DE2003043C3 - Verfahren zur Herstellung von 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-di- piperidino-pyrimido [5,4d] pyrimidin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-di- piperidino-pyrimido [5,4d] pyrimidin

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DE2003043C3 DE2003043A DE2003043A DE2003043C3 DE 2003043 C3 DE2003043 C3 DE 2003043C3 DE 2003043 A DE2003043 A DE 2003043A DE 2003043 A DE2003043 A DE 2003043A DE 2003043 C3 DE2003043 C3 DE 2003043C3
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Masuo Murakami
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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Description

HOH2CH2C
in An- oder Abwesenheit von Diäthanolamin erhitzt.
SO1-N
CH2CH,OH
CH1CH, OH (VI)
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipipcridino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin der Formel
CH2CH2OH
/W'
N I I CH2CH2OH
HOH1CH2C
HOH2CH2C
das ein wertvolles gefäßerweiterndes Mittel Tür die Herzkranzartcricn ist.
Nach der deutschen Patentschrift Il 16 676 ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin bekannt, bei dem ein 2,4,6,8-Tetrahalogen-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin, das durch Halogenierung von 2,4, 6,8-Tetrahydroxy-pyrimido[5,4-d]pyrimidin erhalten werden kann, als Ausgar.gsmatcrial verwendet wird. Bei diesem bekannten Verfahren werden zuerst die Halogenatome in 4- und 8-StelIung des 2,4,6,8-Tetrahalogen-pyrimido[5,4-d]pyrimidins durch Reaktion mit Piperidin bei niedrigen Temperaturen durch Piperidinogruppcn ersetzt und anschließend die Halogcnatomc in 2- und 6-Stcllung durch Reaktion mit Diiithanolamin bei erhöhter Temperatur in Diäthanolaminogruppen umgewandelt, wobei man die höhere Reaktionsfähigkeit der Halogenatome in 4· und 8=Stcl» lung der Pyrimido[5,4-d]pyrimidine gegenüber den Halogenatomen in 2- und 6-Stellung ausnutzt. Nach diesem bekannten Verfahren kann jedoch 2,6-Bis-(diathiinolamino) - 4,8 - dipipcridino - pyrimido[5,4-d]-pyriniidin nur in einer Ausheule von höchstens 30" i> aus 2,4,6,8-Tctrahydroxy-pyrimidoCS^-dlpyrimidin erhalten werden.
Nach der deutschen Patentschrift Il 51 806 ist ein anderes Verfahren bekannt, bei dem man zunächst die reaktionsfähigen Haloge.iatome in 4- und 8-Stellung des 2,4,6,8-Tetrahologen-pyrimido[5,4-d]pyrimidins durch Reaktion bei niedriger Temperatur durch unsubstituierte oder substituierte Mercapto- oder Hydroxygiuppen ersetzt und dann die Halogenatome in 2- und 6-Slcllung durch Reaktion mit Diäthanolamin bei erhöhter Temperatur in Diäthanolaminogruppcn umwandelt und bei der so erhaltenen Verbindung die Gruppen in 4- und 8-Stellung durch Reaktion mit Piperidin in Piperidinogruppen überführt, wobei man bei einer höheren Temperatur arbeitel als bei der Umsetzung mit Diäthanolamin. Dieses Verfahren ist jedoch dem der deutschen Patentschrift 1116 676 weit unterlegen, da nicht nur eine hohe Temperatur erforderlich ist. sondern auch das Produkt nur in einer geringen Ausbeute erhalten werden kann.
