-
beschreibung zu der ratentanmeldung Verfahren zur Herstellung von
2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-u]-pyrimidin.
-
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur liter stellung
von 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidinopyrimido-[5,4-d]-pyrimidin (d.h. Dipyridamol),
das ein wertvolles gefäßerweiterndes Mittel für die Herzkranzserien ist. Sie betrifft
genauer ein Verfahren zur Herstellung von Dipyridamol, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man 4,8-Dihydroxy-2,6-dimercapto-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin durch Reaktion
mit Phosphor-pentachlorid,in 4,8-Dichlor-2,6-bis(chlorsulfeno)-pyrimido-[5,4-d]
pyrimidin überführt, dieses durch Reaktion mit Piperidin, zu 4,8-Dipiperidinos2,6-bisSpiperidinosulfeno)-pyrimido-/5,4-d7-pyrimidin
umsetzt, dieses wieder durch Behandeln mit Chlor in 2,6-Bis(chlorsulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrimido
-[5,4-d]-pyrimidin
überführt und schließlich diese zuletzt genannte Verbindung durch Reaktion mit Diäthanolamin
in 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-Es , 4-d7-pyrimidin überführt.
-
Nach der deutschen Patentschrift Nr. 1 116 676 ist ein Verfahren zur
Herstellung von Dipyridamol bekannt, bei dem ein 2,4,6,8-Tetrahalogeno-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin,
das durch Halogenierung von 2,4,6,8-Tetrahydroxy-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin erhalten
werden kann, als Ausgangsmaterial verwendet wird, und bei dem die Halogenatome abwechselnd
durch Piperidin und Diäthanolamingruppen ersetzt werden. Bei diesem bekannten Verfahren
werden zuerst die Halogenatome in 4- und 8-Stellung in dem 2,4,6,8-Tetrahalogeno-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
durch Reaktion mit Piperidin bei niedrigen Temperaturen durch Piperidingruppen ersetzt
und anschließend die Halogenatome in 2- und 6-Stellung durch Reaktion mit Diäthanolamin
bei erhöhter Temperatur in Diäthandamingruppen umgewandelt, un das endgültige Produkt
herzustellen, wobei man die höhere Reaktionsfähigkeit der 4- und 8-Stellungen der
Pyrimido-Es,4-d7-pyrimidine gegenuber den- 2- und 6-Stellungen ausnutzt. Nach diesem
bekannten Verfahren kann jcdoch Dipyridamol-nur in einer Ausbeute von höchstens
3O5 aus 2,4,6,8-Tetrahydroxy-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin erhalten werden.
-
Nach der deutschen Patentschrift 1 151 806 ist ein anderes Verfahren
bekannt, bei dem eine Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird, die aus 2,4,6,8-Tetrahalogeno-»yrimido-/5
,4-d7-pyrimidin erhalten worden ist, indem man zunächst die reaktionsfähigen Halogenatome
in 4- und 8-Stellung durch Reaktion bei niedriger Temperatur durch unsubstituierte
oder substituierte Mercapto- oder
Hydroxylgruppen ersetzt und dann
die Halogenatome in 2-und 6-Stellung durch Reaktion mit Diäthanolamin bei erhöhter
Temperatur i Diäthanolamingruppen umgewandelt hat, und bei der so erhaltenen Verbindung
die Gruppen, die sich in 4- und 8-Stellung befinden, durch Reaktion mit Piperidin
in Piperidinogruppen umgewandtelt, wobei man bei einer Temperatur arbeitet, die
höher-liegt, als die zum Umsatz mit Diäthanolamin verwendete erhöhte Temperatur.
-
Dieses Verfahren ist jedoch dem der deutschen Patentanschrift Nr.
1 116. 676 weit unterlegen, da nicht nur die hohe Temperatur für die Reaktion wesentlich
ist, sondern auch das Produkt nur in einer geringen Ausbeute erhalten werden kann.
