JPS5927871A - ２−カルバモイルオキシアルキル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体の新規な製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−カルバモイルオキシアルキル−１゜４−ジ
ヒドロピリジン誘導体の新規な製造法に関する。

２−カルバモイルオキシアルキル−１，４−’）ヒドロ
ピリジン誘導体はジヒドロピリジン環の２位と６位の置
換基が非対称構造を有し、本発明者らに係る特許出願、
特願昭５６−００３，２５０、並びに特願昭５６−０６
０．６７７明細書に記載されている。

非対称１．４−ジヒドロピリジン誘導体を合成するにあ
たり、原料物質として４−置換アセト酢酸エステル、４
−置換−２−イリデンアセト酢酸エステルまたは４−置
換−３−アミノクロトン酸エステルなどを使用する方法
がこれまでに記載されている（特開昭５２−５７７７、
特開昭５３−７９８７３）。

しかし、非対称構造の１，４−ジヒドロピリジン誘導体
を合成する際の原料物質として考えられるエナミン化合
物の４−カルバモイルオキシ−３−アミノクロトン酸エ
ステルまたはアセチレン化合物の４−カルバモイルオキ
シテトロール酸エステルは文献上の記載がこれまで（二
見当らない。

本発明者らは鋭意研究の結果、ジヒドロピリジン環の２
位と６位の置換基が非対称である２−カルバモイルオキ
シアルキル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体を合成す
際の原料物質である４−カルバモイルオキシ−３−アミ
ノクロトン酸エステルなどのエナミン化合物並びに４−
カルバモイルオキシ−テトロール酸エステルなどのアセ
チレン化合物、を新規（１合成し、これら新規な原料物
質を使用して２−カルバモイルオキシアルキル−１゜４
−ジヒドロピリジン誘導体が合成できることを発見し本
発明を完成した。

本発明は一般式（７１ 〔式中、Ｒ１１はハロゲン原子、シアン基、ニトロ基、
水酸基、ジ置換アミノ基（置換基としては低級アルキル
基を意味するンまたは低級アルコキシ基を意味し、Ｒ２
とＲＳは同一または異っていて、低級アルキル基、ハロ
アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ア
ラルキル基、アリール基、ヒドロキシアルキル基、低級
アルコキシアルキル基、低級アルケニルオキシアルキル
基−、アラルキルオキンアルキル基、アリールオキシア
ルキル基、Ｒ６ または−１１−Ｎ　（、、（Ｂは直鎖または分岐状のア
ルキレン基を、Ｒ６とＲ〕　は同一または異っていて低
級アルキル基、アラルキル基、またはアリール基をそれ
ぞれ意味する。但しＲ６とＲ７は窒素原子と共に複素環
基を形成していても良いンを意味し、■（“は水素原子
または低級アルキル基を意味し、Ａはアルキレン基を意
味し、Ｒ５は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキ
ル基、低級アルケニル基、アラルキル基またはアリール
基をそれぞれ意味する〕で示される２−カルバモイルオ
キシアルキル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体を製造
する（１島たり、 （イ）一般式（１１） ％式％ 〔式中、Ｒ１，ＡおよびＲ５は前記と同じを意味する〕
で示されるエナミン化合物を一般式（ＩＩＩ）〔式中、
Ｒ１、Ｒ２および■ゼは前記と同じを意味する〕で示さ
れるベンジリデン化合物と反応させるが、または （ロ）」二記一般式（Ｉ］）のエナミン化合物を一般式
（１■）ｐ＋ 式中、Ｒ１は前記と同じを意味する〕で示される７　／
ｌ／デヒド化合物並びに一般式（Ｖ）Ｒ’　−Ｃｏ−Ｃ
１１２−ＣＯＯＲ２（Ｖ）〔式中、Ｒ２および１？４は
前記と同じを意味する〕で示されるβ−ケトエステル化
合物と反応させるか、または （ハ）一般式（■１） Ｒ３００Ｃ−ＣテＣ−Ａ−ＯＣＯＮＨ−Ｒ’　　　　　
　　　　　（Ｖｌン〔式中、Ｒ３、ＡおよびＲ５は前記
と同じを意味する〕で示されるアセチレン化合物を上記
一般式（Ｉ）のベンジリデン化合物並びにアンモニヤま
たはその塩と反応させるか、または （ニ）」二記一般式（■１）のアセチレン化合物を上記
一般式（１ｖ）のアルデヒド化合物、上記一般式（Ｖ）
のβ−ケトエステル化合物並びにアンモニヤまたはその
塩と反応させる ことを特徴とする一般式Ｎ）の２−カルバモイルオキシ
アルキル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造θモ
Ｃ二関する。

本発明の方法（二より得られる化合物（１）の２−　カ
ルバモイルオキシアルキル−１，４−ジヒドロピリジン
誘導体に含まれる具体例を次に述べる。

Ｒ゛としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などの
ハロゲン原子、シアン基、ニトロ基、水酸基、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノおよびジプロピルアミノなどの
ジ置換アミン基、またはメトキシ、エトキシ、プロポキ
シおよびブトキンなどの低級アルコキシ基などが挙げら
れる。

Ｒ２およびＲ３の低級アルキル基としてはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三
級ブチル、ペンチルおよびｌ＼キシルなどが、ハロアル
キル基としてはβ−クロロエチル、β−ブロモエチル、
β−クロロプロピル、γ−クロロプロピル、ω−クロロ
ブチル、β、β−ジクロロエチル、トリフルオロメチル
オヨヒβ、β。

