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Verfahren zur Herstellung von o'-Aminobenzylpenicillin
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ben wurde, wie z. B. in der südafrikanischen Patentschrift Nr. 59/3827 vom 29. September 1959. Die Herstellung von < x-Aminobenzylpenicillin gemäss dieser Patentschrift (s. insbesondere Beispiel. 11) umfasst die Herstellung von Aminophenylessigsäure, die Umsetzung dieser Säure, um die Aminogruppe zu schützen, beispielsweise mit Benzoxycarbo ! 1y1chlorid unter Bildung von < x-Carbobenzoxyaminophenyl- essigsäure, die Bildung eines gemischten Anhydrids dieser Verbindung, die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit 6-Aminopenicillansäure, sodann die Entfernung der schützenden Gruppe von der Aminogruppe durch Hydrogenolyse und schliesslich die Reinigung des Produktes.
Es hat sich erwiesen, dass ein solches Verfahren sehr schwierig auf einer wirtschaftlichen Basis durchzuführen ist und dass es überdies sehr teuer ist, insbesondere was die Hydcogenolysestufe anbelangt, in welcher bedeutende Mengen an Hydrierungskatalysator erforderlich sind.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf die Schaffung eines wirtschaftlich brauchbaren Verfahrens, bei welchem 6-Aminopenicillansäure mit 2-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid umgesetzt wird, um a-Aminobenzylpenicillin und irgendeines der Diastereoisomeren hievon in hohen Ausbeuten und im wesentlichen frei von Verunreinigungen bei geringstmöglichem Arbeitsaufwand herzustellen. Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung sind der folgenden Beschreibung zu entnehmen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von α-Aminobenzylpenicillin ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein tert.-Aminsalz der 6-Aminopenicillansäure mit 2-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid der Formel
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in einem nicht wässerigen flüssigen Reaktionsmedium umsetzt.
Beispiele für tert.-Aminsalze der 6-Aminopenicillansäure sind die, welche mit Trialkylaminen, wobei der Alkylrest niedermolekular ist, gebildet sind, wie z. B. Triäthylamin, Trimethylamin usw. oder mit N-Äthylpiperidin, 2,6-Lutidin, Pyridin, N-Methylpyrrolidin und Dimethylpiperazin. Vorzugsweise
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6-Aminopenicillansäure und einer der Säurechlorid-Reaktionskomponente stöchiometrisch äquivalente Menge an tert.-Amin eingesetzt wird.
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Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte a : -Aminobenzylpenicillin kann leicht in die Form der Carbonsäuresalze, wie z. B. in die therapeutisch verwendbaren Metallsalze, wie etwa das Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Aluminium und Ammoniumsalz, und die therapeutisch verwendbaren substituierten Ammoniumsalze mit einem Amin, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trialkylaminen, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ss-phenethylamin, 1-Ephenamin, N, N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N. N'-bis-Dehydroabietyläthylendiamin und N-Alkylpiperidin, wobei der Alkylrest niedermolekular ist, wie z. B. N-Äthylpiperidin, übergeführt werden.
Die Temperatur, bei welcher die Reaktion gemäss der Erfindung durchgeführt werden kann, kann in einem weiten Bereich, beispielsweise von etwa-40 bis etwa +40 C, schwanken. Vorzugsweise wird die Reaktion bei etwa 0 C durchgeführt. Die Reaktionszeit kann ebenfalls sehr verschieden sein und beispielsweise in einem Bereich von etwa 1 bis 120 min schwanken. Vorzugsweise wird eine Reaktionszeit von etwa 1 bis 30 min angewendet.
Das im erfindungsgemässen Verfahren benützte Reaktionsmedium muss im wesentlichen nicht wässerig sein, da die Gegenwart von Wasser zu einer Zerstörung der Hydrochloridform der Chlorid-hydrochloridReaktionskomponente führt, was eine Polymerisation dieser Komponente zur Folge hat. Für das Verfahren brauchbare Lösungsmittel sind nicht wässerige, organische flüssige Lösungsmittel, welche weder mit dem tert.-Aminsalz der 6-Aminopenicillansäure noch mit dem Chlorid-hydrochlorid-Acylierungsmittel
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wässerigen, flüssigen, organischen Lösungsmittel, die die Acylierungsreaktionen nicht stören, wie z. B.