-
Die deutsche Patentschrift Nr. 1 151 806 offenbart zwar Reaktionen
zum -L'rsatz. der unsubstituierten oder substituirten Mercapto- oder Hydroxylgruppen
usw. die direkt in 2,4,6,8-Stellung an den Pyrimido-[5,4-d]-pyrimidinring gebunden
sind, durch Aminreste; diese Reaktionen können jedoch außer in dem oben angegebenen
besonderen Fall in der Praxis schwer zur Herstellung von Dipyridamol verwendet werden,
wo die apesifische wie oben erwähnte Kombination der Substituenten in 2,4,6,8-Stellung
und der Amine erforderlich ist. Es kann z.B. selbst dann kein Vipyridamol erhalten
werden, wenn man 2,6-Dis(alkylmercapto)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin,
das durch Chlorierung und anschließende Reaktion mit Piperidin aus 2,6-Bis-(alkylmercapto)-4,8-dihydroxy-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
erhalten worden ist1 als. Ausgangsmaterial verwendet und mit.
-
Diäthanolamin bei hoher Temperatur umsetzt. Das liegt wahrscheinlich
daran, daß die und .8-Stellungen in Pyrimido-[5,4-d]-pyrimidinen reaktionsfähiger
sind, als die 2-6-Stellungen und außerdem die Reaktion zum Ersatz der Alkylmercaptogruppen
in 2- und 6-Stellung durch Diäthanolamingruppen nur schwer abläuft. Wenn die Reaktion
durch
Erhöhung der Temperatur erzwungen wird, werden die Piperidinogruppen
in 4- und 8-Stellung ebenfalls durch Diäthanolamingruppen ersetzt und es kann sein
daß sich alles gebildete Endprodukt zersetzt.
-
So wurde bisher angenommen, daß das vorteilhafteste Verfahren zur
Herstellung von Dipyridamol, das in der deutschen Patentschrift Nr. 1 116 676 beschriebene
ist, das von 2,4,6,8-Tetrahydroxy-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin ausgeht.
-
Das Problem Dipyridarnol zu einem niedrigen preis herzustellen, wurde
durch ein derartiges Verfahren jedoch noch nicht gelöst.
-
Dieses Problem wurde nun erfindungsgemäß gelöst. Es hat sich überraschenderweise
gezeigt, daß bei Verwendung von 4,8-Dihydroxy-2,6-dimercapto-pyrimido- 5,4-d7-pyrimidin
(vergl.
-
deutsche Patentschrift Nr. 1 093 801) als Ausgangsmateriall das leicht
und zu einem geringeren Preis zugänglich ist, als das 2,4,6,8-Tetrahydroxy-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin,
Dii>yridamol im industriellen Maßstab in einer so guten Ausbeute, wie 40 oder
mehr Gesamtausbeute hergestellt werden kann.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden chemischen
Gleichunbe.n beschrieben:
| OH |
| HS SH |
| HS < |
| OH |
| 1. Schritt I hos-horpentachlorid |
| al |
| SC1 (II> |
| ClS p+ |
| Cl |
| 2. Schritt Piperidin |
| v |
| yüsö (III) |
| ffis Ö |
| 3. Schritt t Chlor (Oxydation) |
| 0 |
| 01025 SO2Cl |
| Ü (1V) |
| 4. Schritt Diäthanolamin |
| v |
| I CH CH OH |
| (v) |
| HOH2CHX w CH,CH,OH (V) |
| HOH2CH2C t |
Die charakteristischen erfindungsgemäßen Verfahrenmerkmale werden im folgenden beschrieben:
Es war bekannt, daß,wenn man 4,6,8-Trihydroxy-2-mercaptopyrimido-[5,4-d]-pyrimidin,
d.h. ein Pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin, das wie die Verbindung I sowohl Hydroxyl-als
auch Mercaptogruppen enthält, mit Phosphorpentachlorid umsetzt, nur die Hydroxylgruppen
durch Chloratome ersetzt werden, und die Mercaptogruppe erhalten bleibt, wobei 4,6,8-Trichlor-2-mercapto-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
entsteht, (vergl. Beispiel 12 der deutschen Patentschrift Nr. 1116 676 ). Bei diesem
Stand der Technik war die Umwandlung von Nercaptogruppen in Chlorsulfengruppen aurch
Chlorierung,wie sie in dem 1. Schritt des erfindungsgemässen Verfahren abläuft keinesfalls
zu erwarten.