β−トリクロロエチルなどが、低級アルケニル基として
はビニル、アリル、３−ブテニルおよびイソプロペニル
などが、低級アルキニル基としてはフ゛ロパルギルおよ
び２−フ゛チニルなどが、アラルキル基としてはベンジ
ル、α−メチルベンジルおよびフェネチルなどが、アリ
ール基としてはフェニル、ピリジル、ナフチルおよびキ
ノニルなどが、ヒドロキシアルキル基としてはβ−ヒド
ロキシエチル、β−ヒドロキシプロピル、β−ヒドロキ
シブチル、γ−ヒドロキシプロピル、ω−ヒドロキシブ
チルおよびβ、γ−ジヒドロキシプロピルなどが、低級
アルコキシアルキル基としてはβ−メトキシエチル、β
−エトキシエチル、β−プロポキシエチル、β−インプ
ロポキシエチル、β−ブトキシエチル、β−インブトキ
シエチル、β−三級ブトキ／エチル、β−メトキシプロ
ピル、β−エトキシプロピル、β−プロポキシプロピル
、βイソプロポキンプロピル、β−ブトキシプロピル、
γ−メトキシプロピル、γ−エトキシプロピノーγ−プ
ロポキシプロピル、γ−ブトキシプロピルおよびω−プ
ロポキシブチルなどが、（Ｉｉ級アルケニルオキシアル
キル基としてはβ−ビニルオキンエチル、β−アリルオ
キンエチル、β−（３−ブテニルオキシンエチル、β−
インプロペニルオキシエチル、およびβ−アリルオキシ
プロピルなどが、アラルキルオキシアル基としてはβ−
ベンジルオキシエチル、β−７エネチルオキシエチルお
よびβ−（α−メチルベンジルオキシンエチルなどが、
アリールオキンアルキル基としてはβ−フェノキシエチ
ル、β−ピリジルオキシエチル、β−フェノキシプロピ
ルおよびβ−フェノキジブ１’（＠− チルなどが、または−Ｂ−　Ｎ　＜　Ｒ７でホされる基
としてβ−ジメチルアミノエチル、β−ジエチルアミノ
エチル、β−メチルエチルアミノエチル、β−ジメチル
アミンプロピル、γージメチルアミノプロピル、ω−ジ
メチルアミノブチル、β−Ｎ　−メチルベンジルアミノ
エチル、β−Ｎ−メチルベンジルアミノプロピル、β−
Ｎ−メチルベンジルアミノブチル、γ−Ｎ−メチルベン
ジルアミノフ。

ロピル、ωーＮーメチルベンジルアミノフチル、β−ピ
ペリジノエチル、β−　（４−メチルピペラジノ）エチ
ル、β−モルホリノエチル、γーモルホリノプロピル、
ω−モルホリノブチル、βービ′ロリジノエチル、β−
Ｎ−メチルアニリノエチル、およびβ−（Ｎ−メチルホ
モピペラジノン　エチルなどが挙げられる。

Ｒ４としては水素原子、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、および三級ブチルな
どの低級アルキル基などカー挙げらλする。

Ａとしてはメチレン、エチレン、トリメチレンおよびテ
トラメチレンなどのアル−キレン基カー挙（ヂられる。

Ｒ５としては水素原子；メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソフ゛チルおよび三級ブチルな
どの低級アルキル基；シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルおＪ−びシクロヘプチ
ルなどのシクロアルキル基；ビニル、アリル、３−ブテ
ニルおよびイソプロペニルナトの低級アルケニル基；ヘ
ンシル、α−メチルベンジルおよびフェネチルなどのア
ラルキル基；マタはフェニル、ピリジルおよびナフチル
などのアリール基などが挙げられる。

置換されていても良く、置換基としてはフッ素、塩素、
臭素およびヨウ素などのハロゲン原子；シアノ基，ニト
ロ基；水酸基；ジメチルアミン、ジエチルアミノおよび
ジイソプロピルアミノなどのジ置換アミノ基；メトキシ
、エトキシおよびブトキンなどの低級アルコキシ基；メ
チル、エチルおよびプロピルなどの低級アルキル基；お
よびトリフルオロメチル基などが挙げられる。

本発明に使用９＜）一般式（ＩＩ）のエナミン化合物並
び（ニ一般式（　■）のアセチレン化合物は文献未載の
新規物ａてあり、次に示す方法により製造される。

方法（イ）および（口）で使用する原料物質（１１）は
、、次の反応式で示すように、３−カルバモイルオキシ
アルキルプロピオール酸エステル（　Ｖｌ　）をアンモ
ニヤまたはその塩と反応させて製造できる。

〔参考文献ｉ　Ｋ．Ｂｏｗｄｅｎ　ｅｔａｌ．　＋”Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈｃｓ　ｏｎａｃｅｔｙｌｅｎｉｃ　ｃｏ
ｍｐｏｕｎｄｓ・１１＋（Ａ）　Ｔｈｅ　ａｄｄｉｔｉ
ｏｎ　ｏｆ　ａ＋ｎｉｎｅｓ　ｔ。

ｅｔｈｙｎｙｌ　ｋｅｔｏｎｅｓ。

Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　、１９４６．４５−５２
，　（１９４６）　）（１１） 方法（ハ）および（二）で使用する原料物質αＤは、次
の反応式で示すように、３−ヒドロキシアルキルプロビ
オール酸エステル（Ｉ’ｌｌ　）をインシアナート（Ｖ
ｌｆｌ）と反応させて製造できる。

