JP2647444B2 - ６−ピペリジノ−２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシドの調整方法および新規な化合物 - Google Patents
６−ピペリジノ−２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシドの調整方法および新規な化合物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、国際的な一般商品名「ミノキシジル（Mino
xidil）」でいっそうよく知られている、６−ピペリジ
ノ−2,4−ジアミノピリミジン−３−オキシドの調製に
関する。
xidil）」でいっそうよく知られている、６−ピペリジ
ノ−2,4−ジアミノピリミジン−３−オキシドの調製に
関する。
「ミノキシジル（Minoxidil）」は、その抗高血圧性
質および脱毛症の処置における適用について知られてい
る。
質および脱毛症の処置における適用について知られてい
る。
６−ピペリジノ−2,4−ジアミノピリミジン−３−オ
キシドを調製するいくつかの方法はすでに知られてい
る。米国特許第3,382,247号は、第１段階において、６
−クロロ−2,4−ジアミノピリミジンを６−ヒドロキシ
−2,4−ジアミノピリミジンからオキシ塩化リンの処理
によって調製することからなる方法を記載している。フ
ェノラートと６−クロロ−2,4−ジアミノピリミジンと
の反応は、６−フェノキシ−2,4−ジアミノピリミジン
を生成する。後者をメタクロロ過安息香酸（MCPA）によ
って対応する３−ニトロ−オキシドに酸化する。ピペリ
ジンとの反応後、「ミノキシジル（Minoxidil）」を単
離する。
キシドを調製するいくつかの方法はすでに知られてい
る。米国特許第3,382,247号は、第１段階において、６
−クロロ−2,4−ジアミノピリミジンを６−ヒドロキシ
−2,4−ジアミノピリミジンからオキシ塩化リンの処理
によって調製することからなる方法を記載している。フ
ェノラートと６−クロロ−2,4−ジアミノピリミジンと
の反応は、６−フェノキシ−2,4−ジアミノピリミジン
を生成する。後者をメタクロロ過安息香酸（MCPA）によ
って対応する３−ニトロ−オキシドに酸化する。ピペリ
ジンとの反応後、「ミノキシジル（Minoxidil）」を単
離する。
英国特許（GB−Ａ）2,032,434号は、第１段階におい
て、６−ヒドロキシ−2,4−ジアミノピリミジンのＯ−
トシレートを調製し、後者をMCPAの作用によって対応す
るオキシドに酸化し、そして最後にトシレートＮ−オキ
シドをピペリジンで処理することからなる「ミノキシジ
ル（Minoxidil）」を調製する方法を記載している。
て、６−ヒドロキシ−2,4−ジアミノピリミジンのＯ−
トシレートを調製し、後者をMCPAの作用によって対応す
るオキシドに酸化し、そして最後にトシレートＮ−オキ
シドをピペリジンで処理することからなる「ミノキシジ
ル（Minoxidil）」を調製する方法を記載している。
米国特許第3,910,928号に従い、ピリミジン環を３−
シアンイミノプロピオニトリルから合成する。
シアンイミノプロピオニトリルから合成する。
最初の２種類の合成において、クロロ−またはヒドロ
キシジアミノピリミジンの２−および４−位置は遊離の
ままである。
キシジアミノピリミジンの２−および４−位置は遊離の
ままである。
本発明によれば、この分野の方法の状態に比較して簡
単なかつ面倒でない手順に従い、６−ピペリジノ−2,4
−ジアミノピリミジン−３−オキシドすなわち「ミノキ
シジル（Minoxidil）」を調製する新規な方法が発見さ
れた。この方法は本発明の１つの目的を形成する。
単なかつ面倒でない手順に従い、６−ピペリジノ−2,4
−ジアミノピリミジン−３−オキシドすなわち「ミノキ
シジル（Minoxidil）」を調製する新規な方法が発見さ
れた。この方法は本発明の１つの目的を形成する。
こうして、本発明の１つの目的は「ミノキシジル（Mi
noxidil）」を調製する新規な方法である。
noxidil）」を調製する新規な方法である。
本発明の他の目的は、この方法の間に調製された新規
な生成物である。
な生成物である。
本発明のほかの目的は、以下の説明および実施例から
明らかとなるであろう。
明らかとなるであろう。
１つの面において、本発明は、第１段階において、式
1: 式中、Ｘはハロゲン原子またはOH基を表わす、を有す
る化合物のアミノ基の少なくとも１つを、式： Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ 式中、Ｒはアルキル基を表わす、 のイソシアネートを式（１）を有する化合物のアミノ基
の１つと反応させることによって保護し、得られたイソ
シアネート由来の保護基を有する尿素誘導体を生成し、
これを引続いて酸化してそれを対応するＮ−オキシドに
転化し、次いで前記Ｎ−オキシドをピペリジンと反応さ
せ、次いで有機塩基または無機塩基で処理することによ
って離脱反応を実施して１または２以上の保護基を除去
することを特徴とする６−ピペリジノ−2,4−ジアミノ
ピリミジン−３−オキシドを調製する方法、にある。
