JP2506541B2

JP2506541B2 - イミダゾピリジンｐａｆ／ｈ▲下１▼拮抗薬

Info

Publication number: JP2506541B2
Application number: JP4503504A
Authority: JP
Inventors: アルカー，デーヴィッド; バス，ロバート・ジョン; クーパー，ケルヴィン
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1991-02-13
Filing date: 1992-01-24
Publication date: 1996-06-12
Anticipated expiration: 2011-06-12
Also published as: NZ241597A; DK0572425T3; EP0572425B1; CS42592A3; DE69200304D1; FI933531A0; HUT65947A; DE69200304T2; IL100887A; YU48238B; RU2114845C1; IE65125B1; HU9302327D0; YU14392A; CZ280504B6; NO300592B1; WO1992014734A1; FI933531A; ES2059212T3; EP0572425A1

Description

【発明の詳細な説明】本発明はイミダゾピリジン類、詳細には特定の４−置
換−１−（２−メチルイミダゾ［［4,5−ｃ］ピリド−
１−イル）ベンゼンおよび−アルキルベンゼン誘導体に
関するものである。これらの化合物はヒスタミン（H₁）
および血小板活性化因子（PAF）双方に対する拮抗活性
を有し、呼吸管のアレルギー性炎症性状態、たとえばア
レルギー性鼻炎、副鼻腔炎および喘息、ならびに皮膚の
場合、たとえばアトピー性皮膚炎および蕁麻疹の双方の
処置において臨床的有用性を備えている。

アレルギー性鼻炎の急性症状、たとえばくしゃみ、鼻
および眼の分泌およびかゆみは一般にH₁拮抗薬によって
良好に制御される。しかしこれらの薬剤は、血管透過性
の増大に起因する血管拡張および浮腫の双方により起こ
る充血をほとんど、または全く軽減しない。さらにH₁拮
抗薬は、慢性疾患におけるアレルゲンに対する反応遅延
および反応過剰の双方に関与する炎症細胞の蓄積には作
用しない。PAFの潜在的な浮腫形成活性、ならびにそれ
が多様な種類の炎症細胞から放出され、およびそれらを
活性化するという知見は、PAF拮抗薬がヒスタミンに無
関係なアレルギー性鼻炎の充血および炎症特性に対して
有効であろうということを示す。本発明の化合物はPAF
およびH₁の双方に対する拮抗薬であり、従って慢性アレ
ルギー性鼻炎の主症状をすべて改善する可能性を備えて
いる。

さらにヒスタミンは喘息におけるアレルゲンに対する
急性気管支狭窄には関与するが、下気道における炎症細
胞の蓄積に付随する、気管支収縮剤に対する反応の遅延
または非特異的な気管支反応過剰に対しては、ほとんど
作用しない。この炎症反応におけるPAFの関与は、それ
の気管支収縮活性と共に、喘息の処置における二重PAF/
H₁拮抗薬に関する潜在的な役割を支持する。また二重PA
F/H₁拮抗薬は、アレルギー性皮膚疾患、たとえばアトピ
ー性皮膚炎および蕁麻疹の処置について、抗ヒスタミン
薬単独より優れていると期待される。抗ヒスタミン薬は
かゆみおよび発赤を減少させるが、炎症細胞の流入に付
随する丘斑反応に対しては効果がより低いからである。
本発明の化合物は、病理生理学的変化がヒスタミンによ
り、およびヒスタミンに無関係な炎症性事象により仲介
される他の状態の処置に共に有用であることも期待され
る。

本出願人は我々の欧州特許出願第0310386号明細書
に、２−位の置換基が特に（２−メチルイミダゾ［4,5
−ｃ］ピリド−１−イル）フェニル基を含む一連のジヒ
ドロピリジン系PAF拮抗薬を開示した。米国特許第33269
24号明細書には特定のアザ−ジベンゾシクロヘプテン類
が抗ヒスタミン薬として示され、これには３−アザ−５
−（４−ピペリジリデン）−10,11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾ［a,d］−シクロヘプテンおよびその４−アザ同
族体（5,6−ジヒドロ−11−（４−ピペリジリデン）−1
1H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジ
ン）、ならびにその７および８−クロロ、ならびに7,8
および９−メチル誘導体が含まれる。

本発明によれば、下記一般式を有する化合物：およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類が提供され、式中のＸはCHまたはＮであり；ＺはCH＝CHまたはＳであり；ＡはCH₂CH₂、CH＝CH、CH(OH)CH₂またはCOCH₂であり；Ｂは直接結合、または−CH₂−、−CH(CH₃)−もしくは−
C(CH₃)₂−であるか、あるいはＺがCH＝CHである場合は
Ｂは結合しているベンゼン環に縮合したシクロペンタン
環を形成してもよく；Ｙは下記の縮合環を完成し；式中のＲはＨ、ハロまたはC₁−C₄アルキルであり；ｎは０、１または２であり；ｍは０または１である。

上記の定義においてハロという語はフルオロ、クロ
ロ、ブロモまたはヨードを意味し；炭素原子３個以上の
アルキルおよびアルコキシ基は直鎖または分枝鎖のいず
れであってもよく、連結基Ａは不斉である場合はいずれ
のセンスで結合していてもよい。化合物が不斉中心を含
む場合、それらの化合物は鏡像異性体およびジアステレ
オ異性体として存在しうる。これらの異性体は物理的方
法により、たとえば母体化合物またはその適切な塩もし
くは誘導体の分別結晶化またはクロマトグラフィーによ
り分離することができる。本発明は分離されているか否
かにかかわらず、すべての鏡像異性体を包含する。

式（Ｉ）の化合物の塩類を構成する薬剤学的に許容し
うる酸付加塩は、無毒性酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭
素化水素酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩また
は酸性リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グ
ルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩および
酒石酸塩を形成する酸から形成されるものである。

本発明の好ましい形態においては、特にＲがＨまたは
Clである場合に、ＸはＮであり、ＺはCH＝CHであり、Ｙ
は下記のベンゾ縮合環を完成する。

Ｂは好ましくは直接結合またはCH₂であり、ｎは０であ
り、ｍは０である。特に好ましいものは、ＲがClであ
り、Ｂが直接結合であり、ＡがCH₂CH₂であり、ｎが０で
あり、かつｍが０である化合物である。

