KR100342553B1

KR100342553B1 - 설폭시드 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR100342553B1
Application number: KR1020000015250A
Authority: KR
Inventors: 최수진; 윤길중; 변영석; 문순구
Original assignee: 윤재승; 주식회사대웅제약
Priority date: 2000-03-25
Filing date: 2000-03-25
Publication date: 2002-07-04
Also published as: KR20010090356A

Abstract

본 발명은 구조식(III)의 N-옥시드 설파이드 화합물을 몰리브덴 화합물로 환원시켜 구조식(II)의 설파이드 화합물을 중간체로 합성하고, 이를 에탄올 용매하에서 모노퍼옥시프탈산 마그네슘 염(이하, MMPP라 약칭한다)으로 산화시켜 구조식(IV)의 N-옥시드 화합물과 구조식(V)의 설폰화합물과 같은 부생성물을 최대한 억제하여 구조식(I)의 설폭시드 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 부생성물의 생성을 최대한 억제하였고, 복잡한 정제과정 또는 탈색공정을 생략하고 간단한 여과공정 만으로 항궤양제로 유용한 설폭시드 화합물을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있으므로, 대량생산 적용이 용이하여 산업적 및 경제적으로 유용한 발명이다.

Description

설폭시드 화합물의 제조방법{Process for preparing sulfoxide compound}

본 발명은 위산분비억제 작용을 갖는 항궤양제로 사용되는 설폭시드 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 구조식 (III)의 N-옥시드 설파이드 화합물을 몰리브덴 화합물로 환원시켜 구조식 (II)의 설파이드 화합물을 중간체로 합성하고, 이를 에탄올 용매하에서 모노퍼옥시프탈산 마그네슘 염(이하, MMPP라 약칭한다)으로 산화시켜 구조식 (IV)의 N-옥시드 화합물과 구조식 (V)의 설폰 화합물과 같은 부생성물을 최대한 억제하여 구조식 (I)의 설폭시드 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 간단한 분리공정으로 구조식 (I)의 화합물을 고수율 및 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 구조식 (I)로 표시되는 설폭시드 화합물은 위산분비억제 작용을 갖는 항궤양제로서 일반적인 제조방법은 다음 반응식 1과 같이 구조식 (II)의 설파이드 화합물을 산화제로 산화 반응시켜 구조식 (I)의 설폭시드 화합물을 제조한다.

산화반응에 사용하는 종래의 산화제로는 아이오도소 벤젠 (스페인특허 제539,793호, 1985년), 아이오도소 메틸벤젠 (스페인특허 제540,147호, 1985년), m-클로로퍼벤조산 (미국특허 제4,628,098호, 1986년, 제4,255,431호, 1981년), 퍼아세트산 (PCT출원 특허공개 제98/09962호, 1998년), 소디움 퍼클로라이트 (유럽특허 제268,956호, 1988년), 소디움 퍼아이오데이트 (스페인특허 제550,070호, 1985년)등 여러 가지 산화제가 보고되어 있으나, 산화제의 활성과 무게 측정의 용이성등을 고려할 때 m-클로로퍼벤조산(이하 m-CPBA)이 자주 사용되고 있다.

구조식 (II)의 설파이드 화합물을 m-CPBA로 산화 반응시켜 구조식 (I)의 설폭시드 화합물을 제조하는 선행기술을 살펴보면 다음과 같다.

한국특허 제052837호 (1992년)에서는 구조식 (I)의 화합물에 대해 녹는점만 기재되어 있을 뿐 순도 및 수율은 언급되어 있지 않으나, 한국특허 제100796호 (1996년)의 참고예를 인용하면 구조식 (I) 화합물의 순도는 98.9%이고, 수율은 74.9%로 비교적 저조하였다.

이와 같이 수율이 낮은 이유는 산화제인 m-CPBA로 산화반응 할 경우 다음 반응식 2와 같이 구조식 (IV)의 N-옥시드와 구조식 (V)의 설폰 화합물과 같은 부생성물이 함께 제조되기 때문이며, 더욱이 이러한 부생성물들은 구조식 (I)의 설폭시드 화합물과 용해도 등의 물리화학적 성질이 매우 유사하여 재결정과 같은 일반적인 정제방법으로 제거하기가 용이하지 않기 때문이다.

