KR20050018947A - 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

퀴나졸린 유도체

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KR20050018947A
KR20050018947A KR10-2005-7000129A KR20057000129A KR20050018947A KR 20050018947 A KR20050018947 A KR 20050018947A KR 20057000129 A KR20057000129 A KR 20057000129A KR 20050018947 A KR20050018947 A KR 20050018947A
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quinazolin
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alkyl
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파트리지오 마테
베르너 물러
베르너 네이드하트
마티아스 헤인리히 네테코벤
필립 플리에거
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 관절염, 심혈관 질환, 당뇨, 신부전, 식이 장애 및 비만을 치료 또는 예방하기 위한 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다:
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 A는 제 1 항에 나타낸 의미를 갖는다.

Description

퀴나졸린 유도체{QUINAZOLINE DERIVATIVES}
본 발명은 신경펩티드 Y(NPY) 수용체 리간드, 특히 신경펩티드 Y(NPY) 길항물질로 유용한 신규 퀴나졸린 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 -O-R4 또는 -N(R5)(R6)이고;
R2는 알킬 또는 아미노이고;
R3는 수소, 알킬 또는 할로겐이고;
R4는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, NH2-SO2-, 아미노-SO2- 또는 알킬-SO2-이고;
R5 및 R6는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 아릴, 아르알킬, 아릴카보닐, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴카보닐, 알킬-SO2-, 아릴-SO2-, 헤테로사이클릴-SO2- 또는 아미노-SO2-로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6는 그들이 결합된 N 원자와 함께, 질소 또는 산소로부터 선택된 제 2의 이종원자를 포함하거나 포함하지 않으며 알킬 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
A는 퀴나졸린 고리에 결합된 질소 원자, 및 선택적으로, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 제 2의 이종원자를 포함하는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 고리로서, 이때 고리 A는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 사이아노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬 및 사이클로알킬알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 신규하며, 유용한 약리학적 성질을 갖는다. 이들은 신경펩티드 리간드, 예를 들면, 신경펩티드 수용체 길항물질이며, 특히 이들은 선택적인 신경펩티드 Y Y5 수용체 길항물질이다.
신경펩티드 Y는 중추 및 말초 신경계에 광범위하게 분포되어 있는 36개 아미노산의 펩티드이다. 상기 펩티드는 그의 다양한 수용체 아형을 통해 많은 생리학적 작용을 매개한다. 동물 연구에서 신경펩티드 Y는 음식물 섭취의 강력한 자극물인 것으로 나타났으며, 신경펩티드 Y Y5 수용체의 활성화에 의해 과식증 및 열발생 감소가 야기되는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, Y5 수용체 아형에서 신경펩티드 Y에 길항작용하는 화합물은 비만 및 과식증과 같은 식이 장애의 치료에 한 접근 방법을 나타낸다.
현재의 접근방법은 체중 감소 또는 체중 증가 방지를 유도하는 의료적 중재를 목적으로 하고 있다. 이것은 음식물 섭취를 조절하는 것으로 입증된 중요한 뇌 영역인 시상하부에 의해 매개되는 식욕 조절을 간섭함으로써 달성된다. 본원에서, 신경펩티드 Y(NPY)는 여러 동물 종에서 음식물 섭취의 가장 강한 중추 매개체 중 하나인 것으로 입증되었다. 증가된 NPY 수준은 많은 음식물 섭취를 야기한다. 신경펩티드 Y(NPY)의 다양한 수용체들은 식욕 조절 및 체중 증가에 한 역할을 하는 것으로 기술되었다. 상기 수용체들에 대한 간섭은 식욕을 감소시키고 결과적으로 체중 증가를 감소시킬 것이다. 체중의 감소 및 장기간 유지는 또한 관절염, 심혈관 질환, 당뇨 및 신부전과 같은 함께 관련된 위험 인자들에 대해서도 유리한 결과를 가질 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 관절염, 심혈관 질환, 당뇨, 신부전 및 특히 식이 장애 및 비만의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 그의 전술한 염 및 에스터 자체 및 치료 활성 물질로서 그의 용도, 상기 화합물의 제조 방법, 중간체, 약학 조성물, 상기 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터를 함유하는 약제, 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 화합물, 에스터 및 염의 용도, 특히 관절염, 심혈관 질환, 당뇨, 신부전, 및 특히 과식증과 같은 식이 장애 및 특히 비만의 치료 또는 예방에 있어서의 상기 화합물, 에스터 및 염의 용도, 및 관절염, 심혈관 질환, 당뇨, 신부전, 및 특히 식이 장애 및 비만의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 상기 화합물, 염 및 에스터의 용도이다.
본 발명의 설명에서, 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 조합으로, 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 특히 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, 3급-뷰틸, 이성체 펜틸, 이성체 헥실, 이성체 헵틸 및 이성체 옥틸, 바람직하게는 메틸 및 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이다.
용어 "사이클로알킬"은, 단독으로 또는 조합으로, 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 고리, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 고리를 의미한다. C3-C8 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 다이메틸사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 메틸-사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 메틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸-사이클로헥실, 다이메틸-사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸, 바람직하게는 사이클로프로필이다.
용어 "알콕시"는, 단독으로 또는 조합으로, 화학식 알킬-O-(여기서, 용어 "알킬"은 앞에서 나타낸 의미를 갖는다)의 기, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, 2급 뷰톡시 및 3급 뷰톡시, 2-하이드록시에톡시, 2-메톡시에톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시, 가장 바람직하게는 메톡시를 의미한다.
용어 "아릴옥시"는, 단독으로 또는 조합으로, 화학식 아릴-O-(여기서, 용어 "아릴"은 하기에 나타낸 의미를 갖는다)의 기, 예를 들면, 페닐옥시를 의미한다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 조합으로, 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 각각 독립적으로 할로겐, 트라이플루오로메틸, 아미노, 알킬, 알콕시, 알킬카보닐, 사이아노, 카바모일, 알콕시카바모일, 메틸렌다이옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 하이드록시, 나이트로 등으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖거나 갖지 않는 페닐기, 예를 들면, 페닐, 클로로페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 클로로플루오로페닐, 아미노페닐, 메틸카보닐페닐, 메톡시페닐, 메틸렌다이옥시페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸을 의미한다. 페닐, 3-클로로페닐, 3-트라이플루오로메틸페닐, 3-아미노페닐, 4-메틸카보닐페닐, 4-메톡시페닐, 특히 페닐이 바람직하다.
용어 "아르알킬"은, 단독으로 또는 조합으로, 하나의 수소 원자가 상기에서 정의한 바와 같은 아릴기로 치환된, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬기를 의미한다. 벤질, 하이드록시, 알콕시 또는 할로겐, 바람직하게는 플루오르로 치환된 벤질이 바람직하다. 벤질이 특히 바람직하다.
