MXPA05000131A - Derivados de quinazolina. - Google Patents

Derivados de quinazolina.

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MXPA05000131A
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Abstract

Se describen compuestos de formula 1 asi como las sales farmaceuticamente aceptables y esteres de los mismos, en donde R1, R2, R3 y A poseen el significado dado en la reivindicacion 1, pueden utilizarse en forma de preparaciones farmaceuticas para el tratamiento o prevencion de artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, insuficiencia renal, trastornos alimenticios y obesidad.

Description

DERIVADOS DE QUINAZOLINA Descripción de la invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de quinazolina útiles como ligandos del receptor del neuropéptido Y (NPY) , particularmente como antagonistas del neuropéptido Y (NPY) . La invención se refiere especialmente a compuestos de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos, en donde R1 es -0-R4 o N(R5) (R6) ; R2 es alquilo o amino; R'3.es hidrógeno, alquilo o halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, NH2-S02-, amino-SC>2- o alquilo-S02-; R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, Ref. No.: 160674 alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, aralquilo, arilcarbonilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, alquilo-S02- , arilo-S02-, heterociclilo-so2- o amino-S02- o R5 y 6 juntos con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que opcionalmente comprende un segundo heteroátomo seleccionado de nitrógeno u oxígeno y, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo u alcoxilo; y A es un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que comprende el átomo de nitrógeno que está unido al anillo quinazolina y opcionalmente un segundo heteroátomo que está seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno y, en donde el anillo A está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, cicloalquilalcoxilo, hidroxilo, amino, acetilamino, ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo y cicloalquilalcoxialquilo. " ; Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son nuevos y tienen propiedades farmacológicas valiosas. Éstos son ligandos de neuropéptido, por ejemplo antagonistas del receptor de neuropéptido y en particular, son antagonistas selectivos del receptor del neuropéptido Y Y5. El neuropéptido Y es un peptido de 36 aminoácidos que se distribuye ampliamente en el sistema nervioso periférico y central . Este peptido media diversos efectos fisiológicos mediante sus diferentes subtipos de receptor. Los estudios en animales han mostrado que el neuropéptido Y es un potente estimulador de la ingestión de comida, y se ha demostrado que la activación de los receptores de neuropéptido Y Y5 resulta en hiperfagia y descenso de termogénesis . Por lo tanto, los compuestos que son antagonistas del neuropéptido Y en el subtipo de receptores Y5 representan una aproximación al tratamiento de trastornos alimentarios tales como obesidad e hiperfagia. La aproximación actual apunta a intervenciones médicas para inducir la pérdida de peso o prevención de la ganancia de peso. Esto se consigue interfiriendo en el control del apetito, que está mediado por el hipotálamo, una región importante del cerebro que controla la ingestión de comida. Aqui, el neuropéptido Y (NPY) se ha demostrado que es uno de los más fuertes mediadores centrales de la ingestión de comida en. muchas especies animales. Los niveles de NPY incrementados provocan un aumento en la ingestión de comida. Se ha descrito que varios receptores del neuropéptido Y (NPY) juegan un papel importante en el control del apetito y la ganancia de peso. La interferencia en estos receptores produce la reducción de apetito y consecuentemente la ganancia de peso. La reducción y el mantenimiento a largo plazo del peso corporal también pueden tener consecuencias beneficiosas en relación con factores de riesgo asociados tales como artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes e insuficiencia renal . Consecuentemente, los compuestos de fórmula I se pueden usar en la prevención y tratamiento de artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, insuficiencia renal y particularmente trastornos alimentarios y obesidad. Objetos de la presente invención son los compuestos de fórmula I y sus sales y ésteres mencionados anteriormente de por sí y su uso como sustancias terapéuticamente activas, un proceso para la elaboración de los compuestos, intermediarios, composiciones farmacéuticas, medicamentos que contengan los compuestos, sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, el uso de los compuestos, ésteres y sales para la prevención y/o terapia de enfermedades, especialmente en el tratamiento o prevención de artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, insu iciencia renal y particularmente trastornos alimentarios tales como hiperfagia y par icularmente obesidad, y el uso de los compuestos sales y ésteres para la producción de medicamentos para el tratamiento y prevención de artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, insuficiencia renal y particularmente trastornos alimentarios y obesidad. En la presente descripción el término "alquilo", sólo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de cadena ramificada o lineal con 1 a S átomos de carbono y particularmente preferido un grupo alquilo de cadena ramificada o lineal con 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo Ci-C8 de cadena lineal o ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, los pentilos isoméricos, los hexilos isoméricos, los heptílos isoméricos y los octilos isoméricos, preferiblemente metilo y etilo y más preferiblemente metilo.
El término "cicloalquilo" , sólo o en combinación, significa un anillo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono y preferiblemente un anillo cicloalquilo con 3 a S átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo C3-C8 son ciclopropilo, metil-ciclopropilo, dimetilciclopropilo, ciclobutilo, metil-ciclobutilo, ciclopentilo, metil-ciclopentilo, ciclo-hexilo, metil-ciclohexilo, dimetil-ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, preferiblemente. " . _ ?1 término "alcoxilo", sólo o en combinación, significa un grupo de fórmula alquilo-O- en donde el término "alquilo" tiene el significado dado anteriormente, tal como metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo y terc-butoxilo, 2 -hidroxietoxilo, 2- metoxietoxilo preferiblemente metoxilo y etoxilo y más preferiblemente metoxilo. El término "ariloxilo", sólo o en combinación, significa un grupo de fórmula arilo-O- en donde el término "arilo" tiene el significado dado anteriormente, como feniloxilo. El término "arilo", sólo o en combinación, significa un grupo fenilo o naftilo, preferiblemente un grupo fenilo que opcionalmente lleva uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, trifluorometilo, amino, alquilo, alcoxilo, alquilcarbonilo, ciano, carbamoilo, alcoxicarbamoílo, metilendioxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, hidroxilo, nitro y similares, tales como fenilo, clorofenilo, trifluorometilfenilo, clorofluorofenilo, aminofenilo, metilcarbonilfenilo, metoxifenilo, metilendioxifenilo, 1-naftilo y 2-naftilo. Es preferido fenilo, 3-clorofenilo, 3-trifluorometilfenilo , 3-aminofenilo, 4 -metilcarbonilfenilo , 4-metoxifenilo y particularmente fenilo. El término "aralquilo", sólo o en combinación, significa un grupo alquilo o cicloalquilo como se ha definido previamente en que un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo arilo tal como se ha definido previamente. Son preferidos bencilo, bencilo sustituido con hidroxilo, alcoxilo o halógeno, preferiblemente flúor. Particularmente preferido es bencilo.
