JPH0678340B2 - 喘息、関節炎および関連疾患の治療におけるアザベンジミダゾール - Google Patents
喘息、関節炎および関連疾患の治療におけるアザベンジミダゾールInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、式（Ｉ）ベンジミダゾールに関するものであ
る。このものは、血小板活性因子（PAF）及びLTD4受容
体の結合部位の抑制因子として、喘息、関節炎、乾せ
ん、広範な炎症障害の治療に有効である。
る。このものは、血小板活性因子（PAF）及びLTD4受容
体の結合部位の抑制因子として、喘息、関節炎、乾せ
ん、広範な炎症障害の治療に有効である。
アメリカ特許4,661,596号において、Kreftらは、下記の
式で示される二置換のナフタレン、ヂヒドロナフタレン
またはテトラリン化合物について記載している。
式で示される二置換のナフタレン、ヂヒドロナフタレン
またはテトラリン化合物について記載している。
ここに、点線は、選択的に２重結合を表わし、Ｒａは、
２−ピリジル、２−キノリル、２−ピラジニル、２−キ
ノキサリニル、２−チアゾリル、２−ベンゾチアゾリ
ル、２−オキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、１−
アルキル−２−イミダゾリル、または、１−アルキル−
２−ベンゾイミダゾリルであり、Ｒｂは、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、低級アルキル、または、パーフルオロ
アルキルである。この化合物は、リポキシゲナーゼ酵素
を抑制し、ロイコトリエンD4にたいして拮抗作用を呈す
る。したがって、喘息の予防と治療に有効である。
２−ピリジル、２−キノリル、２−ピラジニル、２−キ
ノキサリニル、２−チアゾリル、２−ベンゾチアゾリ
ル、２−オキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、１−
アルキル−２−イミダゾリル、または、１−アルキル−
２−ベンゾイミダゾリルであり、Ｒｂは、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、低級アルキル、または、パーフルオロ
アルキルである。この化合物は、リポキシゲナーゼ酵素
を抑制し、ロイコトリエンD4にたいして拮抗作用を呈す
る。したがって、喘息の予防と治療に有効である。
1987年10月19日に出願された国際特許出願PCT/US87/027
45において、Egglerらは、同様の活性を持つ化合物を記
載している。これは、下記の式のクロマン類を含んでい
る。
45において、Egglerらは、同様の活性を持つ化合物を記
載している。これは、下記の式のクロマン類を含んでい
る。
ここに、ＲＸは、上記の定義とほとんど同様であり、Ｒ
Ｚは、アリルまたはヘテロアリルであり、Ｘａは、例え
ば、酸素またはCH2であり、Ｘｂは、Ｃ＝ＯまたはCHOH
である。
Ｚは、アリルまたはヘテロアリルであり、Ｘａは、例え
ば、酸素またはCH2であり、Ｘｂは、Ｃ＝ＯまたはCHOH
である。
比較的最近、国際特許出願PCT/US89/00975,公開番号WO8
9/08653に、PAF拮抗剤として有用な、１−カルバミルベ
ンジルイミダゾ［4,5−ｃ］−ピリミジン類の調製が記
載されている。
9/08653に、PAF拮抗剤として有用な、１−カルバミルベ
ンジルイミダゾ［4,5−ｃ］−ピリミジン類の調製が記
載されている。
発明の要約 本発明は、下記の式の化合物、 および、その製薬的に受容可能な酸付加塩に関する。
ここに、Hetは、 であり、Ａは、−CH2−Ｏ−，−CH＝CH−，−Ｃ（CH3）
＝CH−，−CH2NH−，−Ｃ≡Ｃ−，−NHCH2−，−（C
