CN104876854A - 羟基乙酸酯衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及羟基乙酸酯衍生物及其用途。具体地说，本发明涉及以下式I所示化合物：或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物、前药，其中：R1和R2各自选自：苯基、环己基、环戊基、噻吩基，其任选被1-3个选自下列的基团取代：羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基。本发明还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物的制药用途。本发明化合物可用于治疗呼吸系统疾病例如但不限于哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病。
Description
技术领域
本发明涉及式I所示羟基乙酸酯衍生物及其药学上可接受的盐，这些化合物可用于治疗呼吸系统疾病例如但不限于哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病。
背景技术
哮喘是一种常见的多发病，是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症；在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状。全球哮喘疾病患者约3亿人，中国哮喘患者约3000万。近些年，哮喘发病率逐年上升，北京、上海两地哮喘发病率十年间上升了116.5％。在1990年的时候，全国儿童哮喘发病率在0.91％，目前上升到4.5％，甚至在有些发达国家发病率能够达到百分之十几到三十。慢性阻塞性肺疾病(本领域通常将其简称为COPD)常见症状为长期咳嗽、咳痰，喘息、胸闷，活动后呼吸困难，疾病急性发作时或疾病进入晚期、严重阶段，患者静息状态下即可能出现呼吸困难。COPD目前居全球死亡原因的第4位。患病人数逐年增多，死亡率升高，形成严重的社会经济负担重，已成为影响人类健康的重要的公共卫生问题。我国40岁以上人群COPD患病率为9-14％。
提供一种可用于治疗呼吸系统疾病例如但不限于哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病的药物仍然是本领域技术人员急切期待的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可用于治疗呼吸系统疾病例如但不限于哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病的化合物。已经出人意料地发现，具有本发明特征的一组化合物出现了出人意料的优异生物学活性，本发明基于此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了以下式I所示化合物：
或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物、前药，其中：
R1选自：苯基、环己基、环戊基、噻吩基，其任选被1-3个选自下列的基团取代：羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基，
R2选自：苯基、环己基、环戊基、噻吩基，其任选被1-3个选自下列的基团取代：羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中所述(C1-C4)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中所述卤素选自氟、氯、溴、碘。
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其中所述包括(C1-C4)烷基部分的基团(例如(C1-C4)烷氧基中的(C1-C4)烷基、N-(C1-C4)烷基氨基中的(C1-C4)烷基等)中的(C1-C4)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
根据本发明第一方面任一实施方案的化合物，其为选自下列编号的化合物：
| 化合物编号 | R1 | R2 |
| HL-1 | 苯基- | 苯基- |
| HL-2 | 4-甲基-苯基- | 苯基- |
| HL-3 | 苯基- | 环己基- |
| HL-4 | 4-甲基-苯基- | 环己基- |
| HL-5 | 苯基- | 环戊基- |
| HL-6 | 4-甲基-苯基- | 环戊基- |
| HL-7 | 苯基- | 噻吩-2-基- |
| HL-8 | 噻吩-2-基- | 噻吩-2-基- |
| HL-9 | 3-氯-苯基- | 环戊基- |
| HL-10 | 2-羟基-苯基- | 噻吩-3-基- |
| HL-11 | 2-乙基-环戊基- | 噻吩-2-基- |
| HL-12 | 4-三氟甲基-苯基- | 2-丁基-环戊基- |
或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯、前药。
