KR100191416B1 - 4-아미노퀴나졸린 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약학적 조성물 및 그의 사용 - Google Patents

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Abstract

하기 일반식의 화합물 :
식에서 R1은 H 또는 알킬이고; Y는 결합 또는 알킬렌이고; A는 (i) -CyA-(R2)1, (ii) -O-R°또는 -S(O)p-R°또는 (iii) -NR16R17이고; (이때 R°는 수소, C1-4알킬, 히드록시 -C1-4알킬 또는 -CyA-(R2)1이고; R16및 R17은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고; P는 O-2이고; CyA는
(1) 3-7원 모노시클릭 카르보시클릭 고리,
(2) 헤테로원자로서 1개의 N원자, 1개의 N 및 1개의 O원자, 2개의 N 및 1개의 O원자, 또는 1개의 N 및 2개의 O원자를 함유하는 4-7원 모노시클릭 헤테로고리,
(3) 헤테로원자로서 1 또는 2개의 O 또는 S원자를 함유하는 4-7원 모노시클릭 헤테로고리이고; R2는 (1) H, (2) 알킬, (3) 알콕시, (4) R5가 H 또는 알킬인 -COOOR5, (5) R6및 R7이 독립적으로 H 또는 알킬인 -NR6R7, (6) R6및 R7은 상기 정의된 바와 같은 -SO2NR6R7, (7) 할로겐, (8) CF3, (9) NO2또는 (10) CF3O이다.); Z는 결합, 메틸렌, 에틸렌, 비닐렌 또는 에티닐렌이고; CyB는
(1) 헤테로 원자로서 1개 내지 3개의 N원자를 함유하는 4-7원 모노시클릭 헤테로고리,
(2) 헤테로 원자로서 1개 또는 2개의 O 또는 S원자를 함유하는 4-7원 모노시클릭 헤테로고리이고; R3는 H, 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 CF3이고; R4는 (1) H, (2) 알킬, (3) 알콕시, (4) R8이 H 또는 알킬인 -COOR8, (5) R3이 수소, C1-4알킬 또는 페닐 (C1-4알킬)이고 R18이 H 또는 알킬인 -NR3R18, (6) R11이 알킬인 -NHCOR11, (7) R11이 상기 정의된 바와 같은 -NHSO2R11, (8) R3및 R18이 상기 정의된 바와 같은 SO2NR3R18, (9) R11이 상기 정의된 바와 같은 -OCOR11, (10) 할로겐, (11) CF3, (12) OH, (13) NOR2, (14) CN 또는 (15) R12이 H 또는 알킬이고 R13이 알칼인 SO2N=CH12R13, (16) R14이 H 또는 알킬 또는 페닐알킬이고 R15이 알킬인 -CONR14R15또는 (17) C1-4알킬티오, (18) C1-4알킬 -SO- 또는 (19) C1-4알킬 -SO2-, (20) 에티닐, (21) HOCH2, (22) 트리(C1-4알킬) 실릴 또는 (23) 아세틸이며, 1,m 및 n은 독립적으로 1또는 2 이나; 단 (1) Y가 결합일때 일반식 : -CyA-(R2)1의 기는 시클로펜틸 및 트리플루오로메틸페닐기가 아니고, (2) Z가 비닐렌 또는 에티닐렌일 때 CyB 고리는 CyB 고리내 질소 원자를 통해 Z에 결합되지 않고, (3) CyA가 CyA-(7)의 고리일때 CyB 고리는 피리딘 또는 티오펜이 아니며 (4) A가 (ii) -O-RO-S(O)p-RO또는 (iii) -NR16R17일때 Y는 단일 결합이 아니다; 및 이의 산부가염, 이의 염, 및 이의 수화물은 cGMP-PDE, 또는 부가적으로 TXA2이 합성 요소에 저해 효과를 갖는다.

Description

[발명의 명칭]
4-아미노퀴나졸린 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약학적 조성물 및 그의 사용
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 신규의 4-아미노퀴나졸린 유도체에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 (i) 환식 구아노신 3', 5'-일인산 포스포디에스테라제, 또는 부가적으로 트롬복산 A2씬테타아제에 관해 억제 활성을 갖는, 다음 일반식의 4-아미노퀴나졸린 유도체 :
(이때 모든 기호는 이하에서 설명되는 바와 동일한 의미를 갖는다), 및 약학적으로 허용가능한 그의 산부가염, 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 그의 수화물, (ii) 그의 제조방법, (iii) 그들을 함유하는 환식 구아노신 3', 5'-일인산 포스포디에스테라제, 또는 부가적으로 트롬복산 A2씬테타아제의 억제제, 및 (iv) 유효량의 일반식 (I) 화합물, 약학적으로 허용가능한 그의 산 부가염, 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 그의 수화물을, 치료할 환자에게 투여함으로써 사람을 포함하는 포유동물의 예방 및 치료 방법에 관한 것이다.
환식 구아노신 3', 5'-일인산(이하 cGMP로서 약칭함)은 1963년에 D. F. Ashman에 의해 쥐의 뇨에서 발견되었다. 지금까지, cGMP는 사람을 포함하는 임의의 동물 조직에 광범하게 분포되어 있는 것으로 알려졌다. cGMP는 구아닐레이트 시클라제의 작용에 의해 구아노신 삼인산(GTP)으로 부터 생합성된다.
cGMP는 여러가지 생리적 활성을 갖는 것으로 실험적으로 확인되었다. 예컨대, cGMP는 심근 및 평활근의 이완을 유발한다. 또한, 그것은 신경 시냅시스의 형성에 관련되며, 그것은 세포 분열증식의 제동기로서 작용하고 임파세포의 분열증식을 유발한다.
cGMP는 cGMP 포스포디에스테라제(이하 cGMP-PDE로 약칭함)의 작용에 의해 생리적으로 불활성인 5'-GMP로 물질대사된다.
따라서, cGMP-PDE 작용의 억제는 고혈압, 심장마비, 심근경색, 안기나, 아테롬성 동맥경화증, 심장성부종, 폐순환 승압, 신장부전증, 신염성부종, 간성 부종, 천식, 기관지염, 치매, 면역결핍증과 같은, cGMP 대사의 증대에 의해 유발되는 질병의 예방 및/또는 치료에 유용할 것으로 생각된다.
다른 한편으로, 트롬복산 A2(이하 TXA2라 약칭함)는 1975년에 M. Hamberg에 의해 혈소판으로 아라키돈산염 연쇄반응의 성분으로서 발견되었다. TXA2는 프로스타글란딘 G2및 프로스타글란딘 H2에 의해 세포막으로부터 방출되는 아라키돈산으로부터 생합성되고, 불활성 트롬복산 B2로 빠르게 물질대사된다. TXA2는 혈소판 응집을 유발하고 평활근, 상세하게는 혈관근 및 기관지근을 수축시키는 것으로 알려져 있다. TXA2씬테타아제는 혈소판의 미립체로부터 분리되고 정제되었다.
따라서 TXA2씬테타아제의 억제는 TXA2의 생합성을 감소시키고, 염증, 고혈압, 혈전증, 아테롬성 동맥경화증, 뇌졸증, 천식, 심근 경색, 협심증, 뇌경색등의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
대부분의 임의의 질병은 두가지 이상의 기전의 복합적인 상호작용에 의해 일어나는 것으로 생각된다. 따라서, 두가지 이상의 기전중 어느 하나의 억제는 질병을 치료하는데 충분하지 않다. 질병을 유발하는 가능한한 많은 기전을 억제하는 약제가 효과적이고 이상적인 것으로 생각된다.
특히, 혈소판 응집에 의해 유발되는 질병, 예컨대 협심증, 심장마비, 폐순환 승압 및 여러가지 종류의 신장병의 예방 및/또는 치료가 cGMP PDE 및 TXA2씬테타아제 둘다에 관해 억제 활성을 갖는 것이 매우 유용하다.
지금까지, 몇몇 화합물들, 예컨대 자프리나스트
가 cGMP-PDE 억제제로서 알려졌다.
상기 선두 화합물로부터 유도된 많은 화합물이 제안되었고 그들과 관련한 많은 특허출원이 출원되었다. 예컨대, 자프리나스트의 유도체로서, 1H-1,2-3-트리아졸 골격이 여러가지 다른 이종 고리로 대체된 화합물(참조 미합중국 특허 5047404), 트리아졸이 벤젠 고리로 대체된 것(참조 유럽 특허 371731), 및 트리아졸이 제거된 것, 즉 피리미딘 골격만을 가진 것(참조 유럽 특허 395328)이 제안되었다. 상기 언급한 화합물은 언제나 피리디민 골격의 4위치에 옥소기를 갖는다. 상기 위치에 아미노기를 갖는 화합물이 USP-4060615에서 설명된다. 명세서는 다음 일반식의 4-아미노-6,7-디메톡시-2-피페라지닐퀴나졸린 유도체 및 그의 산부가염을 공개한다 :
식에서 Rd는 아미노 또는 히드라지노이고, R1d는 C3-8 시클로알킬, C3-8 메틸시클로알킬 또는 C4-8 시클로알케닐이다.
더욱이, 몇몇 TXA2씬테타아제 억제제, 예컨대
이 알려졌다.
기본 골격으로서 이미다졸 또는 피리딘 고리를 갖는 많은 유도체가 제안되었다. 그러나, 상기 고리 및 퀴나졸린 고리 둘다를 갖는 TXA2씬테타아제 억제제는 없는 것으로 보인다.
다른 한편으로, cGMP-PDE 및/또는 TXA2씬테타아제에 관해 억제활성을 갖지않는 것으로 알려진, 골격으로서 퀴나졸린 고리를 갖는 많은 화합물이 제안되었다.
예컨대, 그 위치에 환식기를 갖는 4-아미노퀴나졸린 유도체에 관하여 및 N-취환제로서,
(1) 미합중국 특허 3772295는 이뇨제로서 유용한 다음 일반식 화합물 및 그의 산부가염을 공개한다.
식에서 R1g는 시클로펜틸아미노, 트리플루오로메틸아닐리노, 푸르푸릴아미노, 3-푸릴메틸아미노, 테트라하이드로푸르푸릴아미노 또는 테트라하이드로-3-푸릴메틸아미노 등이고 ; R3는 수소, 하나 이상의 메틸, 메톡시, 염소, 불소 또는 메틸렌디옥시로 치환된 페닐, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피콜린, 벤조푸란 또는 벤조티오펜으로부터 유도된 잔기, 또는 나프틸이고 ; R2g및 R3g는 수소 또는 염소이다.
(2) 영국 특허 1199768은 저혈압제 또는 기관지확장제로서 유용한 다음 일반식 화합물 및 그의 산부가염을 공개한다.
식에서 각각의 Ah및 Bh는 C1-5 알콕시, 수소, 히드록시, 메틸 등이되, 단 Ah및 Bh둘다 수소는 아니고 ; R1h는 페닐, 벤질, 펜에틸 또는 치환 페닐 등이고 ; 각각의 R2h및 R3h는 수소, 페닐 페닐알킬 등이다 ;
(3) 소련 연방 특허 제461621호는 약제로서 유용한 다음 일반식 화합물 및 그의 염을 공개한다 :
식에서 Rj는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고 ; R1j는 수소 또는 저급 알킬이고 ; R2j는 페닐 등이고 ; R3j, R4j및 수소, 할로겐, 니트로 등이다 ;
(4) WO-8905297은 H+K+ATP 아제에 관해 억제효과를 가지며 항궤양제로서 유용한 다음 일반식 화합물 및 그의 염을 공개한다.
식에서 각각의 R1K, R2k, R3k, R4k는 수소, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로겐, 트리플루오로메틸 등이고 ; 각각의 R5k및 R6k는 수소, C1-4 알킬, -(CH2)n Ar (이때 n은 O-4이고 Ar은 임의로 치환된 페닐이다)등이고 ; R7k및 R8k는 이들 기가 결합되는 질소와 합쳐진 포화 또는 불포화 카르보환식 고리등이다.
