KR910005750B1

KR910005750B1 - 3-아미노-3-카르바모일옥시알킬 아크릴산 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR910005750B1
Application number: KR1019900019394A
Authority: KR
Inventors: 데쓰지 미야노; 구니오 스즈끼; 료스께 우시지마; 스스무 나까가와
Original assignee: 반유세이야꾸 가부시끼가이샤; 이와다레 고이찌
Priority date: 1982-08-06
Filing date: 1990-11-28
Publication date: 1991-08-02

Abstract

내용 없음.

Description

3-아미노-3-카르바모일옥시알킬 아크릴산 유도체의 제조방법

본 발명의 3-아미노-3-카르바모일옥시알칼 아크릴산 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 약리학적 활성을 갖는 2-카르바모일옥시알킬-1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조를 위한 중간 물질로서 유용한 신규의 3-아미노-3-카르바모일옥시알킬 아크릴산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

디히드로피리딘 환의 2- 및 6-위에 비대칭 구조로 치환체를 갖는 2-카르바모일옥시알칼-1,4-디히드로피리딘 유도체가 본 발명자에 의하여 일본 미심사 특허 공보 제118,565/1982 및 175,166/1982호에 기재되어 있다. 이 디히디로피리딘 유도체는 관상 혈관 확장 활성 또는 저혈압 활성을 가지며 순환기관의 질병 치료를 위한 약으로서 유용하다고 기대되어 진다.

이와 같은 비대칭 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조 방법이 4-치환 아세트산 에스테르, 4-치환-2-일리덴 아세토 아세트산 에스테르 또는 4-치환-2-일리덴 아세토 아세트산 에스테르 또는 4-치환-3-아미노크로톤산 에스테르가 출발 물질로서(일본 미심사 특허 공보 제5777/1977 및 79873/1978호) 사용되는데 제안되어 왔다. 그러나, 이들 방법은 각각의 반응 물질로부터 최종 생성물, 즉, 비대칭 1,4-디히드로피리딘 유도체를 제조하기 위한 여러 단계의 방법을 포함하므로 효과적이 못된다.

광범위한 연구의 결과, 본 발명자들은 비대칭 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조를 위한 중간 물질 또는 출발물질로서 유용한 신규의 3-아미노-3-카르바모일옥시알킬 아크릴산 유도체 및 3-카르바모일옥시알킬 프로피올산 유도체가 한단계 반응으로 쉽게 제조될 수 있음을 발견하였다. 그러므로, 본 발명은 (a)하기 일반식(II)로 표시되는 3-아미노-3-카르바모일옥시알킬 아크릴산 유도체를 하기 일반식(III)으로 표시되는 벤질리덴 화합물과 반응시키거나, (b)일반식(II)의 3-아미노-3-카르바모일옥시알킬 아크릴산 유도체를 하기 일반식(IV)로 표시되는 알데히드 화합물 및 하기 일반식(V)로 표시되는 β-케토에스테르 화합물과 반응시키거나, (c)하기 일반식(VI)로 표시되는 3-카르바모일옥시알킬 프로피올산 유도체를 일반식(III)의 벤질리덴 화합물 및 암모니아 또는 그의 염과 반응시키거나; 또는 (d)일반식(VI)의 3-카르바모일옥시알킬 프로피올산 유도체를 일반식(IV)의 알데히드 화합물, 일반식(V)의 β-케토-에스테르 화합물 및 암모니아 또는 그의 염과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)로 표시되는 2-카르바모일옥시알킬-1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법을 제공한다:

[상기식에서, R¹은 할로겐, 시아노, 니트로 또는 저급알콕시이고, R²및 R³는 각각 저급알킬, 할로알킬, 저급알케닐, 저급알키닐, 아르알킬, 아릴, 저급알콕시알킬, 저급 알케닐옥시알킬, 아르알킬옥시알킬, 아릴옥시알킬 또는(여기서, B는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고 R⁷및 R⁸은 각각 저급 알킬 또는 아르알킬이거나, R⁷및 R⁸은 인접한 질소원자와 함께 복소환기를 형성함)이고, R⁴는 저급알킬이고 A는 알킬렌이며, R⁵및 R⁶는 수소, 저급알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴이거나, R⁵및 R⁶는 인접한 질소원자와 함께 복소환기를 형성함].

상기의 방법에서 출발물질로서 사용된 일반식(II)의 3-아미노-3-카르바모일옥시알킬 아크릴산 유도체 및 일반식(VI)의 3-카르바모일옥시알킬 프로피올산 유도체는 본 발명의 신규화합물이다.

일반식(II)의 3-아미노-3-카르바모일옥시알킬 아크릴산 유도체는 일반식(VI)의 3-카르바모일옥시알킬 프로피올산 유도체를 암모니아 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

일반식(VI)의 3-카르바모일옥시알킬 프로피올산 유도체는 (a)하기 일반식(VII)로 표시되는 아세틸렌 화합물을 식

로 표시되는 이소시아네이트, 또는 반응 조건하 이소시아네이트를 생성할 수 있는 화합물과 반응시킨 다음 필요하다면, 가수분해시키거나, 또는 식

(식중, R⁵및 R⁶는 수소를 제외하고 전기 정의한 바와 같음)

로 표시되는 카르밤산 클로라이드와 반응시키거나, (b)일반식(VII)의 아세틸렌 화합물을 포스겐 또는 트리클로로메틸클로로포르메이트와 반응시켜 하기 일반식(VIII)로 표시되는 클로로포름산 에스테르 유도체를 생성한 다음, 식

로 표시되는 아민 화합물과 반응시키거나, 또는 (c)하기 일반식(IX)로 표시되는 아세틸렌 화합물을 포스겐 또는 트리클로로메틸클로로포르메이트와 반응시켜 하기 일반식(X)로 표시되는 클로로포름산 에스테르 유도체를 생성한 다음, 하기 식

으로 표시되는 아민화합물과 반응시켜 하기 일반식(XI)으로 표시되는 카르바메이트 유도체를 생성한 다음, 계속해서 금속화제와 반응시켜 유기 금속 화합물을 생성하고 계속해서 일반식

로 표시되는 클로로포르메이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:

(상기식에서, A, R³, R⁵, R⁶는 전기 정의한 바와 같으며, R⁹는 클로로술포닐, 디클로로포스포릴, 트리클로로아세틸, 수소, 저급알킬, 시클로알킬, 저급알케닐, 아르알킬 또는 아릴임).

지금, 본 발명은 바람직한 실시예를 참고로 하여 더 상세히 설명될 것이다.

R¹은 플루오로, 염소, 브롬 또는 요오드 같은 할로겐; 시아노; 니트로; 히드록실; 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 디프로필아미노 같은 디-치환아미노; 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시 같은 저급 알콕시이다.

각 R²및 R³는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 펜틸 또는 헥실같은 저급알킬; β-클로로에틸, β-브로모에틸, β-클로로프로필, γ-클로로프로필, ω-클로로부틸, β,β-디클로로에틸, 트리플루오로메틸 또는 β,β,β-트리클로로에틸 같은 할로알킬; 비닐, 알릴, 3-부테닐 또는 이소프로페닐 같은 저급 알케닐; 프로파길 또는 2-부티닐 같은 저급 알키닐; 벤질 α-메틸벤질 또는 펜에틸 같은 아르알킬; 페닐, 피리딜, 나프틸 또는 퀴놀릴 같은 아릴; β-메톡시에틸, β-에톡시에틸, β-프로폭시에틸, β-이소프로폭시에틸, β-부톡시에틸, β-이소부톡시에틸, β-3차-부톡시에틸, β-메톡시프로필, β-에톡시프로필, β-프로폭시프로필, β-이소프로폭시프로필, β-부톡시프로필, γ-메톡시프로필, γ-에톡시프로필, γ-프로폭시프로필, γ-부톡시프로필 또는 ω-프로폭시부틸 같은 저급알콕시알킬; β-비닐옥시에틸, β-알릴옥시에틸, β-(3-부테닐옥시)에틸, β-이소프로페닐옥시에틸 또는 β-알릴옥시프로필 같은 저급 알케닐옥시알킬; β-벤질옥시에틸, β-펜에틸옥시에틸 또는 β-(α-메틸벤질옥시)에틸 같은 아르알킬옥시알킬; β-페녹시에틸, β-피리딜옥시에틸, β-페녹시프로필 또는 β-페녹시부틸 같은 아릴옥시알킬: β-디메틸아미노에틸, β-디에틸아미노에틸, β-메틸에틸아미노에틸, β-디메틸아미노프로필, γ-디메틸아미노프로필, ω-디메틸아미노부틸, β-N-메틸벤질아미노에틸, β-N-메틸벤질아미노프로필, β-N-메틸벤질아미노부틸, γ-N-메틸벤질아미노프로필, ω-N-메틸벤질아미노부틸, β-피페리디노에틸, A-(4-메틸피페라지노)에틸, β-(4-에틸피페라지노)에틸, β-(4-프로필피페라지노)에틸, β-(4-메틸호모피페라지노)에틸, β-모르폴리노에틸, γ-모르폴리노프로필, ω-모르폴리노부틸, β-호모모르폴리노에틸, β-(1-피롤리디닐)에틸, β-(1-이미다졸리디닐)에틸, β-(1-이미다졸리디닐)에틸, β-(1-피라졸리디닐)에틸, β-(1-피라졸리디닐)에틸, β-(2-이소인돌리닐)에틸 또는 β-N-메틸아닐리노에틸 같은이다.

R⁴는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 3차-부틸 같은 저급알킬이다.

A는 메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 페닐메틸렌, 디메틸메틸렌, 메틸에틸메틸렌, 메틸이소부틸메틸렌, 페틸메틸메틸렌, 에틸렌, 메틸에틸렌, 에틸에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 같은 알킬렌이다.

