NO300592B1 - Imidazopyridin PAF/H1 antagonister - Google Patents

Imidazopyridin PAF/H1 antagonister Download PDF

Info

Publication number
NO300592B1
NO300592B1 NO932889A NO932889A NO300592B1 NO 300592 B1 NO300592 B1 NO 300592B1 NO 932889 A NO932889 A NO 932889A NO 932889 A NO932889 A NO 932889A NO 300592 B1 NO300592 B1 NO 300592B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyrid
methylimidazo
ylidene
piperidine
dihydro
Prior art date
Application number
NO932889A
Other languages
English (en)
Other versions
NO932889L (no
NO932889D0 (no
Inventor
David Alker
Robert John Bass
Kelvin Cooper
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO932889L publication Critical patent/NO932889L/no
Publication of NO932889D0 publication Critical patent/NO932889D0/no
Publication of NO300592B1 publication Critical patent/NO300592B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår imidazopyridiner, spesielt visse 4-substituerte-l-(2-metylimdazo[4,5-c]pyrid-l-yl)-benzen og -alkylbenzenderivater. Forbindelsene har både histamin (Hj og blodplateaktiverende faktor (PAF) antago-nistaktiviteter, og har klinisk anvendelighet ved behandling av allergiske inflammatoriske tilstander både i luftveis-systemet, såsom allergisk rhinitis, sinusitis og astma, og hud, såsom atopisk dermatitis og urticaria.
De akutte symptomer på allergisk rhinitis, f eks nysing, sekresjon fra nese og øyne og kløe, blir generelt godt kon-trollert av H-l-antagonister. Imidlertid oppviser disse midler lite eller ingen lettelse på tilstanden forårsaket både av vasodilasjon og ødem grunnet den økte vaskulære permeabilitet. Videre påvirker H^-antagonister ikke akkumuleringen av inflammatoriske celler som medvirker til både den forsinkede respons og hyper-responsiviteten overfor allergen i kroniske lidelser. Den kraftige ødemogene aktivitet til PAF sammen med dets kjente frigjøring fra og aktivering av mange typer inflammatoriske celler, indikerer at PAF-antagonist ville være effektiv mot histaminuavhengig blokkering og inflammatoriske trekk hos allergisk rhinitis. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er både PAF- og f^-antagonister, og har således potensi-ale å lette alle hovedsymptomer på kronisk allergisk rhinitis .
I tillegg, mens histamin hjelper til med den akutte bronko-konstriksjon overfor allergen i astma, har den liten effekt på enten de forsinkede bronkokonstriktorresponser eller den ikke-spesifikke bronkiale hyperresponsivitet assosiert med akkumuleringen av inflammatoriske celler i de nedre luft-veier. Rollene til PAF i denne inflammatoriske respons, sammen med dets bronkokonstriktoraktivitet, støtter den potensielle rolle for en dobbel PAF/H-l-antagonist ved behandling av astma. På lignende måte ville en dobbel PAF/ ^-antagonist være ventet å være overlegen i forhold til antihistaminer alene for behandling av allergiske, kutane sykdommer, såsom atopisk dermatitis og urticaria, fordi, mens antihistaminer reduserer kløing og rødme, er de mindre effek-tive mot opphovningsresponser assosiert med innløp av inflammatoriske celler. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen antas også å være av verdi ved behandling av andre tilstander hvor patofysiologiske endringer blir fremskaffet både av histamin og av histaminuavhengige inflammatoriske hendelser.
I søkers EP-søknad 0310386 er det beskrevet en serie av de hydropyridin-PAF-antagonister, hvor 2-posisjonssubstituenten innbefatter spesielt en (2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)-fenylgruppe. US 3.326.924 beskriver visse Aza-dibenzocyklo-heptener som antihistaminer innbefattende 3-aza-5-(4-pipe-ridyliden)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyklohepten og dets 4-aza analog (5,6-dihydro-ll-(4-piperidyliden)-HH-benzo-[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridin), såvel som 7 og 8-klor og 7, 8 og 9-metylderivater derav.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser av den generelle formel:
samt farmasøytisk akseptable salter derav, hvor: X er CH eller N;
Z er CH=CH eller S;
A er CH2CH2, CH=CH, CH(OH)CH2 eller COCH2;
B er en direkte binding eller -CH2-, -CH(CH3)- eller -C(CH3)2-eller når Z er CH=CH, kan B danne en cyklopentanring kondensert til den festede benzenring;
Y fullstendiggjør en kondensert ring som er
hvor R er H, halogen eller C^- C^ alkyl;
n er 0, 1 eller 2;
og m er 0 eller 1.
I den ovennevnte definisjon betyr uttrykket halogen, fluor, klor, brom eller jod; alkyl- og alkoksygrupper på 3 eller flere karbonatomer kan være rette eller forgrenede, og den sammenbindende gruppe A kan være bundet på hver måte når den er asymmetrisk. Når forbindelsene inneholder asymmetriske sentre kan forbindelsene eksistere som enantiomerer og diastereoisomerer. Slike isomerer kan adskilles ved fysiske metoder, f .eks. ved fraksjonær krystallisering eller kromato-graf i av utgangsforbindelsene eller av et passende salt eller derivater derav. Oppfinnelsen innbefatter alle enantiomerene enten de er adskilt eller ikke.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene av formel (I) som danner slike salter, er de som er dannet fra syrer som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter, f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat eller bisulfat, fosfat eller syrefosfat, acetat, sitrat, fumarat, glukonat, laktat, maleat, succinat og tartratsalter.
I foretrukne utførelsesformer for oppfinnelsen, X er N, Z er CH=CH og Y fullstendiggjør en benzo-kondensert ring av formel:
spesielt når R er H eller Cl. B er fortrinnsvis en direkte binding eller CH2 og n er 0 og m er 0. Spesielt foretrukket er forbindelser hvor R er Cl, B er en direkte binding, A er CH2CH2, n er 0 og m er 0.
Forbindelsen4-(8-klor-5,6-dihydro-llH-benzo[5,6]cyklohepta-[1, 2-b] -pyrid-ll-yliden) -1- [4- (2-metylimidazo [4, 5-c] pyrid-1-yl)-benzoyl]piperidin er spesielt foretrukket.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvor m er 0, kan fremstilles ved den følgende reaksjonsvei som innbefatter reaksjon av et piperidinderivat av formel (II) med en syre (eller akti-vert derivat derav) av formel (III).
Reaksjonen av forbindelsene av formel (II) og (III) blir oppnådd ved å bruke konvensjonelle amidkoblende teknikker. Således i en prosess blir reaksjonen oppnådd med reaktantene oppløst i et organisk oppløsningsmiddel, såsom diklormetan, ved å bruke diimid kondenseringsmiddel, f.eks. 3-(dimetyl-aminopropyl)-1-etyl-karbodiimid, eller N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid, fordelaktig i nærvær av en hydroksybenzotriazol og en organisk base, såsom N-metylmorfolin. Reaksjonen er generelt fullstendig etter en periode på fra 2-24 timer ved romtemperatur og produktet blir så isolert ved konvensjonelle fremgangsmåter, dvs. ved å vaske med vann eller filtrering for å fjerne ureabiproduktet og inndamping av oppløsningsmid-let. Produktet kan bli ytterligere renset ved krystallisering eller kromatografi om nødvendig.
