HU186583B - Process for producing new 2-bracket-substituted or free-bracket closed-amino-carbonyl-oxy-alkyl-1,4-dihydro-pyridine derivatives - Google Patents

Process for producing new 2-bracket-substituted or free-bracket closed-amino-carbonyl-oxy-alkyl-1,4-dihydro-pyridine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU186583B
HU186583B HU821210A HU121082A HU186583B HU 186583 B HU186583 B HU 186583B HU 821210 A HU821210 A HU 821210A HU 121082 A HU121082 A HU 121082A HU 186583 B HU186583 B HU 186583B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
dihydropyridine
phenyl
methyl
Prior art date
Application number
HU821210A
Other languages
English (en)
Inventor
Tetsuji Miyano
Kunio Suzuki
Nobuo Harada
Original Assignee
Banyu Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Banyu Pharma Co Ltd filed Critical Banyu Pharma Co Ltd
Publication of HU186583B publication Critical patent/HU186583B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 2-(adott esetben szubsztltuált)-amino-karbonil-oxi-alkil-l,4-dihldropiridinszármazékok előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyületek értágító és vérnyomáscsökkentő hatásúak és így szívtáji rendellenességek, agyvérellátási rendellenességek és magas vérnyomás kezelésére egyaránt jól használhatók,
A Friedrich Bossert és társai részére az Amerikai Egyesült Államokban adott 3,485,847 (sz. szabadalomból már ismeretes, hogy a (NI) képietű vegyület, amelynek triviális neve nifedipin, értágíto és vérnyomáscsökkentő hatású. Nem ismeretes még olyan 1,4-dihidropiridinszármazék, amely a 2-helyzetben (adott esetben szubsztituált) amino-karbonil-oxi-alkilcsoporttal lenne helyettesítve.
A találmány tárgya tehát eljárás új, (I) általános képietű 2-(adott esetben szubsztituált)-amino-karbonil-oxi-alkil-1,4-dihidropiridinszármazékok előállítására, melyek a technika állásából ismert 1,4-dihidropiridinszármazékokhoz képest nagyobb tértágító hatást fejtenek ki lényegesen kisebb toxikus hatás mellett és ezért kiválóan alkalmasak gyógyszerként! használatra.
Az (1) általános képletben
Rj jelentése halogénatom, nitro-, ciano-, vagy 1-5 .szénatornos alkoxicsoport,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkilcsoport, 14 szénatomos halogénalkilcsoport, /1-5 szénatomos/alkoxi-/14 szénatomos/alkilcsoport, fenoxi-/l-4 szénatomos/alkilcsoport, íenil-/l-4 szénatomos/alkoxh/14 szénatomos/ alkilcsoport, /1-5 szénatomos/alkenil-oxi/-14 szénatomos/alkilcsoport, di/14 szénatomos/alkil-amino-/14 szénatomos/alkilcsoport, a nitrogénatomon 14 szénatomos alkilcsoporttal és fenil/-14 szénatomos/-alkilcsoporttal helyettesített amlno-/14 szénatomos/alkilcsoport, piperidil-/l4 szénatomos/ alkilcsoport, a 4-helyzetben 14 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazinil-/14 szénatomos/alkilcsoport, morfolino-/! 4 szénatomos/ alkilcsoport vagy 1 -pirrolidinil-/l 4 szénatomos/ alkilcsoport,
A jelentése 14 szénatomos alkiléncsoport, s R3 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy' - adott esetben egy vagy két halogénatommal helyettesített — fenilcsoport.
Az (1) általános képietű vegyületeket a találmány szerint az alábbi két eljárással állíthatjuk elő.
Az első eljárásban valamely (I) általános képietű vegyületet úgy állítunk elő, hpgy valamely (II) általános képietű - e képletben RJ, R , R3 és A jelentése· a már megadott - 2-hidroxi-alkil-l ,4-dihidropiridinszármazékot reagáltatunk valamely
R NCO. , általános képietű izocianáttal - e képletben R° jelentése klór-szulfonil-, diklór-foszforil-, 1-5 szénatomos alkil-, 4-6 szénatomos cikloalkil-, vagy (adott esetben egy vagy két halogénatommal szubsztituált) fenilcsoport, és kívánt esetben hidrolizáljuk a reakcióterméket.
A második eljárással a 3- és/vagy 5-helyzetben amino-alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált (V) általános képietű 2-/adott esetben helyettesített/-amjno-karbonil-oxi-alkill ,4-dihidropiridinszármazékot — e képletben R1, A és R3 jelentése a már megadott,
Rj és Rl közül az egyik jelentése a nitrogénatomon 14 szénatomos alkilcsoporttal kétszeresen helyettesített amino/14 szénatomos/alkilcsoport, a nitrogénatomon egyfelől 14 szénatomos alkilcsoporttal, másfelől fenil-/14 szénatomos/alkilcsoporttal szubsztituált amlno/14 szénatomos/alkilcsoport, piperidil·/ -14 szénatomos/alkilcsoport, a 4-helyzetben 14 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazinil/14 szénatomos/alkilcsoport, morfolino-/l 4 szénatomos/alkilcsoport vagy 1 -pirrolidinil-/l 4 szénatomos/ alkilcsoport, míg a másik jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, /1-5 szénatomos/alko.xi-/l-4 szénatomos/ alkilcsoport, fenil-/l4 szénatomos/alkoxi/14 szénatomos/alkilcsoport, feqoxi-/14 szénatomos/alkilcsoport, /2-5 szénatomos/alkenil-oxi-/14 szénatomos/alkilcsoport, a nitrogénatomon 14 szénatomos alkilcsoporttal kétszeresen szubsztituált amino-/! 4 szénatomos/ alkilcsoport, a nitrogénatomon egyfelől 14 szénatomos alkilcsoporttal, másfelől fenil-/14 szénatomos/ alkilcsoporttal szubsztituált amino-/14 szénatomos/ alkilcsoport, piperidil-/l 4 szénatomos/alkilcsoport, a 4-helyzetben 14 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil-/14 szénatomos/alkilcsoport, morfolino-/14 szénatomos/alkilcsoport vagy 1-pirrolidinil-/l 4 szénatomos/alkilcsoport —' állíthatunk elő úgy, hogy valamely a 3- és/vagy 5-helyzetben halogén-alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített (III) áltahínos képietű 2-/adott esetben szubsztituált/-amino-karbonil-oxi-alkU-1,4-dihidropiridinszármazékot - e képletben R , A, R3 jelentése a már megadott és R2 és R3 közül az egyik jelentése 14 szénatomos hafogén-alkilcsopört, míg a másik jelentése 1-5 szénatomos alkil-, 14 szénatomos halogén-alkil-, /1-5 szénatomos/alkoxi-/l-4 szénatomos/alkil-, fencxi-/14 szénatomos/alkil-, fenil-/l 4 szénatomos/ alkoxi-/14 szénatomos/alkil- vagy /2-5 szénatomos/ álkenil-oxi-/14 szénatomos/alkilcsoport — reagáltatunk egy aminyegyüleltel, amelynek (IV) általános képletében Rb és R' közül az egyik jelentése 14 szénatomos alkilcsoport és a másik jelentése 14 szénatomos alkilcsoport vagy7fenil-/14 szénatomos/alkilcsoport vagy Rb és R' a nitrogénatommal együtt piperidil-, 4-/14 szénatomos/alkil-piperazi iil-, morfolino- vagy 1-pirrolidinilcsoportot képez.
A találmányt a továbbiakban részletesebben ismertetjük, példákkal szemléltetve a találmány szerint előállítható (I) általános képietű vegyületek és a kiindulási anyagok lehetséges szubsztituenseit és az eljár ás foganatosítási módjait, üzemi körülményeit.
R1 jelentése halogénatom, például klóratom, bró natom vagy jódatom, nitrocsoport, cianocsoport, vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport, pl. metoxi-, etorcL, propoxo-, vagy butoxicsoport.
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatornos alkilcsoport, pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, vagy pentilcsoport, 14 szénatomos halogén-alkücsoport, pl. //-klór-etil-, β -bróm-etil-, β -Mór-propil-, vagvy -kié r-propil csoport, /1-5 szénatomos/alkoxi-/l 4 szénatomos/alkilcsoport, pl. β-metoxi-etil-, β -etoxi-etil-, β -propoxi-etil-, β -izopropoxi-etil-, β -butoxi-etil-, β -ízobutoxi-etil-, β -terc-butoxi-etil-, β -metoxi-propil-, β-etoxi-propil-, β -propoki-propil-, γ -metoxi-propil-, γ-etoxi-propil- vagy γ-propoxl-propilcsoport, fenll-/14 szénatomos/alkoxi-/14 szénato-21 mos/alkil csoport, pl. 0 -benzil-oxl-etil- vagy 0-fenetll-oxi-etilcsoport, fenoxi-/14 szénatomos/alkllcsoport, pl. 0fenoxi-etilcsoport, /2-5 szénatomos/alkénil-oxi-/l-4 szénatomos/alkilcsoport. pl. 0 -vjnil-oxi-etil- vagy 0-aHil-oxi-etilcsoport, di/14 szénatonios/alkil-amino-/l 4 szénatomos/alkilcsoport, pl. 0 -dimetil-amino-etil-, 0-dietil-amino-etil-, vagy
-etil-metil-amino-etilcsoport, a nitrogénatomon egyfeől 14 szénatomos alkilcsoporttal, másfelől fenil-/14 szénatomos /alkilcsoporttal szubsztituált amino-etilcsoport, pl. 0-benzil-metil-amino-etil- vagy -benzil-etil-amino-etilcsoport, piperidil-/14 szénátomos/alkilcsoport, pl. 0-piperidil-etil- vagy 0-piperídil-propilcsooport, a 4-helyzetben 14 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazinil-/l4 szénatomos/alkilcsoport, pl. 0-/4-metil-piperazinil/-etil-, 0 -/4-etil-pioerazinil/-etil- vagy 0 -/4-metil-píeraziniil/-propilcsoport, morfo1ino-/l4 szénatomos/alkilcsoport, pl. 0 -morfolino-etil-, γ-morfolino-propil-, vagy -morfolino-propil csoport, vagy 1-pirrolidinil/14 szénatomos alkilcsoport.
A jelentése 14. szénatomos alkiléncsoport, pl. metilén- vagy ealéncsoport.
ív jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, vagy pentilcsoport, 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, pl. ciklobutil-, eiklopentil-, vagy ciklohexilcsoport, vagy — adott esetben egy vagy két halogénatommal helyettesített - fenilcsoport, pl. feni!-, p-klór-fenil-, ρ-bróm-fenil-, p-fluor-fenil·, m, p-diklór-fenilcsoport.
