KR20170045274A - 관절 징후의 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 관절 징후를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 아스파트산 및 알라닌의 아미노산 측쇄를 가진 디케토피페라진(DA-DKP)을 포함하는 약학 조성물의 다투약 요법으로 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 본 발명은 사람 혈청 알부민 중 저분자량 분획을 다투여로 골관절염을 치료하는 방법을 제공한다.
Description
관련 출원의 참조
본 출원은 2014년 8월 18일자 출원된 미국 가특허출원 제 62/038,682호에 우선권을 주장하며, 전문이 본원에서 참조로서 인용된다.
본 발명은 관절 징후를 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 아스파트산 및 알라닌의 아미노산 측쇄를 가진 디케토피페라진(DA-DKP)을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 본 발명은 DA-DKP를 포함하는 의약품의 용도를 제공한다.
골관절염은 가장 흔한 형태의 관절염으로, 미국 내에서 2500만~3500만명이 영향을 받고 있다. 골관절염의 만성 통증 및 장애는 초기에 관절 연골 및 뼈에서의 염증 반응에 의해 야기되고, 시간이 지남에 따라 점차적으로 악화된다. 무릎의 증후성 골관절염은 60세 이상인 사람들에게 10~13%로 발생한다. 무릎 골관절염은 걷기나 계단 오르기에 도움을 필요로 하는 것과 같이, 다른 어떤 의학적 징후보다 이것만으로 65세 이상인 사람들에게서 기동성의 손실 위험을 증가시킨다.
현재 무릎의 골관절염에 대한 약물 치료는 진통제, 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAIDs) 및 관절내 스테로이드 주사에 한정되어 있고, 상기 모든 방법은 부작용으로 인해 상당한 제한이 있다. 이들 치료법에도 불구하고, 만성 무릎 골관절염은 종종 인공관절치환술을 필요로 하는 점진적인 장애의 원인이 된다. 노인 및 비만 인구로 인한 무릎 골관절염 유병률의 증가는, 광범위한 수술 치료의 필요성을 지연시키고 잠재적으로 제거할 안전하고 효과적인 국부 무릎 치료에 대한 임상적 필요성을 증가시킬 것을 제안한다.
본 발명의 일 구현예는 다투약 요법에서 DA-DKP를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 동물에게 투여함으로써 관절 징후를 치료하는 방법이다. 상기 관절 징후는 퇴행성 관절 질환, 예를 들면 골관절염과 같은 관절 질환일 수 있다. 또는, 상기 관절 징후는 외상성 손상, 수술 후 손상 또는 반복사용 긴장성 손상과 같은 관절 손상일 수 있다. 또한, 상기 관절 징후는 염증일 수 있다.
상기 방법에 있어서, 조성물은 국부(local) 투여, 국소(topical) 투여, 또는 주사, 예컨대 관절내 주사에 의해 투여될 수 있다. 관절내 주사에 의해 투여되면, 조성물은 DA-DKP의 농도가 약 50μM~약 350μM일 수 있다.
상기 방법에 있어서, 조성물은 N-아세틸-트립토판(NAT), 카프릴산, 카프릴레이트 또는 이들의 조합물을 추가로 포함할 수 있다. 이 구현예에서, 조성물은 NAT, 카프릴산, 카프릴레이트 또는 이들의 조합물의 농도가 약 4mM~약 20mM일 수 있다. 추가 구현예에서, DA-DKP는 예컨대 한외여과, 수크로스 구배 원심분리, 크로마토그래피, 염 침전, 및 초음파분리로부터 선택되는 분리 방법에 의해 사람 혈청 알부민 조성물을 처리함으로써, 사람 혈청 알부민 조성물의 용액으로부터 알부민을 제거함으로써 제조되는 조성물 내에 있을 수 있다. 구체적인 구현예에서, 제거 단계는 알부민을 체류시키는 분획분자량을 가진 한외여과막 상으로 사람 혈청 알부민 조성물을 통과시키는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 예컨대 50kDa 미만, 40kDa 미만, 30kDa 미만, 20kDa 미만, 10kDa 미만, 5kDa 미만 또는 3kDa 미만의 분획분자량을 갖는 한외여과막을 사용하여, 얻어진 여과액은 DA-DKP를 포함한다.
다른 구현예에서, 약학 조성물은 진통제, 항염증제, 및 이들의 조합물로부터 선택되는 제 2의 약물을 추가로 포함할 수 있다.
상기 방법에서, 다투약 요법에서의 복용 횟수는 2회 내지 10회, 2회 내지 8회, 2회 내지 6회, 2회 내지 4회일 수 있거나 3회일 수 있다. 또한, 복용 사이의 시간은 2일 내지 6주, 2일 내지 5주, 2일 내지 4주, 2일 내지 3주, 1일 내지 3주, 또는 2주일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 관절내 주사를 통해 발병된 관절 안으로, 제 1의 복용, 제 2의 복용, 및 제 3의 복용을 투여함으로써 골관절염을 치료하는 방법이다. 이러한 구현예에서, 각각의 제 1의 복용, 제 2의 복용, 및 제 3의 복용은 사람 혈청 알부민 중 <5000MW 분획의 4mL를 포함하고, 또한 제 2의 복용은 제 1의 복용 후 2주에 투여되고, 제 3의 복용은 제 2의 복용 후 2주에 투여된다.
도 1은 실시예 2에 기재된 처리에 대한 WOMAC A 통증 점수에서의 평균 퍼센트 변화를 나타낸다.
본 발명은 다투약 요법에서 DA-DKP를 포함하는 조성물을 투여함으로써 관절 징후를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 치료는 아스파틸-알라닐 디케토피페라진(DA-DKP)을 포함하는 약학 조성물의 유효량을, 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함한다. DA-DKP는 다양한 전염증성(pro-inflammatory) 사이토카인, 케모카인 및 전사 수준에서의 신호 분자의 억제, T-세포 및 단핵구의 이동과 부착의 억제, G-공역 단백질 수용체 수준에서의 활성, 액틴-의존성 세포골격 이벤트 상의 활성, 혈관 투과성의 감소 및 혈소판 활성 인자에 의해 유발되는 염증의 억제를 포함하는 다양한 항염증 및 면역 조절 효과를 가진다. 이하에서 보다 상세하게 설명하는 바와 같이, 관절 징후에 대한 DA-DKP의 효과는 예상치 못하게 오래 지속되는 것으로 밝혀졌고 일부 연구에서는 스테로이드의 사용에 비하여 시간이 증가하는 것으로 밝혀졌다.