Et antall av påfølgende transformasjonsreaksjoner er mulige. Således gir reduksjon av produktet hvor A er COCH2, f.eks. med natriumborhydrid, den tilsvarende forbindelse hvor A er CH(OH)CH2. N-oksyder (hvor m er 1) fremstilles ved oksydasjon av det tilsvarende imidazopyridin (m = 0) ved å bruke f eks 3-klorperbenzosyre.
Utgangsmaterialene av formel (II) fremstilles ved metoder nevnt i litteraturen ifølge fremgangsmåtene beskrevet av Engelhardt et al i J. Med. Chem., 1965, 8, 829; av Waldvogel et al. i Helvetica Chimica Acta, 1976, 59, 866 og i US patent 3.326.924. Utgangsmaterialene av formel (III) fremstilles i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i EP patent 0.310.386 og som beskrevet i fremgangsmåtene gitt nedenfor.
Aktivitetene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som Hx-antagonister er vist ved deres egenskap å inhibere histamin-indusert sammentrekning av marsvintrakea in vitro. Undersøk-else blir utført som følger: Spiralskåret marsinvintrakeastrimler suspenderes under belastning (2 g) i vevsbad inneholdende 15 ml kontinuerlig tilgasset (95% 02, 5% C02) Krebsbuffer (118 mM NaCl, 4,62 mM KC1, 1,16 mM MgS04, 1,18 mM KH2P04, 25 mM NaHC03, 11 mM glukose, 2,5 mM CaCl2) inneholdende indometasin (2 /im) . Etter en ekvilibreringsperiode på 45 min, blir histamin-dihydroklorid tilsatt til vevsbadet, til en endelig konsentrasjon på IO"<5 >M, og den resulterende sammentrekning registreres isometrisk. Etter sammentrekning i 30 min vaskes vevet med buffer inntil det er fullstendig avslappet til baselinje. Dette blir fulgt av en ytterligere histaminsammentrekning (3 0 min) og vask. Vev blir sammentrukket med histamin en tredje gang, men ikke vasket. Etter 30 min sammenhengende sammentrekning blir den første dose av forsøksforbindelse tilsatt til vevsbadet og effekten registrert i 20 min. Økende kumulative doser av forbindelse tilsettes hvert 20. min og effektene mengdebe-stemmes. En IC50-verdi blir regnet ut som konsentrasjonen av forbindelsen som er nødvendig for å avslappe den tredje sammenhengende histaminsammentrekning med 50%.
Aktiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som PAF-antagonister er vist ved deres egenskap å hemme blodplate-aggregeringsaktivitet av PAF in vitro. Undersøking blir utført som følger: Blodprøver blir tatt fra en kanin i 0,1 volumdeler (77 mM) dinatriumetylendiamin-tetraeddiksyre og prøvene sentrifugeres ved 150 x g i 15 min for å erholde blodplaterikt plasma. Plasma blir ytterligere sentrifugert ved 2000 x g i 10 min for å gi en blodplatepellet som vaskes med en bufferoppløs-ning (4 mM KH2P04, 6 mM Na2HP04, 100 mM NaCl, 55 mM glukose og 0,1% bovin serumalbumin, pH 7,25), og resuspenderes til slutt i bufferoppløsning til en konsentrasjon på 2 x IO<8> blodplater/ml. De vaskede blodplater blir preinkubert med omrøring i 2 min ved 37°C i et aggregometer i nærvær av et ADP-fjern-ende system (1 mM kreatininfosfat, 27 U/ml kreatininfosfo-kinase og 10 mM MgCl2) , 1 mM CaCl2 og hvert bæremateriale alene (dimetylsulfoksyd) eller bæremateriale inneholdende den spesielle forbindelse som undersøkes. C18-PAF tilsettes ved en tilstrekkelig konsentrasjon for å gi en maksimal aggrege-rende respons ved fravær av f orsøksf orbindelse (IO"<8> - IO"<9 >M) , og blodplateaggregering måles ved å følge økningen i lystransmisjon av oppløsningen. Forsøket blir gjentatt i nærvær av et område av konsentrasjoner av forsøksforbindel-sen, og konsentrasjonen av forbindelsen som er nødvendig for å redusere responsen til 50% av dets maksimale verdi blir nedtegnet som IC50-verdien.
Aktiviteten av forbindelsene av formel (I) som doble PAF- og H1-antagonister blir vist in vivo ved deres egenskap å inhibere økninger i kutan vaskulær permeabilitet, indusert av intradermale injeksjoner av PAF eller histamin i mus. Dyr blir dosert oralt eller intravenøst med forsøksforbindelsen. 45 min (for oral) eller 10 min (for i.v.) etter dosering, blir hvert dyr gitt en enkel intradermal injeksjon med enten histamin (13,5 nmol) eller PAF (30 pmol) i sin dorsale side, direkte bak hodet. Umiddelbart etter injeksjonen blir Evans Blue fargestoff (250 /il, 6,25 mg/ml) injisert intravenøst. Etter 3 0 min blir dyrene avlivet med en dødelig injeksjon av pentobarbiton, den dorsale hud blir fjernet, og områdene av intradermal blåfarging blir utstanset. Utstrekningen av blåfarging blir målt ved å ekstrahere fargestoffet fra hudut-stansingene med formamid i 24 timer ved 70°C og registrere absorpsjonen ved 620 nm i et spektrofotometer. ID50 regnes ut som dosen av forbindelse som redusere absorbans (blåfarging) med 50% sammenlignet med ubehandlede kontroller.
For terapeutisk bruk vil forbindelsene av formel (I) generelt tilføres i blanding med et farmasøytisk bæremiddel valgt med hensyn til den påtenkte tilføringsrute og standard farma-søytisk praksis. F.eks. kan de bli tilført oralt i form av tabletter inneholdende slike eksipienter som stivelse eller laktose, eller i kapsler eller ovuler, enten alene eller i blanding med eksipienter, eller i form av eliksirer eller suspensjoner inneholdende smaks- eller fargestoffer. De kan injiseres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subkutant. For parenteral tilførsel blir de best brukt i form av en steril, vandig oppløsning som kan inneholde andre substanser, f.eks. nok salter eller glukose til å gjøre oppløsningen isoton med blod.
For tilførsel til mennesker ved kurerende eller profylaktisk behandling av allergiske og inflammatoriske tilstander, vil orale doser av forbindelsene generelt være i området fra 2 - 1000 mg daglig for en gjennomsnittlig voksen pasient (70 kg) . Således, for en typisk voksen pasient, vil enkelte tabletter eller kapsler inneholde fra 1 - 500 mg aktiv forbindelse i et egnet farmasøytisk akseptabelt tilføringsmiddel eller bæremiddel. Doser for intravenøs tilførsel vil typisk være innenfor et område på 1 - 10 mg pr. enkeltdose etter behov. For behandlingen av allergisk astma og rhinitis kan intranasal tilførsel eller inhalasjon, via en nebulisator eller aerosol, være den foretrukne rute for medikamenttilførsel. Dosenivå ved denne rute vil være innenfor området 0,1 - 50 mg pr. enkeltdose etter behov. I praksis vil legen bestemme den faktiske dose som vil være best egnet for en enkelt pasient, og den vil variere med alder, vekt og respons hos den spesielle pasient. De ovennevnte doser er eksempelvise for det gjennomsnittlige tilfelle, men det kan selvfølgelig være individuelle tilfeller hvor høyere eller lavere doseområder er nødvendige, og slike ligger innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Således, i et ytterligere aspekt, fremskaffer oppfinnelsen en farmasøytisk blanding inneholdende en forbindelse av formel (I) , eller et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bæremiddel.
