JPH10510253A - ウラシル誘導体 - Google Patents

ウラシル誘導体

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JPH10510253A
JPH10510253A JP8517322A JP51732295A JPH10510253A JP H10510253 A JPH10510253 A JP H10510253A JP 8517322 A JP8517322 A JP 8517322A JP 51732295 A JP51732295 A JP 51732295A JP H10510253 A JPH10510253 A JP H10510253A
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hydrogen
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プリュッセ ヴォルフガング
ウルリッヒ ヴォルフ−リューディガー
ベール ライナー
ボス ヒルデガルト
エルツェ マンフリート
ベラー クラウス−ディーター
ザンダース カール
ブラント ウルズラ
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ビイク グルデン ロンベルク ヒェーミッシェ ファブリーク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
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Abstract

(57)【要約】 式Ｉ： ［式中、置換基及び記号は明細書中に挙げたものである］の化合物は、新規の５−ＨＴ1A−アゴニスト及びα1−アドレノセプター遮断剤である。

Description

【発明の詳細な説明】 ウラシル誘導体本発明の利用分野 本発明は、製薬学的工業において、医薬品の製造のために作用物質として使用 すべき化合物に関する。公知の技術的背景 米国特許（ＵＳ）第３９５７７８６号明細書に、特に著しい血圧降下作用を特 徴とする、置換されたウラシル誘導体が記載されている。本発明の説明 ところで意外にも、次に詳説する化合物が、５−ＨＴ1A−受容体に対する著し い親和性及びα1−アドレノセプター(Adrenozeptoren)の亜型に対する区別され た親和性を有することが判明した。 本発明の目的は、式Ｉ： ［式中、 Ｒ１は、Ｃ1 〜4−アルキル基を表わし、 Ｒ２は、Ｃ1 〜4−アルキル基を表わし、 Ｒ３は、水素（Ｈ）、Ｃ1 〜7−アルキル、Ｃ3 〜7−アルケニル、Ｃ1 〜4−アルコ キシ、ハロゲン、ハロ−Ｃ1 〜4−アルキル、シアン−Ｃ1 〜4−アルキル、Ｃ1 〜4 −アルコキシカルボニル、ニトロ、ヒドロキシイミノメチル、メトキシイミノメ チル又は基−ＣＨ2−ＲＩを表わし、ここでＲＩは式Ｉ中で置換基Ｒ３に結合さ れた基を表わし、 Ａは、直鎖又は分枝鎖のＣ1 〜5−アルキレン基を表わし、 Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によって置換されたフェニル基を表わし、ここで、 Ｒ４は、水素、ハロゲン、ニトロ、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、Ｃ1 〜4 −アルコキシ、全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ1 〜4−アルコキシ、 アミノ又はＣ1 〜4−アルキルカルボニルアミノを表わし、 Ｒ５は、水素、ハロゲン又はＣ1 〜4−アルコキシを表わし、かつ Ｒ６は、水素又はＣ1 〜4−アルコキシを表わし、又はここで Ｒ４及びＲ５は、互いにオルト位であり、かつ一緒に１−ヒドロキシメチル− エチレンジオキシ基［−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−ＣＨ2−Ｏ−］を表わし、かつ Ｒ６は、水素を表わし、 Ｘは、基ＮＨ又はＣＯ−ＮＨを表わし、 Ｙは、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、かつ Ｚは、ＣＯ又はＳＯ2を表わす］ の化合物及びその塩［この際、 Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ1 〜4−アルコキシ又はトリフルオルメチルを表わし 、 Ｒ５が、水素、ハロゲン又はＣ1 〜4−アルコキシを表わし、 Ｒ６が、水素又はＣ1 〜4−アルコキシを表わし、 Ｘが、基ＮＨを表わし、 Ｙが、酸素（Ｏ）を表わし、かつ Ｚが、ＣＯを表わす場合には、 Ｒ３は、水素（Ｈ）、Ｃ1 〜7−アルキル、ハロゲン又はニトロを表わさない］で ある。 Ｃ1 〜4−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル 基である。例えば、ブチル−、イソブチル−、二級ブチル−、三級ブチル−、プ ロピル−、イソプロピル−、エチル−、及びメチル基が挙げられる。 Ｃ1 〜7−アルキルは、１〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル 基である。例えば、ヘプチル−、イソヘプチル−（２−メチルヘキシル−）、ヘ キシル−、イソヘキシル−（２−メチルペンチル−）、ネオヘキシル−（２，２ −ジメチルブチル−）、 ペンチル−、イソペンチル−（３−メチルブチル−）、ネオペンチル−（２，２ −ジメチルプロピル−）、ブチル−、イソブチル−、二級ブチル−、三級ブチル −、プロピル−、イソプロピル−、エチル−及びメチル基が挙げられる。 Ｃ3 〜7−アルケニルは３〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルケニ ル基である。有利なＣ3〜7−アルケニル基としては、２−ブテニル−、３−ブテ ニル−、１−プロペニル−及び２−プロペニル基（アリル基）が挙げられる。 Ｃ1 〜4−アルコキシは、酸素原子の他に前記のＣ1 〜4−アルキル基の１つを有 する基である。例えば、メトキシ−及びエトキシ基が挙げられる。 本発明の意味におけるハロゲンは、臭素、塩素及び弗素である。 ハロ−Ｃ1 〜4−アルキルは、前記のハロゲン原子の１つによって置換されてい る、前記のＣ1 〜4−アルキル基である。例えば、３−クロルプロピル基が挙げら れる。 シアン−Ｃ1 〜4−アルキルは、シアン基によって置換されている、前記のＣ1 〜4 −アルキル基の１つである。例えば、２−シアンエチル基が挙げられる。 Ｃ1 〜4−アルコキシカルボニルは、カルボニル基の他に、前記のＣ1 〜4−アル コキシ基の１つを含有する基である。例えば、メトキシカルボニル−及びエ トキシカルボニル基が挙げられる。 ヒドロキシイミノメチルは、基−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨであり、メトキシイミノメチ ルは、基−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3である。 Ｒ３が、−ＣＨ2−ＲＩを表わす場合には、式ＲＩ−ＣＨ2−ＲＩの化合物が存 在し、ここでＲＩは、式Ｉ中で置換基Ｒ3に結合された基を表わす。 