进一步地，本发明第二方面提供了一种药物组合物，其中包括本发明第一方面任一实施方案所述化合物，以及任选的药学可接受的辅料。根据此方面，本发明还涉及所述药物组合物可作为用于预防或治疗呼吸系统疾病例如但不限于哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病的药物中的应用。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述的辅料包括糖类。所述糖类选自甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、右旋糖苷等。在一个实施方案中，所述药物组合物中式I化合物与所述糖类的重量比为100:50～500。尽管这些糖类仅仅是本领域常规的稀释剂，但是本发明人已经出人意料地发现，当使本发明化合物与这些糖类与上述比例混合时，组合物呈现优异的稳定性。具体试验方法是：使式I化合物分别与甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、右旋糖苷六种糖以重量比100:50、100:150、100:500三种比例混合，密封于玻璃瓶中，置于40℃恒温箱中处置5个月，测定活性化合物在组合物中的残余率；结果显示，本发明HL-1至HL-12十二个化合物在上述三种比例混合情况下分别与六种糖混合，它们在高温处置5个月后的残余率均在97～101％范围内；而当使这12个化合物与淀粉、微晶纤维素等本领域同样极为常用的药物稀释剂混合时，同增进行上述高温处置5个月的试验，结果全部化合物在全部混合比例情况下与淀粉或微晶纤维素混合所得混合物在高温处置5个月后的残余率均在87～92％范围内，已经接近甚至低于本领域通常认为残余率不合格的90％的规定限度。另外还发现，当向本发明化合物与上述糖类的混合物中添加其它药用辅料例如其它种类的稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等组成组方更复杂的组合物时，这些组合物在同样地经高温处置后本发明化合物仍然能够保持残余率在97％以上。
进一步地，本发明第三方面提供了本发明第一方面任一实施方案所述化合物在制备用于预防或治疗呼吸系统疾病例如但不限于哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病的药物中的用途。
进一步地，本发明第四方面提供了预防和/或治疗呼吸系统疾病例如但不限于哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者给予预防和/或治疗有效量的本发明第一方面的式I化合物。
进一步地，本发明第五方面提供了制备本发明第一方面任一实施方案所述化合物的方法，其包括以下步骤：
(1)在有机溶剂(例如正己烷、正庚烷、环己烷等)中，在氢化钠存在下，使式化合物与式化合物反应，得到以下化合物：
(2)在有机溶剂(例如乙醇、乙腈、甲醇、丙酮)中，使式化合物与式化合物反应，得到以下式I化合物
和任选地
(3)使所述式I化合物形成酸加成盐、酯、溶剂合物、前药，其中：
R1选自：苯基、环己基、环戊基、噻吩基，其任选被1-3个选自下列的基团取代：羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基，
R2选自：苯基、环己基、环戊基、噻吩基，其任选被1-3个选自下列的基团取代：羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
根据本发明第五方面任一实施方案的方法，其中所述(C1-C4)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
根据本发明第五方面任一实施方案的方法，其中所述卤素选自氟、氯、溴、碘。
根据本发明第五方面任一实施方案的方法，其中所述包括(C1-C4)烷基部分的基团(例如(C1-C4)烷氧基中的(C1-C4)烷基、N-(C1-C4)烷基氨基中的(C1-C4)烷基等)中的(C1-C4)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
根据本发明第五方面任一实施方案的方法，其中所步骤(1)中，反应物是在油浴中加热搅拌进行反应的。
根据本发明第五方面任一实施方案的方法，其中所步骤(1)中，反应完毕后，滴加盐酸溶液(例如2N盐酸溶液)以析出固体物质。
根据本发明第五方面任一实施方案的方法，其中所步骤(1)中，用盐酸溶液析出固体物质后，将该固体物质加浓氨水碱化，乙醚提取，将醚层干燥，即得酯化产物。
根据本发明第五方面任一实施方案的方法，其中所步骤(2)中，反应在回流的条件下进行的。
根据本发明第五方面任一实施方案的方法，其中所步骤(2)中，反应完毕后蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯洗涤，再用乙醇重结晶，得到式I化合物。
本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一项，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面任一项”时，该“任一项”是指本发明第一方面的任一子方面；在其它方面以类似方式提及时，亦具有相同含义。
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
在本发明中，基团“C1-C4烷基”、“C1-4烷基”、“(C1-C4)烷基”等，它们具有相同含义，均表示具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。其它情况亦可作类似理解。
在本发明中，基团“(C1-C4)烷基”，包括其单独表述的、以及与其它基团组合存在的，例如可以选自(C1-C3)烷基、(C1-C2)烷基。同样地，(C1-C4)烷氧基例如可以选自(C1-C3)烷氧基、(C1-C2)烷氧基。
在本发明合成式I化合物的方法中，反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识可以作适当改变的。或者，本领域技术人员也可以根据本发明第五方面方法合成本发明未具体列举的其它式I化合物。
根据本发明，式I化合物的药用盐可以是酸加成盐或与碱形成的盐。酸加成盐举例讲可以是无机酸盐例如但不限于盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐；或有机酸盐例如但不限于乙酸盐、草酸盐、柠檬盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐和马来酸盐；式I化合物与碱形成盐举例讲可以是碱金属盐例如但不限于锂、钠和钾盐；碱土金属盐例如但不限于钙和镁盐；有机碱盐例如但不限于二乙醇胺盐和胆碱盐等；或手性碱盐例如但不限于烷基苯基胺盐。
