DE2423048A1

DE2423048A1 - Verfahren zur herstellung eines kristallinen solvats eines alkali- oder erdalkalimetallsalzes von 6-(d-alphaamino-p-hydroxyphenylacetamido) -penicillansaeure

Info

Publication number: DE2423048A1
Application number: DE2423048A
Authority: DE
Inventors: Sidney Edward Callander
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1973-05-15
Filing date: 1974-05-13
Publication date: 1974-12-05
Also published as: DE2423048C2; JPS6054319B2; CA1023349A; FR2229700B1; US3926958A; GB1465694A; NL7406420A; JPS5040716A; ZA742804B; FR2229700A1; NL181580B; ES426325A1; AU6888374A; BE814685A

Description

¹¹ Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Solvats eines • Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes von 6-(D-eC-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillansäure "

Priorität: 15. Mai 1973, Großbritannien, Nr. 22 982/73

Es ist an sich bekannt, daß 6-(D-0t-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillansäure (Amoxycillin) in zwei Modifikationen existieren kann, nämlich als kristallines Trihydrat und als wasserhaltige amorphe Substanz. Das Trihydrat ist die stabilere Modifikation, diese Form läßt sich daher in wirtschaftlicherer Weise in großtechnischem Maßstab herstellen.

Für die Herstellung von "wasserlöslichen pharmakologisch verträg-1-ichen Salzen, wie Natrium- oder Kaliumsalzen, der 6- (D-Od- amino p-hydroxyphenylacetamido)-penicillansäure wurden zwei Verfahren vorgeschlagen. In dem ersten Verfahren suspendiert man das Trihydrat in einem Lösungsmittel, wie Methylendichlorid und Me-

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thanol, versetzt die Suspension mit Di- oder Triäthylamin, wodurch man das entsprechende Di- oder Triäthylaminsalz erhält, entwässert die Lösung mit einem sogenannten Molekularsieb, filtriert sie und fällt das gewünschte Alkali- oder Erdalkalimetallsalz der 6-(D-o<i-Amino-p-h3^droxyphenylacetamido)-penicillansäure durch Zugabe einer Verbindung, die das gewünschte Kation enthält, z.B. mit dem Natriumsalz der 2-A'thyihexancarbonsäure, aus. Die Entwässerungsstufe in diesem Verfahren soll die Hydrolyse der 6-(D-ctf-Amino-p-hydroxyphenylacetamidoj-penicillansäure durch das Amin verhindern und vor allem, da Wasser die Fällung des Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes beeinträchtigt, die Menge an Wasser, die nach der Aminsalzbildung durch, das Trihydrat·freigesetzt wird, vermindern.

In dem zweiten bekannten Verfahren behandelt man das Trihydrat mit einem niedrigen Alkanol, vorzugsweise Methanol. Das dabei entstehende gelartige Produkt setzt man in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit einem organischen Amin zum entsprechenden Aminsalz der 6-(D-c6-Araino-p-hydroxyphenylacetamido)-penieillansäure um und fällt das gewünschte Natrium- oder Kaliumsalz durch Zusatz einer Natrium- oder Kaliumverbindung, wie das Natriumsalz der 2-A'thylhexancarbonsäure oder Natriummethoxid, aus.

Mit diesem Verfahren konnte zwar eine Verbesserung der Qualität und der Stabilität der Natrium- und Kaliumsalze der 6-(D-(X-Aminop-hydroxyphenylacetamido)-penicillansäure erreicht werden, zufriedenstellend waren die Ergebnisse jedoch noch nicht.

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Es wurde nun festgestellt, daß man durch Zugabe eines Amids, insbesondere Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, zu der Lösung, aus der das gewünschte Salz der 6-(D-oC-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillansäure ausgefällt werden soll, die Qualität des ausfallenden Salzes wesentlich verbessern kann.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Solvats eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes von 6-(D-öi-Amino-p-hydrjoxyphenylacetamido)-penicillansäure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man aus einer Lösung der Penicillansäure oder deren Salz und eines pharmakologisch verträglichen Amids mit einer Alkali- oder Erdalkalimetallverbindung das SoI-vat des gewünschten Salzes ausfällt.

Das in der Lösung der 6-(D-(?(-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-perdeillansäure oder deren Salz vorhandene Amid bildet vermutlich einen Solvat-Komplex mit der Penicillansäure. In dem ausgefällten kristallinen Salz wurde Amid nachgewiesen. Deshalb sollte das verwendete Amid ein pharmakologisch verträgliches Amid sein. Besonders geeignet sind Amide der Formel RCONFLRp* in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R, und Rp je ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, und Harnstoff. Im erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt sind Dimethylformamid, und Dimethylacetamid.

Als pharmakologisch verträgliche Alkali- oder Erdalkalimetallverbindungen können die bisher als Fällungsmittel für Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Aluminium- oder Calciumsalze von c&-Amino-

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benzylpenicillin oder anderen halbsynthetischen Penicillinen verwendeten Verbindungen eingesetzt werden. Wird das Natriumsalz der 6- (D-öi-Amino-p-hydroxyphenylacetamido) -penicillansäure gewünscht, so wird als Fällungsmittel das Natriumsalz der 2-A'thylhexancarbonsäure bevorzugt. Natriumethoxid ist auch geeignet.

