RO109450B1 - Derivati de imidazo (4,5-c) piridine, procedee de obtinere, compozitii care ii contin si metoda de tratament - Google Patents

Description

Prezenta invenție se referă la derivații de imidazo(4,5-c)-piridine, procedee pentru obținerea acestora, compoziții care îi conțin și la o metodă de utilizare în calitate de inhibitori ai factorului de activare a trombocilelor (PAF) și de blocare a receptorului D₄ de leucotrienă. în tratamentele de prevenire a astmului, artritei, psoriazisului și a unei largi game de tulburări inflamatorii.

Sunt cunoscuți compuși, cum sunt, naftalene disubstituite, dihidronaftalene sau tetraline cu formula generală:

în care: liniile punctate reprezintă eventual duble legături, R'¹ este 2-pirirdil, 2-chinolil, 2-pirazinil, 2-chinoxalinil. 2tiazolil, 2-benzotiazolil, 2-oxazolil. 2benzoxazolil, I-alchil-2-imidazolil sau 1alchil-2-benzimidazolil, și R^b este hidroxi. alcoxi inferior, alchil inferior sau perfluoroalchil, compuși care inhibă enzima lipogenază și are efecte antagoniste față de lecotriena D₄, fiind astfel, utili în prevenirea și tratamentul astmului (Brevet US 4661596).

Se cunosc dihidropiridine antagoniste ale PAF, folosite în tratamentul condițiilor alergice și inflamatorii, cu formula:

n2 θ ii K \ II 11 ,zN’cV	^Ar ^/CO-X-Y-Z
ι^\ΝR |	^R
II
în care: A este fenil	, R și R1 reprezintă
alchil sau arii, R2 și r'	reprezintă hidrogen

sau alchil, sau împreună cu atomul de azot formează un heterociclu, X este 0 sau NH, Y este -(CH₂)_ra-, în care m este 4 sau 5, (EP, A₂, 0330327).

Este cunoscută, de asemenea, prepararea de 1-carbamilbenzilimidazo (4,5-c)pi2 ridine utile ca PAF antagoniste (Brevet PCT/US 89/00975).

Sunt cunoscuți, de asemenea, derivați de 1,4-dihidropiridine 4-ari 1-2,6-disubstituite ca agenți antialergici și antiinflamatorii (Brevet US 4904671)

Prezenta invenție, lărgește gama derivaților de imido-pirirdine cu proprietăți antiinflamatorii, cu noi compuși, care prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale (I):

în care: Het reprezintă următoarele grupări:

A reprezintă -CH₂-O-; -C=C-; -CH=CH-, -C(CH,)=CH-, -CH₂NH-, -NHCH₂-, -(CH₂),„ CH₂S(O),„-, -NHCO-, -CONH- sau cicloalchilen cu 3...6 atomi de carbon; W reprezintă o grupare:

Rt în care, B respectarea condiției că în este -O-, atunci W repre-

și săruri de adiție acidă ale acesB

-CH₂O-,

-(CH₂)₂-, reprezintă -NHCH,-.

-CH(CH;)O-, -C(CH,)₂O-, -O-,

-OCH,-, -CH.OCH,. sau

/! este un număr întreg ales dintre I in este un număr întreg de la 0 la reprezintă hidrogen, fluor, difluor, diclor, metil, metoxi sau trifluormetil, iar și 2; 2; R clor,

eventual, într-o după care se transformă, sare de adiție acidă.

Compușii, cu formula sărurile de adiție acidă a acestora, generală I și

R, și R₂ reprezintă fiecare hidrogen, fluor, clor, metoxi, cu cazul zintă:

precum tora, acceptabile farmaceutic.

Compușii, cu formula generală I și sărurile de adiție acidă a acestora acceptabile farmaceutic, în cazul în care A este NHCO- sau -CONH-, restul substituienților având semnificațiile indicate anterior, se prepară prin supunerea unei reacții de cuplare, în mediu de 1-hidroxibenzotriazol și carbodiimidă și într-un solvent de reacție inert acceptabile farmaceutic, în cazul în care, B este -CH₂-, -CH(CH₂)O- sau -O-, se prepară prin aceea că, se supun unei reacții de cuplare:

Het-A-W-CH,OH

Het-A-W-CH(CH.)OH

Het-A-W-OH

Het-A-W-C(CH_ț),-OH

în prezență de trifenilfosfină și azodicarboxilat de dietil și într-un solvent de reacție inert, după care se transformă, eventual, produsul într-o sare de adiție cu un acid. 5

Compușii, cu formula generală 1. și sărurile de adiție acida ale acestora, acceptabile farmaceutic. în cazul în care, B este -OCH,-. restul substituienților fiind cei indicați anterior, se prepară, prin aceea că. se supun unei reacții de cuplare:

în prezență de trifenilfosfină și azodicarboxilat de dietil. într-un solvent de reacție neutru, după care produsul se transformă eventual, într-o sare de adiție cu un acid.

Compușii, cu formula generală I, și 10 sărurile de adiție acidă ale acestora, acceptabile farmaceutic. în cazul în care, B este -NHCO-. restul substituienților fiind cei indicați anterior, se prepară, prin aceea că, se supun unei reacții de cuplare:

în prezență de 1-hidroxibenzotriazol și o carbodiimidă. într-un solvent de reacție inert, după care produsul se transformă, eventual, într-o sare de adiție acidă.

Compuși, cu formula generală I, și 15 sărurile de adiție acidă ale acestora, acceptabile farmaceutic, în cazul în care, B este CH₂O- sau -CH₂OCH₂-, restul substituienților fiind cei indicați anterior, se prepară prin aceea că, se supun reacției:

Het-A-W-CH,X cu HO(CH₂)„-

în care: X este CI sau Br, sau 1, în prezență de bază iar p este 0 anorganică.

într-un solvent de reacție inert, după care produsul se transformă, eventual, într-o sare de adiție cu un acid.

Compuși, cu formula generală I, și sărurile de adiție acidă ale acestora, acceptabile farmaceutic, în cazul în care, B este -(CH-.)·,. restul substituienților fiind cei indicați anterior, se prepară prin aceea că. se supune unei reduceri catalitice compusul corespunzător în care, B este CH=CH-, după care produsul rezultat se transformă eventual. într-o sare de adiție cu un acid.

Compuși, cu formula generală I, și sărurile de adiție acidă ale acestora, acceptabile farmaceutic, în cazul în care, B este:

restul substituienților fiind cele indicate anterior, se prepară prin aceea că se supun 10 unei reacții de cuplare:

în care: Y este H sau CH,. în care prezența unui acid, la temperatură ridicată și într-un solvent de reacție inert, după care produsul rezultat se transfor- 15 mă. eventual. într-o sare de adiție cu un acid.

Compuși, cu formula generală 1. și sărurile de adiție acidă ale acestora, acceptabile farmaceutic. în cazul în care, B este NHCH₂-, restul substituienților fiind cei indicați anterior, se prepară prin aceea că. se supun reacției:

în prezența unui agent reducător, într-un solvent de reacție inert, după care produsul rezultat se transformă, eventual, într-o 20 sare de adiție cu un acid.

Conform invenției, se obțin compoziții farmaceutice, pentru administrare la om, a compușilor, conform invenției, în calitate de inhibitori ai factorului de activare a 25 trombocitelor și de receptori de blocare a leucotrienei D₄, care conțin în calitate de ingredient activ un compus cu formula generală I, sau o sare de adiție acidă, întro cantitate eficientă, alături de ingrediente 30 de suport neutre, acceptabile farmaceutic, în proporții și de tipuri cunoscute.

Un alt obiect, al prezentei invenții, îl constituie o metodă de tratament pentru inhibarea factorului de activare a trombocitelor și de blocare a receptorului D₄ de leucotrienă. prin administrarea pentru tratarea astmei și/sau artritei și/sau psoriazisului și/sau afecțiunilor gastrointestinale și/sau maladiilor cardiovasculare, a unei cantități de 0,5...50 mg mg/kg corp/zi. în doză unică sau de mai multe ori pe zi, a unui compus cu formula generală I.

Invenția, prezintă avantajul obținerii unor compuși noi, cu proprietăți farmacologice superioare, prin aceea că, posedă, atât capacitatea de a fi inhibitori PAF, cât și aceea de a bloca receptorii de LTD₄. ceea ce îi face extrem de utili ca agenți medicinali.

După cum s-a arătat mai sus, compușii, conform invenției, se prepară prin formarea acelei porțiuni structurale numite B și într-o mai mică măsură prin formarea acelei porțiuni denumită A.

în cazul în care, A este -NHCO- sau CONH-, reacția de cuplare menționată mai sus se efectuează prin reacția unui acid adecvat cu o cantitate aproximativ echimolară de l-hidroxibenzotriazol și diciclohexilcarbodiimidă. spre a forma in sitit un ester activat și reacția ulterioară a acestui ester cu amina dorită. Se poate folosi o mare varietate de esteri activați, în locul celui format cu 1-hidroxibenzotriazol. în plus, cu rezultate similare se pot folosi alte diimide decât diciclohexilcarbodiimida. Reacția se petrece într-un solvent inert față de reacție, ca dimetilformamida, dimetilsulfoxidul sau N-metil2-pirolidona. Durata depinde de temperatura de reacție; la temperatura camerei, reacția durează 12...72 h. în timp ce prin încălzirea la 50...75°C, reacția este completă în 30 min, până la câteva ore. Produsul se izolează prin răcire cu apă. urmată de extracția cu un solvent imiscibil cu apa, ca acetatul de etil. Purificarea produsului se realizează prin recristalizare, cromatografie de înaltă performanță (HPLC) sau cromatografie în coloană „flash“.

în cazul în care, B este -CH_?-, -CH(CH,)O- sau -O-, reacția de cuplare are loc în mod convenabil între cantități aproximativ echimolare din cei doi hidroxireactivi, cu o cantitate echimolară, plus un exces de 10...20% de trifenilfosfină și o cantitate echimolară, plus un exces de 50% de azodicarboxilat de dietil, într-un solvent inert față de reacție, ca tetrahidrofuran uscat. Reacția se petrece de obicei sub azot sau un alt gaz inert, la temperatura camerei.

io

Durata de reacție în aceste condiții este între 12 și 24 h. în timp ce durate mai scurte de reacție se pot obține printr-o ușoară încălzire. Produsul se poate obține prin îndepărtarea solventului din reacție și purificarea reziduului, prin recristalizare sau trecere prin coloană cromatografică.

Reacția de alchilare, în cazul în care. B este -CH,O- sau -CH,OCH,-. este condusă într-un solvent apropie, miscibil cu apa. inert față de reacție, ca dimetilformamidă. dimetilsulfoxid sau N-metil-2-pirolidonă. Practic, câte un mol din fiecare dintre fragmentele de reacție se combină într-un solvent corespunzător. la care se adaugă 3 echivalenți de bază anorganică, spre exemplu, carbonat de metal alcalin, printre care carbonat de potasiu. Reacția care se petrece la temperatura camerei se termină în 0.5...5 h.

într-o altă alternativă, se poate folosi în locul carbonatului o hidrură de metal alcalin, într-o cantitate molară echivalentă cu alcoolul alchîlat. Produsul este izolat prin diluarea amestecului de reacție cu apă, urmată de extracție cu un solvent imiscibil cu apa, ca acetat de etil sau cloroform, purificarea acestuia realizându-se prin recristalizare sau cromatografiere.

Compuși, cu formula generală I. în care B este -(CH-,),- se sintetizează prin reducerea catalitică a olefinelor corespunzătoare, în practică olefina se agită cu paladiu 5%, depus pe cărbune vegetal. într-o atmosferă de hidrogen, la o presiune de circa 2,11X10⁴kg/m², într-un solvent inert față de reacție, ca metanol - tetrahidrofuran, la temperatura camerei, timp de 12...24 h. Produsul este izolat prin filtrarea catalizatorului uzat și îndepărtarea solventului, putând fi purificat prin mijloacele menționate mai sus.

Compuși, în care, B este:

se prepară prin combinarea unor cantități aproximativ echivalente din compușii diol și carbonil necesari, cu o cantitate catalitică dintr-un acid ca p-toluensulfonic și se încălzesc într-un solvent inert față de reacție, capabil să formeze un azeotrop cu apa, de exemplu, benzen sau toluen. într-un mod în care apa este îndepărtată din reacție printr-un separator Dean Stark. Reacția este completă când s-a colectat cantitatea de apă corespunzătoare. Produsul este izolat prin îndepărtatea catalizatorului acid, prin spălare cu o bază, urmată de îndepărtarea solventului, iar purificarea se realizează ca mai sus.

în cazul în care. B este -NHCFL-. reacția de preparare a compușilor cu formula generală I. are loc în prezența unui agent reducător ca borohidrură de sodiu sau cianoborohidrură de sodiu.

Experimental. cantități echivalente, aproximativ egale de amină și aldehidă adecvate, se combină într-un solvent inert față de reacție, ca metanol, conținând o cantitate aproximativ echivalentă de agent reducător. Reacția se poate conduce la temperatura camerei, iar timpul de reacție este de câteva ore.

Produsul se izolează prin adăugare de solvent imiscibil cu apa. ca acetatul de etil, urmată de spălări cu apă și îndepărtarea solventului. Purificarea se realizează cromatografie sau prin recristalizare.

Sinteza compușilor cu formula generală I, în care, W este o grupare cu structura:

se realizează prin hidroliză cu o bază, ca esterul alchilic inferior corespunzător, care se supune hidrolizei. în practică, esterul dizolvat în metanol, conținând cel puțin o cantitate echimolară dintr-un hidroxid de metal alcalin în soluție apoasă, de exem12 piu, hidroxid de sodiu, se încălzește la reflux, timp de 1...2 h.

Produsul se izolează prin îndepărtarea solventului, se adaugă apă la reziduu și prin reglarea pH-ului cu soluție apoasă de acid se precipită compusul. Purificarea are loc prin metodele uzuale.

Compușii, cu formula generală 1. în care. A este o transolefina. pot fi transformați în cisolefine. prin fotoliză. în practică, o probă de compus cu formula generală I. în care, A este o transolefina. într-un solvent inert față de reacție, ca acetonitril/metanol se supune luminii naturale sau artificiale, timp de câteva zile. Solventul este îndepărtat și produsul rezidual. în care. A este o cisolefină este purificat prin metode obișnuite.

Așa cum s-a menționat mai sus. compușii, cu formula generală 1. formează săruri acide de adiție. acceptabile din punct de vedere farmaceutic. Acestea includ, dar nu se limitează la acelea obținute cu: HCI. HBr, HNO_;„ H₂SO₄, H,PO₄. CH,SO_;H. pCH₃C₆H₄SO₃H, CH₃CO₂H, acid gluconic. tartric, maleic și succinic. în cazul acelor compuși, cu formula generală I, care nu conțin un alt atom principal de azot este posibilă formarea unor săruri de adiție diacide (de exemplu, diclorhidrat) precum și săruri de adiție monoacide.

Sărurile cationice, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, includ, dar nu se limitează, la cele de sodiu, potasiu, calciu, magneziu, amoniu, N,N’-dibenziletilendiamina, N-metilglucamină (meglumină), etanolamină și dietanolamină.

Compușii, cu formula generală I. pot conține olefine cis-trans, structuri cu conformație cis-trans și atomi de carbon asimetrici. Toți acești izomeri sunt considerați ca făcând parte din prezenta invenție.