本发明的化合物的溶剂化物可以是水合物或包含其它的结晶溶剂如醇类例如乙醇。
根据本发明，式I化合物可以存在顺/反异构体，本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物。如果需要，单一立体异构体的制备可根据常规方法拆分混合物，或通过例如立体选择合成制备。如果存在机动的氢原子，本发明也涉及式I化合物的互变异构形式。
本发明因此还涉及含有作为活性成份的有效剂量的至少一种式I化合物，或其药用盐和/或其立体异构体以及常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-90重量％的式I化合物和/或其生理上可接受的盐。药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将式I化合物和/或立体异构体与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明的式I化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、瘤内、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针剂、注射剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分式I化合物或其立体异构体与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明明胶囊或软胶囊中。也可将有效成分式I化合物或其立体异构体制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。为了将给药单元制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明式I化合物，或其异构体的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，所用的具体化合物，给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药。
本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
本发明的化合物可用于呼吸系统疾病例如但不限于哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病的药物。
当用于上述治疗和/或预防或其他治疗和/或预防时，治疗和/或预防有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语“预防和/或治疗有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学预防和/或治疗的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式I化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001～1000mg/kg体重/天，例如介于0.01～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～10mg/kg体重/天。
除非另外指出，本发明所用的术语“烷基”以及包含碳原子数修饰的“烷基”以及包括这些“烷基”的基团组合中的“烷基”是指直链或支链的烷基，例如(C1-C4)烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基。
本发明包括药物组合物，该组合物含有通式I的化合物、及其药学可接受的盐作为活性成分，以及药学可接受的赋型剂。所述药学可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些赋形剂；例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
根据本发明的衍生物可作为活性成分用于制备治疗和/或预防各种癌症，本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量的根据本发明的衍生物。通式I的化合物用于患者的临床剂量必需依赖被治疗的主体、给药的具体途径、被治疗疾病的严重性而变化，而最佳剂量由治疗具体患者的医生确定。
本发明活性化合物可作为唯一的治疗呼吸系统疾病例如但不限于哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病的药物使用，或者可以与一种或多种其它治疗呼吸系统疾病例如但不限于哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病的药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
本发明衍生物可以以立体异构体形式存在，这些立体异构形式可以是对映体或非对映体。本发明既涉及对映体或非对映体，也涉及它们各自的混合物，象非对映体一样，可按照自身已知的方法将外消旋形式分离成为立体异构的单一组分。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。依据本发明，前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