化合物４−（８−クロロ−5,6−ジヒドロ−11H−ベン
ゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリド−11−イリデ
ン）−１−［４−（２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］
ピリド−１−イル）ベンゾイル］ピペリジンが特に好ま
しい。

ｍが０である本発明化合物は、式（II）のピペリジン
誘導体と式（III）の酸（またはその活性化された誘導
体）の反応を伴う下記の経路により製造することができ
る。

式（II）の化合物と式（III）の化合物の反応は通常
のアミド結合法により達成しうる。たとえば１方法にお
いては、反応は有機溶剤、たとえばジクロロメタンに溶
解した反応体につき、ジイミド系縮合剤、たとえば３−
（ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミ
ドまたはN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用
いて、有利には１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよ
び有機塩基、たとえばＮ−メチルモルホリンの存在下で
達成される。反応は一般に室温で２−24時間の期間後に
終了し、次いで生成物は常法により、たとえば水洗また
は濾過して尿素副生物を除去し、そして溶剤を蒸発させ
ることにより単離される。必要な場合には生成物を結晶
化またはクロマトグラフィーによってさらに精製するこ
とができる。

多数の後続変換反応が可能である。たとえばＡがCOCH
₂である生成物を、たとえば水素化ホウ素ナトリウムで
還元すると、ＡがCH(OH)CH₂である対応する化合物が得
られる。Ｎ−オキシド（ｍが１である）は、たとえば３
−クロロ過安息香酸を用いて、対応するイミダゾピリジ
ン（ｍ＝０）の酸化により製造される。

式（II）の出発原料は文献法により、エンゲルハルト
（Engelhardt）ら,J.Med.Chem.,1965,８,829;ワルドフ
ォーゲル（Waldvogel）ら,Helvetica Chimica Acta,197
6,59,866、および米国特許第3326924号明細書に記載の
方法に従って製造される。式（III）の出発原料は、欧
州特許第0310386号明細書および後記の製造例に記載の
方法に従って製造される。

H₁拮抗薬としての本発明化合物の活性は、それらがイ
ンビトロでモルモットの気管のヒスタミン誘導性収縮を
抑制する能力により示される。試験は下記に従って実施
される：− らせん状に切開したモルモットの気管のストリップを
張力（2g）下に、連続通気（95％O₂,5％CO₂）した15ml
のクレブス緩衝液（118mM NaCl,4.62mM KCl,1.16mM
MgSO₄,1.18mM KH₂PO₄,25mM NaHCO₃,11mMグルコース、
2.5mM CaCl₂）−−インドメタシン（２μＭ）を含有−
−を入れた組織浴中に吊す。45分間の平衡化期間後に、
組織浴にヒスタミン二塩酸塩を最終濃度10^-5Ｍとなるよ
うに添加し、生じた収縮を等尺法により記録する。30分
間の収縮後に、弛緩してベースラインに達するまで組織
を十分に緩衝液で洗浄する。次いでさらにヒスタミン収
縮（30分間）させ、洗浄する。３回目には組織をヒスタ
ミンで収縮させるが、洗浄しない。30分間の持続的収縮
後に被験化合物の１回目の用量を組織浴に添加し、影響
を20分間記録する。20分毎に漸増する累積用量の化合物
を添加し、影響を定量する。IC₅₀値は、３回目の持続的
ヒスタミン収縮を50％弛緩させるのに要する化合物の濃
度として計算される。

PAF拮抗薬としての本発明化合物の活性は、それらが
インビトロで血小板凝集活性を抑制する能力により示さ
れる。試験は下記に従って実施される：− ウサギから血液試料を0.1容量（77mM）のエチレンジ
アミン四酢酸二ナトリウム中へ採取し、試料を150×ｇ
で15分間遠心分離して、血小板に富む血漿を得る。この
血漿をさらに2000×ｇで10分間遠心分離して血小板ペレ
ットとなし、これを緩衝液（4mM KH₂PO₄,6mM Na₂HP
O₄、100mM NaCl,55mMグルコースおよび0.1％ウシ血清
アルブミン,pH7.25）で洗浄し、最後に緩衝液中に再懸
濁して血小板２×10⁸個/mlの濃度となす。洗浄した血小
板を撹拌しながら37℃で２分間、アグリゴメーター中に
おいてADP掃去系（1mMリン酸クレアチニン,27U/mlクレ
アチニンホスホキナーゼおよび10mM MgCl₂）、1mM Ca
Cl₂、およびビヒクル単独（ジメチルスルホキシド）ま
たは個々の被験化合物を含有するビヒクルの存在下でプ
レインキュベートする。被験化合物（10^-8−10^-9Ｍ）の
不在下で最大の凝集反応を与えるのに十分な濃度でC₁₈
−PAFを添加し、溶液の光透過率増大を追跡することに
より血小板凝集を測定する。ある濃度範囲の被験化合物
の存在下で実験を反復し、反応をその最大値の50％に低
下させるのに要する化合物の濃度をIC₅₀値として記録す
る。

二重PAFおよびH₁拮抗薬としての式（Ｉ）の化合物の
活性は、インビボでPAFまたはヒスタミンをマウスに皮
内注射することにより誘発された皮膚血管透過性上昇を
それらが抑制する能力により証明される。動物に被験化
合物を経口的または静脈内に投与する。投与の45分後
（経口につき）または10分後（静脈内につき）に各動物
にその背側の頭の真後ろに、ヒスタミン（13.5nmol）ま
たはPAF（30pmol）を１回皮内注射する。注射の直後に
エバンスブルー色素（250μl,6.25mg/ml）を静脈内注射
する。30分後に致死量のペントバルビトンの注射により
動物を殺し、背側の皮膚を剥ぎ、皮内の青変領域を打ち
抜く。色素を皮膚打ち抜き片からホルムアミドで70℃に
おいて24時間抽出し、620nmにおける吸光を分光光度計
により記録することにより、青変の程度を測定する。吸
光（青変）を非処理対照と比較して50％低下させる化合
物の用量をID₅₀として計算する。