2위치에 환식기를 갖는 4-아미노퀴나졸린 유도체에 관해서 또는 N-치환제로서,
(5) 미합중국 특허 4269834는 미코플라스마 감염 치료를 위한 제제로서 유용한 구리염(III) 복합체 및 다음 일반식 화합물 및 그의 산부가염을 공개한다 :
식에서 Am은 질소 등이고 ; Bm은 2-임의 치환-6-피리딜 또는 1,5-임의 치환-2-이미다졸릴이고 ; R2m은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 등이고 ; 각각의 R3m, R4m, R5m및 R6m은 수소, 할로겐, 알킬 등이다.
(6) 미합중국 특허 3819628은 항안기나제로서 유용한 다음 일반식 화합물 및 그의 염을 공개한다 :
식에서 R1n은 임의로 치환된 페닐이고 ; 각각의 R2n및 R3n은 수소, C1-4 알킬, -CH2(CH2)nn ONO2등이고 ; 각각의 R4n, R5n및 R6n은 수소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 등이되, 단 2개 이상의 기가 알킬은 아니다.
(7) 미합중국 특허 3971783은 강심제로서 유용한 다음 일반식 화합물 및 그의 산부가염을 공개한다 :
식에서 R1p는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 등이고 ; R2p는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬 등이고 ; R3p는 수소, 저급 알킬 등이고 ; R4p는 방향족 N-함유 복소환식이고 ; Ap는 C1-4 알킬렌이고 ; np는 O-3이다.
(8) 미합중국 특허 4306065는 저혈압제로서 유용한 다음 일반식 화합물 및 그의 산부가염 및 수화물을 공개한다 :
식에서 R3q는 4-시아노시클로알킬-알킬 등이고 ; R4q는 수소 또는 알킬이고 ; Xq는 수소, 알킬, 알콕시, 니트로, 아미노 또는 할로겐이고 ; nq는 1-3이다.
(9) 일본 공개 제58-172379는 혈관 확장제로서 유용한 다음 일반식 화합물을 공개한다 :
각각의 R1r및 R3r은 저급 알킬이고 ; R2r은 임의로 분지된 알콕시카르보닐이고 ; R4r은 수소, 알킬 또는 페닐이고 ; R5r은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 등이다.
(10) 스위스 특허 제578556은 살균활성을 갖는 다음 일반식 화합물 및 그의 산부가염을 공개한다.
식에서 R3s는 수소, 저급 알킬 등이고 ; R4s는 수소, 아미노, 저급 히드록시알킬, 저급 알킬 등이고 ; R2s는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 등이고, Xs는 - O -, - S - 또는 - N = 이고 Ys는 - N = 이거나, Xs는 - N = 이고 Ys는 -CH = 이다.
(11) 미합중국 특허 3753981은 항염증 활성을 갖는 다음 일반식 화합물 및 산부가염을 공개한다 :
식에서 R1t는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 등이고 ; 각각의 R2t및 R3t는 수소, 저급 알킬, 히드록시(저급 알킬)등이다.
cGMP-PDE 또는 부가적으로 TXA2씬테타아제에 관해 억제활성을 갖는 화합물을 발견하기 위하여 활기찬 연구를 수행한 결과, 본 발명자들은 본 발명의 화합물을 발견했다.
상기 언급한 일반식(D) 및 (G) 내지 (T)의 화합물을 공개하는 임의의 관련 기술에서 일반식(I) 화합물에 관한 설명은 없다. 따라서, 본 발명의 화합물은 상당히 신규하다. 더욱이, 본 발명의 화합물이 cGMP-PDE 또는 부가적으로 TXA2씬테타아제에 관해 억제활성을 갖는다는 사실은 상기 언급한 임의의 관련 기술에서 공개된 약학적 사용으로부터 제안되지 않는다. 부가적으로, 본 발명 화합물의 cGMP-PDE 또는 TXA2씬테타아제에 관한 억제활성은 상기 언급한 임의의 관련 기술에서 설명된 화합물의 것보다 우수하다.
본 발명은
(i) 다음 일반식의 퀴나졸린 유도체 및 약학적으로 허용가능한 그의 산부가염, 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 그의 수화물 :
식에서 R1은 수소 또는 C1-4 알킬이고 ; Y는 단일결합 또는 C1-6 알킬렌이고 ; A는 (i) -CyA - (R2)1, (ii) - O - RO또는 - S(O)p-RO, (iii) -NR16R17이고 ; 이때 RO는 수소, C1-4 알킬, 히드록시 -C1-4 알킬 또는 -CyA-(R2)1이고 R16및 R17은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고 ; p는 O-2이고 ; CyA는 (1) 3-7원 포화 또는 불포화 카르보환식 단일고리, (2) 1개의 질소를 갖는 4-7원 불포화 또는 부분 포화 복소환식 단일고리, (3) 1개의 질소 및 1개의 산소를 갖는 4-7원 불포화 또는 부분 포화 복소환식 단일고리, (4) 1개의 질소 및 2개의 산소를 갖는 4-7원 불포화 또는 부분 포화 복소환식 단일고리, (5) 2개의 질소 및 1개의 산소를 갖는 4-7원 불포화 또는 부분 포화 복소환식 단일고리, (6) 1개 또는 2개의 황을 갖는 4-7원 불포화 또는 부분 포화 복소환식 단일고리 또는 (7) 1 또는 2개의 산소를 갖는 4-7원 불포화, 완전 또는 부분 포화 또는 포화 복소환식 단일고리이고 ; (R2)는 (1) 수소, (2) C1-4 알킬, (3) C1-4 알콕시, (4) -COOR5이고, 이때 R5는 수소 또는 C1-4 알킬이고, (5) -NR6R7, 이때 R6및 R7은 상기 정의한 바와 같고, (6) -SO2NR6R7, 이때 R6및 R7은 상기 정의한 바와 같고, (7) 할로겐, (8) 트리플루오로메틸, (9) 니트로 또는 (10) 트리플루오로 메톡시이고 ; Z는 단일결합, 메틸렌, 에틸렌(CH2CH2), 비닐렌(CH=CH) 또는 에티닐렌(C=C)이고 ; CyB는 (1) 1개의 질소를 갖는 4-7원 불포화 또는 부분 포화 복소환식 단일고리, (2) 2개의 질소를 갖는 4-7원 불포화 또는 부분 포화 복소환식 단일고리, (3) 3개의 질소를 갖는 4-7원 불포화 또는 부분 포화 복소환식 단일고리, (4) 1 또는 2개의 산소를 갖는 4-7원 불포화 또는 부분 포화 복소환식 단일고리, (5) 1 또는 2개의 황을 갖는 4-7원 불포화 또는 부분포화 복소환식 단일고리이고 ; R3는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콜시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고 ; R4는 (1) 수소, (2) C1-4 알킬, (3) C1-4 알콕시, (4) -COOR8, 이때 R8은 수소 또는 C1-4 알킬이고, (5) -NR9R18, 이때 R9는 수소, C1-4 알킬 또는 페닐(C1-4 알킬)이고 R18은 수소 또는 C1-4 알킬이고, (6) -NHCOR11, 이때 R11은 C1-4 알킬이고, (7) -NHSO2R11, 이때 R11은 상기 정의한 바와 같고, (8) SO2NR9R10, 이때 R9및 R10은 상기 정의한 바와같고, (9) -OCOR11, 이때 R11은 상기 정의한 바와 같고, (10) 할로겐, (11) 트리플루오로메틸, (12) 히드록시, (13) 니트로, (14) 시아노, (15) -SO2N=CHNR12R13, 이때 R12는 수소 또는 C1-4 알킬이고, R13은 C1-4 알킬이고, (16) - CONR14R15, 이때 R14는 수소 또는 C1-4 알킬 또는 페닐 (C1-4 알킬)이고 R15는 C1-4 알킬이고, (17) C1-4 알킬티오, (18) C1-4 알킬술피닐, (19) C1-4 알킬 술포닐, (20) 에티닐, (21) 히드록시메틸, (22) 트리(C1-4 알킬) 실릴에티닐 또는 (23) 아세틸이고 ; 1, m 및 n은 독립적으로 1 또는 2이되 ; 단, (1) 일반식 - CyA-(R2)1기는 단일결합일 때 시클로펜틸 또는 트리플루오로메틸페닐기를 나타내지 않고, (2) CyB 고리는 Z가 비닐렌 또는 에티닐렌일 때 CyB 고리내 질소원자를 통해 Z와 결합해서는 안되고, (3) CyB 고리는 CyA가 CyA-(7)고리일 때 피리딘 또는 티오펜을 나타내서는 안되고, (4) A가 (ii) - O - RO또는 -S(O)p-R0또는 (iii) -NR16R17일때, Y는 단일 결합이 아니다 ; (ii) 그의 제조방법, (iii) 활성 성분으로서 그들을 함유하는 cGMP-PDE 억제제, 또는 부가적으로 TXA2씬테타아제 억제제, 및 (iv) 유효량의 일반식(I) 화합물, 약학적으로 허용가능한 그의 산부가염, 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 그의 수화물을 치료할 환자에게 투여함으로써 사람을 포함하는 포유동물의 예방 및 치료방법에 관한 것이다.
일반식 (I)에서 RO, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16및 R17로 나타내는 C1-4 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 그의 이성질체를 의미한다.
일반식(I)에서, R2, R3및 R4로 나타내는 C1-4 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 그의 이성질체를 의미한다.
일반식(I)에서, R2, R3및 R4로 나타내는 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
일반식(I)에서, Y로 나타내는 C1-6 알킬렌기는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 및 그의 이성질체를 의미한다.
일반식(I)에서, CyA-(1)로 나타내는 3-7원 포화 또는 불포화 일환식 카르보환식 고리의 예는 시클로부타디엔, 시클로펜타디엔, 벤젠, 시클로헵타트리엔 고리, 및 그의 부분 또는 완전 포화 고리, 예컨대, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 고리 및 시클로프로판 고리이다.
일반식(I)에서, CyA-(2) 및 CyB-(1)로 나타내는 1개의 질소원자를 갖는 4-7원 불포화 또는 부분 포화 복소환식 단일 고리는, 예컨대, 아제핀, 피리딘, 피롤, 그의 이성질체 고리 및 그의 부분 포화 고리이다.
일반식(I)에서, CyA-(3)으로 나타내는 1개의 질소원자 및 1개의 산소원자를 갖는 4-7원 불포화 또는 부분 포화 복소환식 단일고리는, 예컨대, 옥시아제핀, 옥사진, 옥시아졸, 그의 이성질체 고리 및 그의 부분 포화 고리이다.
일반식(I)에서, CyA-(4)로 나타내는 1개의 질소원자 및 2개의 산소원자를 갖는 4-7원 불포화 또는 부분포화 복소환식 단일고리는, 예컨대, 디옥사제핀, 디옥사진, 디옥사졸, 그의 이성질체 고리 및 그의 부분 포화 고리이다.
일반식(I)에서, CyA-(5)로 나타내는 2개의 질소원자 및 1개의 산소원자를 갖는 4-7원 불포화 또는 부분포화 복소환식 단일고리는, 예컨대, 옥사디아제핀, 옥사디아진, 옥사디아졸, 그의 이성질체 고리 및 그의 부분 포화 고리이다.
일반식(I)에서, CyA-(6) 및 CyB-(5)로 나타내는 1 또는 2개의 황원자를 갖는 4-7원 불포화 또는 부분포화 복소환식 단일고리는, 예컨대, 티에핀, 티오펜, 티아인, 디티안, 그의 이성질체 고리 및 그의 부분 포화 고리이다.
일반식(I)에서, CyA-(7)로 나타내는 2개의 산소원자를 갖는 4-7원 불포화 또는 부분포화 복소환식 단일고리는, 예컨대, 옥세핀, 피란, 디옥신, 푸란, 그의 이성질체 고리 및 그의 완전 또는 부분 포화 고리이다.
일반식(I)에서, CyB-(4)로 나타내는 1 또는 2개의 산소원자를 4-7원 불포화 또는 부분포화 복소환식 단일고리는, 예컨대, 옥세핀, 피란, 디옥신, 푸란, 그의 이성질체 고리 또는 그의 부분 포화 고리이다.
일반식(I)에서, CyB-(2)로 나타내는 2개의 질소원자를 4-7원 불포화 또는 부분포화 복소환식 단일고리는, 예컨대, 디아제핀, 디아진, 디아졸, 그의 이성질체 고리 또는 그의 부분 포화 고리이다.
