KR890001147B1 - 2-치환 또는 비치환된 아미노카르보닐 옥시알킬-1,4-디히드로피리딘류의 제조방법 - Google Patents

2-치환 또는 비치환된 아미노카르보닐 옥시알킬-1,4-디히드로피리딘류의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

2-치환 또는 비치환된 아미노카르보닐 옥시알킬-1,4-디히드로피리딘류의 제조방법
본 발명은 신규의 2-치환 또는 비치환 아미노카르보닐 옥시알킬-1,4-디히드로피리딘류 및 그의 제법에 관한 것이다. 본 발명의 신규 화합물들은 혈관확장작용 및 혈압강하작용을 가지고 있으므로, 심장 말초성질환, 뇌혈관장애 또는 고혈압의 치료에 유용하다.
하기식으로 표시되는 니페디핀은 관(coronary)혈관확장작용 또는 혈압강하작용을 가지고 있다는 사실이 공지되어 있다.(미국특허 3,485,847 프레드리히 보제르트 등).
Figure kpo00001
그러나, 2-치환 또는 비치환 아미노카르보닐 옥시알킬-1,4-디히드로피리딘류는 공지되어 있지 않다.
본 발명의 목적은, 종래의1,4-디히드로피리딘류 보다도 혈관확장작용이 강하고, 독성이 극히 약하여, 의약품으로서 매우 유용한, 신규 2-치환 또는 비치환 아미노카르보닐 옥시알킬-1,4-디히드로피리딘류를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 이 신규 화합물의 제조방법을 제공하는데 있다. 따라서, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규의 2-치환 또는 비치환 아미노카르보닐 옥시알킬-1,4-디히드로피리딘을 제공한다.
Figure kpo00002
여기서, R1은 할로겐, 니트로, 시아노 또는 저급 알콕시이고 ; R2및 R3는 각각 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시알킬, 아르알킬옥시알킬, 아릴옥시알킬, 저급 알케녹시알킬, N,N-디-저급 알킬아미노알킬,N-저급 알킬-N-아르알킬아미노알킬, 피페리딜알킬, 4-저급 알킬피페라지닐알킬, 모르폴리노알킬 또는 1-피롤리디닐알킬이고 ; R4는 저급 알킬, A는 저급 알킬렌이며 ; R5는 수소, 저급 알킬, 탄소원자수 3∼7의 시클로알킬, 또는 할로겐, 니트로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 디-저급 알킬아미노 및 시아노로 부터 선택된 1∼2개의 치환체로 치환되었거나 치환되지 않은 아릴을 나타낸다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ) 화합물은 다음의 2가지 방법으로 제조된다
제 1 방법에 따라, 하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 2-히드록시알킬-1,4-디히드로피리딘을, 일반식 R6NCO(여기서, R6는 클로로술포닐, 디클로로포스포릴, 저급 알킬, 탄소원자 3∼7의 시클로알킬, 또는 할로겐, 니트로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 디-저급 알킬아미노 및 시아노로부터 선택된 1∼2개의 치환체로 치환 또는 비치환된 아릴임)로 표시되는 이소시아네이트 또는, 반응 조건하에서 이 이소이아네이트를 생성할 수 있는 화합물과 반응시키고, 만약 필요하다면, 이 반응 생성물을 가수분해 시킴으로써, 일반식 (Ⅰ)의 화합물이 제조된다.
Figure kpo00003
여기서, R1, R2, R3, R4및 A는 상술한 바와 동일하다.
본 발명의 제 2 방법에 따라, 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 3- 및/또는 5-할로알콕시카르보닐-2-치환 또는 비치환 아미노카르보닐 옥시알킬-1,4-디히드로피리딘을, 하기 일반식(Ⅳ)로 표시되는 아민과 반응시킴으로써, 하기 일반식(Ⅴ)로 표시되는 3- 및/또는 5-아미노알콕시카르보닐-2-치환 또는 비치환 아미노 카르보닐 옥시알킬 -1,4-디히드로피리딘이 제조된다.
Figure kpo00004
여기서, R1, R4, A 및 R5는 상술한 바와같고, RB 2및 RB 3중의 하나는 N,N-디-저급 알킬아미노알킬, N-저급 알킬-N-아르알킬아미노알킬, 피페리딜알킬, 4-저급 알킬피페라지닐알킬, 모르폴리노알킬 또는 1-피롤리디닐알킬이고, 나머지 하나는 저급 알킬, 저급 알콕시알킬, 아르알킬옥시알킬, 아릴옥시알킬, 저급 알케닐옥시알킬, N,N-디-저급 알킬아미노알킬, N-저급 알킬-N-아르알킬아미노알킬, 피페리딜알킬, 4-저급 알킬피페라지닐알킬, 모르폴리노알킬 또는 1-피롤리디닐알킬을 나타낸다.