療法に用いるためには、式（Ｉ）の化合物は一般に、
意図する投与経路および標準的な薬剤実務に関連して選
ばれた薬剤学的キャリヤーを混合して投与されるであろ
う。たとえばそれらは経口的に、デンプンもしくは乳糖
などの賦形剤を含有する錠剤、または単独もしくは賦形
剤と混合したカプセル剤もしくは卵形錠剤（ovule）の
形で、あるいは芳香剤または着色剤を含有するエリキシ
ル剤または懸濁剤の形で投与することができる。それら
は非経口的に、たとえば静脈内、筋肉内または皮下に注
射することもできる。非経口投与のためには、それらを
無菌水溶液の形で用いることが最良であり、それらは他
の物質、たとえば溶液を血液と等張にするのに十分な塩
類を含有しうる。

ヒトにアレルギー性および炎症性状態の治療または予
防処置に際して投与するためには、これらの化合物の経
口用量は一般に平均的成人患者（70kg）につき１日２−
1000mgであろう。従って一般的成人患者につき個々の錠
剤またはカプセル剤は、１−500mgの有効化合物を薬剤
学的に許容しうる適切なビヒクルまたはキャリヤー中に
含有するであろう。静脈内投与のための用量は一般に必
要に応じて１回当たり１−10mgであろう。アレルギー性
喘息および鼻炎の処置のためには、噴霧器またはエアゾ
ールによる鼻内投与または吸入が好ましい薬物投与経路
である。この経路による用量水準は必要に応じて１回当
たり0.1−50mgであろう。実際には、医師が個々の患者
に最適な実際の用量を決定し、それは患者の年齢、体重
および反応に応じて異なるであろう。上記用量は平均的
な場合の例であるが、もちろんこれより高いか、または
低い用量範囲が有益である個々の例もありうる。これら
は本発明の範囲に含まれる。

従って他の観点においては、本発明は式（Ｉ）の化合
物および薬剤学的に許容しうる希釈剤またはキャリヤー
を含む薬剤組成物を提供する。

本発明は医学に用いるための、特にヒトのアレルギー
性および炎症性状態の処置に用いるための式（Ｉ）の化
合物およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類をも包含
する。

式（Ｉ）の化合物の製造につき、以下の実施例を参照
することによって詳細に説明する。化合物の純度はメル
ク・キーゼルゲル60F₂₅₄プレートを用いる薄層クロマト
グラフィーによってルーティンに監視された。¹H−核磁
気共鳴スペクトルはニコレットQE−300またはブルーカ
ーAC−300分光計を用いて記録され、すべて提示された
構造と一致した。化学シフトはテトラメチルシランから
下方領域のppmで、主ピーク表示のための通常の略号を
用いて示される： s,1重項;d,2重項;t,3重項;m,多重項;br,幅広い。

実施例１４−（８−クロロ−5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,
6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリド−11−イリデン）−
１−［４−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−
１−イル）ベンゾイル］ピペリジン・1/2水化物４−（８−クロロ−5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,
6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリド−11−イリデン）ピ
ペリジン（224mg,0.75mmol）および４−（２−メチルイ
ミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−イル）安息香酸（190m
g,0.75mmol）の、ジクロロメタン（12ml）中における溶
液を、順次１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水化物
（102mg,0.75mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（290mg,1.5mmo
l）および４−メチルモルホリン（165μl,1.5mmol）で
処理した。混合物を室温で16時間撹拌し、水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ上
でジクロロメタン＋３−４％メタノールを溶離剤として
用いるクロマトグラフィーにより精製した。適宜な画分
を合わせて蒸発させると表題の化合物（113mg,27％）が
無色の泡状物として得られ、これは1/2水化物であるこ
とが解明された。実測値:C,71.1;H,5.2;N,12.3。理論
値：C₃₃H₂₈ClN₅O・0.5H₂OとしてC,71.4;H,5.3;N,12.6
％。

実施例２−６以下の例は４−（８−クロロ−5,6−ジヒドロ−11H−
ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリド−11−イ
リデン）ピペリジンを実施例１に記載の方法により適宜
な酸と反応させることによって製造され、下記の形で解
明された。

実施例７４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イリ
デン）−１−［４−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］
ピリド−１−イル）ベンゾイル］ピペリジン・1/2水化
物これは実施例１の記載に従って４−（5H−ジベンゾ
［a,d］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン塩
酸塩（J.Med.Chem.,1965,８,829参照）を４−（８−ク
ロロ−5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン−11−イリデン）ピペリジンの
代わりに用いて製造された。表題の化合物が無色の泡状
物として得られ、1/2水化物であることが解明された。
実測値:C,78.9;H,5.6;N,11.0。理論値：C₃₄H₂₈N₄O・0.5H
₂OとしてC,78.9;H,5.8;N,10.8％。

実施例８１−［４−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−
１−イル）ベンゾイル］−４−（10−オキソ−9,10−ジ
ヒドロ−4H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］チ
オフェン−４−イリデン）ピペリジンこれは実施例１の記載に従って４−（10−オキソ−9,
10−ジヒドロ−4H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］チオフェン−４−イリデン）ピペリジン（Helv.Chi
m.Acta,1976,59,866参照）を４−（８−クロロ−5,6−
ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリド−11−イリデン）ピペリジンの代わりに用い
て製造された。表題の化合物が無色の泡状物として得ら
れ、１水化物であることが解明された。実測値:C,70.1;
H,5.1;N,10.1。理論値：C₃₂H₂₆N₄O₂S・H₂OとしてC,70.0;
H,5.1;N,10.2％。