Die deutsche Patentschrift 11 51 806 offenbart /war Reaktionen zum F.rsatz der unsubslituicrten oder substituierten Mercapto- oder Hydroxygruppen, die
03 043
in 2,4,6,8-Stellung an den Pyrimido[5,4-d]pyriroidinring gebunden sind, durch Aroinoreste; diese Reaktionen können jedoch außer in dem oben angegebenen besonderen Fall schwer zur Herstellung von 2,6-Bis-(diäthanolaroino)-4,8 -dipiperidino- pyrimido[5,4-d]-pyrimidin verwendet werden. Es kann z, B. kein 2,6-Bis-(diäthanolamino)- 4.8 -dipiperidino - pyrimido[5,4 - d]-pyrimidin erhalten werden, wenn man ein 2,6-Bis-(alkylmercapto) - 4,8 - dipiperidino - pyriaiido[5,4 - d]-pyrimidin, das durch Chlorierung und anschließende Reaktion mit Piperidin aus einem 2,6-Bis-(alkylmercapto)-4,8-dihydr£> xy-pyrimido[5,4-d]pyrimidin erhalten worden ist, als Ausgangsmatenal verwendet und mit Diäthanolamin bei hoher Temperatur umsetzt. Das liegt wahrscheinlich daran, daß Alkylmercaptogruppen in 2- und 6-SteIlung mit Diäthanolamin nur schwer reagieren. Wenn die Reaktion durch weitere Erhöhung der Temperatur erzwungen wird, werden die Piperidinogruppen in 4- und 8-Stellung ebenfalls durch Diäthanolaminogruppen ersetzt, und es kann sein, daß sich alles gebildete Endprodukt zersetzt.
So wurde bisher angenommen, dü3 das vorteilhafteste Verfahren zur Herstellung von 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyr- imidin, das in der deutschen Patentschrift 11 16 676 beschriebene ist.
Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, daß bei Verwendung von 4,8-Dihydroxy-2,6-dimercaptopyrimido[5,4-d] pyrimidin als Ausgangsmatenal, das leichter zugänglich ist als 2,4,6,8-Tetrahydroxy-pyrimido[5,4-d j pyrimidin, 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin im industriellen Maßstab in einer Gesamtausbeute von 40% oder mehr hergestellt werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man 4,8-Dihydroxy-2,6-dimercapto-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin der Formel
OH
(ID
mit Phosphorpentachlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von Phosplu-oxychlorid als Lösungsmittel, erhiizt. das so erhaltene 4,8-Dichlor-2,6-bis-(chlorsuI-feno)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin der Formel CI
ClS
(III)
mit Piperidin umsetzt, das so erhaltene 4,8-Dipiperidino-2,6-bis-(piperidinosulfeno)-pyrimido[5,4-d] pyrimidin der Formel
S —N
(IV)
mit Chlor zur Reaktion bringt und das so erhaltene 2,6 - Bis - (chlorsulfonyl) - 4,8 - dipiperidino - pyrimido-3(1 [5,4-d]pyrimidin der Formel
CIO2S
SO2CI
entweder
a) mit Diäthanolamin bei einer Temperatur von mehr als 100" C umsetzt oder
b) bei Zimmertemperatur oder unter Kühlung mit Diäthanolamin reagieren läßt und die erhaltene Verbindung der Formel
HOH2CH2C
HOH2CH2C
N — O2S
SO, — N CH2CH2OH
CH2CH2OH
(VI)
in An- oder Abwesenheit von Diäthanolamin erhitzt.
Die erste Verfahrensstufe wird günstig unter Rückflußbedingungen durchgeführt. Die gebildete Verbindung der Formel IM kann durch Entfernen des Phosphoroxychlorids und des überschüssigen Phosphorpentachlorids durch Destillation, Sublimation oder auf andere Weise gewonnen werden. Die so erhaltene rohe Verbindung der Formel MI kann für die 2. Stufe ohne weitere Reinigung verwendet werden. Wenn es notwendig ist, kann man jedoch etwaiges Chlorierungsmittel, das das Produkt noch verunreinigt, entfernen, indem man das rohe Produkt mit einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dichloräthan, behandelt.
Die 2. Verfahrensstufe wird so durchgeführt, daß man die Verbindung der Formel III mit einer mehr als 4fachen, günstigerweise 8fachen molaren Menge von Piperidin bei Zimmertemperatur oder unter Kühlung zur Reaktion bringt. Obwohl die Reaktion ohne Lösungsmittel durchgeführt werden kann, kann man auch ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Dioxan, zusetzen. Es ist auch möglich, die Menge an Piperidin dadurch herabzusetzen, daß man zu dem Reaktionsgemisch ein tertiäres Amin. wie Pyridin oder Chinolin. zusetzt. Nachdem die Reaktion beendet ist, wird das Lösungsmittel und/oder das Überschüssige Piperidin abdcstilliert und der Rückstand in Wasser dispcrgicrt, wobei die Verbindung der Formel IV auskristallisiert. Das abfiltrierte Produkt kann leicht für die 3. Stufe verwendet werden. Wenn es notwendig ist, kann es jedoch umkristallisiert werden oder auf andere Weise gereinigt werden.