El término "heterociclilo" , sólo o en combinación, significa un heterociclo aromático de 4 a 10 miembros, parcialmente insaturado o saturado que contiene uno o más, preferiblemente uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde oxígeno y particularmente nitrógeno son preferidos. Si se desea, este puede estar sustituido en uno o más átomos de carbono por halógeno, alquilo, alcoxilo, oxo, ciano, haloalquilo preferiblemente trifluorometilo y heterociclilo, preferiblemente morfolinilo y pirrolidinilo y/o en un átomo de nitrógeno secundario (esto es -NH-) por alquilo, cicloalquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, fenilo o fenilalquilo o en un átomo de nitrógeno terciario (esto es =M-) por óxido, siendo los preferidos con halógeno, alquilo, cicloalquilo y alcoxilo. El término "heterociclilo" también incluye el término heteroarilo. Ejemplos de grupos heterociclilo son piridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolinilo, azepanilo, tetrahidrofuranilo y tiofenilo en donde cada uno de estos anillos puede estar sustituido por uno o más, preferiblemente uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxilo, halógeno, trifluorometilo, ciano, morfolinilo y pirrolidinilo. Ejemplos preferidos de heterociclilo son piridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiofenilo, tetrahidrofuranilo y furilo, en donde cada uno de estos anillos puede estar sustituido por uno o más, preferiblemente uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxilo, halógeno, trifluorometilo y ciano. Ejemplos particularmente preferidos de heterociclilo son pirrolidinilo, piridinilo o furilo, en donde cada uno de estos ciclos está opcionalmente sustituido por halógeno o ciano, preferiblemente fluoro, cloro o ciano. El término "heteroarilo" , sólo o en combinación, significa un heterociclo aromático de 5- a 10- miembros que contiene uno o más, preferiblemente uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde se prefieren nitrógeno u oxígeno. Si se desea, este puede estar sustituido en uno o más átomos de carbono por halógeno, alquilo, alcoxilo, ciano, haloalquilo, heterociclilo preferiblemente trifluorometilo . Los ciclos de heteroarilo preferidos son piridinilo o tiofenilo opcionalmente sustituido por uno o más, preferiblemente uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo, alcoxilo, ciano y haloalquilo, preferiblemente •trifluorometilo . El término "amino", sólo o en combinación, significa un grupo amino primario, secundario o terciario unido mediante el átomo de nitrógeno, con el grupo amino secundario llevando un sustituyente alquilo o cicloalquilo, y el grupo amino terciario llevando dos sustituyentes iguales o diferentes alquilo o cicloalquilo o los dos sustituyentes nitrógeno juntos formando un anillo, tal como, por ejemplo, -NH2, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino, pirrolidin-l-ilo o piperidino etc., preferiblemente amino, dimetilamino y dietilamino y particularmente amino primario. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo y preferiblemente flúor, cloro o bromo. El término "carbonilo", sólo o en combinación, significa el grupo -C(0)-. El término "hidroxialquilo" , sólo o en combinación significa un grupo alquilo como se ha definido antes, en donde uno o más, preferiblemente un átomo de hidrógeno está reemplazado por un grupo hidroxilo. El término "ciano", sólo o en combinación, significa el grupo -CN. El término "heterocicliloxilo" , sólo o en combinación significa el grupo heterociclilo-O- , en donde el término heterociclilo está definido como antes. ' El término "acetilamino" , sólo o en combinación significa el grupo -NH-C0-CH3. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de las bases libres o de los ácidos libres, que no biológicamente ni de otra manera indeseables. Las sales están formadas por ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico , ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, preferiblemente ácido clorhídrico y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoito, ácido dinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p- toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Además, estas sales pueden prepararse por la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las- sales derivadas de una base orgánica incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias o terciarias, aminas sustituidas incluyendo las aminas sustituidas de forma natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico, tales como resinas ¦ de] isopropilami a, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N- etilpiperidina, piperidina, polimina y similares. El compuesto de fórmula I también puede estar presente en forma de zwitteriones . Sales farmacéuticamente aceptables particularmente preferidas de compuestos de fórmula I son las sales de hidrocloruro . Los compuestos de fórmula I también pueden estar solvatados, por ejemplo hidratados. La solvatación se puede hacer efectiva en el curso del proceso de elaboración o puede tener lugar por ejemplo como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de fórmula I (hidratación) . El término sales farmacéuticamente aceptables también incluye solvatos fisiológicamente aceptables. "Esteres farmacéuticamente aceptables" significa que los compuestos de fórmula general (I) pueden derivarse en los grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de volverse a convertir en los compuestos parentales in vivo. Ejemplos de tales compuestos incluyen derivados de éster lábiles metabólicamente y fisiológicamente aceptables, tales como esteres de metoximetilo, esteres de metiltiometilo y ésteres de pivaloiloximetilo . Adicionalmente, están dentro del alcance de esta invención cualquier equivalente fisiológicamente aceptable de los compuestos de fórmula general (I) , similares a los ésteres metabólicamente lábiles, que son capaces de producir los compuestos parentales de fórmula general (I) in vivo. El término "inhibidor de lipasa" se refiere a compuestos que son capaces de inhibir la acción de las lipasas, por ejemplo las lipasas gástricas y pancreáticas. Por ejemplo orlistat y lipstatina tal como se describe en la Patente Estadounidense No. 4,598,089 son potentes inhibidores de lipasas. Lipstatina es un producto natural de origen microbiano, y orlistat es el resultado de la hidrogenación de la lipstatina. Otros inhibidores de lipasas incluyen una clase de compuestos comúnmente llamados panclicinas. Las Panclicinas son análogos de orlistat (Mutoh et al, 1994). El término "inhibidor de lipasa" se refiere también a inhibidores de lipasa unidos a polímeros por ejemplo descritos en la solicitud de Patente Internacional WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Esos polímeros se caracterizan en que han estado sustituidos con uno o más grupos que inhiben las lipasas. El término "inhibidor de lipasa" también comprende sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término "inhibidor de lipasa" preferiblemente se refiere a orlistat. Orlistat es un compuesto conocido útil en el control o prevención de obesidad e hiperlipidemia . Ver, Patente Estadounidense No. 4,598,089, publicada el 1 de Julio de 1986, que también revela procesos para elaborar orlistat y la Patente. Estadounidense No. 6,004,996, que revela composiciones farmacéuticas apropiadas. Otras composiciones farmacéuticas adecuadas se describen por ejemplo en las Solicitudes de Patente Internacional WO 00/09122 y WO 00/09123. Procesos adicionales para la preparación de orlistat se revelan en las Publicaciones de Solicitudes de Patentes Europeas Nos. 185,359, 189,577, 443,449, y 524,495.
Orlistat es administrado preferiblemente oralmente desde 60 a 720 mg por día en dosis divididas en dos o tres veces por dia . Se prefiere desde 180 a 360 mg, más preferiblemente 360 mg por día de un inhibidor de lipasa administrado a un sujeto, preferiblemente en dosis divididas en dos o, particularmente, tres veces por día. El sujeto es preferiblemente un humano obeso o con sobrepeso, esto es un humano con un índice de masa corporal de 25 o mayor. Generalmente, se prefiere que el inhibidor de lipasa se administre alrededor de una o dos horas después de la ingestión de una comida que contenga grasas. Generalmente, para la administración de un inhibidor de lipasa tal como se ha descrito anteriormente se prefiere que el tratamiento sea administrado a un humano que tenga un fuerte historial familiar de obesidad y que tenga un índice de masa corporal de 25 o mayor. Orlistat se puede administrar a humanos en composiciones orales 'convencionales, tales como, comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina duras y blandas, emulsiones o suspensiones. Ejemplos de vehículos que se pueden usar para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras son lactosa, otros azúcares y alcohol-azúcares como sorbítol, manitol, maltodextrina, u otros excipientes; surfactantes tales como laurilsulfato sódico, Brij 96, o Tween 80; disgregantes como glicolato de almidón sódico, almidón de maíz o derivados del mismo; polímeros como 5 povidona, crospovidona,- talco; ácido esteárico o sus sales y similares. Vehículos apropiados para cápsulas de gelatina blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos y similares. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener agentes 0 conservantes, agentes solubilizantes , agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes recubridores y antioxidantes . También pueden contener aún 5 otras sustancias terapéuticamente apreciadas. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en formas de dosis unitarias y se pueden preparar por cualquier método conocido en el campo farmacéutico. Preferiblemente, orlistat se administra de acuerdo a la formulación mostrada en los 0 Ejemplos y en la Patente Estadounidense No. 6,004,996, ' ' respectivamente. Los compuestos de fórmula I pueden contener varios centros asimétricos y se pueden presentar en forma de enantiomeros ópticamente puros, mezclas de enantiomeros tales 5 como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos . En la nomenclatura usada en la presente descripción los átomos del anillo de quinolina y del anillo de quinazolina se numeran tal como sigue: Son preferidos los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, particularmente los compuestos de fórmula I. Más preferidos son los compuestos de fórmula I, en donde 2 es alquilo, particularmente metilo. Más preferidos son los compuestos de fórmula I, en donde R3 es hidrógeno. Un aspecto más preferido de la presente invención son los' compuestos de fórmula I, en donde R1 es -O-R4. . .
Más preferidos son los compuestos de fórmula I, en donde R1 e s -N (R5) (R6) . También preferidos son los compuestos de fórmula I, en donde R4 es hidrógeno, aralquilo, heterociclilalquilo o cicloalquilalquilo . Par icularmente preferidos son aquellos compuestos de fórmula I , en donde R4 es bencilo o piridinilmetilo ambos sustituidos con ciano, fluoro o cloro.
