JPS6054319B2 - アモキシシリンのアルカリ金属塩の結晶性溶媒化物の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は６−〔Ｄ−α−アミノーＰ−ヒドロキシフェ
ニルアセトアミド〕ペニシラン酸（以下アモキシシリン
と呼ぶ）の結晶性塩類の製造方法および該製造方法によ
つて製造されたアモキシシリンの塩類に関するものであ
る。

アモキシシリンは結晶性三水化物として、また水和無
定形の形で存在することがわかつている。

Ξ水化物は工業的規模て最も安定にまた最も経済的に製
造される。アモキシシリンの水溶性の製薬に供し得る塩
例えばナトリウム塩またはカリウム塩を製造する主な２
つの方法が提案されている。第一の従来方法ではアモキ
シシリン三水化物をたとえば二塩化メチレンとメタノー
ルとからなる溶媒に懸濁し、ジエチルアミンまたはトリ
エチルアミンを加えてアモキシシリンのジエチルアミン
塩またはトリエチルアミＺ塩とし、分子ふるいのような
吸湿剤を使用して溶液を脱水してからろ過 し、ろ液に
目的とするカチオン源、たとえばナトリウム塩を目的と
するときは２−エチルヘキサン酸ナトリウムを加えるこ
とによつてアモキシシリンの目的とする塩を沈殿させる
。この方法では添加アミンとアミン塩の生成後にΞ水化
物から放出される水とによるアモキシシリンの加水分解
をある程度抑制するためもあるが、主として水が沈殿に
悪影響を与えるので、脱水工程が含まれる。 アモキシ
シリンの塩を製造する第二の従来方法ではアモキシシリ
ンΞ水化物を低級アルカノール、好ましくはメタノール
と処理することによつてその含水量を低下させ、次に適
当な有機溶媒中で生成したゼラチン状のアモキシシリン
とメタノールとの錯体を目的とするカチオン源たとえば
２−エチルヘキサン酸ナトリウムまたはナトリウムメト
キシドと処理する。 これらの方法を使用すると、品質
および安定度にある程度の向上が得られるがまだ改良の
余地が残されている。

本発明は目的の塩を沈殿させようとするアモキシシリ
ンの溶液にアミド、特にジメチルホルムアミドまたはジ
メチルアセトアミドを加えることによつて得られる沈殿
塩の品質が非常に向上するという発見に基づいている。

本発明にょれば、式ＲＣ０ＮＲ１Ｒ２（式中Ｒは水素
原子またはメチル基であり、Ｒ、およびＲ。はそれぞれ
メチル基またはエチル基である）で表わされるアミドを
含有するアモキシシリンまたはその塩の溶液にアルカリ
金属カチオン源を加えることよりなるアモキシシリンの
アルカリ金属塩の結晶性溶媒化物（Ｃｒｙｓｔａｌｌｌ
ｒｌｅｓＯｌｖａｔｅ）を製造する方法が得られる。ア
モキシシリンまたはその塩の溶液中に存在するアミドは
アモキシシリンと溶媒化錯体を形成すると思われ、沈殿
した結晶性塩中には測定可能な量のアミドが検出される
。

従つて使用されるアミドは製薬に供し得るアミドでなけ
ればならないことが明らかである。本発明の方法で使用
されるアミドは式ＲＣＯＮＲｌＲ２（式中Ｒは水素原子
またはメチル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチ
ル基またはエチル基である）で表わされるアミドである
。本発明の方法で好適なアミドはジメチルホルムアミド
およびジメチルアセトアミドである。製薬に供し得るア
ルカリ金属カチオン源はたとえばアンピシリンすなわち
α−アミノベンジルペニシリンその他の半合成ペニシリ
ンのナトリウム；塩またはカリウム塩の製造に従来使用
されていたどんな沈殿剤でもよい。特にアモキシシリン
の目的塩がナトリウムである場合、好ましいナトリウム
イオン源は２−エチルヘキサン酸ナトリウムおよび前記
化合物よりは使用度が低いがナトリウムニメトキシドで
ある。これらの沈殿剤を使用し、アミドとしてジメチル
ホルムアミドを使用するとき、得られるアモキシシリン
のナトリウム塩は選択した溶媒系によつても変化するが
、通常１２〜２０％のアミドを含有する。しかしながら
任意の特定；の溶媒系に対して沈殿したナトリウム塩か
ら検出されるジメチルホルムアミドの量はバッチ毎にそ
んなに著しく変動しないようである。この事実は赤外線
吸収スペクトル分析および結晶の外観から得られるほか
の証拠とともにアミドが溶媒化によ３つてアモキシシリ
ンと錯体を形成することを信じさせる。アミドがちがえ
ば、錯体のアミド含有量がちがう錯体を形成するようで
ある。しかしながら作用の機構がどうであろうとも、沈
殿媒体中にアミドを入れるとアモキシシリンの塩の品質
は向ク上する。例えばアミドとしてジメチルホルムアミ
ドを使用してアモキシシリンのナトリウム塩を製造する
と、従来方法で製造されたアモキシシリンのナトリウム
塩に比べて結晶性が向上し、水溶性が大きく、吸湿率が
低く、安定性が高い塩が高収率で得られることが判明し
た。従来方法で製造したアモキシシリンのナトリウム塩
と本発明の方法で製造したアモキシシリンのナトリウム
塩との品質の相違を第１表に示す。