1: 式中、Ｘはハロゲン原子またはOH基を表わす、を有す
る化合物のアミノ基の少なくとも１つを、式： Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ 式中、Ｒはアルキル基を表わす、 のイソシアネートを式（１）を有する化合物のアミノ基
の１つと反応させることによって保護し、得られたイソ
シアネート由来の保護基を有する尿素誘導体を生成し、
これを引続いて酸化してそれを対応するＮ−オキシドに
転化し、次いで前記Ｎ−オキシドをピペリジンと反応さ
せ、次いで有機塩基または無機塩基で処理することによ
って離脱反応を実施して１または２以上の保護基を除去
することを特徴とする６−ピペリジノ−2,4−ジアミノ
ピリミジン−３−オキシドを調製する方法、にある。
他の面において、本発明は、式： 式中、 ＸはOH、Cl、Ｏ−トシルまたはＯ−ベンゼンスルホニ
ルを表わし、 R1およびR2は、互いに独立に、水素原子または基RNHC
O−を表わし、ここでＲはC1−C6アルキルを表わし、そ
してR1およびR2は同時に水素原子を表わさず、そして ｎは０または１である、 を有する化合物およびそれらの互変異性体または異性
体、にある。
ルを表わし、 R1およびR2は、互いに独立に、水素原子または基RNHC
O−を表わし、ここでＲはC1−C6アルキルを表わし、そ
してR1およびR2は同時に水素原子を表わさず、そして ｎは０または１である、 を有する化合物およびそれらの互変異性体または異性
体、にある。
本発明の方法は、次の反応図によって、ことによく例
示できる。
示できる。
反応図Ａ 本発明の方法の第１段階において、式2aおよび3aを有
するモノウレアの混合物を化合物1aから生成する。この
混合物は、また、式4aを有するジウレアを含有し、その
量は反応温度および使用するイソシアネートの当量数に
依存する。
するモノウレアの混合物を化合物1aから生成する。この
混合物は、また、式4aを有するジウレアを含有し、その
量は反応温度および使用するイソシアネートの当量数に
依存する。
この反応は、非プロトン性溶媒、とくにジメチルスル
ホキシド（DMSO）、ジメチルホルムアミド（DMF）また
はＮ−メチルピロリドンを使用することによって、尿素
2aまたは3bの生成に選択的に向けることができる。尿素
2aまたは3bは、出発化合物が、それぞれ、クロロ、1aま
たはヒドロキシ1bの化合物であるかに依存して生成す
る。
ホキシド（DMSO）、ジメチルホルムアミド（DMF）また
はＮ−メチルピロリドンを使用することによって、尿素
2aまたは3bの生成に選択的に向けることができる。尿素
2aまたは3bは、出発化合物が、それぞれ、クロロ、1aま
たはヒドロキシ1bの化合物であるかに依存して生成す
る。
生成する少量のジウレア4aまたは4bは、使用する溶媒
中のモノウレアまたはジウレアの溶解度が大きく異なる
ため、反応混合物を室温において濾過することによって
容易に除去できる。
中のモノウレアまたはジウレアの溶解度が大きく異なる
ため、反応混合物を室温において濾過することによって
容易に除去できる。
この第１段階は、商業的に得ることができる、容易に
入手可能な原料を使用するので、とくに興味がある。
入手可能な原料を使用するので、とくに興味がある。
ブチルイソシアネートは、ことに反応の収率に関し
て、とくに興味ある結果を生成する。
て、とくに興味ある結果を生成する。
第１段階においてテトラヒドロフランのような溶媒を
使用すると、とくにブチルイソシアネートを使用する場
合、化合物1aから尿素3aが優先的に生成する。
使用すると、とくにブチルイソシアネートを使用する場
合、化合物1aから尿素3aが優先的に生成する。
反応図Ｂ 第２段階の間、４−位置のアミノ基が遮断されている
式2aのモノウレアは優先的に酸化される。この尿素は３
−位置において容易に酸化される。不均質相の反応をと
くに使用することができ、ここで約５〜30％、好ましく
は10％のギ酸の存在下に、塩素化溶媒、例えば、ジクロ
ロメタンの混合物を使用し、そして出発化合物に関して
２〜５当量、好ましくは2.5当量の過剰の酸素化水を添
加する。尿素2aは対応する３−Ｎ−オキシドヘ定量的に
転化される。
式2aのモノウレアは優先的に酸化される。この尿素は３
−位置において容易に酸化される。不均質相の反応をと
くに使用することができ、ここで約５〜30％、好ましく
は10％のギ酸の存在下に、塩素化溶媒、例えば、ジクロ
ロメタンの混合物を使用し、そして出発化合物に関して
２〜５当量、好ましくは2.5当量の過剰の酸素化水を添
加する。尿素2aは対応する３−Ｎ−オキシドヘ定量的に
転化される。
この反応は０〜70℃、好ましくは35〜65℃の温度にお
いて実施する。
いて実施する。
これらの条件を使用すると、通常のクロマトグラフィ
ー手段は、いずれのかなりの量においても二次的誘導体
または分解生成物のいずれも検出しないことが確立され
た。
ー手段は、いずれのかなりの量においても二次的誘導体
または分解生成物のいずれも検出しないことが確立され
た。
反応図Ｃ 本発明による段階２の変法は、ヒドロキシル化モノウ
レア3bを対応するトシレート3cに既知の方法によって転