용어 "헤테로사이클릴"은, 단독으로 또는 조합으로, 질소, 산소 및 황에서(산소 및 특히 질소가 바람직하다) 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하는, 포화되거나, 부분 불포화되거나 또는 방향족 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 의미한다. 경우에 따라, 상기 라디칼은 하나 이상의 탄소원자상에서 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소, 사이아노, 할로알킬, 바람직하게는 트라이플루오로메틸, 및 헤테로사이클릴, 바람직하게는 모폴리닐 및 피롤리디닐로 치환되고/되거나, 2급 질소원자(즉, -NH-) 상에서 알킬, 사이클로알킬, 아르알콕시카보닐, 알카노일, 페닐 또는 페닐알킬로 치환되거나, 또는 3급 질소원자(즉, =N-) 상에서 옥사이도로 치환될 수 있으며, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬 및 알콕시가 바람직하다. 용어 "헤테로사이클릴"은 또한 용어 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로사이클릴기의 예는 피리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀리닐, 아제파닐, 테트라하이드로퓨라닐 및 티오페닐이며, 이때 이들 고리는 각각 알킬, 알콕시, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 모폴리닐 및 피롤리디닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 바람직한 예는 피리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오페닐, 테트라하이드로퓨라닐 및 퓨릴이고, 이때 이들 고리는 각각 알킬, 알콕시, 할로겐, 트라이플루오로메틸 및 사이아노로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다. 헤테로사이클릴의 특히 바람직한 예는 피롤리디닐, 피리디닐 또는 퓨릴이고, 이때 이들 고리 각각은 할로겐 또는 사이아노, 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 사이아노로 치환되거나 치환되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 조합으로, 질소, 산소 및 황으로부터(질소 또는 산소가 바람직하다) 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하는 방향족 5- 내지 10-원 헤테로사이클을 의미한다. 경우에 따라, 상기 라디칼은 하나 이상의 탄소원자 상에서 할로겐, 알킬, 알콕시, 사이아노, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 바람직하게는 트라이플루오로메틸로 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴 사이클은 할로겐, 알킬, 알콕시, 사이아노 및 할로알킬, 바람직하게는 트라이플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐 또는 티오페닐이다.
용어 "아미노"는, 단독으로 또는 조합으로, 질소원자를 통해 결합된 1급, 2급 또는 3급 아미노를 의미하며, 알킬 또는 사이클로알킬 치환체를 갖는 2급 아미노기 및 2개의 유사하거나 다른 알킬 또는 사이클로알킬 치환체를 갖는 3급 아미노기 또는 두 질소 치환체는 함께 고리, 예를 들면, -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노 등, 바람직하게는 아미노, 다이메틸아미노 및 다이에틸아미노 및 특히 1급 아미노를 형성한다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 플루오르, 염소 또는 브롬을 의미한다.
용어 "카보닐"은, 단독으로 또는 조합으로, -C(O)- 기를 의미한다.
용어 "하이드록시알킬"은, 단독으로 또는 조합으로, 하나 이상, 바람직하게는 하나의 수소원자가 하이드록시기로 치환된, 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 의미한다.
용어 "사이아노"는, 단독으로 또는 조합으로, -CN 기를 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴옥시"는, 단독으로 또는 조합으로, 헤테로사이클릴-O- 기를 의미하며, 여기서 용어 헤테로사이클릴은 앞에서와 같이 정의된다.
용어 "아세틸아미노"는, 단독으로 또는 조합으로, -NH-CO-CH3 기를 의미한다.
"약학적으로 허용되는 염"이란 용어는 생물학적으로나 또는 달리 부적당하지 않은 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효과 및 성질을 보유하는 염을 말한다. 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 바람직하게는 염산, 및 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 석신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 같은 유기산에 의해 생성된다. 또한, 이들 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 부가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염으로는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염으로는 1급, 2급 및 3급 아민, 천연 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 사이클릭 아민, 및 염기성 이온교환 수지, 예를 들면, 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등의 염이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 화학식 I의 화합물은 또한 양성이온의 형태로도 존재할 수 있다. 화학식 I 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염이다.
화학식 I의 화합물은 또한 용매화, 예를 들면, 수화될 수 있다. 용매화는 제조 공정의 과정에서 수행될 수 있거나, 또는 예를 들면, 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡습성의 결과로서(수화) 일어날 수 있다. 약학적으로 허용되는 염이란 용어는 또한 생리학적으로 허용되는 용매화물을 포함한다.
"약학적으로 허용되는 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 의미한다. 상기 화합물의 예로는 생리학적으로 허용되며 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예를 들면, 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터가 포함된다. 또한, 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는, 대사적으로 불안정한 에스터와 유사한 화학식 I 화합물의 임의의 생리학적으로 허용되는 등가물도 본 발명이 범위에 포함된다.
"리파제 억제제"란 용어는 리파제, 예를 들면, 위 및 췌장 리파제의 작용을 억제할 수 있는 화합물을 말한다. 예를 들면, 미국 특허 제 4,598,089 호에 기술된 바와 같은 오를리스타트(orlistat) 및 립스타틴(lipstatin)은 리파제의 유효한 억제제이다. 립스타틴은 미생물에서 유래된 천연 산물이고, 오를리스타트는 립스타틴의 수소화의 결과물이다. 다른 리파제 억제제로는 통상적으로 판클리신으로 지칭되는 화합물 부류가 포함된다. 판클리신은 오를리스타트의 유사체이다(뮤토(Mutoh) 등, 1994년). "리파제 억제제"란 용어는 또한, 예를 들면, 국제 특허출원 WO 99/34786 호(겔텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드(Geltex Pharmaceuticals Inc.))에 기술된 중합체 결합된 리파제 억제제를 말한다. 이들 중합체는 리파제를 억제하는 하나 이상의 기로 치환된 것을 특징으로 한다. "리파제 억제제"란 용어는 또한 이들 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. "리파제 억제제"란 용어는 바람직하게는 오를리스타트를 말한다.
오를리스타트는 비만 및 고지혈증의 억제 또는 예방에 유용한 공지된 화합물이다(오를리스타트의 제조 방법을 또한 개시하고 있는, 1986년 7월 1일자로 허여된 미국 특허 제 4,598,089 호 및 적절한 약학 조성물을 개시하고 있는 미국 특허 제 6,004,996 호를 참조하시오). 또 다른 적합한 약학 조성물이, 예를 들면, 국제 특허출원 WO 00/09122 호 및 WO 00/09123 호에 기술되어 있다. 오를리스타트를 제조하는 또 다른 방법은 유럽 특허출원 공개공보 제 185,359, 189,577, 443,449 및 524,495 호에 개시되어 있다.
오를리스타트는 분할 용량으로 하루에 2 내지 3회 하루에 60 내지 720 ㎎으로 경구 투여되는 것이 바람직하다. 바람직하게는 하루에 180 내지 360 ㎎, 가장 바람직하게는 360 ㎎의 리파제 억제제를 바람직하게는 분할 용량으로 하루에 2회, 또는 특히 3회 대상자에게 투여한다. 대상자는 비만 또는 과체중인 인간, 즉, 25 이상의 체질량 지수를 갖는 인간인 것이 바람직하다. 일반적으로, 리파제 억제제는 지방 함유 식사를 섭취한 지 약 1 또는 2 시간 이내에 투여하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 상기 정의한 바와 같은 리파제 억제제를 투여하는 경우, 치료는 강한 비만 가족력을 가지고 25 이상의 체질량 지수를 얻은 인간에게 시행되는 것이 바람직하다.
오를리스타트는 통상적인 경구 조성물로서, 예를 들면, 정제, 코팅정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 유화액 또는 현탁액으로 인간에게 투여될 수 있다. 정제, 코팅정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있는 담체의 예는 락토tm, 기타 당 및 당 알콜, 예를 들면, 솔비톨, 만니톨, 말토덱스트린 또는 기타 충전제; 나트륨 라우릴 설페이트, 브리즈(Brij) 96 또는 트윈(Tween) 80과 같은 계면활성제; 나트륨 전분 글라이콜레이트, 옥수수 전분 또는 그의 유도체와 같은 붕해제; 포비돈, 크로스포비돈과 같은 중합체; 활석; 스테아르산 또는 그의 염 등이다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들면, 식물성유, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 또한, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 코팅제 및 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다. 제형은 편리하게 단위 투여형으로 제공될 수 있으며 제약 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 오를리스타트는 실시예, 및 미국 특허 제 6,004,996 호에 각각 나타낸 제형에 따라 투여된다.
