SU1169531A3

SU1169531A3 - Способ получени 2-замещенных или незамещенных аминокарбонилоксиалкил-1,4-дигидропиридинов

Info

Publication number: SU1169531A3
Application number: SU833585893A
Authority: SU
Inventors: Мияно Тецудзи; Сузуки Кунио; Нарада Нобуо
Original assignee: Баниу Фармасьютикал Ко,Лтд (Фирма)
Priority date: 1981-04-23
Filing date: 1983-04-26
Publication date: 1985-07-23
Also published as: HU186583B; EP0063747A1; ATE31297T1; JPH0128746B2; KR890001147B1; JPS57175166A; DE3277809D1; EP0063747B1; US4404378A; SU1097195A3; KR830010074A

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕЮИ 2-ЗА1ШЩЕННЫХ ИЛИ НЕЗМШЩЕННЫХ АМИНОКАРБОНИЛОКСИАЛКИЛ-1 ,4-ДИГИДРОПИРВДИНОВ общей формулы .:№02 ) R jjOOO А-0-СОБНК4 где один из Ri и R - Н,К-диннзший алкиламино-низший алкил, N-низший алкил, N-фёнил-ннзший алкиламинонизший алкил, пиперидил-низший алкил, 4-низший алкилниперазинил-низший алкил , морфолино-низинй алкил, а другой - низший алкил, низший алкоксиHH3 iiHif алкил Rнизший алкил; А - низший алкилен; Tl;j- атом водорода, низший алкил, фенил, замешенньй однш атомом галогена , о т л и ч а ю щ и и с тем, что 3- или 5 галоген-низший . алкоксикарбонил-2-замещенньй или незамещеннъш аминокарбонилокси-низшц алкил-1;4-дигицропиридин общей формулы А-0-СОЖНК4 н и А имеют указанные значе- где R, R 3 4 2 один из R и R - галоген-низни ший алкил, а другой - низший алкил или .низший алкокси-низший алкнл, подвергшот взаимодействию с амином сд обцей формулы 5 Мш X Кб где каждьш Rj и R - низший алкил, фенил-низший алкил или Ry и R вместе могут образовывать с атомом азота пиперазинил, морфолинил, пиперидил, и целевой продукт выдел ют.