Figure kpo00005
여기서, R1, R4, A 및 R5는 상술한 바와같고, Ra 2및 Ra 3중의 하나는 저급 할로알킬이고, 그 나머지는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시알킬, 아르알킬옥시알킬, 아릴옥시알킬 또는 저급 알케녹시알킬이다.
Figure kpo00006
여기서, R6및 R7은 각각 저급 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고, R6및 R7은 질소원자와 함께 복소환기를 형성할 수 있다.
상기의 일반식(Ⅰ)에 있어서, R1∼R5및 A의 구체적인 예는 다음과 같다.
R1은 염소, 브롬 또는 요오드등의 할로겐; 니트로; 시아노; 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시 등의 저급 알콕시이다.
R2및 R3는 각각 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸 또는 헥실 등과 같은 저급 알킬; β -클로로에틸, β -브로모에틸, β -클로로프로필, γ -클로로프로필, β,β -디클로로에틸 또는 β,β,β -트리클로로에틸 등과 같은 저급 할로알킬; β -메톡시에틸, β -에톡시에틸, β -프로폭시에틸, β -이소프로폭시에틸, β -부톡시에틸, β -이소부톡시에틸, β -3급-부톡시에틸, β -메톡시프로필, β -에톡시프로필, β -프로폭시프로필, γ -메톡시프로필, γ -에톡시프로필 또는 γ -프로폭시프로필 등과 같은 저급 알콕시알킬; β -벤질옥시에틸, β -펜에틸옥시에틸, 또는 β -(p-브로모벤질옥시) 에틸 등과 같은 아르알킬옥시알킬; β -페녹시에틸, β -(p-클로로페녹시) 에틸 또는 β -톨릴옥시에틸 등과 같은 아릴옥시알킬; β -비닐옥시에틸, β -알릴옥시에틸 또는 β -(3-부테닐옥시) 에틸 등과 같은 저급 알케녹시알킬; β -디메틸아미노에틸, β -디에틸아미노에틸 또는 β -에틸메틸아미노에틸 등과 같은 N,N-디-저급 알킬아미노알킬; β -벤질메틸아미노에틸, β -벤질에틸아미노에틸, β -(p-브로모벤질메틸아미노) 에틸 또는 β -(α-메틸벤질메틸아미노) 에틸 등과 같은 N-저급 알킬 N-아르알킬아미노에틸; β -피페리딜에틸 또는 β -피페리딜프로필 등과 같은 피페리딜알킬; β -(4-메틸피페라지닐) 에틸, β -(4-에틸피페라지닐) 에틸 또는 β -(4-메틸피페라지닐) 프로필등과 같은 4-저급 알킬피페라지닐알킬 ; β-모르폴리노에틸, β-모르폴리노프로필 또는 γ-모르폴리노프로필등과 같은 모르폴리노알킬 ; 또는 1-피롤리디닐을 의미한다.
R4는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 저급 알킬이다.
A는 메틸, 에틸 또는 이소프로필에 의해 치환 또는 비치환된 에틸렌 또는 프로필렌이다.
R5는 수소; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸 또는 헥실 등의 저급 알킬; 시클로프로필, 시클로부틸,시클로펜틸,시클로헥실 또는 시클로헵틸 등과 같은 시클로알킬; 페닐, p-클로로페닐, p-브로모페닐, p-플루오로페닐, m-,p-디클로로페닐, p-니트로페닐, p-톨릴, p-메톡시페닐, p-디메틸아미노페닐, p-시아노페닐, α-피리딜, β -피리딜 또는 γ - 피리딜 등의 아릴이다.
이제, 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법을 하기에 자세히 설명한다.
첫번째 방법은, 전기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 히드록시알킬 화합물을 R6NCO(여기서, R6은 상술한 바와 동일함)으로 표시되는 이소시아네이트와 반응시킴으로써, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 2-아미노카르보닐 옥시알킬-1,4-디히드로피리딘류를 제조하는 방법에 관한 것이다.
일반식(Ⅱ)의 원료 화합물은 공지의 화합물이거나, 또는 문헌미재인 경우에는 공지의 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다. 예를들어, 일본국 공개특허 출원번호 5777/77에 기재되어 있는 방법에 따라, 2-히드록시메틸-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-에톡시카르보닐-5-(β-에톡시에톡시) 카르보닐-1,4-디히드로피리딘을 제조할 수 있다.