-
Darüberhinaus.war eine derartige Reaktion, wie sie in dem 3. Schritt
des erfindungsgemäßen Verfahrens abläuft, bei dem die Piperidinsulfengruppen der
Verbindung III, die eine Art Säureamid ist, durch gleichzeitige Oxydation und Chlorierung
wie
sie durch die Wirkung von Chlor erreicht wird, in Chlorsulfonylgruppen umgewandelt
werden bisher vollständig unbekaimt. So stellt der dritte Schritt eines der- charakteristischsten
Verfahrensmerkmale der vorliegenden Erfindung dar.
-
Nur über die Verbindung IV, die Chlorsulfonylgruppen enthählt, und
mit Hilfe dieser neuen Reaktion zugänglich ist, kann Dipyridamol selbst unter so
milden Reaktionsbedingungen, wie sie später angegeben werden, in guten Ausbeuten
erhalten werden.
-
Darüberhinaus war es nach dem Stand der Technik nicht möglich, die
Äthanolamingruppen nur in 2- und 6-Stellung in den Pyrimido-[5,4-d]-pyrimidinring
einzuführen, ohne die Piperidingruppen anzugreifen, die sich in den reaktionsfähigeren
4- und 8-Stellungen befinden. Eine hohe Reaktionstemperatur war nötig, um irgena
einen bekannten Substituenten in 2- und 6-Stellung, mit Ausnahme von Halogenatomen
durch Aminreste wie Diäthanolaminogruppen zu ersetzen. Beü diesem Stand der Technik
war es überraschend, daß bei dem 4. Schritt des erfindungsgemäßen . Verfahrens nur
die Chlorsulfonylgruppen in 2- und 6-Stellung durch Diäthanolaminogruppen bei einer
so verhältnismäßig geringen Temperatur wie 100 - 1-200C -ersetzt werden können.
-
Durch ene Kombination dieser einzigartigen Schritte macht es das erfindungsgemäße
Verfahren möglich, als Ausgangsmaterial zur Herstellung von Dipyridamol, das 4,8-Dihydroxy-2,67-dimercapto-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
zu verwenden, das bisher gar nicht beachtet vrurde. Daruberhinaus kann das Endprodukt
nach aen erfindungsgemäßen Verfahren in einer hohen Ausbeute von 40 uno mehr Prozent
erhalten werden. Daher ist das erfinduntsgemäße Verfahren sehr vorteilhaft zur inaustriellen
Herstellung von Dipyridamol.
-
im folgenden zirka das erfindungsgemäße Verfahren in der Reihenfolge
der einzelnen Schritte nth-er erlautert.
-
1. Schritt Dieser Schritt wird so durchgeführt, aaß man die Verbindung
I zusammen mit rhosphorpentachlorid erhitzt. Normalerweise wird Phosphorpentachlorid
im überschuß angewendet. Es ist günstig, Phosphoroxychlorid als Losungsmittel für
aie Reaktion zu verwenden. Wenn ein flüssiges Gemisch von Phosphorpentachlorid und
Phosphoroxychlorid verwendet wird, kann die Reaktion günstig unter Rückflußbedingungen
durchgeführt werden. Die gebildete Verbindung II kann durch Entfernen des Phosphoroxychlorids
und des überschüssigen Phosphorpentachloride durch Destillation, Sublimation oder
auf andere Weise gewonnen werden. Die so erhaltene rohe Verbindung II kann für den
2. Schritt ohne weitere Reinigung verwendet werden. Wenn es notwendig ist, kann
man jedoch etwaiges Chlorierungsmittel, das das Produkt noch ve-runreinigt entfernen,
inden man das rohe rrodukt in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichloräthan
oder ähnlichem dispergiert in dem das Chlorierungsmitttel löslich ist, aber die
Verbindung II nicht und diese dann durch Filtration wieder gewinnt.
