CN1188471A - 1,4－二取代哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种通式[Ⅰ]所示的新型的1,4－二取代哌啶衍生物及可药用的盐[式中,Ar为环上任意1～2个氢原子被选自卤原子和低级烷基的取代基取代的苯基,或者具有1～2个选自氧原子、氮原子和硫原子等杂原子的5或6元芳香杂环基,R1为3～6个碳原子的环烷基或3～6个碳原子的环链烯基,R2为5～15个碳原子的饱和或不饱和脂肪族烃基,X为O或NH]。本发明的化合物具有选择性的毒蕈碱M3受体拮抗作用,副作用少且安全,可用于气喘、慢性气管闭塞和肺纤维症等呼吸系统疾病、伴有尿频、尿急和尿失禁等排尿障碍的泌尿系统疾病、过敏性大肠和消化道痉挛或运动机能亢进等消化系统疾病的治疗或预防。

Description

1，4-二取代哌啶衍生物
                    技术领域
本发明涉及一种新型的1，4-二取代哌啶衍生物及其制造方法，以及作为医药，在特别是各种呼吸系统疾病、泌尿系统疾病或消化系统疾病的治疗或预防中的应用。
                    背景技术
已经知道，具有毒蕈碱受体拮抗作用的化合物会引起支气管扩张、抑制胃肠运动、抑制酸分泌、口渴、散瞳、抑制膀胱收缩、减少发汗、心动过速等[参照《基础与临床药物学》(Basic and ClinicalPharmacology)4th Ed.，(APPLETON&LANGE)第83-92页，(1989)；《药物新闻与展望》(Drug News&Perspective)，5(6)，第345-352页(1992)等]。
这种毒蕈碱受体存在有3种亚型，M1受体主要存在于脑部，M2受体主要存在于心脏等处，而M3受体主要存在于平滑肌或腺组织中。对毒蕈碱受体具有拮抗作用的化合物至今已知有许多种，但由于现有的化合物不加选择地拮抗毒蕈碱受体的3种亚型，用作呼吸系统疾病的治疗剂或预防剂的场合下，会出现口渴、恶心、散瞳等副作用，特别是由M2受体引起的心悸亢进等与心脏有关的副作用等问题，因此人们强烈地要求进行改善。
                    发明的公开
本发明提供一种通式[I]所示的新型1，4-二取代哌啶衍生物及可药用的盐。
Figure A9619497000101
[式中，Ar为环上任意1～2个氢原子被选自卤原子和低级烷基的取代基取代的苯基，或者具有1～2个选自氧原子、氮原子和硫原子等杂原子的5或6元芳香杂环基，R1为3～6个碳原子的环烷基或3～6个碳原子的环链烯基，R2为5～15个碳原子的饱和或不饱和脂肪族烃基，X为O或NH]
本发明提供的上述式[I]化合物，具有有效选择的毒蕈碱M3受体拮抗作用，因此，副作用少且安全，在气喘、慢性气管闭塞、肺纤维症等呼吸系统疾病；伴有尿频、尿急、尿失禁等排尿障碍等泌尿系统疾病；过敏性大肠、消化道痉挛或运动机能亢进等消化系统疾病的治疗或预防方面极为有用。
以下进一步详细说明本发明。
本说明书中，所谓“卤原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
所谓“低级烷基”表示1～6个碳原子的直链或支链烷基，可以举出例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等。
作为“具有1～2个选自氧原子、氮原子和硫原子等杂原子的5或6元芳香杂环基”，可以举出例如2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡唑基、4-吡唑基、3-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基。
作为“3～6个碳原子的环烷基”，可以举出例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
作为“3～6个碳原子的环链烯基”，可以举出例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基。
“5～15个碳原子的饱和或不饱和脂肪族烃基”为5～15个碳原子的直链或支链烃基，包括例如烷基、链烯基、炔基、环烷基环上的任意氢原子被低级烷基取代的环烷基烷基和环烷基链烯基、双环烷基环上的任意氢原子被低级烷基取代的双环烷基烷基和双环烷基链烯基、环链烯基环上的任意氢原子被低级烷基取代的环链烯基烷基和环链烯基链烯基、双环链烯基环上的任意氢原子被低级烷基取代的双环链烯基烷基和双环链烯基链烯基、环烷基炔基、环链烯基炔基等。
作为这种脂肪族烃基，具体地可以举出例如1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、己基、异己基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，4-二甲基戊基、2-乙基己基、4，5-二甲基己基、4，4-二甲基戊基、庚基、4-甲基庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基等烷基；3-甲基-2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、4-甲基-2-己烯基、4-甲基-3-己烯基、4-甲基-4-己烯基、5-甲基-2-己烯基、5-甲基-3-己烯基、5-甲基-4-己烯基、5-甲基-2-庚烯基、5-甲基-3-庚烯基、5-甲基-4-庚烯基、5-甲基-5-庚烯基、3，5-二甲基-2-戊烯基、3，5-二甲基-3-戊烯基、4，5-二甲基-2-己烯基、4，5-二甲基-3-己烯基、4，5-二甲基-4-己烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基等链烯基；2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、4-甲基-3-戊炔基、4-甲基-4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、4-甲基-2-己炔基、4-甲基-3-己炔基、4-甲基-4-己炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一碳炔基、十二碳炔基、十三碳炔基、十四碳炔基、十五碳炔基等炔基；环丙基乙基、环丙基丙基、环丙基丁基、环丙基戊基、环丙基己基、环丙基庚基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、环丁基丁基、环丁基戊基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环戊基丁基、环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基、环己基丁基、环庚基甲基、环庚基乙基、环庚基丙基、环庚基丁基、环辛基甲基、环辛基乙基、环辛基丙基、环辛基丁基、1-甲基环戊基甲基、2-甲基环戊基甲基、3-甲基环戊基甲基、1-乙基环戊基甲基、2-乙基环戊基甲基、3-乙基环戊基甲基、2-环戊基乙基、2-(1-甲基环戊基)乙基、2-(2-甲基环戊基)乙基、2-(3-甲基环戊基)乙基、2-(1-乙基环戊基)乙基、2-(2-乙基环戊基)乙基、2-(3-乙基环戊基)乙基、1-甲基环己基甲基、2-甲基环己基甲基、3-甲基环己基甲基、4-甲基环己基甲基、1-乙基环己基甲基、2-乙基环己基甲基、3-乙基环己基甲基、4-乙基环己基甲基、环己基乙基、2-(1-甲基环己基)乙基、2-(2-甲基环己基)乙基、2-(3-甲基环己基)乙基、2-(4-甲基环己基)乙基、2-(1-乙基环己基)乙基、2-(2-乙基环己基)乙基、2-(3-乙基环己基)乙基、2-(4-乙基环己基)乙基、1-甲基环庚基甲基、2-甲基环庚基甲基、3-甲基环庚基甲基、4-甲基环庚基甲基、1-乙基环庚基甲基、2-乙基环庚基甲基、3-乙基环庚基甲基、4-乙基环庚基甲基、2-环庚基乙基、2-(1-甲基环庚基)乙基、2-(1-甲基环庚基)乙基、2-(2-甲基环庚基)乙基、2-(3-甲基环庚基)乙基、2-(4-甲基环庚基)乙基、2-(1-乙基环庚基)乙基、2-(2-乙基环庚基)乙基、2-(3-乙基环庚基)乙基、2-(4-乙基环庚基)乙基、1-甲基环辛基甲基、2-甲基环辛基甲基、3-甲基环辛基甲基、4-甲基环辛基甲基、5-甲基环辛基甲基、1-乙基环辛基甲基、2-乙基环辛基甲基、3-乙基环辛基甲基、4-乙基环辛基甲基、5-乙基环辛基甲基、2-(1-甲基环辛基)乙基、2-(2-甲基环辛基)乙基、2-(3-甲基环辛基)乙基、2-(4-甲基环辛基)乙基、2-(5-甲基环辛基)乙基、2-(1-乙基环辛基)乙基、2-(2-乙基环辛基)乙基、2-(3-乙基环辛基)乙基、2-(4-乙基环辛基)乙基、2-(5-乙基环辛基)乙基等环烷基环上的任意氢原子被低级烷基取代的环烷基烷基；环亚丙基乙基、环亚丙基丙基、环亚丙基丁基、环亚丙基戊基、环亚丁基乙基、环亚丁基丙基、环亚丁基丁基、环亚丁基戊基、环亚戊基乙基、环亚戊基丙基、环亚戊基丁基、环亚戊基戊基、环亚己基乙基、环亚己基丙基、环亚己基丁基、环亚己基戊基、环亚庚基乙基、环亚庚基丙基、环亚庚基丁基、环亚庚基戊基、环亚辛基乙基、环亚辛基丙基、环亚辛基丁基、环亚辛基戊基等环亚烷基烷基；环丙基丙烯基、环丙基丁烯基、环丙基戊烯基、环丙基己烯基、环丙基庚烯基、环丁基丙烯基、环丁基丁烯基、环丁基戊烯基、环戊基丙烯基、环戊基丁烯基、环戊基戊烯基、环己基丙烯基、环己基丁烯基、环己基戊烯基、环庚基丙烯基、环辛基丙烯基等环烷基链烯基；双环[4.1.0]庚-1-基甲基、双环[4.1.0]庚-2-基甲基、双环[4.1.0]庚-3-基甲基、双环[4.1.0]庚-7-基甲基、双环[3.3.0]辛-1-基甲基、双环[3.3.0]辛-2-基甲基、双环[3.3.0]辛-3-基甲基、双环[4.1.0]庚-1-基乙基、双环[4.1.0]庚-2-基乙基、双环[4.1.0]庚-3-基乙基、双环[4.1.0]庚-7-基乙基、双环[3.3.0]辛-1-基乙基、双环[3.3.0]辛-2-基乙基、双环[3.3.0]辛-3-基乙基、双环[3.2.1]辛-1-基甲基、双环[3.2.1]辛-2-基甲基、双环[3.2.1]辛-3-基甲基、双环[3.2.1]辛-8-基甲基、双环[4.4.0]癸-1-基甲基、双环[4.4.0]癸-2-基甲基、双环[4.4.0]癸-3-基甲基、双环[4.3.0]壬-1-基甲基、双环[4.3.0]壬-2-基甲基、双环[4.3.0]壬-3-基甲基、双环[4.3.0]壬-7-基甲基、双环[3.3.1]壬-1-基甲基、双环[3.3.1]壬-2-基甲基、双环[3.3.1]壬-3-基甲基、双环[3.3.1]壬-9-基甲基、双环[3.1.0]己-1-基甲基、双环[3.1.0]己-2-基甲基、双环[3.1.0]己-3-基甲基、双环[3.1.0]己-6-基甲基等双环烷基环上的任意氢原子被低级烷基取代的双环烷基烷基；双环[4.1.0]庚-1-基乙烯基、双环[4.1.0]庚-2-基乙烯基、双环[4.1.0]庚-3-基乙烯基、双环[4.1.0]庚-7-基乙烯基等双环烷基环上的任意氢原子被低级烷基取代的双环烷基链烯基；环丙基丙炔基、环丙基丁炔基、环丙基戊炔基、环丙基己炔基、环丙基庚炔基、环丁基丙炔基、环丁基丁炔基、环丁基戊炔基、环戊基丙炔基、环戊基丁炔基、环戊基戊炔基、环己基丙炔基、环己基丁炔基、环己基戊炔基等环烷基炔基；环丙烯基乙基、环丙烯基丙基、环丙烯基丁基、环丙烯基戊基、环丙烯基己基、环丙烯基庚基、环丁烯基甲基、环丁烯基乙基、环丁烯基丙基、环戊烯基甲基、环己烯基甲基、环己烯基乙基、环庚烯基甲基、环庚烯基乙基、环辛烯基甲基、环辛烯基乙基、(1-甲基-1-环戊烯基)甲基、(1-甲基-2-环戊烯基)甲基、(1-甲基-3-环戊烯基)甲基、(2-甲基-1-环戊烯基)甲基、(2-甲基-2-环戊烯基)甲基、(2-甲基-3-环戊烯基)甲基、(2-甲基-4-环戊烯基)甲基、(2-甲基-5-环戊烯基)甲基、(3-甲基-1-环戊烯基)甲基、(3-甲基-2-环戊烯基)甲基、(3-甲基-3-环戊烯基)甲基、(3-甲基-4-环戊烯基)甲基、(3-甲基-5-环戊烯基)甲基、(1-甲基-1-环己烯基)甲基、(1-甲基-2-环己烯基)甲基、(1-甲基-3-环己烯基)甲基、(2-甲基-1-环己烯基)甲基、(2-甲基-2-环己烯基)甲基、(2-甲基-3-环己烯基)甲基、(2-甲基-4-环己烯基)甲基、(2-甲基-5-环己烯基)甲基、(2-甲基-6-环己烯基)甲基、(3-甲基-1-环己烯基)甲基、(3-甲基-2-环己烯基)甲基、(3-甲基-3-环己烯基)甲基、(3-甲基-4-环己烯基)甲基、(3-甲基-5-环己烯基)甲基、(3-甲基-6-环己烯基)甲基、(4-甲基-1-环己烯基)甲基、(4-甲基-2-环己烯基)甲基、(4-甲基-3-环己烯基)甲基、(1-甲基-1-环庚烯基)甲基、(1-甲基-2-环庚烯基)甲基、(1-甲基-3-环庚烯基)甲基、(1-甲基-4-环庚烯基)甲基、(2-甲基-1-环庚烯基)甲基、(2-甲基-2-环庚烯基)甲基、(2-甲基-3-环庚烯基)甲基、(2-甲基-4-环庚烯基)甲基、(2-甲基-5-环庚烯基)甲基、(2-甲基-6-环庚烯基)甲基、(2-甲基-7-环庚烯基)甲基、(3-甲基-1-环庚烯基)甲基、(3-甲基-2-环庚烯基)甲基、(3-甲基-3-环庚烯基)甲基、(3-甲基-4-环庚烯基)甲基、(3-甲基-5-环庚烯基)甲基、(3-甲基-6-环庚烯基)甲基、(3-甲基-7-环庚烯基)甲基、(4-甲基-1-环庚烯基)甲基、(4-甲基-2-环庚烯基)甲基、(4-甲基-3-环庚烯基)甲基、(4-甲基-4-环庚烯基)甲基、(4-甲基-5-环庚烯基)甲基、(4-甲基-6-环庚烯基)甲基、(4-甲基-7-环庚烯基)甲基、(1-甲基-1-环辛烯基)甲基、(1-甲基-2-环辛烯基)甲基、(1-甲基-3-环辛烯基)甲基、(1-甲基-4-环辛烯基)甲基、(2-甲基-1-环辛烯基)甲基、(2-甲基-2-环辛烯基)甲基、(2-甲基-3-环辛烯基)甲基、(2-甲基-4-环辛烯基)甲基、(2-甲基-5-环辛烯基)甲基、(2-甲基-6-环辛烯基)甲基、(2-甲基-7-环辛烯基)甲基、(2-甲基-8-环辛烯基)甲基、(3-甲基-1-环辛烯基)甲基、(3-甲基-2-环辛烯基)甲基、(3-甲基-3-环辛烯基)甲基、(3-甲基-4-环辛烯基)甲基、(3-甲基-5-环辛烯基)甲基、(3-甲基-6-环辛烯基)甲基、(3-甲基-7-环辛烯基)甲基、(3-甲基-8-环辛烯基)甲基、(4-甲基-1-环辛烯基)甲基、(4-甲基-2-环辛烯基)甲基、(4-甲基-3-环辛烯基)甲基、(4-甲基-4-环辛烯基)甲基、(4-甲基-5-环辛烯基)甲基、(4-甲基-6-环辛烯基)甲基、(4-甲基-7-环辛烯基)甲基、(4-甲基-8-环辛烯基)甲基、(5-甲基-1-环辛烯基)甲基、(5-甲基-2-环辛烯基)甲基、(5-甲基-3-环辛烯基)甲基、(5-甲基-4-环辛烯基)甲基等环链烯基环上的任意氢原子被低级烷基取代的环链烯基烷基；双环[4.1.0]庚-2-烯-1-基甲基、双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基甲基、双环[4.1.0]庚-4-烯-1-基甲基、双环[4.1.0]庚-3-烯-2-基甲基、双环[4.1.0]庚-4-烯-2-基甲基、双环[4.1.0]庚-2-烯-3-基甲基、双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基甲基、双环[4.1.0]庚-4-烯-3-基甲基、双环[4.1.0]庚-2-烯-7-基甲基、双环[3.3.0]辛-2-烯-2-基甲基、双环[3.3.0]辛-2-烯-3-基甲基、双环[4.1.0]庚-2-烯-1-基乙基、双环[4.1.0]庚-2-烯-1-基乙基、双环[4.1.0]庚-2-烯-2-基乙基、双环[4.1.0]庚-2-烯-3-基乙基、双环[4.1.0]庚-2-烯-4-基乙基、双环[4.1.0]庚-2-烯-7-基乙基、双环[3.3.0]辛-2-烯-1-基乙基、双环[3.3.0]辛-2-烯-2-基乙基、双环[3.3.0]辛-2-烯-3-基乙基等双环链烯基环上的任意氢原子被低级烷基取代的双环链烯基烷基；双环[4.1.0]庚-2-烯-1-基乙烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯-1-基乙烯基、双环[4.1.0]庚-4-烯-1-基乙烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯-2-基乙烯基、双环[4.1.0]庚-4-烯-2-基乙烯基、双环[4.1.0]庚-2-烯-3-基乙烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯-3-基乙烯基、双环[4.1.0]庚-4-烯-3-基乙烯基、双环[4.1.0]庚-2-烯-7-基乙烯基、双环[3.3.0]辛-2-烯-2-基乙烯基、双环[3.3.0]辛-2-烯-3-基乙烯基等双环链烯基环上的任意氢原子被低级烷基取代的双环链烯基链烯基；环丙烯基丙烯基、环丙烯基丁烯基、环丁烯基丁烯基、环戊烯基丙烯基、环戊烯基丁烯基、环丙烯基戊烯基、环丙烯基己烯基、环丙烯基庚烯基、环丁烯基丙烯基、环己烯基丙烯基、环己烯基丁烯基等环链烯基链烯基；环丙烯基丙炔基、环丙烯基丁炔基、环丙烯基戊炔基、环丙烯基己炔基、环丙烯基庚炔基、环丁烯基丙炔基、环丁烯基丁炔基、环戊烯基丙炔基、环戊烯基丁炔基、环己烯基丙炔基、环己烯基丁炔基等环链烯基炔基等。
上述通式[I]中，
(1)Ar表示环上任意1～2个氢原子被选自卤原子和低级烷基的取代基取代的苯基，或者具有1～2个选自氧原子、氮原子和硫原子等杂原子的5或6元芳香杂环基，其中，优选环上任意1～2个氢原子被选自氟原子和甲基的取代基取代的苯基，或者2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡唑基、4-吡唑基、3-异噁唑基、5-异噁唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基。
(2)R1为3～6个碳原子的环烷基或3～6个碳原子的环链烯基，特别优选环丙基、环丁基、环戊基或环戊烯基。
(3)X为O或NH，其中优选NH。
(4)R2为5～15个碳原子的饱和或不饱和脂肪族烃基，其中优选下式[II]所示的基团。
Figure A9619497000171
式中，Q为1～4个碳原子的基团，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基或四亚甲基等，
Ra和Rc分别为氢原子，或者Ra和Rc一起形成单键，
Rb、Rd和Re相同或不同，分别为氢原子、低级烷基或3～8个碳原子的环烷基、环链烯基、双环烷基或双环链烯基，或者Rb与Rd或Rd与Re分别一起形成3～8个碳原子的环烷基、环链烯基、双环烷基或双环链烯基。
作为本发明的式[I]化合物的具体例子，除了后述实施例中公开的之外，可以举出以下示例的化合物。
N-[1-(3-甲基己基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(5-甲基己基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(3，3-二甲基庚基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(2-甲基庚基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(3-甲基庚基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(3-乙基己基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(3-乙基庚基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(E)-(3-甲基-2-己烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(Z)-(3-甲基-2-己烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(E)-(4-甲基-3-辛烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(Z)-(4-甲基-3-辛烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(E)-(3-甲基-3-己烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(Z)-(3-甲基-3-己烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(3-己炔基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(3-甲基-4-戊炔基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-[2-(2-甲基环戊基)乙基]哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(3-环己基丙基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-(1-环庚基甲基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-(3-呋喃基)-2-羟基乙酰胺、
N-(1-环庚基甲基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2-(3-吡唑基)乙酰胺、
N-(1-环庚基甲基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2-(4-吡唑基)乙酰胺、
N-(1-环庚基甲基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2-(3-异噁唑基)乙酰胺、
N-(1-环庚基甲基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2-(4-异噁唑基)乙酰胺、
N-(1-环庚基甲基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2-(5-异噁唑基)乙酰胺、
N-(1-环庚基甲基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2-(3-异噻唑基)乙酰胺、
N-(1-环庚基甲基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2-(4-异噻唑基)乙酰胺、