Se dau, în continuare, exemple de realizare a compușilor cu formula generală I, care sunt ilustrați în tabelul următor:

14

CIL. Ilct-A-W-It--X Λ—χ θ ‘ti	ic5()
Exemple Nu	Het	A	w	B	R2	PAF	ltd4
1	xx>	-CH2O-	ΊΟ	-nhch2-	H	23nm	2nm
2	O>	-ch2o-	TO	-nhch2-	H	24 nm	15()nm
2	OG	-ch2o-	XX	-nhch2-	H	3nm	44 nm
2	XX>	-CH=CH-	CX	-nhch2-	H	7nm	48nm
3	co	-CH2O-	XX	-ch2o-	H	17nm	45nm
4	Xx>	-ch2o-	Ό	-ch2o-	H	15nm	33nm
4	FOC1	-ch2o-	Ό	-ch2o-	H	5nm	21 nm
4	XXX	-ch2o-	OO	-O-	H	3nm	82nm
4	XXX	-ch2ch2-		-ch2o-	H	13nm	66nm
4		-ch2ch2-	XT	-ch2o-	H	8nm	45nm
4	XXX	-CH=CH- (trans)	XX	-ch2o-	H	25nm	1.6μπι

16

Het-Λ - W-1)---Z	CIL, ==\ 1' y_N^N 7 0	ic5()
Exemple No	Het	A	w	B	R2	PAF	ltd4
4	444	0 II -CHZS-	XX	-ch2o-	H	I9nm	29μιη
4	44>	0 II -ch2s- II 0	CX	-ch2o-	H	43 nm	>100um
5	'444	-CH=CH- (trans)	44	-ch2o-	H	37nm	34nm
6	cr	-CH=CH- (trans)	44	-ch2o-	H	20nm	3 1 nm
6	co.	-CH=CH(trans)	44	-ch2o-	H	46 nm	1.8pm
6	Kxxx	-CH=CH(trans)		-ch2o-	H	29 nm	26nm
6	OC	-CH=CH- (trans)	44	-ch2o-	H	I9nm	2.3μιτι
6	44>	-CH=CH(trans)		-CH,O-	H	19nm	120nm
6	444	ch3 1 ' —C=CH—	44	-ch2o-	H	23nm	500nm
6	44>	-CH=CH(trans)	'0	-ch2o-	H	1 nm	ΙΟμιτι
6	OCX	-ch2=ch2-	44	-ch2o-	H	15nm	160nm

18

Hei-Λ - W- Β--	CII3 p-<S ; o	IC5o
Exemple No.	Het	A	w	Β	R2	PAF	ltd4
7	xr-	-ch2o-	XX	-CHO-	H	1 1 nm	62 nm
8	i l - F-^%' -8	-ch2o-	XX	-CH2O-	H	9nm	8nm
8	„CO	-ch2o-	XC	-ch2o-	H	lOnm	34nm
8	Fxxx	-ch2o-	Ό'	cn:, —CH —0—	H	18nm	200nm
8	x>	ch2o-	XX	ch3 I ’ -CH-O-	H	40nm	180nm
8		-ch2o-	XX	ch3 1 -c-o- 1 ch3	H	86nm	1.4pm
8	Ci'-'ioX^	-ch2o-	ού	-0-	H	5nm	51nm
8	XXX	-ch2o-	χύ	-0-	H	3nm	55nm
8	XXX	-ch2o-	Χί XX /X χχ	-och2-	H	72nm	> 1 ΟΟμιη

20

HeL—Λ — W — Β---	Clin =A X Xtt	ic50
Exemple No	Het	A	w	B	R2	PAF	ltd4
9	XXX	-CH2O-	XX	-CH2OCH2-	H	8nm	300nm
10	o	-CH=CH- (trans)		-ch2o-	H	93 nm	> 1 OOgm
10	/VX	-CH=CH- (trans)	XX	ch;1 -CH-0-	H	IlOnm	1 lOnm
10	a:>	-CH=CH- (trans)	A	CH, -CH-0-	H	63 nm	130nm
10	A>	-CH=CH(trans)	Ό	-CH2O-	H	71 nm	11.5μπι
10	xxcx	-CH=CH(trans)	A	CH·· 1 ' -CH-0-	H	68nm	130nm
11	A>	-ch2o-	θΧ^ LOOH (trans)	-O-	H	350nm	1.1 μτη
13		-CH=CH(trans)	A	-ch2o-	H	1 nm	1 Ιμτη
13	A>	-CH=CH(trans)	A	-ch2o-	H	38nm	32μΓη
13	d> 1 ch3	-CH=CH(trans)	A'	-ch2o-	H	4nm	64nm
13	’A>	-CH=CH- (trans)	A	-och2-	H	4nm	I90nm

22

Het-Λ - Η- Β---	CIL =\ Λ	ic50
Exemple Ν<>.	Het	A	w	Β	R2	PAF	ltd4
13	Ι,Λ -	-CH=CH- (irans)	XX	-CH2O-	H	2lnm	1 lOnm
13	ΎΤ - ~·Ν	-CHO-	YY	-ch2o-	H	8nm	5 lOnm
13		-CH=CH- (trans)	-(CH2)3-	-ch2o-	H	38nm	1.6pm
13	ΧχΝ>	-(CH2)2-	Ό	-ch2o-	H	13nm	66nm
13		-NHCH,-	Ό'	-ch2o-	H	26nm	1.3μιτι
13	οο	-CH2O-	'€0	-o-	H	5nm	1 lOnm
13	Ό>	-ch2o-	Ό0	-o-	H	3nm	82nm
13	ΚΌ>	-CH=CH(trans)	C0	-0-	H	18nm	300nm
13		-CH2O-	Ό'	-och2-	H	4nm	32nm
13		-ch2o-		-och2-	H	22nm	870nm
13	Fxx>	-CH=CH(trans)	IV	-ch2o-	H	19nm	1.4μηπ

24

Het-A —W - H--Z	' d	ICso
Exemple No	Het	A	w	B	R2	PAF	ltd4
13		-CH,O-	Ό0	-O-	H	8m	220nm
13	CuX	-CH2O-		-ch2o-	H	33 nm	12.7μιη
13		-CH=CH- (trans)	a.......	-och2-	H	12nm	1 μιτι
14	XX>	-CH2O-	XX	-(CH2)2-	H	27nm	130nm
15		0 II -NHC-	o	-ch2o-	H	82nm	2.8μιη
16		-CH=CH(trans)		X'-	H	12nm	lOOnm
17	Xxv	-ch2o-		\\	H	9nm	12nm
18		0 II -CNH-	77	-ch2o-	H	130nm	Ιμπι
20		-CH=CH(trans)	Ό'	-ch2o-	3-F	16nm	32nm
20	OCX	-ch2o-		-ch2o-	3-F	6nm	22nm
20	χχ>	X	77	-ch2o-	H	3nm	120nm
20	Yy>	-ch2o-	'07'	-ch2o-	H	2nm	870nm

26

Hel-A-W-B--	=\ k	ic5()
Exemple No.	Het	A	w	B	R2	PAF	ltd4
20	γρ	-CH=CH- (trans)	Tk	-CH2O-	H	180nm	>100μιη
20	CI 1. \ f Ύ >eiXA	-CH=CH- (trans)	IX	-ch2o-	H	17nm	4.4pm
20	A CH?0 S	-CH=CH- (trans)	Tk	-ch2o-	H	1 1 nm	360nm
20		-CH=CH- (trans)	XX	-ch2o-	H	14nm	> 1 ΟΟμιτι
20	XX -	-CFLO-	IX	-OCH2-	H	3nm	18nm

Exemplul 1. Prepararea 1-/4-/3-(5fluorbenzotiazol-2-ilmetoxi)-fenilaminometil/-fenil/-2-metil-I H-imidaz.o(4,5-c)piridinei (Het=5-fhtorobenzotiazol-2-il; A= CH₂O-; W=1.3-C₆H₄; B=NHCH₂)

La un amestec format din 371 mg de 3(5-fluorbenzotiazol-2-ilmetoxi) anilină și 102 mg cianoborohidrură de sodiu în 15 ml metanol și 386 1 acid acetic glacial sau adăugat 400 mg site moleculare 3A și amestecul s-a lăsat să se agite la temperatura camerei, timp de 5 min. S-a adăugat apoi în timp de 1 min 384 mg 1-(//formilfenil)-2-metil-1 H-imidazo-(4,5-c)piridină, amestecul de reacție agitându-se o oră la temperatura camerei.

Amestecul de reacție se diluează cu 75 ml acetat de etil și se spală apoi cu 2 x 75 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu și cu 1 x 75 ml soluție de saramură. Soluția se separă, se usucă peste sulfat de sodiu și se concentrează în vid, obținându5 se 1,18 g produs, sub forma unui solid galben, care se purifică prin cromatografiere pe 75 g silice, folosind 800 ml clorură de metilen-metanol 4%. Fracțiunile conținând produsul se combină și se concen10 trează, dând 47 mg spumă albă. Recristalizarea din eter diizopropilic - clorură de metilen dă un produs pur, cu punct de topire 151...152°C.

Analiză pentru C₂₈H₂₂N₅OSF. 1/2 H₂O: 15 - calculat %: C=66,6; H=4,6; N=13,9.

- găsit %: C=66,6; H=4,3; N=13,8.

Analiza RMN (CDC1„ 300 Mhz) arată absorbții la 2,51 (3H), 5,41 (2H) și 4,44 (2H.d,J=5,6 Hz) delta.

Clorhidratul s-a preparat prin tratarea unei soluții de produs în etanol cu acetat de etil saturat cu acid clorhidric, punct de topire I6O¹’C. descompunere. 5

Exemplul 2. în aceleași condiții, ca în exemplul 1. și pornind de la reactivi adecvați s-au preparat următorii compuși cu formula generală I. în care, substituienții au următoarele semnificații:

Het	A	W	B	punct de topire C
	-CH,-		. -NHCH,-	179...180
		\=/

Analize RMN (CDCl_ț, 300 mHz) arată absorbția la 2.53 (3H) și 5.39 (2H) delta.

Analiză pentru C,_sH,,O_sSF:

- calculat %: C=67,9; H=4,5; N=I4.1.

- găsit %: C=67.4; H=4.6; N= 13.9.1

Hei	A	W	B	punct de topire “C
ΟΓΧ	-CH.O		. -NHCH,-	138...139

Analiza RMN (CDCI ,. 300 Mhz) arată - calculat %: C=75.7; H=5,4: N=I4,7.

absorbții la 2.53 (3H), 5,32 (2H) delta. 10 - găsit %: C=75.9; H=5.1; N=I4.7.

Analiză pentru C_2SH,,ON₅:

metanol soluție 2,4 și 6%, în clorură de metilen (v:v). Fracțiunile care conțineau produsul s-au combinat și concentrat, ob15 ținându-se 522 mg. Produsul a fost apoi purificat prin recristalizare din acetat de etil-hexan și s-au obținut 416 mg cu punct de topire 127...129°C.

Analiza RMN (300 MHz, CDCI,) a arătat absorbție la 5,12 (2H) și 5.41 (2H) delta.

Analiză pentru C.₀H₂₄O₂N₄:

- calculat %: C=75,7; H=5,2; N=11,5.

- găsit %: C=75,2; H=5,l; N=11,2.

HRMS:

calculat: 472, 1900 găsit %: 472, 1867.

Exemplul 4. Pornind de la reactivii corespunzători și folosind procedeul din 30 exemplul 3, s-au preparat următorii compuși:

Analiza RMN (CDCI,, 300 Mhz) arată absorbții la 2,53 (3H), 5,32 (2H) delta.

Analiză pentru C_2t(H,,N₅SF:

- calculat %: C=69,6; H=4,6; N=15.

- găsit %: C=70,0; H=4,6; N=14.

Exemplul 3. Prepararea 1 -/4-/3-(2-chinol-2-ilmetoxi)-fenilainetoxi/-fenil/-2-metil/H-imidazo(4,5-c)piridinei (Het=2-chinolil; A= -CH₂O-: W=1.3-C₆Hp B=-CH₂0-) 20 într-o soluție constând din 493 mg alcool 3-(chinol-2-ilmetoxi)-benzilic, 322 mg I -(p-hidroxifen i I )-2-meti I-1 H-imidazo(4,5-c)piridină, și 488 mg trifenilofosfină în 10 ml tetrahidrofuran uscat s-au 25 introdus 388 pl azodicarboxilat de dietil și amestecul de reacție s-a lăsat peste noapte să se agite la temperatura camerei, sub atmosferă de azot. Solventu s-a îndepărtat sub vid, iar reziduul a fost cromatografiat pe 80 g silice, folosind 800 ml de

30

RMN (300 MHz, CDCIJ: 2,55 (3H), - găsit %: C=67.0; H=4,0: Ν=1 1.0.

5,14 (2H) și 5.51 (2H) delta. HRMS: calculat: 496,1396

Analiză pentru C,_sH,,O.N₄FS: găsit %: 496,1369

- calculat %: C=67,7: H=4.3: N=l 1,3.

Het	A	W	B	punct de topire C
R		-CH.O- ,	yv	-CHO-	152... 153

RMN (300 MHz. CDCI.): 5,12 (2H) și 5 - calculat %: C=72,8; H=4,8; N=11,3.

5,38 (2H) delta. - găsit %: C=72.8; H=4,6; N=1 1,3.

Analiză pentru C.₍₎H,,O,N₄F:

Het	A	w	B	punct de topire °C
Sare clorhidrat				200...202
XX	-ch2o- ,	ΪΤΊ	-O-	210...21 1

RMN (300 MHz. CDCI,): 2,54 (2H), - calculat %: C=66,3; H=4,4; N= 10,3.

4,3 (2H) și 5,41 (2H) delta. - găsit %: C=66,4; H=4,3; N=l0,2.

Analiză pentru C,₀H,,N₄O,SF: 10

Analiză pentru C,|H.₅N₄OC_t:

- calculat %: C=73,7; H=5,0; N=1 1.1.

- găsit %: C=73,6; H=4.4; N=10.9.

Het	A	W	B	punct de topire C
	-CH=CH- . (trans)		-CH2O-	183...185

- găsit %: 070,6; H=4.4; N=10.9.

Analiză pentru C-^H^NjCFC,:

- calculat %: 070.7; H=4,3; N=I 1.4.

Het	A	w	B	punct de topire C
				175
O	-ch2so- .		-CH2O-	(descompunere)

Analiză pentru C_2sH₂₁N₄O₂FS₂.HCI.2H₂O: 5 - găsit %: 055,8; H=4.6: N=9.1.

- calculat %: 056.0; H=4.4; N=9.3.

Het	A	W	B	punct de topire *’C
				195
XX	. -CH2SO2- .	V1	-CH2O-	(descompunere)

Analiză pentru Ο'₂₂Η_ΊΝ₄ΟΤ.8,.Η0Ί.2Η,Ο:

- calculat %: C=54.5; H=4.3: N=9.l.

- găsit %: 054.3; H=3.9; N=9.6.

Exemplul 5. Prepararea 1-/4-/3-(5- 10 fluorbenzotiazoT2-iI-trans-etenil)fenilmetoxi/-fenil/2-metil-I H-imidazo(4,5-c)piridinei (Het=5-fluorbenzotiazol-2-il; A- (trans)CH=CH-; W=l,3-C_flH₄; B=-CH₂O->

în aceleași condiții de reacție, ca în 15 exemplul 3, și pornind de la 406 g alcool 3-(5-fluorbenzotiazol-2-iletenil)benzilic, 320 mg l-(/?-hidroxifenil)-2-metil-lHimidazo(4,5-c)piridină, 410 mg trifenilfosfină și 268 plazodicarboxilat de dietil 20 în 8 ml tetrahidrofuran uscat s-au obținut 460 mg produs brut, care a fost recristalizat din eter diizopropilic - clorură de metilen, obținându-se 383 mg, cu punct de topire 197...199°C. 25

RMN a arătat o absorbție la 2,53 (3H) și 5.20 (2H) delta.

Analiză pentru C^H^ONjSF:

- calculat %: 070,7; H=4,3; N=11,4.

- găsit %: 070,7; H=4,l; N=11,4.

Sarea clorhidrat a produsului s-a preparat prin tratarea unei soluții a produsului în etanol. cu acetat de etil saturat în acid clorhidric și are punctul de topire 259...261°C.

Exemplul 6. Pornind de la reactivii corespunzători și utilizând aceleași condiții, din exemplul 3, se prepară următorii analogi:

Het		A	W	B	punct de topire °C
χχ	1-	-CH=CH- , (trans)	O	-CH2O-	169...170

RMN (300 MHz, CDC1,): 2,54 (3H) și 5,20 (2H) delta.

Analiză pentru C_3|H_n,ON₄Cl:

- calculat %: C=74,0; H=4.6; N=l 1,1.

- găsit %: C=73,8; H=4,3; N=11,3.

Het A Sarea clorhidrat:	W	B punct de topire “C 255...257
Analiză pentru C5IH23ON4 C1.2HCI: - calculat %: 064.7; H=4,4; N=9.7.	5	- găsit %: 064,2; H=4.3; N=9,5.

Het	A	W	B	punct de topire C
C ¥ Îl	. -CH=CH- .		-CH2O-	209
	(trans)

RMN (300 MHz, CDC1_;): 2.54 (3H) și - calculat %: 078,7; H=5,2; N=1 1,9.

5,18 (2H) delta. - găsit ^c/c. 078.5; H=5,0; N=1 1,7.

Analiză pentru C_;iH,₄ON₄:

Het	A	W	B	punct de topire C
[ ί J	-CH=CH- .	1	-CH,O-	177...178
ks. Ό	(trans)

RMN (300 MHz, CDCI J: 2.55 (3H) și - calculat %: 075,8; H=4,8; N=11,4.

5,20 (2H) delta. 10 - găsit %: 075,6; H=4,6; N=11.2.

Analiză pentru C_ț|H₂₁ON₄:

Het	A	W	B	punct de topire °C
Sarea clorhidrat:				266...268
	. -CH=CH- .	ΥΎ	-CH,O-	95...100
Α\^\	(trans)

RMN (300 MHz, CDCI0: 2,55 (3H) și HRMS: calculat: 468,1952

5,20 (2H) delta. găsit %: 468,1961

Het	A	W	B	punct de topire °C
A	A	, -CH=CH- .	A	-CH2O-	112...115
		(trans)

RMN (300 MHz, CDC1,): 2.53 (3H) și HRMS: calculat: 469,1903

5,33 (2H) delta. 15 găsit; 469,1886.

Het	A	W	B	punct de topire °C
Ar v.	-CH==CH- .	Ar	-CH,O-	205...206
	(trans)

RMN (300 MHz, CDCI.): 2,52 (3H) și - calculat %: C=67.5; H=4.2; N=14,1

5,32 (2H) delta. - găsit %: C=67.5; H=4,3; N=13.7.

Analiză pentru C,_sH,₍₎N,OSF:

Het	A	W	B	punct de topire °C 165... 166
	-C = CH-		-CH.O-

RMN (300 MHz, CDCI.): 2.52(3H) și - calculat %: C=67.5: H=4.2; N= 14.1.

5.20 (2H) delta. 5 - găsit %: C=67.5; H=4.3; N= 13.7.

Analiză pentru C,_oH,.N₄OSF:

Het	A	W	B	punct de topire C
' jî X -	. -CH=CH- ,	|| i	-CH,O-	160...161
	(trans)

RMN (300 .MHz. CDCI.): 2.52(3H) și - calculat %: C=70.7: H=4.3; N=1 1.4

5.20 (2H) delta. - găsit %: C=70.6; H=4.1; N=1 1.2.

