JP2544903B2

JP2544903B2 - プリノン系の抗アンギナ薬

Info

Publication number: JP2544903B2
Application number: JP6502022A
Authority: JP
Inventors: テレット，ニコラス・ケネス
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1992-06-26
Filing date: 1993-06-18
Publication date: 1996-10-16
Anticipated expiration: 2011-10-16
Also published as: ATE143961T1; DK0647227T3; GB9213623D0; GR3021878T3; FI946083A; ES2092316T3; DE69305344T2; CA2139109C; CA2139109A1; WO1994000453A1; DE69305344D1; FI946083A0; EP0647227A1; JPH07504681A; EP0647227B1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、環状グアノシン３′,5′−モノホスフェー
トホスホジエステラーゼ（cGMP PDE）の有効かつ選択
的阻害薬であり、心臓血管障害、たとえばアンギナ、高
血圧、心不全およびアテローム性動脈硬化症の治療を含
めた種々の療法領域に有用である一連のプリン−６−オ
ン類に関するものである。

本発明の化合物は環状アデノシン３′,5′−モノホス
フェートホスホジエステラーゼ（cAMP PDE）よりむし
ろcGMP PDEの阻害に対して選択性を示し、この選択的P
DE阻害の結果としてcGMP水準が上昇し、これが有益な抗
血小板、抗好中球、抗血管痙攣および血管拡張活性を生
じ、また内皮細胞由来平滑弛緩因子（EDRF）およびニト
ロ血管拡張薬（nitrovasodilator）の作用を増強するこ
とができる。従ってこれらの化合物は、下記を含めた多
数の障害の治療に有用である：安定性、不安定性および
変異性（プリンツメタル）アンギナ、高血圧、肺高血
圧、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、血管開
存性の低下状態、たとえば経皮経管冠動脈形成術後（po
st−PTCA）、末梢血管疾患、発作、気管支炎、アレルギ
ー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、なら
びに消化管運動性障害を特色とする疾患、たとえば過敏
性腸管症候群（IBS）。

オーストラリア特許出願公開第10956/88号および欧州
特許出願公開第0352960号明細書には、本発明のものと
異なりプリノン二環系のイミダゾール部分がＮ−非置換
であるプリン−６−オンが示されている。これらの先行
技術のプリノンは、気管支拡張および血管拡張活性をも
ち、喘息、気管支炎、アンギナ、高血圧およびうっ血性
心不全の克服に有用な、選択的cGMP PDE阻害薬である
と報告されている。しかし本発明の９−アルキルプリン
−６−オンと比較すると、それらは特に有効なcGMP PD
E阻害薬ではない。

本発明の化合物は次式（Ｉ）：のもの、およびその薬剤学的に受容しうる塩類［式中のR¹はC₁−C₄アルキルであり； R²はC₂−C₄アルキルであり； R³はＨまたはSO₂NR⁴R⁵であり； R⁴とR⁵はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ピロ
リジノ、ピペリジノ、モルホリノまたは４−Ｎ−（R⁶）
−１−ピペラジニル基を形成し；ならびにR⁶はＨまたはC₁−C₃アルキルである］である。

上記に定めたものにおいて特に指示しない限り、３個
以上の炭素原子を有するアルキル基は直鎖または分枝鎖
のいずれであってもよい。

式（Ｉ）の化合物は１または２以上の不斉中心を含む
可能性があり、従ってそれらは立体異性体として、たと
えば鏡像異性体として、またはジアステレオ異性体とし
て依存する可能性がある。本発明はそれらの混合物およ
び分離された個々の立体異性体の両方を包含する。

式（Ｉ）の化合物は互変異性体として存在する場合も
あり、本発明はそれらの混合物および分離された個々の
互変異性体の両方を包含する。

本発明は、生物学的研究に適した式（Ｉ）の化合物の
放射性標識誘導体をも包含する。

式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に受容しうる塩類は、た
とえば塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機
酸と、有機カルボン酸と、または有機スルホン酸と形成
された無毒性の酸付加塩である。また式（Ｉ）の化合物
は、塩基と薬剤学的に受容しうる金属塩、特に無毒性の
アルカリ金属塩を提供しうる。その例にはナトリウムお
よびカリウム塩が含まれる。適切な薬剤学的に受容しう
る塩類についての総説に関しては、たとえばJ.Pharm.Sc
i.,1977.66,1を参照されたい。