Die 3. Stufe wird so durchgeführt, daß man die Verbindung der Formel IV mit einem Überschuß an Chlor in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einem niedrigen Alkohol, oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder unter Kühlen umsetzt. Normalerweise läuft die Reaktion gut, wenn man Chlorgas in eine Suspension der Verbindung der Formel IV einleitet. Das Produkt der Formel V, das in dem Lösungsmittel unlöslich ist, kann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und für die 4. Stufe ohne weitere Reinigung verwendet werden.
Die 4 Stufe kann sr> Hiirrhapfiihrt «"srdsr.. dsG !Γ.Γ." die Verbindung der Formel V zusammen mit mehr als der doppelten, günstigerweise mehr als der 4fachen molaren Menge von Diethanolamin bei einer Temperatur von mehr als 100° C, normalerweise zwischen 110 und 120° C, umsetzt.
Diese Reaktion kann auch bei Zimmertemperatur oder unter Kühlung durchgeführt werden. Das so erhaltene 2,6-Bis-(diäthanolaminosulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-ri]pyrimidin wird dann durch Erhitzen in Gegenwart oder Abwesenheit von Diethanolamin in das Endprodukt der Formel I umgewandelt.
Die Reaktion kann entweder ohne Lösungsmittel oder in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Es ist auch möglich, einen großen Überschuß von Diethanolamin zu verwenden, das dann gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Zur Abtrennung und Reinigung des Endproduktes werden die üblichen Mittel, wie Konzentrieren, Extrahieren, Säulenchromatographie oder Umkristallisieren, angewendet.
Es war bekannt, daß bei der Umsetzung von 4,6,8-Trihydroxy-2-rnercapto-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, das wie die Verbindung der Formel II sowohl Hydroxyals auch Mercaptogruppen enthält, mit Phosphorpentachlorid nur die Hydroxygruppen durch Chloratome ersetzt werden, die Mercaptogruppen aber er halten bleiben und 4,6,8-Trichlor-2-mercapto-pyr imido[5,4-d]pyrimidin entsteht (vgl. Beispiel 12 dei deutschen Patentschrift Il 16 676). Bei diesem Stanc ■> der Technik war die Umwandlung von Mercapto gruppen in Chlorsulfengruppen durch Chlorierung wie sie in der 1. Stufe des erfindungsgemäßen Vcr fahrens abläuft, keinesfalls zu erwarten.
Darüber hinaus war eine der 3. Stufe des erfindungs·
in gemäßen Verfahrens entsprechende Reaktion, bei dei die Piperidinosulfengruppen der Verbindung der For mel IV, die Säureamidgruppen darstellen, durch gleich zeitige Oxydation und Chlorierung in Chlorsulfonyl gruppen umgewandelt werden, bisher vollständig un
ι -> bekannt. So stellt die 3. Stufe eines der charakteristisch sten Verfahrensmerkmale der Erfindung dar. Nur Ubei die Verbindung der Formel V, die Chlorsulfonyl· gruppen enthält und mit Hilfe dieser neuen Reaktion zugänglich ist, kann 2,6-Bis-(diäthanotamino)-4,8-di·
2(i piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin unter milden Reaktionsbedingungen in guten Ausbeuten erhalten werden.
Es war ferner überraschend, daß bei der 4. Stufe des erfindrngsgemäßen Verfahrens die Chlorsulfonylgrun-
2ϊ pen in 2- und 6-Stellung durch Diäthanolaminogruppen bei einer so geringen Temperatur wie 100 bis 120° C ersetzt werden können.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
a) 4,8-Dichlor-2,6-bis-(ch!orsulfeno)-Dyrimido[5,4-d]pyrimidin
r> Ein Gemisch von 4g4,8-Dihydroxy-2,6-dimercaptopyrimido[5,4-d]pyrimidin, 22 g Phosphorpentachlorid und 120 ml Phosphoroxychlorid wurde 30 Minuten im ölbad auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt.
w wobei ein Rückstand entstand, von dem das überschüssige Phosphorpentachlorid bei ungefähr 70° C unter vermindertem Druck so sorgfältig wie möglich
sulfeno)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin wurde durch Zu-■n satz von 5 ml Chloroform zu dem Rückstand ausgefällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert.