또한, 본 발명은 DA-DKP 조성물을 포함하는 의약품을 제공한다. 상기 제품의 DA-DKP는 사람 혈청 알부민 용액으로부터 알부민을 제거함으로써 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "관절 징후"는 관절의 임의 질환, 질병, 또는 손상을 말한다. 관절 징후의 예로서는 급성 질환, 만성 질환, 난치성 질환, 진행성 질환(퇴행성 질환을 포함한다), 외상성 손상, 반복사용 긴장성 손상, 독성 손상, 수술 후 징후, 및 구조적 손상이 있거나 없는 염증을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
퇴행성 관절 질환은 관절을 덮고 있는 관절 연골이 점진적으로 악화된 것이다. 퇴행성 관절 질환(골관절염)은 체중지지 관절의 비감염 진행성 장애다. 정상적인 관절 접합 연골(articular joint cartilage)은 매끄럽고, 하얗고, 반투명하다. 이는 콜라겐, 단백질 다당류, 및 물로 이루어진 스폰지-유사 기질 내에 박혀있는 연골 세포(cartilage cell)(연골세포(chondrocyte))로 구성된다. 초기 원발성 관절염에 의해, 연골은 국소적 영역의 표면이 연화되고 거칠어짐과 함께 노랗고 불투명하게 된다. 변성이 진행되면서, 연화 영역은 갈라지고 마모되어 연골 아래의 뼈가 노출된다. 따라서, 뼈는 임의의 남은 연골이 닳기 시작하면서 재구성되고 밀도가 증가하기 시작한다. 결국, 연골에 의해 덮인 골극(새로운 뼈의 돌기)이 관절의 가장자리에서 형성된다. 기계적 마모가 증가하면서, 연골은 수리할 필요가 있게 된다. 연골 세포는 스폰지-유사 기질을 충분히 생성할 수 없으며 그러므로 손상된 연골이 스스로 복구할 수 없다. 연골에는 치유를 촉진하기 위한 혈액 공급이 없다. 퇴행성 관절 질환의 대부분은 관절 내의 기계적 불안정성 또는 노화에 따른 변화의 결과이다. 이것은 노인성 퇴행성 관절염을 포함하고, 젊은 개인들에서는, 예를 들면 부상, 타박상, 비정상적 관절 구성(즉, 고관절이형성), 또는 전방 십자인대 파열, 슬개골 탈구, 또는 이단성골연골염으로부터의 기계적 마모의 결과일 수 있다. 퇴행성 관절 질환은 무릎, 엉덩이, 어깨, 손 및 척추를 포함하여 제한 없이 신체에서의 임의의 관절에서 발생할 수 있다.
관절 징후에 대한 종래의 약학적 치료는 아세트아미노펜, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDS), 마약(narcotics), 및 코르티코스테로이드를 포함한다.
"치료"는 징후의 증상, 지속성 또는 중증도를 (전반적으로 또는 부분적으로) 감소시킨다는 의미로 본 명세서에서 사용된다.
본 발명의 DA-DKP를 포함하는 약학 조성물은 치료를 필요로 하는 동물에게 투여된다. 바람직하게는, 상기 동물은 토끼, 염소, 개, 고양이, 말 또는 인간과 같은 포유류다. 유효 복용량은 질환 또는 상태의 중증도, 투여 경로(들), 치료 기간, 동물에게 투여되고 있는 다른 임의 약물의 식별, 동물의 연령, 크기 및 종, 및 의료 및 수의학계에 알려진 요인 등에 따라 다양해질 수 있다.
DA-DKP를 포함하는 본 발명의 조성물은 국부적, 비경구적(예컨대, 주사, 관절내 주사, 정맥내, 척수내, 복강내, 피하, 또는 근육내), 경피적, 및 국소적 투여를 포함하여, 임의의 적절한 투여 경로에 의해 치료를 위해 동물 환자에게 투여될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 관절내 주사다.
본 발명의 조성물은 DA-DKP 농도 범위가 약 10μM, 약 20μM, 약 30μM, 약 40μM, 약 50μM, 약 60μM, 약 70μM, 약 80μM, 약 90μM, 약 100μM, 약 110μM, 약 120μM, 약 130μM, 약 140μM, 약 150μM, 약 160μM, 약 170μM, 약 180μM, 약 190μM, 약 200μM, 약 210μM, 약 220μM, 약 230μM, 약 240μM, 약 240μM, 약 250μM, 약 260μM, 약 270μM, 약 280μM, 약 290μM, 약 300μM, 약 310μM, 약 320μM, 약 330μM, 약 340μM, 약 350μM, 약 360μM, 약 370μM, 약 380μM, 약 390μM, 또는 약 400μM의 보다 낮은 종말점(lower endpoint)인 약학적 용액일 수 있다. 본 발명의 조성물은 DA-DKP 농도 범위가 약 600μM, 약 580μM, 약 570μM, 약 560μM, 약 550μM, 약 540μM, 약 530μM, 약 520μM, 약 510μM, 약 500μM, 약 490μM, 약 480μM, 약 470μM, 약 460μM, 약 450μM, 약 440μM, 약 430μM, 약 420μM, 약 410μM, 약 400μM, 약 390μM, 약 380μM, 약 370μM, 약 360μM, 약 350μM, 약 340μM, 약 330μM, 약 320μM, 약 310μM, 약 300μM, 약 290μM, 약 280μM, 약 270μM, 약 260μM, 약 250μM, 약 240μM, 약 230μM, 약 220μM, 약 210μM, 또는 약 200μM의 보다 높은 종말점(upper endpoint)인 약학적 용액일 수 있다.