式（Ｉ）の好ましい一群の化合物は、R¹およびR²がそ
れぞれ独立してエチルまたはｎ−プロピルであり;R⁴とR
⁵はそれらが結合している窒素原子と一緒に、４−Ｎ−
（R⁶）−１−ピペラジニル基を形成し；かつR³およびR⁶
が上記に定めたものである化合物である。

式（Ｉ）の特に好ましい一群の化合物は、R¹がｎ−プ
ロピルであり;R²がエチルであり；かつR³が１−ピペラ
ジニルスルホニル基または４−メチル−１−ピペラジニ
ルスルホニル基である化合物である。

他の観点においては、本発明は上記に定めた式（Ｉ）
の化合物およびその薬剤学的に受容しうる塩類の製造方
法を提供する。

（Ａ）式（Ｉ）においてR³がSO₂NR⁴R⁵である化合物は、
式（Ｉ）においてR³がＨであり、かつR¹およびR²が式
（Ｉ）に関して上記に定めたものである化合物から得ら
れる。これは式（II）のスルホニルハライド：［式中のＺはハロ、好ましくはクロロであり、R¹および
R²は式（Ｉ）に関して上記に定めたものである］の中間
形成を経て、式（III）のアミン： HNR⁴R⁵ （III）［式中のR⁴およびR⁵は式（Ｉ）に関して上記に定めたも
のである］との反応により達成しうる。この反応は一般
に周囲温度で、好ましくは溶剤、たとえばC₁−C₃アルカ
ノールの存在下に、酸副生物（HZ）を掃去するために、
かつピペラジン（R⁶がＨである）の場合はビススルホン
アミドの生成を最小限に抑えるために、約５倍過剰の
（III）を用いて実施される。

式（II）の化合物はベンゼン環にSO₂Z基を導入するた
めの既知の方法を適用することにより、たとえばＺがク
ロロである場合、過剰のクロロスルホン酸を約０℃から
ほぼ周囲温度で作用させることにより得られる。

式（Ｉ）においてR³がＨであり、かつR¹およびR²が式
（Ｉ）に関して上記に定めたものである化合物は、式
（IV）の化合物：［式中のR¹およびR²は式（Ｉ）に関して上記に定めたも
のである］から、ピリミジノン環形成のための既知の環
化法を適用することにより得られる。たとえば環化は
（IV）を所望により過剰の過酸化水素の存在下に、エタ
ノール−水媒質中で、ほぼ反応媒質の還流温度におい
て、塩基、たとえば水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウ
ムで処理することにより実施しうる。あるいは環化はポ
リリン酸を用いて約140℃で実施しうる。

式（IV）の化合物は式（Ｖ）の化合物：［式中のR¹は式（IV）に関して上記に定めたものであ
る］から、式（VI）のアシルハライド：［式中のＹはハロ、好ましくはクロロまたはブロモであ
り、R²は式（IV）に関して上記に定めたものである］と
の反応により製造することができる。この反応は一般に
約１−約２当量の（VI）を用いて、酸副生物（HY）の掃
去剤としての過剰の第三アミン、たとえばトリエチルア
ミンまたはピリジンの存在下に、所望により触媒、たと
えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下に、不活性溶
剤、たとえばジクロロメタン中で、約０℃から周囲温度
において２−72時間実施される。簡便にはピリジンを溶
剤としても使用しうる。

（Ｖ）を、式（Ｉ）においてR³がＨであり、かつR¹お
よびR²が式（Ｉ）に関して上記に定めたものである化合
物に変換するための別法は当業者に自明であろう。たと
えば１工程法は、（Ｖ）と式（VII）のアミジン：［式中のR²は式（Ｉ）に関して上記に定めたものであ
る］を高められた温度で反応させることによる。このア
ミノイミダゾールカルボキシアミド成分は酸付加塩、た
とえば塩酸塩の形であってもよく、反応は溶剤の不在下
で、または適切な溶剤、たとえばC₁−C₄アルコール、ピ
リジンもしくはＮ−メチルピロリドン中で、約65−約20
0において実施しうる。

