KR0142922B1 - 방향족 헤테로고리 n-옥사이드의 제조방법 - Google Patents

방향족 헤테로고리 n-옥사이드의 제조방법

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Abstract

본 발명은 방향족 헤테로고리 아민 N-옥사이드의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 구조식(II)로 표시되는 방향족 헤테로고리 아민을 불화수소(HF)수용액 촉매, 디메틸포름아미드와 메탄올 혼합용매하에서 m-클로로과벤조산 산화제로 반응시켜, 짧은시간에 높은 수율로 다음 구조식(I)로 표시되는 방향족 헤테로고리 아민 N-옥사이드를 제조하는 신규 제조방법에 관한것이다.
상기식에서,
X및Y는 각각 같거나 다른 것으로서 CH또는 N이며, R은 클로로, 카르복실산, 아미노, 옥소, C1∼ C4의 알킬 또는 리보스(ribose)이며, n은 치환기 R의 갯수로서 1내지 3의 정수이다.

Description

방향족 헤테로고리 아민 N-옥사이드 제조방법
본 발명은 방향족 헤테로고리 아민 N-옥사이드의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 구조식(II)로 표시되는 방향족 헤테로고리 아민을 불화수소(HF)수용액 촉매, 디메틸포름아미드와 메탄올 혼합용매하에서 m-클로로과벤조산 산화제로 반응시켜, 짧은시간에 높은 수율로 다음 구조식(I)로 표시되는 방향족 헤테로고리 아민 N-옥사이드를 제조하는 신규 제조방법에 관한것이다.
상기식에서,
X및Y는 각각 같거나 다른 것으로서 CH또는 N이며, R은 클로로, 카르복실산, 아미노, 옥소, C1∼ C4의 알킬 또는 리보스(ribose)이며, n은 치환기 R의 갯수로서 1내지 3의 정수이다. 질소원자가 포함된 헤테로고리 화합물의 N-옥사이드는 유기합성의 중간체로서 또는 그 자체의 생물학적 중요성으로 많은 관심이 있어 왔으며[Synthesis, 1993, 263], 특히 미녹시딜(Minoxidil, 2, 6-디아미노-4-피페리디노피리미딘 1-옥사이드)은 고혈합 치료제 또는 대머리 치료제로서 널리 잘 알려져 있다. 이처럼 우수한 약효와 다양한 용도를 갖는 방향족 헤테로고리 아민 N-옥사이드의 제조방법을 개선하고자 하는 노력은 계속적으로 지속되어 왔는 바, 가장 일반적인 제조방법은 방향족 헤테로고리 아민을 과아세트산(J. Org. Chem., 1985, Vol. 50, 3073), m-클로로과벤조산(이하, m-CPBA라 함;Biochemistry, 1969, Vol. 8,3059), 마그네시움 모노과프탈산(이하, MMPP라 함;Synthesis, 1987, 1015), 과산화수소(H2O2;J. Org. Chem., 1985, Vol.50,2847) 등과 같은 과카르본산을 산화제로서 이용하는 것이다. 상기에서 나열된 산화제중 m-CPBA와 MMPP가 가장 널리 이용되고 있으나, 이들 산화제를 이용하여 치환된 피리미딘과 같은 방향족 헤테로고리 아민 N-옥사이드를 제조할 경우 부산물 생성으로 인하여 수율이 낮아지고 순도가 저하되는 문제가 있었다. 이에 본 발명에서는 방향족 헤테로고리 아민을 출발물질로 하고 m-CPBA를 산화제로 하여 방향족 헤테로고리 아민 N-옥사이드를 제조함에 있어서 m-CPBA의 산화력을 활성화시킬 수 있는 촉매로서 불화수소 수용액을 사용하고 또한, 용매로서 디메틸포롬아미드(이하, DMF라 함)와 메탄올(이하, MeOH라 함) 혼합용매를 사용하므로써 본 발명을 완성하였다. 본 발명은 산업적으로 이용가치가 높은 방향족 헤테로고리 아민 N-옥사이드를 온화한 반응조건에서 높은 수율로 제조할 수 있는 신규 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 다음 구조식(II)로 표시되는 방향족 헤테로고리 아민을 산화시켜 다음 구조식(I)로 표시되는 방향족 헤테로고리 아민 N-옥사이드를 제조하는 방법에 있어서, 구조식 (II)로 표시되는 방향족 헤테로고리 아민을 불화수소 수용액 촉매 그리고 DMF와 MeOH혼합용매에서 m-CPBA와 반응시켜 구조식(I)로 표시되는 방향족 헤테로고리 아민 N-옥사이드를 제조하는 것을 그 특징으로 한다.
