JP3790721B2 - 2−アミノ−7−メチル−1,8−ナフチリジンの製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、2−アミノ−7−メチル−1,8−ナフチリジンの製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、核酸中のグアニン−グアニンミスマッチ塩基対の検出剤、医薬品中間体などに有用な2−アミノ−7−メチル−1,8−ナフチリジンの製造方法、より詳しくは、核酸中のグアニン−グアニンミスマッチ塩基対に基づくミスマッチ変異または一塩基多型の検出剤、ミスマッチ変異を発症の原因とする疾患の治療または予防薬のための医薬品中間体などに有用な2−アミノ−7−メチル−1,8−ナフチリジンの製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
2−アミノ−7−メチル−1,8−ナフチリジンの製造方法としては、2,6−ジアミノピリジンとアセチルアセトアルデヒドジメチルアセタールとをリン酸の存在下で反応させ、得られた2−アミノ−7−メチル−1,8−ナフチリジンを含む反応溶液を中和した後、クロロホルムで抽出する方法が知られている〔ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.) 30, 1607 (1965) 〕。
【0003】
しかしながら、この方法には、2−アミノ−7−メチル−1,8−ナフチリジンを中和および抽出するために多量の水を必要とするため、生産性に劣るという欠点がある。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、2−アミノ−7−メチル−1,8−ナフチリジンを生産性よく工業的に製造しうる方法を提供することを課題とする。
【0005】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、2,6−ジアミノピリジンとアセチルアセトアルデヒドジメチルアセタールとをリン酸の存在下で反応させ、得られた2−アミノ−7−メチル−1,8−ナフチリジンを含有する反応溶液を水溶性有機溶媒で希釈した後、中和剤で中和し、得られた中和混合物から無機塩を濾過によって分離することを特徴とする2−アミノ−7−メチル−1,8−ナフチリジンの製造方法に関する。
【0006】
【発明の実施の形態】
本発明においては、まず、2,6−ジアミノピリジンとアセチルアセトアルデヒドジメチルアセタールとをリン酸の存在下で反応させる。かかる2,6−ジアミノピリジンとアセチルアセトアルデヒドジメチルアセタールとの反応は、例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.) 30, 1607 (1965) に記載の方法によって行うことができる。より具体的には、以下の方法によって2,6−ジアミノピリジンとアセチルアセトアルデヒドジメチルアセタールとを反応させることができる。
【0007】
2,6−ジアミノピリジン1モルあたりのアセチルアセトアルデヒドジメチルアセタールの量は、副反応を抑制する観点から、通常、0.9〜1.1モル、好ましくは0.95〜1.05モルであることが望ましい。
【0008】
リン酸の量は、脱水性および経済性の観点から、2,6−ジアミノピリジン1モルあたり、10〜50モル、好ましくは15〜25モルであることが望ましい。
【0009】
リン酸としては、無水リン酸、ポリリン酸、含水リン酸などが挙げられるが、本発明においては、含水リン酸を好適に使用することができる。
【0010】
2,6−ジアミノピリジンとアセチルアセトアルデヒドジメチルアセタールとの反応は、2,6−ジアミノピリジン、アセチルアセトアルデヒドジメチルアセタールおよびリン酸を混合することによって行うことができる。かかる反応温度は、反応速度を高める観点および副反応を抑制する観点から、50〜150℃、好ましくは80〜100℃であることが望ましい。
【0011】
また、反応の際の雰囲気は、特に制限がなく、大気であってもよく、例えば、チッ素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスであってもよい。
【0012】
反応の終点は、例えば、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどによって確認することができる。
【0013】
かくして、2,6−ジアミノピリジンとアセチルアセトアルデヒドジメチルアセタールとの反応によって生成した2−アミノ−7−メチル−1,8−ナフチリジンを含有する反応溶液が得られる。
【0014】
次に、得られた反応溶液を水溶性有機溶媒で希釈する。本発明においては、この水溶性有機溶媒を用いる点に、1つの大きな特徴がある。
【0015】
本発明においては、このように反応溶液を中和する前に、反応溶液に水溶性有機溶媒が用いられているので、生成した2−アミノ−7−メチル−1,8−ナフチリジンと、後述する反応溶液の中和によって生成した無機塩との溶解度の差を、従来の水を用いた場合よりも著しく大きくすることができるため、2−アミノ−7−メチル−1,8−ナフチリジンの溶液と、中和後に生成した不要な固形の無機塩とを例えば、濾過などの簡単な方法により、効率よくかつ容易に分離することができる。
【0016】
ここで、本明細書にいう「水溶性有機溶媒」とは、25℃の水に任意に溶解しうる有機溶媒をいう。
【0017】
水溶性有機溶媒の代表例としては、例えば、アルコールおよびケトンが挙げられ、これらはそれぞれ単独で用いてもよく、2種以上を併用してもよい。
【0018】
水溶性有機溶媒の好適な例としては、炭素数1〜8の直鎖または分岐鎖を有する、脂肪族アルコールおよび脂肪族ケトンが挙げられ、なかでもエタノールおよびイソプロパノールが好ましい。