선행기술 (한국 특허 제100796호)에서는 부생성물로서 구조식 (IV)의 N-옥시드 화합물 만 언급되어 있을 뿐 반응식 2에서와 같이 구조식 (V)의 설폰 화합물의 부생성물에 대한 생성여부와 이의 정제방법에 대해서는 명세서 상에 전혀 언급되어 있지 않다. 그러나, 일반적으로 고순도의 의약품을 제조시 부생성물의 잔류는 목적화합물의 순도 및 안정성을 저하시키고 경우에 따라 변색을 유발시킬 뿐만 아니라 부생성물이 인체에 바람직하지 못한 약리작용을 일으킬 수 있어 부생성물의 허용치를 엄격하게 제한하고 있는 실정이다. 일반적으로 산화반응에서 부생성물로서 구조식 (V)의 설폰 화합물이 생성된다는 것은 이미 잘 알려진 사실이다. PCT출원 특허공개 제98/09962호 (1998년), 제99/02521호 (1999년) 및 스페인특허 제2,060,541 (1994년) 등에서 언급한 바와 같이산화반응 과정에서 구조식 (I)의 설폭시드 화합물이 생성되고 일부의 설폭시드 화합물이 다시 산화되어 설폰 화합물이 일부 생성되는 문제점을 가지고 있으며, 이러한 설폰 화합물의 생성을 근본적으로 방지할 수 있는 화학적인 방법은 현재까지 알려져 있지 않다.

실제로 본 발명자들이 설폰 화합물의 생성여부를 확인하기 위해 한국특허 제100796호 의 참고예를 그대로 재현해 본 결과 반응 완결 후 반응혼합물 중에 설폰 화합물이 HPLC 면적율로 약 1% 이상 생성되었으며, 분리 정제한 후에도 약 0.4%가 잔류되는 것을 알 수 있었다. 더욱이 국내 시판품에서도 설폰 화합물이 HPLC 면적율로 약 0.1∼0.2% 존재함을 확인할 수 있었다. 이와같이, 설폰 화합물은 설폭시드 화합물과 물리화학적 성질이 매우 유사하여 고순도의 설폭시드 화합물만을 얻기 위한 정제가 용이하지 못하다.

이와 같이, 산화제로서 m-CPBA를 사용할 경우 근본적으로 부생성물을 방지할 수 없으므로 수율이 낮고, m-CPBA가 고가시약이며 위험물로 지정되어 사용 및 보관단계에 주의를 요하므로 대량으로 취급하기에는 더욱 어렵다. 또한, 산화반응의 바람직한 반응용매로 클로로포름, 염화메틸렌과 같은 환경적으로 유해한 할로겐 용매를 사용하는 등 산업적으로 적용하는데 단점을 내포하고 있다.

이외에도, 일본특허 공개공보 平11-71370호 (1999년)에서는 구조식 (II)의 설파이드 화합물을 비극성 용매와 저급 알콜 혼합용매 중에서 m-CPBA로 산화시켜 구조식 (I)의 설폭시드 화합물을 제조하였다. 그러나, 이 방법 역시 71.6%의 저조한 수율로 얻어진다고 보고되었다. 이와 같이, m-CPBA 등과 같은 산화제를 사용하는 방법들은 대개 고가 시약이며, 많은 경우 산화 과정에서 반응이 진행되면서 분해 또는 부생성물이 다량 생성되기 때문에 산업적으로 활용하기에는 어렵다.

한편, 한국특허 공고 제92-3691호 (1992년) 및 미국특허 제5,391,752호 (1995년)에서는 다음 반응식 3과 같이 구조식 (VI)의 설파이드 화합물을 산화제로서 m-CPBA 대신 MMPP로 반응시켜 구조식 (VII)의 오메프라졸을 제조하는 방법이 개시되어 있다.

한국특허 공고 제92-3691호의 경우 수율이 96%이나 반응온도가 45∼50℃로써 부반응이 생성되기에 충분한 온도이며, 제조된 오메프라졸 화합물에 대한 순도 또한 정확히 기재되어 있지 않다. 그리고, 환경적으로 유해한 할로겐 유기용매인 염화메틸렌 또는 클로로포름으로 수회 추출한 다음 감압 농축하고 다시 재결정을 하는 등 정제과정이 비교적 복잡하다.

미국특허 제5,391,752호의 경우 수율 81∼92%이고, 반응용매로써 톨루엔, 에탄올, 물 등의 혼합 용매를 사용하였으며 무기염기를 사용하고 있는 바, 란소프라졸에 적용하여 실험을 해 본 결과 (본 특허의 비교예 2) 반응 수율이 54%로 저조함을 알 수 있었다.

또한, PCT출원 특허공개 제99/02521호 (1999년)에서는 구조식 (II)의 설파이드 화합물을 무수 초산과 물 존재 하에서 과보론산나트륨·4수화물 (NaBO₃·4H₂O)으로 반응시켜 산화시키거나 무기염기 존재하에 N-클로로숙신산으로 산화시켜 구조식 (I)의 설폭시드 화합물을 각각 78.4%와 84.1%의 수율로 얻었다. 이 역시 반응 수율이 떨어지고, 산업적으로 유용하지 못하다.