H2）ｎ−，−Ｏ−,CH2S（Ｏ）ｍ−，−NHCO−，−CONH
−または、３から６個の炭素原子を持つシクロアルキレ
ンである。Ｗは、 であり、Ｂは、−NHCH2−，−CH2O−，−CH（CH3）Ｏ
−，−Ｃ（CH3）2O−，−Ｏ−，−（CH2）２−，−OCH2
−，−（CH2）２−，−OCH2−， −CH2OCH2−，または、−NHCO−で、ｎは、１から２ま
での整数であり、ｍは、０から２までの整数であり、Ｒ
は、水素、フルオロ、ジフルオロ、クロロ、ジクロロ、
メチル、メトキシ、または、トリフルオロメチルであ
り、R1,R2は、それぞれ、水素、フルオロ、クロロ、メ
チル、メトキシ、アセチル、ニトロ、アミノ、カルボキ
シ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、または、ト
リフルオロメチルである。ただし、Ｂが−Ｏ−である時
には、Ｗは、 である。
＝CH−，−CH2NH−，−Ｃ≡Ｃ−，−NHCH2−，−（C
H2）ｎ−，−Ｏ−,CH2S（Ｏ）ｍ−，−NHCO−，−CONH
−または、３から６個の炭素原子を持つシクロアルキレ
ンである。Ｗは、 であり、Ｂは、−NHCH2−，−CH2O−，−CH（CH3）Ｏ
−，−Ｃ（CH3）2O−，−Ｏ−，−（CH2）２−，−OCH2
−，−（CH2）２−，−OCH2−， −CH2OCH2−，または、−NHCO−で、ｎは、１から２ま
での整数であり、ｍは、０から２までの整数であり、Ｒ
は、水素、フルオロ、ジフルオロ、クロロ、ジクロロ、
メチル、メトキシ、または、トリフルオロメチルであ
り、R1,R2は、それぞれ、水素、フルオロ、クロロ、メ
チル、メトキシ、アセチル、ニトロ、アミノ、カルボキ
シ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、または、ト
リフルオロメチルである。ただし、Ｂが−Ｏ−である時
には、Ｗは、 である。
好ましい化合物は、Hetが、 であり、Ａが−CH2O−または−CH＝CH−であり、Ｗが、 であり、 Ｂが−CH2O−，−OCH2−，−Ｏ−または−CH（CH3）−
Ｏ−であり、R1,R2がそれぞれ水素のものである。
Ｏ−であり、R1,R2がそれぞれ水素のものである。
これらの中で特に好ましい化合物は、、Hetが、 で、ここに、Ｒは５−フルオロであり、Ａは−CH＝CH−
であり、Ｗは、 であり、Ｂが−CH2O−であるもの、 また、Hetが、 で、ここに、Ｒは６−フルオロであり、Ａは−CH＝CH−
であり、Ｗは、 であり、Ｂが−CH2O−であるもの、 また、Hetは、 で、ここに、Ｒは７−クロロであり、Ａは−CH＝CH−で
あり、Ｗは、 でありＢが−CH2O−であるもの、 また、Hetは、 で、ここに、Ｒは６−フルオロであり、Ａは−CH2O−で
あり、Ｗは、 であり、Ｂが−OCH2−であるもの、 また、Hetが、 で、ここに、Ｒは６−フルオロであり、Ａは−CH＝CH−
であり、Ｗは、 であり、Ｂが−CH（CH3）Ｏ−であるもの、 で、ここに、Ｒは５−フルオロであり、Ａは−CH2O−で
あり、Ｗは、 であり、Ｂが−Ｏ−であるもの、 また、Hetが、 で、ここに、Ｒは水素であり、Ａは−CH2O−であり、Ｗ
は、 であり、Ｂが−Ｏ−であるもの、 また、Hetが、 で、ここに、Ｒは６−フルオロであり、Ａは−CH2O−で
あり、Ｗは、 であり、Ｂが−OCH2−であるもの、 また、Hetが、 で、ここに、Ｒは７−クロロであり、Ａは−CH＝CH−で
あり、Ｗは、 であり、Ｂが−CH（CH3）Ｏ−であるもの、 また、Hetは、 で、ここに、Ｒは５−フルオロであり、Ａは−CH＝CH−
であり、Ｗは、 であり、Ｂが−CH（CH3）Ｏ−であるもの、 また、Hetが、 で、ここに、Ｒは７−クロロであり、Ａは−CH2O−であ
り、Ｗは、 であり、Ｂが−Ｏ−であるもの、 また、Hetが、 で、ここに、Ｒは６−フルオロであり、Ａは−CH2O−で