N-(1-环庚基甲基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2-(5-异噻唑基)乙酰胺、
N-(1-环庚基甲基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2-(2-咪唑基)乙酰胺、
N-(1-环庚基甲基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2(4-咪唑基)乙酰胺、
N-(1-环庚基甲基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2(2-噁唑基)乙酰胺、
N-(1-环庚基甲基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2-(4-噁唑基)乙酰胺、
N-(1-环庚基甲基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2-(5-噁唑基)乙酰胺、
N-(1-环庚基甲基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2-(5-噻唑基)乙酰胺、
N-(1-环庚基甲基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2-(3-吡啶基)乙酰胺、
N-(1-环庚基甲基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2-(4-吡啶基)乙酰胺、
N-(1-环庚基甲基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2-(3-哒嗪基)乙酰胺、
N-(1-环庚基甲基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2-(4-哒嗪基)乙酰胺、
N-(1-环庚基甲基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2-(2-嘧啶基)乙酰胺、
N-(1-环庚基甲基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2-(4-嘧啶基)乙酰胺、
N-(1-环庚基甲基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2-(2-吡嗪基)乙酰胺、
N-(1-环庚基甲基哌啶-4-基)-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-(1-环庚基甲基哌啶-4-基)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(3-环己烯基)甲基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(2-环庚烯基)甲基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(3-环庚烯基)甲基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(4-环庚烯基)甲基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(3-环亚丁基丙基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(3-环亚戊基乙基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(E)-(4-环戊基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(Z)-(4-环戊基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(E)-(3-环戊基-2-丙烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(Z)-(3-环戊基-2-丙烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(E)-(4-环戊基-2-丁烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(Z)-(4-环戊基-2-丁烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(3-环戊基-2-丙烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-[1-(4-环戊基-2-丁炔基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-{1-[2-(1-环戊烯基)乙基]哌啶-4-基}-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-{1-[2-(5-甲基-1-环戊烯基)乙基]哌啶-4-基}-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-{1-[(Z)-3-(1-环己烯基)-2-丙烯基]哌啶-4-基}-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-{1-[(E)-3-(1-环己烯基)-2-丙烯基]哌啶-4-基}-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-{1-[(E)-4-(3-环己烯基)-3-丁烯基]哌啶-4-基}-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-{1-[(Z)-4-(3-环己烯基)-3-丁烯基]哌啶-4-基}-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-{1-[3-(1-环己烯基)-2-丙炔基]哌啶-4-基}-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
N-{1-[4-(3-环己烯基)-3-丁炔基]哌啶-4-基}-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺等。
本发明的化合物根据其取代形式，存在着旋光异构体、非对映异构体、几何异构体等立体异构体，本发明的化合物包括所有这些立体异构体和他们的混合物。
而且，本发明的化合物可以以可药用的盐的形态存在，作为这种盐，可以举出例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐等无机酸盐；例如马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐等有机羧酸盐；例如甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等有机磺酸盐等。
本发明的上述通式[I]的化合物，可以采用以下方法来制造，例如：
(a)使通式[III]所示的羧酸或其反应性衍生物与通式[IV]所示的化合物或其盐反应，然后，在R20为具有保护或未保护羰基(才キソ基)的2～14个碳原子的饱和或不饱和脂肪族烃基的场合下，根据需要使获得的生成物脱保护后，进行Wittig反应，再根据需要使存在的双键还原：
Figure A9619497000221
(式中，Ar和R1具有上述含义)(式中，R20为5～15个碳原子的饱和或不饱和脂肪族烃基或具有保护或未保护羰基的2～14个碳原子的饱和或不饱和脂肪族烃基，X具有上述含义)或者
(b)使上述通式[III]的羧酸或其反应性衍生物与通式[V]所示的化合物或其盐反应，使获得的通式[V1]所示的化合物脱保护后，根据需要与通式[VII]或[VIII]所示的化合物在碱的存在下反应，接着，在使R20为具有保护或未保护羰基的2～14个碳原子的饱和或不饱和脂肪族烃基的式[VII]化合物或式[VIII]化合物反应的场合下，根据需要使获得的生成物脱保护，然后进行Wittig反应，可进一步根据需要使存在的双键还原：
Figure A9619497000231
(式中，E为亚氨基的保护基，X具有上述含义)
Figure A9619497000232
(式中，Ar、R1、X和E具有上述含义)
R20-L                   [VII]  或
R21-CH＝CR22-COR23    [VIII](式中，R21和R22相同或不同，分别为氢原子或低级烷基，R23为氢原子或1～12个碳原子的饱和或不饱和脂肪族烃基，L为离去基、R20具有上述含义)或者
(c)将上述通式[VI]化合物脱保护后，进行被通式[IX]所示的化合物还原的烷基化反应。
R24-CHO              [IX](式中，R24为4～14个碳原子的饱和或不饱和脂肪族烃基)
上述式[IV]和[VII]中，作为R20所示的“具有保护或未保护羰基的2～14个碳原子的饱和或不饱和脂肪族烃基”，包括例如CH2CHO、CH2CH2CHO、CH2CH2-CO-CH3等亚烷基链中具有羰基的基团或者CH2-CH(OR6)(OR7)、CH2CH2-CH(OR6)(OR7)、CH2C(CH3)(OR6)(OR7)(此处，R6和R7分别为低级烷基或者R6和R7一起形成亚乙基或三亚甲基)等烷基链上具有以缩醛或缩酮形式被保护的羰基的脂肪族烃基。
而且，上述式[VII]中，作为L所示的“离去基”，可以举出例如氯原子、溴原子、碘原子等卤原子；甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基等。
另外，上述式[V]和[VI]中，作为E所示的“亚氨基的保护基”，可以举出例如苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基；例如甲酰基、乙酰基、丙酰基等低级链烷酰基；例如苯基乙酰基、苯氧基乙酰基等芳基链烷酰基；例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等低级烷氧羰基；例如2-丙烯氧羰基等链烯氧羰基；例如苄氧羰基、对硝基苄氧羰基等芳烷氧羰基；例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低级烷基甲硅烷基等，特别优选叔丁氧羰基、苄氧羰基等。
上述制造步骤(a)中，在适当的缩合剂存在下，使式[III]羧酸与式[IV]化合物或其盐反应，获得下述通式[X]所示的偶合化合物。
Figure A9619497000241
(式中，Ar、R1、X和R20具有上述含义)
上述缩合反应中，作为起始原料使用的式[III]羧酸，可采用例如S.B.Kadin的方法[《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，27卷，240-245页(1962年)]等容易地制造。
而且，作为上述反应中所用的缩合剂，可以举出在羧基与羟基或氨基之间进行缩合反应时有机合成化学领域中通常使用的缩合剂，例如N，N′-二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺、二苯基磷酰基叠氮化物、二吡啶基二硫化物-三苯基膦等，特别优选1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺。
这些缩合剂的用量没有严格的限制，通常情况下，对于式[III]化合物1摩尔来说，可以在1～5当量，特别优选1～2当量的范围。
而且，上述缩合反应可根据需要在碱的存在下实施，作为所用的碱，可以举出例如吡啶、4-二甲胺基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹啉、异喹啉等芳香族胺类，特别优选4-二甲胺基吡啶。
该缩合反应优选在惰性溶剂中进行，作为这种惰性有机溶剂，可以举出例如乙醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷、苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、或者上述溶剂的混合物，特别优选乙醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷。
反应温度通常可在-70℃至反应所用溶剂的沸点，优选-20℃～100℃的范围内，在这种条件下的反应通常可以在5分钟～7天，优选10分钟～24小时内结束。
式[III]化合物与式[IV]化合物或其盐的使用比例没有严格的限制，可根据这些化合物的种类和所用反应条件等而改变，通常情况下，式[III]化合物约1摩尔，式[IV]化合物或其盐可以使用1～5摩尔，优选1～2摩尔。
而且，上述式[X]偶合化合物可以通过将式[III]羧酸转变成反应性衍生物之后，与式[IV]化合物或其盐缩合来获得。
作为式[III]羧酸的反应性衍生物，可以举出例如酯化或酰胺化反应中用于使羧基活化的有机合成化学领域中通常使用的化合物，例如混合酸酐、活性酯、活性酰胺等。
式[III]羧酸的混合酸酐可采用常规方法使式[III]羧酸与例如氯代碳酸乙酯等氯代碳酸烷基酯；乙酰氯、三甲基乙酰氯等脂肪族酰氯等反应而获得，活性酯可采用常规方法，在例如N，N′-二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺、二苯基磷酰叠氮化物、二吡啶基二硫化物-三苯基膦等缩合剂的存在下，使式[III]羧酸与例如N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基苯并三唑等N-羟基化合物；4-硝基苯酚、2，4-二硝基苯酚、2，4，5-三氯苯酚、五氯苯酚等苯酚化合物等反应而获得，活性酰胺可采用常规方法，使式[III]羧酸与例如1，1′-羰基二咪唑、1，1′-羰基二(2-甲基咪唑)等反应而获得。
式[III]羧酸的反应性衍生物与式[IV]化合物或其盐的缩合反应优选在惰性溶剂中进行，作为这种惰性有机溶剂，可以举出例如乙醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷、苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷或上述溶剂的混合物，特别优选乙醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷等。
反应温度通常可在-70℃至反应所用溶剂的沸点，优选-20℃～100℃的范围内。
而且，式[III]羧酸的反应性衍生物与式[IV]化合物或其盐的使用比例没有严格的限制，可根据该反应性衍生物的种类等而改变，通常情况下，式[III]羧酸的反应性衍生物约1摩尔，式[IV]化合物或其盐可以使用1～5摩尔，优选1～2摩尔。
上述缩合反应中，在作为式[IV]化合物使用R20为5～15个碳原子的饱和或不饱和脂肪族烃基的化合物的场合下，可直接获得R20具有上述含义的式[X]化合物，即，本发明的式[I]化合物。
另一方面，在作为式[IV]化合物使用R20为具有保护或未保护羰基的2～14个碳原子的饱和或不饱和脂肪族烃基的化合物的场合下，将获得的R20具有上述含义的式[X]化合物，直接地或除去保护基后进行Wittig反应，然后根据需要，使存在的双键还原，由此可获得本发明的式[I]化合物。
式[X]化合物中从被保护的羰基上除去保护基，通常可在含水溶剂中，用无机酸、有机酸、弱酸性盐等来进行，作为这种无机酸，可以举出例如盐酸、硫酸等，作为有机酸，可以举出例如对甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、醋酸等，作为这种弱酸性盐，可以举出例如氯化铵、对甲苯磺酸吡啶鎓盐等。作为含水溶剂，优选含水甲醇、含水乙醇、含水四氢呋喃、含水二噁烷等。反应通常使用催化剂量～5当量、优选催化剂量～1当量的酸或盐，在0℃～100℃、优选在室温～50℃下进行。
而且，Wittig反应是这样进行的：例如，由被氯原子、溴原子或碘原子取代的1～12个碳原子的饱和或不饱和脂肪族烃与三苯基膦形成的鏻盐在惰性溶剂中，用适当的碱处理，获得内鎓化合物，使其与除去适当保护基的式[X]化合物反应。作为该惰性溶剂，可以举出例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、己烷、甲苯、苯、N，N-二甲基甲酰胺等。而且，作为这种碱，可以使用例如氢化钠、氢化钾、氨基化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等，优选使用氢化钠、叔丁醇钾、正丁基锂等。上述生成内鎓化合物的反应和Wittig反应的反应温度，通常都为-25℃～100℃，优选0℃～50℃，对于式[X]羰基化合物来说，内鎓化合物通常使用1～5当量，优选1～2当量。
另外，如上获得的化合物，其哌啶环的N-取代基中存在的双键，可根据需要经过还原成为饱和键。这种双键的还原通常可以这样进行：在例如甲醇、乙醇、水、醋酸等惰性溶剂或其混合溶剂中，使用例如钯-碳催化剂、氢氧化钯、阮内镍、氧化铂催化剂等催化剂，在优选约1～约20kg/cm2的氢压下，在优选约0℃～约40℃的温度下催化还原10分钟～24小时。
而且，制造步骤(b)中，第一阶段中式[III]羧酸或其反应性衍生物与式[V]哌啶衍生物的缩合反应，可以与制造步骤(a)中式[III]羧酸或其反应性衍生物与式[IV]化合物的缩合反应同样地进行。
接着，由该缩合反应所获的上述式[VI]化合物被除去亚氨基的保护基。
从式[VI]化合物中除去亚氨基保护基可采用其本身已知的方法，例如，《有机合成中的保护基》(Protective Groups in OrganicSynthesis)，T.W.Greene著，John Wiley&Sons社(1981年)等记载的方法或以其为基准的方法来进行，例如，用酸或碱加溶剂分解、用氢化金属配合物等的化学还原、用钯-碳催化剂、阮内镍催化剂等的催化还原等。
用酸进行的加溶剂分解通常可以在例如二氯甲烷、苯甲醚、四氢呋喃、二噁烷、甲醇、乙醇等惰性溶剂或它们与水的混合溶剂中或者在无溶剂的条件下，在优选约0℃～约100℃的温度下，用例如甲酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸等酸类处理10分钟～24小时。
用碱进行的加溶剂分解通常可以在例如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷等对反应无不良影响的惰性溶剂或它们与水的混合溶剂中，在优选约-20℃～约80℃的温度下，用例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐等作用10分钟～24小时。
催化还原的进行通常可以在例如甲醇、乙醇、水、醋酸等惰性溶剂或其混合溶剂中，在优选约1～约20kg/cm2的氢压下，在优选约0℃～40℃的温度下，用例如钯-碳催化剂、氢氧化钯、阮内镍、氧化铂催化剂等催化剂催化还原10分钟～24小时。
在第二阶段中，根据需要在碱的存在下，使这样获得的通式[XI]所示的化合物与式[VII]或[VIII]化合物进行反应。(式中，Ar、R1和X具有上述的含义)
式[XI]化合物与式[VII]或[VIII]化合物的反应，在适当的溶剂中，通常使用大约等摩尔量或任一方稍微过量(例如式[XI]化合物约1摩尔，式[VII]或式[VIII]化合物1～1.3摩尔的比例)地来进行，也可根据需要使任一方大量过剩地来进行。而且，可根据需要使用适当的碱或反应助剂来进行。
作为溶剂，可以举出例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烃类；二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、六甲基磷酰三胺等非质子性极性溶剂，或者它们的混合溶剂等。
作为所用的碱，可以举出例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐；例如碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；例如三甲胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氯杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等脂肪族叔胺；例如吡啶、4-二甲胺基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹啉、异喹啉等芳香族胺类，特别优选N，N-二异丙基乙胺、三乙胺。
作为上述反应中使用的反应助剂，可以举出例如碘化锂、碘化钠、碘化钾等碱金属碘化物，特别优选碘化钾。
通常情况下，反应温度可以使用约0℃～溶剂的沸点的温度，反应时间可以是10分钟～48小时，也可根据需要采用该范围以上或以下的条件。
这样，在上述第二阶段的反应中，在将R20为5～15个碳原子的饱和或不饱和脂肪族烃基的式[VII]化合物用作起始原料的场合下，可直接获得本发明的式[I]化合物。
另一方面，在使用R20为具有保护或未保护羰基的2～14个碳原子的脂肪族烃基的式[VII]化合物或式[VIII]化合物的场合下，将所获生成物直接地或将存在的羰基保护基除去后进行Wittig反应，接着，根据需要再将脂肪族烃链中存在的双键还原，由此可获得本发明的式[I]化合物。上述的除去羰基保护基、Wittig反应和还原双键可按与制造步骤(a)中的上述步骤同样地进行。
另外，制造步骤(c)中上述式[XI]化合物被式[IX]醛还原的烷基化反应，通常在对反应无不良影响的惰性溶剂中进行，作为该惰性溶剂，可以举出例如甲醇、乙醇等醇类；例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；苯、甲苯等芳香族烃类，或者它们的混合溶剂等，特别优选甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯等。
反应温度通常可以为约-30℃～约200℃，优选约0℃～约100℃，反应时间通常可以为10分钟～7天，优选10分钟～24小时。
上述还原的烷基化反应，优选在易生成席夫碱的弱酸性下进行，作为调节pH值用的酸，可以举出例如对甲苯磺酸、盐酸、醋酸、三氟醋酸等。
还原的烷基化可以用例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化锂铝等氢化金属配合物等或者用例如钯-碳催化剂、阮内镍催化剂等进行催化还原，优选用例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠等氢化金属配合物进行。特别地，在易生成席夫碱的弱酸性下进行还原反应的场合下，在酸性下优选使用较稳定的氰基硼氢化钠等。