최근에는 구조식 (II)의 설파이드 화합물을 촉매 존재하에 과산화수소 (H₂O₂)와 같은 산화제로 산화시키는 방법들이 일부 보고되어 있으나, 촉매의 종류가 제한되어 있는 실정이다.

먼저, 한국특허 제100796호 (1996년)에서 구조식 (II)의 설파이드 화합물을 바나듐 촉매 존재하에서 과산화수소로 산화시켜 구조식 (I)의 설폭시드 화합물을 제조하는 방법이 보고되어 있다. 상기 방법에서는 구조식 (IV)의 N-옥시드 화합물의 생성을 적게 하면서 목적화합물을 89.5∼93.2%의 고수율로 제조하였다고 서술되어 있다.

그러나, 상기 선행기술 역시 설폰 화합물에 대해서는 전혀 언급이 없으며, 고순도의 목적화합물을 얻기 위해서, 반응시키고 얻은 조결정을 60∼70℃까지 가열하여 용해시키고 다시 불용물을 여과하여 제거시킨 후 재결정하는 등 부생성물들을 제거하기 위한 정제과정이 복잡하고, 미국특허 제5,391,752호에서 언급한 바와 같이 상기 방법의 촉매로 사용되는 바나듐 화합물은 인체에 매우 유독하므로, 산업적 적용에 적합하지 않다.

상기방법 이외에도, 바나듐 화합물의 촉매 존재하에 과산화수소로 산화시킨 몇 가지 제조방법이 소개되어 있다. 예를 들면, 미국특허 제5,502,195호 (1996년), 제5,374,730호 (1994년)에서는 다음 반응식 4와 같이 구조식 (VIII)의 화합물로부터 구조식 (IX)의 설폭시드 화합물을 제조하였다.

또한, 스페인특허 제2,060,541호 (1994년)에서는 다음 반응식 5와 같이 구조식 (X)의 화합물로부터 구조식 (XI)의 화합물을 제조하였다.

바나듐 촉매 이외에도 스페인특허 제2,036,948호 (1993년)에서는 몰리브덴 화합물로서 암모늄 몰리브데이트 [(NH₄)₂MoO₄] 촉매 존재하에 과산화수소로 산화시키는 방법이 보고되어 있으나, 수율이 75%로 저조하여 경제성이 떨어진다.

이상과 같이 산화 반응에 촉매를 도입하는 방법에는 현재까지 바나듐 화합물만이 이용되고 있으나, 한국특허 제100796호 (1996년) 등에서와 같이 산업적으로 적용하기에는 여러 가지 문제점을 내포하고 있으며 기타 다른 촉매의 경우에도 수율이 저조하여 경제성에서 장점이 없다.

이와 같이 기존의 선행기술들은 산화 반응에서 인체에 유독한 촉매 또는 산화제를 사용하였고, 환경적으로 유해한 할로겐 용매를 사용하였다. 또한, 산화 과정에서 구조식 (IV)의 N-옥시드는 물론 구조식 (V)의 설폰 화합물과 같은 부생성물이 생성되므로 이를 제거하기 위한 정제 과정이 복잡하기 때문에 대량생산에 적용하기가 곤란하다.

구조식 (I)의 설폭시드 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 주로 구조식 (II)의 설파이드 화합물이 널리 사용되는데 구조식 (II)의 설파이드 화합물을 제조하기 위한 선행기술로서 한국특허 제052837호 (1992년) 및Chem. Pharm. Bull.38 (10), p.2853 (1990년)이 있다. 그 제조방법은 다음과 같이 요약될 수 있다.

위 기술은 피리딘 환의 각 위치에 적당한 기를 선택적으로 도입하기 위한 방법으로서 4단계의 연속조작이 필요하므로, 반응 조작이 복잡하고 효과적이지 못하며 수율 또한 63%로 저조하였다. 특히 아세틸기 도입 단계에서 반응이 용이하지 못하여 수율이 저조하고, 중간체로서 제조되는 2-메틸클로로피리딘 화합물의 경우 공기 중에서 불안정하여 염산 염의 형태로 보관하여야 한다.

한편, N-옥시드 설파이드 화합물을 환원시켜 설파이드 화합물을 제조한 경우로서 스페인특허 제2063705호 (1995년)가 있다. 이 방법은 클로로포름을 용매로 사용하여 피리딘 환에 직접 클로로화 반응을 수행하고, N-옥시드 설파이드 화합물을 제조한 후 트리클로로포스핀을 환원제로 사용하여 목적화합물 (II)를 제조한 예이다.

그러나, 이때 사용된 트리클로로포스핀은 위험물로 지정되어 운반 및 사용에 주의를 요하므로 대량으로 취급할 수가 없다. 또한, 환원 반응에서 12시간 이상 환류 반응을 해야함에도 불구하고, 수율이 62%로 저조하여 산업적 적용에 더욱 바람직하지 않다.