Ausbeute: 5,1 g (87%); F. 198 bis 199°C.
Analyse: QN4S2Cl4-
Berechnet: C 21,67, N 16,77, Cl 42,48, S 19,20%;
gefunden: C 21,57, N 16,57, Cl 42,05, S 19,40%.
b) 4,8-Dipiperidino-2,6-bis-(piperidinosulfeno)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Zu einer Lösung von 350 mg 4,8-Dichlor-2,6-bis-(chlorsulfeno)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, das wie oben erhalten worden war, in 10 ml trockenem Dioxan, wurden 0,8 ml Piperidin tropfenweise unter Rühren und Kühlen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde
bo bei Zimmertemperatur I Stunde und bei 500C 30 Minuten weitergerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Chloroform gelöst und diese Lösung dreimal mit jeweils 10 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck abgedampft. Von dem so erhaltenen Rückstand wurde das Produkt durch Zusatz von 1 bis 2 ml Äthylacetat als Kristalle ausgefällt Die Kristalle wurden
abfiltriert, mit einer kleinen Menge Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhielt 370 mg (67%) 4,8 - Dipiperidino - 2,6 - bis - (piperidinosulfeno) - pyrimido[5.4-d]pyrmidin mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 167'C.
Analyse: C26H4nN8S2.
Bf-chnet: C 59.06, H 7,62, N 21,19, S 12,13%;
geiur.dcn: C 58.90, H 7.36. N 20,76. S ! 1,86%.
c) 2.6-Bis-(chlorsulfonyl)-4,8-dipiperidinopyrimido[5,4-d]pyrimidin
In eine Suspension von 100 mg 4,8-Dipiperidino-2.6-bis-(piperidinosulfeno)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin in 7 ml eines Wasser-Methanol-Gemisches (5 : 2) wurde 2 Stunden unter Rühren und Eiskühlung Chlorgas eingeleitet. Die entstehenden gelben Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 50 ml Chloroform Eelöst. Die so erhaltene Lösung wurde 3mal mit je Ϊ0 ml einer 3%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und 3mal mit jeweils 10 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wurde anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Aus der getrockneten Lösung wurde das rohe Produkt durch Abdampfen des Chloroforms unter vermindertem Druck und Verreiben mit 2 ml Äthylacetat in Form von Kristallen ausgefällt. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit einer kleinen Menge Äthylacetat gewaschen. Man erhielt 90 mg (90,8%) 2,6-Bis-(chlorsulfonyl)- 4,8- dipiperidino- pyrimido[5,4-d]pyrimidin mit ?incm Schmelzpunkt von 208 bis 209"C (Zersetzung).
Analyse: C16H20N6S2O4CI2.
Berechnet:
C 39,79. H 4,07, N 16.96. S 12,94, Cl 14.31%:
gefunden:
C- 39,27, H 4,46. N 16,39, S 12,49, Cl 14,05%.
d) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4.8-dipiperidinopyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ein Gemisch aus 300 mg 2,o-Bis-(chiorsuiionyif-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 1,3 g Diäthanoiamin wurde bei 1600C 5 Stunden gerührt oder 45 Minuten auf 2000C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Chloroform unter vermindertem Druck abgedampft. Der so erhaltene viskose rotbraune Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Aceton verrieben. Man erhielt 230 mg (75,7%) des Produktes, das abfiltriert wurde. Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat wurden feine hellgelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 162°C erhalten; Ausbeute an Reinprodukt: 47,2%. Bei einem Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe, die bei einem anderen Verfahren erhalten wurde, trat keine Erniedrigung auf.