我们已发现本发明化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物。尤其治疗乳腺、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、胰腺和卵巢的癌。本发明化合物也被期望可以用于治疗其他细胞增生疾病如牛皮癣、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和再狭窄。另外预期本发明的雷帕霉素类化合物将具有抗白血病、恶性淋巴瘤和固体肿瘤如在组织如肝、肾、前列腺和胰腺中的癌和肉瘤范围的活性。
具体实施方式
下面通过具体的制备实施例和生物学试验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和试验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
本发明中所制备化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-300测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1、制备本发明下式化合物HL-1
步骤1：
在250mL三口烧瓶中，加入2.42g(0.01mol)的2,2-二苯基-2-羟基乙酸甲酯(1)和1.22g(0.012mol)的4-羟基哌啶(2)，加入50ml无水正庚烷和0.2g氢化钠(含量80％)。油浴加热搅拌，使液体缓缓蒸出，不断补充正庚烷，反应3h。减压抽出大部分溶剂，冷却下滴入2N盐酸溶液5ml，搅拌，析出白色固体。将固体过滤并移置于烧杯内，加浓氨水碱化，乙醚提取。将醚层干燥，蒸除溶剂得1.8g化合物(3)，产率58％。MS(m/z):312(M+1)+。
步骤2：
将3.1g的2,2-二苯基-2-羟基乙酸(哌啶-4-)酯和过量的即1-溴-4-羟基-4-(4'-羟基-3'-甲羟基)苯基丁烷溶于50mL乙腈中，搅拌回流5小时，薄层层析检测反应达到完全，冷却至室温，蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯洗涤3次，乙醇重结晶，得到目标题述化合物HL-1为黄色固体2.22g，收率44％。
m.p.95.0～97.0℃。MS(m/z):506(M+1)+。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.32-1.41(m，2H)，1.62-1.87(m，6H)，1.94-1.98(m，3H)，2.13～2.25(m，4H)，2.32～2.38(m，2H)，4.02～4.04(m，1H)，4.51～4.54(m，1H)，4.71～4.74(m，2H)，5.12(s，1H)，6.51～6.64(d，1H)，6.87～6.97(m，2H)，7.05～7.15(m，10H)
实施例2、制备本发明下式化合物HL-2
参照实施例1的方法，不同的是使用2-对甲基苯基-2-苯基-2-羟基乙酸甲酯代替其中的化合物(1)为原料，得到题述化合物。
m.p.99.0～101.0℃。MS(m/z):520(M+1)+。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.31-1.42(m，2H)，1.63-1.89(m，6H)，1.92-1.97(m，3H)，2.11～2.22(m，4H)，2.31～2.37(m，2H)，2.43(d，3H)，4.01～4.02(m，1H)，4.9～4.50(m，1H)，4.69～4.72(m，2H)，5.10(s，1H)，6.50～6.62(d，1H)，6.84～6.94(m，2H)，6.96(d，2H)，7.02(d，2H)，7.09～7.16(m，5H)
实施例3、制备本发明下式化合物HL-3
参照实施例1的方法，不同的是使用2-环己基基-2-苯基-2-羟基乙酸甲酯代替其中的化合物(1)为原料，得到题述化合物。
m.p.97.0～99.0℃。MS(m/z):512(M+1)+。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.22-1.27(m，2H)，1.31-1.36(m，2H)，1.40-1.51(m，10H)，1.63-1.82(m，6H)，1.85-1.98(m，3H)，2.13～2.23(m，4H)，2.24～2.30(m，2H)，2.54～2.59(m，1H)，4.01～4.06(m，1H)，4.45～4.51(m，1H)，4.78～4.832(m，2H)，5.035(s，1H)，6.48～6.56(d，1H)，6.84～6.93(m，2H)，7.22(m，5H)。
实施例4、制备本发明下式化合物HL-4
参照实施例1的方法，不同的是使用2-环己基-2-对甲基苯基-2-羟基乙酸甲酯代替其中的化合物(1)为原料，得到题述化合物。
m.p.87.0～89.0℃。MS(m/z):526(M+1)+。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.21-1.26(m，2H)，1.30-1.38(m，2H)，1.41-1.53(m，10H)，1.60-1.81(m，6H)，1.80-1.92(m，3H)，2.11～2.23(m，4H)，2.28～2.32(m，2H)，2.39(d，3H)，2.54～2.59(m，1H)，4.01～4.05(m，1H)，4.48～4.51(m，1H)，4.76～4.82(m，2H)，5.035(s，1H)，6.45～6.52(d，1H)，6.80～6.91(m，2H)，6.95(d，2H)，7.02(d，2H)。
实施例5、制备本发明下式化合物HL-5
参照实施例1的方法，不同的是使用2-环戊基-2-苯基-2-羟基乙酸甲酯代替其中的化合物(1)为原料，得到题述化合物。