Analiză pentru C ,,,11,, N₄OSF:

Het	A	W	B	punct de topire C
I^Y^l	, -CH.-CH,- ,		-CH.O-	715...220
				(HCI)

RMN (300 MHz, DMSO-d₆) 2.55(3H) 10 și 5,19 (2H) delta.

HRMS: calculat: 470,2109 găsit %. 480,2108.

Exemplul 7. Prepararea 1-/4-/3-(6fluorbenzotiazoI-2-ilinetoxi )-fenilinetoxi/fe- 15 nil/-2-metil-J H-iinidaz.o( 4,5-c )piridinei (Het=6-fluorobenz.otiaz.ol-2-il; A= -CH,0-; W=1,3-C₆H₄; B=-CH₂O-) în aceleași condiții, ca în exemplul 3, un amestec de reacție format din 321 mg 20 alcool 3-(6-fluorbenzotiazol-2-ilmetoxi)benzilic, 349 mg trifenilfosfină. 250 boxilat de dietil în 10 ml tetrahidrofuran uscat dă, după cromatografiere pe 85 mg silicagel folosind 2% metanol-985 clorură de metilen (v/v) până la 6% metanol - 94 clorură de metilen (v/v) și se obțin 273 mg produs din titlu, cu punct de topire 137...138°C.

RMN (300 MHz, CDCI,) a arătat absorbție la 2,51 (s, 3H) și 5,48 (s, 2H) delta.

Analiză pentru C^H^NjCbFS

- calculat %: C=67,7; H=4,3; N=11,3.

- găsit %: C=67,4; H=3.9; N= 11,1.

Exemplul 8. Pornind de la reactivi coresmg 1 -(/2-hidiOximetilfenil)-2-metil-1Himidazo(4,5-c)piridină și 230 μΐ azodicarpunzători și folosind aceleași condiții, ca în exemplul 3, s-a preparat următorii compușii:

Het	A	W	B	punct de topire °C
T i ·	-CH,O- .	11 1	-CH,O-	170...171
kAAs z

RMN (300 MHz, CDC1,): 2.51 (s,3H). - calculat %: 065.4: H=3,9; N=10.9.

5.13 (s.2H) și 5,48 (s,2H) delta. - găsit %: 065.1; 03.8; N=IO,6.

Analiză pentru C_?fiH,_oN₄O,SF,:

Het Γ'ΓΊ .	A -CH20- . [	w	-CH2O-	punct de topire C 80...85 (descompunere)
RMN (300 MHz. CDC1J: 2.5O(s.3H), 5.1 1 (s.2H) și 5.38(s,2H) delta. Masa specifică:	5	- calculată: 506.4 - găsită: 506 M+.
Het	A -CH2O- . [	w	B cn;, -CH-O-	punct de topire C 135 (descompunere) (2HC1)
RMN (300 MHz. DMSO-dj: 1.58(s.3H) și 2.5O(s.3H) delta. Analiză pentru (Ν,Η,,Ν,O?F.2HC 1:		- calculat %: 061,6 - găsit %: 061.7; H	; H=5.0; N=9,3. =5.3; N=9.2.
Het	A -CH20- ,	w 0'	B CH. 1 ' -CH-O-	punct de topire °C 166...168 (HC1)
RMN (300 MHz, DMSO-d6): l,61(d,3H, J=6,3 Hz) și 2,5O(s,3H) delta. Masa specifică:	10	- calculată: 510,6 - găsită: 510 M+.
Het ’XK'-	A -CH20- ,	w o	B ch3 1 -c-o- 1 ch3	punct de topire °C 137...139

RMN (300 MHz. CDCI ₅): l,78(s,6H) - calculată: 524,6 și 2,47(s,3H) delta. - găsită: 524 M⁺.

Masa specifică: 15

RMN (300 MHz, CDCI.J: 2,54(s,3H)

Analiză pentru C_!?H,_SO,N₄CL:

- calculat %: 070.0; H=4.6; N=l0.2

- găsit %: 069,7; H=4.4; N=10.0.

și ?.29(s.2H) delta.

Masa specifică:

Analiză pentru CJLNjOSF:

- calculat %: 071.3; H=4.4; N=9.8.

- găsit %; 070.9; 04.1. N=9.6.

Exemplul 9. Prepararea 1-/4-/3-(5fluorhenz.otiazol-2-ilmetoxi )-fenilmeto.V i/fen il/-2-inetil-IH-i>nidaz.o(4,5-c)piridinei (Het-5-flu(>r()benz(>tiazol-2-il; A= -CH₂O: W= 1,3-C₆H₄: B=-CH₂OCH₂-)

La o soluție de 443 mg 1-(/j-hodroxini e t i I f e n i I) - 2 - m e t i I -1 H - i m i d a z o - (4.5 c)piridină în 8 ml dimetilformamidă sau adăugat 78 mg hidrură de sodiu 60%. După 15 min de agitare s-au adăugat 650 mg bromură de 3-(5-fluorobenzotiazol-2-ilmetoxi0benzi I. iar amestecul de reacție s-a agitat 30 min. Amestecul de reacție s-a diluat cu apă și s-a estras cu acetat de etil. Extractul se spală cu apă și cu o soluție de saramură și se usucă pe sulfat de sodiu, îndepărtarea solventului duce la 830 mg produs brut care se cromatografiază pe 1 10 g silicagel folosind metanol 2 sau 4 până la 6% - clorură de metilen 98 sau 96 până la 94% (v:v). pentru a se obține

I 1 3 mg produs.

Produsul se dizolvă în acetat de etil și se tratează cu o soluție de acid clorhidric IN în eter și se obțin 95.6 mg. cu punct 10 de topire 168... I7OC.

RMN (300 MHz, DMSO-d₆) a arătat absorbții la 2,58 (s,3H), 4.68 (s,2H) și 4,63 (s.2H) delta.

Masa specifică:

- calculată: 5 10,6

- găsită: 506⁺.

în mod similar prin reacția dintre \-(phidroximeti I feni l)-2-meti I-1 H-imidazo(4,5c)piridină și bromură de 3-(5-fluorben20 zotiazol-2-i 1 metil-tio)benzi 1 se obține 1-/4/3-(5-fluorobenzotiazol-2-il metil tio)-fenilmetoxi/fenil/-2-metil-1 H-imidazo(4.5cipiridină. cu punct de topire 1 19... 1 2 l°C.

RMN arată absorbții la 2,48(s,3H),

4.52(s,2H) și 5.05(s,2H) delta.

Exemplul 10. în aceleași condiții, ca în exemplul 3, și pornind de la materiile prime adecvate s-au preparat următorii compuși:

RMN (300 MHz. CDCI,): 2.52(s.3H). - calculată: 686.7:

3.88(s.2H) și 5.42(s.2H) delta. - găsită: 686⁺.

Masa specifică:

Het A	W	B	punct de topire C
/=\
	. -CH=CT1 . (trans)		-C1FO-	106... 107

RMN (300 MHz. CDCI.,): 2.52(s.3H) - calculat X C=79.4; H=5.6: N=9.9.

și 5.l7(s.2H) delta. 5 - găsit X C=79.4: H=5.3: N=9.9.

Analiză pentru C^H,_;N_;():

Het	A	W	B	punct de topire C
			CH:f	160...165
J- h J CI' X Ά '	. -CH=CH- .	τ o	1 -CHO-	(descompunere)
(trans)		(2HCI)

RMN (300 MHz. D.MSO-dJ: 2.52(s.3H) - calculat X C=63.2: H=4.8; N=9.2 și 1.68(d.3H, J=6.3 Hz) delta. - găsit X C=63.2; H=5.1; N=8,8.

Analiză pentru C_;.H._SN₄OC 1-2HC1:

Het	A	W	B	punct de topire C
ΧχΧΧ			CH:1	W...205
	. -CH=CH- . (trans)		1 -CHO-	(HC1)

RMN (300 MHz. DMSO-d_ft): 1.67(d. 10 - calculată: 506.6;

3H, J=6.2 Hz) și 2.5 l(s.3H) delta. - găsită: 506*.

Masa specifică:

Analiză pentru C_2yH₂₇N₄SOF: - găsit %. C=69,2; H=5.2; N=11.0.

- calculat %. C=69.9; H=5,5; N=l 1.2.

Het	A	W	B	punct de topire °C
F ,zX			CH:)	190...195
	-CH=CH- . (trans)		-CHO-	(descompunere) (HC1)

RMN (300 MHz. DMSO-d_fi)

HRMS: calculată: 500.2014 găsită: 500,1946.

Exemplul 11. Prepararea trans-3-(3carboxibenz.il)-4-(4-/2-metil- /H-imidazo (4.5-c)pirid-1-il/fenoxi)-6-( 5-flnororben z.oti az.o!-2-i line toxi )croinan ului (Het=5 Jlitorobenz.otiazol-2-il; Λ- -CPPO-: IV= trans-

Se adaugă în 12 metanol 316 mg din ușierul metilic al produsului din titlu (Exemplul 10. compusul nr. I) și 6 ml soluție apoasă dc hidroxid de sodiu 6N. iar amestecul de reacție rezultat se încă)- 10 zeșlc la reflux, timp de 1.5 h. Metanolul se îndepărtează în vid și reziduul se toarnă în 150 ml apă. La o soluție apoasă se adaugă acetat dc etil și pH-ul se reglează la circa 7 cu soluți dc acid clor- 15 hidric IN. Precipitatul se filtrează și se usucă, rezultând 205 mg produs, cu punct de topire 251 ...253C.

Analiză pentru C_;xH,_l)N₄O_sFS.2H,O:

- calculat %: C=64.4; H=4.7; N=7.9. 20

- găsit 7c: C=64,0; H=4.2; N=7.8.

RMN (300 MHz. DMSO-d₍₎) arată absorbții la 2.45(s.3H) și 5,55(s.2H) delta.

Exemplul 12. Prepararea 1-/4-/3-(5fliiorbenz.otiaz.ol-2-il-cis-e tenii )-fenihneto- 25 xi/fenil/-2-inetil-1 H-iniidaz.o(4,5-c)piridinei lHel=4-Jluorohenzotiaz.ol-2-il: A= (cir) CH=CH-: W=l.3-C_f,H₄: B=-CH_:()-)

O soluție din 63.7 mg produs, din exemplul 5. în 4 I acctonitril și 2 I metanol s-a menținut la temperatura camerei, fiind expusă la lumină, timp de 6 zile. S-a îndepărtat solventul și produsul. în cantitate de 65.8 mg. s-a apreciat că ar conține cam 10% materie primă și 90% produsul din titlu, reziduul a fost purificat cromatografie pe 15 g silicagel și s-au obținut 50.9 mg produs. O mică porțiune a rccristalizatr din acetat de etil - hexan.

HRMS: calculat: 492.1422 găsit: 492.1384

RMN (300 MHz. CDCI,) arătat absorbiți la 2,49(s.3H) și 5.17(s.2H) delta.

Exemplul 13. în aceleași condiții, ca în exemplul 3, și pornind de la reactivii adecvați s-a preparat următorii compuși:

- găsit %: C=65.7; H=4.9; N=11.4.

Analiză pentru C,₇H_?1N₄O:

Λ

RMN (300 MHz. CDC1J: 2.50(s.3H). 3.87(s.2H) și 5,l7(s.2H) delta.

Analiză pentru C\H,|N₄SOF:

-ΟΠΤΟΙ 69... 171

RMN (300 MHz. CDCIj: și 5.23( s.2H) delta.

Het ci Y L IT X'îx-'' s	A . -CH=CH- , (trans)	W	B -CH2O-	punct dc topire ’C 2()5...207
RMN (300 MHz.	CDCI j: 2.51S.3H) ș		Masa specifică 509+
5.18(s.2H) delta.
Het	A	w	B	punct de topire	C
LA
f	. -CH.O- .	1	-CH,O-	156...158
		Ύ

RMN (300 MHz. CDCI.): 2.49(s.3H).

5.1 2(s.2H) și 5.52(s.2H) delta.

Analiză pentru C_2yH₂₁N₄SO.F_;:

- calculat %: C=63.7; H=3,9; N=IO,3.

- găsit %: C=63,4; H=3.9; N= 10.1.

Het	A	W	B	punct de topire C
Clorhidrat				241...243

- găsit %: C=59,4; Η=3,6; Ν=9,4.

Analiză pentru Ο,^Η,,Ν^ΞΟΈ,.ΗΠ:

- calculat %: C=59.7; H=3.8: N=9.6.

Het	A	W	B	punct de topire “C
I x>- ·	-CH=CH- .	-(CH,),-	-CH,O-	126...128
	(trans)

RMN (300 MHz, CDCI,): 1.80(m.2H). - calculat %: C=67,3; H=5,4; N=11.5.

2,42(q,2H), 2.48(s.3H) și 4.06 (t, 2H) delta. 15 - găsit %: C=67,6; H=5.2; N=l 1.9.

Analiză pentru C₂₆Ht,N₄SOF:

4S

Het	A	W	B	punct de topire °C
AAA		\Ay
l l[ -	-(CH,),- .	l| 1	-CH.O-	157...159
AA A

RMN (300 MHz. CDCI ,): 2,49(s,3H).

3.23(t,2H), 3.43(1.214) și 5.10 (s, 2H) ilclta.

HRMS: calculat: 494.1577.

«ăsit: 494.1570.

Het	A	W	B	punct de topire “C
		aXa
L l[ -	-NHCH, .	l J	-CH.O-	207...210
		AA

RMN (300 MHz. CDCI,): 2.48(s.3H). HRMS; calculat: 509.1 3 16

4.66(s.2H) și 5.1 l(s.2H) delta. 5 găsit: 509.1 258.

RMN (300 MHz. CDCI.): 2.52(s.3H) Masa specifică 514⁺ și 5.3O(s,2H) delta.

Het	A	W	B	punct de topire C
		1
t ii x	. -CH,O- .	x^^X'^x	-0-	198...200
XX s·		XXX

RMN (300 MHz, CDCI.): 2,54(s,3H).

5.44(s.2H).

Analiză pentru C^H^NjSO.F: 10

- calculat %: C=69,4: H=4,7; N=l0,4.

- găsit: A69.0; HA.5; N=10,3.

Het	A	W	B	punct de topire C
xx~ AaX	, -CHAH- .	XrX	-O-	263...265
(trans)	X^aX

RMN (300 MHz, CDCI,): 2.35(m,2H), Masă specifică 534⁺

2.54(s.3H), 4.37(m,2H). 6,95(m, IH) delta.

Het	A	W	B	punct de topire °C
^yXX	-CH,O- .	IX	-OCH,-	133... 135
		XX

Masă specifică 490⁺.

RMN (300 MHz, CDCI,): 2,50(s,3H).

5,10(s,2H), 5,32(s,2H) delta.

Het xx-	A CH.O-	W ΌΟ	B -OCH,-	punct de topire “C 179...181
RMN (300 MHz. CDCI;): 2.48(s 5,2O(s,2H), 5.52(s,2H) delta. Analiză pentru C.,11,,N4S(),F:	3H).	- calculat %: C=69.(): H=6.0; N= 10,1. - găsit 7c. C=69.8: H=4,3: N=10,0.
Het	A	W	B	punct dc topire C
VYy	-CH=CH- .	Y°T	-CH.O-	190... 193
	(trans)

RMN (300 MHz. CDCIJ: 2.48(s.3H). - calculat C=58.4; H=4.4; N= 10.1.

5,l()(s.2H). 6.54(m.2H) delta. 5 - găsit X: C=58.0: H=4.3: N=9,8.

Analiză pentru C. If.N.OSFHClCH.O:

Het	A	W	B	punct de topire C
Ϊ x-	. -CH.O-		-O-	198...200
'X-As		1

RMN (300 MHz. CDClj: 2.54(s,3H), - calculat %: C=69.4; H=4,7; N=IO,4.

5.44(s.2H) delta. - găsit %: C=69.0; H=4,5; N=10.3.

Analiză pentru C_A|H^N₄SO,F:

RMN (300 MHz, CDC1J: 2.49(s,3H), 10 Masă specifică 422⁺.

5,1 I(s,2H) 5,22(s,2H) delta.

Het

B

-CH,Opunct de topire °C

167...169

RMN (300 MHz. CDC 1-,): 2.53(s,3H). 5,3l(s,2H) și 7.84(dublat AB. 1H, J=16 Hz).

Masă specifică 5087

Exemplul 14. Prepararea 1-/4-/3-(5lluorbenz.otiazol-2-ilmetoxi )feniletil/f’enil-2metil-1H-imidazoi4.5-( (piridinei (Het-5fluorobenzoliazol-2-il: 4 = -CH,O-:

W=l.3-C_rH₄: B- :(. 'H > .

A. Bromură di· 3-15-Jhiorhenzoliazol-2ilmetoxi )benzdlritemlfosl<miu

Un amestec dc 2.01 g bromură dc 3-(5fluorbenzotiazol-2-ilmetoxibenzil) și 1.5 g trifcnilfosfină în 100 ml toluen a fost încălzit la reflux 20 h. Amestecul de reacție s-a răcit >i 3 g solid rezultat au fost filtrate și uscate.