Son preferidos aquellos compuestos de fórmula I, en donde R1 es -N(R5) (R6) y uno de R5 o R6 es hidrógeno y el otro se selecciona de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo , cicloalquilcarbonilo , arilo, aralquilo, arilcarbonilo , alcoxialquilo, hidroxialquilo , heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, alquil-S02-, aril-S02-, heterociclil-S02- o amino-S02-. Una modalidad más preferida de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde R5 y R6 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilcarbonilo. Particularmente preferidos son aquellos compuestos de fórmula I, en donde R5 o R6 es hidrógeno y el otro es alquilo, piridinilo, furanilcarbonilo o piridinilo. También preferidos son los compuestos de fórmula I, en donde A es un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7-miembros • que comprende el átomo, de nitrógeno que est . unido al anillo quinazolina y, en donde el anillo A está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes , preferiblemente un sustituyente independientemente seleccionado de halógeno, alquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, cicloalquiloalcoxilo, hidroxilo, amino, acetilaraino , ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo , haloalcoxialquilo y cicloalquilalcoxialquilo . Más preferidos son aquellos compuestos de fórmula I, en donde A es un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6-miembros, preferiblemente un anillo heterocíclico saturado de 5 miembros, que comprende el átomo de nitrógeno que está unido al anillo quinazolina y, en donde el anillo A está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, preferiblemente un sustituyente independientemente seleccionado de halógeno, alquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, cicloalquiloalcoxilo, hidroxilo, amino, acetilamino, ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo y cicloalquilalcoxialquilo . Una modalidad más preferida de la presente invención son los compuestos de fórmula I, en donde A es un anillo heterocíclico saturado de 5 miembros, que comprende el átomo de nitrógeno que está unido al anillo quinazolina y, en donde el. anillo A está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, preferiblemente un sustituyente independientemente seleccionado de alcoxilo, hidroxilo o hidroxialquilo. Particularmente preferidos son aquellos compuestos de acuerdo con la fórmula I , en donde A es pirrolidinilo o pirrolidinilo sustituido con alcoxilo, hidroxilo o hidroxialquilo. Más particularmente preferidos son aquellos compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde A es pirrolidinilo o pirrolidinilo sustituido con hidroximetilo, metoxilo o etoxilo . Ejemplos de compuestos preferidos de fórmula (I) son 1. 7-Benciloxi-2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolina; 2. 2-Metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin-7-ol ; 3. 4- (2-Metil~4-pirrolidin-l-il-quinazolin-7-iloximetilo) -benzonitrilo ; 4. 7- (2-Cloro-piridin-3-ilmetoxi) -2~metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolina; 5. 2- (2-Metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin-7-iloximetilo) -benzonitrilo ; 6. 7- (2-Fluoro-piridin-3-ilmetoxi) -2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolina; 7. 5- (2-Metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin-7-iloximetilo) -piridina-2 -carbonitrilo; 8. 7-Ciclopropilmetoxi-2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolina hidrocloruro ; 9. 4- (2-Metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin-7-iloxi) -benzonitrilo hidrocloruro; 10. (S) - [1- (7-Benciloxi-2-metil-quinazolin-4-il) -pirrolidin-2-il] -metanol ; 11. (S) -4- (2-Hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinazolin- 7 -ol ,-12. (S) -4- [4- (2-Hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2-metil- quinazolin-7-iloximetilo] -benzonitrilo; 13. (S) - {l- [7- (2-Cloro-piridin-3-ilmetoxi) -2 -metil-quinazolin-4-il] -pirrolidin-2 -il } -metanol ; 14. (S) - {l- [7- (2-Fluoro-piridin-3-ilmetoxi) -2-metil-quinazolin-4-il] -pirrolidin-2 -il } -metanol ; 15. (S) -5- [4- (2-Hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinazolin-7-iloximetilo] -piridina-2-carbonit ilo; 16. (S) - [1- (7-Ciclopropilmetoxi-2-metil-quinazolin-4-il) -pirrolidin-2-il] -metanol; 17. (S) -7-Benciloxi-4- (3-etoxi-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinazolina; 18. (S) -4- (3-Etoxi-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinazolin-7-ol; 19. (S) -4- [4- (3-Etoxi-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinazolin-7-iloxímetilo] -benzonitrilo; 20. (S) -1- (7-Benciloxi-2-metil-quinazolin-4-il) -pirrolidin-3-ol; 21. (S) -4- (3-Hidroxi-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinazolin-7-Ol; 22. (S) -4- [4- (3-Hidroxi-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinazolin-7-iloximetilo] -benzonitrilo hidrocloruro ; 23.. Ciclopropilmetil- (2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin-7-il) -amina ; 24. Isobutil- (2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin-7-il) -amina; 25. (2 , 2-Dimetil-propil) - (2-metil-4-pirrolidin-l-il- quinazolin-7-il) -amina; 26. (2-Cloro-bericilo) - (2~metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin- 7-il) -amina; 27. (2-Metil-bencilo) - (2-rnetil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin-5 7-il) -amin ; 28. 4- (2-Metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin-7-ilamino) - benzonitrilo; 29. (4-Fluoro-fenil) - (2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin- 7-il) -amina; 0 30. (2-Metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin-7-il) -piridin-3- il-amina; 31. Ácido furan-2-carboxílico (2-metil-4-pirrolidin~l-il- quinazolin-7-il) -amida; 32. (S) - [4- (3-Etoxi-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinazolin-7-5 il] -piridin-3-il-amina; 33. (S) - [4- (3-Etoxi-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinazolin-7- il] - (4-fluoro-fenil) -amina; y 34. (S) - [4- (3 -Metoxi-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinazolin-7- il] -piridin-3-il-amina. 0 Ejemplos de compuestos de fórmula (I) particularmente ' ·' preferidos son · 4- (2-Metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin-7-iloximetilo) - benzonitrilo ; 7- (2-Cloro-piridin-3-ilmetoxi) -2-metil-4 -pirrolidin-l-il-5 quinazolina; 7- (2-Fluoro-piridin-3-ilraetoxi) -2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolina; (S) - {1- [7- (2-Cloro-piridin-3-ilmetoxi) -2-metil-quinazolin-4-il] -pirrolidin-2-il } -metanol ; (S) -4- [4- (3-Etoxi-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinazolin-7-iloximetilo] -benzonitrilo ; Isobutil- (2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin-7-il) -amina; (2-Metil-4 -pirrolidin-l-il-quinazolin-7-il) -piridin-3 -il-amina; Ácido furan-2-carboxílico (2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin-7-il) -amida; (S) - [4- (3-Etoxi-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinazolin-7-il] -piridin-3-il-amina; y (S) - [4- (3-Metoxi-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinazolin-7-il] -piridin-3-il-amina. Los procedimientos para la elaboración de compuestos de fórmula I son objeto de la presente invención. Los sustituyentes e índices usados en la siguiente descripción de los procesos tienen el significado citado anteriormente a menos que se indique lo contrario. ·' 'Los c.ompuestos de fórmula general la, en donde .R1 equivale a N(R5) (R6) , puede obtenerse de acuerdo con el esquema de reacción 1 a partir de compuestos de fórmula lia (Hal significa Cl, Br o I) , comprendiendo los sustituyentes R2 y R3 y A de acuerdo con la definición anterior, mediante una reacción de acoplamiento de tipo Buchwald catalizada por Pd a partir de las correspondientes aminas, amidas o sulfonamidas con, por ejemplo, Pd(OAc)2 como catalizador, BINAP (2,2 bis (difenilfosfino) -1, 1-binaftil) o Xanftos como ligando quelante de fosfina y con NaOtBu o carbonato de cesio como base en un solvente tal como tolueno o dioxano, y a una elevada temperatura (S. L. Buchwald en: J. Am. Chem. Soc, 1996, pl0333; Acc. Chem. Res. 1998, p 805; Org Lett . , 2000, 2, pll04) . Alternativamente, los acoplamientos pueden alcanzarse a través de una reacción de Ullmann con, cloruro de Cu(I) o yoduro de Cu(I) en un solvente como dioxano o DMF, en analogía a los procedimientos descritos por S. L. Buchwald (J. Am. Chem. Soc, 2001, p7727). Esquema de reacción 1 Alternativamente, compuestos de fórmula la pueden obtenerse a partir de Ilb, de acuerdo con el esquema de reacción 2, mediante una secuencia apropiada de reacciones de alquilación con los correspondientes halaros de alquilo en presencia de una base tal como hidruro de sodio en THF o DMSO. Una alternativa consiste en utilizar las reacciones de tipo Buchwald de formación de puentes C/N catalizados por Pd o acoplamientos de tipo Ullmann con arilo y halogenuros de heteroarilo como se ha discutido anteriormente para los derivados con R5, Rs correspondiendo a arilo y heteroarilo. Compuestos con R5, R6 correspondiendo alquilocarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, aril-, heteroaril-, alquil- o amino sulfonilo puede prepararse a partir de Ilb a través de una reacción de acilación (o sulfonación) de los correspondientes halaros de acilo o cloruros de sulfonilo en presencia de una base tal como DMAP o trietil amina y en solventes tales como THF o DMF o cloruro de metileno. Hal en el esquema de reacción 2 indica cloro, bromo o yodo. Para los compuestos con R2 correspondiendo amino, antes de realizar las reacciones descritas anteriormente, es preferible la protección de amino. Esto puede, por ejemplo, lograrse mediante acilación de amino (por ejemplo con cloruro de acetilo) de un intermediario adecuado de la secuencia de reacción mostrada más abajo, utilizando las condiciones estándar conocidas en la materia. El grupo acilo puede eliminarse después mediante hidrólisis.