R⁵및 R⁶는 각각 수소; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 3차-부틸 같은 저급 알킬; β-클로로에틸, β-브로모에틸, β-클로로프로필, γ-클로로프로필, ω-클로로부틸, β,β-디클로에틸, β,β,β-트리클로로에틸 또는 트리플루오로메틸 같은 할로알킬; β-히드록시에틸, β-히드록시프로필, γ-히드록시프로필 또는 ω-히드록시부틸 같은 히드록시알킬; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 같은 시클로알킬; 비닐, 알릴, 3-부테닐 또는 이소프로페닐 같은 저급 알케닐; 벤질, α-메틸벤질 또는 펜에틸 같은 아르알킬; 페닐, 피리딜 또는 나프틸 같은 아릴이거나, 또는 R⁵및 R⁶는 인접한 질소원자와 함께 피페리디노, 4-메틸피페라지노, 4-에틸피페라지노, 4-프로필 피페라지노, 4-메틸호모피페라지노, 모르 폴리노, 호모모르폴리노, 1-피롤리디닐, 1-이미다졸리디닐, 1-이미다졸리닐, 1-피페라졸리디닐, 1-인돌리닐 또는 2-이소인돌리닐 같은 복소환기를 형성한다.

R²~R⁸의 아르알킬, 아릴, 아르알킬옥시알킬 및 아릴옥시알킬에 포함된 방향족 환은 1~3개의 치환체에 의하여 치환될 수 있다. 이와 같은 치환체로서, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 같은 할로겐; 시아노; 니트로; 히드록실; 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 디이소프로필아미노 같은 디-치환 아미노; 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시 같은 저급 알콕시; 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 같은 저급 알킬; 및 트리플루오로메틸을 들 수 있다.

지금부터, 일반식(I)의 2-카르바모일옥시알킬-1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법은 특별히 기술될 것이다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, R⁵는 수소이고 R⁶는 수소, 저급알킬, 시클로알킬, 저급알케닐, 아르알킬 또는 아릴이고, R¹~R⁴및 A는 일반식(I)과 관련하여 정의된 바와 같다. 특히, R¹는 o-니트로, m-니트로, o-클로로, o-시아노 또는 o-메톡시이고, R²및 R³가 각각 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, β-클로로에틸, 알릴, 프로파길, 벤질, 페닐, β-메톡시에틸, β-에톡시에틸, β-프로폭시에틸, β-이소프로폭시에틸, β-알릴옥시에틸, β-벤질옥시에틸, β-페녹시에틸, β-N-메틸벤질 아미노에틸, β-피페리디노 에틸, β-(4-메틸피페라지노)에틸 또는 β-모르폴리노에틸이고, R⁴가 메틸 또는 에틸이고 A가 메틸렌 또는 에틸렌이고 R⁴가 수소이고 R⁶가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로헥실, 페닐 p-클로로페닐 또는 m,p-디클로로페닐인 것이 바람직하다.

(a),(b),(c) 및 (d)의 4가지 방법중에서, (a) 및 (c)의 방법이 특히 바람직하다.

방법 (a) 및 (b)와 관련하여, 일반식(I)의 화합물은 일반식(II)의 3-아미노-3-카르바모일옥시알킬 아크릴산 유도체(이하 가끔 간단히 ＂에나민 화합물＂이라 칭함)를 일반식(III)의 벤질리덴 화합물과(방법(a)) 또는 일반식(V)의 알데히드 화합물 및 일반식(V)의 β-케토-에스테르 화합물(방법(b))과 반응시킴으로써 수득된다.

방법 (a) 및 (b)의 반응 조건은 사용되는 출발물질의 형태에 따라 적절히 선택된다. 일반적으로, 일반식(III)의 벤질리덴 화합물, 또는 일반식(IV)의 알데히드 화합물 및 일반식(V)의 β-케토-에스테르 화합물은 실제로 일반식(II)의 에나민 화합물에 대하여 화학량론적 양, 즉 등몰량으로 사용된다. 반응물의 몰비는 반응에 역효과를 미치지 않는 범위내에서 변화될 수 있다.

반응은 보통 냉각하, 실온에서, 또는 가온 또는 가열하 수행된다.

반응을 위한 용매로서, 물, 불활성 유기 용매 또는 물과 불활성 유기 용매의 용매 혼합물이 사용될 수 있다. 불활성 유기 용매로서, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 부탄올 같은 알코올, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸포름아미드, 에틸아세테이트, 벤젠 또는 클로로포름이 사용될 수 있다.

반응은 촉매, 예를 들어, 아세트산 산, 피페리딘 같은 염기 또는 산과 염기의 염을 사용하여 수행될 수 있다.

방법 (c) 및 (d)와 관련하여, 일반식(I)의 화합물은 일반식(VI)의 3-카르바모일옥시알킬 프로피올산 유도체(이하 간단히 ＂아세틸렌 화합물＂이라 칭함)를 일반식(III)의 벤질리덴 화합물 및 암모니아 또는 그의 염과, 또는 일반식(IV)의 알데히드 화합물, 일반식(V)의 β-케토-에스테르 화합물 및 암모니아 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조된다.

방법 (c) 및 (d)의 반응조건은 사용된 출발물질의 형에 따라 임의로 선택될 수 있다. 일반적으로, 일반식(VI)의 아세틸렌 화합물, 일반식(III)의 벤질리덴 화합물, 일반식(IV)의 알데히드 화합물 및 일반식(V)의 β-케토-에스테르가 실제로 각각의 반응에서 화학량론적량, 즉 등몰량으로 사용되며 암모니아 또는 그의 염이 화학량론적으로 과량이 사용된다. 반응물의 몰비는 반응에 역효과를 미치지 않는 범위내에서 변화될 수 있다.

암모니아의 염으로서, 아세트산, 포름산, 시트르산, 벤조산 또는 페닐아세트산 같은 유기산의 암모늄염 또는 탄산, 중탄산 또는 붕산 같은 무기산의 암모늄염이 사용될 수 있다.

반응은 보통 냉각하, 실온에서 또는 가온 또는 가열하 수행된다.

반응을 위한 용매는 물, 불활성 유기 용매 또는 물과 불활성 유기 용매와의 용매 혼합물일 수 있다.

불활성 유기 용매로서, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 부탄올 같은 알코올, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로 푸란, 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸포름아미드, 에틸아세테이트, 벤젠 또는 클로로포름이 사용될 수 있다.

반응은 산, 염기 또는 산과 염기와의 염과 같은 촉매를 사용하여 수행될 수 있다.

본 발명의 방법에 의하여 제조된 일반식(I)의 화합물은 유기 용매에 의한 추출처리, 실리카겔 또는 알루미나와 같은 담체에 의한 크로마토그래피에 의한 분리 및 정제 또는 결정화와 같은 통상의 방법에 의하여, 정련, 분리 또는 수집될 수 있다. 또한, 이와 같이 제조된 화합물이 염을 형성할 수 있는 경우, 그들은 염산 같은 무기산 또는 시트르산 같은 유기산을 사용하여 각각의 염으로 전환될 수 있다.

본 발명에 의하여 수득된 일반식(I)의 화합물은 혈관확장 활성 및 저혈압 활성을 갖는다. 특히 그들은 강한 관상 혈관확장 활성 및 극히 약간 독성을 가지므로, 그들은 고혈압, 심부전증, 안기나펙토리스, 심근 경색증 또는 대뇌혈 관질병과 같은 순환기 질병 치료에 매우 유용한 약으로 기대된다.

약리학 : 약리학 및 독성 시험을 본 발명의 방법에 의하여 수득된 2-카르바모일옥시알킬-1,4-디히드로피리딘 유도체에 대하여 행하였다.

[1. 시험방법]

a) 관상 혈관확장

랑겐도르프법(O. Langendorff; Pflugers arch. ges. phisiol., 61 291~332(1895)에 따라, 토끼의 분리된 심장을 사용하여 관상혈관확장 효과를 시험한다. 관상혈관확장의 강도는 관상유출량이 50% 증가하는데 필요한 샘플의 양, 즉, ICD₅₀(g/ml)에 의하여 측정한다.

b) 급성 독성

샘플을 DM 계통 수컷 마이스(18~22g)에 정맥내 투여하고, LD₅₀치를 업-앤드-다운법에 따라 얻는다.

c) 개에 대한 관상 효과

비이글 견(13~16kg, 수컷)을 소디움 페토바르비탈로 마취하 개흉술을 실시하고, 탐침을 각 동물의 좌심 관상 복측하행 돔갱에 부착시키고, 전자 유량계로 관상혈류(CF)를 측정한다. 한편, 탐침을 노출된 우대의 동맥에 부착시키고, 전자 유량계로 대퇴 동맥혈류(FAF)를 측정한다. 배출관을 좌대퇴동맥에 삽입하고, 변환기로 전신혈압(BP)을 측정한다.

심박도(HR)는 심전도로 측정한다.

샘플용액을 우대퇴정맥에 정맥내 주사한다.

관상혈류(CF), 대퇴동맥혈류(FAF) 및 심박도(HR)는 생리식염수 주사시 각각의 대조치와 비교하여 각 샘플주사시 증가율(%)로 표시된다.

전신혈압(BP)은 대조와 비교하여 감소율(%)로 나타내진다.

[2. 결과]

토끼의 분리된 심장에 대한 관상 혈관확장 효과 및 마이스에 대한 급성 독성이 표 I-1(a) 및 I-1(b)에 나타나 있다. 본 발명에 의하여 수득된 화합물은 관상 혈관에 대하여 강한 관상 혈관확장 효과를 나타내는 것으로 생각된다. 그의 급성 독성을 니페디핀의 급성독성의 1/6~1/17정도로 낮다.

비이글견에 대한 관상효과는 표 I-2에 나타나 있다. 본 발명에 의하여 수득된 대표적인 다섯가지 화합물은 그의 투여량의 증가에 따라 관상혈류(CF)를 증가시키며, 그의 효능을 니페디핀과 같거나 또는 더 크다. 또한, 관상효과는 실제적으로 전실혈압(BP)의 감소없이 또는 실제적으로 심박도(HR)에 영향을 미치지 않고 얻어질 수 있는 것으로 생각된다. 그러므로 심장에 과중한 부담이 주어지지 않을 것이며 최소의 독성과 관련하여 본 발명에 의하여 수득된 화합물은 매우 유용한 혈관 확장제를 만든다.

또한, 실시예 I-3, I-26 및 I-38의 화합물 1~10μg/kg을 정맥내 투여한 별도의 약리학적 시험과 결과로부터, 대뇌혈류 및 말초혈류를 40~50% 증가시키는 것을 알 수 있는데, 이는 본 발명의 화합물이 또한 대뇌 혈관확장제 및 말초 혈관 확장제로서 유용함을 나타낸다.