化し、次いで化合物3cを３−Ｎ−オキシド（5c）に酸化
することから成る。モノウレア3bは、Ｎ−メチルピロリ
ドン中に可溶化された出発化合物1bにイソシアネートを
作用させることによって、優先的に生成する。
レア3bを対応するトシレート3cに既知の方法によって転
化し、次いで化合物3cを３−Ｎ−オキシド（5c）に酸化
することから成る。モノウレア3bは、Ｎ−メチルピロリ
ドン中に可溶化された出発化合物1bにイソシアネートを
作用させることによって、優先的に生成する。
トシレートまたはベンゼンスルホネートは、第１段階
において、化合物（1b）から合成できることに注意すべ
きである。第２段階において、トシレートまたはベンゼ
ンスルホネートをイソシアネートと反応させて、モノウ
レアスルホネート（2b）および／または（3b）を生成す
る。
において、化合物（1b）から合成できることに注意すべ
きである。第２段階において、トシレートまたはベンゼ
ンスルホネートをイソシアネートと反応させて、モノウ
レアスルホネート（2b）および／または（3b）を生成す
る。
化合物（5a）または（5c）を引続いてピペリジンと、
好ましくは過剰量において、反応させ、そしてモノウレ
ア6aまたは6cに転化する。この場合において、また、収
率は定量的であり、そしてとくに興味あるものである。
好ましくは過剰量において、反応させ、そしてモノウレ
ア6aまたは6cに転化する。この場合において、また、収
率は定量的であり、そしてとくに興味あるものである。
最後に、最終段階は、強い無機塩基または有機塩基、
とくに炭酸カリ、ソーダまたはナトリウムメチラート、
好ましくは炭酸カリで処理することによって、イソシア
ネート由来の保護基を脱離することを包含する。
とくに炭酸カリ、ソーダまたはナトリウムメチラート、
好ましくは炭酸カリで処理することによって、イソシア
ネート由来の保護基を脱離することを包含する。
この方法は、化合物2a、3aおよび4aの混合物について
使用するかぎり、とくに興味あるものである。
使用するかぎり、とくに興味あるものである。
この方法は、アミノ基またはイソシアネートの簡単な
付加反応によって、式（１）の化合物をモノウレアに転
化する。
付加反応によって、式（１）の化合物をモノウレアに転
化する。
このようにして得られるモノウレアは、通常の溶媒中
に出発化合物よりもかなりよく可溶性であり、そして対
応する３−Ｎ−オキシドを得るための酸化反応にとくに
適する。
に出発化合物よりもかなりよく可溶性であり、そして対
応する３−Ｎ−オキシドを得るための酸化反応にとくに
適する。
モノウレアは、とくに、選択的酸化に使用できる。
とくに好ましい反応は、酸化状態のための好ましい酸
化体として過酸化水素を使用して、中間体６−クロロ−
2,4−ジアミノピリミジンを経て進行する。過酸化水素
の使用は、経費を減少しかつメタクロロ過安息香酸を排
除するという問題を回避するという追加の利点を有す
る。
化体として過酸化水素を使用して、中間体６−クロロ−
2,4−ジアミノピリミジンを経て進行する。過酸化水素
の使用は、経費を減少しかつメタクロロ過安息香酸を排
除するという問題を回避するという追加の利点を有す
る。
６−位置において塩素化されたＮ−オキシドの形態の
中間化合物は、式： に相当する。これらは、ピリジミンを使用する処理のた
めの可溶性をもつため、とくに重要である。
中間化合物は、式： に相当する。これらは、ピリジミンを使用する処理のた
めの可溶性をもつため、とくに重要である。
最後の段階における尿素誘導体の対応するアミンへの
転化は、無機塩基または有機塩基を作用することによっ
て実施するので、簡単な反応である。
転化は、無機塩基または有機塩基を作用することによっ
て実施するので、簡単な反応である。
本発明の方法の間に調製される中間体の尿素は、本発
明の目的である新規な生成物である。
明の目的である新規な生成物である。
これらの化合物は、式： 式中、 ＸはOH、Cl、Ｏ−トシル、Ｏ−べンゼンスルホニルま
たはピペリジン基を表わし、 R1およびR2は、互いに独立に、水素原子または基RNHC
O−を表わし、ここでＲはC1−C6アルキル基を表わし、
そしてR1およびR2は同時に水素原子を表わさず、そして ｎは０または１である、 に相当する。
たはピペリジン基を表わし、 R1およびR2は、互いに独立に、水素原子または基RNHC
O−を表わし、ここでＲはC1−C6アルキル基を表わし、
そしてR1およびR2は同時に水素原子を表わさず、そして ｎは０または１である、 に相当する。
これらの互変異性体または異性体は、また、本発明の
範囲内に包含される。
範囲内に包含される。
次の実施例によって本発明をさらに説明する。これら
の実施例は本発明の範囲をいかなる方法においても限定
しない。
の実施例は本発明の範囲をいかなる方法においても限定
しない。
実施例１ ６−ピペリジノ−2,4−ジアミノピリミジン−３−オキ
シドの合成 段階１ Ｎ−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）,
N′−ブチル尿素の調製 50cm3のDMSO中の5gの６−クロロ−2,4−ジアミノピリ
ミジンの懸濁液に、8.6cm3のブチルイソシアネートを添