直鎖又は分枝鎖のＣ1 〜5−アルキレンは、例えばメチレン（−ＣＨ2）、エチ レン（−ＣＨ2−ＣＨ2−）、トリメチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−）、テト ラメチレン（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１，２−ジメチルエチレン［− ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−］、１，１−ジメチルエチレン［−Ｃ（ＣＨ3 ）2−ＣＨ2−］、１，１−ジメチルプロピレン［−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−ＣＨ2 −］、２，２−ジメチルエチレン［−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−］、イソプロピリ デン［−Ｃ（ＣＨ3）2−］及び１−メチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2− ］である。基トリメチレン（プロピレン）が有利である。 全部又は部分的に弗素によって置換されたＣ1 〜4−アルコキシは、例えば、１ ，２，２−トリフルオルエトキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオルプロポ キシ−、ペルフルオルエトキシ−及び特に１，１，２，２−テトラフルオルエト キシ−、トリフルオルメトキシ−、２，２，２−トリフルオルエトキシ−及び ジフルオルメトキシ基が挙げられる。 Ｃ1 〜4−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に、前記のＣ1 〜4−アルキ ル基の１つを有する基である。例えば、アセチル基が挙げられる。 Ｃ1 〜4−アルキルカルボニルアミノは、前記のＣ1 〜4−アルキルカルボニル基 の１つによって置換されているアミノ基である。例えば、アセトアミド基が挙げ られる。 Ｒ４及びＲ５が一緒になって１−ヒドロキシメチル−エチレン−ジオキシ基を 表わす場合には（Ｒ４及びＲ５がそれに結合しているフェニル基と一緒に）、２ ，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサニル基が存在 し、ここで、置換基Ｒ４及びＲ５は有利にフェニル結合部位に対して、２−及び ３−位で存在し、従って、有利に２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−１ ，４−ベンゾジオキサン−５−イル基が存在する。この基は、キラル基である。 本発明はエナンチオマー、並びに、ラセミ化合物を含む、各任意の混合比のエナ ンチオマーの混合物も包含する。キラル炭素原子において置換基（Chan、Ingold 及びPrelogによる）がＳ−立体配置に置かれている、２，３−ジヒドロ−２−ヒ ドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル基が有利である。 式Ｉの化合物についての塩としては、特に全ての酸付加塩がこれに該当する。 特に、製薬学的に常用の無 機及び有機酸の薬物学的に認容性の塩が挙げられる。例えば、工業的規模で本発 明による化合物の製造の際に方法生成物として先ず生じ得る薬物学的に非認容性 の塩は、当業者に公知の方法により、薬物学的に認容性の塩に変えられる。その ようなものとして、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、ク エン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息 香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸 、コハク酸、蓚酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルオールスルホン酸 、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性及び水不溶 性の酸付加塩が好適であり、この際、酸は塩製造の際に（それが１塩基性である か又は多塩基性の酸であるかにより、かつどんな塩が所望であるかにより）、当 量で、又はそれを外れた量比で使用される。 特に、式中の、 Ｒ１は、Ｃ1 〜4−アルキル基を表わし、 Ｒ２は、Ｃ1 〜4−アルキル基を表わし、 Ｒ３は、水素（Ｈ）、Ｃ1 〜4−アルキル、Ｃ3 〜4−アルケニル、Ｃ1 〜4−アルコ キシ、シアン−Ｃ1 〜4−アルキル、Ｃ1 〜4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ イミノメチル、メトキシイミノメチル又は基−ＣＨ2−ＲＩを表わし、ここでＲ Ｉは式Ｉ中で置換基Ｒ３に結合された基を表わし、 Ａは、直鎖のＣ2 〜4−アルキレン基を表わし、 Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によって置換されたフェニル基を表わし、ここで、 Ｒ４は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1 〜4−アルコキシ、全部又 は部分的に弗素によって置換されたＣ1 〜4−アルコキシ、アミノ又はＣ1 〜4−ア ルキルカルボニルアミノを表わし、 Ｒ５は、水素、ハロゲン又はＣ1 〜4−アルコキシを表わし、かつ Ｒ６は、水素又はＣ1 〜4−アルコキシを表わし、又はここで Ｒ４及びＲ５は、互いにオルト位であり、かつ一緒に１−ヒドロキシメチル− エチレンジオキシ基［−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−ＣＨ2−Ｏ−］を表わし、かつ Ｒ６は、水素を表わし、 Ｘは、基ＮＨ又はＣＯ−ＮＨを表わし、 Ｙは、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、かつ Ｚは、ＣＯ又はＳＯ2を表わす、 式Ｉの化合物及びその塩［この際、 Ｒ４が、水素、ハロゲン又はＣ1 〜4−アルコキシを表わし、 Ｒ５が、水素、ハロゲン又はＣ1 〜4−アルコキシを表わし、 Ｒ６が、水素又はＣ1 〜4−アルコキシを表わし、 Ｘが、基ＮＨを表わし、 Ｙが、酸素（Ｏ）を表わし、かつ Ｚが、ＣＯを表わす場合には、 Ｒ３は、水素（Ｈ）又はＣ1 〜4−アルキルを表わさない］が言うに値する。 更に、式中の、 Ｒ１は、Ｃ1 〜4−アルキル基を表わし、 Ｒ２は、Ｃ1 〜4−アルキル基を表わし、 Ｒ３は、水素（Ｈ）、Ｃ1 〜4−アルキル、Ｃ3 〜4−アルケニル、Ｃ1 〜4−アルコ キシ、シアン−Ｃ1 〜4−アルキル、Ｃ1 〜4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ イミノメチル、メトキシイミノメチル又は基−ＣＨ2−ＲＩを表わし、ここでＲ Ｉは式Ｉ中で置換基Ｒ３に結合された基を表わし、 Ａは、トリメチレン基を表わし、 Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によって置換されたフェニル基を表わし、ここで、 Ｒ４は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1 〜4−アルコキシ又は全部 又は部分的に弗素によって置換されたＣ1 〜4−アルコキシを表わし、 Ｒ５は、水素、ハロゲン又はＣ1 〜4−アルコキシを表わし、かつ Ｒ６は、水素又はＣ1 〜4−アルコキシを表わし、 又はここで Ｒ４及びＲ５は、互いにオルト位であり、かつ一緒 に１−ヒドロキシメチル−エチレンジオキシ基［−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−Ｃ Ｈ2−Ｏ−］を表わし、かつ Ｒ６は、水素を表わし、 Ｘは、基ＮＨ又はＣＯ−ＮＨを表わし、 Ｙは、酸素（Ｏ）を表わし、かつ Ｚは、ＣＯを表わす、 式Ｉの化合物及びその塩［この際、 Ｒ４が、水素、ハロゲン又はＣ1 〜4−アルコキシを表わし、 Ｒ５が、水素、ハロゲン又はＣ1 〜4−アルコキシを表わし、 Ｒ６が、水素又はＣ1 〜4−アルコキシを表わし、 Ｘが、基ＮＨを表わす場合には、 Ｒ３は、水素（Ｈ）又はＣ1 〜4−アルキルを表わさない］が言うに値する。 