JP2723591B2 - ７―／Ｄ（―）アルフア―アミノ―アルフア―（ｐ―ヒドロキシフエニル）アセトアミド／―３―メチル―３―セフエム―４―カルボン酸―水化物の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は７−/D（−）アルファ−アミノ−アルファ−
（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド−３−メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸一水化物（monohydrat
e）の製造方法に関する。

本発明を要約すれば、７−/D（−）アルファ−アミノ
−アルファ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
／−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸一水化
物の製造において、７−/D（−）アルファ−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−アルファ−（ｐ−ヒドロキシフ
ェニル）アセトアミド/3−メチル−３−セフェム−４−
カルボン酸を可溶化し、こうして得られた溶液を適当な
溶剤中で水素添加分解し、及び水で沈殿させることによ
り所望の生成物を単離することによって製造することで
ある。

７−/D（−）アルファ−アミノ−アルファ−（ｐ−ヒ
ドロキシフェニル）アセトアミド／−３−メチル−３−
セフェム−４−カルボン酸は国際共通名称（Internatio
nal Common Name−DCI）では“セファドロキシル（ce
phadroxil）”として知られている、経口的に活性な半
合成的なセファロスポリンであり、本物質は本明細書及
び特許請求の範囲において上記の名称で示される。ベル
ギー特許第853,974号は、以後本明細書において“セフ
ァドロキシル一水化物”として示される７−/D（−）ア
ルファ−アミノ−アルファ−（ｐ−ヒドロキシフェニ
ル）アセトアミド／−３−メチル−３−セフェム−４−
カルボン酸一水化物は、下記式 によって表されることを記載している。

セファドロキシル一水化物は製薬学的な形態として特
に有用な、安定な形態のセファドロキシルであるという
利点を有している。上に挙げたベルギー特許によれば、
セファドロキシル一水化物は ａ）７−アミノ−３−デスアセトキシセファロスポラン
酸を充分に無水である中性溶剤中でシリル化し； ｂ）かくして得られたシリル化された７−アミノ−３−
デスアセトキシセファロスポラン酸を充分に無水である
中性溶剤中でＤ（−）−アルファ−アミノ−アルファ−
（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセチルクロリド塩酸塩で
酸受容体の存在下にアシル化し； ｃ）工程（ｂ）のアシル化生成物の加水分解又はアルコ
リシスによってシリル基を除去し；及び ｄ）−溶液のpH値を高い値とし、ジメチルホルムアミド
で溶媒化物を形成し、その後それからセファドロキシル
一水化物を単離するか； −又は溶液のpHを上げて水で処理することにより生成物
を単離するか のいずれかの方法で所望の一水化物を形成することから
成る方法によって製造されている。

予め適当な溶剤中に溶解した７−/D（−）アルファー
ベンジルオキシカルボニルアミノ−アルファ−（ｐ−ヒ
ドロキシフェニル）アセトアミド/3−メチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（米国特許第3,489,752号中に開
示された）を水素添加分解し、そして触媒を除去した
後、ある程度酸性化した水で沈殿させることによって所
望の生成物を単離することにより、何等中間的な溶媒化
物を製造することなく又は溶液のpHを上げるよりも下げ
ることで、直接にセファドロキシル一水化物を得ること
が可能であることが新規に見出だされた。

更にこの方法により、セファドロキシル一水化物は特
別な精製操作を必要とすることなく、優れた収率で得ら
れることが見出だされた。

従って本発明は： （ａ）下記式 の７−/D（−）アルファ−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−アルファ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトア
ミド/3−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸を、シ
リル化（sililation）又は有機塩基で塩化（salificati
on）することにより、セファドロキシルと溶媒化物（so
lvate）を形成することのない、有機溶剤中で可溶化
し、 （ｂ）かくして得られた溶液を接触的水素添加分解処理
し、及び触媒を除去後、 （ｃ）約pH4の水で沈殿させ且つ濾過することによりセ
ファドロキシル一水化物を単離する ことを特徴とする式Ｉのセファドロキシル一水化物の製
造方法に関する。

工程（ａ）における化合物IIの可溶化は、10℃ないし
50℃、好適には30ないし35℃の温度で10分ないし４時
間、好適には約１時間にわたってシリル化することによ
り行うことができる。

特に好適なシリル化剤はモノトリメチルシリルアセト
アミド（MSA）、ビス−トリメチルシリルアセトアミド
（BSA）、ビス−トリメチルシリル尿素（BSU）及びヘキ
サメチルジシラザン（HMDS）である。