Oppfinnelsen innbefatter også en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for bruk i medisin, spesielt ved behandling av allergiske og inflammatoriske tilstander hos mennesker.
Fremstillingen av forbindelsene av formel (I) vil nå mer spesielt bli illustrert under henvisning til de følgende eksperimentelle eksempler. Renheten av forbindelsene ble rutinemessig overvåket ved tynnsj iktskromatografi ved å bruke Merck Kieselgel 60 F254-plater. H-L-kjernemagnetiske resonans-spektra ble nedtegnet ved å bruke enten et Nicolet QE-300 eller et Bruker AC-300 spektrometer, og var i alle tilfeller konsistente med de angitte strukturer. Kjemiske skift er gitt i deler per million, nedstrøms fra tetrametylsilan ved å bruke vanlige forkortelser for angivelsen av hovedtopper; s, singlet; d, dublet; t, triplet; m, multiplet og br, bred.
EKSEMPEL 1
4-( 8- klor- 5, 6- dihydro- llH- benzof5, 61cyklohepta fl, 2- blpyrid-11- yliden)- 1- T4-( 2- metylimidazo[ 4, 5- cl pyrid- l- vl)- benzoyll - piperidin hemihydrat
En oppløsning av 4-(8-klor-5,6-dihydro-llH-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyrid-ll-yliden)piperidin (224 mg, 0,75 mmol) og 4-(2-metylimidazo[4,5-c]pyid-l-yl)benzosyre (190 mg, 0,75 mmol) i diklormetan (12 ml) ble behandlet sekvensielt med 1-hydroksybenzotriazolhydrat (102 mg, 0,75 mmol), 1-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (290 mg, 1,5 mmol) og 4-metylmorfolin (165 fil; 1,5 mmol) . Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset med kromatografi på silika ved å bruke diklormetan pluss 3-4% metanol som elueringsmiddel. Passende fraksjoner ble slått sammen og inndampet for å gi tittelforbindelsen (113 mg, 27%) som et fargeløst skum som ble karakterisert som et hemihydrat.
Funnet: C,71,l; H,5,2; N,12,3.
C33H28C1N50 • 0,5 H20 krever C,71.4; H,5,3; N,12,6%.
EKSEMPLER 2-6
De følgende eksempler ble fremstilt ved å omsette 4-(8-klor-5, 6-dihydro-llH-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-b] pyrid-ll-yliden) - piperidin med den passende syre ved å bruke fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, og ble karakterisert i den angitte form.
EKSEMPEL 7
4 -( 5H- dibenzora, d1cyklohepten- 5- yliden)- 1-[ 4-( 2- metylimidazo T4, 5- clpyrid- l- vl) benzoyll piperidin hemihydrat
Dette ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 ved å bruke 4-5H-dibenzo [a,d]cyklohepten-5-yliden)piperidin hydroklorid (se J. Med. Chem., 1965, 8, 829) i stedet for 4-(8-klor-5,6-dihydro-llH-benzo [5, 6] cyklohepta [1,2-b] pyridin-ll-yliden) - piperidin. Tittelforbindelsen ble erholdt som et fargeløst skum og ble karakterisert som et hemihydrat.
Funnet: C,78,9; H,5,6; N,11,0.
C34H28N40 0,5 H20 krever C,78,9; H,5,8; N,10,8%.
EKSEMPEL 8
1- [ 4- ( 2- metvlimidazo [ 4 , 5- c] pyrid- l- yl) benzoyll - 4- ( 10- okso-9 , 10- dihvdro- 4H- benzo f4 , 51 cyklohepta fl, 2- bl tiofen- 4- yliden) - piperidin
Dette ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 ved å bruke 4-(10-okso-9,10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyklohepta [1, 2-b] tio-fen-4-yliden)-piperidin (se Heiv. Chim. Acta, 1976, 59, 886) i stedet for 4-(8-klor-5,6-dihydro-llH-benzo[5,6] cyklohepta-[1, 2-b]pyrid-ll-yliden)piperidin. Tittelforbindelsen ble erholdt som et fargeløst skum som ble karakterisert som et monohydrat.
Funnet: C,70,l; H,5,l; N,10,l.
C32H26N402S • H20 krever C,70,0; H,5,l; N,10,2%.
EKSEMPEL 9
4-( 8- klor- 5, 6- dihydro- llH- benzo f 5, 61 cyklohepta fl, 2- bl pyrid-ll- yliden) - 1- T4-( 2- metylimidazo T4, 5- cl pyrid- l- yl- 5- oksvd)-benzoyllpiperidin
En oppløsning av 3-klorperbenzosyre (50%; 126 mg, 0,3 7 mmol) i diklormetan (3 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 min til en omrørt, isavkjølt oppløsning av 4-(8-klor-5,6-dihydro-HH-benzo [5,6]cyklohepta[1,2-b]pyrid-ll-yliden)-1- [4- (2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)benzoyl]piperidin hemihydrat (200 mg, 0,37 mmol) (Eksempel 1). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 19 timer, behandlet med en større porsjon av 3-klorperbenzosyre (25 mg), omrørt med isavkjøling i ytterligere 25 timer, vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset med kromatografi på silika ved å bruke diklormetan pluss 5% metanol pluss 0,1 - 0,5% mettet, vandig ammoniumoppløsning som elueringsmiddel. Passende fraksjoner ble slått sammen og inndampet for å gi tittelforbindelsen (44 mg, 21%) som et fargeløst glass, smp 176-180°C, som ble karakterisert ved sitt ^-NMR spektrum.
■"■H-NMR (CDC13) U= 9,03(lH,s), 8,39(1H,d,J=8Hz), 8,04(lH,s), 7,64(2H,d,J=8Hz) , 7,37(2H,d,J=8Hz) , 6,95-7,25(6H,m) , 3,25-4,15(4H,m), 1,7-3,0 (8H,m) .
EKSEMPEL 10
4-( 10- hydroksy- 9, 10- dihydro- 4H- benzo f 4, 51 cyklohepta Tl, 2- bl - tiofen- 4- yliden)- 1-[ 4-( 2 - metylimidazor4, 5- c] pyrid- l- yl) - benzoyllpi<p>eridin
En oppløsning av 1-[4-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)-benzoyl]-4-(10-okso-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyklohepta-[1,2-b]-tiofen-4-yliden)piperidin (200 mg, 0,38 mmol)
(eksempel 8) og natriumborhydrid (200 mg) i metanol (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og inndampet. Residuet ble delt mellom diklormetan og vann, og det organisk sjikt ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble findelt med heksan for å gi tittelforbindelsen (70 mg, 35%) som er et fargeløst skum, som ble karakterisert som et dihydrat.
Funnet: C,67,9; H,5,4; N,9,6.
C32H28N402S • 2 H20 krever C,67,5; H,5,6; N,9,9%.