加した。TLCにより出発化合物が消失したことが示され
るまで、反応媒質を80℃に維持した。
シドの合成 段階１ Ｎ−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）,
N′−ブチル尿素の調製 50cm3のDMSO中の5gの６−クロロ−2,4−ジアミノピリ
ミジンの懸濁液に、8.6cm3のブチルイソシアネートを添
加した。TLCにより出発化合物が消失したことが示され
るまで、反応媒質を80℃に維持した。
反応媒質を加水分解した後、生成物を酢酸エチルで抽
出した。有機相を洗浄し、乾燥し、そして減圧下に濃縮
した。
出した。有機相を洗浄し、乾燥し、そして減圧下に濃縮
した。
5.1gの生成物が得られ、これを酢酸エチルから再結晶
化した。
化した。
Ｎ−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニ
ル）,N′−ブチル尿素は、白色結晶、融点227℃、の形
態で結晶化した。
ル）,N′−ブチル尿素は、白色結晶、融点227℃、の形
態で結晶化した。
1H NMRスペクトルは期待する構造と一致した。
段階２ Ｎ−（２−アミノ−３−オキシド−６−クロロ−４−ピ
リミジニル）,N′−ブチル尿素の調製 100cm3のアルコールおよび15cm3の水の混合物中の2.8
gの前に調製したＮ−（２−アミノ−６−クロロ−４−
ピリミジニル）,N′−ブチル尿素の懸濁液に、2.17gのM
CPBを添加した。
リミジニル）,N′−ブチル尿素の調製 100cm3のアルコールおよび15cm3の水の混合物中の2.8
gの前に調製したＮ−（２−アミノ−６−クロロ−４−
ピリミジニル）,N′−ブチル尿素の懸濁液に、2.17gのM
CPBを添加した。
温度を20℃に維持し、そして反応の進行をTLCによっ
て追跡した。
て追跡した。
出発化合物が転化された後、アルコールを減圧下に蒸
発させ、そして残留物を重炭酸ナトリウムを補充した水
中に取った。
発させ、そして残留物を重炭酸ナトリウムを補充した水
中に取った。
水性相を0.5時間激しく撹拌した後、沈殿をろ過し、
大量の水で洗浄し、そして乾燥した。
大量の水で洗浄し、そして乾燥した。
2.5gの白色結晶、融点195〜196℃、が得られ、その1H
NMRスペクトルは期待する構造と一致した。
NMRスペクトルは期待する構造と一致した。
段階2a Ｎ−（２−アミノ−３−オキシド−６−クロロ−４−ピ
リミジニル）,N′−ブチル尿素の調製 過酸化水素を使用する酸化 40cm3のジクロロメタンおよび4cm3のギ酸中の1.9gの
前に調製したＮ−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリ
ミジニル）,N′−ブチル尿素に、1.9cm3の過酸化水素を
添加した。この溶液を40℃に４時間保持した。出発化合
物の転化後、ジクロロメタンを減圧下に蒸発させ、そし
て残留物を水中に取った。沈殿をろ過し、大量の水で洗
浄し、そして乾燥した。1.4gの所望生成物が得られた。
それらは194−195℃で溶融した。
リミジニル）,N′−ブチル尿素の調製 過酸化水素を使用する酸化 40cm3のジクロロメタンおよび4cm3のギ酸中の1.9gの
前に調製したＮ−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリ
ミジニル）,N′−ブチル尿素に、1.9cm3の過酸化水素を
添加した。この溶液を40℃に４時間保持した。出発化合
物の転化後、ジクロロメタンを減圧下に蒸発させ、そし
て残留物を水中に取った。沈殿をろ過し、大量の水で洗
浄し、そして乾燥した。1.4gの所望生成物が得られた。
それらは194−195℃で溶融した。
段階３ Ｎ−（６−ピペリジノ−２−アミノ−３−オキシド−４
−ピリミジニル）,N′−ブチル尿素の調製 10cm3のピペリジン中の1gの前に調製したＮ−（２−
アミノ−３−オキシド−６−クロロ−４−ピリミジニ
ル）,N′−ブチル尿素の懸濁液を、100℃において１時
間加熱した。
−ピリミジニル）,N′−ブチル尿素の調製 10cm3のピペリジン中の1gの前に調製したＮ−（２−
アミノ−３−オキシド−６−クロロ−４−ピリミジニ
ル）,N′−ブチル尿素の懸濁液を、100℃において１時
間加熱した。
反応媒質を氷水上に注ぎ、そして得られた沈殿をろ過
し、乾燥し、そしてメタノールから再結晶化した。
し、乾燥し、そしてメタノールから再結晶化した。
0.950mgのＮ−（６−ピペリジノ−２−アミノ−３−
オキシド−４−ピリミジニル）,N′−ブチル尿素が得ら
れた。
オキシド−４−ピリミジニル）,N′−ブチル尿素が得ら
れた。
段階４ ６−ピペリジノ−2,4−ジアミノピリミジン−３−オキ
シドの調製 50cm3のイソプロパノールおよび25cm3の10N炭酸カリ
の混合物中の1gのＮ−（６−ピペリジノ−２−アミノ−
３−オキシド−４−ピリミジニル）,N′−ブチル尿素の
溶液を、出発化合物が消失してしまうまで、80℃に維持
した。
シドの調製 50cm3のイソプロパノールおよび25cm3の10N炭酸カリ
の混合物中の1gのＮ−（６−ピペリジノ−２−アミノ−
３−オキシド−４−ピリミジニル）,N′−ブチル尿素の