화학식 I의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 광학적으로 순수한 거울상이성체, 예를 들면, 라세미체와 같은 거울상이성체의 혼합물, 광학적으로 순수한 부분입체이성체, 부분입체이성체 혼합물, 부분입체이성체 라세미체, 또는 부분입체이성체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 설명에 사용된 명명법에서, 퀴나졸린 고리의 고리 원자는 다음과 같이 번호를 매긴다:
화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 특히 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R2가 알킬, 특히 메틸인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R3가 수소인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 태양은 R1이 -O-R4인 화학식 I의 화합물이다.
R1이 -N(R5)(R6)인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R4가 수소, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 사이클로알킬알킬인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. R4가 사이아노, 플루오로 또는 클로로로 치환된 벤질 또는 피리디닐메틸인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R1이 -N(R5)(R6)이고, R5 및 R6 중 하나가 수소이고 다른 하나가 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 아릴, 아르알킬, 아릴카보닐, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴카보닐, 알킬-SO2-, 아릴-SO2-, 헤테로사이클릴-SO2- 또는 아미노-SO2-로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 태양은 R5 및 R6가 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴카보닐로부터 선택되는 화학식 I에 따른 화합물이다. R5 또는 R6가 수소이고 다른 하나가 알킬, 피리디닐, 또는 퓨라닐카보닐인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
A가 퀴나졸린 고리에 결합된 질소원자를 포함하는 5- 내지 7-원 포화 헤테로사이클릭 고리이고, 고리 A가 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 사이아노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬 및 사이클로알킬알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. A가 퀴나졸린 고리에 결합된 질소원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클릭 고리, 바람직하게는 5-원 포화 헤테로사이클릭 고리이고, 고리 A가 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 사이아노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬 및 사이클로알킬알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 태양은 A가 퀴나졸린 고리에 결합된 질소원자를 포함하는 5원 포화 헤테로사이클릭 고리이고, 고리 A가 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 알콕시, 하이드록시 또는 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 화학식 I의 화합물이다. A가 피롤리디닐, 또는 알콕시, 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 치환된 피롤리디닐인 화학식 I에 따른 화합물이 특히 바람직하다.
A가 피롤리디닐, 또는 하이드록시메틸, 메톡시 또는 에톡시로 치환된 피롤리디닐인 화학식 I에 따른 화합물이 또한 특히 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
1. 7-벤질옥시-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린;
2. 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-올;
3. 4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일옥시메틸)-벤조나이트릴;
4. 7-(2-클로로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린;
5. 2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일옥시메틸)-벤조나이트릴;
6. 7-(2-플루오로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린;
7. 5-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일옥시메틸)-피리딘-2-카보나이트릴;
8. 7-사이클로프로필메톡시-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린 하이드로클로라이드;
9. 4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일옥시)-벤조나이트릴 하이드로클로라이드;
10. (S)-[1-(7-벤질옥시-2-메틸-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올;
11. (S)-4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-올;
12. (S)-4-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-벤조나이트릴;
13. (S)-[1-[7-(2-클로로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-퀴나졸린-4-일]-피롤리딘-2-일]-메탄올;
14. (S)-[1-[7-(2-플루오로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-퀴나졸린-4-일]-피롤리딘-2-일]-메탄올;
15. (S)-5-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-피리딘-2-카보나이트릴;
16. (S)-[1-(7-사이클로프로필메톡시-2-메틸-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올;
17. (S)-7-벤질옥시-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린;
18. (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-올;
19. (S)-4-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-벤조나이트릴;
20. (S)-1-(7-벤질옥시-2-메틸-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-올;
21. (S)-4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-올;
22. (S)-4-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-벤조나이트릴 하이드로클로라이드;
23. 사이클로프로필메틸-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일)-아민;
24. 아이소뷰틸-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일)-아민;
25. (2,2-다이메틸-프로필)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일)-아민;
26. (2-클로로-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일)-아민;
27. (2-메틸-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일)-아민;
28. 4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일아미노)-벤조나이트릴;
29. (4-플루오로-페닐)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일)-아민;
30. (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일)-피리딘-3-일-아민;
31. 퓨란-2-카복실산 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일)-아마이드;
32. (S)-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-일]-피리딘-3-일-아민;
33. (S)-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-일]-(4-플루오로-페닐)-아민; 및
34. (S)-[4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-일]-피리딘-3-일-아민.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일옥시메틸)-벤조나이트릴;
7-(2-클로로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린;
7-(2-플루오로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린;
(S)-[1-[7-(2-클로로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-퀴나졸린-4-일]-피롤리딘-2-일]-메탄올;
(S)-4-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-벤조나이트릴;
아이소뷰틸-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일)-아민;
(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일)-피리딘-3-일-아민;
퓨란-2-카복실산 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일)-아마이드;
(S)-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-일]-피리딘-3-일-아민; 및
(S)-[4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-일]-피리딘-3-일-아민.
화학식 I 화합물의 제조 방법은 본 발명의 목적이다.
하기의 방법에 대한 설명에 사용된 치환체 및 지수는 달리 언급하지 않는 한 상기에 나타낸 의미를 갖는다.
R1이 N(R5)(R6)인 화학식 Ia의 화합물은, 반응식 1에 따라, 상기 정의에 따르는 R2 및 R3 치환체 및 A를 포함하는 화학식 IIa(Hal은 Cl, Br 또는 I를 의미한다)의 화합물로부터, 톨루엔 또는 다이옥세인과 같은 용매중에서 및 승온에서, 촉매로서, 예를 들면, Pd(OAc)2를 사용하고 킬레이트화 포스핀 리간드로서 BINAP(2,2 비스(다이페닐포스피노)-1,1-바이나프틸) 또는 잔트포스(Xanthphos)를 사용하고 염기로서 NaOtBu 또는 탄산세슘을 사용하여, 상응하는 아민, 아마이드 또는 설폰아마이드로부터의 Pd 촉매화된 부흐발트(Buchwald)-형 커플링 반응에 의해 수득할 수 있다[S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., p10333, 1996; Acc. Chem. Res., p805, 1998; Org Lett., 2, p1104, 2000].
또는, 커플링은 문헌 [S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., p7727, 2001]에 기술된 절차와 유사하게, 다이옥세인 또는 DMF와 같은 용매 중에서 Cu(I) 클로라이드 또는 Cu(I) 요오다이드와의 울만(Ullmann)-형 반응에 의해 수행될 수 있다.
또는, 화학식 Ia의 화합물은 화학식 IIb의 화합물로부터, 반응식 2에 따라, THF 또는 DMSO 중에서 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 상응하는 알킬 할라이드와의 알킬화 반응의 적절한 절차에 의해 수득할 수 있다. 대안은 부흐발트-형 Pd 촉매화된 C/N 결합 형성 반응 또는 R5, R6이 아릴 및 헤테로아릴인 유도체에 대해 상기 논의한 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴 할로겐화물과의 울만-형 커플링을 이용하는 것으로 이루어진다. R5, R6이 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 아릴-, 헤테로아릴-, 알킬- 또는 아미노 설포닐인 화합물은, DMAP 또는 트라이에틸 아민과 같은 염기의 존재하에서 및 THF 또는 DMF 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서 상응하는 아실 할라이드 또는 설포닐 클로라이드로부터의 아실화(또는 설폰화) 반응에 의해 화학식 IIb의 화합물로부터 제조할 수 있다. 반응식 2에서 Hal은 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. R2가 아미노인 화합물의 경우, 전술한 반응을 수행하기 전에, 아미노를 보호하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 보호는, 예를 들면, 당해 분야에 공지된 표준 조건을 이용하여, 하기에 나타낸 반응 절차의 적당한 중간체의 아미노 아실화(예를 들면, 아세틸 클로라이드로)에 의해 달성될 수 있다. 아실기는 나중에 가수분해에 의해 제거될 수 있다.