Β. /-/4-/3-!?-Fluorbenz.oliaz.ol-2-ilmetoxi)/'eniletenil/fenil-2-metil-1 H-imidaz.o(4,5cfpiridină

In aceleași condiții, ca în exemplul El, de preparare a intermediarilor, din 1.55 g compus obținut mai sus. 500 mg I-(4formilfenil )-2-metil-1 H-imidazo(4.5-c)pindină și 0.928 ml soluție de n-butil-litiu 2.5M în 40 ml tetrahidrofuran uscat, s-au obținut după prelucrare și crotmatografiere 311 mg compus din titlu, cu punct de topire I 78... 181 C.

C. l-/4-/3-t5-Fluorbenz.otiazol-2-ilmetoxi)f'eniletil/fenil-2-metil-IH-imidaz.o(4,5c)piridină

Un amestec din 200 mg produs de mai sus și 100 mg paladiu pe cărbune 5% în 10 ml metanol și 10 ml tetrahidrofuran. a fost agitat în atmosferă de hidrogen, timp de 30 h sub o presiune de 0.2 kg/cm². Catalizatorul se filtrează și filtratul se concentrează sub vid. dând 200 mg ulei. Prin cromatografiere flash pe silicogel se obțin 32 mg semisolid se recristalizează din acetat de etil - hexan. în cantitate de 14 mg, cu punct de topire 172... 174^l’C.

RMN (300 MHz. CDC1J arată absorbții la 2.5(s.3H). 2.97(m.4H) și

5,44(s,2H) delta.

Masă specificată: calculată: 494.1577;

găsită: 494.1570.

Exemplul 15. Prepararea 1-4/-/3-(55 flu()rbenz()tiaz.(>l-2-ilaminoc(irb(mil)fenilmetoxi/-fenil/-2-metH- /H-imidazo(4.5-c)piridinei (Het=5-flii(>r()benz(>tiazol-2-il: A= NHCO: W=I.3-C„H₄ și B= -CH,0-

A. /-/4-(3-Metoxicarbonilfenilmeloxi)fe10 nil/-2-metil-1 H-imidaz.o(4.5-i (-piridină

In aceleași condiții, ca în exemplul 3, și pornind dc la 775 mg 3-bidro.ximetilbenzoal de metil. 1.05 g 1-(/>-hidroxit'enil)-2-metilI H-imidazo(4.5-c)piridină. 12 mg trifenil15 fosfină și 73 ul az.odicarboxilat de dietil în ml tetrahidrofuran uscat s-au obținut 886 mg din produsul dorit, sub formă semisolidă.

B. / -/4-( 3-Carboxi/enilmetoxi )J'enil/-2- metil-/ H-imidaz.of 4.5-e)-piridină într-o soluție din 880 mg produs de mai sus în 15 ml metanol, sub agitare, se introduc 5.9 ml soluție apoasă de hidroxid de sodiu 1N și amestecul rezultat se încălzește 25 la reflux, timp de 4 h. Metanolul se îndepărtează în vid. iar soluția reziduală (5 ml) se diluează cu 15 ml apă, /?H-ul reglânduse la circa 7, cu acid clorhidric 2N. Precipitatul rezultat este filtrat și uscat obținându30 se 642 mg. cu punct de topire 255...258C.

C. /-4/-/3-(5-fluorhenz.otiaz.ol-2-ilaminoca rb o nil )Jen ilm etoxi/-fe nil/-2-metil-IHimidaz.o(4.5-c (piridină

La o suspensie în curs de agitare din 300 35 mg produs de mai sus. 147 mg 2-amino-5fluorbenzotiazol și 191 mg 1-hidroxibenzotriazol în 20 ml dimetilformamidă se adaugă 189 mg diciclohexilcarbodiimida. iar amestecul de reacție se lasă să stea 3 40 zile. Acesta se diluează cu 400 ml acetat de etil și se spală cu 1x400 ml apă, soluție apoasă de hidroxid de sodiu 0.5 N 1x400 ml și cu 1 x400 ml apă. Stratul organic este uscat și concentrat, dând 400 mg solid, care 45 se cromatografiază pe silicogel, cu metanol-clorură de metilen 7,5% (v/v), și s-au obținut 231 mg. O probă de produs a recristalizat din acetat de etil-hexan, având punctul de topire 244...246C.

RMN (300 MHz. CDCI_;) a arătat absorbții la 2,54(s.3H) și 5.3 l(s.2H) delta.

Analiză pentru C^H-oNsCNSF·.

- calculat ^c/c\ C=66.0; H=4.0; N=13.7.

- găsit %: C=65.9: H=3.8; N=13.4.

Exemplul 16. Prepararea aeetaliilui 4(2-metil- /H-imidaz.o(4.5-c)pirid-1 -il1 be liza Ideii idă. 3-(5-flurobenzoliazol-2-ilelenil )-feiiilglicol (Het-5-/1 uorben zoi iazol2-il: A = (trans)-CH=CH-; \\'=! .3-C „H, și

Un amestec din 625 mg 3-(5-flurobcnzotiazol-2-iletenil)-fenilglicol. 517 mg dc I -(4-tormiIIcniI )-2-meti 1-1 H-imidazo(4.5c)piridină și 452 mg acid 4-toluensulfonic în 60 ml toluen este trecut la reflux printrun captator Dean-Starck. timp de 4 h. Suspensia rezultată se răcește, se diluează cu 400 ml acetat de etil și se spală cu 40 5 ml soluție apoasă de hidroxid de sodiu IN.

cu 1x40 ml apă și o soluție de saramură. Faza organică se usucă pe sulfat dc magneziu și se concentrează, obținându-se l.l g produs brut care se cromatografiază pe 10 silocogel. cu 7,5% metanol 92,5% clorură dc metilen (v/v) și se obțin 941 mg. Materialul purificat este triturat cu 100 ml hexan și se obține 857 mg produs, cu punct dc topire IO5C.

RMN (300 MHz. CDCI_;) a arătat absorbții la 2.55(s.3H). 4.5(t. I H) 3.90 (m. 111).

5.3 l(t. IH)și 6.2(s.lH) delta.

Exemplul 17. în aceleași condiții, ca în exemplul 16. și pornind de la reactivii 20 adecvați s-a preparat următorii compuși:

calculată: 552,1632

Masa specifică pentru C,₀H,,N₄O-SF: calculată: 538,1475 găsită: 538,1544.

Exemplul 18. Prepararea 1-4/-/3-(5fhiorbenzotiazol-2-ilaminocarbonil)fenilin e toxi/-fe ni 1/-2 -me t i I - / H-imidaz.o( 4.3c/piridinei (Het=5-fhtorobenz(>tiazol-2-il:

A = -CONH-; W=I,3-C_fiH₄ și B= -CH₂0în aceleași condiții, ca în procedeul de cuplare din exemplul 15C, din 73 mg de acid

5-lluorbenzotiazol-2-carboxilic și 128 mg

I -/4-(3-aminofenilmetoxi )fenil/-2-metil-

II l-imidazo(4.5-c)piridină. plus 75 mg Ihidroxibenzotriazol și 92 diciclohexilcarbodiimidă în 5 ml dimetilformamidă se obțin 500 mg produs brut semisolid: acesta se cromatografîază pe silicogel. cu 5% metanol-95% clorură de metilen (v/v). spre a da 131 mg. O mică porțiune recristalizează din acetat dc etil-hcxan. având punctul dc topire 222...224C.

RMN (300 MHz. CDCIJ a indicat absorbții la 2.50(s.3H) și 5.1 8(s.2H) delta

Analiză pentru C\H ,,.\\SO,F:

- calculat %: 066.0; H=4.0: 013.7.

- găsit %: 065.5: H=3.9: N=13.3.

Exemplul 19. Prepararea N-(pirid-2il )-2/4-( 2 - iii et i 11 in i d a z.ot 4.5-c)-pirid -1 il )benziloxi/benzamidei (Het=2-piridil: XHCO . \\ = I.2-C_fbl· și B=-()CH,-)

A. -2/4-( 2-\ierilimida:o(4.5-c)-pirid-l il iheiiziloxi/benzoal de metil

Se dizolvă 2.39 g alcool 4-/2-metilimidazo(4.5-c Fpirid-1 -il tbenzi loxi 1.67 g salicilat de metil. 2.88 g trifeni 1 fosfină în 50 ml tetrag=hidrofuran uscat și se adaugă. în picături. în 5 min. 2.09 g azodicarboxilat de dietil. Soluția rezultată se agită la temperatura camerei timp de o oră. apoi se evaporă la sec. sub vid. Reziduul se cromatografîază pe silicagel. eluția realizându-se cu diclormetan/metanol (97:3 v:v). Produsul conținând fracțiunile se evaporă și reziduul se recristalizează din eter, dând 3.5 g produs dorit, cu punct de topire I 26... I 28,C.

B. Acid -2/4-(2-metilimidaz.o(4.5-c)pirid-l-il )benz.iloxibenzoic

Se dizolvă 3.73 g 2-/4-(2-metilimidazol(4.5-c)-pirid-1 -il)benziloxi/benzoat de metil în 100 ml metanol tehnic și se adaugă 20 ml soluție de sodiu 2N. Soluția se

Het—Λ — W — H agită 2 h. la temperatura camerei, apoi se evaporă la masă redusă. Soluția concentrată se toarnă în apă, sc spală cu 2x50 ml diclormetan și sc acidulează cu acid acetic 5 glacial. Acest amestec s-a reextras cu 3x75 ml diclormetan. Extractele acide combinate s-au uscat peste sulfat de sodiu, s-au filtrat și evaporat la sec dând 2.03 g produs din titlu, cu punct de topire 2 1 7...2 19 ,C.

C. N-(pirid-2-il)-2/4-(2-inetilimidaz.<>(4.5< Fpirid-1 -il )benz.iloxi/heiiz.amidă

Se agită 1.44 g aeid 2/4-( 2-mclilimidazo(4.5-c)-pirid-1 -iltbenziloxibenz.oic în 50 ml diclormetan uscat și sc adaugă 3 pică15 luri dc dimetilformamidă. Se adaugă în picături. în timp de 5 min 102 g clorură de oxalil. iar soluției rezultată sc agită 2 h. la temperaturii camerei și se evaporă la sec. Reziduul sc redizolva în 20 ml diclormetan 20 uscat și se răcește pe baie dc gheață. Se dizolvă 1.13 g 2-aminopiridină în 20 ml diclormetan și se răcește pe baie de gheață. Soluția rece de clorură acidă se adaugă. timp de 3 min. în soluția de 2-aminopi25 ridină. iar amestecul de reacție se agită 30 min și se toarnă în 300 ml acetat de etil. Soluția organică se spală cu 2x100 ml apă. se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă Ia sec. Reziduul este 30 purificat într-o coloană cromatografică cu silice, fiind eluat cu diclormetan-metanol (97:3 v:v). Produsul conținând fracțiunile specificate se evaporă, iar reziduul se spală cu eter, dând amida din titlu, în cantitate de 35 760 mg solid alb, cu punct de topire

210...2 13,,(2.

Analiză pentru C,₆H,jN₅O,.1/211,0:

- calculat %: 070,3; H=5,0: N=l5,8.

- găsit 7c: 070,2; H=4.8; N=15,7.

Exemplul 20. în aceleași condiții, ca în exemplul 3, și pornind de la reactivii adecvați s-au preparat următorii compuși:

Het	A W	B	R, punct de topire °C
CH:)
1 C Π	, -CH=CH- , H J	,-CH,O-,	3-F 193...194
L u 1	(trans) xz
CH:1
RMN (300	MHz. CDCI,): 2,50(s,3H)	- calculat %:	068,2; H=4.0; N=1 1,0.

și 5,18(s,2H) delta. - găsit %: 068.2; H=3,8: N=10.9.

Analiză pentru C,,H,,,N/)SI^;,:

RMN (300 MHz. CDCI,): 2,48(s,3H), - calculat %: C=68.4; H=4.6; N= 10.6.

5.1 1 (s.2H) și 5,38(s.2H) delta. 5 - găsit %: 068.9; H=4,5; 010.7.

Analiză pentru C_:|IH„N₄O,F,:

Het	A	W	B	IC	punct de topire C
		W
1' ΐ x-		T T	, -CH,O-	H	147...148
		L , M

RMN (300 MHz. CDCI,): 2.51(s,3H) - calculat %: 071,1; H=4,6; Ol 1.1.

și 5,13(s.2H) delta. - găsit %: 071,1; H=4,4; N= 11,0.

RMN (300 MHz, CDCI,): 2,49(s,3H) 10 - calculat %: 067,2; 04,3; 09,9.

și 5,44(s,2H) delta. - găsit %: 067,4; 04,6; 010,1.

Analiză pentru C,|H-,_sN₄SO,F:

Het	A	W	B	R;	punct de topire C
1 ¥ ii·	-CH=CH- ,	U J	, -CH?O- .	H	200
	(trans)				(descompunere)

RMN (300 MHz, CDCI,): 2,58(s,3H) și 6,24(s,2H) delta.

Analiză pentru C,₀H₂,N₄SOC1: 15

- calculat %: 058,7; 04,9; 09,1.

- găsit %: 058,2; 05,2; 09,5.

RMN (300 MHz. CDCI,): 2,51(s,3H) și 5,18(s,2H) delta.

Analiză pentru C₂₉H₂₍₎N₄SOC 1 ₂:

- calculat %: C=64,l: H=3.7; N=10,3.

- găsit %: C=64,3; H=3.8; N=9,5.

Het	A	W	B	R;	punct de topire °C
	-CH=CH- ,	Π	, - CH;O-	H	154...156
CtbO -	(trans)

RMN (300 MHz. CDC1,): 2,50(s.3H). - calculat %: C=71.4; H=4,8; N= 11,1.

3,87(s,3H) și 5.17(s.2H) delta. 5 - găsit ^ck\ C=71,2; H=4.9; N=11,0.

Analiză pentru C;₍₎H,₄N₄SO+

RMN (300 MHz, CDC1,): 2,54(s,3H) și 5.25(s,2H) delta.

Analiză pentru C_WH,;N,O-,.H-,O:

- calculat %: C=70.4; H=5,0; N=8,2. IO

- găsit %: C=71.2; H=5,0; N=8,3.

Materiile prime se prepară după cum urmează:

A. Prepararea l-(p-hidroxifenil)-2metil-1 H-imidazo(4,5-c)piridinei 15

1) 3-Nitro-4-(p-hidroxofenilamino)piridină

La un amestec sub agitare din 50,2 g phidroxianilină și 38.7 g bicarbonat de sodiu în 1,5 I etanol se adaugă, în pică- 20 turi 73 g 3-nitro-4-cloropiridină în 2 1 etanol. După agitare peste noapte la temperatura camerei, solidele rezultate se filtrează, se spală cu 2 1 apă și se usucă, obținându-se 85.4 g. 25

2) 3-Amino-4-(p-hidroxofenilainino)piridină

Un amestec din 42.7 vompus rezultat mai sus și 6 g nichel Raney în 300 ml etanol se agită peste noapte într-o atmos- 30 feră de hidrogen, sub o presiune inițială de 0,35 kg/cm². Catalizatorul se filtrează și se spală cu acid acetic până se obține un lichid limpede. Filtratul și lichidele de la spălare se combină și se concentrează 35 sub vid, dând ca produs un ulei închis la culoare.

3) l-(p-Acetoxifenil)-2-metil-1 H-imidazo( 4,5-c)piridină

Un amestec, sub agitare, din 74,3 g compus preparat mai sus. în 1,2 1 anhidridă acetică se încălzește peste noapte, până la reflux. Solventul se îndepărtează în vid, iar uleiul rezultat, se dizolvă în 1 1 apă, iar /?H-ul se reglează cu HC1, la 2. Soluția acidă se extrage cu 3x800 ml clorură de metilen, pH-ul reglându-se la 9 cu soluție apoasă de hidroxis de sodiu 5N. Faza bazică se extrage cu 3x500 ml acetat de etil. Stratul apos se recuperează, iar extractele organice se combină, se usucă și se concentrează, obținându-se 31,8 g solid brun. Solidele se cromatografiază pe 1,5 kg silice, folosind clorură de metilen și clorură de metilen-etanol 2,4 și 6%. Fracțiunile conținând materialul dorit se combină și se concentrează în vid, obținându-se 15,7 g ulei, produsul din titlu.

Stratul apos se tratează cu HC1 4N dând un pH de 7, se extrage cu acetat de etil și extractele combinate și concentrate dau

41,3 g de l-(p-hidroxifenil)-2-metil-lHimidazo(4,5-c)piridină, sub forma unui solid cafeniu.

4) 1 -(p-hidroxifenil)-2-metil-l H-imida-

z.o( 4,5-c )piridină

La un amestec, sub agitare, din 15,7 g ulei izolat, obținut mai sus, în 250 ml metanol, se adaugă 4,7 g hidroxid de sodiu solid și 47 ml apă. După 2 h de agitare, la temperatura camerei, în amestecul de reacție se introduc 600 ml soluție saturată de clorură de sodiu. pH-ul potrivindu-se la 7 ci HC1 2N. iar produsul se extrage cu 3x800 ml acetat de etil. Extractele se combină, se usucă peste sulfat de sodiu și se concentrează în vid. dând astfel 10,3 g produs, ca un solid brun. O mică probă recristalizează din metanolclorură de metilen. punct de topire

265...267C.

B. Prepararea l-(p-hidroximetilfenil)-2metil-1 H-imidazo(4,5-c)piridinei

1) 3-Nitro-4-(p-hidroximetilfenilamino)piridină

In aceleași condiții, ca în exemplul Al se obține intermediarul din titlu. în cantitate de 56,3 g, din 88.5 g 3-nitro-4-clorpiridină, 68,7 g alcool 4-aminobenzilic și 46,9 g bicarbonat de sodiu în 500 ml etanol.