[표 1-1a]

관상혈관확장 및 급성독성

[표 1-1b]

관상혈관확장 및 급성독성

[표 1-2]

그러므로, 본 발명의 방법에 의하여 수득된 일반식(I)의 화합물은 혈관확장체 및 저혈압 약으로서 유용한 것으로 기대되어진다. 이 화합물의 투여 형식은 그와 같은 목적을 위하여 임의로 선택될 수 있으며, 정맥투여, 피하 또는 근육내 주사 또는 직장 투여과 같은 비경구투여, 또는 정제, 분제, 입제, 캡슐제, 설하제 또는 시럽제와 같은 경구투여이어도 무방하다. 투여량은 환자의 질병의 상태, 연령 및 체중 그리고 투여방식에 따라 변할 수 있은데, 보통 성인의 경우, 1일에 0.1~1000mg, 바람직하게는 1~100mg이다. 상술한 제제형은 통상사용되는 종래의 방법에 의하여 제조될 수 있다.

지금부터, 일반식(I)의 화합물의 중간물질로서 유용한 일반식(VI)의 아세틸렌 화합물 및 일반식(II)의 신규 에나민 화합물의 제조는 상세히 기술될 것이다.

우선, 에나민 화합물의 제조방법에 대해서, 일반식(II)(즉, 에나민 화합물)의 3-아미노-3-카르바모일옥시알킬 아크릴산 유도체는 하기 일반식(VI)로 표시되는 3-카르바모일옥시알킬 프로피올산 유도체를 암모니아 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조된다:

(상기식에서, R³, R⁵, R⁶및 A는 전기 정의한 바와 같음).

암모니아의 염은 탄산, 중탄산 또는 붕산 암모늄 같은 무기 암모늄염, 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 타르타르산, 시트르산, 글루타르산, 옥살산, 벤조산, 페닐아세트산, 살리실산, 프탈산 또는 티코틴산 암모늄 같은 유기 암모늄염일 수 있다.

이 방법에서, 암모니아 또는 그의 염은 보통 일반식(VI)의 출발 물질의 몰당 1~10몰, 바람직하게는 1~5몰의 양으로 사용된다.

반응은 실온 또는 약간 상승된 온도에서 수행된다.

반응을 위한 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부틸알코올, 이소부틸알코올, 2차-부틸알코올, 3차-부틸알코올, 또는 아밀알코올 같은 저급알코올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 메틸셀루솔브, 에틸렌 글리콜 디메틸에테르, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 아세톤, 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴로부터 선택될 수 있다. 또한 반응을 위한 용매로서, 물과 벤젠, 에틸아세테이트, 클로로로름 또는 디에틸 에테르 같은 불활성 유기 용매와의 용매 혼합물이 상술한 유기 용매이외에 또 사용될 수 있다.

반응 시간은 보통 1~10시간, 바람직하게는 1~5시간이다.

바람직한 실시예에서, R³는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, β-클로로에틸, 알릴, 프로파킬, 벤질, 페닐, β-메톡시에틸, β-프로폭시에틸, β-이소프로폭시에틸, β-알릴옥시에틸, β-벤질옥시에틸, β-페녹시에틸, β-N-메틸벤질아미노에틸, β-피페리디노에틸, β-(4-메틸피페라지노)에틸 또는 β-모르폴리노에틸이고 R⁵및 R⁶는 각각 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, β-클로로에틸, 벤질, 페닐, β-클로로페닐, β-히드록시에틸 또는 시클로헥실이거나, 또는 R⁵및 R⁶는 인접한 질소 원자와 함께 피페리디노, 4-메틸피페라지노 및 모르폴리노로 이루어진 군으로부터 선택된 복소환기를 형성하며 A는 메틸렌, 에틸렌, 메틸 메틸렌 또는 디메틸 메틸렌이다.

이와 같이 수득될 수 있는 일반식(II)의 에나민 화합물중에서, β-메톡시에틸 3-아미노-4-카르바모일옥시크로토네이트, 메틸-3-아미노-4-N-메틸카르바모일옥시크로토네이트, 에틸 3-아미노-4-N-메틸카르바모일옥시크로토네이트, β-메톡시에틸 3-아미노-4-N-메틸카르바모일옥시크로토네이트, 에틸 3-아미노-4-N-에틸카르바모일옥시크로토네이트, 에틸 3-아미노-4-N-프로필카르바모일옥시크로토네이트, 에틸 3-아미노-4-N-t-부틸카르바모일옥시크로토네이트, 에틸 3-아미노-4-N-시클로헥실카르바모일옥시크로토네이트, 에틸 3-아미노-4-N-페닐카르바모일옥시크로토네이트, 메틸 3-아미노-4-N-(p-클로로페닐)카르바모일옥시크로토네이트, β-프로폭시에틸 3-아미노-4-N,N-디메틸카르바모일옥시크로토네이트, 에틸 3-아미노-4-N,N-디시클로헥실카르바모일옥시크로토네이트, 에틸 3-아미노-4-N,N-디페닐카르바모일옥시크로토네이트, 에틸 3-아미노-4-피페리디노카르보닐옥시크로토네이트, 에틸 3-아미노-4-(4-메틸피페라지노)카르보닐옥시크로토네이트, 에틸 3-아미노-4-모르폴리노카르보닐옥시크로토네이트, 에틸 3-아미노-4-N,N-비스(β-클로로에틸)카르바모일옥시크로토네이트, 에틸 3-아미노-4-N-벤질-N-메틸카르바모일옥시크로토네이트, 에틸 3-아미노-4-카르바모일옥시크로토네이트, 이소부틸 3-아미노-4-카르바모일옥시크로토네이트, β-프로폭시에틸 3-아미노-4-카르바모일옥시크로토네이트, β-프로폭시에틸 3-아미노-4-N-메틸카르바모일옥시크로토네이트, 메틸 3-아미노-4-카르바모일옥시크로토네이트 및 이소프로필 3-아미노-4-카르바모일옥시크로토네이트가 바람직하다. 메틸 3-아미노-4-카르바모일옥시크로토네이트 및 이소프로필 3-아미노-4-카르바모일옥시크로토네이트가 가장 바람직하다

본 발명의 아세틸렌 화합물의 제조방법과 관련하여, 일반식(VI)(즉, 아세틸렌 화합물)의 3-카르바모일옥시알킬 프로피올산 유도체는 (a)하기 일반식(VII)로 표시되는 아세틸렌 화합물을 식

(식중, R⁹는 클로로술포닐, 디클로로포스포릴, 트리클로로아세틸, 수소, 저급알케닐, 아르알킬 또는 아릴임)

로 표시되는 이소시아네이트, 또는 반응 조건하 이소시아네이트를 형성할 수 있는 화합물과 반응시킨 후, 필요하면, 가수분해시키거나, 또는 식

(식중 R⁵및 R⁶은 수소를 제외하고 전기 정의한 바와 같음)

로 표시되는 카르밤산 클로라이드와 반응시키거나; (b)일반식(VII)의 아세틸렌 화합물을 포스겐 또는 트리클로로메틸클로로포르메이트와 반응시켜 하기 일반식(VIII)로 표시되는 클로로포름산 에스테르 유도체를 형성한 다음, 일반식

(식중 R⁵및 R⁶는 전기 정의한 바와 같음)

로 표시되는 아민 화합물과 반응시키거나; (c)하기 일반식(IX)의 아세틸렌 화합물을 포스겐 또는 트리클로로메틸클로로포르메이트와 반응시켜 하기 일반식(X)로 표시되는 클로로포름산 에스테르 유도체를 생성한 다음, 일반식

(R⁵및 R⁶는 전기 정의한 바와 같음)

로 표시되는 아민 화합물과 반응시켜 일반식(XI)로 표시되는 카르바메이트 유도체를 생성한 다음, 계속해서 금속화재와 반응시켜 유기 금속 화합물을 형성하고 계속해서 일반식

(R³는 전기 정의한 바와 같음)

로 표시되는 클로로포름메이트와 반응시킴으로써 제조된다:

(식중, R³, R⁵, R⁶및 A는 전기 정의한 바와 같음).

에틸 4-히드록시-2-부티노에이트 및 메틸 이소시아네이트가 출발물질로서 사용되는 경우에 있어서 방법 (a)의 반응 과정은 하기의 반응식으로 설명될 수 있다:

에틸 4-히드록시-2-부티노에이트, 포스겐 및 디메틸아민이 출발물질로서 사용되는 경우에 있어서 방법 (b)의 반응 공정은 하기의 반응식에 의하여 설명될 수 있다:

방법 (c)의 반응 공정은 프로파길알코올, 포스겐, 디에틸아민, 부틸리튬 및 에틸클로로포르메이트가 출발물질로서 사용되는 경우 하기 반응식에 의하여 설명될 수 있다.

일반식(VII) 및 (IX)의 출발 아세틸렌 화합물은 공지의 화합물이거나 또는 문헌에 기재되지 않았다면 공지의 방법(M. Mark Midland; J. Org. Chem., 40, 2250~2252(1975), Henne Greenlee; J. Am. Chem. Soc., 67, 484(1945)에 의하여 쉽게 제조될 수 있다.

방법 (a)는 일반식(VII)의 아세틸렌 화합물을 이소시아네이트 또는 카르밤산 클로라이드와 반응시키므로써 식(VI)의 화합물을 제조하는 것에 관한 것이다.

일반식 R⁹NCO(R⁹는 전기 정의한 바와 같음)의 이소시아네이트로서, 클로로술포닐 이소시아네이트, 디클로로포스포릴 이소시아네이트, 트리클로로아세틸 이소시아네이트, 이소시안산, 메틸 이소시아네이트, 에틸 이소시아네이트, 프로필 이소시아네이트, 이소프로필 이소시아네이트, 부틸 이소시아네이트, 이소부틸 이소시아네이트, 3차-부틸 이소시아네이트, 알릴 이소시아네이트, 시클로헥실 이소시아네이트, 시클로펜틸 이소시아네이트, 페닐 이소시아네이트, o-, m- 또는 p-클로로페닐 이소시아네이트, o-,m- 또는 p-니트로페닐 이소시아네이트, m,p-디클로로페닐 이소시아네이트, p-플루오로페닐 이소시아네이트, p-메톡시페닐 이소시아네이트, p-톨릴 이소시아네이트, p-디메틸 아미노페닐 이소시아네이트, 벤질이소시아네이트, 디페닐메틸 이소시아네이트, 펜에틸 이소시아네이트 또는 β-디메틸 아미노 에틸 이소시아네이트를 들 수 있다.