式（Ｖ）の化合物は式R¹NH₂（VIII）のアミン［式中
のR¹は式（Ｖ）に関して上記に定めたものである］およ
び２−アミノ−２−シアノアセトアミドから２段階法に
より、欧州特許出願公開第66,909号明細書に示される方
法に従って製造することができる。まず後者の成分とト
リ−低級アルキルオルトホルメート、たとえばトリメチ
ルまたはトリエチルオルトホルメートを、適切な溶剤、
たとえばアセトニトリル中で、反応媒質の還流温度にお
いて縮合させ、次いで中間体ホルムイミデートをその場
で、ほぼ周囲温度において（VIII）により処理する。２
−アミノ−２−シアノアセトアミドは、Chem.and Ind.,
1980,（13）,541の報告に従って、エチル２−シアノ−
２−（ヒドロキシイミノ）アセテートを亜ニチオン酸塩
還元し、次いでその場で中間体エチル２−アミノ−２−
シアノアセテートをアミノ化することにより得られる。

（Ｂ）式（Ｉ）においてR³がSO₂NR⁴R⁵である化合物は、
より直接的に、式（Ｖ）の化合物から式（IX）のアシル
ハライドまたは式（Ｘ）のアミジン：［式中のR²、R⁴およびR⁵は式（Ｉ）に関して上記に定め
たものであり、Ｙは式（VI）に関して上記に定めたもの
である］を用いて、それぞれ（VI）および（VII）に関
して上記に述べたものと類似の反応により得られる。

（Ｃ）式（Ｉ）の化合物は、対応するフェノール系前駆
物質、すなわち式（Ｉ）においてR²がＨであり、かつR¹
およびR³が式（Ｉ）に関して上記に定めたものである化
合物から、合成の最終段階でR²を導入することによって
も得られる。これは、適宜なC₂−C₄アルキルブロミド、
ヨージドまたはスルホネートを用いて、塩基、たとえば
無水炭酸カリウムの存在下に、適切な溶剤、たとえば２
−ブタノン中において、ほぼ周囲温度からほぼ反応媒質
の還流温度までの温度で、フェノール基を標準的条件下
に選択的Ｏ−アルキル化することにより達成しうる。あ
るいはアルキル化は、典型的なミツノブ反応条件下に実
施することもできる。多様な他の選択的Ｏ−アルキル化
法は当業者に自明であろう。

（Ｄ）式（Ｉ）においてR⁶が式（Ｉ）に関して上記に定
めたものであるが、ただし水素でないピペラジン化合物
は、対応する４−Ｎ−非置換ピペラジン同族体、すなわ
ちR⁶がＨである前駆物質から、たとえば適宜なC₁−C₃ア
ルキルブロミド、ヨージドまたはスルホネートを、塩
基、たとえば無水炭酸カリウムの存在下に、適切な溶
剤、たとえば２−ブタノン中において、ほぼ周囲温度か
らほぼ反応媒質の還流温度までの温度で使用する、標準
的アルキル化法により直接製造しうる。

式（VI）、（VII）、（IX）および（Ｘ）の化合物、
ならびに上記に示した方法に必要な各種試薬は、市販さ
れていないか、または以下に記載されていない場合、一
般的な合成法により、有機化学に関する必要なテキスト
または前記文献に従って、容易に得られる出発原料から
適宜な反応試薬および反応条件を用いて得ることができ
る。

さらに当業者には以下において実施例または製造例に
記載する方法の変法および別法が自明であり、従って式
（Ｉ）により定められるすべての化合物を入手しうるで
あろう。

塩基性中心を含む式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に受容
しうる酸付加塩も常法により製造することができる。た
とえば遊離塩基の溶液を適宜な酸により、そのままで、
または適切な溶剤中において処理し、得られた塩を濾過
または真空下での反応溶剤の蒸発により単離する。薬剤
学的に受容しうる塩基付加塩も同様にして、式（Ｉ）の
化合物の溶液を適宜な塩基で処理することにより得られ
る。両方の種類の塩とも、イオン交換樹脂法を利用して
形成または相互変換することもできる。

本発明化合物の生物学的活性は、下記の試験法により
測定された。

ホスホジエステラーゼ活性 cGMP PDEおよびcAMP PDEに対する化合物の親和性
は、それらのIC₅₀値（酵素活性の50％阻害に必要な阻害
薬の濃度）を測定することにより評価される。PDE酵素
はウサギ血小板およびラット腎臓から、本質的にはトン
プソン（W.J.Thompson）ら（Biochem.,1971,10,311）の
方法により単離される。カルシウム／カルモジュリン
（Ca/CAM）−非依存性cGMP PDE酵素、およびcGMP阻害
−cAMP PDE酵素はウサギ血小板から得られ、一方、ラ
ット腎臓の４種類の主要PDE酵素のうちCa/CAM−依存性c
GMP PDE（フラクションＩ）が単離される。アッセイは
トンプソンおよびアップルマン（W.J.Thompson,M.M.App
leman）（Biochem.,1979,18,5228）の“バッチ”法の変
法により実施される。これらの試験で得た結果は、本発
明化合物が両方のcGMP PDEの有効かつ選択的阻害薬で
あることを示す。