あり、Ｗは、 であり、Ｂが、−Ｏ−であるもの、 また、Hetが、 で、ここに、Ｒは７−クロロであり、Ａは−CH2O−であ
り、Ｗは、 であり、Ｂが−CH2O−であるもの、 また、Hetが、 で、ここに、Ｒは５−フルオロであり、Ａは−（CH2）
２−であり、Ｗは、 であり、Ｂが−CH2O−であるもの、 また、Hetが、 で、ここに、Ｒは５、６−ジフルオロであり、Ａは−
（CH2）Ｏ−であり、Ｗは、 ありで、Ｂが−CH2O−であるもの、 また、Hetが、 で、ここに、Ｒは７−クロロであり、Ａは−（CH2）２
−であり、Ｗは、 で、Ｂが−CH2O−であるもの、 また、Hetが、 で、ここに、Ｒは６−フルオロであり、Ａは−CH2O−で
あり、Ｗは、 であり、Ｂが−CH2O−であるもの、 また、Hetが、 で、ここに、Ｒは６−フルオロであり、Ａは−CH2O−で
あり、Ｗは、 であり、Ｂが−CH2O−であるものである。
であり、Ｗは、 であり、Ｂが−CH2O−であるもの、 また、Hetが、 で、ここに、Ｒは６−フルオロであり、Ａは−CH＝CH−
であり、Ｗは、 であり、Ｂが−CH2O−であるもの、 また、Hetは、 で、ここに、Ｒは７−クロロであり、Ａは−CH＝CH−で
あり、Ｗは、 でありＢが−CH2O−であるもの、 また、Hetは、 で、ここに、Ｒは６−フルオロであり、Ａは−CH2O−で
あり、Ｗは、 であり、Ｂが−OCH2−であるもの、 また、Hetが、 で、ここに、Ｒは６−フルオロであり、Ａは−CH＝CH−
であり、Ｗは、 であり、Ｂが−CH（CH3）Ｏ−であるもの、 で、ここに、Ｒは５−フルオロであり、Ａは−CH2O−で
あり、Ｗは、 であり、Ｂが−Ｏ−であるもの、 また、Hetが、 で、ここに、Ｒは水素であり、Ａは−CH2O−であり、Ｗ
は、 であり、Ｂが−Ｏ−であるもの、 また、Hetが、 で、ここに、Ｒは６−フルオロであり、Ａは−CH2O−で
あり、Ｗは、 であり、Ｂが−OCH2−であるもの、 また、Hetが、 で、ここに、Ｒは７−クロロであり、Ａは−CH＝CH−で
あり、Ｗは、 であり、Ｂが−CH（CH3）Ｏ−であるもの、 また、Hetは、 で、ここに、Ｒは５−フルオロであり、Ａは−CH＝CH−
であり、Ｗは、 であり、Ｂが−CH（CH3）Ｏ−であるもの、 また、Hetが、 で、ここに、Ｒは７−クロロであり、Ａは−CH2O−であ
り、Ｗは、 であり、Ｂが−Ｏ−であるもの、 また、Hetが、 で、ここに、Ｒは６−フルオロであり、Ａは−CH2O−で
あり、Ｗは、 であり、Ｂが、−Ｏ−であるもの、 また、Hetが、 で、ここに、Ｒは７−クロロであり、Ａは−CH2O−であ
り、Ｗは、 であり、Ｂが−CH2O−であるもの、 また、Hetが、 で、ここに、Ｒは５−フルオロであり、Ａは−（CH2）
２−であり、Ｗは、 であり、Ｂが−CH2O−であるもの、 また、Hetが、 で、ここに、Ｒは５、６−ジフルオロであり、Ａは−
（CH2）Ｏ−であり、Ｗは、 ありで、Ｂが−CH2O−であるもの、 また、Hetが、 で、ここに、Ｒは７−クロロであり、Ａは−（CH2）２
−であり、Ｗは、 で、Ｂが−CH2O−であるもの、 また、Hetが、 で、ここに、Ｒは６−フルオロであり、Ａは−CH2O−で
あり、Ｗは、 であり、Ｂが−CH2O−であるもの、 また、Hetが、 で、ここに、Ｒは６−フルオロであり、Ａは−CH2O−で
あり、Ｗは、 であり、Ｂが−CH2O−であるものである。
本発明は、ほ乳動物投与用の製薬組成物をも含む。この
ものは、血小板活性因子を抑制し、ロイコトリエンD4受
容器をブロックすることができる量の式Ｉの化合物及び
製薬的に受容可能な担体とから成る。
ものは、血小板活性因子を抑制し、ロイコトリエンD4受
容器をブロックすることができる量の式Ｉの化合物及び
製薬的に受容可能な担体とから成る。