-
2. Schritt Dieser Schritt wird so durchucf-iihrt, aa. nian die Verbindung
11 mit einer mehr als 4-fachen, günstigerweise 8-facllen molaren Menge von Piperidin
bei Zimmertemperatur oder unter-Kühlung zur Reaktion bringt. Obwohl die Reaktion
ohne Lösungsrittel durchgeführt werden kann, I;ann man sie auch in einem inerten
organischen Lösungsmittel wie Dioxan oder ähnlichem durchführen. Es ist auch möglich
die verwendete Menge an Piperidin dadurch herabzusetzen, daß man zu dem Reaktionsgemisch
ein tertiäres Amin wie Pyridin, Chinolin oder ähnliches zusetzt. Nach dem die Reaktion
beendet ist, wird das Lösungsmittel und/oder das überschüssige Piperidin abdestilliert
und der Rückstand in Wasser dispergiert, wobei die Verbindung III auskristallisiert.
Das durch Filtration
gewonnene Produkt kann als solches für den
3. Schritt verwendet werden. Wenn-es notwendig ist, kann es jedoch durch Extraktion
umkristallisiert oder auf andere Weise gereinigt werden.
-
3. Schritt Dieser Schritt wird so durchgeführt, daß man die Verbindung
III mit einem Überschuß an Chlor in einem Lösungsmittel wie Wasser, einem niederen
Alkohol oder ähnlichem oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel bei Zimmertemperatur
oder unter Kühlen umsetzt. Normalerweise läuft die Reaktiongut ah, wenn man Chlorgas
in eine Suspension der Verbindung III einleitet.
-
Das trodukt IV, das indem Lösungsmittel unlöslich ist, kann durch
bloßes Siltrieren-gut abgetrennt und mit Wasser gewaschen und für den 4. Schritt.ohne
weitere Reinigung verwendet werden.
-
4. Schritt.
-
Dieser Schritt wird so durchgeführt, daß man die Verbindung IV zusammen
mit mehr als der doppelten, günstigerweise mehr als der 4-fachen molaren Menge von
Diäthanolamin bei einer Temperatur von mehr als 100°, normalerweise zwischen 110
und 120°C umsetzt.
-
Diese Reaktion kann auch bei Zimmertemperatur oder unter Kühlung
durchgeführt werden, wobei nur die Chloratome in der Verbindung IV durch Diäthanolamingruppen
ersetzt werden und 2,6-Bis(diäthanolaminosulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrimido-Z 5?4-d7-pyrimidin
-entsteht. Diese zuletzt genannte Verbindung kann dann durch Erhitzten in Gegenwart
oder Abwesenheit von Diäthanolamin in das Endprodukt V umgewandelt werden.
-
Eine solche M'6difikation ist in den folgenden chemischen Gleichungen
angegeben.
| 0201 (1V) |
| CiO2S ½i\y |
| < °2Cl (IV)t |
| 0102S u |
| bei niedriger Diathanolamin |
| Temperatur |
| C , / CH2ClI20X |
| I:-OSX S02 CH2CH20H |
| HOH2CH2C t |
| Erhitzen 1 (Diäthanolamin) |
| töl /7H2CH2OH |
| \\ CH2CH2OH |
| HOH2CH2CN ,"+ |
| N |
| HOH2CH2? X |
Die Reaktion kann entweder ohne Lösungsmittel oder in Anwesenheit
eines inerten organischen Tosungsmittels durchgeführt werden. Bs ist auch möglich,
einen großen Überschuß von Diäthanolamin zu verwenden, flas. dann gleichzeitig als
Lösungsmittel aient. Zur Abtrennung und Reinigung des Endproduktes werden die üblichen
Mittel wie Konzentrieren, Extrahieren, Säulenchromatographie, Umkristallisieren
und ähnliches angewendet.
