CN105722823A - 新型细胞色素p450抑制剂及其使用方法 - Google Patents

新型细胞色素p450抑制剂及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明的实施方式涉及新型细胞色素P450抑制剂和其药物组合物，它们在治疗与皮质醇产生关联的疾病中具有疾病改善作用，所述疾病包括代谢综合征、肥胖、头痛、抑郁、高血压、糖尿病、库兴氏综合征、假库兴氏综合征、认知缺陷、痴呆、心脏衰竭、肾衰竭、牛皮癣、青光眼、心血管疾病、癌症、中风或偶发瘤。

Description

新型细胞色素P450抑制剂及其使用方法
发明内容
本发明实施方式涉及式(I)所示的新型化合物：
和其水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、前药和复合物，其中：
X和Y各自独立地是CH并通过双键连接；
X和Y各自独立地是CH2并通过单键连接；
R1选自Br、
R2选自氢、羟基、氟和氯；
R3选自任选被取代的2-吡啶基、任选被取代的3-吡啶基、任选被取代的4-吡啶基、任选被取代的1-咪唑基、任选被取代的2-咪唑基、任选被取代的4-咪唑基和CH2OHetAr；
R4选自任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C1-6支链烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苄基、COR5、C(O)OR6、C(O)NR7aR7b、SO2R8、
A选自CH2、
n是0或1；
m是1或2；
R5选自任选被取代的C1-6直链烷基、任选被取代的C1-6支链烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的芳基，和任选被取代的杂芳基
R6选自任选被取代的C1-6直链烷基、任选被取代的C1-6支链烷基，和任选被取代的C3-7环烷基；
R7a和R7b各自独立选自氢、任选被取代的C1-6直链烷基、任选被取代的C1-6支链烷基，和任选被取代的C3-7环烷基；
R8选自任选被取代的C1-6直链烷基、任选被取代的C1-6支链烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C1-6卤代烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的C3-7杂环基，和任选被取代的杂芳基；
R9a和R9b各自独立选自氢、任选被取代的C1-6直链烷基、任选被取代的C1-6支链烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的苄基、-CH2OR6、-CH2SR6，和CH2杂芳基；
R10选自任选被取代的C1-6直链烷基、任选被取代的C1-6支链烷基，和任选被取代的C3-7环烷基；和
R11a和R11b各自独立选自氢和任选被取代的C1-6直链烷基。
一些实施方式涉及治疗、延迟、减缓或抑制涉及皮质醇生成的疾病的发展的方法，所述疾病包括例如代谢综合征、肥胖、头痛、抑郁、高血压、糖尿病、库兴氏综合征、假库兴氏综合征、认知缺陷、痴呆、心脏衰竭、肾衰竭、牛皮癣、青光眼、心血管疾病、中风和偶发瘤，所述方法包括给予需要的对象有效量的如实施方式所述的化合物或组合物，其中涉及皮质醇生成的疾病被治疗、延迟、减缓或抑制。在一些实施方式中，涉及皮质醇生成的疾病包括涉及皮质醇过度生成的疾病。
一些实施方式涉及治疗、延迟、减缓或抑制选自下述的疾病的发展的方法：代谢综合征、肥胖、头痛、抑郁、高血压、糖尿病、库兴氏综合征、假库兴氏综合征、认知缺陷、痴呆、心脏衰竭、肾衰竭、牛皮癣、青光眼、心血管疾病、中风和偶发瘤，所述方法包括给予需要的对象有效量的如本文实施方式所述的化合物或组合物，其中所述化合物或组合物调控皮质醇，其中所述疾病被治疗、延迟、减缓或抑制。在一些实施方式中，所述化合物或组合物降低对象中的皮质醇水平。
一些实施方式涉及调控皮质醇活性的方法，所述方法包括给予需要的对象有效量的如本文实施方式所述的化合物或组合物，其中所述化合物或组合物调控皮质醇。在一些实施方式中，所述化合物或组合物降低对象中的皮质醇水平。
一些实施方式还涉及治疗、延迟、减缓或抑制涉及皮质醇生成的疾病的发展的方法，包括例如代谢综合征、肥胖、头痛、抑郁、高血压、糖尿病、库兴氏综合征、假库兴氏综合征、认知缺陷、痴呆、心脏衰竭、肾衰竭、牛皮癣、青光眼、心血管疾病、中风和偶发瘤，所述方法包括给予对象含有效量的如本文实施方式所述的一种或多种化合物以及赋形剂的组合物。在一些实施方式中，涉及皮质醇生成的疾病包括涉及皮质醇过度生成的疾病。
一些实施方式涉及治疗、延迟、减缓或抑制与下述关联的疾病或病症的方法：代谢综合征、肥胖、头痛、抑郁、高血压、糖尿病、库兴氏综合征、假库兴氏综合征、认知缺陷、痴呆、心脏衰竭、肾衰竭、牛皮癣、青光眼、心血管疾病、中风和偶发瘤，所述疾病涉及皮质醇生成。所述方法包括给予对象有效量的如本文实施方式所述的化合物或组合物。在一些实施方式中，涉及皮质醇生成的疾病包括涉及皮质醇过度生成的疾病。
一些实施方式还涉及治疗、延迟、减缓或抑制与下述相关的疾病或病症的发展的方法：代谢综合征、肥胖、头痛、抑郁、高血压、糖尿病、库兴氏综合征、假库兴氏综合征、认知缺陷、痴呆、心脏衰竭、肾衰竭、牛皮癣、青光眼、心血管疾病、中风和偶发瘤以及涉及皮质醇生成的疾病，所述方法包括给予对象含有效量的如本文实施方式所述的一种或多种化合物以及赋形剂的组合物。在一些实施方式中，涉及皮质醇生成的疾病包括涉及皮质醇过度生成的疾病。
一些实施方式还涉及治疗、延迟、减缓或抑制与皮质醇关联的疾病或病症的发展的方法。所述方法包括给予对象有效量的如本文实施方式所述的化合物或组合物。
一些实施方式还涉及治疗、延迟、减缓或抑制与皮质醇关联的疾病或病症的发展的方法，其中所述方法包括给予对象含有效量的如本文实施方式所述的一种或多种化合物和赋形剂的组合物。
一些实施方式还涉及降低循环系统中皮质醇浓度的方法。所述方法包括给予对象有效量的如本文实施方式所述的化合物或组合物。
一些实施方式还涉及降低循环系统中皮质醇浓度的方法，其中所述方法包括给予对象含有效量的如本文实施方式所述的一种或多种化合物和赋形剂的组合物。
一些实施方式涉及治疗、延迟、减缓或抑制涉及过度Cyp17活性的疾病的发展的方法，所述疾病包括例如前列腺癌、前列腺肥大(前列腺慢性病)、雄激素性综合征(雄性化)、男性形态秃顶、乳腺癌、乳腺病、子宫癌、多毛症、子宫肌瘤、PCOS(多囊卵巢综合症)、子宫内膜异位和卵巢癌，所述方法包括给予需要的对象有效量的如本文实施方式所述的化合物或组合物，其中所述涉及过度Cyp17活性的疾病被治疗、延迟、减缓或抑制。
一些实施方式还涉及治疗、延迟、减缓或抑制涉及过度Cyp17活性的疾病的发展的方法，其中所述方法包括给予对象含有效量的如本文实施方式所述的一种或多种化合物和赋形剂的组合物。
一些实施方式涉及治疗、延迟、减缓或抑制与Cyp17活性关联的疾病的发展的方法，所述疾病包括例如前列腺癌、前列腺肥大(前列腺慢性病)、雄激素性综合征(雄性化)、男性形态秃顶、乳腺癌、乳腺病、子宫癌、多毛症、子宫肌瘤、PCOS(多囊卵巢综合症)、子宫内膜异位和卵巢癌，所述方法包括给予需要的对象有效量的如本文实施方式所述的化合物或组合物，其中Cyp17活性被降低，且其中与Cyp17活性关联的疾病被治疗、延迟、减缓或抑制。
一些实施方式还涉及治疗、延迟、减缓或抑制涉及与Cyp17活性关联的疾病的发展的方法，其中所述方法包括给予对象含有效量的如本文实施方式所述的一种或多种化合物和赋形剂的组合物，其中Cyp17活性被降低。
一些实施方式还涉及在需要的对象中降低Cyp17活性的方法，所述方法包括给予需要的对象有效量的如本文实施方式所述的化合物或组合物，其中Cyp17活性被降低。在一些实施方式中，降低Cyp17活性导致对象的睾酮水平降低至去势水平。在一些实施方式中，降低Cyp17活性导致对象的雌激素水平降低至绝经后水平。一些实施方式涉及治疗对象中癌症的方法，所述方法包括给予对象有效量的如本文实施方式所述的化合物或组合物，其中Cyp17活性被降低。在一些实施方式中，Cyp17活性几乎完全受到抑制或完全受到抑制。在一些实施方式中，降低Cyp17活性导致对象的睾酮水平降低至去势水平。在一些实施方式中，降低Cyp17活性导致对象的雌激素水平降低至绝经后水平。
一些实施方式涉及降低Cyp17活性的方法，所述方法包括给予对象含有效量的如本文实施方式所述的一种或多种化合物和赋形剂的组合物。
一些实施方式涉及抑制Cyp17活性的方法，所述方法包括给予对象含有效量的如本文实施方式所述的一种或多种化合物和赋形剂的组合物。
一些实施方式涉及治疗、延迟、减缓或抑制涉及过度Cyp11B1活性的疾病的发展的方法，所述疾病包括例如前列腺癌、前列腺肥大(前列腺慢性病)、雄激素性综合征(雄性化)、男性形态秃顶、乳腺癌、乳腺病、子宫癌、多毛症、子宫肌瘤、PCOS(多囊卵巢综合症)、子宫内膜异位和卵巢癌，所述方法包括给予需要的对象有效量的如本文实施方式所述的化合物或组合物，其中所述涉及过度Cyp11B1活性的疾病被治疗、延迟、减缓或抑制。
一些实施方式还涉及治疗、延迟、减缓或抑制涉及过度Cyp11B1活性的疾病的发展的方法，所述疾病包括例如涉及雄激素和雌激素的疾病，例如，前列腺癌、前列腺肥大(前列腺慢性病)、雄激素性综合征(雄性化)、男性形态秃顶、乳腺癌、乳腺病、子宫癌、多毛症、子宫肌瘤、PCOS(多囊卵巢综合症)、子宫内膜异位和卵巢癌，所述方法包括给予对象含有效量的如本文实施方式所述的一种或多种化合物和赋形剂的组合物。
一些实施方式涉及治疗、延迟、减缓或抑制与过度Cyp11B1活性关联的疾病的发展的方法，所述疾病包括例如前列腺癌、前列腺肥大(前列腺慢性病)、雄激素性综合征(雄性化)、男性形态秃顶、乳腺癌、乳腺病、子宫癌、多毛症、子宫肌瘤、PCOS(多囊卵巢综合症)、子宫内膜异位和卵巢癌，所述方法包括给予需要的对象有效量的如本文实施方式所述的化合物或组合物，其中Cyp17活性降低，且其中涉及过度Cyp17活性的疾病被治疗、延迟、减缓或抑制。
一些实施方式还涉及治疗、延迟、减缓或抑制与Cyp11B1活性关联的疾病的发展的方法，所述疾病包括例如涉及雄激素和雌激素的疾病，例如，前列腺癌、前列腺肥大(前列腺慢性病)、雄激素性综合征(雄性化)、男性形态秃顶、乳腺癌、乳腺病、子宫癌、多毛症、子宫肌瘤、PCOS(多囊卵巢综合症)、子宫内膜异位和卵巢癌，所述方法包括给予对象含有效量的如本文实施方式所述的一种或多种化合物和赋形剂的组合物，其中Cyp11B1活性被降低。
一些实施方式还涉及在需要的对象中降低Cyp11B1活性的方法，所述方法包括给予需要的对象有效量的如本文实施方式所述的化合物或组合物，其中Cyp17活性被降低。一些实施方式涉及降低Cyp11B1活性的方法，所述方法包括给予对象含有效量的如本文实施方式所述的一种或多种化合物和赋形剂的组合物。
一些实施方式涉及抑制Cyp11B1活性的方法，所述方法包括给予对象含有效量的如本文实施方式所述的一种或多种化合物和赋形剂的组合物。
一些实施方式涉及治疗、延迟、减缓或抑制涉及过度Cyp21活性的疾病的发展的方法，所述疾病包括例如涉及雄激素和雌激素的疾病，例如，前列腺癌、前列腺肥大(前列腺慢性病)、雄激素性综合征(雄性化)、男性形态秃顶、乳腺癌、乳腺病、子宫癌、多毛症、子宫肌瘤、PCOS(多囊卵巢综合症)、子宫内膜异位和卵巢癌，所述方法包括给予需要的对象有效量的如本文实施方式所述的化合物或组合物，其中所述涉及过度Cyp21活性的疾病被治疗、延迟、减缓或抑制。
一些实施方式还涉及治疗、延迟、减缓或抑制涉及过度Cyp21活性的疾病的发展的方法，所述疾病包括例如涉及雄激素和雌激素的疾病，例如，前列腺癌、前列腺肥大(前列腺慢性病)、雄激素性综合征(雄性化)、男性形态秃顶、乳腺癌、乳腺病、子宫癌、多毛症、子宫肌瘤、PCOS(多囊卵巢综合症)、子宫内膜异位和卵巢癌，所述方法包括给予对象含有效量的如本文实施方式所述的一种或多种化合物和赋形剂的组合物。
一些实施方式涉及治疗、延迟、减缓或抑制与Cyp21活性关联的疾病的发展的方法，所述疾病包括例如涉及雄激素和雌激素的疾病，例如，前列腺癌、前列腺肥大(前列腺慢性病)、雄激素性综合征(雄性化)、男性形态秃顶、乳腺癌、乳腺病、子宫癌、多毛症、子宫肌瘤、PCOS(多囊卵巢综合症)、子宫内膜异位和卵巢癌，所述方法包括给予需要的对象有效量的如本文实施方式所述的化合物或组合物，其中Cyp21活性降低，且其中与Cyp17活性关联的疾病被治疗、延迟、减缓或抑制。
一些实施方式还涉及治疗、延迟、减缓或抑制与Cyp21活性关联的疾病的发展的方法，所述疾病包括例如涉及雄激素和雌激素的疾病，例如，前列腺癌、前列腺肥大(前列腺慢性病)、雄激素性综合征(雄性化)、男性形态秃顶、乳腺癌、乳腺病、子宫癌、多毛症、子宫肌瘤、PCOS(多囊卵巢综合症)、子宫内膜异位和卵巢癌，所述方法包括给予对象含有效量的如本文实施方式所述的一种或多种化合物和赋形剂的组合物，其中Cyp21活性被降低。
一些实施方式还涉及在需要的对象中降低Cyp21活性的方法，所述方法包括给予需要的对象有效量的如本文实施方式所述的化合物或组合物，其中Cyp17活性被降低。一些实施方式涉及降低Cyp21活性的方法，所述方法包括给予对象含有效量的如本文实施方式所述的一种或多种化合物和赋形剂的组合物。
一些实施方式涉及抑制Cyp21活性的方法，所述方法包括给予对象含有效量的如本文实施方式所述的一种或多种化合物和赋形剂的组合物。
一些实施方式还涉及降低需要的对象中的Cyp17活性、Cyp11B1活性和Cyp21活性中至少两种的方法，所述方法包括给予对象有效量的如本文实施方式所述的化合物或组合物。在一些实施方式中，所述方法还调控皮质醇。一些实施方式涉及治疗、延迟、减缓或抑制选自下述的疾病的发展的方法：代谢综合征、肥胖、头痛、抑郁、高血压、糖尿病、库兴氏综合征、假库兴氏综合征、认知缺陷、痴呆、心脏衰竭、肾衰竭、牛皮癣、青光眼、心血管疾病、中风、偶发瘤、相关症状或其组合，所述方法包括给予需要的对象有效量的如本文实施方式所述的化合物或组合物，其中所述化合物或组合物降低对象中的Cyp17活性、Cyp11B1活性和Cyp21活性中至少两种。在一些实施方式中，所述化合物或组合物调控皮质醇。在一些实施方式中，化合物或组合物降低对象的Cyp17活性、Cyp11B1活性和Cyp21活性。
一些实施方式还涉及制备本发明实施方式化合物的方法。
通过阅读下述详细描述和所附权利要求，本领域普通技术人员可知晓这些和其他目的、特征和优势。除非另外说明，否则本文所用的所有的百分数和比例都是以重量计。除非另外说明，温度的单位是摄氏度(℃)。参考部分所引用的所有文件通过引用纳入本文，对任何文件的引用并不是承认其为本文所公开或请求保护的任何发明的现有技术。
发明详述
本发明的实施方式公开了用于治疗与皮质醇生成有关的疾病的新型化合物，所述疾病例如代谢综合征、肥胖、头痛、抑郁、高血压、糖尿病、库兴氏综合征、假库兴氏综合征、认知缺陷、痴呆、心脏衰竭、肾衰竭、牛皮癣、青光眼、心血管疾病、中风、偶发瘤和相关症状。在一些实施方式中，涉及皮质醇生成的疾病包括涉及皮质醇过度生成的疾病。在一些实施方式中，糖尿病包括I型糖尿病、II型糖尿病、前驱糖尿病、成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)、先天糖尿病、囊性纤维化相关糖尿病、类固醇糖尿病、单基因糖尿病、妊娠糖尿病或其组合。
皮质醇是主要的人糖皮质激素，表现出许多重要生理功能。其涉及蛋白质、糖和脂肪的代谢调控；其抵抗胰岛素，保持血压和心血管功能并抑制免疫系统炎性反应。然而，肾脏和上游调控开关的病理学变化可导致皮质醇过度生成。与皮质醇过度生成相关的一种疾病是代谢综合征。近30年来涌现了大量描述代谢综合征(还称为“综合征X”或“胰岛素抵抗综合征”)的认识(Reaven,G.M.Roleofinsulinresistanceinhumandisease(人类疾病中胰岛素抵抗的作用),Diabetes,1988,37,1595–1607)。代谢综合征指一起发作的一系列异常状况，包括高血压(BP)、高血糖、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低、甘油三酯(TG)升高和异常肥胖。该病症的最广泛接受的定义基于国立胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组-III(ATP-III)，其提供对于达到表1所示参数中至少3项的患者的代谢综合征的诊断。当前的评估表明近25％的全球成人人口患有代谢综合征，并且该发生率持续增长，绝大部分是由于肥胖率增加(Anagnostis,P.；Athyros,V.G.；Tziomalos,K.；Karagiannis,A.；DimitriP.Mikhailidis,D.P.ThePathogeneticroleofcortisolintheMetabolicSyndrome:Ahypothesis,(皮质醇在代谢综合征中的发病作用：一种假说)J.Clin.Endocrinol.Metab.200994,8,2692-2701.)。
表1：代谢综合征诊断参数
参数 男性 女性
腰围 >102cm >88cm
HDL-C <40mg/dL <50mg/dL
TG >150mg/dL >150mg/dL
BP >130/85 >130/85
空腹葡萄糖 >110mg/dL >110mg/dL
胆固醇生成受到许多因素的调节，包括11β-羟化酶(Cyp11B1)、17α‐羟化酶‐C17,20‐裂解酶(Cyp17)和21‐羟化酶(Cyp21)的酶活性。这三种均是细胞色素P450超家族的成员。17α-羟化酶/C17-20裂解酶复合物对于雄激素的生物合成至关重要。CYP17是双功能酶，其具有C17-20-裂解酶活性和C17-羟化酶活性。CYP17的这两种替代性酶活性在类固醇生物合成中形成完全不同的中间体，并且各活性似乎被差异调节并且经历发育上的调节。
Cyp11B1催化皮质醇合成的最后一步，脱氧皮质醇C-11位的羟基化。Cyp17在皮质类固醇合成中有多种功能。类固醇骨架的C-17和C-20位可由该酶修饰。孕烯醇酮和孕酮由Cyp17在C-17处羟基化(羟化酶活性)，而17‐羟基孕酮和17‐羟基孕烯醇酮中的C-20/C-17键由相同酶切割(裂解酶活性)。最后，Cyp21催化类固醇例如孕酮和17α‐羟基孕酮的C-21的羟基化。
抑制Cyp17、Cyp21或Cyp11B1的酶活性的化合物会引起皮质醇合成下降，这能够治疗、延迟、减缓或抑制与皮质醇生成相关的疾病的发展，例如代谢综合征、肥胖、头痛、抑郁、高血压、糖尿病、库兴氏综合征、假库兴氏综合征、认知缺陷、痴呆、心脏衰竭、肾衰竭、牛皮癣、青光眼、心血管疾病、中风和偶发瘤。此外，作为Cyp17和Cyp21的双重抑制剂的化合物会引起皮质醇合成的减少，这能治疗、延迟、减缓或抑制与皮质醇生成相关的疾病的发展，例如代谢综合征、肥胖、头痛、抑郁、高血压、糖尿病、库兴氏综合征、假库兴氏综合征、认知缺陷、痴呆、心脏衰竭、肾衰竭、牛皮癣、青光眼、心血管疾病、中风和偶发瘤。此外，作为Cyp17和Cyp11B1的双重抑制剂的化合物会引起皮质醇合成减少，这将治疗、延迟、减缓或抑制与皮质醇生成相关的疾病的发展，例如代谢综合征、肥胖、头痛、抑郁、高血压、糖尿病、库兴氏综合征、假库兴氏综合征、认知缺陷、痴呆、心脏衰竭、肾衰竭、牛皮癣、青光眼、心血管疾病、中风和偶发瘤。此外，作为Cyp11B1和Cyp21的双重抑制剂的化合物会引起皮质醇合成减少，这将治疗、延迟、减缓或抑制与皮质醇生成相关的疾病的发展，例如代谢综合征、肥胖、头痛、抑郁、高血压、糖尿病、库兴氏综合征、假库兴氏综合征、认知缺陷、痴呆、心脏衰竭、肾衰竭、牛皮癣、青光眼、心血管疾病、中风和偶发瘤。在一些实施方式中，涉及皮质醇生成的疾病包括涉及皮质醇过度生成的疾病。
长期以来一直需要针对与皮质醇生成相关的疾病和综合征的新型治疗，所述疾病和综合征例如代谢综合征、肥胖、头痛、抑郁、高血压、糖尿病、库兴氏综合征、假库兴氏综合征、认知缺陷、痴呆、心脏衰竭、肾衰竭、牛皮癣、青光眼、心血管疾病、中风和偶发瘤，所述治疗既能改善疾病又能有效治疗患者。本发明的实施方式满足了上述需求，鉴定了用于与皮质醇生成有关的疾病和综合征的有效治疗，所述疾病例如代谢综合征、肥胖、头痛、抑郁、高血压、糖尿病、库兴氏综合征、假库兴氏综合征、认知缺陷、痴呆、心脏衰竭、肾衰竭、牛皮癣、青光眼、心血管疾病、中风，和偶发瘤。在一些实施方式中，涉及皮质醇生成的疾病包括涉及皮质醇过度生成的疾病。
本文实施方式的皮质醇降低试剂能治疗、延迟、减缓或抑制与皮质醇过度生成相关的疾病(例如代谢综合征)的发展。已发现皮质醇是主要的人糖皮质激素，表现出许多重要生理功能。其涉及蛋白质、糖和脂肪的代谢调控；其抵抗胰岛素，保持血压和心血管功能并抑制免疫系统炎性响应。然而，上游调控开关和肾上腺或能分泌皮质醇的其它组织中的病理性变化会引起皮质醇过度生成。与皮质醇过度生成的一个疾病是代谢综合征。此外，皮质醇过度生成与下述相关：高血压、糖尿病、肥胖、头痛、抑郁、高血压、糖尿病、库兴氏综合征、假库兴氏综合征、认知缺陷、痴呆、心脏衰竭、肾衰竭、牛皮癣、青光眼、心血管疾病、癌症、中风和偶发瘤。不受理论限制，本发明所述实施方式中的皮质醇降低试剂改善、缓和或控制与皮质醇过度生成相关的疾病，所述疾病例如代谢综合征、肥胖、头痛、抑郁、高血压、糖尿病、库兴氏综合征、假库兴氏综合征、认知缺陷、痴呆、心脏衰竭、肾衰竭、牛皮癣、青光眼、心血管疾病、中风和偶发瘤。
贯穿该说明书，当描述组成物具有、包括或包含具体成分时，或描述过程具有、包括或囊括具体工艺步骤时，预计本发明的组成物也基本由，或由所述成分组成，本发明的过程也基本由，或由所述工艺步骤组成。
本文所用术语“由……组成”表示所述方法、制剂用途仅包括要求权利的实施方式或权利要求中具体列举的要素、步骤或成分。
本文所用术语“基本由……组成”表示治疗特定症状(例如库兴氏综合征)的制剂或方法中仅活性药物成分是实施方式或权利要求中具体列举的用于治疗所述特定症状的活性药物成分；即，权利要求和实施方式的范围限制在限定的要素或步骤，以及不会实质影响具体实施方式或请求保护的发明的基础且新型的特征中。
本申请中，要素或组分包括在所列要素或组分中和/或选自其中，应理解为所述要素或组分可为所列要素或组分中任一项或其组合，并且可选自所列要素或组分中的两种或更多种。
除非具体说明，本文中单数包括复数(反之亦然)。此外，除非具体说明，本文中数值前的术语“约”也包括该具体数值本身。本文所用的术语“约”指与所用数字相比在数值上增加或减少10％。因此，约50％指在45％～55％范围内。
应理解，只要本发明保持可行，步骤的顺序或进行某些动作的顺序是不重要的。而且，可同时实施两个或更多个步骤或动作。
本文所用术语“过度”或“过量”指某一含量或量超出被视为正常或足够的含量或量。例如，过度Cyp17活性可指高于CYP17的C17羟化酶活性的正常水平，这促进糖皮质激素的过度生成，或高于Cyp17的C17,20-裂解酶活性的正常水平，这促进性激素的过度生成。在一些实施方式中，过度Cyp17活性可引起皮质醇的过度生成或雄性激素或雌性激素的过度生成。
在一些实施方式中，本文实施方式的化合物降低皮质醇的生成。在一些实施方式中，本文实施方式的化合物降低选自CYP17、CYP11B1和CYP21中的激素的水平。例如，在前列腺癌中，可给予本文实施方式的化合物以降低CYP17水平，从而将睾酮的水平(开始其可处于正常水平)降低至近乎去势水平来改善癌症。在另一示例中，本文实施方式的化合物可用于降低卵巢癌患病女性的CYP17水平，其中给予本文实施方式的化合物可将雌激素水平改变至绝经后水平，从而缓解卵巢癌。此外，糖尿病中，当认为皮质醇水平天然具有生理周期(在一天的一些时候达到最低)时，给予本文实施方式的化合物能将激素水平降低至中等正常(mid-normal)范围。
本文所用术语“卤素”包括氯、溴、氟、碘或其组合。
除非另外说明，本文所用“烷基”和/或“脂族”(单独使用或作为取代基的一部分)指具有1-20个碳原子或此范围内任何数量碳原子(例如1-6或1-4个碳原子)的直链和支链碳链。指定的碳原子数量(例如C1-6)独立地表示烷基部分中的碳原子数量或表示较大的含烷基取代基的烷基部分。烷基基团的非限制性示例包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基等。烷基基团可任选被取代。取代的烷基基团的非限制性示例包括羟甲基、氯甲基、三氟甲基、氨甲基、1-氯乙基、2-羟乙基、1,2-二氟乙基、3-羧基丙基等。具有多个烷基基团的取代基(例如(C1-6烷基)2氨基)中，烷基基团可相同或不同。
本文所用术语“烯基”和“炔基”(单独使用或作为取代基的一部分)指具有2个或更多个(优选2-20)碳原子的直链和支链碳链，其中烯基链至少具有一个链中双键，炔基链至少具有一个链中三键。烯基和炔基可以任选被取代。烯基的非限制性示例包括乙烯基、3-丙烯基、1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)，异丙烯基(也称为2-甲基乙-2-烯基)、丁-4-烯基等。取代的烯基的非限制性示例包括2-氯乙烯基(2-chloroethenyl)(也称为2-氯乙烯基(2-chlorovinyl)),4-羟基丁-1-炔基、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基、7-羟基-7-甲基辛-3,5-二烯-2-基等。炔基的非限制性示例包括乙炔基、丙-2-炔基(也称为丙炔基)、丙炔-1-基，和2-甲基-己-4-炔-1-基。取代的炔基的非限制性示例包括5-羟基-5-甲基己-3-炔基、6-羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基、5-羟基-5-乙基庚-3-炔基等。
本文所用“环烷基”(单独使用或作为其他基团的一部分)指非芳香含碳环，包括环形烷基、烯基和炔基，例如具有3-14个环碳原子、优选3-7或3-6个环碳原子或甚至3-4个环碳原子，并且任选含有一个或多个(如1、2或3个)双键或三键。在一些实施方式中，环烷基可为单环(如环己基)或多环(如含稠合、桥接和/或螺型的环系统)，其中碳原子位于环系统之内或之外。环烷基的任何合适环位置均可共价连接至确定的化学结构。在一些实施方式中，环烷基环可任选被取代。环烷基的非限制性示例包括：环丙基、2-甲基-环丙基、环丙烯基、环丁基、2,3-二羟基环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、十氢萘基、2,5-二甲基环戊基、3,5-二氯环己基、4-羟基环己基、3,3,5-三甲基环己-1-基、八氢戊烯基、八氢-1H-茚基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-茚-4-基、十氢薁基；双环[6.2.0]癸基、十氢萘基和十二氢-1H-芴基。术语“环烷基”还包括二环烃环的碳环，非限制性示例包括二环-[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[3.1.1]庚基、1,3-二甲基[2.2.1]庚-2-基、二环[2.2.2]辛基，和二环[3.3.3]十一烷基。
本文所用术语“卤代烷基”可包括具有特定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基，被1种或多种卤素取代。卤代烷基包括全卤代烷基，其中烷基的所有氢被卤素替代(如-CF3,-CF2CF3)。卤代烷基任选取代有一个或多个除了氢以外的取代基。卤代烷基的示例包括但不限于氟甲基、二氯乙基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。
本文所用术语“烷氧基”指–O-烷基，其中烷基如上定义。烷氧基可被任选取代。术语C3-C6环烷氧基指含3-6个碳原子和至少一个氧原子的环(例如，四氢呋喃、四氢-2H-吡喃)。C3-C6环烷氧基可任选被取代。
术语“芳基”(单独使用或作为其他基团的部分)指不饱和芳族6碳单环或不饱和芳香族10-14碳多环。芳香环可为例如苯基或萘基环，各任选取代有能替代一个或多个氢原子的一个或多个部分。芳基的非限制性示例包括：苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-氟苯基、2-羟基苯基、3-甲基苯基、2-氨基-4-氟苯基、2--(N,N-二乙氨基)苯基、2-氰基苯酚基、2,6-二叔丁基苯基、3-甲氧基苯基、8-羟基萘-2-基、4,5-二甲氧基萘-1-基，和6-氰基-萘-1-基。芳基还包括，例如，与一个或多个饱和或部分饱和碳环稠合的苯基或萘基环(例如二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基、茚满基)，其可在芳族和/或饱和或部分饱和环上的一个或多个碳原子处被取代。
本文术语“芳基烷基”或“芳烷基”指-烷基-芳基基团，其中烷基和芳基如本文所述。本文所述实施方式中的芳烷基基团可任选被取代。芳基烷基的示例包括例如苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、芴基甲基等。
术语“杂环”和/或“杂环基”(单独使用或作为其他基团的部分)表示具有3-20个原子的一个或多个环，其中至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)，或硫(S)的杂原子，且其中包括杂原子的环是非芳族的。包括2个或更多个稠合环的杂环基中，含非杂原子的环可为芳基(例如二氢吲哚基、四氢呋喃基或苯并二氢吡喃基)。示例性杂环基具有3-14个环原子，其中1-5个为杂原子，独立选自氮(N)、氧(O)，或硫(S)。杂环基中的一个或多个N或S可被氧化。杂环基团可任选被取代。