EKSEMPEL 11
4-( 8- klor- 5, 6- dihydro- 6- okso- llH- benzo\ S . 61 cyklohepta fl, 2- b]-pyrid- ll- yliden) - 1- [ 4- ( 2- metylimidazo f4 , 5- c] pyrid- l- yl) - benzoyl] piperidin
Dette ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 ved bruk av 4-(8-klor-5,6-dihydro-6-okso-lllH-benzo[5, 6]cyklohepta[1,2-b]pyrid-ll-yliden)piperidin (se J. Org. Chem., 1990, 55, 3341) i stedet for 4-(8-klor-5,6-dihydro-llH-benzo[5,6]-cyklohepta[1,2-b]pyrid-ll-yliden)piperidin.Tittelforbindelsen ble erholdt som en fargeløs gummi som ble karakterisert inneholdende 1,5 ekvivalenter av vann.
Funnet: C,67,2; H,5,2; N,ll,4.
C33H26C1N502 1,5 H20 krever C,67,0; H,4,9; N,ll,9%.
EKSEMPEL 12
4-( 10, ll- dihydro- 5H- dibenzo[ a, dl cvklohepten- 5- yliden)- 1-[ 4-( 2- metylimidazo T4, 5- clpyrid- l- yl) benzoyl] piperidin
Dette ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 ved bruk av 4-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)piper-idin (se EP-A-0.347.123, 1989) i stedet for 4-(8-klor-5,6-dihydro-HH-benzo [5,6] cyklohepta [1, 2-b] pyr idin-11 -yliden) piperidin. Tittelforbindelsen ble erholdt som et fargeløst skum (248 mg, 48%) som ble karakterisert som et hemihydrat.
Funnet: C,78,4; H,5,9; N,10,7.
C34H30N4O • 0,5 H20 krever C,78,5; H,6,0; N,10,8%.
EKSEMPEL 13
4- ( 8- klor- llH- benzo f5 , 61 cyklohepta Tl, 2- b] pyrid- ll- yliden) - 1-T4-( 2- metylimidazo f4, 5- c] pyrid- l- yl) benzoyl] piperidin
Dette ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 ved bruk av 4- (8-klor-llH-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-b] pyrid-ll-yliden) - piperidin (se WO 88/03138, 1988) i stedet for 4-(8-klor-5,6-dihydro-HH-benzo [5,6]cyklohepta[1,2-b] pyrid-11-yliden-piperidin. Tittelforbindelsen ble erholdt som en fargeløs gummi, Rf 0,25 (silika, oppløsningssystem: CH2C12, CH3OH, NH4OH; 98:7:1), som ble karakterisert ved dets massespektrum. M/e, M+ = 543 (C33H26C1N50) .
EKSEMPEL 14
4- ( 5, 6- dihvdro- llH- benzo T5, 61 cyklohepta[ 1, 2- bl- pyrid- ll-yliden) - 1- T4-( 2- metylimidazo f 4, 5- c] pyrid- l- yl)- benzoyll - piperidin
Dette ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 ved bruk av 4-(5, 6-dihydro-llH-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-b] pyrid-ll-yliden) - piperidin (se J. Med. Chem, 1972, 15, 750) i stedet for 4-(8-klor-5,6-dihydro-llH-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyrid-ll-yliden) piperidin . Tittelf orbindelsen ble erholdt som et faststoff, smp. 243-245°C, som ble karakterisert inneholdende 0,67 ekvivalenter av vann.
Funnet: C,75,7; H,5,9; N,13,4.
C33H29N50 • 0,67 H20 krever C,75,7; H,5,8; N,13,4%.
EKSEMPEL 15
4- ( 8- klor- 5 . 6- dihydro- 6- hydroksy- llH- benzo [ 5, 61 cvklohepta-[ 1, 2- b] pyrid- ll- vliden)- 1- T4-( 2- metvlimidazo[ 4, 5- clpyrid- l-yl) benzoyl] piperidin
Dette ble fremstilt som beskrevet i eksempel 10 ved natrium-borhydridreduksjon av 4-(8-klor-5,6-dihydro-6-okso-llH-benzo [5, 6] cyklohepta [l, 2-b] pyrid-ll-yliden) -1- [4- (2-metylimidazo [4, 5-c] pyrid-l-yl) benzoyl] piperidin (se eksempel 11) . Tittelf orbindelsen ble erholdt som en fargeløs gummi, Rf 0,30 (silika, oppløsningssystem: CH2C12, CH30H, NH40H; 93:7:1), som ble karakterisert ved dets massespektrum. M/e, M+ = 561 (C33H28C1N502) .
EKSEMPEL 16
4-( 8- klor- 5, 6- dihvdro- llH- benzo f5, 6] cyklohepta[ 1, 2- blpyrid-ll- yliden) - 1- f5-( 2- metylimidazo[ 4, 5- c] pyrid- l- yl) tien- 2- oyll-piperidin
Dette ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 ved bruk av 5-(2-metylimidazo-[4,5-c]pyrid-l-yl)tiofen-2-karboksylsyre(se fremstilling 8; 185 mg) i stedet for 4-(2-metylimidazo-[4,5-c]pyrid-l-yl)benzosyre. Tittelforbindelsen ble erholdt som et gyllenbrunt skum (121 mg, 38,5%) som ble karakterisert som et seskvihydrat.
Funnet: C,64,3; H,4,8; N,12,0.
C31H26C1N50S • 1,5 H20 krever C,64,3; H,5,0; N,12,l%.
EKSEMPEL 17
4- ( 8- metyl- 5 , 6- dihydro- llH- benzo f5 , 61 cyklohepta [ 1, 2- bl - pyrid-ll- yliden) - 1- T4-( 2- metvlimidazo T4, 5- c] pyrid- l- yl)- benzoyl]-piperidin
Dette ble fremstilt som i eksempel 1 ved bruk av 4- (8-metyl-5, 6-dihydro-llH-benzo [5,6] cyklohepta [1, 2-b] pyrid-ll-yliden) - piperidin (se J. Med. Chem, 1991, 34, 457-461; 300 mg) i stedet for 4-(8-klor-5,6-dihydro-llH-benzo[5,6]cyklohepta-[1, 2-b] pyrid-ll-yliden)piperidin. Tittelforbindelsen ble erholdt som et glass (270 mg, 49,6%) som ble karakterisert inneholdende 0,25 mol diklormetan.
Funnet: C,74,8; H,6,0; N,12,7.
C34H31N50 • 0,25 CH2C12 krever C,75,2; H,5,8; N,12,8%.
EKSEMPEL 18
4- ( 8- klor- 5 , 6- dihydro- 5- okso- llH- benzo [ 5 , 61 cyklohepta [ 1, 2-bl pyrid- ll- yliden) - 1- T4- ( 2- metylimidazo [ 4 , 5- c] pyrid- l- yl) - benzoyll<p>iperidin
Dette ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 ved bruk av 4-(8-klor-5,6-dihydro-5-okso-llH-benzo[5,6]cyklohepta [1,2-b]pyrid-ll-yliden)piperidin (se J. Org. Chem, 1990, 55, 3341; 80 mg) i stedet f or 4-(8-klor-5,6-dihydro-llH-benzo-[5,6]-cyklohepta[1,2-b]pyrid-ll-yliden)piperidin.Tittelforbindelsen ble erholdt som et gyllenbrunt skum (60 mg, 43,5%) . Rf 0,08 (silika; oppløsningssystem: CH3C02C2H5, CH3OH, NH40H; 80:20:1). m/e, M+ = 559 (C33H26C1N502) .