관절 징후를 치료하기 위한 본 발명의 조성물에서 DA-DKP의 유효량은 약 10㎍, 약 15㎍, 약 20㎍, 약 25㎍, 약 30㎍, 약 35㎍, 약 40㎍, 약 45㎍, 약 50㎍, 약 55㎍, 약 60㎍, 약 65㎍, 약 70㎍, 약 75㎍, 약 80㎍, 약 85㎍, 약 90㎍, 약 95㎍, 약 100㎍, 약 110㎍, 약 120㎍, 약 130㎍, 약 140㎍, 약 150㎍, 약 160㎍, 약 170㎍, 약 180㎍, 약 190㎍, 약 200㎍, 약 210㎍, 약 220㎍, 약 230㎍, 약 240㎍, 약 250㎍, 약 260㎍, 약 270㎍, 약 280㎍, 약 290㎍, 약 300㎍, 약 310㎍, 약 320㎍, 약 330㎍, 약 340㎍, 약 350㎍, 약 360㎍, 약 370㎍, 약 380㎍, 약 390㎍, 약 400㎍, 약 425㎍, 약 450㎍, 약 475㎍ 또는 약 500㎍의 보다 낮은 종말점을 가진 범위일 수 있다. 또한, 관절 징후를 치료하기 위한 본 발명의 조성물에서 DA-DKP의 유효량은 약 500㎍, 약 490㎍, 약 480㎍, 약 470㎍, 약 460㎍, 약 450㎍, 약 440㎍, 약 430㎍, 약 420㎍, 약 410㎍, 약 400㎍, 약 390㎍, 약 380㎍, 약 370㎍, 약 360㎍, 약 350㎍, 약 340㎍, 약 330㎍, 약 320㎍, 약 310㎍, 약 300㎍, 약 290㎍, 약 280㎍, 약 270㎍, 약 260㎍, 약 250㎍, 약 240㎍, 약 230㎍, 약 220㎍, 약 210㎍, 약 200㎍, 약 190㎍, 약 180㎍, 약 170㎍, 약 160㎍, 약 150㎍, 약 140㎍, 약 130㎍, 약 120㎍, 약 110㎍, 약 100㎍, 약 90㎍, 약 80㎍, 약 70㎍, 약 60㎍, 약 50㎍, 약 40㎍, 약 30㎍, 또는 약 20㎍의 보다 높은 종말점을 가진 범위일 수 있다.
DA-DKP 및 이하에 기재되어 있고 Ampion™로 예시된 바와 같이 <5000MW 분획과 같이 사람 혈청 알부민의 저분자량 분획이 투여되는 구현예에서, 환자에게 투여되는 복용량은 약 1mL 내지 약 20mL, 약 1mL 내지 약 15mL, 약 1mL 내지 약 10mL, 약 1mL 내지 약 8mL, 약 2mL 내지 약 6mL, 약 3mL 내지 약 5mL 또는 약 4mL일 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 제형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치, 및 점적을 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에서 약학적으로-허용가능한 담체와 혼합, 및 필요할 수도 있는 임의의 완충제, 또는 추진제와 혼합될 수 있다. 연고, 페이스트, 크림 및 겔은 활성 성분에 더하여, 부형제, 예컨대 동물성 지방과 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 녹말, 트래거캔스 고무, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 분말 및 스프레이는 활성 성분에 더하여, 부형제 예컨대 젖당, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산 칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물을 포함할 수 있다. 스프레이는 통상의 추진제 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 무치환된 휘발성 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가로 포함할 수 있다.
경피 패치는 신체에 본 발명의 화합물의 제어된 송달을 제공한다는 이점을 추가로 가진다. 이러한 제형은 적절한 매개체, 예컨대 탄성중합체 기질 물질에서 용해하거나, 분산함으로써 형성될 수 있거나, 그렇지 않으면 본 발명의 화합물을 하나 이상 포함함으로써 형성될 수 있다. 또한, 흡수 증진제는 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키는데 사용될 수 있다. 이러한 유동률은 속도-제어 막을 제공하거나 고분자 기질 또는 겔에서 화합물을 분산함으로써 제어될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로-허용가능한 멸균 등장성 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 유액, 또는 사용에 앞서 멸균 주입 가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합하여 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하고, 이는 항산화제, 완충제, 제제를 의도된 피투여자의 혈액과 등장이 되도록 만든 용질 또는 현탁제 또는 증점안정제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 채용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예로서는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브오일, 및 주입 가능한 유기 에스테르, 예컨대 올레산에틸을 들 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들면 레시틴과 같은 도포재를 사용하고, 분산일 경우에는 필요한 입자크기를 유지하며, 계면활성제를 사용하여 유지될 수 있다.
또한, 이들 조성물은 보조제(adjuvant), 예컨대 습윤제, 유화제 및 분산제를 포함할 수도 있다. 조성물에 등장화제, 예컨대 당분, 염화나트륨 등을 포함하는 것도 바람직할 수 있다. 또한, 주입 가능한 약학적 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테레이트 및 젤라틴과 같이 흡수를 지연시키는 제제를 포함함으로써 야기될 수 있다.
일부 경우들에서는, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사에서 나온 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이는 수용성이 낮은 결정질 또는 비결정질 물질의 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 따라서, 약물의 흡수율은 이의 융해율에 의존적이며, 다음으로는 결정 크기 및 결정 형태에 의존적일 수 있다. 또는, 비경구로 투여된 약물의 지연된 흡수는 오일 운반체 내에 약물을 용해 또는 현탁하여 달성된다.
주입 가능한 저장(depot) 형태는, 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체에 약물의 미세캡슐 기질을 형성함으로써 만들어진다. 약물 대 중합체의 비율 및 채용되는 특정 중합체의 특성에 따라, 약물 방출률은 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예로서는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 들 수 있다. 또한, 주입 가능한 저장(depot) 제형은 신체 조직과 호환 가능한 리포좀 또는 미세유화제 내에 약물을 포집시킴으로써 제조된다. 주입 가능한 물질은 예컨대 세균-체류성 필터로 여과하여 멸균할 수 있다.
제형은 단일-투여 또는 다투여로 밀봉된 용기, 예를 들면 앰플 및 바이알로 제시될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액상 담체, 예를 들면 주사용수만 첨가하면 되는 동결건조 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수도 있다.
또한, 본 발명의 의약품을 포함하는 키트가 제공된다. 상기 키트는 주사에 의한 투여를 위해 제제화되는 DA-DKP 조성물을 포함할 수 있다. DA-DKP는 본 명세서에 기재된 바와 같이, 예컨대 사람 알부민 조성물 용액으로부터 알부민을 제거함으로써 제조될 수 있다. 키트는 단일-용량 또는 다투여로 밀봉된 용기, 예를 들면 앰플 및 바이알을 포함할 수 있고, 사용 직전에 멸균 액상 담체, 예를 들면 주사용수만 첨가하면 되는 동결건조된 상태로 보관될 수 있다. 또한, 키트는 내용물을 직접 사용하거나 주사할 수 있는 상태로 보관될 수도 있다.
본 발명의 화합물이 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 화합물을 약학적 제제(조성물)로서 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로-허용가능한 담체 및 임의적으로 하나 이상의 기타 화합물, 약물 또는 그 외의 물질들과 혼화하여 활성 성분으로서 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함한다. 각 담체는 제제의 다른 성분들과 호환가능하고 동물에 무해하다는 의미에서 "허용가능"한 것이어야 한다. 약학적으로-허용가능한 담체는 본 기술분야에서 잘 알려진 것이다. 선택된 투여 경로와 상관없이, 본 발명의 화합물은 본 기술분야에 숙련된 자에게 알려진 종래의 방법에 의해 약학적으로-허용가능한 제형으로 제제화된다. 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences를 참조한다.