従来方法のアモキシシリンのナトリウム塩は、アモキシ
シリン三水化物を二塩化メチレンとメタノールとからな
る溶媒に懸濁し、ジエチルアミンを加えて対応するアモ
キシシリンのアミン塩の溶媒とし、さらにこの溶液に２
−エチルヘキサン酸ナトリウムを加えることにより製造
された。これに対して、本発明の方法のアモキシシリン
のナトリウム塩は溶媒和剤としてジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）を使用して製造された。これらの結果は溶媒
和剤としてＤＭＦを用いる本発明の方法によつて製造さ
れたアモキシシリンのナトリウム塩の品質が従来方法に
より製造されＺＬｆＴｓＩ？ル．ｓプ陥當■ヲ！ムプ２
〜ツ▼雪φ二身イ●２る。

下記の実施例は本発明を例示するものである。

実施例１アモキシシリン三水化物２２ｙ（０．０５モル
）をメタノールと０．５時間かきまぜて部分脱水した（
英国特許第１２８６１泉号明細書参照）。ゼラチン状の
生成物をろ別してジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０
ｍ１中に懸濁した。スラリーを５〜１０℃に冷却し、メ
タノールの１０％（Ｗｌｖ）溶液にしたナトリウムメト
キシドを最終的ＰＨが９．５になるまで激しくかきまぜ
ながら加えた。溶液をろ過し、イソプロパノール１００
ｍ１で希釈する。１時間後に沈殿をろ過によつて採取し
、トルエン中にスラリーとし、ろ過し、トルエンで洗つ
てから空気強制通風炉で乾燥した。

化学分析により遊離酸７５．３％の製品１６．３ｙを得
た。実施例２ イソプロパノール１２００ｍ１とジメチルホルムアミド
１７５ｍ１との混合物に分散させたアモキシシリン三水
化物１３２′（０．３モル）のスラリーをかきまぜなが
ら、５〜１０℃に冷却し、イソプロパノール５０ｍ１中
のジエチルアミン４８ｍ１の溶液を３紛間にわたつて滴
下した。

さらに２紛間かきまぜを続けてから溶液をろ過した。

メチルイソブチルケトン中の２−エチルヘキサン酸ナト
リウムの３６．５％（Ｗｌｗ）溶液１５０ｍｔ（約０．
３モル）を５〜１０℃で３紛間にわたつてろ液をかきま
ぜながらこれに滴下した。１．５時間後に生成した沈殿
をろ過機で採取し、イソプロパノール２００ｍ１ずつで
２回洗い、強制空気循環炉で４０℃で乾燥し、アモキシ
シリンの目的ナトリウム塩１３１ｙを得た。

この製品を化学分析すると遊離酸７４．９％を含有し、
気液クロマトグラフからジメチルホルムアミド１６．６
％を含有することがわかつた。実施例３ アモキシシリン三水化物２２．５ｙをエタノール２００
ｍ１とジメチルホルムアミド２５ｍ１との混合物中に急
速にかきまぜながら懸濁し、ゼラチン状のアモキシシリ
ンとエタノールとの錯体を解体し（英国特許第１２８６
１９鰐明細書参照）、次に氷水浴で冷却した。

エタノール８．０ｎＬで希釈したジエチルアミン８．０
ｍ１をその懸濁液に２０分間にわたつて加えた。さらに
２紛間かきまぜてから溶液をろ過し、無水メチルイソブ
チルケトン中の２−エチルヘキサン酸ナトリウムのへ溶
液２６ｍ１を一度に加えた。生成する懸濁溶液を冷却し
こすると、１紛後に正方形小板状晶およびふさ状体の結
晶が生成した。沈殿をエタノール２０ｍ１で洗い、恒量
になるまで４００℃で空気乾燥すると、アモキシシリン
の目的ナトリウム塩１８．３ｙ（収率７５％）を得る。
遊離酸の化学分析値は７４．９％で、核磁気共鳴スペク
トル分析から求められるジメチルホルムアミドの含有量
は１６．４％である。実施例４ ジメチルホルムアミドの代りにジメチルアセトアミド２
５ｍ１を使用して実施例３記載の方法を反復した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 式ＲＣＯＮＲ＿１Ｒ＿２（式中Ｒは水素原子または
   メチル基であり、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれメチル
   基またはエチル基である）で表わされるアミドを含有す
   るアモキシシリンまたはその塩の溶液にアルカリ金属カ
   チオン源を加えることを特徴とするアモキシシリンのア
   ルカリ金属塩の結晶性溶媒化物を製造する方法。