이 방법에 사용될 일반식(여기서 R⁵및 R⁶는 전기 정의한 바와 같음)의 카르밤산 클로라이드로서, 디메틸카르바밀클로라이드, 디에틸카르바밀클로라이드, 디프로필카르바밀클로라이드, 디이소프로필카르바밀클로라이드, 메틸에틸카르바밀클로라이드, 메틸벤질카르바밀클로라이드 및 메틸페닐카르바밀클로라이드를 들 수 있다.

이 반응에서, 일반식 R⁹NCO의 이소시아네이트 대신 하술하는 반응 조건하 이러한 이소시아네이트를 형성할 수 있는 화합물이 사용되어도 무방하다. 이와 같은 화합물로서, 가열 조건하 일반식 R⁹CON₃(여기서 R⁹는 전기 정의한 바와 같음)로 표시되는 산아지드, 또는 가열 조건하 또는 트리알킬아민 및 중금속(예, 질산은 또는 염화수은) 존재하 일반식 R⁹NHCOSR(R⁹는 전기 정의한 바와 같고 R은 저급알킬임)로 표시되는 티오카르바메이트를 들 수 있다.

일반식(VI)의 화합물을 제조하기 위한 방법 (a)의 반응 조건은 사용되는 출발물질의 형에 따라 적절히 선택될 수 있다. 일반적으로, 일반식 R⁹NCO(여기서 R⁹는 전기 정의한 바와 같음)의 이소시아네이트 또는 일반식(R⁵및 R⁶는 전기 정의한 바와 같음)의 카르밤산 클로라이드는 일반식(VII)의 아세틸렌 화합물의 몰당 1~2몰의 양으로 사용된다. 출발물질의 몰비는 반응에 역효과를 미치지 않는 범위내에서 변화될 수 있다. 반응은 보통 냉각하 실온에서 또는 기온 또는 가열하 수행된다.

카르밤산 클로라이드가 사용되는 경우, 피리딘, 트리에틸아민 또는 디메틸아닐린과 같은 염기가 카르밤산 클로라이드에 대하여 등몰량 또는 과량으로 사용된다. 반응을 위한 용매로서, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 벤젠 같은 불활성 유기용매가 사용된다. 반응은 보통 교반하 1~24시간동안 수행된다.

클로로술포닐 이소시아네이트, 디클로로포스포릴 이소시아네이트 또는 트리클로로아세틸 이소시아네이트가 이소시아네이트로서 사용되는 경우, 반응 완결후 거기에 물을 가함으로써 반응 혼합물을 가수분해 처리할 필요가 있다.

방법 (b)에 대해서, 일반식(VII)의 아세틸렌 화합물과 포스겐 또는 트리클로로메틸포르메이트를 반응시켜 일반식(VIII)의 화합물을 합성한 다음, 일반식(VIII)의 화합물과 일반식(R⁵및 R⁶는 전기 정의한 바와 같음)의 아민 화합물과 반응시켜 일반식(VI)의 화합물을 제조한다. 이 반응에서 사용될 트리클로로메틸 포르메이트를 매우 소량의 피리딘 또는 활성탄과 접촉시키고, 발생되는 포스겐 기체를 벤젠과 같은 불활성 유기 용매에 흡시시키거나, 또는 벤젠과 같은 불활성 유기 용매 용액에 적가하여 일반식(VII)의 아세틸렌 화합물과의 반응전에 사전 처리 조작으로서 포스겐 용액을 얻는다. 이 반응에서 사용될 일반식(여기서 R⁵및 R⁶는 전기 정의한 바와 같음)의 아민 화합물로서, 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 부틸아민, 이소부틸아민, 3차-부틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디부틸아민, 디이소부틸아민, 메틸에틸아민, 디에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, 알릴아민, 벤질아민, α-메틸벤질아민, 펜에틸아민, 아닐린, 디페닐아민, α-피리딜아민, α-나프틸아민, N-메틸벤질아민, N-메틸아닐린, 피페리딘, 4-메틸피페라진, 4-메틸호모피페라진, 모르폴린, 호모모르폴린, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 인돌린 및 이소인돌린을 들 수 있다.

방법 (b)에서, 아세틸렌 화합물(VII)과 포스겐 또는 트리클로로메틸클로로포르메이트의 반응을 위한 반응 조건은 보통 포스겐 또는 트리클로로메틸클로로포르메이트가 일반식(VII)의 아세틸렌 화합물의 몰당 1~2몰의 양으로 사용되는 것이다.

방법 (b)에서, 일반식(VIII)의 화합물과 아민 화합물의 반응을 위한 반응 조건은 보통 일반식(VIII)의 화합물 1몰에 대하여, 일반식(R⁵및 R⁶는 전기와 같다)의 아민 화합물이 2~3몰의 양으로 사용되거나, 또는 1~2몰량의 아민 화합물의 트리에틸아민, 디메틸아닐린 또는 피리딘 같은 3차 아민 1~2몰과 조합하여 사용되는 것이다.

반응 물질의 몰비는 반응에 역효과를 미치지 않고 넓은 범위에서 사용될 수 있다. 각 경우에 있어서, 반응은 빙냉하 또는 실온에서 수행된다. 각 반응에 있어서, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄 또는 클로로포름 같은 불활성 유기 용매가 보통 용매로서 사용된다. 반응시간에 대해서는, 각 반응을 분~3시간 동안 교반하 수행된 다음 완결시키기 위하여 실온에서 철야 교반시킨다.

방법 (c)는 일반식(IX)의 아세틸렌 화합물을 포스겐 또는 트리클로로메틸클로로포르메이트와 반응시킴으로서 우선 일반식(X)의 화합물을 제조한 다음, 이 일반식(X)의 화합물을 일반식(식중 R⁵및 R⁶는 수소를 제외하고 전기 정의한 바와 같음)의 아민 화합물과 반응시켜 일반식(XI)의 화합물을 제조하고, 이 일반식(XI)의 화합물과 금속화제를 반응시켜 유기 금속 화합물을 형성한 다음 여기에 일반식 C1COOR³(R³는 전기 정의한 바와 같음)이 클로로포르메이트를 반응시킴으로써 일반식(VI)의 화합물을 제조하는 연속 또는 계승 방법이다. 일반식(식중, R⁵및 R⁶는 수소를 제외하고 전기 정의한 바와 같음)의 아민 화합물로서, 암모니아 및 메틸아민 및 벤질아민 같은 1차 아민을 제외하고 상기 방법 (b)에 열거한 아민 화합물을 들 수 있다. 방법 (c)의 반응에서 사용될 일반식 C1COOR³(여기서, R³는 전기 정의한 바와 같음)의 클로로포르메이트로서, 메틸클로로포르메이트, 에틸클로로포르메이트, 프로필클로로포르메이트, 이소프로필클로로포르메이트, β-클로로에틸클로로포르메이트, 알릴클로로포르메이트, 프로파길클로로포르메이트, 벤질클로로포르메이트, 페닐클로로포르메이트, β-메톡시에틸클로로포르메이트, β-에톡시에틸클로로포르메이트, β-프로폭시에틸클로로포르메이트, β-이소프로폭시에틸클로로포르메이트, β-부톡시에틸클로로포르메이트, β-프로폭시프로필클로로포르메이트, β-알릴옥시에틸클로로포르메이트, β-벤질옥시에틸클로로포르메이트, β-페녹시에틸클로로포르메이트, β-디메틸아미노에틸클로로포르메이트, β-디에틸아미노에틸클로로포르메이트, β-N-메틸벤질아미노에틸클로로포르메이트, β-N-메틸벤질아미노프로필클로로포르메이트, β-피페리디노에틸클로로로포르메이트, β-(4-메틸피페라지노)에틸클로로포르메이트, β-모르폴리노에틸클로로포르메이트, 및 γ-(4-메틸호모피페라지노)프로필클로로포르메이트를 들 수 있다.

방법 (c)의 반응에 사용될 금속화제로서, 메틸리튬, 에틸리튬, n-프로필리튬, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 시클로프로필리튬, 비닐리튬, 시스-프로페닐리튬, 페닐리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디에틸아미드, 리튬 디-트리메틸실릴아미드, 리튬 벤질아미드, 리튬시클로헥실아미드, 소디움, 포타슘, 리튬, 소디움 아미드, 포타슘 아미드, 리튬 아미드, 마그네슘 메틸아요다이드, 마그네슘 에틸아요다이드, 마그네슘 메틸브로마이드, 마그네슘 에틸 브로마이드 및 마그네슘 페닐 클로라이드를 들 수 있다.

방법 (c)에서, 처음 두 단계의 반응, 즉, 일반식(IX)의 아세틸렌 화합물과 포스겐 또는 트리클로로메틸클로로포르메이트와의 반응 및 일반식(X)의 화합물과 아민 화합물과의 반응은 상술한 방법 (b)에서와 같은 반응 조건, 반응 온도, 용매 및 반응 시간으로 수행된다.

일반식(XI)의 화합물과 방법 (c)의 금속화제와의 반응은 보통 금속화제가 일반식(XI)의 화합물에 대하여 등몰량 또는 약간 과량으로 사용되고, 클로로포르메이트가 이 화합물의 몰당 1~2몰의 양으로 사용되는 조건하 수행된다.

금속화제와의 반응은 빙냉하 또는 더 낮은 온도 내지 -120℃ 바람직하게는 -60 내지 -80℃에서 수행되며, 클로로포르메이트와의 반응은 빙냉하 또는 더 낮은 온도 내지 -80℃ 바람직하게는 -60℃ 내지 -80℃에서 수행된다. 반응을 위한 용매로서, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란 같은 불활성 유기 용매가 사용된다. 반응 시간에 대하여, 금속 화제와의 반응은 10~30분 동안 수행된 다음 즉시 30~60분간 클로로포르메이트와의 반응이 수행된다.