EKSEMPEL 19
4- ( 8- klor- 5 , 6- dihydro- 5- hydroksy- llH- benzo [ 5, 6] cyklohepta-n, 2- b] pyrid- ll- vliden)- 1- T4-( 2- metylimidazo[ 4, 5- clpvrid- 1-yl) benzoyllpiperidin
Dette ble fremstilt som beskrevet i eksempel 10 ved natrium-borhydridreduksjon av 4-(8-klor-5,6-dihydro-5-okso-llH-benzo-[5,6] cyklohepta[1,2-b]pyrid-ll-yliden)-1-[4-(2-metyimidazo-[4 , 5-c] pyrid-l-yl) benzoyl] piperidin (fra eksempel 18; 40 mg) . Tittelf orbindelsen ble erholdt som et gult skum (35 mg, 87%) som ble karakterisert som en hydratinneholdende 0,33 ekviva-lent av etylacetat.
Funnet: C,67,7; H,5,2; N,ll,4.
C33H28C1N502 • H20 • 0,33 C4H802 krever C,67,7; H,5,l; N,ll,5%.
FREMSTILLING 1
4-( 2- metylimidazo T4, 5- c] pyrid- l- yl) benzosyre
En blanding av 4-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)benzoni-tril (se EP-0.310.386) (12,0 g, 51,3 mmol) og natriumhydroksyd (22,0 g, 0,55 mmol) i en blanding av etanol (55 ml) og vann (55 ml) ble oppvarmet under nitrogen ved tilbakeløp i 1,5 time, avkjølt og konsentrert under redusert trykk. Det brune residuum ble oppløst i isvann og iseddiksyre (33 ml) ble tilsatt. Det resulterende presipitat ble samlet opp, vasket med vann og tørket under vakuum ved 70°C for å gi tittelforbindelsen (9,1 g, 70%) som et brunnfarget faststoff som ble karakterisert ved sitt <1>H-NMR spektrum.
<X>H-NMR (DMSO-d6) , 2,50(3H,s), 7 , 25 (1H, d, J=5Hz) , 7,72(2H,d,J= 8Hz), 8,16(2H,d,J=8Hz) , 8,30(1H,d,J=5Hz), 8,92(lH,s).
FREMSTILLING 2
Etyl 4-( 2- metvlimidazo[ 4, 5- c] pyrid- l- yl) fenylacetat
a) Etyl 4-aminofenylacetat (17,7 g, 0,1 mol) og natrium-hydrogenkarbonat (8,4 g, 0,1 mol) ble omrørt i etanol (200
ml) . 4-klor-3-nitropyridin (15,9 g, 0,1 mol) ble tilsatt som en oppløsning i etanol (50 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble så inndampet til lite volum og helt opp i etylacetat (50 0 ml) og oppløsningen ble vasket med vann (200 ml). Den organiske fase ble så ekstrahert med 0,5 M saltsyre og de sammenslåtte, vandige ekstrakter, basifisert med 2 M natriumhydroksyd og ekstrahert med diklormetan. De sammenslåtte, organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble rekrystallisert fra vandig etanol for å gi etyl 4-(3-nitropyrid-4-ylamino)fenylacetat (7,32 g), smp. 124-126°C. Ytterligere 8,56 g ble gjenvunnet fra moderlutene.
b) Det ovennevnte produkt (15,7 g) ble hydrogenert ved 60 psi (4,1 bar) over 5% palladium på trekull i 3 timer ved
romtemperatur. Filtrering og inndampning av oppløsningsmidlet ga etyl 4-(3-aminopyrid-4-ylamino)fenylacetat (14,1 g).
c) Etyl 4-(3-aminopyrid-4-ylamino)fenylacetat (14,1 g, 52 mmol), eddiksyre (100 ml) og eddiksyreanhydrid (100 ml) ble
blandet og oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen i 1,5 timer. Den avkjølte oppløsning ble inndampet til tørrhet og basifisert med 10% vandig natriumkarbonatoppløsning, derpå ekstrahert med diklormetan. De sammenslåtte organiske ekstrakter ble inndampet til tørrhet og renset med kromatografi på silika under eluering med diklormetan/etanol for å gi etyl 4-(2-metylimidazo[4,5-c]-pyrid-l-yl)fenylacetat (13,6 g).
FREMSTILLING 3
4-( 2- metylimidazo[ 4, 5- c] pyrid- l- vl) fenyleddiksvre
En oppløsning av etyl 4-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)-fenylacetat (750 mg, 2,54 mmol) og natriumhydroksyd (160 mg, 4,0 mmol) i en blanding av etanol (5 ml) og vann (5 ml), ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og inndampet. Residuet ble tatt opp i vann, surgjort med 2 M saltsyre til pH 4-5 og ekstrahert i 1-butanol. De kombinerte 1-butanolekstrakter ble inndampet og residuet ble triturert med dietyleter. Det resulterende faste stoff ble samlet opp, vasket med heksan og tørket for å gi tittelf orbindelsen (267 mg, 39%) som et brunt faststoff, smp 226-230°C, som ble karakterisert ved dets <1>H-NMR-spektrum.
■"■H-NMR (d6-DMSO) U = 8,86(lH,s), 8 , 23(1H,d,J=8Hz) , 7,48 (4H,s), 7,15(lH,d,J=8Hz), 3,70(2H,s), 2,42(3H,s).
FREMSTILLING 4
4-[( 2- metylimidazo r 4, 5- clpyrid- l- yl) metyllbenzosyre
Etyl 4-[ (2-metylimidazo [4, 5-c] pyrid-l-yl) metyl] benzoat (EP-A-0.33 0.327) ble hydrolysert ifølge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 3 ovenfor, for å gi tittelf orbindelsen som et fargeløst faststoff som ble brukt direkte i eksempel 3.