이와 같이, 위 선행기술들 역시 산업적으로 용이하지 않은 환원제 시약을 사용하였으며, 피리딘 환의 각 위치에 적당한 기를 도입하기 위한 반응 단계가 복잡하고, 정제 과정 또한 복잡하여 수율이 낮고, 작업 공정수의 증가와 제조 경비의 상승 등으로 대량생산에 적합하지 않다.

본 발명은 상기와 같은 사실에 의거하여 안출한 것으로서, 본 발명자들은 구조식 (I)의 설폭시드 화합물을 제조하기 위한 방법으로서, 부반응을 최대한 억제하고 산업적 적용이 용이한 산화 방법과 환원 방법을 개발하고자 오랜 기간 동안 체계적인 연구를 수행하였다. 그 결과, 몰리브데늄카보닐 화합물을 이용한 환원 반응을 통하여 구조식 (III)의 N-옥시드 설파이드 화합물로부터 중간체인 구조식 (II)의 설파이드 화합물을 단순한 분리 공정만으로도 고수율로 제조하였을 뿐 아니라, 제조한 구조식 (II)의 설파이드 화합물을 MMPP를 사용하여 선택적 산화 반응을 수행함으로써 부반응을 최소화하여 고순도 및 고수율로 구조식 (I)의 설폭시드 화합물이 생성됨을 확인하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 다음 반응식 8과 같이 다음 구조식 (III)으로 표시되는 N-옥시드 설파이드 화합물을 환원제로서 몰리브데늄카보닐 화합물을 사용하여 저급 알콜 용매에서 환원 반응시켜 구조식 (II)의 설파이드 화합물을 제조하고; 구조식 (II)로표시되는 설파이드 화합물을 산화제로서 MMPP를 사용하여 에탄올 용매에서 산화 반응시켜 구조식 (I)의 설폭시드 화합물을 제조함을 특징으로 한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

출발 물질로 사용되는 구조식 (III)의 화합물은 다음 반응식 9와 같이 디클로로에탄 용매 하에서 트리클로로이소시아누릭산을 이용한 라디칼 반응에 의해 구조식(XII)의 2-메틸클로로피리딘 N-옥시드를 제조한 후, 2-메르캅토벤즈이미다졸과의 치환 반응에 의해 81%의 수율로 제조하였다.(본 특허의 제조예 1,2)

이 방법은 피리딘 환에 직접 클로로화 반응을 수행함으로써 선행기술에 비해 반응단계 를 단축시켰고, 수율 또한 높으며, 구조식 (XII)로 표시되는 중간체가 공기 중에 안정하므로 보관 및 취급 또한 용이하다.

본 발명에서 구조식 (III)의 화합물을 환원 반응시키어 구조식 (II)의 화합물을 제조함에 있어 환원제로 몰리브데늄 화합물을 사용하였는데, 이때 사용되는 몰리브데늄 화합물로서는 몰리브데늄클로라이드, 몰리브데늄카보닐 등이 있으며, 가장 바람직하게는 몰리브데늄카보닐을 사용한다.

몰리브데늄카보닐 화합물은 Andrea Goti 등에 의해 1990년에 최초로 보고되었으며, 반응식 10과 같이 이소자졸리딘 화합물로부터 1,3-아미노알콜을 제조하는데 주로 사용되었다. (TL31(23), p.3351, 1990년)

본 발명자들은 산업적으로 이용하기에 보관 및 취급, 무게 측정이 용이한 몰리브데늄카보닐 화합물을 사용하여 피리딘 N-옥시드 화합물에서 산소를 제거하는데 최초로 성공하였다. 구조식 (III)과 같은 구조에서는 통상의 환원제를 사용하여, 산소를 제거하기가 매우 곤란하다.

예를 들면, Na, Ni, Zn, Ti, Pd/C과 같은 금속류에 의한 환원, 트리페닐포스핀(JACS81 p.1483 1959년), 헥사메틸디실란(TL24 p.5337 1983년), 치오몰리브데이트 (TL36 p.4881 1995년), 또는 알킬스타난(Synthesisp.55 1987년)등에 의한 환원, 하이드라이드 계통 등의 환원제들은 단순한 구조의 피리딘 N-옥시드에서는 산소를 제거하기가 용이하나, 구조식 (III)의 화합물에서는 반응이 진행되지 않는다.

보론화합물의 경우는 몰리브데늄카보닐과 함께 사용할 수 있는데, 이때 사용되는 보론화합물 역시 구조식 (III)과 같은 화합물에서는 단독으로 환원제 역할을 하지 못하였다.

몰리브데늄카보닐과 함께 사용되는 보론화합물로서는 시아노보로하이드라이드, 리튬보로하이드라이드, 포타슘보로하드라이드와 소듐보로하드라이드 등이 있으며, 가장 바람직하게는 포타슘보로하드라이드 또는 소듐보로하드라이드를 사용한다.