本発明のもう１つの目的は、式Ｉの化合物の製法であり、この方法は、 ａ）式ＩＩ： ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ及びＺは、前記のものであり、かつＭは離脱基（ 例えば−Ｂｒ又は−Ｃｌ）又はカルボニル基に結合した離脱基（例えば−ＣＯ− Ｂｒ又は−ＣＯ−Ｃｌ）を表わす］の化合物を、式ＩＩＩ： ［式中、Ａ及びＡｒは前記のものである］の化合物と反応させるか、又は ｂ）式ＩＶ： ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ、Ｙ及びＺは前記のものであり、かつＬは離 脱基（例えばハロゲン原子）を表わす］の化合物を、式Ｖ： ［式中、Ａｒは前記のものである」の化合物と反応させるか、又は、 ｃ）式中Ｒ３が水素を表わす式Ｉの化合物を、（縮合反応でこの水素原子の分離 下で、又は二重結合にこの水素原子の付加下で水素原子とは異なる所望の置換基 Ｒ３を生じさせる反応性化合物と反応させるか、又は、 ｄ）式中Ｒ３が基−ＣＨ2−ＲＩを表わす化合物Ｉの製造のために、式中Ｒ３が 水素を表わす式Ｉの化合物を、ホルムアルデヒドと反応させるか、又は、 ｅ）式中Ｒ３がヒドロキシイミノメチルを表わす化合物Ｉの製造のために、式中 Ｒ３が−ＣＨ＝Ｏを表わす式Ｉの化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させるか 、又は、 ｆ）式中Ｒ３がメトキシイミノメチルを表わす化合物Ｉの製造のために、式中Ｒ ３がヒドロキシイミノメチルを表わす式Ｉの化合物をメチル化させるか、又は、 ｇ）式中Ｙが硫黄（Ｓ）を表わす化合物Ｉの製造のために、式中Ｙが酸素（Ｏ） を表わす式Ｉの化合物を硫化させるか、又は、 ｈ）式中Ｒ４がアミノを表わす化合物Ｉの製造のために、式中Ｒ４がニトロを表 わす式Ｉの化合物を還元するか、又は、 ｉ）式中Ｒ４がＣ1 〜4−アルキルカルボニルアミノを表わす化合物Ｉの製造のた めに、式中Ｒ４がアミノを表わす式Ｉの化合物をアシル化させ、 かつ、所望の場合には、引続き、得られた式Ｉの化合物をその塩に変換させるか 、又は得られた塩を遊離化合物に変換させることを特徴とする。 変法ａ）〜ｂ）に相応する方法の実施は、類似法として、当業者に自体公知の 方法で行なわれる。 反応はその都度、適当な不活性溶剤中で、場合により必要な助剤（例えば、変 法ａ、ｂ又はｉにおけるような補助塩基）の存在で、かつ各反応に有利な温度で 行なわれる。 どんな溶剤及び助剤が個々に重要であるか、どんな温度で操作すべきか、かつ どんな反応時間を守らねばならないかは、その専門知識に基づき当業者には周知 のことである。そのために次の例を実験的説明として使用する。例 １．１，３，５−トリメチル−６−［［３−［４−（３，４−ジブロム−６−メ トキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］アミノ］−２，４（１Ｈ，３ Ｈ）−ピリミジンジオン １，３，５−トリメチル−６−クロル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジ オン３．８ｇ（２０ミリモル）を、１−（３−アミノプロピル）−４−（３，４ −ジブロム−６−メトリシフェニル）−ピペラジン９．６ｇ（２０ミリモル）及 びトリプロピルアミン１５．２ｍｌ（８０ミリモル、１１．５ｍｌ）と共に、ジ メチルスルホキシド４０ｍｌ中で５時間１４０℃に加熱する。 酢酸エステル６００ｍｌを加えた後に、（１Ｎ）ＮａＯＨ２００ｍｌ、水４０ ０ｍｌで２回、かつＮａＣｌ飽和水２００ｍｌで洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で 乾燥させ、かつ蒸発濃縮させる。残査をカラムクロマトグラフィーにより珪酸ゲ ル４００ｇを介して（溶離剤、先ず酢酸エステル、後に酢酸エステル／メタノー ル＝１０：１）精製する。この方法で、融点１５３〜１５５℃の表題化合物３． ０ｇ（２７％）を得る。 前生成物１−（３−アミノプロピル）−４−（３，４−ジブロム−６−メトリ シフェニル）−ピペラジンは、１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンを、 臭素で、ａ）濃Ｈ2ＳＯ4中で、かつ引続きｂ）氷酢酸中で臭素化させ、Ｎ−（３ −ブロムプロピル）フタルイミドと反応させて、１−［３−（Ｎ−フタルイミド プロピル）］−４−（３，４−ジブロム−６−メトキシフェニル）ピペラジン（ 融点１５８〜１６１℃）にし、かつヒドラジン水和物で分解させることによっ て得られる（二蓚酸塩の分解温度２０４℃）。 ２．ビス［１，３−ジメチル−６−［［３−［４−（２−メトキシフェニル）− １−ピペラジニル］プロピル］アミノ］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジ オン−５，５’］メタン １，３−ジメチル−６−［［３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ ラジニル］プロピル］アミノ］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン７． ７５ｇ（２０ミリモル）に、エタノール／水混合物（８０：２０）５０ｍｌ及び ３６．３％のホルムアルデヒド水溶液６．４ｍｌ（８０ミリモル）を加え、かつ ５０℃で５時間撹拌する。ＫＯＨ０．４ｇの添加後に、更に５０℃で２時間撹拌 し、溶液を真空中で粘性油状残査になるまで濃縮させ、水５０ｍｌ及びジクロル メタン１００ｍｌで抽出し、有機相をＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾 燥させ、濃縮させ、かつ残査を酢酸エステルから再結晶させる。この方法で、融 点１３３〜１３６℃の表題化合物６．６ｇ（８３％）を得る。 出発生成物として使用される１，３−ジメチル−６−［［３−［４−（２−メ トキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］アミノ］−２，４（１Ｈ，３ Ｈ）−ピリミジンジオンの製造は、ドイツ国特許（ＤＥ−ＰＳ）第１９４２４０ ５号明細書に記載されている。 ３．５−シアンエチル−１，３−ジメチル−６−［［３−［４−（２−エトキシ フェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］アミノ］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）− ピリミジンジオン ６−（３−クロルプロピルアミノ）−５−シアンエチ−１，３−ジメチル−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン４．３ｇ（１５ミリモル）及び１−（２ −エトキシフェニル）ピペラジン４．２ｇ（１５ミリモル）を、キシロール５０ ｍｌ中で、トリプロピルアミン１１．４ｍｌ（６０ミリモル）と共に、１４０℃ に１４時間加熱する。反応混合物を真空中で濃縮させ、残査に水５０ｍｌ及び酢 酸エステル２００ｍｌを加え、（１Ｎ）ＮａＯＨ３００ｍｌを加え、抽出し、か つ分離させる。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、かつ溶剤の 除去後に得られる油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製する（珪酸ゲル 中性、溶離剤、最初に酢酸エステル／石油エーテル１：１、後に石油エーテルの み）。生成物フラクションから、５７％の収率で、融点１３３〜１３６℃の表題 化合物得る（エーテルから）。 