本発明はまた、血小板活性因子を抑制し、ロイコトリエ
ンD4受容器をブロックすることができる量の式Ｉの化合
物を、そのような処置を必要とするほ乳動物に投与する
ことから成る、血小板活性因子を抑制する方法、ロイコ
トリエンD4受容体をブロックする方法をも含む。好まし
いものは、そのほ乳動物が、喘息、関節炎、ショック、
消化器潰瘍、心筋梗塞、または卒中、を患っている人間
である場合の方法である。本発明のPAF拮抗剤は、臓器
移植の拒絶反応を予防するのにも有効である。
ンD4受容器をブロックすることができる量の式Ｉの化合
物を、そのような処置を必要とするほ乳動物に投与する
ことから成る、血小板活性因子を抑制する方法、ロイコ
トリエンD4受容体をブロックする方法をも含む。好まし
いものは、そのほ乳動物が、喘息、関節炎、ショック、
消化器潰瘍、心筋梗塞、または卒中、を患っている人間
である場合の方法である。本発明のPAF拮抗剤は、臓器
移植の拒絶反応を予防するのにも有効である。
前述したように、本発明の化合物は、PAFを抑制し、か
つ、LTD4受容器をブロックする、という能力を備えてい
るということにおいてきわめてユニークである。したが
って、本発明の化合物は、炎症性障害に対して二つの異
なる経路に影響を及ぼすことができるわけであり、これ
によって、この化合物は、製剤として、きわめて有効な
ものとなる。
つ、LTD4受容器をブロックする、という能力を備えてい
るということにおいてきわめてユニークである。したが
って、本発明の化合物は、炎症性障害に対して二つの異
なる経路に影響を及ぼすことができるわけであり、これ
によって、この化合物は、製剤として、きわめて有効な
ものとなる。
発明の詳細な説明 本発明の化合物は、構造式中で−Ｂ−で示される部分の
形成と、構造式中で−Ａ−で示される部分の形成とによ
って調製される。
形成と、構造式中で−Ａ−で示される部分の形成とによ
って調製される。
Ａが−NHCC−ないし−CONH−であるか、または、Ｂが−
NHCO−である時の式Ｉの化合物は、適当なアミンと、そ
れに必要な酸とを、次のようにカップリングさせて調製
する。
NHCO−である時の式Ｉの化合物は、適当なアミンと、そ
れに必要な酸とを、次のようにカップリングさせて調製
する。
このカップリングは、適当な酸と、ほぼ等量の１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールと、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドとを反応させ、その場で活性エステルを生成さ
せ、その後前記エステルと、所望のアミンとを反応させ
ることからなる。本技術に熟練した人であれば認めるよ
うに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールによって形成
されるもの代わりに、広範な活性エステルを用いること
ができる。さらに、ジシクロヘキシルカルボジイミド以
外のジイミド類を用いても同様の結果が得られる。
ロキシベンゾトリアゾールと、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドとを反応させ、その場で活性エステルを生成さ
せ、その後前記エステルと、所望のアミンとを反応させ
ることからなる。本技術に熟練した人であれば認めるよ
うに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールによって形成
されるもの代わりに、広範な活性エステルを用いること
ができる。さらに、ジシクロヘキシルカルボジイミド以
外のジイミド類を用いても同様の結果が得られる。
この反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、または、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのような反