사용되는 몰리브데늄카보닐의 양은 구조식 (III)의 화합물에 대하여 약 1.0∼3.0몰이며, 바람직하게는 1.0∼1.2몰이고, 단독 혹은 보론 화합물과 함께 사용한다. 이때 사용되는 보론 화합물의 양은 구조식 (III)의 화합물에 대하여 약 0.2∼3.0몰이며, 바람직하게는 1.0∼2.0몰이다. 반응에 사용되는 유기용매에는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 등과 같은 알콜성 용매를 사용하며, 그 중에서 에탄올 또는 이소프로판올이 바람직하다. 반응온도는 60∼90℃, 바람직하게는 75∼85℃이며, 반응시간은 1∼5시간, 바람직하게는 2∼4시간이다.

구조식 (II)로 표시되는 중간체는 반응액을 규조토로 여과하여, 부산물을 제거한 후 선택된 적절한 알콜성 용매로 세척하여 감압 농축시킴으로써 고수율로 얻을 수 있다.

이렇게 얻어진 구조식 (II)의 화합물을 산화시켜 구조식 (I)의 설폭시드를 제조하였는데, 이때 본 발명에서 사용하는 산화제는 MMPP이다. 특히, MMPP는 m-CPBA에 비해 공기 중에서의 안정성이 매우 높으므로 보관 및 취급, 무게측정 등이용이하며 가격이 저렴하여 산업적 공정에 유리하다. 사용되는 MMPP의 양은 구조식 (II)의 화합물에 대하여 약 0.4∼0.7몰이며, 바람직하게는 0.5∼0.6몰이다. 반응에 사용되는 유기용매에는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 등과 같은 알콜성 용매를 사용하며, 그 중에서 에탄올이 가장 바람직하다. 이러한 알콜성 용매는 단독 또는 물과 혼합하여 사용할 수도 있는데, 물과 알콜성 용매의 비율은 1:5∼1:15, 바람직하게는 1:8∼1:10이다. 반응온도는 -40∼0℃, 바람직하게는 -20∼-10℃이며, 반응시간은 1∼10시간, 바람직하게는 3∼5시간이다. 목적화합물의 분리는 반응 과정 중에 구조식 (I)의 화합물이 대부분 결정으로 석출되기 때문에 통상적인 분리방법 예를 들면, 추출공정, 탈색공정, 결정화 공정 또는 재결정 공정이 전혀 요구되지 않으며, 단지 석출된 결정을 선택된 적절한 용매로 세척하기만 하면 고순도로서 구조식 (I)의 설폭시드 화합물을 얻을 수 있다. 이와 같이, 산화 반응으로 제조된 최종 목적 화합물에는 구조식 (I)의 설폭시드 화합물 이외에 부산물로서 구조식 (IV)의 N-옥시드 화합물 (HPLC 면적율로 0.06% 이하)가 검출되었고, 구조식 (V)의 설폰 화합물은 검출이 되지 않았다. 그러나, 본 반응의 선행기술 중 바나듐 촉매 하에서 과산화수소로 산화반응을 한 선행기술 (한국특허 제100796호)에서는 산화반응 후 최종화합물에 HPLC 면적율로 약 0.1%이하의 N-옥시드 화합물이 부생성물로 생성되었고, 참고예에서 언급한 바와 같이 m-CPBA를 사용하였을 경우 N-옥시드 화합물이 HPLC 면적율로 0.6%나 생성되었으며, 설폰에 대한 언급은 없으나 본 발명의 산화 반응 조건이 선행기술 보다 우수함을 확인할 수 있었다.

본 발명의 제조 방법에 의하여 구조식 (I)의 설폭시드 화합물을 구조식 (IV)의 N-옥시드 화합물은 물론 구조식 (V)의 설폰 화합물과 같은 부생성물의 생성을 최대한 억제하여 고순도 (HPLC 면적율로 99.9% 이상) 및 고수율 (95% 이상)로 제조할 수 있다.

이상과 같이 본 발명에 의한 제조공정의 장점을 요약하면 다음과 같다. 첫째, 기존 선행기술이 위험물 또는 인체에 유독한 환원제 및 산화제를 사용하는데 비해 본 발명은 인체에 무해하면서 보관과 취급이 용이한 환원제로서 몰리브데늄카보닐과 산화제로서 MMPP를 사용한다. 둘째, 본 발명은 선행기술과 비교할 경우 산화반응의 부생성물인 N-옥시드 및 설폰 화합물의 생성을 최대한 억제시켜 고순도 (HPLC 면적율로 99.9% 이상) 및 95% 이상의 고수율로 목적화합물을 제조할 수 있으며, 그의 출발물질(구조식(II)로 표시되는 중간체) 역시 95% 이상 고수율로 제조할 수 있다. 셋째, 반응 용매로 환경적으로 유해한 할로겐 용매를 배제하고 환경친화적인 에탄올 및 이소프로판올 용매를 사용한다. 넷째, 기존 선행기술들은 고순도의 설파이드 화합물 및 설폭시드 화합물을 얻기 위해 추출, 탈색, 결정화 또는 재결정 등의 복잡한 정제과정을 필요로 하는데 비해 본 발명은 반응 후 생성된 결정 및 반응액을 간단히 여과, 세척함으로써 고순도의 목적화합물을 얻을 수 있으므로 대량생산에의 용이성 및 경제성을 확보한다.