2) 3-Amino-4-( p-hidroximetilfenilamino)piridină în aceleași condiții de reducere, ca în exemplul A2, din 9,0 g produs de mai sus, 1,8 g Ni Raney în 62.5 ml etanol și

187,5 ml tetrahidrofuran. se obține produsul din titlu, folosit fără vreo purificare ulterioară.

3) I-(p-Acetoximetilfeni!)-2-metil-1Him idazo( 4,5-c )pi ridină în aceleași condiții, ca în exemplul A3, se încălzește la reflux 39,5 g produs brut obținut mai sus, în 477 ml anhidridă acetică, peste noapte. Rezultă 18,8 g produs, cu punct de topire 135,..137°C.

4. l-(p-Hidroximetilfenil)-2-metil-IHimidazo(4,5-c)piridină

In aceleași condiții, ca în exemplul A4, se agită la temperatura camerei 18,8 g produs obținut mai sus, în 53,4 ml apă și 215 ml etanol conținând 5,34 g hidroxid de sodiu, până la dizolvarea tuturor solidelor. Rezultă 13,9 g produs din titlu, cu punct de topire 154...157°C.

C. Prepararea I -(4-formilfenil)-2-metilI H-imidazo( 4,5-c)piridinei în 20 ml clorură de metilen conținând 890 pl dimetilsulfoxid răcit la -60°C și menținut sub atmosferă de azot, se adaugă, în picături, 766 pl clorură de oxalil, în timp de 5 min, menținând temperatura la 60°C. După o agitare de 30 min Ia -6O‘’C. se adaugă. în picături, timp de 30 min. 1.5 g produs preparat, ca în exemplul B, în 20 ml clorură de metilen uscată. Amestecul de reacție se agită 30 min la -60C și apoi încă 15 min la -35C. Amestecul se răcește din nou la -60°C, se tratează cu 4.37 μΐ trietilamină, în picături, în 5 min, se diluează cu 75 ml clorură de metilen și se spală cu 3x100 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu și cu 1x100 ml soluție de saramură și se usucă pe sulfat de sodiu. Solventul se îndepărtează sub vid și 1,49 g reziduu se cromatografiază pe 150 g silice folosind metanol-clorură de metilen (5:95=v:v). Fracțiunile conținând produsul se combină și se concentrează la sec, obținându-se 1,29 g.

D. Prepararea m-(5-fluorobenzotiazol-2ilmetoxi)anilinei

1. 1 -(5-Fluorobenzotiazol-2-ilmetoxi)-3nitrobenzen

Un amestec format din 5 g 2-clormetil-5fluorbenzotiazol, 3,38 g m-nitrofenol, 2,58 g carbonat de sodiu, 7,92 g carbonat de cesiu și 2,44 g iodură de sodiu în 150 ml acetonă se încălzește la reflux, peste noapte. Solidele se filtrează și se spală cu acetonă, iar filtratul și soluțiile de la spălare se combină și se concentrează la sec. Reziduul preluat cu 150 ml acetat de etil se spală cu soluție hidroxid de sodiu IN, cu apă și soluție de saramură. Faza organică se usucă pe sulfat de sodiu și se concen109450 trează, dând un solid cafeniu, 7,48 g, care se cromatografiază pe 500 g silice, folosind 4 I clorură de metilen-hexan (2:1 v:v), 2 1 (9:1 v:v) și 4 1 clorură de metilen. Fracțiunile conținând produsul se combină și se concentrează spre a da 6,33 g produs din titlu.

RMN (300 MHz, CDC1.) a arătat absorbții la 5,54(2H) delta.

în mod similar, pornind de la 2-clormetil-5-trifluormetilbenzotiazol și alcool 3-hidroxibenzilic și urmând acest procedeu se prepară alcool 3-(5-trifluormetilbenzotiazol-2-ilmetoxi)benz.ilic, punct de topire I IΊ... 1 19C, 2-clormetil-5-fluorbenzotiazol și 2.7-dihidroxinaftalină au dat 2(5-11 uorbenzotiazol-2-ilmexi-7-hidroxi naftalină, punct de topire 218...220°C. 2clormetil-6-fluorchinolină și w-rezorcinol au dat 3-(6-fluorchinol-l-ilmetoxi)fenol, punct de topire 146...148°C și 2-clormetil-

5-fluorbenzotiazol cu 3-hidroximandelat de metil au dat 3-(5-fluorbenzotiazol-2ilmetoxi)mandelat de metil, punct de topire 99...101^uC.

2) m-(5-Fluorobenzotiazol-2-ilmetoxijanilină în 60 ml etanol uscat saturat cu HC1, sub atmosferă de azot, la 0°C, se adaugă 6,31 g produs preparat mai sus. La acest amestec de reacție rezultat se adaugă în porțiuni, 4,62 g pulbere de fier, și se agită la temperatura camerei, sub atmosferă de azot, timp de 2 zile (65 h). Amestecul se diluează cu 1 1 apă și pH-ul se reglează la 8 cu soluție de hidroxid de sodiu 3N. Soluția apoasă se extrage cu 3x500 ml acetat de etil, se spală cu apă și soluție de saramură. Faza organică se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează, obținându-se 5,83 g produs. Reziduul se cromatografiază pe 400 g silice, utilizând acetat de etil-clorură de metilen 15%. Fracțiunile conținând produsul se combină și se concentrează, dând 3,45 g produs.

RMN (300 MHz, CDCL,) a arătat absorbții la 5,42(2H) și 3,7(b,2H) delta.

E. Prepararea m-(5-fluorobenzotiazol-2il-trans-etenil)anilinei

1. I-(5-Fluorobenzotiazol-2-il-transetenil)-3-nitrohenzen

La o suspensie din 7,6 g clorură de 5fluorbenzotiazol-2-ilmetil-trifenilfosfoniu în 100 ml tetrahidrofuran uscat, sub atmosferă de azot și răcită la -45°C se adaugă 1,3 ml soluție 1,6M de n-butil litiu, amestecul agitându-se la -45C 10 min și 10...15 min la 0^l'C. Amestecul se răcește la -45”C și i se adaugă în 10 min 2,5 g /n-nitrobenzaldehidă în 25 ml tetrahidrofuran uscat. Amestecul de reacție se agită o oră la 45^UC și se lasă să se încălzească la 0C.

Amestecul de reacție se concentrează în vid și reziduul se divizează între 500 ml apă și 2x500 ml acetat de etil. Faza organică se spală cu apă și soluție de saramură și se usucă pe sulfat de sodiu. Prin îndepătarea solventului se obține 3,0 g produs brut care se purifică prin recristalizare din acetat de etil-hexan la 2,1 g, cu punct de topire 180...182°C.

în mod similar se prepară 4-(5-fluorbenzotiazol-2-il-trans-etenil)-n-butanol, RMN (300 MHz, CDC1,): l,4(m,4H), 2,3(m,2H) și 3,65(m,2H) prin reacția clorurii de trifenil-5fluorbenzotiazol-2-ilmetil fosfoniu cu 2hidroxitetrahidropiran, 2-hidroximetil-5-(5fluorbenzotiazol-2-il-trans-etenil)furan, punct de topire 137...140°C, prin reacția clorurii de trifenil-5-fluorbenzotiazol-2-ilmetil fosfoniu cu 5-hidroximetilfurfural și 2-metoxi-5-(5fluorbenzotiazol-2-il-trans-etenil)benzoat de metil, punct de topire 138...140°C, prin reacția clorurii de trifenil 5-2-metilfosfoniu cu 2-metoxi-5-formilbenzoat de metil.

2. m-(5-Fluorbenzotiazol-2-il-trans-etenil)anilină în aceleași condiții, ca în procedeul D2,

1,78 g produs de mai sus, 1,32 g pulbere de fier și 50 ml etanol saturat cu HC1 s-a obținut produsul de titlu.

F. Prepararea alcoolului 3-(chinol-2ilmetoxi )benzilic

Un amestec format din 1,1 g 2-clormetilchinolină, 700 mg alcool 3-hidroxibenzilic și 2,33 g carbonat de potasiu în 20 ml dimetilformamidă uscată s-a agitat la temperatura camerei, peste noapte. Amestecul se toarnă în 600 ml apă și se extrage cu acetat de etil (3x200 ml). Extractele se combină, se spală cu apă, soluție hidroxid de sodiu IN și saramură, se usucă peste sulfat de sodiu și se concentrează în vid. obținându-se 1,38 g. Uleiul este cromatografiat pe 100 g silice, folosind 800 ml metanol-clorură de metilen (v:v) 2% și 1 1 metanol-clorură de metilen 4% (v:v). Fracțiunile conținând produsul din titlu se combină și se concentrează, dând 1.02 g produs.

în mod similar se prepară 4-(5-fluorbenzotiazol-2-ilmetoxi )-4'-hidroxidifenil, punct de topire 210...2I 1^UC din 2-clormetil-5-fluorbenzotiazol și 4,4-dihidroxifenil, alcoolul 3-(5-fluorbenzotiazol-2-ilmetiltio)benzilic din alcool 3-mercapbenzilic și 2-clormetil-5-fluorbenzotiazol, iar 2-etoxi carboni 1 -7-(5-fluorbenzotiazol-2ilmetoxi)croman, punct de topire

109...112°C se prepară din 2-clormetil-5fluorbenzotiazol și 2-etoxicarbonil-7-hidroxicroman.

G. Prepararea 4-hidroxi-6-(5-fluorbenzotiaz.ol-2-ilmetoxi)cromanului

1) 6-Hidroxicronian-4-onă

Un amestec format din 36 g 6-metoxicroman-4-onă și 290 ml soluție HBr 48% în 290 ml acid acetic glacial se încălzește 3 h, la reflux. Solventul se îndepărtează în vid. reziduul se diluează cu 2 I apă și se depune peste noapte în frigider. Solidul rezultat este filtrat, spălat cu apă și uscat, obținânduse 25,7 g. Filtratul original este extras cu acetat de etil, stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează, dând în final 4,75 g produs din titlu.

2) 6-(5-Fluorbenzotiazol-2-ilmetoxi)croman-4-onă

Pornind de la 2,7 g 2-clormetil-5-fluorbenzotiazol. 2,0 g produs de mai sus și 5,0 g carbonat de potasiu în 80 ml dimetilformamidă uscată în aceleași condiții, din exemplul F, se obțin 1.17 g din produsul dorit.

3) 4-Hidroxi-6-(5-fluorbenzotiazol-2ilinetoxi)croinan într-un amestec format din 1,88 g produs preparat mai sus în 75 ml tetrahidrofuran răcit la 0...5°C. sub azot, se introduc în 2 porțiuni. 216 mg borohidrură de sodiu. Se îndepărtează baia de răcire și amestecul se agită la temperatura camerei, 25 min. Se adaugă încă 75 ml tetrahidrofuran și amestecul agitat se încălzește 10 min la 30°C. Se adaugă 216 mg borohidrură de sodiu și reacția se continuă încă 10 min. Se adaugă 5 ml acetonă și solvenții se îndepărtează în vid. Reziduul se separă între apă și acetat de etil. Stratul organic se separă, se spală cu apă și soluție de saramură, și se usucă pe sulfat de sodiu. La îndepărtarea solventului se obțin 1,64 g produs, care recristalizează din eter diizopropilic-clorură de metilen, 849 mg, punct de topire

137...138°C.

H. Prepararea alcoolului 3-(5-fhtorbenzotiazol-2-il-trans-etenil)-benzilic

I. 3-(5-fluorbenzotiaz.ol-2-il-trans-etenil) benzoat de metil în aceleași condiții, ca în exemplul El, și pornind de la 5,65 g clorură de 5-fluorbenzotiazol-2-ilmetil trifenilfosfoniu (preparată prin reacția a 4 g 2-clormetil-5-fluorbenzotiazol cu 5,22 g trifenilfosfină în 50 ml toluen, 17 h la temperatura de reflux), 7,61 ml soluție n-butil litiu 1,6 M în hexan și 2,0 g 3-formilbenzoat de metil în 80 ml tetrahidrofuran uscat, se obțin 2,92 g produs din titlu, punct de topire 172...173°C.

în mod similar, clorura de trifenil5-clorbenzotiazol-2-ilmetil fosfoniu, reacționează cu 3-formilbenzoat de metil spre a da 3-(5109450 clorbenzotiazol-2-il-trans-eteniI)benzoat de metil, punct de topire I68...I69°C; clorură de trifenil 5-fluorbenzotiazol-2-iimetil fosfoniu reacționează cu 2-formilbenzoat de metil, dând 2-(5-fluorbenzotiazol-2-iltrans-etenil)benzoat de metil, punct de topire 119,..120°C, și bromură de trifenibenzofur-2-ilmetil fosfoniu reacționează cu 3-fromilbenzoat de metil, dând 3-(benzofur-2-il-trans-etenil)benzoat de metil, punct de topire 98...l00^uC.

2. Alcool 3-(5-fluorbenz.otiazol-2-iltians-etenil)benzilic

La o soluție agitată din 200 mg produs obținut mai sus, în 15 ml tetrahidrofuran uscat, la -78C, se adaugă în picături, 1,3 1 hidrură de diizobutilaluminiu, soluție 1,0 M în tetrahidrofuran, amestecul de reacție rezultat lăsându-se să se agite o oră la -78”C. Amestecul este lăsat să se încălzească încet, în curs de 2 h, la 0°C și se tratează cu 3 ml acetat de etil. Amestecul este introdus în 100 ml soluție apoasă de acid sulfuric 5% și se extrage cu 2x100 ml acetat de etil. Extractele combinate se spală cu 2x20 ml apă și cu 2x20 ml soluție de saramură, se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează, obținându-se 200 mg produs. Cromatografierea pe silicagel, folosind acetat de etil 2%, clorură de metilen 98% (v:v) a dat 157 mg produs pur, punct de topire

I29...I3O°C.

O altă metodă de prepararea a acestui alcool benzilic include condensarea izoftalaldehidei cu 2-metil-5-fluorbenzotiazol, în prezența anhidridei acetice și a clorurii de zinc, în xilen cald urmată de reducerea produsului 3-(5-fluorbenzotiazol-2-iltrans-etenil)benzaldehidă cu borohidrură de sodiu, spre a da alcoolul benzilic corespunzător.

în mod similar 3-(5-fluorbenzotiazol-2il-trans-etenil-ciclohexilcarboxilat de etil 5-aresus la l-hidroximetil-3-(5-fluor-benzotiazol-2-il-trans-etenil)ciclohexan, punct de topire 95...97°C.

în aceleași condiții, se prepară alcool 2-(5-fluorbenzotiazol2-il-trans-etenilbenzilic, punct de topire 1 16...1 17°C, 2-hidroximetil-7-(5-fluorbenzotiazol-2-iImetoxi)croman, punct de topire I52...154°C, alcool 4-(5-11 uorbenzotiazol-2-il-transetenil)benzilic, punct de topire

166.. . 168°C, alcool 3-benzofur-2-il-transetenil)benzilic, punct de topire

104.. .106C. alcool, 3-(5-clorbenzotiazol2-il-trans-etenil)benzilic și alcool 2-metoxi-5-(5-11 uorbenzotiazol-2-il-trans-etenil)benzilic. punct de topire I 87... 1 89C.

I. Prepararea alcoolului 3-chmol-2-iltraus-etil )benz.ilic

1. 3-Cliinol-2-il-trans-etenil)benzaldehidă

O soluție formată din 10,0 ml 2-metilchinolină, 20.9 ml anhidridă acetică și 9,91 izoftalaldehidă în 200 ml xilen se încălzește la reflux, timp de 7 h, sub atmosferă de azot. Amestecul de reacție răcit se diluează cu I 1 acetat de etil, iar soluția rezultată se spală cu 3x250 ml soluție bicarbonat de sodiu 10% și cu soluție de saramură și se usucă pe sulfat de sodiu. Stratul organic se concentrează în vid, dând un solid galben în cantitate de 21,7 g. Reziduul se cromatografiază pe 1 kg silice, folosind 8 1 clorură de metilen, 4 1 acetat de etil 3% - clorură de metilen (v:v) și 8 1 acetat de etil - clorură de metilen 5% (v:v). Fracțiunea conținând produsul se combină și se concentrează dând 8,27 g produs din titlu.

în mod similar izoftalaldehida reacționează cu 2-metil-7-clor-chinol-2-iletenil)benzaldehidă, punct de topire 148...150°C, cu 1,2-dimetilbenzimidazol spre a da 3-( 1metilbenzimidazol-2-iletenil)benzaldehidă, punct de topire 118...120°C, cu 2-metil-5clorbenzoxazol-2-iletenil)benzaldehidă, punct de topire 140...142°C, cu 2 metil-2,6diclorbenzotiazol, dând 3-(4,6-diclorbenzotiazol-2-iletenil)benzaldehidă, punct de topire 211...213°C.

2. Alcool 3-(2-chinol-2-il-trans-etenil)henzilic

Pornind de la 560 mg produs de mai sus, 82 mg borohidrură de sodiu în 300 mi metanol și 10 ml tetrahidrofuran și folosind metoda din exemplul G3, se obțin 461 mg produs din titlu, ca solid alb.