実施例９４−（８−クロロ−5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,
6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリド−11−イリデン）−
１−［４−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−
１−イル−５−オキシド）ベンゾイル］ピペリジンジクロロメタン（3ml）中の３−クロロ過安息香酸（5
0％,126mg,0.37mmol）の溶液を、撹拌、氷冷された４−
（８−クロロ−5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］シ
クロヘプタ［1,2−ｂ］ピリド−11−イリデン）−１−
［４−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−
イル）ベンゾイル］ピペリジン・1/2水化物（200mg,0.3
7mmol）（実施例１）の溶液に10分間にわたって滴加し
た。混合物を０℃で19時間撹拌し、追加量の３−クロロ
過安息香酸（25mg）で処理し、氷冷しながらさらに25時
間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣
をシリカ上でジクロロメタン＋５％メタノール＋0.1−
0.5％飽和アンモニア水溶液を溶離剤として用いるクロ
マトグラフィーにより精製した。適宜な画分を合わせて
蒸発させると表題の化合物（44mg,21％）が無色のガラ
ス状物として得られ（融点176−180℃）、これはその¹H
−NMRスペクトルにより解明された。¹ H−NMR（CDCl₃）δ＝9.03（1H,S）,8.39（1H,d,J＝8H
z）,8.04（1H,s）,7.64（2H,d,J＝8Hz）,7.37（2H,d,J
＝8Hz）,6.95−7.25（6H,m）,3.25−4.15（4H,m）,1.7
−3.0（8H,m）．実施例10 ４−（10−ヒドロキシ−9,10−ジヒドロ−4H−ベンゾ
［4,5］シクロヘプタ［1,2−ｂ］チオフェン−４−イリ
デン）−１−［４−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］
ピリド−１−イル）ベンゾイル］ピペリジン１−［４−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド
−１−イル−）ベンゾイル］−４−（10−オキソ−9,10
−ジヒドロ−4H−ベンゾ［4,5］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］チオフェン−４−イリデン）ピペリジン（200mg,0.
38mmol）（実施例８）および水素化ホウ素ナトリウム
（200mg）の、メタノール（20ml）中における溶液を室
温で４時間撹拌し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン
と水の間で分配し、有機相を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、蒸発させた。残渣をヘキサンで摩砕処理す
ると表題の化合物（70mg,35％）が無色の泡状物として
得られ、これは２水化物であることが解明された。実測
値:C,67.9;H,5.4;N,9.6。理論値：C₃₂H₂₈N₄O₂S・2H₂Oと
してC,67.5;H,5.6;N,9.9％。

実施例11 ４−（８−クロロ−5,6−ジヒドロ−６−オキソ−11H−
ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリド−11−イ
リデン）−１−［４−（２−メチルイミダゾ［4,5−
ｃ］ピリド−１−イル）ベンゾイル］ピペリジンこれは実施例１の記載に従って４−（８−クロロ−5,
6−ジヒドロ−６−オキソ−11H−ベンゾ［5,6］シクロ
ヘプタ［1,2−ｂ］ピリド−11−イリデン）ピペリジン
（J.Org.Chem.,1990,55,3341参照）を４−（８−クロロ
−5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ
［1,2−ｂ］ピリド−11−イリデン）ピペリジンの代わ
りに用いて製造された。表題の化合物が無色のガム状物
として得られ、これは1.5当量の水を含むことが解明さ
れた。実測値:C,67.2;H,5.2;N,11.4。理論値：C₃₃H₂₆Cl
N₅O₂・1.5H₂OとしてC,67.0;H,4.9;N,11.9％。

実施例12 ４−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘ
プテン−５−イリデン）−１−［４−（２−メチルイミ
ダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−イル）ベンゾイル］ピペ
リジンこれは実施例１の記載に従って４−（10,11−ジヒド
ロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イリデ
ン）ピペリジン（欧州特許出願公開Ａ−0347123号明細
書参照,1989）を４−（８−クロロ−5,6−ジヒドロ−11
H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−1
1−イリデン）ピペリジンの代わりに用いて製造され
た。表題の化合物が無色の泡状物（248mg,48％）として
得られ、これは1/2水化物であることが解明された。実
測値:C,78.4;H,5.9;N,10.7。理論値：C₃₄H₃₀N₄O・0.5H₂
OとしてC,78.5;H,6.0;N,10.8％。

実施例13 ４−（８−クロロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ
［1,2−ｂ］ピリド−11−イリデン）−１−［４−（２
−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−イル）ベン
ゾイル］ピペリジンこれは実施例１の記載に従って４−（８−クロロ−11
H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリド−11
−イリデン）ピペリジン（国際特許出願公開第88/03138
号明細書参照,1988）を４−（８−クロロ−5,6−ジヒド
ロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリ
ド−11−イリデン）ピペリジンの代わりに用いて製造さ
れた。表題の化合物が無色のガム状物として得られ、Rf
0.25（シリカ、溶剤系：CH₂Cl₂，CH₃OH，NH₄OH;98:7:
1）、これはその質量スペクトルにより解明された。M/
e,M＋＝543（C₃₃H₂₆ClN₅O）。

実施例14 ４−（5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリド−11−イリデン）−１−［４−
（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−イル）
ベンゾイル］ピペリジンこれは実施例１の記載に従って４−（5,6−ジヒドロ
−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリド
−11−イリデン）ピペリジン（J.Med.Chem.,1972,15,75
0参照）を４−（８−クロロ−5,6−ジヒドロ−11H−ベ
ンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリド−11−イリ
デン）ピペリジンの代わりに用いて製造された。表題の
化合物がベージュ色の固体として得られ、融点243−245
℃、これは0.67当量の水を含むことが解明された。実測
値:C,75.7;H,5.9;N,13.4。理論値：C₃₃H₂₉N₅O・0.67H₂O
としてC,75.7;H,5.8;N,13.4％。

実施例15 ４−（８−クロロ−5,6−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−1
1H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリド−11
−イリデン）−１−［４−（２−メチルイミダゾ［4,5
−ｃ］ピリド−１−イル）ベンゾイル］ピペリジンこれは実施例10の記載に従って４−（８−クロロ−5,
6−ジヒドロ−６−オキソ−11H−ベンゾ［5,6］シクロ
ヘプタ［1,2−ｂ］ピリド−11−イリデン）−１−［４
−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−イ
ル）ベンゾイル］ピペリジン（実施例11参照）を水素化
ホウ素ナトリウム還元することにより製造された。表題
の化合物が無色のガム状物として得られ、Rf0.30（シリ
カ、溶剤系：CH₂Cl₂，CH₃OH，NH₄OH;93:7:1）、これは
その質量スペクトルにより解明された。M/e,M＋＝561
（C₃₃H₂₈ClN₅O₂）。