具有单环的杂环单元的非限制性示例包括：二吖丙因基、氮丙啶基、尿唑基、吖丁啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、恶噻唑烷酮基(oxathiazolidinonyl)、噁唑烷酮基(oxazolidinonyl)、乙内酰脲基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶-2-酮基(戊内酰胺)、2,3,4,5-四氢-1H-氮杂基、2，3-二氢-1H-吲哚和1,2,3,4-四氢喹啉。具有2个或更多个环的杂环单元的非限制性示例包括：六氢-1H-吡咯嗪基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基、色满基(chromanyl)、异色满基(isochromanyl)、二氢吲哚基、异二氢吲哚基，和十氢-1H-环辛四烯并[b]吡咯基。
术语“杂芳基”(单独使用或作为其他基团的部分)表示具有5-20个原子的一个或多个环，其中至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)，或硫(S)的杂原子，且其中包括杂原子的至少一个环是芳族的。包括2个或更多个稠合环的杂芳基中，含非杂原子的环可为碳环(例如6,7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶)或芳基(例如苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基)。示例性杂芳基具有5-14个环原子，并且包含独立选自氮(N)、氧(O)，或硫(S)的1-5个环杂原子。杂芳基中的一个或多个N或S可被氧化。杂芳基可被取代。具有单环的杂芳环的非限制性示例包括：1,2,3,4-四唑基、[1,2,3]三唑基、[1,2,4]三唑基、三嗪基、噻唑基、1H-咪唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、2-苯基嘧啶基、吡啶基、3-甲基吡啶基和4-二甲基氨基吡啶基。具有2个或更多个稠合环的杂芳基环的非限制性示例包括：苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、噌啉基、萘啶基、菲啶基、7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、6-氨基-9H-嘌呤基、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、[2,3-d]嘧啶基、2-苯基苯并[d]噻唑基、1H-吲哚基、4,5,6,7-四氢-1-H-吲哚基、喹喔啉基、5-甲基喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、8-羟基喹啉基和异喹啉基。
如上所述的杂芳基的一个非限制性示例为C1-C5杂芳基，其具有1-5个碳环原子和至少一个其他环原子为杂原子(优选1-4个其他环原子为杂原子)，所述杂原子独立选自氮(N)、氧(O)，或硫(S)。C1-C5杂芳基的示例包括但不限于用三嗪基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、异噁唑啉-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基。
除非另有说明，当两个取代基一起形成具有特定环原子数的环时(例如R2和R3与其连接的氮(N)一起形成具有3-7元环的环)，所述环可具有碳原子和任选的一个或多个(例如1-3个)其他杂原子，所述杂原子独立选自氮(N)、氧(O)，或硫(S)。所述环可为饱和或部分饱和并可任选被取代。
出于本发明实施方式的目的，包含单一杂原子的稠合环单元以及螺环、二环等属于环家族，对应于含杂原子的环。例如具有下式的1,2,3,4-四氢喹啉：
(出于本发明实施方式的目的)是杂环单元。具有下式的6,7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶：
(出于本发明实施方式的目的)是杂芳基单元。当稠合环单元在饱和以及芳基环中含有杂原子时，芳基环占优势，并确定该环命名的类别。例如具有下式的1,2,3,4-四氢-[1,8]萘啶：
(出于本发明实施方式的目的)被视作杂芳基单元。
当术语或其前缀词根出现在取代基名称中，所述名字解释为包括本文所述那些限定。例如，术语“烷基”或“芳基”或其前缀词根出现在取代基名称中(例如芳基烷基、芳基氨基)，该名称解释为包括上述针对“烷基”和“芳基”的限定。术语“取代的”全文通用。术语“取代的”在本文中表示非环或环形部分，其具有的一个或多个氢原子被下述一个或多个(例如1-10个)取代基替代。取代基能同时替代单一部分中一个或多个氢原子。此外，这些取代基可在两个相邻碳原子上替代两个氢原子以形成所述取代基、新的部分或单元。例如，需要单个氢原子替代的取代的单元包括卤素、羟基等。2个氢原子替代包括羰基、肟基等。相邻碳原子的2个氢原子替代包括环氧化物等。本文所用术语“取代的”指可有一个或多个氢原子被取代基替代的部分。当某一部分被描述为“被取代”时，任何数量的氢原子均可被替代。例如，二氟甲基是被取代的C1烷基；三氟甲基是被取代的C1烷基；4-羟基苯基是被取代的芳香环；(N,N-二甲基-5-氨基)辛烷基是被取代的C8烷基；3-胍基丙基是被取代的C3烷基；2-羧基吡啶基是被取代的杂芳基。
本文所述可变基团例如烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、芳基氧基、芳基、杂环基和杂芳基(无论单独使用或作为其他基团的一部分)均可任选被取代。任选被取代的基团可为本文所述。
下述是取代基的非限制性示例，其可取代某一部分上的氢原子：卤素(氯(Cl)、溴(Br)、氟(F)和碘(I))、-CN、-NO2、氧(＝O)、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-NR12C(O)R12、-SO2R12、-SO2OR12-SO2N(R12)2、-C(O)R12、–C(O)OR12、–C(O)N(R12)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-14环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中各烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基可以任选取代有独立地选自下组的1-10个(例如，1-6或1-4个)个基团：卤素、-CN，-NO2、氧和R12；其中各R12独立是氢、-OR13、–SR13、–C(O)R13、–C(O)OR13、–C(O)N(R13)2、-SO2R13、S(O)2OR13-N(R13)2、-NR13C(O)R13、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基(例如，C3-6环烷基)、芳基、杂环基或杂芳基，或两个R12与其结合的一个或多个原子一起形成任选被取代的碳环和杂环，其中碳环和杂环有3到7个环原子；其中各R13独立是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基(例如，C3-6环烷基)、芳基、杂环基或杂芳基，或两个R13与其结合的一个或多个原子一起形成任选被取代的碳环和杂环，其中碳环和杂环优选具有3到7个环原子。
在一些实施方式中，取代基选自：
i)–OR14；例如，–OH、–OCH3、–OCH2CH3、–OCH2CH2CH3；
ii)–C(O)R14；例如，–COCH3、–COCH2CH3、–COCH2CH2CH3；
iii)–C(O)OR14；例如–CO2CH3、–CO2CH2CH3、–CO2CH2CH2CH3；
iv)–C(O)N(R14)2；例如–CONH2、–CONHCH3、–CON(CH3)2；
v)–N(R14)2；例如–NH2、-NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2CH3)；
vi)卤素：–F、–Cl、–Br和–I；
vii)–CHeXg；其中X是卤素，m为0-2，e+g＝3；例如–CH2F、–CHF2、–CF3、–CCl3或–CBr3；
viii)–SO2R14；例如–SO2H；–SO2CH3；–SO2C6H5；
ix)C1-C6线性、支链或环形烷基；
x)氰基
xi)硝基；
xii)N(R14)C(O)R14；
xiii)氧(＝O)；
xiv)杂环基；和
xv)杂芳基
其中各R14独立是氢、任选被取代的C1-6线性或支链烷基(例如任选被取代的C1-C4线性或支链烷基)，或任选被取代的C3-C6环烷基(例如，任选被取代的C3-C4环烷基)；或两个R14单元可一起形成含3到7个环原子的环。在某些方面，各R14独立地是氢、任选取代有卤素或C3-C6环烷基的C1-6线性或支链烷基，或C3-C6环烷基。
本发明各处，化合物的取代基以组或范围方式公开。具体旨在表明说明书包括该组和范围中成员的各种单独亚组合。例如，术语“C1-6烷基”具体旨在个别地公开C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5，和C5-C6烷基。
对本公开实施方式的目的而言，术语“化合物”、“类似物”和“物质的组合物”就本文所述皮质醇降低试剂而言含义相同，所述化学实体包含所有对映体形式、非对映异构体形式、盐等，并且术语“化合物”、“类似物”和“物质的组合物”在本说明书通篇中可互换使用。
本文所述化合物可包含非对称原子(还称为手性中心)，一些化合物可包含一个或多个非对称原子或中心，其可产生光学异构体(对映异构体)和非对映异构体。本发明及其所述化合物包括该对映异构体和非对映异构体以及外消旋和拆分的对映体纯R和S立体异构体，以及R和S立体异构体的其他混合物及其药学上可接受的盐。光学异构体可通过本领域已知标准程序以纯形式获取，包括但不限于非对映异构体盐的形成、动力学拆分，和非对称合成。本发明还涵盖含烯基部分的化合物的顺式和反式异构体(例如烯和亚胺)。还应理解本文涵盖所有可能的区域异构体及其混合物，其可通过本领域已知标准程序以纯形式获取，包括但不限于柱层析、薄层层析和高效液相色谱。
本发明化合物的药学上可接受的盐(可具有酸性部分)可用有机或无机碱形成。单阴离子和多阴离子盐均考虑，这取决于可用于去质子化的酸性氢的数量。用碱形成的合适的盐包括金属盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐；铵盐和有机铵盐，例如用下述形成的那些：吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单、双，或三低级烷基胺(如乙酯-叔丁基-、二乙基-、二异丙基-、三乙基-、三丁基-或二甲基丙胺)，或单、双，或三羟基低级烷基胺(例如、单、双或三乙醇胺)。无机碱的具体非限制性示例包括NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、NaH2PO4、Na2HPO4，和Na3PO4。还可形成中性盐。相似地，本文所述化合物含碱性部分时，盐可用无机和有机酸形成。例如，盐可用下述酸形成：乙酸、丙酸、乳酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、二氯乙酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲基磺酸、粘酸、萘磺酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、邻苯二甲酸、丙酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸以及其他已知的药学上可接受的酸。
任何组分或任何化学式中的任何变化发生多于一次时，其定义在每次出现时是彼此独立的(例如N(R13)2中，各R13可相同或不同)。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定化合物时，才允许该组合。
本文所用术语“处理”和“治疗”指部分或完全缓解、抑制、减缓和/或减轻疑似患者的症状。
本文所用“治疗有效”和“有效剂量”指引发需要的生物活性或效果的物质或量。
组合物的“治疗有效量”或“有效量”是经计算能够获得所需效果(即治疗、延迟、减缓或抑制涉及皮质醇生成的疾病的发展)的预定量，。本方法设想的活性包括所需的医学治疗和/或预防性治疗。如本发明所述给予以获得治疗和/或预防效果的化合物特定剂量当然视情况的具体情形而定，所述具体环境包括例如，给予的化合物、给药途径和治疗病症。化合物在宽范围剂量中有效，并且每日剂量通常落入例如0.001至10mg/kg的范围，更通常0.01至1mg/kg的范围。然而，应理解，所给予的有效量将由医师视相关情形而定，所述相关情形包括待治疗病症、待给予的化合物选择以及给药途径的选择，从而上述剂量范围不意在以任何方式限制本发明的范围。本发明化合物的治疗有效量通常是，在以生理上可耐受的赋形剂组合物形式给予时，足够达到有效全身浓度或组织局部浓度的量。
除非另有说明，术语“对象”或“患者”可互换使用，表示哺乳动物例如人类患者和非人类灵长类，以及实验室动物例如兔、大鼠和小鼠和其他动物。因此，术语“对象”或“患者”表示给予本发明化合物的任何哺乳动物患者或对象。示例性实施方式中，为了鉴定根据本发明方法治疗的对象患者，使用接受的筛选方法来确定与目标的或疑似的疾病或病症相关的风险因子，或确定对象已存在的疾病或病症的状态。这些筛选方法包括，例如，常规病情检查，来确定与靶定的或疑似的疾病或病症相关的风险因子。这些和其他常规方法允许医师选择需要使用本发明方法和组合物进行治疗的患者。
本文实施方式涉及式I的新型化合物，
包括其水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、前药和复合物，其中：
X和Y各自独立地是CH并通过双键连接；
X和Y各自独立地是CH2并通过单键连接；
R1选自
R2选自氢、羟基、氟和氯；
R3选自任选被取代的2-吡啶基、任选被取代的3-吡啶基、任选被取代的4-吡啶基、任选被取代的1-咪唑基、任选被取代的2-咪唑基、任选被取代的4-咪唑基和CH2OHetAr；
R4选自任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C1-6支链烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苄基、COR5、C(O)OR6、C(O)NR7aR7b、SO2R8、
A选自CH2、CH2OHetAr、
n是0或1；
m是1或2；
R5选自任选被取代的C1-6直链烷基、任选被取代的C1-6支链烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的芳基，和任选被取代的杂芳基
R6选自任选被取代的C1-6直链烷基、任选被取代的C1-6支链烷基，和任选被取代的C3-7环烷基；
R7a和R7b各自独立选自氢、任选被取代的C1-6直链烷基、任选被取代的C1-6支链烷基，和任选被取代的C3-7环烷基；
R8选自任选被取代的C1-6直链烷基、任选被取代的C1-6支链烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C1-6卤代烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的C3-7杂环基，和任选被取代的杂芳基；
R9a和R9b各自独立选自氢、任选被取代的C1-6直链烷基、任选被取代的C1-6支链烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的苄基、-CH2OR6、-CH2SR6，和CH2杂芳基；
R10选自任选被取代的C1-6直链烷基、任选被取代的C1-6支链烷基，和任选被取代的C3-7环烷基；
R11a和R11b各自独立选自氢和任选被取代的C1-6直链烷基。
一些实施方式包括具有式(II)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、前药和复合物。
一些实施方式包括具有式(III)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、前药和复合物。
一些实施方式包括具有式(IV)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、前药和复合物。
一些实施方式包括具有式(V)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、前药和复合物。
一些实施方式包括具有式(IIa)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、前药和复合物。
一些实施方式包括具有式(IIIa)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、前药和复合物。
一些实施方式包括具有式(IVa)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、前药和复合物。
一些实施方式包括具有式(Va)的化合物：
包括其水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、前药和复合物。
在一些实施方式中，X和Y各自独立地是CH并通过双键连接；
在一些实施方式中，X和Y各自独立地是CH2并通过单键连接。
在一些实施方式中，R1选自
在一些实施方式中，R2选自氢、羟基、氟和氯；
在一些实施方式中，R3选自任选被取代的2-吡啶基、任选被取代的3-吡啶基、任选被取代的4-吡啶基、任选被取代的1-咪唑基、任选被取代的2-咪唑基、任选被取代的4-咪唑基和CH2OHetAr；
在一些实施方式中，R4选自任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C1-6支链烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苄基、COR5、C(O)OR6、C(O)NR7aR7b、SO2R8、
在一些实施方式中，A选自CH2、
在一些实施方式中，n是0或1；
在一些实施方式中，R5选自任选被取代的C1-6直链烷基、任选被取代的C1-6支链烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的芳基，和任选被取代的杂芳基；
在一些实施方式中，R6选自任选被取代的C1-6直链烷基、任选被取代的C1-6支链烷基，和任选被取代的C3-7环烷基；
在一些实施方式中，R7a和R7b各自独立选自氢、任选被取代的C1-6直链烷基、任选被取代的C1-6支链烷基，和任选被取代的C3-7环烷基；
在一些实施方式中，R8选自任选被取代的C1-6直链烷基、任选被取代的C1-6支链烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C1-6卤代烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的C3-7杂环基，和任选被取代的杂芳基；
在一些实施方式中，R9a和R9b各自独立选自氢、任选被取代的C1-6直链烷基、任选被取代的C1-6支链烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的苄基、-CH2OR6、-CH2SR6，和CH2杂芳基；
在一些实施方式中，R10选自任选被取代的C1-6直链烷基、任选被取代的C1-6支链烷基，和任选被取代的C3-7环烷基；
在一些实施方式中，R11a和R11b各自独立选自氢和任选被取代的C1-6直链烷基。
示例性实施方式包括具有式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R2和R8的非限制性示例如下表2所示。
表2：
示例性实施方式包括具有式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R2和R8的非限制性示例如下表3所示。
表3：
示例性实施方式包括具有式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R2和R8的非限制性示例如下表4所示。
表4：
示例性实施方式包括具有式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R2和R8的非限制性示例如下表5所示。
表5：
示例性实施方式包括具有式(X)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R2和R8的非限制性示例如下表6所示。
表6:
示例性实施方式包括具有式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R2和R8的非限制性示例如下表7所示。
表7:
示例性实施方式包括具有式(XII)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R2和R8的非限制性示例如下表8所示。
表8:
示例性实施方式包括具有式(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R2和R8的非限制性示例如下表9所示。
表9:
示例性实施方式包括具有式(XIV)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R2和R8的非限制性示例如下表10所示。
表10:
示例性实施方式包括具有式(XV)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R2和R8的非限制性示例如下表11所示。
表11:
示例性实施方式包括具有式(XVI)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R2和R8的非限制性示例如下表12所示。
表12:
示例性实施方式包括具有式(XVII)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R2和R8的非限制性示例如下表13所示。
表13:
示例性实施方式包括具有式(XVIII)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R2和R8的非限制性示例如下表14所示。
表14:
示例性实施方式包括具有式(XIX)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R2和R8的非限制性示例如下表15所示。
表15:
示例性实施方式包括具有式(XX)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R2和R8的非限制性示例如下表16所示。
表16:
示例性实施方式包括具有式(XXI)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R2和R8的非限制性示例如下表17所示。
表17:
示例性实施方式包括具有式(XXII)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R2和R8的非限制性示例如下表18所示。
表18:
示例性实施方式包括具有式(XXIII)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R2和R8的非限制性示例如下表19所示。
表19:
示例性实施方式包括具有式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R2和R8的非限制性示例如下表20所示。
表20:
示例性实施方式包括具有式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R2和R8的非限制性示例如下表22所示。
表21:
为了表明本发明的化合物的命名以及引用的方式，具有式(XXVI)的化合物：
的化学名称为(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)哌嗪。
为了表明本发明的化合物的命名以及引用的方式，具有式(XXVII)的化合物：
的化学名称为(E)-4-(3-(4-溴苯乙烯基)-5-氟苯基)吡啶。
为了表明本发明的化合物的命名以及引用的方式，具有式(XXVIII)的化合物：
的化学名称为(E)-1-(环丙基磺酰基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪。
出于本发明目的，外消旋化学式所示化合物等同于两种对映异构体之一或其混合物，或在存在第二个手性中心时，其等同于所有非对映异构体。
本文提供的所有实施方式中，合适的任选取代基的示例不限制本发明范围。本发明化合物可包含本文提供的任何取代基或取代基的组合。
方法
本发明一些实施方式还涉及制备本文实施方式的皮质醇降低试剂的方法。
本发明化合物可根据本文所示程序，从市售可得的起始材料、文献已知的化合物或容易制备的中间体，通过使用本领域已知的标准合成方法和程序进行制备。用于有机分子制备和官能团转化与操控的标准合成方法和过程可获自相关科学文献或获自本领域的标准教材。除非另有说明，应理解虽然给定了典型或优选的方法条件(即反应温度、时间、反应物摩尔比例、溶剂、压强等)，其他方法条件亦可使用。较佳的反应条件可随着具体反应物或溶剂而变化，但该条件可由本领域技术人员通过常规优化程序进行确定。有机合成领域的技术人员知晓所示合成步骤的性质和顺序可出于优化本文所述化合物形成的目的而变化。
本文所述方法可根据本领域任何合适方法监控。例如，可用光谱方法鉴定生成形成，例如通过核磁共振谱(例如1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(如紫外-可见光)、质谱，或通过色谱鉴定，例如高效液相色谱(HPLC)、气象色谱(GC)、凝胶渗透色谱(GPC)，或薄层层析(TLC)。
化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。本领域技术人员容易确定对于保护或去保护的需要，以及对合适的保护基团的选择。保护基团的化学可参考例如Greene等，《有机合成中的保护基团》(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)，第二版(威利父子出版社(Wiley&Sons),1991)，其全文通过引用纳入本文用于所有目的。
本文所述反应或方法可在合适的溶剂中进行，有机合成领域技术人员可容易地对其进行选择。合适的溶剂通常在反应进行温度(即介于溶剂凝固温度和溶剂沸腾温度之间的温度)下基本不与反应物、中间体和/或产物反应。给定的反应可在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。基于具体反应步骤，可选择适于具体反应步骤的溶剂。
本发明化合物可通过有机化学领域已知方法制备。制备本发明化合物的试剂可为市售可得或可通过文献所述标准程序进行制备。例如，本发明实施方式的化合物可根据“通用合成方案”中所述的方法进行制备。
化合物制备的通用合成方案。
制备本发明化合物的试剂可为市售可得或可通过文献所述标准程序进行制备。根据本发明，所述化合物可由下述反应方案之一生成。
本发明化合物可根据方案1-x中所示方法进行制备。
在实施方式中，经合适取代的式(1)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)在有机溶剂中(例如二氯甲烷(methylenechloride)、二氯甲烷(dichloromethane)、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二噁烷等)反应，任选加热，任选用微波辐照，得到式(2)化合物。然后式(2)化合物与式(3)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂中(例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜等)反应，其中“Imid-H”是任选被取代的咪唑，任选加热，任选用微波辐照，得到式(4)化合物。
合适取代的式(5)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与式(6)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在溶剂中(例如甲苯、苯、对二甲苯、1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙腈等)，于钯催化剂存在下反应，所述钯催化剂例如乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等，所述反应任选在2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(X-phos)存在下、碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等存在下进行，任选存在水，任选加热，任选用微波辐照，得到式(7)化合物。然后式(7)化合物与式(4)化合物在溶剂中(例如甲苯、苯、对二甲苯、1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙腈等)于钯催化剂、膦试剂和碱存在下反应，所述钯催化剂例如乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等，所述膦试剂例如三苯基膦、三-(邻甲苯基)膦等，所述碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等，任选存在水，任选加热，任选用微波辐照，得到式(8)化合物。
合适取代的式(9)化合物(已知化合物或已知方法制备的化合物)与合适取代的式(10)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在溶剂中(例如甲苯、苯、对二甲苯、1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙腈等)于钯催化剂存在下反应，所述钯催化剂例如乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，所述反应任选在2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(X-phos)存在下，碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等存在下进行，任选存在水，任选加热，任选用微波辐照，得到式(11)化合物.然后式(11)化合物与式(4)化合物在溶剂中(例如甲苯、苯、对二甲苯、1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙腈等)于钯催化剂、膦试剂和碱存在下反应，所述钯催化剂例如乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等，所述膦试剂例如三苯基膦、三-(邻甲苯基)膦等，所述碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，任选存在水，任选加热，任选用微波辐照，得到式(12)化合物。然后式(12)化合物与酸(例如盐酸、硫酸、四氟乙酸等)在有机溶剂中(例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷等)反应，得到式(13)化合物。
经合适取代的式(13)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与式(14)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂中(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等)于碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉等)存在下反应，得到式(15)化合物。
经合适取代的式(13)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与式(16)化合物(已知化合物或已知方法制备的化合物)在有机溶剂中(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等)于碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉等)存在下反应，得到式(17)化合物.
或者，式(13)化合物与式(18)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂中(例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、乙腈等)于偶联剂(例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-六氟磷酸脲、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基六氟磷酸脲、苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-六氟磷酸鏻、苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷基六氟磷酸鏻等)存在下反应，任选存在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，任选存在4-N,N-二甲基氨基嘧啶，得到式(17)化合物。
式(13)化合物与式(19)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂中(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等)反应，得到式(20)化合物。
或者，式(13)化合物与对-硝基苯基氯甲酸酯在有机溶剂中(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺等)于碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉等)存在下反应，得到式(21)化合物。然后式(21)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与式(22)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂中(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等)于碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉等)存在下反应，得到式(20a)化合物。
式(13)化合物与式(23)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂中(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等)于碱(例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等)存在下反应，其中X是离去基团例如溴、氯、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等，任选加热，任选用微波辐照，得到式(24)化合物。
式(25)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与叔丁基二甲基甲硅烷基氯在有机溶剂中(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等)于咪唑存在下反应，任选加热，任选用微波辐照，得到式(26)化合物。然后式(26)化合物与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)在有机溶剂中(例如二氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等)反应，任选加热，任选用微波辐照，得到式(27)化合物。然后式(27)化合物与式(28)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂中(例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜等)反应，其中“Imid-H”是任选被取代的咪唑，任选加热，任选用微波辐照，得到式(29)化合物。
然后式(29)化合物与式(30)化合物在溶剂中(例如甲苯、苯、对二甲苯、1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙腈等)于钯催化剂、膦试剂和碱存在下反应，所述钯催化剂例如乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等，所述膦试剂例如三苯基膦、三-(邻甲苯基)膦等，所述碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等，任选存在水，任选加热，任选用微波辐照，得到式(31)化合物。
或者，然后式(29)化合物与式(30)化合物在溶剂中(例如甲苯、苯、对二甲苯、1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙腈等)于钯催化剂、膦试剂和碱存在下反应，所述钯催化剂例如乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等，所述膦试剂例如三苯基膦、三-(邻甲苯基)膦等，所述碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等，任选存在水，任选加热，任选用微波辐照，得到式(32)化合物。然后式(32)化合物与酸(例如盐酸、硫酸、四氟乙酸等)在有机溶剂中(例如1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、
甲醇、乙醇等)反应，得到式(31)化合物。
式(33)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与式(34)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在溶剂中(例如甲苯、苯、对二甲苯、1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙腈等)于钯催化剂存在下反应，所述钯催化剂例如乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，所述反应任选在2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(X-phos)存在下、碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等存在下进行，任选存在水，任选加热，任选用微波辐照，得到式(35)化合物.然后式(35)化合物与式(36)化合物在溶剂中(例如甲苯、苯、对二甲苯、1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙腈等)于钯催化剂、膦试剂和碱存在下反应，所述钯催化剂例如乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等，所述膦试剂例如三苯基膦、三-(邻甲苯基)膦等，所述碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等，任选存在水，任选加热，任选用微波辐照，得到式(37)化合物。
然后式(37)化合物与酸(例如盐酸、硫酸、四氟乙酸等)在有机溶剂中(例如1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇等)反应，得到式(38)化合物。然后式(38)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与式(39)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂中(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等)反应，任选存在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉等，得到式(40)化合物。
式(41)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与式(42)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在溶剂中(例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺等)于钯催化剂和碱存在下反应，所述钯催化剂例如乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，所述碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等，其中Hetaryl是任选被取代的杂芳基环，任选加热，任选用微波辐照，得到式(43)化合物。然后式(43)化合物与式(44)化合物在溶剂中(例如甲苯、苯、对二甲苯、1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙腈等)于钯催化剂、膦试剂和碱存在下反应，所述钯催化剂例如乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等，所述膦试剂例如三苯基膦、三-(邻甲苯基)膦等，所述碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等，任选存在水，任选加热，任选用微波辐照，得到式(45)化合物。
式(41)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与式(46)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在溶剂中(例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺等)于钯催化剂和碱存在下反应，所述钯催化剂例如乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，所述碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等，其中Hetaryl是任选被取代的杂芳基环，任选加热，任选用微波辐照，得到式(43)化合物。然后式(43)化合物与式(44)化合物在溶剂中(例如甲苯、苯、对二甲苯、1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙腈等)于钯催化剂、膦试剂和碱存在下反应，所述钯催化剂例如乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等，所述膦试剂例如三苯基膦、三-(邻甲苯基)膦等，所述碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等，任选存在水，任选加热，任选用微波辐照，得到式(45)化合物。
式(46)化合物与酸(例如盐酸、硫酸、四氟乙酸等)在有机溶剂中(例如1,4-二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇等)反应，得到式(47)化合物。然后式(47)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与式(48)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在溶剂中(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等)于碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉等)存在下反应，得到式(49)化合物。
式(47)化合物与式(50)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂中(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等)于碱(例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等)存在下反应，其中X是离去基团例如溴、氯、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等，任选加热，任选用微波辐照，得到式(51)化合物。
式(47)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与式(52)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂中(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等)反应，任选存在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉等，得到式(53)化合物。
式(54)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与式(55)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂中(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等)于碱(例如氢化钠、氢化锂、正丁基锂、二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、叔丁醇钾等)存在下反应，其中Hetaryl是任选被取代的杂芳基环，得到式(53)化合物。然后式(56)化合物与式(57)化合物在溶剂中(例如甲苯、苯、对二甲苯、1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙腈等)于钯催化剂、膦试剂和碱存在下反应，所述钯催化剂例如乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等，所述膦试剂例如三苯基膦、三-(邻甲苯基)膦等，所述碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等，任选加热，任选用微波辐照，得到式(58)化合物。
式(59)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与式(60)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂中(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈等)于二甲基甲酰胺存在下反应，得到式(61)化合物。然后式(61)化合物与式(62)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在溶剂中(例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺等)于钯催化剂和碱存在下反应，所述钯催化剂例如乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，所述碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等，其中Hetaryl是任选被取代的杂芳基环，任选加热，任选用微波辐照，得到式(63)化合物。
或者，然后式(61)化合物与式(64)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在溶剂中(例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺等)于钯催化剂和碱存在下反应，所述钯催化剂例如乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，所述碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等，其中Hetaryl是任选被取代的杂芳基环，任选加热，任选用微波辐照，得到式(63)化合物。
式(63)化合物与式(65)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂中(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等)于碱(例如氢化钠、氢化锂、正丁基锂、二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、叔丁醇钾)存在下反应，得到式(66)化合物。然后式(66)化合物与式(67)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在溶剂中(例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺等)于钯催化剂和碱存在下反应，所述钯催化剂例如乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，所述碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等，其中Hetaryl是任选被取代的杂芳基环，任选加热，任选用微波辐照，得到式(68)化合物。
或者，式(66)化合物与式(69)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在溶剂中(例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺等)于钯催化剂和碱存在下反应，所述钯催化剂例如乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，所述碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等，其中Hetaryl是任选被取代的杂芳基环，任选加热，任选用微波辐照，得到式(68)化合物。
式(70)化合物与式(71)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂中(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等)于碱(例如氢化钠、氢化锂、正丁基锂、二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、叔丁醇钾)存在下反应，其中Hetaryl是任选被取代的杂芳基环，得到式(72)化合物。然后式(72)化合物与肼在溶剂中(例如乙二醇等)于碱(例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等)存在下反应，任选加热，任选用微波辐照，得到式(73)化合物。然后式(73)化合物与式(74)化合物在有机溶剂中(例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺等)于钯催化剂、膦试剂和碱存在下反应，所述钯催化剂例如乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等，所述膦试剂例如三苯基膦、三-(邻甲苯基)膦等，所述碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等，任选加热，任选用微波辐照，得到式(75)化合物。
或者，式(72)化合物与式(76)化合物在有机溶剂中(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等)反应，得到式(77)化合物。式(77)化合物与酸(例如盐酸、溴酸、硫酸等)于乙酸存在下反应，任选存在有机溶剂例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等，任选加热，任选用微波辐照，得到式(78)化合物。然后式(78)化合物与式(79)化合物在有机溶剂中(例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺等)于钯催化剂、膦试剂和碱存在下反应，所述钯催化剂例如乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等，所述膦试剂例如三苯基膦、三-(邻甲苯基)膦等，所述碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等，任选加热，任选用微波辐照，得到式(80)化合物。
被合适取代的式(81)化合物与式(81)化合物在有机溶剂中(例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺等)于碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉等)存在下反应，得到式(83)化合物。
被合适取代的式(81)化合物与式(84)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中n是1或2)在有机溶剂中(例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺等)反应，得到式(85)化合物。然后式(85)化合物与碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂等)在有机溶剂中(例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺等)反应，得到式(86)化合物。
合适取代的式(87)化合物与氢气在有机溶剂中(例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二噁烷等)于钯催化剂(例如钯碳、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)等)存在下反应，得到式(88)化合物。
合适取代的式(89)化合物与三甲基原甲酸酯在有机溶剂中(例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺等)于酸(例如对甲苯磺酸、苯磺酸、盐酸、硫酸等)存在下反应，任选加热，任选用微波辐照，得到式(90)化合物。然后式(90)化合物与咪唑在有机溶剂(例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等)中于碱(例如氢氧化钠、正丁基锂、二异丙基氨基化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾等)存在下反应，任选加热，任选用微波辐照，得到式(91)化合物。然后式(91)化合物与酸(例如对甲苯磺酸、苯磺酸、盐酸、硫酸等)在有机溶剂中(例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺等)反应，任选存在水，任选加热，任选用微波辐照，得到式(92)化合物。
式(92)化合物与式(93)化合物在有机溶剂中(例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、苯等)于碱(例如氢氧化钠、正丁基锂、二异丙基氨基化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾等)存在下反应，得到式(94)化合物。然后式(94)化合物与式(95)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂中(例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、苯等)于钯催化剂(例如，Pd(η3-C3H5)Cl]2、三(二亚苄基酮)二钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯化双(三苯基膦)钯(II)、乙酸钯(II)、乙酰丙酮酸钯(II)、钯碳、氯化铂(II)、乙酰丙酮酸铂(II)、二氯化双(三苯基膦)钯(II)等)存在下、于2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基二苯基、2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基二苯基、2-二环己基膦-2′-(N,N-二甲基氨基)二苯基等存在下，并且于碱(例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯等)存在下进行反应，任选加热，任选用微波辐照，得到式(95)化合物。
下述实施例提供制备本文实施方式所述的示例化合物的代表性方法。本领域技术人员知晓如何替换合适的试剂、起始材料和本领域已知的纯化方法，从而制备本文实施方式所述的化合物。
实施例提供制备本文代表性化合物的方法。本领域技术人员知晓如何替换合适的试剂、起始材料和本领域已知的纯化方法，从而制备本文实施方式所述的其他化合物。
实施例1：合成1-溴-3-(溴甲基)-5-氯苯:在CCl4(250mL)中的1-溴-3-氯-5-甲苯(25g,121mmol)的搅拌溶液中加入偶氮二异丁腈(AIBN,1.0g,6.05mmol)。然后反应混合物冷却至0℃并加入N-溴代琥珀酰亚胺(21.65gm,121mmol)并将反应混合物回流3小时。将反应混合物冷却至室温并通过过滤除去固体。浓缩过滤物，得到棕色液体标题化合物(25g)，然后进行下一步骤而无需纯化。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.42(m,2H),7.32(s,1H),4.36(s,2H).
实施例2：合成1-(3-溴-5-氯苄基)-1H-咪唑：室温下在N,N-二甲基甲酰胺(250mL)中的1-溴-3-(溴甲基)-5-氯苯(25.0g,88.0mmol)的搅拌溶液中加入咪唑(29.9g,440.0mmol)，然后反应混合物回流6小时。然后将反应物倾倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。用水，然后用盐水(brain)清洗有机层，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。剩余物用柱层析在硅石(100-200目)上纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到棕色固体标题化合物(9.0g,39％)。1HNMR:(300MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.48(s,1H),7.18(d,J＝8.7Hz,2H),7.07(s,1H),6.91(s,1H),5.11(s,2H)；ESIMS:m/z＝272.9[(M+2H)+].
实施例3：合成1-(4-(4-乙烯基苯基)哌嗪-1-基)乙酮：在甲苯(10mL)中的1-溴-4-乙烯基苯(1.0g,5.4mmol)和1-(哌嗪-1-基)乙酮(830mg,6.5mmol)的溶液中加入碳酸铯(3.5g,10.9mmol)，混合物用氩气脱气。然后加入Pd(OAc)2(120mg,0.54mmol)和2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基二苯基(X-Phos,386mg,0.81mmol)，反应用氩气脱气。所得混合物在氩气下回流16小时。反应混合物过滤通过硅藻土垫，浓缩过滤物，剩余物用柱层析在硅(100-200目)上纯化，用石油醚中80％乙酸乙酯洗脱，得到黄色固体标题化合物(650mg,55％)。1HNMR:(300MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝8.7Hz,2H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H),6.69(dd,J＝17.7,10.8Hz,1H),5.64(d,J＝17.7Hz,1H),5.13(d,J＝11.1Hz,1H),3.77(t,J＝4.8Hz,2H),3.62(t,J＝5.4Hz,4H),3.21-3.15(m,4H),2.17(s,3H)；ESIMS:m/z＝231.1[(M+H)+].
实施例4：合成(E)-1-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮:向四氢呋喃(250mL)中的1-(3-溴-5-氯苄基)-1H-咪唑(2.0g,7.4mmol)和1-(4-(4-乙烯基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(2.0g,8.8mmol)的溶液加入三乙胺(3.0mL,22mmol)，混合物用氩气脱气。然后加入Pd(OAc)2(330mg,1.48mmol)和P(邻甲苯基)3(2.7g,8.8mmol)，混合物用氩气脱气。所得混合物在氩气下回流48小时。反应混合物过滤通过硅藻土垫，浓缩过滤物，剩余物用柱层析在硅(100-200目)上纯化，用二氯甲烷中5％甲醇洗脱，得到浅黄色固体标题化合物(1.2g,38％)。1HNMR:(300MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.43-7.40(m,3H),7.13-7.04(m,3H),6.98-6.80(m,5H),5.11(s,2H),3.78(t,J＝5.1Hz,2H),3.63(t,J＝5.4Hz,2H),3.26-3.19(m,4H),2.14(s,3H)；mp:209-213℃；ESIMS:m/z＝421.02[(M+H)+]；IR(薄膜):3104,2931,1625,1384,749cm-1.
实施例5：合成叔丁基4-(4-乙烯基苯基)哌嗪-1-羧酸酯:室温下向甲苯(10mL)中的1-溴-4-乙烯基苯(1.0g,5.4mmol)和叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(1.3g,6.4mmol)的溶液中加入碳酸铯(5.31g,16.2mmol)，混合物用氩气脱气。然后向反应混合物中加入Pd(OAc)2(120mg,0.5mmol)和2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基二苯基(X-Phos,500mg,1.1mmol)，再用氩气脱气。所得混合物在氩气下回流16小时。反应混合物过滤通过硅藻土垫，浓缩过滤物，剩余物用柱层析在硅(100-200目)上纯化，用石油醚中30％乙酸乙酯洗脱，得到灰白色固体标题化合物(300mg,22％)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝8.0Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.67(dd,J＝18.0,10.8Hz,1H),5.62(d,J＝17.6Hz,1H),5.11(d,J＝10.8Hz,1H),3.57(t,J＝5.2Hz,4H),3.14(t,J＝4.8Hz,4H),1.48(s,9H)；ESIMS:m/z＝289.1[(M+H)+].
实施例6：合成(E)-4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯:向四氢呋喃(10mL)中的1-(3-溴-5-氯苄基)-1H-咪唑(1.0g,3.70mmol)和叔丁基-4-(4-乙烯基苯基)哌嗪-1-羧酸酯(1.28g,4.40mmol)的搅拌溶液中加入三乙胺(1.5mL,11.0mmol)，混合物用氩气脱气。然后向反应混合物加入Pd(OAc)2(165mg,0.74mmol)和P(邻甲苯基)3(1.35g,4.40mmol)，再用氩气脱气。所得混合物在氩气下回流48小时。反应混合物过滤通过硅藻土垫，浓缩过滤物，剩余物用柱层析在硅(100-200目)上纯化，用石油醚中80％乙酸乙酯洗脱，得到浅黄色固体标题化合物(600mg,35％)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.47-7.39(m,3H),7.35-7.30(m,1H),7.23-6.97(m,4H),6.92-6.88(m,2H),6.84-6.80(d,J＝16.4Hz,1H),5.10(s,2H),3.58(t,J＝5.2Hz,4H),3.19(t,J＝4.8Hz,4H),1.48(s,9H)；ESIMS:m/z＝479.1[(M+H)+].
实施例7：合成盐酸(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪:0℃下向1,4-二噁烷(10mL)中的(E)-4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(600mg,1.25mmol)溶液中逐滴加入1,4-二噁烷(5mL)中的HCl，然后室温搅拌4小时。蒸发挥发物，剩余物用戊烷清洗，得到浅黄色固体标题化合物(300mg,63％)。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(bs,2H),7.86(s,1H),7.72(s,1H),7.65(s,1H),7.60(s,21H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(s,1H),7.32(d,J＝16.8Hz,1H),7.08-7.00(m,3H),5.45(s,2H),3.45-3.43(m,4H),3.20-3.16(m,4H)；ESIMS:m/z＝379.0[(M+H)+].
实施例8：合成叔丁基4-(4-乙烯基苯基)哌嗪-1-羧酸酯:室温下向甲苯(10mL)中的1-溴-4-乙烯基苯(1.0g,5.4mmol)和叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(1.3g,6.4mmol)的溶液中加入碳酸铯(5.31g,16.2mmol)，混合物用氩气脱气。然后向反应混合物中加入Pd(OAc)2(120mg,0.5mmol)和2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基二苯基(X-Phos,500mg,1.1mmol)，再用氩气脱气。所得混合物在氩气下回流16小时。反应混合物过滤通过硅藻土垫，浓缩过滤物，剩余物用柱层析在硅(100-200目)上纯化，用石油醚中30％乙酸乙酯洗脱，得到灰白色固体标题化合物(300mg,22％)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝8.0Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.67(dd,J＝18.0,10.8Hz,1H),5.62(d,J＝17.6Hz,1H),5.11(d,J＝10.8Hz,1H),3.57(t,J＝5.2Hz,4H),3.14(t,J＝4.8Hz,4H),1.48(s,9H)；ESIMS:m/z＝289.1[(M+H)+].
实施例9:合成(E)-4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯:向四氢呋喃(10mL)中的1-(3-溴-5-氯苄基)-1H-咪唑(1.0g,3.70mmol)和叔丁基-4-(4-乙烯基苯基)哌嗪-1-羧酸酯(1.28g,4.40mmol)的搅拌溶液中加入三乙胺(1.5mL,11.0mmol)，混合物用氩气脱气。然后向反应混合物加入Pd(OAc)2(165mg,0.74mmol)和P(邻甲苯基)3(1.35g,4.40mmol)，再用氩气脱气。所得混合物在氩气下回流48小时。反应混合物过滤通过硅藻土垫，浓缩过滤物，剩余物用柱层析在硅(100-200目)上纯化，用石油醚中80％乙酸乙酯洗脱，得到浅黄色固体标题化合物(600mg,35％)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.47-7.39(m,3H),7.35-7.30(m,1H),7.23-6.97(m,4H),6.92-6.88(m,2H),6.84-6.80(d,J＝16.4Hz,1H),5.10(s,2H),3.58(t,J＝5.2Hz,4H),3.19(t,J＝4.8Hz,4H),1.48(s,9H)；ESIMS:m/z＝479.1[(M+H)+].
实施例10:合成盐酸(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪:0℃下向1,4-二噁烷(10mL)中的(E)-4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(600mg,1.25mmol)溶液中逐滴加入1,4-二噁烷(5mL)中的HCl，然后室温搅拌4小时。蒸发挥发物，剩余物用戊烷清洗，得到浅黄色固体标题化合物(300mg,63％)。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(bs,2H),7.86(s,1H),7.72(s,1H),7.65(s,1H),7.60(s,21H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(s,1H),7.32(d,J＝16.8Hz,1H),7.08-7.00(m,3H),5.45(s,2H),3.45-3.43(m,4H),3.20-3.16(m,4H)；ESIMS:m/z＝379.0[(M+H)+].
实施例11:合成(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)哌嗪。室温下向二氯甲烷(5mL)中的盐酸(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪(100mg,0.26mmol)的搅拌溶液中加入三乙胺(0.1mL,0.79mmol)。反应混合物冷却至0℃并加入3-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(82mg,0.31mmol)，反应混合物室温搅拌4小时。用二氯甲烷稀释反应混合物并用水清洗，然后用饱和NaHCO3溶液和盐水溶液清洗。有机层经干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，剩余物用制备型TLC纯化，得到灰白色固体化合物(20mg,15％)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.74-7.72(m,1H),7.65-7.60(m,3H),7.49-7.47(m,1H),7.41-7.37(m,3H),7.13(s,1H),7.04(s,1H),6.98(d,J＝4.8Hz,1H),6.92(s,1H),6.86-6.84(m,3H),6.79(s,1H),5.09(s,2H),3.31(t,J＝3.6Hz,4H),3.20(t,J＝4.4Hz,4H).ESIMS:m/z＝603.0[(M+H)+].；IR(薄膜):3029,2923,1596,1109,745cm-1.
下述化合物可用(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)哌嗪的方案进行制备。本领域技术人员知晓如何替换合适的试剂、起始材料和本领域已知的纯化方法，从而制备本文所述的化合物。
实施例12:合成(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(3-氯丙基磺酰基)哌嗪：标题化合物根据(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)哌嗪的方案进行制备，除了用3-氯丙烷-1-磺酰氯替代3-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯。1HNMR:(300MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.43-7.40(m,3H),7.13-7.04(m,2H),6.98-6.89(m,5H),6.86-6.81(d,J＝16.8Hz,1H),5.10(s,2H),3.71(t,J＝6.0Hz,2H),3.48-3.44(m,4H),3.34-3.30(m,4H),3.13(t,J＝7.2Hz,2H),2.35-2.31(m,2H)；ESIMS:m/z＝519.0[(M+H)+].
实施例13:合成(E)-3-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基磺酰基)苄腈:标题化合物根据(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)哌嗪的步骤进行制备，除了用3-氰苯-1-磺酰氯替代3-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯。1HNMR:(300MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),8.03-8.00(m,1H),7.92-7.89(m,1H),7.74-7.71(m,1H),7.57(s,1H),7.41-7.37(m,3H),7.12(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.98-6.92(m,3H),6.86-6.79(m,3H),5.09(s,2H),3.32(t,J＝4.5Hz,4H),3.21(t,J＝5.1Hz,4H)；ESIMS:m/z＝544.0[(M+H)+].
实施例14:合成(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(4-氯-3-硝基苯基磺酰基)哌嗪：标题化合物根据(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)哌嗪的方案进行制备，除了用3-氰苯-1-磺酰氯替代3-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯。1HNMR:(300MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.06(d,J＝1.2Hz,2H),7.83(s,1H),7.56(s,1H),7.46-7.41(m,3H),7.25-7.19(m,2H),7.13-7.10(m,1H),7.02-6.97(m,1H),6.94-6.91(m,3H),5.19(s,2H),3.39-3.31(m,4H),3.17-3.14(m,4H)；ESIMS:m/z＝598.1[(M+H)+].
实施例15:合成(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(3-硝基苯基磺酰基)哌嗪：标题化合物根据(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)哌嗪的步骤进行制备，除了用3-溴苯-1-磺酰氯替代3-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯。1HNMR:(300MHz,CDCl3)δ8.63-8.62(m,1H),8.49-8.46(m,1H),8.13(d,J＝7.8Hz,1H),7.82-7.76(m,1H),7.58(s,1H),7.40-7.36(m,3H),7.12(s,1H),7.03-6.92(m,4H),6.85-6.78(m,3H),5.09(s,2H),3.34-3.24(m,8H)；ESIMS:m/z＝564.0[(M+H)+].
实施例16:合成(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(1H-咪唑-4-基磺酰基)哌嗪：标题化合物根据(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)哌嗪的方案进行制备，除了用1H-咪唑-5-磺酰氯替代3-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯。1HNMR:(300MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),8.09(s,1H),7.86(s,1H),7.81(s,1H),7.55(s,1H),7.43-7.40(m,3H),7.35(s,1H),7.24-7.23(m,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.07-7.00(m,1H),6.95-6.89(m,3H),5.22(s,2H),3.35-3.30(m,4H),3.18-3.00(m,4H)；ESIMS:m/z＝509.1[(M+H)+]；IR(薄膜):3491,3141,2823,1596,1355,1079,746cm-1.
实施例17:合成(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(环丙基磺酰基)哌嗪：标题化合物根据(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)哌嗪的方案进行制备，除了用环丙基磺酰氯替代3-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯。1HNMR:(300MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.43-7.40(m,3H),7.33(s,1H),7.15(s,1H),7.06(d,J＝6.0Hz,1H),6.99(s,1H),6.94(d,J＝9.0Hz,3H),6.86(d,J＝15.2Hz,1H),5.11(s,2H),3.48-3.44(m,4H),3.34-3.31(m,4H),2.32-2.27(m,1H),1.24-1.19(m,2H),1.05-0.98(m,2H)；ESIMS:m/z＝483.3[(M+H)+]；IR(薄膜):3063,2925,1711,1380,1079,767cm-1.
实施例18:合成(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(乙基磺酰基)哌嗪：标题化合物根据(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)哌嗪的方案进行制备，除了用乙基磺酰氯替代3-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,1H),7.57(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(s,1H),7.26(s,1H),7.22-7.04(m,3H),6.99-6.94(m,3H),5.20(s,2H),3.31-3.29(m,8H),3.12(q,J＝8.0Hz,2H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H)；ESIMS:m/z＝471.0[(M+H)+]；IR(薄膜):3109,2923,1596,1336,1153,755cm-1.
实施例19:合成(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(异丙基磺酰基)哌嗪：标题化合物根据(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)哌嗪的方案进行制备，除了用异丙基磺酰氯替代3-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯。1HNMR:(300MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.58(s,1H),7.46-7.38(m,4H),7.27-7.18(m,2H),7.10-6.99(m,4H),5.25(s,2H),3.37-3.31(m,8H),3.10-3.00(m,1H),1.25-1.17(m,6H)；ESIMS:m/z＝485.2[(M+H)+]；IR(薄膜):3109,2923,1596,1336,1153,755cm-1.
实施例20:合成(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(吡啶-3-基磺酰基)哌嗪:标题化合物根据(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)哌嗪的方案进行制备，除了用吡啶-3-磺酰氯替代3-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ9.03(d,J＝2.0Hz,1H),8.85(d,J＝4.4Hz,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.53-7.50(m,1H),7.42-7.37(m,3H),7.15(s,1H),7.05(s,1H),7.01-6.94(m,3H),6.86-6.79(m,3H),5.11(s,2H),3.32(t,J＝4.8Hz,4H),3.23(t,J＝4.4Hz,4H)；mp:121-125℃；ESIMS:m/z＝520.1[(M+H)+]；IR(薄膜):3031,2829,1594,1349,1171,754cm-1
实施例21:合成(E)-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮:室温下向二氯甲烷(5mL)中的盐酸(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪(100mg,0.26mmol)的搅拌溶液中加入三乙胺(0.18mL,1.31mmol)。反应混合物冷却至0℃并加入环丙烷羰基氯(0.027mg,0.31mmol)，反应混合物室温搅拌4小时。用二氯甲烷稀释反应混合物并用水清洗，然后用饱和NaHCO3溶液和盐水清洗。有机层经干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，剩余物通过制备型薄层层析纯化，得到灰白色固体标题化合物(25mg,21％)。1HNMR:(300MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.43-7.40(m,3H),7.14(s,1H),7.06-7.04(m,2H),6.99-6.97(m,2H),6.92-6.85(m,3H),5.10(s,2H),3.82-3.74(m,4H),3.25-3.11(m,4H),1.80-1.73(m,1H),1.05-1.00(m,2H),0.90-0.77(m,2H)；ESIMS:m/z＝447.1[(M+H)+]；IR(薄膜):3006,2922,1633,1606,748cm-1
下述化合物可用制备(E)-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮的过程进行制备。本领域技术人员知晓如何替换合适的试剂、起始材料和本领域已知的纯化方法，从而制备本文所述的化合物。
实施例22:合成(E)-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)(3-硝基苯基)甲酮:根据E)-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮的程序制备标题化合物，除了用3-硝基苯甲酰氯替代环丙烷羰基氯。1HNMR:(300MHz,CDCl3)δ8.33-8.31(m,2H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),7.44-7.41(m,3H),7.15(s,2H),7.07-7.04(m,2H),6.94-6.81(m,4H),5.11(s,2H),3.85-3.26(m,8H)；ESIMS:m/z＝528.1[(M+H)+]；IR(薄膜):3071,2919,1633,1595,1348,720cm-1.
实施例23:合成(E)-3-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-羰基)苄腈:根据E)-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮的程序制备标题化合物，除了用3-氰基苯甲酰氯替代环丙烷羰基氯。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.76-7.67(m,4H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.44-7.41(m,3H),7.16(s,1H),7.07(s,1H),6.99(s,2H),6.92-6.81(m,4H),5.12(s,2H),3.95-3.26(m,8H)；ESIMS:m/z＝508.1[(M+H)+]；IR(薄膜):3027,2919,2229,1631,1594,742cm-1.
实施例24:合成(E)-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)(吡啶-3-基)甲酮:根据(E)-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮的方案制备标题化合物，除了烟酰氯替代环丙烷羰基氯。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.69-8.67(m,2H),7.79-7.60(m,1H),7.59(s,1H),7.41-7.35(m,4H),7.12(s,1H),7.04-7.01(m,2H),6.97(d,J＝2.8Hz,1H),6.91-6.87(m,3H),6.83(d,J＝16.8Hz,1H),5.10(s,2H),3.95-3.65(m,4H),3.35-3.15(m,4H)；ESIMS:m/z＝484.1[(M+H)+].
实施例25:合成(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(环丙基甲基)哌嗪:室温下向N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的盐酸(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪(100mg,026mmol)的搅拌溶液中加入碳酸钾(0.18mL,1.31mmol)。搅拌5分钟后，加入(溴甲基)环丙烷(0.030mL,0.31mmol)，反应混合物于100℃搅拌直到起始材料完全消耗。将该混合物倾倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水清洗，干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，剩余物通过制备型薄层层析纯化，得到灰白色固体标题化合物(30mg,26％)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),739-7.36(m,3H),7.11(s,1H),7.04(s,1H),7.00(d,J＝16.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.90-6.87(m,3H),6.81(d,J＝16.4Hz,1H),5.07(s,2H),3.40-3.32(m,4H),2.80-2.74(m,4H),2.37(s,2H),0.85-0.83(m,1H),0.57-0.55(m,2H)；ESIMS:m/z＝433.1[(M+H)+].
下述化合物可用(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(环丙基甲基)哌嗪的方案进行制备。本领域技术人员知晓如何替换合适的试剂、起始材料和本领域已知的纯化方法，从而制备本文所述的化合物。
实施例26:合成(E)-3-((4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈:根据(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(环丙基甲基)哌嗪的方案制备标题化合物，除了用3-(溴甲基)苄腈替代(溴甲基)环丙烷。1HNMR:(300MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.62-7.56(m,3H),7.46-7.38(m,4H),7.14(s,1H),7.06-7.04(m,1H),6.98-6.84(m,6H),5.09(s,2H),3.59(s,2H),3.26(t,J＝5.1Hz,4H),2.61(t,J＝4.8Hz,4H)；ESIMS:m/z＝494.1[(M+H)+].
实施例27:合成(E)-2-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)乙酸乙酯:室温下向二氯甲烷(5mL)中的盐酸(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪(100mg,0.26mmol)的搅拌溶液中加入三乙胺(0.10mL,1.0mmol)。反应混合物冷却至0℃并加入2-异氰酸基乙酸乙酯(49mg,0.3mmol)，反应混合物室温搅拌4小时。用二氯甲烷稀释反应混合物并用水清洗，然后用饱和NaHCO3溶液和盐水清洗。有机层经干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，剩余物通过制备型薄层层析(溶剂系统：乙酸乙酯)纯化，得到灰白色固体标题化合物(35mg,25％)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.40-7.37(m,3H),7.12(s,1H),7.05-7.01(d,J＝16.0Hz,1H),6.97-6.91(m,3H),6.88(d,J＝8.0Hz,2H),6.82(d,J＝16.0Hz,1H),5.09(s,2H),5.09-5.00(m,1H),4.23-4.15(m,2H),4.02-3.98(m,2H),3.56(t,J＝5.2Hz,4H),3.24(t,J＝4.8Hz,4H),1.29-1.23(m,3H)；ESIMS:m/z＝508.2[(M+H)+]；IR(薄膜):3349,3031,2989,1750,1639,1594,744cm-1.
实施例28:合成(3-溴-5-甲基苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷:向四氢呋喃(30mL)中的3-溴-5-甲基苯酚(2.0g,10.0mmol)的搅拌溶液中加入咪唑(1.70g,12.0mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.93g,12.0mmol)，然后反应混合物室温搅拌16小时。将该反应混合物倾倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水清洗，干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，得到无色液体标题化合物(3g)，无需纯化即可用于下一步。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ6.82(s,1H),6.70(d,J＝2.0Hz,1H),6.47(s,1H),2.16(s,3H),0.87(s,9H),0.09(s,6H).
实施例29:合成(3-溴-5-(溴甲基)苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷:室温下向CCl4(30mL)中的(3-溴-5-甲基苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(4.0g,13.3mmol)的搅拌溶液中加入偶氮二异丁腈(AIBN,109mg,0.6mmol)。然后反应混合物冷却至0℃并缓慢加入N-溴代琥珀酰胺(2.3g,13.3mmol)，然后将反应混合物回流6小时。反应混合物通过硅藻土垫，浓缩过滤物，得到棕色液体标题化合物(4.5g)，然后进行下一步骤而无需纯化。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H),6.92-6.91(m,1H),6.79-6.78(m,1H),4.33(s,2H),0.97(s,9H),0.21(s,6H).
实施例30:合成1-(3-溴-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苄基)-1H-咪唑:室温下向N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的(3-溴-5-(溴甲基)苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(8.0g,21mmol)的搅拌溶液中加入咪唑(14.32g,210mmol)，然后100℃搅拌混合物4小时。将反应混合物倾倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水清洗，干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，剩余物用柱层析在硅(100-200目)上纯化，用石油醚中的80％乙酸乙酯洗脱，得到灰白色固体标题化合物(1.5g,20％)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.11(s,1H),6.94-6.88(m,3H),6.47(s,1H),5.05(s,2H),0.95(s,9H),0.20(s,6H)；ESIMS:m/z＝368.9[(M+H)+]
实施例31:合成(E)-1-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-羟基苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮:向四氢呋喃(10mL)中的1-(3-溴-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苄基)-1H-咪唑(1.0g,2.70mmol)和(E)-1-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-羟基苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(620mg,2.70mmol)的溶液中加入三乙胺(1.1mL,8.17mmol)，混合物用氩气脱气。然后向反应混合物加入Pd(OAc)2(120mg,0.5mmol)和P(邻甲苯基)3(914mg,2.9mmol)，再用氩气脱气。所得混合物于70℃在氩气下搅拌48小时。反应混合物过滤通过硅藻土垫，浓缩过滤物，剩余物用柱层析在硅(100-200目)上纯化，用二氯甲烷中5％甲醇洗脱，得到灰白色固体标题化合物(100mg,9％)。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),7.75(s,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,2H),7.18(s,1H),7.07-7.05(m,1H),7.01(s,1H),6.96-6.88(m,4H),6.83(s,1H),6.44(s,1H),5.11(s,2H),3.65-3.55(m,4H),3.22-3.13(m,4H),2.04(s,3H)；ESIMS:m/z＝403.2[(M+H)+]
实施例32:合成叔丁基-1-(4-乙烯基苯基)哌啶-4-基氨基甲酸盐:向甲苯(50mL)中的1-溴-4-乙烯基苯(5.0g,27.0mmol)和叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸盐(6.5g,32.0mmol)的搅拌溶液中加入Cs2CO3(17.7g,54.0mmol)，混合物用氩气脱气20分钟。向反应混合物中加入Pd(OAc)2(610mg,2.7mmol)、2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基二苯基(X-Phos,2.6g,5.4mmol)，用氩气脱气20分钟。混合物搅拌下回流16小时。过滤通过硅藻土垫，浓缩过滤物，剩余物用柱层析在硅(100-200目)上纯化，用石油醚中30％乙酸乙酯洗脱，得到灰白色固体标题化合物(4.0g,75％)。1HNMR:(300MHz,DMSO-d6)δ7.30(d,J＝9.0Hz,2H),6.89-6.82(m,3H),6.64(dd,J＝17.4,11.1Hz,1H),5.61(d,J＝18.6Hz,1H),5.03(d,J＝11.7Hz,1H),3.69-3.64(m,2H),3.42-3.35(m,1H),2.77-2.70(m,2H),1.79-1.75m,2H),1.48-1.45(m,2H),1.38(s,9H).ESIMS:m/z＝303.2[(M+H)+].
实施例33:合成(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯:向四氢呋喃(20mL)中1-(3-溴-5-氯苄基)-1H-咪唑(2.0g,7.36mmol)和叔丁基1-(4-乙烯基苯基)哌啶-4-基氨基甲酸盐(2.69g,8.83mmol)的搅拌溶解加入三乙胺(3.08mL,22.08mmol)，混合物用氩气脱气20分钟。加入Pd(OAc)2(330mg,1.47mmol),P(邻甲苯基)3(2.7g,8.83mmol)，用氩气脱气20分钟。将该反应混合物搅拌下回流48小时。反应冷却至室温并过滤通过硅藻土垫。浓缩过滤物，剩余物用柱层析在硅(100-200目)上纯化，用石油醚中的80％乙酸乙酯洗脱，得到灰白色固体标题化合物(1.0g,27％)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.41(s,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(s,1H),7.05(s,1H),7.02(d,J＝16.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.92-6.88(m,3H),6.82(d,J＝16.4Hz,1H),5.09(s,2H),4.48(bs,1H),3.69-3.66(m,3H),2.92-2.86(m,2H),2.06-2.04(m,2H),1.61-1.50(m,2H),1.45(s,9H)；ESIMS:m/z＝493.2[(M+H)+].
实施例34:合成盐酸(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌啶-4-胺:0℃下向1,4二噁烷(10mL)中的(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(800mg,1.62mmol)的搅拌溶液中加入二噁烷(5.0mL)中的HCL，反应混合物室温搅拌4小时。蒸发挥发物，剩余物用二乙醚清洗，得到浅黄色固体标题化合物(500mg,78％)。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ14.95(bs,1H),9.41(s,1H),8.47(bs,3H),7.88-7.87(m,1H),7.73-7.72(m,1H),7.68-7.58(m,4H),7.43-7.33(m,3H),7.17(d,J＝16.8Hz,1H),5.47(s,2H),3.82-3.79(m,2H),3.40-3.35(m,1H),3.25-3.15(m,2H),2.14-2.12(m,2H),1.91-1.85(m,2H)；ESIMS:m/z＝393.0[(M+H)+].
实施例35:合成(E)-2-(3-(1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌啶-4-基)脲基)乙酸乙酯:室温下向二氯甲烷(5mL)中的盐酸(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌啶-4-胺(100mg,0.2mmol)的搅拌溶液中加入三乙胺(0.1mL,0.79mmol)。反应混合物冷却至0℃并加入2-异氰酸基乙酸乙酯(39mg,2.8mmol)，然后室温搅拌4小时。用二氯甲烷稀释反应混合物并用水清洗，然后用饱和NaHCO3溶液和盐水清洗。有机层经干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，剩余物通过制备型薄层层析(溶剂系统：石油醚中的80％乙酸乙酯)纯化，得到白色固体标题化合物(40mg,30％)。1HNMR:(300MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.42-7.36(m,3H),7.15(s,1H),7.07-7.03(m,2H),6.98-6.88(m,4H),6.83-6.77(m,1H),5.11(s,2H),5.07-5.02(m,1H),4.48-4.00(m,1H),4.00-3.98(m,2H),3.85-3.75(m,1H),3.70-3.66(m,2H),2.95-2.91(m,2H),2.08-2.04(m,2H),1.55-1.47(m,4H),1.31-1.28(m,3H)；ESIMS:m/z＝522.2[(M+H)+].
实施例36:合成4-(3-溴-5-氟苯基)吡啶:向1,4-二噁烷(10mL)中的1,3-二溴-5-氟苯(300mg,1.2mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(240mg,1.2mmol)的搅拌溶液中加入K2CO3(480mg,3.5mmol)，混合物用氩气脱气20分钟。反应混合物中加入Pd(PPh3)4(40mg,0.035mmol)，并再脱气20分钟。反应混合物搅拌下回流48小时然后过滤通过硅藻土垫。浓缩过滤物，剩余物用柱层析在硅(100-200目)上纯化，用石油醚中的15％乙酸乙酯洗脱，得到灰白色固体标题化合物(150mg,51％)。1HNMR:(300MHz,CDCl3)δ8.70(dd,J＝4.2.2.4Hz,2H),7.57(s,1H),7.46(dd,J＝4.5,1.5Hz,2H),7.34-7.25(m,2H)；ESIMS:m/z＝255.0[(M+2H)+].
实施例37:合成(E)-1-(4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮:向四氢呋喃(10mL)中的4-(3-溴-5-氟苯基)吡啶(150mg,0.60mmol)和1-(4-(4-乙烯基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(164mg,0.71mmol)的搅拌溶液中加入三乙胺(0.24mL,1.78mmol)，混合物用氩气脱气20分钟。反应混合物中加入Pd(OAc)2(20mg,0.12mmol),P(邻甲苯基)3(217mg,0.71mmol)，用氩气脱气20分钟。然后反应混合物回流48小时。过滤通过硅藻土垫，浓缩过滤物，剩余物通过制备型薄层层析(溶剂系统乙酸乙酯)纯化，得到灰白色固体标题化合物(15mg,7％)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝4.8Hz,2H),7.50-7.47(m,5H),7.24(s,1H),7.17-7.159m,1H),7.12(d,J＝16.4Hz,1H),6.98-6.94(d,J＝16.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),3.77(t,J＝5.6Hz,2H),3.62(t,J＝4.8Hz,4H),3.25-3.19(m,4H),2.13(s,3H)；ESIMS:m/z＝402.2[(M+H)+].
实施例38:合成(E)-2-(4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙酸叔丁酯:向N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的4-(3-溴-5-氟苯基)吡啶(1.0g,2.7mmol)和4-(4-乙烯基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(620mg,2.7mmol)的搅拌溶液中加入三乙胺(1.1mL,8.17mmol)，混合物用氩气脱气20分钟。反应混合物中加入Pd(OAc)2(120mg,0.5mmol),P(邻甲苯基)3(914mg,2.9mmol)，用氩气脱气20分钟。然后反应混合物回流48小时。过滤通过硅藻土垫，浓缩过滤物，剩余物用柱层析在硅(100-200目)上纯化，用石油醚中50％乙酸乙酯洗脱，得到灰白色固体标题化合物(600mg,34％)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝5.6Hz,2H),7.51-7.44(m,5H),7.26-7.24(m,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(d,J＝16.0Hz,1H),6.99(d,J＝16.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),3.59(t,J＝5.2Hz,4H),3.20(t,J＝4.8Hz,4H),1.49(s,9H)；ESIMS:m/z＝460.2[(M+H)+].
实施例39:合成(E)-1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪HCl:0℃下向1,4二噁烷(10mL)中的(E)-2-(4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙酸叔丁酯(600mg,1.25mmol)的搅拌溶液中加入二噁烷(5.0mL)中的HCL，反应混合物室温搅拌4小时。蒸发挥发物，剩余物用戊烷清洗，得到浅黄色固体标题化合物(300mg,63％)。1HNMR:(300MHz,DMSO-d6)δ9.43(bs,2H),9.04(d,J＝6.3Hz,2H),8.51(d,J＝6.3Hz,2H),8.09(s,1H),7.81-7.78(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.55-7.46(m,3H),7.22(d,J＝16.2Hz,1H),7.06(d,J＝8.7Hz,2H),3.47-3.45(m,4H),3.20-3.16(m,4H)；ESIMS:m/z＝360.2[(M+H)+].
实施例40:合成(E)-1-(环丙基磺酰基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪:室温下向二氯甲烷(5mL)中的(E)-1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪HCl(100mg,0.27mmol)的搅拌溶液中加入三乙胺(0.19mL,1.38mmol)。反应混合物冷却至0℃并加入环丙烷磺酸氯(0.027mg,0.33mmol)，反应混合物室温搅拌4小时。用二氯甲烷稀释反应混合物并用水清洗，然后用饱和NaHCO3溶液和盐水清洗。有机层经干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，剩余物用制备型TLC纯化，得到灰黄色固体标题化合物(20mg,15％)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝4.4Hz,2H),7.52-7.45(m,5H),7.27-7.26(m,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(d,J＝16.0Hz,1H),7.01(d,J＝16.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),3.48(t,J＝4.4Hz,4H),3.33(t,J＝5.6Hz,4H),2.32-2.28(m,1H),1.24-1.20(m,2H),1.05-1.01(m,2H)；ESIMS:m/z＝464.2[(M+H)+].
下述化合物通过(E)-1-(环丙基磺酰基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪的方案制备。本领域技术人员知晓如何替换合适的试剂、起始材料和本领域已知的纯化方法，从而制备本文所述的化合物。
实施例41:合成(E)-1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)-4-(吡啶-3-基磺酰基)哌嗪:根据(E)-1-(环丙基磺酰基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪的方案制备标题化合物，除了用吡啶-3-磺酰氯替代环丙烷磺酰氯。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ9.03(d,J＝1.6Hz,1H),8.86(d,J＝4.8Hz,1H),8.69(d,J＝6.0Hz,2H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.53-7.47(m,4H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.26-7.23(m,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(d,J＝16.0Hz,1H),6.99(d,J＝16.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),3.33(t,J＝4.4Hz,4H),3.24(t,J＝5.6Hz,4H)；ESIMS:m/z＝501.2[(M+H)+].
实施例42:合成(E)-1-(乙基磺酰基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪:根据(E)-1-(环丙基磺酰基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪的方案制备标题化合物，除了用乙磺酰氯替代环丙烷磺酰氯。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.72-8.68(m,2H),7.53(d,J＝5.2Hz,2H),7.49-7.45(m,3H),7.27-7.26(m,1H),7.20-7.17(m,1H),7.14(d,J＝16.0Hz,1H),7.01(d,J＝16.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),3.47(t,J＝4.4Hz,4H),3.32(t,J＝5.2Hz,4H),3.03(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)；ESIMS:m/z＝452.2[(M+H)+].
实施例43:合成(E)-1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)哌嗪:根据(E)-1-(环丙基磺酰基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪的方案制备标题化合物，除了用三氟甲磺酰氯替代环丙烷磺酰氯。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.75-8.65(m,2H),7.52-7.46(m,5H),7.28-7.26(m,1H),7.20-7.18(m,1H),7.14(d,J＝16.4Hz,1H),7.02(d,J＝16.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),3.80-3.65(m,4H),3.35-3.00(m,4H)；ESIMS:m/z＝492.0[(M+H)+].
实施例44:合成(E)-1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)-4-(异丙基磺酰基)哌嗪:根据(E)-1-(环丙基磺酰基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪的方案制备标题化合物，除了用异丙基磺酰氯替代环丙烷磺酰氯。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.74-8.68(m,2H),7.52-7.45(m,5H),7.27-7.26(m,1H),7.19-7.17(m,1H),7.13(d,J＝16.4Hz,1H),7.00(d,J＝16.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),3.53(t,J＝4.4Hz,4H),3.28(t,J＝5.6Hz,4H),3.25-3.20(m,1H),1.39-1.37(m,6H)；ESIMS:m/z＝466.2[(M+H)+].
实施例45:合成(E)-1-(环丙基甲基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪:室温下向N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的(E)-1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪HCl(200mg,0.5mmol)的搅拌溶液中加入碳酸钾(229mg,1.6mmol)。搅拌5分钟后，加入(溴甲基)环丙烷(89mg,0.6mmol)，反应混合物于100℃搅拌直到起始材料完全消耗。将该混合物倾倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水清洗，经干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，剩余物通过制备型薄层层析(溶剂系统：乙酸乙酯)纯化，得到棕色固体标题化合物(20mg,8％)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.71-8.67(m,2H),7.52-7.43(m,5H),7.26-7.24(m,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(d,J＝16.4Hz,1H),6.98-6.91(m,3H),3.38-3.30(m,4H),2.79-2.72(m,4H),2.38(d,J＝6.0Hz,2H),1.00-0.92(m,1H),0.58-0.57(m,2H),0.18-0.16(m,2H)；ESIMS:m/z＝414.2[(M+H)+].
实施例46:合成(E)-2-(4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)乙酸乙酯:室温下向二氯甲烷(5mL)中的(E)-1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪HCl(100mg,0.2mmol)的搅拌溶液中加入三乙胺(0.15mL,1.3mmol)。反应混合物冷却至0℃并加入2-异氰酸基乙酸乙酯(35mg,0.2mmol)，反应混合物室温搅拌4小时。用二氯甲烷稀释反应混合物并用水清洗，然后用饱和NaHCO3溶液和盐水清洗。有机层经干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，剩余物通过制备型薄层层析(溶剂系统：乙酸乙酯)纯化，得到灰黄色固体标题化合物(20mg,15％)。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝6.0Hz,2H),7.84-7.79(m,3H),7.53-7.48(m,4H),7.42(d,J＝16.4Hz,1H),7.16-7.09(m,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,4.10(q,J＝6.8Hz,2H),3.75(d,J＝6.0Hz,2H),3.47-3.45(m,4H),3.20-3.19(m,4H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)；ESIMS:m/z＝489.3[(M+H)+].
实施例47:合成3-(3-溴-5-氟苯基)吡啶:向1,4-二噁烷(15mL)中的1,3-二溴-5-氟苯(600mg,2.36mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(484mg,2.36mmol)的搅拌溶液中加入K2CO3(979mg,7.08mmol)，混合物用氩气脱气20分钟。反应混合物中加入Pd(PPh3)4(81mg,0.071mmol)并再脱气20分钟。反应混合物搅拌下回流48小时，然后过滤通过硅藻土垫。浓缩过滤物，剩余物用柱层析在硅(100-200目)上纯化，用石油醚中的15％乙酸乙酯洗脱，得到灰白色固体标题化合物(300mg,50％)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.65(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),7.85-7.82(m,1H),7.52(s,1H),7.41-7.37(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.24-7.21(m,1H)；ESIMS:m/z＝255.0[(M+2H)+].
实施例48:合成(E)-1-(4-(4-(3-氟-5-(吡啶-3-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮:向乙腈(10mL)中的3-(3-溴-5-氟苯基)吡啶(200mg,0.793mmol)和1-(4-(4-乙烯基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(220mg,0.95mmol)的搅拌溶液中加入三乙胺(0.55mL,3.96mmol)，混合物用氩气脱气20分钟。反应混合物中加入Pd(OAc)2(35mg,0.15mmol),PPh3(104mg,0.39mmol)，用氩气脱气20分钟。然后反应混合物回流48小时。过滤通过硅藻土垫，浓缩过滤物，剩余物通过制备型薄层层析(溶剂系统乙酸乙酯)纯化，得到灰白色固体标题化合物(20mg,6％)。1HNMR:(300MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.64(s,1H),7.90(d,J＝7.5Hz,1H),7.48-7.43(m,4H),7.21(s,1H),7.14-7.09(m,2H),7.01(s,1H),6.95-6.91(m,2H),3.79(t,J＝5.1Hz,2H),3.64(t,J＝5.1Hz,2H),3.25-3.20(m,4H),2.15(s,3H)；ESIMS:m/z＝402.1[(M+H)+].
实施例49:合成4-(3-溴-5-氯苯基)吡啶:向1,4-二噁烷(15mL)中的1,3-二溴-5-氯苯(800mg,2.96mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(600mg,2.96mmol)的搅拌溶液中加入K2CO3(1.2g,8.80mmol)，混合物用氩气脱气20分钟。反应混合物中加入Pd(PPh3)4(102mg,0.08mmol)并再脱气20分钟。反应混合物搅拌下回流48小时然后过滤通过硅藻土垫。浓缩过滤物，剩余物用柱层析在硅(100-200目)上纯化，用石油醚中15％乙酸乙酯洗脱，得到灰白色固体标题化合物(400mg,50％)。1HNMR:(300MHz,CDCl3)δ8.70(dd,J＝4.5,1.5Hz,2H),7.65-7.64(m,1H),7.59-7.58(m,1H),7.54-7.53(m,1H),7.45(dd,J＝4.2,1.5Hz,2H)；ESIMS:m/z＝268.0[(M+H)+].
实施例50:合成(E)-1-(4-(4-(3-氯-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮:向乙腈(10mL)中的4-(3-溴-5-氯苯基)吡啶(200mg,0.74mmol)和1-(4-(4-乙烯基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(205mg,0.89mmol)的搅拌溶液中加入三乙胺(0.24mL,3.7mmol)，混合物用氩气脱气20分钟。反应混合物中加入Pd(OAc)2(33mg,0.10mmol),PPh3(234mg,0.80mmol)，用氩气脱气20分钟。然后反应混合物回流48小时。过滤通过硅藻土垫，浓缩过滤物，剩余物通过制备型薄层层析(溶剂系统乙酸乙酯)纯化，得到灰白色固体标题化合物(40mg,12％)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝5.6Hz,2H),7.56-7.54(m,2H),7.51-7.50(m,2H),7.47-7.45(m,3H),7.14(d,J＝16.0Hz,1H),6.97-6.91(m,3H),3.79(t,J＝5.6Hz,2H),3.64(t,J＝4.8Hz,2H),3.27-3.21(m,4H),2.15(s,3H)；ESIMS:m/z＝418.1[(M+H)+].
实施例51:合成3-(3-溴-5-氯苯基)吡啶:向1,4-二噁烷(15mL)中的1,3-二溴-5-氯苯(600mg,2.20mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(455mg,2.20mmol)的搅拌溶液中加入K2CO3(920mg,6.60mmol)，混合物用氩气脱气20分钟。反应混合物中加入Pd(PPh3)4(76mg,0.06mmol)并再脱气20分钟。反应混合物搅拌下回流48小时然后过滤通过硅藻土垫。浓缩过滤物，剩余物用柱层析在硅(100-200目)上纯化，用石油醚中15％乙酸乙酯洗脱，得到灰白色固体标题化合物(300mg,50％)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝2.8Hz,1H),8.66(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),7.84-7.81(m,1H),7.61-7.60(m,1H),7.56-7.55(m,1H),7.50-7.49(m,1H),7.41-7.37(m,1H)；ESIMS:m/z＝268.0[(M+H)+].
实施例52:合成(E)-1-(4-(4-(3-氯-5-(吡啶-3-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮:向乙腈(10mL)中的3-(3-溴-5-氯苯基)吡啶(200mg,0.74mmol)和1-(4-(4-乙烯基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(205mg,0.89mmol)的搅拌溶液中加入三乙胺(0.24mL,3.7mmol)，混合物用氩气脱气20分钟。反应混合物中加入Pd(OAc)2(33mg,0.10mmol),PPh3(234mg,0.80mmol)，用氩气脱气20分钟。然后反应混合物回流48小时。过滤通过硅藻土垫，浓缩过滤物，剩余物通过制备型薄层层析(溶剂系统乙酸乙酯)纯化，得到灰白色固体标题化合物(50mg,16％)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.85(d,J＝1.6Hz,1H),8.64(d,J＝3.2Hz,1H),7.89-7.86(m,1H),7.52-7.51(m,2H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.40-7.37(m,2H),7.14(d,J＝16.8Hz,1H),6.97-6.91(m,3H),3.78(t,J＝5.2Hz,2H),3.63(t,J＝5.2Hz,2H),3.27-3.21(m,4H),2.15(s,3H)；ESIMS:m/z＝418.2[(M+H)+].
实施例53:合成3-(3-溴-5-氯苄氧基)吡啶:0℃下向THF(10mL)中的吡啶-3-醇(1.0g,3.54mmol)的搅拌溶液加入氢化钠(石蜡中55％,180mg,3.9mmol)，搅拌15分钟后加入1-溴-3-(溴甲基)-5-氯苯(336mg,3.54mmol)，混合物室温搅拌12小时。反应混合物倾倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，并用水清洗，然后用盐水清洗。有机层经干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，得到棕色固体的标题化合物(500mg,48％)。1HNMR:(300MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),8.27(s,1H),7.49-7.48(m,2H),7.37(s,1H),7.24-7.23(m,2H),5.05(s,2H)；ESIMS:m/z＝298.0[(M+H)+].
实施例54:合成(E)-1-(4-(4-(3-氯-5-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮:向乙腈(10mL)中的3-(3-溴-5-氯苄氧基)吡啶(150mg,0.50mmol)和1-(4-(4-乙烯基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(138mg,0.60mmol)的搅拌溶液中加入三乙胺(0.21mL,1.50mmol)，混合物用氩气脱气20分钟。反应混合物中加入Pd(OAc)2(22mg,0.10mmol),PPh3(158mg,0.60mmol)，用氩气脱气20分钟。然后反应混合物回流48小时。过滤通过硅藻土垫，浓缩过滤物，剩余物通过制备型薄层层析(溶剂系统乙酸乙酯)纯化，得到棕色固体标题化合物(25mg,11％)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(d,J＝2.8Hz,1H),7.44-7.39(m,4H),7.26-7.21(m,3H),7.08(d,J＝16.4Hz,1H),6.92-6.87(m,3H),5.09(s,2H),3.78(t,J＝4.8Hz,2H),3.63(t,J＝5.6Hz,2H),3.26-3.20(m,4H),2.15(s,3H)；ESIMS:m/z＝447.9[(M+H)+].
实施例55:合成3-溴-5-氟苯甲醛:0℃下向四氢呋喃(100mL)中的异丙基氯化镁(四氢呋喃中1.3M,36.0mL,46.0mmol)搅拌溶液中逐滴加入四氢呋喃(10mL)中的1,3-二溴-5-氟苯(10.0g,39.0mmol)，然后反应混合物室温搅拌3小时。反应混合物冷却至0℃，并向其中逐滴加入N,N-二甲基甲酰胺(9.63mL,11.7mmol)，室温搅拌1小时。将该混合物倾倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水清洗，然后用盐水清洗，干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，得到浅棕色胶状标题化合物(6.0gm,75％)。该粗料无须纯化即用于下一反应。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ9.93(s,1H),7.82(s,1H),7.53(dd,J＝4.4,4.2Hz,2H).
实施例56:合成3-氟-5-(吡啶-4-基)苯甲醛:向1,4-二噁烷(20mL)中的3-溴-5-氟苯甲醛(2.0g,9.7mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(2.18g,10.6mmol)的搅拌溶液中加入K2CO3(4.01g,43.6mmol)，混合物用氩气脱气20分钟。反应混合物中加入Pd(PPh3)4(560mg,0.485mmol)并再脱气20分钟。反应混合物氩气下回流8小时。过滤通过硅藻土垫，浓缩过滤物，剩余物用柱层析在硅(100-200目)上纯化，用石油醚中20％乙酸乙酯洗脱，得到白色固体标题化合物(1.0g,52％)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ10.07(s,1H),8.75(d,J＝6.0Hz,2H),7.96(s,1H),7.65(dd,J＝13.6,7.6Hz,2H),7.54(d,J＝1.6Hz,2H)；ESIMS:m/z＝202.0[(M+H)+].
实施例57:合成(E)-4-(3-(4-溴苯乙烯基)-5-氟苯基)吡啶:0℃下向干燥的四氢呋喃中的(4-溴苄基)三苯基膦溴化物(2.5g,4.95mmol)的搅拌溶液加入氢化钠(石蜡中60％,340mg,4.95mmol)，并搅拌1小时。向反应混合物中加入四氢呋喃(10mL)中的3-氟-5-(吡啶-4-基)苯甲醛(1.0g,4.95mmol)，搅拌1小时。将该混合物倾倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。用水，然后用盐水(brain)清洗有机层，干燥(Na2SO4)过滤并浓缩。剩余物用柱层析在硅(100-200目)上纯化，用石油醚中的25％乙酸乙酯洗脱，得到灰白色固体标题化合物(1.0g,57％)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.73(d,J＝5.6Hz,2H),8.67(d,J＝5.6Hz,2H),7.54-7.52(m,5H),7.44-7.41(m,4H),7.34-7.29(m,3H),7.26-7.24(m,2H),7.21-7.13(m,5H),7.02-7.00(m,1H),6.67(d,J＝4.0Hz,2H)；ESIMS:m/z＝356.0[(M+2H)+].
实施例57:合成(E)-4-(3-氟-5-(4-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)吡啶:向1,4-二噁烷(10mL)中的(E,Z)-4-(3-(4-溴苯乙烯基)-5-氟苯基)吡啶(200mg,0.56mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(127mg,0.62mmol)的搅拌溶液中加入K2CO3(233mg,1.6mmol)，然后混合物用氩气脱气20分钟。反应混合物中加入Pd(PPh3)4(32mg,0.02mmol)并再脱气20分钟。反应混合物在氩气下回流48小时然后过滤通过硅藻土垫。过滤物经浓缩，剩余物通过制备型薄层层析(溶剂系统：石油醚中的90％EtOAc)纯化，得到标题产物。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.72(d,J＝6.0Hz,2H),8.68(d,J＝6.0Hz,2H),7.70-7.68(m,4H),7.54-7.52(m,5H),7.34-7.31(m,2H),7.23-7.21(m,2H)；ESIMS:m/z＝353.0[(M+H)+].
实施例58:合成(3-溴-5-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮:-78℃下向醚(50mL)中的1,3-二溴-5-氯苯(2.0g,7.38mmol)的搅拌溶液中逐滴加入正丁基锂(己烷中2.1M，3.4mL,7.38mmol)，混合物搅拌1小时。-78℃下逐滴加入醚(10mL)中的3-氰基吡啶(767mg,7.38mmol)并搅拌1小时。温度升至室温，逐滴加入2NHCl，醚层经分离。用2NHCl溶液多次萃取醚层。HCl溶液加热至50℃持续16分钟，然后冷却至0℃并用2NKOH溶液碱化，过滤沉淀的固体，得到黄色固体标题化合物(1.3g,62％)。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝1.6Hz,1H),8.68(dd,J＝1.2,1.6Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.1(s,1H),7.85(s,1H),7.77(s,1H),7.63-7.60(m,1H)；ESIMS:m/z＝296.0[(M+H)+]
实施例59:合成3-(3-溴-5-氯苄基)吡啶:向乙二醇(10mL)中的(3-溴-5-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮(1.0g,3.37mmol)的搅拌溶液中加入水合肼(1.3mL,26.97mmol)，混合物加热至180℃持续30分钟。反应温度调至80℃，加入KOH(421mg,8.42mmol)，180℃搅拌30分钟。反应混合物冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机相经干燥(Na2SO4)，浓缩过滤物，剩余物用柱层析在硅(100-200目)上纯化，用石油醚中的30％乙酸乙酯洗脱，得到黄色固体标题化合物(700mg,70％)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.52-8.48(m,2H),7.46-7.43(m,1H),7.39-7.38(m,1H),7.26-7.25(m,1H),7.24-7.21(m,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),3.92(s,2H)；ESIMS:m/z＝284.0[(M+H)+].
实施例60:合成(E)-1-(4-(4-(3-氯-5-(吡啶-3-基甲基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮:向乙腈(10mL)中的3-(3-溴-5-氯苄基)吡啶(100mg,0.353mmol)和1-(4-(4-乙烯基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(97mg,0.424mmol)的搅拌溶液中加入三乙胺(0.14mL,1.059mmol)，混合物用氩气脱气20分钟。加入Pd(OAc)2(15mg,0.070mmol)、PPh3(111mg,0.424mmol)，再脱气20分钟。然后反应混合物氩气下回流16小时。将反应混合物倾倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层经干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，剩余物通过硅上柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到黄色固体标题化合物(29mg,19％)。1HNMR:(300MHz,CDCl3)δ8.52(s,2H),7.50-7.34(m,5H),7.13(s,1H),7.04-6.98(m,2H),6.91-6.81(m,3H),3.95(s,2H),3.78(s,2H),3.63(d,J＝4.8Hz,2H),3.22(d,J＝5.1Hz,4H),2.14(s,3H)；ESIMS:m/z＝432.0[(M+H)+].
实施例61:合成1-(3-溴-5-氯苯基)-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇:0℃下向四氢呋喃(10mL)中的(3-溴-5-氯苯基)(吡啶-3-基)甲酮(500mg,1.68mmol)的搅拌溶液中加入异丙基氯化镁(2.0M,1.68mL,3.37mmol)，相同温度下继续搅拌2小时。然后反应混合物加热至室温，并搅拌过夜。将该混合物倾倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，剩余物用柱层析在硅(100-200目)上纯化，用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱，得到黄色油状标题化合物(210mg,36.5％)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.74(d,J＝2.0Hz,1H),8.47(t,J＝4.4Hz,1H),7.80-7.77(m,1H),7.53-7.52(t,J＝3.6Hz,1H),7.42(t,J＝3.2Hz,1H),7.35-7.34(m,1H),7.27-7.24(m,1H),4.14-4.09(m,1H),2.86-2.80(m,1H),0.91-0.88(m,6H)；ESIMS:m/z＝339.9[(M+H)+].
实施例62:合成3-(1-(3-溴-5-氯苯基)-2-甲基丙-1-烯基)吡啶:0℃下降乙酸(5mL)溶液中的HBr加入(1-(3-溴-5-氯苯基)-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇(100mg,0.293mmol)中，然后回流反应混合物过夜。将该混合物倾倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和NaHCO3溶液清洗有机层，干燥、过滤并浓缩，得到棕色液体标题化合物(62mg,65％)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.40(s,1H),7.38-7.35(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.15-7.14(t,J＝2.8Hz,1H),7.04-7.03(m,1H),1.85-1.79(m,6H)；ESIMS:m/z＝321.9[(M+H)+].
实施例63:合成(E)-1-(4-(4-(3-氯-5-(2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1-烯基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮:向乙腈(10mL)中的3-(1-(3-溴-5-氯苯基)-2-甲基丙-1-烯基)吡啶(92mg,0.286mmol)和1-(4-(4-乙烯基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(79mg,0.344mmol)的搅拌溶液中加入三乙胺(0.11mL,0.858mmol)，混合物用氩气脱气20分钟。加入Pd(OAc)2(12mg,0.057mmol)和PPh3(90mg,0.34mmol)，再脱气20分钟。然后反应混合物氩气下回流16小时。将该混合物倾倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层经干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，剩余物通过制备型薄层层析(溶剂系统：乙酸乙酯)纯化，得到棕色固体标题化合物(28mg,21％)。1HNMR:(300MHz,CDCl3)δ8.47(s,2H),7.40(d,J＝8.7Hz,3H),7.34(s,2H),7.19(s,1H),7.07(s,1H),6.97(s,1H),6.91-6.86(m,3H),3.78(s,2H),3.63(s,2H),3.22(m,4H),2.14(s,3H),1.29-1.25(m,6H)；ESIMS:m/z＝472.1[(M+H)+].
实施例63:合成(E)-1-(4-(4-(3-氯-5-(1-羟基-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮:向乙腈(10mL)中的(1-(3-溴-5-氯苯基)-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇(100mg,0.293mmol)和1-(4-(4-乙烯基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(81mg,0.352mmol)的搅拌溶液中加入三乙胺(0.12mL,0.879mmol)，混合物用氩气脱气20分钟。加入Pd(OAc)2(13mg,0.06mmol)和PPh3(92mg,0.35mmol)，再脱气20分钟。然后反应混合物氩气下回流16小时。将该混合物倾倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层经干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，剩余物通过制备型薄层层析(溶剂系统：乙酸乙酯)纯化，得到棕色固体标题化合物(30mg,20％)。1HNMR:(300MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.46(d,J＝3.9Hz,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H)7.43-7.40(m,3H),7.33(s,2H),6.99(d,J＝16.5Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,3H),6.83(s,1H),4.94(s,1H),3.78(d,J＝6.0Hz,,2H),3.63(d,J＝5.4Hz,2H),3.26-3.21(m,4H),2.91-2.86(m,1H).2.14(s,1H),1.29-1.25(m,6H)；ESIMS:m/z＝490.0[(M+H)+].
实施例64:合成1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)哌嗪:向EtOH(10mL)中的(E)-1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)哌嗪(100mg,0.20mmol)的溶液中加入10％Pd-C(20mg)，然后于室温、H2(20psi)下搅拌反应混合物16小时反应混合物过滤通过硅藻土，剩余物用戊烷清洗，得到1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)哌嗪的灰白色固体(20mg,20％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.80-8.70(m,2H),7.60-7.40(m,2H),7.17-7.14(m,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.96-6.93(m,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),3.70-3.62(m,4H),3.28-3.20(m,4H),2.96-2.88(m,4H)；ESIMS:m/z＝494.1[(M+H)+].
下述化合物通过1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)哌嗪的方案制备。本领域技术人员知晓如何替换合适的试剂、起始材料和本领域已知的纯化方法，从而制备本文所述的化合物。
实施例65:合成1-(环丙基磺酰基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)哌嗪:标题化合物根据1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)哌嗪的方案制备，除了用(E)-1-(环丙基磺酰基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪替代1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)哌嗪。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.70-8.64(m,2H),7.43(d,J＝5.6Hz,2H),7.15-7.14(m,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),6.95-6.93(m,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),3.47(t,J＝4.4Hz,4H),3.23(t,J＝5.2Hz,4H),2.98-2.88(m,4H),2.32-2.28(m,1H),1.23-1.19(m,2H),1.04-1.00(m,2H)；ESIMS:m/z＝466.2[(M+H)+].
实施例66:合成1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(异丙基磺酰基)哌嗪:标题化合物根据1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)哌嗪的方案制备，除了用(E)-1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)-4-(异丙基磺酰基)哌嗪替代1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)哌嗪。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.70-8.62(m,2H),7.43(d,J＝4.8Hz,2H),7.40-7.15(m,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.95-6.93(m,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),3.53-3.49(m,4H),3.24-3.17(m,5H),2.97-2.87(m,4H),1.38-1.37(m,6H)；ESIMS:m/z＝468.1[(M+H)+].
实施例67:合成2-(4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)乙酸乙酯:标题化合物根据1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)哌嗪的方案制备，除了用(E)-2-(4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)乙酸乙酯替代1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)哌嗪。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝5.7Hz,2H),7.43(d,J＝6.0Hz,2H),7.15-7.13(m,2H),7.09(d,J＝8.7Hz,2H),6.96-6.92(m,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,2H),5.02-4.98(m,1H),4.26-4.19(m,2H),4.04-3.99(m,2H),3.57(t,J＝4.8Hz,4H),3.15(t,J＝5.1Hz,4H),2.98-2.85(m,4H),1.32-1.24(m,3H)；ESIMS:m/z＝491.2[(M+H)+].
实施例68:合成1-(乙基磺酰基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)哌嗪:标题化合物根据1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)哌嗪的方案制备，除了用(E)-1-(乙基磺酰基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪替代1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)哌嗪。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.70-8.62(m,2H),7.44(d,J＝4.5Hz,2H),7.15-7.13(m,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.96-6.92(m,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),3.45(t,J＝4.8Hz,4H),3.21(t,J＝4.8Hz,4H),3.04-2.89(m,6H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)；ESIMS:m/z＝454.0[(M+H)+].
实施例69:合成1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(吡啶-3-基磺酰基)哌:标题化合物根据1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)哌嗪的方案制备，除了用(E)-1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)-4-(吡啶-3-基磺酰基)哌嗪替代1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)哌嗪。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),8.86(d,J＝4.5Hz,1H),8.68-8.62(m,2H),8.10-8.07(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.42(d,J＝3.9Hz,2H),7.18-7.10(m,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),6.94-6.91(m,1H),6.82(d,J＝8.1Hz,2H),3.27-3.20(m,8H),2.93-2.84(m,4H)；ESIMS:m/z＝503.2[(M+H)+].
实施例70:合成1-(环丙基甲基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)哌嗪:标题化合物根据1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)哌嗪的方案制备，除了用(E)-1-(环丙基甲基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪替代1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)哌嗪。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝5.6Hz,2H),7.42(d,J＝6.0Hz,2H),7.15-7.13(m,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),6.96-6.94(m,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),3.26-3.20(m,4H),2.97-2.93(m,2H),2.89-2.87(m,2H),2.78-2.70(m,4H),2.37-2.35(m,2H),0.89-0.88(m,1H),0.56-0.55(m,2H),0.15-0.14(m,2H)；ESIMS:m/z＝416.2[(M+H)+].
实施例71:合成1-(4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮:标题化合物根据1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)哌嗪的方案制备，除了用(E)-1-(4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮替代1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)哌嗪。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝5.6Hz,2H),7.43(d,J＝6.0Hz,2H),7.15-7.13(m,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),6.95-6.93(m,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),3.77(t,J＝4.8Hz,2H),3.61(t,J＝5.2Hz,2H),3.15-3.10(m,4H),2.97-2.87(m,4H),2.14(s,3H)；ESIMS:m/z＝404.3[(M+H)+].
实施例72:合成4-(3-氟-5-(4-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)吡啶:标题化合物根据1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)哌嗪的方案制备，除了用(E)-4-(3-氟-5-(4-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)吡啶替代1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)哌嗪。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.65-8.64(m,4H),7.59(d.J＝7.6Hz,2H),7.50(d,J＝6.0Hz,2H),7.42(d,J＝6.0Hz,2H),7.30-7.26(m,2H),7.18-7.16(m,2H),6.99-6.96(m,1H),3.10-3.00(m,4H)；ESIMS:m/z＝355.6[(M+H)+].
实施例73:合成1-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮:标题化合物根据1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)哌嗪的方案制备，除了用(E)-1-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮替代1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)哌嗪。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.50(m,1H),7.10(s,1H),7.04-7.00(m,3H),6.94(s,1H),6.84-6.81(m,3H),6.73(s,1H),5.02(s,2H),3.75(t,J＝5.2Hz,2H),3.60(t,J＝4.8Hz,2H),3.14-3.08(m,4H),2.82-2.75(m,4H),2.12(s,3H)；ESIMS:m/z＝422.9[(M+H)+].
实施例74:合成1-溴-3-氯-5-(二甲氧基甲基)苯:向甲醇(15mL)中的3-溴-5-氯苯甲醛(1.5g,6.8mmol)和甲苯-4-磺酸.H2O(0.129g,0.68mmol)的溶液中逐滴加入三甲基原甲酸酯(3.6mL,34.15mmol)，混合物回流12小时。将该混合物倾倒入10％NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水清洗，并干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，得到淡黄色液体标题化合物(1.4g,78％)。1HNMR:(400MHz,CDCl3,)δ7.50-7.46(m,2H),7.39(s,1H),5.35(s,1H),3.32(s,6H).
实施例75:合成1-(3-氯-5-(二甲氧基甲基)苯基)-1H-咪唑:向干燥的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的咪唑的搅拌溶液中加入氢化钠(石蜡中60％,180mg,7.6mmol)。室温搅拌1小时后，加入1-溴-3-氯-5-(二甲氧基甲基)苯(1.0g,3.8mmol)，然后加入铜粉末(68mg,1.14mmol)。然后反应混合物于150℃加热36小时。反应混合物倒入冰水中并过滤。过滤物用乙酸乙酯萃取，有机层用水然后盐水清洗，干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，剩余物用柱层析在硅(100-200目)上纯化，用石油醚洗脱，得到淡黄色液体标题化合物(0.3g,32％)。1HNMR:(300MHz,CDCl3,)δ7.89(s,1H),7.45-7.37(m,3H),7.31(s,1H),7.26(s,1H),5.41(s,1H),3.35(s,6H).ESIMS:m/z253.0[(M+H)+].
实施例76:合成3-氯-5-(1H-咪唑-1-基)苯甲醛:向甲醇(10mL)中的1-(3-氯-5-(二甲氧基甲基)苯基)-1H-咪唑(0.2g,0.79mmol)搅拌溶液中加入4NHCl溶液(20mL)，反应混合物室温搅拌16小时。将该混合物倾倒入10％NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水清洗，并干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，得到淡黄色固体标题化合物(0.15g,92％)。1HNMR:(300MHz,CDCl3)δ0.05(s,1H),8.20-8.00(m,1H),7.84(d,J＝9.3Hz,2H),7.67(s,1H),7.50-7.30(m,2H).ESIMS:m/z＝207[(M+H)+].
实施例77:合成(E)-1-(3-(4-溴苯乙烯基)-5-氯苯基)-1H-咪唑:0℃下向干燥甲苯(10mL)中的(4-溴苄基)三苯基膦溴化物(2.5g,5.8mmol)的搅拌溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(0.11mL,11.68mmol)，搅拌30分钟，然后加入3-氯-5-(1H-咪唑-1-基)苯甲醛(0.3g,1.46mmol)，0℃搅拌30分钟。将该混合物倾倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。用水，然后用盐水(brain)清洗有机层并干燥(Na2SO4)。粗产物从醚中重结晶，得到灰白色固体标题化合物(0.21g,41％)。1HNMR:(300MHz,CDCl3,)δ7.88(s,1H),7.53-7.49(m,3H),7.40-7.37(m,3H),7.30(s2H),7.26-7.24(m,1H),7.14(d,J＝16.2Hz,1H),7.06(d,J＝16.2Hz1H).ESIMS:m/z＝359[(M+H)+].
实施例78:合成(E)-1-(4-(4-(3-氯-5-(1H-咪唑-1-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮:向干燥甲苯(5.0mL)中的(E)-1-(3-(4-溴苯乙烯基)-5-氯苯基)-1H-咪唑(0.2g,0.56mmol)搅拌溶液加入1-乙酰哌嗪(0.093g,0.73mmol)，然后加入碳酸铯(0.36g,1.12mmol)，然后反应混合物用氩气脱气10分钟。加入2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基二苯基(X-Phos,0.026g,0.056mmol),乙酸钯(0.012g,0.056mmol)，再脱气10分钟。然后反应混合物回流12小时。反应混合物经过滤、浓缩，剩余物用柱层析在硅(100-200目)上纯化，用石油醚中的10％乙酸乙酯然后用乙酸乙酯中2％甲醇进行梯度洗脱，得到淡黄色固体标题化合物(35mg,16％)。1HNMR:(300MHz,CDCl3,)δ7.66(s,1H),7.47(d,J＝8.4Hz1H),7.23-7.08(m,5H),6.93(d,J＝8.1Hz1H),6.81(d,J＝8.4Hz2H),6.68(d,J＝12Hz1H),6.43(d,J＝12.0Hz1H),3.78(t,J＝5.1Hz,2H),3.63(t,J＝4.5Hz,2H),3.28-3.16(m,4H),2.14(s,3H).ESIMS:m/z＝407[(M+H)+].
实施例79:合成(E)-1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪:根据(E)-1-(环丙基磺酰基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪的方案制备标题化合物，除了用甲磺酰氯替代环丙烷磺酰氯。1HNMR:(300MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝4.8Hz,2H),7.52-7.45(m,5H),7.27-7.24(m,1H),7.19-7.16(m,1H),7.14(d,J＝16.2Hz,1H),7.01(d,J＝16.5Hz,1H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),3.38-3.34(m,8H),2.83(s,3H)；ESIMS:m/z＝438.2[(M+H)+].
实施例80:合成(E)-1-(4-(3-氯-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪:标题化合物根据(E)-1-(环丙基磺酰基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪的方案制备，除了用甲磺酰氯替代环丙烷磺酰氯并用(E)-1-(4-(3-氯-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪替代(E)-1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪。1HNMR:(300MHz,CDCl3)δ8.74-8.68(m,2H),7.57-7.45(m,6H),7.15(d,J＝16.5Hz,1H),6.99-6.92(m,4H),3.44-3.32(m,8H),2.83(s,3H)；ESIMS:m/z＝454.2[(M+H)+].
实施例81:合成(E)-1-(4-(3-氯-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)-4-(环丙基磺酰基)哌嗪:标题化合物根据(E)-1-(环丙基磺酰基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪的方案制备，除了用(E)-1-(4-(3-氯-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪替代(E)-1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝4.4Hz,2H),7.57-7.45(m,7H),7.14(d,J＝16.0Hz,1H),6.98-6.92(m,3H),3.48(t,J＝4.4Hz,4H),3.33(t,J＝5.2Hz,4H),2.31-2.29(m,1H),1.23-1.20(m,2H),1.03-1.01(m,2H)；ESIMS:m/z＝480.2[(M+H)+].
实施例82:合成(E)-1-(4-(3-氯-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)-4-(异丙基磺酰基)哌嗪:标题化合物根据(E)-1-(环丙基磺酰基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪的方案制备，除了用异丙基磺酰氯替代环丙烷磺酰氯并用(E)-1-(4-(3-氯-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪替代(E)-1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪。1HNMR:(400MHz,CDCl3)；8.70(d,J＝4.4Hz,2H),7.56-7.44(m,7H),7.14(d,J＝16.4Hz,1H),6.98-6.91(m,3H),3.53(t,J＝4.8Hz,4H),3.28(t,J＝5.6Hz,4H),3.25-3.22(m,1H),1.41-1.37(m,6H)；ESIMS:m/z＝482.2[(M+H)+].
实施例83:合成(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氟苯乙烯基)苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪:标题化合物根据(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)哌嗪的方案制备，除了用甲磺酰氯替代3-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯和用(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氟苯乙烯基)苯基)哌嗪替代(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪HCl。1HNMR:(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.49-7.45(m,3H),7.40-7.34(m,2H),7.27-7.21(m,2H),7.06-6.98(m,4H),5.28(s,2H),3.31-3.24(m,8H),2.92(s,3H)；ESIMS:m/z＝441.2[(M+H)+].
实施例84:合成(E)-1-(44-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氟苯乙烯基)苯基)-4-(异丙基磺酰基)哌嗪:标题化合物根据(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)哌嗪的方案制备，除了用异丙基磺酰氯替代3-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯和用(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氟苯乙烯基)苯基)哌嗪替代(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪HCl。(300MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.43(d,J＝8.7Hz,2H),7.15-7.13(m,2H),7.04-6.98(m,2H),6.93-6.83(m,4H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),5.12(s,2H),3.52(t,J＝4.8Hz,4H),3.27(t,J＝5.1Hz,4H),3.23-3.18(m,1H),1.43-1.33(m,6H)；ESIMS:m/z＝469.3[(M+H)+].
实施例85:合成(E)-2-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氟苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基磺酰基)乙腈:标题化合物根据(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)哌嗪的方案制备，除了用氰基甲磺酰氯替代3-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯和用(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氟苯乙烯基)苯基)哌嗪替代(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪HCl。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.44(d,J＝9.2Hz,2H),7.15-7.13(m,2H),7.03-6.85(m,6H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),5.12(s,2H),3.98(s,2H),3.66(t,J＝5.2Hz,4H),3.34(t,J＝4.8Hz,4H)；ESIMS:m/z＝466.5[(M+H)+].
实施例86:合成(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪:标题化合物根据(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)哌嗪的方案进行制备，除了用甲磺酰氯替代3-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.43-7.41(m,3H),7.16(s,1H),7.06-6.94(m,4H),6.92(d,J＝7.6Hz,2H),6.86(d,J＝16Hz,1H),5.11(s,2H),3.39-3.33(m,8H),2.83(s,3H)；ESIMS:m/z＝457.2[(M+H)+].
实施例87:合成(E)-2-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)-4,5-二氢噁唑:(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪(100mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入1-氯-2-异氰酸乙烷(33.3mg,31.2mmol)，反应加热至回流。18小时后，反应冷却至室温，除去溶剂。剩余物溶于三乙胺(5mL)，加热回流24小时。然后反应经冷却、除去溶剂，剩余物通过制备型TLC纯化以得到标题化合物。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.41-7.39(m,3H),7.18-7.10(m,1H),7.08-7.03(m,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(d,J＝16.4Hz,1H),5.10(s,2H),4.35-4.31(m,2H),3.84-3.79(m,2H),3.56-3.54(m,4H),3.25-3.21(m,4H)；ESIMS:m/z＝448.2[(M+H)+].
实施例88:合成(E)-2-(4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)-4,5-二氢噁唑:标题化合物根据(E)-2-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)-4,5-二氢噁唑的方案制备，除了用(E)-1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪替代(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝6.0Hz,2H),7.52-7.44(m,5H),7.30-7.26(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.09-7.00(m,1H),6.94-6.92(m,3H),4.33(t,J＝8.7Hz,2H),3.82(t,J＝8.7Hz,2H),3.56(t,J＝4.8Hz,4H),3.25(t,J＝5.1Hz,4H)；ESIMS:m/z＝429.0[(M+H)+].
实施例89:合成(E)-2-(4-(4-(3-氯-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)-4,5-二氢噁唑:标题化合物根据(E)-2-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)-4,5-二氢噁唑的方案制备，除了用(E)-1-(4-(3-氯-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪替代(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝5.2Hz,2H),7.56-7.50(m,4H),7.46-7.44(m,3H),7.14(d,J＝16.4Hz,1H),6.97-6.92(m,3H),4.34(t,J＝8.8Hz,2H),3.82(t,J＝8.8Hz,2H),3.60-3.55(m,4H),3.25(t,J＝5.44Hz,4H)；ESIMS:m/z＝445.2[(M+H)+].
实施例90:合成(E)-2-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氟苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)-4,5-二氢噁唑:标题化合物根据(E)-2-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)-4,5-二氢噁唑的方案制备，除了用(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氟苯乙烯基)苯基)哌嗪替代(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪。1HNMR:(300MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,2H),7.16-7.10(m,2H),7.03-6.82(m,6H),6.70-6.67(m,1H),5.11(s,2H),4.33(t,J＝9.0Hz,2H),3.82(t,J＝8.4Hz,2H),3.60-3.50(m,4H),3.28-3.20(m,4H)；ESIMS:m/z＝432.1[(M+H)+].
实施例91:合成(E)-2-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氟苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)-5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪:标题化合物根据(E)-2-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)-4,5-二氢噁唑的方案制备，除了用(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氟苯乙烯基)苯基)哌嗪替代(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪并用1-氯-3-异氰酸丙烷替代1-氯-2-异氰酸乙烷。1HNMR:(300MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.43(d,J＝8.7Hz,2H),7.15-7.13(m,2H),7.03-6.98(m,2H),6.93-6.82(m,4H),6.70(d,J＝8.7Hz,1H),5.11(s,2H),3.63(t,J＝6.3Hz,2H),3.54(t,J＝4.5Hz,4H),3.47-3.43(m,2H),3.25(t,J＝5.4Hz,4H),2.08-1.99(m,2H)；ESIMS:m/z＝446.0[(M+H)+].
实施例92:合成(E)-4-(4-(3-氯-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-甲脒:(E)-1-(4-(3-氯-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪(100mg,0.27mmol)和三乙胺(40.4mg,56uL,0.4mmol)溶于四氢呋喃(5ml)，加入盐酸1H-吡唑-1-甲脒(46.7mg,0.32mmol)，反应回流搅拌24小时。然后反应冷却至室温，真空移除溶剂，剩余材料通过制备型TLC纯化，得到标题化合物。1HNMR:(300MHz,DMSO-d6)δ8.68-8.67(m,2H),7.94(s,1H),7.81-7.79(m,2H),7.73(d,J＝7.8Hz,2H),7.53-7.41(m,6H),7.16(d,J＝16.5Hz,1H),7.03-7.00(m,2H),3.62-3.56(m,4H),3.36-3.30(m,4H)；ESIMS:m/z＝418.2[(M+H)+].
实施例93:合成(E)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-甲脒:标题化合物根据(E)-4-(4-(3-氯-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-甲脒的方案制备，除了用(E)-1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪替代(E)-1-(4-(3-氯-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪。1HNMR:(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝6.3Hz,2H),7.83-7.78(m,3H),7.53-7.49(m,4H),7.42-7.37(m,4H),7.16-7.12(m,1H),7.02(d,J＝8.7Hz,2H),3.60-3.55(m,4H),3.34-3.29(m,4H)；ESIMS:m/z402.2＝[(M+H)+].
实施例94:合成(E)-4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氟苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-甲脒:标题化合物根据(E)-4-(4-(3-氯-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-甲脒的方案制备，除了用(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氟苯乙烯基)苯基)哌嗪替代(E)-1-(4-(3-氯-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪。1HNMR:(300MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,1H),7.49-7.46(m,5H),7.36-7.33(m,1H),7.27-7.20(m,3H),7.05-6.92(m,5H),5.20(s,2H),3.61-3.55(m,4H),3.34-3.28(m,4H)；ESIMS:m/z＝405.0[(M+H)+].
实施例95:合成(E)-4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-甲脒:标题化合物根据(E)-4-(4-(3-氯-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-甲脒的方案制备，除了用(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氟苯乙烯基)苯基)哌嗪替代(E)-1-(4-(3-氯-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.81(m,4H),7.57(s,1H),7.49-7.44(m,3H),7.27-7.14(m,3H),7.04-6.92(m,4H),5.21(s,2H),3.65-3.58(m,4H),3.35-3.25(m,4H)；ESIMS；ESIMS:m/z＝421.2[(M+H)+].
实施例96:下表22以及图2中的化合物代表对超过200个化合物的提取，实现了体外和体内目的。目标目的如图1确定。如图2和下表所示，体外目的通过有效靶标CYP17,CYP11和CYP21来确定。脱靶酶(潜能较低)是CYP19和CYP3A4。其他参数无肝脏作用，还通过胆汁酸合成抑制进行评估。
表22：本文化合物的代表性示例及其在Cyp17,Cyp11和Cyp21试验中的潜能。
实施例97:豚鼠中的药代动力学研究使用1mg/kgIV剂量给药(20％DMA,40％TEG,40％水)和10mg/kg口服剂量给药(2％吐温-80,98％HPMC(1％水))来进行。口服PK数据如下表所示。COR-510032和510068满足生物利用度的标准，并在功效模型(豚鼠)中测试以检查皮质醇和睾酮的降低。
制剂
本发明一些实施方式还涉及含本发明实施方式所述皮质醇降低试剂的组合物和制剂。通常，本发明实施方式所述的组合物含有效量的本发明一种或多种化合物及根据本发明实施方式的其盐(其能有效降低皮质醇)以及一种或多种赋形剂。
本文中，术语“赋形剂”和“运载体”可互换使用，本文中该术语表示用于实际配置安全和有效的药物组合物的成分。
配置人员知晓赋形剂主要用于递送安全、稳定和有功能的药物，不仅仅作为总体载剂的一部分用于递送，还作为实现受体有效吸收活性成分的手段。赋形剂可为惰性填充物，产生简单和直接的作用，或者本文中赋形剂可作为pH稳定系统的一部分，或用于涂敷以确保成分安全递送至胃部。配制人员还可利用本发明化合物具有的改善的细胞潜能、药代动力学性质以及改善的口服生物利用度。
本实施方式还提供包括至少一种本文化合物以及药学上可接受的运载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。此类运载体的示例本领域已知，可根据可接受的药物程序制备，例如Remington'sPharmaceuticalSciences(《雷明顿药物科学》)，第17版，AlfonosoR.Gennaro编,宾夕法尼亚州伊斯顿的的马克出版公司(MackPublishingCompany),1985，其全文通过引用纳入本文用于所有目的。本文所用“药学上可接受”表示从毒理学角度可接受用于药学应用并且对活性成分无副作用的物质。因此，药学上可接受的运载体是与制剂中其他成分相容的并且生物上可接受的那些。也可在药物组合物中纳入补充的活性成分。
本发明化合物可口服或胃肠外地，通过单独方式或者与常规药物运载体组合的方式给予。可接受的固体运载体包括可作为风味剂、润滑剂、助溶剂、助悬剂、填充剂、助流剂、压制助剂、粘结剂，或片剂崩解剂，或包封材料的一种或多种物质。化合物可用常规方法配制。包含本文所述化合物的口服制剂可包括任何常规施用的口服形式，包括片剂、胶囊、口腔形式、药片、锭剂和口服液、悬液或溶液。粉末中，运载体可为细分固体，其与细分的化合物混合。片剂中，本文化合物可与具备必要的压制能力的运载体以合适的比例混合并压制成所需的形状和大小。粉末和片剂可含多至99％的化合物。
胶囊可含有本文所述一种或多种化合物与惰性填充剂和/或稀释剂例如药学上可接受的淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、粉末纤维素(例如晶体或微晶纤维素)、谷物粉、明胶、树胶等。
可用的胶囊制剂可用常规压制、湿造粒法或干造粒法来制备，利用药学上可接受的稀释剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、月桂醇硫酸酯钠、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、褐藻酸、阿拉伯树胶、黄原胶、柠檬酸钠、硅酸盐复合物、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸氢钙，硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、低熔点石蜡和离子交换树脂。表面改性剂包括非离子和离子表面改性剂。表面改性剂的代表性示例包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十八十六醇(cetostearlalcohol)、聚乙二醇乳化蜡、山梨醇酐酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基磺酸钠、镁铝硅酸盐和三乙醇胺。本文的口服制剂利用标准缓释或定时制剂来改变化合物的吸收。口服制剂还可由在水中或果汁(按需包含合适的稳定剂或乳化剂)中给予本文化合物所组成。
液体运载体可用于制备溶液、悬液、乳液、糖浆、酏剂和用于吸入递送。本文化合物可溶解或悬浮在药学上可接受的液体运载体例如水、有机溶剂或二者的混合物，或药学上可接受的油或脂肪中。液体运载体可含其他合适的药物添加剂例如稳定剂、乳化剂、缓冲液、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、颜色、粘度调节剂、稳定剂和渗透压调节剂。用于口服和胃肠外给予的液体运载体的示例包括但不限于水(尤其是含本文上述添加剂例如纤维素衍生物的水例如羧甲基纤维素钠溶液)、乙醇(包括一元醇和多元醇如甘油)和其衍生物，和油(例如分馏的椰子油和花生油)。对于胃肠外给药，运载体可为油性酯例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体运载体以无菌液体形式的组合物使用，用于胃肠外给药。加压组合物的液体运载体可为卤代烃或其他药学上可接受的推进剂。
无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可通过例如肌肉内、腹膜内或皮下注射来利用。无菌溶液还可静脉给予。口服给药的组合物可为液体或固体形式。
优选的药物组合物是单位剂量形式，例如作为片剂、胶囊、粉末、溶液、悬液、乳液、颗粒或栓剂。该形式中，药物组合物可再分为含合适化合物量的单位剂量。单位剂量形式可为包装的组合物，例如包装的粉末、药瓶、安瓿，预填充的注射器或含液体的囊剂。或者，单位计量形式可为胶囊或片剂本身，或其可为任何该组合物的合适数量的包装形式。该单位剂量形式可含约1mg/kg化合物至约500mg/kg化合物，并可在单一剂量中或两次或更多剂量中给予。该剂量可以用于将化合物导入受者血流的任何方式给予，包括口服、移植、胃肠外(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、直肠、阴道和透皮。
当给药用于治疗或抑制具体疾病状态或紊乱时，应理解有效剂量可根据具体化合物、给药模式、治疗症状的严重程度，以及与治疗个体相关的各种生理因素而变化。治疗应用中，本发明化合物可以足以治愈或至少部分缓解疾病症状及其并发症的量提供给已患病的患者。用于治疗具体个体的剂量通常必须由主治医师主观确定。涉及的变量包括具体病症和其状态以及患者的体型、年龄和反应形式。
在一些情况中，需要使用装置将化合物直接给予患者气道，所述装置例如但不限于计量的吸入器、呼吸吸入器、多剂量干粉吸入器、泵、挤压驱动雾化的分散器、气雾分散器，和气溶胶喷雾器。为了通过鼻内或支气管吸入给药，本发明化合物可配置为液体组合物、固体组合物或气雾组合物。液体组合物可包括例如溶于、部分溶于，或悬浮于一种或多种药学上可接受溶剂中的并且可通过例如泵或挤压驱动雾化的分散器给药的本发明一种或多种化合物。溶剂可为例如等渗盐水或抑菌水。固体组合物例如含本发明一种或多种化合物与乳糖或可用于支气管使用的其他惰性粉末进行互混的粉末制剂，所述制剂可通过例如气雾分散器或可以破坏或刺破包覆固体组合物的胶囊并将固体组合物递送用于吸入的装置给药。气雾组合物可包括例如本发明一种或多种化合物、推进剂、表面活性剂和助溶剂，并可通过例如剂量装置给予。推进剂可为氯氟烃(CFC)、氢氟烷(HFA)或其他生理和环境可接受的推进剂。
本文化合物可胃肠外给予或腹膜内给予。这些化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯的溶液或悬浮液可在水中制备，与表面活性剂例如羟丙基纤维素适当混合。分散体也可用甘油、液体聚乙二醇和它们在油中的混合物制备。在储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适于注射用途的药品形式包括无菌水性溶液或者分散剂和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。在一些实施方式中，所述形式无菌且其粘度允许通过针头。所述形式优选应该在制造和储存条件下稳定，并且应该在保存过程中能够抵抗微生物如细菌和真菌的污染作用。运载体可以是包含如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)及其合适混合物和植物油的溶剂或分散介质。
本文化合物可经皮给予，即穿过身体表面和身体通道的内层，包括上皮和黏膜组织而给药。此类给予可用乳液、乳膏、泡沫、贴剂、悬浮液、溶液和栓剂(直肠和阴道)中的本发明化合物进行，包括其药学上可接受的盐、水合物或酯。
经皮给药可通过使用含化合物(如本文化合物)和运载体的经皮贴剂来实现，所述运载体对化合物惰性，对皮肤无毒且可允许递送化合物用于通过皮肤全身吸收至血流。运载体可为任何数量的形式，例如乳膏和油膏、糊剂、凝胶和闭塞装置。乳膏和油膏可为粘性液体，或水包油或油包水的半固体乳液。合适的糊剂包含分散在含化合物的石油或亲水性石油中的吸收粉末。各种闭塞装置可用于释放化合物至血流中，例如覆盖含化合物的储器的半透膜(有或没有运载体)，或覆盖含化合物的基质的半透膜。其他闭塞装置于文献中已知。
本文化合物可以常规栓剂的形式直肠或阴道给予。栓剂制剂可用常规材料制备，包括可可油和甘油，添加或不添加蜡来改变栓剂的熔点。可使用水溶性栓剂基，例如各种分子量的聚乙二醇。
液体制剂或纳米胶囊可用于体外或体内将本文化合物引入宿主细胞。液体制剂和纳米颗粒可通过本领域已知方法制备。
本文实施方式的化合物可通过任何其活化的途径以常规方式给予。给药可为全身、局部或口服。例如，给药途径可以是但不限于胃肠外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、透皮、口服、含服或经眼途径或阴道内，通过吸入、积存注射或移植给药。因此，本文所公开用于本文实施方式的化合物的给药模型(单独使用或与其它药物联用)可以是但不限于，舌下、可注射(包括短效的、长效的、植入的或团粒形式经皮下或肌肉内注射)，或通过使用阴道乳膏、栓剂、阴道栓剂、阴道环、直肠栓剂、子宫内装置和经皮形式例如贴片或乳膏。
具体给药模式取决于指示。特定给药途径和剂量方案的选择由临床医师根据临床临床已知方法来调整或滴定测量，以获得最优临床响应。待给予的化合物的量是治疗有效的量。用于给药的剂量取决于接受治疗的对象的特征，例如，治疗的具体动物、年龄、体重、健康状况、并行治疗的类型(若有)，以及治疗的频率，这些可以由本领域技术人员(例如，由临床医师)简单地确定。
包含本发明实施方式化合物和合适运载体的药学制剂可以是含有有效量的本发明实施方式所述的聚合物或共聚物的以下剂型：固体剂型，包括但不限于，片剂、胶囊、扁囊剂、粒料、丸剂、粉剂和粒剂；局部剂型，包括但不限于溶液、粉剂、流体乳液、流体混悬液、半固体、软膏、糊剂、乳膏、凝胶和胶冻，以及泡沫剂；胃肠外剂型，包括但不限于溶液、混悬液、乳剂、干粉。本领域也已知，所述活性成分可含在有药学上可接受的稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水载剂、水溶性载剂、乳化剂、缓冲剂、润湿剂、保湿剂、增溶剂、防腐剂等的制剂中。本领域已知给药方式和方法，并且技术人员可参考各种药学参考文献寻求指导。例如，可参考《现代药学》(ModernPharmaceutics)，Banker&Rhodes,MarcelDekker公司(1979)；和《Goodman与Gilman的治疗剂的药理学基础》(Goodman&Gilman'sThePharmaceuticalBasisofTherapeutics)，第六版,MacMillan出版社,纽约(1980)。
本文实施方式的化合物可以配制为用于通过注射的胃肠外给药，例如，通过推注注射或连续输注。化合物可通过连续皮下输注给予约15分钟-约24小时。用于注射的制剂可以单位剂型存在，例如装在安瓿或多剂量容器中，其添加有防腐剂。该组合物可以是诸如油性或水性载剂中的悬浮液、溶液或乳剂的形式，可含有配方试剂，如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。
就口服给药而言，通过组合所述化合物和本领域熟知的药学上可接受载体能容易地配制所述化合物。此类载体使本发明的化合物能配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶剂、糖浆、浆液、混悬剂等，以供待治疗的患者口服摄取。可通过以下方法获得口服用途的药物制剂：加入固体赋形剂，任选地研磨所得混合物，并在加入合适的辅助剂(如果需要)后加工该颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯体。合适的赋形剂包括但不限于，填充剂例如糖，包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇；纤维素制剂例如但不限于玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠和吡咯烷酮(PVP)。需要的话，可加入崩解剂，例如但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐如藻酸钠。
糖衣剂芯体能具有合适包衣。出于这种目的，可使用浓缩糖溶液，其可任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料加入片剂或糖衣剂包衣中，用于标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
可口服使用的药物制剂包括但不限于明胶制成的推入适配(push-fit)胶囊，以及明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。推入适配胶囊可含有活性成分，该活性成分可与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于合适液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外可加入稳定剂。所有的口服给予制剂的剂量应该适合该给药方式。
就含服给药而言，该组合物可采用例如常规方式配制的片剂或锭剂形式。
就吸入给药而言，使用合适推进剂(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体)从加压包装或喷雾器中以气溶胶喷雾形式方便地递送按本发明实施方式使用的化合物。在加压气溶胶的情况下，可通过提供阀门递送计量用量来以确定剂量单位。可将用于吸入器或吹入器内的胶囊和药筒(例如，由明胶制成)配制成含有化合物和合适粉末基料(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
本发明实施方式所述化合物还可配制成直肠组合物，例如栓剂或滞留灌肠剂，例如含有传统栓剂基料，如可可油或其他甘油酯。
除前述制剂外，本发明实施方式所述化合物还可配制成长效制剂。这种长效制剂可通过植入(例如皮下或肌肉内植入)或肌肉内注射给药。
积存注射可以给药约1～约6个月或更长时间。因此，例如，化合物也可与合适的聚合物材料或疏水材料(例如，用可接受的油配制成乳剂)或离子交换树脂配制在一起，或者配制成微溶性衍生物，例如，微溶性盐。
在经皮给药中，例如可将本发明实施方式所述化合物施加至膏药或可通过提供给生物体的经皮治疗系统应用。
所述化合物的药物组合物也能包括合适的固体或凝胶体相运载体或赋形剂。所述载体或赋形剂的例子包括但不限于：碳酸钙，磷酸钙，各种糖，淀粉，纤维素衍生物，明胶和聚合物如聚乙二醇。
本发明实施方式所述化合物还能与其它活性成分联合给药，所述活性成分例如佐剂、蛋白酶抑制剂或其它相容的药物或重组细胞，其中观察到所述联合是所希望的或有利于达到本文所述方法的所需效果。
在一些实施方式中，所述崩解剂成分包括交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交聚维酮、褐藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙、离子交换树脂、基于食物酸和碱性碳酸盐成分的泡腾系统、粘土、滑石、淀粉、预胶化淀粉、羟乙酸淀粉钠、纤维素絮体、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硅酸钙、金属碳酸盐、碳酸氢钠、柠檬酸钙，或磷酸钙中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述稀释成分包括甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糊精、山梨糖醇、木糖醇、粉末状纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、磷酸钙、金属碳酸盐、金属氧化物或金属铝硅酸盐中的一种或多种。
在一些实施方式中，可选润滑剂成分(存在时)包括硬脂酸、金属硬脂酸盐、硬脂酰醇富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、甘油二十二烷酸酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、硅石、硅酸、滑石、丙二醇脂肪酸酯、聚乙氧基化蓖麻油、聚乙二醇、聚丙二醇、聚亚烷基二醇、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚乙氧基化固醇、聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化植物油或氯化钠中的一种或多种。
为了提高本发明化合物的有效性，需要将化合物与治疗目标疾病中有效的其他试剂组合。例如，有效治疗目标疾病的其他活性化合物(即其他活性成分或试剂)可与本发明化合物一起给予。其他试剂可与本发明化合物同时或不同时给予。
本发明化合物可用于治疗或抑制哺乳动物例如人对象的病理学病症或紊乱。因此本文通过提供本文化合物(包括其药学上可接受的盐)或包括本发明一种或多种化合物与药学上可接受运载体的药物组合物给哺乳动物来提供治疗或抑制病理学病症或紊乱的方法。本发明化合物可单独给予或与其他治疗有效的化合物或疗法组合给予，用于治疗或抑制病理学病症或紊乱。
本发明实施方式的组合物的非限制性示例包括约0.001mg-约1000mg的本发明实施方式所述的一种或多种化合物和一种或多种赋形剂；约0.01mg-约100mg的本发明实施方式所述的一种或多种化合物和一种或多种赋形剂；约100mg-约250mg的本发明实施方式所述的一种或多种化合物和一种或多种赋形剂；约250mg-约500mg的本发明实施方式所述的一种或多种化合物和一种或多种赋形剂；约500mg-约750mg的本发明实施方式所述的一种或多种化合物和一种或多种赋形剂；约750mg-约1000mg的本发明实施方式所述的一种或多种化合物和一种或多种赋形剂；和约0.1mg-约10mg的本发明实施方式所述的一种或多种化合物和一种或多种赋形剂。
在一些实施方式中，本发明实施方式的化合物口服给予患者一天一次。
在一些实施方式中，本发明实施方式的化合物口服给予患者一天两次。
在一些实施方式中，本发明实施方式的化合物口服给予患者一天三次。
在一些实施方式中，本发明实施方式的化合物口服给予患者一周一次。
方法
本发明的实施方式还包括用于评估和选择化合物作为皮质醇降低试剂的方法。
Cyp17试验方案：稳定过表达重组CYP-17的AD29细胞接种在包被有聚D赖氨酸的96孔板中(每孔15,000个细胞)，在含肽牛血清(FBS)并通过炭处理去除激素的达氏修正伊氏培养基(Dulbecco'sModifiedEaglesMedium)(DMEM)中于37℃孵育24小时。然后移除培养基，用磷酸缓冲盐溶液清洗细胞一次，并加入50μL含肽牛血清(FBS)并通过炭处理去除激素的达氏修正伊氏培养基。然后将本发明化合物以涵盖10μM-4.5nM的8种浓度加入孔中，板于37℃再孵育60分钟。然后加入[21-3H]17α-羟基-孕烯醇酮(每孔50nCi,31.25nM)，并于37℃再孵育板4小时。然后收集培养基，加入200μL氯仿，震荡混合物1小时。然后分离水性层并用PerkinElmerTopcountNXT分析是否存在3H-乙酸以确定本发明化合物的IC50。
Cyp21试验方案：稳定过表达重组CYP-21的AD29细胞接种在包被有聚D赖氨酸的96孔板中(每孔10,000个细胞)，在含肽牛血清(FBS)并通过炭处理去除激素的达氏修正伊氏培养基(Dulbecco'sModifiedEaglesMedium)(DMEM)中于37℃孵育24小时。然后移除培养基，用磷酸缓冲盐溶液清洗细胞一次，并加入50μL含肽牛血清(FBS)并通过炭处理去除激素的达氏修正伊氏培养基。然后将本发明化合物以跨越10μM-4.5nM的8种浓度加入孔中，板于37℃再孵育60分钟。然后加入17α-OH-孕烯醇酮(1.0μM)，并于37℃再孵育板45分钟。孵育后，将50uL上清(培养基)转移至新板中，加入含200ng/ml替米沙坦的150uL乙腈溶液。混合样品，然后2000rpm离心5分钟。将100uL上清转移至新96孔深孔板，加入100uL1:1的甲醇:水，混合物溶液然后用安捷伦(Agilent)1200RRLC/ABSCIEXAPI4000LC-MS或岛津(Shimadzu)Prominance/ABSCIEXAPI4000LC-MS通过LC/MS分析是否存在11-脱氧皮质醇以确定本发明化合物的IC50。
Cyp11试验方案：稳定过表达重组CYP-11的AD29细胞接种在包被有聚D赖氨酸的96孔板中(每孔15,000个细胞)，在含肽牛血清(FBS)并通过炭处理去除激素的达氏修正伊氏培养基(Dulbecco'sModifiedEaglesMedium)(DMEM)中于37℃孵育24小时。然后移除培养基，用磷酸缓冲盐溶液清洗细胞一次，并加入50μL含肽牛血清(FBS)并通过炭处理去除激素的达氏修正伊氏培养基。然后将本发明化合物以涵盖10μM-4.5nM的8种浓度加入孔中，板于37℃再孵育60分钟。然后加入11-脱氧皮质醇(2.0μM)，并于37℃再孵育板12小时。孵育后，将50uL上清(培养基)转移至新鲜的板中，加入含200ng/ml替米沙坦的150uL乙腈溶液。混合样品，然后2000rpm离心5分钟。将100uL上清转移至新96孔深孔板，加入100uL1:1的甲醇:水，混合物溶液然后用安捷伦(Agilent)1200RRLC/ABSCIEXAPI4000LC-MS或岛津(Shimadzu)Prominance/ABSCIEXAPI4000LC-MS通过LC/MS分析是否存在皮质醇以确定本发明化合物的IC50。
本发明的代表性化合物的结果示于表23.
表23：本文化合物的代表性示例及其在Cyp17,Cyp11,和Cyp21试验中的潜能。

Claims (26)

1.一种式(I)的化合物
包括其水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、前药和复合物，其中：
X和Y各自独立地是CH并通过双键连接；
X和Y各自独立地是CH2并通过单键连接；
R1选自Br、
R2选自氢、羟基、氟和氯；
R3选自任选被取代的2-吡啶基、任选被取代的3-吡啶基、任选被取代的4-吡啶基、任选被取代的1-咪唑基、任选被取代的2-咪唑基、任选被取代的4-咪唑基和CH2OHetAr；
R4选自任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C1-6支链烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苄基、COR5、C(O)OR6、C(O)NR7aR7b、SO2R8、
A选自CH2、
n是0或1；
m是1或2；
R5选自任选被取代的C1-6直链烷基、任选被取代的C1-6支链烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的芳基，和任选被取代的杂芳基；
R6选自任选被取代的C1-6直链烷基、任选被取代的C1-6支链烷基，和任选被取代的C3-7环烷基；
R7a和R7b各自独立选自氢、任选被取代的C1-6直链烷基、任选被取代的C1-6支链烷基，和任选被取代的C3-7环烷基；
R8选自任选被取代的C1-6直链烷基、任选被取代的C1-6支链烷基、任选被取代的C3-7环烷基、任选被取代的C1-6卤代烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的C3-7杂环基，和任选被取代的杂芳基；
R9a和R9b各自独立选自氢、任选被取代的C1-6直链烷基、任选被取代的C1-6支链烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的苄基、-CH2OR6、-CH2SR6，和CH2杂芳基；
R10选自任选被取代的C1-6直链烷基、任选被取代的C1-6支链烷基，和任选被取代的C3-7环烷基；
R11a和R11b各自独立选自氢和任选被取代的C1-6直链烷基，
和其水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、前药和复合物。
2.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有式(II)的结构：
包括其水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、前药和复合物。
3.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有式(III)的结构：
包括其水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、前药和复合物。
4.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有式(IV)的结构：
包括其水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、前药和复合物。
5.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有式(V)的结构：
包括其水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、前药和复合物。
6.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有式(V)的结构：
包括其水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、前药和复合物。
7.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有式(IIa)的结构：
包括其水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、前药和复合物。
8.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有式(IIIa)的结构：
包括其水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、前药和复合物。
9.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有式(IVa)的结构：
包括其水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、前药和复合物。
10.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有式(Va)的结构：
包括其水合物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、前药和复合物。
11.一种选自下组的化合物：
(E)-1-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)哌嗪；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(3-氯丙基磺酰基)哌嗪；
(E)-3-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基磺酰基)苄腈；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(4-氯-3-硝基苯基磺酰基)哌嗪；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(3-硝基苯基磺酰基)哌嗪；
(E)-1-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-羟基苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(1H-咪唑-4-基磺酰基)哌嗪；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(环丙基磺酰基)哌嗪；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(乙基磺酰基)哌嗪；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(异丙基磺酰基)哌嗪；
(E)-1-(4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)(吡啶-3-基)甲酮；
(E)-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)(3-硝基苯基)甲酮；
(E)-3-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-羰基)苄腈；
(E)-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(环丙基甲基)哌嗪；
(E)-2-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)乙酸乙酯；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(吡啶-3-基磺酰基)哌嗪；
(E)-3-((4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈；
(E)-1-(4-(4-(3-氯-5-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-4-(3-(4-溴苯乙烯基)-5-氟苯基)吡啶；
(E)-4-(3-氟-5-(4-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)吡啶；
(E)-1-(4-(4-(3-氟-5-(吡啶-3-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-1-(4-(4-(3-氯-5-(吡啶-3-基甲基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-1-(4-(4-(3-氯-5-(1-羟基-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-1-(4-(4-(3-氯-5-(2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1-烯基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-1-(4-(4-(3-氯-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-1-(4-(4-(3-氯-5-(吡啶-3-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)-4-(吡啶-3-基磺酰基)哌嗪；
(E)-2-(4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)乙酸乙酯；
(E)-1-(环丙基磺酰基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪；
(E)-1-(乙基磺酰基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪；
(E)-1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)哌嗪；
1-(环丙基甲基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)哌嗪；
4-(3-氟-5-(4-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)吡啶；
(E)-1-(3-(4-溴苯乙烯基)-5-氯苯基)-1H-咪唑；
(E)-1-(4-(4-(3-氯-5-(1H-咪唑-1-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)-4-(异丙基磺酰基)哌嗪；
1-(环丙基磺酰基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)哌嗪；
1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(异丙基磺酰基)哌嗪；
2-(4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)乙酸乙酯；
1-(乙基磺酰基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)哌嗪；
1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)哌嗪；
1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(吡啶-3-基磺酰基)哌嗪；
(E)-1-(环丙基甲基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌啶-4-胺；
(E)-2-(3-(1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌啶-4-基)脲基)乙酸乙酯；
(E)-2-(4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙酸叔丁酯；
(E)-1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪；
1-(4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
或其药学上可接受的形式。
12.一种组合物，其包含有效量的至少一种如权利要求1所述的化合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
13.如权利要求12所述的组合物，其特征在于，所述至少一种的化合物是选自下组的至少一种：
(E)-1-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)哌嗪；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(3-氯丙基磺酰基)哌嗪；
(E)-3-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基磺酰基)苄腈；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(4-氯-3-硝基苯基磺酰基)哌嗪；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(3-硝基苯基磺酰基)哌嗪；
(E)-1-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-羟基苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(1H-咪唑-4-基磺酰基)哌嗪；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(环丙基磺酰基)哌嗪；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(乙基磺酰基)哌嗪；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(异丙基磺酰基)哌嗪；
(E)-1-(4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)(吡啶-3-基)甲酮；
(E)-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)(3-硝基苯基)甲酮；
(E)-3-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-羰基)苄腈；
(E)-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(环丙基甲基)哌嗪；
(E)-2-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)乙酸乙酯；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(吡啶-3-基磺酰基)哌嗪；
(E)-3-((4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈；
(E)-1-(4-(4-(3-氯-5-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-4-(3-(4-溴苯乙烯基)-5-氟苯基)吡啶；
(E)-4-(3-氟-5-(4-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)吡啶；
(E)-1-(4-(4-(3-氟-5-(吡啶-3-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-1-(4-(4-(3-氯-5-(吡啶-3-基甲基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-1-(4-(4-(3-氯-5-(1-羟基-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-1-(4-(4-(3-氯-5-(2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1-烯基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-1-(4-(4-(3-氯-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-1-(4-(4-(3-氯-5-(吡啶-3-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)-4-(吡啶-3-基磺酰基)哌嗪；
(E)-2-(4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)乙酸乙酯；
(E)-1-(环丙基磺酰基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪；
(E)-1-(乙基磺酰基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪；
(E)-1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)哌嗪；
1-(环丙基甲基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)哌嗪；
4-(3-氟-5-(4-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)吡啶；
(E)-1-(3-(4-溴苯乙烯基)-5-氯苯基)-1H-咪唑；
(E)-1-(4-(4-(3-氯-5-(1H-咪唑-1-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)-4-(异丙基磺酰基)哌嗪；
1-(环丙基磺酰基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)哌嗪；
1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(异丙基磺酰基)哌嗪；
2-(4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)乙酸乙酯；
1-(乙基磺酰基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)哌嗪；
1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)哌嗪；
1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(吡啶-3-基磺酰基)哌嗪；
(E)-1-(环丙基甲基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌啶-4-胺；
(E)-2-(3-(1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌啶-4-基)脲基)乙酸乙酯；
(E)-2-(4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙酸叔丁酯；
(E)-1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪；
1-(4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
或其药学上可接受的形式。
14.治疗与皮质醇生成关联的疾病的方法，所述方法包括给予对象有效量的至少一种权利要求1所述的化合物来治疗所述疾病。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述至少一种化合物在组合物中给予，所述组合物还包含至少一种赋形剂。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述至少一种化合物选自下组的至少一种：
(E)-1-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)哌嗪；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(3-氯丙基磺酰基)哌嗪；
(E)-3-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基磺酰基)苄腈；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(4-氯-3-硝基苯基磺酰基)哌嗪；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(3-硝基苯基磺酰基)哌嗪；
(E)-1-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-羟基苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(1H-咪唑-4-基磺酰基)哌嗪；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(环丙基磺酰基)哌嗪；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(乙基磺酰基)哌嗪；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(异丙基磺酰基)哌嗪；
(E)-1-(4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)(吡啶-3-基)甲酮；
(E)-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)(3-硝基苯基)甲酮；
(E)-3-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-羰基)苄腈；
(E)-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(环丙基甲基)哌嗪；
(E)-2-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)乙酸乙酯；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)-4-(吡啶-3-基磺酰基)哌嗪；
(E)-3-((4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄腈；
(E)-1-(4-(4-(3-氯-5-((吡啶-3-基氧基)甲基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-4-(3-(4-溴苯乙烯基)-5-氟苯基)吡啶；
(E)-4-(3-氟-5-(4-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)吡啶；
(E)-1-(4-(4-(3-氟-5-(吡啶-3-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-1-(4-(4-(3-氯-5-(吡啶-3-基甲基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-1-(4-(4-(3-氯-5-(1-羟基-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-1-(4-(4-(3-氯-5-(2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1-烯基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-1-(4-(4-(3-氯-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-1-(4-(4-(3-氯-5-(吡啶-3-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)-4-(吡啶-3-基磺酰基)哌嗪；
(E)-2-(4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)乙酸乙酯；
(E)-1-(环丙基磺酰基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪；
(E)-1-(乙基磺酰基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪；
(E)-1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)哌嗪；
1-(环丙基甲基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)哌嗪；
4-(3-氟-5-(4-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)吡啶；
(E)-1-(3-(4-溴苯乙烯基)-5-氯苯基)-1H-咪唑；
(E)-1-(4-(4-(3-氯-5-(1H-咪唑-1-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(E)-1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)-4-(异丙基磺酰基)哌嗪；
1-(环丙基磺酰基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)哌嗪；
1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(异丙基磺酰基)哌嗪；
2-(4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺基)乙酸乙酯；
1-(乙基磺酰基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)哌嗪；
1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)哌嗪；
1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)-4-(吡啶-3-基磺酰基)哌嗪；
(E)-1-(环丙基甲基)-4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯；
(E)-1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌啶-4-胺；
(E)-2-(3-(1-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙烯基)苯基)哌啶-4-基)脲基)乙酸乙酯；
(E)-2-(4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙酸叔丁酯；
(E)-1-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙烯基)苯基)哌嗪；
1-(4-(4-(3-氟-5-(吡啶-4-基)苯乙基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-5-氯苯乙基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
或其药学上可接受的形式。
17.如权利要求14所述的方法，其中所述与质醇生成关联的疾病是代谢综合征、肥胖、头痛、抑郁、高血压、糖尿病、库兴氏综合征、假库兴氏综合征、认知缺陷、痴呆、心脏衰竭、肾衰竭、牛皮癣、青光眼、心血管疾病、中风或偶发瘤。
18.如权利要求15所述的方法，其中所述与质醇生成关联的疾病是代谢综合征、肥胖、头痛、抑郁、高血压、糖尿病、库兴氏综合征、假库兴氏综合征、认知缺陷、痴呆、心脏衰竭、肾衰竭、牛皮癣、青光眼、心血管疾病、中风或偶发瘤。
19.一种治疗与Cyp17活性关联的疾病的方法，所述方法包括给予对象有效量的至少一种权利要求1所述的化合物来治疗所述疾病。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述至少一种化合物在组合物中给予，所述组合物还包含至少一种赋形剂。
21.一种治疗与Cyp11B1活性关联的疾病的方法，所述方法包括给予对象有效量的至少一种权利要求1所述的化合物来治疗所述疾病。
22.如权利要求22所述的方法，其中所述至少一种化合物在组合物中给予，所述组合物还包含至少一种赋形剂。
23.一种治疗与Cyp21活性关联的疾病的方法，所述方法包括给予对象有效量的至少一种权利要求1所述的化合物来治疗所述疾病。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述至少一种化合物在组合物中给予，所述组合物还包含至少一种赋形剂。
25.一种治疗疾病的方法，所述疾病选自代谢综合征、肥胖、头痛、抑郁、高血压、糖尿病、II型糖尿病、库兴氏综合征、假库兴氏综合征、认知缺陷、痴呆、心脏衰竭、肾衰竭、牛皮癣、青光眼、心血管疾病、中风或偶发瘤，所述方法包括给予对象有效量的至少一种权利要求1所述的化合物来治疗所述疾病，其中该至少一种化合物降低Cyp17、Cyp21或Cyp11B1中至少两种的活性。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述至少一种化合物调控皮质醇活性。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114105743A (zh) * 2021-11-02 2022-03-01 阜阳欣奕华材料科技有限公司 一种合成3-溴-5-氯苯甲醛的方法

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