血小板抗凝集活性これは、化合物がインビトロで血小板活性化因子（PA
F）により誘発される血小板凝集を阻害し、またインビ
トロでグアニル酸シクラーゼの活性化薬、たとえばニト
ロプルシドおよびEDRFの血小板抗凝集作用を増強する能
力を測定することにより評価される。本質的にマスター
ド（J.F.Mustard）ら（Methods in Enzymol.,1989,169,
3）の方法により洗浄血小板を調製し、ボーン（G.V.R.B
orn）（J.Physiol.（Lond）,1962,162,67P）が述べた標
準比濁分析法により凝集を測定する。

抗高血圧活性これは自発性高血圧ラットに化合物を静脈内または経
口投与することにより評価される。意識のある動物また
は麻酔した動物の頚動脈に埋没したカニューレを介して
血圧を記録する。

アンギナ、高血圧またはうっ血性心不全の治療処置ま
たは予防処置に際してヒトに投与するためには、本化合
物の経口用量は一般に平均的な成人患者（70kg）につき
１日４−800mgであろう。従って典型的な成人患者につ
き、個々の錠剤またはカプセル剤は２−400mgの有効化
合物を、薬剤学的に受容しうる適切なビヒクルまたはキ
ャリヤー中に、１回量または多数回量で、１日１回また
は数回の投与用として含有する。静脈内、頬内、または
舌下投与のための用量は一般に必要に応じて１回につき
１−400mgであろう。実際には、個々の患者に最適な実
際の投与方式は医師が決定し、それはその患者の年齢、
体重および反応に応じて異なるであろう。上記の用量は
平均的な症例の例示であるが、これより高いかまたは低
い用量範囲が有益である個々の場合もあり、それらも本
発明の範囲に含まれる。

ヒトに用いるためには式（Ｉ）の化合物を単独で投与
しうるが、一般には意図する投与経路および標準的薬剤
実務に関して選ばれた薬剤学的キャリヤーとの混合物と
して投与されるであろう。たとえばそれらは経口的、頬
内もしくは舌下に、賦形剤、たとえばデンプンもしくは
乳糖を含有する錠剤の形で、またはカプセル剤もしくは
卵形錠剤中において単独で、もしくは賦形剤との混合物
として、または矯味矯臭剤もしくは着色剤を含有するエ
リキシル剤もしくは懸濁剤の形で投与しうる。本化合物
は非経口的に、たとえば静脈内、筋肉内、皮下または冠
状動脈内に（intracoronarily）注射することもでき
る。非経口投与のためには、それらは他の物質、たとえ
ば溶液を血液と等張にするための塩類または単糖類、た
とえばマンニトールまたはグルコースを含有する無菌水
溶液の形で用いるのが最良である。

従って本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学
的に受容しうる塩、および薬剤学的に受容しうる希釈剤
またはキャリヤーを含む薬剤組成物を提供する。

本発明は、医療に使用される式（Ｉ）の化合物もしく
はその薬剤学的に受容しうる塩、またはそれらのうちの
いずれかを含有する薬剤組成物をも提供する。

本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤
学的に受容しうる塩、またはそれらのうちのいずれかを
含有する薬剤組成物を、安定性、不安定性および変異性
（プリンツメタル）アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ
血性心不全、アテローム性動脈硬化症、発作、末梢血管
疾患、血管開存性の低下状態、慢性喘息、気管支炎、ア
レルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、ならびに
消化管運動性障害を特色とする疾患の治療に用いるため
の薬剤の製造に使用する用途をも提供する。

他の観点において本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）
における、安定性、不安定性および変異性（プリンツメ
タル）アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、
アテローム性動脈硬化症、発作、末梢血管疾患、血管開
存性の低下状態、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘
息、アレルギー性鼻炎、緑内障、ならびに消化管運動性
障害を特色とする疾患を治療または予防する方法であっ
て、該哺乳動物に療法的に有効な量の式（Ｉ）の化合物
もしくはその薬剤学的に受容しうる塩またはそれらのう
ちのいずれかを含有する薬剤組成物を投与することを含
む方法を提供する。