Bei Verwendung dieser Fällungsmittel und von Dimethylformamid enthält das ausgefällte; Natriumsalz der 6- (D-CX-Amino-p-hydroxypheny!acetamido)-penicillansäure im allgemeinen 12 bis 20$ Amid, der Anteil hängt jedoch vom gewählten Lösungsmittelsystem ab. Für ein bestimmtes Lösungsmittelsystem jedoch scheint sich die Menge an Dimethylformamid, die im ausgefällten Natriumsalz nachweisbar ist, von Probe zu Probe nicht sehr zu ändern. Diese Tatsache, die Infrarotspektren und die kristalline Beschaffenheit des Produkts bestätigen die Vermutung, daß das Amid Solvat-Komplexe mit der Penicillansäure bildet. Mit verschiedenen Amiden erhält man Komplexe mit einem unterschiedlichen Amidgehalt, einige Amide geben nicht sehr gut definierbare Komplexe. In jedem Fall jedoch verbessert der Zusatz von Amid zum Medium die Qualität der ausgefallenen Salze. Wird das Natriumsalz der 6-(D-Pt-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillansäure mit Dimethylformamid hergestellt, so erhält.man in hoher Ausbeute ein Salz, das kristalliner, in Wasser besser löslich und stabiler ist sowie die Feuchtigkeit weniger schnell aufnimmt als bisher hergestellte Salze.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel 1

22 g (0,05 Mol) 6-(D-9t-AminO-p-hydroxyphenylaeetamido)-penicillansäure-trihydrat werden durchführen mit Methanol während 0,5 Stunden teilweise entwässert (s. GB-PS 1 286 199)· Das gelartige ' Produkt wird abfiltriert und in 50 ml\Dimethylformamid suspendiert. Die Aufschlämmung wird auf 5 bis 10⁰C abgekühlt und unter starkem Rühren mit einer lOprozentigen Natriumethoxidlösung in Methanol bis auf einen End-pH-Wert von 9>5 versetzt. Die Lösung wird filtriert und mit 100 ml Isopropanol verdünnt. Nach einer· Stunde wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Toluol aufgeschlämmt, wieder filtriert, schließlich mit Toluol gewaschen und bei 45°C in einem Heißlüftofen getrocknet. Ausbeute: 16,3 g, Reinheitsgrad: .75,3% (als freie Säure bestimmt).

Beispiel 2

Eine gerührte Aufschlämmung von 132 g (0,3 Mol) 6-(D-&-Amino-phydroxyphenylacetamido)-penicillansäure-trihydrat in einem Gemisch von 1200 ml Isopropanol und 175 tnl Dimethylformamid wird auf 5 his 10⁰C abgekühlt und tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten mit einer Lösung von 48 ml Diäthylamin in 50 ml Isopropanol versetzt. Die Lösung wird weitere 20 Minuten gerührt, dann filtriert und tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten bei einer Temperatur von 5 bis 10⁰C mit 150 ml Methylisobutylketon einer 36,Sprozentigen (etwa 0,3 Mol) Lösung von 2-Äthylhexancarbonsäurenatriumsalz versetzt. Nach 1,5 Stunden wird der ausgefallene Niederschlag auf einem Filter gesammelt, 2mal mit je 200 ml Isopropanol gewaschen und bei 40°C in einem Heißluttofen getrock- ■ net.

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-6 - . - -2423Q.4.8 ·

Ausbeute: 131 g eines Produkts, das 74,9$ Penicillin (als freie Säure bestimmt) und 16,6% Dimethylformamid enthält.(Gasflüssigkeitschromatographie) .
Beispiel 3

22,5 g 6-(D-</-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillansäuretrihydrat in einem Gemisch von 200 ml Äthanol und 25 ml Dimethylformamid werden schnell gerührt, um den gelartigen Penicillan-

säure-i&hanolkomplex aufzubrechen (s. GB-PS 1 286 199) und in einem Eiswasserbad gekühlt. Die Suspension wird im Verlauf von 20 Minuten mit 8-0 m? Ti-'.Hthylamin in 8,0 ml Äthanol versetzt. Die Lösung wird weitere 20 Minuten gerührt, dann filtriert und auf einmal mit 26 ml einer 2h Lösung von 2-Äthylhexancarbonsäurenatriumsalz in wasserfreiem Methylisobutylketon versetzt. Beim Abkühlen und Kratzen trübt sich die Lösung, nach 10 Minuten fällt ein Niederschlag aus, der aus quadratischen Plättchen und Büscheln besteht. Der Niederschlag wird mit 20 ml Äthanol gewaschen und bei 40°C an der Luft bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet. Ausbeute: 18,3 g (75$) eines Produkts, das 74,9$ Penicillin (bestimmt als freie Säure) und 18,4% Dimethylformamid enthält (NMR-Spektroskopie).
Beispiel 4

Beispiel 3 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle des Dirnethylformamids 25 ml Dimethy!acetamid verwendet werden. Ausbeute: 14,6 g (58$) des entsprechenden kristallinen Komplexes, der 74,~% Penicillin (bestimmt als freie Säure) und 13,1% .. . Dimethy!acetamid enthält (NMR-Spektroskopie).

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Claims

Patentansprüche

•ι.

/ IJ. Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Solvats eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes von 6-(D-Ci-Amino-p-hydr oxyphenylaeetamido)-penicillansäure, dadurch gekennzeichnet , daß man aus einer Lösung der Penicillansäure oder deren Salz und eines pharmakologiseh verträglichen" Amids mit einer Alkali- oder Erdalkalimetallverbindung das Solvat des gewünschten Salzes ausfällt. .
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Lösung ein Amid der Formel RCONR₁R₂ verwendet,' in der R ein Viasserstoff atom oder eine Methylgruppe, R, und Rp Je ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Amid Dimethylformamid verwendet. . .
4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Amid Dimethylacetamid verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß .man als Alkalimetallverbindung das Natriumsalz der 2-A'thylhexancarbonsäure oder Natriummethoxid verwendet.
6. Kristallines Solvat eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes von 6-(D-^-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillansäure,

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hergestellt nach Anspruch 1 bis 5.

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