본 발명의 조성물은 N-아세틸-트립토판(NAT), 카프릴산, 카프릴레이트 또는 이들의 조합물을 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 NAT를 포함할 수 있다. NAT, 카프릴산, 카프릴레이트 또는 이들의 조합물을 갖는 본 발명의 조성물은 농도 범위가 약 1mM, 약 2mM, 약 3mM, 약 4mM, 약 5mM, 약 6mM, 약 7mM, 약 8mM, 약 9mM, 약 10mM, 약 11mM, 약 12mM, 약 13mM, 약 14mM, 약 15mM, 약 16mM, 약 17mM, 약 18mM, 약 19mM, 또는 약 20mM의 보다 낮은 종말점인 NAT, 카프릴산, 카프릴레이트 또는 이의 조합물을 갖는 약학 조성물일 수 있다. 또한, NAT, 카프릴산, 카프릴레이트 또는 이들의 조합물을 갖는 본 발명의 조성물은 농도 범위가 40mM, 약 39mM, 약 38mM, 약 37mM, 약 36mM, 약 35mM, 약 34mM, 약 33mM, 약 32mM, 약 31mM, 약 30mM, 약 29mM, 약 28mM, 약 27mM, 약 26mM, 약 25mM, 약 24mM, 약 23mM, 약 22mM, 또는 약 21mM의 보다 높은 종말점인 NAT, 카프릴산, 카프릴레이트 또는 이들의 조합물을 갖는 약학 조성물일 수 있다. 농도 범위가 약 4mM~약 20mM인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 조성물은 제 2의 약물, 예컨대 진통제(예컨대, 리도카인 또는 파라세타몰(paracetoamol)), 항염증제(예컨대, 베타메타손, 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAIDs), 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센), 및/또는 다른 적합한 약물도 포함할 수 있다.
디케토피페라진, 예컨대 DA-DKP의 제조 방법은 본 기술분야에서 잘 알려진 것이고, 본 발명의 디케토피페라진을 합성하기 위해 이 방법들을 채용할 수 있다. 예를 들면, 미국특허 제 4,694,081호, 제 5,817,751호, 제 5,990,112호, 제 5,932,579호 및 제 6,555,543호, 미국특허출원 공개번호 2004/0024180, PCT 출원 WO 96/00391 및 WO 97/48685, 및 Smith 외, Bioorg. Med. Chem. Letters, 8, 2369-2374(1998)를 참조하며, 전체 내용을 참고로서 본원에 인용된다.
예를 들면, 디케토피페라진, 예컨대 DA-DKP는 디펩티드를 우선 합성함으로써 제조할 수 있다. 상기 디펩티드는 L-아미노산, D-아미노산 또는 D-와 L-아미노산의 조합을 사용하여 본 기술분야에서 잘 알려진 방법에 의해 합성할 수 있다. 고체상 펩티드 합성 방법이 바람직하다. 물론, 디펩티드는 영국 카디프의 DMI Synthesis Ltd.(맞춤형 합성), 미주리주 세인트루이스의 Sigma-Aldrich(주로 맞춤형 합성), 캘리포니아주 벨몬트의 Phoenix Pharmaceuticals, Inc.(맞춤형 합성), Fisher Scientific(맞춤형 합성) 및 켄터키주 루이빌의 Advanced ChemTech를 포함하는 수많은 시판 공급원으로부터 입수가능하다.
일단 디펩티드를 합성 또는 구입하면, 디케토피페라진을 형성하도록 고리화된다. 이는 다양한 기술에 의해 달성될 수 있다. 예를 들면, 미국특허출원 공개번호 2004/0024180은 디펩티드를 고리화하는 방법을 기재하고 있다. 간략하게, 디펩티드는 증류에 의해 물을 제거하면서 유기 용매에서 가열된다. 바람직하게는, 유기 용매는 물과 낮은 끓는점의 공비혼합물, 예컨대 아세토니트릴, 알릴알코올, 벤젠, 벤질알코올, n-부탄올, 2-부탄올, t-부탄올, 아세트산 부틸에스테르, 사염화탄소, 클로로벤젠 클로로폼, 사이클로헥산, 1,2-디클로르에탄, 디에틸아세탈, 디메틸아세탈, 아세트산 에틸에스테르, 헵탄, 메틸아이소부틸케톤, 3-펜탄올, 톨루엔 및 자일렌을 들 수 있다. 온도는 고리화가 발생하는 반응 속도 및 사용된 공조혼합물 제제의 종류에 따라 달라진다. 상기 반응은 바람직하게는 50-200℃, 보다 바람직하게는 80-150℃에서 실시된다. 고리화가 발생되는 pH 범위는 본 기술분야에 숙련된 자에 의해 용이하게 결정할 수 있다. 이는 2-9, 바람직하게는 3-7인 것이 유리할 것이다.
디펩티드의 아미노산 중 하나 또는 두개가 이의 측쇄 상에 카복실기(예를 들면, 아스파트산 또는 글루탐산)를 갖거나 갖도록 유도될 때, 디펩티드는 미국특허 제 6,555,543호에 기재된 바와 같이 고리화되는 것이 바람직하다. 간략하게는, 측쇄의 카복실이 여전히 보호된 상태에서, 디펩티드는 중성 조건 하에서 가열시킨다. 전형적으로, 디펩티드는 약 80℃~약 180℃, 바람직하게는 약 120℃에서 가열시킬 것이다. 용매는 중성 용매일 것이다. 예를 들면, 용매는 알코올(예컨대 부탄올, 메탄올, 에탄올, 및 고급 알코올을 들 수 있지만, 페놀은 아니다) 및 공비 조용매(예컨대 톨루엔, 벤젠, 또는 자일렌)를 포함할 수 있다. 알코올은 부탄-2-올이고, 공비 조용매는 톨루엔인 것이 바람직하다. 반응이 완료될 때까지 가열을 지속하고, 이러한 시간은 실증적으로 결정될 수 있다. 전형적으로, 디펩티드는 약 8-24시간, 바람직하게는 약 18시간 동안 이를 환류시킴으로써 고리화될 것이다. 마지막으로, 보호기는 디케토피페라진으로부터 제거한다. 이렇게 실시할 때, 강산(무기산, 예컨대 황산 또는 염산), 강염기(알칼리성 염기, 예컨대 수산화칼륨 또는 수산화나트륨), 및 강환원제(예컨대, 수소화알루미늄리튬)의 사용은 최종 화합물의 키랄성을 유지하기 위해서 피해야 할 것이다.