바람직한 실시예에서, R³는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, β-클로로에틸, 알릴, 프로파길, 벤질, 페닐, β-메톡시에틸, β-프로폭시에틸, β-이소프로폭시에틸, β-알릴옥시에틸, β-벤질옥시에틸, β-페녹시에틸, β-N-메틸벤질아미노에틸, β-피페리디노에틸, β-(4-메틸피페라지노)에틸, 또는 β-모르폴리노에틸이고, R⁵및 R⁶는 각각 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, β-클로로에틸, 벤질, 페닐, β-클로로페닐, β-히드록시에틸 또는 시클로헥실이거나, 또는 R⁵및 R⁶는 인접한 질소원자와 함께 피페리디노, 4-메틸피페라지노 및 모르폴리노로 이루어진 군으로부터 선택된 복소환기를 형성하며 A는 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌 또는 디메틸메틸렌이다.

이와 같이 수득될 수 있는 일반식(VI)의 3-카르바모일옥시알킬 프로피올산 유도체들 중에서, 메틸 4-카르바모일옥시-2-부티노에이트, 에틸 4-카르바모일옥시-2-부티노에이트, 이소프로필 4-카르바모일옥시-2-부티노에이트, 이소부틸 4-카르바모일옥시-2-부티노에이트, β-메톡시 에틸-4-카르바모일옥시-2-부티노에이트, β-프로폭시에틸 4-카르바모일옥시-2-부티노에이트, 메틸 4-N-메틸카르바모일옥시-2-부티노에이트, β-메톡시에틸 4-N-메틸카르바모일옥시-2-부티노에이트, β-프로폭시에틸 4-N-메틸카르바모일옥시-2-부티노에이트, 에틸 4-N-에틸카르바모일옥시-2-부티노에이트, 에틸-4-N-프로필카르바모일옥시-2-부티노에이트, 에틸 4-N-t-부틸카르바모일옥시-2-부티노에이트, 에틸 4-N-시클로헥실카르바모일옥시-2-부티노에이트, 에틸 4-N-페닐카르바모일옥시-2-부티노에이트, 메틸 4-N-(p-클로로페닐)카르바모일옥시-2-부티노에이트, β-프로폭시에틸 4-N,N-디메틸카르바모일옥시-2-부티노에이트, 에틸 4-N,N-디시클로헥실카르바모일옥시-2-부티노에이트, 에틸 4-N,N-디페닐카르바모일옥시-2-부티노에에트, 에틸 4-피페리디노 카르보닐옥시-2-부티노에이트, 에틸 4-(4-메틸피페라지노)카르보닐옥시-2-부티노에이트, 에틸 4-모르폴리노 카르보닐옥시-2-부티노에이트, 에틸 4-N,N-비스(β-클로로에틸)카르보닐옥시-2-부티노에이트 및 에틸 4-N-벤질-N-메틸카르바모일옥시-2-부티노에이트가 바람직하다. 특히 바람직하게는 메틸 4-카르바모일옥시-2-부티노에이트, 에틸 4-카르바모일옥시-2-부티노에이트, 이소프로필 4-카르바모일옥시-2-부티노에이트, 이소프로필 4-카르바모일옥시-2-부티노에이트, 이소부틸 4-카르바모일옥시-2-부티노에이트, β-프로폭시에틸 4-카르바모일옥시-2-부티노에이트 및 β-프로폭시에틸 4-N-메틸카르바모일옥시-2-부티노에이트이다. 가장 바람직하게는 메틸 4-카르바모일옥시-2-부티노에이트 및 이소프로필 4-카르바모일옥시-2-부티노에이트이다.

지금부터, 본 발명은 실시예를 참고로 하여 더 상세히 설명될 것이다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 의하여 한정되지 않는다.

우선, 본 발명의 일반식(VI)의 3-카르바모일옥시알킬 프로피올산 유도체의 제조실시예가 주어질 것이다.

이들 실시예들은 기호 ＂VI＂으로 표시된다.

[실시예 VI-1]

메틸 4-카르바모일옥시-2-부티노에이트의 제조

22.8g(0.2몰)을 메틸 4-히드록시-2-부티노에이트를 200ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 여기에 -20℃의 온도에서 17.5ml(0.2몰)의 클로로술포닐 이소시아네이트를 가한다. 혼합물을 -10~-20℃의 온도에서 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물에 20ml의 물을 가하고, 약 0℃의 온도에서 30분간 가수분해 처리를 행한다. 반응 혼합물에서 형성된 결정을 여과로 수집하여 18g의 1차 결정을 얻는다. 여액을 상분리한다. 상분리에 의하여 얻은 디클로로메탄상 및 디클로로메탄으로 수성상을 추출처리하여 얻은 디클로로메탄 추출용액을 합하여 수세한 다음 감압하 농축하고 이와 같이 형성된 결정을 수집하여 10g의 2차 결정을 얻는다. 1차 및 2차 결정을 합하여 에틸아세테이트로 재결정하면 결정상의 메틸 4-카르바모일옥시-2-부티노에이트 25.1g(수율 80%)이 수득된다.

mp : 113~114℃

IR(KBr), cm^-1: 3410, 3350, 3300, 3220, 2250, 1750, 1700, 1620, 1440, 1320, 1295, 1090, 1050, 930, 750.

¹H NMR(90MHz,DMSO-d₆), δ : 3.77(s,3H), 4.82(s,2H), 6.8(브로오드 s,2H)

[실시예 VI-2~VI-8]

실시예 VI-1와 같은 방법으로, 표 VI-1에 나타나 있는 화합물이 수득된다.

[표 6-1]

[실시예 VI-9]

에틸 N-프로필카르바모일옥시-2-부티노에이트의 제조

포스겐[6.2g(62.5밀리몰)의 포스겐 함유]의 벤젠용액 40ml에 급냉하 6.4g(50밀리몰)의 에틸 4-히드록시-2-부티노에이트를 급히 가하고, 혼합물을 빙냉하 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 한 다음 철야 방치한다. 그 후, 반응 혼합물을 감압하 농축하고 벤젠을 유거하면 잔류물로서 8.1g(수율 85%)의 유상 에틸 4-(클로로카르보닐옥시)-2-부티노에이트가 수득된다.

IR(액체막), cm^-1: 2250, 1785, 1720

¹H NMR(90MHz,CDCl₃), δ : 1.34(t,3H), 4.28(q,2H), 5.02(s,2H)

2.85g(15밀리몰)의 에틸 4-(클로로카르보닐옥시)-2-부티노에이트를 30ml의 벤젠에 용해시키고, 여기에 프로필 아민[2.22ml(27밀리몰)의 프로필아민 함유]의 벤젠용액 12ml를 빙냉하 신속히 가한다. 혼합물을 빙냉하 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙수에 부어 넣고 묽은 염산으로 pH를 2로 조절한다. 이 혼합물에 100ml의 에틸아세테이트를 가하고 추출처리를 위하여 교반시킨다. 이 에틸아세테이트 추출용액을 황산나트륨 상에서 건조시켜 감압하 농축시키면 3.08g(수율:96.2%)의 유상 에틸 N-프로필 카르바모일옥시-2-부티노에이트가 수득된다.

IR(액체막), cm^-1: 2250, 1785, 1720, 1250

¹H NMR(90MHz,CDCl₃), δ : 0.95(t,3H,J=7Hz), 1.35(t,3H,J=7Hz), 1.62(m,2H), 3.20(m,2H), 4.29(q,2H), 4.86(s,2H), 8.40(브로오드,1H)

[실시예 VI-10~VI-21]

실시예 VI-9에서와 같은 방법으로, 표 VI-2의 화합물이 제조된다.

[표 6-2]

[실시예 VI-22]

에틸 4-N-페닐카르바모일옥시-2-부티노에이트의 제조

6.4g(0.05몰)의 에틸 4-히드록시-2-부티노에이트를 100ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 6mm(0.055몰)의 페닐 이소시아네이트 및 0.5ml의 트리에틸아민을 -20℃의 온도에서 가한다. 혼합물을 교반하 1시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 10ml의 1N염산 및 물로 계속해서 세척한 다음 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하 농축한다. 잔류물을 분리하여 실리카겔 컬럼(Pre PAK-500^R) 및 전개 용매로서 에틸아세테이트-헥산(1:3)을 사용하는 액체 크로마토그래피 장치(워터사제 시스템 500A)로 정제한다. 유용한 획분을 수집하여 감압하 농축하면 10.6g(수율 85.8%)의 오일상 에틸 4-N-페닐카르바모일옥시-1-부티노에이트가 수득된다.

IR(액체막), cm^-1: 3350, 2250, 1720, 1540, 1255, 1210, 1050, 750

¹H NMR(90MHz,CDCl₃), δ(ppm) : 1.33(t,3H,J=7Hz), 4.3(q,2H,5Hz), 4.92(s,2H), 6.9~7.2(br.s), 7.3~7.6(br.s,5H)

[실시예 VI-23]

β-프로폴시에틸 4-N,N-디에틸 카르바모일옥시-2-부티노에이트의 제조

포스겐의 디에틸에테르 용액[248g(2.5몰)의 포스겐 함유] 800ml에 빙냉하 112.1g(2몰)의 프로파길 알코올을 신속히 가한다. 혼합물을 빙냉 및 교반하 2시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 하여 철야 방치한다. 그런 다음, 에테트를 유거한다. 잔류물을 진공 증류로 정제하면 47℃/40mmHg~44℃/34mmHg의 온도에서 증류된 획분으로부터 194g(수율 81.8%)의 무색 프로파길 클로로포르메이트가 수득된다.

비점 : 44℃/34mmHg~47℃/40mmHg

¹H NMR(90MHz,CDCl₃), δ : 2.68(t,1H,J=3Hz), 4.88(d,2H,J=3Hz)

디에틸아민의 벤젠용액[26ml(249밀리몰)의 디에틸아민 함유] 200ml에 상기에서 수득된 11.8g(99.6밀리몰)의 프로파길 클로로포르메이트를 빙냉하 가한다. 혼합물을 빙냉 및 교반하 30분간 반응시킨다. 반응 혼합물을 빙수에 부어 넣고 벤젠으로 추출한다. 벤젠추출 용액을 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압하 농축시킨다. 잔류물을 진공 증류로 정제하면 71~73℃/8mmHg의 온도에서 증류된 획분으로부터 무색 유상의 프로파길 N,N-디에틸카르바메이트 14.7g(수율 95%)가 수득된다.