〔参考文献ｉ　Ｓ、　Ｒ，５ａｎｄｌｅｒ　ａｎｄ　Ｗ
、Ｋａｒｏ、”ＯｒｇａｎｉｃＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ　
Ｇｒｏｕｐ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ３１１゜Ｖｏｌ、
２＋ｃｈａｐｔ、ＩＯ，１１，Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒ
ｅｓｓ（１９７１）） Ｒ”　００　ＣＣＥＣ−Ａ　−０１ｌ−ｔ−Ｒ′ａ：　
Ｎ　Ｃ０−ｐＲＩＩｏ　０　ＣＣＥＣ−Ａ−ＯＣＯＮＩ
Ｉ−Ｒ’（Ｖｌ［）　　　　　　（■）（■） 本発明の製造法について以下に詳細（二説明する。

合物（１■）並びにβ−ケトエステル化合物（Ｖ）との
反応による化合物（１）の製造法（二関する。

方法（イ）および（ロ）（二おいて化合物（１）を製造
する際の反応条件は使用される原料物質の種類により適
当に選択されるが、一般的にエナミン化合物（■）１モ
ルに対してベンジリデン化合物（徂）またはアルデヒド
化合物（■）並び（二β−ケトエステル化合物（Ｖ）を
好ましくは各々はヌ゛当モル量で使用する。モル比゛は
結果に悪影響を及ぼすことなく広範囲（二変えることが
できる。

反応温度は通常冷却下、室温または加を晶乃至加熱下で
実施される。

反応溶媒としては水、不活性有機溶媒または水と不活性
有機溶媒との混合溶媒を用いることができ、不活性有機
溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパツール、
インプロパツールおよびブタノールナトのアルコール、
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、アセトン、ジメチルホルムアミド、酢
酸エチル、ベンゼ゛ン、およびクロロホルムなどが使用
される。

反応は酢酸のような酸、ピペリジンのような塩基または
酸と塩基との塩などの触媒を用いて反応を促進させるこ
とができる。

方法（ハ）および（ニ）はアセチレン化合物（■）とベ
ンジリデン化合物（ｉｌｌ）並びにアンモニヤまたはそ
の塩、或いはアルデヒド化合物（ＩＶ）、β−ケトエス
テル化合物（Ｖ）並びにアンモニヤまたはその塩との反
応による化合物Ｎ）の製造ｌ去に関する。

方法（ハ）および（ニ）において化合物（Ｉ）を製造す
る際の反応条件は使用される原料物質の種’ｊｃｉ　ｌ
二より適当に選択されるが、一般的に反応に関Ｊ−ノす
るアセチレン化合物（■Ｉ）、ベンジリデン化合物（＋
ｌｌ）、アルデヒド化合物（１■）並びにβ−ケトエス
テル化合物（Ｖ）は各々は＼゛等モル量で使用し、アン
モニヤまたはその塩は過剰量で使用する。モル比は結果
に悪影響を及ぼすことなくり範囲に麦えることかてきる
。

アンモニヤの塩としては酢酸、硅酸、酒石酸、安息香酸
およびフェニル酢酸などの有機酸のアンモニウム塩、炭
酸およびホウ酸などの無機酸のアンモニウム塩などが使
用される。

反応温度は通常冷却下、室温または加温乃至加熱下で実
施される。

反応溶媒としては水、不活性有機溶媒または水と不活性
有機溶媒との混合溶媒を用いることができる。不活性有
機溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパツール
、インプロパツール、およびブタノールなどのアルコー
ル、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ７ラ
ン、アセトニトリル、アセトン、ジメチルホルムアミド
、酢酸エチル、ベン七′ンおよびクロロホルムなどが使
用される。

反応は酸、塩基または酸と塩基との塩などの触媒を用い
て反応を促進させることができる。

本発明の方故により合成された化合物（１）は有機溶媒
を用いる抽出処理、シリカゲルまたはアルミナなどの押
体を用いるクロマトグラフィーＣ二よる分離精製、並び
（二結晶化処理などの常法の操作により精製、単離し採
取することができる。

また塩形成能を有する化合物の場合（二は塩酸などの無
機酸、またはクエン酸などの有機酸の付加塩とすること
ができる。

本発明の方法により得られる化合物（１）は血管拡張作
用並びに血圧降下作用を有し、特に冠血管拡張作用が強
く且つ毒性が極めて弱いので高血圧症、心機能不全、狭
心庁、心筋（（〃塞並びに脳「ｍ９に）障害などの循環
器系疾病の治療に期待される医薬品である。

薬理 本発明の方法により得られる２−カルバモイルオキシ−
１，４−ジヒドロピリジン誘導体につして薬効試験並び
に毒性試験を行った。

１）試験方ｔ１で （ａ１冠拡張作用 ウサギ摘出心臓を用いてＬａｎｇｅｎｄｏ　ｒ　ｆ　ｆ
法により冠動脈拡張作用を調べた。冠拡張作用の強さは
冠動脈用ｌ流量を５０％増加させるサンプル投与用即ち
ｌＣＤ５ｏ　＃／”＞により評価した。

文献：　Ｏ，ＬａｎｇｅｎｄｏｒｆｆｉＰｆｌＭｇｅｒ
ｓ　ａｒｃｈ−ｇｅｓ−ｐｈｉｓｉｏｌｏ、６１　、２
９１−３３２　（１８９５）　。

（！〕）急性毒性試験 ＤＭ系雄マウス（１８〜２２Ｉ）を用い静脈内投与によ
りアップアンドダウン法に従ってＬＤ！ｉ。

値を求めた。

（ｃ）犬の冠拡張効果 ベントパルビタールナトリウム塩による麻酔下、ピーグ
ル犬（１３〜１６に７、♂）を開胸し、心臓の左冠状動
脈前下行枝起始部にプローブを装着し電磁血流計により
冠血流１ｔ（Ｃ１”）を測定した。また露出の右大腿動
脈にプローブを装着し大腿動脈血流室（ＦＡＦ）を電磁
血流計により測定した。左大腿動脈にはカニユーレを挿
入し全身１ｆ１［圧（ＢＰ）を観面的にトランスジュー
サーを介して測定した。