本発明は、本明細書に開示される式（II）および（I
V）の新規な中間体をも包含する。

本発明化合物の合成およびそれに用いる中間体の合成
を以下の実施例および製造例に示す。化合物の純度は、
メルク・キーゼルゲル（Merck Kieselgel）60F₂₅₄プレ
ートを用いる薄層クロマトグラフィー（TLC）によりル
ーティンに監視された。¹H−核磁気共鳴（NMR）スペク
トルは、ニコレット（Nicolet）QE−300またはブルーカ
ー（Bruker）AC−300スペクトロメーターを用いて記録
され、すべての例において、提示された構造と一致し
た。

周囲温度は20−25℃を意味する。

実施例１２−（２−エトキシフェニル）−９−ｎ−プロピルプリ
ン−６−オン５−（２−エトキシベンズアミド）−１−ｎ−プロピ
ルイミダゾール−４−カルボキシアミド（製造例3;0.35
g,0.0011mol）の、エタノール（8ml）中における溶液
を、過酸化水素水溶液（30％溶液;0.3ml,0.0026mol）、
水（15ml）および水酸化ナトリウム（0.2g,0.005mol）
の混合物に攪拌下に添加した。得られた混合物を90℃に
７時間加熱し、周囲温度でさらに15時間攪拌し、次いで
真空下に蒸発させた。残渣を水（20ml）に溶解し、得ら
れた溶液を塩酸でpH4に酸性化し、次いでジクロロメタ
ン（30mlで２回）で抽出した。有機抽出液を合わせて水
（25ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、真空下に蒸発
させて、表題化合物を得た。これは酢酸エチルから無色
固体として結晶化した（0.17g,52％）。融点172−174
℃。実測値:C,64.57;H,6.15;N,18.99;C₁₆H₁₈N₄O₂理論
値:C,64.41;H,6.08;N,18.78％。

実施例２２−［２−エトキシ−５−（１−ピペラジニルスルホニ
ル）フェニル］−９−ｎ−プロピルプリン−６−オン２−（２−エトキシフェニル）９−ｎ−プロピルプリ
ン−６−オン（0.5g,0.00167mol）を氷冷クロロスルホ
ン酸（3ml）に少量ずつ添加し、混合物を周囲温度でさ
らに15時間攪拌した。得られた溶液を氷／水（50g）に
攪拌下に慎重に添加し、混合物をジクロロメタン（50ml
で２回）で抽出し、次いで有機抽出液を合わせて水（25
ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、真空下に蒸発させ
て、２−（５−クロロスルホニル−２−エトキシフェニ
ル）−９−ｎ−プロピルプリン−６−オン（0.63g）を
得た。これをさらに精製せずに使用した。

ピペラジン（0.36g,0.0041mol）、上記のスルホニル
クロリド（0.31g,0.00078mol）およびエタノール（15m
l）の混合物を周囲温度でさらに15時間攪拌し、真空下
に蒸発させた。残渣をシリカゲル（12g）上でジクロロ
メタン：メタノール：アンモニア水の溶離濃度勾配（9
5:5:0から90:10:0から90:10:1）を用いて２回クロマト
グラフィー処理して表題化合物を得た。これはアセトニ
トリルから無色の水和固体として結晶化した（0.19g,55
％）。融点174−176℃。実測値:C,53.22;H,6.08;N,18.5
6;C₂₀H₂₆N₆O₄S・0.25H₂O理論値:C,53.26;H,5.92;N,18.6
3％。

実施例３２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジ
ニルスルホニル）フェニル］−９−ｎ−プロピルプリン
−６−オン表題化合物が２−（２−エトキシフェニル）−９−ｎ
−プロピルプリン−６−オンおよび１−メチル−ピペラ
ジンから実施例２の方法に従って製造され、無色固体と
して得られた（81％）。融点:150℃で軟化。実測値:C,5
4.94;H,6.30;N,17.92;C₂₁H₂₈N₆O₄S理論値:C,54.76;H,6.
13;N,18.25％。