Los compuestos de fórmula general Ib, con R1 correspondiendo a 0-R4, puede obtenerse de acuerdo con el esquema de reacción 3 a partir de compuestos de fórmula lie, com rendiendo los sustituyentes R2 y R3 de acuerdo con la anterior definición, mediante reacciones de alquilación o sulfonación a partir de los correspondientes haluros o cloruros de sulfonilo con, por ejemplo K2C03 como una base en un solvente adecuado como DMF. Las reacciones para introducir R pueden también aplicarse a intermediarios adecuados de la secuencia de reacción descrita a continuación, antes de la i m 1 eme n t a c i ó n de los sustitu entes en la posición 4-quinolina mediante la intervención de los pasos de reacción .
Esquema de reacción 3 lia Los compuestos de fórmula general Ib pueden también prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 3 a partir de compuestos de fórmula lia en una reacción con alcoholes apropiados R4OH en una reacción formadora de enlaces C/0 catalizadas por Pd, con, por ejemplo, Pd(OAc)2/ 2-(di-t-butilfosfino) -1, 1 ' -binaftil como ligando, Cs2C03 como base en tolueno como solvente (en analogía a: S. L Buchwald, J. A . Chem. Soc, 2001, 123, pl0770). Alternativamente, el acoplamiento puede realizarse mediante la reacción de tipo Ullmann con, por ejemplo, yoduro de Cu(I) como catalizador, en presencia de cantidades catalíticas de 1, 10-fenantrolina, con Cs2C03 como base y en tolueno como solvente, en analogía a un método descrito recientemente por S. L. Buchwald (Org. Letters, 2002, p973) .
La preparación de los compuestos de fórmula Ila-c se resalta en los esquemas de reacción 4 y 5 : Para los compuestos con R2 correspondiendo a alquilo, la síntesis comienza, de acuerdo con el esquema de reacción 4, 5 con los derivados Illa ácido 2-amino benzoico apropiados que también son conocidos en la literatura o pueden prepararse mediante procedimientos estándar. Los subsiguientes pasos de reacción están en analogía a los procedimientos esencialmente conocidos en el campo. Así, sobre la reacción de compuestos 0 de fórmula Illa con cloruros de alquilo de ácido carboxílico en presencia de una amina terciaria como trietil amina, con cantidades catalíticas de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) , y en presencia de carbonato de amonio, en DMF son obtenidas las correspondientes quinazolinas de fórmula IVa. 5 Alternativamente, compuestos de fórmula IVa pueden obtenerse a partir de Illa sobre la reacción con los correspondientes esteres de alquil imino, en un solvente tal como metanol y en presencia de una base tal como trietil amina a temperatura de reflujo. La transformación de los correspondientes derivados 0 de cloro quinazolina de fórmula Va se realiza en el • *' tratamiento con POCl3 bajo reflujo, opcionalmente en presencia de ?,?-dimetilanilina, un método estándar conocido en la literatura. La subsiguiente reacción con las correspondientes aminas como se ha definido antes, tanto 5 usando un gran exceso de amina sin solvente o sobre una reacción con un exceso de 2 veces en un solvente adecuado tal como N-metil pirrolidonA, xileno, etanol o THF, opcionalmente en presencia de cantidades catalíticas de Nal y con piridina como base, proporciona compuestos de fórmula lia, y lie (tras la escisión del grupo bencil éter mediante hidrogenación) . Los compuestos de fórmula Ilb puede obtenerse a partir de lia mediante una reacción de acoplamiento cruzada catalizada por paladio con benzofenona ¡mina y subsiguiente hidrólisis, un método descrito por S. L. Buchwald (Tetrahedron Lett.: 1997, p 6367) . Esquema de reacción 4 20 Compuestos de fórmula Ila-c, con R2 correspondiendo a NH2 o amino, pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 5. Así, los ásteres de ácido 2-amino benzoico de fórmula Illb (o derivados análogos ) pueden convertirse en quinazolinas de fórmula IVb sobre el tratamiento con clorof ormamidina hidrocloruro en DMSO como solvente (para una reacción análoga : J . Med . Chem. , 1990 , p2045 ) o reaccionando con cianamida en presencia de HCl y subsiguiente tratamiento con una base como NaOH (para una reacción análoga : J. Med . Chem. , 2000 , p4288 ) . El grupo NH2 de compuestos de fórmula IVb puede entonces ser selectivamente alquilado sobre la reacción con haluros de alquilo apropiados tal como se conocen en el campo para proporcionar compuestos de fórmula IVc . ¾lternativamente, los corpuestos de fórmula IVc pueden prepararse a partir de Illb y cianamidas sustituidas o cloroarnidinas de acuerdo con el esquerra de reacción 5. la conversión de corpuestos de fórmula IVb y IVc en corpuestos de fórmula general Ila-c, con F2 correspondiendo a arráno, se sigue en la secuencia resaltada en el esquerra de reacción 4. squema de reacción La conversión de un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable se puede llevar a cabo por tratamiento de tal compuesto con un ácido inorgánico, por ejemplo un ácido halohídrico , tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc., o con un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico . Las correspondientes sales carboxilato también se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula I por tratamiento con bases fisiológicamente compatibles. La conversión de un compuesto de fórmula I en un éster o amida puede llevarse a cabo por ejemplo medíante tratamiento de grupos amino o hidroxilo adecuados presentes en las moléculas con un ácido carboxílico tales como ácido acético, con un reactivo condensador tal como benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato (BOP) o ?,?-dicilohexilcarbodiimida (DCCI) para producir el éster carboxílico o amida carboxílica. Un proceso preferido para la preparación de un compuesto dé. fórmula I comprende una de las siguientes reacciones: a) reacción de un compuesto de acuerdo con la fórmula lia en presencia de R6(R5) H para obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula la en donde R2, R3, R5, R6 y A son como se han definido antes y Hal significa cloro, bromo o yodo; b) reacción de un compuesto de acuerdo con la fórmula Ilb en presencia de R5-Hal y/o R6-Hal para obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula la en donde R2 , R3, 5 , R 6 y A son como se han definido antes y Hal significa cloro, bromo o yodo; c) reacción de un compuesto de acuerdo con la fórmula lie en presencia de R4-Hal para obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula Ib en donde R2, R3, R4 y A son como se han definido antes y Hal significa cloro, bromo o yodo; d) reacción de un compuesto de acuerdo con la fórmula lia en presencia de R4-OH para obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula Ib en donde R2, R3, R4 y A son como se han definido antes y Hal significa -cloro, bromo o yodo. Los intermediarios preferidos son: 7-Benciloxi-4-cloro-2-metil-quinazolina; 7-Bromo-2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolina; (S) -7-Bromo-4- (3-etoxi-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinazolina y (S) -7-bromo-4- (3-metoxi-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinazolina . Los compuestos de fórmula I descritos anteriormente para usarlos como sustancias terapéuticamente activas son otro objeto de la invención. 5 También son objeto de la invención los compuestos descritos anteriormente para la producción de medicamentos para la prevención y terapia de enfermedades que están causadas por trastornos asociados con el receptor NPY, particularmente para la producción de medicamentos para la 0 prevención y terapia de artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, insuficiencia renal y particularmente trastornos alimenticios y obesidad. Del mismo modo es objeto de la invención una composición farmacéutica que contenga un compuesto de fórmula I descrito 5 anteriormente y un vehículo terapéuticamente inerte . Un objeto de la invención es también la utilización de los compuestos descritos anteriormente para la producción de medicamentos, particularmente para el tratamiento y prevención de artritis, enfermedades cardiovasculares, 0 diabetes, insuficiencia renal y particularmente trastornos • · alimenticios y obesidad. Otro objeto de la invención comprende los compuestos que están elaborados de acuerdo con uno de los procedimientos descritos . 5 Otro objeto de la invención es un método para el tratamiento y prevención de artritis, enfermedades cardiovasculares, diabetes, insuficiencia renal y particularmente trastornos alimentarios y obesidad donde se administrará una cantidad efectiva de un compuesto definido anteriormente . De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un método para el tratamiento de la obesidad en un humano, en necesidad del tratamiento que comprende la administración a un ser humano de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasa, particularmente se prefiere el caso donde el inhibidor de lipasa es orlistat. También está sujeto a la presente invención el método mencionado, en donde la administración es simultánea, separada o secuencial . Otra modalidad preferida de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente que también recibe tratamiento con un inhibidor de lipasa, particularmente se prefiere, cuando el inhibidor de lipasa es orlistat. También son objeto de la invención los compuestos descritos anteriormente para la producción de medicamentos para la prevención y terapia del alcoholismo. Otro objeto de la invención es un método para el tratamiento y prevención del alcoholismo. Procedimientos del Ensayo Clonación de cDNAs del receptor MPY5 de ratones El cDNA de longitud completa que codifica el receptor NPY5 (mNPY5) en ratones se amplificó a partir de cDNA de cerebro de ratón usando cebadores específicos, diseñados basándose en la secuencia publicada, y DNA-Polimerasa Pfu. El producto de la amplificación se subclonó en el vector de expresión de mamíferos pcDNA3 usando los lugares de restricción Eco RI y Xhol . Los clones positivos se secuenciaron y un clon que codificaba la secuencia publicada se seleccionó para la generación de clones de células estables . Transfeccion estable: Las células de riñon embrionario humano 293 (HEK293) se transfectaron con 10 g de DNA mNPY5 usando el reactivo lipofectamin . Dos días después de la transfeccion, se inició la selección de geneticina (1 mg/ml) y se aislaron varios clones estables . Además se usó un clon para la caracterización f rmacológica. .