FREMSTILLING 5
5-( 2- metylimidazo r 4, 5- cl pyrid- l- yl) indan- 2- karboksylsyre
(a) Rykende salpetersyre (40 ml, 1,5 g/ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring til eddiksyreanhydrid (80 ml) , under opprettholdelse av temperaturen av blandingen ved 0°C. Etter at tilsetningen var fullstendig ble 2-cyanoindan (11,33 g, 79,5 mmol), (J. Chem. Soc. (B), (1969), 1197) tilsatt dråpevis under omrøring i løpet av 3 0 min, ved å opprettholde reaksjonstemperaturen mellom -5°C og 0°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 15 min og derpå helt over is. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (4 x 150 ml) og ekstrak-tene ble vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat (3 x 150 ml) , tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble rekry-stallisert fra etanol for å gi 2-cyano-5-nitroindan (12,09 g, 81%) som et gult, faststoff, smp. 80-82°C. (b) En oppløsning av 2-cyano-5-nitroindan (11,90 g, 63,3 mmol) i metanol/diklormetan = 1:1 (200 ml) ble hydrogenert over 10% palladium på trekull (1,2 g) ved 30 psi og 20°C i 5 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi 5-amino-2-cyanoindan (10,4 g) , som ble brukt direkte for neste reaksjon. En del rekrystallisert fra etanol, dannet lyserøde nåler, smp 73-76°C. (c) 4-klor-3-nitropyridin (11,46 g, 72,3 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 5-amino-2-cyanoindan (10,4 g, 65,7 mmol) i etanol (150 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, og derpå helt over et over-skudd av iskald vandig ammoniakk. Det gule, faststoff ble filtrert fra, delvis nedbrutt i varm etanol (150 ml) , avkjølt og refiltrert for å gi 2-cyano-5-(3-nitropyrid-4-ylamino)-indan (13,61 g, 74%). (d) 2-cyano-5-(3-nitropyrid-4-ylamino)indan (12,46 g, 44,5 mmol) ble suspendert i metanol/diklormetan = 1:1 (75 0 ml) , og hydrogenert ved 20°C og 30 psi over 10% palladium på trekull (1,25 g) i 2 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi 5-(3-amino-pyrid-4-ylamino)-2-cyanoindan (12,28 g, ca. kvantitativt) som et gult faststoff, smp. 98-100°C. (e) En blanding av 5-(3-aminopyrid-4-ylamino)-2-cyanoindan (12,28 g, ca 44,5 mmol fra trinn (d) ovenfor), eddiksyre (70 ml) og eddiksyreanhydrid (70 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i 1,75 timer, avkjølt og konsentrert under redusert trykk. Den gjenværende brune gummi ble oppløst i 2 M saltsyre (40 ml) og vasket med etylacetat (50 ml) . Det vandige lag ble gjort basisk ved tilsetning av 2 M vandig natriumhydroksyd, og produktet ble ekstrahert i diklormetan. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med vann (50 ml) , tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silika-gel under eluering med etylacetat/metanol (7:1), for å gi en brun gummi som ble rekrystallisert fra etylacetat/metanol, for å gi 2-cyano-5-(2-metylimidazo[4,5-c] pyrid-l-yl)indan som et off-white pulver (9,67 g, 79%), smp. 174-176°C.
Funnet: C,74,4; H,5,2; N,20,7.
C17H14N4 krever C,74,4; H,5,l; N,20,4%.
(f) En blanding av 2-cyano-5-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-1-
yl)indan (73 9 mg, 2,70 mmol), 50% vandig natriumhydroksyd (1 ml) og metanol (6 ml) ble varmet til tilbakeløp under nitrogen i 9 timer, avkjølt, helt over is og pH av oppløsningen ble justert til pH 5 ved tilsetning av 2 M saltsyre. Det resulterende presipitat ble samlet opp ved filtrering, og tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen, (426 mg, 54%) som et fargeløst faststoff, smp 264-267°C. Funnet.:C,68,9; H,5,l; N,14,l;
C17H15N302 • 0,2 H20 krever C,68,8; H,5,2; N,14,l%.
FREMSTILLING 6
3-( 2- metylimidazo T4, 5- c] pyrid- l- yl) benzosyre
a) En oppløsning av etyl 3-aminobenzoat (3,3 g, 20 mmol) og 4-klor-3-nitropyridin (3,17 g, 20 mmol) i etanol (150 ml) ble
omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter avkjølt i et isbad. Det resulterende presipitat ble samlet, vasket med iskald etanol og tørket for å gi etyl 3-(3-nitro-4-pyridyl-amino)benzoat hydroklorid (4,17 g) som et gult krystallinsk faststoff, smp 201-204°C.
Funnet: C,51,2; H,4,4; N,12,9.
C14H13N304 • HC1 krever C,51,9; H,4,3; N,13,0%.
Moderlutene ble inndampet og residuet rekrystallisert fra etanol for å gi ytterligere 1,2 g produkt. b) Det ovennevnte produkt (5,2 g) ble fordelt mellom etylacetat og 10% vandig natriumkarbonatoppløsning, og det organiske lag ble vasket med vann, tørket over magnesium-sulf at og inndampet. Residuet ble oppløst i etanol (3 00 ml) og oppløsningen ble omrørt under en hydrogenatomosfære (4 0 psi, 2,76 bar) ved romtemperatur i nærvær av 5% palladium på trekull i 16 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet for å gi etyl 3-(3-amino-4-pyridylamino)benzoat (4,8 g) som et fargeløs faststoff, smp. 89-91°C. c) En oppløsning av det ovennevnte produkt (4,8 g) i eddiksyre (25 ml) og eddiksyreanhydrid (25 ml) ble oppvarmet
under tilbakeløp i 2 timer og inndampet. Den gjenværende olje ble helt i vann, basifisert med fast natriumkarbonat og ekstrahert i etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble rekrystallisert fra etylacetat for å gi etyl 3-(2-metylimidazo[4,5-c] pyrid-l-yl) benzoat (2,9 g) som et fargeløst faststoff, smp 120-121°C.
Funnet: C,69,l; H,5,4; N,14,8.
C15H15N302 krever C,68,3; H,5,3; N,14,9%.
d) En blanding av det ovennevnte produkt (1,0 g) og 2 M vandig natriumhydroksydoppløsning (2,2 ml) i etanol (10 ml)
ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Etanolen ble fjernet under vakuum og den gjenværende vandige oppløsning ble nøytralisert til pH 6 med 2 M saltsyre. Det resulterende presipitat ble samlet opp, vasket med iskaldt vann og dietyleter og tørket for å gi 3-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl) benzosyre (830 mg) som et fargeløst pulver, smp 205-206°C, og ble karakterisert inneholdende 0,75 ekvivalentdeler av vann.
Funnet: C,62,8; H,4,5; N,15,5.
Ci3HnN3°2 0,75 H20 krever C,63,0; H,4,7; N,15,7%.
FREMSTILLING 7
2-( 2- metylimidazo[ 4, 5- c] pyrid- l- yl) benzosyre
a) En oppløsning av etyl 2-aminobenzoat (3,17 g, 20 mmol) og 4-klor-3-nitropyridin (2,8 ml) i etanol (150 ml) ble
omrørt ved romtemperatur. i 60 timer. Det resulterende presipitat ble samlet opp, vasket med etanol og tørket for å gi etyl 2-(3-nitro-4-pyridylamino)benzoathydroklorid (3,9 g) som et gult, krystallinsk faststoff, smp 192-205°C.
Moderlutene ble inndampet og residuet ble rekrystallisert fra etanol for å gi ytterligere 1,5 g produkt. b) Det ovennevnte produkt (5,3 g) ble fordelt mellom etyl-lacetat og 10% vandig natriumkarbonatoppløsning, og det organiske lag ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble oppløst i etanol (800 ml) og oppløs-ningen ble omrørt under en atmosfære av hydrogen (40 psi, 2,76 bar) ved romtemperatur i nærvær av 5% palladium på trekull i 16 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet for å gi etyl 2-(3-amino-4-pyridylamino)benzoat (5,1
g) som en fargeløs olje.
c) En oppløsning av det ovennevnte produkt (5,0 g) i
eddiksyre (25 ml) og eddiksyreanhydrid (25 ml) ble oppvarmet
under tilbakeløp i 4 timer og inndampet. Den gjenværende olje ble helt opp i vann, basifisert med fast natriumkarbonat og ekstrahert i etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble rekrystallisert fra etylacetat for å gi etyl 2-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl) benzoat (3,20 g) som fargeløse krystaller, smp. 125-127°C.
d) En blanding av det ovennevnte produkt (1,0 g) og 2 M vandig natriumhydroksydoppløsning (2,2 ml) i etanol (10 ml)
ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Etanolen ble fjernet under vakuum, og den gjenværende vandige oppløsning nøy-tralisert til pH 6 med 2 M saltsyre. Det resulterende presipitat ble samlet opp, vasket med iskaldt vann og dietyleter og tørket for å gi 2-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)benzosyre (760 mg) som et fargeløst pulver, smp. 181-183°C, som ble karakterisert inneholdende 0,75 ekvivalentdeler av vann. Funnet: C,63,4; H,4,8; N,15,8.