作为还原剂使用氢化金属配合物的场合下，还原剂的用量，对于式[XI]化合物1摩尔来说，通常可以为1摩尔～过剩摩尔数，优选1～10摩尔。
以上所述的制造步骤(a)、(b)和(c)中获得的式[I]化合物，可采用其本身已知的方法来精制分离，例如采用用硅胶、吸附树脂等的柱色谱法、液相色谱法、薄层色谱法、溶剂萃取或重结晶·再沉淀等常用的分离手段。
而且，本发明的化合物和中间体作为旋光异构体、非对映异构体、几何异构体等立体异构体而存在，本发明的化合物包括立体异构的纯物质及其混合物。
本发明的化合物和中间体为外消旋体的场合下，其光学离析可通过用手性载体的高效液相色谱或使非对映异构体的盐分级结晶等通常手段来达到。
采用上述方法获得的通式[I]化合物可采用常规方法形成可药用的盐，或者相反由盐变成游离胺也可以按照常规方法来进行。
本发明的式[I]化合物显示出强力且选择的毒蕈碱受体结合阻碍作用，并且在试管内和在活体内都显示出毒蕈碱受体拮抗作用。本发明的化合物所具有的这种作用，采用以下所示的毒蕈碱受体结合阻碍试验和毒蕈碱受体拮抗试验来证实。这些试验中，阻碍作用和拮抗作用是当将毒蕈碱M1受体与标记配体[3H]-替伦折平的结合、毒蕈碱M2受体和毒蕈碱M3受体与标记配体[3H]-N-甲基莨菪胺的结合抑制到50％时，由被检化合物的浓度(IC50)计算出的离解常数(Ki)求出的。毒蕈碱受体结合阻碍试验1)膜标本的制备
将体重250g～350g左右的SD系雄性大鼠[日本チヤ-ルスリバ-(株)制]宰杀后，摘出大脑皮质、心脏和泪腺，在冰冷的含有5倍量的50mM Tris-HCl、5mM氯化镁、1mM乙二胺四乙酸三钠、20％蔗糖的缓冲液(pH 7.4)中，用ポリトロン(设定5)均化。将其以3,000×g，4℃下离心分离15分钟，用纱布过滤上层清液，然后再以100,000×g，4℃下超离心分离45分钟。将获得的沉淀悬浮于冰冷的含有50mM Tris-HCl、5mM氯化镁的缓冲液(pH 7.4，以下简称为三羟甲基氨基甲烷缓冲液)中，以100,000×g，4℃下超离心分离45分钟，将获得的沉淀按50mg/ml的量悬浮于三羟甲基氨基甲烷缓冲液中，在-80℃下保存直到使用。以后使用时经融解后进行结合阻碍试验。2)毒蕈碱M1受体结合阻碍试验
将Hargreaves的方法[《英国药学杂志》(Br.J.Pharmacol.)，107卷，494～501页(1992年)]进行改良。即，将大脑皮质膜标本、1nM[3H]-替伦折平，(85Ci/mmol，New England Nuclear制)和被检化合物在0.5ml的三羟甲基氨基甲烷缓冲液中，在室温(约20～25℃)下培育120分钟，然后加入0.5ml冰冷的三羟甲基氨基甲烷缓冲液，用玻璃过滤器(Packardユニフイルタ-プレ-トGF/C)抽吸过滤，用1ml冰冷的三羟甲基氨基甲烷缓冲液洗涤4次。将过滤器在50℃下干燥1小时，然后加入闪烁体(Packardマイクロシンチ0)，用微板闪烁计数器(Packardトップカウント)测定吸附在过滤器上的[3H]-替伦折平的放射活性。另外，添加10μM哌吡苯氮，求出[3H]-替伦折平与受体的非特异结合。本发明化合物与毒蕈碱M1受体的结合亲合性，按照Cheng和Prusoff的方法[《生化药学》(Biochem.Pharmacol.)，22卷，3099～3108页(1973年)，由标识配体[3H]-替伦折平结合抑制到50％时，由被检化合物的浓度(IC50)计算出的离解常数(Ki)求出的。3)毒蕈碱M2受体结合阻碍试验
作为膜标本使用心脏膜标本，作为标识配体使用0.2nM[3H]-N-甲基莨菪胺(84Ci/mmol，New England Nuclear制)，除此之外，按与上述2)的毒蕈碱M1受体结合阻碍试验相同的方法进行。另外，添加1μM  N-甲基莨菪胺，求出[3H]-N-甲基莨菪胺的受体非特异结合。4)毒蕈碱M3受体结合阻碍试验
作为膜标本使用泪腺膜标本，作为标识配体使用0.2nM[3H]-N-甲基莨菪胺，除此之外，按与上述2)的毒蕈碱M1受体结合阻碍试验相同的方法进行。另外，添加1μM N-甲基莨菪胺，求出[3H]-N-甲基莨菪胺的受体非特异结合。表1  毒蕈碱M1、M2和M3受体结合阻碍作用
    Ki(nM)   M1/M3   M2/M3
    M1     M2     M3
实施例1的化合物     45     860     8.9     5.0     96
实施例16的化合物     13     302     3.1     4.2     97
实施例22的化合物     120     1400     9.2     13.0     152
实施例28的化合物     6.0     190     2.0     3.0     96
实施例29的化合物     40     1100     4.1     10     270
实施例32的化合物     84     2300     11     7.9     220
从上述表1所示结果看出，本发明的化合物对毒蕈碱M3受体比对M1和M2受体具有更强的拮抗作用。毒蕈碱M1受体拮抗试验(试管内)1)摘出的雄兔输精管中M1受体拮抗试验
本试验方法按照常规方法进行。在戊巴比妥的麻醉下，使日本白化病雄兔(3kg左右)由大腿动脉处失血致死，摘出输精管。输精管标本使用接近前列腺的部分(长1cm)。在20ml的装满克-亨氏(クレブス-ヘンゼライト)营养液[95％O2、5％CO2通气，32℃，含有1μM育亨宾(α2拮抗药)]的马格纳斯管内，使标本的初期张力为1.0g地在长轴方向悬垂。标本的张力按等长度记录。经过30分钟平衡后，每隔20秒用偶极电极进行电刺激(0.5ms，30V)引起收缩。电刺激引起的收缩稳定后，观察3次用McN A-343(2.5×10-6M，M1选择的显效药)形成的收缩抑制反应(平均反应)。用新鲜营养液洗涤，待收缩回复之后，从低浓度直到以3倍用量获得最大反应地累积投与McN A-343(10-7～10-5M)，获得对比用量反应曲线。用新鲜营养液洗涤，待收缩回复后，用被检化合物处置，10分钟之后再次累积投与McN A-343。由McN A-343引起的反应，将McN A-343投与前的收缩量作为100％。从用被检化合物处置的用量反应曲线的偏移程度求出被检化合物的拮抗效力(KB值)。2)摘出的大鼠右心房中M2受体拮抗试验
本试验方法按照常规方法进行。使SD系雄性大鼠(300～500g)失血致死，摘出右心房。在20ml的装满克-亨氏营养液(95％O2、5％CO2通气，32℃)的马格纳斯管内，使标本的初期张力为0.5g地等长度悬垂。使用心跳计记录跳动次数。经过30分钟平衡后，从低浓度至3倍用量地累积投与碳酰胆碱(10-9～10-6M)，测定跳动次数的减少，获得对比用量反应曲线。用新鲜营养液洗涤，待跳动次数回复之后，投与被检化合物，10分钟之后再累积投与碳酰胆碱。由碳酰胆碱引起的反应，将碳酰胆碱投与前的跳动次数作为100％。从用本发明化合物处置的用量反应曲线的偏移程度求出被检化合物的拮抗效力(KB值)。3)摘出的大鼠气管中气道M3受体拮抗试验
本试验方法按照常规方法进行。使SD系雄性大鼠(300～500g)失血致死，摘出气管。使气管形成2mm宽的环状，然后从气管腹侧的软骨部分切开，制成横切标本。在5ml的装满克-亨氏营养液(95％O2、5％CO2通气，32℃)的马格纳斯管内，使标本的初期张力为1.0g、静止张力为0.6g地悬垂。等长度地记录标本的张力。经过1小时平衡后，用10-4M的碳酰胆碱使其收缩2次，将第2次的碳酰胆碱收缩作为标准收缩。用新鲜营养液洗涤，待回复到基线后，投与被检化合物(或不处置)，从10分钟后起以3倍用量累积投与碳酰胆碱(10-8～10-3M)，获得用量反应曲线。用量反应曲线将各标本的标准收缩作为100％。用被检化合物处置的用量反应曲线的偏移程度求出本发明化合物的拮抗效力(KB值)。4)摘出的大鼠回肠中肠管M3受体拮抗试验
使SD系雄性大鼠(300～500g)失血致死，摘出回肠，制成长2cm的标本。在20ml装满克-亨氏营养液(95％O2、5％CO2通气，32℃)的马格纳斯管内，使标本的负荷为0.5g地悬垂。等张力地记录标本的张力。经过1小时平衡后，用10-4M的碳酰胆碱使其收缩2次，将第2次的碳酰胆碱收缩作为标准收缩。用新鲜营养液洗涤，待回复到基线后，投与被检化合物(或不处置)，从10分钟后起从低浓度至3倍用量累积投与碳酰胆碱(10-8～10-3M)，获得用量反应曲线。用量反应曲线将各标本的标准收缩表示为100％。从用被检化合物处置的用量反应曲线的偏移程度求出被检化合物的拮抗效力(KB值)。5)摘出的大鼠膀胱中膀胱M3受体拮抗试验
本试验按常规方法进行。使SD系雄性大鼠(200～400g)失血致死，摘出膀胱，沿膀胱的正轴方向切开制成标本。在5ml装满克-亨氏营养液(95％O2、5％CO2通气，32℃)的马格纳斯管内，使标本的初期张力为0.5g悬垂。等张力地记录标本的张力。经过1小时平衡后，用10-4M的碳酰胆碱使其收缩2次，将第2次的碳酰胆碱收缩作为标准收缩。用新鲜营养液洗涤，待回复到基线后，投与被检化合物(或不处置)，从10分钟后起从低浓度至3倍用量累积地投与碳酰胆碱(10-8～10-3M)，得到用量反应曲线。用量反应曲线将各标本的标准收缩表示为100％。由用被检化合物处置的用量反应曲线的偏移程度求出被检化合物的拮抗效力(KB值)。
表2  毒蕈碱受体拮抗作用(在试管内)
    KB(nM)
输精管M1 右心房M2 气管M3 回肠M3 膀胱M3  M1/M3 * M2/M3 *
实施例1的化合物     120     1500     19     24     31     6.3     79
                                                                                              *气管M3
上述表2所示结果表明，本发明的化合物分别拮抗输精管M1、心房M2、气管M3、回肠M3和膀胱M3的各种毒蕈碱受体，其作用对气管、回肠和膀胱的M3受体更具有选择性，特别是对气管M3受体的拮抗作用更强，即，本发明的化合物对气管M3受体更具选择性。毒蕈碱M3受体拮抗试验(在活体内)1)大鼠的支气管扩张作用
将8～11周龄(300～400g)的SD系雄性大鼠用尿烷(750mg/kg，i.p.)和α-氯醛糖(37.5mg/kg，i.p.)麻醉，将插管插入支气管中。并且，将插管插入右总静脉中供投入药物使用。用琥珀酰胆碱(5mg/kg，s.c.)完全抑制自主呼吸后，用Pulmonary Mechanics Model6(Buxco)测定人工换气下的气道阻力。用乙酰胆碱(50μg/kg，i.v.)引起气道阻力增加。在被检物质投与前5分钟(对照)和投与后5分钟时，分别计算乙酰胆碱诱发气道阻力增加的平均值，将对照反应作为100％。将对照组中乙酰胆碱诱发气道阻力增加抑制到50％时的用量定义为ID50值，利用概率单位分析由被检物质的用量反应曲线计算出ID50值。2)大鼠的唾液分泌抑制作用
将5～7周龄的SD系雄性大鼠用戊基巴比妥(65mg/kg，i.p.)麻醉，将插管插入右总静脉中供投入药物使用。在静脉内投与被检物质5分钟后，为了引起唾液分泌，投与碳酰胆碱(10μg/kg，i.v.)。在碳酰胆碱的投与后，立即收集大鼠的分泌唾液，持续10分钟。每隔1分钟将玻璃毛细管(Drummond，100μl)插入大鼠的口腔内进行唾液收集。由玻璃毛细管的长度换算求出唾液分泌量(75mm＝100μl)。作为对照组使用生理盐水，将对照组的碳酰胆碱诱发唾液分泌抑制到50％时的用量定义为ID50值，利用概率单位分析由被检物质的用量反应曲线计算出ID50值。3)大鼠的散瞳作用
将5～7周龄的SD系雄性大鼠用戊基巴比妥(65mg/kg，i.p.)麻醉，将插管插入右总静脉中供投入药物使用。用带有刻度的放大镜(ピュピロメ-タ)，以约0.1mm的单位测定瞳孔孔径对被检物质的最大反应。在静脉内投与被检物质后，测定相对于被检物质投与前瞳孔孔径的变化。将阿托品(30μg/kg，i.v.)投与产生的最大瞳孔孔径增加作为100％，以百分比表示被检物质产生的反应。将引起最大反应的50％的用量定义为ED50值，利用概率单位分析由被检物质的用量反应曲线计算出ED50值。4)大鼠的膀胱内压抑制作用
按照Maggi等的方法[(Drug Dev.Res.，10卷，157～170页(1987年)]进行研究。即，向8～11周龄的SD系雄性大鼠(330～370g)皮下投与尿烷(1g/kg)和α-氯醛糖(50mg/kg)将其麻醉，将药物投与用插管留置在右总静脉中。用保温板将体温保持在37度，在腹部正中剖开。用手指轻捏露出的膀胱，使膀胱内的尿液排出。预先用聚乙烯插管将针头连接到压力传感器和输液泵上，整个系统装满生理盐水。将20号针头从膀胱顶点部位插入内腔3-4mm，在膀胱内用量为0的状态下安静30分钟后，注入生理盐水(2.8ml/hr)，直到产生反映膀胱内最大压力机能的持续的收缩。然后，用手指将膀胱挤空，使其安静5分钟。将最大膀胱内压和静止状态膀胱内压之间的压差定义为PvesP。将以上操作重复至少5次以上，选出膀胱内最大压力显示稳定的动物进行被检物质的评价。在5分钟的稳定期间，静脉内投与被检物质，求出药物作用(ID25)。在药物投与5分钟后，开始注入生理盐水，使其产生排尿收缩，记录膀胱内最大压力。将被检物质投与前的对照膀胱内最大压力作为100％，求出被检物质投与后的膀胱内最大压力的抑制百分数。利用概率单位分析求出将对照膀胱内最大压力抑制到25％的用量ID25。5)大鼠的胃肠道输送抑制作用
使5～7周龄的SD系雄性大鼠绝食一夜，翌日将被检物质投与到大鼠的静脉内。5分钟之后，经口投与5％碳粉悬浮液1ml。30分钟后将大鼠断头，摘出胃肠道。测定从幽门至碳粉到达点的距离，计算出输送率。将对照组的肠道输送率抑制到15％的用量定义为ID15，利用概率单位分析由用量反应曲线求出ID15值。6)对大鼠心博徐缓的作用
将8～11周龄(300～400g)的SD系雄性大鼠用尿烷(750mg/kg，i.p.)和α-氯醛糖(37.5mg/kg，i.p.)麻醉，将插管插入支气管中。并且，将插管插入右总静脉中，用于药物投与。用琥珀酰胆碱(5mg/kg，s.c.)完全抑制自主呼吸后，测定人工换气下的心跳次数。用乙酰胆碱(50μg/kg，i.v.)引起心博徐缓。在被检物质投与前5分钟(对照)和投与后5分钟时，分别计算乙酰胆碱诱发心跳次数降低的平均值，将对照反应作为100％。将对照组中乙酰胆碱诱发心跳次数降低抑制到50％时的用量定义为ID50值，利用概率单位分析由被检物质的用量反应曲线计算出ID50值。将投与前的心博徐缓抑制到50％时的被检化合物用量作为ID50值。表3  毒蕈碱受体拮抗作用(在活体内)
气道收缩ID50(mg/kg，i.v) 唾液分泌ID50(mg/kg，i.v.)   散瞳ED50(mg/kg，i.v.) 排尿收缩ID25(mg/kg，i.v.) 胃肠道运动ID15(mg/kg，i.v.) 心博徐缓ID50(mg/kg，i.v.)
实施例1的化合物   0.023   0.19     1.4     1.3     0.67     ＞3
  阿托品异丙托品(ipratropium)   0.00430.0015   0.00220.0018   0.0180.0041   0.0270.0048   0.0190.004   0.00370.0018
上述表3所示结果表明，本发明的化合物显示出很强的支气管扩张作用，对存在毒蕈碱受体的其他组织具有选择性，而这些毒蕈碱受体与以往抗胆碱剂所具有的口渴、散瞳、胃肠道障碍、排尿障碍、心动过速等副作用有关。特别是对与毒蕈碱M2受体相关的心博徐缓反应更具选择性。另一方面，对照化合物阿托品、异丙托品(ipratropium)在此次研究的6种反应中，对任一种都显示出很强的活性，其作用不具有选择性。
从以上看出，本发明的式[I]化合物具有强力且选择性的毒蕈碱M3受体拮抗作用，作为副作用少的安全医药，特别是用于气喘、慢性气道闭塞、肺纤维症等呼吸系统疾病；伴有尿频、尿急、尿失禁等排尿障碍的泌尿系统疾病；过敏性大肠、消化道痉挛或运动机能亢进等消化系统疾病的治疗或预防的医药，可向患者经口或非经口的投与。特别地，虽然本发明的化合物显示出强力的支气管扩张作用，由于对脑、心脏等其他器官没有影响，可用作为支气管扩张剂等各种呼吸系统疾病的治疗或预防剂。
本发明的化合物，当实际用于上述疾病的治疗或预防时，可按常规方法与可药用的添加剂一起制成适于投与的剂型。作为这种添加剂，可以使用制剂领域中通常使用的各种添加剂，可以举出例如明胶、乳糖、蔗糖、氧化钛、淀粉、结晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、微晶蜡、白色软石蜡、偏硅酸铝酸镁、无水磷酸钙、柠檬酸、柠檬酸三钠、羟丙基纤维素、山梨糖醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、多山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯、固化蓖麻油、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石、植物油、苄醇、阿拉伯树胶、丙二醇、聚亚烷基二醇、环糊精或羟丙基环糊精等。
用这些添加剂进行制剂化时，作为其剂型可以举出例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或栓剂等固态制剂；例如糖浆剂、酏剂、注射剂等液体制剂等，这些制剂可按照制剂领域中通常的方法配制。另外，液体制剂也可以采用在使用时溶解或悬浮在水或其他适当媒介物中的形式来使用。而且，特别是注射剂，可以采用预先溶解或悬浮在生理盐水或葡萄糖液中的形式，也可以采用在使用时溶解或悬浮在生理盐水或葡萄糖液中使用的粉末形式，还可根据使用场合含有缓冲剂和防腐剂。
这些制剂可按总药剂的1.0～100重量％，优选1.0～60重量％的比例含有本发明化合物。而且，这些制剂也可含有治疗上有效的其他化合物。
将本发明化合物作为支气管扩张剂使用的场合下，其投与量和投与次数根据患者的性别、年龄、体重、症状程度和作为目的的治疗效果的种类和范围等而不同，一般在经口投与的场合下，成人每天优选0.1～100mg/kg一次或分几次投与，在非经口投与的场合下，优选0.001～10mg/kg一次或分几次投与。
实施例化合物的结构式
Figure A9619497000411
Figure A9619497000431
Figure A9619497000441
Figure A9619497000451
Figure A9619497000461
Figure A9619497000481
以下举出实施例具体地说明本发明，但本发明不受任何限定。实施例1
N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺的合成
步骤1.2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酸的合成
以S.B.Kadin等的方法[《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，27卷，240～245页(1962)]的方法为基准合成。
在室温下，向乙炔锂·乙二胺配合物4.23g的二甲基亚砜50ml溶液中加入环丁基苯基酮6.24g的二甲基亚砜15ml溶液，在室温下搅拌4小时。将反应液注入冰水中，用乙醚萃取，用水、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，将获得的残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷/醋酸乙酯＝20/1～9/1)精制，获得1-环丁基-1-苯基-2-丙炔-1-醇6.19g。接着，在0～5℃下，向该1-环丁基-1-苯基-2-丙炔-1-醇6.19g的水20ml溶液中加入高锰酸钾15.04g的250ml水溶液，激烈搅拌2小时。在室温下加入亚硫酸钠水溶液，将生成的沉淀在硅藻土上过滤，将获得的滤液用乙醚萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，将获得的残渣用醋酸乙酯-己烷重结晶，获得标题化合物1.4g。
步骤2.N-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺的合成
将2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酸2.69g、4-氨基-1-叔丁氧羰基哌啶2.17g、1，1′-羰基二咪唑2.09g以及4-二甲胺基吡啶1.58g在室温下溶解于N，N-二甲基甲酰胺100ml中，搅拌一夜。向反应液中加入水，用乙醚萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，将获得的残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷/醋酸乙酯＝10/1～4/1)精制，获得标题化合物2.18g。
步骤3.N-(哌啶-4-基)-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺·盐酸盐的合成
将N-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺1.0g溶解于4 N盐酸二噁烷溶液25ml中，在室温下搅拌一夜，然后减压下蒸去溶剂，获得标题化合物0.83g。
步骤4.N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺的合成
将N-(哌啶-4-基)-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺·盐酸盐0.83g、5-溴-2-甲基-2-戊烯0.42g、碘化钾42mg以及无水碳酸钾1.42g悬浮在无水N，N-二甲基甲酰胺25ml中，在70℃下搅拌3小时。冷却到室温，然后加入水，用乙醚萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，将获得的残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷/醋酸乙酯＝2/1～1/4)精制，获得标题化合物449mg。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.38-1.56(2H，m)，1.62(3H，s)，1.69(3H，s)，1.74-2.22(12H，m)，2.28-2.38(2H，m)，2.78-2.88(2H，m)，3.32-3.42(1H，m)，3.47(1H，brs)，3.68-3.81(1H，m)，5.03-5.12(1H，m)，6.18(1H，d，J＝7.9Hz)，7.25-7.38(3H，m)，7.48-7.52(2H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C23H34N2O2+H)+)：371实施例2