상기식에서 X, Y, R 및 n은 상기에서 정의한 바와같다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다. 본 발명은 m-CPBA산화제, 불화수소 수용액 촉매, 그리고 DMF와 MeOH혼합용매하에서 상기 구조식(II)로 표시되는 방향족 헤테로고리 아민을 산화반응시켜 상기 구조식(I)로 표시되는 방향족 헤테로고리 아민 N-옥사이드를 높은 수율로 제조한 방법이다.
본 발명에 따른 제조방법을 좀 더 구체적으로 설명하면, 먼저 상온에서 상기 구조식(II)로 표시되는 방향족 헤테로고리 아민을 DMF와 MeOH의 혼합용매에 녹인다음, 여기에 불화수소 수용액과 m-CPBA을 첨가하여 짧은 시간에 고수율로 상기 구조식(I)로 표시되는 방향족 헤테로고리 아민 N-옥사이드를 제조한다. 이때 첨가되는 불화수소 수용액은 48%농도의 것을 사용하였으며, 상기 구조식(II)로 표시되는 방향족 헤테로고리 아민에 대하여 1.1∼2.5당량 첨가한다. 만약 불화수소 수용액의 첨가량이 1.1당량 미만이면 반응이 미완결되어 수율이 저하하는 문제가 있고, 2.5당량을 초과하는 것은 비경제적이다. 그리고 m-CPBA는 상기 구조식(II)로 표시되는 방향족 헤테로고리 아민에 대하여 2.0∼2.5당량 첨가하며, 만약 그 사용량이 2.0당량 미만이면 반응이 미완결되어 수율이 저하하는 문제가 있고 2.5당량 초과는 비경제적이다. 이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 실시예의 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
4-클로로-2,6-디아미노피리미딘 1-옥사이드(화합물번호 1)
4-클로로-2,6-디아미노피리미딘 0.5g(3.46mmol)을 디메틸포름아미드(DMF,15ml)/메탄올(MeOH, 5ml)에 녹인 후, 여기에 48% 불화수소 수용액 0.2ml(5.0 mmol) 및 m-클로로과벤조산(m-CPBA, 85%, 1.49g, 7.34mmol)을 각각 적가하고 상온에서 30분 교반하였다. 반응혼합액을 서서히 찬물 100ml에 떨어뜨리면서 교반하였다. 생성된 백색고체를 여과하고 걸음액을 감압증류하여 용매를 제거한 다음, 얻어진 갈색 잔사를 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 8/2/0.1)에 의해 분리정제하여 순수한 목적물을 얻었다.
수율:0.49g(88%)
융점:185 ℃
[실시예 2]
4-아미노피리미딘 1-옥사이드(화합물번호 2)
4-아미노피리미딘 0.2g(2.1mmol)을 DMF(15ml)/MeOH(5ml)에 녹인 후, 여기에 48% 불화수소 수용액 0.1ml(2.5 mmol) 및 m-CPBA(0.9g, 4.4mmol)을 각각 적가하고 상온에서 30분 교반하였다. 반응혼합액을 서서히 찬물 100ml에 떨어뜨리면서 교반하였다. 생성된 백색고체를 여과하고 걸음액을 감압증류하여 용매를 제거한 다음, 얻어진 오일을 크로마트그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 8/2/0.1)에 의해 분리정제하여 순수한 목적물을 얻었다.
수율:0.23g(98%)
융점:195 - 201℃
[실시예 3]
2-아미노피리미딘 1-옥사이드(화합물번호 3)
2-아미노피리미딘 0.25g(2.6mmol)을 DMF(15ml)/MeOH(5ml)에 녹인 후, 여기에 48% 불화수소 수용액 0.2ml(5.0 mmol) 및 m-CPBA(1.36g, 6.7mmol)을 각각 적가하고 상온에서 30분 교반하였다. 반응혼합액을 서서히 찬물 100ml에 떨어뜨리면서 교반하였다. 생성된 백색고체를 여과하고 걸음액을 감압증류하여 용매를 제거한 다음, 얻어진 오일을 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 8/2/0.1)에 의해 분리정제하여 순수한 목적물을 얻었다.