実施例16 ４−（８−クロロ−5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,
6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリド−11−イリデン）−
１−［５−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−
１−イル）チエン−２−オイル］ピペリジンこれは実施例１の記載に従って５−（２−メチルイミ
ダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−イル）チオフェン−２−
カルボン酸（製造例８参照;185mg）を４−（２−メチル
イミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−イル）安息香酸の代
わりに用いて製造された。表題の化合物が淡褐色の泡状
物（121mg,38.5％）として得られ、これは11/2水化物で
あることが解明された。実測値:C,64.3;H,4.8;N,12.0。
理論値：C₃₁H₂₆ClN₅OS・1.5H₂OとしてC,64.3;H,5.0;N,1
2.1％。

実施例17 ４−（８−メチル−5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,
6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリド−11−イリデン）−
１−［４−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−
１−イル）ベンゾイル］ピペリジンこれは実施例１に従って４−（８−メチル−5,6−ジ
ヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］
ピリド−11−イリデン）ピペリジン（J.Med.Chem.,199
1,34,457−461参照;300mg）を４−（８−クロロ−5,6−
ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリド−11−イリデン）ピペリジンの代わりに用い
て製造された。表題の化合物がガラス状物（270mg,49.6
％）として得られ、これは0.25モルのジクロロメタンを
含むことが解明された。実測値:C,74.8;H,6.0;N,12.7。
理論値：C₃₄H₃₁N₅O・0.25CH₂Cl₂としてC,75.2;H,5.8;N,
12.8％。

実施例18 ４−（８−クロロ−5,6−ジヒドロ−５−オキソ−11H−
ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリド−11−イ
リデン）−１−［４−（２−メチルイミダゾ［4,5−
ｃ］ピリド−１−イル）ベンゾイル］ピペリジンこれは実施例１の記載に従って４−（８−クロロ−5,
6−ジヒドロ−５−オキソ−11H−ベンゾ［5,6］シクロ
ヘプタ［1,2−ｂ］ピリド−11−イリデン）ピペリジン
（J.Org.Chem.,1990,55,3341参照;80mg）を４−（８−
クロロ−5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘ
プタ［1,2−ｂ］ピリド−11−イリデン）ピペリジンの
代わりに用いて製造された。表題の化合物が淡褐色の泡
状物（60mg,43.5％）として得られた。Rf0.08（シリ
カ、溶剤系：CH₃CO₂C₂H₅，CH₃OH，NH₄OH;80:20:1）。m/
e,M＋＝559（C₃₃H₂₆ClN₅O₂）。

実施例19 ４−（８−クロロ−5,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−1
1H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリド−11
−イリデン）−１−［４−（２−メチルイミダゾ［4,5
−ｃ］ピリド−１−イル）ベンゾイル］ピペリジンこれは実施例10の記載に従って４−（８−クロロ−5,
6−ジヒドロ−５−オキソ−11H−ベンゾ［5,6］シクロ
ヘプタ［1,2−ｂ］ピリド−11−イリデン）−１−［４
−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−イ
ル）ベンゾイル］ピペリジン（実施例18より;40mg）を
水素化ホウ素ナトリウム還元することにより製造され
た。表題の化合物が黄色の泡状物（35mg,88％）として
得られ、これは0.33当量の酢酸エチルを含む水化物であ
ることが解明された。実測値:C,67.7;H,5.2;N,11.4。理
論値：C₃₃H₂₈ClN₅O₂・H₂O・0.33C₄H₈O₂としてC,67.7;H,
5.1;N,11.5％。

製造例１４−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−イ
ル）安息香酸４−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−
イル）ベンゾニトリル（欧州特許第0310386号明細書）
（12.0g,51.3mmol）およひ水酸化ナトリウム（22.0g,0.
55mmol）の、エタノール（55ml）および水（55ml）の混
合物中における混合物を窒素下に1.5時間加熱還流し、
冷却し、減圧下に濃縮した。褐色の残渣を氷水に溶解
し、氷酢酸（33ml）を添加した。生じた沈殿を採取し、
水洗し、真空下に70℃で乾燥させて、表題の化合物（9.
1g,70％）が黄褐色の固体として得られ、これはその¹H
−NMRスペクトルにより解明された。¹ H NMR（DMSO−d₆）,2.50（3H,s）,7.25（1H,d,J＝5H
z）,7.72（2H,d,J＝8Hz）,8.16（2H,d,J＝8Hz）,8.30
（1H,d,J＝5Hz）,8.92（1H,s）．製造例２４−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−イ
ル）フェニル酢酸エチルａ）４−アミノフェニル酢酸エチル（17.7g,0.1mol）お
よび炭酸水素ナトリウム（8.4g,0.1mol）をエタノール
（200ml）中で撹拌した。４−クロロ−３−ニトロピリ
ジン（15.9g,0.1mol）をエタノール（50ml）中の溶液と
して添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで混
合物を蒸発させて小容積となし、酢酸エチル（500ml）
に注入し、溶液を水（200ml）で洗浄した。次いで有機
相を0.5M塩酸で抽出し、水性抽出液を合わせて2M水酸化
ナトリウムで塩基性となし、ジクロロメタンで抽出し
た。有機抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を水性エタノールか
ら再結晶して、４−（３−ニトロピリド−４−イルアミ
ノ）フェニル酢酸エチル（7.32g）を得た。融点124−12
6℃。さらに8.56gを母液から回収した。

ｂ）上記生成物（15.7g）を60p.s.i.（4.1bar）で炭素
上５％パラジウムにより室温で３時間水素添加した。濾
過および溶剤蒸発後に４−（３−アミノピリド−４−イ
ルアミノ）フェニル酢酸エチル（14.1g）を得た。

ｃ）４−（３−アミノピリド−４−イルアミノ）フェニ
ル酢酸エチル（14.1g,52mmol）、酢酸（100ml）および
無水酢酸（100ml）を混合し、窒素下に1.5時間加熱還流
した。冷却した溶液を蒸発乾固させ、10％炭酸ナトリウ
ム水溶液で塩基性となし、次いでジクロロメタンで抽出
した。有機抽出液を合わせて蒸発乾固させ、シリカ上で
ジクロロメタン／エタノールにより溶離するクロマトグ
ラフィーにより精製して、４−（２−メチルイミダゾ
［4,5−ｃ］ピリド−１−イル）フェニル酢酸エチル（1
3.6g）を得た。