応不活性な溶媒中で行なわれる。反応時間は、反応温度
に依存している。室温では、反応は、12−72時間で進行
するが、50−75℃の加熱下では、反応は、30分から数時
間で完了する。反応を水で停止させ、その後、酢酸エチ
ルのような水に不溶の溶媒で抽出することにより生成物
を単離する。生成物の精製は、再結晶、HPLC、フラッシ
ュ・カラム・クロマトグラフィーによる。
シド、または、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのような反
応不活性な溶媒中で行なわれる。反応時間は、反応温度
に依存している。室温では、反応は、12−72時間で進行
するが、50−75℃の加熱下では、反応は、30分から数時
間で完了する。反応を水で停止させ、その後、酢酸エチ
ルのような水に不溶の溶媒で抽出することにより生成物
を単離する。生成物の精製は、再結晶、HPLC、フラッシ
ュ・カラム・クロマトグラフィーによる。
Ｂが−CH2O−，−CH（CH3）Ｏ−，−Ｃ（CH3）2O−，−
Ｏ−，または、−OCH2−である、本発明の化合物は、下
記のフラグメントをカップリングすることにより結合し
て調製される。
Ｏ−，または、−OCH2−である、本発明の化合物は、下
記のフラグメントをカップリングすることにより結合し
て調製される。
この反応は、均等量の２種のヒドロキシ試薬と、等量プ
ラス10−20％過剰のトリフェニルホスフィン、等量プラ
ス50％過剰程度のジエチル アゾジカルボキレートと
を、乾燥テトラヒドロフランのような反応不活性な溶媒
の中で反応させて行なうと好都合である。この反応は通
常、窒素、その他の不活性ガスの下で室温で行なわれ
る。この条件下で、反応時間は約12−24時間であるが、
反応を穏かに加熱すると、反応時間をさらに短縮するこ
とができる。
ラス10−20％過剰のトリフェニルホスフィン、等量プラ
ス50％過剰程度のジエチル アゾジカルボキレートと
を、乾燥テトラヒドロフランのような反応不活性な溶媒
の中で反応させて行なうと好都合である。この反応は通
常、窒素、その他の不活性ガスの下で室温で行なわれ
る。この条件下で、反応時間は約12−24時間であるが、
反応を穏かに加熱すると、反応時間をさらに短縮するこ
とができる。
生成物は、反応溶媒を除去し、残査を再結晶またはカラ
ムクロマトグラフィーにより精製することによって得る
ことができる。
ムクロマトグラフィーにより精製することによって得る
ことができる。
Ｂが−CH2O−または−CH2OCH2−である本発明の化合物
は、次のフラグメントのアルキル化反応により調製され
る。
は、次のフラグメントのアルキル化反応により調製され
る。
ここに、Ｘ＝ClまたはBrで、ｐは０または１である。
この反応は、反応に不活性な水混和性の非プロトン性溶
媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン中で行なわれる。実
際には、反応断片それぞれの１モルを、適当な溶媒中で
混合し、これに、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭
酸塩の如き無機の塩基の３当量を加える。反応は、室温
で行なうと、0.5から５時間で完了する。
媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン中で行なわれる。実
際には、反応断片それぞれの１モルを、適当な溶媒中で
混合し、これに、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭
酸塩の如き無機の塩基の３当量を加える。反応は、室温
で行なうと、0.5から５時間で完了する。