수율:0.26g(90%)
융점:180 - 183℃
[실시예 4]
2-아미노피라진 1-옥사이드(화합물번호 4)
2-아미노피라진 0.2g(2.1mmol)을 DMF(30ml)/MeOH(10ml)에 녹인 후, 여기에 48% 불화수소 수용액 0.1ml(2.5 mmol) 및 m-CPBA(0.9g, 4.4mmol)을 각각 적가하고 상온에서 60분 교반하였다. 반응혼합액을 서서히 찬물 100ml에 떨어뜨리면서 교반하였다. 생성된 백색고체를 여과하고 걸음액을 감압증류하여 용매를 제거한 다음, 얻어진 갈색 오일을 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 8/2/0.1)에 의해 분리정제하여 순수한 목적물을 얻었다.
수율:0.23g(98%)
융점:170 - 174℃
[실시예 5]
3,5-루티딘 1-옥사이드(화합물번호 5)
3,5-루티딘 0.5g(4.67mmol)을 DMF(60ml)/MeOH(20ml)에 녹인 후, 여기에 48% 불화수소 수용액 0.2ml(5.0 mmol) 및 m-CPBA(2.0g, 9.8mmol)을 각각 적가하고 상온에서 10분 교반하였다. 반응혼합액을 서서히 찬물 100ml에 떨어뜨리면서 교반하였다. 생성된 백색고체를 여과하고 걸음액을 감압증류하여 용매를 제거한 다음, 얻어진 오일을 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH,10/1)에 의해 분리정제하여 순수한 목적물을 얻었다.
수율:0.49g(85%)
융점:97 - 99℃
[실시예 6]
니코틴산 1-옥사이드(화합물번호 6)
니코틴산 0.35g(2.84mmol)을 DMF(60ml)/MeOH(20ml)에 녹인 후, 여기에 48% 불화수소 수용액 0.2ml(5.0 mmol) 및 m-CPBA(1.15g, 5.68mmol)을 각각 적가하고 상온에서 180분 교반하였다. 반응혼합액을 서서히 찬물 100ml에 떨어뜨리면서 교반하였다.생성된 백색고체를 여과하고 걸음액을 감압증류하여 용매를 제거한 다음, 얻어진 오일을 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH,10/1)에 의해 분리정제하여 순수한 목적물을 얻었다.
수율:0.34g(87%)
융점:260℃
[실시예 7]
씨티딘 3-옥사이드(화합물번호 7)
씨티딘 0.48g(2.0mmol)을 DMF(20ml)/MeOH(5ml)용액에서 50℃로 녹인후, 여기에 48% 불화수소 수용액 0.1ml(2.5 mmol) 및 m-CPBA(1.0g, 4.9mmol)을 각각 적가하고 50℃에서 30분 교반하였다. 반응혼합액을 식힌 후 서서히 찬물 100ml에 떨어뜨리면서 교반하였다.생성된 백색고체를 여과하고 걸음액을 감압증류하여 용매를 제거한 다음, 얻어진 잔사를 MeOH/물(9:1)에 녹인 후 에틸아세테이트(200ml)에서 재결정하여 순수한 목적물을 얻었다.
수율:0.47g(90%)
융점:160℃
[실시예 8]
아데노신 3-옥사이드(화합물번호 8)
아데노신 0.27g(1.0mmol)을 DMF(50ml)/MeOH(10ml)용액에서 녹인후, 여기에 48% 불화수소 수용액 0.1ml(2.5 mmol) 및 m-CPBA(1.0g, 4.9mmol)을 각각 적가하고 상온에서 16시간 교반하였다. 반응혼합액을 서서히 찬물 300ml에 떨어뜨리면서 교반하였다.생성된 백색고체를 여과하고 걸음액을 감압증류하여 용매를 제거한 다음, 얻어진 잔사를 MeOH/물(9:1)에 녹인 후 에틸아세테이트(150ml)에서 재결정하여 순수한 목적물을 얻었다.
수율:0.27g(90%)
융점:158℃
상기 실시예 1내지 실시예 8에서 합성된 화합물들의 물리적 상수 및 기기분석 데이타는 알려진 문헌들의 물리 화학적 데이타와 일치하였다.
고혈압 치료제 또는 대머리 치료제로 널리 쓰이는 화합물번호 1의 미녹시딜은 4-클로로-2,6-디아미노피리미딘의 N-산화반응 단계가 제일난해한 과정으로 많은 특허(ES 548,256;ES 549,351;ES 548,779;AU 595,105;EP 295,218;ES 2,007,349;FR 2,604,707;Ger. Offen. 2,114,887;Neth. Appl. 6,615,385)에 보고되어 있으며, 대부분 낮은 수율(25-70%)과 까다로운 반응조건들이 단점으로 지적되어 왔다. 그러나 상기 표에서 알 수 있듯이 본 발명의 실시예1에 의하면 상온에서 30분이내에 간단하게 높은 수율(88%)로 미녹시딜을 합성할 수 있다.