일반식(I)에서, CyB-(3)로 표현되는 불포화되거나 부분적으로 포화된 세 질소원자를 함유하는 4-7원의 헤테로시클릭 단일 - 고리는 예컨대, 트리아제핀, 트리아진, 트리아졸, 그의 이성질체 고리 및 그의 부분적으로 포화된 고리이다.
본 발명의 대표적 화합물의 예는 하기와 같이 수록된다 :
및 또한 하기 실시예에서 서술되는 것들이 또한 본 발명의 대표적 화합물이다.
[염 및 산 부가 염]
원한다면, 일반식 (1)의 화합물은 공지된 방법에 의해 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 바람직하게, 산 부가 염은 비독성이고 수용성이다. 적합한 산 부가염은 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산, 질산 같은 무기산, 또는 초산, 유산, 주석산, 벤조산, 구연산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨투엔설폰산, 이세티온산, 글루쿠론산 및 글루콘산 같은 유기산의 염이다.
원한다면, 일반식 (1)의 화합물은 공지된 방법에 의해 염으로 전환될 수 있다. 바람직한 염은 비독성 염이고 수용성이다. 적합한 염은 알칼리성 금속(나트륨, 칼륨등)의 염, 알칼리성 토금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염 암모늄 염, 제약학적으로 허용가능한 유기 아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 페닐메틸아민, 펜틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸) 메틸아민, 리신, 아르기닌, N - A메틸 - D - 글루카민등)의 염이다.
특허청구범위를 포함하는 명세를 통하여, 알킬, 알콕시기가 직쇄 및 분지쇄기를 포함한다는 것이 당업자에게 쉽게 이해될 수 있다. 따라서, 비대칭 탄소 같은 입체 배치에 있어서의 차이에 의해 생성된 모든 이성질체는 본 발명내에 포함된다.
[제조]
본 발명에 따라, 본 발명의 화합물중, 하기 일반식의 화합물 ;
여기서, R41은 (1) 수소, (2) C1-4 알킬, (3) C1-4 알콕시, (4) -COOR8, (5) -NR9R10(이때, R9및 R10은 상기 정의된 바와 같다. 단, R9및 R10모두가 수소는 아니다.), (6) R9및 R10이 상기 정의된 바와 같은 SO2NR9R10, (7) 할로겐, (8) 트리플루오로메틸, (9) 니트로, (10) 시아노, (11) C1-4 알킬티오 (12) 트리(C1-4 알킬) 실릴에티닐 (13) R14및 R15가 상기 정의된 바와 같은 -SO2N=CHNR12R13또는 (14) R14및 R15가 상기 정의된 바와 같은 -CONR14R15이고, CyB1은 CyB에 대해 상기 정의된 바와 같고, 단, 고리내 탄소 원자는 Z에 결합해야 한다, 및 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다. ; 및 하기 일반식의 화합물 ;
여기서, Z1은 단일 결합 또는 메틸렌이고, CyB2는 CyB에 대해 상기 정의된 바와 같고 단, 고리내 질소 원자는 Z1에 결합되어야 한다, 및 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다 ; 는 R50이 C1-4알킬이고, 다른 기호가 상기 정의된 바와 같은 각각 도식 A 및 B에서 묘사된 일련의 반응을 사용하여 제조될 수 있다.
도식 A 및 B에서 각 반응은 여기에 서술된 조건하에 원래 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다.
예컨대, 일반식(IA)의 화합물은 필요하다면 트리에틸아민 같은 염기의 존재하에, 여러 날에 여러 시간동안, 주위 온도에서 환류온도까지의 온도에서, 저급 알칸올(예컨대, 에탄올) 또는 테트라히드로푸란, 또는 그의 혼합물 같은 적당한 유기 용매내에서 일반식(IX)의 아민과 반응시킴으로써 일반식(V)의 것들로 부터 제조될 수 있다.
또한, 일반식(IB)의 화합물은 여러 시간동안 환류온도에서 페놀내에서 일반식(XVI)의 시클릭 아민과 반응시킴으로써 일반식(XII)의 것들로 부터 제조될 수 있다.
게다가, 하기 일반식의 본 발명의 화합물은 :
(여기서, 여러 기호는 상기 정의된 바와 같음)
일반식(V)의 화합물은 일반식(IA)의 것들로 전환시키기 위한 상기 서술된 방법에 의해 하기 일반식의 것들로 부터 제조될 수 있다. :
(여기서, 여러 기호는 상기 정의된 바와 같음)
일반식(XIX)의 화합물은 도식 A에서 앞서 서술된 것들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
한편, 일반식 (IA), (IB) 및 (IC)의 것들외에 일반식(I)의 화합물은 하기 서술되는 원래 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
R4가 아미노인 일반식(I)의 화합물은 적당한 유기 용매내에서 아연등으로 환원시킴으로써 R4가 니트로인 것들로 부터 제조될 수 있다.
R4가 히드록시인 일반식(I)의 화합물은 브롬화수소 또는 트리브로모붕소와 반응시킴으로써 R4가 메톡시 같은 알콕시인 것들로 부터 제조될 수 있다.
R4가 R11이 상기 정의된 바와 같은 -NHCOR11인 일반식(I)의 화합물은, 이연 분진의 존재하에 아세트산 같은 상응하는 유기산과 반응시킴으로써 R4가 니트로인 것들로 부터 제조될 수 있다.
R4가 R11이 상기 정의된 바와 같은 NHSO2R11인 일반식(I)의 화합물은, 메탄설포닐 염화물 같은 상응하는 알킬설포닐 염화물과 반응시킴으로써 R4가 아미노인 것들로 부터 제조될 수 있다.
R4가 R11이 상기 정의된 바와 같은 - OCOR11인 일반식(I)의 화합물은, 아세트산 같은 상응하는 유기산과 에스테르화시킴으로써 R4가 히드록시인 것들로 부터 제조될 수 있다.
R4가 C1-4 알킬설피닐 또는 C1-4 알킬설포닐인 일반식(I)의 화합물은, 과산화수소 같은 산화제에 의해 산화시킴으로써 R4가 C1-4 알킬티오인 것들로 부터 제조될 수 있다.
R4가 히드록시메틸인 일반식(I)의 화합물은, 리튬 보로수소화물, 리튬 알루미늄 수소화물등과 같은 환원제로 환원시킴으로써 R4가 알콕시카르보닐인 것들로 부터 제조될 수 있다.
R4가 에티닐인 일반식(I)의 화합물은, 테트라부틸암모늄 할로겐화물로 실릴기의 제거 반응에 의해 R4가 트리(C1-4 알킬)실릴에티닐인 것들로 부터 제조될 수 있다.
R4가 아세틸인 일반식(I)의 화합물은 산성 조건내에 황산수은 및 초산과 반응시킴으로서 R4가 에티닐인 것들로 부터 제조될 수 있다.
본 명세서내 각 반응에서, 생성물은 통상의 방식의 의해 정제될 수 있다. 예컨대, 그것은 대기압 또는 감압에서의 증류, 고성능 액체 크로마토그래피, 실리카겔 또는 마그네슘 실리케이트를 사용한 얇은층 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피, 세척 또는 재결정화에 의해 수행될 수 있다. 정제는 각 반응후에, 또는 일련의 반응후에 수행될 수 있다.
본 발명의 제조 방법에서 사용된 일반식(II), (VI) 및 (XIII)의 출발물질, 및 일반식(VII), (VIII), (IX), (XV), (XVI), (XVII) 및 (XVIII)의 각각의 약제는 원래 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
[효과]
본 발명의 일반식(I)이 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 산 부가염, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물은 cGMP-PDE 또는 부가적으로 TXA2합성효소에 대해 억제 효과를 가지므로, 고혈압, 심장마비, 심근경색, 안기나, 아테롬성 동맥경화증, 심장성 부종, 신장 부전증, 신염성 부종, 간성 부종, 천식, 기관지염, 치매, 면역결핍 같은 cGMP 대사의 증강작용에 의해 유발되는 질병뿐 아니라, 포유동물내, 특별히 인간내염증, 혈전증, 뇌졸증, 천식, 협심증, 뇌경색등 같은 TXA2합성의 증강작용에 의해 유발되는 질병의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
특별히, 그것은 심장마비, 협심증, 폐순환 승압, 여러 종류의 신장 질병, 심장 마비에 의해 유발되는 히오이우레이스(hyoiuresis)의 예방 및/또는 치료에 매우 유용하다.
본 발명의 화합물의 cGMP-PDE 및 TXA2합성효소에 대한 억제 효과는 하기 서술되는 바와 같이 선별 테스트에 의해 확증되었다.
(1) cGMP-PDE 에 대한 억제 효과
[방법]
Lugnier, C. 일행, Biochem, Pharmacol. 35 : 1743, 1986 (참고에 의해 전체로 혼입됨)에서 앞서 서술된 표준 방법에 따라 인간 혈소판으로 부터 PDE IC 를 분리했다. 전형적으로, 결합조직 및 외막을 제거하고, Brinkman polytron 을 사용하여 10 부피의 완충액 A (2mM 초산마그네슘, 1mM 디티오트레이톨, 및 5mM Na2EDTA 를 함유하는 20mM Tris-HCl, pH 7.5)내에 1 - 2 단위의 혈소판을 현탁시켰다. 프로테이나제 억제제 루펩틴(leupeptin), 펩스타틴 (pepstatin) A, 및 페닐메틸 - 설포닐 플루오르화물(PMSF)를 또한 이 완충액내에 포함시켰다. (각각 최종 농도 100nM ) 이 균등질을 60분동안 100,000g 에서 원심분리시켰다. 그리고나서, 상등액을 제거하고, 4층의 한냉사를 통해 여과시켰다. 상등액을 DWAE - Trisacry1 M 컬럼에 적용시켰다. 컬럼은 여러 베드 부피의 완충액 B(2mM 초산마그네슘, 1mM 디티오트레이톨, 및 프로테이나제 억제제를 함유하는 20mM Tris - HCl, pH 7.5)로 세척하고, 두 연속 선형 NaCl 구배 (0.05 - 0.15M, 총 300ml ; 0.15 - 0.40M, 총 200ml)에 의해 용리시켰다. 5ml 분획을 수집하고, 시클릭 GMP PED 활성을 검정했다.
40mM Tris - HCl (pH 8.0), 5mM MgCl2, 및 1mM 디티오트레이톨을 함유하는 반응 배지에서, Thompson 일행, Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10:69, 1979 (참고에 의해 전체로 혼입됨)에 의해 기술되는 바와 같이, 포스포디에스테라제 활성을 측정했다. 기질 (3H-cGMP) 의 농도는 0.2mM 이었다. 본 발명의 화합물을 최종 농도 2.5% 에서 디메틸 설폭시드(DMSO)내에 용해시켰다. DMSO 의 이 농도는 효소 활성을 약 10% 억제했다. 시험한 화합물에 대한 ICm 값 (기질·가수분해의 50% 억제를 생성하는 농도)을, 농도가 덜 효능있는 억제제에 대해 전형적으로 10-e- 10-3M 범위인 농도-반응 곡선으로 부터 결정했다 (1/2 - log 증가분).
[결과]
결과는 하기 표 1 에서 보였다.
(2) TXA2합성효소에 대한 억제효과
Wistar 쥐 수컷을 밤새 굶겼다. 500㎕의 헤파린(10U/mL)을 가한 전체 혈액을 폴리에틸렌 주사기 (바늘 : 22 또는 26G)를 사용하여 복부 대동맥으로 부터 수집했다. 동물로 부터 신선하게 끌어올린 혈액을 37℃에서 5μL 의 테스트 화합물로 예비항온처리했다. 5분후에, 2.5μL 의 6mM Ca 이온상투 A23187 (최종 농도 30μM)를 관에 첨가하고, 항온 혼합물을 15분동안 한층 더 항온처리했다. 반응을 2분동안 12,000rpm 에서 관의 원심분리에 의해 종결했다. 상등액내 TXB2함량을 하기와 같이 EIA 에 의해 결정했다.