Ci3HnN3°2 0,75 H20 krever C,63,0; H,4,7; N,15,7%.
FREMSTILLING 8
5- ( 2- metvlimidazo [ 4 , 5- cl pyrid- l- yl) tiof en- 2 - karboksyl svre
a) En oppløsning av 2-cyano-5-nitrotiofen (Berichte, 1943, 76B 419; 7,3 g, 47 mmol) i etanol (150 ml) ble hydrogenert
ved 20 psi (1,4 bar) over 30% palladium på trekull i 4,5 timer ved romtemperatur. Filtrering ga en oppløsning av 2-amino-5-cyanotiofen i etanol som ble brukt umiddelbart.
b) En oppløsning av det ovennevnte produkt (5,8 g, 47 mmol) i etanol ble omrørt med 4-klor-3-nitropyridin (8,89 g, 56
mmol) under nitrogen i mørket i 18 timer. Diklormetan (100 ml) og trietylamin (13 ml, 94 mmol) ble tilsatt, fulgt av silika (50 g) og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble tilsatt til en kromotografikolonne, under eluering initielt med diklormetan og deretter med diklormetan pluss 10% acetat. De produktinneholdende fraksjoner ble inndampet og det mørkerøde faststoff ble suspendert i etanol (100 ml) , og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 30 min. Etter avkjøling ble det faste stoff filtrert fra og tørket under vakuum for å gi 4-(5-cyanotien-2-yl)amino-3-nitropyridin (6,1 g, 52%).
Funnet: C,48,77; H,2,42; N,23,37.
C10H6N4O2S krever C,48,77; H,2,46; N,22,75% c) Det ovennevnte produkt ble hydrogenert ved 20 psi (1,4 bar) over 30% palladium på trekull i 4 timer ved romtemperatur. Filtrering og inndampning av oppløsningsmidlet ga 3-amino-4-(5-cyanotien-2-yl)aminopyridin (5,35 g, 100%) som ble brukt umiddelbart i krystalliseringstrinnet, ifølge fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 2c for å gi 2-cyano-5- (2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)tiofen (2,25 g, 46%).
<X>H NMR (CDC13) , U= 9,10(lH,s), 8 , 53 (1H, d, J=6Hz) , 7,75(lH,d, J=Hz), 7,26(lH,d,J=6Hz), 7,20(1H,d,J=4Hz), 2,62(3H,s).
d) En oppløsning av 2-cyano-5- (2-metylimidazo [4 , 5-c] -pyrid-mmol) i en blanding av etanol (23 ml) og vann (5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. pH ble justert til 6 med 2 N saltsyre og reaksjonen fortynnet til 50 0 ml med vann. Oppløsningen ble delt opp i to like porsjoner, og hver porsjon ble passert gjennom en kolonne av XAD-2 ionebytter-resin (350 g) under eluering med vann initielt, fulgt av metanol og vann (1:1) . De produktinneholdende fraksjoner ble slått sammen og oppløsningsmidlet inndampet under vakuum. Residuet ble tatt opp i kokende isopropylalkohol, filtrert og oppløsnings-midlet inndampet under vakuum; azeotroping med toluen ga tittelforbindelsen (1,8 g, 63%).
<X>H NMR (DMS0d6) , U = 8,91(lH,s), 8 , 36 (1H, d, J=5 , 5Hz) , 7,79(lH,d,J=4,0Hz), 7,47(1H,d,J=6Hz), 7,40(1H,d,J=6Hz), 2,55(3H,s).

Claims (8)

1. Forbindelse karakterisert ved at den har formel: samt farmasøytisk akseptable salter derav, hvor: X er CH eller N; Z er CH=CH eller S; A er CH2CH2, CH=CH, CH(OH)CH2 eller COCH2; B er en direkte binding eller -CH2-, -CH(CH3)- eller -(CH3)2-, eller når Z er CH=CH, kan B danne en cyklopentanring kondensert til den festede benzenring; Y fullstendiggjør en kondensert ring som er hvor R er H, halogen eller Cx-C4 alkyl; n er 0, 1 eller 2; og m er 0 eller 1.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er N, Z er CH=CH og Y fullstendiggjør en kondensert benzenring av formel :
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at B er en direkte binding eller CH2.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved atnerOogmerO.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R er Cl, B er en direkte binding og A er CH2CH2.
6. Forbindelse karakterisert ved at den er 4-(8-klor-5,6-dihydro-llH-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyrid-ll-yliden)-1-[4-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)-benzoyl]piperidin.
7. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som angitt i ethvert av kravene 1-6, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bæremiddel.
8. Anvendelse av forbindelse av formel (I) som angitt i ethvert av kravene 1-6, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstilling av et medikament for behandling av allergiske inflammatoriske tilstander hos mennesker .
NO932889A 1991-02-13 1993-08-13 Imidazopyridin PAF/H1 antagonister NO300592B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919102997A GB9102997D0 (en) 1991-02-13 1991-02-13 Therapeutic agents
PCT/EP1992/000163 WO1992014734A1 (en) 1991-02-13 1992-01-24 Imidazopyridine paf/h1 antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO932889L NO932889L (no) 1993-08-13
NO932889D0 NO932889D0 (no) 1993-08-13
NO300592B1 true NO300592B1 (no) 1997-06-23

Family

ID=10689943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO932889A NO300592B1 (no) 1991-02-13 1993-08-13 Imidazopyridin PAF/H1 antagonister

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5358953A (no)
EP (1) EP0572425B1 (no)
JP (1) JP2506541B2 (no)
KR (1) KR970005302B1 (no)
CN (1) CN1040326C (no)
AT (1) ATE109482T1 (no)
AU (1) AU650322B2 (no)
BR (1) BR9205615A (no)
CA (1) CA2099381C (no)
CZ (1) CZ280504B6 (no)
DE (1) DE69200304T2 (no)
DK (1) DK0572425T3 (no)
EG (1) EG20085A (no)
ES (1) ES2059212T3 (no)
FI (1) FI933531A (no)
GB (1) GB9102997D0 (no)
HU (2) HUT65947A (no)
IE (1) IE65125B1 (no)
IL (1) IL100887A (no)
MX (1) MX9200589A (no)
MY (1) MY108437A (no)
NO (1) NO300592B1 (no)
NZ (1) NZ241597A (no)
PL (1) PL169304B1 (no)
RU (1) RU2114845C1 (no)
TW (1) TW227000B (no)
WO (1) WO1992014734A1 (no)
YU (1) YU48238B (no)
ZA (1) ZA921005B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2042421B1 (es) * 1992-05-22 1994-08-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina.
