DE2745415C2

DE2745415C2 - Verfahren zur Herstellung von (-)-Vincamin

Info

Publication number: DE2745415C2
Application number: DE2745415A
Authority: DE
Inventors: Heinz-Günther Dr.-Ing. 6800 Mannheim Budka; Claude Dr.rer.nat. 6806 Viernheim Chassin; Georg Dr.-Ing. Stoeck; Fritz Dr.rer.nat. 6900 Heidelberg Topfmeier
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Ajinomoto Omnichem NV SA
Priority date: 1977-10-08
Filing date: 1977-10-08
Publication date: 1983-06-23
Also published as: FR2405256A1; DE2745415A1; IT1099764B; BE870978A; IT7828469A0; HU181410B; ZA785651B; FR2405256B1

Description

Das Vincamin der Formel I

20

H₃COOC

25

(D

OH

ist ein in Vinca minor L. (Immergrün) vorkommendes Alkaloid. Es weist interessante pharmakologische Eigenschaften auf und wird insbesondere als spezielles, Hirngefäße und periphere Gefäße erweiterndes Mittel eingesetzt (vgl. L Szporny u. K. Szasz, Arch. Exp. Path. Pharmak. (1959) S. 236-296).

Vincamin wird noch heute teilweise durch Extraktion aus Vinca minor L oder ähnlichen Pflanzen gewonnen. Die bekannten Extraktionsverfahren haben jedoch den Nachteil, daß sie sehr geringe Ausbeuten liefern und ziemlich umständliche Manipulationen zum Isolieren des Vincamins aus dem Totalextrakt und zur Reinigung des Vincamins erfordern. Außerdem stehen die pflanzlichen Ausgangsstoffe nicht jederzeit unbegrenzt zur Verfugung.

Es wurden daher verschiedene Verfahren zur totalen bzw. partiellen Synthese des Vincamins vorgeschlagen.

Für die Totalsynthese sei als Beispiel das grundlegende, von Kühne angegebene Verfahren (US-Patentschrift so 34 54 538) angeführt, nach dem aus Tryptamin und 4-Äthyl-formyl'dimethylpimelat ein Lactam hergestellt wird, das seinerseits durch Reaktion mit Phosphorpentasuifid in ein Thiolactam umgewandelt und zu einem Aminoester entschwefelt wird, der schließlich durch Oxidierung und saurer Hydrolyse in DL-Vincamin überführt wird. Auf dieses Verfahren bauen die übrigen, bisher bekannt gewordenen Methoden zur Synthese von Vincamin auf (siehe Franz. Patentschriften

20 81 593, 21 04 959, 21 90 113, 21 43 657 sowie

21 78 024).

Die Verfahren der Totalsynthese sind recht kompliziert, weisen eine Vielzahl von Teilreaktionen auf, die zu einer erheblichen Verminderung der Ausbeute führen.

Die halbsynthetischen Verfahren beruhen auf der Umwandlung anderer, leicht zugänglicher Indolalkaloide.

Beispielsweise haben J. Levy u. a. ausgehend von

einer von E,Wenkert aufgestellten biogenetischen Hypothese ein Verfahren entwickelt, nach dem aus (^-)-Tabersonin ein Gemisch von (—)-Vineamin und 16-Epivincamin erhalten wird (siehe DE-OS 22 Oj 795), Nach diesem Verfahren wird das (^-J-Tabersonin katalytisch zu Vineadifformin oder t4,J5-Dibydrotabersonin hydriert, das anschließend mit Hilfe einer Persäure über mehrere Stufen zu (—)-l,2-Dehydro-16-carbomethoxy-16-hydroxy-N-oxy-aspidospermidin oxidiert wird. Dieses wird durch reduktive Umlagerung in saurem Medium mein Gemisch von (—)-Vincamin und 16-Epivincamin überführt. Aus dier.m Gemisch wird (—)-Vincamin chromatographisch abgetrennt und anschließend durch Kristallisation gereinigt