Description

1 Изобретение относитс к способу получени 2-замещенных или незамещенных аминокарбонилоксиалкил-1,4-дигидропиридинов .общей формулы COORt Rj- ljr A-O-COlfHR Н где нитро, один из Rl и К, - N,Nдинизший алкиламино-низшии алкил, N-низший алкил, N-фенил-низший алкиламино-низший алкил, пиперидилнизший алкил, 4-низший алкилпипераз НИЛ-НИЗШИЙ алкил, морфолино-низший алкил, а другой - низший алкил, низ ший алкокси-низший алкил; R. - низший алкил; А - низший алкилен; - атом водорода, низший алкил фенил, замещенный одним атомом гало гена, которые обладают сосудорасшир ющей актионостью. Известен способ получени атомов путем взаимодействи галогеналкилов с аминами. Реакцию, как правило, провод т в присутствии органическог растворител при температуре от ком натной до температуры кипени при необходимости в присутствии катализатора f 1 и 2. Наиболее близким к изобретению вл етс нифедипин формулы COOCHj обладающий сосудорасшир ющей активностью LSJ. Цель изобретени - разработка, на основе известного метода, способ получени новых производных 1,4-дигидропиридина , обладающих большей сосудорасшир ющей активностью и мен шей токсичностью. Указанна цель достигаетс согла но способу получени новых 2-замещенных или незамещенных аминокарбои поксиалкил-1 ,4-дигидропиридинов 31 общей формулы 1, заключающемус в том, что 3- или 5-галоген-низший алкокси-карбонил-2-замещенный или незамещенный аминокарбонилокси-низший алкнл-1,4-дигидропиридин общей формулы COORa A-O-CONHR где R., R. и А имеют указанные значени ; один из R. и Rj, - галоген-низший алкил, а другой - низший алкил или низший алкокси-низший алкил, подвергают взаимодействию с амином общей формулы где каждый Rj и Rg - низший алкил, фенил-низший алкил, или R и R могут образовывать с атомом азота пиперазинил , морфолинил, пиперидил, и целевой продукт выдел ют. Реакцию провод т в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, диметилформамид или тетрагидрофуран, при температуре от комнатной до кипени реакционной массы в присутствии иодидоБ щелочных металлов. Исходные соединени получают известным путем. Пример 1. Мета-нитробензальдегид (4,5 г5, -этоксиэтилацетоацетат (5,5 г) и пиридин (0,4 мл) раствор ют в бензоле (30 мл) и полученную смесь подвергают дефлегмированию при нагревании в течение 4 ч в услови х азеотропной дегидратации . Реакционную смесь промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Масл ньш остаток и этил-4,4-диметокси-3-аминокротонат (5,7 г) подвергают растворению в этаноле (30мл), и полученную смесь подвергают реакции при перемешивании в течение 8 ч при . После охлаждени реакционной смеси растворитель отгон ют при пониженном давлении, а полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Экстрагированный раствор промывают водой и сушат, затем концентрируют при пониженном давлении, дл отгонки растворител . Масл ный остаток отдел ют и счищают с помощью хромато- графированной колонки, заполненной селикагелем с использованием в качестве про вл ющего раствора смеси, состо щей из гексана и этилацетат в соотношении 8:5. При этом получаю маслообразньй осадок желтого цвета, представл ющий собой 4-(3-нитрофенш -2-диметоксиметил-6-метил-3-этоксикарбонилт5- ( -этоксиэтокси)карбонил -1,4-дигидропиридин, в количестве 8,95 г. Этот желтый маслообразный осадок раствор ют в ацетоне (100 мл); 6 н. хлористо-водородную кислоту далее добавл ют в количестве 20 мл и полученную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре . Реакционную смесь затем подвергают нейтрализации кисльц карбонатом натри до рН 7, ацетон отгон ют при пониженном давлении,, и остаток экстрагируют этилацетатом. Полученный этилацетатный раствор промывают водой, сушат, затем подвергают концентрированию при пониженном давлении. Остаток (альдегид«ное соединение) раствор ют в этаноле (200 мл) затем добавл ют 860 мг борогидрида натри при перемешивани и эту смесь вьщерживают при перемешивании в течение 1 ч. Затем довод рНсреды до 4 путем добавлени 1 н. хлористо-водородной кислоты и реакционную смесь концентрируют при пон женйом давлении. Остаток экстрагиру этилацетатом и этилацетатный раство промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают путем хроматографировани на колонке, заполненной селикагелем с использованием про вл ющего растворител , представ л ющего собой смесь, состо щую из гексана и этилацетата в соотношении 1:1. В результате получают 4,2 г 4-(3-нитрофенил)-2-оксиметил-6-мети -3-этоксикарбонил-5-(этоксиэтокси карбонил-1,4-дигидропиридина в крис талличеркой форме. Ультрафиолетовый спектр (УФ) (МеОН): Ат«х 236, 356 нм. Ядерно-магнитный резонанс (90 МГц CDCl) : сМ,05, 1,4 (т, 6Н), 2,4 (S, ЗН), 3,08 (широкий S, 1Н), 3,55 (g, I 7 Гц, 2Н), 3,65 (t, I 4 Гц, 2Н), 4,12 (g, Гц, 2Н), 4,22 (t, Гц, 2Н), 4,84 (S, 2Н), 5,18 (S, 1Н), 7,35 - 8,3 (т, 5Н). Пример 2. Мета-нитробензальдегид (4,5 г), уз-хлорэтилацетоацетат (5 г), пиперидин (0,2 мл) и лед ную уксусную кислоту (0,2 мл) раствор ют в бензоле (30 мл) и полученную смесь кип т т в течение 4 ч в азеотропных услови х дегидратации. Реакционную смесь промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток и полученньш таким образом метил 4,4-диметокси-З-аминокротонат в количестве 5,5 г раствор ют в пропаноле (50 мл) и нагревают при перемешивании в течение 8 ч при . Растворитель отгон ют и реакционную смесь смепшвают с ацетоном (50 мл). После удалени фильтрацией нерастворимых материалов к фильтрату добавл ют 10 мл 6н. хлористоводороной кислоты и полученную смесь подвергают реакции в течение 4 ч при перемешивании и при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нейтрализуют кислым карбонатом натри и затем растворитель отгон ют дистилл цией. Полученный остаток экстрагируют этилацетатом и экстрагированньй раствор промывают водой, сушат и растворитель отгон ют дистилл цией. Полученный маслообразный остаток раствор ют в этаноле (50 мл), добавл ют при охлаждении борогидр1щ натри (1,3 г), перемешивают в течение 2ч, РН среды довод т до 4 и далее реакционную смесь концентрируют. Остаток экстрагируют этилацетатом. Экстрактный раствор затем промывают водой, сушат и концентрируют. Образовавшийс остаток отдел ют и очищают на колонке , заполненной селикагелем с использованием про вл ющего растворител , представл ющего собой смесь, состо щую из гексана и этилацетата в соотношении 1:1. В результате получают 6,8 г .4-(3-нитpoфeнил)-2-oкcимeтшI-6-мeтил-3-мeтoкcикapбoншI-5- (fl-хлорэтокси)карбонил-1,4-дигидропиридина в кристаллической форме. Инфракрасный спектр (ИК) (КВч): 3380, 2940, 1670, 1530, 1470,