【0019】
水溶性有機溶媒の量は、中和剤の溶解性を高めるとともに、生成するスラリーを容易に攪拌しうるようにするために、反応溶液100容量部あたり、300〜1000容量部、好ましくは500〜600容量部であることが望ましい。
【0020】
また、水溶性有機溶媒を反応溶液に添加する際の反応溶液の液温は、水溶性有機溶媒の取扱いを考慮して、0〜60℃、好ましくは10〜40℃であることが望ましい。
【0021】
次に、希釈された反応溶液を中和する。中和の際には、中和剤が用いられる。かかる中和剤としては、中和によって生成した塩を反応溶液に用いられている水溶性有機溶媒に溶解させがたくするものが好ましい。
【0022】
好適な中和剤としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩が挙げられる。これらのなかでは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物がより好ましい。中和剤は、例えば、前述した水溶性有機溶媒に溶解させた溶液で用いることができる。
【0023】
中和剤の量は、反応に用いられたリン酸1モルあたり、1〜2モル、好ましくは1〜1.3モルであることが望ましい。
【0024】
なお、反応溶液を中和する際の液温は、水溶性雪溶媒の取扱いや、中和熱の除熱などを考慮して、0〜60℃、好ましくは10〜40℃であることが望ましい。
【0025】
このようにして反応溶液を中和することによって得られた中和混合物には、その液相に2−アミノ−7−メチル−1,8−ナフチリジンが含有され、その中和によって析出した無機塩が水溶性有機溶媒に溶解せずに固形物として存在している。
【0026】
したがって、この中和混合物を濾過するだけで、2−アミノ−7−メチル−1,8−ナフチリジン溶液を不純物たる無機塩と容易に分離することができる。
【0027】
次に、2−アミノ−7−メチル−1,8−ナフチリジンは、2−アミノ−7−メチル−1,8−ナフチリジン溶液から水溶性有機溶媒を減圧留去などの手段によって除去することにより、回収することができる。
【0028】
【実施例】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
【0029】
実施例1
2,6−ジアミノピリジン11gとアセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール13gとリン酸188gとを混合し、90℃で3時間加熱した。
【0030】
得られた反応溶液を20℃に冷却した後、この反応溶液にエタノール100mLを添加し、25%水酸化カリウムエタノール溶液518gで中和した。
【0031】
得られた中和混合物から析出した無機塩を濾別し、濾液を回収した。次に、この濾液を45〜50℃で減圧下で乾燥させることにより、濃縮乾固し、2−アミノ−7−メチル−1,8−ナフチリジン14.0gを得た(収率:87%)。
【0032】
なお、得られた化合物が2−アミノ−7−メチル−1,8−ナフチリジン14gであることは、 1H−NMRおよび赤外吸収スペクトルによって確認した。その結果を以下に示す。
【0033】
(1)1H−NMRの測定結果
1H-NMR(δppm, CDCl3, 300MHz):2.67(3H, s, Me), 5.47(2H, s, NH2), 6.72(1H, d, Ar), 7.03(1H, d, Ar), 7.74(1H, d, Ar), 7.77(1H, d, Ar)
【0034】
(2) 赤外吸収スペクトルの測定結果
IR: 3333cm-1 (ν,NH2), 3151cm-1 (ν, CH)
【0035】
比較例1
2,6−ジアミノピリジン11gとアセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール13gとリン酸188gとを混合し、90℃で3時間加熱した。
【0036】
得られた反応溶液を20℃に冷却した後、この反応溶液に水1884gを添加し、水酸化カリウム129.5gで中和した。
【0037】
得られた中和混合物からクロロホルム50mLで生成した2−アミノ−7−メチル−1,8−ナフチリジンを8回抽出し、得られた各抽出液を合わせ、45〜50℃で減圧下で乾燥させることにより、濃縮乾固し、2−アミノ−7−メチル−1,8−ナフチリジン12.6gを得た(収率:79%)。
【0038】
以上の結果から、比較例1に記載の製造方法と対比して、実施例1の製造方法によれば、2,6−ジアミノピリジンとアセチルアセトアルデヒドジメチルアセタールとの反応終了後に水溶性有機溶媒が用いられているので、煩雑な複数回の抽出操作を行わなくても、副生した無機塩の濾別という簡単な操作を行うだけで効率よく、2−アミノ−7−メチル−1,8−ナフチリジンを得ることができることがわかる。
【0039】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、2−アミノ−7−メチル−1,8−ナフチリジンを生産性よく工業的に製造することができるという効果が奏される。
Claims (3)
- 2,6−ジアミノピリジンとアセチルアセトアルデヒドジメチルアセタールとをリン酸の存在下で反応させ、得られた2−アミノ−7−メチル−1,8−ナフチリジンを含有する反応溶液を水溶性有機溶媒で希釈した後、中和剤で中和し、得られた中和混合物から無機塩を濾過によって分離することを特徴とする2−アミノ−7−メチル−1,8−ナフチリジンの製造方法。
- 水溶性有機溶媒がエタノールまたはイソプロパノールである請求項1記載の製造方法。
- 中和剤がアルカリ金属水酸化物である請求項1または2記載の製造方法。
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