고체상 수지 상에서 형성된 디펩티드는 한 단계 내에서 고리화되고 수지로부터 방출될 수 있다. 예를 들면, 미국특허 제 5,817,751를 참고한다. 예를 들면, N-알킬화 디펩티드가 부착된 수지는 아세트산(예컨대, 1%) 또는 트리에틸아민(예컨대, 4%)의 존재 하에서 톨루엔 또는 톨루엔/에탄올 내에서 현탁된다. 전형적으로, 고리화 시간을 더 빠르게 하기 위해서 염기성 고리화 조건이 바람직하다.
디펩티드를 고리화하고 디케토피페라진을 제조하는 다른 방법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고, 본 발명의 실시에 유용한 디케토피페라진의 제조에 사용될 수 있다. 예컨대, 상기 나열된 참고문헌들을 참고한다. 또한, 본 발명에 사용하기에 적합한 많은 디케토피페라진은 아래에 기재된 바와 같이 단백질 및 펩티드로부터 형성될 수 있다. 또한, 본 발명의 실시에 사용되는 디케토피페라진은 예를 들면, 영국 카디프의 DMI Synthesis Ltd.(맞춤형 합성)으로부터 상업적으로 획득될 수 있다.
본 발명의 DA-DKP 조성물 및/또는 생성물은 DA-DKP를 포함하는 용액으로부터 제조할 수 있고, 사람 혈청 알부민과 같은 알부민을 포함하는 시판 가능한 약학 조성물로부터, 용액 내 알부민의 일부 또는 전부를 제거할 방법, 예컨대 한외여과, 크기-배제 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피(예컨대, 원하는 디케토피페라진(들)에 대한 항체나 항체들 또는 끝이 잘린 단백질이나 펩티드에 대한 항체나 항체들을 컬럼 비드에 부착시킬 수 있는 컬럼 비드를 사용한다), 수크로스 구배 원심분리, 크로마토그래피, 염 침전, 또는 초음파분리와 같은 공지된 방법에 의해 제조할 수 있는 것을 포함한다. 얻어진 DA-DKP-함유 조성물 및/또는 생성물은 상기한 바와 같이 사용할 수 있고 약학적 조성물에 혼입할 수 있다.
한외여과 분리 방법을 사용하여, 사람 혈청 알부민 조성물은 알부민을 체류시키지만 DA-DKP는 수득된 여과액 또는 분획 내로 통과하는 분획분자량을 갖는 한외여과막 상으로 통과시킬 수 있다. 이 여과액은 분자량이 약 50kDa 미만, 약 40kDa 미만, 30kDa 미만, 약 20kDa 미만, 약 10kDa 미만, 약 5kDa 미만, 또는 약 3kDa 미만인 성분을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 여과액은 분자량이 약 5Da 미만("<5000MW"라고도 한다)인 성분을 포함한다. 이런 <5000MW 분획 또는 여과액은 디펩티드 아스파테이트-알라닌이 알부민으로부터 쪼개지고나서 디케토피페라진으로 고리화한 후에 형성되는 DA-DKP를 포함한다.
또한, 본 발명의 DA-DKP의 생리학적으로-허용가능한 염은 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 생리학적으로-허용가능한 염은 종래의 무독성 염, 예컨대 유기산(예컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등), 유기산(예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아린산, 젖산, 말산, 타르타르산, 구연산, 글루탐산, 아스파트산, 벤조산, 살리실산, 옥살산, 아스코브산 등) 또는 염기(예컨대 약학적으로-허용가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염, 또는 중탄산염 또는 N,N-디벤질에틸렌디아민, D-글루코사민, 또는 에틸렌디아민으로부터 유래된 유기 양이온)으로부터 유래된 염을 포함한다. 염은 종래의 방식, 예컨대, 화합물의 유리염기 형태를 산으로 중화시킴으로써 제조된다.
본 발명은 다투약 요법에서 DA-DKP를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 관절 징후를 치료하는 방법을 포함한다. 고통 절감에서 놀랄 만큼의 유의한 개선 및 향상된 기능이 본 발명의 약학 조성물을 투여하는데 단일 복용량 요법과 비교하여 다투약 요법을 사용함으로써 달성될 수 있다고 밝혀졌다. Ampio Pharmaceuticals, Inc.에 양도한, 바-오르("Bar-Or") 외의 미국특허 제 8,980,834호는 사람 혈청 알부민 중 <5000MW 분획의 주입에 의한 골관절염의 치료를 개시한다(Ampion™라고 한다). 바-오르는 다투약 요법을 개시한 것은 아니고, 사실 치료의 장기간 지속 영향 때문에 단일 용량 투여가 6개월 이하의 시한에 충분하다고 제안한 것이다. 이론에 얽매일 것 없이, 다투약 요법의 향상된 효과는 투여되는 조성물의 유효량에서 단순 증가 이상만큼 달성될 것으로 생각된다. 하기 실시예 1에서 나타내어지는 바와 같이, Ampion™ 4mL~10mL의 단일 용량 투여를 증가시킴으로써 나타내어지는 유익이 없었다. 그러나, Ampion™ 4mL 용량으로 3회(총 12mL)fmf 2주 간격으로 투여할 때, 실시예 2에서 유의한 이익이 있는 것으로 나타났다. 따라서, 투여되는 조성물의 총 유효량과 독립적으로 확장된 다투약 요법에 의한 치료에 관절의 노출을 연장시킴으로써 달성되는 적어도 일부 효과가 있다고 생각한다.
다투약 요법은 알맞은 시간 간격으로 나누는 다투여로 환자에게 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 것을 말한다. 다투약 요법에서 중요한 2가지 변수는 복용 횟수 및 복용 사이의 시기다. 본 발명에서, 복용 횟수는 2회 이상이고 2~10회, 2~8회, 2~6회, 2~4회, 또는 3회일 수 있다. 본 발명에서, 임의의 2회 복용 사이의 시기는 2일~6주, 2일~5주, 2일~4주, 2일~3주, 1주~2주일 수 있거나, 약 2주일 수 있다.
본 발명은 단일 투여 치료에 비해서 골관절염과 같은 관절 징후로 인한 통증 및 특히 무릎 관절에서의 통증에서 유의한 개선을 제공할 수 있다. 통증은 수치 등급으로 평가될 수 있고, 하나의 적절한 통증 등급은 WOMAC A다. 본 발명은 기준선 점수를 넘는 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 정도로 WOMAC A 점수 또는 다른 통증 등급을 개선할 수 있다.
본 발명의 이런 구현예는 관절의 기능 및 특히 무릎 관절의 기능에서 유의한 개선을 제공할 수 있다. 관절의 기능은 수치 등급으로 평가될 수 있고 하나의 적합한 등급은 WOMAC C다. 본 발명은 기준선 점수를 넘는 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 정도로 WOMAC C 점수 또는 다른 관절 기능 등급을 개선할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "하나(a)" 또는 "한(an)"은 하나 또는 그 이상을 의미한다.