A továbbiakban új (I) általános képietű vegyületek találmány szerinti előállítását ismertetjük részletesebben.
A találmány szerinti első eljárással (I) általános képietű 2-amino-karbonil-oxi-alkil-l ,4-dihidropiridinszármazékokat úgy állítunk elő, hogy valamely (II) általános képietű hidroxi-alkil vegyületet reagáltatunk valamely
RÖNCO „ általános képietű izocianáttal, Rb jelentése a már megadott. A (II) általános képietű kiindulási anyagok ismert vegyületek, illetve — ha irodalomban nincsenek is még ismertetve - könnyen előállíthatók ismert eljárásokkal. Például a 2-hidroxi-metil-6-metil4-/3- -nitro-fenil/-3-etoxi-karbonil-5-/ β -etoxi-etoxij-karbonil-1,4-dihidropiridin előállítható a közzétett 5777/ 1977. sz. japán szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással, .,
Az RbNCO általános képietű - e képletben Rb jelentése a már megadott — izocianátok közül megemlíthető a klór-szulfonil-izocianát, diklór-foszforil-izocianát, metil-izocianát, etil-izocianát, propil-izocianát, izopropil-izocianát, butil-izocianát, izobutil-izocianát, terc-butil-izocianát, allil-izocianát, ciklohexil-izocíanát, ciklopentíl-ízocianát, fenil-izocianát, ο-, m- vagy p-klór-fenil-izocianát, m,p-diklór-Fenil-izocianát vagy p-fluor-fenil-izocianát.
Az első eljártban az RbNCO általános képietű - e képletben Rö jelentése a már megadott - izocianát helyett olyan más vegyület is alkalmazható, amely vegyület a reakció körülményei között jzocianát‘á képes alakulni. Ilyen vegyületek j>1. az R3CON általános képietű - e képletben R7 jelentése az (1) általános képlet megadott — karbonsav-azidok, amelyek forralás közben alakulnak át vagy az R -NHCOSR általános képietű - R3 jelentése a már megadott és R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, - tiolkarbamátok, melyek forralás közben vagy valamely trialkil-amin vagy nehézfémvegyület (pl. ezüst-nitrát vagy higany-klorid) jelenlétében alakulnak át.
Az első eljárásnál az (I) általános képietű vegyületek előállításához szükséges reakció feltételeket az alkalmazott reagensek sajátosságaitól függően választjuk meg. Az R°NCO általános képietű - R” jelentése a már megadott - ízocianátot általában a (II) képietű 1,4-dihidropiridmszármazék 1 móljára számított 1-5, előnyösen 1-2 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk. A reakció végbemehet szobahőmérsékleten, s alkalmazhatunk hűtést vagy forralást is. A reakcióhoz oldószerként benzolt, toluolt, kloroformot, diklór-metánt, klór-benzolt, dioxánt, tetrahidrofuránt (THF), dietil-étert, acetonitrilt, piridint, dimetil-formamidot (DMF), etil-acetátot vagy acetont alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen katalizátor jelenlétében vezetjük le. Katalizátorként alkalmazható valamely tercier amin, pl. trietil-amin, trimetil-amin, N-alkil-piperidin, N-alkil-morfolin, Ν,Ν-dialkil-anilin vagy piridin, továbbá nátrium-hidroxid, nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát. Ha izocianát kiindulási anyagként klór-szulfonil-izocianátot vagy diklór-foszforil-izocianátot alkalmazunk, a reakció lezajlását követően a reakcióterméket hidrolízissel kell kezelni, vizet adva a reakcióelegyhez.
A találmány szerinti második eljárással az (I) általános képietű vegyületek szűkebb körét (V) általános képietű, a 3- és/vagy 5-helyzetben amino-alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített 2-amino-karbonil-oxi-alkil-1,4-dihidropiridinszárinazékokat állíthatjuk elő oly módon, hogy valamely, a 3- és/vagy 5helyzetben halogén-alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált (III) általános képietű 2-amino-karbonil-oxi-alkil-1,4-dihidropiridinszármazékot valamely (VI) ál· talános képietű aminnal reagáltatunk. A (III) általános képietű kiindulási anyagot az első eljárással állíthatjuk elő.
A (IV) általános képietű amin lehet dimetil-amln, dietil-amin, nietil-etil-amin, N-metil-anilin vagy N-metil-benzil-amjn.
A második eljárásban oldószerként alkalmazható metanol, etanol, propanol, izopropanol, DMF vagy THF. A reakciót előnyösen pl. litium-jodid, vagy nátrium-jodid jelenlétében vezetjük le, általában szobahőmérsékleten vagy forralás mellett 2—20 órán át.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képietű vegyületek a szokásos módon tisztíthatok, elkülöníthetők, kinyerhetők a reakcióelegyből, pl. szerves oldószerrel extrahálva, szilikagél vagy alumínium-oxid alkalmazásával kromatografálva vagy kristályosítási folyamatban.
Ha pedig a kapott vegyület sóképzésre alkalmas, azt szervetlen sav, pl. hidrogén-klorid, vagy szerves sav alkalmazásával a megfelelő sóvá konvertálhatjuk.
Az (I) általános képietű vegyületek értágító és vérnyomáscsökkentő hatóanyagok. Különösen erős a koszorúerekre gyakorolt tágító hatás rendkívül kis toxikus hatás mellett, így kiválóan alkalmazhatók gyógyszerként a keringési rendszer betegségeinek kezelésére, pl. magas vérnyomás, elégtelen szív-31 működés, aiigina pectoris, szívizom infarktus, illetve agy érrendszeri rendellenesség esetében.
Különböző, a találmány szerint előállított, 2/adott esetben szubsztituált/-amino-karbonil-oxi-alkíl-1,4-díhidropirídin-származékok gyógyhatását és toxikus hatását vizsgáltuk.
1. Vizsgálati módszerek.
a) Koszorúér-tágulás meghatározása
A Langendorff eljárásnak megfelelően (0. Langendorff, Pflügers arch. ges. phisiol. 61, 1895, 291 — 332 oldal) vizsgáltuk a koszorúér-tágító hatást izolált házinyúl-szíveken. A koszorúér-tágulás mértékét az ICDrn (g/ml) értékkel határoztuk meg, vagyis azzal az adaggal, melv szükséges ahhoz, hogy az alkalmazott hatóanyag-minta a koszorús vérkiáramlás 50%-os növekedését előidézze.
b) Félhalálos dózis meghatározása
Hím egereknek (DM törzs, 18—22) intravénásán beadjuk a hatóanyag-mintákat és áz ún. up-and-down módszerrel meghatározzuk az LD^q értékeket.
c) Koszorúerekre gyakorolt hatas vizsgálata kutyákon
Nátrium-pentobarbitállal érzéstelenített vadásztacskók (hím, 13-16 kg) felmetszett mellkasában a baloldali - elől lefelé haladó - koszorú verőérhez szondát illesztettünk, majd a koszorús véráramot (CF) elektromágneses áramlásmérővel mérjük. Ugyanakkor a szabaddá tett jobboldali combverőérhez másik szondát illesztünk és annak véráramát (FAF) is elektromágneses áramlásmérővel mérjük. A baloldali combverőérbe kanült vezetünk be ,és a nagyvérköri véráramban mérjük nyomás-mérőátalakítóval a vérnyomást (BP).
A szívverést (HR) elektrokardiogrammal határoztuk meg.
A mintaoldatokat intravénásán adjuk be a jobboldali combvénába.
Minden egyes hatóanyag-minta beadása után meghatározzuk a koszorús véráramban (CF), a combverőér véráramában (FAF) és a szívverésben (HR) általa okozott változást a referencia-mintaként alkalmazott fiziológiás sóoldat beadásakor mért értékek százalékában.
A nagyvérköri vérnyomás (BP) változását is a referenciaérték százalékában határoztuk meg.
2. Vizsgálati eredmények
Az izolált nyúlszív-preparátumoknál tapasztalt koszorúér-tágító hatás és az egereknél tapasztalt toxikus hatás mértékét mintánkénti kimutatásban az 1/a/ és 1/b/ táblázatokban foglaltuk össze. Látható, hogy a találmány szerint előállított új vegyületek igen erős értágító hatást fejtenek ki a koszorús véredényekre igen afacsony toxikus hatás mellett, mely mintegy 1/6-1/17-edrésze a nifedipin toxikus hatásának.
A 2. táblázat 'a vadásztacskóknál tapasztalt koszorúér-tágító hatást szemlélteti. A találmány szerint előállított vegyületekből választott öt minta láthatóan az adagolás növelésének megfelelően növeli a koszorús véráramot (CF) és hatékonyságuk a niiedipinével megegyező vagy annál nagyobb. Az is látható, hogy a koszorúerekre gyakorolt hatás úgy érhető el, hogy emellett a nagyvérköri vérnyomás (BP) nem csökken számottevően és a szívverésre (HR) sem hat ki számottevően a hatóanyag. A szívet így nem terheli járulékosan a kezelés, s ez a tény a toxikus hatás minimumra csökkentésével együtt teszi a találmány szerint előállított új vegyületeket kiemelkedően hasznos koszorúér-tágító hatóanyagokká.
Továbbá egy külön farmakológiai teszt, melynek során a 3.(J?6. és 38. példa szerinti hatóanyag-mintákat 1-10 pg/kg adagolásban intravénásán adtuk be, azt mutatja, hogy az agyi és a végtagi véráram a kezelés hatására 40-50%-kal megnőtt, így e vegyületek az agyi és a végtagi véredényekné! is jól alkalmazható értágító hatóanyagok.
A továbbiakban az (I) képletű új vegyületek találmány szerinti előállítását példákkal szemléltetjük, melyekre a találmány nem korlátozódik. A kiindulási anyagok előállítására is közlünk két tájékoztató példát. A termékek azonosításiba alkalmas fizikai jellemzőkként az olvadáspontot és az IR-, UV-, illetve NMR-spektrumokat adjuk meg.