비점 : 71~73℃/8mmHg

IR(액체막), cm^-1: 3320, 3270, 3000, 2140, 1700

¹H NMR(90MHz,CDCl₃), δ : 1.6(t,6H,J=7.5Hz), 2.48(t,1H,J=3Hz), 3.33(q,4H,J=7.5Hz), 4.73(d,2H,J=3Hz)

이와 같이 수득된 14.7g(94.7밀리몰)의 프로파길 N,N-디에틸카르바메이트를 함유하는 테트라히드로푸란 용액 60ml에 부틸 리튬의 헥산 용액(94.7밀리몰의 부틸 리튬 함유) 57.4ml(1.65몰)를 -65 내지 -75℃(드라이아이스, 아세톤 냉각욕)의 온도에서 적가한 다음, 16.6g(99.5밀리몰)의 β-프로폭시에틸클로로포르메이트를 -60~-70℃의 온도에서 가한다. 혼합물을 교반하 -60~70℃의 온도에서 30분간 반응시킨 다음 냉각욕을 제거하고, 액체의 온도가 실온에 도달했을 때, 반응 혼합물을 빙수에 부어 넣고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 추출 용액을 건조한 다음 감압하 농축시킨다. 이와 같이 얻은 유상 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(150g의 실리카겔 사용)로 정제한다. 벤젠으로 용출된 소기의 획분을 수집하여 감압하 농축하면, 12.65g(수율 46.8%)의 무색 유상물 β-프로폭시에틸 4-N,N-디에틸카르바모일옥시-2-부티노에이트가 수득된다.

IR(액체막), cm^-1: 2250, 1750, 1710, 1430, 1255, 1165

¹H NMR(90MHz,CDCl₃), δ : 0.93(t,3H,J=7Hz), 1.16(t,6H,J=7.5Hz), 1.62(m,2H), 3.33(q,4H,J=7.5Hz), 3.45(t.2H,J=7.5Hz), 3.67(t,2H,J=7.5Hz), 4.33(t,2H,J=7.5Hz), 4.86(s,2H)

[실시예 VI-24~VI-35]

실시예 VI-23과 같은 방법으로, 표 VI-3의 화합물이 제조된다.

[표 6-3]

[실시예 VI-36]

에틸 4-(N-벤질-N-메틸카르바모일옥시)-2-부티노에이트의 제조

실시예 VI-9의 첫 번째 단계에서 얻은 2.85g(15밀리몰)의 에틸 4-(클로로카르보닐옥시)-2-부티노에니트를 20ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 3.1ml(24밀리몰)의 N-메틸벤질아민을 함유하는 9ml의 디클로로메탄 용액을 빙냉하 신속하게 가한다. 혼합물을 빙냉 및 교반하 1시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 빙수에 부어 넣고 묽은 염산으로 pH를 2로 조절하여 추출 처리한다. 디클로로메탄 추출용액을 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 감압하 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(30g의 실리카겔 사용)로 정제한다. 헥산-벤젠(1:0→3:1)에 의하여 용출된 소기의 획분을 수집하여 감압하 농축하면, 무색 유상의 에틸 4-(N-벤질-N-메틸카르바모일옥시)-2-부티노에이트 1.18g(수율:28.5%)이 수득된다.

IR(액체막), cm-1 : 2250, 1720, 1255, 1140

¹H NMR(90MHz,CDCl₃), δ : 1.30(t,3H,J=7Hz), 2.87(s,3H), 4.24(q,2H,J=7Hz), 4.49(s,2H), 4.87(s,2H), 7.31(s,5H)

[실시예 VI-37]

에틸-4-N-메틸카르바모일옥시-2-펜티노에이트의 제조

3.8g(26.7밀리몰)의 에틸 4-히드록시-2-펜티노에이트를 함유하는 벤젠 용액 40ml에 1.8ml(30.5밀리몰)의 메틸이소시아네이트 및 4.2ml(30밀리몰)의 폴리에틸아민을 가하고, 혼합물을 교반하 실온에서 1.5시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 50ml의 1N 염산 및 물로 계속해서 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하여 감압하 농축한다. 잔류물을 액체 크로마토그래피 장치(워터사제 시스템 500A)에 의하여 실리카겔(Prep PAK 500/실리카)컬럼 크로마토그래피에 정제한다. 헥산-에틸아세테이트(3:1)에 의하여 용출된 소기의 획분을 수집하여 감압하 농축하면 3.6g(수율 67%)의 무색 오일상 에틸 4-N-메틸카르바모일옥시)-2-펜틴노에이트가 수득된다.

IR(액체막), cm-1 : 3360, 3000, 2850, 2250, 1710, 1530, 1470, 1450, 1420, 1300, 1240, 1130, 1095, 1050, 1020, 980, 940, 860, 775, 750.

¹H NMR(90MHz,CDCl₃), δ : 1.3(t,3H,J=7.5Hz), 1.53(d,3H,J=6Hz), 1.82(d,3H,J=5.5Hz), 4.25(q,2H,J=7.5Hz), 4.6~5.1(브로오드 s,1H), 5.54(q,1H,6Hz)

[실시예 VI-38]

에틸 4-카르바모일옥시-4-메틸-2-펜티노에이트의 제조

4.9g(31.4밀리몰)의 에틸 4-히드록시-4-메틸-2-펜티노에이트를 함유하는 100ml의 디클로로메탄 용액에 3ml(34.5밀리몰)의 클로로술포닐 이소시아네이트를 -10℃에서 가한다. 혼합물을 교반하 -10℃에서 30분간 반응시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 하고 여기에 20ml의 물을 가한다. 혼합물을 가수분해 처리를 위하여 15분간 교반시킨다. 디클로로메탄상을 상분리로 분리하여 10% 염화 바륨 용액 및 물로 계속해서 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압하 농축하면, 결정형의 에틸 4-카르바모일옥시-4-메틸-2-펜티노에이트 2.1g(수율 33%)가 수득된다.

mp : 111~113.5℃

IR(KBr), cm^-1: 3580, 3360, 3300, 3220, 3020, 2240, 1710, 1605, 1380, 1370, 1265, 1230, 1145, 1050, 1035, 865, 785, 755

¹H NMR(90MHz,CDCl₃), δ : 1.24(t,3H,J=7.5Hz), 1.64(s,6H), 4.2(q,2H,J=7.5Hz), 6.57(s,2H)

[실시예 VI-39]

에틸 5-N-메틸카르바모일옥시-2-펜티노에이트의 제조

2.85g(20밀리몰)의 에틸 5-히드록시-2-펜티노에이트를 함유하는 50ml의 벤젠용액에 1.2ml(20밀리몰)의 에틸 이소시아네이트 및 2.8ml(20밀리몰)의 트리에틸아민을 가하고, 혼합물을 교반하 실온에서 1시간동안 반응시킨다.

반응 혼합물을 실시예 VI-37과 같은 방법으로 정제하면 무색 오일상의 에틸 5-N-메틸카르바모일옥시-2-펜티노에이트 3.6g(수율:90.5%)의 수득된다.

IR(액체막), cm^-1: 3400, 2970, 2240, 1710, 1530, 1470, 1370, 1140, 1075, 1010, 860, 775, 750

¹H NMR(90MHz,CDCl₃), δ in ppm : 1.33(t,3H,J=7.5Hz), 2.63(t,2H,J=6Hz), 2.83(d,3H,J=5Hz), 4.25(t,2H,J=6Hz), 4.27(q,2H,J=7Hz), 4.7~5.1(m,1H)

[실시예 VI-40]

에틸 4-카르바모일옥시-4-페닐-2-부티노에이트의 제조

8g(39.2밀리몰)의 에틸 4-히드록시-4-페닐-2-부티노에이트를 함유하는 100ml의 디클로로메탄 용액에 3.5ml(40.2밀리몰)의 클로로술포닐 이소시아네이트를 -20℃의 온도에서 가하고, 혼합물을 교반하 -10℃에서 30분간 반응시킨 다음 실시예 VI-38과 같은 방법으로 가수분해 및 정제 처리를 행하면 결정상의 에틸 4-카르바모일옥시-4-페닐-2-부티노에이트 9.5g(수율 98%)가 수득된다. 융점 82℃

IR(KBr), cm-1 : 3460, 3350, 3290, 3010, 2950, 2250, 1730, 1705, 1605, 1500, 1465, 1365, 1280, 1260, 1195, 1090, 1015, 780, 760, 750, 700.

1H NMR(90MHz,CDCl₃), δ in ppm : 1.32(t,3H,J=7Hz), 4.26(q,2H,J=7Hz), 5.05(브로오드 s,2H), 6.51(s,1H), 7.46(브로오드 s,5H)

지금, 본 발명의 일반식(II)의 신규 3-아미노-3-카르바모일옥시알킬 아크릴산 유도체의 제조를 위한 실시예가 주어질 것이다.

[실시예 II-1]

에틸 3-아미노-4-메틸카르바모일옥시 크로토네이트의 제조

1.85g(10밀리몰)의 에틸 4-N-메틸카르바모일옥시-2-부티노에이트 및 3.84g(50밀리몰)의 암모늄 아세테이트를 20ml의 에탄올에 용해시키고 교반하 60℃에서 4시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축한다. 잔류물에 추출을 하기 위하여 50ml의 에틸아세테이트 및 10ml의 20% 염화나트륨 수용액을 가한다. 에틸아세테이트 추출 용액을 황산 마그네슘상에서 건조시켜 감압하 농축한다. 잔류물을 액체 크로마토그래피 장치(워터사제 시스템 500A)를 사용하여 실리카겔(Prep PAK 500/실리카) 컬럼 크로마토 그래피로 정제한다. 헥산-에틸아세테이트(5:4)로 용출된 소기의 획분을 수집하여 감압하 농축하면 결정상의 에틸 3-아미노-4-N-메틸 카르바모일옥시크로토네이트 0.88g(수율 44%)이 수득된다. 융점 60~61℃

IR(KBr), cm^-1: 3450, 3350, 3000, 2950, 1720, 1660, 1620, 1590, 1540, 1445, 1370, 1280, 1190, 1170, 1055, 1040, 955, 790

¹H NMR(90MHz,CDCl₃), δ in ppm : 127(t,3H,J=75Hz), 283(d,3H,J=6Hz), 4.6(s,2H), 4.66(s,1H), 4.75~5.1(m,1H), 6.1~6.8(브로오드,2H)

[실시예 II-2~II-27]

실시예 II-1과 같은 방법으로 표 II-1의 화합물이 제조된다.