일반식 R6NCO(여기서, R6은 상술한 바와같음)로 표시되는 이소시아네이트로는, 클로로술포닐 이소시아네이트, 디클로로포스포릴 이소시아네이트, 메틸 이소시아네이트, 에틸 이소시아네이트, 프로필 이소시아네이트, 이소프로필 이소시아네이트, 부틸 이소시아네이트, 이소부틸 이소시아네이트, 3급-부틸 이소시아네이트, 알릴 이소시아네이트, 시클로헥실 이소시아네이트, 시클로펜틸 이소시아네이트, 페닐 이소시아네이트, o-,m- 또는 p-클로로페닐 이소시아네이트 o-,m- 또는 p-니트로페닐 이소시아네이트, m-,p-디클로로페닐 이소시아네이트, p-플루오로페닐 이소시아네이트, p-메톡시페닐 이소시아네이트, p-톨릴 이소시아네이트, p-디메틸아미노페닐 이소시아네이트, 벤질 이소시아네이트, 디페닐메틸 이소시아네이트, 펜에틸 이소시아네이트, 또는 β -디메틸아미노에틸 이소시아네이트를 들 수 있다.
식 R6NCO(여기서, R6은 상술한 바와 동일함)으로 표시되는 이소시아네이트 대신에, 반응 조건하에서 상기와 같은 이소시아네이트를 생성할 수 있는 화합물을 이 제 1 반응에 사용해도 무방하다. 그러한 화합물로는 가열 조건하 일반식 R5CON(여기서, R5은 상기와 동일한 의미임)으로 표시되는 산 아지드, 또는 가열 조건하 또는 트리알킬아민 및 중금속(예; 질산은 또는 염화수은) 존재하, 식 R5NHCOSR(여기서, R5은 상술한 바와 동일하고, R은 저급 알킬임)로 표시되는 티오카르바메이트를 언급 할 수 있다.
제 1 방법에 있어서, 구조식(Ⅰ) 화합물의 제조방법의 반응 조건은 사용된 반응물의 종류에 따라 적절히 선택된다. 그러나, 보통, 식 R6NCO( R6은 상술한 바와 동일함)의 이소시아네이트가, 식(Ⅱ)의 1,4-디히드로피리딘 유도체 1몰에 대해 1∼5몰의 양으로, 바람직하게는 1∼2몰의 양으로 사용된다. 반응은 보통 냉각하, 실온에서, 또는 가온하 수행된다. 반응 용매로는, 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, 디클로로메탄, 클로로벤젠, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸포름아미드, 에틸아세테이트 또는 아세톤을 사용할 수 있다. 반응은 촉매 존재하에서 수행되는 것이 유리하다. 촉매로는, 트리에틸아민, 트리메틸아민, N-알킬피페리딘, N-알킬포르폴린, N,N-디알킬아닐린 또는 피리딘 등의 3급 아민, 또는 수산화나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨을 사용하는 것이 좋다. 이소시아네이트로서, 클로로술포닐 이소시아네이트 또는 디클로로포스포닐 이소시아네이트가 사용되는 경우에는, 반응 종료 후 반응 혼합물에 물을 가함으로써, 반응물의 가수분해 처리를 수행해야만 한다.
제 2 방법은, 일반식(Ⅲ)의 2-아미노카르보닐 옥시알킬-3- 및/또는 5-할로알콕시카르보닐-1,4-디히드로피리딘 및 일반식(Ⅳ)의 아민의 반응에 의한, 일반식(Ⅴ)의 2-아미노카르보닐 옥시알킬-3- 및/또는 5- 아미노알콕시카르보닐-1,4-디히드로피리딘류의 제조방법에 관한 것이다.
식(Ⅲ)의 원료 화합물은 제 1 방법으로 제조된다.
일반식(Ⅳ)의 아민으로는, 디메틸아민, 디에틸아민, 메틸에틸아민, N-메틸아닐린, N-메틸벤질아민 또는 N-메틸-p-클로로벤질아민을 사용할 수 있다.
제 2 방법의 반응 용매로는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란을 사용할 수 있다. 이 반응은 예를들어 요오드화 리튬, 요오드화 나트륨 존재하에 수행되는 것이 유리하다. 이 반응은 실온에서 또는 가열하, 2∼20시간 동안 수행된다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물(Ⅰ)은, 유기용매를 사용한 추출처리, 실리카겔 또는 알루미나를 사용한 크로마토그라피 또는 결정화 등의 통상의 방법에 따라 정제, 단리 및 채취된다. 또한, 상기와 같이 제조된 화합물이 염을 생성할 수 있는 경우에는, 염산과 같은 무기산 또는 유기산을 사용하여 염으로 전환시킬 수가 있다.