Dioxan, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMAC), Aceton, Formamid, Essigsäure.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, ohne Beschränkung auf diese, näher erläutert.
Beispiel 1 : Herstellung von 2-Pheny1g1ycylchlorid-hydrochlorid.
I) D (-)-2-Phenylglycin (25, 0 g ; 0, 165 Mol ; [e ] D =-153 C) wird in 500 ml Methylendichlorid suspendiert, wonach man der Suspension bei 3 C Phosphorpentachlorid (63, 0 g ; 0, 30 Mol) zusetzt. Nach 10 min werden dem Reaktionsgemisch 2 m1 Dimethylformamid zugesetzt, wonach man das Reaktionsgemisch 10 min in einem Eisbad und sodann 2 h bei Raumtemperatur rührt. Das resultierende 2-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid wird durch Filtration gesammelt, mit Methylendichlorid gewaschen und sodann 2 h lang im Vakuum über P20S getrocknet. Ausbeute 19,6 g.
II) Eine Suspension von trockenem DL-2-Phenylglycin (10, 0 g ; 0, 066 Mol) in 400 ml Tetrachlorkohlenstoff wird auf 0 C abgekühlt und mit Phosphorpentachlorid (15,0 g ; 0, 072 Mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 min lang in einem Eisbad und sodann 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende DL-2- Phenylg1ycylchlorid -hydrochlorid wird sodann durch Filtration gesammelt, mit trocke- nem Äther gewaschen und 3 h lang im Vakuum über P20s getrocknet. Ausbeute 11,2 g (82% der theoreti- schen Ausbeute). Die Infrarotanalyse zeigt, dass das Produkt im wesentlichen das gewünschte Produkt ist, welches etwas mit 2-Phenylglycin verunreinigt ist.
Beispiel 2 : HerstellungvonD (-)-ct-Aminobenzylpenicillin.
Ein Gemisch von 6-Aminopenicillansäure (16, 2 g ; 0, 075 Mol), 275 Methylendichlorid und 21 ml Triäthylamin (0, 15 Mol) wird 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Lösung, die das Triäthylaminsalz der 6-Aminopenicillansäure enthält, wird im Vakuum bei 300C aufgearbeitet, der Feststoff wird in 150 ml Methylendichlorid gelöst und innerhalb einer Zeitdauer von 35 min einem Gemisch
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geben. Das resultierende Reaktionsgemisch wird 2 h lang bei 0-5 C gerührt, sodann wird ein aliquoter Anteil von 5 ml entnommen und filtriert, mit Methylendichlorid gewaschen und zu einem Feststoff (Feststoff A) getrocknet, dessen Prüfung 473 mcg a : -Aminobenzylpenicillin/mg ergab (Anmerkung : Reines D (-)-cc-Aminobenzylpenicillin ergibt beim Bioversuch 1000 mcg ABP/mg).
DasFiltratdes aliquoten Anteiles wird zur Trockne verdampft, wobei ein Feststoff erhalten wird (Feststoff A-l), dessen Prüfung 60 mcg ABP/mg ergibt.
Das Reaktionsgemisch wird sodann 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach es abgekühlt und ein Feststoff abfiltriert wird (Feststoff B), welcher mit Methylendichlorid gewaschen und im Vakuum über
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(Feststoff B-1), der beim Bioversuch etwa 10 mcg ABP/mg ergibt.
Ein Anteil von 15 g des Feststoffes B wird in Wasser gelöst, welches auf ein PH von 2 eingestellt ist.
Die wässerige Lösung wird mit 20 ml Methylisobutylketon, welches 1, 5 g Di- (2-äthylhexyl)-natrium- sulfosuccinat enthält, extrahiert. Der Lösungsmittelextrakt wird mit Wasser wieder extrahiert und die
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tionsbedingungen durch eine herkömmliche Biountersuchung des Reaktionsgemisches nach schwankenden Zeitperioden gemessen. Die Reaktionskomponenten, Lösungsmittel, Reaktionszeiten und Versuchswerte sind nachstehend angegeben. In der Tabelle bedeutet "Cl.HCl" DL-2-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid, "6-APA. TEA"das Triäthylaminsalz der 6-Aminopenicillansäure, "DMF" 43, 2 ml trockenes Dimethylformamid, "HAC" 43,2 ml trockene Essigsäure,"RT"Raumtemperatur und"ABP" (X-Aminobenzylpeni- cillin.