Kiindulási vegyületek előállítása
A. példa ml benzolban feloldunk 4,5 g m-nitro-benzaldehidet, 5,5 g (3-etoxi-etil-acetoacetátot és 0,4 ml piperidint és visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk 4 órán át azeotróp dehidratáció feltételei mellett. Ezt követően a reakcióelegyet hűtjük,vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. Az olajos maradékot és 5,7 g e il-4,4-dimetoxi-3-amino-krotonátot 30 ml etanolban feloldva 90°C hőmérsékleten 8 órán át keverés közben reagáltatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilhíljuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extrahált oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. Az olajos maradékot elkülönítjük és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélt és eluáló szerként hexán és etil-acetát 8 : 5 arányú elegyét használva, így 8,95 g 4-/3-nitro-fenil/-2-dimetoxi-metil-6-metil-3-t toxi-karbonil-5-//3-etoxi-etoxi/-karbonil-l ,4-dihidropiridint sárga olajszerű anyag formában.
\ sárga olajos anyagot 100 ml acetonban feloldjuk, 20 ml 6n sósavat adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten, keverés közben 5 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával közömbösítjük (pH = 7), az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extrahált oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson ledesztill áljuk az oldószert. A visszamaradó aldehid vegyületet 200 ml etanolban feloldjuk, hűtés közben 860 mg nátrium-(tetrahídrido-borát)-ot adunk hozzá, és az elegyet keverés közben 1 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegy pH-ját (In sósavval) 4-re beállítjuk, majd az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, az extrahált oklatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, szilikagélt és eluálc szerként hexán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyét használva. így 4,2 g kristályos 4/-3-nitro-fenil/-2-hidroxi-metil-6-metil-3-etoxi-karbonil-5-//?etoxi-etoxi/-karbonil-l ,4-diliidropiridint kapunk. UV-spektrum (metnaolban): λ_ „ = 236, 356 nm NMR-spektrum (90 MHz, CJXIj): δ 1,05-1,4 (m,
6Η). 2,4 (s, 3H), 3,08 (széles s, 1H), 3,55 (q,
J = *! Hz, 2H), 3,65 (t, J = 4Hz, 2H), 4,12 (q, J =
8Hz, 2H), 4,22 (t, J = 4Hz, 2ó), 4,84 (s, 2H),
5,18 (s, 1H), 3,75-8,3 (m, 5H).
B. példa
4,5 g m-nitro-benzaldehidet, 5 g β-klór-etil-acetoacetátot, 0.2 ml piperidint és 0,2 ml jégecetet 30 ml benzolban feloldunk, és visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk azeotróp dehidratáció feltételei mellett. A reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot és 5,5 g metil-4,4-dimetoxi-3-ainino-krotonátot fejoldunk 50 ml propanolban és keverés közben 90°C-on hőmérsékleten 8 órán át reagáltatjuk. Az oldószert a reakcióelegyből kidesztilláljuk, és a reakcióelegyet 50 nil acetonnal összekeverjük. A nem oldódó anyagokat kiszűrjük, a szűrlethez 10 ml 6n sósavat adunk, és a kapott elegyet keverés közben, szobahőmérsékleten 4 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén•karbonáttal semlegesítjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extrahált oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajos anyagot 50 ml etanolban feloldjuk, hűtés közben 1,3 g nátrium-(tetrahidro-borát)-ot adunk hozzá és a kapott elegyet keverés közben 2 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegy pH-ját 4-re állítjuk, majd az elegyet bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, az extrahált oldatot vízzel mossuk, ismét szárítjuk és bepároljuk. A maradékot elkülönítjük, oszlopkromatografálással tisztítjuk szilikagélt és eluáló szerként hexán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyét használva, így 6,8 g kristályos 4-/3-nitro-fenil/-2-hidroxi-metiI-6-metil-3-metoxi-karbonil-5-/j3-klór-etoxi/-karbonil-l ,4-dihidropiridin t kapunk. IR-spektrum (KBr): 3380, 2940, 1670, 153Q, 1470,
1350,1210,1100,900,780, 740,705 cm'1 NMR-spektrum (90 MHz, DMSÓ-dz): δ ppm.
2,45 (s, 3H), 2,75 (széles s, ΙΉ), 3,52 (s, 3H),
3,7 (t, J = 6Hz, 2H), 4,38 (t, J = 6Hz, 2H),
4,86 (s, 2H), 5,18 (s, ló), 7,4-8,3 (m, 5H).
A céltermékek előállítása:
1. példa l-Ámino-karboniI-oxi-metiI-6-metil-4-/2-nitro-fenil/-3,5-dietoxi-karbonil-l ,4-dihidropiridin előállítása (1) képlet
390 mg 2-bidroxi-metil-6-metil-4-/2-nitro-fenity-3,5-dietoxi-karbonil-l ,4-dihidropiridint feloldunk 10 nü benzolban, 0,2 ml klór-szulfonil-izocianátot adunk hozzá és az elegyet keverés közben szobahőmérsékleten 30 percig reagáltatjuk. Ezután hűtés közben 10 mi vizet adunk a reakcióelegyhez és hidrolízises kezelés céljából szobahőmérsékleten 30 percig keverjük az elegyet. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 210 mg (kitermelés: 48,5%) kristályos célterméket kapunk. Olvadáspont: 128)132°C.
UV-spektrum: (metanolban): Xmax = 235, 350 nm IR-spektrum (KBr): 3540, 3400 , 3000, 1710, 1690.
1535, 1495, 134Ό, 1205, 1120, 1100, 1095,
780, 755,715 cm'1 ^-NMR-spektrum (90 MHz, CDClg): öppm (1,18 (t, J = 7HZ, 6H), 2,35 (s, 3H), 4,15 (m, 4H),
5,38 (széles s, 4H), 5,96 (s, 1H) 7,1-8,0 (m, 5H) 2—ö.példák
Az 1. példánál ismertetett módon kapjuk a 2—6. sz. vegyületeket, melyek adatait a 3. táblázatban foglaljuk össze.
7. példa
2-N-Metil-amino-karbonil-oxi-metil-6-metiM-/2-nitro-fenil/-3,5-dietoxi-karbonil-l ,4-dihidropiridin előállítása (7) képlet
220 mg 2-hidroxi-metil-6-metil-4-/2-nitro-fenil/-3,5-dietoxi-karbonil-l ,4-dihidropiridint feloldunk 10 ml benzolban és hozzáadunk 0,1 ml metil-izocianátot és 0,3 ml trietil-amint. Az elegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet bűtjük, a kicsapódó kristályokat kiszűrjük és átkristályosítjuk diizopropil-éter és n-hexán elegyéből. így 140 mg (kitermelés: 56%) kristályos célterméket kapunk.
Olvadáspont: 165—169°C.
UV-spektrum (metanolban) λ = 235, 350 nm IR-spektrum (KBr): 3380, 3ÖÖÖ; 1690, 1680, 1535,
1495, 1355, 1280, 1205, 1100, 785, 760, 715 cm'1 *H NMR-spektrum: (90 MHz, CDCI-,) öppm
1,2 (t, J = 7Hz), 6H), 2,38 (s, 3H), 2,91 (d, J =
Hz, 3H), 4,18 (m, 4H), 5,15 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,98 (s, ló), 7,2-8,0 (m, 5H).
8-17 példák
A 7. példánál ismertetett módon kapjuk a 8—17. sz. vegyületet, amelyek adatait a 4. táblázatban foglaljuk össze.
18. példa
2-Amino-karbonil-oxi-rrietil-6-metiM-/3-nitro-fenil/-3-etoxi-karbonil-5-//3-etoxi-etoxi/-karbonil-l ,4-dihidropiridin előállítása (18) képlet
420 mg 2-hidroxi-metil-6-metil-4-/3-nitro-fenil/-3-etoxi-karbonil-5-/j3-etoxj-etoxi/-karbonil-l ,4-dihidropiridint 20 ml benzolban feloldunk, 0,2 ml klór-szulfonil-izocianátot adunk hozzá, és az elegyet keverés közben szobahőmérsékleten 30 percig reagáltatiuk. A reakcióelegyhez hűtés közben 10 ml vizet adunk, és szobahőmérsékleten 30 percig keverve hidrolizáljuk. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extrahált oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 290 mg (kitermelés: 62,2%) kristályos cclterméket kapunk.
Olvadáspont: 135—138°C
UV-spektrum (metanolban: λ = 236,355 nm IR-spektrum (KBr): 3520, 3M, 2990, 1705, 1690,
1645, 1610, 1525, 1485, 1350,.1205, 1120,
1105,1085,905,830,780,720 cm'1 1 H-NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d,-) δ ppm
1,07 (t, I = 8Hz), 3H), 1,15 (t, J = 8 Hz, 3H),
2,37 (s, 3H), 3,45 (q, J = 8 Hz, 2H), 3,62 (t, J =
4Hz, 2H), 4,08 (q, J = 8 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 4Hz,
2H), 4,97 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,13 (d, J = 12Hz, 1H), 6,7 (széles, s 2H), 7,6-8,2 (m,4H), 9,11 (s, 1H)
19. 32. példa
A 18. példánál ismertetett módon kapjuk a 19— 32. sz. vegyületeket, melyek adatait az 5. táblázatban foglaljuk össze.
33. példa
2-N-Metil-amino-karbonil-oxi-metil-6-metil4-/3-nitro-feníl/-3-etoxi-karbonil-5-//3-etoxi-etoxi/-karbonil-1,4-dihidroniridin előállítása (33) képlet t
420 mg 2-liidroxi-metil-6-metil-4-/3-nitro-fenil/-3-etoxi-karbonil-5-/(3-etoxi-etoxi/-karbonil-l ,4-dihidroplridint 20 ml benzolban feloldunk, 0,1 ml metil-izocianátot és 0,3 ml trietil-amint adunk hozzá, és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropil-éter és hexán elegyéből átkristályositjuk, így 200 mg (kitermelés: 42%) kristályos célterméket kapunk.
Olvadáspont: 148-149°C.
UV-spektrum (metanolban) δ max: 236, 355 nm
IR-spektrum (KBr): 3390, 3280, 2980, 1680, 1640,
1610, 1535, 1480, 1355, 1280, 1205, 1120,
1095,905,830, 780, 760, 715 cm'1
NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d6) őppm
1,11 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H),
2,39 (s, 3H), 2,67 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 3,48 (q, J =
Hz, 2H), 3,65 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,12 (q, J =
Hz 2H), 4,15 (t, J = 5 Hz, 2H), 5,06 (d, J =
Hz, IH), 5,14 (s, IH), 5,18 (d, J = 12 Hz, IH),
7,22 (m, IH), 7,6-8,25 (m,4H), 9,18 (s, IH) 34-^42. példa
A 33. példánál ismertetett módon kapjuk a 34— 42. sz. vegyületeket, melyek adatait a 6. táblázatban foglaljuk össze.