溶液を、出発化合物が消失してしまうまで、80℃に維持
した。
イソプロパノールを減圧下に蒸発させ、そして所望生
成物を水性相から結晶化させた。後者を50cm3の水で希
釈し、そして生成物をろ過した。
成物を水性相から結晶化させた。後者を50cm3の水で希
釈し、そして生成物をろ過した。
メタノールから再結晶化すると、６−ピペリジノ−2,
4−ジアミノピリミジン−３−オキシド、融点260℃、が
得られた。
4−ジアミノピリミジン−３−オキシド、融点260℃、が
得られた。
上の実施例において、中間体の化合物の各々は再結晶
化によって精製した。合成は中間体を精製しないで最後
の段階まで実施できる。
化によって精製した。合成は中間体を精製しないで最後
の段階まで実施できる。
これらの段階の各々において得られた量を下に記載す
る。
る。
実施例1A 段階１ Ｎ−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）,
N′−ブチル尿素の調製 １リットルのＮ−メチルピロリドン中に溶解した100g
の６−クロロ−2,4−ジアミノピリミジンを、95cm3のｎ
−ブチルイソシアネートとともに95℃で９時間加熱し
た。反応の終において、反応媒質を５リットルの水に注
いだ。得られた沈殿をろ過し、そして乾燥した。
N′−ブチル尿素の調製 １リットルのＮ−メチルピロリドン中に溶解した100g
の６−クロロ−2,4−ジアミノピリミジンを、95cm3のｎ
−ブチルイソシアネートとともに95℃で９時間加熱し
た。反応の終において、反応媒質を５リットルの水に注
いだ。得られた沈殿をろ過し、そして乾燥した。
164gの粗製Ｎ−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリ
ミジニル）,N′−ブチル尿素、約20％のその異性体を含
有する、が得られた。
ミジニル）,N′−ブチル尿素、約20％のその異性体を含
有する、が得られた。
段階２ Ｎ−（２−アミノ−３−オキシド−６−クロロ−４−ピ
リミジニル）,N′−ブチル尿素の調製 ２リットルのジオキサンおよび200cm3のギ酸中の前の
段階において得られた150gの粗生成物の懸濁液に、175c
m3の110容量の過酸化水素を添加した。この混合物を60
℃に48時間保持した。セルロースアセテートでろ過した
後、過剰の酸素化水を水性亜硫酸水素溶液の添加によっ
て中和した。次いで、ジオキサンを真空蒸発によって除
去した。室温において結晶の形態で得られたＮ−オキシ
ドをろ過し、水で洗浄し、そして乾燥した。
リミジニル）,N′−ブチル尿素の調製 ２リットルのジオキサンおよび200cm3のギ酸中の前の
段階において得られた150gの粗生成物の懸濁液に、175c
m3の110容量の過酸化水素を添加した。この混合物を60
℃に48時間保持した。セルロースアセテートでろ過した
後、過剰の酸素化水を水性亜硫酸水素溶液の添加によっ
て中和した。次いで、ジオキサンを真空蒸発によって除
去した。室温において結晶の形態で得られたＮ−オキシ
ドをろ過し、水で洗浄し、そして乾燥した。
92gのＮ−（２−アミノ−３−オキシド−６−クロロ
−４−ピリミジニル）,N′−ブチル尿素が得られた。
−４−ピリミジニル）,N′−ブチル尿素が得られた。
この特定の操作において、セルロースアセテートによ
るろ過は40℃において実施し、こうしてこれらの条件下
に酸化しない２−位置の異性体の大部分を排除した。
るろ過は40℃において実施し、こうしてこれらの条件下
に酸化しない２−位置の異性体の大部分を排除した。
段階３ Ｎ−（６−ピペリジノ−２−アミノ−３−オキシド−４
−ピリミジニル）,N′−ブチル尿素の調製 700cm3のピペリジン中の90gの前に調製したＮ−（２
−アミノ−３−オキシド−６−クロロ−４−ピリミジニ
ル）,N′−ブチル尿素の懸濁液を、50℃において４時間
撹拌した。媒質は漸進的により均質となった。室温にお
いて沈殿したピペリジンハイドロクロレートの一部をろ
過により排除した。この溶液を500cm3の最終体積に濃縮
し、次いで1.5リットルの氷水上に激しく撹拌しながら
注いだ。
−ピリミジニル）,N′−ブチル尿素の調製 700cm3のピペリジン中の90gの前に調製したＮ−（２
−アミノ−３−オキシド−６−クロロ−４−ピリミジニ
ル）,N′−ブチル尿素の懸濁液を、50℃において４時間
撹拌した。媒質は漸進的により均質となった。室温にお
いて沈殿したピペリジンハイドロクロレートの一部をろ
過により排除した。この溶液を500cm3の最終体積に濃縮
し、次いで1.5リットルの氷水上に激しく撹拌しながら
注いだ。
97gのＮ−（６−ピペリジノ−２−アミノ−３−オキ
シド−４−ピリミジニル）,N′−ブチル尿素が得られ
た。
シド−４−ピリミジニル）,N′−ブチル尿素が得られ
た。
段階４ ６−ピペリジノ−2,4−ジアミノピリミジン−３−オキ
シドの調製 750cm3のブタノールおよび10cm3の水中の前の段階で
得られた90gの生成物の溶液を、撹拌しながら100℃に加
熱した。20gのペレツト化した炭酸カリウムを少量ずつ
添加した。この温度を３時間維持した。冷却後、溶液を
水で洗浄し、そしてブタノール減圧下の蒸発によって除