본 명세서에서 사용하는 바와 같이, "포함" 및 "포함하는"은, 해당 범위 내의 모든 좁은 용어, 예컨대 본 명세서에서 "포함" 및 "포함하는"에 의해 특정 지어지는 본 발명의 대안적인 구현예들로서 "본질적으로 구성되는" 및 "구성되는"을 포함한다. "필수적으로 구성되는"의 사용과 관련하여, 이 문구는 특정 단계 및 물질 및 본 명세서에 개시된 발명의 기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들로 청구항의 범위를 한정한다.
본 발명의 추가적인 목적, 장점 및 신규한 특징들은 다음의 비제한적인 실시예에 대해 고려함으로써 본 기술분야에 숙련된 자에게 명백해질 것이다. 다음의 실험 결과들은 예시의 목적으로 제공되는 것이며, 본 발명의 범위를 한정하려는 것은 아니다.
실시예
실시예
1
무작위, 위약 대조, 이중맹검 연구는 무릎의 골관절염(OAK)으로 인한 통증을 가진 성인에서 AmpionTM의 2회 용량의 관절내(IA) 주사의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 수행되었다.
주요 목적
10mL AmpionTM 대 10mL 위약의 효능이 OAK를 앓는 환자에게 투여할 때, 무릎 통증을 개선하는데 있어서 4mL AmpionTM 대 4mL 위약 IA 주사의 효능보다 큰지 여부를 평가하기 위한 것이다.
연구
피험자
연구 피험자는 40세~85세 연령(포괄)인 남성 및 여성 성인 환자였다. 자격이 있는 환자는 선별 시 WOMAC 지수 3.1, 5-포인트 리커트 통증 하위척도(Likert Pain Subscale)에 대해 1.5 이상의 평가에 의해 분명히 하는 바와 같이, 보행할 수 있지만, 인덱스 무릎(index knee)에서 OAK로부터 중등도에서부터 중등 중증까지의 통증을 겪는 환자다. 환자는 OAK로 임상적 진단을 받고 6개월 넘게 증상을 보이는 인덱스 무릎을 지니고 있어야 하고, 기껏해야 선별하기 6개월 전에 얻어진 방사성 증거(Kellgren-Lawrence(KG) 2등급 내지 4등급)에 의해 뒷받침되었다. 또한, 환자는 선별하기 전 4주 내에 심지어 만성 용량의 NSAID를 가진 인덱스 무릎에서 중등도에서부터 중등 중증 OAK 통증을 가지도록 요구되었다. 환자는 효능 측정하기 전 12시간 동안 진통제(analgesia)(아세트아미노펜을 포함한다)를 복용하지 않을 수 있었다.
치료
시험 제품은 AmpionTM, 4mL 또는 10mL로, 무릎에 단일 IA 주사로 투여하였다. 대조 제품은 식염수 위약, 4mL 또는 10mL로, 무릎에 단일 IA 주사로 투여하였다. 연구 참가 기준을 충족한 환자는 다음 4가지 연구 부문에 대해 1:1:1:1 비율로 무작위적으로 배정하였다: 4mL AmpionTM, 4mL 위약, 10mL AmpionTM, 및 10mL 위약.
OAK 통증에 대한 치료의 임상적 효과는 6주와 12주, 및 선택적으로는 12주에 사옥 방문할 때 및 2, 4, 8, 및 10주에 전화 통화 중에 WOMAC 및 환자의 포괄 평가(Patient's Global Assessment, PGA)를 이용하여 평가하였다. 연구의 총 기간은 0일차 전 4주까지의 선별 기간을 제외한 12주이고, 선택적으로는 20주 이하였다.
일차 효능
종말점
이 연구의 일차 효능 종말점은 기준선(0일차)과 12주차 사이에 5-포인트 리커트 척도에 대한 WOMAC A 통증 하위점수에서 변화가 있었다.
이차 효능
종말점
이 연구의 이차 효능 종말점은:
·기준선과 2, 4, 6, 8, 및 10주차 사이, 및 선택적으로는 20주차 WOMAC A 통증 하위점수에서의 변화;
·기준선과 2, 4, 6, 8, 10, 및 12주차 사이의 WOMAC B 강성 하위점수에서의 변화;
·기준선과 2, 4, 6, 8, 10, 및 12주차 사이, 및 선택적으로는 20주차 WOMAC C 신체 기능 하위점수에서의 변화;
·기준선과 6, 8, 10, 및 12주차 사이, 및 선택적으로는 20주차 PGA에서의 변화;
·2, 4, 6, 8, 10, 및 12주차에 OMERACT-OARSI 기준에 기반한 반응 상태;
·기준선과 2, 4, 6, 8, 10, 및 12주차 사이에 질의 1 및 2의 WOMAC A 통증 하위점수 평균(움직일 때 수반된 통증)에서의 변화;
·기준선과 2, 4, 6, 8, 10, 및 12주차 사이에 질의 3~5의 WOMAC A 통증 하위점수 평균(휴식 동안의 통증)에서의 변화
·구급 진통제(rescue analgesia)(사용된 아세트아미노펜의 양)의 사용; 및
·TEAE의 발생정도 및 중증도.
안전성 평가
안전성 평가는 병행약물 데이터, 신체검사, 바이탈 사인 측정, 임상검사 측정, 및 TEAE의 모니터링의 수집을 포함하였다.
인구학(Demographic) 및 기준선 특성
연구 집단은 AmpionTM으로 치료 받을 것으로 예상된 집단을 대표하는 것이다. 기준선 특성은 치료군과 유사했으며 각 집단의 환자 대다수는 백인 및 여성이고, 중위연령이 대략적으로 62세였다.
효능 결과
AmpionTM을 받은 피험자는 위약을 받은 자에 비하여(P=0.0038) 기준선~12주차까지 WOMAC A 통증 하위점수에서 현저히 큰 감소를 달성하였고(개선), 기준선으로부터 통증에서 대략적으로 42% 감소를 나타냈다. 게다가, 통증에서의 이러한 개선은 보다 심한 OAK 질환을 앓는 환자에서 보다 확연하였고; 예를 들면, KG 3등급 및 4등급 질환을 앓는 환자가 12주차에서 위약에 비해 통증에서 보다 크게 개선되었다. 또한, AmpionTM을 받은 환자는 위약을 받은 환자에 비하여(P=0.04) 기준선~12주차까지 기능(WOMAC C)에서 현저히 큰 개선을 달성하였다. 또한, AmpionTM을 받은 환자는 위약을 받은 환자에 비하여(P=0.01) 기준선~12주차까지 PGA에 의해 측정된 바와 같이, 전반적인 삶의 질 지표에서 현저히 큰 개선을 경험하였다. 이러한 통증, 기능, 및 전반적인 삶의 질 지표에서의 임상적 및 통계학적으로 유의한 개선은 오로지 무릎 내에 단일 AmpionTM IA 주사 후에 관찰되었다.