· . Unión competitiva de radioligando : Las células de riñon embrionario humano293 (HEK293) , que expresan el receptor murino recombinante NPY5 (mNPY5) se Usaron mediante tres ciclos de congelación/descongelación en tampón Tris hipotónico (5 mM, pH 7.4, MgCl2 1 mM) , se homogeneizaron y centrifugaron a 72,000 x g durante 15 min. El sedimento se lavó dos veces con tampón Tris 75 mM, pH 7.4, que contenía MgCl2 25 mM y sacarosa 250 mM, fenilmetilsulfonilfluoruro 0.1 mM y 1 , 10-feneantrolina 0.1 mM, se resuspendieron en el mismo tampón y se guardaron en alícuotas a -80°C. Las proteínas se determinaron de acuerdo con el método de Lowry usando albúmina de suero bovino (BSA) como estándar. Los ensayos de unión competitiva de radioligando se realizaron en 250 µ? de tampón Hepes 25 mM (pH 7.4, CaCl2 2.5 mM, MgCl2 1 mM, albúmina de suero bovino 1%, y NaN3 0.01% que contenía 5 µ<3 de proteína, péptido YY (PYY) marcado [125I] 100 pM y DMSO 10 L que contenía cantidades crecientes de compuestos del ensayo sin marcar. Tras la incubación durante 1 h a 22 °C, el ligando libre y el unido se separaron por filtración a través de filtros de fibra de vidrio. No se encontró unión específica en presencia de PYY ?µ? sin marcar. La unión específica se define como la diferencia entre la unión total y la unión no específica. Los valores IC50 se definieron como la concentración de antagonista que desplaza el. 50% de la unión de neuropéptido marcado [125I] . Éste se determinó por análisis de regresión lineal tras la transformación logit/log de los datos de unión. Los resultados obtenidos en el ensayo realizado usando compuestos representativos de la invención como compuestos de ensayo se muestran en la siguiente tabla: Los compuestos preferidos tal como se describen anteriormente tienen valores de IC50 por debajo de 1000 nM; más preferidos son los compuestos con valores IC50 por debajo de 100 nM, particularmente por debajo de 10 nM. Los compuestos más preferidos tienen valores de IC50 por debajo de 2 nM. Estos resultados se han obtenido usando el ensayo anterior. Los compuestos de fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos (por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas). Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar internamente, tal como oralmente (por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones) , nasalmente (por ejemplo en forma de esprais nasales) o rectalmente (por ejemplo en forma de supositorios). No obstante, la administración también se puede efectuar parenteralmente, tal como de forma intramuscular o intravenosa (por ejemplo en forma de soluciones inyectables) . Los compuestos de fórmula I y sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables se pueden procesar con adyuvantes orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras. También se puede usar lactosa, almidón de maiz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales etc., por ejemplo, como adyuvantes para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina duras. Los adyuvantes apropiados para las cápsulas de gelatina blandas, son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semi-sólidas y polioles liquidas, etc. Los adyuvantes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc. Los adyuvantes adecuados para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc. ¦ . Los' adyuvantes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-sólidos o líquidos, etc. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes , sustancias que incrementan la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes . También pueden contener aún 5 otras sustancias terapéuticamente apreciadas.
De acuerdo con la invención los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar para la prevención y tratamiento de artritis, enfermedades 0 cardiovasculares, diabetes, insuficiencia renal y particularmente trastornos alimentarios y obesidad. La dosis puede variar en amplios límites y podrá, por supuesto, ser ajustada a los requerimientos individuales de cada caso en particular. En general, en el caso de la administración oral 5 la dosis diaria que debería ser apropiada es desde alrededor de 0.1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, preferiblemente desde alrededor de 0.5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (por ejemplo alrededor de 300 mg por persona) , dividida en preferiblemente 1-3 dosis individuales, que pueden consistir, 0 por ejemplo, en las mismas cantidades, siendo apropiado. No ' *" obstante, queda claro que podrá excederse el límite superior citado anteriormente cuando se crea conveniente.
Esta invención se ilustra a continuación con Ejemplos, 5 que no tienen carácter limitante.
Ej emplos Ejemplo 1 a) Una solución de 0.44 g (1.55 mmol) de 7-benciloxi-4-cloro-2-metil-quinazolina en 1.9 mi (23.2 mmol) de pirrolidina se calentó bajo reflujo durante 17 h bajo argón. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con CH2Cl2/MeOH (98:2 a 95:5) como eluyente . La combinación de las fracciones purificadas y la concentración al vacío proporcionó 0.31 g (58.7%) del deseado 7-benciloxi-2 -metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolina como un aceite amarillo viscoso. ISP espectro de masas, m/e: 320.4 (M+l calculado para C20H2iN3O: 320). Preparación del material de partida : b) Una suspensión de 1.1 g (5.64 mmol) de ácido 2-acetilamino-4-hidroxi-benzoico (preparación: Recl . Trav.
Chim. Pays-Bas, 72, pl95, 1953), 1.6 mi (13.53 mmol) de cloruro de bencilo, 3.9 g (28.18 mmol) de carbonato potásico en DMF (15 mi) se agitó a 80°C durante 17 h bajo argón. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se repartió entre CH2C12 y agua. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo una. vez con CH2C12, las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío, para proporcionar 1.89 g (85.75%) del deseado benzoato de 2-acetilamino-4-benciloxi-bencilo como un sólido blanco apagado. ISP espectro de masas, m/e: 376.5 (M+l calculado para C23H21NO4: 375.42). c) Una suspensión de 1.87 g (4.98 mraol) de benzoato de 2- acetilamino-4-benciloxi-bencilo en EtOH (20 mi) se trató con 1N NaOH (20-30 mi) ? se agitó a 95°C-130°C (temperatura del baño de aceite) hasta completar la reacción de acuerdo con TLC y análisis de RMN (tiempo de reacción alrededor de 34 h) . La mezcla de reacción se enfrió a TA, se llevó a pH 6 con la adición de HC1 acuoso 1N, el precipitado que se formó se eliminó por filtración por succión y se secó en alto vacío para proporcionar 1.19 g (91.7%) del deseado 2-amino-4- benciloxi-benzoato como un sólido blanco apagado. ISP espectro de masas, m/e: 242.2 (M+l calculado para Ca4H13N03 : 242) . d) A una solución de 0.695 g (5.62 mmol) de etil acetoamidato hidrocloruro en MeOH (16 mi) se le añadieron bajo agitación a TA 0.82 mi (5.86 mmol) de trietil amina y 5 minutos después 1.14 g (4.69 mmol) de ácido 2-amino-4- benciloxi-benzoico . La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 5 h, se enfrió a TA, el precipitado que se formó se eliminó por filtración por succión y se secó en alto • vacío para proporcionar 0.9 g (69.4%) del deseado 7- benciloxi-2-metil-lH-quinazolin-4-ona como un sólido blanco. ISP espectro de masas, m/e: 267.3 (M+l calculado para C16H14N202: 267) . e) Una suspensión de 0.9 g (3.38 mmol) de 7-benciloxi-2- metil-lH-quinazolin-4-ona en P0C13 (4.6 mi, 50 mmol) se calentó a reflujo durante 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío, el residuo se repartió entre CH2C12 y NaHC03 diluido frío (pH 7-8) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturada, salmuera y luego secados sobre Mg2S04. El solvente se eliminó al vacío proporcionando 0.45 g (47.2%) de 7-benciloxi-4-cloro-2-metil-quinazolina bruto como un sólido ceroso rojo oscuro que se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. Rf : 0.9 (CH2Cl2/MeOH: 9/1; material de partida con Rf: 0.7). Ejemplo 2 Una suspensión de 0.255 g (0.8 mmol) de 7-benciloxi-2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolina, producto de ejemplo 1, en MeOH (5 mi) se trató con 75 mg de paladio sobre carbón (10%) y luego hidrogenado a TA durante 2 h hasta completar el análisis HPLC indicó el fin de la reacción. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El sólido que precipitó se recogió mediante filtración y se secó en alto vacío para proporcionar 0.19 g (98%) de 2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinoazlin-7-ol como un sólido amarillo. ISP espectro de masas, m/e: 230.2 (M+l calculado para C13H15N30: 230) . Ejemplo 3 Una mezcla de 90 mg (0.4 mmol) de 2-metil-4-pirrolidin- l-il-quinazolin-7-ol, producto del ejemplo 2, 130 mg (0.94 mmol) de carbonato potásico y 92 mg (0.47 mmol) de 4- (bromometil) -benzonitrilo se calentó en DMF (4ml) a 100°C durante 2.5 h bajo una atmósfera de argón. La mezcla se enfrió a TA, se vertió en éter (40ml) y se agitó durante 5 minutos. El precipitado que se formó se eliminó por filtración por succión, se lavó con agua luego con éter y se secó en alto vacio para proporcionar 108 mg (75,2%) de 4- (2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin-7-iloximetilo) -benzonitrilo como un sólido amarillo claro. ISP espectro de masas, m/e: 345.4 (M+l calculado para C21H20N4O: 345). Ejemplo 4 En analogía al ejemplo 3 se preparó: sobre la reacción de 2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinoazlin-7-ol con 2-cloro-3~ clorometil-piridina, 7- (2-cloro-piridin-3-ilmetoxi) -2 -metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolina como un sólido marrón claro. ISP espectro de masas, m/e: 355.3 (M+l calculado para Ejemplo 5 En analogía al ejemplo 3 se preparó: sobre la reacción de 2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinoazlin-7-ol con 2-bromometilo benzonitrilo, 2- (2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin-7-iloximetilo) -benzonitrilo como un sólido blanco apagado. ISP espectro de masas, m/e: 345.4 (M+l calculado para C2iH20N4O: 345) .