N-(1-己基哌啶-4-基)-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用溴己烷，采用与实施例1的步骤4同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.87(3H，t，J＝6.8Hz)，1.21-1.50(8H，m)，1.55-2.12(12H，m)，2.24-2.31(2H，m)，2.70-2.82(2H，m)，3.25-3.60(2H，m)，3.64-3.78(1H，m)，6.11(1H，d.J＝9.6Hz)，7.23-737(3H，m)，7.45-7.51(2H，m)实施例3
N-{1-[(Z)-3-己烯基]哌啶-4-基}-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用(Z)-3-己烯基甲磺酸酯，采用与实施例1的步骤4同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.32-1.51(2H，m)，1.70-2.16(12H，m)，2.16-2.27(2H，m)，2.30-2.39(2H，m)，2.72-2.85(2H，m)，3.30-3.60(2H.m)，3.65-3.79(1H，m)，5.28(1H，dtt，J＝10.7，6.9，1.3Hz)，5.42(1H，dtt，J＝10.7，7.1，1.3Hz)，6.14(1H，d，J＝7.8Hz)，7.22-7.38(3H，m)，7.45-7.51(2H，m)实施例4
N-{1-[(E)-3-己烯基]哌啶-4-基}-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用(E)-3-己烯基甲磺酸酯，采用与实施例1的步骤4同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.32-1.50(2H，m)，1.60-2.21(14H，m)，2.31-2.39(2H，m)，2.72-2.85(2H，m)，3.30-3.49(2H，m)，3.64-3.79(1H，m)，5.34(1H，dtt，J＝15.3，7.0，1.3Hz)，5.49(1H，dtt，J＝15.3，6.2，1.3Hz)，6.12(1H，d，J＝8.6Hz)，7.23-7.38(3H，m)，7.47-7.51(2H，m)实施例5
N-[1-(6-甲基-5-庚烯基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用6-甲基-5-庚烯基甲磺酸酯，采用与实施例1的步骤4同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.25-1.37(2H，m)，1.42-1.56(4H，m)，1.58(3H，s)，1.67(3H，d，J＝1.2Hz)，1.72-2.18(12H，m)，2.31-2.46(2H，m)，2.79-2.91(2H，m)，3.20-3.60(2H，m)，3.65-3.80(1H，m)，5.03-5.11(1H，m)，6，18-6.28(1H，m)，7.22-7.36(3H，m)，7.46-7.51(2H，m)实施例6
N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酰胺
使用环丁基4-氟苯基酮，采用与实施例1同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.37-1.55(2H，m)，1.61(3H，s)，1.68(3H，s)，1.72-1.97(7H，m)，2.00-2.21(5H，m)，2.31-2.36(2H，m)，2.78-2.99(2H，m)，3.20-3.50(2H，m)，3.63-3.79(1H，m)，5.01-5.09(1H，m)，6.22(1H，d，J＝8.2Hz)，6.97-7.05(2H，m)，7.44-7.51(2H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C23H33FN2O2+H)+)：389实施例7
N-[1-(5-甲基-4-己烯基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用5-甲基-4-己烯基甲磺酸酯，采用与实施例1的步骤4同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.37-1.56(4H，m)，1.58(3H，s)，1.68-2.11(15H，m)，2.26-2.34(2H，m)，2.72-2.84(2H，m)，3.30-3.55(2H，m)，3.62-3.80(1H，m)，5.05-5.12(1H，m)，6.14(1H，d，J＝7.8Hz)，7.24-7.37(3H，m)，7.46-7.52(2H，m)实施例8
N-[1-(4-甲基戊基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用1-溴-4-甲基戊烷，采用与实施例1的步骤4同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.87(6H，d，J＝6.6Hz)，1.10-1.20(2H，m)，1.34-1.60(5H，m)，1.70-2.15(10H，m)，2.24-2.33(2H，m)，2.72-2.86(2H，m)，3.30-3.60(2H，m)，3.65-3.79(1H，m)，6.13(1H，d，J＝8.1Hz)，7.22-7.38(3H，m)，7.46-7.52(2H，m)实施例9
N-[1-(4-甲基-2-戊炔基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用1-溴-4-甲基-2-戊炔，采用与实施例1的步骤4同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.15(6H，d，J＝6.9Hz)，1.30-1.55(2H，m)，1.65-2.15(8H，m)，2.15-2.35(2H，m)，2.45-2.65(1H，m)，2.68-2.85(2H，m)，3.21(2H，d，J＝3.0Hz)3.25-3.55(2H，m)，3.60-3.80(1H，m)，6.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.20-7.40(3H，m)，7.45-7.53(2H，m)实施例10
N-[1-(5-甲基-3-己炔基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用1-溴-5-甲基-3-己炔，采用与实施例1的步骤4同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.12(6H，d，J＝6.9Hz)，1.25-1.50(2H，m)，1.65-2.05(8H，m)，2.05-2.23(2H，m)，2.24-2.35(2H，m)，2.42-2.60(3H，m)，2.68-2.85(2H，m)，3.25-3.55(2H，m)，3.60-3.80(1H，m)，6.12(1H，d，J＝7.6Hz)，7.20-7.40(3H，m)，7.44-7.53(2H，m)实施例11
N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸，采用与实施例1的步骤2～4同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.80-0.95(1H，m)，1.09-1.39(6H，m)，1.45-1.98(7H，m)，1.61(3H，s)，1.68(3H，s)，2.05-2.23(4H，m)，2.31-2.45(3H，m)，2.75(1H，s)，2.80-2.92(2H，m)，3.65-3.80(1H，m)，5.01-5.09(1H，m)，6.55-6.59(1H，m)，7.23-7.38(3 H，m)，7.57-7.61(2H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C25H38N2O2+H)+)：399实施例12
N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用(4S)-4-甲基己基甲磺酸酯，采用与实施例11同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.84(3H，t，J＝7.2Hz)，0.84(3H，d，J＝6.3Hz)，1.01-1.18(3H，m)，1.18-1.38(7H，m)，1.40-1.60(4H，m)，1.60-1.74(4H，m)，1.74-1.84(2H，m)，1.86-1.96(1H，m)，2.03-2.37(2H，m)，2.28～2.45(3H，m)，2.75(1H，s)，2.80-2.92(2H，m)，3.66-3.79(1H，m)，6.58(1H，d，J＝8.3Hz)，7.23-7.28(1H，m)，7.31-7.37(2H，m)，7.57-7.61(2H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C26H42N2O2+H)+)：415实施例13
N-[1-(4，5-二甲基-4-己烯基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用4，5-二甲基-4-己烯基甲磺酸酯，采用与实施例1的步骤4同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.30-1.45(2H，m)；1.-45-1.58(2H，m)，1.62(9H，s)，1.70--2.15(12H，m)，2.22-2.30(2H，m)，2.70-2.82(2H，m)，3.30-3.42(1H，m)，3.49(1H，s)，3.64-3.79(1H，m)，6.14(1H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.38(3H，m)，7.47-7.53(2H，m)实施例14
N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环丙基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用2-环丙基-2-羟基-2-苯基乙酸，采用与实施例1的步骤2～4同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.47-0.67(4H，m)，1.38-1.59(3H，m)，1.61(3H，s)，1.69(3H，s)，1.85-1.97(2H，m)，2.06-2.21(4H，m)，2.25-2.36(2H，m)，2.75-2.88(2H，m)，3.72-3.86(1H，m)，5.03-5.08(1H，m)，6.09(1H，d，J＝8.2Hz)，7.27-7.39(3H，m)，7.57-7.62(2H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C22H32N2O2+H)+)：357实施例15
N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-环丙基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用(4S)-4-甲基己基甲磺酸酯，采用与实施例14同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.48-0.68(4H，m)，0.85(3H，t，J＝7.2Hz)，0.85(3H，d，J＝6.3Hz)，1.01-1.18(2H，m)，1.21-1.38(2H，m)，1.40-1.75(4H，m)，1.57(1H，ddd，J＝5.5Hz，8.1Hz，13.5Hz)，1.85-1.98-(2H，m)，2.06-2.18(2H，m)，2.32(2H，-t，J＝7.6Hz)，2.77-2.90(2H，m)，3.28-3.40(1H，brs)，3.72-3.87(2H，m)，6.04(1H，d，J＝6.9Hz)，7.26-7.40(3H，m)，7.58-7.63(2H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C23H36N2O2+H)+)：373实施例16
N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸，采用与实施例1的步骤2～4同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.12-1.28(1H，m)，1.32-1.90(11H，m)，1.60(3H，s)，1.68(3H，s)，2.03-2.19(4H，m)，2.26-2.32(2H，m)，2.72-2.82(2H，m)，2.95-3.09(1H，m)，3.14(1H，s)，3.62-3.77(1H，m)，5.04-5.10(1H，m)，6.31(1H，d，J＝7.9Hz)，7.23-7.38(3H，m)，7.57-7.61(2H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C24H36N2O2+H)+)：385实施例17
N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用(4S)-4-甲基己基甲磺酸酯，采用与实施例16同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.84(3H，d，J＝6.4Hz)，0.85(3H，t，J＝7.2Hz)，1.00-1.74(17H，m)，1.78-1.91(2H，m)，2.02-2.34(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7.6Hz)，2.73-2.-87(2H，m)，2.98-3.10(1H，m)，3.10(1H，s)，3.65-3.79(1H，m)，6.33(1H，d，J＝8.6Hz)，7.23-7.30(1H，m)，7.31-7.37(2H，m)，7.57-7.62(2H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C25H40N2O2+H)+)：401实施例18
(2R)-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-(1-环戊烯-1-基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺
步骤1.(2R)-2-(1-环戊烯-1-基)-2-羟基-2-苯基乙酸的合成
步骤1-1.(2S，5S)-2-(叔丁基)-5-(1-羟基环戊烷-1-基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮的合成
在-78℃下，向按照D.Seebach等的方法[《四面体》(Tetrahedron)，40卷1313-1324页(1984年)]合成的(2S，5S)-2-(叔丁基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮379mg的四氢呋喃15ml溶液中滴加1.5M二异丙基氨基化锂的己烷溶液1.3ml，搅拌45分钟后加入环戊酮0.25ml，花2.5小时升至室温。将反应液注入饱和氯化铵水溶液中，用乙醚萃取，用水、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，将获得的残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制，获得标题化合物126mg。
步骤1-2.(2S，5S)-2-(叔丁基)-5-(1-环戊烯-1-基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮的合成
在0℃下，向(2S，5S)-2-(叔丁基)-5-(1-羟基环戊烷-1-基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮126mg的8ml吡啶溶液中滴加亚硫酰氯2ml。在室温下搅拌14小时后，将反应液注入冰水中，用乙醚萃取，用水、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，将获得的残渣用制备薄层色谱法[KieselgelTM 60F254，Art5744(メルク社制)展开溶剂：己烷/醋酸乙酯＝19/1]精制，获得标题化合物99mg。
步骤1-3.(2R)-2-(1-环戊烯-1-基)-2-羟基-2-苯基乙酸的合成
向(2S，5S)-2-(叔丁基)-5-(1-环戊烯-1-基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮96mg的4ml甲醇溶液中加入1N氢氧化钠水溶液2ml，在室温下搅拌4小时。减压下蒸去甲醇后，将获得的残渣用乙醚洗涤，溶解于氯仿和1N盐酸的混合溶液中，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，获得标题化合物70mg。
步骤2.(2R)-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-(1-环戊烯-1-基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺的合成
使用(2R)-2-(1-环戊烯-1-基)-2-羟基-2-苯基乙酸，采用与实施例1的步骤2～4同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.35-2.48(16H，m)，1.61(3H，s)，1.69(3H，s)，2.70-2.90(2H，m)，3.70-3.92(2H，m)，5.00-5.12(1H，m)，5.62-5.70(1H，m)，5.98-6.11(1H，m)，7.27-7.40(3H，m)，7.42-7.52(2H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C24H34N2O2+H)+)：383实施例19
[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酸酯的合成
步骤1.(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酸酯的合成
将实施例1的步骤1中获得的2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酸4.48g以及1，1′-羰基二咪唑3.41g溶解于N，N-二甲基甲酰胺100ml中，在室温下搅拌1小时。冷却至0℃后加入4-羟基-1-叔丁氧羰基哌啶3.60g和氢化钠0.36g，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入水，用乙醚萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，将获得的残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷/醋酸乙酯＝10/1～4/1)精制，获得标题化合物5.39g。
步骤2.(哌啶-4-基)2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酸酯·盐酸盐的合成
向(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酸酯2.68g的50ml甲醇溶液中加入10％盐酸甲醇溶液，在室温下搅拌10小时。减压下蒸去溶剂，获得标题化合物2.24g。
步骤3.[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酸酯的合成
将(哌啶-4-基)2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酸酯·盐酸盐50mg、5-溴-2-甲基-2-戊烯25mg、碘化钾25mg和无水碳酸钾47mg悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺5ml中，在70℃下搅拌3小时。冷却至室温后，加入水，用乙醚萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，将获得的残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿/甲醇＝20/1)精制，获得标题化合物35mg。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.58-2.22(19H，--m)，2.23-2.56(4H，m)，2.59-2.69(1H，m)，3.27-3.38(1H，m)，3.82-3.87(1H，brs)，4.80-4.90(1H，m)，5.06-5.13(1H，m)，7.21-7.37(3H，m)，7.56-7.61(2H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C23H33NO3+H)+)：372实施例20
[(4-甲基戊基)哌啶-4-基]2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酸酯
使用1-溴-4-甲基戊烷，采用与实施例19的步骤3同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.88(6H，d，J＝6.6Hz)，1.12-1.20(2H，m)，1.41-2.15(13H，m)，2.20-2.68(6H，m)，3.26-3.38(1H，m)，3.84(1H，s)，4.80-4.90(1H，m)，7.21-7.37(3H，m)，7.56-7.62(2H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C23H35NO3+H)+)：374实施例21