본 발명의 일반식(Ⅰ) 화합물은 혈관확장작용 및 혈압강하작용을 가지고 있다. 특히, 이들은 강력한 관혈관확장작용을 가지고 있고, 독성이 극히 적으므로, 고혈압, 심부전증, 협심증, 심근경색 또는 뇌혈관장애 등과 같은 순환기계통의 질병 치료용 의약품으로서 매우 유용할것으로 기대된다.
약리학(Pharmacology)
본 발명의 2-치환 또는 비치환 아미노카르보닐 옥시알킬-1,4-디히드로피리딘류로 대표되는 각종 화합물에 대하여, 약효시험 및 독성시험을 실시한다.
1. 시험방법
a) 관혈관확장
란겐도르프법(O.Langendorff; Pfl
Figure kpo00007
gers arch.ges.phisiol., 61 291∼332 (1895))에 따라, 분리해낸 토끼의 심장을 사용하여 관 혈관확장작용을 시험한다. 관 혈관확장 강도는 관동맥 혈류량을 50% 증가시키는데 필요한 시료의 양, 즉 ICD50(g/ml)으로 평가되었다.
b)급성독성
DM계 수컷쥐(18∼22g)에 시료를 정맥내 투여하고, 승강실험법(up-and-down method)에 따라 LD50치를 구한다.
c) 개에 대한 관작용
사냥개(13∼16kg,♂)들을 나트륨펜토바비탈 마취하에 흉강 절개하여 이 사냥개들의 심장좌관상동맥 전하행부에 각각 프로오브를 부착시키고, 전자 유량계를 사용하여 관 혈류량(CF)를 측정한다. 또한, 노출된 우 대퇴동맥에 프로오브를 부착시키고, 전자 유량계를 사용하여 대퇴동맥혈류량(FAF)을 측정한다. 좌 대퇴동맥에 캐뉼을 삽입시키고, 변환기를 사용하여 전신 혈압(BP)을 관혈적으로 측정한다.
심박동수(HR)를 심전도에 의해 측정한다.
시료 용액을 우 대퇴동맥에 정맥내 주사한다.
관 혈류량(CF), 대퇴동맥혈류량(FAF) 및 심박동수(HR)를, 생리식염주사시의 각 대조치와 비교하여, 각각의 시료의 주사에 의한 %증가로 표시한다.
전신 혈압(BP)을 대조와 비교하여 %증가로 표시한다.
2. 결과
토끼에서 잘라낸 심장에 대한 관 혈관확장작용 및 쥐에 대한 급성독성을 표 1(a) 및 1(b)에 표시한다. 본 발명의 화합물은 관 혈관에 대하여 강력한 관 혈관확장작용을 나타낸다. 그의 급성독성은 니페디핀의 급성독성의 1/6∼1/17만큼 낮다.
사냥개에 대한 관 작용을 표 2에 나타낸다. 본 발명의 대표적인 5개의 화합물은 그의 약용량의 증가에 따라 관 혈류량(CF)을 증가시키고, 그의 효과는 니페디핀과 같거나 또는 더욱 우수함이 밝혀졌다. 그에 따라 전신 혈압(BP)을 거의 감소시키지 않고, 또 심장 박동수(HR)에 아무런 영향을 끼치지 않고도 관 작용을 얻을 수 있다는 사실도 또한 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 독성이 거의 없고 심장에 아무런 부담을 주지않는 매우 유용한 관 혈관확장약 임을 알 수 있다.
또한, 실시예 3,26 및 38의 화합물 1∼10μ g/kg을 정맥내 투여하여 실시한 각각의 약리시험 결과로 부터, 이들이 뇌 혈류량 및 말초 혈류량을 40∼50%만큼 증가 시킨다는 것이 관찰되었고, 따라서 본 발명의 화합물은 뇌혈관 확장제 및 말초 혈관확장제로서도 모두 유용함을 알 수 있다.
[표 1(a)] : 관혈관확장 및 급성독성
Figure kpo00008
[표 1(b)] : 관혈관확장 및 급성독성
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
원료 화합물의 합성
[참고예 1]
m-니트로벤즈알데히드(4.5g), β -에톡시에틸 아세토아세테이트(5.5g) 및 피페리딘(0.4ml)을 벤젠(30ml)에 용해시키고, 공비 탈수조건하 4시간동안 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 수세 및 건조시키고, 감압 농축시켜서, 용매를 유거시킨다. 유상 잔류물 및 에틸 4,4-디메톡시-3-아미노크로토네이트(5.7g)을 에탄올 (30ml)에 용해시키고, 90℃에서 8시간 교반하에 반응시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 감압 증류에 의해 용매를 유거시키고, 에틸아세테이트를 사용하여 잔류물을 추출시킨다. 추출된 용액을 수세 및 건조시키고, 감압 농축시켜서 용매를 유거시킨다. 전개용매(헥산 : 에틸아세테이트 =8 : 5)를 사용한 실리카겔 컬럼크로마트그래피에 의해 유상의 잔류물을 분리 및 정제시켜서, 황색 유상물질인 4-(3-니트로페닐-2-디메톡시메틸-6-메틸-3-에톡시카르보닐-5-(β-에톡시에톡시) 카르보닐-1,4디히드로피리딘(8.95g)을 수득한다.