製造例１２−アミノ−２−シアノアセトアミドエチル２−シアノ−２−（ヒドキシイミノ）アセテー
ト（30.08,0.21mol）を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
（90ml）および水（180ml）の混合物に攪拌下に溶解
し、次いで亜二チオン酸ナトリウム（102g,0.59mol）を
少量ずつ添加した。得られた混合物を周囲温度で0.5時
間攪拌し、次いでジクロロメタン（200mlで４回）で抽
出した。有機抽出液を合わせて飽和ブライン（200ml）
で洗浄し、乾燥させ（Na₂SO₄）、真空下に蒸発させた。
残渣を周囲温度で１時間、アンモニア水（SG0.880,250m
l）と共に攪拌し、冷却後に得られた固体を濾取し、真
空下に乾燥させて表題化合物を無色固体（2.8g,13％）
として得た。融点123−125℃。Rf0.12（SiO₂;ジクロロ
メタン：メタノール：アンモニア水,90:10:1）。

製造例２５−アミノ−１−ｎ−プロピルイミダゾール−４−カル
ボキシアミド２−アミノ−２−シアノアセトアミド（2.8g,0.0282m
ol）、トリメチルオルトホルメート（3.4g,0.0321mo
l）、およびアセトニトリル（55ml）の混合物を還流下
に0.75時間加熱し、次いで放冷した。次いでｎ−プロピ
ルアミン（1.8g,0.0305mol）で滴加し、得られた混合物
を周囲温度で36時間攪拌した。沈殿した固体を濾取し、
メタノールから結晶化して、表題化合物を無色固体（2.
9g,61％）として得た。融点241−243℃。実測値:C,49.6
7;H,7.15;N,33.64;C₇H₁₂N₄O理論値:C,49.98;H,7.19;N,3
3.31％。

製造例３５−（２−エトキシベンズアミド）−１−ｎ−プロピル
イミダゾール−４−カルボキシアミドオキサリルクロリド（1.74g,0.137mol）を、２−エト
キシ安息香酸（1.1g,0.00663mol）およびジメチルホル
ムアミド（0.1ml）の、ジクロロメタン（20ml）中にお
ける溶液に攪拌下に添加し、得られた混合物を周囲温度
で４時間攪拌し、次いで真空下に蒸発させた。残渣をジ
クロロメタン（20mlで２回）と共沸させ、次いで５−ア
ミノ−１−ｎ−プロピルイミダゾール−４−カルボキシ
アミド（0.9g,0.00536mol）のピリジン（20ml）中にお
ける溶液に攪拌下に滴加した。得られた溶液を周囲温度
で３口間攪拌し、次いで真空下に蒸発させた。残渣をジ
クロロメタン（50ml）に溶解し、溶液を1N塩酸（30ml）
で洗浄し、乾燥させ（Na₂SO₄）、真空下に蒸発させた。
粗生成物をシリカゲル（15g）上でジクロロメタン中の
メタノールの溶離濃度勾配（２−６％メタノール）を用
いてクロマトグラフィー処理し、次いでエタノールから
結晶化して、表題化合物を無色固体（1.3g,77％）とし
て得た。融点182−184℃。実測値:C,60.85;H,6.40;N,1
8.06;C₁₆H₂₀N₄O₃理論値:C,60.74;H,6.37;N,17.71％。

生物学的活性次表は本発明化合物のインビトロ活性を示す。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）の化合物：またはその薬剤学的に受容しうる塩類［式中のR¹はC₁−C₄アルキルであり； R²はC₂−C₄アルキルであり； R³はＨまたはSO₂NR⁴R⁵であり； R⁴とR⁵はそれらが結合している窒素原子と一緒に、ピロ
リジノ、ピペリジノ、モルホリノまたは４−Ｎ−（R⁶）
−１−ピペラジニル基を形成し；ならびにR⁶はＨまたはC₁−C₃アルキルである］。
【請求項２】R¹およびR²がそれぞれ独立してエチルまた
はｎ−プロピルであり；かつR⁴とR⁵はそれらが結合して
いる窒素原子と一緒に、４−Ｎ−（R⁶）−１−ピペラジ
ニル基を形成した、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】R¹がｎ−プロピルであり;R²がエチルであ
り；かつR³が１−ピペラジニルスルホニルまたは４−メ
チル−１−ピペラジニルスルホニルである、請求項２に
記載の化合物。
【請求項４】請求項１−３のいずれか１項に記載の式
（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩、お
よび薬剤学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤーを含
む安定性、不安定性および変異性（プリンツメタル）ア
ンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、アテロー
ム性動脈硬化症、発作、末梢血管疾患、血管開存性の低
下状態、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘息、アレ
ルギー性鼻炎、緑内障、または消化管運動性障害を特色
とする疾患の治療のための薬剤組成物。