心拍数（ＨＲ）は心電図により導びき出した。

サンプル浴液は右大腿動脈に注射により投与した。冠面
流計（ＣＦ）、太腿動脈血流附（１”ＡＦ）、並びに心
拍数（Ｉ］Ｒ）は、生理食塩水を注射した時の各々のコ
ントロール値に対して。

各サンプルを注射した時の増加％として表わした。全身
［ｆｎ圧（ＢＰ）はコントロールに対する減少％として
表わした。

２）結　果 ランゲンドル７法によるウサギ摘出心臓標本での冠拡張
効果並びにマウスでの急性毒性は表１　（ａ）並びに表
１　（ｂ）に示されている。

表１　（ａ）　Ｈ冠拡張作用並びに急性毒性「 （ （ （ （ 表１（１）ｌ　ｉ冠拡張作用並びに急性毒性衣１（ｂ）
続き 本発明の方法により得られる化合物は冠血管に作用して
強力な冠状動脈拡張効果を示してしする。

また急性毒性はニフェジピンにくらべて１／６〜１／１
７（静Ｌ１７）に軽減されている。

ピーグル犬での冠拡張効果は表２に示されてし）る。

表２；犬での冠拡張効果 表２　続き 本発明の方法により得られる代表的な５つの化合物は投
与量に依存して冠血流１（ＣＦ）を増加せしめ、その作
用はニフェジピンと同等力ζ又はそれ以上に強力である
。また全身血圧（ＢＰ）を殆んど下降せしめること無く
冠拡張効果を示し、心拍数（Ｉ（Ｒ）も殆んど変化せし
めること無く冠拡張効果を示している。従って心臓への
負担がか５らないので毒性の軽減と併せて使用しやすい
冠拡張剤であると言えよう。

更に実施例３．２６および３８の化合物は別の薬理試験
の結果、投与量１〜１０μｇｌＫ９、静脈投与により脳
血流量並びに末梢血流量が４０〜５０％増加することが
観察された。これらのことから本発明の方法により得ら
れる化合物は脳血管拡張剤並びに末梢血管拡張剤である
とも言える。

本発明の方法により得られる化合物（１）は血管拡張剤
並びに血圧降下剤として有用であることが期待され、そ
の目的のための投与形態としては一般に静脈内ミ皮下ま
たは筋肉内注射、または直腸投与などによる非経口投与
、あるいは錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、舌下鋺ま
たはシロップ剤などによる・経口投与などが挙げられる
。投与量としては患者の症状、年令、体重並びに投与形
態によって異るが、通常は成人に対して１日計０１ない
し１，０００ｒｎｐ、好ましくは１ないし１００ｔｎ！
である。上記の各製剤はそれぞれ周知の方法により製造
することができる。

次に本発明の製造法を実施例を挙げて詳しく説原料物質
の合成例 参考例　１ ４−ヒドロキシテトロール酸メチル１１５Ｉ（０１モル
）をジクロルメタン（１５０＋ｎ７りに溶解し、−１０
〜−２０”Ｃにおいてクロロスルホニルイソンアナー）
９．６ｍ（０，１１モル）を滴下する。反応液を−１０
’Ｃにおいて３０分間攪拌して反応したあと、冷却下Ｏ
〜５°Ｃに保持しながら水５０ｍ１を滴下する。

処理する。酢酸エチル抽出液を水洗並びに芒硝で脱水処
理を行ったあと濃縮する。濃縮液を上記のジクロルメタ
ン層と混合し減圧濃縮すると結晶が生成する。結晶をＰ
収、乾燥して４−カルバモイルオキシテトロール酸メチ
ル１４．３．ｌｉ’（収率９１％）が得られる。

ｍｐｉ１１３〜１１４°Ｃ ＵＶ；λＭｅ０Ｈ２０７ｎｍ（６２，８００）ＩＲ（Ｋ
Ｉ３ｒ）　　；３４１０．　３３５０．　３３００．　
３２２０゜２２５０．１７５０．１７００．１６２０．
１４４０゜１３２０、１２９５．１０９０．１０５０．
９３０゜７５０　　、ｃｍ’−’。

ＮＭ　Ｒ（９０Ｍｌ−Ｉ　ｚ、　ＤＭ　Ｓ　０−ｄａ、
）；δ３．７７　（ｓ、　３Ｈ）。

４．８２　　（ｓ、　　２１１）　、　　６．８　　（
ｂｒｏａｄ　ｓ、２Ｈ）参考例２ ４−力ルバモイルオキシテトロール酸メチル１４．３ｇ
をンタノール（２００Ｉｎ）に溶解し、酢酸アンモニウ
ム３５ｇを加え５０〜６０°Ｃ１３時間撹拌して反応す
る。反応混液を減圧濃縮し、浦状残査を酢酸エチル（２
００ｍ）で抽出処理する。

ｉＩＩ′１−酸エチル抽出液を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで脱水処理し濃縮する。残査を酢酸エチルより結
晶化すると結晶状の４−カルバモイルオキシ−３−アミ
ノクロトン酸メチル１３ｇ　（収率８２％）が得られる
。