m.p.81.0～82.0℃。MS(m/z):498(M+1)+。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.22-1.31(m，2H)，1.36-1.48(m，4H)，1.49-1.58(m，4H)，1.61-1.84(m，6H)，1.81-1.93(m，3H)，2.10～2.21(m，4H)，2.24～2.30(m，2H)，2.64～2.70(m，1H)，4.12～4.14(m，1H)，4.41～4.49(m，1H)，4.71～4.74(m，2H)，5.02(s，1H)，6.48～6.54(d，1H)，6.81～6.92(m，2H)，7.08～7.19(m，5H)。
实施例6、制备本发明下式化合物HL-6
参照实施例1的方法，不同的是使用2-环戊基-2-对甲基苯基-2-羟基乙酸甲酯代替其中的化合物(1)为原料，得到题述化合物。
m.p.91.0～93.0℃。MS(m/z):512(M+1)+。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.19-1.28(m，2H)，1.31-1.42(m，4H)，1.45-1.52(m，4H)，1.60-1.81(m，6H)，1.80-1.92(m，3H)，2.11～2.23(m，4H)，2.28～2.32(m，2H)，2.41(d，3H)，2.68～2.72(m，1H)，4.14～4.19(m，1H)，4.45～4.49(m，1H)，4.72～4.75(m，2H)，5.03(s，1H)，6.49～6.56(d，1H)，6.82～6.93(m，2H)，6.99(d，2H)，7.08(d，2H)。
实施例7、制备本发明化合物
参照实施例1的方法，不同的是使用式化合物(其中的R1和R2如下表所述)代替其中的化合物(1)为原料，可以容易地得到下述本发明化合物：
其中在制备式HL-8化合物时进一步地使其与氢溴酸形成溴化物即氢溴酸盐，下文进行生物学试验时使用该氢溴酸盐进行测试。经测定，上述六个化合物的质谱和核磁共振氢谱的测定结果与其结构吻合。
试验例1、对M受体亚型选择性作用的研究
细胞膜蛋白竞争一直结合实验
以[3H]NMS为标记配体，浓度固定为1nM，1ml反应体系，膜蛋白浓度固定为20-40μg/管，非特异管加入阿托品10μM，加入不同浓度的新化合物为竞争药物，用反应缓冲液加到总体积1ml，25℃孵育60min，加入3ml冰冷缓冲液终止反应，收集标本，负压抽滤。缓冲液冲洗3次，膜片在80℃烤膜2小时，在液闪瓶中加入3ml闪烁液，后面同步骤饱和实验。考察不同化合物与M受体不同亚型的结合能力。
结合率＝(测试管-非特异性结合)cpm/(总结合管-非特异性结合)cpm×100％
表1.化合物对M受体不同亚型(n＝3)
由表中数据可以看出，新化合物可以竞争性抑制[3H]NMS与五个受体亚型结合，比较化合物与M受体亚型，化合物对M3受体亚型的Ki值为7.4-17.4nM，比其他亚型的Ki值要小，具有对M3受体亚型更强的选择性。另外，对HL-7至HL-12六个化合物进行上述M受体亚型选择性作用试验，结果显示：六个化合物对5种M受体亚型的IC50值均在(0.5～7.3)×10-9范围内，六个化合物对5种M受体亚型的Ki(nm)值均在(0.7～8.6)×10-9范围内，这六个化合物均可以竞争性抑制[3H]NMS与五个受体亚型结合；并且这六个化合物对M3受体亚型的Ki值为6.2-15.6nM，比其他亚型的Ki值要小，具有对M3受体亚型更强的选择性。
试验例2、对药物引喘豚鼠模型的保护作用
幼年豚鼠(体重150～250g)，雌雄随机。实验前1d进行引喘试验，选出引喘潜伏期小于120s的豚鼠。每个化合物实验时将合格的豚鼠随机分为9组，即溶媒对照组(给予w＝1％CMC)、沙丁胺醇1、3、9mg/kg组，和新化合物0.0625、0.125、0.25、0.5、1.0mg/kg组，上述药物均溶于1％(w)CMC中。给药后1h，将动物置于容积为4L的喷雾箱中，以恒定流速喷入2％(w)氯化乙酰胆碱和0.1％(w)组胺的混合液5s。喷雾停止后，观察动物的引喘潜伏期(即从喷雾开始到哮喘发作，抽搐跌倒的时间)及发生抽搐的动物数。观察6min，未跌倒者引喘潜伏期按360s计算，并以未跌倒动物占各试验组动物数的百分比作为有效率，计算各药物的ED50。结果：本发明化合物和沙丁胺醇都可显著延长由乙酰胆碱和组胺混合液喷雾引起豚鼠喘息的潜伏期，其止喘作用的ED50分别为：HL-1，0.19±0.05mg/kg；HL-2，0.32±0.05mg/kg；HL-3，0.29±0.05mg/kg；HL-4，0.21±0.05mg/kg；HL-5，0.33±0.05mg/kg；HL-6，0.39±0.05mg/kg；沙丁胺醇，2.02±0.19mg/kg。另外，对HL-7至HL-12六个化合物进行上述引喘豚鼠模型试验，结果显示这六个化合物止喘作用的平均ED50值均在0.18～0.34mg/kg范围内。可见，本发明化合物在口服时对豚鼠药物引喘的保护作用较沙丁胺醇强约5-10倍。
Claims (10)
1.以下式I所示化合物：
或其药学可接受的盐、酯、溶剂合物、前药，其中：
R1选自：苯基、环己基、环戊基、噻吩基，其任选被1-3个选自下列的基团取代：羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基，
R2选自：苯基、环己基、环戊基、噻吩基，其任选被1-3个选自下列的基团取代：羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述(C1-C4)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
3.根据权利要求1的化合物，其中所述卤素选自氟、氯、溴、碘。
4.根据权利要求1的化合物，其为选自下列编号的化合物：
或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯、前药。
5.一种药物组合物，其中包括权利要求1-4任一项的化合物，以及任选的药学可接受的辅料。
6.权利要求1-4任一项的化合物在制备用于预防或治疗呼吸系统疾病例如但不限于哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病的药物中的用途。