본 발명은 다음 제조예, 실시예 및 비교예에서 더욱 상세히 설명된다.

제조예 1. 2-클로로메틸-3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-N-옥시드의 제조

2,3-디메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 N-옥시드 1g (4.5mmol)을1,2-디클로로에탄 20mL에 용해시키고, 트리클로로이소시아누릭산 1.3g (5.6mmol)과 벤즈아미드 28mg (0.23mmol)을 가하여 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응완결을 TLC와 HPLC로 확인한 다음, 1N NaOH를 넣어 pH를 11로 맞추고, 염화메틸렌으로 추출하여 무수마그네슘설페이트로 수분을 제거하였다. 여과 후 추출액을 감압 농축시켜 목적화합물 0.98g (수율 85%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 300MHZ) : δ2.44(3H,s) 4.50(2H, q J=7.8Hz) 5.03(2H,s) 6.82

(1H, d, J=7.3Hz) 8.27(1H, d, J=7.3Hz)

제조예 2. 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리드-2-일]메틸티오]벤즈이미다졸 N-옥시드의 제조

2-클로로메틸-3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-N-옥시드 1.0g (3.9mmol)을 메탄올 5mL에 용해시키고, 2-메르캅토벤즈이미다졸 0.60g (4.0mmol)과 5N 수산화나트륨 1.5mL을 가하고, 3시간 동안 상온에서 교반시켰다. 반응완결을 TLC와 HPLC로 확인한 다음, 반응액을 감압 농축시키고 염화메틸렌과 메탄올 혼합액 (9:1)에서 결정화하여 목적화합물 1.37g (수율 95%)를 얻었다.

녹는점 : 184∼187℃ (분해)

¹H-NMR (DMSO-d₆, 300MHZ) : δ2.33(3H, s) 4.81(2H, s) 4.90(2H, q J=8.7Hz)

7.09-7.14(2H, m) 7.22(1H, d, J=7.3Hz)

7.43(2H, broad) 8.34(1H, d, J=7.3Hz)

실시예 1. 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리드-2-일]메틸티오]벤즈이미다졸의 제조

2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리드-2-일]메틸티오]벤즈이미다졸 N-옥시드 1.0g (2.7mmol)을 이소프로판올 20mL에 용해시키고, 몰리브데늄카보닐 0.72g (2.7mmol)을 가하고, 4시간 동안 가열 환류시켰다. 반응완결을 TLC와 HPLC로 확인한 다음, 반응액의 온도를 상온으로 내린 후 규조토를 사용하여 부생성물들을 여과하였다. 이어서 이소프로판올 10mL로 세척한 다음 감압 농축시켜 목적화합물 0.91g (수율 95%)를 얻었다.

녹는점 : 149∼150℃

¹H-NMR (CDCl₃, 300MHZ) : δ2.34(3H, s) 4.43(2H, s) 4.45(2H, q J=7.8Hz)

6.75(1H, d, J=5.7Hz) 7.20-7.25(2H, m) 7.45-7.49(1H,

m) 7.64-7.67(1H, m) 8.44(1H, d, J=5.7Hz)

실시예 2. 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리드-2-일]메틸티오]벤즈이미다졸의 제조

2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리드-2-일]메틸티오]벤즈이미다졸 N-옥시드 1.0g (2.7mmol)을 이소프로판올 20mL에 용해시키고, 몰리브데늄카보닐 0.72g (2.7mmol)과 소듐보로하이드라이드 0.1g (2.7mmol)을 가하고, 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응완결을 TLC와 HPLC로 확인한 다음, 반응액의 온도를 상온으로 내린 후 규조토를 사용하여 부생성물들을 여과하였다. 이어서 이소프로판올 10mL로세척한 다음 감압 농축시켜 목적화합물 0.92g (수율 96%)를 얻었다.