[표 2-1]

[실시예 II-28]

β-프로록시에틸 3-아미노-4-N,N-디에틸카르바모일옥시크로토네이트의 제조

12.5g(43.8밀리몰)의 β-프로폭시에틸 4-N,N-디에틸카르바모일옥시-2-부티토에이트를 180ml의 이소프로필 알코올에 용해시키고, 28%의 암모니아수 11ml를 가한다. 혼합물을 교반하 60℃에서 1시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하다. 이 에틸아세테이트를 추출용액을 수분 제거 처리를 한 다음 감압하 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피 장치(워터사제 시스템 500A)에 의하여 실리카겔(Prep PAK 500/실리카) 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 헥산-에틸아세테이트(2:1)에 의하여 용출된 소기의 획분을 수집하여 감압하 농축하면 8.6g(수율 65%)의 무식 유상의 β-프로폭시에틸 3-아미노-4-N,N-디에틸카르바모일옥시크로토네이트가 수득된다.

IR(액체막), cm^-1: 3450, 3350, 2980, 1695, 1625, 1575, 1480, 1430, 1380, 1365, 1275, 1160, 1120, 1095, 1070, 1005, 790, 765

¹H NMR(90MHz,CDCl₃), δ in ppm : 0.92(t,3H,J=8Hz), 1.15(t,6H,J=7.5Hz), 1.62(m,2H), 3.32(q,4H,J=7.5Hz), 3.45(t,2H,J=8Hz), 3.65(t.2H,J=4.5Hz), 4.25(t,2H,J=4.5Hz), 4.62(s,2H), 4.71(s,1H), 6.0~7.0(브로오드,s,2H).

[실시예 II-29~II-40]

실시예 II-28과 같은 방법으로 표 II-2의 화합물이 제조된다.

[표 2-2]

[실시예 II-41]

에틸 3-아미노-4-N-메틸카르바모일옥시크로토네이트의 제조

1.85g(10밀리몰)의 에틸 4-N-메틸카르바모일옥시-2-부티노에이트 및 3.95g(50밀리몰)의 중탄산암모늄을 20ml의 메틸 셀로솔브에 용해시키고 60℃에서 4시간 동안 반응시킨다. 실시예 II-1과 같은 방법으로 후속처리를 하면 결정상의 에틸 3-아미노-4-N-메틸카르바모일옥시크로토네이트 0.8g(수율 40%)이 수득된다. 융점 : 60~61℃

IR(KBr), UV 및¹H-NMR에 대한 분석 결과는 실시예 II-1의 화합물에 대한 결과와 완전히 일치한다.

[실시예 II-42]

에틸 3-아미노-4-N-메틸카르바모일옥시크로토네이트의 제조

1.85g(10밀리몰)의 에틸 4-N-메틸카르바모일옥시-2-부티노에이트 및 1.73g(12.5밀리몰)의 중탄산암모늄을 20ml의 메틸 셀로솔브에 용해시키고 60℃에서 1시간동안 반응시킨다. 실시예 II-1과 같은 방법으로 후속처리를 하면 1.1g(수율 55%)의 에틸 3-아미노-4-N-메틸카르바모일옥시크로토네이트가 수득된다. 융점 : 60~61℃

IR(KBr), UV 및¹H-NMR에 의한 분석 결과는 실시예 II-1의 화합물에 대한 결과와 완전히 일치한다.

[실시예 II-43]

에틸 3-아미노-4-N-메틸카르바모일옥시-2-펜티노에이트의 제조

3.6g(18밀리몰)의 에틸 4-N-메틸 카르바모일옥시-2-펜티노에이트 및 1.5g(19.5밀리몰)우의 아세트산 암모늄을 20ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고 교반하 60℃에서 2시간 동안 반응시킨다.

반응 혼합물을 감압하 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 물의 혼합용액 50ml에 용해시키고 혼합을 위하여 교반시킨다. 에틸아세테이트 추출용액을 수세한 다음 황산 마그네슘상에서 건조시켜 감압하 농축시킨다. 잔류물을 액체 크로마토그래피 장치(워터사제 시스템 500A)에 의하여 실리카겔(Prep PAK 500/실리카) 컬럼 크로마토그래피에 정제한다. 헥산-에틸아세테이트(2:1)에 의하여 용출된 소기의 획분을 수집하여 감압하 농축하면 2g(9.3밀리몰, 수율 52%)의 유상 에틸 3-아미노-4-N-메틸카르바모일옥시-2-펜테노에이트가 수득된다.

IR(액체막), cm^-1: 3440, 3350, 3000, 1710, 1660, 1620, 1580, 1445, 1360, 1310, 1260, 1165, 1140, 190, 1030, 955, 790

¹H-NMR(90MHz,CDCl₃), δ in ppm : 1.25(t,3H,J=7Hz), 1.43(d,3H,J=7.5Hz), 2.8(d,3H,J=6Hz), 4.13(q,2H,J=7Hz), 4.66(s,1H), 4.7~5.16(브로오드,1H), 5.23(q,1H,J=7Hz), 5.9~6.9(브로오드,2H).

[실시예 II-44]

에틸 3-아미노-4-카르바모일옥시-4-메틸-2-펜테노에이트의 제조

2.1g(10.5밀리몰)의 에틸 4-카르바모일옥시-4-메틸-2-펜티노에이트를 출발물질로서 사용하는 것만 제외하고 실시예 II-43과 같은 방법으로 반응 및 정제 처리를 행하면 결정상의 에틸 3-아미노-4-카르바모일옥시-4-메틸-2-펜테노에이트 0.47g(2.1밀리몰, 수율 20%)이 수득된다. 융점 : 109~111℃

IR(KBr), cm^-1: 3460, 3350, 3290, 3220, 3000, 1735, 1650, 1630, 1610, 1555, 1360, 1295, 1200, 1160, 1140, 1100, 1025, 1000, 790

¹H-NMR(90MHz,CDCl₃), δ in ppm : 1.26(t,3H,J=7.5Hz), 1.62(s,6H), 4.15(q,2H,J=7.5Hz), 4.7(s,1H), 5.06(s,2H), 6.3~6.9(브로오드,2H)

[실시예 II-45]

에틸 3-아미노-5-N-메틸카르바모일옥시-2-펜테노에이트의 제조

3.6g(18밀리몰)의 에틸 5-N-메틸카르바모일옥시-2-펜티노에이트를 출발물질로서 사용하는 것만 제외하고 실시예 II-43과 같은 방법으로 반응 및 정제 처리를 행하면 0.48g(2.2밀리몰, 수율 12.2%)의 유상물 에틸 3-아미노-5-N-메틸카르바모일옥시-2-펜테노에이트가 수득된다.

IR(액체막), cm^-1: 3475, 3360, 3000, 1730, 1660, 1615, 1430, 1385, 1350, 1270, 1170, 1100, 1040, 790

¹H NMR(90MHz,CDCl₃), δ in ppm : 1.32(t,3H,J=8Hz), 3.83(t,2H,J=7.5Hz), 4.06(t,2H,J=7.5Hz), 4.25(q,2H,J=8Hz), 4.83(s,1H), 5.2~5.4(브로오드,s,2H), 6.3~7.0(브로오드,2H)

[실시예 II-46]

에틸 3-아미노-4-카르바모일옥시-4-페닐크로토네이트의 제조

4.95g(20밀리몰)의 에틸 4-카르바모일옥시-4-페닐-2-부티노에이트를 출발물질로서 사용하는 것만 제외하고 실시예 II-37와 같은 방법으로 반응 및 정제 처리를 행하면 1.9g(수율 26.1%)의 유성물 에틸 3-아미노-4-카르바모일옥시-4-페닐크로토네이트가 수득된다.

IR(액체막), cm^-1: 3450, 3350, 3200, 3000, 1740, 1660, 1630, 1570, 1500, 1450, 1370, 1320, 1305, 1280, 1260, 1200, 1170, 1060, 1025, 965, 755, 695

¹H NMR(90MHz,CDCl₃), δ in ppm : 1.34(t,3H,J=7Hz), 4.28(q,2H,J=7Hz), 4.83(s,1H), 5.1~5.3(브로오드 s,2H), 6.1~6.8(브로오드,2H), 7.5(브로오드 s,5H)

지금, 본 발명에 다른 2-카르바모일옥시알킬-1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법은 특별히 기술된 것이다.

[실시예 I-1]

2-카르바모일옥시메틸-6-메틸-4-(o-니트로페틸)-3,5-디에톡시카르보닐-1,4-디히드로피리딘의 제조

9.4g(50밀리몰)의 에틸 4-카르바모일옥시-3-아미노크로토네이트 및 13.2g(50밀리몰)의 에틸 2-(o-니트로벤질리덴) 아세토아세테이트를 200ml의 에탄올에 용해시키고 교반하 60~70℃의 온도에서 16시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트-헥산으로 결정화하면 결정상의 2-카르바모일옥시메틸-6-메틸-4-(o-니트로페틸)-3,5-디에톡시카르보닐-1,4-디히드로피리딘의 제조 12.6g(수율 58%)이 수득된다. 융점 : 128~132℃

IR(KBr), cm^-1: 3540, 3400, 3000, 1710, 1690, 1535, 1495, 1340, 1205, 1120, 1100, 1095, 780, 755, 715cm^-1

¹H NMR(90MHz,CDCl₃) : δ 1.18(t,J=7Hz,6H), 2.35(s,3H), 4.15(m,4H), 5.38(브로오드 s,4H), 5.96(s,1H), 7.1~8.0(m,5H)

[실시예 I-2~I-6]

실시예 I-1과 같은 방법으로 표 I-3의 화합물이 제조된다.

[표 1-3]

[실시예 I-7]

2-N-메틸카르바모일옥시메틸-6-메틸-4-(o-니트로페닐)-3,5-디에톡시카르보닐-1,4-디히드로피리딘의 제조

10.1g (50밀리몰)의 에틸 4-N-메틸카르바모일옥시-3-아미노크로토네이트 및 13.2g(50밀리몰)의 에틸 2-(o-니트로벤질리덴)아세토아세테이트를 200ml의 에탄올에 용해시키고 교반하 60~70℃에서 16시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축한다. 잔류물을 디이소프로필에테르-헥산으로 결정화하면 결정상의 2-N-메틸카르바모일옥시메틸-6-메틸-4-(o-니트로페닐)-3,5-디에톡시카르보닐-1,4-디히드로피리딘의 제조 12.4g(수율 55.5%)이 수득된다. 융점 : 165~169℃

IR(KBr), cm^-1: 3380, 3000, 1690, 1680, 1535, 1495, 1355, 1280, 1205, 1100, 785, 760, 715cm^-1

NMR(90MHz,CDCl₃) : δ 1.2(t,J=7Hz,6H), 2.38(s,3H), 2.91(d,J=6Hz,3H), 4.18(m,4H), 5.15(m,1H), 5.38(s,2H), 5.98(s,1H), 7.2~8.0(m,5H)

[실시예 I-8~I-17]

실시예 I-7과 방법으로 표 I-4의 화합물이 제조된다.