ｍｐｉ９０〜９２°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｉ３５００，３３７０，３２２０，１７
３０゜１６５０、　１６２０．　１５７０．　１，４４
０．　１４００゜１３３５、　１２８０．　１１７０．
　１０７０，９５０゜９２０、　８００．　７８５　ｃ
ｍ−’　。

ＮＭＲ（９０ＭＩ（ｚ、ＣＤＣＩｓ　）ｉδ３．６４　
　（ｓ、　　３１１）。

４．５８　　（ｓ、　　２１−］）　、　　４．６’３
　　（ｓ、　　ＩＩ（）　、　　５．９　　（ｂｒｏａ
ｄ　　　ｓ、　　２Ｈ）６．４−７．２　　（ｂｒｏ；
］ｄ、２１Ｊ）。

゛実施例　１ ４−カルバモイルオキシ−３−アミノクロトン酸ヱチル
９．４ｇ１５０ミリモル）゛および２−（〇−ニトロベ
ンジリデン）アセト酢酸エチル１３．２ｇ　（５０ミリ
モル）をエタノール（２００７Ｍβ）に溶解し、６０〜
７００Ｇにおいて１６時間攪拌して反応する。反応混合
物を減圧濃縮し、残査を酢酸エチルーヘキサンから結晶
化すると結晶状の４−（０−ニトロフェニル）−２−カ
ルバモイルオキソメチル−６−メチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル１
２．６ｇ（収率５８％）を得る。

ｍｐｉ１２８　１３２°Ｃ ｕｖ　、　λＭｅ０１１ ＋ｎａｘ、２３５，３５０ｎｍ ＩＲ（ＫＤｒ）ｉ３５４０，３４００．３０００，１７
１０゜１６９０、１５３５．１４９５．１３４０．１２
０５゜１１．２０．１１００．１０９５．７８０．７５
５．７１５ｃｍ−’。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）ｉδ１．　Ｉ　８　
（ｔ　、　Ｊ　＝７Ｈｚ。

６１１）　、　２．３５　（ｓ、　３Ｈ）　、　４．１
５　（ｍ、　４Ｉ−１）　、　５３８（ｂｒｏａｄ　ｓ
、　４Ｈ）　、　５．９６　（ｓ、　ＩＨ）　、　７．
１〜８．０　（ｍ、　５１４）。

実施例　２〜６ 実施例１に記載の方法に準拠して表−３に記載された化
合物が得られる。

表−３ ［【 ト 喋 表−３（続） 実施例　７ ４−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−３−アミノクロト
ン酸エチル１０．１ｇ　（５０ミリモル）および２−（
０−ニトロベンジリデン）アセト酢酸エチル１３．２＆
（５０ミリモル）ヲエタノール１３００　ｍ）に溶解し
％　６０〜７０°Ｃにおいて１６時間攪拌して反応する
。反応混合物を減圧濃縮し、残査をジイソプロピルエー
テル−ヘキサンから結晶化すると結晶状の４−（０−ニ
トロフェニル）−２−Ｎ−メチルカルバモイルオキシメ
チル−６％）が得られる。

ｍ　ｐ　ｉ　１６５−１６９°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）　１３３８０．３０００．１６９０．１
６８帆１５３５．１４９５，１３５５，１２８０，１２
０５゜１１００．７８５，７６０，７１５ｃｍ’−’。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）ｉδ１．２　（ｔ　
、　Ｊ　＝７１−１　ｚ。

６Ｈ）、　２．３８　（ｓ、　３Ｈ）、　２．９１　（
ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ。

３ｉｌ）、　　４１８　　（ｍ、　　４Ｈ）、　　５．
１５　　（ｍ、　　ｌ１ｌ）、　　５．３８（ｓ、　　
２Ｊ　、　　５．９８　　（ｓ、　　ＩＩ−Ｉ）　、　
　７．２−８．０　　（ｍ、　　５ｌ−Ｉ）実施例　８
〜１７ 実施例７に記載の方法に準拠して、表−４に記載された
化合物が得られる。

嵌　−４ ＪＬ＝二五−工絖ユ ；　（ａ）；ＣＤＣｌ３．　（ｂ）：　ＤｌｔＩＳＯ−
ｄ６実施例　１８ ４−カルバモイルオキシ−３−アミノクロトン酸エチル
９．４ｇ（５０ミリモル）および２−（口１−ニトロベ
ンジリデン）アセト酢酸β−エトキシエチルエステル１
５．４ｇ　（５０ミリモル）ヲイソプロビルアルコール
＜２００　ｒｕｅ＞に溶解し、６０〜７０°Ｃにおいて
１８時間攪拌して反応する。

反応混合物を減圧濃縮し、残査をジイソプロピルキシメ
チル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸３−エチルエステル５−Ｉ−エトキシエ
チルエステル１２．９．９　　（収率５４％）が得られ
る。

ｍｐｉ１３５〜１３８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｉ３５２０，３３６０，２９９０，１７
０５゜１６・９’０．１６・４５．１６１０．１５２５
．１４８５゜１３５０．１２０５，１１２０，１１０５
，１０５５゜９０５．８３０，７８０，７５５，７２０
　　ｃｍ−’。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６　）ｉδ１．０７
　　（ｔ、　　Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５　　Ｄ、
Ｊ＝３Ｈｚ、３ｌ−１）、２３７　　（ｓ、３８）３．
４５．（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。