[1-(1-环己基乙基)哌啶-4-基]2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酸酯
使用1-环己基乙基甲磺酸酯，采用与实施例19的步骤3同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.78-0.95(5H，m)，1.10-1.36(4H，m)，1.50-2.76(20H，m)，3.25-3.39(1H，m)，3.85(1H，s)，4.75-4.86(1H，m)，7.21-7.37(3H，m)，7.55-7.61(2H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C25H37NO3+H)+)：400实施例22
(2R)-N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺·盐酸盐
步骤1.2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酸的光学离析
参考Canter等的方法[《医学化学杂志》(J.Med.Chem.)，34卷，3065～3074页]，获得如下的2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酸的旋光体。
将2-环丁基-2-羟基-2-苯基醋酸4g和R-(+)-甲基苄胺2.35g热溶解于无水甲苯60ml中，在室温下放置24小时。将析出的白色针状结晶再次溶解于100ml甲苯中，放置24小时，将这种操作重复5次，由此获得标题化合物的R-(+)-甲基苄胺盐0.37g。将其溶解于乙醚和1N盐酸的混合溶液中，用水、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，获得(2R)-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酸0.22g。
[α]20 D＝+11.03°(C＝3.10，EtOH)
对对映体(2S)-体同样地进行，用(S)-(-)-甲基苄胺进行光学离析，获得(2S)-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酸0.13g。
[α]20 D＝-14.5°(C＝6.15，MeOH)
步骤2.4-叔丁氧羰基氨基-1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶的合成
将(4S)-4-甲基己基甲磺酸酯315mg、4-叔丁氧羰基氨基哌啶320mg、无水碳酸钾280mg以及碘化钾266mg(1.6mmol)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺10ml中，在70℃下搅拌3小时。冷却至室温后，向反应液中加入水，用乙醚萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，将获得的残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷/醋酸乙酯＝1/1)精制，获得标题化合物328mg。
步骤3.4-氨基-1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶·2盐酸盐的合成
向4-叔丁氧羰基氨基-1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶320mg(1.1mmol)的5ml甲醇溶液中加入10％盐酸甲醇溶液2ml，在室温下搅拌1小时，然后减压下蒸去溶剂，获得标题化合物296mg(定量收率)。
步骤4.(2R)-N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺的合成
将(2R)-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酸60mg以及1，1′-羰基二咪唑47mg溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺3ml中，在室温下搅拌2小时。加入4-氨基-1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶·2盐酸盐95mg和4-二甲胺基吡啶86mg，在室温下搅拌一夜。向反应液中加入水，用乙醚萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，将获得的残渣用薄层色谱法[KieselgelTM60F254，Art5744(メルク社制)展开溶剂：氯仿/甲醇＝9/1]精制，获得标题化合物67mg。
步骤5.(2R)-N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺·盐酸盐的合成
将(2R)-N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺67mg溶解于4N盐酸二噁烷溶液中，在室温下搅拌10分钟。减压下蒸去溶剂，将获得的固体用氯仿-乙醚重结晶，获得标题化合物50mg。
1H-NMR(CD3OD，δppm)：0.90(3H，t，J＝7.--3Hz)，0.91(3H，d，J＝6.2Hz)，1.10-1.27(2H，m)，1.30-1.46(3H，m)，1.62-2.29(12H，m)，2.93-3.13(4H，m)，3.40-3.70(3H，m)，3.80-3.95(1H，m)，7.19-7.33(3H，m)，7.48-7.54(2H，m)，实施例23
[1-(3-环亚戊基丙基)哌啶-4-基]2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酸酯的合成
按照A.Chesnyl等的方法[《合成通讯》(SyntheticCommunications)，20卷，3167～3180页(1990年)]，将实施例1的步骤1中获得的2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酸50mg和催化剂量的DBU溶解于2ml四氢呋喃中，在-15℃下加入丙烯醛15μl，搅拌20分钟。在0℃下，将该溶液加入由环戊基三苯基碘化鏻156mg和正丁基锂(1.69M己烷溶液)200μl配制成的内鎓化合物中，在0℃下搅拌30分钟，再在室温下搅拌4小时。向反应液中加入水20ml，用醋酸乙酯萃取(30ml×3)，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，将获得的残渣用薄层色谱法[KieselgelTM 60F254，Art5744(メルク社制)展开溶剂：己烷/醋酸乙酯＝1/2]精制，获得标题化合物2.0mg。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.55-2.41(24H，m)，2.43-2.55(1H，m)，2.59-2.70(1H，m)，3.26-3.39(1H，m)，3.84(1H，s)，4.80-4.89(1H，m)，5.17-5.25(1H，m)，7.22-7.37(3H，m)，7.56-7.61(2H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C25H35NO3+H)+)：398实施例24
N-[(E)-1-(4-甲基-4-己烯基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺以及N-[(Z)-1-(4-甲基-4-己烯基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺的合成
步骤1.N-[1-(4-羰基戊基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺乙二醇缩酮的合成
将实施例1的步骤3中获得的N-(哌啶-4-基)-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺·盐酸盐98mg、2-(3-氯丙基)-2-甲基-1，3-二氧戊环50μl、无水碳酸钾50mg和碘化钾10mg悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺3ml中，在60℃下搅拌3小时。冷却至室温后，减压下蒸去溶剂，向获得的残渣加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，将获得的残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿～氯仿/甲醇＝10/1)精制，获得标题化合物91mg。
步骤2.N-[1-(4-羰基戊基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺的合成
向N-[1-(4-羰基戊基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺乙二醇缩酮86mg的2ml四氢呋喃溶液中加入1N盐酸2ml，在室温下搅拌1小时。减压下蒸去四氢呋喃，将获得的残渣溶解于氯仿和碳酸氢钠水溶液的混合液中，用饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥，然后减压下蒸去溶剂，获得标题化合物68ml。
步骤3.N-[1-(E)-(4-甲基-4-己烯基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺以及N-[1-(Z)-(4-甲基-4-己烯基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺的合成
在0℃下，向由乙基三苯基溴化鏻124mg和正丁基锂(1.62M己烷溶液)200μl配制成的内鎓化合物中加入N-[1-(4-羰基戊基)哌啶～4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺62mg，在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌4小时。减压下蒸去溶剂，向获得的残渣中加入水20ml，用氯仿萃取(30ml×3)，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，将获得的残渣用制备薄层色谱法[KieselgelTM 60F254，Art5744(メルク社制)展开溶剂：氯仿～氯仿-甲醇＝10/1]精制，获得N-[1-(Z)-(4-甲基-4-己烯基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺18.0mg以及N-1-(E)-(4-甲基-4-己烯基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺9.0mg。
N-[1-(Z)-(4-甲基-4-己烯基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺的NMR谱图为：
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.35-2.17(22H，m)，2.27-2.36(2H，m)，2.75-2.90(2H，m)，3.20-3.60(2H，m)，3.66-3.80(1H，m)，5.21(1H，q，J＝6.8Hz)，6.18(1H，d，J＝7.5Hz)，7.24-7.38(3H，m)，7.46-7.52(2H，m)
N-[1-(E)-(4-甲基-4-己烯基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺的NMR谱图为：
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.45-2.22(22H，-m)，2.33-2.41(2H，m)，2.85-2.98(2H，m)，3.30-3.60(2H，m)，3.70-3.85(1H，m)，5.17-5.26(1H，m)，6.25(1H，d，J＝7.6Hz)，7.27-7.41(3H，m)，7.47-7.58(2H，m)实施例25
(2R)-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺·富马酸盐
步骤1.4-氨基-1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶·2盐酸盐的合成
使用5-溴-2-甲基-2-戊烯，按与实施例22的步骤2～3同样的方法制造标题化合物。
步骤2.(2R)-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺的合成
使用4-氨基-1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶·2盐酸盐，按与实施例22的步骤4同样的方法制造标题化合物。
步骤3.(2R)-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺·富马酸盐的合成
将(2R)-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺42mg溶解于乙醇中，加入富马酸13.2mg，用己烷/乙醇重结晶，获得标题化合物48mg。
1H-NMR(CD3OD，δppm)：1.67(3H，s)，1.72(3H，s)，1.74-2.20(10H，m)，2.35-2.46(2H，m)，2.90-3.05(4H，m)，3.39-3.55(3H，m)，3.79-3.92(1H，m)，5.03-5.12(1H，m)，6.69(2H，s)，7.19-7.34(3H，m)，7.49-7.54(2H，m)实施例26
N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺的合成
使用(4S)-4-甲基己基磺酸酯，按与实施例1的步骤4同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.84(3H，d，J＝6.4Hz)，0.85(3H，t，J＝7.2Hz)，1.00-1.57(10H，m)，1.70-2.15(11H，m)，2.27(2H，t，J＝7.8Hz)，2.71-2.84(2H，m)，3.30-3.53(2H，m)，3.66-3.79(1H，m)，6. 12(1H，d，J＝7.9Hz)，7.23-7.38(3H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C24H38N2O2+H)+)：387实施例27
N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺的合成
步骤1.2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸的合成
向苯基乙醛酸乙酯23.5g的四氢呋喃200ml溶液中，在冰冷下滴入环戊基氯化镁的乙醚溶液，在相同温度下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，将获得的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/醋酸乙酯＝30/1～20/1)精制，获得2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸乙酯11g。将其溶解于甲醇40ml中，在室温下加入4N氢氧化钠水溶液20ml，在相同温度下搅拌2小时，在50℃下搅拌1小时。减压下蒸去甲醇，然后用4N盐酸使水层成为弱酸性，用醋酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，将获得的固体用乙醚/己烷＝1/1溶液洗涤，获得标题化合物8.7g。
 步骤2.N-(哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺的合成
使用2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸，按与实施例1的步骤2～3同样的方法获得标题化合物的盐酸盐。接着，将该盐酸盐溶解于醋酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液的混合液中，用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压下蒸去溶剂，获得标题化合物。
步骤3.N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺的合成
使用N-(哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺，按与实施例1的步骤4同样的方法制造标题化合物。
其NMR和MS谱图与实施例16中获得的化合物的谱图相一致。实施例28
(2R)-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺·富马酸盐
步骤1.(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸的合成
步骤1-1.2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸的光学离析
实施例27的步骤1中获得的2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸8.7g以及辛可尼丁11.6g热溶解于甲苯1.5升中，花大约4小时冷却至室温。将析出的白色针状结晶再次溶解于甲苯900ml中，花大约4小时冷却至室温。过滤出析出的白色针状结晶，由此获得(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸的辛可尼丁盐8.0g。将其溶解于乙醚与1N盐酸的混合液中，用水、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，获得标题化合物3.0g。
步骤1-2.(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸的不对称合成
在-78℃下，向(2S，5S)-2-(叔丁基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮293mg的四氢呋喃10ml溶液中滴加1.5M二异丙基氨基化锂的己烷溶液1ml，搅拌30分钟，然后加入环戊烯酮0.15ml，再搅拌1小时。向反应液中加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺510mg的四氢呋喃5ml溶液，在室温下搅拌一夜。将反应液注入饱和氯化铵水溶液中，用醋酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，将获得的残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷/醋酸乙酯＝40/1)精制，获得360mg黄色油状物。将其溶解于甲醇4ml中，加入醋酸钠45mg、10％钯-碳15mg，在氢气气氛下，在常压和室温下搅拌6小时。将反应液用硅藻土过滤，然后减压下蒸去溶剂，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，将获得的残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷/醋酸乙酯＝19/1)精制，获得63mg无色油状物。将其溶解于甲醇1ml中，加入1N氢氧化钠水溶液1ml，在60℃下搅拌3小时。减压下蒸去甲醇，将获得的残渣用乙醚洗涤，用1N盐酸使其成为酸性，然后用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压下蒸去溶剂，获得标题化合物46mg。
步骤1-1、步骤1-2中生成的化合物用使用手性柱的高效液相色谱法确认为同一种化合物。(柱：DAICEL CHIRALCEL OJ，口径0.46×250cm)步骤1-2中获得产物的在2位上的立体构型从合成化学的角度推定为R。
步骤2.(2R)-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺·富马酸盐的合成
使用(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸，按与实施例25同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CD3OD，δppm)：1.20-2.14(12H，m)，1.67(3H，s)，1.72(3H，s)，2.37-2.48(2H，m)，2.97-3.13(5H，m)，3.42-3.58(2H，m)，3.80-3.91(1H，m)，5.04-5.11(1H，m)，6.71(2H，s)，7.18-7.33(3H，m)，7.58-7.63(2H，m)实施例29
(2R)-N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺·盐酸盐
使用(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸，按与实施例22的步骤5同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CD3OD，δppm)：0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，0.91(3H，d，J＝6.0Hz)，1.13-2.16(19H，m)2.93-3.16(5H，m)，3.44-3.67(2H，m)，3.80-3.92(1H，m)，7.19-7.33(3H，m)，7.59-7.64(2H，m)实施例30