製造例３４−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−イ
ル）フェニル酢酸４−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−
イル）フェニル酢酸エチル（750mg,2.54mmol）および水
酸化ナトリウム（160mg,4.0mmol）の、エタノール（5m
l）および水（5ml）の混合物中における溶液を室温で16
時間撹拌し、蒸発させた。残渣を水に装入し、2M塩酸で
pH4−５に酸性化し、１−ブタノール中へ抽出した。１
−ブタノール抽出液を合わせて蒸発させ、残渣をジエチ
ルエーテルで摩砕処理した。生じた固体を採取し、ヘキ
サンで洗浄し、乾燥させて、表題の化合物（267mg,39
％）が黄褐色の固体として得られ、融点226−230℃、こ
れはその¹H−NMRスペクトルにより解明された。¹ H NMR（d₆−DMSO）δ＝8.86（1H,s）,8.23（1H,d,J＝8
Hz）,7.48（4H,s）,7.15（1H,d,J＝8Hz）,3.70（2H,
s）,2.42（3H,s）．製造例４４−［（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−
イル）メチル］安息香酸４−［（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１
−イル）メチル］安息香酸エチル（欧州特許第0330327
号明細書）を上記製造例３に記載の方法に従って加水分
解して表題の化合物が無色の固体として得られ、これを
そのまま実施例３に用いた。

製造例５５−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−イ
ル）インダン−２−カルボン酸（ａ）発煙硝煙（40ml,1.5g/ml）を無水酢酸（80ml）に
撹拌下で混合物の温度を０℃に維持しながら滴加した。
添加終了後に２−シアノインダン（11.33g,79.5mmol）
（J.Chem.Soc.（Ｂ），（1969）,1197）を、撹拌下で30
分間にわたって反応温度を−５℃ないし０℃に維持しな
がら滴加した。混合物をさらに15分間撹拌し、次いで氷
上に注いだ。混合物をジクロロメタン（４×150ml）で
抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム（３×150m
l）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤を減
圧下に蒸発させた。残渣をエタノールから再結晶して、
２−シアノ−５−ニトロインダン（12.09g,81％）を黄
色の固体として得た。融点80−82℃。

（ｂ）メタノール／ジクロロメタン＝1:1（200ml）中の
２−シアノ−５−ニトロインダン（11.90g,63.3mmol）
の溶液を30p.s.i.（2.1bar）で炭素上10％パラジウム
（1.2g）により20℃で５時間水素添加した。触媒を濾別
し、濾液を減圧下に濃縮して５−アミノ−２−シアノイ
ンダン（10.4g）が得られ、これをそのまま次に反応に
用いた。エタノールから再結晶した部分はピンク色の針
状晶を形成した。融点73−76℃。

（ｃ）４−クロロ−３−ニトロピリジン（11.46g,72.3m
mol）を、エタノール（150ml）中の５−アミノ−２−シ
アノインダン（10.4g,65.7mmol）の懸濁液に室温で添加
した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで過剰の氷冷ア
ンモニア水溶液に注入した。黄色の固体を濾別し、熱エ
タノール（150ml）中で部分的に蒸解（digest）し、冷
却し、再度濾過して２−シアノ−５−（３−ニトロピリ
ド−４−イルアミノ）インダン（13.61g,74％）を得
た。

（ｄ）２−シアノ−５−（３−ニトロピリド−４−イル
アミノ）インダン（12.46g,44.5mmol）をメタノール／
ジクロロメタン＝1:1（750ml）に懸濁し、20℃および30
p.s.i.（2.1bar）で炭素上10％パラジウム（1.25g）に
より２時間水素添加した。触媒を濾別し、濾液を減圧下
に濃縮して５−（３−アミノピリド−４−イルアミノ）
−２−シアノ−インダン（12.28g,ほぼ定量的）を黄色
固体として得た。融点98−100℃。

（ｅ）５−（３−アミノピリド−４−イルアミノ）−２
−シアノ−インダン（12.28g,約44.5mmol,上記工程
（ｄ）より）、酢酸（70ml）および無水酢酸（70ml）の
混合物を窒素下に1.75時間加熱還流し、冷却し、減圧下
に濃縮した。残留する褐色ガム状物を2M塩酸（40ml）に
溶解し、酢酸エチル（50ml）で洗浄した。水相を2M水酸
化ナトリウム水溶液の添加により塩基性となし、生成物
をジクロロメタン中へ抽出した。抽出液を合わせて水
（50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤
を蒸発させた。残渣をシリカ上で酢酸エチル／メタノー
ル（7:1）により溶離するクロマトグラフィーにより精
製して褐色のガム状物が得られ、これを酢酸エチル／メ
タノールから再結晶して、２−シアノ−５−（２−メチ
ルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−イル）インダンを
黄白色の粉末（9.67g,79％）として得た。融点174−176
℃。実測値:C,74.4;H,5.2;N,20.7。理論値：C₁₇H₁₄N₄と
してC,74.4;H,5.1;N,20.4％。

（ｆ）２−シアノ−５−（２−メチルイミダゾ［4,5−
ｃ］ピリド−１−イル）インダン（739mg,2.70mmol）、
50％水酸化ナトリウム水溶液（1ml）およびメタノール
（6ml）の混合物を窒素下に９時間加熱還流し、冷却
し、氷上に注ぎ、2M塩酸の添加により溶液のpHをpH5に
調整した。生じた沈殿を濾取し、真空下に乾燥させて表
題の化合物（426mg,54％）を無色固体として得た。融点
264−267℃。実測値:C,68.9;H,5.1;N,14.1。理論値：C
₁₇H₁₅N₃O₂・0.2H₂OとしてC,68.8;H,5.2;N,14.1％。