이 황색물질을 아세톤(100ml)에 용해시키고, 6N 염산(20ml)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하 반응시킨다. 탄산수소나트륨을 사용하여 이 반응 혼합물을 pH 7로 중화시키고, 감압 농축에 의해 아세톤을 유거시키고, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출시킨다. 추출된 용액을 수세 및 건조시킨 다음, 감압 농축시켜서, 용매를 유거시킨다. 이 잔류물(알데히드 화합물)을 에탄올(200ml)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(860mg)을 냉각하에 가하고, 혼합물을 1시간동안 교반하에 반응시킨다. 이 반을 혼합물을 pH 4(1N 염산을 사용)로 조정시키고, 감압 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트로 추출시키고, 추출된 용액을 수세 및 건조시키고, 감압 농축시켜서 용매를 유거시킨다. 전개용매(헥산 : 에틸아세테이트=1 : 1)를 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔류물을 정제시킴으로써, 결정형의 4-(3-니트로페닐)-2-히드록시메틸-6-메틸 -3-에톡시카르보닐 -5-(β -에톡시에톡시) 카르보닐-1,4-디히드로피리딘(4.2g)을 수득한다.
UV(MeOH 중에서) : λmax=236, 356nm
NMR(90MHz, CDCl3) : δ 1.05∼1.4(m,6H), 2.4(s,3H), 3.08(br.s.1H), 3.55(q,J=7Hz,2H), 3.65(t,J=4Hz,2H), 4.12(q,J=8Hz,2H), 4.22(t,J=4Hz,2H), 4.84(s.2H), 5.18(s,1H), 7.35∼8.3(m,5H)
[참고예 2]
m-니트로벤즈알데히드(4.5g), β -클로로에틸 아세토아세테이드(5g), 피페리딘(0.2ml) 및 아세트산(0.2ml)을 벤젠(30ml)에 용해시키고, 공비 탈수조건하 4시간동안 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 수세 및 건조시키고, 감압 농축시켜 용매를 유거시킨다. 잔류물 및 수득된 4,4-디메톡시-3-아미노크로토네이트(5.5g)을 프로판올 (50ml)에 용해시키고, 90℃에서 8시간 교반하 반응시킨다. 반응 혼합물로 부터 용매를 유거시키고, 이 반응 혼합물을 아세톤(50ml)과 혼합시킨다. 여과에 의해 불용물을 제거시킨 다음, 여액에 6N 염산(10ml)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하 반응시킨다. 탄산수소나트륨을 사용하여 반응 혼합물을 중화시킨 다음, 용매를 유거시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트로 추출시키고, 추출된 용액을 수세 및 건조시키고, 용매를 유거시킨다. 유상 잔류물은 에탄올(50ml)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(1.3g)을 냉각하 가하고, 혼합물을 2시간동안 교반하 반응시킨다. 반응 혼합물을 pH 4로 조정하고, 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트로 추출시킨다. 추출된 용액을 수세하고 다시 건조 및 농축시킨다. 전개용매(헥산 : 에틸아세테이트=1 : 1)를 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔류물을 분리 정제시킴으로써, 결정형의 4-(3-니트로페닐)-2 -히드록시메틸-6-(메틸-3-메톡시카르보닐-5-(β-클로로메틸) 카르보닐-1,4-디히드로피리딘(6.8g)을 수득한다.
IR(KBr):3380,2940,1670,1530,1470,1350,1210,1100,900,780,740,705cm-1
NMR(90MHz,DMSO-d6):δ2.45(s,3H),2.75(br.s,1H),3.52(s,3H),3.7(t,J=6Hz,2H),4.38(t,J=6Hz,2H),4.86(s,2H),5.18(s,1H), 7.4∼8.3(m,5H)
[실시예 1]
2-아미노카르보닐옥시메틸-6-메틸-4-(2-니트로페닐)-3,5-디에톡시카르보닐-1,4-디히드로피리딘
Figure kpo00012
2-히드록시메틸-6-메틸-4-(니트로페닐)-3,5-디에톡시카르보닐-1,4-디히드로피리딘(390mg)을 벤젠(10ml)에 용해시키고, 여기에 클로로술포닐 이소시아네이트 (0.2ml)를 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하 반응시킨다. 반응 혼합물에 물(10ml )을 냉각하에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하여, 가수분해 시킨다. 상기와 같이 수득된 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출시키고, 추출된 용액을 감압 농축시킨다. 에틸아세테이트-헥산으로부터 잔류물을 재결정 처리하여, 결정(210mg, 수율 : 48.5%)을 수득한다.