43. példa
2-Amino-karbonil-oxi-metil-6-metil-4-/3-nitro-fenil/-3-metoxi-karbonil-5-//J-N-metil-benzil-amino-etoxi/-karbonil-1,4-dihidropiridin előállítása (43) képlet
5,8 g 2-amino-karbonil-oxi-metil-6-metil-4-/3-nitro-fenil/-3-metoxi-karbonil-5-í3-klór-etoxi-karbonil-l ,4- -dihidropiridint feloldunk 50 ml propanolban és hozzáadunk 8 ml N-metil-benzil-amint és 0,2 g nátrium-jodidot. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékot 100 ml etil-acetáttal extraháliuk.
Az extrahált oldatot előbb 0,5 n hidrogén-kloriddal, ezt követően nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároijuk, így olajos maradékot kapunk. Ezt a maradékot elkülönítjük, és oszlopkromatografálással tisztítjuk szilikagélt és eluáló szerként etil-acetátot használva Az acetonos oldathoz hidrogén-klorid és etanol elegyét adiuk. A képződő csapadékot elkülönítjük és átkristályositjuk aceton és etil-acetát elegyéből. így 3,8 g (kitermelés: 53,5%) kristályos céJterméket kapunk. Olvadáspont: 117,5—121°C. UV-spektrum (metanolban): 236, 355 nm
IR-spektrum (KBr): 3400, 2950, 1720, 1690, 1640,
1610, 1525, 1475, 1350, 1320, 1210, 1010, 900, . 825,780,740, 700 cm'l J H NMR-spektrum: (90 MHz, DMSO-d^) δ ppm
2,37 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,88 (d, J = 14Hz, IH), 5,03 (d, J = 14 Hz), IH), 5,03 (s, IH)
6,73 (széles s, 2H), 7,42 (s, 5H), 7,5-8,2 (m,4H),
9,2 (s, IH)
44-50. példa
A 43. példánál ismertetett módon kapjuk a 4450 sz. vegyületeket, melyek adatait a 7. táblázatban foglaljuk össze.
51. példa
2-N-Ciklohexil-amino-karbonil-oxi-metil-6-metil-4-/3nitro-fenil/-3-etoxi-karbonil-5-izopropoxi-karbonil-1,4-dihidropiridin előállítása ml piridint és 2 ml acetonitrilt összekeverünk és a kapott oldathoz 404 mg 2-hidroxi-metil-6-metil-4-;3-nitro-fenil/-3-etoxi-karbonil-5-izopropoxi-karbonil l,4-dihidro-piridint, 600 mg S-metil-N-ciklohexil-liolkarbamátot és 0,4 ml trietil-amint adunk és jól elkeverjük. Keverés és hűtés közben 220 mg ezüst-nitrátot adunk részletekben az elegyhez, melyet ezután 100°C hőmérsékleten 4 órán át forralunk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd etil-acetátot adunk hozzá, a csapadékot kiszűrjük, a szürletet vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot diizopropil-éter és hexán elegyéből átkristályositjuk, s így 250 mg (kitermelés: 47,2%) kristályos célterméket kapunk.
A kapott anyag olvadáspontja 157-159°C, és az UV-, IR- és NMR-spektrumok adatai a 14. példa szerinti termékével egyezők.
186 583 (a) táblázat
Koszorúér-tágulás és toxikus hatás
Minta száma Vegyület Koszorúér- tágulás SS» Félhalálos dózis (1. v.) (¾
Referencia-vegyület: 2,6-Dimetil4-/2-nitro-fenil/-3,5-di/metoxi-karboriil/-l ,4-dihidropiridin 2,9 x 10'7 11,5
1. (nifedipln) A találmány szerint előállított új vegyületek: 2-Amino-karbonil-oxi-metil-6-metil-4-/3-nitro-fenil/-3,5-di/etoxi-karbonil/ 2,4 x 1O'7 207
2. -1,4-dihidropíridin 2-/N-Metil-amino/-karbonil-oxi-metil-6-metiI4-/3 nitro-fenil/-3,5-di/etoxi- 3,2 x 10'7 71
3. -karbonil/-l ,4-dihidropiridin 2-Aniino-karbonil-oxi-metil-6-metil4-/3-nitro-feril/-3,5-dl/metoxi-karbonil/- 3,6 x 10'7 167
4. -1,4-dihidropiridin 2-/N-Metil-amino/-karbonil-oxi-metil-6-metil4-/3 nitro-fenil/-3,5-di/metoxi- 3,6 x 1O'7 84
5. -karbonil/-l ,4-dihidropiridin 2-Amino-karbonil-oxi-metil-6-metíl-4-/2-nitro-fenil/-3,5-di/etoxi-karbonil/- 4,8 x 1O'7 104
6. -1,4-dihidropiridin 2-/N Metil-amino/-karbonil-oxi-metil-6-metil-4-/2-nitTO-fenil/-3,5-di/etoxi- 4,5 x ÍO-7' 30
7. -karbonil/-l ,4-dihidropiridin 2-Amino-karbonil-oxl-metil-6-metil4-/3-nitro-fenil/-3-etoxi-karbonil-5- 2,4 x 1O'7 76
8. -izopropoxi-karbonil-l ,4-dihidropiridin 2-/N-Metíl-a mino/-karbonil-oxi-me til-6-metil-4-/3-nitro-fenil/-3-etoxi-karbonil- 2,3 x 1O'7 37
-5-izopropoxi-karbonil-l ,4-dihidropiridin (bji táblázat
Koszorúér-tágulás és toxikus hatás
Minta száma Vegyület Koszorúér tágulás icd50 .. (g/ml) 5U...... Félhalálos dózis (i. v.) . (mg/lg)
Referencia-vegyület: 2,6-Dimetil-4 -/2-nitro-fenil/-3,5 -di/metoxi-karbonil/-l ,4-dihidropiridin- 2,2 xlO'7 11,5
9. (nifedi pin) A találmány szerint előállított új vegyületek: 2-Amino-karbonil-oxi-metil-6-metil4-/3-nitro-feml/-3-etoxi-karbonil-5- 3,4 x 107 136
10. -/(3-propoxi-etoxi/-karboníl-l ,4-dihidropiridin 2-Amino-karbonil-oxi-me til-6-metil4-/2-nitro-fen;l/-3-etoxi -karbonil- 3,0 xlO’7 84
11. -5-/(?-propoxi-etoxi/-karbonil-l ,4-dihidropiridin 2-Amino-karbonü-oxi-metil-6-metil4-/3-nitfo-fenil/-5-etoxi-karbonil-3- 2,5 x 10'7 123
12. -//J-propoxi-etoxí/-karboniI-l ,4-dihidropiridin 2-Amino-karbonil-oxi-metil-6-metil4-/3-nitro-fenil/-3,5-bisz(/(3-propoxi- 1,5 xlO'7 123
13. -etoxi/-karbonil)-l ,4-dihidropiridin 2-/N-Metil -amino/ -karbonil-oxi-metil-6-metiI4-/3-nitro-feníl/-3,5-bisz- 4,0 x 10'® 104
14. -(//3-propoxi-etoxi/-karbonil)-l ,4-dihidropiridin 2-/N-Ciklohexil-amino/-karbonil-oxi-me til-6-metil-5-etoxi-karbonil-3- 3,5 x 10’7 88
15. - -//3-metoxi-etoxi/-karboni]-l ,4-dihidropiridin 2-Amino-karboníi-oxi-metil-6-metil4-/3-nitro-fenií/-3-metoxi-karbonil-5- 4,0 x ÍO7 >200
16. -/0-N-metil-benzil-amino-etoxi/-karbonil-l ,4-dihidropiridin 2-/NA1etil-amino/-karboníl-oxi-metil-6-metil-4-/3-nitro-fenil/-3-metoxi- 2,5 xlO'7 146
17. -karbonil-5 7/J-N-me til-benzil-amino-etoxi/-karbonil -1,4 -dihidropiridin 2-Amino-karbonil-oxi-metil-6-metil4-/3-nitro-feníI/-3-metoxi-karbonil- 2,0 xlO'6 68
18. -5-/(/3-/4-metíI-l -piperazinil/-etoxi-karbonil)-l ,4-dihidropiridin 2-Amino-karbonil-oxo-metil-6-metil4-/3-nitro-fenil/-3-metoxi-karbonil- 1,5 x 10-6 >200
19. -5 -/0-morfol ino-e toxi/-karbonil -1,4 -dihidropiri din 2-Amino-karbonil -oxi-me til-6-metil-4-/3-nitro-fenil-3-//J-propoxi -etoxi/- 1,8 x 10'7 168
20. -karbonil-5-/)3-N-metil-benzil-amino-etoxií-karbonil 1,4-dihidropiridin 2-Amino-kaibonil-oxi-metil-6-metil4-/2-klór-fenil/-3,5-bisz(/0-metoxi- 3,6 x ÍO'7 184
21. -etoxi/-kaibonil)-l ,4-dihidropiridin 2-/4-Kl()r-fenil/-amino-karbonil-oxi-metil-6-metil4-3-nitro-fenil/-3-etoxi- 2,8 x 10'7 83
22. -karbonil-5-izopropoxi-karbonil-l ,4-dihidropiridin 2-/N-Fenil-aniino/-karbonil-oxi-n]etil-6-metil4-/3-nitro-fenil/-3-etoxi- 3,3 xlO'7 80
-karbonii-5-izopropoxi-karbonil-l ,4-dihidropiridin
No.