R1이 O-R4인 화학식 Ib의 화합물은, 반응식 3에 따라, DMF와 같은 적당한 용매 중에서 염기로서 예를 들면 K2CO3를 사용하여, 상응하는 할라이드 또는 설포닐 클로라이드로부터의 알킬화 또는 설폰화 반응에 의해, 상기 정의에 따른 R2 및 R3 치환체를 포함하는 화학식 IIc의 화합물로부터 수득할 수 있다. R4를 도입하기 위한 반응은 또한 반응 단계를 역전시켜 4-퀴놀린 위치에서 치환을 수행하기 전에, 전술한 반응 절차의 적당한 중간체에 적용할 수 있다.
화학식 Ib의 화합물은 또한 반응식 3에 따라, 용매로서 톨루엔 중에서 리간드로서, 예를 들면, Pd(OAc)2, 2-(다이-t-뷰틸포스피노)-1,1'-바이나프틸, 및 염기로서 Cs2CO3를 사용하여, Pd 촉매화 C/O 결합 형성 반응에서 적절한 알콜 R4OH와의 반응에 의해 화학식 IIa의 화합물로부터 제조할 수 있다(문헌 [S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 123, p10770, 2001]에 유사하게). 또는, 최근에 문헌 [S.L. Buchwald, Org. Letters, p973, 2002]에 기술된 방법에 유사하게, 용매로서 톨루엔중에서 염기로서 Cs2CO3를 사용하여, 촉매량의 1,10-펜안트롤린의 존재하에 촉매로서, 예를 들면, Cu(I) 요오다이드를 사용하여, 울만-형 반응에 의해 커플링을 수행할 수 있다.
화학식 IIa 내지 IIc의 화합물의 제조는 반응식 4 및 5에 개략되어 있다.
R2가 알킬인 화합물의 경우, 합성은, 반응식 4에 따라, 문헌에 공지되어 있거나 표준 절차에 의해 제조할 수 있는 적절한 2-아미노 벤조산 유도체(IIIa)로 출발한다. 후속 반응 단계는 당해 분야에 필수적으로 공지되어 있는 절차와 유사하다. 따라서, DMF 중에서, 촉매량의 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)와 함께 트라이에틸 아민과 같은 3급 아민의 존재하에서 및 탄산 암모늄의 존재하에서 화학식 IIIa의 화합물과 알킬 카복실산 클로라이드와의 반응에 의해, 화학식 IVa의 상응하는 퀴나졸린이 수득된다. 또는, 환류 온도에서 메탄올과 같은 용매 중에서 및 트라이에틸 아민과 같은 염기의 존재하에 상응하는 알킬 이미노 에스터와의 반응에 의해 화학식 IIIa의 화합물로부터 화학식 IVa의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 Va의 상응하는 클로로 퀴나졸린 유도체로의 전환반응은, 문헌에 공지된 표준 방법으로, N,N-다이메틸아닐린의 존재 또는 부재하에서, 환류하에 POCl3로 처리함으로써 수행된다. 촉매량의 NaI의 존재 또는 부재하에서 및 염기로서 피리딘을 사용하여, 용매없이 매우 과량의 아민을 이용하거나 또는 N-메틸 피롤리돈, 자일렌, 에탄올 또는 THF와 같은 적당한 용매 중에서 2배 과량을 이용하여 상기 정의한 바와 같은 상응하는 아민과의 후속 반응에 의해 화학식 IIa 및 IIc(수소화에 의해 벤질 에테르기를 분리한 후)의 화합물이 수득된다. 화학식 IIb의 화합물은, 문헌 [S.L. Buchwald, Teterahedron Lett.: p6367, 1997]에 기술된 방법으로, 벤조페논 이민과의 팔라듐 촉매화된 교차 커플링 반응 및 후속 가수분해에 의해, 화학식 IIa의 화합물로부터 수득할 수 있다.
R2가 NH2 또는 아미노인 화학식 IIa 내지 IIc의 화합물은 반응식 5에 따라 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 IIIb의 2-아미노 벤조산 에스터(또는 유사한 유도체)는, 용매로서 DMSO 중에서 클로로폼아미딘 하이드로클로라이드로 처리하거나(유사 반응에 대해 문헌 [J. Med. Chem., p2045, 1990]), 또는 HCl의 존재하에서 사이아나미드와 반응시키고 NaOH와 같은 염기로 후속 처리하여(유사 반응에 대해 문헌 [J. Med. Chem., P4288, 2000]) 화학식 IVb의 퀴나졸린으로 전환될 수 있다. 그 다음, 화학식 IVb의 화합물의 NH2 기를 당해 분야에 공지된 바와 같은 적절한 알킬 할라이드와의 반응에 의해 선택적으로 알킬화시켜 화학식 IVc의 화합물을 수득할 수 있다. 또는, 화학식 IVc의 화합물은 반응식 5에 따라 화학식 IIIb의 화합물 및 치환된 사이아나미드 또는 클로로아미딘으로부터 제조할 수 있다. 화학식 IVb 및 IVc의 화합물을 R2가 아미노인 화학식 IIa 내지 IIc의 화합물로 전환시키는 반응은 반응식 4에 개략된 절차에 따른다.
화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 반응은 상기 화합물을 무기산, 예를 들면, 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로, 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 시트르산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 메테인설폰산 또는 p-톨루엔설폰산으로 처리함으로써 수행할 수 있다. 상응하는 카복실레이트 염은 또한 생리학적으로 상용성인 염기로 처리하여 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 에스터 또는 아마이드로 전환시키는 반응은, 예를 들면, 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 또는 N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCCI)와 같은 축합 시약을 사용하여, 분자에 존재하는 적당한 아미노 또는 하이드록실기를 아세트산과 같은 카복실산으로 처리하여 수행함으로써 카복실산 에스터 또는 카복실산 아마이드를 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 바람직한 방법은 하기 반응들 중 하나를 포함한다:
(a) 하기 화학식 Ia에 따른 화합물을 수득하기 위한, R6(R5)NH의 존재하에서의 화학식 IIa에 따른 화합물의 반응:
(b) 하기 화학식 Ia에 따른 화합물을 수득하기 위한, R5-Hal 및/또는 R6-Hal의 존재하에서의 화학식 IIb에 따른 화합물의 반응:
(c) 하기 화학식 Ib에 따른 화합물을 수득하기 위한, R4-Hal의 존재하에서의 화학식 IIc에 따른 화합물의 반응:
(d) 하기 화학식 Ib에 따른 화합물을 수득하기 위한, R4-OH의 존재하에서의 화학식 IIa에 따른 화합물의 반응:
상기에서, R2, R3, R4, R5, R6 및 A는 상기에서와 같이 정의되며, Hal은 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
바람직한 중간체는 다음과 같다:
7-벤질옥시-4-클로로-2-메틸-퀴나졸린;
7-브로모-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린;
(S)-7-브로모-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린; 및
(S)-7-브로모-4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린.
치료 활성 물질로서 사용하기 위한 전술한 화학식 I의 화합물도 본 발명의 또 다른 목적이다.
NPY 수용체와 관련된 장애에 의해 야기된 질병의 예방 및 치료를 위한 약제, 특히 관절염, 심혈관 질환, 당뇨, 신부전, 및 특히 식이 장애 및 비만의 예방 및 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 전술한 화합물도 또한 본 발명의 목적이다.