1ml 의 0.5M 글리신 - HCl 완충액 (pH 3.2)을 100μL 의 표본에 첨가했다. 표본을 잘 혼합하고, 4℃에서 10분동안 1,700G 에서 원심분리했다. 추출한 상등액을 SEP - PAK (등록 상표) C18카아트리지 (Waters Assoc)에 적용시켰다. 10mL 의 증류수, 이어서 10mL 의 각각 15% 에탄올 및 석유 에테르로 세척한 후에, 표본을 3mL 의 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 에틸 아세테이트 분획을 부드러운 N2스트림하에 건조도로 증발시키고, 잔여물을 300μL 의 0.01M NaHCO3-NaOH 완충액 (pH 10.0)의 첨가후에 EIA 완충액(최종 부피 1mL)내에 용해시켰다. TXB2에 대한 EIA 를 키트(chyman Chemical Co. Inc.)에 부착된 설명에 따라 수행했다. 이 추출 절차에서 TXB2의 총 회수는 90% 였다. 시험한 화합물에 대한 IC50값 (TXB2합성의 50% 억제를 생성하는 농도)를 농도 - 반응 곡선으로 부터 결정했다.
[결과]
한편, 본 발명의 화합물이 실제 독성은 매우 약하다는것이 확증되었다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 충분히 안전하고 제약학적 사용에 적합하다고 생각되어질 수 있다.
[약제에 대한 적용]
상기 서술된 목적을 위해, 본 발명의 일반식(I)의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 산 부가 염 및 그의 수화물은 보통 전신적으로 또는 부분적으로, 일반적으로 경구 또는 비경구 투여에 의해 투여될 수 있다.
투여될 투여량은 나이, 체중, 증상, 원하는 치료효과, 투여경로, 및 치료 기간등에 의존하여 결정된다. 어른에 있어서, 사람당 투여량은, 일반적으로 하루당 여러번까지, 경구 투여에 의해 1mg - 1000mg, 및 하루당 여러번까지 비경구 투여 또는 정맥내로 하루당 1 - 24 시간 연속 투여에 의해 1mg - 100mg 이다.
상기 언급된 바와 같이, 사용될 투여량은 여러 조건에 의존한다. 그러므로, 상기 명시된 범위 이하 또는 이상의 투여량이 사용될 수 있는 경우가 있다.
본 발명의 화합물의 투여는 경구 투여용 고체 조성물, 액체 조성물, 또는 다른 조성물로서, 비경구투여용 주사, 찰제, 또는 좌약등으로서 일수 있다.
경구 투여용 고체 조성물은 압축된 정제, 환제, 캡슐, 분산성 분말, 및 과립을 포함한다. 캡슐은 견고한 캡슐 및 연한 캡슐은 포함한다.
상기 조성물에서, 하나 이상의 활성 화합물(들)은 적어도 하나의 불활성 희석제 (예컨대, 락토스, 만니톨, 글루코스, 히드록시프로필 셀룰로스, 미소 결정 셀룰로스, 녹말, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트등)와 혼합된다. 조성물은 또한 보통 실행에서 불활성 희석제외에 부가의 물질 : 예컨대, 윤활제 (예컨대, 마그네슘 스테아레이트등), 붕해제 (예컨대, 셀룰로스 칼슘 글리콜레이트등), 안정화제 (예컨대 락토스 등) 및 용해를 위한 보조제 (예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산등)을 또한 함유할 수 있다.
원한다면, 정제 또는 환제는 위 또는 장 물질 (예컨대 당, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트등)의 필름으로 제피되거나, 물 이상의 필름으로 제피될 수 있다. 그리고, 또한 제피는 젤라틴 같은 흡수성 물질의 캡슐내에 봉쇄를 포함할 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물은 제약학적으로 허용가능한 용액, 유탁액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시트를 포함한다.
상기 조성물에서, 하나 이상의 활성 화합물(들)은 그 분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제 (정제수, 에탄올등)내에 함유된다.
불활성 희석제외에, 상기 조성물은 또한 보조제 (예컨대, 습윤제, 침전방지제등), 감미제, 향미제, 방향제 및 방부제를 함유할 수 있다.
경구 투여용 다른 조성물은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고 하나 이상의 활성 화합물을 함유할 수 있는 분무 조성물을 포함한다.
분무 조성물은 불활성 희석제외에 부가의 물질 : 예컨대 안정화제 (아황산나트륨등), 등장 완충액 (염화나트륨, 구연산나트륨, 시트르산등)을 함유할 수 있다.
상기 분무 조성물의 제조를 위해, 예컨대 미합중국 특허 제 2,868,691 호 또는 제 3,095,355 호 (여기에 참고에 의해 전체로 혼입됨)에서 서술된 방법이 사용될 수 있다.
비경구 투여용 주사액은 살균의 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 유탁액을 포함한다. 상기 조성물에서, 하나 이상의 활성 화합물(들)은 적어도 하나의 불활성 희석액(주사용 증류수, 생리학적 염 용액등) 또는 불활성 비수성 희석제 (프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유, 에탄올, POLYSOLBATE 80 (등록 상표)등)과 혼합된다.
주사액은 불활성 희석제외에 부가의 것 : 예컨대 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 (락토스등), 용해를 위한 보조제 같은 보조제 (글루타민산, 아스파라긴산등)을 함유할 수 있다.
그들은 예컨대 세균 - 보유 여과기를 통한 여과에 의해, 조성물내 안정화제의 혼입에 의해, 또는 조사에 의해 살균될 수 있다. 그들은 또한 예컨대 동결건조에 의해 살균의 고체 조성물의 형태로 제조될 수 있고, 및 살균수 또는 사용전에 즉시 주사하기 위한 몇몇 다른 살균 희석제내에 용해될 수 있다.
[참고 실시예 1]
4-플루오로이사톤산 무수물
혼합용매(10:1=톨루렌:테트라히드로푸란) 50mL 내2-아미노-4-플루오로벤조산(4.65g) 용액에 적가 깔대기를 통하여 포스겐(4.46g, 톨루엔의 1.93M 용액)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 밤새도록 환류로 가열시켰다. 혼합물을 약 10mL로 농축하고 냉장고에서 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고(5mL×2) 공기 건조시켜 하기 물리적 자료를 갖는 흰색 고체로서 제목 화합물(5.43g)을 제공했다.
[참고 실시예 2]
4-플로오로안트라닐아미드
테트라히드로푸란 100mL내 무수 이사톤산 화합물 용액(3.62g, 참고 실시예 1에서 제조)을 가스 투입구 및 배출구가 장치된 200mL 둥근 병에 놓았다. 무수 암모니아 가스를 온화하게 1.5 내지 2시간동안 용액내로 거품이 일게했다. 용매를 제거한 후에, 잔여물을 염화메틸렌(30ml) 및 물(30ml)에 취했다. 여과에 의해 침전물을 수집하고 염화메틸렌(10ml)으로 세척하여 하기 물리적 자료를 갖는 옅은 흰색 고체로서 제목화합물(1.95g)을 제공했다.
상응하는 치환된 안트라닐산 화합물을 사용하여, 참고 실시예 1 및 참고 실시예 2와 동일한 절차에 의해 하기 화합물을 얻었다.
[참고 실시예 2(a)]
5-메틸안트라닐아미드
여과에 의해 옅은 고체로서 생성물을 수집했다.
[참고 실시예 2(b)]
5-클로로안트라닐아미드
여과에 의해 옅은 고체로서 생성물을 수집했다.
[참고 실시예 2(c)]
5-브로모안트라닐아미드
여과에 의해 담갈색으로서 생성물을 수집했다.
[참고 실시예 2(d)]
5-니트로안트라닐아미드
여과에 의해 고체로서 생성물을 수집했다.
[참고 실시예 3]
4-플푸오로-2-[N-(3-피리딜카르보닐)아미노]벤즈 아미드
테트라히드로푸란 100mL내 안트라닐아미드 화합물(참고 실시예 2에서 제조, 1.54g) 및 트리에틸아민(1.4g)의 용액에 염화 니코티노일 히드로클로라이드(1.95g)를 첨가했다. 결과의 혼합물을 1 내지 3일동안 환류로 가열한 다음 농축했다. 잔여물을 물(25mL) 및 클로로포름(30mL)에 용해했다. 불용성 조생성물을 여과에 의해 수집한 다음 진공 건조시켰다. 조생성물을 10mL의 에테르 및 펜탄 용액(1:1)과 배산시켜 하기 물리적 자료를 갖는 흰색 고체로서 제목 화합물(2.27g)을 제공했다.
[참고 실시예 4]
7-플루오로-2-(3-피리틸)퀴나졸린-4-은
톨루엔 60mL내 벤즈아미드 화합물(참고 실시예 3에서 제조, 1.6g)의 현탁액에 나트륨 메톡시드(853g)를 첨가했다. 용액을 1-3일 동안 환류로 가열했다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 강력하게 진탕하면서 염화 암모늄 용액(30mL)으로 퀀칭시켰다. 혼합물을 냉장고에서 냉각시키고 불용성 생성물을 여과에 의해 수집하고 진공에서 건조시켜 하기 물리적 자료를 갖는 흰색 고체로서 제목 화합물(1.39g)을 제공했다.
[참고 실시예 5]
4-클로로-7-플루오로-2-(3-피리딜)퀴나졸리논 히드로클로라이드
염화 티오닐 20mL내 퀴나졸리는 화합물(참고 실시예 4에서 제조, 1.2g)의 현탁액을 3시간 동안 환류로 가열했다. 증류에 의해 과량의 염화 티오닐을 제거했다. 잔여물을 공비적으로 벤젠으로 증류하고(5mL×3) 그다음 총 부피를 약 5mL로 감소시켰다. 냉장고에서 냉각한 후, 여과에 의해 침전물을 수집하고 벤젠으로 두번 세척하여 하기 물리적 자료를 갖는 결정질 고체로서 제목 화합물(1.38g)을 제공했다.
참고 실시예 2(a), 2(b) 또는 2(c)에서 제조되거나 판매되는 안트라닐아미드 및 상응하는 산 염화물을 사용하여, 참고 실시예 3참고 실시예 4참고 실시예 5에 의해 하기 화합물을 얻었다.
[참고 실시예 5(a)]
4-클로로-6-메틸-2-(3-피리딜)퀴나졸린 히드로클로라이드
여과에 의해 흰색 고체로서 생성물을 수집했다.
[참고 실시예 5(b)]
4, 6-디클로로-2-(3-피리딜)퀴나졸린 히드로클로라이드
여과에 의해 흰색 고체로서 생성물을 수집했다.
[참고 실시예 5(c)]
4-클로로-6,7-디메톡시-2-(3-피리딜)퀴나졸리논 히드로클로라이드
여과에 의해 흰색 고체로서 생성물을 수집했다.
[참고 실시예 5(d)]
4-클로로-2-(2-피리틸)퀴나졸린
여과에 의해 밝은 갈색 분말로서 생성물을 수집했다.
[참고 실시예 5(e)]
6-브로모-4-클로로-2-(3-피리딜)퀴나졸린 히드로클로라이드
[참고 실시예 6]
2-[N-(3-피리딜카르보닐)아미노 벤즈아미드
테트라히드로푸란/염화메틸렌(1:1) 100mL내 안트라닐아미드(8.2g, 판매중임) 및 트리에틸아민(18.0g)의 용액에 염화 니코티닐 히드로클로라이드(10.8g)를 첨가했다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 6시간 동안 실온에서 교반했다. 그다음 감압하에서 용액을 농축시켰다. 농축물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해하고 혼합물을 여과했다. 고체 물질을 에테르에서 배산하고 여과시켜 하기 물리적 자료를 갖는 노란색 분말로서 제목 화합물(11.5g)을 제공했다.
[참고 실시예 7]
2-(3-피리딜)퀴나졸린-4-온
톨루엔 100mL내 벤즈아미드 화합물(참고 실시예 6에서 제조, 11.5g)의 용액에 95% 나트륨 메톡시드(5.7g)를 첨가했다. 용액을 질소 분위기 하에서 3시간 동안 60-80℃에서 가열했다. 실온에서 냉각한 후에, 용액을 염화 암모늄 용액으로 희석했다. 1시간 반동안 교반한 후에, 혼합물을 여과했다. 여과된 물질의 NMR은 반응이 불완전함을 나타냈다. 물질을 톨루엔 및 에탄올에 취하고 95% 나트륨 메톡시드(5.7g)을 첨가했다. 결과 용액을 환류로 가열하고 기계적 교반기에 의해, 질소 분위기하에 밤새도록 교반했다. 용매를 증발시키고 플라스크내 농축물을 수집하고 염화 암모늄 용액 및 염화메틸렌으로 세척했다. 고체 물질을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 하기 물리적 자료를 갖는 회색 분말로서 제목 화합물을 제공했다.