Der eine 100%ige theoretische Ausbeute darstellende Bioversuchswert ist 80 000 mcg ABP/ml.
Tabelle I
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<tb>
<tb> Versuch <SEP> Cl. <SEP> HCI <SEP> 6-APA. <SEP> TEA <SEP> Lösungsmittel <SEP> Reaktionszeit <SEP> Temp. <SEP> C <SEP> Bioversuch
<tb> Nr. <SEP> mcg. <SEP> ABP/ml <SEP>
<tb> 1 <SEP> 4. <SEP> 14 <SEP> 3. <SEP> 17 <SEP> DMF <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 38,750
<tb> 2 <SEP> 4. <SEP> 14. <SEP> 3. <SEP> 17 <SEP> DMF <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> 22, <SEP> 000
<tb> 3 <SEP> 4. <SEP> 14 <SEP> 3. <SEP> 17 <SEP> DMF <SEP> 15 <SEP> 0 <SEP> 27, <SEP> 500
<tb> 4 <SEP> 4. <SEP> 14 <SEP> 3. <SEP> 17 <SEP> DMF <SEP> 30 <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 500
<tb> 5 <SEP> 4. <SEP> 14 <SEP> 3. <SEP> 17 <SEP> DMF <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 28,750
<tb> 6 <SEP> 4. <SEP> 14 <SEP> 3. <SEP> 17 <SEP> DMF <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> 30,000
<tb> 7 <SEP> 4. <SEP> 14 <SEP> 3. <SEP> 17 <SEP> DMF <SEP> 15 <SEP> 0 <SEP> 23,000
<tb> 8 <SEP> 4. <SEP> 14 <SEP> 3.
<SEP> 17 <SEP> DMF <SEP> 30 <SEP> 0 <SEP> 8,000
<tb> 9 <SEP> 4. <SEP> 14 <SEP> 3.17 <SEP> DMF <SEP> + <SEP> HAC <SEP> 1 <SEP> RT <SEP> 3, <SEP> 100
<tb> 10 <SEP> 4. <SEP> 14 <SEP> 3. <SEP> 17 <SEP> DMF+HAC <SEP> 5 <SEP> RT <SEP> 2,150
<tb> 11 <SEP> 4. <SEP> 14 <SEP> 3. <SEP> 17 <SEP> DMF+HAC <SEP> 15 <SEP> RT <SEP> < 100
<tb> 12 <SEP> 4. <SEP> 14 <SEP> 3. <SEP> 17 <SEP> DMF+HAC <SEP> 30 <SEP> RT <SEP> < 500
<tb> 13 <SEP> 4. <SEP> 14 <SEP> 3. <SEP> 17 <SEP> DMF+ <SEP> HAC <SEP> 60 <SEP> RT
<tb> 14 <SEP> 4. <SEP> 14 <SEP> 3. <SEP> 17 <SEP> DMF <SEP> 1 <SEP> RT <SEP> 14, <SEP> 000
<tb> 15 <SEP> 4. <SEP> 14 <SEP> 3. <SEP> 17 <SEP> DMF <SEP> 5 <SEP> RT <SEP> 6, <SEP> 250
<tb> 16 <SEP> 4. <SEP> 14 <SEP> 3. <SEP> 17 <SEP> DMF <SEP> 15 <SEP> RT <SEP> 1, <SEP> 500
<tb> 17 <SEP> 4, <SEP> 14 <SEP> 3, <SEP> 17 <SEP> DMF <SEP> 30 <SEP> RT <SEP> > 500
<tb> 18 <SEP> 4. <SEP> 14 <SEP> 3.