1350, 1210, 1100, 900, 780,,740, 705 см-.

Ядерно-магнитный резонанс (90 МГц, DMSO dt),45 (S, ЗН), 2,75 (широкий, S, 1Н), 3,52 (S, ЗН), 3,7 (t, Гц, 2Н), 4,38 (t, Гц , 2Н), 4,86 (S, 2Н.),.5,18 (S, 1Н), 7,4-8,3 (т, 5Н).

Получение целевых продуктов.

Прймер1. 2-АминокарбонилоксИметил-6-метш1-4- (3-нитрофенил)-3-метоксикарбонил-5- (/9-М-метш1бензиламиноэтокси )карбонил-1,4-дигидропиридин - ..

СбН5-СН2, lO

сНз - NCH2 сНгОос А -Соосн

сн/ М сНгОСОМНг

2-Ами окарбонилоксиметил-6-ме .тил-4-(3-нитрофенил)-3-метоксикарбо .нил-5- -хлорэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин (5,8 г) раствор ют в пропаноле (50 мл), и затем добавл ют N-метилбёнзиламин (8 мл) и иодид натри (0,2 г). Полученную таким образом смесь кип т т в течение 8 ч. Затем реакционную смесь концентрируют и остаток экстрагируют этилацетатом (100 мл). Экстракт промы- . вают последовательно 0,5 н. раствором НС1, раствором .кислого карбоната натри и водой изатем концентрируют при пониженном давлении с получением в результате маслообразного остатка. Этот остаток отдел ют и очищают на хроматографической колонке , заполненной селикагелем с использованием в качестве элюэнта этилацетата. Раствор I1C1 в этаноле

добавл ют к этилацетатному раствору и выпавший в результате осадок собирают и перекристаллизовывают из смеси: ацетон/этилацетат. В результате получают кристаллы в количестве 3,8 г, выход 53,5% от теоретического . Т.пл. 117,5-121С.

УФ (ПеОН): Я , 355 нм. ИК (КВч): ЗАОО, 2950, 1720, 1690, 1640, 1610, 1525, 1475, 1350, 1320,

1210, 1010, 900, 825,-780, 740, 700 см . .

Н дерно-магнитный резонанс 90 МГц, DMSO-dt) , « и ппм, 2,37 (S, ЗН), 2,57 (S, ЗН), 3,36 (га, 2Н), 3,68 (S, ЗН), 4,25 (т, 2Н), 4,43 (т, 2Н), 4,88 (d, Гц, 1Н), 5,03 (d, Гц, 1Н), 5,03 (S,. 1Н), 6,7.3 (широкий, S, 2Н), 7,42 (S, 5Н), 7,5-8,2 (т, 4Н), 9,2 (S, Ш).