AU3186395A (en) * 1994-08-10 1996-03-07 British Biotech Pharmaceuticals Limited Imidazopyridine derivatives as dual histamine (h1) and platelet activating factor (paf) antagonists
ES2087038B1 (es) * 1994-11-07 1997-03-16 Uriach & Cia Sa J Nuevas piperidinas con actividad antagonista del paf.
US5567711A (en) * 1995-04-19 1996-10-22 Abbott Laboratories Indole-3-carbonyl and indole-3-sulfonyl derivatives as platelet activating factor antagonists
GB9508748D0 (en) * 1995-04-28 1995-06-14 British Biotech Pharm Benzimidazole derivatives
BR9609892A (pt) * 1995-08-05 1999-05-25 British Biotech Pharm Derivados de imidazopiridina
EP1311269B1 (en) 2000-08-04 2012-02-29 DMI Biosciences, Inc. Method of using diketopiperazines and composition containing them
ES2572975T3 (es) 2003-05-15 2016-06-03 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Tratamiento de enfermedades mediadas por los linfocitos T
US7687515B2 (en) * 2006-01-17 2010-03-30 N.V. Organon 6-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives
TWI429641B (zh) 2008-01-30 2014-03-11 Nippon Zoki Pharmaceutical Co 哌啶衍生物
EP2300011A4 (en) 2008-05-27 2012-06-20 Dmi Life Sciences Inc METHODS AND THERAPEUTIC COMPOUNDS
WO2013000406A1 (zh) * 2011-06-28 2013-01-03 Lin Tongjun 抗-变态反应的苯并环庚并噻吩衍生物
EP3721884A1 (en) 2011-10-10 2020-10-14 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of degenerative joint disease with da-dkp (= aspartyl-alanyl diketopiperazine)
US9925300B2 (en) 2011-10-10 2018-03-27 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Implantable medical devices with increased immune tolerance, and methods for making and implanting
WO2013063413A1 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of rhinitis
CA2906864A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same
JP6723222B2 (ja) 2014-08-18 2020-07-15 アンピオ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 関節病態の治療
WO2016209969A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03503889A (ja) * 1988-03-15 1991-08-29 ジー．ディー．サール　アンド　カンパニー ＰＡＦ拮抗剤としての１Ｈ／３Ｈ‐［４‐（Ｎ，Ｎ‐ジシクロアルキル／分枝アルキルカルボキサミド）‐ベンジル］イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン類
ES2091195T3 (es) * 1988-04-28 1996-11-01 Schering Corp Compuestos policiclicos condensados, composiciones, metodos de preparacion y su uso como agentes antagonistas de paf, antihistaminicos y/o antiinflamatorios.
US5250681A (en) * 1988-06-02 1993-10-05 Ajinomoto Co., Inc. Piperidine derivatives and hypotensives containing the same
US5114919A (en) * 1990-02-26 1992-05-19 Merck & Co., Inc. Adjuncts in cancer chemotherapy
RO109450B1 (ro) * 1990-05-09 1995-02-28 Pfizer Derivati de imidazo (4,5-c) piridine, procedee de obtinere, compozitii care ii contin si metoda de tratament

Also Published As

Publication number Publication date
FI933531A0 (fi) 1993-08-10
HU9302327D0 (en) 1993-10-28
AU1168392A (en) 1992-09-15
EG20085A (en) 1997-05-31
MX9200589A (es) 1992-10-01
RU2114845C1 (ru) 1998-07-10
YU48238B (sh) 1997-08-22
DK0572425T3 (da) 1994-09-12
BR9205615A (pt) 1994-05-17
FI933531A (fi) 1993-08-10
CA2099381A1 (en) 1992-08-14
ES2059212T3 (es) 1994-11-01
CA2099381C (en) 1996-07-09
NO932889L (no) 1993-08-13
JPH06504992A (ja) 1994-06-09
EP0572425B1 (en) 1994-08-03
DE69200304T2 (de) 1994-12-08
CN1064275A (zh) 1992-09-09
IE65125B1 (en) 1995-10-04
GB9102997D0 (en) 1991-03-27
DE69200304D1 (de) 1994-09-08
IL100887A (en) 1996-01-19
CZ280504B6 (cs) 1996-02-14
YU14392A (sh) 1994-11-15
HU211202A9 (en) 1995-11-28
MY108437A (en) 1996-09-30
NZ241597A (en) 1993-04-28
AU650322B2 (en) 1994-06-16
TW227000B (no) 1994-07-21
US5358953A (en) 1994-10-25
IL100887A0 (en) 1992-11-15
NO932889D0 (no) 1993-08-13
JP2506541B2 (ja) 1996-06-12
IE920449A1 (en) 1992-08-12
HUT65947A (en) 1994-08-29
ATE109482T1 (de) 1994-08-15
EP0572425A1 (en) 1993-12-08
WO1992014734A1 (en) 1992-09-03
CS42592A3 (en) 1992-09-16
KR970005302B1 (ko) 1997-04-15
PL169304B1 (pl) 1996-06-28
CN1040326C (zh) 1998-10-21
ZA921005B (en) 1993-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO300592B1 (no) Imidazopyridin PAF/H1 antagonister
US5089496A (en) Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
EP1343761B1 (en) Piperidine mch antagonists and their use in the treatment of obesity
US4804658A (en) Imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions
US4879293A (en) Pyrrols [3,4-8]pyrazine derivatives, their production and use as anti-anxiety agents
JP4980928B2 (ja) Ｇタンパク質共役受容体（ｇｐｒ１１６）作動薬および肥満および糖尿病治療のためのその使用
JPH0678316B2 (ja) ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタピリジン類、組成物および使用法
JPH0761998B2 (ja) ビス―ベンゾまたはベンゾピリドシクロヘプタピペリジン、ピペリジリデンおよびピペラジン化合物および組成物
MXPA04007743A (es) Nuevos derivados de piridina y quinolina.
JPH0678315B2 (ja) 新規なベンゾピリド‐ピペリジン、ピペリジリデンおよびピペラジン化合物、組成物、製造法および利用法
SK70899A3 (en) 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives useful as nos inhibitors
US5250531A (en) Dihydropyrimidine antiallergy agents
AU2006201994A1 (en) New phenylpyridinylpiperazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH07505394A (ja) 橋渡しビスアリールカルビノール誘導体，組成物および使用法
US4192944A (en) Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents
US5438062A (en) Benzo(5,6)cycloheptapyridines, compositions and methods of use
FI101225B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-metyyli-imidatso£4,5-c|py rid-1-yylijohdannaisten valmistamiseksi
CZ111192A3 (en) Condensed diazepinones, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which they are comprised
US5665726A (en) Benzo[5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use
JPH064637B2 (ja) 新規なインドール誘導体
JPH05507932A (ja) イミダゾピリジンｐａｆ拮抗薬
JPH11503130A (ja) 新規方法
KR20000069063A (ko) Ｎ-(이미다졸릴부틸)벤젠설폰아미드 유도체, 이들의 제법 및치료에의 응용
PT100223B (pt) Processo para a preparacao de imidazopiridinas antagonistas de paf/h1
NO173062B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzo(5,6)cykloheptapyridiner