[참고 실시예 8]
4-클로로-2-(3-피리딜)퀴나졸린
벤젠 200mL내 퀴나졸리는 화합물(참고 실시예 7에서 제조, 6.7g) 및 N, N -디메틸아닐린 5.7mL의 용액을 질소 분위기 하에서 1시간 반동안 환류로 가열하면서 15mL의 증류물을 제거했다. 실온으로 냉각한 후, 옥시염화인(4.5g)을 첨가하고 결과의 용액을 6시간 동안 환류로 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 용액을 얼음물 및 희석 수산화나트륨 용액으로 세척했다. 황산나트륨 상에서 유기 추출물을 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 농축물을 에테르에 배산시키고 수집하여 하기 물리적 자료를 제목 화합물을 제공했다.
하기 화합물은, 안트라닐아미드 및 상응하는 산 염화물을사용하여 참고 실시예 6참고 실시예 7참고 실시예 8과 동일한 절차에 의해 얻었다.
[참고 실시예 8(a)]
4-클로로-2-(4-피리딜)퀴나졸린
여과에 의해 갈색 고체로서 생성물을 수집했다.
융점 : 158-160℃
[참고 실시예 8(b)]
4-클로로-2-(2-클로로-5-피딜)퀴나졸린
[참고 실시예 8(c)]
4-클로로-2-(2-티에닐)퀴나졸린
여과에 의해 황갈색 분말로서 생성물을 수집했다.
융점 : 121-124℃
[참고 실시예 8(d)]
4-클로로-2-(2-푸릴)퀴나졸린
여과에 의해 황갈색 분말로서 생성물을 수집했다.
융점 : 116-119℃
[참고 실시예 9]
5-니트로-2-[N-(3-피리딜카르보닐)아미노]벤즈아미드
5-니트로안트라닐아미드(참고 실시예 2(d)에서 제조)를 사용하여, 참고 실시예 3과 동일한 절차에 의해 제목 화합물을 얻었다. 여과에 의해 흰색 고체로서 생성물을 수집했다.
[참고 실시예 10]
4-클로-6-니트로-2-(3-피리딜)퀴나졸린
옥시염화인(6mL)내 벤즈아미드 화합물(참고 실시예 9에서 제조, 0.925g)의 현탁액을 16시간 동안 환류로 가열했다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 클로로포름(30ml)으로 희석한 다음 얼음-물 혼합물 30ml내로 부었다. 혼합물을 얼음 욕에서 냉각시키고 10℃로 온도 조절하면서 pH 8로 조심스럽게 중화시켰다. 수성 층을 클로로포름(50mL×3)으로 추출했다. 합한 유기 층을 탄산 칼륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 하기 물리적 자료를 갖는 제목 화합물(0.8g)을 제공했다.
[실시예 1]
4-페닐메틸아미노-7-플루오로-2-(3-피리딜) 퀴나졸린
50mL 에탄올내 4-클로로퀴나졸린 화합물(참고 실시예 5에서 제조, 1.18g)의 따뜻한 용액에 페닐메틸렌아민(2.00g)을 첨가했다. 혼합물을 16시간 동안 환류로 가열했다. 그다음 용액을 농축하고 잔여물을 클로로포름 및 염화암모늄 용액에 용해했다. 수성 층을 클로로포름(30mL×3)으로 추출하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 농축 후에, 잔여물을 펜탄/에테르 용액내에 배산시켜 하기 물리적 자료를 갖는 옅은 흰색 고체로서 제목 화합물(0.88g)을 제공했다.
[실시예 2]
4-페닐메틸아미노-7-플루오로-2-(3-피리딜)퀴나졸린 디히드로클로라이드
10mL 메탄올내 유리 염기(실시예 1에서 제조, 0.70g)의 현탁액에 메탄올내 과량의 30mL을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 반시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔여물을 에테르(30mL)에 배산시켰다. 여과후에, 하기 물리적 자료를 갖는 흰색 분말로서 제목 화합물(0.84g)을 얻었다.
[실시예 3]
참고 실시예 5, 5(a) 내지 5(e) 또는 참고 실시예 8, 8(a) 내지 8(d)에 의해 제조된 상응하는 4-클로로퀴나졸린 화합물 및 적당한 아민을 사용하여, 실시예 1, 또는 실시예 1 및 실시예 2와 동일한 절차에 의해 하기 화합물을 얻었다.
[실시예 3(a)]
4-페닐메틸아미노-6-메틸-2-(3-피리딜)퀴나졸린 및 그의 염
(자유 염기)
여과에 의해 흰색 고체로서 생성물을 수집했다.
(2HCI 염)
여과에 의해 흰색 분말로서 생성물을 수집했다.
[실시예 3(b)]
4-페닐메틸아미노-6-클로로-2-(3-피리딜)퀴나졸린 및 그의 염
(자유 염기)
컬럼 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제했다.
(2HCI 염)
여과에 의해 흰색 분말로서 제품을 수집했다.
[실시예 3(c)]
4-페닐메틸아미노-6,7-디메톡시-2-(3-피리딜)퀴나졸린 및 그의 염
(자유 염기)
여과에 의해 흰색 고체로서 생성물을 수집했다.
(2HCI 염)
여과에 의해 흰색 고체로서 생성물을 수집했다.
[실시예 3(d)]
4-페닐메틸아미노-2-(2-피리딜)퀴나졸린 및 그의 염
(자유 염기) :
여과에 의해 황갈색 고체로서 생성물을 수집했다.
융점 : 165-169℃
[실시예 3(e)]
4-페닐메틸아미노-2-(3-피리딜)퀴나졸린 및 그의 염
[실시예 3(f)]
4-페닐아미노-2-(3-피리딜)퀴니졸린
여과에 의해 노란색 분말로서 생성물을 수집했다.
[실시예 3(g)]
4-(3-메톡시카르보닐페닐)아미노-2-(3-피리딜)퀴나졸린
여과에 의해 노란색 분말로서 생성물을 수집했다.
[실시예 3(h)]
4-(4-카르복시페닐메틸)아미노-2-(3-피리딜)퀴나졸린
[실시예 3(i)]
4-(2-티에닐메틸)아미노-2-(3-피리딜)퀴나졸린 및 그의 염
[실시예 3(j)]
4-(3-클로로페닐메틸)아미노-2-(3-피리딜)퀴나졸린 및 그의 염
[실시예 3(k)]
4-(3-피리딜메틸)아미노-2-(3-피리딜)퀴나졸린 및 그의 염
[실시예 3(l)]
4-(3,4-디메톡시페닐메틸)아미노-2-(3-피리딜)퀴나졸린 및 그의 염
[실시예 3(m)]
4-페닐에틸아미노-2-(3-피리딜)퀴나졸린 및 그의 염
[실시예 3(n)]
4-(3-트리플루오로메틸페닐메틸)아미노-2-(3-피리딜)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 3(o)]
4-(4-N, N-디메틸아미노)페닐메틸)아미노-2-(3-피리딜)퀴나졸린 트리히드로클로라이드
[실시예 3(p)]
4(4-설파모일페닐메틸)아미노-2-(3-피리딜)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 3(q)]
4-페닐메틸아미노-2-(4-피리딜)퀴나졸린 및 그의 염
[실시예 3(r)]
4-페닐아미노-2-(4-피리딜)퀴나졸린
[실시예 3(s)]
4-페닐메틸아미노-2-(2-클로로-5-피리딜)퀴나졸린
[실시예 3(t)]
4-페닐메틸아미노-2-(2-티에닐)퀴나졸린
[실시예 3(u)]
4-페닐아미노-2-(2-티에닐)퀴나졸린
[실시예 3(v)]
4-페닐메틸아미노-2-(2-푸릴)퀴나졸린
[실시예 3(w)]
4-페닐아미노-2-(2-푸릴)퀴나졸린
[실시예 3(x)]
6-클로로-4-(2-(1-메틸-2-피롤릴)에틸)아미노-2-(3-필딜)퀴나졸린 및 그의 염
(자유 염기)
생성물은 흰색 고체로서 여과에 의해 수집된다.
(2HCI 염)
생성물은 흰색 고체로서 여과에 의해 수집된다.
[실시예 3(y)]
4-페닐메틸아미노-6-브로모-2-(3-피리딜)퀴나졸린 및 그의 염
(자유 염기)
생성물은 고체로서 여과에 의해 수집된다.
[실시예 3(z)]
4-페닐메틸아미노-6-니트로-2-(피리딜)퀴나졸린 및 그의 염
(자유 염기)
생성물은 고체로서 여과에 의해 수집된다.
[실시예 3(aa)]
4-(시클로프로필메틸)아미노-2-(3-피리딜)퀴나졸린 및 그의 염
[실시예 3(bb)]
4-(3-메틸페닐메틸)아미노-2-(3-피리딜)퀴나졸린 및 그의 염
[실시예 3(cc)]
4-(2-1-메틸-2-피리딜)에틸)아미노-2-(3-피리딜)퀴나졸린
[실시예 3(dd)]
4-(3-니트로페닐메틸)아미노-2-(3-피리딜)퀴나졸린 및 그의 염
[실시예 3(ee)]
4-(5-메틸-3-이사졸릴)아미노-2-(3-피리딜) 퀴나졸린 및 그의 염
하기 화합물은 참고 실시예 2, 3, 4 및 5 및 실시예 1 및 2 또는 참고 실시예 6, 7, 및 8 및 실시예 1 및 2에 서술된 것과 동일한 과정에 의해, 이사톤산 무수물을 사용함으로서 얻었다.
[실시예 3(ff)]
6-요오도-4-페닐메틸아미노-2-(3-피리딜)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 3(gg)]
6-플루오로-4-페닐메틸아미노-2-(3-피리딜)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 3(hh)]
4-(3-카르복시페닐)아미노-2-(4-피리딜)퀴나졸린
[실시예 4]
6-아세틸아미노-4-페닐메틸아미노-2-(3-피리딜)퀴나졸린
아세트산(4mL)내 니트로 퀴나졸린 화합물(141mg, 실시예 3(z)에서 제조됨)의 데워진 현탁액에 아연 부스러기(80mg)을 첨가했다. 붉은 혼합물을 밤새 환류시키기 위해 가열했다. 상온까지 냉각시킨 후 침전물을 여과에 의해 제거했다. 여과액을 pH 8까지 중화시키고 클로로포름으로 추출했다. 불용성 고체는 추출동안 여과에 의해 제거했다. 클로로포름을 칼륨 카르보네이트로 건조시키고 그리고나서 0.5ml(전체 부피)로 농축시켰다. 침전물은 하기 물리적 자료를 가진 표지 화합물(20mg)을 주도록 여과에 의해 수집되었다.
[참고 실시예 11]
6-클로로-(1H, 3H)-퀴나졸린-2,4-디온
테트라히드로푸란(50ml)내 5-클로로안트라닐아미드(3.4g)의 용액에 깔대기 첨가를 통해 포스겐(16ml, 툴루엔 내 1.93M)을 첨가했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반하고 그리고 나서 또 2시간 동안 환류시키기 위해 가열했다. 냉각시킨 후 하기 물리적 자료를 가진, 표지 화합물(3.72g)이 여과에 의해 수집되고 진공내 건조되었다.
[참고 실시예 12]
4-클로로-2-클로로메틸퀴나졸린
얼음 속에서 냉각시킨 1,4-디옥산(200ml)내 안트라닐로니트릴(11.8g) 및 클로로 아세토니트릴(7.5g)의 용액에 HCI 기체를 발포시켰다. 반응 혼합물은 반응이 상온까지 데워질 수 있는 시간인 두시간 반 동안 교반되고 16시간동안 HCI 기체를 발포시키는 것을 계속했다. HCI 기체 발포를 끝마친 후 질소 기체를 임의의 작용하지 않은 HCI 기체를 제거하기 위해 발포시켰다. 혼합물은 진공내 45℃에서 농축되었다. 혼합물은 염화 메틸렌 (300ml)와 물(400ml)사이에 구획되었다. 유기층은 분리되고 무수 황산 마그네슘으로 건조되고 농축되었다. 농축물은 200ml의 따뜻한 핵산내 용해되고, 여과되고 상온으로 냉각되었다. 표지 화합물(9.1g)은 여과에 의해 수집되었다.