실시예 3. 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리드-2-일]메틸티오]벤즈이미다졸의 제조

2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리드-2-일]메틸티오]벤즈이미다졸 N-옥시드 1.0g (2.7mmol)을 이소프로판올 20mL에 용해시키고, 몰리브데늄카보닐 0.72g (2.7mmol)과 소듐보로하이드라이드 0.2g (5.3mmol)을 가하고, 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응완결을 TLC와 HPLC로 확인한 다음, 반응액의 온도를 상온으로 내린 후 규조토를 사용하여 부생성물들을 여과하였다. 이어서 이소프로판올 10mL로 세척한 다음 감압 농축시켜 목적화합물 0.92g (수율 96%)를 얻었다.

실시예 4. 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리드-2-일]메틸티오]벤즈이미다졸의 제조

2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리드-2-일]메틸티오]벤즈이미다졸 N-옥시드 1.0g (2.7mmol)을 95% 에탄올 20mL에 용해시키고, 몰리브데늄카보닐 0.72g (2.7mmol)과 소듐보로하이드라이드 0.2g (5.3mmol)을 가하고, 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응완결을 TLC와 HPLC로 확인한 다음, 반응액의 온도를 상온으로 내린 후 규조토를 사용하여 부생성물들을 여과하였다. 이어서 에탄올 10mL로 세척한 다음 감압 농축시켜 목적화합물 0.91g (수율 95%)를 얻었다.

실시예 5. 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리드-2-일]메틸설피닐]벤즈이미다졸의 제조

2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리드-2-일]메틸티오]벤즈이미다졸 1.0g (2.8mmol)을 95% 에탄올 20mL에 용해시키고 -20∼-10℃로 냉각한 다음 80% MMPP 1.0g (1.6mmol)을 가하고, 동일 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응완결을 TLC와 HPLC로 확인한 다음 생성된 결정의 반응 혼합물에 물 10mL를 가하고 1시간 동안 빙냉 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 결정을 분리하고 이어서 빙냉 이소프로판올-물 혼합물 (1:1)로 세척한 다음 감압 건조시켜 백색 고체의 표제물질 0.98g (수율 95%)를 얻었다.

녹는점 : 177∼180℃ (분해)

¹H-NMR (CDCl₃, 300MHZ) : δ2.21(3H, s) 4.37(2H, q J=7.8Hz) 4.80(2H, dd

J=13.8Hz) 6.68(1H, d, J=5.7Hz) 7.31-7.37(2H, m)

7.48(1H road) 7.82(1H, broad) 8.36(1H, d, J=5.7Hz)

11.77(1H, broad)

실시예 6. 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리드-2-일]메틸설피닐]벤즈이미다졸의 제조

2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리드-2-일]메틸티오]벤즈이미다졸 N-옥시드 1.0g (2.7mmol)을 95% 에탄올 20mL에 용해시키고, 몰리브데늄카보닐 0.72g (2.7mmol)을 가하고, 4시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액의 온도를 상온으로 내린 후 규조토를 사용하여 부생성물들을 여과한 후 여액을 -20∼-10℃로 냉각한 다음 80% MMPP 0.95g (1.5mmol)을 가하고, 동일 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응완결을 TLC와 HPLC로 확인한 다음 생성된 결정의 반응 혼합물에 물 10mL를가하고 1시간 동안 빙냉 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 결정을 분리하고 이어서 빙냉 이소프로판올-물 혼합물 (1:1)로 세척한 다음 감압 건조시켜 백색 고체의 표제물질 0.90g (수율 90%)를 얻었다.

실시예 7. 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리드-2-일]메틸설피닐]벤즈이미다졸의 제조

2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리드-2-일]메틸티오]벤즈이미다졸 N-옥시드 1.0g (2.7mmol)을 95% 에탄올 20mL에 용해시키고, 몰리브데늄카보닐 0.72g (2.7mmol)과 소듐보로하이드라이드 0.2g (5.3mmol)을 가하고, 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액의 온도를 상온으로 내린 후 규조토를 사용하여 부생성물들을 여과한 후 여액을 -20∼-10℃로 냉각한 다음 80% MMPP 0.95g (1.5mmol)을 가하고, 동일 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응완결을 TLC와 HPLC로 확인한 다음 생성된 결정의 반응 혼합물에 물 10mL를 가하고 1시간 동안 빙냉 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 결정을 분리하고 이어서 빙냉 이소프로판올-물 혼합물 (1:1)로 세척한 다음 감압 건조시켜 백색 고체의 표제물질 0.91g (수율 91%)를 얻었다.

비교예 1. 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리드-2-일]메틸설피닐]벤즈이미다졸의 제조

2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리드-2-일]메틸티오]벤즈이미다졸 1.0g (2.8mmol)을 메탄올-물 혼합물(9:1) 20mL에 용해시키고 -20∼-10℃로 냉각한 다음 80% MMPP 1.0g (1.6mmol)을 가하고, 동일 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응완결을 TLC와 HPLC로 확인한 다음 생성된 결정의 반응 혼합물에 물 10mL를가하고 1시간 동안 빙냉 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 결정을 분리하고 이어서 빙냉 이소프로판올-물 혼합물(1:1)로 세척한 다음 감압 건조시켜 백색 고체의 표제물질 0.95g (수율 92%)를 얻었다.