în mod similar se prepară alcoolul 3(5-clorbenzoxazol-2-iletenil)-benzilic, punct de topire I 14...1 16”C, alcool. 3-( 1 metil benzimidazol-2-ile te nil) benzii ic. punct de topire 172...I74C. alcool 3-(7clorchinol-2-iletenil)benzi!ic. punct de topire 138...140C și alcool 3-(4,6-diclorbenzotiazol-2-iletenil)benzilic. punct de topire 177...I79°C.

3. Alcool 3-(2-chinoI-2-iletil)benzilic

Un amestec format din 315 mg produs preparat mai sus și 100 mg paladiu pe cărbune vegetal 10% în 25 ml metanol se agită în atmosferă de hidrogen, la o presiune de 0,16 kg/cm², 80 min, la temperatura camerei. Catalizatorul se filtrează, iar filtratul se concentrează, dând 340 mg ulei galben. Reziduul se cromatografiază pe 30 g silice, utilizând acetat de etil - clorură de metilen 25% (v:v). Fracțiunile conținând produsul se combină și se concentrează, obținânduse 314 mg ulei galben, care cristalizează.

în mod similar, alcoolul 3-(7-clorchinol-2-iletenil)benzilic se reduce la alcool 3-(7-clorchinol-2-iletiI)benzilic, cu punct de topire 115...116°C.

J. Prepararea alcoolului 3-(7-clorchinol-2-il-trans-etenil)benzilic

1. 3-(7-Clorchinol-2-il-irans-etenil)benzaldehidă

Pornind de la 6,56 g 2-metil-7-clorchinolină, 10,4 ml anhidridă acetică și 4,95 g izoftalaldehidă în 100 ml xilen și în aceleași condiții ca în exemplul II se obțin 5,64 g produs dorit, ca un solid galben.

2. Alcool 3-(7-clorchinol-2-il-trans-etenil)benzilic în aceleași condiții ca în exemplul 12 și pornind de la 5,6 g produs rezultat mai sus, 720 mg borohidrură de sodiu în 300 ml metanol și 100 ml tetrahidrofuran se obțin 3,93 g produs din titlu, punct de topire

138...140°C.

K. Prepararea 2-(5-fluorbenzotiazol-2iltrans-etenil)-6-hidroximetilpiridinei

1. 2-Hidroximetil-piridin-6-carboxaldehidă

La o soluție răcită la O°C din 2 g 2,6piridindicarbozaldehidă în 50 ml metanol se adaugă 240 mg borohidrură de sodiu și amestecul se agită 10 min. se lasă să se încălzească la temperatura camerei și se continuă agitarea 15 min. Se adaugă câteva picături de acetonă și metanolul se îndepărtează sub vid. Reziduul se dizolvă în 200 ml clorură de metilen și soluția organică se spală cu 1x250 ml apă și cu 1x250 ml soluție de saramură și se usucă pe sulfat de sodiu. Solventul se îndepărtează în vid și reziduul este cromatografiat pe silicagel, dând 325mg produs dorit, un ulei galben.

2. 2-(5-Fluorbenzotiazol-2-il-trans-etenil)-6-hidroximetilpiridină

O suspensie din 1,35 g clorură de 5fluorbenzotiazol-2-ilmetiltrifenilfosfoniu în 8 ml tetrahidrofuran uscat se răcește la 40°C și se adaugă, sub atmosferă de azot, 1,82 ml soluție 1,6 M de n-butil litiu, în picături. După 10 min de agitare temperatura se mărește la 0°C, pentru 10... 15 min. Amestecul se răcește, iar la -40°C i se adaugă 200 mg produs preparat mai sus, în 10 ml tetrahidrofuran uscat. Amestecul se agită o oră și se lasă să se încălzească peste noapte la temperatura camerei, se concentrează în vid, reziduul divizându-se între 300 ml apă și 2x300 ml acetat de etil. Extractele organice se combină, se spală cu apă și o soluție de saramură și se usucă pe sulfat de sodiu. Solventul se îndepăr109450 tează în vid și reziduul se cromatografiază pe silicagel, utilizând 2.5% metanol - 97,5% clorură de metilen (v:v). Fracțiunile conținând produsul se combină și se concentrează sub vid, obținându-se 5 290 mg, punct de topire 179...18 TC.

L. Prepararea alcoolului 3-(6-fluorbenzotiazol-2-ilmetoxi)benzilic

Un amestec format din 215.5 mg alcool 3-hidroxibenzilic, 350 mg de 2- 1( clormetil-6-fluorbenzotiazol și 590 mg carbonat de potasiu în 8 ml dimetilformamidă se agită peste noapte, sub atmosferă de azot, la temperatura camerei. Amestecul de reacție se toarnă în apă și L se extrage cu acetat de etil. Faza organică se separă, se spală cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu, apă. soluție de saramură și se usucă pe sulfat de sodiu, îndepărtarea solventului a dat 440 mg 2< solid, care se cromatografiază pe 50 g silicagel, folosind 20% acetat de etil 80% clorură de metilen (v:v), obținânduse 373 mg produs cu punct de topire

99.. .100°C. 2:

Printr-un procedeu similar se prepară: alcool 3-(5,6-difluorbenzotiazol-2-ilmetiloxi)benzilic, punct de topire 98...100°C, alcool 3-(5-fluorbenzotiazol-2-ilmetoxi)benzilic, punct de topire 139...140°C, 3¹ alcool 3-(7-clorchinol-2-ilmetiloxi)benzilic, punct de topire 128...129°C și 3-(2piridilmetoxi)benzilic, RMN (300 MHz, CDCI,):5,10(s, 2H).

M. Prepararea alcoolului alfa-metil-3- 3 (6-fluorchinol-2-ilmetoxi)benzilic

1. 3-(6-Fluorchinol-2-ilmetoxi)acetofenonă

Folosind aceleași condiții, ca în exemplul de mai sus, un amestec de 3,65 g 3- 4 hidroxiacetofenonă, 5,0 g 2-clormetil-5fluorchinolină și 8,6 g carbonat de potasiu în 100 ml dimetilformamidă, a dat, după cromatografiere pe 500 g silicagel,

1,76 g produs din titlu, punct de topire 4

79.. .80°C.

2. Alcool alfa metil-3-(6-fluor-2-ilmetoxi )benz.ilic

La o soluție din 770 mg compus obținut mai sus în 35 ml metanol și 20 ml tetrahidrofuran se adaugă 99 mg borohidrură de sodiu, dintr-odată. După agitare la temperatura camerei amestecul de reacție se concentrează, iar reziduul se separă între apă și acetat de etil. Faza organică se separă, se spală cu apă și cu o soluție de saramură și se usucă pe sulfat de sodiu. Prin concentrare se obțin 800 mg produs, care purificat prin cromatografiere pe 85 g silicagel, folosind 15% acetat de etil - 85% clorură de metilen (v:v), până la 20%-80% din aceiași solvenți da 768 mg substanță, punct de topire 6O...62C.

în mod similar se prepară alcool alfa metil 3-(5-fluorbenzotiazol-2-ilmetoxi)benzilic, punct de topire 75...90^l'C.

N. Prepararea 3-(5-fluorbenzotiaz.ol-2ilinetoxi)fenilizopropanolului

La o soluție de 920 mg 3-(5-fluorbenzotiazol-2-ilmetoxi)acetofenonă, punct de topire 124,..I25°C, preparat ca în exemplul M1, în 25 ml tetrahidrofuran, răcită la 0°C se adaugă 3,05 ml soluție de bromură de metil magneziu 1,5 M, în toluen-tetrahidrofuran, într-o perioadă de timp de 5 min. După agitarea amestecului de reacție timp de 30 min, amestecul se toarnă în 500 ml apă, /?H-ul se reglează la 5, iar produsul se usucă pe sulfat de sodiu. îndepărtarea solventului dă 1,0 g produs care se purifică prin cromatografiere pe silicagel, dând 438 mg ulei galben.

O. Prepararea 4-hidroxi-6-(7-clorchinol2-ilmetoxi)cromanului

1. 6-(7-Clorchinol-2-ilmetoxi)croman-4onă

Pornind de la 1,04 g 2-clormetil-7-clorchinolină, 808 mg produs obținut în exemplul GL, și 1,7 g carbonat de potasiu în 20 ml dimetil formamidă și utilizând aceleași condiții, ca în exemplul F, se obțin 1,27 g produs din titlu, punct de topire 163...164°C.

2. 4-hidroxi-6-(7-clorchinol-2-ilmetoxi)croman în aceleași condiții, ca in exemplul G3, și pornind de la 1,01 g produs din exemplul de mai sus, și 125 mg borohidrură de sodiu în 40 ml etanol și 40 ml tetrahidrofuran se obțin 1,0 g produs, punct de topire 138... I4OC.

în același mod se prepară 4-hidroxi-6(6-fluorchinol-2-ilmetoxi)croman, punct de topire I41...142C, 1 -hidroxi-7-(5fl uorbenzotiazol-2-ilmetoxi )naftal ină. punct de topire 12O...I22“C și 4-hidroxi-6(2-chinol-2-ilmetoxi)croman. punct de topire 135...I37C.

P. Prepararea bromurii de 3-(5-fluorbenz.otiazol-2 -ilmetoxibenzil) într-o soluție de 1,04 g alcool 3-(5fluorbenzotiazol-2-ilmetoxi)-benzilic (din exemplul L) în 60 ml tetrahidrofuran uscat se adaugă 2,38 g tetrabromură de carbon și 1.89 g trifenilfosfină și amestecul se agită sub atmosferă de azot, la temperatura camerei, 1,5 h. După filtrare se tratează cu 100 ml apă și se extrage cu acetat de etil. Extractele se spală cu apă și cu soluție de saramură și se usucă pe sulfat de sodiu. Solventul se îndepărtează și reziduul solid, brun, rezultat, se cromatografiază pe 200 g silicagel, folosind 5...10% acetat de etil - 95...90% hexan (v:v). Fracțiunile conținând produsul se combină și se concentrează, dând 910 mg produs din titlu, punct de topire

99...100°C. în aceleași condiții se obține din alcool 3-(5-fluorbenzotiazol-2-il-metiltio)benzilic, bromură de 3-(5-fluorbenzotiazol-2-ilmetiltio)benzil, punct de topire 163...165°C.

Q. Prepararea (+)cis-3-(3-metoxicarbonilbenzil)-4-hidroxi-6-(5-fluorbenzotiazol-2-ilmetoxi )cromanului într-o soluție, răcită la 0°C, de 500 mg (+)cis-3-(3-carboxibenzil)-4-hidroxi-6-(5fluorbenzotiazol-2-ilmetoxi)croman (preparat, conform EP 313295-A) în 10 ml eter dietilic și 30 ml tetrahidrofuran se introduce un exces de diazometan, amestecul agitându-se 2 h, la 0°C. Amestecul de reacție se lasă să se încălzească la temperatura camerei, se adaugă 0,5 ml acid acetic, apoi după 30 min, 100 ml apă și 100 ml eter dietilic. Faza organică se spală cu soluție de saramură, se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează, dând 550 mg spumă.

R. Prepararea alcoolului 3-(feniletenil)benzilic

1. 3-(Fenil-trans-etenil)benz.oat de metil

In aceleași condiții, ca în exemplul HI, din 2,37 g clorură de trifenil benzii fosfoniu (Aldrich), 1,0 g 3-carbonilbenzoat de metil și 2.44 ml soluție 2.5 M de n-butillitiu în hexan, în 50 ml (total) tetrahidrofuran se obțin 208 mg produs de titlu, punct de topire 1O8...1O9”C.

2. Alcool 3-(fenil-trans-etenil)benzilic în aceleași condiții, ca în exemplul H2, din 186 mg produs obținut mai sus și 1,64 μΙ soluție IM de hidrură de diizobutilaluminiu în tetrahidrofuran, dizolvată în 15 ml tetrahidrofuran uscat, la -78°C, timp de o oră și 2...3 h la 0°C, se obțin 107 mg produs de titlu, punct de topire 91...92°C.

S. Prepararea alcoolului 3-(7-clorchinol2-il-trans-etenil)-alfametilbenz.ilic

La o soluție din 1,0 g produs preparat, în exemplul Jl, în 20 ml tetrahidrofuran uscat, răcită la 0°C se adaugă 2,61 ml soluție de bromură de metilmagneziu 1,5 M, în tetrahidrofuran. După 30 min în amestecul de reacție se adaugă câteva picături de apă și solventul se îndepărtează în vid. Reziduul se tratează cu 100 ml apă și 100 ml clorură de metilen. Stratul organic se spală cu soluție de saramură, se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează în vid. Reziduul se cromatografiază pe silice, utilizând clorură de metilen - acetat de etil (85:5; v:v), dând 980 mg produs, ca un solid galben pal.

în mod similar se prepară alcoolul 3-(5fluorbenzotiazol-2-il-trans-etenil)-a//a-metil109450 benzilic, punct de topire 114...116°C, prin reacția bromurii de metilmagneziu cu 5(5-fluorbenzotiazol-2-il-trans-etenil)benzaldehidă (exemplul de preparare T).

T. Prepararea 3-(5-fluorbenz.otiazol-2il-trans-etenil)benzaldehidă într-o soluție de 1,5 g alcool 3-(5fluorbenzotiazol-2-il-trans-etenil)benzilic (preparat ca în exemplul H2) în 40 ml clorură de metilen și 25 ml dimetildulfoxid. la -6O‘’C, se adaugă o soluție de 0.64 ml clorură de oxalil în 20 ml clorură de metilen uscată, conținând 0.74 ml dimetilsolfoxid. După agitare la -60“C. timp de 35 min, amestecul de reacție se lasă să se încălzească la -35°C. timp de 25 min. Amestecul se răcește, iar la 60C și i se adaugă, timp de 5 min. 3,65 ml trietilamină. Acesta se reîncălzește la temperatura camerei și se tratează cu 200 ml apă. Faza organică se spală cu o soluție de saramură, se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează în vid, dând după triturare ca acetat de etil - hexan

1,2 g produs. O probă recristalizează din acetat de etil - hexan, punct de topire

151.. . 152°C.

U. Prepararea alcoolului 3-(6-fluorchinol-2-il-trans-etenil)alfa-metilbenz.ilic

1. 3-(6-Fluorchinol-2-il-trans-etenil)benzaldehidă în aceleași condiții, ca în exemplul II, 5,04 g 2-metil-6-fluor-chinolină, 4,20 g izoftalaldehidă și 8,86 ml anhidridă acetică în 100 ml xilen dau 4,40 g produs din titlu, un solid galben pal, punct de topire 110...111°C.

2. Alcool 3-(6-fluorchinol-2-il-transetenil )alfa-metilbenzilic în aceleași condiții, ca în exemplul de preparare S, 500 mg produs obținut, în exemplul TI, și 1,32 ml soluție de bromură de metilmagneziu 1,5M în tetrahidrofuran, în 10 ml tetrahidrofuran, dau 430 mg produs cu punct de topire

107.. .109°C.

V. Prepararea alcoolului 3-(pirid-2-iltrans-etenil )benzilic

1. 3-(Pirid-2-il-trans-etenil)benzoat de metil în aceleași condiții, ca în exemplul de preparare HI, din 750 mg 3-formilbenzoat de metil, 2.14 g clorură de trifenil 2-piridilmetil fosfoniu și 2,0 ml soluție 2,5 M de nbutii litiu în 30 ml tetrahidrofuran uscat, se obțin 496 mg produs din titlu.

2. Alcool 3-(pirid-2-il-trans-etenil)benzilic în aceleași condiții, ca în exemplul de preparare H2. din 409 mg produs obținut mai sus și 4,5 pl soluție 1 M hidrură de diizobutilaluminiu în tetrahidrofuran. în 15 ml tetrahidrofuran uscat, se obțin 351 mg produs din titlu.

W. Prepararea alcoolului 3-(5-fluorbenzotiazol-2-iletil)benzilic

1. 3-(5-Fluorbenzotiazol-2-iletil)benzoat de metil

Un amestec din 700 mg produs, obținut în exemplul de preparare HI, și 210 mg paladiu pe cărbune vegetal 10% în 30 ml metanol, se agită 4 h, sub o presiune de hidrogen de 0,28 kg/cm². Catalizatorul se filtrează și filtratul se concentrează în vid. Reziduul se cromatografiază flash, pe silice, folosind 80% clorură de metilen 20% metanol (v:v), dând 359 mg produs.

2. Alcool 3-(5-fluorbenzotiazol-2-iletil)~ benzilic

Din 350 mg produs obținut mai sus, adus în reacție cu 1,1 ml soluție 1 M hidrură de litiu aluminiu în 10 ml tetrahidrofuran uscat. în aceleași condiții, ca în exemplul de preparare H2, se obțin 208 mg produs, sub forma unui solid galben.

X. Prepararea alcoolului 3-(5-fluorbenzotiazol-2-ilaminometil)benzilic

Un amestec din 1,38 g 3-hidroximetilbenzaldehidă, 1,7 g 2-amino-5-fluorbenzotiazol și 200 mg acid /j-toluensulfonic în

100 ml toluen este trecut în reflux, printrun separator Dean-Stark, timp de 10 h.

Amestecul se concentrează în vid și reziduul se dizolvă în 50 ml tetrahidrofuran uscat și 50 ml metanol și se răcește la 0C. La soluția rezultată se adaugă, în interval de 20 min, 945 mg borohidrură de sodiu. Amestecul se agită la 0°C, timp de 2 h, se hidrolizează prin adiția unei soluții de clorură de amoniu și se concentrează în vid, la volum mic. Suspensia reziduală se introduce în 200 ml apă, pH-ul reglându-se la 10, iar amestecul rezultat se extrage cu 2x200 ml acetat de etil. Extractele se combină, se spală cu apă și cu soluție de saramură și se usucă pe sulfat de magneziu. Prin îndepărtarea solventului în vid se obțin 2 g material, care prin cromatografie pe silicagel dă 235 mg produs pur.