Примеры 2-8, Примен методику , аналогичную указанной в примере 1, получают соединени , представленные в табл.1, i ИК и ЯМР этих соединений .даны в табл.2.

Т а б л и ц а V

,20Сотс, СНз МСНзСН ООС Д СООСН /- НхС t VH20CONH-(O) СЕ „ / 200 236-353 44

N-CH CHgOOCY-K COOCHj

CHjOCONHi

М 2НСЕ N02

o N-CH CHxOOC

COOCHj

Wf ljl CHjO-CONH И HCE

N02

NCHjCHgOOCyxKyCOOCH N

CHjOCONHg

3 I

CeHfi-CH CHj- NCH2.H2COOC COOCH CH

H-c K cH-ocoNHa нее

Продолжение табл. I.

310 46.163-168231-345

350 6368-75

235-355

340 63

230-345

200 4171-72

35-355

ИК (КВг), смПример

3380, 3330, 2960, 1690, 1640, 1605, 1530, 1480, 1350, 1280, 1250, 1210, 1105, 1050, 905, 830, 780, 740, 700

3400, 3320, 2960, 1740 1690, 1640, 1605, 1530 1480, 1350, 1280, 1250, 1210, 1100, 905, 830, 780, 750, 720

3400, 2950, 1740, 1685, 1525, 1500, 1350, 1245, 1200, 1190, 1090, 1020, 1010, 975, 900, 825, 800, 760, 730, 690

3420, 1690, 1525, 1500, 1350, 1210, .1095, 1010, 975, 900, 830, 800, 780, 760, 74.0

3450, 2960, 1690, 1640, 1610, 1530, 1480, 1350, 1330, 1280, 1210, 1100, 1070, 1020, 910, 830, 780, 760, 710

3420, 2950, 1735, 1685, 1525, 1500, 1350, 1240, 1200, 1190, 1090, 1020, 975, 900, 825, 800, 760, 730, 690

3420, 2960, 1640, 1610, 1530, 1480, 1350, 1320,

1280, 1210, 1080, 900, 830, 810, 780, 740, 700

Таблица 2

ЯМР (90 МГц, DMSO-d ): S, ррм

2,13 S, ЗН), 2,36(S, ЗН), 2,6 (t, 1

6 Гц, 2Н), 2,65(d, Гц, ЗН),

3,5 (S, 2Н), 3,62(S, ЗН), 4,16 (t,l 6 Гц, 2Н), 5,1 (d, Гц, 1Н)

5,13 (S,1H), 5,16(d, Гц, 1Н),

7.2(ш, 1Н), 7,33(S, 5Н), 7,4-8,3 (т, 4Н), 9,16 (S,Ш).

2,13(S, ЗН), 2,36 (S, ЗН),

2,61.(t, Гц, 2Н), 3,5 (S, 2Н),

3;-б2(S, ЗН), 4,16 (t, Гц, 2Н),

5,13(S, Ш), 5,13 (d, Гц, 1Н),

5,33(d, Гц, 1Н), 7,3-8,3 (т, 9Н),

7,33(S, 5Н), 9,2 (S, Ш)

1,7 (S, 6Н), 2,46 (S, ЗН), 2,8 (S,4H),

3.3(S, ЗН), 3,3 (m, 2Н), 4,35 (m,2H), 4,9 (S, 2Н), 5,05 (S, 1Н),

5,25 (Br. S, 2Н), 7,5-8,3 (m, 4Н), 9,35 (S, Ш).

2,48 (S, ЗН), 2,9 (S, ЗН),.3,3-4,О (Br.S, ЮН), 3,7 (S, ЗН), 4,5 (m, 2Н), 5,02 (d, Гц, -1Н), 5,15 (S, 1Н),

5.2(d, Гц, 1Н), 6,8 (Br.S, 2Н), 7,6-8,3 (га, 4Н), 9,38 (S, Ш).