마찬가지로, 전술한 화학식 I의 화합물 및 치료적으로 불활성인 담체를 함유하는 약학 조성물도 본 발명의 목적이다.
약제, 특히 관절염, 심혈관 질환, 당뇨, 신부전, 및 특히 식이 장애 및 비만의 치료 및 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 전술한 화합물의 용도도 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명의 또 다른 목적은 전술한 방법들 중 하나에 따라 제조된 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 목적은 효과량의 전술한 화합물을 투여함으로써, 관절염, 심혈관 질환, 당뇨, 신부전, 및 특히 식이 장애 및 비만을 치료 및 예방하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라서, 비만 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 효과량의 화학식 I에 따른 화합물 및 치료 효과량의 리파제 억제제, 특히 바람직하게는 리파제 억제제로서 오를리스타트를 투여함을 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 인간에서 비만을 치료하는 방법이 제공된다. 언급한 방법도 또한 본 발명의 주제이며, 이때 상기 투여는 동시에, 별도로 또는 순차적으로 수행된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 태양은 리파제 억제제, 특히 바람직하게는 리파제 억제제로서 오를리스타트에 의한 치료를 또한 받고 있는 환자에서의 비만을 치료 및 예방하기 위한 약제의 제조에 있어 화학식 I 화합물의 용도이다.
알콜중독의 예방 및 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 전술한 화합물도 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명의 또 다른 목적은 알콜중독을 치료 및 예방하는 방법이다.
분석 절차
마우스 NPY5 수용체 cDNA의 클로닝:
마우스 NPY5(mNPY5) 수용체를 암호화하는 전체 길이 cDNA를, 공개된 서열을 기초로 설계된 특정 프라이머, 및 Pfu DNA-폴리머라제를 이용하여 마우스의 뇌 cDNA로부터 증폭시켰다. 증폭 생성물은 EcoRI 및 XhoI 제한 부위를 이용하여 포유동물의 발현 벡터 pcDNA3에 서브클로닝하였다. 양성 클론을 서열분석하고, 공개된 서열을 암호화하는 하나의 클론을 안정한 셀 클론을 생산하기 위해 선택하였다.
안정한 형질감염:
인간 태아 신장 293(HEK293) 세포를 리포펙타민 시약을 이용하여 10 ㎍의 mNPY5 DNA로 형질감염시켰다. 형질감염 2일후에, 제네티신 선별(1 ㎎/㎖)을 개시하고 여러개의 안정한 클론을 단리하였다. 하나의 클론을 약리학적 특성화를 위해 더 사용하였다.
방사성리간드 경쟁 결합:
재조합 마우스 NPY5-수용체(mNPY5)를 발현하는 인간 태아 신장 293 세포(HEK293)를 저장성 트리스(Tris) 완충액(5 mM, pH 7.4, 1 mM MgCl2) 중에서 3회의 동결/해동 사이클에 의해 파괴하고, 균질화하고, 72,000 x g에서 15 분간 원심분리하였다. 25 mM MgCl2 및 250 mM 슈크로스, 0.1 mM 페닐메틸설포닐플루오라이드 및 0.1 mM 1,10-펜안트롤린을 함유하는 75 mM 트리스 완충액(pH 7.4)으로 펠릿을 2회 세척하고, 동일 완충액에 재현탁하고 -80 ℃에서 분취량으로 나누어 저장하였다. 기준물로 소 혈청 알부민(BSA)을 사용하여 로리(Lowry) 방법에 따라 단백질을 측정하였다.
방사성리간드 경쟁 결합 분석은 250 ㎕의 25 mM 헤페스(Hepes) 완충액(pH 7.4, 2.5 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 1% 소 혈청 알부민, 및 5 ㎍의 단백질, 100 pM [125I] 표지된 펩티드 YY(PYY)를 함유하는 0.01% NaN3) 및 증가량의 비표지된 시험 화합물을 함유하는 10 ㎕의 DMSO 중에서 수행하였다. 22 ℃에서 1 시간동안 배양한 후, 결합 리간드 및 유리 리간드를 유리 섬유 필터상에서 여과하여 분리하였다. 비특이적 결합은 1 μM의 비표지된 PYY의 존재하에 평가하였다. 특이적 결합은 전체 결합과 비특이적 결합 사이의 차이로 정의된다. IC50 값은 [125I] 표지된 신경펩티드 Y의 결합의 50%를 대체하는 길항물질의 농도로 정의된다. 상기 값은 결합 데이터의 로짓/로그 변환후에 선형 회귀 분석에 의해 측정한다.
시험 화합물로서 본 발명의 대표 화합물을 이용한 상기 시험에서 수득된 결과는 하기 표에 나타내었다:
전술한 바와 같은 바람직한 화합물은 1000 nM 미만의 IC50 값을 가지며; 보다 바람직한 화합물은 100 nM 미만, 특히 10 nM 미만의 IC50 값을 갖는다. 가장 바람직한 화합물은 2 nM 미만의 IC50 값을 갖는다. 상기 결과는 상기 시험을 이용하여 수득하였다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 약제(예를 들면, 약학 제제의 형태로)로 사용될 수 있다. 약학 제제는 내적으로, 예를 들면, 경구로(예를 들면, 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로), 비강내로(예를 들면, 코 스프레이의 형태로) 또는 직장내로(예를 들면, 좌약의 형태로) 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 또한 비경구적으로, 예를 들면, 근육내 또는 정맥내로(예를 들면, 주사액의 형태로) 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 정제, 코팅정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을, 예를 들면, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 상기 보조제로서 사용할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는, 예를 들면, 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 보조제는, 예를 들면, 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사액에 적합한 보조제는, 예를 들면, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성유 등이다.
좌약에 적합한 보조제는, 예를 들면, 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 점도-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 은폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 관절염, 심혈관 질환, 당뇨, 신부전 및 특히 식이 장애 및 비만의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 투여량은 광범위한 한계내에서 변할 수 있으며, 각각의 특정한 경우에 개별적인 필요조건들에 맞춰질 것임은 물론이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 예를 들면, 동일한 양으로 이루어질 수 있는, 바람직하게는 1 내지 3개의 개별적 용량으로 분할된, 약 0.1 내지 20 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 약 0.5 내지 4 ㎎/㎏ 체중(예를 들면, 사람 당 약 300 ㎎)의 일일 투여량이 적절해야 한다. 그러나, 상기에 주어진 상한치는 지적하여 나타낸 경우 초과될 수 있음이 명백할 것이다.
본 발명은 하기에서 실시예로 예시되며, 실시예는 제한하는 것이 아니다.
실시예 1
(a) 1.9 ㎖(23.2 밀리몰)의 피롤리딘 중의 0.44 g(1.55 밀리몰)의 7-벤질옥시-4-클로로-2-메틸-퀴나졸린의 용액을 아르곤하에서 17 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 용출제로서 CH2Cl2/MeOH(98:2 내지 95:5)를 사용하여 실리카겔 컬럼에 적용하였다. 정제된 분획을 합하고 진공하에 농축하여 0.31 g(58.7%)의 목적하는 7-벤질옥시-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린을 점성 황색 오일로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 320.4(C20H21N3 O에 대해 계산된 M+1: 320).
출발 물질의 제조:
(b) DMF(15 ㎖) 중의 1.1 g(5.64 밀리몰)의 2-아세틸아미노-4-하이드록시-벤조산(제법: 문헌 [Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 72, p195, 1953]), 1.6 ㎖(13.53 밀리몰)의 벤질 클로라이드, 3.9 g(28.18 밀리몰)의 탄산칼륨의 현탁액을 80 ℃에서 아르곤하에 17 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 CH2Cl2와 물에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 1회 추출하고, 유기층을 합하고 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 1.89 g(85.75%)의 목적하는 2-아세틸아미노-4-벤질옥시-벤조산 벤질 에스터를 회색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 376.5(C23H21NO4에 대해 계산된 M+1: 375.42).