前生成物６−（３−クロルプロピルアミノ）−５−シアンエチル−１，３−ジ メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンは、６−（３−クロルプロピ ルアミノ）−１，３−ジメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンと、 アクリルニトリルとの反応 によって得られる（アセトン／Ｋ2ＣＯ3、１８時間６０℃、収率５０％、融点１ ２２〜１２４℃）。 ４．ビス［１，３−ジメチル−６−［［３−［４−（２−エトキシ−４−フルオ ルフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］アミノ］−２，４（１Ｈ，３Ｈ） −ピリミジンジオン−５，５’］メタン 例２と同様にして、１，３−ジメチル−６−［［３−［４−（２−エトキシ− ４−フルオルフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］アミノ］−２，４（１ Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンから、フォルムアルデヒド及びＫＯＨを用いて（ モル比１：５：１）、室温で２０時間撹拌後に、収率７６％で、融点１４１〜１ ４３℃の表題化合物を得る（酢酸エステルから）。 出発生成物として使用される１，３−ジメチル−６−［［３−［４−（２−エ トキシ−４−フルオルフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］アミノ］−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンは、例２に挙げた出発生成物と同様にし て製造される（収率５６％、融点１４８〜１５０℃）。 ５．１，３−ジメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−６−カルボ ン酸−［［３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル ］アミド］ １，３−ジメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−６−カルボン 酸３．５ｇ（２０ミリモル ）を、酸クロリドの製造のために、塩化チオニル２０ｍｌと共に、１時間加熱還 流させる。過剰の塩化チオニルを真空中で除去する。残査をジクロルメタン１０ ｍｌ中に溶かし、かつ氷冷下で、ジクロルメタン２０ｍｌ中の１−（２−メトキ シフェニル）−４−（３−アミノプロピル）ピペラジン５ｇ（２０ミリモル）及 びトリエチルアミン３ｇ（３０ミリモル）を滴加する。室温で１８時間後に、水 １５０ｍｌ、２ＮＮａＯＨ２０ｍｌ及びジクロルメタン５０ｍｌを添加し、有機 相を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、かつ真空中で溶剤を除去する。残査から、 融点９６〜９９℃の表題化合物３．６ｇ（４３％）を得る（水／エタノール＝４ ：１からの沈殿及びトルオール／エーテルからの再結晶後；物質は水０．５モル を含有する）。 １，３−ジメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−６−カルボン 酸の製造は、M.P.Groziakにより、J.Am.Chem.Soc.104、6434(1982)に記載されて いる。 ６．１，３，５−トリメチル−６−［［３−［４−（２−テトラフルオルエトキ シフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］アミノ］−２，４（１Ｈ，３Ｈ） −ピリミジンジオン 例１と同様にして、６−クロル−１，３，５−トリメチル−２，４（１Ｈ，３ Ｈ）−ピリミジンジオン及び１−（３−アミノプロピル）−４−（２−テトラフ ルオルエトキシフェニル）−ピペラジンの使用によって、トリエチルアミンを用 いて、エチレングリコールモノメチルエーテル２０ｍｌ中で（１６時間還流）、 収率１５％で、融点１２０〜１２４℃の表題化合物を得る。 前生成物１−（３−アミノプロピル）−４−（２−テトラフルオルエトキシフ ェニル）−ピペラジンは、例１に記載した前生成物と同様にして、公知方法で、 １−（Ｎ−フタルイミドプロピル）−４−（２−テトラフルオルエトキシフェニ ル）ピペラジンの分解によって得られる（収率３５％、水１モルを含有する二塩 酸塩の分解温度１５３℃）。 ７．５−アリル−１，３−ジメチル−６−［［３−［４−（２−エトキシ−４− フルオルフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］アミノ］−２，４（１Ｈ３ Ｈ）−ピリミジンジオン 例３と同様にして、キシロール及びトリプロピルアミン中で、５−アリル−１ ，３−ジメチル−６−（３−クロルプロピルアミノ）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）− ピリミジンジオンと１−（２−エトキシ−４−フルオルフェニル）−ピペラジン との反応により（１４時間還流）、カラムクロマトグラフィーでの精製後に、収 率５５％で、融点１０３〜１０５℃の表題化合物を得る。出発生成物５−アリル −１，３−ジメチル−６−（３−クロルプロピルアミノ）−２，４（１Ｈ，３ Ｈ）−ピリミジンジオンは、１，３−ジメチル−６−（３−クロルプロピルアミ ノ）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンと臭化アリルとの反応により得 る（アセトン／Ｋ2ＣＯ3、７０時間６０℃）、収率８０％、融点７４〜７６℃。 １−（２−エトキシ−４−フルオルフェニル）−ピペラジンの塩酸塩は、２− エトキシ−４−フルオルアニリン及びビス（２−クロルエチル）アミンから得ら れる；収率５６％、融点１９９〜２００℃。 ８．５−シアンエチル−１，３−ジメチル−６−［［３−［４−（２−テトラフ ルオルエトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］アミノ］−２，４（ １Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン 例３と同様にして、５−シアンエチル−６−（３−クロルプロピルアミノ）− １，３−ジメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンと、１−（２−テ トラフルオルエトキシフェニル）ピペラジンとから、表題化合物を得る。収率４ １％、融点１３０〜１３２℃。 出発生成物として用いる１−（２−テトラフルオルエトキシフェニル）ピペラ ジンは、２−テトラフルオルエトキシアニリン及びビス（２−クロルエチル）ア ミンから得られる（油状塩酸塩の収４４率％）。 ９．１，３，５−トリメチル−６−［［３−［４−（２，３−ジヒドロ−２−ヒ ドロキシメチル）−１，４ −ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル］プロピル］アミノ］−２ ，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン 例１と同様にして、相応するフタルイミド化合物の分解によって得られる（収 率７３％、油状物）１−（３−アミノプロピル）−４−（（２，３−ジヒドロ− ２−ヒドロキシメチル）−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジンの 使用下で、表題化合物を製造する（収率６１％、融点１１９〜１２２℃）。 １−（３−アミノプロピル）−４−（（２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメ チル）−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジンは、１−（（２，３ −ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル）−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル） ピペラジン（その安息香酸エステルは、欧州特許（ＥＰ）第１３８２８０号明細 書に記載されている）から、例１の前生成物の製造と同様にして、Ｎ−（３−ブ ロムプロピル）フタルイミドを用いて、かつヒドラジンヒドレートで分解させて 得られる（収率７３％）。 １０．ビス［１，３−ジメチル−６−［［３−［４−（２，３−ジヒドロ−２− ヒドロキシメチル）−１４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル ］プロピル］アミノ］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−５，５′］ メタン 例２または４と同様にして、１，３−ジメチル−６ −［［３−［４−（２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル）−１，４−ベン ゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル］プロピル］アミノ］−２，４（ １Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンの使用によって、収率８３％で、融点１３４〜 １３７℃の表題化合物を得る。 出発化合物は、６−（３−クロルプロピルアミノ）−１，３−ジメチル−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンと１−（（２，３−ジヒドロ−２−ヒドロ キシメチル）−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジンとの反応によ って得ることができる（収率５５％、三塩酸塩の分解温度２０８℃）。 １１．５−アリル−１，３−ジメチル−６−［［３−［４−（２−テトラフルオ ルエトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］アミノ］−２，４（１Ｈ ，３Ｈ）−ピリミジンジオン 例３の方法により、例７のピリミジンジオン及び例８のピペラジンを反応させ る。表題化合物を収率２５％で、フマル酸塩の分解温度１４５℃で得る。 １２．１，３−ジメチル−５−エトキシカルボニル−６−［［３−［４−（２− メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］アミノ］−２，４（１Ｈ３ Ｈ）−ピリミジンジオン 例２の出発化合物とクロル酢酸エチルエステルとの反応（ピリジン中の懸濁、 先ず０℃で、次いで１時間 ２２℃、次いで０．５時間還流、カラムクロマトグラフィーによる精製）により 、収率３９％で、融点１０４〜１０６℃の表題化合物を得る。 １３．１，３，５−トリメチル−６−［［３−［４−（２−ヒドロキシフェニル ）−１−ピペラジニル］プロピル］アミノ］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジ ンジオン １，３，５−トリメチル−６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−２，４（ １Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン６．８ｇ（３０ミリモル）と塩化チオニルとか ら製造した１，３，５−トリメチル−６−（３−クロルプロピルアミノ）−２， ４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを、キシロール１４０ｍｌ及びトリプロピ ルアミン２０ｍｌ中で、１−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン４．５ｇ（ ２５ミリモル）と共に、１５時間還流煮沸させる。常法の後処理後に得られる暗 色油状物を、カラムクロマトグラフィーにより、珪酸ゲルを介して、ジクロルメ タン／メタノール（１〜１０％）で精製する。生成物フラクションから、酢酸エ ステル／エタノールから、フマル酸でフマル酸塩を沈澱させる、収量５．９ｇ（ ４７％）、融点２０３〜２０５℃。 出発化合物１−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジンは、公知方法により、 １−（２−メトキシフェニル）ピペラジンのピリジン塩酸塩での分解によって（ モル比１：１０、４時間１８０℃）、収率９２％で、融点１２５〜１２８℃で得 られる。 １４．１，３，５−トリメチル−６−［［３−［４−（２−メトキシ−４−ニト ロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］アミノ］−２，４（１Ｈ，３Ｈ） −ピリミジンジオン 例１３と同様にして、１，３，５−トリメチル−６−（３−クロルプロピルア ミノ）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（１３０ミリモル）を、１− （２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン（１００ｍｌ）及びトリプロ ピルアミン（７５ｍｌ）と共に、ジグリム(Diglyme)３００ｍｌ中で、１４時間 還流煮沸させる。真空中での溶剤の除去後に、常法で後処理し、かつカラムクロ マトグラフィー精製後に、収率７９％で表題化合物を得る（融点１３１〜１３３ ℃）。 １−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジンは、１−アセチル−４ −（２−メトキシフェニル）ピペラジンを氷酢酸中の３３％の硝酸でニトロ化さ せ、かつ引続き濃塩酸との煮沸によって加水分解させ、収率５８％、融点８９〜 ９１℃で得られる。 １５．１，３−ジメチル−５−メトキシイミノメチル−６−［［３−［４−（２ −メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］アミノ］−２，４（１Ｈ ，３Ｈ）−ピリミジンジオン １，３−ジメチル−５−ヒドロキシイミノメチル−６−［［３−［４−（２− メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］アミノ］−２，４（１Ｈ， ３Ｈ）−ピリミジンジオン２０．１ｇ（４３．５ミリモル）をエタノール１００ ｍｌ中に溶かし、３０％のナトリウムメチラート溶液１１．６ｍｌ（６１ミリモ ル）及びジメチルスルフェート５．８ｍｌ（７．７ｇ、６１ミリモル）を添加し 、かつ２時間還流加熱する。真空中でエタノールの留去後に、水１００ｍｌ及び １ＮＮａＯＨ５０ｍｌを加え、かつジクロルメタン７５ｍｌで３回抽出する；集 めた抽出物を硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、蒸発残査をエタノール５０ｍ ｌから結晶させる。この方法で、融点１０７〜１０９℃の表題化合物１４．６ｇ （７６％）を得る。 １６．