Nifedipine
0) (2) (3) (4) (5)
186 583
2. táblázat
Vegyület
C2H5OOC
ch3 n-C3H7OCH2CH2OOC ch3 n-C3H7OCH2CH2OCC ch3 C6H5fH2
CH3-NCH2CH2OOOC ch3 í-C3H7OOC ch3
no2 cooc2h5 ch2o-conh2 no2
COOCH2CH2CH2O-n-C3H7
CH2O-CONH2 n°2
COOCH2CH2O-n-C3H7 ch2o-conh-ch3 no2
COOCH2CH2CH2O-n-C3H7 ch2o-conh2 no2
COOC2H5
CH2O-CONH-<^jV Cl
adag ug/kg L V. CF növek. %
1 10
3 48
10 86
1 4
3 30
10 74
1 14
3 50
10 90
1 12
3 51
10 95
1 13
3 45
10 88
1 13
3 38
10 86
186 583
2. táblázat (folytatás)
No FAF növek. % BP csökk. % HR növek. %
Nifedipine -3 2 0,6
—4 90 2
10 18 4
(1) 7 0 0
10 2 2
24 10 4
(2) 13 3 0
25 4 0
65 15 —2
(3) 2 ' 2 0
10 2 0
25 20 -5
(4) 13 0 0
17 4 0
27 15 -3
(5) 8 0 0
35 2 0
82 22 -10
3. táblázat
Pld. sz. Szerk. képlet ♦ Kiteríti, a számított %-ában Olvadás pont °C UV MeOH ’ ^maxnm
2 ch3ooc σ no2 cooch3 150 mg 100 235
ch3 ch2o-conh2 34% - 114 355
Ar no2
3 c2h5ooc cooc2h5 107 g 144 235
ch3 Xn Λ ch2o-conh2 '53 g - 148 355
4 CH. XCIIOOC CH/ ch3 OGX no2 cooc2h5 ch2o-conh2 210 mg 22% 130 - 132 235 355
γΠγ no2
5 C1-CH2CH2OOC \ z cooch3 6g 166 236
ch3 xa II CH2O-CONH2 81% - 168 355
6 σ ci-ch.ch.ooc γ ‘ CH VX CH3 Λν/' íl no2 COOCH-CH.OC.H. z 2 3 7 CH2OCONH2 530 mg 72% 236 355
186 583
3, táblázat folytatása ^
Pld. ÍR (KBr): cm'1 3540,3360,2980,1715, 2. 1690,1495,1355,1340, 1210,1105,1090,830, - ,805.-790,755,.710...... *H NMR (90 MHz, CDCU): δ ppm 2.38 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 5.2 (s, IH). 5.35 (s, 2H), 5.4 (s, 2H), 7.3-8.25 (m, 5H)
3540,3380,3000,1710, 3. 1690,1490,1355,1335, 1210,1105,1090, 790, 760,720 1.23 (t, J = 7 Hz, 6H), 2.4 (s, 3H), 4.18 (q, J = 7Hz, 4H), 5.2 (s, 1H),5.3 (s,2H), 5.4 (s,2H), 7.2-8.2 (m,5H)
3450,3350,2980,1705, 1685,1530,1485,1350 4. 1205,1100,1080,780,715 1.4 (t, J = 8Hz, 3H), 1,27 (d, J = 6Hz, 6H), 1.42 (s, 3H), 4.15 (q, J = 8 Hz, 2H), 5.0 (sep, J = 6 Hz, IH), 5.14 (s, IH), 5,3 (s, 2H), 6,1 (m, 2H), 7,5-8.4 (m, 5H)
3420,2960,1740,1710, 1685,1645,1600,1530, 5. 1475,1350,1320,1205, 1070,900.830.755 2.44, (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3.7 (t, J = 6Hz, 2H), 4.36 (t, J = 6 Hz, 2H), 5.1 - 5.8 (br. s 2H), 5.2 (s, IH), 5.33 (s, 2H), 7.45-8.3 (m, 5H) »·
6. 3500,3400,3000,1710 1690,1640,1600,1530, 1490,1350,1210, 1100, 900,780, 760, 720 0.8 (t, J = 7Hz, 3H), 1.46 (q, J = 7Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 3.3 (J = 7Hz, 2H), 3,5 (t, J = = 6Hz, 2H), 3,75 (t, J = 5Hz, 2H), 4.1 (t, J = 6Hz, 2H), 4,24 (t, J = 5Hz, 2H), 4,92 (d, J = 12Hz, IH), 5,05 (s, IH), 5,06 (d, J = 12Hz, IH), 6,6 (széles - s, 2H), 7,38.1 (m,4H), 9,0 (s, IH)
4. táblázat
Pld. sz. Szerk. képlet kiterm. - a számított %-ában olvadás pont °C UV MeOHnm max,
8 Or n°í CjHsOOC-'TfiT' COOC2H5 ΑΝΛ ’ CH3 H CH2O-CONH-CH3 260 mg 42% 192-193 235 355
9 Ajj N0i ch3oocOO cooch3 XnA CH3 z H CHj O-CONH-CH3 200 mg 39% 151-153 235 355
10 Or n°2 CIÍ3>CHOOC- , COOCjH. ch3 nA CH3 Ή ch2o-conh-ch3 250 mg 26% 194-196 235 355
11 Or Νθ2 γ CI-CHjCIIjOOC-s/A^ cooch3 Tn A ch3 h z ch2o-conh-ch3 420 mg 72% 194-195 236 355
12 Or N°2 Q^CHOOC Or C00C*Hs Cll3 r CH2O-CONH-C2H5 370 mg 78% 153-154.5 235 355
-101
886 582
4. táblázat folytatása
Pld. sz. IR (KBr): cm'1 1HNMR (90 MHz): δ ppm
é Á400,3300,3000,1690, 1685,1480,1355,1280, 1205,1105,790, 760,720 (b), 1.18 (t, J = 7Hz, 6H), 2,38 (s, 3H), 2.67 (d, J = 5Hz, 3H), 4.12 (q, J -- 7Hz, 4H), 5.13 (s, 3H), 7.22 (m, 1H), 7.5 -8.3 (m,4H), 9,13 (s, 1H)
9 3350, 2950,1700,1685, 1530, 1480,1350, 1210, 1095,780,705 (a): 2.38 (s, 3H), 2.88 (d, J = 5Hz, 3H), 3.72 (s, 6H), 5.2 (s, 2H), 5.4 (s, 2H), 7.35 -8.3 (m,5H) ’
10 3380, 3290, 2980, 1680, 1525,1480,1350,1275,1250 1205,1100,780, 715 (b): 1,0-1.3 (m, 9H), 2.38 (s, 3H), 2.67 (m, 3Hjf 4.1 (q, J = 7Hz, 2H),4.93 (sep, J = 6Hz, 1H), 5.1 (s, 3H), 7.2 (m, 1H), 7.4 - 8.2 (m,4H),9.1 (s, 1H),
11 3400,3300,2960, 1690, 1640, 1610, 1530, 1480, 1350,1280,1260,1210, 1110,905, 830, 780,,760, 71 f (a); 2,47,(s, 3H), 2.85 (d, J = 5Hz, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.75 (t, J = 6Hz, 2H),4.4 (t, I ='6Hz, 2H), 5.22 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 6.7 (q, J = 5Hz, 1H), 7.45 -8.5 (m, 5H)
12 3350, 2980,1685,1530, 1480, 1350,1275,1250, 1205,1095,780,715 (b): Ó,9—1.3 (m, 12H), 2.34 (s, 3H), 3.07 (q, J = 7Hz, 2H), 4.07 (q, J = 8 Hz, 2H), 4.9 (m, 1H), 5.06 (s, 3H), 7.28 (t, J = 7Hz, 1H), 7.5 (8.2 (m,4H), 9.05 (br. s 1H)
*:(a): CDCl^ (b): DMSO-d6
4. táblázat (folytatás)
Pld. sz. Szerk. képlet kiterm. a számított %-ában olvadás pont °C -0V— kMe0Hnm max,
13 ζΤ N°2 hVcilOOC x/γ C00C2H; 3 In £ CH3 AlZ CHj O-CONH-Cs H7 440 mg 90% 150,5-152 ' 235 355
14 A no2 CH x P„>CH00C- COOC2H5 3 YnÍ Z-K CH3 ΉΛ CÍI2 O-CONH\Hy 330 mg 62% 157-159,5 235 355
15 A N0’ CHx V piPCHOOC COOC2H5 Ύ nT CH3 Ά A CH20-C0NH-<Q> 370 mg 71% 134-136 238 356 .
16 A N>°2 CHyCHOOC- V* COOC2H5 Y Nff CH3 CH2O-CONH-zQ>-C1 390 mg 70% 113-116,5 235 355
17 N°2 C1-CH2CH2OOC- cooch3 1 N'f CH3 Λ H a CHjO-CONIMJCI 450 mg 65% - 243 355
-111
186 583
4. táblázat (folytatása)
Pld sz. IR (KBr): cm'1 'hNMR (90 MHz)*: δ ppm
13 335Ö, 298Ö, RS^7T53Ö, 1480,1355,1270,1240, 1207,3100,780,715 (fe): Ó.Öé <t, 1= 8 HZ; 3H), ‘1.0-1.3 (m, 9H), 1.48 (m,'2W), 2,38 (s JH), 3.04 (q, (q, J = 7Hz,2H), 4.12 (q, J = 8Hz, 2H), 4.14 (m, IH), 5.1 (s, 3H), 7.36 (t, J = 7Hz, IH), 7.6-8.3 (m,4H), 9.1 (s, IH)
14 3Í50, 2940,1680,1530, 1480,1350,1275,1207, 1095,780,710 TbX 'í.'ö-'í'.ríin,''^!!), 1.4 -2.0 (m' Π)Η),Σ37 ^75H);'35?7fe7''s.)'!), 4.1 (q; J = 8Hz, 2H), 4.93 (m, 1 ó), 5.1 (s, 3H)
J5 3350,2Φ80, Í683, Í53ÖT 1480,1350,1205,1100, (fe): 1.0-1.4 (rn, 2.4 (s, 3fl), 4.12 (q, J = 8Hz,2Η),4.93 (m, IH), 6.1 (s, IH), 5.25 fs. 2Η). 7,0-8.3 (m.9Η). 9.27 is. IH). 9.86 fs. lty
16 740, 710, 690 338Ó, 2980, 1695, 1530, 1350,1220, 1100,825 740, 705 (b): 0.95-1.35 (m, 9H), 2.37 (s, 3H), 4.08 (q, J = 8Hz, 2H), 4.93 (in, IH), 5.1 (s, IH), 5.36 (s. 2H), 7.3-8.3 (m, 8H), 9.27 (s, IH), 10.0 (s, IH),
17 3400, 3000, 1750, 1690, 1670,1600,1530, 1480, 1350,1220,1100, 900 805,750, 700
*:(a):CDCl3,(b):DMSO-d6
5,táblázat
Pld. sz. Szerk. képlet kiterm. a számított %-ában olvadás pont °C -DV- max
19 N°2 c3h7och2ch2ooc-AX_. cooc2hs 1 N A ch3 aha ch2o-conh2 350 mg 71% 147-149 236 355
20 N°2 i-C3H70CH2CH200C- Jx COOC2H5 ΤνιΓ ch3 ληλ ch2o-conh2 310 mg 65% 139-142 235 355
21 -s N°2 C2 Hs ooc- , cooch2 ch2 och3 ch3 aHa' ch2o conh2 240 mg 52% 121-125 236 355
22 fy NOí c2h5ooc-s> > cooch2ch2oc3h7 ll Ν í ch3 aH A ch2o-conh2 430 mg 94%. 136-138,5 236 355