(c) EtOH(20 ㎖) 중의 1.87 g(4.98 밀리몰)의 2-아세틸아미노-4-벤질옥시-벤조산 벤질 에스터의 현탁액을 1N NaOH(20 내지 30 ㎖)로 처리하고, TLC 및 NMR에 따라 반응이 완료될 때까지(약 34 시간의 반응 시간) 95 내지 130 ℃(오일욕 온도)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1N 수성 HCl을 첨가하여 pH를 6으로 조정하고, 생성된 침전물을 흡인 여과하고 고진공하에 건조시켜 1.19 g(91.7%)의 목적하는 2-아미노-4-벤질옥시-벤조산을 회색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 242.2(C14H13NO3에 대해 계산된 M+1: 242).
(d) MeOH(16 ㎖) 중의 0.695 g(5.62 밀리몰)의 에틸 아세토아미데이트 하이드로클로라이드의 용액에 0.82 ㎖(5.86 밀리몰)의 트라이에틸 아민을 실온에서 교반하면서 첨가하고, 5 분후에 1.14 g(4.69 밀리몰)의 2-아미노-4-벤질옥시-벤조산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간동안 가열 환류시키고 실온으로 냉각하고 생성된 침전물을 흡인 여과하고 고진공하에서 건조하여 0.9 g(69.4%)의 목적하는 7-벤질옥시-2-메틸-1H-퀴나졸린-4-온을 백색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 267.3(C16H14N2O2에 대해 계산된 M+1: 267).
(e) POCl3(4.6 ㎖, 50 밀리몰) 중의 0.9 g(3.38 밀리몰)의 7-벤질옥시-2-메틸-1H-퀴나졸린-4-온의 현탁액을 1.5 시간동안 가열 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 CH2Cl2와 차가운 묽은 NaHCO3(pH 7 내지 8)에 분배하였다. 층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 NaHCO3, 염수로 세척한 다음 Mg2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 0.45 g(47.2%)의 조 7-벤질옥시-4-클로로-2-메틸-퀴나졸린을 진한 적색 왁스상 고체로서 수득하고, 상기 고체를 더 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다. Rf: 0.9(CH2Cl2/MeOH: 9/1; Rf: 0.7인 출발 물질).
실시예 2
MeOH(5 ㎖) 중의 실시예 1의 생성물인 7-벤질옥시-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린 0.255 g(0.8 밀리몰)의 현탁액을 75 g의 목탄상 팔라듐(10%)으로 처리한 다음 HPLC 분석에 의해 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 실온에서 2 시간동안 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고, 여액을 진공하에 농축하였다. 침전된 고체를 여과시켜 수거하고 고진공하에 건조시켜 0.19 g(98%)의 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-올을 황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 230.2(C13H15N3O에 대해 계산된 M+1: 230).
실시예 3
90 ㎎(0.4 밀리몰)의 실시예 2의 생성물인 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-올, 130 ㎎(0.94 밀리몰)의 탄산칼륨 및 92 ㎎(0.47 밀리몰)의 4-(브로모메틸)-벤조나이트릴의 혼합물을 100 ℃에서 DMF(4 ㎖) 중에서 아르곤 대기하에 2.5 시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에테르(40 ㎖)에 붓고 5 분간 교반하였다. 생성된 침전물을 흡인 여과하고, 물에 이어서 에테르로 세척하고 고진공하에 건조시켜 108 ㎎(75.2%)의 4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일옥시메틸)-벤조나이트릴을 연황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 345.4(C21H20N4O에 대해 계산된 M+1: 345).
실시예 4
실시예 3과 유사하게, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-올을 2-클로로-3-클로로메틸-피리딘과 반응시켜, 7-(2-클로로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린을 연갈색 고체로서 제조하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 355.3(C19H19ClN4O에 대해 계산된 M+1: 355).
실시예 5
실시예 3과 유사하게, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-올을 2-브로모메틸 벤조나이트릴과 반응시켜, 2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일옥시메틸)-벤조나이트릴을 회색 고체로서 제조하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 345.4(C21H20N4O에 대해 계산된 M+1: 345).
실시예 6
실시예 3과 유사하게, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-올을 3-클로로메틸-2-플루오로-피리딘과 반응시켜, 7-(2-플루오로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린을 연갈색 고체로서 제조하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 339.3(C19H19FN4O에 대해 계산된 M+1: 339).
실시예 7
실시예 3과 유사하게, 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-올을 5-클로로메틸-피리딘-2-카보나이트릴과 반응시켜, 5-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일옥시메틸)-피리딘-2-카보나이트릴을 연갈색 고체로서 제조하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 346.4(C20H19N5O에 대해 계산된 M+1: 346).
실시예 8
실시예 3과 유사하게(및 생성물을 하이드로클로라이드로서 단리하여), 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-올을 사이클로프로필메틸 브로마이드와 반응시켜, 7-사이클로프로필메톡시-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 284.2(C17H21N3O에 대해 계산된 M+1: 284).
실시예 9
실시예 3과 유사하게(및 생성물을 하이드로클로라이드로서 단리하여), 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-올을 4-브로모벤조나이트릴과 반응시켜, 4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일옥시)-벤조나이트릴을 백색 고체로서 제조하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 331.3(C20H18N4O에 대해 계산된 M+1: 331).
실시예 10
실시예 1과 유사하게, 7-벤질옥시-4-클로로-2-메틸-퀴나졸린을 100 ℃에서 용매로서 1-메틸-2-피롤리돈 중에서 과량의 (S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘(2.5 몰 당량)과 반응시켜, (S)-[1-(7-벤질옥시-2-메틸-4-퀴놀라진-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올을 연갈색 오일로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 350.5(C21H23N3O2에 대해 계산된 M+1: 350).
실시예 11
실시예 2와 유사하게, 실시예 10의 생성물인 (S)-[1-(7-벤질옥시-2-메틸-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올을 MeOH 중에서 목탄상 Pd(10%)로 수소화시켜, (S)-4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-올을 점성 연황색 오일로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 260.3(C14H17N3O2에 대해 계산된 M+1: 260).
실시예 12
실시예 3과 유사하게, 실시예 11의 생성물인 (S)-4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-올을 4-브로모메틸-벤조나이트릴과 반응시켜, (S)-4-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-벤조나이트릴을 연황색 발포체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 375.4(C22H22N4 O2에 대해 계산된 M+1: 375).
실시예 13
실시예 3과 유사하게, 실시예 11의 생성물인 (S)-4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-올을 2-클로로-3-클로로메틸-피리딘 하이드로클로라이드와 반응시켜, (S)-[1-[7-(2-클로로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-퀴나졸린-4-일]-피롤리딘-2-일]-메탄올을 회색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 385.3(C20H21ClN4O2에 대해 계산된 M+1: 385).
실시예 14
실시예 3과 유사하게, 실시예 11의 생성물인 (S)-4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-올을 2-플루오로-3-클로로메틸-피리딘 하이드로클로라이드와 반응시켜, (S)-[1-[7-(2-플루오로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-퀴나졸린-4-일]-피롤리딘-2-일]-메탄올을 백색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 369.4(C20H21FN4O2에 대해 계산된 M+1: 369).
실시예 15
실시예 3과 유사하게, 실시예 11의 생성물인 (S)-4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-올을 5-클로로메틸-피리딘-2-카보나이트릴과 반응시켜, (S)-5-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-피리딘-2-카보나이트릴을 백색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 376.4(C21H21N5O2에 대해 계산된 M+1: 376).