2,45 (S, ЗН), 2,9-4,1 (т, ЮН), 3,68 (S, ЗН), 4,5 (т, 2Н), 4,97 (d,I 13 Гц, 1Н), 5,12 (S, Ш), 5,14 (d, 13 Гц, 1Н), 6,73 (Вг. S, 2Н), 7,5-8,3 (ш, 4Н), 9,35 (S, Ш)

1,19 (т, 6Н), 2,45 (S, ЗН), 3,06 (т, 4Н), 3,25 (t,I 7 Гц, 2Н), 3,55 (S, ЗН), 4,36 (t, Гц, 2Н), 4,93 (S, 2Ю, 5,08 (S, Ш), 6,7.5 (Br.S, 2Н), 7,5-8,3 (т, 4Н),

9.4(Br.S., 1Н).

0,8 (t., Гц, ЗН), 1,46 (т, 2Н), 2,4 (В, ЗН), 2,6 (S, ЗН), 3,48 (t,I 8 Гц, 2Н), 3,52 (т, 2Н), 3,68 (т,2Н), 4,12 (т, 2Н), 4,2Ь- (Br.S, 2Н), 4,44 (т, 2Н), 4,88 (d, Гц, 1Н),

5.03(В, 1Н), 5,08 (d, Гц, 1Н), 6,65 (Br.S, 2Н), 7,43 (S, 5Н), 7,5-8,2 (т, 4Н), 9,2 (В, 1Н). 11 Фармакологические тесты и тесты на определение токсичности проведен по отношению к различным соединени представл ющим собой 2-замещенные и незамещенные аминокарбонилоксиалкил -1,4-дигидропиридины, вл ющиес пр метом изобретени . 1. Методы испытаний. А. Расширение вен. В соответствии с методом Лингендорффа эффект по расширению сосудов вен испытан с использованием отделе ных сердец кроликов. Степень расширени вены оценивалась через величи ну CDy(, , -г/мл, т.е. доза образца, требуема дл увеличени оттока из вены на 50%. Б. Остра токсичность. Образцы соединений вводились вну ривенно самцам мышей породы ( вес 18-22 г) и значени LD был получены в соответствии с методом повьпаени и .понижени . С. Венозные эффекты на собаках. Собаки породы гончих (вес 13 16 кг) подвергались операции - вскр тию грудной клетки разрезом при ане тезии пентобарбиталом натри и проб бьша введена в сердечную левую коро нарную переднюю нисход щую артерию каждого из животных, при этом измер лс поток крови в вене (CF) с помощью электромагнитного расходомера . С другой стороны, проба вводила в обн 1женную правую бедренную артерию и поток крови в бедренной артерии (FAF) измер лс с помощью элект ромагнитного расходомера. Пола игла (канюл ) вводилась в левую бедренную артерию и общее (соматическое ) кров ное давление (ВР) изме р лось с помощью датчика. Частота серцебиени (HR) измер лась с помощью электрокардиографа и регистрировалась на кардиограмме. Образец раствора вводилс внутривенно в правую бедренную вену. Поток крови в вене (CF), в бедренной артерии (FAF) и частота сердцебиени (HR) выражены в процентах увеличени после инъекции каждого из образцов по отношению с соответ53 ) ствующим контрольным значением, ,по лученньм после инъекции сол ного раствора. Общее кров ное давление (ВР) выражено в процентах увеличени по сравнению с контрольным экземпл ром. 2. Результаты. Эффекты по расширению вены, полученные на отделенных сердцах кроликов , и данные по острой токсичности, полученные на мышах,.представлены в табл. 3 и 4, из которых .следует, что соединени , .полученные предло-. женным способом, обладают сильным эффектом расширени вен по атношению к венозной системе. Остра токсичность этих соединений низка и составл ет от 1/6 до 1/17 от острой токсичности известного нифедипина. Эффект, достигаемьй при воздействии на вены гончих собак, показан в табл. 5, из которой следует, что указанные в ней соединени увеличивают ПОТОК крови через вену (CF) в соответствии с увеличением их дозировки и их эффективность эквивалентна или превьш1ает соответствующую : эффективность нифедипина. Кроме того, эти воздействи на венозную систему вл ютс достижимыми без скольконибудь значительного уменьшени общего кров ного давлени или без значительного воздействи на частоту сердцебиени HP , в табл. 6. Таким образом, сердце при этом неиспытьшает дополнительной нагрузки, что в сочетании сминимальной токсичностью делает указанные соединени ценными венорасшир ющими соединени ми. Кроме того, на основании результатов раздельного фармакологического теста, в соответствии с которым испытуемые соединени вводились внутривенно в количестве от 1 до 10 мг/кг живого веса, установлено, что они вызьюают увеличение потока крови мозга и потока периферической . крови на 40-50%, что указывает на то, что эти соед1шени также могут быть использованы в качестве мозговых сосудорасшир ющих периферических сосудорасшир ющих препаратов. Известное 2,6-Диметил-4-(2-нитрофенил)-3,5-ди метокснкарбонил-1,4-днгидропиридин ( нифедипии) Предлагаемое 2-Аминокарбонилоксиметил-5-метил-4- (3-нитрофенил)-3,5-диэтоксикарбонил-1 ,4-дигидропиридин 2-N-Метиламинокарбонилоксиметил-6- -метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-диэтоксикарбонил-1 ,4-дигидропиридин 2-Аминокарбонилоксиметил-6-метил-4- (З-нитрофенил)-3,5-диметоксикарбонил-1 ,4-дигидропиридин . 2-Ы-Нетиламинокарбонилоксиметил-6-метил-4- (3-нитрофенил)-3,5-диметоксикарбонил-1 ,4-дигидропиридин 2-Аминокарбонш1оксиметил-6-метш1-4- (2-нитрофенш1)-3,5-диэтоксикарбонил-1 ,4-дигидропиридин 2-Ы-Метиламинокарбонилоксиметил-6-метил-4- (2-нитpoфeнlш),5-диэтoкcикapбoнш -1 ,4-дигидропиридин 2-Аминокарбо шюксиметил-6-метил-4- (3-нитрофенил)-3-этоксикарбонил-5-изопропилоксикарбонил-1 ,4-дигидропиридин 2-Ы-Метиламинокарбонилоксиметил-6-метил-4- (3-нитрофенил)-3-этоксикар бонш1-5-изопропоксикарбонил-1,4-дигидропиридин