융점 : 128∼132℃
Figure kpo00013
IR(KBr), cm-1;3540,3400,3000,1710,1690,1535,1495,1340,1205 ,1120 ,1100,1095,780,755,715.
1H NMR(90MHz,CDCl3중에서),δ(ppm) ; 1.18(t,J=7Hz,6H),2.35(s,3H) ,4.15 (m,4H),5.38(broads,4H),5.96(s,1H),7.1∼8.0 (m,5H)
[실시예 2∼6]
실시예 1 과 동일한 방법으로 하여, 표 3 기재의 화합물을 수득한다.
[표3]
Figure kpo00014
Figure kpo00015
[실시예 7]
2-N-메틸아미노카르보닐옥시메틸-6-메틸-4-(2-니트로페닐)-3,5-디에톡시카르보닐-1,4-디히드로피리딘
Figure kpo00016
2-히드록시메틸-6-메틸-4-(2-니트로페닐)-3,5-디에톡시카르보닐-1,4 -디히드로피리딘(220mg)을 벤젠(10ml)에 용해시키고, 여기에 메틸 이소시아네이트 (0.1ml) 및 트리에틸아민(0.3ml)을 가하고, 혼합물을 1시간동안 환류하 반응시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨후, 반응 혼합액 중에 석출된 결정을 여과 채집하고, 디-이소프로필 에테르/n-헥산으로부터 재결정 처리하여 결정(140mg, 수율 56%)을 수득한다.
융점 : 165∼169℃
Figure kpo00017
IR(KBr), cm-1;3380,3000,1690,1680,1535,1495,1355,1280,1205,1100 , 785, 760,715
1H NMR(90MHz,CDCl3중에서),δ(ppm) ; 1.2(t,J=7HZ,6H),2.38(s,3H), 2.91(d,J=6Hz,3H),4.18(m,4H),5,15(m,1H),5.38(s,2H),5.98(s,1H),7.2∼8.0(m,5H)
[실시예 8∼17]
실시예 7과 동일한 방법으로 하여, 표 4기재의 화합물을 수득한다.
[표 4]
Figure kpo00018
* ; (a) : CDCl3, (b) : DMSO-d6
Figure kpo00019
[실시예 18]
2-아미노카르보닐옥시메틸-6-매틸-4-(3-니트로페닐)-3-에톡시카르보닐-5-(B-에톡시에톡시)카르보닐-1,4-디히드로피리딘
Figure kpo00020
2-히드록시메틸-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-에톡시카르보닐-5-(β-에톡시에톡시)카르보닐-1,4-디히드로피리딘(420mg)을 벤젠(20ml)에 용해시키고, 여기에 클로로술포닐 이소시아네이트(0.2ml)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하 반응시킨다. 반응 혼합물에 물(10ml)을 냉각하에 첨가시키고, 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하여 가수분해 처리한다. 이와 같이 수득된 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 추출된 용액을 수세 및 건조시킨 다음, 감압농축 시킨다. 잔류물을 디이소프로필 에테르/헥산으로부터 재결정 처리하여, 결정(290mg, 수율 : 62.6%)을 수득한다.
융점 : 135∼138℃
Figure kpo00021
IR(KBr), cm_1; 3520, 3360, 2990, 1705, 1690, 1645, 1610, 1525, 1485 ,1350,1205,1120,1105,1085,905,830,780,755,720
1H NMR(90MHz, DMSO-d6), δ(ppm) ; 1.07(t,J=8Hz,3H),1.15(t,J= 8Hz ,3H),2.37(s,3H),3.45(q,J=8Hz,2H),3.62(t,J=4Hz,2H),4.08(q,J=8Hz,2H),4.12 (t,J=4Hz,2H),4.97(d,J=12Hz,1H),5.1(s,1H),5.13(d,J=12Hz,1H),6.7(br.s,2H),7.6∼8.2(m,4H),9.11(s,1H).
[실시예 19∼32]
실시예 18과 동일한 방법으로하여, 표 5기재의 화합물을 수득한다.