３．６２　（ｔ、　Ｊ＝４１−Ｉｚ、　　２Ｈ）　、　
　４．０８．　（ｑ、　Ｊ二８１（ｚ、　　：ｌＮ−１
）　、　　４．１２　　（ｔ、　　Ｊ＝４１−１ｚ、　
　２Ｈ）　、　　４．９７（ｄ、　　Ｊ＝１２１］ｚ、
　　ＩＨ）、　　５．１　　（ｓ、　　ＩＨ）、　　５
．１３（ｄ、　　Ｊ＝１２Ｈｚ、’　　ＬＨ）、　　６
．７　　（ｂｒ、　　ｓ、　　２ｌ−１）。

７．６〜８．２　　（ｍ、　　４１（）　、　　９．１
１　　（ｓ、　　ＩＨ）実施例　１９〜３２ 実施例１８に記載の万びに苧拠して５−５に記Ｉ成され
た化合物が得られる。

」色二二」− 表　−５（統ン 芙香 施号　　ＩＲ（ＫＥｒ）：　Ｃｆｆ１−’　　　　　　
ｔＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）：６　ｉ
ｎ　ｐｐｎ。

例 ３５２０、３３５０．２９５０．１７００．　　　　　
０．８５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ
＝８Ｈｚ。

１６４５、１６１０．１５２０．１４８０．　　３８）
、１．５（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３８）、３．３
６（ｔ、＋１３５０、１３３０．１２７０．１２００．
　　　＝８Ｈｚ、２８）、３．５７（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、
２Ｈ）、４．ｆ２１９　　１１２０．１１００　＋１０
８０１９０５．（ｑ　１Ｊ＝８Ｈｚ＋　２Ｈ）　１４．
１５（ｔ　１Ｊ＝５１（ｚ　、２Ｈ）　１５−０８３０
、　７８０．　７５５．　７２０　　　　（ｄ、Ｊ＝１
３Ｈｚ、ＩＨ）、５．１２（ｓ、１Ｂ）、５．１５（ｄ
、Ｊ＝１３Ｈｚ、ＩＨ）、６．６８（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）
、７．５−１１．３（ｍ、４Ｈ）、９．０５（ｓ、ＩＨ
） ３５２０、３３６０．２９８０．１７０２．　　　　　
１．０６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｂ）、１．１６（ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ。

１６１１５、１６４５．１６１０．１５２５．　　　３
Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、ＩＨ）、
３．６２１４８５、１３５０．１３３０．１２７０．　
　　　（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｂ）、４．０９（ｑ、Ｊ＝
７Ｈｚ、２Ｈ）。

２ｏ１２００，１１２０，１０８０，９０θ、　　　４
．１２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、ｊ、９７（ｄ、Ｊ＝
１２Ｈｚ。

８２５、　７８０．　７５５．　７２０　　　１Ｈ）、
５．１（ｓ、ＩＨ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）６．６５（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、７．５−８．３（ｍ
、４Ｈ）。

９．１０（ｓ、１！（） ３４８０、３３Ｂ０．２９９０．１６９０．　　　　　
１．１６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３
８）、３．２８１６４５、１６１０．１５３０．１４９
０．　　　　（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ
、２Ｈ）、４．０８（ｑ、Ｊ＝１３５０、１２７５．１
２１０．１１１０．　　　８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（
ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｂ）、５．０（ｄ、Ｊ＝２１１０９
５、１０８０．　９０５．　８３０．　　１３Ｈｚ、１
８）、５．１１（ｓ、ＩＨ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１３
Ｈｚ。

’ＩＢ０．　７５５．　７２０　　　　　　１Ｈ）、６
．７（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、７．５−８．３（ｍ、４Ｈ）
。

９．０７（ｓ、ＩＨ） 眞”　　３５００．３３８０．２９８０．１？１０．　
　　　０．８３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。

１６Ｂ０．１６４０．１６００．１５２５．　　　１．
５（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３８）、３．３５（ｔ
、Ｊ＝７Ｈｚ。

１４９０、１３５０．１２７５．１２１０．　　　２Ｈ
）、３．５６（ｔ、Ｊ＝３１（ｚ、２Ｈ）、４．０８（
ｑ、Ｊ−７１（ｚ、２Ｈ）。

２２　　１０９５−　９０５．８３０．７８０．４−１
６　（ｔ　ｌＪ”３Ｈ２１２Ｈ）　＋５．０（ｄ　、Ｊ
＝１３　Ｈｚ　−ＬＨ）。

？６０．　７１５　　　　　　　　　　５．１（ｓ、Ｉ
Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１８）、６．７２
（ｓ、２Ｈ）。

７、ｓ　−８，３（ｍ、４Ｈ）、９．０７（ｓ、ＩＥ）
：１５２０．３３Ｇ０．２９９０．１７０５．　　　　
　１．１６（ｔ、Ｊ＝８１（ｚ、３Ｍ）、２．３８（ｓ
、３Ｈ）、３．５８１６Ｂ５．１６４０．１６１０．１
５２０．−（ｔ、Ｊ＝５）１ｚ、２Ｈ）、３．９８（ｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１４Ｂ５．１３５０．１
３３０．１２７０．（ｑ、Ｊ＝８）１ｚ、２Ｈ）、４．
１５（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８１２００、１
１２０．１１００．１０８０．（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１
）１）、５．１（ｓ、１１（）、５．１−５．４２３１
０００．９２０．　９００．　８２５．　　　（ｍ、２
ｔｊ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝１（Ｈ（ｚ、ＬＨ）、５．
６−６．２７８０、　７５５．　７２０　　　　　　　
（ｍ、１川、ｆ＋、７１（ｓ、２）１）、７．５−８．
３（ｍ、４Ｈ）。