Таблица 3 2,9 х 10 2,4 х 10 3,2 х 10 3,6 X 10 3,6 х 10 4,8 X 10 4,5 X 10 2,4 X 10 2,3 X 10

15

Соединение Ссылочное 2,6-Диметил-4-(2-нитрофенш1-3,5-диметоксикарбонил-1 ,4-дигйдропиридин ( нифедипин). Предлагаемые 2-Аминокарбонилоксиметил- 6-метш1-4- -(3-нитрофенил)-3-этоксикарбонил-5 (/5-пропоксиэтокси)карбонил-1,4-днгидропиридин 2-Аминокарбонилокснметил-6-метнп-4-- (2-нитрофенил)-3-этоксикарбонил 5 (/5-пропоксиэтокси) карбонил-1,4-дипздропиридин -. 2-Аминб1 арбонилоксиметил-6-метил-4- (3-нитрофеншт)-5-этоксикарбоншг-З- (пропоксиэтокси) карбонил-1,4-дигидропиридин 2-Аминокарбонилоксиметил-6-метил-4- (З-нитрофенил)-3,5-бис f( д-пропоксиэтокси )карбонил -1,4-дигидропиридин 2-Н-Метш1аминокарбонилоксиметш1-6-метил-4- (3-нитрофёнш1)-3,5-бис { т-пропоксиэтокси) карбонил}-1,4-дигидропиридин 2-Ы-Циклогексш1аминокарбонилоксиметил-6-метил-5-этоксикарбонил-3- (,@1-метоксиэтокси )карбонил-1,4-дигидропиридин 2-Аминокарбонилоксиметш1-6-метил-41- (3-нитрофенш1)-3-метоксикарбонил-5;- (-N-метилбензиламиноэтокси)карбонил- 1 ,4-дигидропиридин Й-Ы-Метиламинокарбонилоксиметил-б- -метил-4-(3-нитрофенил)-3-метоксикарбонил-5- (/}-Н-метилбензиламиноэтoкcи .)«apбoншт-1,4-дигидропиридин 2-Аминокарбонилоксиметил-6-метил-4- (З-нитрофенил)-З-метоксикарбонил-5- - (4-метил-1-пиперазинил)этокси;карбонилJ-1 ,4-дигидропиридин