また、別法として、アルキル化されるアルコールと等分
子量のアルカリ金属水素化物を、炭酸塩の代わりに用い
てもよい。
子量のアルカリ金属水素化物を、炭酸塩の代わりに用い
てもよい。
生成物は、反応混合物を水で希釈し、次に、酢酸エチル
ないしクロロホルムのような水に混和しない溶媒で抽出
して、単離する。生成物の精製は、再結晶またはクロマ
トグラフィーによって行なう。
ないしクロロホルムのような水に混和しない溶媒で抽出
して、単離する。生成物の精製は、再結晶またはクロマ
トグラフィーによって行なう。
式Ｉの化合物であって、Ｂが、−（CH2）２−である、
そのような化合物は、対応するオレフィンを触媒で還元
することによって合成する。実際には、オレフィンは、
水素雰囲気下、約30psi（2.11×104kg/m2）の圧で、メ
タノール−テトラヒドロフランという反応不活性溶媒中
で、室温で、12−24時間、５％パラジウム−炭素と共に
振とうする。
そのような化合物は、対応するオレフィンを触媒で還元
することによって合成する。実際には、オレフィンは、
水素雰囲気下、約30psi（2.11×104kg/m2）の圧で、メ
タノール−テトラヒドロフランという反応不活性溶媒中
で、室温で、12−24時間、５％パラジウム−炭素と共に
振とうする。
生成物は、使用した触媒をろ過し、溶媒を除去して、単
離する。生成物は、前述の方法を用いて精製することが
できる。
離する。生成物は、前述の方法を用いて精製することが
できる。
式Ｉの化合物で、Ｂが である、そのような化合物は、下記の断片、 又は を反応させて調製する。
実際には、必要なジオールとカルボニル化合物の約等分
子量を、触媒量Ｐ−トルエンスルホン酸のような酸の触
媒量と混合し、例えば、ベンゼンまたはトルエンのよう
な水と共沸混合液を形成することができる反応不活性溶
媒中で加熱する。これにより、デーンスターク（Dean S
tark）装置を用いると、反応物から水を除去できる。水
の適当量が収集されたならば、反応は完了である。
子量を、触媒量Ｐ−トルエンスルホン酸のような酸の触
媒量と混合し、例えば、ベンゼンまたはトルエンのよう
な水と共沸混合液を形成することができる反応不活性溶
媒中で加熱する。これにより、デーンスターク（Dean S
tark）装置を用いると、反応物から水を除去できる。水
の適当量が収集されたならば、反応は完了である。
生成物は、酸性触媒を塩基性洗浄で除去し、次いで、溶
媒を除去して単離する。精製は、前述の方法による。
媒を除去して単離する。精製は、前述の方法による。
式Ｉの化合物であって、Ｂが−NHCH2−である、そのよ
うな化合物は、下記の断片を、 水素化ほう素ナトリウムまたはシアノ水素化ナトリウム
のような還元剤の存在下に反応させて調製する。
うな化合物は、下記の断片を、 水素化ほう素ナトリウムまたはシアノ水素化ナトリウム
のような還元剤の存在下に反応させて調製する。
実験的には、適当なアミンとアルデヒドのほぼ等量を、
ほぼ当量の還元剤を含むメタノールのような反応不活性
溶媒中で混合する。反応は、室温で、数時間の反応時間
をかけて行なうことができる。
ほぼ当量の還元剤を含むメタノールのような反応不活性
溶媒中で混合する。反応は、室温で、数時間の反応時間
をかけて行なうことができる。
生成物は、不溶性の溶媒、例えば、酢酸エチルを加え、
その後、水洗し、適当な溶媒の除去によって単離する。
生成物の精製は、再結晶またはクロマトグラフィーによ
る。
その後、水洗し、適当な溶媒の除去によって単離する。
生成物の精製は、再結晶またはクロマトグラフィーによ
る。
式Ｉの化合物で、Ｗが である、そのような化合物の合成は、対応する低級アル
キルエステルの塩基性加水分解によって行われる。実際
には、このエステルを、水酸化ナトリウムのような、ア
ルカリ金属水酸化物水溶液を少なくとも等量含むメタノ