23 r r no2 CH2=CHCH2OCH2CHjOOC C ' -COOC2H5 Y Ni CHj Ah A ch2o-conh2 t... . 380 mg 78% 135-139 236 355
-121
186 583
5. táblázat (folytatása)
Pld sz. IR (KBr): cm’1 * H NMR (90 MHz, DMS0-d6): δ ppm '
19 3520,3350,1950,1700 1645, 1610,1520,1480, 1350, 1330, 1270,1200, 1120,1100,1080,905, 830, 780, 755, 720 0.85 (t, J = 8Hz, 3H), 1.18 (t, J = 8Hz, 3H), 1.5 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.36 (t, J = (t, J = 8Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5Hz, 2H), 4.12 (q, J = 8Hz, 2H), 4.15 (t,J = 5Hz, 2H), 5.0 (d, J = 13Hz, IH), 5.12 (s, IH), 5.15 (d, J = 13Hz, 1H),6.68 (br. s. 2H), 7.5 8.3 (m, 4H), 9.05 (s, IH)
20 352ö,336ö, ΐ9έϋ? 17021' 1685,1645, 1610, 1525, 1485,1350, 1330,1270, 1200,1120,1080,900, 1200,1120,1080,900, 825,780,755,720 -1.06 (d , J = 6Hz, 6H), 1.16 « J = 7Hz, 31))72.37 (s, 3H), 3.55 (m, lh), 3.62 (t, J = 6Hz, 2H), 4.09 (q, J = 7Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6Hz, 2H), 4.97 (d, J = 12Hz, IH), 5.1 (s, IH), 5.13 (d, J = 12Hz, IH), 6.65 (br. s. 2H), 7.5-8.3 (m,4H), 9,10 (s, IH)
21 3480,3380,2990,1690, 1645,1610,1530,1490, 1350, 1275,1210, 1110, 1095,1080,905,830, 780,755,720 ' Γ.Ϊ6 (t, J = 8Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.53 (t, J = 5Hz, 2H), 4.08 (q, J = 8Hz, 2H), 4.18 (t, J = 5Hz, 2H), 5.0 (d, J = 13Hz, IH), 5.11 (s, IH), 5.13 (d, J = 13Hz, IH), 6.7 (br. s. 2H), 7.5-8.3 (m,4H), 9.07 (s, IH)
22 15Ö0, 33&0j$8Ó,1710' 1680,1640,1600,1525, 1490,1350,1275,1210, 1095,905,830,780, 760,715 Ö.83“7t7T = 7ΪίΓ3Ϊ5); 1.15 (t, J = 7Hz, 3H),1.5 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.35 (t, J = 7Hz, 2H), 3.56 (t, J = 3Hz, 2H), 4.08 (q, J = 7Hz, 2H), 4.16 (t, J = 3Hz, 2H), 5.0 (d, J = 13Hz, IH), 5.1 (s, IH), 5.15 (d, J = 13Hz, IH), 6.72 (s, 2H), 7.5-8.3 (m,4H), 9.07 (s, IH)
23 3520,3360,29^0,1705, 1685,1640,1610,1520, 1485,1350,1330,1270, 1200,1120,1100,1080, 1000, 920, 900, 825 780. 755. 720 1.16 (t, J = 8Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.58 (t, J = 5Hz, 2H), 3.98 (d, J = 9Hz, 2H), 4.1 (q, J = 8Hz, 2H), 4.15 (t, J = 5Hz, 2H), 5.08 (d, J = 10Hz, IH), 5.1 (s, IH), 5.1 -5.4 (m, 2H), 5.15 (d, J = 10Hz, IH), 5.6-6.2 (m, IH), 6.71 (s, 2H), 7.58.3 (m,4H)', 9.11 (s, IH)
-131
186 583
5. táblázat folytatása
Pld. sz. ÍR (KBr): cm'l 1H NMR (90 MHz, DMS0-d6): 8 ppm
24 3480, 3420, 3360, 2950, 1710,1690, 1615,1600, 1530, 1490, 1350, 1335, 1250,1200,1125,1080, 930,915,780,755,720,690 1.16 (t, J = 9Hz, 3H), 2.4 (s, 3H), 3 64 (t, J = 7Hz, 2H), 4.1 (q, J = 9Hz, 2H), 4.25 (t, J = 7Hz, 2H), 5.0 (d, J = 13Hz, IH), 5.11 (s, IH), 5.16 (d, J = 13Hz, IH), 6.73 (br. s. 2H), 6.9-7.5 (m, 5H), 7.4-8.3 (m,4H), 9,16 (s, IH) t
25 3500,3360, 2950,1720/ 1700,1685,1640,1610, 1530,1485,1350,1330, 1280,1210, 1120,1095, 1085,905,830,780,740,700 1.15 (t, J = %Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.63 (t, J = 5Hz, 2H), 4.1 (q, j . 7Ht, 2H), 4.2 (t, J = 5Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4 98 (d, J = 12Hz, IH), 5.13 (d, J= 12Hz, IH), (s, IH), 6.72 (s, 2H), 7.4 (s, 5H), 7.5 -8.3 (m, 4H), 9.11 (s, 1H)
26 3510,3400,3330,2960, 2870,1740, 1695,1665, 1525, 1475, 1345, 1325, 1275,1220, 1200,1120, 1090,1070,1015,905, 830,785,755,710 0.82’ (t, J = 7Hz, 6H), 1.46 (ni, 4H), 2.34 (s, 3H), 3.28 (t, J = 7Hz, 4H), 3.5 (t, J = 5Hz, 4H), 4,08 (t, J = 5Hz, 4H), 4.9 (d, J = 12Hz, 1H),5.8 (d, J = 12Hz, IH), 5.12 (s, IH), 6.6 (s,2H), 7.35 -8.2 (m,4H), 8.95 (s, IH) 1
27 3500,3400, 3000,1690, 1640,1610, 1530,1485, 1350, 1330, 1280, 1210, 1110,1095,905,830, 780, 755,720 2387T'3H),' 3J (s, 6H), 3.53 (t, J = 5Hz, 4B'),4.12 (t, J = 5Hz, 4H), 5.0$ (d, J' = 13Hz, IH), 5.1 (s, IH), 5.15 (d,J= 13Hz, 9.1 (s,lH)
28 3400,2970,1710, 1690, 1640,1605,1530, 1490, 1335,1320,1280, 1205, 1110,1100,1080,860, 830,780,755,710 0.78 (t, J = 7Hz, 3H), 1.08 (t, J = 8Hz, 3H), 1.4 (ni, 2H), 2.28 (s, 3H), 23.23 (t, J = 7Hz, 2ó), 3.47 (t, J = 8Hz, 2H), 4.02 (q, J = 8Hz, 2H), 4.05 (t, J = 8Hz, 2H),4.83 (d, J = 13Hz, IH), 5.0 (d, J = 13Hz, IH), 5.63 (s, IH), 6.6 (br. s, 2H), 7.2 -7.9 (m, 4H), 8.86 (s, IH)
5, táblázat
Pld. sz. Szerk. képlet kitérni. a számított %-ában olvadás pont °C UV XMe0Hnm max,
29 c3h7och2ch9ooc n°2 COOC2H5 230 mg 117 233 280
X li nY
CH3 J ^ηΛ CH2O-CONH2 47% - 121 370
30 CH3OCH2CH2OOC , COOCH2CH2OCH, 540 mg 65% 162 - 166 235 365
CH3 J ch2o-conh2
31. t CH3OCH2CH2OOC \ ζκ 1 N och3 COOCH2CH2OCH3 440 mg 52% — 235 355
ch3 ch2o-conh2
32 CH3OCH2CH2OOC Ól / -xH Cl COOCH2CH2OCH3 540 mg 72% 122 - 128 . 237 357
ch3 > CH2O-CONH2
-141
186 583
5. táblázat (folytatás)
Pld. sz. ÍR (KBr): cm'1 1H NMR (90 MHz, DMS0-d6): δ ppm
29 35oö. 3400,3000, U&ö, 1640, 1610,1530,1585, 1350,1330,1280,1210, 1110. 1095,905, 830, 780,755,720 0.85 (t, 1 = 8Hz, 3H),I.l5 (t, J = 8Ht, 3H), 1.5 (m, 1h), 2.38 (s, 3H), 3.36 (t, ) = 8Hz, 2H), 3.55 (t, J - 4Hz, 2H), 4.03 (q, J = 8Hz, 2H), 4.15 (t, J = 4Hz, 2H), 4.9 (d, J = 12Hz, IH), 5.02 (s, IH), 5.05 (d, J = 12Hz, IH), 6.6 (s, 2H), 7.42 (d, J = 9Hz, 2H), 8.1 (d, J = PHz, 2H), 8.49 (s, IH)
30 3540, 338Ó,3000,2230, 1710, 1690,1640, 1605, 1490,1120,1090,1040, 1200, 1120, 1090,1040, 940, 840, 775, 2?36 (s. 3H), 3.28 (s, 6H), 3.53 (t, J = 4Hz, 4H). 4.18 (t, J = 4Hz, 4tí), 4.97 (d, J = 13Hz, IH), 5.13 (d, J = 13Hz, IH), 5.25 (s, IH), 6.73 (br. s, 2H), 7.3-7.9 (m, 5H), 8.97 (s, IH)
31 3420, 3350,2980,i?2ö, 1680, 1605,2490,1380, 1320,1280,1210,1110, 1095,860, 750 ΣΣδ (s, 3H573?2T(s76E)73.5 (t, J = 4flz, 4H>, 3.7^311), 4.08 (t, J = 4Hz,4H), 4.88 (d, J = 12Hz, IH), 5.02 (d, J -- 12Hz, IH), 5.2 (s, IH), 6.58 (s,2H), 6.7-7.3 (m,5H), 7.57 (s, IH)
32 3420,2980, 1705, 1685~ 1640,1605,1490,1385, 1370,1330,1280,1205, 1110,1100,1080,1040, 830,755 TŰ (s, 3H), 3.28 (s?6H),”3.52 (t, J = 4Hz, 470, 4.13 (t, J = 4Hz, 4Ηξ 4.9(d,J = . 13Hz, IH), 5.1 (d, J = 13Hz, IH), 5.38 (s, IH), 6.7 (br. s, 2H), 7.1-7.6 (m, 5H), 8.85 (s, IH)
6. táblázat
Pld. 'sz. Szerk. képlet kiterm. a számított %-ában olvadás pont °C UV XMe0Hnm max,
34 C3H7OCH2CH2OOC YnY no2 cooc2h5 340 mg 340 mg 136 136 236 236
ch3 ch2o-conh-ch3 . 67% - 137 355
35 í-C3H7OCH2CH2OOC á no2 COOC2H5 420 mg 85% 120 - 122 235 355
ch3 CH2O-CONH-CH3
36 c2h5ooc ch3 ö Λη-^ no2 COOCH2CH2OCH3 CH20-CONH-CH3 290 mg 60% 152 - 156 235 355
37 c2h5ooc Yn lf. no2 COOCH2CH2OC3H7 360 mg 71% 152 - 155,5 236 355
ch3 Aha CH2O-CONH-CH3
38 C3H7OCH2CH2OOC hNif no2 COOCHgCHgOCgHj 330 mg 330 mg 119 119 236 236
ch3 I 1 ’l ahA CH2O-CCNH-CH3 65% • - 120 355
-151
186 583 . 6, táblázat (folytatása)
Pld. IR (KBr): cm'1 *H NMR (90 (Hz, DMSO-d6): δ ppm sz.