シリル化剤は計算量に対し最高約15％過剰な量で使用
される。

工程（ａ）における化合物IIの可溶化は又有機塩基、
例えばトリメチルアミン又はトリエチルアミンで塩化す
ることにより行うことができる。

使用される溶剤は極性又は非極性のいずれかであり、
及び水と混和性であることが好ましい。

適当な溶剤は例えばジメトキシエタン、イソブチルメ
チルケトン及びアセトンであるが、好適な溶剤はジオキ
サンである。

一般に有機溶剤は、メタノール及びジメチルホルムア
ミドの場合に溶媒化物が生じるように、セファドロキシ
ルと溶媒化物を形成するものでなければ、任意の有機溶
剤を使用することができる。

工程（ｂ）の水素添加分解は、工程（ａ）において得
られた透明な溶液について、適当な基材上に、より好適
には炭酸カルシウム上に、５ないし10％、好適には10％
の濃度に担持された水素添加触媒、好適にはパラジウム
の存在において、好適には室温で水素を用いて行なわれ
る。

好適な一具体化例によれば、水素添加分解は水素添加
触媒、好適には適当な基材上に、より好適には炭素を担
体とした５ないし10％、好適には５％の濃度のパラジウ
ムの存在において、水素供与体としてシクロヘキセン又
はシクロヘキサジエンを用いて実施することができる。
一般に２ないし４時間後に水素添加分解は完結する。単
純な濾過により触媒を除去した後、セファドロキシル一
水化物は、工程（ｃ）において、反応混合物に水を添加
し、得られた沈殿を濾過することにより単離される。

化合物IIの可溶化が工程（ａ）においてシリル化によ
り行なわれた時には、工程（ｃ）は前記のように、単に
水を加えることによって行なわれるが、これは水素添加
分解の末期における溶液のpHが事実上pH約４であって、
セファドロキシル一水化物の等電点にあるからである。

これと対照的に、化合物IIの可溶化が工程（ａ）にお
いて塩化によって行なわれる時には、水素添加分解の末
期に得られる溶液のpHを約７から４まで下げることが推
奨される。後者の場合には、工程（ｂ）の水素添加分解
から得られる透明な溶液は適当な溶剤、好適にはアセト
ンに添加され、その際pHを約４に保持するために、塩酸
で酸性化された水が同時に、例えば10:1の比率で添加さ
れる。こうした工程は特に工業用として適している。操
作は好適には10ないし15℃の温度で行なわれる。

下記の実施例は本発明を説明するものであって、本発
明を限定するものではない。

製造方法 80mlの塩化メチレン中に懸濁した0.075モルの７−ア
ミノ−３−デスアセトキシセファロスポラン酸の懸濁物
に、0.225モルのヘキサメチルジシラザンを添加する。

加熱して５時間還流した後、反応混合物を−20℃に冷
却し、次いで0.15モルのN,N−ジメチルアニリンを添加
し、及び引き続き0.1モルのＤ（−）−アルファ−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−アルファ−（ｐ−ヒドロ
キシフェニル）酢酸の塩化物を添加する。

混合物を−20℃ないし−25℃で２時間撹拌し、次いで
温度を約２時間以上かけて＋20℃とし、この温度に更に
２時間保持する。

反応混合物を40mlの水で処理すると有機相が分離し、
そして炭酸水素ナトリウムの８％水溶液（w/v）で抽出
する。

pH3に希釈した塩酸で酸性とした水相から、結晶性の
生成物が得られ、これを濾過し、水洗し、35℃で且つ減
圧下で乾燥する。こうして７−/D（−）アルファ−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−アルファ−（ｐ−ヒドロ
キシフェニル）アセトアミド/3−メチル−３−セフェム
−４−カルボン酸が理論量の86％の収率で得られる； 融点118−121℃（分解） 赤外（KBr中）及び¹H−NMR（DMSO−d₆）スペクトルは
前掲の化合物と一致している。

実施例 １ （ａ）55mlのジオキサンに懸濁させた、上記製造の部で
得られた化合物0.028モルの懸濁物に0.070モルのビス−
トリメチルシリルアセトアミドを添加する;50℃で15分
間撹拌した後に透明な溶液が得られる。

（ｂ）こうして得られた溶液に炭酸カルシウムを担体と
する10％パラジウム0.8gを添加し、混合物を35ないし40
℃で3.5barにおいて３時間水素添加し；次いで水素の吸
収の終了後、触媒を濾過する。

（ｃ）透明な溶液に24mlの水を添加し、溶液を５℃に15
時間放置する。結晶性生成物を濾過し、35mlの冷水及び
最後にアセトンで洗浄する。30℃及び減圧下で乾燥した
後、標準試料と同一なセファドロキシル一水化物が89％
の収率で得られる。