비교예 2. 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리드-2-일]메틸설피닐]벤즈이미다졸의 제조

2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리드-2-일]메틸티오]벤즈이미다졸 1.0g (2.8mmol)을 9mL의 톨루엔-에탄올 혼합물 (11:2)에 용해시키고 2mL 수용액에 용해시킨 포타슘바이카보네이트 0.42g (4.2mmol)을 가하여 -5∼0℃로 냉각한 다음 MMPP 1.0g (1.6mmol)을 녹인 수용액 4mL를 천천히 가하고, 동일온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 결정을 분리하고 빙냉 이소프로판올-물 혼합물 (3:2)로 세척한 다음 감압 건조시켜 백색 고체의 표제물질 0.56g (54% 수율)를 얻었다.

본 발명의 실시예와 비교예 및 선행특허 (한국특허 제100796호)의 수율 및 순도를 고속 액체크로마토그래피(HPLC)의 면적율 (%)을 비교한 결과는 하기 표 1에서 보는 바와 같다. 순도 분석을 위한 HPLC 조건은 다음과 같다.

- 사용장치 : Jasco PU-1580 고속 액체크로마토그래피

- 검 출 기 : Jasco UV-1575 UV 흡광광도계

- 측정파정 : 285nm

- 칼 럼 : Mightsil RP-18 Gp (250×4.6mm, 5㎛)

- 이 동 상 : 아세토니트릴·물·트리에틸아민 (40:60:1) 혼합액

(인산으로 pH 7.0 조절)

- 유 속 : 1.0mL/분

- 칼럼온도 : 약 25℃ 부근의 일정온도

본 발명의 실시예와 비교예 및 선행특허의 수율 및 순도

	실시예 5	비교예 1	한국특허 제100796호의실시예 4	한국특허 제100796호의참고예
수율 (%)	95.0%	92.0%	91.0%	74.9%
구조식 (I)의 면적율	99.9%	99.6%	99.7%	98.9%
구조식 (IV)의 면적율	0.06%	0.08%	<0.1%	0.6%

표 1에서 보는 바와 같이, 반응용매로 에탄올을 사용한 실시예 5의 경우가 메탄올과 물 혼합용매를 사용한 비교예 1과 톨루엔, 에탄올, 물 혼합용매를 사용한 비교예 2 (미국특허 제 5,391,752호) 보다 수율이 더 우수하였다. 또한 부생성물의 생성비율과 목적화합물의 수율을 비교하면 실시예 5는 비교예 1이나 한국특허 제100796호의 실시예 4 및 참고예에 비하여 수율이 높을 뿐만 아니라, 순도도 높으므로 부생성물인 구조식 (IV)의 N-옥시드의 생성을 최대로 억제하며 고수율로 목적화합물을 제조할 수 있는 우수한 방법임을 알 수 있다.

본 발명은 인체에 무해하면서 보관과 취급이 용이한 환원제로 몰리브데늄카보닐과 산화제로 MMPP를 사용하여 환원반응 및 산화반응을 하여 부생성물의 생성을 최대한 억제하였고, 복잡한 정제과정 또는 탈색공정을 생략하고 간단한 여과 공정만으로 항궤양제로 유용한 설폭시드 화합물 및 그의 중간체를 고수율 및 고순도로 제조할 수 있으므로, 대량생산 적용이 용이하여 산업적 및 경제적으로 유용한 발명이다.

Claims

구조식 (III)의 N-옥시드 설파이드 화합물과 구조식 (III)의 화합물에 대하여 1.0∼1.2몰의 몰리브데늄카보닐을 저급 알콜 용매 하에서 가열 환류시켜 구조식 (II)의 설파이드 화합물을 제조한 후, 구조식 (II)의 화합물에 대하여 0.5∼0.6몰의 MMPP를 에탄올 용매 하에서 반응시켜 구조식 (I)의 설폭시드 화합물을 제조하는 방법.
제 1항에 있어서, 구조식(III)의 N-옥시드 설파이드 화합물에 대하여 1.0~1.2몰의 몰리브데늄카보닐을 단독 사용하거나, 1~2몰의 소듐보로하이드라이드를 1.0~1.2몰의 몰리브데늄카보닐과 함께 첨가하는 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 설폭시드 화합물을 제조하는 방법.
제 1항에 있어서, MMPP에 의해 산화시키는 공정을 -20~-10℃에서 수행하는 것을 특징으로 하는 구조식 (I)의 설폭시드 화합물을 제조하는 방법.
제 1항에 있어서, 반응 종결후 여과공정만으로 부생성물들을 제거하는 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 설폭시드 화합물을 제조하는 방법.