34 3380, 3290,2970, 1680, 1640,1610,1530,1480, 1350,1275,1200,1120, 1100,905,830,780, 760, 715 0.82 (t, J = 8Hz, 3H), 1.13 (t, J = 8Hz, 3H), 1.48 (m, 2H), 2.35 (s, 3ó), 2.63 (d, d, J = 6Hz, 3H), 3,33 (t, J = 8Hz, 2H), 3.54 (t, J = 5Ht, 2H), 4,07 (q, J = 8Hz, 2H) 4.11 (t, J = 5Hz, 2H), 5.0 (d, J = 13Hz, IH), 5,09 (s, IH), 5.13 (d, J = 13Hz, IH), 7.25 (m, IH), 7.5-8.3 (m, 4H), 9.10 (s, IH)
35 3370, 2980,16807164(^ 1610,1530,1480,1350, 1275,1205,1120, 1095, 905,830,780,760,710 1.06 (d, J = 7Hz, 6H), 1.16 (t, J = 8Hz, 3H), 2.37 (s, 3H1), 2.65 fd, J = 6tfz, 3H), 3.56 (m, IH), 3.60 (t, J = 7Hz, 2H), 4.09 (q, J = 8IIt, 2H), 4,10 (t, J = 7Hz, 2H), 5.03 (d, J = 13Hz, IH), 5.11 (s, IH), 5.14 (d, J = 13Hz, IH), 7.16 (m, IH), 7.58.3 (m,4H),9.12(s, IH)
3370, 3280, 2980,1680, 1640, 1610, 1530, 1480, 36^350,1275, 1205, 1100, 905, 830, 780, 760, 715 1.17 (t,J=7Hz,3H), 2.37 (s, 3H), 2.65 (d,J=5Hz,3H), 3.27 (s, 3H), 3.52 (t,J= 5Hz, 2H), 4.10 (q,J=7Hz, 2H), 4.16 (t,J=5Hz, 2H), 5.06 (d,1=14Hz, IH), 5.1 (s, IH), 5.14 (t, J=14Hz, IH), 7.18 (m, IH), 7.4-8.3 (m, 4H), 9.12 (s, IH)
37 3380,2980,1680,1640 1610,1530,1485,1355, 1280,1205,1100,910, 830,780,760,715 0.86 (t, J = 7Hz, 3H), 1.2 (t, J = Ήζ, 3H), 1.52 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.68 (d, J = 6Hz, 3H), 3.38 (t, J = 7Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4Hz, 2H), 4.1 (q, J = 7Hz, 2H), 4.18 (t, J = 4Hz, 2H), 5.09 (d, 1 = 13Ilz, IH), 5.13 (s, IH), 5.18 (d, J = 13Hz, IH), 7.2 (m, IH), 7.4-8.4 (m, 4H), 9.12 (s, 1H)
38 3350,3300, 29()0, 2870, ~ 1685,1635,1600,1530, 1480, 1350, 1275, 1250, 1200,1130,1100,1015 990,900,830,780, 760,750,710 (t, r= 7ΙΪΓ6ΤΪ), 1.5 (m, 4H). i.lS (OH), 2.62 (d, J = $Ήζ, 3H), 3.3 (t,J'= 7Ht, 4H), 3.52 (t, J = 4Hz, 4Η), 4 12 (t, J = 4Hz, 4H), 5,0 (d, J = 13Hz, IH), 5,1 (d, J = 13Hz, IH), 5.14 (s, IH), 7.1 (m, IH), 7.4-8.3 (m,4H),9,0 (s, IH)
6. táblázat (folytatása)
Pld. sz. c. Szerk, képlet kitérni, a számított %-ában Olvadás- pont °C UV x Me0Hnm Λ max
39 N°2 C?H,00C V. C00CH?CH?0CH2 N í CH3 CH20-C0NH<g> 330 mg 61% 148 - 152 235 355
40 θ' N°2 C2H5OCH2CH2OOC AaLz- cooc2h5 n nY ch3 Ά Λ CH20-C0NHxQ> 370 mg 69% 138 - 142 238 356
41 . Qf n°2 C3H7OCH2CH2OOC OÁ COOCH2CH2OC3H7 ch3 Ah A ch2o-conh- <?>-ci 420 mg 420 mg 67% 140 140 - 145 242 242 357
42 no2 CJLOClKClkOOC JXX cooch0ch7oc\h„ YnY 7 ch^ii ch2o-conh Cl 395 mg 60% 128 - 135 243 355
-161
Pld.
IR (KBr): cm'1
1610,1530, 1480,1350, 1310,1210,1095,1060, 900,830,780,740,710
3350, 3000,1685,1645
1600,1530,1480,1350, 1310,1205,1100,1080, 1070,905,850,825,
770, 740, 710, 690
3400, 3000, 1700,1600, 1530, 1490, 1480, 1350 1280, 1220, 1100, 1070, 740,705
3420, 3300, 3100, 3000, 1750,1690,1670,1610 1595,1530,1480,1350, 1290, 1220, 1120, 1100, 910,810,710
136 583
6. táblázat (folytatás) JH NMR (90 NMR <90 MHz, DMS0-^6): δ ppm
1.18 (t, J = 8Hz, 3Η), 1.7 (br. s, ÍÓH), 2.37 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.35 (m, IH), 3.5 (t, J = 4Hz, 2H), 4.08 (q, J = 8Hz, 2H), 4.15 (t, J = 4Hz, 2H), 5.05 (d, J = 13Hz, IH), 5.1 (s, IH), 5.15 (d, J = 13Hz, IH), 7.25 (d, J = 7Hz, IH), 7.5-8.3 (m,4H), 9.1 (s, IH)
T.l <t, J = 7Hz, 3H), 1.2 (t, J = 7Hz, 3H), 2.4 (s, 3Η), 3.5¾. J = 7Hz, Í2tí), 3.65 (t, J = 5Hz, 2H), 4.8 (q, J = 7Hz, 2H), 4.15 (t, J = 5Hz, 2H), 5.05 (d, J = 12Hz, ló), 5.85 (s, IH), 5.2 (d, J = 12Hz, IH), 7.0-8.3 (m, 9H), 9.27 (s, IH), 9.86 (s, IH)
0.85 (t, J = 7Hz, 611), 1.5 (m, 4Η), S.4 (s, 3Η), 3.37 (t, J = 7Hz, 4Ü), 3.6 (t,7 =
4Hz, 4H), 4.18 (t, J = 4Hz, 4H), 5.15 (s, ló). 5.15 (d, J = 12Hz, IH), 5.34 (d, J = 9Hz, 2H), 7.5-8.3 (m, 5H), 9.15 (s, IH)
Ö.85 (t, ) = 7HzT6H), 1.5 (m, 4H)“4 (s, 3H), 3.38~(t, J = 7Hz, 4H), 3.58 (t, J = 4Hz, 4H), 4.18 (t, J = 4Hz, 4H), 5.04 (s, IH), .5.05 (d, J = 12Hz, IH), 5.25 (d, J =12Hz, IH), 7.3-8.2 (m, 8H), 9.2 (s, IH)
7. táblázat
Pld. Szerk, képlet Kiterm. Olvadás- UV
SZ. a számi- Po‘ XMe0Hnm
tott °C max.