-
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele naher erläutert.
-
Beispiel 1: 4,8-Dichlor-2,6-bis(chlorsulfeno)pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Ein Gemisch von 4 g 4,8-Dihydroxy-2,8-dimercapto-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin, $22
g Phosphorpentachlorid und 120 ml Phosphoroxychlorid wurde 30 min im (lbad auf Ruckflußtemperatur
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei eine
Rückstand entstand, von dem das überschüssige Phosi)borpentachlorid bei ungefähr
70°C unter vermindertem Druck so sorgfältig wie möglich, absublimiert wurde. Das
4,8- Dichlor-2,6-bis(chlorsulfeno)-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin wurde durch Zusatz
von 5 ml Chloroform zu dem Rückstand ausgefällt. Der Niederschlag wurde durch Filtration
gewonnen.
-
Ausbeute 5,1 g (87%) FP. 198 - 199°C Analyse - C6N4S2Cl4 C (%) N (%)
Cl () s (C') berechnet 21,67 16,77 42s48 19,20 gefunden 21,57 16,57 42,05 19,40
Beispiel
2 4,8-Dipiperidino-2,6-bis(piperidinosulfeno)-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin: Zu einer
Lösung von 350 mg 4,8-Dichlor-2,6-bis(chlorsulfeno)-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin,
das wie oben erhalten worden war, in 10 ml trockenem Dioxan, wurden 0,8 ml piperidin
tropfenweise unter Rühren und Kühlen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur
1 hund bei 50°O 30 min weitergerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in
50 ml Chloroform gelöst und diese Lösung drei Mal mit jeweils 10ml Wasser gewaschen.
Die Lösung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform unter
vermindertem Druck abgedampft. Von dem so erhaltenen Rückstand wurde das Produkt
durch Zusatz von 1 bis 2 ml Äthylacetat als Kristalle ausgefällt. Die Kristalle
wurden abfiltriert, mit einer kleinen Menge Äthylacetat gewaschen und getrocknet.
Man erhielt 370 mg (67 %) 4,8-Dipiperidino-2,6-bis(piperidinosulfeno)-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
mit einem Schmelzpunkt von 165 - 167°C.
-
Analyse - C261140N8S2 C (%) H(%) N(,') S(%) berechnet 59,06 7,62
21,19 12,13 gefunden 5B,90 7,36 20,76 11,86 Beispiel 3 2,6-Bis(chlorsulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrimido-Z5,4-d7-pyrimidin
In eine Suspension von 100 mg 4,8-Dipiperidino-2,6-bis(piperidinosulfeno)-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
in 7 ml eines ser-Methanol-Gemisches (5:2) wurde 2h unter Rühren
und
Eiskühlung Chlorgas eingeleitet. Die entstehenden gelben Kristalle wurden abfiltriert
mit Wasser gewaschen und in 50 ml Chloroform gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde
3 mal mit je 10 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und 3 mal mit jeweils
10 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wurde -anschließend über wasserfreien Natriumsulfat
getrocknet.
-
Aus der getrockneten Lösung wurde das rohe Produkt durch Abdampfen
des Chloroforms unter vermindertem Druck und Verreiben mit 2 ml Äthylacetat in Form
von Kristallen ausgefällt.
-
Die Kristalle wurden abfiltriert und mit einer kleinen Menge Äthylacetat
gewaschen. Man erhielt 90 mg (96) 2,6-Bis(chlorsulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4
- d]-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 208 - 2090C (unter Zersetzung).