20주차 방문에 참석한 전반적인 피험자 집단에서, WOMAC A 통증 하위점수에 있어서 기준선으로부터 평균 변화에서는 통계학적 의미가 없지만, KL 4등급 서브세트에서 통계학적으로 유의한 개선이 있었다(P=0.036).
결론
이 연구의 결과는 OAK를 앓는 환자의 무릎에 단일 IA 주사 후 12주에 통증의 감소에 대한 AmpionTM의 안전성 및 효능을 확립한다. AmpionTM의 4mL 및 10mL 용량은 둘 다 안전하고, 효과적이고, 잘 용인된다. 4mL 및 10mL AmpionTM 용량에 대한 효능에서의 차이가 없을 때, 더 적은 용량인 4mL는 추가적인 연구에서 평가해야 하였다. 20주에 조합된 4mL와 10mL 부문에서 KL 4등급 환자의 평균 WOMAC A 통증 하위점수에서의 감소는 약 34%였다. 환자들에 더하여 KL 4등급을 포함하는, 20주차에 평가된 전반적인 환자 집단에서, 통계학적으로 유의한 변화가 없었다.
실시예
2
유망한 단계 I/II 연구는 무릎의 골관절염으로 인한 통증을 가진 성인에서 2주 간격으로 투여된 AmpionTM(4mL)의 3회 관절내 주사의 안전성 및 효능을 평가하기 위해 수행하였다.
주요 목적
단계 I의 주요 목적은 무릎의 OAK를 앓는 환자에서 기준선~20주차까지 2주 간격으로 3회 IA 주사로서 투여된 AmpionTM 4mL의 안전성을 평가하는 것이었다.
단계 II의 주요 목적은 무릎의 OAK를 앓는 환자에서 무릎 통증을 개선하는데 3회 IA 주사로서 투여된 경우, 기준선~20주차까지 AmpionTM 4mL 대 위약 주사의 안전성 및 효능을 평가하는 것이었다.
연구 피험자
단계 I 및 단계 II 연구 둘 다에 대하여, 피험자는 OAK 무릎 통증을 가진 40세~85세(포괄)인 남성 및 여성 성인 환자였다. 자격이 있는 환자는 보행하는 것이 필수적이고, 인덱스 무릎은 선별 시에 획득된 방사성 증거(KL 2등급 내지 4등급)에 의해 뒷받침되는 OAK의 임상적 진단을 받고 6개월이 넘도록 증상을 가져야만 한다. 환자는 선별 시 평가되고 무작위로 확인되는 인덱스 무릎에서 중등도에서부터 중등 중증 OAK 통증을 가져야만 한다(WOMAC 지수 3.1, 5-포인트 리커트 통증 하위척도에 대해 1.5 이상의 평가). 인덱스 무릎에서 중등도에서부터 중등 중증 OAK 통증은 선별하기 전 4주 내에 변화가 없던 만성 용량의 NSAID가 사용되어 왔거나 사용되었더라도 나타나야 한다. 환자는 효능 측정하기 전 12시간 동안 진통제(analgesic)를 복용하지 않을 수 있었다. 환자가 대측성 무릎에서 선별 시 평가되는 WOMAC 5-포인트 리커트 통증 하위척도 점수가 1.5 미만을 가지는 것을 권장하였다.
단계 I에서, 환자 7명 전부는 등록되어야 하고, KL 2등급 환자의 등록은 환자 2명 이하로 한정되었다. 의료용 모니터는 환자 7명 모두가 4주차 후속 평가를 완료한 후에 안전성 평가를 실행하였다. 등록은 심각한 약물-관련 AE 또는 예상 밖의 약물-관련 AE가 관찰되지 않으면 단계 II에서 시작되어야 하였다. 안전성 검토 때까지 쭉, 환자 7명은 52주차 때까지 단계 I 연구에서 지속시켰다.
단계 II에서, 대략적으로 환자 40명은 등록되어야 하고, 2가지 연구 부문 중에서 1:1를 임의 추출하였다(연구 부문당 환자 20명) KL 2등급 환자의 등록은 단계 II에서 전체 등록의 25%, 즉 총 환자 8명으로 한정하고, 2가지 연구 부문 중에서 1:1를 임의 추출하였다.
치료
단계 I 및 단계 II 둘 다에 대한 시험 제품은 AmpionTM이고, 단계 II 연구에 대한 대조 제품은 식염수 위약이었다.
단계 I에 대하여, 연구 참가 기준을 충족한 환자는 기준선(0일차) 및 2와 4주차에 무릎에 4mL AmpionTM 3회 IA 주사를 받았다. 단계 II에 대하여, 연구 참가 기준을 충족한 환자는 4mL AmpionTM 연구 부문 또는 the 4mL 위약 연구 부문에 1:1 비율로 무작위적으로 배정하였다. 피험자는 기준선(0일차) 및 2와 4주차에 무릎에 연구 약물(AmpionTM 또는 위약)의 3회 IA 주사를 받았다.
피험자는 6주차, 12주차, 20주차, 24주차, 및 52주차에 진료소에 방문하였다. 각 환자에 대한 최대 연구 기간은 4주 이하의 선별 기간을 제외한 52주였다.
종말점
단계 I에서, TEAE의 발생정도 및 중증도를 결정하였다.
단계 II의 일차 효능 종말점은 기준선(0일차)~20주차까지 5-포인트 리커트 척도에 의해 WOMAC A 통증 하위점수에서 변화가 있었다. 단계 II의 이차 종말점은:
·기준선(0일차)~2, 4, 6, 12, 24, 및 52주차까지 WOMAC A 통증 하위점수에서의 변화;
·기준선(0일차)~2, 4, 6, 12, 20, 24, 및 52주차까지 WOMAC C 신체 기능 하위점수에서의 변화;
·기준선(0일차)~2, 4, 6, 12, 20, 24, 및 52주차까지 PGA에서의 변화;
·20주차에 걸친 구급 진통제(사용된 아세트아미노펜의 양)의 사용; 및
·TEAE의 발생정도 및 중증도
안전성 평가
안전성 평가는 모든 진료소 방문 시 및 주사 후 24시간 전화 통화 시에서 TEAE; 기준선(0일차) 및 2, 4, 6, 12, 20, 24, 및 52주차에 진료소 방문 시에 기록하는 신체검사 및 바이탈 사인; 및 표준 검사 테스트를 기록하는 것을 포함한다.