In der DE-OS 25 34 858 wird ein Verfahren zur Herstellung von Vincamin beschrieben, bei dem ebenfalls Tabersonin oder auch Vineadifformin als Ausgangsprodukt eingesetzt wird. Nach « ;sem Verfahren wird die Lösung der Ausgangsstoffe in einem polaren Lösungsmittel mit der 1-fachen bis 5-fachen Menge eines organischen oder anorganische, im Lösungsmittel löslichen Salzes von Cu⁺⁺, Fe^{++ +} oder Co⁺⁺ in Gegenwart von Sauerstoff behandelt. Die angegebenen mäßigen Ausbeuten £30% Vincamin, 15% Epivincamin) konnten bei der Nacharbeitung nicht erhalten werden.

Aus der DE-OS 26 52165 ist ein Verfahren zur Herstellung von Vincamin und von 16-Epivincamin bekannt, das von (—)-Tabersonin ausgeht Nach diesem Verfahren wird in einem ersten Verfahrensschritt ein Säureadditionssalz von (—)-Tabersonin hergestellt, das dann in beliebiger Reihenfolge der katalytischen Hydrierung und der oxydativen Umlagerung mittels einer organischen Persäure in äquimolarer Menge unterworfen wird. Auch hierbei entsteht ein Gemisch aus Vincamin und 16-Epivincamin in mäßiger Ausbeute (40 beziehungsweise 15%), aus dem die beiden Bestandteile mit Hilfe an sich bekannter Trennverfahren abgetrennt werden können. Durch die Salzbildung entfallen gegenüber dem Verfahren gemäß der DE-OS 22 01 795 die Verfahrensschritte zur Bildung des N-Oxyds und zu dessen späterer Reduktion. In der BE 8 37 049 ist eine Weiterentwicklung des in der DE-OS 26 52 165 beschriebenen Verfahrens beschrieben, bei dem durch Variation der Verfahrensbedingungen und halbtechnische Ansatzgröße die Ausbeute an Vincamin und Epivincamin auf 65 beziehungsweise 15% gesteigert werden kann. Die nach diesen Verfahren eingesetzten Oxidationsmittel (organische Persäuren) sind jedoch teuer, explosionsgefährlich und gesundheitsschädlich, so daß Alternativen wünschenswert sind.

Alle bisher bekannten Verfahren haben darüberhinaus den Nachteil, daß neben (—)-Vincamin ein nicht unerheblicher Anteil an 16-Epivincamin gebildet wird.

Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, ein Verfahren zu entwickeln, nach dem möglichst reines, d. h. einen möglichst geringen Anteil an 16-Epivincamin aufweisendes (—)-Vincamin mit möglichst hoher Ausbeute hergestellt werden kann, wobei preiswerte, sichere Ausgangsmaterialien eingesetzt werden können.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß man ein nur einen geringen Anteil an I6-Epivincamin enthaltendes (—)-Vincamin in relativ guter Ausbeute erhält, wenn man die oxidative Umlagerung eines Säureadditionssalzes von (—)-Vincadifformin statt mit Sauerstoff und Cu/Fe/Co-Katalysator oder mit einer organischen Persäure mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von bestimmten Salzen des Molybdäns oder

Wolframs durchführt.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von (—)-Vincamm, wie es durch die Ansprüche gekennzeichnet ist.

DasalsAusgangsproduktverwendeteSäureadditions- · salz des (—)-Vincadifformins wird in an sich bekannter Weise gewonnen, beispielsweise durch katalytische Hydrierung von (—)-Tabersonin und anschließender Salzbüdung. Diese dient dazu, das freie Elektronenpaar am N(b)-Atom bei dem nachfolgenden Oxydations- '" schritt zu blockieren. Die Salzbildung wird vorzugsweise in wäßrig-alkoholischer Lösung, beispielsweise in Methanol-Wasser-Gemischen, bei Raumtemperatur durchgeführt Als Säurekomponenten eignen sich zahlreiche anorganische und organische Säuren, bei- r> spielsweise Salzsäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure sowie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure. Pivalinsäure, Weinsäure und p-ToluolsuIfonsäure.