7.制备权利要求1-4任一项的化合物的方法，其包括以下步骤：
(1)在有机溶剂(例如正己烷、正庚烷、环己烷等)中，在氢化钠存在下，使式化合物与式化合物反应，得到以下化合物：
(2)在有机溶剂(例如乙醇、乙腈、甲醇、丙酮)中，使式化合物与式化合物反应，得到以下式I化合物
和任选地
(3)使所述式I化合物形成酸加成盐、酯、溶剂合物、前药，其中：
R1选自：苯基、环己基、环戊基、噻吩基，其任选被1-3个选自下列的基团取代：羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基，
R2选自：苯基、环己基、环戊基、噻吩基，其任选被1-3个选自下列的基团取代：羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
8.根据权利要求7的方法，其中所述(C1-C4)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；所述卤素选自氟、氯、溴、碘。
9.根据权利要求7的方法，其中所步骤(1)中，
反应物是在油浴中加热搅拌进行反应的；
反应完毕后，滴加盐酸溶液以析出固体物质；
用盐酸溶液析出固体物质后，将该固体物质加浓氨水碱化，乙醚提取，将醚层干燥，即得酯化产物。
10.根据权利要求7的方法，其中所步骤(2)中，
反应在回流的条件下进行的；
反应完毕后蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯洗涤，再用乙醇重结晶，得到式I化合物。
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Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1188471A (zh) * | 1995-04-28 | 1998-07-22 | 万有制药株式会社 | 1,4－二取代哌啶衍生物 |
| CN1226888A (zh) * | 1996-08-01 | 1999-08-25 | 万有制药株式会社 | 含氟－1,4－二取代哌啶衍生物 |
| US20050065211A1 (en) * | 2000-07-11 | 2005-03-24 | Yoshio Ogino | Ester derivatives |
| CN1759108A (zh) * | 2003-02-14 | 2006-04-12 | 施万制药 | 联苯衍生物 |
| US20090069335A1 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Theravance, Inc. | Guanidine-containing compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| CN101490003A (zh) * | 2006-04-24 | 2009-07-22 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 具有毒蕈碱m3受体拮抗剂活性、用于治疗入慢性支气管阻塞、哮喘和膀胱过动的新型环状氨基醇的取代烷基酯类化合物 |
| CN102264734A (zh) * | 2008-12-23 | 2011-11-30 | 奇斯药制品公司 | 生物碱氨基酯衍生物及其药用组合物 |
| CN104093707A (zh) * | 2012-01-30 | 2014-10-08 | 大鹏药品工业株式会社 | 新颖的乙酸酯化合物或其盐 |
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2015
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Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1188471A (zh) * | 1995-04-28 | 1998-07-22 | 万有制药株式会社 | 1,4－二取代哌啶衍生物 |
| CN1226888A (zh) * | 1996-08-01 | 1999-08-25 | 万有制药株式会社 | 含氟－1,4－二取代哌啶衍生物 |
| US20050065211A1 (en) * | 2000-07-11 | 2005-03-24 | Yoshio Ogino | Ester derivatives |
| CN1759108A (zh) * | 2003-02-14 | 2006-04-12 | 施万制药 | 联苯衍生物 |
| CN101490003A (zh) * | 2006-04-24 | 2009-07-22 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 具有毒蕈碱m3受体拮抗剂活性、用于治疗入慢性支气管阻塞、哮喘和膀胱过动的新型环状氨基醇的取代烷基酯类化合物 |
| US20090069335A1 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Theravance, Inc. | Guanidine-containing compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| CN102264734A (zh) * | 2008-12-23 | 2011-11-30 | 奇斯药制品公司 | 生物碱氨基酯衍生物及其药用组合物 |
| CN104093707A (zh) * | 2012-01-30 | 2014-10-08 | 大鹏药品工业株式会社 | 新颖的乙酸酯化合物或其盐 |
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