製造例６３−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−イ
ル）安息香酸ａ）３−アミノ安息香酸エチル（3.3g,20mmol）および
４−クロロ−３−ニトロピリジン（3.17g,20mmol）の、
エタノール（150ml）中における溶液を室温で16時間撹
拌し、次いで氷浴中で冷却した。生じた沈殿を採取し、
氷冷エタノールで洗浄し、乾燥させて、３−（３−ニト
ロ−４−ピリジルアミノ）安息香酸エチル塩酸塩（4.17
g）を黄色の結晶質固体として得た。融点201−204℃。
実測値:C,52.2;H,4.4;N,12.9。理論値：C₁₄H₁₃N₃O₄・HC
lとしてC,51.9;H,4.3;N,13.0％。母液を蒸発させ、残渣
をエタノールから再結晶してさらに1.2gの生成物を得
た。

ｂ）上記生成物（5.2g）を酢酸エチルと10％炭酸ナトリ
ウム水溶液の間で分配し、有機相を水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をエタノール（30
0ml）に溶解し、溶液を水素（40p.s.i.,2.76bar）雰囲
気下に室温で炭素上５％パラジウムの存在下において16
時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、３
−（３−アミノ−４−ピリジルアミノ）安息香酸エチル
（4.8g）を無色の固体として得た。融点89−91℃。

ｃ）酢酸（25ml）および無水酢酸（25ml）中の上記生成
物（4.8g）の溶液を２時間加熱還流し、蒸発させた。残
留する油を水に注入し、固体炭酸ナトリウムにより塩基
性となし、酢酸エチル中へ抽出した。有機抽出液を合わ
せて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結
晶して、３−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド
−１−イル）安息香酸エチル（2.9g）を無色の固体とし
て得た。融点120−121℃。実測値:C,69.1;H,5.4;N,14.
8。理論値：C₁₅H₁₅N₃O₂としてC,68.3;H,5.3;N,14.9％。

ｄ）上記生成物（1.0g）および2M水酸化ナトリウム水溶
液（2.2ml）の、エタノール（10ml）中における混合物
を、室温で18時間撹拌した。エタノールを真空下に除去
し、残留する水溶液を2M塩酸によりpH6に中和した。生
じた沈殿を採取し、氷冷した水およびジエチルエーテル
で洗浄し、乾燥させて、３−（２−メチルイミダゾ［4,
5−ｃ］ピリド−１−イル）安息香酸（830mg）を無色の
粉末として得た。融点205−206℃。これは0.75当量の水
を含有することが解明された。実測値:C,62.8;H,4.5;N,
15.5。理論値：C₁₃H₁₁N₃O₂・0.75H₂OとしてC,63.0;H,4.
7;N,15.7％。

製造例７２−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−イ
ル）安息香酸ａ）２−アミノ安息香酸エチル（3.17g,20mmol）および
４−クロロ−３−ニトロピリジン（2.8ml）の、エタノ
ール（150ml）中における溶液を室温で60時間撹拌し
た。生じた沈殿を採取し、エタノールで洗浄し、乾燥さ
せて２−（３−ニトロ−４−ピリジルアミノ）安息香酸
エチル塩酸塩（3.9g）を黄色の固体として得た。融点19
2−205℃。

母液を蒸発させ、残渣をエタノールから再結晶してさ
らに1.5gの生成物を得た。

ｂ）上記生成物（5.3g）を酢酸エチルと10％炭酸ナトリ
ウム水溶液の間で分配し、有機相を水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をエタノール（80
0ml）に溶解し、溶液を水素（40p.s.i.,2.76bar）雰囲
気下に室温で炭素上５％パラジウムの存在下において16
時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、２
−（３−アミノ−４−ピリジルアミノ）安息香酸エチル
（5.1g）を無色の油として得た。

ｃ）酢酸（25ml）および無水酢酸（25ml）中の上記生成
物（5.0g）の溶液を４時間加熱還流し、蒸発させた。残
留する油を水に注入し、固体炭酸ナトリウムにより塩基
性となし、酢酸エチル中へ抽出した。有機抽出液を合わ
せて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結
晶して、２−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド
−１−イル）安息香酸エチル（3.20g）を無色の結晶と
して得た。融点125−127℃。

ｄ）上記生成物（1.0g）および2M水酸化ナトリウム水溶
液（2.2ml）の、エタノール（10ml）中における混合物
を、室温で18時間撹拌した。エタノールを真空下に除去
し、残留する水溶液を2M塩酸によりpH6に中和した。生
じた沈殿を採取し、氷冷した水およびジエチルエーテル
で洗浄し、乾燥させて、２−（２−メチルイミダゾ［4,
5−ｃ］ピリド−１−イル）安息香酸（760mg）を無色の
粉末として得た。融点181−183℃。これは0.75当量の水
を含有することが解明された。実測値:C,63.4;H,4.8;N,
15.8。理論値：C₁₃H₁₁N₃O₂・0.75H₂OとしてC,63.0;H,4.
7;N,15.7％。

製造例８５−（２−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−イ
ル）チオフェン−２−カルボン酸ａ）エタノール（150ml）中の２−シアノ−５−ニトロ
チオフェン（Berichte,1943,76B419;7.3g,47mmol）の溶
液を、20p.s.i.（1.4bar）で炭素上30％パラジウムによ
り室温で4.5時間水素添加した。濾過によりエタノール
中の２−アミノ−５−シアノチオフェン溶液が得られ、
これを直ちに使用した。

ｂ）エタノール中の上記生成物（5.8g,47mmol）の溶液
を４−クロロ−３−ニトロピリジン（8.89g,56mmol）と
共に窒素下に暗所で18時間撹拌した。ジクロロメタン
（100ml）およびトリエチルアミン（13ml,94mmol）を添
加し、次いでシリカ（50g）を添加し、溶剤を真空下に
除去した。残渣をクロマトグラフィーカラムに添加し、
最初はジクロロメタンで、次いでジクロロメタン＋10％
酢酸エチルで溶離した。生成物を含有する画分を蒸発さ
せ、暗赤色の固体をエタノール（100ml）に懸濁し、混
合物を30分間加熱還流した。冷後、固体を濾別し、真空
下に乾燥させて、４−（５−シアノチエン−２−イル）
アミノ−３−ニトロピリジン（6.1g,52％）を得た。実
測値:C,48.77;H,2.42;N,23.37。理論値：C₁₀H₆N₄O₂Sと
してC,48.77;H,2.46;N,22.75％。