Ejemplo 6 En analogía al ejemplo 3 se preparó: sobre la reacción de 2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinoazlin-7-ol con 3-clorometil-2-fluoro-piridina, 7- (2-fluoro-piridin-3-ilmetoxi) -2-metil-4-pirrolidin-l-il-qulnazolina como un sólido marrón claro. ISP espectro de masas, m/e: 339.3 (M+l calculado para C19HigFN0: 339) . Ejemplo 7 En analogía al ejemplo 3 se preparó: sobre la reacción de 2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin-7-ol con 5-clorometil-piridina-2-carbonitrilo, 5- (2 -metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin-7-iloximetilo) -piridina-2 -carbonitrilo como un sólido marrón claro. ISP espectro de masas, m/e: 346.4 (M+l calculado para C2oHi9N50: 346) . Ejemplo 8 En analogía al ejemplo 3 (y aislamiento del producto como idrocloruro) , se obtuvo: sobre la reacción de 2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin-7-ol con bromuro de ciclopropilmetilo, 7-ciclopropilmetoxi-2-metil-4-pirrolidin-1-il-quinazolina hidrocloruro como un sólido blanco. ISP espectro de masas, m/e: 284.2 (M+l calculado para C17H21 3O: 284) . Ejemplo 9 En analogía al ejemplo 3 (y aislamiento del producto como hidrocloruro) se preparó: sobre la reacción de 2-metil- 4-pirrolidin-l-il-quinazolin-7-ol con 4-bromobenzonitrilo, 4- (2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin-7-iloxi) -benzonitrilo como un sólido blanco. ISP espectro de masas, m/e 331.3 (M+l calculado para C2oHi8 40: 331) . Ejemplo 10 En analogía al ejemplo 1, sobre la reacción de 7- benciloxi-4-cloro-2-metil-quinazolina, con un exceso de (S) - 2- (hidroxime il) pirrolidina (2.5 mol-equivalentes) en 1- metil-2-pirrolidona como solvente a 100°C, se obtuvo-. (S) - fi(7-benciloxi-2-metil-quinoazlin-4-il) -pirrolidin-2-il] - metanol como un aceite marrón claro. ISP espectro de masas, m/e: 350.5 (M+l calculado para C21H23N3O2 : 350). Ejemplo 11 En analogía al ejemplo 2, sobre la hidrogenación de (S) - [1- (7-benciloxi-2-metil-quinazolin-4-il) -pirrolidin-2 -il] - metanol, producto del ejemplo 10, con Pd sobre carbón (10%) en MeOH, se obtuvo: (S) -4- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2- metil-quinoazlin-7-ol como un aceite viscoso amarillo claro. ISP espectro de masas, m/e: 260.3 (M+l calculado para C14Hi7M302: 260) . · ·" ; . .' · Ejemplo 12 En analogía al ejemplo 3, sobre la reacción de (S)-4-(2- hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinazolin-7-ol , producto del ejemplo 11, con 4-bromometil-benzonitrilo se obtuvo: (S) -4- [4- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2-metil- guinazolin-7-iloximetilo] -benzonitrilo como una espuma amarilla clara. ISP espectro de masas, m/e: 375.4 (M+l calculado para C22H22N O2 : 375) . Ejemplo 13 En analogía al ejemplo 3, sobre la reacción de (S) -4- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2 -metil-quinoazlin-7-ol , producto del e emplo 11, con 2-cloro-3-clorometil-piridina hidrocloruro se obtuvo: (S) - {1- [7- (2-cloro-piridin-3-ilmetoxi) -2 -metil-quinazolin-4-il] -pirrolidin-2-il } -metanol como un sólido blanco apagado. ISP espectro de masas, m/e-. 385.3 M+l calculado para C20H21CIN4O2.: 385) . Ejemplo 14 En analogía al ejemplo 3, sobre la reacción de (S) -4- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinazolin-7-ol, producto del ejemplo 11, con 2-fluoro-3-clorometil-piridina hidrocloruro se obtuvo: (S) - { 1- [7- (2-fluoro-piridin-3-ilmetoxi) -2 -metil-quinazolin-4-il] -pirrolidin-2 -il} -metanol como un sólido blanco. ISP espectro de masas, m/e: 369.4 (M+l calculado para C20¾xF 4O2 : 369). Ejemplo 15 En analogía al ejemplo 3, sobre la reacción de (S) -4-.(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinazolin-7-ol , producto del ejemplo 11, con 5-clorometil -piridina-2 -carbonitrilo, se obtuvo: (S) -5- [4- (2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -2-metil-quinazolin-7-iloximetilo] -piridina-2- carbonitrilo como un sólido blanco. ISP espectro de masas, m/e: 376.4 (M+1 calculado para C2iH2iNs02 : 376) . Ejemplo 16 En analogía al ejemplo 3, sobre la reacción de (S)-4-(2- hidroximetil-pirrolidin-1-il) -2 -metil-quinazolin-7-ol , producto del ejemplo 11, con ciclopropilmetilo bromido se obtuvo: (S) - [1- (7-ciclopropilmetoxi-2 -metil-quinazolin-4-il) - pirrolidin-2-il] -metanol como un sólido blanco. ISP espectro de masas, m/e: 314.4 (M+1 calculado para C18H23FN3O2 : 314). Ejemplo 17 En analogía al ejemplo 1, sobre la reacción de 7- benciloxi-4-cloro-2 -metil-quinazolina, con un exceso de (S) - 3-etoxi-pirrolidina (2.5 moles-equivalentes) en l-metil-2- pirrolidona como solvente a 100°C, se obtuvo: (S) -7- benciloxi-4- (3-etoxi-pirrolidin-l-il) -2 -metil-quinazolina como un sólido amarillo. ISP espectro de masas, m/e: 364.3 (M+1 calculado para C22H25 3O2 : 364) . Ejemplo 18 En analogía al ejemplo 2, sobre hidrógenoación de (S) -7- benciloxi-4- (3-etoxi-pirrolidin-l-il) -2 -metil-quinazolina, ¦ producto del ejemplo 17, con Pd sobre carbón. (10%) en MeOH, se obtuvo: (S) -4- (3-etoxi-pirrolidin-l-il) -2-metil- quinazolin-7-ol como un sólido viscoso amarillo claro. ISP espectro de masas, m/e: 274.3 (M+1 calculado para CisH19 302 274) .