[표 5]
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
[실시예 33]
2-N-메틸아미노카르보닐옥시메틸-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-에톡시카르보닐-5-(β-에톡시에톡시)카르보닐-1,4-디히드로피리딘
Figure kpo00026
2-히드록시메틸-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-에톡시카르보닐-5-(β-에톡시에톡시)카르보닐-1,4-디히드로피리딘(420mg)을 벤젠(20ml)에 용해시키고, 여기에 메틸이소시아네이트(0.1ml)및 트리에틸아민(0.3ml)을 가하고, 혼합물을 1시간동안 환류하 반응시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨후에, 에틸 아세테이트로 추출시키고, 추출된 용액을 수세 및 건조시킨 다음, 감압 농축시킨다. 디이소프로필 에테르/헥산으로부터 잔류물을 재결정처리하여, 결정(200mg, 수율 : 42%)을 수득한다.
융점 : 148∼149℃
Figure kpo00027
IR(KBr), cm_1; 3390, 3280, 2980, 1680, 1640, 1610, 1535, 1480, 1355 ,1280,1205,1120,1095,905,830,780,760,715
1H NMR(90MHz, DMSO-d6), δ(ppm) ; 1.11(t,J=8Hz,3H),1.19(t,J=7 Hz ,3H),2.39(s,3H),2.67(d,J=4.5Hz,3H),3.48(q,J=8Hz,2H),3.65(t,J=5Hz,2H),4.1 2(q,J=7Hz,2H),4.15(t,J=5Hz,2H),5.06(d,J=12Hz,1H),5.14(s,1H),5.18(d,J=12Hz,1H),7.22(m,1H),7.6∼8.25(m,4H),9.18(s,1H).
[실시예 34∼42]
실시예 33과 동일한 방법으로 하여, 표 6기재의 화합물을 수득한다.
[표6]
Figure kpo00028
Figure kpo00029
[실시예 43]
2-아미노카르보닐옥시메틸-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-메톡시카르보닐-5-(β-N-메틸벤질아미노에톡시)카르보닐-1,4-디히드로피리딘
Figure kpo00030
2-아마노카르보닐옥시메틸-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-메톡시카르보닐-5-β-클로로에톡시카르보닐-1,4-디히드로피리딘(5.8g)을 프로판올(50ml)에 용해시키고, N-메틸벤질아민(8ml) 및 요오드화나트륨(0.2g)을 가하고, 혼합물을 8시간동안 환류 및 가열하 반응시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 잔류물을 추출시킨다. 추출된 용액을 0.5N염산, 탄산수소나트륨 용액 및 물을 사용하여 차례대로 세척시킨 다음,감압 농축시켜서, 유상의 잔류물을 수득한다. 전개 용매로서 에틸아세테이트를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 분리 및 정제시킨다. 아세톤 용액에 염산 에탄올을 가하여 그로 인해 생성된 침전물을 채집하고, 아세톤/에틸 아세테이트로부터 재결정 처리하여, 결정(3.8g, 수율 : 53.5%)을 수득한다.
융점 : 117.5∼121℃
Figure kpo00031
IR(KBr), cm_1; 3400, 2950, 1720, 1690, 1640, 1610, 1525, 1475, 1350, 1320 ,1210,1010,900,825,780,740,700.
1H NMR(90MHz, DMSO-d6), δ(ppm) ; 2.37(s,3H),2.57(s,3H),3.36(m, 2H),3.68(s,3H),4.25(s,2H),4.43(m,2H),4.88(d,J=14Hz,1H),5.03(d,J=14Hz,1H),5.03(s,1H),6.73(br.s,2H),7.42(s,5H),7.5∼8.2(m,4H),9.2(s,1H).
[실시예 44∼50]
실시예 43과 동일한 방법으로 하여, 표 7기재의 화합물을 수득한다.
[표 7]
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
[실시예51]
2-N-시클로헥실아미노카르보닐옥시메틸-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-에톡시카르보닐-5-이소프로폭시카르보닐-1,4-디히드로피리딘
피리딘(10ml) 및 아세토니트릴(2ml)의 혼합용액에, 2-히드록시메틸- 6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3-에톡시카르보닐-5-이소프로폭시카르보닐-1,4-디히드로피리딘(404mg), S-메틸-N-시클로헥실티오카르바메이트(600mg) 및 트리에틸아민(0.4mg)을 가하고, 혼합물을 섞는다. 이 혼합물을 냉각 및 교반시키면서, 그 위에 질산은 (220mg)을 적가 시킨다. 수득된 혼합물을 100℃에서 4시간동안 가열하 반응시킨다.