ｃ）上記生成物を20p.s.i.（1.4bar）で炭素上30％パラ
ジウムにより室温で４時間水素添加した。濾過および溶
剤蒸発により３−アミノ−４−（５−シアノチエン−２
−イル）アミノピリジン（5.35g,100％）が得られ、こ
れを直ちに製造例2cに記載した方法による環化工程に使
用して、２−シアノ−５−（２−メチルイミダゾ［4,5
−ｃ］ピリド−１−イル）チオフェン（2.25g,46％）を
得た。¹ H NMR（CDCl₃），δ＝9.10（1H,s）,8.53（1H,d,J＝6H
z）,7.75（1H,d,J＝4Hz）,7.26（1H,d,J＝6Hz）,7.20
（1H,d,J＝4Hz）,2.62（3H,s）．ｄ）２−シアノ−５−（２−メチルイミダゾ［4,5−
ｃ］ピリド−１−イル）チオフェン（2.7g,11mmol）お
よび水酸化ナトリウム（1.76g,44mmol）の、エタノール
（23ml）および水（5ml）の混合物中における溶液を、
２時間加熱還流した。2N塩酸によりpHを６に調整し、反
応液を水で500mlに希釈した。溶液を２等分し、各部分
をXAD−２イオン交換樹脂（350g）のカラムに導通し、
最初に水で、次いでメタノールおよび水（1:1）で溶離
した。生成物を含有する画分を合わせて、溶剤を真空下
に蒸発させた。残渣を沸騰イソプロピルアルコールに装
入し、濾過し、溶剤を真空下に蒸発させた；トルエンと
の共沸により表題化合物（1.8g,63％）を得た。¹ H NMR（DMSOd₆），δ＝8.91（1H,s）,8.36（1H,d,J＝
5.5Hz）,7.79（1H,d,J＝4.0Hz）,7.47（1H,d,J＝6Hz）,
7.40（1H,d,J＝6Hz）,2.55（3H,s）．

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＥＤＡ６１Ｋ 31/55 ＡＥＤＡＥＭＡＥＭ (72)発明者バス，ロバート・ジョンイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ（番地なし) (72)発明者クーパー，ケルヴィンアメリカ合衆国コネチカット州06340, グロートン，イースタン・ポイント・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ（番地なし)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の構造式を有する化合物：またはそれらの薬剤学的に許容しうる塩類（式中のＸはCHまたはＮであり；ＺはCH＝CHまたはＳであり；ＡはCH₂CH₂、CH＝CH、CH(OH)CH₂またはCOCH₂であり；Ｂは直接結合、または−CH₂−、−CH(CH₃)−もしくは−
C(CH₃)₂−であるか、あるいはＺがCH＝CHである場合は
Ｂは結合しているベンゼン環に縮合したシクロペンタン
環を形成してもよく；Ｙは下記の縮合環を完成し；式中のＲはＨ、ハロまたはC₁−C₄アルキルであり；ｎは０、１または２であり；ｍは０または１である）。
【請求項２】ＸがＮであり、ＺがCH＝CHであり、Ｙが次
式の縮合ベンゼン環：を完成するものである、請求の範囲第１項に記載の化合
物。
【請求項３】Ｂが直接結合またはCH₂である、請求の範
囲第２項に記載の化合物。
【請求項４】ｎが０であり、ｍが０である、請求の範囲
第３項に記載の化合物。
【請求項５】ＲがClであり、Ｂが直接結合であり、Ａが
CH₂CH₂である、請求の範囲第４項記載の化合物。
【請求項６】化合物４−（８−クロロ−5,6−ジヒドロ
−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリド
−11−イリデン）−１−［４−（２−メチルイミダゾ
［4,5−ｃ］ピリド−１−イル）ベンゾイル］ピペリジ
ン。
【請求項７】請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合
物の製造方法において、式（II）のピペリジン誘導体と
式（III）の酸またはその活性化された誘導体とを反応
させ（式中のＸ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂおよびｎは先に請求の範囲
第１項において定めたものである）、そして場合により
酸化してｍが１である化合物を得ることよりなる方法。
【請求項８】下記の構造式を有する化合物：またはそれらの薬剤学的に許容しうる塩類（式中のＸはCHまたはＮであり；ＺはCH＝CHまたはＳであり；ＡはCH₂CH₂、CH＝CH、CH(OH)CH₂またはCOCH₂であり；Ｂは直接結合、または−CH₂−、−CH(CH₃)−もしくは−
C(CH₃)₂−であるか、あるいはＺがCH＝CHである場合は
Ｂは結合しているベンゼン環に縮合したシクロペンタン
環を形成してもよく；Ｙは下記の縮合環を完成し；式中のＲはＨ、ハロまたはC₁−C₄アルキルであり；ｎは０、１または２であり；ｍは０または１である）の製造方法において、式（II）のピペリジン誘導体と式（III）の酸またはそ
の活性化された誘導体とを反応させ（式中のＸ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂおよびｎは本請求項におい
て上記に定めたものである）、そして所望により酸化し
てｍが１である化合物を形成し、場合によりそれらの薬
剤学的に許容しうる塩類を形成することよりなる方法。
【請求項９】ＸがＮであり、ＺがCH＝CHであり、Ｙが次
式の縮合ベンゼン環：を完成するものである、請求の範囲第８項に記載の方
法。
【請求項１０】Ｂが直接結合またはCH₂である、請求の
範囲第９項に記載の方法。
【請求項１１】ｎが０であり、ｍが０である、請求の範
囲第10項に記載の方法。
【請求項１２】ＲがClであり、Ｂが直接結合であり、Ａ
がCH₂CH₂である、請求の範囲第11項に記載の方法。
【請求項１３】式（Ｉ）の化合物が４−（８−クロロ−
5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2
−ｂ］ピリジン−11−イリデン）−１−［４−（２−メ
チルイミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−イル）ベンゾイ
ル］ピペリジンである、請求の範囲第８項記載の方法。
【請求項１４】反応が有機溶媒中において室温でジイミ
ド系結合剤の存在下に実施される、請求の範囲第８項記
載の方法。
【請求項１５】結合剤が３−（ジメチルアミノプロピ
ル）−１−エチルカルボジイミドまたはN,N′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミドである、請求の範囲第14項記
載の方法。