-
Analyse - C16H20N6S2O4Cl2 C (%) H(%) N (%) S (%) Cl(%) berechnet
39,79 4,07 16,96 12,94 14,31 gefunden 39,27 4,46 16,39 12,49 14,05 Beispiel 4 2,6-Bisdiäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-
5,4-d7-pyrimidin Ein Gemisch aus 300 mg 2,6-Bis(chlorsulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimido
und l,)g Diäthanolamin wurde 5 h gerührt, wobei es im Olbad auf160°C oder 45 min
auf 20Ü00 erwärmt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das Realftionsgemisch in Chloroform
gelöst, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschlielsend
wurde das Chloroform unter vermindertem Druck abgedampft. Der so erhaltende viskose
rotbraun Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Aceton vertrieben. Man erhielt
230 mg (75,2 %) des Produktes das abfiltriert wurde. Beim Umkristallisieren aus
Äthylacetat wurden feine heligelbe Naaeln mit einem Schmelzpunkt von 160 - t6200
erhalten. Bei einem Mischschmelzpunkt
mit einer authentischen Probe,
die bei einem anderen Verfahren erhalten wurde, trat keine Erniedrigung auf.
-
Beispiel 5 2,6-Bis(diathanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]
pyrimidin Ein Gemisch von 1 g 2,6-Bis(chlorsulfonyl)-4,8-dipiperidinopyrimido[5,4-d]-pyrimidin
und 10 g Diathanolamin wurde 72 h bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das
Reaktionsgemisch in 50 ml Chloroform gegossen. Sie Chloroformschicht wurde dann
mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform
wurde unter vermindertem druck abgedampft. Man erhielt 800 Ing (78,5 Va) rohes Produkt.
Dieses wurde durch whromatographie über eine mit Silicagel gefüllte Säule mit 2%
methanol-Äthylacetat als Eluierungsmittel bereinigt. Der Auslauf wurue eingeengt
und man erhielt 615 mg (60,3 %) des Produktes in Form von gelben Kristallen mit
einem Schmelzpunkt von 161 - 163°C.
-
Beispiel 6 2,6-Bis(ulethanolaninosulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrinlido-4-d]-pyrimidin
Zu einer Lösung von 100 ing 2,6-Bis(chlorosulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrimido-/-5
,4-d]-pyrimidin in trockenem Dioxan wurden 85 mg Diäthanolamin unter Rühren und
Kuhlen zugegeben.
-
Es wurde eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur gerührt.
-
Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der
Rückstand wurde in Chloroform gelöst und die entstehende lösung wurde nacheinander
einmal mit Wasser, zweimal mit 1 n wäßriger Salzsäure , zweimal mit 5%iger wäßriger
Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Von dieser
Lösung wurde das Chloroform
unter vermindertem Druck abgedampft. Die- erhaltene hellgelbe ölige Substanz wurde
in-einer kleinen Menge Chloroform gelöst und über eine mit Silicagel gefüllte Säule
chromatographiert, wobei man ein Chloroform-Methanolgemisch (13:1) als Eluierungsmittel
verwendet; Die durch Einengen des Auslaufs erhaltene farblose oder hellgelbe ölige
Substanz wurde bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
-
Die so erhaltenen weißen Nadeln von 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipipeTid
ino-pyrimidoi-i , 4-d7-pyrimidin wurden abfiltriert und mit einer kleinen Menge
Äthylacetat gewaschen. Die Ausbeute des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 107-
- 112°C (unter Zersetzung) betrug 65 mg (63 %).
-
Analyse - C24H40N8O8S2 C (%) H (%) N (%) S (%) berechnet 45,50 6,57
17,71 10,13 gefunden 45,23 6,26 17,42 9,97 Beispiel 7 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
Ein Gemisch aus 1 g 2,5-Bis(diäthanolaminosulfonyl)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
und 10 g Diäthanolamin vurdc 72 h bei 120°C gerührt-. Das, Reaktionsgemisch wurde
auf die gleiche Weise weiterbehandelt wie in Beispiel 5. Man erhielt 680 mg (85,2
%) rohes. Produkt. Nach der Reinigung wurden 560 mg (70,3 %) des Produktes mit einem
Schmelzpunkt von 161 - 16300 erhalten.
-
-Patentansprüche-