去した。次いで、得られた生成物を200cm3の酢酸エチル
中で室温において撹拌した；このようにして、不純物の
大部分は抽出された。
シドの調製 750cm3のブタノールおよび10cm3の水中の前の段階で
得られた90gの生成物の溶液を、撹拌しながら100℃に加
熱した。20gのペレツト化した炭酸カリウムを少量ずつ
添加した。この温度を３時間維持した。冷却後、溶液を
水で洗浄し、そしてブタノール減圧下の蒸発によって除
去した。次いで、得られた生成物を200cm3の酢酸エチル
中で室温において撹拌した；このようにして、不純物の
大部分は抽出された。
45gの６−ピペリジノ−2,4−ジアミノピリミジン−３
−オキシドが得られ、これをアセトニトリル−メタノー
ル混合物から再結晶化した。
−オキシドが得られ、これをアセトニトリル−メタノー
ル混合物から再結晶化した。
実施例２ 2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジンからの６−
ピペリジノ−2,4−ジアミノピリミジン−３−オキシド
の合成 段階１ Ｎ−（４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−ピリミジニ
ル）,N′−シクロヘキシル尿素の合成 50cm3のＮ−メチルピロリドン中の10cm3のシクロヘキ
シルイソシアネートの溶液を、約100cm3のＮ−メチルピ
ロリドン中の10gの2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリ
ミジンの懸濁液に60℃において滴々添加した。添加後、
この混合物を３時間加熱した。さらに2cm3のシクロヘキ
シルイソシアネートを添加し、そして反応温度を90℃に
２時間上昇させた。出発化合物が完全に消失したことが
薄層クロマトグラフィーによって立証された後、20cm3
の水中の5cm3の酢酸の混合物を添加し、そしてこの反応
媒質を室温において一夜放置した。
ピペリジノ−2,4−ジアミノピリミジン−３−オキシド
の合成 段階１ Ｎ−（４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−ピリミジニ
ル）,N′−シクロヘキシル尿素の合成 50cm3のＮ−メチルピロリドン中の10cm3のシクロヘキ
シルイソシアネートの溶液を、約100cm3のＮ−メチルピ
ロリドン中の10gの2,4−ジアミノ−６−ヒドロキシピリ
ミジンの懸濁液に60℃において滴々添加した。添加後、
この混合物を３時間加熱した。さらに2cm3のシクロヘキ
シルイソシアネートを添加し、そして反応温度を90℃に
２時間上昇させた。出発化合物が完全に消失したことが
薄層クロマトグラフィーによって立証された後、20cm3
の水中の5cm3の酢酸の混合物を添加し、そしてこの反応
媒質を室温において一夜放置した。
この溶液を１リットルの水上に注ぎ、そして約１時間
撹拌した。所望生成物をろ過し、乾燥後、17gの白色粉
末が得られ、その毛管融点は236℃であった。
撹拌した。所望生成物をろ過し、乾燥後、17gの白色粉
末が得られ、その毛管融点は236℃であった。
元素分析:C11H17N5O2 計算値:C、52.57;H、6.82;N、27.87;O、12.73。
実測値:C、51.85;H、6.75;N、27.53;O、12.55。
段階２ Ｎ−（６−トリルパラオキシスルホニル−４−アミノ−
２−ピリミジニル）,N′−シクロヘキシル尿素の合成 120cm3の水および40cm3のアセトンの混合物中の8gの
Ｎ−（４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−ピリミジニ
ル）,N′−シクロヘキシル尿素および12.2gのトルエン
−パラ−スルホニルクロライドの懸濁液に、40℃におい
て1Nソーダを滴々添加した。添加したソーダが急速に消
費されることを確実にするために、反応媒質のpHを連続
的に監視することによって反応を追跡した。
２−ピリミジニル）,N′−シクロヘキシル尿素の合成 120cm3の水および40cm3のアセトンの混合物中の8gの
Ｎ−（４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−ピリミジニ
ル）,N′−シクロヘキシル尿素および12.2gのトルエン
−パラ−スルホニルクロライドの懸濁液に、40℃におい
て1Nソーダを滴々添加した。添加したソーダが急速に消
費されることを確実にするために、反応媒質のpHを連続
的に監視することによって反応を追跡した。
いったん反応が停止したとき、薄層クロマトグラフィ
ーを使用して、すべての出発化合物が消失したことを明
らかにし、そしてさらに100cm3の希ソーダを添加して過
剰のトルエン−パラ−スルホニルクロライドを排除し
た。
ーを使用して、すべての出発化合物が消失したことを明
らかにし、そしてさらに100cm3の希ソーダを添加して過
剰のトルエン−パラ−スルホニルクロライドを排除し
た。
このようにして得られた沈殿をろ過し、そして大量の
水で洗浄した（洗浄液が中性となるまで）。乾燥後、8.
3gの生成物、融点203−205℃、が得られた。
水で洗浄した（洗浄液が中性となるまで）。乾燥後、8.