N-[1-(E)-(4-甲基-2-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用4-甲基-2-戊烯基甲磺酸酯，按与实施例27的步骤3同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.97(6H，d，J＝6.8Hz)，1.15-2.05(14H，m)，2.22-2.33(1H，m)，2.72-2.77(2H，m)，2.88(2H，d，J＝6.6Hz)，2.95-3.09(1H，m)，3.14-3.23(1H，m)，3.64-3.75(1H，m)，5.34-5.43(1H，m)，5.51-5.58(1H，m)，6.33(1H，d，J-＝7.6Hz)，7.22-7.36(3H，m)，7.57-7.61(2H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C24H36N2O2+H)+)：385实施例31
N-[1-(E)-(4-甲基-2-己烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺的合成
使用(E)-4-甲基-2-己烯基甲磺酸酯，按与实施例27的步骤3同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.83(3H，t，J＝7.3Hz)，0.96(3H，d，J＝6.8Hz)，1.20-2.06(18H，m)，2.71-2.77(2H，m)，2.90(2H，d，J＝6.2Hz)，2.93-3.08(1H，m)，3.64-3.74(1H，m)，5.39-5.43(2H，m)，6.35(1H，d，J＝7.9Hz)，7.22-7.36(3H，m)，7.57-7.61(2H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C25H38N2O2+H)+)：399实施例32
N-[1-(环己基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用环己基甲基对甲苯磺酸酯，按与实施例27的步骤3同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.73-0.92(2H，m)，1.03-1.90(21H，m)，1.92-2.30(4H，m)，2.12(2H，d，J＝6.9Hz)，3.61-3.79(1H，m)，6.32(1H，brd，J＝8.1Hz)，7.21--7.40(3H，m)，7.59(2H，brd，J＝7.5Hz)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C25H38N2O2+H)+)：399实施例33
N-[1-(环庚基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
将实施例27的步骤2中获得的N-(哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺34mg、环庚烷甲醛50mg和醋酸10mg溶解于四氢呋喃中，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠70mg，搅拌17小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，将获得的残渣用制备薄层色谱法[KieselgelTM 60F254，Art5744(メルク社制)展开溶剂：氯仿/甲醇＝10/1]精制，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.00-1.91(25H，m)，1.96-2.19(4H，m)，2.61-2.84(2H，m)，2.93-3.11(1H，m)，3.21(1H，brs)，3.63-3.80(1H，m)，6.31(1H，d，J＝7.2Hz)，7.21-7.41(3H，m)，7.56-7.68(2H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C26H40N2O2+H)+)：413实施例34
(2R)-N-[ 1-(环庚基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用实施例28的步骤1中获得的(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸和环庚基甲基甲磺酸酯，按与实施例22的步骤2～4同样的方法制造标题化合物。实施例35
(2R)-N-[1-(环庚基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺盐酸盐
将实施例34中获得的(2R)-N-[1-(环庚基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺溶解于氯仿中，加入4N盐酸醋酸乙酯溶液。减压下蒸去溶剂，将获得的残渣用乙醚洗涤。将获得的固体用乙醇-乙醚重结晶，获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.08-1.27(1H，m)，1.29-2.13(22H，m)，2.39-2.87(4H，m)，2.79(2H，d，J＝6.6Hz)，3.00-3.15(2H，m)，3.46-3.64(2H，m)，3.85-4.11(1H，m)，6.92(1H，brd，J＝8.4Hz)，7.20-7.40(3H，m)，7.60(2H，d，J＝7.2Hz)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C26H40N2O2+H)+)：413实施例36
N-[1-(1-环庚烯基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用1-环庚烯甲醛，按与实施例33同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.16-2.13(21H，m)，2.41-2.54(2H，m)，2.63-2.72(2H，m)，2.76(2H，s)，2.93-3.03(2H，m)，3.19(1H，brs)，3.62-3.73(1H，m)，5.62-5.66(1H，m)，6.28(1H，d，J＝7.6Hz)，7.22-7.34(3H，m)，7.57-7.60(2H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C26H38N2O2+H)+)：411实施例37
N-[1-(1-环己烯基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用1-环己烯甲醛，按与实施例3 3同样的方法制造标题化合物。1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.10-2.12(22H，m)，2.64-2.90(2H，m)，2.85(2H，brs)，2.95-3.09(1H，m)，3.15(1H，brs)，3.60-3.81(1H)，5.55-5.62(1H，m)，6.36(1H，d，J＝9.0Hz)，7.21-7.39(3H，m)，7.60(2H，brd，J＝7.5Hz)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C25H36N2O2+H)+)：397实施例38
N-[1-(环戊基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用环戊基甲基甲磺酸酯，按与实施例27的步骤3同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.10-1.31(2H，m)，1.35-1.90(18H，m)，1.96-2.15(3H，m)，2.25(2H，d，J＝7.3Hz)，2.78(2H，d，J＝11.6Hz)，2.93-3.10(1H，m)，3.27(1H，brs)，3.62-3.75(1H，m)，6.35(1H，J＝8.3Hz)，7.22-7.41(3H，m)，7.59(2H，d，J＝6.7Hz)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C24H36N2O2+H)+)：385实施例39
N-[1-(1-环戊烯基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用1-环戊烯基甲基甲磺酸酯，按与实施例27的步骤3同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.36-1.73(10H，m)，-1.75-1.94(4H，m)，1.96-2.10(2H，-m)，2.22-2.38(4H，m)，2.70-2.80(2H，m)，3.00(2H，s)，3.01-3.18(2H，m)，3.63-3.77(1H，m)，5.53(1H，s)，6.36(1H，d，J＝8.1Hz)，7.24-7.36(3H，m)，7.60(1H，dd，J＝8.5，1.2Hz)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C24H34N2O2+H)+)：383实施例40
N-[1-(3-甲基-1-环己烯基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用3-甲基-1-环己烯基甲基甲磺酸酯，按与实施例27的步骤3同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.95(3H，d，J＝69Hz)，1.00-2.21(21H，m)，2.60-2.89(4H，m)，2.94-3.09(1H，m)，3.15(1H，brs)，3.61-3.80(1H，m)，5.36-5.44(1H，m)，6.21-6.39(1H，m)，7.20-7.40(3H，m)，7.55-7.63(2H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C26H38N2O2+H)+)：411实施例41
N-[1-(4-甲基-1-环己烯基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用4-甲基-1-环己烯基甲基甲磺酸酯，按与实施例27的步骤3同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.95(3H，d，J＝6.0)，1.04-1.30(2H，m)，1.31-2.17(19H，m)，2.59-2.89(4H，m)，2.95-3.10(1H，-m)，3.17(1H，s)，3.61-3.79(1H，m)，5.49-5.58(1H，m)，6.29(1H，d，J＝7.2Hz)，7.21-7.40(3H，m).7.56-7.65(2H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C26H38N2O2+H)+)：411实施例42
N-[1-(2-环己烯基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用2-环己烯基甲基4-甲苯磺酸酯，按与实施例27的步骤3同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.80-0.96(1H，m)，1.05-2.39(22H，m)，2.69-2.86(2H，m)，2.94-3.10(1H，m)，3.16(1H，brs)，3.61-3.80(1H，m)，5.57-5.65(1H，m)，5.67-5.77(1H，m)，6.27-6.49(1H，m)，7.22-7.42(3H，m).7.56-7.65(2H，m)实施例43
N-(1-戊基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用1-戊基4-甲苯磺酸酯，按与实施例27的步骤3同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.88(3H，t，J＝6.9)，1.10-1.76(16H，m)，1.78-1.94(2H，m)，2.02-2.19(2H，m)，2.28-2.40(2H，m)，2.75-2.92(2H，m)，2.95-3.20(2H，m)，3.62-3.80(1H，m)，6.37(1H，d，J＝8.1Hz)，7.20-7.39(3H，m)，7.59(2H，dd，J＝8.4，1.2Hz)实施例44
N-[1-(反式-3-甲基环己基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用反式-3-甲基环己基甲基4-甲苯磺酸酯，按与实施例27的步骤3同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.89(3H，d，J＝6.9Hz)，1.02-1.90(22H，m)，1.97-2.29(4H，m)，2.64-2.84(2H，m)，2.94-3.10(1H，m)，3.17(1H，brs).3.60-3.79(1H，m)，6.31(1H，d，J＝8.1Hz)，7.21-7.40(3H，m)，7.57-7.66(2H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C26H40N2O2+H)+)：413实施例45
N-[1-(顺式-3-甲基环己基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用顺式-3-甲基环己基甲基4-甲苯磺酸酯，按与实施例27的步骤3同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.42-0.58(1H，m)，0.64-0.95(2H，m)，0.87(3H，d，J＝6.6Hz)，1.12-1.90(19H，m)，1.95-2.18(4H，m)，2.61-2.81(2H，m)，2.95-3.10(1H，m)，3.18(1H，brs)，3.60-3.77(1H，m)，6.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.49(3H，m)，7.55-7.63(2H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C26H40N2O2+H)+)：413实施例46
N-[1-(3-甲基-1-环戊烯基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用3-甲基-1-环戊烯基甲基甲磺酸酯，按与实施例27的步骤3同样的方法制造标题化合物。
1H--NMR(CDCl3，δppm)：0.99(3H，d，J＝2.--9Hz)，1.13-1.93(14H，m)，2.00-2.16(3H，m)，2.20-2.38(2H，m)，2.63-2.80(3H，m)，2.98(2H，s)，2.96-3.08(1H，m)，3.08-3.30(1H，m)，3.62-3.77(1H，m)，5.44(1H，s)，6.37(1H，d，J＝8.2Hz)，7.26-7.36(3H，m)，7.60(2H，d，J＝7.1Hz)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C25H36N2O2+H)+)：397实施例47
N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-(2-噻吩基)乙酰胺
步骤1.2-环戊基-2-羟基-2-(2-噻吩基)乙酸的合成
在-40℃下，花30分钟将环戊基氯化镁的乙醚溶液滴加到2-噻吩基二羟乙酸5.00g的四氢呋喃溶液中，在相同温度下搅拌25分钟。向反应液中加入1N盐酸，分离出有机层，加入碳酸氢钠水溶液使其成为碱性，用乙醚洗涤后，再用1N盐酸使其成为酸性，用乙醚萃取，用水、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，将获得的残渣悬浮于乙醚中，滤去固形物。减压下浓缩溶剂，获得标题化合物。
步骤2.N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-(2-噻吩基)乙酰胺的合成
使用2-环戊基-2-羟基-2-(2-噻吩基)乙酸，按与实施例25的步骤2同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.36-1.82.(20H，m)，1.87(2H，m)，2.21(4H，m)，2.44(2H，m)，2.81(1H，m)，2.94(2H，m)，3.78(1H，m)，5.04(1H，m)，6.43(1H，d，J＝7.8Hz)，6.95(1H，dd，J＝5.2，3.6Hz)，7.08(1H，dd，J＝3.6，0.7Hz)，7.22(1H，dd，J＝5.0，0.7Hz)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C22H34N2O2+H)+)：391实施例48
N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-(3-噻吩基)乙酰胺
使用3-噻吩基二羟乙酸，按与实施例47同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.37-1.77(18H，m)，1.80-1.98(2H，m)，2.08-2.24(4H，m)，2.30-2.42(2H，m)，2.77-2.92(2H，m)，3.66-3.80(1H，m)，5.02-5.10(1H，m)，6.35(1H，d，J＝7.9Hz)，7.19(1H，dd，J＝5.0，1.4Hz)，7.28(1H，dd，J＝5.0，3.0Hz)，7.30(1H，dd，J＝3.0，1.4Hz)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C22H34N2O2+H)+)：391实施例49
N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-(3-呋喃基)-2-羟基乙酰胺
步骤1.3-呋喃基乙醛酸乙酯的合成
在-78℃下，向3-溴呋喃1ml的乙醚6ml溶液中滴加正丁基锂的己烷溶液，在相同温度下搅拌15分钟。滴加草酸二乙酯22ml的乙醚9ml溶液，在-78℃下搅拌30分钟。在相同温度下，向反应液中加入1N盐酸14ml，然后缓慢升至室温。用乙醚萃取，用水、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，将获得的残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷/醋酸乙酯＝10/1)精制，获得标题化合物。
步骤2.2-环戊基-2-(3-呋喃基)-2-羟基乙酸的合成
使用3-呋喃基乙醛酸乙酯，按与实施例27的步骤1同样的方法制造标题化合物。
步骤3.N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-(3-呋喃基)-2-羟基乙酰胺的合成
使用2-环戊基-2-(3-呋喃基)-2-羟基乙酸，按与实施例47的步骤2同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.34-1.84(16H，m)，1.83-1.95(2H，m)，2.09-2.25(4H，m)，2.33-2.40(2H，m)，2.60-2.74(1H，m)，2.83-2.92(2H，m)，2.90-3.30(1H，m)，3.70-3.84(1H，m)，5.03-5.11(1H，m)，6.42(1H，d，J＝7.2Hz)，6.44(1H，dd，J＝2.7，1.8Hz)，7.33(1H，d，J＝1.8Hz)，7.46(1H，d，J＝2.5Hz)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C22H34N2O2+H)+)：375实施例50
N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-(2-呋喃基)-2-羟基乙酰胺
使用呋喃，按与实施例49同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.35-1.77(16H，m)，1.78-1.90(1H，m)，1.91-2.02(1H，m)，2.05-2.23(4H，m)，2.30-2.40(2H，m)，2.60-2.70(1H，m)，2.72-2.92(2H，m)，3.70-3.83(1H，m)，3.95-4.15(1H，m)，5.03-5.12(1H，m)，6.20(1H，d，J＝7.--5Hz)，6.36(1H，d，J＝3.3Hz)，6.39(1H，d，J＝3.3Hz)，7.38(1H，s)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C22H34N2O3+H)+)：375实施例51
N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-(2-噻唑基)乙酰胺
使用噻唑，按与实施例49同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.40-2.08(18H，m)，2.10-2.27(4H，m)，2.27-2.40(2H，m)，2.61-2.91(3H，m)，3.62-3.85(1H，m)，5.00-5.12(2H，m)，7.29(1H，d，J＝32Hz)，7.32-7.42(1H，m)，7.72(1H，d，J＝3.2Hz)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C21H33N3O2S+H)+)：392实施例52
N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-(2-吡啶基)乙酰胺
使用2-溴吡啶，按与实施例49同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.30-2.00(18H，m)，2.03-2.23(4H，m)，2.28-2.37(2H，m)，2.74-2.98(3H，m)，3.62-3.80(1H，m)，5.02-5.10(1H，m)，6.23(1H，s)，7.23(1H，dd，J＝5.0，7.5Hz)，7.46(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73(1H，dd，J＝9.2，8.1Hz)，7.93(1H，d，J＝9.1Hz)，8.44(1H，d，J＝4.2Hz)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C23H35N3O2+H)+)：386实施例53