반응 혼합물을 냉각시킨후, 여기에 에틸아세테이트를 가하고, 침전물을 여과로 제거시킨후, 여액을 수세 및 건조시킨다. 감압 농축에 의해 용매를 유거 시킨다. 디이소프로필 에테르/헥산으로부터 잔류물을 재결정 처리하여, 결정(250mg, 수율; 47.2%)을 수득한다.
수득된 물질은 융점이 157∼159℃이고, UV,IR및1H NMR에 의해 수득된 분석 데이타는 실시예 14의 생성물의 결과와 일치함이 밝혀졌다.

Claims (2)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 2-히드록시알킬-1,4-디히드로피리딘과 일반식 R6NCO(여기서, R6은 클로로술포닐, 디클로로포스포릴, 저급알킬, 탄소원자수 3∼7의 시클로알킬, 또는 할로겐, 니트로, 저급알킬, 저급알콕시, 디-저급알킬아미노 또는시아노로부터 선택된 1∼2개의 치환제로 치환 되었거나 또는 비치환된 아릴을 나타냄)로 표시되는 이소시아네이트를 반응시키고, 만약 필요하다면, 이 반응 생성물을 가수분해 시킴을 특징으로하는, 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 2-치환 또는 비치환된 아미노카르보닐옥시알킬-1,4-디히드로피리딘의 제조방법.
    Figure kpo00035
    여기서, R1은 할로겐, 니트로, 시아노 또는 저급 알콕시이고 ; R2및 R3는 각각 저급알킬, 저급할로알킬, 저급알콕시알킬, 아르알킬옥시알킬, 아릴옥시알킬, 저급알케녹시알킬, N,N-디-저급알킬아미노알킬, N-저급알킬-N-아르알킬아미노알킬, 피페리딜알킬, 4-저급알킬 피페라지니알킬, 모르폴리노알킬 또는 1-피롤리디닐알킬이며 ; R4는 저급알킬, A는 저급알킬렌이고 ; R5는 수소, 저급알킬, 탄소원자수 3∼7의 시클로알킬, 또는 할로겐, 니트로, 저급알킬, 저알콕시, 디-저급알킬아미노 및 시아노로부터 선택된 1∼2개의 치환제로 치환되었거나 비치화된 아릴을 나타낸다.
    Figure kpo00036
    여기서 R1,R2,R3,R4및 R5는 상술한 바와같다.
  2. 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 3-및/또는 5-할로알콕시카르보닐-2-치환-또는 비치환된 아미노카르보닐옥시알킬-1,4-디히드로피리딘을 하기 일반식(Ⅳ)로 표시되는 아민과 반응시킴을 특징으로하는, 하기 일반식(Ⅴ)로 표시되는 3-및/또는 5-아미노알콕시카르보닐-2-치환 또는 비치환된 아미노카르보닐옥시알킬-1,4-디히드로피리딘의 제조방법.
    Figure kpo00037
    여기서, R1은 할로겐, 니트로, 시아노 또는 저급 알콕시이고 ; Rb 2및 Rb 3중 어느 하나는 N,N-디-저급알킬아미노알킬, N-저급알킬-N-아르알킬아미노알킬, 피페리딜알킬, 4-저급알킬피페라지닐알킬, 모르폴리노알킬 또는 1-피롤리디닐알킬이고, 그 나머지는 저급알킬, 저급알콕시알킬, 아르알킬옥시알킬, 아릴옥시알킬, 저급알케녹시알킬, N,N-디-저급알킬아미노알킬, N-저급알킬-N-아르알킬아미노알킬, 피페리딜알킬, 4-저급알킬피페라지닐알킬, 모르폴리노알킬 또는 1-피롤리디닐알킬이며; R4는 저급알킬, A는 저급알킬렌이고, R5는 수소, 저급알킬, 탄소원자수 3∼7의 시클로알킬, 또는 할로겐, 니트로, 저급알킬, 저급알콕시, 디-저급 알킬아미노 및 시아노로부터 선택된 1∼2개의 치환제로 치환 되었거나 비치환된 아릴을 나타낸다.
    Figure kpo00038
    여기서, R1,R4,A 및 R5는 상술한 바와 같고, Ra 2및 Ra 3중 어느 하나는 저급 할로알킬이고, 그나머지는 저급알킬, 저급할로알킬, 저급알콕시알킬, 아르알킬옥시알킬, 아릴옥시알킬 또는 저급알케녹시알킬이다.
    Figure kpo00039
    여기서, R6및 R7은 각각 저급알킬, 아르알킬 또는 아릴이고, 이들 R6및 R7은 질소원자와 함께 복소환기를 형성할 수 있다.
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