９．１１（ｓ、ＩＨ） 」！ニー５　　（ｅυ 表−５（統） 界　−５（Ｉｆｃ） 」−二」二！ユ 実施例　３３ ４−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−３−アミノクロト
ン酸エチル１０．１＆（５０ミリモル）および２−いη
−ニトロベンジリデン）アセト酢酸β−エトキシエチル
エステル１５．４．９．（５０ミ’Ｊモル）を０−プロ
パツール（２００ｆｆｌｌ’）に溶解し、６５〜７５°
Ｃにおいて２０時間攪拌して反応する。

−（ｍ−ニトロフェニル）　　−２−Ｎ−メチルカルバ
モイルオキシメチル−６−メチル−１，４−ジヒ（収率
４５％）が得られる。

ｍｐｉ１４８−１４９°Ｃ ＵＶ；λＭｅ”１２３６．３５５ｎｍ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｉ３３９０，３２８０，２９８０，１
６８０゜１６４０、１６１０．１５３５．１４８０．１
３５５゜１２８０、１２０５．１１２０．１０９５．９
０５゜８３０、７８’０．７６０．７１５　　ｃｍ−’
。

ＮＭＲ（９０Ｍｒ−１ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ］、、
１１　　（ｔ、　　Ｊ＝８１］ｚ、　　３＋−１）　　
、　１．１９　　（ｔ、　　Ｊ＝７１−■ｚ、　　３ｆ
Ｉ）　、　　２．３９（ｓ、　　３１１）　、　　２．
６７　　（ｄ、　　Ｊ−４，５１（ｚ、　　３）１）　
、　　３．４８（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２１１）、３．６５
　　（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２ｔＴ）、　　４．１２　　＜
ｑ、　　Ｊ＝７Ｈｚ、　　２ｌ−Ｉ）、　　４．１５　
　（ｔ、　　Ｊ＝５Ｈｚ、　　　２１１）　　、　　　
５．０６　　　（ｄ、　　　、■　＝１　２Ｈｚ、　　
　Ｉ　　Ｈ）　　。

５．１４　　（ｓ、１）１）、５．１８　　（ｄ、Ｊ＝
１２Ｈｚ、ＩＩ）。

７．２２　　（ｍ、　　Ｉ　Ｈ）　、　　７．６−８．
２５　　（ｍ、　　４Ｈ）　、　　９．１８（ｓ、　　
Ｉ　ＩＩ）。

実施例　３４〜４２ 実施例３３に記載の方法に準拠して表−６に記載の（ヒ
合物が得られる。

衣　−６ ！二二漣」且ユ 」Ｌニー虹」遺り 表−６（続） 実施例４３ ４−カルバモイルオキシ−３−アミノクロトン酸メチル
８．７ｇ　＜５０ミリモル）および２−（ｍ−二トロペ
ンジリデン）アセト酢酸β−（Ｎ−メチルベンジルアミ
ノ）エチルエステル１９．１ｇ　（５０ミリモル）をエ
タノール（３００１’ｌ’）に溶解し、６０〜７０°Ｃ
（二おいて２０時間攪拌して反応する。反応混合物を減
圧濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により分離精製する。

展開溶媒として酢酸エチルを用い、有効画分を集めて減
圧濃縮し、残査をアセトンに溶解し、これに塩酸−エタ
ノール溶液を加えて生ずる沈澱を集め、アセトン−酢酸
エチルから結晶化すると＆ｒ晶エステル疏酸塩９２ｇ　
（収率３２％）が得られる。

ｍｐ　ｉ　１１７．５−１２１°Ｃ ｅＯＨ ＵＶ；λ　　　　２３６，３５５ｎｍ ＩＲ（ＫＢｒ）ｉ３４００，２９５０．　　１７２０，
１６９０゜１６４０．１６１０，１５２５，１４７５，
１３５０゜１３２０．１２１０，１０１０，９００，８
２５，７８０゜７４０．７００ｃ＋ｎ−’。

ＮＭＲ（９０Ｍｌ］ｚ、ＤＭＳＯｄｏ　）ｉδ２．３７
　　（ｓ、　　３ＩＩ）　、　　２．５７　　（ｓ、　
　３Ｈ）　、　　３．３６　　（ｍ、　　２ｌ−１）　
、　　３．６８（ｓ、　　３Ｈ）、　　４．２５　　（
ｓ、　　２ｆ（）、　　４．４３　　（ｍ、　　２１１
）。

／１．８８　　ｆｄ、　　、Ｉ＝１４Ｈｚ、　　ＩＩＩ
）　、　　５．０３　　（ｄ、　　Ｊ＝１４１１７、、
　　ＩＩＴ）、　　５．０３　　（ｓ、　　ＩＨ）、　
　６．７３　　（ｂｒ、　　ｓ。

２１１）　、　　７．４２　　（ｓ、　　５１１）　、
　　７．５〜８．２　　（ｍ、　４１１）　。

９．２　　（ｓ、　　１１−１）。

実施例　４４〜５０ 実施例４３に記載の方法に準拠して表−７に記」し二二
り一 ｚ １′ 」Ｌ二ノ」」す 衣−７（続） 」Ｌ二」−工晟ユ 実施例　５１ ４−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−３−アミノクロト
ン酸エチル１０．１．９．（５０ミリモル）、ｍ−ニト
ロベンズアルデヒド７．６ｇ　（５０ミｌＪモル）並び
にアセト酢酸エチル６．５．９（５０ミリモル）をエタ
ノール（２００＋＋＋１）に溶解し、６０〜ら結晶化す
ると結晶状の４−（ｍ−ニトロフェニル）−２−Ｎ−メ
チルカルバモイルオキシメチル碗）を得る。