화합물번호 2의 4-아미노피리미딘 1-옥사이드는 종래 제조방법에 의해 m-CPBA를 산화제로, 아세토니트릴(CHCN)용매에서 60℃에서 4시간 반응시켜 36%의 수율로 합성되었으나(Can. J. Chem., 1984, Vol.62,1176), 본 발명의 실시예2에 의하면 상온에서 30분이내에 98%의 수율로 합성이 가능하다.
화합물번호 3의 2-아미노피리미딘 1-옥사이드는 종래 제조방법에 의해 m-CPBA를 산화제로, 아세톤에서 68%의 수율로 합성되었으나(Can. J. Chem., 1984, Vol.62,1176;Syn. Comm., 1977,Vol.7(8), 509), 본 발명의 실시예3에 의하면 상온에서 30분이내에 90%의 수율로 합성이 가능하다.
화합물번호 4의 2-아미노피라진 1-옥사이드는 종래 제조방법에 의해 m-CPBA를 산화제로, 아세톤에서 68%의 수율로 합성되었으나(Syn. Comm., 1977,Vol.7(8), 509), 본 발명의 실시예4에 의하면 상온에서 60분이내에 99%의 수율로 합성이 가능하다.
화합물번호 5의 3,5-루티딘 1-옥사이드는 종래 제조방법에 의해 과산화수소와 아세트산을 산화제로, 90℃에서 21시간에 걸려 30%의 수율로 합성되었으나(J. Org. Chem., 1969, Vol. 34, 655), 본 발명의 실시예5에 의하면 상온에서 10분이내에 99%의 수율로 합성이 가능하다.
화합물번호 6의 니코틴산 1-옥사이드는 종래 제조방법에 의해 과산화수소와 아세트산을 산화제로, 70∼80℃에서 70∼80%의 수율로 합성되었으나(J. Chem.. Soc., 1954, 1633), 본 발명의 실시예6에 의하면 상온에서 180분이내에 87%의 수율로 합성이 가능하다.
화합물번호 7의 씨티딘 3-옥사이드는 종래 제조방법에 의해 m-CPBA를 산화제로, 빙초산을 용매로 60℃에서 1시간 걸려 41%의 수율로 합성되었으나(J. Org. Chem., 1965, Vol.30,2766;J. Med. Chem., 1971, Vo114,259) 본 발명의 실시예7에 의하면 50℃에서 30분이내에 90%의 수율로 합성이 가능하다.
화합물번호 8의 아데노신 3-옥사이드는 종래 제조방법에 의해 과산화수소와 아세트산을 산화제로, 상온에서 6일만에 95%의 수율로 합성되었으나[Chem. Pharm. Bull., 1989, Vol.37(10), 2601], 본 발명의 실시예8에 의하면 상온에서 16시간이내에 95%의 수율로 합성이 가능하다.

Claims (2)

  1. 다음 구조식(II)로 표시되는 방향족 헤테로고리 아민을 산화시켜 다음 구조식(I)로 표시되는 방향족 헤테로고리 아민 N-옥사이드를 제조하는 방법에 있어서, 구조식 (II)로 표시되는 방향족 헤테로고리 아민을 불화수소 수용액 촉매 그리고 디메틸포름아미드와 메탄올 혼합용매에서 m-클로로과벤조산과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방향족 헤테로고리 아민 N-옥사이드의 제조방법.
    상기식에서,
    X 및 Y는 각각 같거나 다른 것으로서 CH또는 N이며, R은 클로로, 카르복실산, 아미노, 옥소, C1-C4의 알킬 또는 리보스(ribose)이며, n은 치환기 R의 갯수로서 1내지 3의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 구조식(II)로 표시되는 방향족 헤테로고리 아민에 대하여 상기 불화수소 수용액은 1.1∼2.5 당량 그리고 m-클로로과벤조산은 2.0∼2.5당량 사용하는 것을 특징으로 하는 방향족 히케로고리 아민 N-옥사이드의 제조방법.
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