Beispiel 2
2,6-Bis-(diäthanolamino)-4»8-dipiperidinopyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ein Gemisch von 1 g 2,6-Bis-{chlorsulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyriniidin und 10 g Diäthanoiamin wurde 72 Stunden bei 120'C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in 50 ml Chloroform gegossen. Die Chloroformschicht wurde dann mit Wasser gewaschen und über wasser- > freiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Man e.hielt 800 mg (78,5%) rohes Produkt. Dieses wurde durch Chromatographie über eine mit Silikagel gefüllte Säule mit 2% Methanol enthaltendem Äthyl-Mi acetal als Eluierungsmittel gereinigt. Der Auslauf wurde eingeengt, und man erhielt 615 mg (60,3%) des Produktes in Form von gelben Krislallen mil einem Schmelzpunkt von 161 bis 163" C.
Beispiel 3
a) 2,6-Bis-(diäthanolaminosulfonyl)-4,8-dipiperidinopyrimido[5.4-d]pyrimidin
Zu einer Lösung von 100 mg 2,6-Bis-(chlorsulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin in trockenem Dioxan wurden 85 mg Diäthanoiamin unter Rühren und Kühlen zugegeben. Es wurde eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, und die entstehende Lösung wurde nacheinander einmal mit Wasser, zweimal mit 1 normaler wäßriger Salzsäure, zweimal mit 5%iger, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Von dieser Lösung wurde das Chloroform unter vermindertem Druck abgedampft. Die erhaltene hellgelbe ölige Substanz wurde in einer kleinen Menge Chloroform gelöst und über eine mit Silikagel gefüllte Säule chromatographiert, wobei man ein Chloroform-Methanol-Gemisch (13:1) als Eluierungsmittel verwendet. Die durch Einengen des Auslaufs erhaltene farblose oder hellgelbe ölige Substanz wurde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die so erhaltenen weißen Nadeln von 2,6-Bis-(diäthanolaminosulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrimidoL5,4-dJpyrimidin wurden abfiltriert und mit einer kleinen Menge Äthylacetat gewaschen. Die Ausbeute des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 107 bis 112' C (Zersetzung) betrug 65 mg (63%).
-Ii Analyse: C24H40N8C^S2.
Berechnet: C 45.56, H 6.37. N 17,71. S 10,13%;
gerunden: C 45,23, H 6,26, N 17,42, S 9,97%.
">"> b) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidinopyrimidoL5.4-d]pyrimidin
Ein Gemisch aus 1 g 2,6-Bis-(diäthanolaminosulfonyl)-4,8-dipiperidino -pyrimido[5,4-d]pyrimidin
μ) und IOg Diäthanoiamin wurde 72 Stunden bei 120"C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf die gleiche Weise weiterbehandelt wie im Beispiel 2. Man erhielt 680 mg (85,2%) rohes Produkt. Nach der Reinigung wurden 560 mg (70,3%) des Produktes mit einem
bi Schmelzpunkt von 161 bis 163" C erhalten.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von !,o-Bis-fdiäthanolaminoJ-^S-dipiperidino-pyrimidoCS.^dlpyrimidin der Formel
    CH2CH2OH
    CHXH, OH
    HOH,CH,C I
    HOH2CH2C
    dadurch gekennzeichnet, daß man 4,8-Dihydroxy-2,6-dimercapto-pyrimido[5,4-d]pyrimidin der Formel
    OH
    SH
    An
    HS
    OH
    (H)
    mit Phosphorpentachlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von Phosphoroxychlorid als Lösungsmittel, erhitzt, das so erhaltene ^S-Dichlor-^o-bis-ichlorsulfenoJ-pyrimidoCS^-dlpyrimidin der Formel
    Cl
    SCI
    (in)
    I Ii N
    νΛ/
    CIS
    Cl
    mit Piperidin umsetzt, das so erhaltene 4,8-Dipipcridino-2,6-bis-(pipcridinosulfeno)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin der Formel
    S - N
    (IV)
    NS
    mit Chlor /ur Reaktion bringt und das so erhaltene 2.6-Bis-(chlorsulfonyl)-4,8-dipipcridino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin der Formel
    SO2CI
    (V)
    N "■
    CK)2S
    entweder
    a) mit Diäthanolamin bei einer Temperatur von mehr als 100° C umsetzt oder
    b) bei Zimmertemperatur oder unter Kühlung mit Diäthanolamin reagieren läßt und die erhaltene Verbindung der Formel
    HOH2CH2C
    N-O2S
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