RMN (300 MHz, CDCLfl a arătat absorbții la 4,45 (s, 2H) și 4,55 (s, 2H).

Y. Prepararea 3-(5-fluorbenzotiazol-2il-trans-eteni l )fen ilglicoltilui

1. 3-Vinilbenzoatiil de metil într-o suspensie în agitare de 590 mg iodură de metil trifenilfosfoniu în 50 ml tetrahidrofuran uscat, răcită la -50°C, se adaugă, în picături, 5,3 ml π-butil litiu

2,5 M în hexan. Amestecul rezultat se lasă să se încălzească la 0°C, în interval de o oră, apoi se răcește la -70°C și i se adugă, în picături, în 20 min, 2 g 3-formilbenzoat de metil în 20 ml tetrahidrofuran uscat. Amestecul se lasă să se încălzească la temperatura camerei și se agită peste noapte, apoi se concentrează în vid și reziduul se tratează cu 200 ml apă și se extrage cu 2x200 ml eter dietilic. Extractele se combină, se spală cu apă și soluție de saramură și se usucă pe sulfat de magneziu. Prin îndepărtarea solventului se obțin 2 g ulei, care se cromatografiază flash pe silicagel, folosind 30% acetat de etil - hexan (v:v), 2,0 g. Prin distilare în vid se obțin 1,36 g.

2. 3-MetoxicarboniIfeniIglicol

Pornind de la 1,3 g produs obținut mai sus și folosind metoda, din Journal of American Chemical Society, I 10, 1988, p. 3937, se obțin 920 mg produs din titlu, ca un ulei.

3. Aceton-3-inetoxicarbonilfenilglicol cetal

Un amestec de 900 mg produs obținut mai sus, și 5... 10 mg acid //-toluensulfonic în 20 ml 2,2-dimetoxipropan se lasă să stea 2 zile. Amestecul se concentrează, iar reziduul se tratează cu 300 ml eter dietilic. Soluția eterică se spală cu 300 ml soluție bicarbonat de sodiu. 300 ml apă și 300 ml soluție de saramură. Faza organică se usucă și se concentrează într-un ulei, 1 g, care cromatografiat flash pe silice, folosind acetat de etil - hexan 35% (v:v), dă 940 mg produs.

4. Aceton-3-hidroximetilfenilglicol cetal în aceleași condiții, ca în exemplul de preparare H2, din 936 mg produs obținut mai sus și 9,9 ml soluție l,0M hidrură de diizobutil aluminiu în tetrahidrofuran, în 20 ml tetrahidrofuran uscat se obțin 820 mg produs din titlu, ca un ulei.

5. Aceton-3-forinilglicol cetal în aceleași condiții, ca în exemplul de preparare S, din 800 mg produs de la prepararea Y4, 545 μΐ (600 mg) dimetilsulfoxid, 469 μΐ (682 mg) clorură de oxalil și 2,88 ml (1,74 g) trietilamina în 20 ml clorură de metil se obțin 671 mg produs dorit, ca un ulei.

6. Aceton-3-(5-fluorbenzotiazol-2-il-transetenil)fenil glicolcetal în aceleași condiții de reacție, ca în exemplul de preparare El, din 665 mg produs obținut mai sus, 1,87 g clorură de 5-fluorbenzotiazol-2-il-trifenil fosfoniu și 15 μΙ soluție de n-butil litiu 2,5 M în hexan, în 20 ml tetrahidrofuran uscat, se obțin 942 mg produs, punct de topire 74...77°C.

7. 3-(5-Fluorbenzotiazol-2-il-trans-etenil)fenil glicol

O suspensie din 925 mg produs obținut mai sus în 10 ml tetrahidrofuran se tratează cu 5 ml HCI 2N și se lasă să stea 30 h. Amestecul de reacție se diluează cu 200 ml apă și produsul se extrage cu 2x200 ml acetat de etil. Extractele se combină, se spală cu o soluție saturată de bicarbonat de sodiu, cu apă (1x40 ml) și cu o soluție de saramură. Faza organică se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează, dând 1 g solid, care recristalizează din acetat de etil - hexan Ia 660 mg, punct de topire 126... 128C. Masa specifică 315⁺.

Z. Prepararea 4-liidroxi-6-(5-fluorbenzotiazol-2-il-trans-etenil)cromanului

1. 6-Metilcronian-4-onâ glicol cetal

Un amestec din 7.2 g 6-metilcroman-

4-onă, 4,13 g glicol și 360 mg acid 4toluensulfonic în 200 ml benzen este trecut la reflux, printr-un separator DeanStarck, timp de 18 h. Amestecul se diluează cu 200 ml eter dietilic și se spală cu 2x400 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu, 1x400 ml apă și 1x400 ml soluție de saramură. Faza organică se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează, dând un ulei. Reziduul se cromatografiază flash, pe silice, folosind 30% acetat de etil - hexan (v:v), dând

7.2 g produs.

2. S-brommetilcroinan-4-onă glicol cetal

Un amestec din 7.2 g produs obținut mai sus, 6,2 g N-bromsuccinimidă și 720 mg peroxid de benzoil în 200 ml tetraclorură de carbon se încălzește la reflux, 4 h. Solventul se îndepărtează în vid, iar reziduul se tratează cu 400 ml eter dietilic. Soluția se spală cu 1x400 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu, cu 1x400 ml apă și cu 1x400 ml soluție de saramură, iar faza organică se usucă pe sulfat de magneziu. Prin îndepărtarea solventului se obțin 6 g ulei care este cromatografiat flash pe silice, folosind 30% acetat de etil - hexan (v:v), duce la

2.3 g produs din titlu, ca un ulei.

3. 6-Formilcroman-4-onă glicol cetal

Un amestec din 2,3 produs obținut mai sus și 11,3 g /%s(tetra-n-butilamoniu)dicromat în 100 ml cloroform, se trece la reflux 2 h, se răcește la 0°C, se diluează cu 100 ml eter dietilic și se tratează cu 10 g silicagel. Amestecul se filtrează și solidele se spală cu 400 ml eter dietilic. Filtratele se combină și se concentrează, dând 2 g ulei. Reziduul se cromatografiează flash pe silicagel, folosind 50% acetat de etil hexan (v:v), obținându-se 630 mg produs din titlu ca un solid galben, punct de topire

70.. .73C.

4. 6-(5-Fluorbenzotiazol-2-il-trans-etenil)cronian-4-onă glicol cetal

In aceleași condiții, ca în exemplul de preparare El, și pornind cu 1,68 g clorură de 5-fluorbenzotiazol-2-ilmetil trifenilfosfoniu, 650 mg produs obținut mai sus și 1,3 μΐ n-butil litiu 2,5M în hexan, în 20 ml tetrahidrofuran se obțin 753 mg produs dorit.

5. 6-(5-Fluorbenzotiazol-2-il-trans-etenil )croman-4-onă

In aceleași condiții, ca în exemplul Y7, din 750 mg produs obținut mai sus și 5 ml HCI 2N în 10 ml tetrahidrofuran se obțin 513 mg produs din titlu, ca un solid cu punct de topire 197...199°C.

6. 4-Hidroxi-6-(5-fluorbenzotiazol-2-iltrans-etenil)croman

Pornind de la 489 mg produs obținut mai sus și 57 mg borohidrură de sodiu în 10 ml metanol, împreună cu 20 ml tetrahidrofuran uscat și în aceleași condiții, ca în exemplul de preparare G3, se obțin 446 mg produs din titlul, produs cu punct de topire

184.. .186°C.

AA. Prepararea /-(4-/3-aminofenilmetroxi/fenil-2-metil-lH-imidazo(4,5- c)piridinei în aceleași condiții, ca în exemplul 3,500 mg alcool 3-aminobenzilic, 1,01 g produs preparat, în exemplul de preparare A, 1,17 g trifenilfosfină și 848 mg azodicarboxilat de dietil în 20 ml tetrahidrofuram uscat, au dat 370 mg produs dorit, punct de topire

182...185°C.

BB. Prepararea acidului 5-fluorbenZ.otiazol-2-carboxi! ic

1. 5-Fluorbenzoliazol-2-carxaldehidă într-o soluție, în agitare, de 36 g 5fluorbenzotiazol în 100 ml eter dietilic, răcită la -70C, se adaugă, în picături, în 5 min. 9,4 ml soluție n-butil litiu 2,5 M în hexan. Amestecul de reacție se lasă să se încălzească la -50”C, timp de o oră, apoi se răcește la -78°C. Se adaugă în picături, 2,8 ml dimetilformamidă uscată și amestecul este lăsat să se încălzească la temperatura camerei o perioadă de 2h. Amestecul se diluează cu 300 ml eter dietilic și se spală cu 1x40 ml soluție HCI IN, apoi cu 1x40 ml apă, cu 1x40 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu și se usucă pe sulfat de magneziu. După îndepărtarea solventului, produsul rezidual este cromatografiat flash pe silice, utilizând 50% acetat de etil - haxan (v:v), dând 24,7 g produs din titlul, punct de topire 105,..107°C.

2. Acid 5-fluorbenzotiazol-2-carboxilic

La o soluție din 200 mg produs, preparat mai sus, în 20 ml etanol s-au adăugat 256 mg oxid de argint, urmată de 0,6 ml soluție apoasă de hidroxid de sodiu 2 M, amestecul rezultat agitându-se 4 h, la temperatura camerei. Solidele se filtrează și filtratul se concentrază în vid. Reziduul se dizolvă în 100 ml apă și se extrage cu eter dietilic. Partea apoasă se acidulează ușor cu soluție HCI IN și se extrage cu 7x100 ml cloroform. Extractele se combină, se usucă și se concentrază, dând 62 mg produs, punct de topire 123°C (descompunere).

CC. Prepararea 3-(5-fluorbenzotiazol2-ilmetoxi)fenilglicolului

Un amestec din 750 mg 3-(5-fluorbenzotiazol-2-ilmetoxi)mandelat de metil și 190 mg borohidrură de sodiu în 10 ml metanol se agită 4 h, la temperatura camerei.

Solventul se îndepărtează în vid și rezidul se tratează cu apă și se extrage cu acetat de etil. Extractele se combină, se usucă pe sulfat de sodiu și se contrează, dând 700 mg produs din titlu, punt de topire 115”C.

DD. Prepararea alcoolului 3-6-clor-1,3benztiazin-2-il-trans- eteuil)benzilic

1. Alcool 3-(6(clor-l,3-benztiazin-2-iltrans-etenil)benzilic-t- butildimetilsilil eter

Un amestec din 1,08 g 2-metil-6-clor-1,3benztiazină, 1,51 g alcool 3-formilbenzilic r-butildimetilsilil eter și 5 picături de piperidină în 60 ml benzen, este încălzit și trecut la reflux printr-un captator DeanStarck. timp de o oră. Se adaugă încă 5 picături de piperidină și se continuă trecerea la reflux 30 h. Amestecul se diluează cu 400 ml acetat de etil și se spală cu 1x40 ml apă și 1x40 ml saramură. Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu, se concentrează la 2 g produs brut, care se cromatografiază pe silicagel folosind 5% acetat de etil în hexan (v:v), obținându-se 188 mg produs, punct de topire 58...60°C.

2. Alcool 3-(6-clor-1,3-benztiazin-2-iltrans-etenil )benzilic

Pornind de la 173 mg produs obținut mai sus și 0,5 fluorură de tetrabutilamoniu și în aceleași condiții, ca în exemplul de preparare GG3, rezultă 39 mg produs dorit, punct de topire 143...145°C.

EE. Prepararea de alcool 3-(5-fluorbenZotiazol-2-ilmetilsulfinil)-benzilic și aclool 3-(5-fluorbenzotiazol-2-ilmetilsulfonil)benzilic

La o soluție în agitare de 822 mg alcool 3-(5-fluorbenzotiazol-2-ilmetiltio)benzilic, în 200 ml clorură de metilen răcită la 0°C se adaugă 929 mg acid /n-clorperbenzoic

50...60% și amestecul se agită la 0°C, o oră. Amestecul se diluează cu 400 ml acetat de etil și se extrage cu 2x40 ml soluție saturată de bicatbonat de sodiu, 1x40 ml apă și 1x40 ml soluție de saramură. Faza organică se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează, dând 2 g «3 material solid, care la cromatografiere flash pe silicagel, cu metanol în clorură de metilen 5% (v:v), dă 691 mg sulfonă oranj, punt de topire 128...130°C, și 188 mg sulfoxid, ca solid alb, punct de topire

145...147°C.

FF. Prepararea 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-metil-1 H-imidazo(4,5-c)piridinei

1. 2-Nitro-4-(2-fluoro-4-hidroxifenilamino)piridină într-o suspensie din 2,86 g 2-fluor-4hidroxianilină și 2,08 g bicarbonat de sodiu în 25 ml etanol, se adaugă, în picături. 3.93 g 3-nitro-4-clorpiridină în 25 ml etanol. în 15 min. Amestecul de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei și se încălzaște la reflux 8 h. Precipitatul se filtrează, se spală cu etanol și apă. se usucă, dând 5.28 g produs, care este purificat prin cromatografiere pe 600 g silicagel. O mică probă recristalizează din izopropanol. punct de topire 275...276°C.

2. 2-Amino-4-(2-fluoro-4-hidroxifenilamino)piridină

Un amestec din 3,73 g produs obținut mai sus, 2 g paladiu 10% pe cărbune vegetal în 100 ml tetrahidrofuran și 100 ml metanol se agită într-o atmosferă de hidrogen, la temperatura camerei și la o presiune inițială de 0.21 kg/cnrf. După 30 min catalizatorul uzat se filtrează, filtratul se concentrază la sec, onținânduse 3.19 g. O probă recristalizează din izopropanol - hexan, punct de topire 209”C (descompunere).

3. /-(2-Fliior-4-acetoxifenil)-2-metil1 H-iinidazo(4,5-c)piridină

Un maestec format din 75 ml anhidridă acetică și 3,09 g produs obținut mai sus se încălzește la reflux, sub azot, 4 h. Amestecul de reacție se răcește la temperatura camerei și se concentrează la sec, în vid. Rezidul este cromatografiat pe 350 g silicagel folosind 4% metanol în clorură de metilen (v:v), dând 2,30 g produs ca o spumă albă și 1,96 g alt material. Ultimul se folosește în următoarea treaptă a reacției. fără altă purificare.

4. I-(2-Fhior-4-hidroxifend)-2-metil-1Hiniidazo(4,5-c)pi rid ină

La 20 ml apă și 80 ml metanol se adaugă 1.92 g produs obținut mai sus și 538 mg hidroxid de sodiu și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, sub azot, 3 h. Amestecul se toarnă în 1 I apă și pH-ul se reglează la 6...7, cu soluție HCI IN. După congelare în gheață, precipitatul se filtrează și se usucă, dând 1,07 g. O mică probă recristalizează din metanol, punct de topire 294C.

GG. Prepararea /-(5-fluorbenz.otiazol-2il)-2-(in-hidroximetilfenil)- ciclopropanidui

1. Alcool 3-(5-fluorbenzotiazol-2-il-transetenil)benzilic t-butildimetilsilil eter în 100 ml dimetilformamidă, conținând 2,0 g alcool 3-(5-fluorbenzotiazol-2-il-transetenil)benzilic și 1,19 g imidazol se adaugă 1,37 g clorură de t-butildirnetilsilil și amestecul de reacție se agită peste noapte, sub azot, la temperatura camerei. După 48 h de reacție, amestecul se toarnă în 500 ml acetat de etil și se spală cu 3x150 ml apă, cu 2x150 ml soluție de HCI IN, 1x200 ml apă și 1x200 ml soluție de saramură. Stratul organic se separă, se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează într-un solid alb. Reziduul recristalizează din acetat de etil hexan la 1,57 g, punct de topire 91...93°C.

-(5-Flourbenz.otiazol-2-il)-2-(m-t-butildimetilsililoximetil)-fenil)ciclopropran

La 160 mg hidrură de sodiu 60%, spălată cu pentan, spre a nu conține uleiuri, se adaugă 867 mg iodură de trimetilsulfoxoniu și vasul se curăță cu azot, evacuânduse de câteva ori. Se adaugă 5 ml dimetilsofoxid și amestecul de reacție se agită

15...20 min la temperatura camerei. Se adaugă 1,5 g produs obținut mai sus în 10 ml dimetilsulfoxid cald la restul reactivilor, răciți la 20 °C. Suspensia galbenă rezultată «5 se agită la temperatura camerei 21 h și se intoduce apoi în 200 ml apă. Partea apoasă se extrage cu acetat de etil, se spală cu 3x100 ml apă și 1x100 ml soluție de saramura. Faza organică se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează, dând 1,74 g de ulei galben. Reziduul este cromatografiat pe 300 g silicagel, folosind 5% acetat de etil în hexan (v:v), spre a da 560 mg produs. Prin recromatografiere se obțin 284 g intermediar pur, punct de topire 56...58°C.