１，３−ジメチル−５−ヒドロキシイミノメチル−６−［［３−［４−（ ２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］アミノ］−２，４（１ Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン １，３−ジメチル−６−［［３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ ラジニル］プロピル］アミノ］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンから 、Vilsmeier-Haak により、ＰＯＣｌ3／ＤＭＦとの反応により得られる（収率７ ８％、融点１２１〜１２３℃）、１，３−ジメチル−５−ホルミル−６−［［３ −［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ ル］プロピル］アミノ］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンから、エタ ノール中で、ヒドロキシルアミン−塩酸塩／酢酸ナトリウムを用いて（２時間還 流）、表題化合物を得る。メタノールからの再結晶後の収率、メタノール−付加 体４８％、分解温度９６℃以上。 １７．１，３−ジメチル−５−メトキシ−６−［３−［４−（２−メトキシフェ ニル）−１−ピペラジニル］プロピル］アミノ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ ジンジオン 例１に記載した方法と同様にして、１，３−ジメチル−５−メトキシ−６−ク ロル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン及び１−（３−アミノプロピル ）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンから、収率７９％で、融点１１ ２〜１１３℃の表題化合物を得る。 １８．５−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］− プロピルアミノ｝−２，６−ジメチル−１，１−ジオキソ−６Ｈ−［１，２，６ ］チアジアジン−３−オン 例１と同様にして、６Ｈ−２，３−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３−オキソ −５−クロル−１，２，６−チアジアジン−１，１−ジオキシド１２０ミリモル 及び１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−アミノプロピル）ピペラジン２ ４０ミリモルの使用下で、 １２５℃での１．５時間の溶融によって、かつ珪酸ゲルを介したカラムクロマト グラフィーでの精製及び酢酸エステルからの再結晶後に、融点１３７〜１３９℃ の表題化合物を得る（収率３６％）。 出発化合物６Ｈ−２，３−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３−オキソ−５−ク ロル−１，２，６−チアジアジン−１，１−ジオキシドは、５−ヒドロキシ化合 物をＰＯＣｌ3／Ｈ3ＰＯ4（２時間還流）で塩素化することによって得られる、 収率４０％、融点５１〜２℃。ヒドロキシ化合物の製造は公知であり、かつジメ チルスルフアミド及びマロン酸ジクロリドの変換によって行なわれる［P.Goya e t al.、Can.J.Chem.65、298(1987)］、収率８９％、融点９２〜９３℃。 １９．６−｛３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］ プロピルアミノ｝−１，３−ジメチル−４−チオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ −ピリミジン−２−オン A.R.Lapucha、Synthesis 1987 の方法により、ジグリム１５ｍｌ中の、１，３ −ジメチル−６−［（３−［４−（２−メトキシ−フェニル）−１−ピペラジニ ル］プロピル）アミノ］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン及び十硫化 四燐Ｐ4Ｓ10各１０ミリモル及びＮａＨＣＯ3４０ミリモルから（１４０℃に４時 間加熱する）、融点１７１〜１７４℃の表題化合物３５％を得る。 ２０．１，３，５−トリメチル−６−［［３−［４−（４−アミノ−２−メトキ シフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］アミノ］−２，４（１Ｈ，３Ｈ） −ピリミジンジオン １，３，５−トリメチル−６−［（３−［４−（２−メトキシ−４−ニトロフ ェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］アミノ］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピ リミジンジオン５０ミリモルを、公知方法で、エタノール／水中で、ヒドラジン ヒドレート／ラネーニッケルで還元する。カラムクロマトグラフィーでの精製及 び酢酸エチルからの再結晶後に、融点１４６〜１４８℃の表題化合物７３％を得 る。出発物質は例１４の生成物である。 ２１．１，３，５−トリメチル−６−［［３−［４−（４−アセチルアミノ−２ −メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］アミノ］−２，４（１Ｈ ，３Ｈ）−ピリミジンジオン 例２０の物質を、公知方法で、無水酢酸でアセチル化させる（１時間１１０℃ ）。融点１７８〜１８０℃の表題化合物を２８％収率で得る。産業的利用可能性 式Ｉの化合物及びその塩は、それを産業的に使用可能にさせる重要な薬物学的 特性を有する。それは特に５−ＨＴ1A−受容体結合部位に対する高い親和性を有 する。更にそれは区別されたα1−アドレノセプタ ー−亜型−拮抗作用を特徴とする。しかし、その５−ＨＴ1A−受容体結合部位及 びα1−受容体−亜型への親和性にも拘らず、それは比較的にあまり強く特色を 示さない血圧降下作用を有するだけである。 大きな治療幅及び実際的な副作用の欠如と結びついているその特徴的な特性に おいて、本発明による化合物及びその塩は、人間医学及び獣医学での使用のため に特に好適であると実証され、この際、これは特に、５−ＨＴ1A−アゴニストも しくはα1−アドレノセプター遮断剤によって治療可能であるような病気の治療 に使用することができる。この関連においては殊に、中枢神経性の障害に起因す る病気（例えば急性及び慢性不安状態、鬱病、食欲不振、性的障害、精神病）、 睡眠障害、精神機能の老人性障害（例えば老人性痴呆）、脳貧血、脳卒中、しか し又は過剰な血管収縮（例えば動脈性高血圧）又は一定の範囲で高められた筋肉 収縮（例えば神経性排尿障害、前立腺肥大）を伴う病気も挙げられる。 従って、本発明のもう１つの目的は、前記の病気の治療及び／又は予防での使 用のための本発明による化合物である。 同様に、本発明は、前記の病気の治療及び／又は予防のために使用される医薬 の製造のための、本発明による化合物の使用を包含する。 更に本発明は、前記の病気の治療及び／又は予防の ための本発明による化合物の使用を包含する。 本発明のもう１つの目的は、１種又は数種の式Ｉの化合物及び／又はその薬物 学的に認容性の塩を含有する医薬品である。 医薬品は自体公知の、当業者に慣用の方法により製造される。医薬品としては 、本発明による薬物学的に有効な化合物（＝作用物質）は、そのものとして、又 は有利に好適な製薬学的助剤又は賦形剤と組み合わせて、錠剤、糖衣錠、カプセ ル剤、座薬、プラスター（例えばＴＴＳとして）、乳濁液、懸濁液、又は溶液の 形で使用され、この際、作用物質含量は有利に０．１〜９５％であり、かつこの 際、助剤及び賦形剤の相応する選択によって、作用物質及び／又は所望の作用出 現に正確に適合した製薬学的投与形（例えば遅効形又は耐胃酸形）を得ることが できる。 所望の医薬品処方にどんな助剤もしくは賦形剤が好適であるかは、当業者にと ってその専門知識に基づき慣用である。