[참고 실시예 13]
2,4-디클로퀴나졸린
벤졸렌유레아(20.0g), 옥시염화인(100ml) 및 N, N-디메틸아닐린(12ml)의 혼합물을 5시간동안 환류시켰다. 상온에서 밤새 교반한 후, 혼합물은 다시 4시간동안 한번 더 환류시키기 위해 가열했다. 냉각된 혼합물은 얼음에 붓고 침전물을 수집했다. 침전물은 용리제로서 5% 메탄올/클로로포름으로 실리카겔상에서 정제되었다. 분리된 생성물은 에테르/헥산내 배산시키고 표지 화합물(6.9g)을 얻기 위해 수집되었다.
하기 화합물은 참고 실시예 13과 동일한 과정에 의해, 참고 실시예 11에 의해 제조된 6-클로로-(1H, 3H)-퀴나졸린-2,4-디온을 사용함으로서 얻는다.
[참고 실시예 13(a)]
2,4,6-트리클로로퀴나졸린
[참고 실시예 14]
4-페닐메틸아미노-2-클로로퀴나졸린
하기 물리적 자료를 갖는 표지 화합물은 실시예 1과 동일한 과정에 의해, 참고 실시예 13에서 제조된 디클로로퀴나졸린 및 페닐메틸아민(디클로로퀴나졸린)을 사용함으로서 얻는다.
하기 화합물은 참고 실시예 14와 동일한 과정에 의해, 각각 참고 실시예 13(a) 및 12에서 제조된 상응하는 4-클로로 화합물을 사용함으로서 얻는다.
[참고 실시예 1(4a)]
4-페닐메틸아미노-2-클로로메틸퀴나졸린
[참고 실시예 14(b)]
4-페닐메틸아미노-2-클로로메틸퀴나졸린
[실시예 5]
4-페닐메틸아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린
2-클로로 화합물(0.81g, 참고 실시예 14에서 제조됨), 이미다졸(0.81g) 및 페놀(3.0g)의 혼합물을 4시간 반동안 환류시키기 위해 가열했다. 혼합물은 클로로포름으로 용해하고 수산화나트륨 용액으로 두번 세척되고 무수 칼륨 카르보네이트로 건조되고 농축되었다. 농축물은 에테르내에서 배산되고 하기 물리적 자료를 갖는 황색 고체로서 표지 화합물(0.7g)을 얻기 위해 수집되었다.
하기 화합물은 실시예 5와 동일한 과정에 의해, 참고 실시예 14, 14(a) 및 14(b)에서 제조된 4-페닐메틸아미노-2-클로로퀴나졸린 또는 상당하는 퀴나졸린 및 적절한 헤테로시클릭 화합물을 사용함으로서 얻는다.
[실시예 5(a)]
4-페닐메틸아미노-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)퀴나졸린
[실시예 5(b)]
4-페닐메틸아미노-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)퀴나졸린
[실시예 5(c)]
4-페닐메틸아미노-6-클로로-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린
[실시예 5(d)]
4-페닐메틸아미노-2-(1-이미다졸릴)메틸)퀴나졸린
[실시예 5(e)]
6-에톡시카르보닐-4-페닐메틸아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린
[실시예 6]
4-페닐메틸아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
하기 물리적 자료를 가진 표지 화합물은 실시예 2와 동일한 과정에 의해, 실시예 5에서 제조되는 자유염기 및 HCI/메탄올 용액을 사용함으로서 얻는다.
참고 실시예 13 및 14 및 실시예 5 및 6에서 서술한 것과 동일한 과정에 의해 하기 물리적 자료를 가진 하기 화합물이 주어진다.
[실시예 6(a)]
4-페닐메틸아미노-6-클로로-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(b)]
4-페닐메틸아미노-2-((1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
하기 화합물은 참고 실시예 13, 14 및 실시예 5 및 6에서 서술된 것과 동일한 과정에 의해, 상당히는 (1H, 3H)-퀴나졸린-2,4-디온 또는 그의 유도체 및 상응하는 아민을 사용함으로서 얻는다.
[실시예 6(c)]
6-브로모-4-페닐메틸아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(d)]
7-클로로-페닐메틸아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린
[실시예 6(e)]
7-클로로-페닐메틸아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(f)]
6-니트로-4-페닐메틸아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 히드로클로라이드
[실시예 6(g)]
6-메톡시-4-페닐메틸아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(h)]
6-클로로-4-페닐아미노-2-(1-이미다졸릴메틸)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(i)]
6-클로로-4-(3-카르복시페닐)아미노-2-(1-이미다졸릴메틸)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(j)]
6-디메틸아미노설포닐-4-페닐메틸아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 히드로클로라이드
[실시예 6(k)]
4-(2-푸릴메틸)아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(i)]
4-(2-티에닐메틸)아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린
[실시예 6(m)]
4-(2-테트라히드로푸라닐메틸)아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린
[실시예 6(n)]
4-(2-메톡시에틸)아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(o)]
4-페닐메틸아미노-2-(1-이미다졸릴)5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(p)]
6-디메틸아미노메틸리덴아미노설포닐-4-페닐메틸아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(q)]
6-(페닐메틸아미노설포닐)4-페닐메틸아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린
[실시예 6(r)]
4-(2-페닐에틸)아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(s)]
4-시클로헥실메틸아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(t)]
6-카르복시-4-페닐메틸아미노-2-(1-이미다졸릴)-5,6,7,8-테트라히드로 퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(u)]
6-페닐메틸아미노카르보닐-4-페닐메틸아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(v)]
4-(4-테트라히드로피라닐메틸)아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(w)]
6-메톡시-4-(4-테트라히드로피라닐메틸)아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(x)]
6-클로로-4-(4-테트라히드로피라닐메틸)2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(y)]
6-요오드-4-페닐메틸아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(z)]
4-(4-트리플루오로메톡시페닐메틸)아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(aa)]
4-(3-트리플루오로메톡시페닐메틸)아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(bb)]
6-메톡시-4-(2-2-히드록시에톡시)에틸)아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(cc)]
4-(2-메톡시에틸)아미노-2-(1-이미다졸릴)5,6,7,7-테트라히드로퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(dd)]
4-(2-메톡시에틸)아미노-6-요오도-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(ee)]
4-페닐메틸아미노-6,8-디요오도-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(ff)]
4-(2-메톡시에틸)아미노-6-메톡시-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(gg)]
4-(2-히드록시에틸)아미노-6-메톡시-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(hh)]
4-(2-메톡시에틸)아미노-6,8-디요오도-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(ii)]
4-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)아미노-2-(1-이미다졸릴)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(jj)]
4-(2-페녹시에틸)아미노-6-메톡시-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 및 이의 디히드로클로라이드
[실시예 6(kk)]
4-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)아미노-6-요오도-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 및 이의 디히드로클로라이드
[실시예 6(ll)]
4-(2-메톡시에틸)아미노-6-메틸티오-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 및 이의 디히드로클로라이드
[실시예 6(mm)]
4-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)아미노-6-메틸티오-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린
[실시예 6(nn)]
4-(2-2-히드록시에톡시)에틸)아미노-6-메틸티오-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(oo)]
6-메틸티오-4-페닐메틸아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(pp)]
4-(3-메톡시프로필)아미노-6-메톡시-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 6(qq)]
4-(2-메톡시에틸)아미노-6-메톡시카르보닐-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린
[실시예 6(rr)]
4-2-(2-히드록시에톡시)에틸)아미노-6-메톡시카르보닐-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린
[실시예 6(ss)]
4-(2-메틸티오에틸)아미노-6-메톡시-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린
[실시예 6(tt)]
4-(2-메틸설피닐에틸)아미노-6-메톡시-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린
[실시예 6(uu)]
4-(2-메틸설포닐에틸)아미노-6-메톡시-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린
[참고 실시예 15]
2-(2-(3-피리딜)비닐)퀴나졸린-4-온
아세트산(80ml)내 2-메틸퀴나졸린-4-온(6.1g) 및 3-피리딘카르브알데히드(4.1g)의 혼합물을 20시간동안 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 여과로 침전을 수집하고 메탄올을 세척하고 건조시켜 화합물을 아세트산염(10.5g)으로 얻었다.
[참고 실시예 16]
4-클로로-2-(2-(3-피리딜)비닐)퀴나졸린
염화티오닐(25mL)내 퀴나졸리논 화합물(2.9g, 참고 실시예 15에서 제조됨)의 현탁액 및 몇방울의 디메틸포름아미드를 3시간동안 환류에서 가열하였다. 그리고 나서 혼합물을 농축하고 농축물을 150mL 분량의 클로로포름에 붓고 탄산 칼슘 상에서 건조하고 농축하여 표제 화합물(1.1g)을 적색 오일로 얻었다.
[실시예 7]
4-페닐메틸아미노-2-(2-(3-피리딜)비닐)퀴나졸린
참고 실시예 16에서 제조된 4-클로로화합물 및 페닐메틸아민을 사용하여 실시예 1과 같은 절차에 의해 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
[실시예 8]
6-에톡시카르보닐-4-페닐메틸아미노-2-(1-이미다졸릴)5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린 및 이의 염
테트라히드로푸란 20mL에 용해된 실시예 6(t)에서 제조된 화합물 349mg(1.0mmol)에 염화 티오닐 0.4mL를 첨가하였다. 처음에는 백색 침전이 형성되었으나 점차 모두 용해되었다. 15분간 교반 후, 에탄올 20mL를 첨가하였다. 15분 더 교반 후, 혼합물을 농축하고 농축물을 에테르내에 배산시키고 수집하였다. 고체는 매우 흡습성인 것으로 밝혀졌고 클로로포름에 용해하고 탄산 칼륨 용액으로 처리하고 분리하고 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축하였다. 278mg(0.7mmol, 73% 수율)의 원하는 생성물을 백색 고체(자유 염기)로서 얻었다.
에탄올 5mL내 상기 제조된 화합물 240mg(0.64mmol)의 현탁액에 메탄올내 ~10% 2mL HCI를 첨가하였다. 모든 물질을 점차 용해시켰다. 10분 후, 혼합물을 진공하에 농축하고 에테르내에 배산시키고 여과하여 원하는 생성물 229mg(0.51mmol)을 얻었다.
[실시예 8(a)]
6-에틸아미노카르보닐-4-페닐메틸아미노-2-(1-이미다졸릴)5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린 디히드로클로라이드
실시예 8에 기술된 바와 같은 절차에 의해 에탄올 대신 에틸아민을 사용하여 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물을 제공하였다.
[실시예 9]
4-페닐메틸아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디메탄설포네이트
참고 실시예 13 및 14, 및 실시예 5 및 6에 기술된 바와 같은 절차에 의해 염산 대신 메탄설폰산을 사용하여 하기 물리적 데이타를 갖는 하기 화합물을 제공하였다.
[실시예 9(a)]
6,7-디메톡시-4-페닐메틸아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디메탄설포네이트
[실시예 9(b)]
4-(3,4-디메톡시페닐메틸)아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 1.5 메탄설포네이트
[실시예 9(c)]
4-(2-페녹시에틸)아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디메탄설포네이트
[실시예 10]
6-카르복시-4-페닐메틸아미노-2-(1-이미다졸릴)5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린 나트륨염
테트라히드로푸란 25mL에 용해된 실시예 6(t)에서 제조된 화합물 용액 200mg(0.57mmol)을 여과하여 존재하는 암색 불용성 물질을 제거하였다. 여액에 2.5N 수산화나트륨 용액 0.25mL(0.62mmol)을 첨가하였다. 약간의 침전이 형성되었다. 혼합물을 농축하고 진공에서 펌프하였다. 농축물을 테트라히드로푸란 및 에테르 내에 배산시키고 여과하였다. 고체를 에테르로 세척하고 여과하여 190mg(0.51mmol)의 원하는 생성물을 백색 고체로 얻었다.
실시예 10에 기술된 바와 같은 절차에 의해, 하기 물리적 데이타를 갖는 화합물을 제공하였다.