3. I -(5-Floitrbenzotiazol-2-il )-2-( m/ ? idroxime tilfen il )c ici op ropa ran

La o soluție de 252 mg produs, obținut mai sus. în 8 ml tetrahidrofuran, răcită la 0'C. sub azot, se adaugă. în picături, flourură de tetrabutillamoniu. Amestecul de reacție se lasă să se încălzească la temperatura camerei și se diluează apoi cu acetat de etil, se spală cu apă și soluție de saramură și se usucă pe sulfat de sodiu. Prin îndepărtarea solventului se obțin 230 mg solid, care este cromatografiat pe 100 g silicagel, folosind 5% acetat de etil în clorură de metilen (v:v), dând 153 mg ulei transparent.

Privitor la activitatea biologică a compușilor, conform prezentei invenții, este conoscut că acidul arachidonic este metabolizat la manifere pe două căi distincte, una conducând la prostaglandine și tromboxani, cealaltă la o serie de produse de oxidare, denumite leucotriene, care sunt desemnate prin combinații de numere și litere, ca B₄, C₄ D₄ și E₄. Prima fază pe calea oxidării constă din oxidarea acidului arachidonic sub influența enzimei 5lipoxigenază, care e inhibată de mulți dintre compușii cu formula generală I, blocând astfel sinteza tuturor leucotrienelor.

în afara activității de inhibare a acestei enzime, produsele, conform invenției, mai au capacitatea de a fi antagonice față de peptidilleucotriene (de exemplu receptori de blocare a LTD₄ și a factorilor de activitate a trombocitelor (de exemplu, receptori de blocare PAF). Aceste activități asigură un mecanism suficient pentru utilizarea compușilor, conform invenției, în tratarea sau prevenirea astmei (unde LTC₄, LTE₄. PAF și LTD₄ sunt luați drept mediatori), artritei (unde, LTD₄. LTB₄ și PAF se înțelege a fi mediatori în inflamații), psoriazisului (unde PAF, LTD₄ și LTB₄ sunt luați drept mediatori), tulburărilor inflamatorii ale intestinelor (în care, leucotrienele și PAF se înțelege a fi mediatori), șocurilor traumatice (unde PAF și leucotrienele sunt implicate, atacurilor (când PAF și leucotrienele sunt mediatori), elcerelor (unde. LTC₄ și LTD₄ se înțelege a fi mediatori) și infractului de miocard (în care, PAF, LTD₄ și LTB₄ se înțelege a fi mediatori).

Este cunoscută sinteza privind leucotrienele din Bailey ș.a., Ann. Reports Med. Chem., 17. pp.203-217, 1982.

Activitatea in vitro a compușilor cu formula generală I, este testată așa cum se arată în continuare.

Celule RBL-1 sub forma de monostrat sunt cresc.ute 1-2 zile într-o cultură de spinner In Minimum Essential Medium (Eagle) cu Earl’s Salts) plus 15% Fetal Bovine Serum, împreună cu o soluție antibiotică/antimicotică (GIBCO). Celulele sunt spălate o dată cu RPMI 1640 (GIBCO) și retrecute în suspensie în RPMI 1640 plus lm glutation, la o densitate celulară de 1x10 celule/ml. Un volum de 0,5 ml suspensie celulară este incubată la 30°C, cu p,001 ml soluție dimetilsulfoxid produs medicamentos, tip de 10 min. Reacția începe printr-o adăugare simultană de 0,005 ml (14C)-acid arachidonic în etanol și de 0,002 ml A23187 în dimetilsulfoxid, dând concentrații finale de 5,0 și 7,6 1.7lm. respectiv. După o incubare de 5 min la 30°C, reacția este oprită prin adăugare de 0,27 ml acetonitril/acid acetic (100/0,3), iar mediul se limpezește prin centrifugare. Analiza profilului produsului se realizează prin injectarea a 0,2 ml de lichid limpede supernatant prin cromotografie lichidă de înaltă performanță (HPLC). Separarea produselor radioactive se efectuează într-o coloană radicală PAX (5mm I.D., Waters) cu un sistem de solvenți acetonitril/H,O/acid acetic (0,1%) cu o creștere liniară treptată de acetonitril de la 35 la 70%, în 15 min. cu câte 1 ml/min.

Cuantificarea se realizează într-un monitor radioactiv Berthold echipat cu un integrator încorporat și o celulă de amestecare de 0.2ml cu debiitul de 2.4 ml/min Omniflour (NEN) cu o coloană cu efluent. Unitățile de integrare pentru fiecare produs se calculează ca procente din unitățile totale de integrare și comparate apoi cu nivelurile de control medii. Rezultatele se exprimă în procente de control și sunt înregistrate în raport cu logaritmul concentrației de medicament. Valorile IC₅ sunt apreciate prin inspectare grafică.

încercarea de apreciere a receptorilor factorului de activitate a trombocitelor (PAF) testează capacitatea compusului de a fi competitiv cu PAF marcat radiocativ pentru pozițiile de receptare specifice PAF la trombocite omogene de iepure (rabbit platelet homogenate).

Prepararea homogenate -ului

Notă: toate centrifugările se fac la temperatura camerei. Toate tuburile și pipetele folosite la omogenare sunt din material plastic.

S-a achiziționat 500 ml amestec de sânge de iepure, de la Rockland Inc. Gilbertsville, PA. Amestecul de sânge este 4 părți sânge: 1 I parte citrat de sodiu 4% (v/v) și este obținut prin puncție pe inimă de la șoareci albi, normali, de Noua Zeelandă, de circa 8 luni. Amestecul de sânge este livrat în timpul nopții, pe gheață cu apă (la circa 80°C).

Amestecul de sânge este centrifugat la

6514 g timp de 10 min. Plasma bogată în trombocite, supranatantă, este așezată ușor peste Ficoll-Paque (Pharmacia), la un raport de 9 părți plasmă: 2 părți Ficoll (v/v. Amestecul plasmă/FicolI este centrifugat la 856 g, timp de 20 min.

Amplasat la interfața straturilor de plasmă și Ficoll, stratul de trombocite este colectat și spălat cu o soluție tampon conținând: 150pM NaCI; 10pM tris și ΙμΜ EDTA (pH=7.5). Acest amestec este centrifugat la 1926 g, timp de 25 min. Trombocitele sunt trecute din nou în suspensie în NaCI/tris/EDTA și centrifugate din nou (1926g, 25 min). De această dată trombocitele sunt resuspendate într-un tampon fără sodiu (ΙομΜ tris; ΙμΜ EDTA; 5pM MgCI₂-pH=7,5) și centrifugate la 1926 g, timp de 25 min. Trombocitele sunt resuspendate în circa 10 ml tampon fără sodiu. Această suspensie este congelată rapid într-o baie de metanol/gheată uscată și dezghețată repede, de trei ori, înainte de a fi din nou înghețată pentru depozitare în ml alicotă la 70°C. Concentrația suspensiei este determinată prin testarea Bio-Rad.

Condiții de încercare:

Notă: Toate concentrațiile date sunt concentrații finale în 250 pl.

într-un tub de polistiren 12x75 mm se introduce următoarele:

(1) 5μ1 din unul din următoarele: A. DMSO (pentru a determina legătirile totale; Β. Ιμΐ PAF (pentru a determina legăturile nespecificate); C. 30μ1-100 μΐ compus în DMSO (2) 25μΙ 3H-PAF (activitatea specifică 3060 Ci/mmol) într-un tampon fără sodiu + 0,25% albumină din aer de bovine (BSA) circa 10000 εριη/25μ1).

(3) 220 I preparat homogenate (0.1 mg/ml) într-un tampon fără sodiu + 0,25BSA.

Tuburile de reacție sunt incubate la 25°C, timp de 45 min. Fiecărui tub i se adaugă 4 ml tampon fără sodiu rece +0,25%BSA.

Conținutul acestora este foltrat rapid, prin filtru Whatman GF/C, cu un separator Yeda. Filtrul este spălat de 3 ori cu soluție tampon fără sodiu/BSA, câte 4 ml. Filtratul este transferat într-un flacon cu scințilație, adăugându-i-se un fluid de scințilație ultrafloururat. Flaconul este închis cu capac, turnionat și monotirizat timp de 3 h.

Calculul și analiza datelor:

Procentul legăturilor specifice se calculează cu formula:

% SB = (X - XSB)/(TB - NSB) în care: X = probă cpm

NSB = legături nespecifice cpm

TB - legături totale cpm

Procentul de legături specifice este reprezentat grafic în funcție de concentrația compusului. Ic₅₀ este acea concentrație la care procentul de legături specifice este 50%. într-o altă variantă Ic₅₀ se calculează folosind doza logistică - răspuns (Hill plot) opțional la instalația VAX Biostat. Constanța de inhibare (Ki) este calculată folosind formula:

K1 = (IC₅₀)/( I + (L/Kd) în care: L = concentrația de ligand adăugat (nM) = cpm adăugat/cpm de 1 nM 3H-PAF

Kd = 0,83 nM (constantă de disociere) încercarea de apreciere a receptorilor de leucotriană D₄ testează capacitatea unui compus de a fi competitiv cu LTD₄ marcat radioactiv pentru pozițiile de receptare specifică a LTD₄ pe membrane de plămâni de cobai. în acest test, cobai normali de 3-4 săptămâni sunt aclimatizați în condiții standardizate, 3 zile înaintea sacrificării. Vârsta finală a animalului: 24-31 zile. Cobaii sunt loviți puternic în spatele gâtului și li se scurge sângele prin tăierea arterei carotide. Se deschide cavitatea toracică și se îndepărtează plămânii, care sunt clătiți cu soluție tampon de 50 nM tris pH=7,0) și introduși în soluție tampon curată. în această operație și în toate cele ce urmează toate soluțiile și țesăturile sunt ținute pe gheață în tmpul preparării și toate centrifugările se efectuează la 4°C. Plămânii sunt curățați de bronhii și de țesăturile de legătură. Țesuturile sunt cântărite și plasate în tuburi de policarbonat de 50 ml, cu soluție tampon într-un raport de 1 g țesut/3 ml soluție tampon. Țesutul este omogenizat cu un dispozitiv Tekmar Tissumizer la o viteză maximă, 30 s și este centrifugat intr-o rotativă Sovall-34 la 3250 rot/min x 15 min. Lichidul supranatant este centrifugat 10 min cu 19000 rot/min. Peletele rezultate sunt resuspendate în Soluție tampon cu dispozitivul Tissumzer. la viteză medie (poziția 75), timp de 10 s. Această suspensie este din nou centrifugată 10 min, la 19000 rot/min. Peletele rezultate sunt resuspendate în Tissumizer la viteză joasă (poziția 50) 10 s, cu 1 ml soluție tampon/g țesut inițial. Suspensia finală este agitată la 4°C. rămânând părți alicote în tuburile polipropilenice și se depozitează la -70°C. într-un tub polistrirenic de 12x75 mm se introduc următoarele:

(1) 25 μΐ dintr-unuL din următoarele: A. Dimetilsulfoxid (pentru determinarea legăturilor totale); Β. 1 μΜ LTD₄ (pentru determinarea legăturilor nespecifice), C. 30 nM - 100 μΜ compus dimetilsulfoxid;

(2) . 0,025 ml 3H-LTD₄ (activitate specifică 30-60 Ci/mmol) în 50 μΜ tris (pH=7,0) + 10 μΜ L-cisteina (12000-15000 cpm/0,025 ml).

(3) . 0,2 ml preparat din membrană diluat (1 mg/ml) (Preparatul este diluat în 50 μΜ tris soluție tampon + MgCI₂ astfel, încât să se obțină o concentrație de 10 μΜ MgCl₂ în 200 μΐ proteină).

Tuburile de reacție sunt incubate 30 minute la 25°C. Se adaugă fiecărui tub câte 4 ml soluție tampon tris rece + 10 μΜ

Mg Cl₂. Conținuturile sunt filtrate rapid prin filtru Vhatman GF/C cu dispozitiv de separare Yeda. Filtratele sunt spălate cu

3x4ml soluție tampon tris MgCl₂. Filtratul este transferat într-un flacon cu scintilația, adăugându-i-se un fluid de scintilație ultrafluorurat. Flaconul este închis cu capac, turbionat și lăsat deoparte 3 h. Procentul legăturilor specifice se calculează cu formula %SB = (X - NSB)/ (TB - NSB) în care: X = probă cpm

NSB = legături nespecifice cpm Tb = legături totale cpm

Procentul de legături specifice este reprezentat grafic în funcție de concentrația compusului. lc,₍₎ este acea concentrație la care procentul de legături este 50%. Ki se calculează cu formula

Ki = (IC₅₀)/( 1 + (L/Kd)) în care: F = concentrația de ligand adaugat (microM= = cpm adăugat/cpm de 1 μΜ 3H-LTDj

Kd ~ 1 μΜ (constantă de disociere)

Pentru aprecierea compușilor cu formula generală I, în vivo: și sunt testați prin așa numita metoda cu doză letală PAF:

Materialele: Șoareci, CDi, masculi, de aproximativ aceiași greutate (circa 26 grame), în grupa de 12.

Transportori pentru dozele de medicament preluate pe cale bucală: EES (5% etanol, 5%emulphor, 90% soluție salină). Depozitare la temperatura camerei.

Medicamente: Pentru protecție curentă la 50 mg/kg, 20 mg medicament se dizolvă în 4 ml EEs, folosind metoda sonoră într-o baie de sonorizare sau într-o moară de măcinare TEn Broeck, dacă este necesar pentru dizolvarea medicamentului. Dacă solubilitatea este încă o problemă, medicamentul este folosit în suspensie.

Transportor pentru injectare intravenoasă: Soluție salină 2,5 mg/ml albumină din ser de bovine (BSa, Sigma ±± A4378) și 0,05 mg/ml propranolol (Sigma ±± Po884). Se păstrează la temperatura camerei și se prepară zilnic proaspătă.

Factor de activare a trombocitelor (PAF): 10 μΜ soluție de bază se prepara prin dizolvarea I mg PAF (Calbiochem ** 429460) în 0,18 ml etanol. Acesta se depozitează la -20°C și se diluează în agentul transportator (vezi mai sus) în ziua utilizării. Concentrația de PAF folosită este astfel calibrată; încât când este injectată la 0,1 ml/10 grame greutate corp va omorî 80% din lotul de control netratat. Aceasta este de obicei circa 0.028 g/kg (diluare de la 1 la 2034 a soluției de bază). Soluția se prepară în vase de sticlă și se folosesc seringi de sticlă, spre a reduce la minim aderența superficială față de PAF. Se păstrează la temperatura camerei.

Controlul cert: Se folosește fenidona întro proporție de 25 mg/kg (Ed aproximativ 50).

Medotă: Cu 45 min înaintea injectării PAF șoarecilor li se administrează pe cale orală medicamentul, utilizând 0,1 ml/10 g greutate corporală. După 35...40 min sunt plasați sub o lampă de încălzire, pentru dilatarea venei caudale, în vederea injectării PAF. Compusul PAF este injectat intravenos, câte 0,1 ml/10 g greutate corporală și moartea survine de obicei în următoarele 30, rar 60 min. Rezultatele se exprimă în procente de mortalitate, comparativ cu loTul de control. Deoarece încercarea pare sensibilă la catecolamine endogene (de exemplu substanțele Ya-agonice protejează șoarecii) se folosește Propranolol pentru a depăși aceasta problemă esențială. Ajută, de asemenea, aclimatizarea șoarecilor la condițiile camerei înainte de testare și păstrarea moderata și constantă a zgomotului și temperaturii camerei. Distanța față de lampa de încălzire va fi calibrată, spre a permite vasodilatarea fără eforturi vizibile asupra șoarecilor, se evită ca șoarecii să mănânce.

Variațiuni:

1. Se poate schimba durata de administrare orală.

2. Administrarea intravenoasa a medicamentului este posibilă prin coinjectarea cu PAF în același volum și agent purtător ca mai sus. Pentru coinjectare PAF se prepară într-o concentrație dublă în soluția salina cu BSA și Propranolol ca mai sus, iar medicamentul într-o concentrație dublă ca aceea dorită, în același agent purtător. Cele două preparate se amestecă în volum egale imediat înainte de injectare.

Pentru utilizare în prevenirea sau tratarea astmei, artritei psoriazisului și ulcerelor gastrointestinale la un manifer. inclusiv la om, un compus cu formula generală I. se dă îNotariatul de Stat tr-o cantitate de inhibare PAF șl de blocare a receptorilor de leucotriena d₄ de circa 0,5...50 mg/kg/zi, în doza unică sau de mai multe ori de zi. Un interval preferat de administrare este 2...20 mg/kg/zi; deși în cazuri particulare, la discreția medicului pot fi necesare doze mai largi. Calea preferată de administrare este, în general, cea orală, dar încazuri speciale vor fi preferate administrările parenterale (intramusculară, intravenoasă, intradermică), de exemplu, când este deteriorată absorbția orală de o anumită boală sau când pacientul nu poate înghiți.

Compușii, conform prezentei invenții, sunt în general administrați sub forma unor compoziții farmaceutrice cuprinzând cel puțin unul dintre compușii cu formula generală I, împreună cu un agent purtător sau solvent acceptabil din punct de vedere farmaceutic. Asemenea compoziții sunt formulate, de obicei, în modul cunoscut, utilizând agenți purtători sau solvenți solizi sau lichizi, corespunzător modului de administrare dorit: pentru administrare orală ca tablete, capsule gelatinoase tari sau moi, suspensii, granule, pulberi și similare, iar pentru administrarea parenterală ca soluții sau suspensii și similare.

Claims (1)

1. Revendicări

   1. Derivați de imidazo(4,5-c)piridine, caracterizați prin aceea că au structura chimică corespunzătoare formulei generale (I):