실시예 16
실시예 3과 유사하게, 실시예 11의 생성물인 (S)-4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-올을 사이클로프로필메틸 브로마이드와 반응시켜, (S)-[1-(7-사이클로프로필메톡시-2-메틸-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올을 백색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 314.4(C18H23FN3O 2에 대해 계산된 M+1: 314).
실시예 17
실시예 1과 유사하게, 7-벤질옥시-4-클로로-2-메틸-퀴나졸린을 100 ℃에서 용매로서 1-메틸-2-피롤리돈 중에서 과량의 (S)-3-에톡시-피롤리딘(2.5 몰 당량)과 반응시켜, (S)-7-벤질옥시-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린을 황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 364.3(C22H25N3O2에 대해 계산된 M+1: 364).
실시예 18
실시예 2와 유사하게, 실시예 17의 생성물인 (S)-7-벤질옥시-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린을 MeOH 중에서 목탄상 Pd(10%)로 수소화시켜, (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-올을 점성 연황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 274.3(C15H19N3O2에 대해 계산된 M+1: 274).
실시예 19
실시예 3과 유사하게, 실시예 18의 생성물인 (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-올을 4-브로모메틸-벤조나이트릴과 반응시켜, (S)-4-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-벤조나이트릴을 회색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 389.3(C23H24N4O2에 대해 계산된 M+1: 389).
실시예 20
실시예 1과 유사하게, 7-벤질옥시-4-클로로-2-메틸-퀴나졸린을 100 ℃에서 용매로서 1-메틸-2-피롤리돈 중에서 과량의 (S)-3-하이드록시-피롤리딘(2.5 몰 당량)과 반응시켜, (S)-1-(7-벤질옥시-2-메틸-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-올을 황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 336.3(C20H21N3O2 에 대해 계산된 M+1: 336).
실시예 21
실시예 2와 유사하게, 실시예 20의 생성물인 (S)-1-(7-벤질옥시-2-메틸-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-올을 MeOH 중에서 목탄상 Pd(10%)로 수소화시켜, (S)-4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-올을 연갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 246.2(C13H15N3O2에 대해 계산된 M+1: 246).
실시예 22
실시예 3과 유사하게(및 생성물을 하이드로클로라이드로서 단리하여), 실시예 21의 생성물인 (S)-1-(7-벤질옥시-2-메틸-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-올을 4-브로모메틸-벤조나이트릴과 반응시켜, (S)-4-[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일옥시메틸]-벤조나이트릴 하이드로클로라이드를 회색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 361.3(C21H20N4O2에 대해 계산된 M+1: 361).
실시예 23
(a) 톨루엔(8 ㎖) 중의 0.15 g(0.513 밀리몰)의 7-브로모-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린, 21.3 ㎎(0.034 밀리몰)의 라세미 BINAP, 3.8 ㎎(0.017 밀리몰)의 팔라듐(II)아세테이트 및 65.8 ㎎(0.685 밀리몰)의 나트륨 3급-뷰틸레이트의 현탁액을 실온에서 0.365 g(5.13 밀리몰)의 아미노메틸 사이클로프로페인으로 처리한 다음 아르곤 대기하에서 20 시간동안 가열 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 유리섬유 여과지 상에서 흡인 여과시키고 여액을 EtOAc와 물에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 용출제로서 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(10:1:0.2)를 사용하여 실리카겔 컬럼에 적용하였다. 정제된 분획을 합하고 진공하에 농축하여 68 ㎎(46.9%)의 목적하는 사이클로프로필메틸-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일)-아민을 갈색 점성 오일로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 283.2(C17H22N4에 대해 계산된 M+1: 283).
출발 물질의 제조:
(b) 무수 DMF(5 ㎖) 중의 1 g(4.63 밀리몰)의 4-브로모안트라닐산[J. Org. Chem., 62, 1240-1256, 1997], 50 ㎎(0.417 밀리몰)의 4-(다이메틸아미노)피리딘 및 2.58 ㎖(18.5 밀리몰)의 트라이에틸아민의 용액에 0.79 ㎖(11.1 밀리몰)의 아세틸클로라이드를 3 ℃에서 얼음물 욕조에서 아르곤하에 20 분간 적가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 3 시간동안 가열하고, 1.32 g(13.89 밀리몰)의 탄산 암모늄을 10 분에 걸쳐 조금씩 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과하고 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 1.1 g(99.4%)의 7-브로모-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온을 연갈색 고체로서 수득하였다. Mp.>191 ℃(분해). EI 질량 스펙트럼, m/e: 240(C9H7BrN2O에 대해 계산된 M: 240).
(c) 0.48 ㎖의 N,N-다이메틸아닐린 중의 0.45 g(1.87 밀리몰)의 7-브로모-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온의 현탁액을 1.41 ㎖(15.4 밀리몰)의 오염화 인으로 처리하고 60 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 잔사를 20 ㎖의 물에 용해시키고 10 ㎖의 포화 수성 중탄산 나트륨으로 중화시키고 25 ㎖의 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 유기층을 25 ㎖의 물, 25 ㎖의 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공하에 증발시켰다. 잔사를 헵테인/에틸아세테이트(2:1)로 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 0.29 g(59%)의 7-브로모-4-클로로-2-메틸-퀴나졸린을 오렌지색 고체로 수득하였다. Mp.>82 ℃. EI 질량 스펙트럼, m/e: 258(C9H6BrClN2에 대해 계산된 M: 258).
(d) 2 ㎖의 피롤리딘 중의 0.8 g(3.1 밀리몰)의 7-브로모-4-클로로-2-메틸-퀴나졸린의 용액을 12 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사를 용출제로서 CH2Cl2/MeOH(95:5)를 사용하여 실리카겔 컬럼에 적용하였다. 정제된 분획을 합하고 진공하에 농축하여 1 g(100%)의 목적하는 7-브로모-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린을 황색 고체로서 수득하였다. Mp. 120 - 122 ℃. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 292.2(C13H14BrN3에 대해 계산된 M+1: 292).
실시예 24
실시예 23과 유사하게, 7-브로모-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린을 아이소뷰틸아민과 반응시켜, 아이소뷰틸-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일)-아민을 연갈색 무정형 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 285.3(C17H24N4 에 대해 계산된 M+1: 284.4).
실시예 25
실시예 23과 유사하게, 7-브로모-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린을 2,2-다이메틸프로필아민과 반응시켜, (2,2-다이메틸-프로필)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일)-아민을 갈색 발포체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 299.5(C18H26N4에 대해 계산된 M+1: 298.43).
실시예 26
실시예 23과 유사하게, 7-브로모-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린을 2-클로로-벤질아민과 반응시켜, (2-클로로-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일)-아민을 황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 253.3(C20H21ClN 4에 대해 계산된 M+1: 353).
실시예 27
실시예 23과 유사하게, 7-브로모-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린을 2-메틸벤질아민과 반응시켜, (2-메틸-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일)-아민을 황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 333.3(C21H24N4에 대해 계산된 M+1: 333).
실시예 28
실시예 23과 유사하게, 7-브로모-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린을 4-아미노벤조나이트릴과 반응시켜, 4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일아미노)-벤조나이트릴을 연황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 330.4(C20H19N5에 대해 계산된 M+1: 330).
실시예 29
실시예 23과 유사하게, 7-브로모-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린을 4-플루오로-아닐린과 반응시켜, (4-플루오로-페닐)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일)-아민을 진한 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 323.4(C19H19FN4에 대해 계산된 M+1: 323).