N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺
使用3-氟苯基乙醛酸甲酯，按与实施例49的步骤2～3同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.10-1.76(14H，m)，1.77-1.95(4H，m)，2.00-2.20(4H，m)，2.27-2.36(2H，m)，2.70-2.90(2H，m)，2.92-3.14(2H，m)，3.62-3.78(1H，m)，5.02-5.11(1H，m)，6.39(1H，d，J＝8.2Hz)，6.92-7.00(1H，m)，7.25-7.41(3H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C24H35FN2O2+H)+)：403实施例54
N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酰胺
使用2-氟苯基乙醛酸甲酯，按与实施例53同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.24-1.77(10H，m)，1.77-1.88(2H，m)，1.92-2.04(2H，m)，2.10-2.28(4H，m)，2.32-2.42(2H，m)，2.74-3.06(3H，m)，3.72-3.86(1H，m)，4.51(1H，brs)，5.07(1H，tt，J＝1.4，7.0Hz)，6.44(1H，brt，J＝7.3Hz)，6.98-7.04(1H，m)，7.15(1H，dt，J＝1.3，7.9Hz)，7.22-7.32(1H，m)，7.76(1H，dt，J＝1.3，7.9Hz)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C24H35FN2O2+H)+)：403实施例55
N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酰胺·富马酸盐
使用4-氟苯基乙醛酸甲酯，按与实施例53和实施例25的步骤3同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CD3OD，δppm)：1.16-2.00(13H，m)，1.67(3H，s)，1.72(3H，s)2.00-2.14(1H，m)，2.34-2.46(2H，m)，2.88-3.14(5H，m)，3.40-3.56(2H，m)，3.77-3.90(1H，m)，5.02-5.11(1H，m)，6.69(2H，s)，6.97-7.06(2H，m)，7.56-7.66(2H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C24H35FN2O2+H)+)：403实施例56
N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-(2-咪唑基)-2-环戊基-2-羟基乙酰胺
步骤1.N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]咪唑的合成
在冰冷下，向咪唑2.93g的四氢呋喃溶液中加入氢化钠2.23g，搅拌25分钟，然后加入氯甲基2-(三甲基甲硅烷基)乙基醚7.5ml，在室温下搅拌一夜。向反应液中加入水，用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥有机层。减压下蒸去溶剂，将获得的残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿/甲醇＝40/1)精制，获得标题化合物8.02g。
步骤2.N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]咪唑-2-基}乙酰胺的合成
使用N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]咪唑，按与实施例49同样的方法制造标题化合物。
步骤3.N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-(2-咪唑基)-2-环戊基-2-羟基乙酰胺的合成
在60℃下，向N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]咪唑-2-基}乙酰胺44mg的四氢呋喃2ml溶液中加入1N四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液0.3ml，在相同温度下搅拌5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙醚萃取，用水、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，将获得的残渣用制备薄层色谱法[KieselgelTM 60F254，Art5744(メルク社制)展开溶剂：氯仿/甲醇＝7/1]精制，获得标题化合物14mg。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.17-1.98(12H，m)，1.61(3H，m)，1.69(3H，m)，2.06-2.27(4H，m)，2.28-2.40(2H，m)，2.57-2.91(3H，m)，3.68-3.81(1H，m)，4.73(1H，brs)，5.03-5.13(1H，m)，6.91-7.03(2H，m)，7.40-7.59(1H，m)，9.57-9.87(1H，m)实施例57
N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-(5-噻唑基)乙酰胺
使用5-噻唑基乙醛酸乙酯，按与实施例49的步骤2～3同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.10-1.71(10H，-m)，1.68(3H，s)，1.69(3H，s)，1.80-1.86(1H，m)，1.92-1.98(1H，m)，2.11-2.22(4H，m)，2.31-2.37(2H，m)，2.69-2.85(3H，m)，3.70-3.81(1H，m)，4.79(1H，s)，5.05-5.10(1H，m)，7.45(1H，d，J＝7.9Hz)，7.49(1H，d，J＝2.2Hz)，8.72(1H，d，J＝2.2Hz)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C21H33N3O2S+H)+)：392实施例58
N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-(2-吡咯基)乙酰胺
步骤1.2-吡咯基乙醛酸乙酯的合成
将吡咯1.1g和吡啶1.5g溶解于1，2-二氯乙烷30ml中，加入氯代草酸乙酯2.2ml，在室温下搅拌17小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液，用乙醚萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，将获得的残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制，获得标题化合物2.1g。
步骤2.N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-(2-吡咯基)乙醛酰胺(グリオキシル酸アミド)的合成
将2-吡咯基乙醛酸乙酯2.1g溶解于四氢呋喃10ml和水5ml的混合溶液中，向其中加入氢氧化锂一水合物1.9g，在50℃下搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液萃取反应液，向水层中加入1N盐酸使其成为酸性，用乙醚萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩溶剂，然后溶解于N，N-二甲基甲酰胺10ml中，加入1，1′-羰基二咪唑700mg，在室温下搅拌2小时。加入4-氨基-1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶·2盐酸盐990mg、4-二甲胺基吡啶48mg和三乙胺1.5ml，在室温下搅拌二夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙醚萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，将获得的残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿/甲醇＝19/1)精制，获得标题化合物570mg。
步骤3.N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-(2-吡咯基)乙酰胺
在冰冷下向N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-(2-吡咯基)乙醛酰胺540mg和高氯酸锂280mg的四氢呋喃2ml溶液中滴加环戊基氯化镁的乙醚溶液，在相同温度下搅拌40分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙醚萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，将获得的残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿/甲醇＝15/1)精制，获得标题化合物570mg。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.33-1.67(10H，m)，1.61(3H，s)，1.68(3H，s)，1.81-1.89(2H，m)，2.03-2.17(4H，m)，2.27-2.32(2H，m)，2.49-2.60(1H，m)，2.72-2.81(2H，m)，3.45(1H，brs)，3.64-3.78(1H，m)，5.03-5.09(1H，m)，6.08-6.16(2H，m)，6.42(1H，d，J＝7.9Hz)，6.70-6.72(1H，m)，9.04(1H，brs)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C22H35N3O2+H)+)：374实施例59
N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-(4-嘧啶基)乙酰胺
步骤1.2-(5-溴-4-嘧啶基)乙酸乙酯的合成
在-78℃下，向醋酸乙酯2.1g的四氢呋喃80ml溶液中滴加5M二异丙基氨基化锂的己烷溶液11.6ml，在相同温度下搅拌1小时。向反应液中滴加5-溴嘧啶3.35g的四氢呋喃20ml溶液，一边升至室温一边搅拌3小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，将获得的残渣溶解于氯仿200ml中，加入二氧化锰15g，在室温下搅拌24小时。过滤反应液，然后减压下浓缩滤液，将获得的残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷/醋酸乙酯＝20/1～5/1)精制，获得标题化合物3.6g。
步骤2.(4-嘧啶基)乙醛酸乙酯的合成
将2-(5-溴-4-嘧啶基)乙酸乙酯2g、N-溴琥珀酰亚胺1.74 g和α，α′-偶氮二异丁腈100mg的四氯化碳50ml溶液在85℃下搅拌2小时。冷却至室温后过滤反应液，减压下浓缩滤液，将获得的残渣溶解于乙腈30ml中。在冰冷下将该溶液滴加到吡啶N-氧化物4.8g和硝酸银9.3g的乙腈100ml溶液中，升至室温，搅拌20小时。向反应液中加入三乙胺4ml，搅拌1小时，然后用醋酸乙酯稀释过滤。减压下浓缩滤液，将获得的残渣溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，将获得的残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷/醋酸乙酯＝4/1～2/1)精制，获得800mg的白色固体。在氢气气氛下，在常压和室温下，将该固体350mg、碳酸氢钠380mg和10％钯-碳90mg的乙醇15ml溶液搅拌2小时。将反应液用硅藻土过滤，然后减压下蒸去乙醇，将获得的残渣用制备薄层色谱[KieselgelTM 60F254，Art5744(メルク社制)展开溶剂：己烷/醋酸乙酯＝12/1]精制，获得标题化合物110mg。
步骤3.2-环戊基-2-羟基-2-(4-嘧啶基)乙酸乙酯的合成
使用(4-嘧啶基)乙醛酸乙酯，按与实施例27的步骤1同样的方法制造标题化合物。
步骤4.N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-(4-嘧啶基)乙酰胺的合成
在冰冷下，向4-氨基-1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶·2盐酸盐85mg的甲苯5ml溶液中加入1M三甲基铝的己烷溶液0.65ml，在相同温度下搅拌2小时。向反应液中加入2-环戊基-2-羟基-2-(4-嘧啶基)乙酸乙酯29mg的甲苯3ml溶液，在100℃下加热搅拌18小时。在冰冷下加入1N盐酸，然后用饱和碳酸氢钠水溶液使其成为碱性，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂，将获得的残渣用制备薄层色谱[KieselgelTM 60F254，Art5744(メルク社制)展开溶剂：氯仿/甲醇＝9/1]精制，获得标题化合物6mg。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.99-1.98(12H，m)，1.63(3H，s)，1.70(3H，s)，2.08-2.43(6H，m)，2.74-2.96(3H，m)，3.65-3.82(1H，m)，5.04-5.13(1H，m)，5.60(1H，s)，7.44(1H，brd，J＝7.8Hz)，7.96(1H，brd，J＝5.4Hz)，8.74(1H，d，J＝5.4Hz)，9.13(1H，brs)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C22H34N4O2+H)+)：387实施例60
N-[1-(环庚基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-(5-噻唑基)乙酰胺
步骤1.4-氨基-1-(环庚基甲基)哌啶·2盐酸盐的合成
使用环庚基甲基甲磺酸酯，按与实施例22的步骤2～3同样的方法制造标题化合物。
步骤2.N-[1-(环庚基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-(5-噻唑基)乙酰胺的合成
使用实施例57中获得的2-环戊基-2-羟基-2-(5-噻唑基)乙酸和4-氨基-1-(环庚基甲基)哌啶·2盐酸盐，按与实施例22的步骤4同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.04-1.80(24H，m)，1.88-1.93(1H，m)，2.00-2.14(4H，m)，2.65-2.75(3H，m)，3.66-3.81(1H，m)4.79(1H，s)，7.42(1H，d，J＝7.6Hz)，7.49(1H，d，J＝2.2Hz)，8.72(1H，d，J＝2.2Hz)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C23H37N3O2S+H)+)：420实施例61
N-[1-(环庚基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-(2-噻吩基)乙酰胺
使用实施例47中获得的2-环戊基-2-羟基-2-(5-噻吩基)乙酸和4-氨基-1-(环庚基甲基)哌啶·2盐酸盐，按与实施例22的步骤4同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.30-1.80(22H，m)，1.79-1.90(2H，m)，1.98-2.17(4H，m)，2.66-2.89(4H，m)，3.65-3.78(1H，m)，3.70-4.08(1H，m)，6.34(1H，d，J＝7.9Hz)，6.96(1H，dd，J＝5.0，3.6，Hz)，7.07(1H，dd，J＝3.6，1.2Hz)，7.26(1H，dd，J＝5.0，1.2Hz)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C24H38N2O2S+H)+)：419实施例62
N-[1-(环庚基甲基)哌啶-4-基]-2-(2-呋喃基)-2-环戊基-2-羟基乙酰胺
使用实施例50中获得的2-环戊基-2-(2-呋喃基)-2-羟基乙酸和4-氨基-1-(环庚基甲基)哌啶·2盐酸盐，按与实施例22的步骤4同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.32-1.98(24H，m)，1.98-2.15(4H，m)，2.57-2.80(3H，m)，3.69-3.83(1H，m)，4.14(1H，s)，6.17(1H，d，J＝7.2Hz)，6.35(1H，d，J＝3.3Hz)，6.38(1H，dd，J＝3.3，0.9Hz)，7.36(1H，d，J＝0.9Hz)实施例63
N-[1-(环庚基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-(2-噻唑基)乙酰胺
使用实施例51中获得的2-环戊基-2-羟基-2-(2-噻唑基)乙酸和4-氨基-1-(环庚基甲基)哌啶·2盐酸盐，按与实施例22的步骤4同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.00-1.18(2H，m)，1.19-1.84(23H，m)，1.85-1.97(1H，m)，1.98-2.18(3H，m)，2.60-2.81(3H，m)，3.66-3.81(1H，m)，5.05(1H，s)，7.29(1H，d，J＝3.3Hz)，7.38(1H，d，J＝7.9Hz)，7.71(1H，d，J＝3.3Hz)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C23H37N3O2S+H)+)：420实施例64
N-[1-(环庚基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-(3-噻吩基)乙酰胺
使用2-噻吩基乙醛酸乙酯和4-氨基-1-(环庚基甲基)哌啶·2盐酸盐，按与实施例58的步骤2～3同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.01-1.92(25H，m)，1.96-2.18(4H，m)，2.62-2.94(3H，m)，3.21(1H，brs)，3.64-3.80(1H，m)，6.31(1H，brd，J＝6.8Hz)，7.19(1H，dd，J＝5.0，1.4Hz)，7.25-7.34(2H，m)实施例65
N-[1-(环庚基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-(2-吡啶基)乙酰胺
使用实施例52中获得的2-环戊基-2-羟基-2-(2-吡啶基)乙酸和4-氨基-1-(环庚基甲基)哌啶·2盐酸盐，按与实施例22的步骤4同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.96-1.16，(4H，m)，1.32-1.78(20H，m)，1.86-1.92(1H，m)，1.98-2.09(4H，m)，2.67-2.75(2H，m)，2.86-2.96(1H，m)，3.62-3.76(1H，m)，6.21(1H，brs)，7.21-7.26(1H，m)，7.45(1H，d，J＝7.9Hz)，7.69-7.45(1H，m)，7.94(1H，d，J＝7.8Hz)，8.43-8.45(1H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C25H39N3O2+H)+)：414实施例66
N-[1-(环庚基甲基)哌啶-4-基]-2-(3-氟苯基)-2-环戊基-2-羟基乙酰胺
使用实施例53中获得的2-(3-氟苯基)-2-环戊基-2-羟基乙酸和4-氨基-1-(环庚基甲基)哌啶·2盐酸盐，按与实施例22的步骤4同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.00-1.28(3H，m)，1.28-1.90(22H，m)，1.95-2.20(4H，m)，2.60-2.80(2H，m)，2.90-3.04(1H，m)3.08(1H，s)，3.62-3.78(1H，m)，6.34(1H，d，J＝7.4Hz)，6.90-7.00(1H，m)，7.24-7.42(3H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C26H39FN2O2+H)+)：431实施例67
N-[1-(环庚基甲基)哌啶-4-基]-2-(2-氟苯基)-2-环戊基-2-羟基乙酰胺
使用实施例54中获得的2-(2-氟苯基)-2-环戊基-2-羟基乙酸和4-氨基-1-(环庚基甲基)哌啶·2盐酸盐，按与实施例22的步骤4同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.00-1.15(2H，m)，1.30-1.82(22H，m)，1.86-2.12(5H，m)，2.58-2.75(2H，m)，2.86-3.01(1H，m)，3.65-3.80(1H，m)，4.59-4.62(1H，m)，6.30-6.46(1H，m)，6.96-7.08(1H，m)，7.15(1H，dt，J＝1.3，7.9Hz)，7.22-7.31(1H，m)，7.77(1H，dt，J＝1.3，7.9Hz)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C26H39FN2O2+H)+)：431实施例68
N-[1-(环庚基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酰胺