Ejemplo 19 En analogía al ejemplo 3, sobre la reacción (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinazolin-7-ol, producto del ejemplo 18, con 4-bromometil-benzonitrilo se obtuvo: (S) -4- [4- (3-etoxi-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinazolin-7-iloximetilo] -benzonitrilo como un sólido blanco apagado. ISP espectro de masas, m/e: 389.3 (M+l calculado para C23H2 4O2 : 389) . Ejemplo 20 En analogía al ejemplo 1, sobre la reacción de 7-benciloxi-4-cloro-2-metil-quinazolina, con un exceso de (S) -3 -hidroxi-pirrolidina (2.5 moles-equivalentes) en l-metil-2-pirrolidona como solvente a 100°C, se obtuvo: (S) -1- (7-benciloxi-2-metil-quinazolin-4-il) -pirrolidin-3-ol como un sólido amarillo. ISP espectro de masas, m/e: 336.3 (M+l calculado para C20H21 3O2 : 336) . Ejemplo 21 En analogía al ejemplo 2, sobre hidrogenación de (S) -1- ( 7-benciloxi-2 -metil -quinazolin-4 -il) -pirrolidin-3 -ol , producto del ejemplo 20, con Pd sobre carbón (10%) en MeOH, sé. ¦ obtuvo: (S) -4- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinazolin-7-ol como un sólido marrón claro. ISP espectro de masas, m/e: 246.2 (M+l calculado para Ci3HiSN302 : 246). Ejemplo 22 En analogía al ejemplo 3 (y con aislamiento del producto como hidrocloruro) sobre la reacción de (S) -1- (7-benciloxi-2-metil-quinazolin-4-il) -pirrolidin-3-ol, producto del ejemplo 21, con 4-bromometil-benzonitrilo se obtuvo: (S) -4- [4- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinolin-7-iloximetilo] - 1 benzonitrilo hidrocloruro como un sólido blanco apagado. ISP espectro de masas, m/e: 361.3 (M+l calculado para C21H20 4O2 : 361) . Ejemplo 23 a) Una suspensión de 0.15 g (0.513 mmol) de 7-bromo-2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolina, 21.3 mg (0.034 mmol) BINAP racémico, 3.8 mg (0.017 mmol) de acetato de paladio (II) y 65.8 mg (0.685 mmol) de terc-butilato de sodio en tolueno (8 mi) se trató a TA con 0.365 g (5.13 mmol) de ciclopropano de aminometilo y luego calentado a reflujo bajo una atmósfera de argón .durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró por succión sobre papel de filtro de fibra de vidrio y el filtrado se repartió entre EtOAc y agua. Las fases se separaron, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacio. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con CH2Cl2/MeOH/NH4OH (10:1: 0.2) como eluyente . La combinación de las fracciones purificadas y concentración al vacío proporcionó 68 mg (46.9%) del deseado ciclopropilmetil- (2~metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin-7-il) -amina como un aceite marrón viscoso. ISP espectro de masas, m/e: 283.2 (M+l calculado para C17H22 4 : 283) .
Preparación del material de partida: b) A una solución de 1 g (4.63 mmol) de ácido 4-bromoantranílico (J. Org. Chem. 1997, 62, 1240-1256), 50 mg (0.417 mmol) de - (dimetilamino) piridina y 2.58 mi (18.5 mml) de trietilamina en DMF seco (5 mi) se añadió por goteo 0.79 mi (11.1 mmol) de acetilcloruro a 3°C durante 20 min. en un baño de agua helada bajo argón. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 3 h. y se añadieron por porciones 1.32 g (13.89 mmol) de carbonato de amonio durante 10 min., y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Tras enfriar, la mezcla se vertió en agua y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 1.1 g (99.4%) de 7-bromo-2-metil-3H-quinazolin-4-ona como un sólido marrón claro. Pf . >191°C (dec). El espectro de masas, m/e: 240 (M calculado para C9H7BrN20 : 240) . c) Una suspensión de 0.45 g (1.87 mmol) de 7-bromo-2-metil-3H-quinazolin-4-ona en 0.48 mi ?,?-dimetilanilina se trató con 1.41 mi (15.4 mmol) de oxicloruro de fósforo y se calentó a 60°C durante 2h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se extrajo en 20 mi de agua, se neutralizó con 10- mi de bicarbonato sódico saturado acuoso y se extrajo dos veces con 25 mi de diclorometano . La fase orgánica se lavó con 25 mi agua, 25 mi de salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con heptano/acetato de etilo (2:1) para proporcionar 0.29 g (59%) de 7-bromo-4-cloro-2-metil-quinazolina como un sólido naranja. Pf . >82°C. El espectro de masas, m/e : 258 (M calculado para C9H6BrClN2: 258) . d) Una solución de 0.8 g (3.1 mmol) de 7-bromo-4-cloro-2-metil-quinazolina en 2 mi de pirrolidina se calentó bajo reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con CH2Cl2/ eOH (95:5) como eluyente. La combinación de las fracciones purificadas y concentración al vacío proporcionó 1 g (100%) del deseado de 7-bromo-2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolina como un sólido amarillo. Pf. 120-122°C. ISP espectro de masas, m/e: 292.2 (M+l calculado para Cx3Ha4Brí3 : 292) . Ejemplo 24 En analogía al ejemplo 23, sobre la reacción de 7-bromo-2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolina con ísobutilamina se obtuvo: isobutil- (2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin-7 -il) -amina como un sólido amorfo marrón claro. ISP espectro de masas, m/e: 285.3 (M+l calculado para C3.7H24 4 : 284.4). ·" :.."." · Ejemplo 25 En analogía al ejemplo 23, sobre la reacción de 7-bromo-2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolina con 2,2-dimetilpropilamina se obtuvo: (2 , 2-dimetil-propil) - (2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin-7-il) -amina como una espuma marrón. ISP espectro de masas, m/e: 299.5 (M+l calculado para Ci8H2eN4: 298.43) . Ejemplo 26 En analogía al ejemplo 23, sobre la reacción de 7-bromo-2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinoazolina con 2-cloro-benciloamina se obtuvo: (2-cloro-bencilo) - (2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin-7-il) -amina como un sólido amarillo. ISP espectro de masas, m/e: 253.3 (M+l calculado para C20H21CIN4: 353) . Ejemplo 27 En analogía al ejemplo 23, sobre la reacción de 7-bromo-2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolina con 2 -metilbenciloamina se obtuvo: (2-metil-bencilo) - (2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin-7-il) -amina como un sólido amarillo. ISP espectro de masas, m/e: 333.3 (M+l calculado para C21H24N4 : 333) . Ejemplo 28 En analogía al ejemplo 23, sobre la reacción de 7-bromo-2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolina con 4-aminobenzonitrilo se obtuvo: 4- (2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin-7-ilamíno) -benzonitrilo como un sólido amarillo claro. ISP espectro de masas, m/e: 330.4 (M+l calculado para C2oHi9Ns: 330) . Ejemplo 29 En analogía al ejemplo 23, sobre la reacción de 7-bromo-2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolina con 4-fluoro- nilina se obtuvo: (4-fluoro-fenil) - (2-metil-4-pirrolidin-l-il- quinazolin-7-il) -amina como un sólido marrón oscuro. ISP espectro de masas, m/e: 323.4 (M+l calculado para C19H19FN4 : 323) . Ejemplo 30 En analogía al ejemplo 23, sobre la reacción de 7-bromo- 2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolina con 3 -aminopiridina se obtuvo: (2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinoazlin-7-il) -piridin- 3- il-amina como un sólido marrón claro. ISP espectro de masas, m/e: 306.4 (M+l calculado para Ci8Hi9 5 : 306) . Ejemplo 31 Una suspensión de 0.12 g (0.41 mmol) de 7-bromo-2-metil- 4-pirrolidin-l-il-quinazolina, 3.9 mg (0.021 mmol) de yoduro de cobre (I) y 0.267 g (0.82 mmol) de carbonato de cesio en dioxano (5 mi) se trató a TA bajo argón con 4.7 mg (0.041 mmol) de trans-1 , 2-diaminociclohexano y 0.18 g (1.6 mmol) de 2-furamida y luego se calentó a reflujo bajo argón durante 20 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua, las fases se separaron, la fase orgánica se lavó dos veces con agua se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El ¦ residuo, se aplicó a . una columna de gel de sílice con CH2Cl2/MeOH/NH4OH (9:1: 0.5) como eluyente. La combinación de las fracciones purificadas y la concentración al vacío proporcionó 29 mg (22%) del ácido furan-2-carboxílico (2- metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin~7-il) -amida como un sólido blanco apagado. ISP espectro de masas, m/e: 323.4 (M+l calculado para C18H18N402 : 323) . Ejemplo 32 a) En analogía al ejemplo 23, sobre la reacción de (S) -7-bromo-4- (3 -etoxi-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinazolina idrocloruro con 3 -aminopiridina se obtuvo: (S) - [4- (3 -etoxi-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinazolin-7-il] -piridin-3 -il-amina como un sólido gris. ISP espectro de masas, m/e: 350.5 (M+l calculado para C20H23N5O: 350) . Preparación del material de partida: B En analogía al ejemplo 23 d) , sobre la reacción de 7-bromo-4-cloro-2-metil-quinazolina con exceso de (S)-3-etoxi-pirrolidina (2.5 mol equivalentes) en l-metil-2-pirrolidona como solvente y a 140°C, se obtuvo: (S) -7-bromo-4- (3-etoxi-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinazolina hidrocloruro como un sólido amarillo claro. ISP espectro de masas, m/e: 336.2 (M+l calculado para Ci5HiBBrN30: 336). Ejemplo 33 En analogía al ejemplo 23, sobre la reacción de (S) -7-bromo-4- (3-etoxi-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinazolina hidrocloruro, producto del ejemplo 32 b) , con 4-fluoroanilina se obtuvo: (S) - [4- (3-etoxi-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinazolin-7-il] - (4-fluoro-fenil) -amina como una espuma amarilla. ISP espectro de masas, m/e: 367.3 (M+l calculado para C21H23F 4O: 367) .