실시예 30
실시예 23과 유사하게, 7-브로모-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린을 3-아미노피리딘과 반응시켜, (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일)-피리딘-3-일-아민을 연갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 306.4(C18H19N5에 대해 계산된 M+1: 306).
실시예 31
다이옥세인(5 ㎖) 중의 0.12 g(0.41 밀리몰)의 7-브로모-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린, 3.9 ㎎(0.021 밀리몰)의 요오드화 구리(I) 및 0.267 g(0.82 밀리몰)의 탄산 세슘의 현탁액을 실온에서 아르곤하에 4.7 ㎎(0.041 밀리몰)의 트랜스-1,2-다이아미노사이클로헥세인 및 0.18 g(1.6 밀리몰)의 2-퓨라미드로 처리한 다음, 아르곤하에서 20 시간동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물에 분배시키고, 층을 분리하고, 유기층을 물로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 용출제로서 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(9:1:0.5)를 사용하여 실리카겔 컬럼에 적용하였다. 정제된 분획을 합하고 진공하에 농축하여 29 ㎎(22%)의 퓨란-2-카복실산 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일)-아마이드를 회색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 323.4(C18H18N4O2 에 대해 계산된 M+1: 323).
실시예 32
(a) 실시예 23과 유사하게, (S)-7-브로모-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린 하이드로클로라이드를 3-아미노피리딘과 반응시켜, (S)-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-일]-피리딘-3-일-아민을 회색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 350.5(C20H23N5O에 대해 계산된 M+1: 350).
출발 물질의 제조:
(b) 실시예 23 d)와 유사하게, 7-브로모-4-클로로-2-메틸-퀴나졸린을 용매로서 1-메틸-2-피롤리돈 중에서 및 140 ℃에서 과량의 (S)-3-에톡시-피롤리딘(2.5 몰 당량)과 반응시켜, (S)-7-브로모-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린 하이드로클로라이드를 연황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 336.2(C15H18BrN3O에 대해 계산된 M+1: 336).
실시예 33
실시예 23과 유사하게, 실시예 32 b)의 생성물인 (S)-7-브로모-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린 하이드로클로라이드를 4-플루오로아닐린과 반응시켜, (S)-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-일]-(4-플루오로-페닐)-아민을 황색 발포체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 367.3(C21H23FN4 O에 대해 계산된 M+1: 367).
실시예 34
(a) 실시예 23과 유사하게, (S)-7-브로모-4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린을 3-아미노피리딘과 반응시켜, (S)-[4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-일]-피리딘-3-일-아민을 회색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 336.3(C19H21N5O에 대해 계산된 M+1: 336).
출발 물질의 제조:
(b) 실시예 23 d)와 유사하게, 7-브로모-4-클로로-2-메틸-퀴나졸린을 용매로서 1-메틸-2-피롤리돈 중에서 및 140 ℃에서 과량의 (S)-3-메톡시-피롤리딘(2.5 몰 당량)과 반응시켜, (S)-7-브로모-4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린 하이드로클로라이드를 연한 오렌지색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 322.3(C14H16BrN3O에 대해 계산된 M+1: 322).
실시예 A
화학식 I의 화합물은 자체로 공지된 방법으로 하기 조성의 정제를 제조하기 위한 활성 성분으로 사용될 수 있다:
실시예 B
화학식 I의 화합물은 자체로 공지된 방법으로 하기 조성의 캡슐을 제조하기 위한 활성 성분으로 사용될 수 있다:

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 -O-R4 또는 -N(R5)(R6)이고;
    R2는 알킬 또는 아미노이고;
    R3는 수소, 알킬 또는 할로겐이고;
    R4는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노-SO2- 또는 알킬-SO2-이고;
    R5 및 R6는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 아릴, 아르알킬, 아릴카보닐, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴카보닐, 알킬-SO2-, 아릴-SO2-, 헤테로사이클릴-SO2- 및 아미노-SO2-로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R 6는 그들이 결합된 N 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 선택된 제 2의 이종원자를 포함하거나 포함하지 않으며 알킬 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    A는 퀴나졸린 고리에 결합된 질소원자, 및 선택적으로, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 제 2의 이종원자를 포함하는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 고리로서, 이때 고리 A는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 사이아노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬 및 사이클로알킬알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2가 알킬인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R2가 메틸인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 수소인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -O-R4인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R4가 수소, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 사이클로알킬알킬인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R4가 사이아노, 플루오로 또는 클로로로 치환된 벤질 또는 피리디닐메틸인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -N(R5)(R6)인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R5 및 R6가 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴카보닐로부터 선택되는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R5 또는 R6가 수소이고, 다른 하나가 알킬, 피리디닐 또는 퓨라닐카보닐인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 퀴나졸린 고리에 결합된 질소원자를 포함하는 5원 포화 헤테로사이클릭 고리이고, 고리 A가 알콕시, 하이드록시 및 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    A가 피롤리디닐, 또는 하이드록시메틸, 메톡시 또는 에톡시로 치환된 피롤리디닐인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일옥시메틸)-벤조나이트릴;
    7-(2-클로로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린;
    7-(2-플루오로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린;
    (S)-[1-[7-(2-클로로-피리딘-3-일메톡시)-2-메틸-퀴나졸린-4-일]-피롤리딘-2-일]-메탄올;
    (S)-4-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-일옥시메틸]-벤조나이트릴;
    아이소뷰틸-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일)-아민;
    (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일)-피리딘-3-일-아민;
    퓨란-2-카복실산 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴나졸린-7-일)-아마이드;
    (S)-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-일]-피리딘-3-일-아민; 및
    (S)-[4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴나졸린-7-일]-피리딘-3-일-아민으로부터 선택된 화합물.
  14. 하기 반응들 중 하나를 포함하는, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    (a) 하기 화학식 Ia에 따른 화합물을 수득하기 위한, R6(R5)NH의 존재하에서의 화학식 IIa에 따른 화합물의 반응:
    (b) 하기 화학식 Ia에 따른 화합물을 수득하기 위한, R5-Hal 및/또는 R6-Hal의 존재하에서의 화학식 IIb에 따른 화합물의 반응:
    (c) 하기 화학식 Ib에 따른 화합물을 수득하기 위한, R4-Hal의 존재하에서의 화학식 IIc에 따른 화합물의 반응:
    (d) 하기 화학식 Ib에 따른 화합물을 수득하기 위한, R4-OH의 존재하에서의 화학식 IIa에 따른 화합물의 반응:
    상기에서,
    R2, R3, R4, R5, R6 및 A는 제 1 항에서와 같이 정의되며,
    Hal은 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    NPY 수용체와 관련된 장애에 의해 야기된 질병의 예방 및 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는 약학 조성물.
  18. 관절염, 당뇨, 식이 장애 및 비만의 치료 및 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 14 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  20. 효과량의 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 투여함을 포함하는, 관절염, 당뇨, 식이 장애 및 비만을 치료 및 예방하는 방법.
  21. 비만의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 및 치료 효과량의 리파제 억제제를 투여함을 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 인간에서 비만을 치료하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서,
    리파제 억제제가 오를리스타트인 방법.
  23. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서,
    동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하는 방법.
  24. 리파제 억제제에 의한 치료를 또한 받고 있는 환자에서 비만을 치료 및 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 제 24 항에 있어서,
    리파제 억제제가 오를리스타트인 용도.
  26. 제 17 항에 있어서,
    치료 효과량의 리파제 억제제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    리파제 억제제가 오를리스타트인 약학 조성물.
  28. 전술한 바와 같은 본 발명.
KR1020057000129A 2002-07-05 2003-06-27 퀴나졸린 유도체 KR100647932B1 (ko)

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