[표 1-4]

[실시예 I-18]

2-카르바모일옥시메틸-6-메틸-4-(m-니트로페닐)-3-에톡시카르보닐-5-(β-에톡시에톡시)카르보닐-1,4-디히드로피리딘의 제조

9.4g(50밀리몰)의 에틸 4-카르바모일옥시-3-아미노크로토네이트 및 15.4g(50밀리몰)의 β-에톡시에틸 2-(m-니트로벤질리덴)아세토아세테이트를 200ml의 이소프로필 알코올에 용해시키고 60~70℃의 온도에서 18시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축한다. 잔류물을 디이소프로필에테르-헥산으로 결정화하면 결정상의 2-카르바모일옥시메틸-6-메틸-4-(m-니트로페닐)-3-에톡시카르보닐-5-(β-에톡시에톡시)카르보닐-1,4-디히드로피리딘의 제조 12.9g(수율 54%)이 수득된다. 융점 : 135~138℃

IR(KBr), : 3520, 3360, 1990, 1705, 1690, 1645, 1610, 1525, 1485, 1350, 1205, 1120, 1105, 1055, 905, 830, 780, 755, 720cm^-1

NMR(90MHz,DMSO-d₆), : δ 1.07(t,J=8Hz,3H), 1.15(t,J=3Hz,3H), 2.37(s,3H), 3.45(q,J=8Hz,2H), 3.62(t,J=4Hz,2H), 4.08(q,J=8Hz,2H), 4.12(t,J=4Hz,2H), 4.97(d,J=12Hz,1H), 5.1(s,1H), 5.13(d,J=12Hz,1H), 6.7(br.s,2H), 7.6~8.2(m,4H), 9.11(s,1H).

[실시예 I-19~I-32]

실시예 I-18과 같은 방법으로 표 I-5의 화합물이 제조된다.

[표 1-5]

[실시예 I-33]

2-N-메틸카르바모일옥시메틸-6-메틸-4-(m-니트로페닐)-3-에톡시카르보닐-5-(β-에톡시에톡시)카르보닐-1,4-디히드로피리딘의 제조

10.1g(50밀리몰)의 에틸 4-N-메틸카르바모일옥시-3-아미노크로토네이트 및 15.4g(50밀리몰)의 β-에톡시에틸 2-(m-니트로벤질리덴)아세토아세테이트를 200ml의 n-프로판올에 용해시키고 65~75℃의 온도에서 20시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축한다. 잔류물을 디이소프로필에테르-헥산으로 결정화하면 11.1g(수율 45%)의 결정상의 2-N-메틸카르바모일옥시메틸-6-메틸-4-(m-니트로페닐)-3-에톡시카르보닐-5-(β-에톡시에톡시)카르보닐-1,4-디히드로피리딘이 수득된다. 융점 : 148~149℃

IR(KBr), : 3390, 3280, 2980, 1680, 1640, 1610, 1535, 1480, 1355, 1280, 1205, 1120, 1095, 905, 830, 780, 760, 715cm^-1

NMR(90MHz,DMSO-d₆), : δ 1.11(t,8Hz,3H), 1.19(t,J=7Hz,3H), 2.39(s,3H), 2.67(d,J=4.5Hz,3H), 3.48(q,J=8Hz,2H), 3.65(t,J=5Hz,2H), 4.12(q,J=7Hz,2H), 4.15(t,J=5Hz,2H), 5.06(d,J=12Hz,1H), 5.14(s,1H), 5.18(d,J=12Hz,1H), 7.22(m,1H), 7.6~8.25(m,4H), 9.18(s,1H)

[실시예 I-34~I-42]

실시예 I-33과 같은 방법으로 표 I-6의 화합물이 제조된다.

[표 1-6]

[실시예 I-43]

2-카르바모일옥시메틸-6-메틸-4-(m-니트로페닐)-3-에톡시카르보닐-5-[β-(N-메틸벤질아미노)에톡시]카르보닐-1,4-디히드로피리딘의 제조

8.7g(50밀리몰)의 에틸 4-카르바모일옥시-3-아미노크로토네이트 및 19.1g(50밀리몰)의 β-(N-메틸벤질아미노)에틸 2-(m-니트로벤질리덴)아세토아세테이트를 300ml의 이소프로필 알코올에 용해시키고 60~70℃의 온도에서 20시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축한다. 잔류물을 디이소프로필에테르-헥산으로 결정화하면 결정상의 2-카르바모일옥시메틸-6-메틸-4-(m-니트로페닐)-3-에톡시카르보닐-5-[β-(N-메틸벤질아미노)에톡시]카르보닐-1,4-디히드로피리딘 히드로클로라이드 9.2g(수율 34%)이 수득된다. 융점 : 117.5~121℃

IR(KBr), : 3400, 2950, 1720, 1690, 1640, 1610, 1525, 1475, 1350, 1320, 1210, 1010, 900, 825, 780, 740, 700cm^-1

NMR(90MHz,DMSO-d₆), : δ 2.37(s,3H), 2.57(s,3H), 3.36(m,2H), 3.68(s,3H), 4.25(s,2H), 4.43(m,2H), 4.88(d,J=14Hz,1H), 5.03(d,J=14Hz,1H), 5.03(s,1H), 6.73(br.s,2H), 7.42(s,5H), 7.5~8.2(m,4H), 9.2(s,1H)

[실시예 I-44~I-50]

실시예 I-43과 같은 방법으로 표 I-7의 화합물이 제조된다.

[표 1-7]

[실시예 I-51]

2-N-메틸카르바모일옥시메틸-6-메틸-4-(m-니트로페닐)-3,5-디에톡시카르보닐-1,4-디히드로피리딘의 제조

10.1g(50밀리몰)의 에틸 4-N-메틸 카르바모일옥시-3-아미노크로토네이트 7.6g(50밀리몰)의 m-니트로벤즈알데히드 및 6.5g(50밀리몰)의 에틸아세토아세테이트를 200ml의 에탄올에 용해시키고 교반하 60~70℃의 온도에서 16시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축한다. 잔류물을 디이소프로필에테르-헥산으로 결정화하면 결정상은 2-N-메틸카르바모일옥시메틸-6-메틸-4-(m-니트로페닐)-3,5-디에톡시카르보닐-1,4-디히드로피리딘의 7.6g(수율 34%)이 수득된다. 융점 : 192~193℃

UV, IR 및 NMR에 의한 이 생성물의 분석 자료는 실시예 I-8의 생성물에서 얻은 자료와 일치한다.

[실시예 I-52]

9.2g(50밀리몰)의 에틸 4-N-메틸카르바모일옥시-2-부티노에이트, 13.2g(50밀리몰)의 에틸 2-(m-니트로벤질리덴)아세토아세테이트 및 10g(125밀리몰)의 암모늄 아세테이트를 200ml의 에탄올에 용해시키고 60~70℃의 온도에서 16시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축한다. 유상의 잔류물을 200ml 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 추출용액을 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압하 농축한다. 잔류물을 분리하여 Prep PAK-500/실리카 컬럼 및 전개 용매로서 에틸아세테이트-헥산(2:1)을 사용하여 액체 크로마토그래피 장치(워터사제 시스템 500A)로 정제한다. 소기의 획분을 수집하여 감압하 농축한다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 결정화하면 결정상의 2-N-메틸카르바모일옥시메틸-6-메틸-4-(m-니트로페닐)-3,5-디에톡시카르보닐-1,4-디히드로피리딘 4.8g(수율 21.5%)이 수득된다. 융점 : 192~193℃

UV, IR 및 NMR에 의한 이 생성물의 분석 자료는 실시예 I-8의 생성물의 것과 일치한다.

[실시예 I-53]

9.2g(50밀리몰)의 에틸 4-N-메틸 카르바모일옥시-2-부티노에이트, 7.5g(50밀리몰)의 m-니트로벤즈 알데히드 및 6.4g(50밀리몰)의 에틸아세토아세테이트 및 10g(125밀리몰)의 암모늄 아세테이트를 200ml의 에탄올에 용해시키고 교반하 60~70℃의 온도에서 16시간 반응시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축한다. 잔류물을 200ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 추출용액을 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압하 농축한다. 잔류물을 분리하고 Prep PAK-500/실리카 컬럼 및 전개 용매로서 에틸아세테이트-헥산(2:2)을 사용하여 액체 크로마토그래피 장치(워터사제 시스템 500A)에 의하여 정제한다. 소기의 획분을 수집하여 감압하 농축한다. 이와 같이 수득한 잔류물을 디이소프로필에테르로 결정화하면 결정상의 2-N-메틸 카르바모일옥시메틸-6-메틸-4-(m-니트로페닐)-3,5-디에톡시카르보닐-1,4-디히드로피리딘 5.0g(수율 22.3%)이 수득된다. 융점 : 192~193℃

Claims

하기 일반식(VI)으로 표시되는 3-카르바모일옥시알킬 프로피올산 유도체를 암모니아 또는 그의 염과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(II)로 표시되는 3-아미노-3-카르바모일옥시알킬 아크릴산 유도체의 제조방법.

상기식에서, R³는 저급알킬, 할로알킬, 저급알케닐, 저급알키닐, 아르알킬, 아릴, 저급알콕시알킬, 저급 알케닐옥시알킬, 아르알킬옥시알킬, 아릴옥시알킬 또는(여기서, B는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고, R⁷및 R⁸는 각각 저급알킬 또는 아르알킬이거나, R⁷및 R⁸는 인접한 질소원자와 함께 복소환기를 형성함)이고, A는 알킬렌이고, R⁵및 R⁶는 각각 수소, 저급알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴이거나, R⁵및 R⁶는 인접한 질소원자와 함께 복소환기를 형성함].