%-ában
NO, d4 c6h5ch2 |
CH3-NCH2CH2OOC
CH,
ΥνΎ
C00CHo -HCl
210 mg 44%
77-82
236
353 c6h,ch2 ch3-nch2ch2oocch3
cii2o-conhCH
COOCHj HCL
CH2O-CONH-CH Cl no2
COOCH, HCl
CH2O-CONH2 no2
COOCHj -2HC1 ch2o-conh2 no2
COOCHj -HCl ch2o-conh7
200 mg 44% 236 353
300 mg 75 228
50% -80 342
310 mg 163 231
310 mg 163 231
46% - 168 345
350 mg 68 235
63% - 75 355
-171
186 583
7. táblázat (folytatás)
Pld sz. IR (KBr): cm'1 1H NMR (90 MHz, DMS0-d&): δ ppm
44 3380,3330,1690, 1640,1605, 1530,1480, 1350,1280,1250, 1210, 1105,1050,905,830, 780,740,700 2.13 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.6 (t, J = 6Hz, 2H), 2.65 (d, J = 5Hz, 3H), 3.5 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.16 (t, J = 6Hz, 2H), 5.1 (d, J = 13Hz, IH), 5.13 (s, lH),5.16(d, J = 13Hz, IH), 7.2 (m, IH), 7,33 (s, 5H)7.4 - 8.3 (m,4H), 9.16 (s, IH)
45 34Ó0, 332Ó, Í$£Ö', 1740, 1690,1640,1605,1530, 1480, 1350,1280,1250,· 1210,1100,905,830, 780,750,720 2.13 (s, 3FÍ), 2\δ(ΠΓ6)ίϊ£^ΗΓ3.5 (s, 2¾ 3.62 (s, 3H),4.16 (t, J = 6Hz, 2H), 5.13 (s, IH), 5,13 (d, J = 12Hz, IH), 5,33 (d, J » 12Hz, IH), 7.38.3 (m, 9H), 7.33 (s, 5H), 9.2 (s, IH)
46 3400,2950,1740,1685, 1525,1500,1350,1245, 1200,1190,1090,1020, 1010,975,900,825, 800, 760, 730, .690 1.7 (br. s, 6H). 2.46 (s, 3H), 2.8 (br. s, 411)73.3 (s, 3H), 3,3 '(m, 2H), 4.35 (m? 2H), 4.9 (s, 2H), 5.05 (s, IH), 5.25 (br. s, 2H), 7,5-8.3 (m, 4H), 9.35 (s, IH)
47 1350,1210,1095,1010, 975, 900, 830,800 780, 760,740 “2Λ87Γ3ΗΧ 2.9 (s, 3H)(l3 -4.0 .'br. s, 10H), 3.7 (s, 3H), 4T(m, 2H), 5.02 (d, J = 12Hz, IH), 5.15 (s, IH), 5.2 (d, J = 12Hz, IH), 6.8 (br.s,2H), 7,6-8.3 (m,4H) 9.38 (s,lH)
48 3450,2960,1690,1640, 1330,1280,1210,1100, 1070,1020,910,830, 780,760,710 2.45 (s, 3H), 2.9'-4?Γ0τΠ0ηΓ3 68^T3H), 4.5 (m, 2H), 4.97 (d, J = 13Hz, 1H), 5.12 (s, IH), 5.14 (d, J ~ 13Hz, IH). 6.73 (br. s, 2H), 7.5-8.3 (m,4H), 9.35 (s, IH)
Pld. SZ Szerk. képlet kitérni, a számított olvadás pont UV XMe0Hnm
%-ában C max,
Pld. sz. IR (KBr): cm'1 1H NMR (90 MHz, DMSO-d6): δ ppm
49 3420, 2950, 1735, 1685, 1525,1500,1350,1240, 1200,1190,1090,1020 760, 730, 690 1.19 (ni, 6H), 2.45 (s, 3H), 3.06 (ni, 4H), 3.25 (t, J = 7Hz,2H), 3.55 (s, 311),4.36 (t, J = 7Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 5,08 (,. 1H), 6.75 (br. s, 2H), 7.5-8.3 (m, 4H) 9.4 (br.s, IH)
50 342Ö, 1960, 1690, 1640, 1 f>)0, 1530, 1480, 1350, 1320, 1280, 1210, 1080, ‘8)0.830,810,780,740, -700 0.8 (t, J = 8Hz, 311), 1.46 (m, 2H), 2.4 (s, 311), 2.6 (s. 3H), 3.48 (t, J = 8Hz, 2H), 3.52 (m, 211), 3.68 (m, 2H), 4.12 ( n, 211),4.26 (br, s, 2H). 4,44 (m, 2H), 4,88 (d, J = 13Hz, IH), 5,03 (s, 1 H), 5,08 (d, J = 13Hz, IH), 6,65 (br. s, 2H), 7,43 (s, 5H) 7.5 - 8.2 (ni, 4H), 9.2 (s, 1H)
-181
136 583

Claims (2)

1. Eljárás gyógyászatilag hatásos, új (I) általános képletű 2-/adott esetben szubsztituált/-amino-karbonil-oxi-alkil-l,4-dihidropiridinszármazékok és gyógyá-1 szatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amely képletben
R1 jelentése halogénatom, nitro-, ciáno- vagy 1-5 ^szénatomos alkoxicsoport,
R2 és κ jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkilcsoport, /1-5 szénatomos/alkoxi-/14 szénatomos/alkilcsoport, fenoxi-/14 szénatomos/alkilcsoport, fenil-/l 4 szénatomos/alkoxi-/14 szénatomos/ -alkilcsoport, /2-5 szénatomos/-alkenjl-oxi-/14 szénatomos/alkilcsoport, di/14 szénatomos/alkil-amino-/14 szénatomos/alkilcsoport, a nitrogénatomon 14 szénatomos alkilcsoporttal és fenil -/14 szénatomos/alkilcsoporttal helyettesített amino-/14 szénatomos/alkilcsoport, piperidil-/l4szénatoinos/alkilcsoport, a 4-helyzetben 14 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazinil-14/szénatomos/alkilcsoport, morfolino-/l 4 szénatomos/alkilcsoport, vagy 1-pirrolidinil-/! 4 szénatomos/alkilcsoport,
A jelentése 14 szénatomos alkiléncsoport,s R- jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil3csoport, 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy - adott esetben egy vagy két halogénatommal helyettesített — fenilcsoport.
azzal j e 1 1 e m ez v e, hogy egy (II) általános képletű 2-hidioxi-alkil-l,4-dihidropiridinszármazékot R1 R2, R3 és A jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk egy R°NCO általános képletű izocianáttal — Rö jelentése klór-szulfonilcsoport, diklór-foszforilcsoport, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy - adott esetben egy vagy két halogénatommal helyettesített - fenil5 csoport és ha kiindulási anyagként olyan izocianátot alkalmazunk, amelynek képletében R” jelentése diklór-foszforilcsoport vagy klór-szulfonilcsoport, hidrolizáljuk a reakcióterméket, s ha a reakciótermék az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (III) általános képletű vegyület IL , R5, és Ajelentése a tárgyi körben megadott és R2, illetve R3 közül az egyik jelentése 14 szénatomos halogén-alkilcsoport, míg a másik jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 14 szénatomos halogén-alkilcsoport, /1-5 szénatomos/alkoxi-/! 4 szénatomos/alkilcsoport, fenoxi-/14 szénatomos/alkilcsoport, fenil-/14 szénatomos/alkoxi-/14 szénatomos/alkilcsoport vagy /2-5 szénatomos/alkenil-oxi-/14 szénatomos/alkilcsoport, akkor kívánt esetben a reakcióterméket aminvegyülettel reagáltatjuk, amelynek (IV) általános képletében R^ és R' közül az egyik jelentése 14 szénatomos
20 alkilcsoport és a másik jelentése 14 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-/14 szénatomos/alkilcsoport vagy R6 és R' a nitrogénatommal, együtt piperidil-,
4-/14 szénatomos/alkil-piperazinil-, morfolino- vagy 1-pirrolidinilcsoportot képez, és kívánt esetben bármely savaddiciós sóvá alakítjuk.
25 2. Eljárás értágító és vérnyomáscsökkentő hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított Cl) általános képletű - e képletben R1, R2, A és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott «λ 2-/adott esetben szubsztituált/-amino-karbonil-oxi-al13 u kil-l,4-dihidropiridinszáiiiiúzékot, mint hatóanyagot az egészséggyógyászatban szokásos hordozó-, és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati preparátummá kikészítjük.
2 db rajz
Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó Himer Zoltán o.v. KÓDEX
-19186.583
Nemzetközi osztályjelzet: C 07 D 211/90 |H N°2
H3COOC\J<^.COOCH3
H3ö ^CH3
HU821210A 1981-04-23 1982-04-20 Process for producing new 2-bracket-substituted or free-bracket closed-amino-carbonyl-oxy-alkyl-1,4-dihydro-pyridine derivatives HU186583B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56060677A JPS57175166A (en) 1981-04-23 1981-04-23 Carbamoyloxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivative and its preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186583B true HU186583B (en) 1985-08-28

Family

ID=13149184

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU821210A HU186583B (en) 1981-04-23 1982-04-20 Process for producing new 2-bracket-substituted or free-bracket closed-amino-carbonyl-oxy-alkyl-1,4-dihydro-pyridine derivatives

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4404378A (hu)
EP (1) EP0063747B1 (hu)
JP (1) JPS57175166A (hu)
KR (1) KR890001147B1 (hu)
AT (1) ATE31297T1 (hu)
DE (1) DE3277809D1 (hu)
HU (1) HU186583B (hu)
SU (2) SU1097195A3 (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE50987T1 (de) * 1982-05-10 1990-03-15 Takeda Chemical Industries Ltd Dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung.
DE3363743D1 (en) * 1982-07-22 1986-07-03 Pfizer Ltd Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
HU192166B (en) * 1982-08-06 1987-05-28 Banyu Pharma Co Ltd Process for producing 2-carbamoyl-oxy-alkyl-1,4-dihydro-pyridine derivatives
JPS60120861A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
GB8401288D0 (en) * 1984-01-18 1984-02-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US4672068A (en) * 1984-05-04 1987-06-09 Fujirebio Kabushiki Kaisha Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester
IT1201476B (it) * 1985-10-04 1989-02-02 Yason Srl Derivato diidropiridinico,procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono
IT1197012B (it) * 1986-07-29 1988-11-25 Boehringer Biochemia Srl 2-(aciltio) metil diidropiridine, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1552911A (en) 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
DE2658183A1 (de) 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2844595A1 (de) 1978-10-13 1980-04-30 Bayer Ag Acylaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DE3277809D1 (en) 1988-01-21
EP0063747B1 (en) 1987-12-09
JPH0128746B2 (hu) 1989-06-05
ATE31297T1 (de) 1987-12-15
KR830010074A (ko) 1983-12-26
EP0063747A1 (en) 1982-11-03
JPS57175166A (en) 1982-10-28
SU1169531A3 (ru) 1985-07-23
KR890001147B1 (ko) 1989-04-25
US4404378A (en) 1983-09-13
SU1097195A3 (ru) 1984-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4656181A (en) Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same
EP0153016B1 (en) Asymmetrical diesters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid
US4999362A (en) 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU187868B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives
SU1391499A3 (ru) Способ получени производного 1,4-дигидропиридина
DE3331808A1 (de) Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
JPS61155358A (ja) ジアリール酪酸誘導体
Rivalle et al. Antitumor amino-substituted pyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [2, 3-g] isoquinolines and pyrido [4, 3-b] carbazole derivatives: synthesis and evaluation of compounds resulting from new side chain and heterocycle modifications
HU186583B (en) Process for producing new 2-bracket-substituted or free-bracket closed-amino-carbonyl-oxy-alkyl-1,4-dihydro-pyridine derivatives
US4962200A (en) Nitrogen-containing compound
HU196989B (en) Process for producing quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same
US4540684A (en) 3-Nitro-5-amide-1,4-dihydropyridines with positive inotropic activity
CZ217495A3 (en) 2,3-cyclically condensed 1,4-dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which said substances are comprised and their use
EP0206747B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives useful in the treatment of cardiovascular disorders, and a process for producing the derivatives
EP0257616A2 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof
EP0212340B1 (en) 2-(heteroalkyl)-1,4-dihydropyridines, process for their preparations and pharmaceutical compositions containing them
SE455701B (sv) Svavelhaltiga isokinolinderivat samt farmaceutiska beredningar innehalllande dem
JPH0515704B2 (hu)
JP2640245B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体
EP0220917B1 (en) 1,4-dihydropyridine pharmaceutical derivatives and their salts, and the preparation thereof
EP0063359A1 (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives and processes for preparing the same
EP0106276A2 (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives
US4757080A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
NL7908030A (nl) Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen.
JPS58131982A (ja) 新規なる１．４−ジヒドロピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee