ES2563440T3 - Compuestos de piperidina inhibidores de prostaglandina D sintasa - Google Patents

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Makoto Kitade
Keiko Yamane
Shinichi Aoki
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Abstract

Un compuesto de piperidina representado por la Fórmula (I)**Fórmula** en la que X1, X2, y X3 son iguales o diferentes y cada uno representa N o C-R1; n es 0 o 1; A es fenileno, un grupo heterocíclico saturado divalente, o un grupo heterocíclico insaturado divalente; B es hidrógeno, halógeno, alquilo que puede tener un sustituyente, alquenilo que puede tener un sustituyente, fenilo que puede tener un sustituyente, aralquilo que puede tener un sustituyente, heteroaralquilo que puede tener un sustituyente, un grupo heterocíclico saturado que puede tener un sustituyente, un grupo heterocíclico insaturado que puede tener un sustituyente, NR2R3, (C>=O)R4, u O-R5; R1 es hidrógeno, halógeno, o alquilo; R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno representa hidrógeno, fenilo, alquilcarbonilo, carbonilo heterocíclico saturado o insaturado, fenilaminocarbonilo, o alcoxicarbonilo; R4 es alquilo sustituido, cicloalquilo, trifluorometilo, fenilo, un grupo heterocíclico insaturado, heteroaralquilo, un grupo heterocíclico saturado, o NR6R7; R5 es fenilo, aralquilo, o un grupo heterocíclico insaturado; R6 y R7 son iguales o diferentes y cada uno representa hidrógeno, alquilo, ciclohexilo, fenilo que puede tener un sustituyente, un grupo heterocíclico insaturado, aralquilo, o heteroaralquilo; o R6 y R7, tomados junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidilo o un grupo piperidilo; o una sal del mismo.

Description

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En la Fórmula (I), alquilo representado por B, R1, R4, R6, y R7 es, por ejemplo, un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado. Ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, y hexilo.
En la Fórmula (I), alquenilo representado por B es preferiblemente un grupo alquenilo C2-6 que contiene un doble enlace carbono-carbono, y ejemplos del mismo incluyen vinilo, alilo, metilvinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, y hexenilo.
En la Fórmula (I), cicloalquilo representado por R4 es, por ejemplo, un grupo cicloalquilo C3-7. Ejemplos del mismo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo.
En la Fórmula (I), el grupo carbonilo (heterocíclico saturado o insaturado) representado por R2 y R3 es preferiblemente un grupo heterocíclico saturado o insaturado monocíclico o bicíclico que tiene oxígeno, nitrógeno, o azufre, preferiblemente en una cantidad de 1 a 4 átomos. Ejemplos del mismo incluyen pirrolidinacarbonilo, piperidinacarbonilo, piperazinacarbonilo, morfolinacarbonilo, tiomorfolinacarbonilo, homopiperazinacarbonilo, tetrahidrofuranocarbonilo, tetrahidropiranocarbonilo, imidazolcarbonilo, tiofenocarbonilo, furanocarbonilo, pirrolcarbonilo, oxazolcarbonilo, isoxazolcarbonilo, tiazolcarbonilo, isotiazolcarbonilo, pirazolcarbonilo, triazolcarbonilo, tetrazolcarbonilo, piridinacarbonilo, pirazinacarbonilo, pirimidinacarbonilo, piridazinacarbonilo, indolcarbonilo, isoindolcarbonilo, indazolcarbonilo, metilendioxibencenocarbonilo, etilendioxibencenocarbonilo, benzofuranocarbonilo, dihidrobenzofuranocarbonilo, bencimidazolcarbonilo, benzoxazolcarbonilo, benzotiazolcarbonilo, purinacarbonilo, quinolinacarbonilo, isoquinolinacarbonilo, quinazolinacarbonilo, y quinoxalinacarbonilo.
En la Fórmula (I), aralquilo representado por B, R5, R6, y R7 es preferiblemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado que está sustituido con un grupo hidrocarburo aromático C6-14, y ejemplos del mismo incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo, y naftiletilo.
En la Fórmula (I), heteroaralquilo representado por B, R4, R6, y R7 es preferiblemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado que está sustituido con un grupo heteroaromático, y ejemplos del mismo incluyen piridilmetilo, piridiletilo, imidazolilmetilo, tienilmetilo, furilmetilo, pirrolilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, tiazolilmetilo, isotiazolilmetilo, pirazolilmetilo, triazolilmetilo, tetrazolilmetilo, pirazilmetilo, pirimidinilmetilo, piridazinilmetilo, indolilmetilo, isoindolilmetilo, indazolilmetilo, metilendioxifenilmetilo, etilendioxifenilmetilo, benzofuranilmetilo, dihidrobenzofuranilmetilo, bencimidazolilmetilo, benzoxazolilmetilo, benzotiazolilmetilo, purinilmetilo, quinolilmetilo, isoquinolilmetilo, quinazolinilmetilo, y quinoxalilmetilo.
En la Fórmula (I), alquilcarbonilo representado por R2 y R3 es, por ejemplo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, npropilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, pentilcarbonilo, o hexilcarbonilo.
En la Fórmula (I), alcoxicarbonilo representado por R2 y R3 es, por ejemplo, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 lineal o ramificado, y ejemplos del mismo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, y hexiloxicarbonilo.
Ejemplos de "sustituyentes" en el "alquilo que puede tener un sustituyente", "alquilo sustituido", "alquenilo que puede tener un sustituyente", "fenilo que puede tener un sustituyente", "aralquilo que puede tener un sustituyente", "heteroaralquilo que puede tener un sustituyente", "grupo heterocíclico saturado que puede tener un sustituyente", y "grupo heterocíclico insaturado que puede tener un sustituyente" incluyen los sustituyentes mencionados anteriormente.
Los grupos preferibles en la Fórmula (I) son los siguientes:
A: fenileno, un grupo heterocíclico saturado divalente (piperidin-1,4-ileno), o un grupo heterocíclico insaturado divalente (piridileno, pirimidileno, tiazolileno, tiadiazolileno, benzotiazolileno, o quinolileno);
B: hidrógeno, halógeno, alquilo que puede tener un sustituyente (halógenos, grupos heterocíclicos saturados), alquenilo que puede tener un sustituyente, fenilo que puede tener un sustituyente, aralquilo que puede tener un sustituyente (halógeno, ciano, o alcoxi), heteroaralquilo que puede tener un sustituyente, un grupo heterocíclico saturado que puede tener un sustituyente, un grupo heterocíclico insaturado (tiazolilo, piridilo, piridazinilo, imidazolilo, u oxazolilo) que puede tener un sustituyente (halógenos, amino, grupos heterocíclicos insaturados (sustituidos), fenilo sustituido), NR2R3, (C=O)R4, u O-R5;
R1: hidrógeno, halógeno, o alquilo;
R2 y R3: estos grupos pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa hidrógeno, fenilo, alquilcarbonilo, carbonilo (heterocíclico saturado o insaturado), fenilaminocarbonilo, o alcoxicarbonilo;
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R4: alquilo sustituido, cicloalquilo, trifluorometilo, fenilo, un grupo heterocíclico insaturado, heteroaralquilo, un grupo heterocíclico saturado (morfolino, pirrolidilo, piperidilo), o NR6R7;
R5: fenilo, aralquilo (bencilo), o un grupo heterocíclico insaturado (pirimidilo); R6 y R7: estos grupos pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa hidrógeno, alquilo (metilo, etilo), ciclohexilo, fenilo que puede tener un sustituyente, un grupo heterocíclico insaturado, aralquilo, o heteroaralquilo (piridiletilo); o
R6 y R7, tomados junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos, forman pirrolidilo o piperidilo.
El compuesto de piperidina de la presente invención puede producirse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 1. Esquema de reacción 1
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En el anterior Esquema de reacción 1, X1, X2, X3, A, B, y n son iguales que anteriormente, y R representa un grupo protector de un grupo amino o un átomo de hidrógeno.
El método de la presente invención comprende una primera etapa en que un compuesto de amina obtenido desprotegiendo el grupo protector de un grupo amino del compuesto de piperidina representado por la Fórmula (1a),
o una sal del mismo se condensa con un compuesto de amina representado por la Fórmula (1b) o una especie activa del mismo por un método habitual para formar un compuesto representado por la Fórmula (I).
<Primera etapa>
En la primera etapa, el grupo protector R del grupo amino en un compuesto de piperidina representado por la Fórmula (1a) se desprotege mediante un método conocido, y el compuesto de amina resultante o una sal del mismo se condensa con un compuesto de amina representado por la Fórmula (1b) o una especie activa del mismo por un método habitual para formar un compuesto representado por la Fórmula (I).
La desprotección puede realizarse en condiciones ácidas cuando el grupo protector R es formilo, tercbutoxicarbonilo, o similares, y la desprotección puede realizarse mediante un método de reducción catalítica, o similares cuando el grupo protector R es bencilo, benciloxicarbonilo, o similares.
En la condensación, es preferible usar una especie activa que tenga un grupo saliente que se prepara haciendo reaccionar un compuesto de amina representado por la Fórmula (1b) con un agente de condensación, tal como trifosgeno, 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), cloroformiato de fenilo, cloroformiato de 4-nitrofenilo, o cloroformiato de etilo, en un disolvente inerte a la reacción, tal como diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetato de etilo, o N,N-dimetilacetamida, de entre -20 a 150 ºC, y preferiblemente de entre 0 a 100 ºC, en presencia o ausencia de una base orgánica, tal como trietilamina o piridina.
La especie activa de Fórmula (1b) puede tener un grupo saliente. La especie activa puede usarse para reacción después de aislamiento, o puede prepararse en un sistema de reacción y usarse sin aislamiento. Ejemplos del grupo saliente incluyen cloro, imidazolilo, fenoxi, 4-nitrofenoxi, y etoxi.
Ejemplos de las sales del compuesto de amina representado por la Fórmula (1a) incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, y ácido sulfúrico, o sales de adición de ácido con ácidos orgánicos, tales como ácido carbónico y ácido metanosulfónico.
Cuando se usan de 0,5 a 10 moles, y preferiblemente de 0,8 a 2 moles, del compuesto de amina representado por la Fórmula (1a) o una sal del mismo respecto a 1 mol del compuesto de amina representado por la Fórmula (1b) o se usa una especie activa del mismo y un agente de condensación como se ha mencionado anteriormente, la cantidad del agente de condensación es de 0,5 a 20 moles, y preferiblemente de 0,8 a 3 moles, respecto a 1 mol del compuesto de amina representado por la Fórmula (1b) o una sal del mismo.
Aunque depende de la especie activa o agente de condensación usado, la reacción se realiza típicamente en un disolvente que es inerte a la reacción de entre -20 a 150 ºC, y preferiblemente de entre 0 a 100 ºC. Ejemplos del
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disolvente incluyen hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno; éteres tales como tetrahidrofurano; ésteres tales como acetato de etilo; alcoholes tales como metanol y etanol; agua; acetonitrilo; N,N-dimetilformamida; N,N-dimetilacetamida; dimetilsulfóxido; y piridina.
La reacción puede avanzar sin problemas su se realiza en presencia de aproximadamente 0,5 a 20 moles, y preferiblemente de 0,8 a 5 moles, de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N,Ndietilanilina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, o piridina, respecto a 1 mol del compuesto de amina representado por la Fórmula (1b) o una especie activa del mismo.
El compuesto (I) de la presente invención puede obtenerse realizando la primera etapa. El compuesto de piperidina representado por la Fórmula (1a) o una sal del mismo, y el compuesto de amina representado por la Fórmula (1b) o una sal del mismo son conocidos en la técnica, o pueden fabricarse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Si hay uno o más carbonos asimétricos presentes en el compuesto (I), que es útil como ingrediente activo de la medicina de la presente invención, puede haber isómeros ópticos debidos a átomos de carbono asimétricos (enantiómeros y diastereómeros) y otros isómeros presentes. La presente invención abarca isómeros que se han aislado y mezclas de los mismos.
El compuesto (I), que es útil como ingrediente activo de la medicina de la presente invención, abarca profármacos farmacéuticamente aceptables. Los profármacos farmacéuticamente aceptables son compuestos que tienen grupos funcionales que pueden convertirse, en condiciones químicas, tales como solvólisis, o en condiciones fisiológicas, en grupos amino, hidroxi, carboxi, carbonilo, o grupos funcionales similares del compuesto (I), que es un ingrediente activo de la medicina de la presente invención. Los grupos funcionales representativos de profármacos incluyen los grupos descritos en "Iyakuhin no Kaihatsu (Development of Pharmaceuticals)", Vol. 7, pág. 163-198, Hirokawa Publishing (1990).
El compuesto (I), que es útil como ingrediente activo de la medicina de la presente invención, puede formar una sal de adición de ácido o una sal con una base. Dichas sales se incluyen en la presente invención en la medida en que sean farmacéuticamente aceptables. Ejemplos específicos de las mismas incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, o ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido paratoluenosulfónico, ácido glutámico, y similares; sales con bases inorgánicas, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, y similares, bases orgánicas, tales como metilamina, etilamina, meglumina, etanolamina, y similares, o aminoácidos básicos, tales como lisina, arginina, ornitina, y similares; y sales de amonio.
La presente invención abarca adicionalmente los hidratos, solvatos, y polimorfos cristalinos, del compuesto (I), que es útil como ingrediente activo de la medicina de la presente invención, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Cuando una composición farmacéutica contiene el compuesto de piperidina o una sal del mismo de acuerdo con la presente invención, puede añadirse un vehículo farmacéutico, si se requiere, formando de ese modo una forma adecuada de dosificación de acuerdo con propósitos de prevención y tratamiento. Ejemplos de la forma de dosificación incluyen preparaciones orales, inyecciones, supositorios, pomadas, parches, y similares. Son preferibles preparaciones orales. Dichas formas de dosificación pueden prepararse por métodos convencionalmente conocidos para los expertos en la materia.
Como vehículo farmacéutico, pueden mezclarse diversos materiales de vehículo convencionales orgánicos o inorgánicos usados como materiales de preparación, como un excipiente, aglutinante, disgregante, lubricante, o colorante en preparaciones sólidas, o como un disolvente, agente solubilizante, agente de suspensión, agente de isotonicidad, tampón, o agente calmante en preparaciones líquidas. Además, también puede usarse un aditivo de preparación farmacéutica, tal como un antiséptico, anti-oxidante, colorante, edulcorante, o estabilizante, si se requiere.
Pueden prepararse preparaciones sólidas orales del siguiente modo. Se añade un excipiente, opcionalmente junto con un aglutinante, disgregante, lubricante, colorante, agente edulcorante/aromatizante, o similares, al compuesto de la presente invención para producir comprimidos, comprimidos recubiertos, gránulos, polvos, cápsulas, o similares, usando un método habitual.
Ejemplos de excipientes incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, glucosa, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa microcristalina, y ácido silícico.
Ejemplos de aglutinantes incluyen agua, etanol, 1-propanol, 2-propanol, jarabe simple, glucosa líquida, α-almidón líquido, gelatina líquida, D-manitol, carboximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil almidón, metil celulosa,
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piel (psoriasis, eccema, eritema, prurito, acné, y similares), miositis, distrofia muscular, reestenosis post-PTCA, arteriopatía obstructiva crónica, lesión por reperfusión, y rechazo de injertos; trastornos de secreción de moco, trastornos reproductores, trastornos de coagulación de la sangre, trastornos del sueño, dolor, problemas de visión, obesidad, y enfermedades inmunes y autoinmunes.
Además, se espera que una medicina que contiene el compuesto de la presente invención prevenga la exacerbación de la enfermedad de Alzheimer o el daño cerebral, y/o mejore el pronóstico del daño cerebral. Además, como puede inhibir la transformación neoplásica de las células y el crecimiento de tumores metastásicos, también es útil para terapia contra el cáncer.
Además, es útil para el tratamiento y/o prevención de trastornos proliferativos debidos a PGD2 o sus metabolitos, tales como proliferación de fibroblastos, retinopatía diabética, y angiogénesis tumoral. Además, como puede suprimir la contracción del músculo liso inducida por PGD2, también puede usarse en el tratamiento y/o prevención de infertilidad, dismenorrea, parto prematuro, y trastornos relacionados con eosinófilos.
Ejemplos
La presente invención se describe con detalle a continuación con referencia a los Ejemplos y Ejemplos de ensayo. Sin embargo, el alcance de la invención no se limita a estos Ejemplos.
En las siguientes descripciones, se midieron los espectros de RMN de 1H usando TMS (tetrametilsilano) como patrón interno, y los desplazamientos químicos se indican por δ (ppm). Los patrones de absorción, constantes de acoplamiento (J), y números de protones para desplazamientos químicos se indican en paréntesis.
Se usan los siguientes símbolos para patrones de absorción: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, dd = doblete doble, ddd = doble doblete doble, m = multiplete, a = ancho, y s a = singlete ancho.
Además, se usan los siguientes símbolos para fórmulas estructurales de compuestos: Me = metilo, Et = etilo, THF = tetrahidrofurano, y DMF = dimetilformamida.
Ejemplo 1 (1)
Cloruro de 2-(piridilmetil)trifenilfosfonio
Se disolvió clorhidrato de 2-(clorometil)piridina (25,0 g, 151 mmol) en agua (20 ml), y se añadieron hidrogenocarbonato sódico (a partir de ahora en este documento mencionado como NaHCO3) (19,0 g, 225 mmol) al mismo a 0 ºC, seguido de agitación durante 1 hora. Después de extracción con cloroformo, el extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el residuo obtenido por evaporación a presión reducida se disolvió en tolueno (150 ml), y se añadió trifenilfosfina (40 g, 151 mmol) al mismo, seguido de agitación durante 40 horas calentando al mismo tiempo a reflujo. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con tolueno, dando de ese modo cloruro de 2-(piridilmetil)trifenilfosfonio (52,0 g, 88 %) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (CDCl3): δ (ppm) 5,81 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,54-7,63 (m, 7H), 7,69-7,74 (m, 3H), 7,83-7,88 (m, 6H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
Ejemplo 1 (2)
Diclorhidrato de 2-(piperidin-4-ilidenometil)piridina
Se disolvió el compuesto (294 g, 753 mmol) obtenido en el Ejemplo 1 (1) en THF (1.000 ml), y se añadió tercbutóxido de potasio (a partir de ahora en este documento mencionado como tBuOK) (84,5 g, 753 mmol) al mismo, seguido de agitación durante 2 horas calentando al mismo tiempo a reflujo. A temperatura ambiente, se añadió 4Boc-piperidona (100 g, 502 mmol) a la mezcla resultante, seguido de agitación durante 1,5 horas. El residuo obtenido por evaporación a presión reducida se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el residuo obtenido por evaporación a presión reducida se suspendió en una mezcla de acetato de etilo:hexano (1:5), y el material insoluble se retiró por filtración, seguido por evaporación a presión reducida, dando de ese modo 4-(piridin-2-ilmetilen)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo en bruto.
Se disolvió el 4-(piridin-2-ilmetilen)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo en bruto obtenido en cloruro de hidrógeno en solución de metanol (5 a 10 %, 1.000 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 88 horas. El residuo obtenido por evaporación a presión reducida se lavó con acetato de etilo, una mezcla de metanol:acetato de etilo (1:60) y una mezcla de etanol:acetato de etilo (1:5), y después se filtró, dando de ese modo el compuesto del título (82,6 g, 67 % para 2 etapas) en forma de un sólido pardo pálido.
RMN de 1H (DMSO-d6): δ (ppm) 2,66 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,15 (m, 4H), 6,63 (s, 1H), 7,74 (dd,
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 y usando ácido 2-metoxipiridina-3-borónico (356 mg, 2,33 mmol) en lugar de ácido pirimidina-5-borónico, se obtuvo el compuesto del título (150 mg, 38 %) en forma de un sólido pardo pálido.
RMN de 1H (DMSO-d6): δ (ppm) 2,40 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,40 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 5,2, 7,2 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,53-7,79 (m, 4H), 8,02 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4,8 Hz, 1H)
Ejemplo 10 (1)
N-(6-nitrobenzo[d]tiazol-2-il)-4-(piridin-2-ilmetilen)-piperidina-1-carboxamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 y usando 2-amino-6-nitrobenzotiazol (5,27 g, 27,0 mmol) en lugar de 2amino-6-bromobenzotiazol, se obtuvo el compuesto del título (3,85 g, 36 %) en forma de un sólido amarillo.
RMN de 1H (CDCl3): δ (ppm) 2,55 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 7,11-7,16 (m, 2H), 7,65 (ddd, J = 1,5, 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 2,2, 9,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H)
Ejemplo 10
N-(6-aminobenzo[d]tiazol-2-il)-4-(piridin-2-ilmetilen)-piperidina-1-carboxamida
Se disolvió el compuesto (650 mg, 1,64 mmol) obtenido en el Ejemplo 10 (1) en una mezcla de etanol (8 ml) y agua (2 ml), y se añadieron ácido clorhídrico 6 N (0,82 ml, 4,92 mmol) y polvo de hierro (366 mg, 6,56 mmol) al mismo, seguido de agitación a 70 ºC en ultrasonicación durante 3 horas. Después de dejar enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, el material insoluble se retiró por filtración, y el residuo obtenido por evaporación a presión reducida se neutralizó con una solución acuosa de carbonato sódico. Después de extracción con acetato de etilo, el extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se retiró el desecante por filtración, y el residuo obtenido por evaporación a presión reducida se purificó usando cromatografía a presión media en columna ultrarrápida (gel de sílice; metanol:cloroformo = 1:75), dando de ese modo el compuesto del título (578 mg, 96 %) en forma de un sólido amorfo.
RMN de 1H (CDCl3): δ (ppm) 2,49 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,6-3,7 (s a, 2H), 6,40 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,11 (t, J = 4,0, 8,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 4,0 Hz, 1H)
Ejemplo 11
N-(2-(4-(piridin-2-ilmetilen)piperidina-1-carboxamido)benzo[d]tiazol-6-il)morfolina-4-carboxamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, usando el compuesto (245 mg, 670 µmol) obtenido en el Ejemplo 10 en lugar de 2-amino-6-bromobenzotiazol y usando morfolina (58,9 mg, 677 µmol) en lugar de 2-(piperidin-4ilidenometil)piridina, se obtuvo el compuesto del título (132 mg, 41 %) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (DMSO-d6): δ (ppm) 2,38 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,41-3,46 (m, 4H), 3,59-3,67 (m, 10H), 6,38 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 4,0, 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34-7,43 (m, 2H), 7,73 (ddd, J = 2,0, 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H)
Ejemplo 12
N-(6-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)acetamida)benzo[d]tiazol-2-il)-4-(piridin-2-ilmetilen)-piperidina-1-carboxamida
Se disolvió el compuesto (250 mg, 684 µmol) obtenido en el Ejemplo 10 en una mezcla de cloroformo (3 ml) y THF (1,5 ml), y se añadió Et3N (114 µl, 821 µmol) al mismo. Se añadió cloruro de cloroacetilo (114 µl, 821 µmol) disuelto en cloroformo (2 ml) a la mezcla enfriando al mismo tiempo con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla resultante para detener la reacción, y después de extracción con acetato de etilo, el extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el residuo obtenido por evaporación a presión reducida se disolvió en DMF (7 ml), y se añadieron carbonato potásico (189 mg, 1,37 mmol) y 1,2,3-triazol (57 mg, 821 µmol) al mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla resultante para detener la reacción, y después de extracción con acetato de etilo, el extracto se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se retiró el desecante por filtración, y el residuo obtenido por evaporación a presión reducida se purificó usando cromatografía a presión media en columna ultrarrápida (gel de sílice; metanol:cloroformo = 1:15), dando de ese modo el compuesto del título (25 mg, 8 %) en forma de un sólido
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Ejemplo 16
N-(4-(piperidin-1-il)fenil)-2-(4-(piridin-2-ilmetilen)piperidina-1-carboxamido)tiazol-5-carboxamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 13 y usando 4-piperidinoanilina (153 mg, 870 µmol) en lugar de morfolina, se obtuvo el compuesto del título (65 mg, 22 %) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (DMSO-d6): δ (ppm) 1,51-1,61 (m, 6H), 2,38 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,58-3,64 (m, 4H), 6,32 (s, 1H), 6,96 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 9,89 (s, 1H)
Ejemplo 17
N-(5-(piperidin-1-il-carbonil)tiazol-2-il)-4-(piridin-2-ilmetilen)piperidina-1-carboxamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 13 y usando piperidina (74 mg, 870 µmol) en lugar de morfolina, se obtuvo el compuesto del título (38 mg, 16 %) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (CDCl3): δ (ppm) 1,62-1,70 (m, 6H), 2,51 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,65-3,69 (m, 6H), 6,42 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 4,8 Hz, 1H)
Ejemplo 18 (1)
4-(2-(4-(piridin-2-ilmetilen)piperidina-1-carboxamido)tiazol-5-carboxamido)benzoato de etilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 13 y usando 4-aminobenzoato de etilo (864 mg, 5,23 mmol) en lugar de morfolina, se obtuvo el producto en bruto, y el producto en bruto se purificó usando cromatografía a presión media en columna ultrarrápida (gel de sílice; metanol:cloroformo = 1:35), dando de ese modo el compuesto del título (420 mg, 25 %) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (DMSO-d6): δ (ppm) 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,39 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,29 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 6,39 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 4,8, 7,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,30(s, 1H), 8,55 (d, J = 4,0 Hz, 1H)
Ejemplo 18
Ácido 4-(2-(4-(piridin-2-ilmetilen)piperidina-1-carboxamido)tiazol-5-carboxamido)benzoico
Se disolvió el compuesto (410 mg, 834 µmol) obtenido en el Ejemplo 18 (1) en etanol (10 ml), y se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 2 N (2,9 ml, 5,8 mmol) al mismo, seguido de agitación a 60 ºC durante 3 horas. Después de evaporación a presión reducida, se añadió agua (15 ml) a la mezcla resultante, y después se añadió ácido clorhídrico 1 N (6 ml) para neutralizar la mezcla. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con etanol, dando de ese modo el compuesto del título (345 mg, 89 %) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (DMSO-d6): δ (ppm) 2,43 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,46 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 6,4, 7,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,00 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,64 (d, J = 4,4 Hz, 1H)
Ejemplo 19
N-(4-(morfolin-1-il-carbonil)fenil)-2-(4-(piridin-2-ilmetilen)piperidina-1-carboxamido)tiazol-5-carboxamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 13 y usando el compuesto (200 mg, 431 µmol) obtenido en el Ejemplo 18 en lugar del compuesto obtenido en el Ejemplo 13 (1), se obtuvo el compuesto del título (136 mg, 59 %) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (DMSO-d6): δ (ppm) 2,39 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,39-3,66 (m, 12H), 6,39 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 4,8, 7,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 7,6, 8,4 Hz,1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H)
Ejemplo 20 (1)
4-(2-aminotiazol-5-il)benzoato de metilo
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metanol:cloroformo = 1:50), dando de ese modo el compuesto del título (250 mg, 27 %) en forma de un sólido pardo pálido.
RMN de 1H (CDCl3): δ (ppm) 2,55 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 4,8, 7,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,18 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H)
Ejemplo 28
Ácido 4-(5-(4-(piridin-2-ilmetilen)piperidina-1-carboxamido)piridin-2-il)benzoico
Se disolvió el compuesto (248 mg, 579 µmol) obtenido en el Ejemplo 28 (1) en THF (5 ml), y se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 2 N (1,7 ml, 3,47 mmol) al mismo, seguido de agitación a 55 ºC durante 16 horas. Después de evaporación a presión reducida, se añadió agua a la mezcla resultante y la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N. El precipitado se recogió por filtración, y se lavó con etanol, dando de ese modo el compuesto del título (180 mg, 75 %) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (DMSO-d6): 5 (ppm) 2,42 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 6,40 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 4,8, 7,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,6, 8,0 Hz, 1H), 7,938,08 (m, 4H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,94 (s, 1H)
Ejemplo 29
4-(piridin-2-ilmetilen)-N-(6-(4-(tiazol-2-ilcarbamoil)fenil)piridin-3-il)piperidina-1-carboxamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 13, usando el compuesto obtenido en el Ejemplo 28 en lugar de ácido 2-(4(piridin-2-ilmetilen)piperidina-1-carboxamido)tiazol-5-carboxílico y usando 2-aminotiazol (30 mg, 290 µmol) en lugar de morfolina, se obtuvo el compuesto del título (45 mg, 47 %) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (DMSO-d6): δ (ppm) 2,41 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,40 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 4,8, 7,6 Hz, 1H), 7,26-7,29 (m, 3H), 7,56 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 8,17-8,19 (m, 4H), 8,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H)
Ejemplo 30
N-(6-(4-(ciclopropilcarbamoil)fenil)piridin-3-il)-4-(piridin-2-ilmetilen)piperidina-1-carboxamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 29 y usando ciclopropilamina (20 µl, 290 µmol) en lugar de 2-aminotiazol, se obtuvo el compuesto del título (56 mg, 64 %) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (CDCl3): 5 (ppm) 0,63 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 2,50 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,91 (m, 1H), 3,00 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 5,2, 7,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,6, 8,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,14 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 8,55-8,57 (m, 2H)
Ejemplo 31
N-(6-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)piridin-3-il)-4-(piridin-2-ilmetilen)piperidina-1-carboxamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 29 y usando dimetilamina (26 mg, 290 µmol) en lugar de 2-aminotiazol, se obtuvo el compuesto del título (62 mg, 73 %) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (CDCl3): δ (ppm) 2,54 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,06 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 4,4, 7,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,6, 8,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,14 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 8,55-8,57 (m, 2H)
Ejemplo 32
N-(6-(4-(metilsulfonilcarbamoil)fenil)piridin-3-il)-4-(piridin-2-ilmetilen)piperidina-1-carboxamida
Se disolvió el compuesto (80 mg, 193 µmol) obtenido en el Ejemplo 28 en THF (5 ml), y se añadió CDI (47 mg, 290 µmol) al mismo, seguido de agitación a 60 ºC durante 2 horas. Después de ello, se añadió metanosulfonamida (28 mg, 290 µmol) a la mezcla, seguido de agitación durante 10 minutos, y se añadió diazabicicloundeceno (a partir de
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Se disolvió 3-cloro-p-anisaldehído (140 mg, 0,81 mmol) en diclorometano (3,0 ml), y se añadieron el compuesto (300 mg, 0,81 mmol) obtenido en el Ejemplo 36 (1), Et3N (112 µl, 0,81 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (430 mg, 2,03 mmol) y ácido acético (200 µl) al mismo enfriando al mismo tiempo con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción, y después de extracción con cloroformo, el extracto se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el residuo obtenido por evaporación a presión reducida se purificó usando cromatografía a presión media en columna ultrarrápida de gel de sílice (metanol:cloroformo = 1:200), dando de ese modo el compuesto del título (102 mg, 26 %) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (CDCl3): δ (ppm) 1,40-1,51 (m, 2H), 1,90-2,16 (m, 4H), 2,35-2,43 (m, 4H), 2,76-2,82 (m, 2H), 3,34-3,49 (m, 6H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,25-4,32 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,83-7,01 (m, 4H), 7,12-7,17 (m, 1H), 7,35 (s, 1H)
Ejemplo 37
N-(1-(3-cianobencil)piperidin-4-il)-4-(2,5-difluorobencilideno)piperidina-1-carboxamida
Se disolvió 3-bromometilbenzonitrilo (160 mg, 0,81 mmol) en DMF (3,0 ml), y se añadieron carbonato potásico (220 mg, 1,62 mmol) y el compuesto (300 mg, 0,81 mmol) obtenido en el Ejemplo 36 (1) al mismo, seguido de agitación durante una noche calentando al mismo tiempo a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y después de extracción con cloroformo, el extracto se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el residuo obtenido por evaporación a presión reducida se purificó usando cromatografía a presión media en columna ultrarrápida de gel de sílice (metanol:cloroformo = 1:200), dando de ese modo el compuesto del título (151 mg, 42 %) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (CDCl3) : δ (ppm) 1,35-1,50 (m, 2H), 1,90-2,01 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,35-2,44 (m, 4H), 2,74-2,81 (m, 2H), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,43-3,52 (m, 4H), 3,65-3,75 (m, 1H), 4,27-4,31 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,82-7,04 (m, 3H), 7,36-7,44 (m, 1H), 7,51-7,56 (m, 2H), 7,67 (s, 1H)
Ejemplo 38
4-(2,5-difluorobencilideno)-N-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-il)piperidina-1-carboxamida
Se suspendió el compuesto (200 mg, 0,53 mmol) obtenido en el Ejemplo 36 (1) en diclorometano (3,0 ml), y se añadieron N,N-diisopropiletilamina (200 µl, 116 mmol) y anhídrido trifluoroacético (82 µl, 0,59 mmol) al mismo enfriando al mismo tiempo con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y después de extracción con cloroformo, el extracto se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el residuo obtenido por evaporación a presión reducida se purificó usando cromatografía a presión media en columna ultrarrápida de gel de sílice (metanol:cloroformo = 1:30), dando de ese modo el compuesto del título (26,3 mg, 11 %) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (CDCl3): δ (ppm) 1,32-1,43 (m, 2H), 2,03-2,10 (m, 2H), 2,36-2,44 (m, 4H), 2,90-2,96 (m, 1H), 3,19-3,28 (m, 1H), 3,36-3,41 (m, 2H), 3,45-3,49 (m, 2H), 3,93-4,01 (m, 2H), 4,28-4,33 (m, 1H), 4,49-4,54 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,83-6,94 (m, 2H), 6,96-7,04 (m, 1H)
Ejemplo 39
4-(4-(2,5-difluorobencilideno)piperidina-1-carboxamido)piperidlna-1-carboxilato de fenilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 38 y usando cloroformiato de fenilo en lugar de anhídrido trifluoroacético, se obtuvo el compuesto del título (6 %) en forma de un sólido blanco.
RMN de 1H (CDCl3): δ (ppm) 1,33-1,45 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,35-2,42 (m, 4H), 2,90-3,15 (m, 2H), 3,34-3,39 (m, 2H), 3,43-3,48 (m, 2H), 3,85-3,94 (m, 1H), 4,15-4,25 (m, 2H), 4,32-4,36 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,82-6,92 (m, 2H), 6,94-7,03 (m, 1H), 7,07-7,19 (m, 3H), 7,30-7,36 (m, 2H)
Ejemplo 40
4-(2,5-difluorobencilideno)-N-(1-(2,2-difluoropropanoil)piperidin-4-il)piperidina-1-carboxamida
Se disolvió ácido 2,2-difluoropropiónico (66,0 mg, 0,60 mmol) en acetonitrilo (2,0 ml), y después se añadieron HOBt (75,0 mg, 0,60 mmol), WSC (115 mg, 0,60 mmol), el compuesto (150 mg, 0,40 mmol) obtenido en el Ejemplo 36 (1), y Et3N (167 µl, 1,2 mmol) al mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió
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Como se muestra en la Tabla 1, los compuestos de piperidina de la presente invención mostraron un fuerte efecto inhibidor de H-PGDS.

Claims (1)

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ES11823544.9T 2010-09-07 2011-09-06 Compuestos de piperidina inhibidores de prostaglandina D sintasa Active ES2563440T3 (es)

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