<SEP> 17 <SEP> DMF. <SEP> 60 <SEP> RT
<tb>
Verfahren : Bei allen Versuchen wurde das Triäthylaminsalz der 6-Aminopenicillansäure in dem als Lösungsmittel in der Reaktion verwendeten Dimethylformamid gebildet. Bei allen Versuchen wird. das Reaktionsgemisch während der ganzen Reaktionsdauer gerührt; die Standard Lösungsmittel-Reaktionsmittel-Lösung enthält 3, 17 g 6-APA. TEA in 43,2 ml DMF. Im Falle der Versuche 14 - 18 enthält die DMFLösung ein zusätzliches Äquivalent von TEA zusätzlich zu den 3, 17 g. des Aminsalzes.
Bei den Versuchen 1 - 4 werden 1 min nach dem ersten Mischen der Reaktionskomponenten zusätzliche 1,4 ml TEA zugegeben. Bei den Versuchen 5 - 8 werden 5 min nach dem ersten Mischen der Reaktionskomponenten zusätzliche 1, 4 ml TEA zugesetzt. Bei den Versuchen 9 - 13 wird das Cl. HC1 zuerst in das HAC gegeben und das Aminsalz der 6-Aminopenicillansäure in DMF wird tropfenweise zu diesem Gemisch hinzugegeben.
Beispiel 4: Herstellung von DL-α-Aminobenzylpenicillin.
Ein Gemisch von 6-Aminopenicillansäure (10,8 g; 0, 05 Mol), 14 ml (0, 1 Mol) Triäthylamin und 150 ml Methylendichlorid wird bei Raumtemperatur 1 h lang, bis die Lösung fast klar ist, gerührt. Eine kleine Menge des unlöslichen Materials wird von der Lösung durch Filtration entfernt und das Filtrat wird in einem Entspannungsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der verbleibende kristalline Feststoff, das
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Triäthylaminsalz der 6-Aminopenicillansäure, wird in 100 ml Methylendichlorid wieder gelöst und die resultierende Lösung tropfenweise unter starkem Rühren innerhalb 20 min einer gekühlten (Eisbad) Suspension von a-Pheny1glycylchlorid-hydrochlorid (10,3 gui 0, 05 Mol) in 100 ml Methylendichlorid zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Reaktionsgemisch 1 h lang in der Kälte gerührt.
Das im Reaktiongemisch vorhandene feste Produkt, das DL-a-Aminobenzy1penicillin, wird durc@ Filtration gesammelt, mit 50 ml Methylendichlorid gewaschen, sodann im Vakuum über PO getrocknet. Das Produkt wog 18,5 g und zeigte bei der differentiellen Bioprüfung eine Reinheit von 55%.
Beispiel 5: Herstellung von D(-)-α-Aminobenzylpenicillin.
Ein Gemisch von 6-Aminopenicillansäure (2,16 g; 0, 01 Mol), 3 ml Triäthylamin und 50 ml MethylendichloridwirdbeiRaumtemperatur1hlang, bisdieLösungfastklarist,gerührt.EinegeringeMenge von unlöslichem Material wird aus der Lösung durch Filtration entfernt, wonach das Filtrat in einem Entspannungsverdampfer zur Trockne eingedampft wird. Der verbleibende kristalline Feststoff, das Triäthylaminsalz der 6-Aminopenicillansäure, wird in 100 ml Methylendichlorid wieder gelöst und die resultierende Lösung wird tropfenweise unter starkem Rühren innerhalb von 20 min einer gekühlten (Eisbad) Suspension von D(-)-α-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid (2,07 g; 0,01 Mol) in 50 ml Methylendich10rid zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Reaktionsgemisch 1 h lang in der Kälte gerührt.
Das feste
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Eine gekühlte Suspension von Phenylglycylchlorid-hydrochlorid (4,14 g; 0, 02 Mol) in 43,2 ml Dimethylformamid (DMF) wird tropfenweise einer Lösung (Lösung A), die 6-Aminopenicillansäure (2,16 g; 0, 01 Mol) enthält, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min nach Beendigung des Zusatzes gerührt. Der Versuch wird unter Verwendung einer zweiten Lösung (Lösung B), die ähnlich der Lösung A ist, mit der Ausnahme, dass sie die doppelte Menge von Triäthylamin enthält, wiederholt. Jede Lösung wird in Intervallen von 1, 5,15 und 30 min nach dem tropfenweisen Zusatz des Acylierungsmittels untersucht und die Proben werden nach herkömmlichen Methoden auf den Gehalt an Aminobenzylpenicillin überprüft.