ールに溶解し、その溶解物を加熱し、１−２時間還流さ
せる。
キルエステルの塩基性加水分解によって行われる。実際
には、このエステルを、水酸化ナトリウムのような、ア
ルカリ金属水酸化物水溶液を少なくとも等量含むメタノ
ールに溶解し、その溶解物を加熱し、１−２時間還流さ
せる。
生成物は、溶媒の除去、残査への水の添加、酸水溶液の
pH調節による生成物の沈澱によって単離する。精製は、
通例の方法による。
pH調節による生成物の沈澱によって単離する。精製は、
通例の方法による。
式Ｉの化合物で、Ａがトランス・オレフインである、そ
のような化合物は、光分解によって、シス・オレフイン
に変換することができる。実際には、式Ｉの化合物の１
例で、Ａが、アセニトリル／メタノールのような反応不
活性な溶媒に溶けたトランス・オレフインである、その
ような化合物を、自然ないし人工光に、数日間暴露す
る。
のような化合物は、光分解によって、シス・オレフイン
に変換することができる。実際には、式Ｉの化合物の１
例で、Ａが、アセニトリル／メタノールのような反応不
活性な溶媒に溶けたトランス・オレフインである、その
ような化合物を、自然ないし人工光に、数日間暴露す
る。
溶媒を除去し、Ａがシス・オレフインである残余の生成
物を、通例の方法によって精製する。
物を、通例の方法によって精製する。
前に示したように、式Ｉの化合物は、製剤的に受容可能
な酸付加塩を形成する。上記、製剤的に受容可能な酸付
加塩とは、HCl,HBr,HNO3,H2SO4,H3PO4,CH3SO3H,p−CH3C
6H4SO3H,CH3CO2H,グルコン酸、酒石酸、マレイン酸、コ
ハク酸との塩を含むものであるが、これらに限定される
ものではない。さらに、塩基性窒素を含む式（Ｉ）の化
合物の場合には、通常の１酸付加塩の外に、２酸付加塩
（例えば、二塩酸塩）を形成することももちろん可能で
ある。製剤的に受容可能な陽イオン塩としては、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニ
ア、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチル
グルカミン（メグルミン）、エタノールアミン、ジエタ
ノールアミンの塩が含まれるが、これらに限定されるも
のではない。
な酸付加塩を形成する。上記、製剤的に受容可能な酸付
加塩とは、HCl,HBr,HNO3,H2SO4,H3PO4,CH3SO3H,p−CH3C
6H4SO3H,CH3CO2H,グルコン酸、酒石酸、マレイン酸、コ
ハク酸との塩を含むものであるが、これらに限定される
ものではない。さらに、塩基性窒素を含む式（Ｉ）の化
合物の場合には、通常の１酸付加塩の外に、２酸付加塩
（例えば、二塩酸塩）を形成することももちろん可能で
ある。製剤的に受容可能な陽イオン塩としては、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニ
ア、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチル
グルカミン（メグルミン）、エタノールアミン、ジエタ
ノールアミンの塩が含まれるが、これらに限定されるも
のではない。
本技術に習熟した人ならば認めるように、式Ｉの化合物
は、シス・トランス・オレフイン類、シス・トランス立
体配座の構造、および不整炭素原子を有することがあ
る。これらのすべての可能な異性体はこれも、本発明の
範囲内にあると思量される。
は、シス・トランス・オレフイン類、シス・トランス立
体配座の構造、および不整炭素原子を有することがあ
る。これらのすべての可能な異性体はこれも、本発明の
範囲内にあると思量される。
これらの化合物はある生物活性に関している。アラキド
ン酸が、ほ乳類においては、二つの別々の経路によって