[실시예 10(a)]
6-카르복시-4-페닐메틸아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 나트륨염
[참고 실시예 17]
4-(1,1-디메틸-2-메톡시에틸)아미노-2-클로로퀴나졸린
2,4-디클로퀴나졸린(995mg, 5mmol), 트리에틸아민(0.7ml, 5mmol) 및 1,1-디메틸-2-메톡시에틸아민(30mL, 0.5N 메탄올 용액, 15mmol)의 혼합물을 실온에서 1주일간 정치시켰다. 반은 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산내 50% 에틸 아세테이트로 용리되는 50g의 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물(176mg)을 백색고체로서 얻었다.
[실시예 11]
4-(1,1-디메틸-2-메톡시에틸)아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
참고 실시예 17에서 제조된 화합물(165mg, 0.62mmol), 이미다졸(169mg, 2.48mmol) 및 페놀(0.7g)의 혼합물을 150℃에서 40분간 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N KOH 및 브라인으로 세척하고 MgSO4상에서 건조하였다. 점성 오일을 남길 때까지 여액을 농축시켜 헥산내 50% 에틸 아세테이트로 용리되는 8g의 실리카 겔 컬럼상에 정제하여 표제 화합물(165mg, 90% 수율)을 푸색 고무상으로 얻었다.
메탄올(2mL)내 상기 화합물(160mg, 0.54mmol)의 용액에 과량의 HCI-메탄올 용액(2mL)을 첨가하였다. 20분간 실온에서 교반 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 과량의 HCI을 메탄올(X3)로 증발시켜 백색 고체를 잔류시켰다. 에테르와의 배산으로 HCI 염(185mg)을 백색고체로 제공하였다.
참고 실시예 17 및 실시예 11에 기술된 바와 같은 절차에 의해 상응하는 아민을 사용함으로써 하기 물리적 데이타를 갖는 화합물을 제공하였다.
[실시예 11(a)]
6-메톡시-4-(2-메톡시에틸)아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 11(b)]
6-클로로-4-(2-메톡시에틸)아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 11(c)]
4-(3-에톡시프로필)아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 11(d)]
6-니트로-4-(2-메톡시에틸)아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 히드로클로라이드
[실시예 11(e)]
6-클로로-4-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 11(f)]
6,7-디메톡시-4-(2-메톡시에틸)아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 12]
6-클로로-4-(2-메톡시에틸)아미노-2-(3-피리딜)퀴나졸린 및 이의 염
에탄올 50mL내 2-(3-피리딜)-4,60디클로로퀴나졸린(1.0g, 3.2mmol, 참고 실시예 5(b)에서 제조됨) 및 2-메톡시에틸 아민(0.53g, 7.0mmol)의 용액을 밤새 가열하여 환류시켰다.용액을 농축하고 클로로포름 및 물에 용해시켰다. 약간의 혼합 후, 물층은 약간 산성인 것으로 밝혀졌고 탄산나트륨으로 염기화하였다. 그리고 나서 혼합물을 교반하고 분리하였다. 유기층을 탄산칼륨 상에서 건조하고 농축하였다. 클로로포름내 5% 메탄올을 용리제로 하는 실리카 겔 컬럼 상에 농축물을 정제하였다. 얻어진 생성물을 수성층으로부터 여과된 부가적 물질과 조합하였다. 표제 화합물 총 0.35g(1.1mmol)을 얻었다.
메탄올 5mL내 상기 제조된 화합물 0.35g(1.1mmol)의 혼합물에 메탄올내 10% HCI 0.5mL를 첨가하였다. 용액을 1mL로 농축하고 에테르내에 배산시키고 여과하고 진공하에 건조시켰다. 히드로클로라이드 0.33g(0.85mmol)이 얻어졌다.
실시예 12에 기술된 바와 같은 절차에 의해 상응하는 아민을 사용하여 하기 물리적 데이타를 갖는 화합물을 제공하였다.
[실시예 12(a)]
6-클로로-4-(2-디메톡아미노에틸)아미노-2-(3-피리딜)퀴나졸린 트리히드로클로라이드
[실시예 13]
6-히드록시-4-페닐메틸아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 및 이의 염
아세트산 1mL내 실시예 6(g)에서 제조된 화합물 66mg(0.2mmol)에 물내 48% HBr 0.8mL(7mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 23시간동안 환류하에 가열한 후 4시간 동안 가열하여 완전히 환류시켰다. 실온까지 냉각후, 물 15mL를 용액에 첨가하고 침전물을 여고하고 진공하에 건조시켰다. 물질을 제조 실리카 겔판 상에서 클로로포름내 10% 메탄올로 정제하였다. 원하는 생성물 13mg(41μmol)을 고체로서 얻었다.
실시예 12에 기술된 바와 같은 절차에 의해 하기 물리적 데이타를 갖는 히드로클로라이드를 제공하였다.
[실시예 14]
4-(2-히드록시에톡시)에틸)아미노-6-메틸설피닐-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 및 이의 디히드로클로라이드
아세트산 10mL내 용해된 실시예 6(mm)에서 제조된 화합물 1.38g에 30% 과산화 수소 4mL를 첨가하였다. TLC에 의해 반응을 모니터링하였다. 1/2 시간동안 교반 후, 혼합물 15g의 50% w/w 수산화나트륨 및 얼음에 부었다. 결과 혼합물을 클로로포름으로 4회 추출하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 농축물을 에테르에 배산하고 수집하여 원하는 생성물 1.26g을 백색 고체로서 얻었다.
메탄올 10mL내에 상기 제조된 화합물 400mg에 메탄올내 10% HCI 1mL를 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 농축하고 에테르내에 배산하고 고체를 수집하였다. 원하는 생성물 441mg을 디히드로클로라이드염으로 얻었다.
실시예 14에 기술된 바와 같은 절차에 의해 상응하는 티오에스테르를 사용하여 하기 물리적 데이타를 갖는 화합물을 제공하였다.
[실시예 14(a)]
4-(2-메톡시에틸)아미노-6-메틸설피닐-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 및 이의 디히드로클로라이드
[실시예 14(b)]
6-메틸설피닐-4-페닐메틸아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 디히드로클로라이드
[실시예 15]
4-(2-메톡시에틸)아미노-6-메틸설포닐-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 히드로클로라이드
아세트산 7mL내 실시예 6(ii)(자유 염기)에서 제조된 화합물 0.63g에 30% 과산화 수소 용액 3mL를 첨가하고 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 그리고 나서 혼합물을 얼음내 50% 수산화나트륨 용액에 부었다. 결과 혼합물을 클로로포름 70mL 분량으로 2회 추출하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축하였다. 농축물을 에테르내에 배산시키고 고체를 수집하여 원하는 생성물 0.63g을 백색 고체로 얻었다.
메탄올 15mL내에 상기 화합물 300mg의 현탁액에 메탄올내 10% HCI 1mL를 첨가하였다. 10분 후, 혼합물이 투명해진 후 침전이 형성되었다. 혼합물을 대략 5mL로 농축하고 에테르로 희석하고 여과하여 원하는 생성물 319mg을 백색 고체로 얻었다.
실시예 15에서 기술된 바와 같은 절차에 의해, 하기 물리적 데이타를 갖는 하기 화합물을 제공하였다.
[실시예 15(a)]
6-메틸설포닐-4-페닐메틸아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린 히드로클로라이드
[실시예 16]
6-히드록시메틸-4-페닐메틸아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린
무수 테트라히드로푸란 500mL내 실시예 5(e)에서 제조된 화합물 0.68g의 현탁액에 테트라히드로푸란내 2M 리튬 보로 하이드라이드 2mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 2일간 가열하였다. 그리고 나서 혼합물을 농축하고 물로 희석하고 염기성 용액을 1N 염산으로 산성화하였다. 그리고 나서 결과 용액을 탄산 칼륨으로 염기화하고 여과하고 고체를 물로 세척하고 건조시켰다. 고체 물질을 클로로포름내 5% 메탄올로 용리되는 실리카겔 컬럼 상에서 정제하였다. 원하는 생성물 85mg을 얻었다.
실시예 16에 기술된 바와 같은 절차에 의해, 하기 물리적 데이타를 갖는 하기 화합물을 제공하였다.
[실시예 16(a)]
4-(2-메톡시에틸)아미노-6-히드록시메틸-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린
[실시예 16(b)]
6-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]아미노-6-히드록시메틸-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린
[참고 실시예 18]
6-요오도퀴나졸린-2,4-디온
물 250mL 및 THF 90mL내 2-아미노-5-요오도벤조산 25.36g의 혼합물에 빙초산 7.40g을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 그리고 나서 물내 시안산 칼륨 7.82g을 적가하였다. 밤새 두었다. 시안산 칼륨 5.47g을 더 첨가하였다. 밤새 교반하였다. NaOH 총 160g을 분량으로 첨가하고, 혼합물을 얼음욕내에서 냉각 상태로 유지시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉장고에서 냉각시키고 침전을 신터드 유리 깔대기를 통해 여과하였다. 그리고 나서 침전을 물에 용해시키고 4N HCI로 산성화하였다. 여과로 침전을 수집하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 25.44g을 생성하였다.
[참고 실시예 19]
6-(2-트리에틸실릴에티닐)퀴나졸린-2,4-디온
플라스크 내에 트리페닐포스핀 0.544g, 염화 팔라듐 0.184g 및 디에틸아민 5mL를 두었다. 질소 분위기하에 교반하였다. 결과 황색 혼합물에 디에틸아민 75mL를 첨가하고 참고 실시예 18에서 제조된 화합물 10.02g을 이어 첨가하였다. 그리고 나서 자주색 현탁액에 요오드화 구리(I) 19.8mg을 첨가하였다. 10분 후 회색으로 변하였다. 0.5시간 후 트리에틸실릴 아세틸렌 5.36g을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 3시간 후 용액은 자주색으로 변했다. 다른 1.5시간 후, 용액은 갈색으로 변했다. 밤새 교반상태로 두었다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 감압하에 40℃에서 용매를 제거하고 물을 첨가하였다. 1N-HCI로 산성화하였다. 침천된 고체를 여과로 수집하고 물로 세척하고 진공오븐내에 건조시켰다. 그리고 나서 고체를 실리카겔 컬럼을 통과시키고 THF로 용리시켰다. 건조 후 하기 물리적 데이타를 갖는 표제 화합물 10.22g을 생성하였다.
[참고 실시예 20]
2,4-디클로로-6-(2-트리에틸실릴에티닐)퀴나졸린
참고 실시예19에서 제조된 화합물 5.09g에 POCl325mL를 첨가하고 가온하였다. 그리고 나서 N,N-디메틸아닐린 1.03g을 첨가하고 가열하여 환류시켰다. 3.5시간 후, 감압하에 과량의 POCl3를 제거하고 잔류물을 클로로포름내에 희석시키고 얼음에 천천히 부었다. 유기층을 수집하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 20% EtoAc/헥산을 용매로 사용하는 실리키ㅏ 겔 컬럼을 통과시켰다. 하기 물리적 데이타를 갖는 생성물 1.4g을 생성하였다.
[참고 실시예 21]
2-클로로-4-(2-메톡시에틸)아미노-6-(2-트리에틸실릴에티닐)퀴나졸린
클로로포름 20mL내 참고 실시예 20에서 제조된 화합물 1.4g에 2-메톡시에틸아민을 첨가하고 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 그리고 나서 1N-NaOH 4.2mL를 첨가하고 가열하여 환류시켰다. 밤새 환류로 두었다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 클로로포름 및 물에 용해시켰다. 유기층을 수집하고 무수 탄산 칼륨상에 건조시켰다. 감압하 용매의 제거로 표제 화합물 1.44g을 생성하였다.
[실시예 17]
2-(1-이미다졸릴)-4-(2-메톡시에틸)아미노-6-(2-트리에틸실릴에티닐)퀴나졸린
에탄올 5mL내 참고 실시예 21에서 제조된 화합물 1.32g에 과량의 이미다졸(0.93g)을 첨가하고 오일욕내에서 115℃로 가열하였다. 1.5시간 후, 열로부터 제거하고 클로로포름내에 희석시키고 1N-NaOH로 세척하고 유기층을 수집하고 물로 세척하였다. 유기층을 추출하고 무수 탄산 칼륨 상에 건조시켰다. 용매의 제거로 표제 화합물 1.33g을 생성하였다.