3gの生成物、融点203−205℃、が得られた。
元素分析:C18H23N5O4S 計算値:C、53.32;H、5.72;N、17.27;O、15.78;S、7.9
1。
1。
実測値:C、53.11;H、5.65;N、17.31;O、15.63;S、7.8
8。
8。
段階３ Ｎ−（６−トリルパラオキシスルホニル−４−アミノ−
３−オキシド−２−ピリミジニル）,N′−シクロヘキシ
ル尿素の合成 20cm3のギ酸および6cm3の110容量の過酸化水素を、10
0cm3のジオキサン中の3gのＮ−（６−トリルパラオキシ
スルホニル−４−アミノ−２−ピリミジニル）,N′−シ
クロヘキシル尿素に添加し、そして温度を55℃に約１時
間保持した（出発化合物は溶解した）。3cm3の110容量
の過酸化水素を添加し、そして温度をさらに１時間保持
した。
３−オキシド−２−ピリミジニル）,N′−シクロヘキシ
ル尿素の合成 20cm3のギ酸および6cm3の110容量の過酸化水素を、10
0cm3のジオキサン中の3gのＮ−（６−トリルパラオキシ
スルホニル−４−アミノ−２−ピリミジニル）,N′−シ
クロヘキシル尿素に添加し、そして温度を55℃に約１時
間保持した（出発化合物は溶解した）。3cm3の110容量
の過酸化水素を添加し、そして温度をさらに１時間保持
した。
反応媒質を300cm3の氷水上に注ぎ、そして形成した沈
殿をろ過し、そして大量の水で洗浄した。
殿をろ過し、そして大量の水で洗浄した。
乾燥後、白色粉末が得られ、その80 MHzの1H NMRス
ペクトルは期待する構造と一致し、そしてその融点は21
5℃であった（生成物は約130℃において褐色となっ
た）。
ペクトルは期待する構造と一致し、そしてその融点は21
5℃であった（生成物は約130℃において褐色となっ
た）。
段階４ Ｎ−（６−ピペリジノ−４−アミノ−３−オキシド−２
−ピリミジニル）,N′−シクロヘキシル尿素の合成 0.5cm3のピペリジンを、50cm3のTHF中の1.5gのＮ−
（６−トリルパラオキシスルホニル−４−アミノ−３−
オキシド−２−ピリミジニル）,N′−シクロヘキシル尿
素の溶液に添加した。この混合物を室温において0.5時
間撹拌し、次いで温度を１時間60℃に上昇させた。反応
の終において、媒質を水中に注ぎ、そして酢酸エチルで
抽出した。
−ピリミジニル）,N′−シクロヘキシル尿素の合成 0.5cm3のピペリジンを、50cm3のTHF中の1.5gのＮ−
（６−トリルパラオキシスルホニル−４−アミノ−３−
オキシド−２−ピリミジニル）,N′−シクロヘキシル尿
素の溶液に添加した。この混合物を室温において0.5時
間撹拌し、次いで温度を１時間60℃に上昇させた。反応
の終において、媒質を水中に注ぎ、そして酢酸エチルで
抽出した。
粗反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶
離液＝CH2Cl2−MeOH）により精製し、そして750mgのピ
ンクがかった白色粉末が得られ、その80 MHzの1H NMR
スペクトルは期待する構造と一致し、そしてその融点は
183−185℃であった。
離液＝CH2Cl2−MeOH）により精製し、そして750mgのピ
ンクがかった白色粉末が得られ、その80 MHzの1H NMR
スペクトルは期待する構造と一致し、そしてその融点は
183−185℃であった。
段階５ ６−ピペリジノ−2,4−ジアミノピリミジン−３−オキ
シドの調製 Ｎ−（６−ピペリジノ−４−アミノ−３−オキシド−
２−ピリミジニル）,N′−シクロヘキシル尿素を、実施
例１の段階４に記載する条件下に反応させた。
シドの調製 Ｎ−（６−ピペリジノ−４−アミノ−３−オキシド−
２−ピリミジニル）,N′−シクロヘキシル尿素を、実施
例１の段階４に記載する条件下に反応させた。
２−位置における尿素官能基の除去のための反応時間
は、４−位置における尿素（実施例１）の場合より長か
った。
は、４−位置における尿素（実施例１）の場合より長か
った。
本発明の主な態様および特徴は、次の通りである。
１、第１段階において、式1: 式中、Ｘはハロゲン原子またはOH基を表わす、を有す
る化合物のアミノ基の少なくとも１つを、 式： Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ 式中、Ｒはアルキル基を表わす、 のイソシアネートを式（１）を有する化合物のアミノ基
の１つと反応させることによって保護し、さらに尿素誘
導体を生成し、これを引続いて酸化してそれを対応する
Ｎ−オキシドに転化し、次いで前記Ｎ−オキシドをピペ
リジンと反応させ、次いで有機塩基または無機塩基で処
理することによって脱離反応を実施して１または２以上
の保護基を除去することを特徴とする６−ピペリジノ−
2,4−ジアミノピリミジン−３−オキシドを調製する方
法。
る化合物のアミノ基の少なくとも１つを、 式： Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ 式中、Ｒはアルキル基を表わす、 のイソシアネートを式（１）を有する化合物のアミノ基
の１つと反応させることによって保護し、さらに尿素誘
導体を生成し、これを引続いて酸化してそれを対応する
Ｎ−オキシドに転化し、次いで前記Ｎ−オキシドをピペ
リジンと反応させ、次いで有機塩基または無機塩基で処
理することによって脱離反応を実施して１または２以上
の保護基を除去することを特徴とする６−ピペリジノ−
2,4−ジアミノピリミジン−３−オキシドを調製する方
法。
２、前記イソシアネートのアルキル基は１〜６個の炭素
原子を含有する上記囲第１項記載の方法。
原子を含有する上記囲第１項記載の方法。
３、この方法の第１段階は、式（２）： 式中ＸおよびＲは上に記載した意味を有する、を有す