溶解剤、ゲル化剤、座薬基剤、錠剤助剤 及び他の作用物質賦形剤の他に、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、 矯味剤、保存剤、溶解助剤、色料又は特に浸透促進剤及び錯化剤（例えばシクロ デキストリン）を使用することができる。 作用物質を経口、腸管外、又は経皮投与することができる。 一般に、人間医学においては、所望の結果の達成の ために、１種又は数種の作用物質を、経口投与では、約０．０５〜約３０、有利 に０．１〜１０、特に０．２〜６ｍｇ／体重ｋｇの１日用量で、場合により数回 、有利に１〜４回投与が有利であることが判明した。腸管外治療では、同様に、 もしくは（特に作用物質の静脈内投与では）通例より低い投与量を使用すること ができる。その都度必要な作用物質の最適投与量及び適用方法を明確にすること は、当業者によって、その専門知識に基づき、容易に行なわれ得る。 本発明による化合物及び／又はその塩を、前記の病気の治療のために使用すべ き場合には、製薬学的調製剤は、他の医薬剤群の１種又は数種の薬物学的活性成 分、例えば制酸剤、例えば水酸化アルミニウム、アルミン酸マグネシウム；トラ ンキライザー、例えばベンゾジアゼピン、例えばジアゼパム；鎮痙剤、例えばビ エタミベリン、カミロフィン、コリン抑制剤、例えばオキシフェンサイクリミン 、フェンカルバミド；局所麻酔剤、例えばテトラカイン、プロカイン；場合によ り酵素、ビタミン又はアミノ酸を含有することができる。生物学的実験 α1−受容体−亜型及び５−ＨＴ1A−受容体への本物質の親和性の測定 α1−受容体−亜型への物質の親和性を、放射性配位子結合研究において、放 射性配位子として［3Ｈ］ プラゾシン（Prazosin）を用いて測定した。ラッテ大脳皮質からの膜５０〜２０ ０μｇを、物質の上昇濃度の存在で、［3Ｈ］プラゾシン（０．２〜０．５ナノ モル／ｌ）と共に０．５〜１ｍｌの総容量で培養した。培養緩衝液として、Ｔｒ ｉｓ／ＨＣｌ５０ミリモル（ｐＨ７．５）、ＥＤＴＡ１ミリモル／ｌ、ＰＭＳＦ ０．１ミリモル／ｌを使用した。非特異的結合は別の成分中で、フェントラミン １０μモル／ｌ又はプラゾシン１μモル／ｌの存在で測定した。３７℃で１時間 後に、結合放射性を、ガラス繊維フィルターを介する０℃での培養成分の迅速な 濾過によって、遊離放射性から分離した。フィルターを、冷濾過緩衝液（Ｔｒｉ ｓ／ＨＣｌ５０ミリモル（ｐＨ７．４）、ＭｇＣｌ2１０ミリモル／ｌ、１０％ ポリエチレングリコール６０００）各３．５ｍｌで２回洗浄した。フィルター結 合放射性を、液体−シンチレーション計数によって測定した。α1−受容体−亜 型に対する亜型選択性を有する物質を、新たに、ＷＢ４１０１（３ナノモル／ｌ ）の存在で試験した。ＷＢ４１０１はα1−受容体−亜型に対する［3Ｈ］プラゾ シンの結合を遮断し、かつ残留結合はα1B−受容体のそれに相応する。 ５−ＨＴ1A受容体への物質の親和性を、放射性配位子結合研究において、放射 性配位子として［3Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴを用いて測定した。モルモット大脳 皮質からの膜５０〜１５０μｇを、物質の上昇濃度 の存在で、［3Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（０．２〜０．４ナノモル／ｌ）と共に ０．２５〜０．５ｍｌの総容量で培養した。培養緩衝液として、Ｔｒｉｓ／ＨＣ ｌ５０ミリモル（ｐＨ８．２）、ＭｎＣｌ2１ミリモル／ｌを使用した。非特異 的結合は別のバッチ中で、５−ＨＴ１０μモル／ｌの存在で測定した。２３℃で ３０分間後に、結合放射性を、ガラス繊維フィルターを介する０℃での培養成分 の迅速な濾過によって、遊離放射性から分離した。フィルターを、冷濾過緩衝液 （Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ５０ミリモル（ｐＨ７．４）、ＭｇＣｌ2１０ミリモル／ｌ 、１０％ポリエチレングリコール６０００）各３．５ｍｌで２回洗浄した。フィ ルター結合放射性を、液体−シンチレーション計数によって測定した。 各物質について、用量−応答曲線を、インプロット−プログラム（Inplot-Pro gramm）(GraphPad、Sorento、CAL、USA)での非直線回帰線によって描いた。ＩＣ50 を、使用した放射性配位子濃度に関して、Cheng及びPrusoffの式により修正し た。得られたＫI−値(次の表を参照)は、試験された受容体に対する各物質の親 和性を示す。前記の詳しく説明した型例により実験された本発明による化合物は 、次の表で、例中でこの化合物の番号に相応する番号を付けられている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＣＶ Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＣＶ Ｃ０７Ｄ 239/46 Ｃ０７Ｄ 239/46 239/47 239/47 Ｚ 285/16 285/16 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ライナー ベール ドイツ連邦共和国 Ｄ−78464 コンスタ ンツ クリストフ−ダニエル−シェンク− シュトラーセ 20 (72)発明者 ヒルデガルト ボス ドイツ連邦共和国 Ｄ−78464 コンスタ ンツ シュターダー タールヴェーク ４ (72)発明者 マンフリート エルツェ ドイツ連邦共和国 Ｄ−78462 コンスタ ンツ シュッツェンシュトラーセ 20 (72)発明者 クラウス−ディーター ベラー ドイツ連邦共和国 Ｄ−78465 コンスタ ンツ フランツ−モーザー−シュトラーセ ５ (72)発明者 カール ザンダース ドイツ連邦共和国 Ｄ−78464 コンスタ ンツ マイナウシュトラーセ 207デー (72)発明者 ウルズラ ブラント ドイツ連邦共和国 Ｄ−78462 コンスタ ンツ テーガーモースシュトラーセ 22

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、 Ｒ１は、Ｃ1 〜4−アルキル基を表わし、 Ｒ２は、Ｃ1 〜4−アルキル基を表わし、 Ｒ３は、水素（Ｈ）、Ｃ1 〜7−アルキル、Ｃ3 〜7−アルケニル、Ｃ1 〜4−アルコ キシ、ハロゲン、ハロ−Ｃ1 〜4−アルキル、シアン−Ｃ1 〜4−アルキル、Ｃ1 〜4 −アルコキシカルボニル、ニトロ、ヒドロキシイミノメチル、メトキシイミノメ チル又は基−ＣＨ2−ＲＩを表わし、ここでＲＩは式Ｉ中で置換基Ｒ３に結合さ れた基を表わし、 Ａは、直鎖又は分枝鎖のＣ1 〜5−アルキレン基を表わし、 Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によって置換されたフェニル基を表わし、ここで、 Ｒ４は、水素、ハロゲン、ニトロ、トリフルオルメ チル、ヒドロキシ、Ｃ1 〜4−アルコキシ、全部又は部分的に弗素によって置換さ れたＣ1 〜4−アルコキシ、アミノ又はＣ1 〜4−アルキルカルボニルアミノを表わ し、 Ｒ５は、水素、ハロゲン又はＣ1 〜4−アルコキシを表わし、かつ Ｒ６は、水素又はＣ1 〜4−アルコキシを表わし、又はここで Ｒ４及びＲ５は、互いにオルト位であり、かつ一緒になって１−ヒドロキシメ チル−エチレンジオキシ基［−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−ＣＨ2−Ｏ−］を表わし 、かつ Ｒ６は、水素を表わし、 Ｘは、基ＮＨ又はＣＯ−ＮＨを表わし、 Ｙは、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、かつ Ｚは、ＣＯ又はＳＯ2を表わす］ の化合物及びその塩［この際、 Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ1 〜4−アルコキシ又はトリフルオルメチルを表わし 、 Ｒ５が、水素、ハロゲン又はＣ1 〜4−アルコキシを表わし、 Ｒ６が、水素又はＣ1 〜4−アルコキシを表わし、 Ｘが、基ＮＨを表わし、 Ｙが、酸素（Ｏ）を表わし、かつ Ｚが、ＣＯを表わす場合には、 Ｒ３は、水素（Ｈ）、Ｃ1 〜7−アルキル、ハロゲン又はニトロを表わさない］。 ２．式中の、 Ｒ１は、Ｃ1 〜4−アルキル基を表わし、 Ｒ２は、Ｃ1 〜4−アルキル基を表わし、 Ｒ３は、水素（Ｈ）、Ｃ1 〜4−アルキル、Ｃ3 〜4−アルケニル、Ｃ1 〜4−アルコ キシ、シアン−Ｃ1 〜4−アルキル、Ｃ1 〜4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ イミノメチル、メトキシイミノメチル又は基−ＣＨ2−ＲＩを表わし、ここでＲ Ｉは式Ｉ中で置換基Ｒ３に結合された基を表わし、 Ａは、直鎖のＣ2 〜4−アルキレン基を表わし、 Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によって置換されたフェニル基を表わし、ここで、 Ｒ４は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1 〜4−アルコキシ、全部又 は部分的に弗素によって置換されたＣ1 〜4−アルコキシ、アミノ又はＣ1 〜4−ア ルキルカルボニルアミノを表わし、 Ｒ５は、水素、ハロゲン又はＣ1 〜4−アルコキシを表わし、かつ Ｒ６は、水素又はＣ1 〜4−アルコキシを表わし、又はここで Ｒ４及びＲ５は、互いにオルト位であり、かつ一緒になって１−ヒドロキシメ チル−エチレンジオキシ基［−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−ＣＨ2−Ｏ−］を 表わし、かつ Ｒ６は、水素を表わし、 Ｘは、基ＮＨ又はＣＯ−ＮＨを表わし、 Ｙは、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）を表わし、かつ Ｚは、ＣＯ又はＳＯ2を表わす、 請求項１に記載の式Ｉの化合物及びその塩［この際、Ｒ４が、水素、ハロゲン又 はＣ1 〜4−アルコキシを表わし、 Ｒ５が、水素、ハロゲン又はＣ1 〜4−アルコキシを表わし、 Ｒ６が、水素又はＣ1 〜4−アルコキシを表わし、 Ｘが、基ＮＨを表わし、 Ｙが、酸素（Ｏ）を表わし、かつ Ｚが、ＣＯを表わす場合には、 Ｒ３は、水素（Ｈ）又はＣ1 〜4−アルキルを表わさない］。 ３．式中の、 Ｒ１は、Ｃ1 〜4−アルキル基を表わし、 Ｒ２は、Ｃ1 〜4−アルキル基を表わし、 Ｒ３は、水素（Ｈ）、Ｃ1 〜4−アルキル、Ｃ3 〜4−アルケニル、Ｃ1 〜4−アルコ キシ、シアン−Ｃ1 〜4−アルキル、Ｃ1 〜4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ イミノメチル、メトキシイミノメチル又は基−ＣＨ2−ＲＩを表わし、ここでＲ Ｉは式Ｉ中で置換基Ｒ３に結合された基を表わし、 Ａは、トリメチレン基を表わし、 Ａｒは、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によって置換されたフェニル基を表わし、ここで、 Ｒ４は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1 〜4−アルコキシ又は全部 又は部分的に弗素によって置換されたＣ1 〜4−アルコキシを表わし、 Ｒ５は、水素、ハロゲン又はＣ1 〜4−アルコキシを表わし、かつ Ｒ６は、水素又はＣ1 〜4−アルコキシを表わし、又はここで Ｒ４及びＲ５は、互いにオルト位であり、かつ一緒に１−ヒドロキシメチル− エチレンジオキシ基［−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−ＣＨ2−Ｏ−］を表わし、かつ Ｒ６は、水素を表わし、 Ｘは、基ＮＨ又はＣＯ−ＮＨを表わし、 Ｙは、酸素（Ｏ）を表わし、かつ Ｚは、ＣＯを表わす、 請求項１に記載の式Ｉの化合物及びその塩［この際、Ｒ４が、水素、ハロゲン又 はＣ1 〜4−アルコキシを表わし、 Ｒ５が、水素、ハロゲン又はＣ1 〜4−アルコキシを表わし、 Ｒ６が、水素又はＣ1 〜4−アルコキシを表わし、 Ｘが、基ＮＨを表わす場合には、 Ｒ３は、水素（Ｈ）又はＣ1 〜4−アルキルを表わさない］。 ４．請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造するためにａ）式ＩＩ： ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ及びＺは、請求項１に記載のものであり、かつＭ は離脱基（例えば−Ｂｒ又は−Ｃ１）又はカルボニル基に結合した離脱基（例え ば−ＣＯ−Ｂｒ又は−ＣＯ−Ｃｌ）を表わす］の化合物を、式ＩＩＩ： ［式中、Ａ及びＡｒは請求項１に記載のものである］の化合物と反応させるか、 又は ｂ）式ＩＶ： ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１に記載のものであり、 かつＬは離脱基（例えばハロゲン原子）を表わす］の化合物を、式Ｖ： ［式中、Ａｒは請求項１に記載のものである」の化合物と反応させるか、又は、 ｃ）式中Ｒ３が水素を表わす式Ｉの化合物を、縮合反応でこの水素原子の分離下 で、又は二重結合にこの水素原子の付加下で、水素原子とは異なる所望の置換基 Ｒ３を生じさせる反応性化合物と反応させるか、又は、 ｄ）式中Ｒ３が基−ＣＨ2−ＲＩを表わす化合物Ｉの製造のために、式中Ｒ３が 水素を表わす式Ｉの化合物 を、ホルムアルデヒドと反応させるか、又は、 ｅ）式中Ｒ３がヒドロキシイミノメチルを表わす化合物Ｉの製造のために、式中 Ｒ３が−ＣＨ＝Ｏを表わす式Ｉの化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させるか 、又は、 ｆ）式中Ｒ３がメトキシイミノメチルを表わす化合物Ｉの製造のために、式中Ｒ ３がヒドロキシイミノメチルを表わす式Ｉの化合物をメチル化させるか、又は、 ｇ）式中Ｙが硫黄（Ｓ）を表わす化合物Ｉの製造のために、式中Ｙが酸素（Ｏ） を表わす式Ｉの化合物を硫化させるか、又は、 ｈ）式中Ｒ４がアミノを表わす化合物Ｉの製造のために、式中Ｒ４がニトロを表 わす式Ｉの化合物を還元するか、又は、 ｉ）式中Ｒ４がＣ1 〜4−アルキルカルボニルアミノを表わす化合物Ｉの製造のた めに、式中Ｒ４がアミノを表わす式Ｉの化合物をアシル化させ、 かつ、所望の場合には、引続き、得られた式Ｉの化合物をその塩に変換させるか 、又は得られた塩を遊離化合物に変換させることを特徴とする、請求項１に記載 の式Ｉの化合物の製法。 ５．請求項１に記載の、１種又は数種の式Ｉの化合物及び／又はその薬物学的 に認容性の塩を含有する医薬品。 ６．５−ＨＴ1A−アゴニスト、もしくはα1−ア ドレノセプター遮断剤によって治療可能である病気の治療の際に使用するための 、請求項１に記載の式Ｉの化合物及び／又はその薬物学的に認容性の塩。 ７．５−ＨＴ1A−アゴニスト、もしくはα1−アドレノセプター遮断剤によっ て治療可能である病気の治療のための医薬品の製造のための、請求項１に記載の 式Ｉの化合物及び／又はその薬物学的に認容性の塩の使用。 ８．中枢神経障害に起因する病気の治療及び／又は予防の際に使用するための 、請求項１に記載の式Ｉの化合物及び／又はその薬物学的に認容性の塩。 ９．泌尿生殖器系域における高められた筋肉収縮と関連している（神経性膀胱 、前立腺肥大等）病気の治療及び／又は予防の際に使用するための、請求項１に 記載の式Ｉの化合物及び／又はその薬物学的に認容性の塩。
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