Die sich anschließende oxidative Umlagerung des so *> gebildeten Säureadditionssalzes von (-)-Vincadifformin mit Wasserstoffperoxid wird vorzugsweise so durchgeführt, daß zu der Lösung des Säureadditionssalzes zunächst eines der angegebenen Molybdate bzw. Wolframate zugegeben und anschließend die 1- bis n 2-fache, vorzugsweise die 1,3- bis 1,7-fache Molmenge Wasserstoffperoxid, beispielsweise in Form der handelsüblichen 30%igen wäßrigen Lösung, zugetropft wird. Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind ganz besonders bevorzugt das Natrium- #> oder Ammonium-molybdat bzw. das Natrium- oder Ammonium-wolfrahiaL Vorteilhaft werden 0,01 bis OA vorzugsweise 0,02—0,1 Gewkhtsteil· eines der angegebenen Molybdate bzw. Wolfnunate bezogen auf die eingesetzte Menge (—)-Vincadifformii^: verwendet

Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in 60—70%iger Ausbeute anfallende Gemisch aus (—)-Vincamin und 16-Epivincamin enthält nur noch etwa 10% 16-Epivincamin. Aus diesem Gemisch kann (—)-Vincamin durch einfaches Anreiben mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Aceton oder Methanol, in nahezu reiner Form kristallin erhalten werden» Jm technischen Maßstab wird reines Vincamin so in Ausbeuten von 64¹Vb erhalten.

Das nachfolgende Ausführungsbeispiel soll das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern.

Beispiel 1

1,014 g (3,0mmol) (-)-Vincadifformin werden in 150 ml Methanol bei Raumtemperatur gelöst un^ mit 5 ml Wasser versetzt Anschließend werden 034 ml 60%ige Perchlorsäure (entspricht 3,0 mmol Perchlorsäure) zur Oberführung des (—)-Vincadifformins in das Perchlorat zugegeben. Die so erhaltene Salzlösung, die einen pH-Wert von 3—4 aufweist, wird 15 Minuten gerührt Anschließend werden unter Rühren bei Raumtemperatur 0,05 g (0,165 mmol) Natriumwolframat χ 2 H,0 zugegeben und nach weiteren 15 Minuten Rühren 0,5 ml 30%ige Wasserstoffperoxid-Lösung (entspricht 0,5 mmol Wasserstoffperoxid) zugetropft Nach 30 Minuten Rühren erhält man eine klare, gelbe Lösung. Nach vier Tagen wird die Lösung aufgearbeitet Hierzu wird diese mit dem vierfachen Volumen an Wasser versetzt und mit 15 g Natriumcarbonat auf einen pH-Wert >10 eingestellt Anschließend wird zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert Die vereinigten Methylenchloridphasen werden mit Wasser gewaschen und anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft Man erhält 1,0 g Trockenrückstand, der im wesentlichen aus (—)-Vincamin (~60%) neben 16-Epivincamin (~ 10%) und geringen Mengen Vincadifformin (<5%) besteht Der Trockenrückstand wird in 5 ml Aceton angerieben, wobei das (—)-Vincamin in nahezu reiner Form kristallisiert Es werden 0,6 g kristallines (—)-Vincamin erhalten, das nur noch Spuren an 16-Epivincamin enthält Ausbeute: 59%, bezogen auf das eingesetzte (—)-Vincadifformin.

Entsprechende Ergebnisse werden erhalten, wenn man anstelle von Natriumwolframat 0,1 g Ammoniummolybdat [(NH₄^Mo₇O₂₄X 4 H₂O] als Katalysator verwendet.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von (—)-Vincamin durch oxidative Umlagerung eines Säureadditions- ί salzes von (—)-Vincadifformin, dadurch gekennzeichnet, daß die Umlagerung mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Alkali-, Erdalkali- oder Ammonium-molybdat bzw. -wolframat durchgeführt wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umlagerung mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Natrium- oder Ammoniummolybdat bzw. Natrium- oder Ammonium-wolframat durchgeführt wird