ｍ　ｐ　ｉ　１９２〜１９３°に のもののＵ　Ｖ、Ｉ　Ｒ並びにＮＭＲの機器分析データ
は実施例８の生成物のそれとよい一致を示した。

実施例５２ ４−Ｎ−メチル力ルバモイルオキシテＩ・ロール酸エチ
ル９．２．１？（５０ミリモル）、２−（ｍ−ニトロベ
ンジリデン）アセト酢酸エチル１３．２ｇ’（５０ミリ
モル）並びにＶ８ｉｉ：酸アンモニウム１０ｇ　（１２
５ミリモル）をエタノール（２００ｉＡ）に溶解し、６
０〜７０°Ｃ５１６時間攪打して反応する。

反応混合物を減圧濃縮し、浦状残査を酢酸エチル（２０
０７ｎｌｉ）で抽出処理する。Ｈ「酸エチル抽出液を無
水硫酸マグネシウムで脱水処理し減圧濃縮する。残査を
分取液体クロマトグラフ装置（ウオープロビルエーテル
から結晶化すると結晶状の４−（ｍ−ニトロフェニル）
−２−Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル−６−メチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジエチルエステル４．８５’（収率２１，５％）を得る
。

ｍｐｉ１９２〜１９３°に のもののＵＶ１．ＩＲ並びにＮ　Ｍ　Ｒの機器分析デー
タは実施例８の生成物のそれとよい一致を示した。

実施例５３ ４−Ｎ−メチルカルバモイルオキシテトロール酸エチル
９２ｇ　（５０ミリモル）、ｍ−ニトロベンズアルデヒ
ド７．５．？（５０ミリモル）、アセト西唯エチル６４
ｇ　（５０ミリモル）並びに酢酸ア残査を酢酸エチル（
２００ｍ］）で抽出処理する。

装置（ウォーターズ社、システム５００　Ａ）によりＰ
ｒｅｐ　ＰＡＫ−５００／５ＩＬＩＣＡのカラム上、酢
酸エチル−ヘキサン（２：１）を展開して分離精製処理
する。有効画分を集め減圧濃縮し、残査をジイソプロピ
ルエーテルから結晶化すると結晶状の４−（ｍ−ニトロ
フェニル）−２−Ｎ−メチルカルバモイルオキシメチル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸ジエチルエステル５．０ｆｌ（収率２２３％
）を得る。

ｍｐｉ１９２−１９３°に のもののＵ　Ｖ、ＩＲ並びにＮＭＲの機器分析データは
実施例８の生成物のそれとよい一致を示した。

（以上） 特許出願人　萬有製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（１） 〔式中、Ｒｏはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水
   酸基、ジ置換アミノ基（置換基としては低級アルキル基
   を意味する。）または低級アルコキシ基を意味し、Ｒ２
   とＲ”は同一または異っていて。 低級アルキル基、ハロアルキル基、低級アルケニル基、
   低級アルキニル基、アラルキル基、アリール基、ヒドロ
   キシアルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級アル
   ケニルオキシアルキル基、アラルキルオキシアルキル オキシアルキル基、または−Ｂ−Ｎ（”°（Ｂは７ 直鎖または分岐状のアルキレン基を、Ｒ６　　とＲ？は
   同一または異っていて低級アルキル基、アラルキル基、
   またはアリール基をそれぞれ意味才る。但しＲｏとＲ？
   は窒素原子と共に複素環基を形成していても良い）を意
   味し、Ｒｏは水素原子または低級アルキル基を意味し、
   Ａはアルキレン基を意味し、Ｒ５は水素原子、低級アル
   キル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アラル
   キル基、またはアリール基をそれぞれ意味する〕で示さ
   れる２−カルバモイルオキシアルキル−１、４−ジヒド
   ロピリジン誘導体を製造するにあたり、 （イノ　一般式（Ｈツ ク＼ Ｈ，Ｎ　　Ａ−ＯＣＯＮＨ−Ｒ５ Ｃ式中、Ｒ３、ＡおよびＲ５はＲ７１記と同じを意味す
   る〕で示されるエナミン化合物を一般式（Ｉｌｌ）〔式
   中、　　Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記と同じを意味する
   〕で示されるベンジリデン化合物と反応させるか、また
   は （ロ）　上記一般式（Ｉｔ）のエナミン化合物を一般式
   （１■）Ｔ）Ｉ Ｒ４−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ２（Ｖ）〔式中、Ｒ２お
   よびＲ４は前記と同じを意味する〕で示されるβ−ケト
   エステル化合物と反応させ吉か、または ？埼　一般式（Ｖｌ） Ｒ３００Ｃ−ＣミＣ−Ａ−ＯＣＯＮＨ−Ｒ５（Ｖｌ）〔
   式中、Ｒ３、ＡおよびＲ５は前記と同じを意味する〕で
   示されるアセチレン化合物を上記一般式（Ｉｌｌ）のベ
   ンジリデン化合物並びにアンモニヤ′またはその塩と反
   応させるか、または に）上記一般式（Ｖｌ）のアセチレン化合物を上記一般
   式（ＩＶ）のアルデヒド化合物、］］二記一般式■のβ
   −ケトエステル化合物並び（ニアンモニャまたはその塩
   と反応させる ことを特徴とする一般式（１）の２−カルバモイルオキ
   シアルキル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法
   。