Ejemplo 34 a) En analogía al ejemplo 23, sobre la reacción de (S) -7-bromo-4- (3-metox.i-pirrolid.in-l-il) -2-metil-quinazolina con 3-aminopiridina se obtuvo: (S) - [4- (3-metoxi-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinazolin-7-il] -piridin-3 -il-amina como un sólido blanco apagado. ISP espectro de masas, x/e: 336.3 (M+l calculado para Ci9H2iN50: 336) . Preparación del material de partida: b) En analogía al ejemplo 23 d) , sobre la reacción de 7-brcmo-4-cloro-2-iretil-quiiiazolina con exceso de (S) -3-iretC-Í-pirrolidÍna (2.5 moles equivalentes) en l-Tretil-2-pirrolidona cerno solvente y a 140°C, se obtuvo: (S) -7-brcmD-4~ (3-metaxi-pirrolid-Ín-l-il) -2-nBtil-quinazolina droloruro cerno un sólido naranja claro. ISP espectro de masas, m/e: 322.3 (M l calculado para C14H16BrN30: 322) . Ejemplo A U corpuesto de fórmula I pueden utilizarse de una forma canecida per se cerno el ingrediente activo para la producción de caiprimidos de la siguiente composición: Por comprimido Ingrediente activo 200 mg Celulosa microcristalina 155 mg Almidón de maíz 25 mg Talco 25 mg Hidroxípropilmetil celulosa 20 mg 425 mg Ejemplo B Un compuesto de fórmula I puede utilizarse en una forma conocida per se como el ingrediente activo para la producción de cápsulas de la siguiente composición: Por cápsula Ingrediente activo 100.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Lactosa 95.0 mg Talco 4.5 mg Estearato magnético 0.5 mg 220.0 mg Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

  1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecedente se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de fórmula I caracterizados porque R1 es -0-R4 o -N (R5) (R6) ; R2 es alquilo o amino; R3 es hidrógeno, alquilo o halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aralquilo, heterociclilalquilo, cicloalquiloalquilo, amino- S02- o alquilo-S02-; R5 y R6 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilo, aralquilo, arilcarbonilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, alquil-S02-, aril-S02-, heterociclil-S02- o amíno-S02- o R5 y R6 juntos con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que opcionalmente comprende un segundo heteroátomo seleccionado de nitrógeno u oxígeno y, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo y alcoxilo; A es un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que comprende el átomo de nitrógeno que está unido al anillo quinazolina y opcionalmente un segundo heteroátomo que está seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno y, en donde el anillo A está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, cicloalquilalcoxilo, hidroxilo, amino, acetilamino, ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo y cicloalquilalcoxialquilo . y sales farmacéuticamente aceptables y esteres de los mismos.
  2. 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R2 es alquilo.
  3. 3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque R2 es metilo. ¦ '
  4. 4. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R3 es hidrógeno .
  5. 5. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R1 es -O-R4.
  6. 6. Compuestos de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque R4 es hidrógeno, aralquilo, heterociclilalquilo o cicloalquiloalquilo .
  7. 7. Compuestos de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porgue R4 es bencilo o piridinilmetilo ambos sustituidos con ciano, fluoro o cloro.
  8. 8. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R1 es N(RS) (R6) .
  9. 9. Compuestos de conformidad con la reivindicación 8, caracterizados porque R5 y R5 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, cicloalquiloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilcarbonilo.
  10. 10. Compuestos de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque R5 o Rs es hidrógeno y el otro es alquilo, piridinilo, furanilcarbonilo o piridinilo.
  11. 11. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque A es un anillo heterociclico saturado de 5 miembros que comprende el átomo de nitrógeno que está unido al anillo quinazolina y, en donde ¦ el '. anillo A está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxilo, hidroxilo o hidroxialquilo .
  12. 12. Compuestos de conformidad con la reivindicación 11, caracterizados porque A es pirrolidinilo o pirrolidinilo sustituidos con hidroximetilo, metoxilo o etoxilo.
  13. 13. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 caracterizados porque son seleccionados de: 4- (2-Metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin-7-iloximetilo) -benzonitrilo; 7- (2~Cloro-piridin-3-ilmetoxi) -2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolina; 7- (2-Fluoro-piridin-3-ilmetoxi) -2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolina; (S) - {1- [7- (2-Cloro-piridin-3-ilmetoxi) -2-metil-quinazolin-4-il] -pirrolidin-2-il} -metanol; (S) -4- [4- (3-Etoxi-pirrolidin-l-il) -2 -metil-quinazolin-7-iloximetilo] -benzonitrilo; Isobutil- (2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin-7-il) -amina; (2-Metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin-7-il) -piridin-3-il-amina; Ácido furan-2 -carboxxlico (2-metil-4-pirrolidin-l-il-quinazolin-7-il) -amida; '.. -(S) - [4- (3-Etoxi-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinazolin-7-il] -piridin-3-il-amina; y (S) - [4- (3-Metoxi-pirrolidin-l-il) -2-metil-quinazolin-7-il] -p ridin-3-il-amina.
  14. 14. Procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 comprendiendo una de las siguientes reacciones a) reacción de un compuesto de conformidad con la fórmula lia en presencia de R6(R5)NH para obtener un compuesto de conformidad con la fórmula la caracterizado porque R2, R3, R5, R° y A son como se ha definido en la reivindicación 1 y Hal significa cloro, bromo o yodo; b) reacción de un compuesto de conformidad con la fórmula Ilb en presencia de R5-Hal y/o R6-Hal para obtener un compuesto de conformidad con la fórmula la en donde R2, R3, R5, R6 y ? son como se ha definido en la reivindicación 1 y Hal significa cloro, bromo o yodo; c) reacción de un compuesto de conformidad con la fórmula lie en presencia de R4-Hal para obtener un compuesto de conformidad con la fórmula Ib lie Ib en donde R2, R3, R4 y ? son como se ha definido en la reivindicación 1 y Hal significa cloro, bromo o yodo; d) reacción de un compuesto de conformidad con la fórmula lia en presencia de R4-OH para obtener un compuesto de conformidad con la fórmula Ib en donde R2, R3, R4 y A son como se ha definido en la reivindicación 1 y Hal significa cloro, bromo o yodo.
  15. 15. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 caracterizados porque se usan como sustancia terapéuticamente activa.
  16. 16. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 caracterizados porque son para la preparación de medicamentos para la prevención y terapia de enfermedades que están causadas por trastornos asociados con el receptor NPY.
  17. 17. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un vehículo terapéuticamente inerte .
  18. 18. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de medicamentos para la prevención y tratamiento de artritis, diabetes, trastornos alimenticios y obesidad.
  19. 19. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque se elabora de conformidad con el procedimiento de la reivindicación 14.
  20. 20. Método para el tratamiento y prevención de artritis, diabetes, trastornos alimenticios y obesidad, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
  21. 21. Método para el tratamiento de obesidad en un humano que necesita este tratamiento caracterizado porque comprende la administración al humano de una a cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasa.
  22. 22. Método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el inhibidor de lipasa es orlistat.
  23. 23. Método de conformidad con la reivindicación 21 o 22, caracterizado porque es para la administración simultánea, separada o secuencial . 2 . Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y prevención de obesidad en un paciente que también está recibiendo tratamiento con un inhibidor de lipasa. 25. Uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde el inhibidor de lipasa es orlistat. 26. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17 caracterizada porque comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de lipasa. ' 27. Composición farmacéutica de conformidad con .la reivindicación 26, caracterizada porque el inhibidor de lipasa es orlistat.
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