참고 실시예 18, 19, 20, 및 21, 및 실시예 17에 기술된 바와 같은 절차에 의해 하기 일반식을 갖는 화합물을 얻었다.
2-(1-이미다졸릴)4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]아미노-6-(2-트리이소프로필실릴에티닐)퀴나졸린
[실시예 18]
6-에티닐-4-(2-메톡시에틸)아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린
THF 20mL내 실시예 17에서 제조된 화합물 1.35g에 불화테트라부틸암모늄(THF내 1M) 3.3mL를 첨가하였다. 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 과량의 THF를 감압하에 제거하고 잔류물을 클로로포름 및 물에 용해시켰다. 불용성 침전을 여과로 수집하였다. 표제 화합물 0.83g을 수집하였다.
실시예 18에 기술된 바와 같은 절차에 의해, 하기 화합물을 제공하였다.
[실시예 18(a)]
2-(1-이미다졸릴)-4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]아미노-6-에티닐퀴나졸린 및 이의 염
[실시예 19]
6-아세틸-4-(2-메톡시에틸)아미노-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린
아세트산 10mL내 실시예 18에서 제조된 화합물 0.541g에 10% H2SO40.7mL 및 황산 수은(II) 0.10g을 첨가하고 가열하여 환류시켰다. 2시간 후 열로부터 제거하고 염기화하였다. 황색 침전을 여과하였다. 고체를 THF로 세척하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 50% 에테르/펜탄내에 적정시켰다. 고체를 여과로 수집하였다. 원하는 생성물 0.063g을 생성하였다.
실시예 19에 기술된 바와 같은 절차에 의해 하기 물리적 데이타를 갖는 하기 화합물을 제공하였다.
[실시예 19(a)]
4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]아미노-6-아세틸-2-(1-이미다졸릴)퀴나졸린
[배합 실시예 1]
통상적인 방법으로 하기 성분들을 혼합하고 펀치 아웃(punch out)하여 각각 활성 성분 50mg을 함유하는 100 정제를 얻었다.

Claims (10)

  1. 하기 일반식의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 수화물 :
    식에서는 단일 또는 이중 결합을 나타내고; R1은 수소 또는 C1-4알킬이고; Y는 결합 또는 C1-6알킬렌이고; A는 (i) -CyA-(R2)1, 또는 (ii) -O-R°또는 -S(O)p-R°{여기서 R°는 수소, C1-4알킬, 히드록시 -C1-4알킬 또는 -CyA-(R2)1이고; P는 O-2이고; CyA는 (1) 3-7 원(member)의 포화 또는 불포화 카르보사이클, (2) 1개의 질소 원자를 함유하는 4-7 원의 불포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로사이클, (3) 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자를 함유하는 4-7 원의 불포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로사이클, (4) 1개의 질소 원자 및 2개의 산소 원자를 함유하는 4-7 원의 불포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로사이클, (5) 2개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자를 함유하는 4-7 원의 불포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로사이클, (6) 1개 또는 2개의 황원자를 함유하는 4-7 원의 불포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로사이클, (7) 1개 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 4-7 원의 불포화, 부분적으로 포화, 또는 완전히 포화된 헤테로사이클이고; R2는 (1) 수소, (2) C1-4알킬, (3) C1-4알콕시, (4) R5가 수소 또는 C1-4알킬인 -COOR5, (5) R6및 R7이 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬인 -NR6R7, (6) R6및 R7이 상기 정의된 바와 같은 -SO2NR6R7, (7) 할로겐, (8) 트리플루오로메틸, (9) 니트로 또는 (10) 트리플루오로메톡시이다} 이고; Z는 단일 결합, 메틸렌, 에틸렌, 비닐렌 또는 에티닐렌이고; CyB는 (1) 1개의 질소 원자를 함유하는 4-7 원의 헤테로아릴, (2) 2개의 질소 원자를 함유하는 4-7원의, 헤테로아릴, (3) 3개의 질소 원자를 함유하는 4-7 원의 헤테로아릴, (4) 1개 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 4-7 원의 헤테로아릴, (5) 1개 또는 2개의 황원자를 함유하는 4-7 원의 헤테로아릴이고, R3는 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고; R4는 (1) 수소, (2) C1-4알킬, (3) C1-4알콕시, (4) R8이 수소 또는 C1-4알킬인 -COOR8, (5) R9이 수소 C1-4알킬 또는 페닐(C1-4알킬)이고 R10이 수소 또는 C1-4알킬인 -NR9R10, (6) R11이 C1-4알킬인 -NHCOR11, (7) R11이 상기 정의된 바와 같은 -NHSO2R11, (8) R9및 R10이 상기 정의된 바와 같은 SO2NR9R10, (9) R11이 상기 정의된 바와 같은 -OCOR 11, (10) 할로겐, (11) 트리플루오로메틸, (12) 히드록시, (13) 니트로, (14) 시아노, (15) R12가 수소 또는 C1-4알킬이고 R13이 C1-4알킬인 -SO2N=CHNR12R13, (16) R14가 수소 또는 C1-4알킬 또는 페닐(C1-4알킬)이고 R15가 C1-4알킬인 -CONR14R15또는 (17) C1-4알킬티오, (18) C1-4알킬설피닐, (19) C1-4알킬설포닐, (20) 에티닐, (21) 히드록시메틸, (22) 트리(C1-4알킬)실릴에티닐 또는 (23) 아세틸이며; 1, m 및 n은 독립적으로 1 또는 2이나 ; 다만 여기서, ① -CyA-(R2)1은 Y가 단일 결합일 때 시클로펜틸 또는 트리플루오로메틸페닐을 나타내지 않고; ② CYB는 Z가 비닐렌 또는 에티닐렌일 때 질소 원자를 통해 Z에 결합되지 않고, ③ CyA 가 1 개 또는 2 개의 산소 원자를 함유하는 4-7 원의 불포화, 부분적으로 포화, 또는 완전히 포화된 헤테로사이클일 때 CyB 는 피리딘 또는 티오펜이 아니며, ④ A 가 (ii) -O-R0또는 -S(O)p-R0일 때 Y 는 단일 결합이 아니며, ⑤이 이중 결합을 나타내고, R1이 수소이고, -Y-A 가 푸르푸릴, 3-푸릴메틸, 테트라히드로푸르푸릴 또는 테트라히드로-3-푸릴메틸이고, Z 가 단일 결합이고, R4가 수소, 6-클로로 또는 7-클로로일 때, -CyB-(R3)m은 푸란 또는 피콜린이 아니며, ⑥이 이중 결합을 나타내고, R1이 수소이고, -Y-A 가 β-메톡시에틸, β-에톡시에틸, γ-메톡시프로필 또는 γ-에톡시프로필이고, Z 가 단일 결합이고, R4가 수소, 6-클로로 또는 7-클로로일 때, -CyB-(R3)m은 푸란, 티오펜, 피리딘 또는 피콜린이 아니며, ⑦이 이중 결합을 나타내고, Y 는 단일 결합 또는 C1-4알킬렌이고, A 는 CyA 가 페닐이고 R2가 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NH2, 할로겐, 카르복시 또는 트리플루오로메틸인 -CyA-(R2)1이고, Z 가 단일 결합이고, R3는 수소이며, R4는 (1) 수소, (2) C1-4알킬, (3) C1-4알콕시, (4) R9이 수소 또는 C1-4알킬이고 R10이 수소 또는 C1-4알킬인 -NR9R10, (5) 할로겐, (6) 트리플루오로메틸, (7) C1-4알킬티오, 또는 (8) 아세틸일 때, CyB 는 1 개의 질소 원자를 함유하는 4-7 원의 헤테로아릴이 아니며, ⑧ (i) A 가 CyA 및 R2가 하기 (1)-(3) 과 같은 -CyA-(R2)1인 경우 : (1) CyA 가 3-7 원의 포화 카르보사이클이고 R2가 수소이거나, (2) CyA 가 페닐이고 R2가 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, -NH2, 할로겐 또는 니트로이거나, 또는 (3) CyA 가 1 개의 질소 원자, 1 개의 질소 원자와 1 개의 산소 원자, 1 개 또는 2 개의 황원자, 또는 1 개 또는 2 개의 산소 원자를 함유하는 5-7 원의 헤테로아릴이고 R2가 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, -COOR5, 할로겐또는 니트로인 경우 ; (ii) A 가 R0가 수소인 -O-R0인 경우, 또는 (iii) R1이 수소이고 Y 는 C1-6알킬렌이고, A 는 R0가 C1-4알킬이고; Z 는 단일 결합이고; R3는 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로겐이고 ; R4가 (1) 수소, (2) C1-4알킬, (3) C1-4알콕시, (4) -COOR8, (5) R9은 수소 또는 C1-4알킬이고 R10은 수소 또는 C1-4알킬인 -NR9R10, (6) -NHCOR11, (7) 할로겐, (8) 트리플루오로메틸, (9) 니트로, (10) 시아노, (11) C1-4알킬티오, (12) C1-4알킬설피닐, (13) C1-4알킬설포닐, 또는 (14) 히드록시메틸인 경우에, CyB 는 1 개 또는 2 개의 질소 원자, 1 개 또는 2 개의 산소 원자, 또는 1 개 또는 2 개의 황원자를 함유하는 5-7 원의 헤테로아릴이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, CyB 는 피리딘 고리, 이미다졸 고리, 트리아졸 또는 피롤 고리, 또는 푸란 또는 티오펜 고리인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, CyA 는 벤젠 고리, 시클로프로필 고리, 시클로헥실 고리, 피리딘 고리, 피롤 또는 이속사졸 고리, 티오펜 고리, 또는 푸란, 테트라히드로푸란 또는 피란 고리인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, A 는 OH, -O-C1-4알킬, -O-C1-4알킬-OH, 또는 -S(O)P-C1-4알킬인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y 는 단일 결합, 메틸렌 또는 에틸렌인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z 는 단일 결합, 메틸렌 또는 비닐렌인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화합물로 구성되는 군으로 부터 선택되는 화합물 :
  8. 하기 일반식의 화합물 :
    (식에서 R41은 (1) 수소, (2) C1-4알킬, (3) C1-4알콕시, (4) R8이 수소 또는 C1-4알킬인 -COOR8, (5) R9및 R10이 제1항에서 정의된 바와 같으나 단 R9및 R10이 둘다 수소는 아닌 -NR9R10, (6) R9및 R10이 제1항에서 정의된 바와 같은 SO2NR9R10, (7) 할로겐, (8) 트리플루오로메틸, (9) 니트로; (10) 시아노, (11) C1-4알킬티오, (12) 트리(C1-4알킬) 실릴에티닐, (13) R12가 수소 또는 C1-4알킬이고 R13이 C1-4알킬인 -SO2N=CHNR12R13, 또는 (14) R14가 수소 또는 C1-4알킬 또는 페닐(C1-4알킬)이고 R15가 C1-4알킬인 -CONR14R15이고, Z1은 단일 결합 또는 메틸렌이고, 나머지 부호들은 제1항에 정의된 바와 같다)을 하기 일반식의 화합물 :
    (식에서 CyB2는 CyB 에 대해 제1항에 정의된 바와 같으나, 단 CyB2는 CyB2고리 내 질소 원자를 통해 Z1에 결합되고, 나머지 부호들은 제1항에 정의된 바와 같다)과 반응시켜 하기 일반식 (IB)의 화합물 :
    (식에서 R41, Z 및 CyB2는 상기 정의된 바와 같고 나머지 부호들은 제1항에서 정의된 바와 같다)을 제공하고 ; 결과 얻어진 일반식 (I)의 화합물을 또다른 일반식 (I)의 화합물로 전환시키거나 전환시키지 않는 것을 포함하여 구성되는, 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식 (I)의 4-아미노퀴나졸린 유도체를 제조하는 방법.
  9. 부형제 또는 코우팅과 함께, 활성 성분으로서, 제1항에서 정의한 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 산 부가염 효과량을 포함하여 구성되는, 혈전증, 아테롬성 동맥경화증, 허혈성 심장병, 위궤양 또는 고혈압의 치료 또는 예방을 위한 제약학적 조성물.
  10. 하기 화합물로 구성되는 군으로 부터 선택되는 화합물 :
KR1019930013549A 1992-07-15 1993-07-15 4-아미노퀴나졸린 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약학적 조성물 및 그의 사용 KR100191416B1 (ko)

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