노출
단계 I에서, 피험자 7명은 등록하고, 모두 AmpionTM 3회 주사를 받았다. 단계 II에서, 피험자 40명(20명은 AmpionTM, 20명은 위약)은 등록하고, 모두 연구 약물 3회 주사를 받았다.
인구학 및 기준선 특성
기준선 특성은 치료군과 유사하다: 각 치료군에서의 환자 대다수는 중위연령이 62.5세인 백인 및 여성이고, KL 등급이 3등급(58%) 또는 4등급(38%)이었다.
효능 결과
AmpionTM을 받은 피험자는 위약을 받은 자에 비하여(P=0.0231) 기준선~20주차까지 WOMAC A 통증 하위점수에서 현저히 큰 감소를 달성하였다(개선). 이는 도 1에서 나타내는 바와 같이, 위약 부문에서 대략적으로 40%의 감소에 비하여 AmpionTM 부문에서 기준선으로부터 대략적으로 64%의 평균 통증에서 감소를 나타낸다(P=0.0313).
AmpionTM을 받은 환자는 위약을 받은 환자에 비하여 2, 4, 6, 12, 또는 24주차에 기준선으로부터 WOMAC A 통증 하위점수에서 유의한 차이가 없음을 증명하였다.
결론
이 연구의 결과는 OAK를 앓는 환자의 무릎에 2주 간격으로 3회 IA 주사 후 20주에 통증의 감소에 대한 AmpionTM의 안전성 및 효능을 확립한다. AmpionTM의 4mL 용량은 안전하고, 효과적이고, 잘 용인되었다.
본 발명의 다양한 구현예들이 상세히 설명되었지만, 그 구현예들의 변형 및 개조가 본 기술분야에 숙련된 자에게 발생할 수 있음이 명백하다. 그러나, 그러한 변형 및 개조는 이하의 모범적 청구범위에 제시하는 바와 같은 본 발명의 범위 내에 있다는 것이 명백히 이해되어야 한다.
Claims (33)
- 다투약 요법에서 DA-DKP를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 관절 징후를 치료하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 관절 징후는 관절 질환인, 방법. - 제 2 항에 있어서,
상기 관절 질환은 퇴행성 관절 질환인, 방법. - 제 3 항에 있어서,
상기 퇴행성 관절 질환은 골관절염인, 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 관절 징후는 관절 손상인, 방법. - 제 5 항에 있어서,
상기 관절 손상은 외상성 손상 및 수술 후 손상 중 하나 이상인, 방법. - 제 5 항에 있어서,
상기 관절 손상은 반복사용 긴장성 손상인, 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 관절 징후는 염증인, 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 조성물은 국부 투여, 국소 투여, 및 주사로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 경로에 의해 투여되는, 방법. - 제 9 항에 있어서,
상기 주사에 의한 투여는 관절내 주사에 의한 것인, 방법. - 제 10 항에 있어서,
상기 관절내 주사에 의해 투여되는 조성물은, DA-DKP의 농도가 약 50μM~약 350μM을 갖는 조성물인, 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 조성물은 N-아세틸-트립토판(NAT), 카프릴산, 카프릴레이트 또는 이들의 조합물을 추가로 포함하는, 방법. - 제 10 항에 있어서,
상기 조성물은 NAT, 카프릴산, 카프릴레이트 또는 이들의 조합물의 농도가 약 4mM~약 20mM을 갖는 조성물인, 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 DA-DKP는 사람 혈청 알부민 조성물의 용액으로부터 알부민을 제거하여 제조된 조성물 내에 있는, 방법. - 제 14 항에 있어서,
상기 알부민을 제거하는 단계는 한외여과, 수크로스 구배 원심분리, 크로마토그래피, 염 침전, 및 초음파분리(sonication)로 이루어진 군으로부터 선택되는 분리방법에 의해 사람 혈청 알부민 조성물을 처리하는 단계를 포함하는, 방법. - 제 15 항에 있어서,
상기 제거 단계는 사람 혈청 알부민 조성물이 알부민을 함유하는 분획분자량을 가진 한외여과막 상으로 통과하는 단계를 포함하고, 여기서 얻어진 여과액은 DA-DKP를 포함하는, 방법. - 제 16 항에 있어서,
상기 한외여과막은 분획분자량이 50kDa 미만, 40kDa 미만, 30kDa 미만, 20kDa 미만, 10kDa 미만, 5kDa 미만 또는 3kDa 미만인, 방법. - 제 14 항에 있어서,
상기 조성물은 NAT, 카프릴산, 카프릴레이트 또는 이들의 조합물을 추가로 포함하는, 방법. - 제 18 항에 있어서,
상기 조성물은 NAT, 카프릴산, 카프릴레이트 또는 이들의 조합물의 농도가 약 4mM~약 20mM을 갖는 조성물인, 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 약학 조성물은 진통제, 항염증제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 2의 약물을 추가로 포함하는, 방법. - 제 1 항 있어서,
상기 다투약 요법에서의 복용 횟수는 2회 내지 10회인, 방법. - 제 1 항 있어서,
상기 다투약 요법에서의 복용 횟수는 2회 내지 8회인, 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 다투약 요법에서의 복용 횟수는 2회 내지 6회인, 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 다투약 요법에서의 복용 횟수는 2회 내지 4회인, 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 다투약 요법에서의 복용 횟수는 3회인, 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 다투약 요법에서의 복용 사이의 시간은 2일 내지 6주인, 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 다투약 요법에서의 복용 사이의 시간은 2일 내지 6주인, 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 다투약 요법에서의 복용 사이의 시간은 2일 내지 5주인, 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 다투약 요법에서의 복용 사이의 시간은 2일 내지 4주인, 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 다투약 요법에서의 복용 사이의 시간은 2일 내지 3주인, 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 다투약 요법에서의 복용 사이의 시간은 1주 내지 3주인, 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 다투약 요법에서의 복용 사이의 시간은 약 2주인, 방법. - 관절내 주사를 통해 발병된 관절 안으로, 제 1의 복용, 제 2의 복용, 및 제 3의 복용을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 제 1의 복용, 제 2의 복용, 및 제 3의 복용 각각은 사람 혈청 알부민 중 <5000MW 분획의 4mL를 포함하고, 제 2의 복용이 제 1의 복용 후 2주에 투여되고 제 3의 복용이 제 2의 복용 후 2주에 투여되는, 골관절염을 치료하는 방법.
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