る化合物の生成に好適なプロトン性溶媒中で実施する上
記囲第２項記載の方法。
る化合物の生成に好適なプロトン性溶媒中で実施する上
記囲第２項記載の方法。
４、使用する溶媒はテトラヒドロフランまたはＮ−メチ
ルピロリドンであり、そして生成する化合物は式（３） 式中ＸおよびＲは上に記載した意味を有する、を有す
る上記囲第２項記載の方法。
ルピロリドンであり、そして生成する化合物は式（３） 式中ＸおよびＲは上に記載した意味を有する、を有す
る上記囲第２項記載の方法。
５、使用する溶媒はＮ−メチルピロリドンであり、そし
て生成する化合物は式（３） 式中ＸおよびＲは上に記載した意味を有する、を有す
る上記囲第２項記載の方法。
て生成する化合物は式（３） 式中ＸおよびＲは上に記載した意味を有する、を有す
る上記囲第２項記載の方法。
６、Ｘが塩素を表わす式（２）の化合物の酸素化は、不
均質相において、塩素化溶媒とギ酸との混合物またはジ
オキサンとギ酸との混合物中で化合物2aの２〜５当量の
過剰量の酸素化水の存在下に実施する上記囲第２項記載
の方法。
均質相において、塩素化溶媒とギ酸との混合物またはジ
オキサンとギ酸との混合物中で化合物2aの２〜５当量の
過剰量の酸素化水の存在下に実施する上記囲第２項記載
の方法。
７、ＸがOHを表わす式（３）を有するモノウレアを対応
するトシレートまたはベンゼンスルホネートに転化し、
そして生じた化合物を３−Ｎ−オキシドに酸化する上記
囲第２項記載の方法。
するトシレートまたはベンゼンスルホネートに転化し、
そして生じた化合物を３−Ｎ−オキシドに酸化する上記
囲第２項記載の方法。
８、前記３−Ｎ−オキシドへの酸化はメタクロロ過安息
香酸を使用して上記囲第７項記載の方法。
香酸を使用して上記囲第７項記載の方法。
９、前記３−Ｎ−オキシドを過剰のピペリジンと反応さ
せる上記囲第２項記載の方法。
せる上記囲第２項記載の方法。
10、前記１または２以上の保護尿素基の脱離は強い無機
塩または有機塩基を使用する処理によって実施する上記
囲第２項記載の方法。
塩または有機塩基を使用する処理によって実施する上記
囲第２項記載の方法。
11、式： 式中、 ＸはOH、Cl、Ｏ−トシルまたはＯ−ベンゼンスルホニ
ルを表わし、 R1およびR2は、互いに独立に、水素原子または基RNHC
O−を表わし、ここでＲはC1−C6アルキルを表わし、そ
してR1およびR2は同時に水素原子を表わさず、そして ｎは０または１である、 を有する化合物およびそれらの互変異性体または異性
体。
ルを表わし、 R1およびR2は、互いに独立に、水素原子または基RNHC
O−を表わし、ここでＲはC1−C6アルキルを表わし、そ
してR1およびR2は同時に水素原子を表わさず、そして ｎは０または１である、 を有する化合物およびそれらの互変異性体または異性
体。
Claims (5)
- 【請求項１】第１段階において、式1: 式中、Ｘはハロゲン原子またはOH基を表わす、 を有する化合物のアミノ基の少なくとも１つを、式： Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ 式中、Ｒはアルキル基を表わす、 のイソシアネートと反応させて尿素誘導体を生成し、こ
れを引続いて酸化して対応するＮ−オキシドに転化し、
次いで前記Ｎ−オキシドをピペリジンと反応させ、次い
で有機塩基または無機塩基で処理することによって脱離
反応を実施して１または複数のイソシアネートに由来す
る保護基を除去することを特徴とする６−ピペリジノ−
2,4−ジアミノピリミジン−３−オキシドを調製する方
法。 - 【請求項２】前記第１段階を、式（２）： 式中ＸおよびＲは上に記載した意味を有する、 を有する尿素誘導体の生成に好適な非プロトン性溶媒中
で実施する請求項１記載の方法。 - 【請求項３】前記第１段階において、使用する溶媒がテ
トラヒドロフランまたはＮ−メチルピロリドンであり、
そして生成する尿素誘導体が式（３） 式中ＸおよびＲは上に記載した意味を有する、 を有する請求項１記載の方法。 - 【請求項４】Ｘが塩素を表わす式（２）の尿素誘導体
を、不均質相において、塩素化溶媒とギ酸との混合物ま
たはジオキサンとギ酸との混合物中、Ｘが塩素を表わす
式（２）の尿素誘導体に対し２〜５当量の過剰量の過酸
化水素の存在下で酸化する請求項２記載の方法。 - 【請求項５】ＸがOHを表わす式（３）を有するモノウレ
アを対応するトシレートまたはベンゼンスルホネートに
転化し、そして生じた化合物を３−Ｎ−オキシドに酸化
する請求項３記載の方法。
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| LU86960A LU86960A1 (fr) | 1987-07-31 | 1987-07-31 | Procede de preparation de piperidino-6 diamino-2,4 pyrimidine oxyde-3 et composes nouveaux |
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|---|---|
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| US3910928A (en) * | 1974-04-26 | 1975-10-07 | Upjohn Co | 3-(Cyanimino)-propionitriles |
| AU519993B2 (en) * | 1977-02-04 | 1982-01-07 | F. Hoffmann-La Roche & Co. | Pyrimidine derivatives |
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