16

1169531

Т a 6 Л И ц а 4

Остра токсичность,

вен, LD- , мг/кг живого веса 2,2 X 10 3,4 X 10 3,0 X 10 2,5 X 10 1,5 X 10 4,0 X 10 3,5 X 10 Свыше 200 4,0x10 2,5 х 10 2,0 х 1C 2-Аминокарбонилоксиметил-6-метш1-4- (З-нитрофенил)-З-метоксикарбонил-5- (-морфолиноэтокси) карбонил-1,4 |-дигидропиридин 2-Аминокарбонилоксиметил-6-метил-4- (3-нитрофенил)-3-(|Э-пропоксиэтокси) карбонил-5(-Ы-метилбензиламиноэтокси )карбонил-1,4-дигидропиридин 2-Аминокарбонилоксиметил-6-метш1-4- (2-хлорфенил)3,5-бис f(i-MeTOKCHэтокси )карбонил -1,4-дигидропиридин 2-(4-Хлорфенил)-аминокарбонилоксиметил-6-метил-4- (3-нитрофенил)-3-этоксикарбонил-5-изопропоксикарбоНШ1-1 ,4-дигидропиридин 2-к-Фениламинокарбонилоксиметил-6 .-метш1-4-(3-нитрофенил-3-этоксикарбонил-5-изопропоксикарбонш1-1 ,4-дигидропиридин

Нифедипин

Таблица 5

1 3 10

10

48 86 1,5 X 10 Свьше 200 х 10 3,6 х 10 2,8 X 10 3,3 X

СгНбООС ХуСООСзНз

I Ц

НзС М СН20-СОМН2 ,NOg

1 3 10

4

30

74

СН2СН200С 1,.СООСН2 СН2 пи

омпИ 11О

И.СзН, Н.СзНт

. CONH2 ,

1 3 10

14 50 90

21П6953 22

Соединени общей формулы 1 обпа- при лечении гипертонии, сердечной дают сосудорасшир ющей активностью, недостаточности, инфаркта миокарда, особенно вен, низкой токсичностью внутримозговых сосудистых заболеваи могут быть использованы в медицине ний, а также стенокардии.

Claims

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
2-ЗАМЕЩЕННЫХ ИЛИ НЕЗАМЕЩЕННЫХ АМИНОКАРБОНИЛОКСИАЛКИЛ- 1 , 4-ДИГИДРОПИРИДИНОВ общей

формулы юГ К|,ООС> ^^А-О-СОИШЦ I н где один из К| и R* - Ν,Ν-динизший

алкиламино-низший алкил, N-низший алкил, N-фёнил-низший алкиламинонизший алкил, пиперидил-низший алкил, 4-низший апкилпиперазинил-низший алкил, морфолино-низший алкил, а другой - низший алкил, низший алкоксиниз шии алкил; Rg - низший алкил;

Λ - низший алкилен;

R₄~ атом водорода, низшим алкил, фенил, замещенный одним атомом гало гена, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 3- или 5-галоген-низшнй алкоксикарбонил-2-замещенный или незамещенный аминокарбонилокси-низший алкил-1.4-дигицропиридин общей формулы gNOo

COORa и₃ й А-О-СОУНТЦ Н где R, , , и А имеют указанные значе3 А- 2 ния, один из R и - галоген-низший алкил, а другой - низший алкил или низший алкокси-низший алкил, подвергают взаимодействию с амином общей формулы где каждый R_? и R_& - низший алкил, фенил-низший алкил или R₅ и R вместе могут образовывать с атомом азота пиперазинил, морфолинил, пиперидил, и целевой продукт выделяют.

as) SU (и) 1169531 —дигидропиридинов