Die Umsetzung mit der Lösung A ergibt 8800, 9800', 12000 und 8250 mcg ABP/ml bei l, 5,15 und 30 min, die Umsetzung mit der Lösung B ergibt 13000, 16000, 13625 und 15000 mcg ABP ! ml bei 1, 5,15 und 30 min. Eine Bioprüfung von 80000 mcg ABP/ml entspricht einer lOOigen theoretischen Ausbeute an DL-a'-Aminobenzylpenicillin (abgekürzt"ABP").
Beispiel 7 : In diesem Beispiel wird die Herstellung von DL-a-Aminobenzylpenicillin unter verschiedenen Reaktionsbedingungen nach herkömmlichen Bioprüfungen von sechs verschiedenen Reaktionsgemischen nach verschiedenen Zeitperioden gemessen. Die in der Tabelle verwendeten Abkürzungen entsprechen denen in Beispiel 3 angegebenen. Der einer 100'igen theoretischen Ausbeute entsprechende Bioversuchswert ist 80 000 mcg ABP/ml. Bei jeder Umsetzung werden 3, 17 g (0, 01 Mol) des Triäthylaminsalzes der 6-Aminopenicillansäure mit spezifischen Mengen des Acylierungsmittels (Cl. HCl) unter den angegebenen Bedingungen umgesetzt. Bei jedem Versuch wird das Acylierungsmittel in einem Anteil beigegeben und das Reaktionsgemisch kontinuierlich gerührt.
Die Proben (0, 5 ml) werden bei den angegebenen Zeiten entnommen und in 4,5 ml Natriumbicarbonatpuffer gelöst und sodann geprüft.
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Tabelle II
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<tb>
<tb> Versuch <SEP> Cl. <SEP> HC1 <SEP> Lösungsmittel <SEP> Reaktionstemperatur <SEP> Reaktionszeit <SEP> Bioversuch
<tb> Nr. <SEP> (g) <SEP> ( C) <SEP> mcg. <SEP> ABP/ml
<tb> 1 <SEP> 2,07 <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> 250 <SEP> 15 <SEP> 6,750
<tb> 2 <SEP> 2,07 <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> 250 <SEP> 30 <SEP> 10,800
<tb> 3 <SEP> 2,07 <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> 250 <SEP> 60 <SEP> 9, <SEP> 500 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 4, <SEP> 14 <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> 250 <SEP> 15 <SEP> 16,500
<tb> 5 <SEP> 4, <SEP> 14 <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> 250 <SEP> 30
<tb> 6 <SEP> 4, <SEP> 14 <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> 250 <SEP> 60 <SEP> 18,250
<tb> 7 <SEP> 6,21 <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> 250 <SEP> 15 <SEP> 10,300
<tb> 8 <SEP> 6,21 <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> 250 <SEP> 30
<tb> 9 <SEP> 6,
21 <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> Dioxan <SEP> 250 <SEP> 60 <SEP> 5,000
<tb> 10 <SEP> 2,07 <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> DMF <SEP> 50 <SEP> 5 <SEP> 32,500
<tb> 11 <SEP> 2,07 <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> DMF <SEP> 50 <SEP> 15 <SEP> 20, <SEP> 500
<tb> 12 <SEP> 2,07 <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> DMF <SEP> 50 <SEP> 30 <SEP> 47,250
<tb> 13 <SEP> 4, <SEP> 14 <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> DMF <SEP> 50 <SEP> 5 <SEP> 60,000
<tb> 14 <SEP> 4, <SEP> 14 <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> DMF <SEP> 50 <SEP> 15 <SEP> 35,000
<tb> 15 <SEP> 4, <SEP> 14 <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> DMF <SEP> 50 <SEP> 30 <SEP> 26,000
<tb> 16 <SEP> 6,21 <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> DMF <SEP> 50 <SEP> 5 <SEP> 13, <SEP> 250
<tb> 17 <SEP> 6,21 <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> DMF <SEP> 50 <SEP> 15 <SEP> 9,620
<tb> 18 <SEP> 6,21 <SEP> 40 <SEP> ml <SEP> DMF <SEP> 50 <SEP> 30 <SEP> 6,250
<tb>