実施例 ２ （ａ）80mlのメチル−イソブチル−ケトン中に溶かし
た、製造の部で得られた0.03モルの化合物の溶液に、0.
033モルのトリエチルアミンを撹拌しながら添加する。

（ｂ）こうして得られた溶液に炭酸カルシウムを担体と
する10％パラジウム0.2gを添加し、混合物を室温で加圧
下に水素添加する。

２時間後水素の吸収が終了し、そして触媒を濾過す
る。

（ｃ）透明な溶液を１時間にわたって10ないし15℃で23
5mlのアセトン中に滴加し、同時にアセトン溶液に10％
の塩化水素を含む水を添加し、水−アセトン溶液のpH値
を約４に保持する。

混合物を２時間撹拌し、必要に応じて塩酸（1:10）を
添加してpHを４に調節する。

結晶性生成物を集め、アセトンで洗浄し、減圧下で30
℃で乾燥する。

こうしてセファドロキシル一水化物は理論量に対し90
％の収率で得られる。

実施例 ３ （ａ）55mlのジメトキシエタンに懸濁させた、製造の部
で得られた0.028モルの生成物の懸濁物に、0.07モルの
ヘキサメチルジシラザンを添加する;15分間撹拌後、透
明な溶液が得られる。

（ｂ）こうして得られた溶液に80mlのシクロヘキセンを
添加し、そして窒素気流下で撹拌しながら炭素を担体と
した５％パラジウム0.9gを添加する。３時間撹拌した後
に触媒を濾過して除去する。

（ｃ）こうして得られた透明な溶液に30mlの水を添加す
る。実施例１（ｃ）と同様に操作することにより、理論
値の92％の収率でセファドロキシル一水化物が得られ
る。

本発明の主なる特徴及び態様は下記の通りである。

1.下記式： を有するセファドロキシル一水化物の製造方法におい
て、 （ａ）下記式： を有する７−/D（−）アルファ−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−アルファ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）ア
セトアミド/3−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸
をシリル化又は有機塩基で塩化することによりセファド
ロキシルと溶媒化物を形成しない有機溶剤中に可溶化
し； （ｂ）こうして得られた溶液を接触水素添加処理し、及
び触媒を除去後、 （ｃ）約４のpHの水で沈殿させ、及び濾過することによ
ってセファドロキシル一水化物を単離する工程を特徴と
する方法。

2.工程（ａ）の可溶化がモノトリメチルシリルアセトア
ミド、ビス−トリメチルシリルアセトアミド、ビス−ト
リメチルシリル尿素及びヘキサメチルジシラザンの中か
ら選択されたシリル化剤でシリル化することによって行
なわれる上記１に記載の方法。

3.工程（ａ）の可溶化がトリメチルアミン又はトリエチ
ルアミンで塩化（salification）することにより行なわ
れる上記１に記載の方法。

4.7−/D（−）アルファ−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ／−アルファ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセト
アミド３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸の可
溶化がジオキサン、ジメトキシエタン、アセトン、及び
メチルイソブチルケトンの中から選択された溶剤中で行
なわれる上記１ないし３に記載の方法。

5.工程（ｂ）において接触水素添加分解が工程（ａ）か
ら生じる反応溶液について直接に接触水素添加により行
なわれる上記１ないし４のいずれかに記載の方法。

6.炭酸カルシウム上のパラジウムが触媒として使用され
る上記５に記載の方法。

7.炭酸カルシウム上のパラジウムの濃度が10％である上
記５に記載の方法。

8.接触水素添加が水素供与体としてシクロヘキセン又は
シクロヘキサジエンを用いることにより行なわれる上記
１ないし３に記載の方法。

9.炭素上のパラジウムが触媒として使用される上記８に
記載の方法。

10.炭素上のパラジウムの濃度が５％である上記９に記
載の方法。

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式： を有するセファドロキシル一水化物の製造方法におい
   て、 （ａ）下記式： を有する７−/D（−）アルファ−ベンジルオキシカルボ
   ニルアミノ−アルファ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）ア
   セトアミド/3−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸
   をシリル化又は有機塩基で塩化することにより、セファ
   ドロキシルと溶媒化物を形成しない有機溶剤中に可溶化
   し； （ｂ）こうして得られた溶液を接触水素添加処理し、次
   いで触媒を除去後、 （ｃ）約４のpHの水で沈殿させて及び濾過することによ
   ってセファドロキシル一水化物を単離する工程を特徴と
   する方法。