使用实施例55中获得的2-环戊基-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酸和4-氨基-1-(环庚基甲基)哌啶·2盐酸盐，按与实施例22的步骤4同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.00-1.30(3H，m)，1.30-1.92(22H，m)，1.92-2.15(4H，m)，2.62-2.76(2H，m)，2.92-3.10(1H，m)，3.04(1H，s)，3.60-3.74(1H，m)，6.33(1H，d，J＝8.4Hz)，6,96-7.06(2H，m)，7.54-7.62(2H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C26H39FN2O2+H)+)：431实施例69
N-[1-(2-环戊基乙基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用2-环戊基乙基甲磺酸酯，按与实施例27的步骤3同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.03-1.28(2H，m)，1.42-1.90(21H，m)，2.03-2.10(2H，m)，2.29-2.35(2H，m)，2.78-2.88(2H，m)，3.00-3.14(2H，m)，3.68-3.72(1H，m)，6.33(1H，d，J＝7.6Hz)，7.23-7.36(3H，m)，7.57-7.61(2H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C25H38N2O2+H)+)：399实施例70
N-[1-(环辛基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用环辛基甲醛，按与实施例33同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDC13，δppm)：1.07-1.25(1H，m)，1.35-2.17(25H，m)，2.40-2.84(6H，m)，2.99-3.16(1H，m)，3.49-3.64(2H，-m)，3.85-4.01(1H，m)，6.88(1H，brd，J＝8.4Hz)，7.21-7.41(3H，m)，7.59(2H，brd，J＝8.3Hz)实施例71
N-[1-(4-甲基戊基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酰胺·盐酸盐
使用5-溴-2-甲基戊烷，按与实施例27的步骤3和实施例22的步骤5同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CD3OD，δppm)：0.92(6H，d，J＝6.6Hz)，1.20-2.14(18H，m)，2.93-3.16(6H，m)，3.50-3.63(2H，m)，3.79-3.90(1H，m)，7.20-7.31(3H，m)，7.60(2H，d，J＝7.3Hz)实施例72
N-[1-(反式-4-甲基环戊基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酰胺
使用反式-4-甲基环戊基甲基甲磺酸酯，按与实施例27的步骤3同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0.86(3H，d，J＝6.9Hz)，1.15-1.98(22H，m)，1.91-2.02(2H，m)，2.05(2H，d，J＝7.3Hz)，2.63-2.71(2H，m)，2.93-3.06(1H，m)，3.18(1H，s)，3.60-3.73(1H，m)，6.25(1H，d，J＝8.2Hz)，7.21-7.37(3H，m)，7.59(2H，d，J＝7.5Hz)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C26H40N2O2+H)+)：413实施例73
N-[1-(双环[3.3.0]辛-3-基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用双环[3.3.0]辛烷-2-甲醛，按与实施例33同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CD3OD，δppm)：1.02-1.75(18H，m)，1.86-2.00(2H，m)，2.01-2.22(2H，m)，2.23-2.41(1H，m)，2.43-2.60(2H，m)，2.95-3.23(5H，m)，3.50-3.63(2H，m)，3.77-3.95(1H，m)，7.18-7.33(3H，m)，7.56-7.64(2H，m)
低分辨力FAB-MS(m/e，作为(C26H40N2O2+H)+)：425实施例74
N-[1-(双环[4.1.0]庚-7-基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
使用双环[4.1.0]庚-2-基甲基4-甲苯磺酸酯，按与实施例27的步骤3同样的方法制造标题化合物。
1H-NMR(CD3Cl，δppm)：0.49-0.59(1H，m)，0.60-0.72(2H，m)，1.08-1.38(4H，m)，1.41-2.00(16H，m)，2.04-2.24(2H，m)，2.30(2H，d，J＝6.6Hz)，2.82-3.18(4H，m)，3.63-3.81(1H，m)，6.37(1H，d，J＝8.4Hz)，7.23-7.40(3H，m)，7.61(2H，d，J＝7.8Hz)制剂例1
                        每片的mg数
实施例28的化合物           5.0
乳糖                     103.8
结晶纤维素                    20.0
部分α化(アルフア-化)淀粉     20.0
硬脂酸镁                       1.2
                            计150.0mg
将实施例28的化合物20.0g、乳糖415.2g、结晶纤维素80g和部分α化淀粉80g用V型混合机混合，然后加入硬脂酸镁4.8g混合。将混合粉末按常规方法制成片剂，获得直径7.0mm、每片重量150mg的片剂3000片。制剂例2
                              每片的mg数
制剂例1的片剂                    150
羟丙基纤维素2910                 3.6
聚乙二醇6000                     0.7
二氧化钛                         0.7
                               计155mg
将羟丙基纤维素2910 10.8g和聚乙二醇6000 2.1g溶解于净化水172.5g中，然后使二氧化钛2.1g分散其中，配制成涂覆液。用小型高速涂覆机(ハイコ-タ-ミニ)将涂覆液喷涂到另外配制的制剂例1的片剂3000片上，获得重量155mg的糖衣片剂。制剂例3
将实施例28的化合物0.1g溶解于生理盐水900ml中，再加入生理盐水，使总量为1000ml，然后用孔径0.25μm的膜滤器除菌过滤。将1ml每个该溶液分别注入经灭菌处理的安瓿中，制成针剂。制剂例4
将实施例28的化合物10g和乳糖70g均匀混合，将混合粉末100mg填充到专用的粉末吸入器中，制成粉末吸入制剂(每吸入制剂400μg)。
                   产业上的利用可能性
本发明的1，4-二取代哌啶衍生物具有选择性的毒蕈碱M3受体拮抗作用，副作用少，安全有效，可用作气喘、慢性气管闭塞和肺纤维症等呼吸系统疾病、伴有尿频、尿急和尿失禁等排尿障碍的泌尿系统疾病、过敏性大肠和消化道痉挛或运动机能亢进等消化系统疾病的治疗或预防剂。

Claims (12)

1.一种通式[I]所示的新型的1，4-二取代哌啶衍生物及可药用的盐，
Figure A9619497000021
[式中，Ar为环上任意1～2个氢原子被选自卤原子和低级烷基的取代基取代的苯基，或者具有1～2个选自氧原子、氮原子和硫原子等杂原子的5或6元芳香杂环基，R1为3～6个碳原子的环烷基或3～6个碳原子的环链烯基，R2为5～15个碳原子的饱和或不饱和脂肪族烃基，X为O或NH]
2.权利要求1中所述的化合物或其可药用的盐，其中，Ar为环上任意1～2个氢原子被选自氟原子和甲基的取代基取代的苯基、或者2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡唑基、4-吡唑基、3-异噁唑基、5-异噁唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基。
3.权利要求1中所述的化合物或其可药用的盐，其中，R1为3～6个碳原子的环烷基或3～6个碳原子的环链烯基，特别是环丙基、环丁基、环戊基或环戊烯基。
4.权利要求1中所述的化合物或其可药用的盐，其中，X为NH。
5.权利要求1中所述的化合物或其可药用的盐，其中，R2为下式[II]所示的基团，
Figure A9619497000022
[式中，Q为亚甲基、亚乙基、三亚甲基或四亚甲基，Ra和Rc分别为氢原子，或者Ra和Rc一起形成单键，Rb、Rd和Re相同或不同，分别为氢原子、低级烷基或3～8个碳原子的环烷基或环链烯基、或者Rb与Rd或Rd与Re分别一起形成3～8个碳原子的环烷基或环链烯基]
6.权利要求1中所述的化合物或其可药用的盐，其中，R2为5～15个碳原子的直链或支链的烷基、链烯基、炔基、环烷基环上的任意氢原子被低级烷基取代的环烷基烷基或环烷基链烯基、双环烷基环上的任意氢原子被低级烷基取代的双环烷基烷基或双环烷基链烯基、环链烯基环上的任意氢原子被低级烷基取代的环链烯基烷基或环链烯基链烯基、双环链烯基环上的任意氢原子被低级烷基取代的双环链烯基烷基或双环链烯基链烯基、环烷基炔基或环链烯基炔基。
7.权利要求1中所述的化合物或其可药用的盐，选自以下化合物以及这些化合物的可药用的盐：N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-(1-己基哌啶-4-基)-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-{1-[(Z)-3-己烯基]哌啶-4-基}-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-{1-[(E)-3-己烯基]哌啶-4-基}-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(6-甲基-5-庚烯基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酰胺、N-[1-(5-甲基-4-己烯基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(4-甲基戊基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(4-甲基-2-戊炔基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(5-甲基-3-己炔基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(4，5-二甲基-4-己烯基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环丙基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-环丙基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、(2R)-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-(1-环戊烯-1-基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺、[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酸酯、[(4-甲基戊基)哌啶-4-基]2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酸酯、[1-(1-环己基乙基)哌啶-4-基]2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酸酯、(2R)-N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、[1-(3-环亚戊基丙基)哌啶-4-基]2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酸酯、N-[(E)-1-(4-甲基-4-己烯基)哌啶-4-基}-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-[(Z)-1-(4-甲基-4-己烯基)哌啶-4-基}-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、(2R)-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-环丁基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、(2R)-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、(2R)-N-{1-[(4S)-4-甲基己基]哌啶-4-基}-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(E)-(4-甲基-2-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(E)-(4-甲基-2-己烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(环己基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(环庚基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、(2R)-N-[1-(环庚基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、(2R)-N-[1-(环庚基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(1-环庚烯基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(1-环己烯基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(环戊基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(1-环戊烯基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2羟基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(3-甲基-1-环己烯基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(4-甲基-1-环己烯基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(2-环己烯基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-(1-戊基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(反式-3-甲基环己基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(顺式-3-甲基环己基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(3-甲基-1-环戊烯基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-(2-噻吩基)乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-(3-噻吩基)乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-(3-呋喃基)-2-羟基乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-(2-呋喃基)-2-羟基乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-(2-噻唑基)乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-(2-吡啶基)乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-(2-咪唑基)-2-环戊基-2-羟基乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-(5-噻唑基)乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-(2-吡咯基)乙酰胺、N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-(4-嘧啶基)乙酰胺、N-[1-(环庚基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-(5-噻唑基)乙酰胺、N-[1-(环庚基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-(2-噻吩基)乙酰胺、N-[1-(环庚基甲基)哌啶-4-基]-2-(2-呋喃基)-2-环戊基-2-羟基乙酰胺、N-[1-(环庚基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-(2-噻唑基)乙酰胺、N-[1-(环庚基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-(3-噻吩基)乙酰胺、N-[1-(环庚基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-(2-吡啶基)乙酰胺、N-[1-(环庚基甲基)哌啶-4-基]-2-(3-氟苯基)-2-环戊基-2-羟基乙酰胺、N-[1-(环庚基甲基)哌啶-4-基]-2-(2-氟苯基)-2-环戊基-2-羟基乙酰胺、N-[1-(环庚基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酰胺、N-[1-(2-环戊基乙基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(环辛基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、N-[1-(4-甲基戊基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酰胺、N-[1-(反式-4-甲基环戊基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酰胺、以及N-[1-(双环[3.3.0]辛-3-基甲基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺、以及这些化合物的可药用的盐。
8.权利要求1中所述的化合物或其可药用的盐，它是(2R)-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)哌啶-4-基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰胺。
9.权利要求1中所述的通式[I]的1，4-二取代哌啶衍生物或其可药用的盐以及1种以上的可药用的添加剂构成的医药组合物。
10.权利要求9中所述的医药组合物，用于气喘、慢性气管闭塞、肺纤维症、排尿障碍、消化道痉挛或运动机能亢进的治疗或预防。
11.一种气喘、慢性气管闭塞、肺纤维症、排尿障碍、过敏性大肠、消化道痉挛或运动机能亢进的治疗或预防方法，包括将权利要求1中所述的通式[I]的1，4-二取代哌啶衍生物或其可药用的盐向患者投与。
12.权利要求1中所述的通式[I]1，4-二取代哌啶衍生物的制造方法，包括：
(a)使通式[III]所示的羧酸或其反应性衍生物与通式[IV]所示的化合物或其盐反应，然后在R20为具有保护或未保护羰基的2～14个碳原子的饱和或不饱和脂肪族烃基的场合下，根据需要使获得的生成物脱保护后，进行Wittig反应，再根据需要使存在的双键还原：(式中，Ar和R1具有上述含义)
Figure A9619497000082
(式中，R20为5～15个碳原子的饱和或不饱和脂肪族烃基或具有保护或未保护羰基的2～14个碳原子的饱和或不饱和脂肪族烃基，X具有上述含义)或者
(b)使上述通式[III]的羧酸或其反应性衍生物与通式[V]所示的化合物或其盐反应，使获得的通式[VI]所示的化合物脱保护后，根据需要与通式[VII]或[VIII]所示的化合物在碱的存在下反应，接着，在使R20为具有保护或未保护羰基的2～14个碳原子的饱和或不饱和脂肪族烃基的式[VII]化合物或式[VIII]化合物反应的场合下，根据需要使获得的生成物脱保护，然后进行Wittig反应，可进一步根据需要使存在的双键还原：(式中，E为亚氨基的保护基，X具有上述含义)
Figure A9619497000092
(式中，Ar、R1、X和E具有上述含义)R20-L                     [VII]   或R21-CH＝CR22-COR23      [VIII](式中，R21和R22相同或不同，分别为氢原子或低级烷基，R23为氢原子或1～12个碳原子的饱和或不饱和脂肪族烃基，L为离去基、R20具有上述含义)或者
(c)将上述通式[VI]化合物脱保护后，进行被通式[IX]所示的化合物还原的烷基化反应。
    R24-CHO                 [IX](式中，R24为4～14个碳原子的饱和或不饱和脂肪族烃基)
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