代謝されることが知られている。すなわち、一つは、プ
ロスタグランジン類、トロンボキサン類になる経路であ
り、もう一方は、ロイコトリエン類と呼ばれる数種の酸
化物にいたる経路である。このロイコトリエン類は、B
4,C4,E4のように文字と数字の組合せで示される。この
酸化経路の第一段階は、５−リポキシゲナーゼ酵素の影
響下でのアラキドン酸の酸化である。本発明の化合物
（Ｉ）の多くのものが、この酵素を抑制するから、した
がって、すべてのロイコトリエン類の合成をブロックす
ることになる。この酵素の抑制活性を補うものは、ペプ
チルジル・ロイコトリエン類に拮抗する（例えば、LTD4
受容器をブロックする）、また、血小板活性因子に拮抗
する（例えば、PAF受容器をブロックする）というこれ
らの化合物の一般的な活性である。この活性それ自体
が、喘息（LTC4,LTE4,PAF,LTD4が、介在因子となると考
えられている）、関節炎（炎症においては、LTD4,LTB4,
PAFが介在因子となると考えられている）、乾せん（PA
F,LTD4,LTB4が介在因子となると考えられている）、炎
症性腸障害（ロイコトリエン、PAFが、介在因子となる
と考えられている）、外傷性ショック（PAF、ロイコト
リエンが関わっている）、卒中（ロイコトリエン、PAF
が介在因子である）、潰瘍（LTC4,LTD4が介在因子であ
ると考えられている）、心筋梗塞（PAF,LTD4,LTB4が、
介在因子とあると考えられている）の治療ないし予防に
とって、本発明の化合物が十分有用であることのメカニ
ズムを提供す提示している。トリエン類に関する総説に
ついては、Bailey et al.,Ann,Reports Med.Chem.17う,
pp.203−217（1982）を参照されたい。
ン酸が、ほ乳類においては、二つの別々の経路によって
代謝されることが知られている。すなわち、一つは、プ
ロスタグランジン類、トロンボキサン類になる経路であ
り、もう一方は、ロイコトリエン類と呼ばれる数種の酸
化物にいたる経路である。このロイコトリエン類は、B
4,C4,E4のように文字と数字の組合せで示される。この
酸化経路の第一段階は、５−リポキシゲナーゼ酵素の影
響下でのアラキドン酸の酸化である。本発明の化合物
（Ｉ）の多くのものが、この酵素を抑制するから、した
がって、すべてのロイコトリエン類の合成をブロックす
ることになる。この酵素の抑制活性を補うものは、ペプ
チルジル・ロイコトリエン類に拮抗する（例えば、LTD4
受容器をブロックする）、また、血小板活性因子に拮抗
する（例えば、PAF受容器をブロックする）というこれ
らの化合物の一般的な活性である。この活性それ自体
が、喘息（LTC4,LTE4,PAF,LTD4が、介在因子となると考
えられている）、関節炎（炎症においては、LTD4,LTB4,
PAFが介在因子となると考えられている）、乾せん（PA
F,LTD4,LTB4が介在因子となると考えられている）、炎
症性腸障害（ロイコトリエン、PAFが、介在因子となる
と考えられている）、外傷性ショック（PAF、ロイコト
リエンが関わっている）、卒中（ロイコトリエン、PAF
が介在因子である）、潰瘍（LTC4,LTD4が介在因子であ
ると考えられている）、心筋梗塞（PAF,LTD4,LTB4が、
介在因子とあると考えられている）の治療ないし予防に
とって、本発明の化合物が十分有用であることのメカニ
ズムを提供す提示している。トリエン類に関する総説に
ついては、Bailey et al.,Ann,Reports Med.Chem.17う,
pp.203−217（1982）を参照されたい。
式（Ｉ）の化合物のインビトロ活性は、次のようにテス
トする。単層に維持したRBL−１細胞を、抗生物質／抗
かび溶液（GIBCO）で補強したEarlの塩類プラス15％牛
胎児血清の最小必須培地（Eagle）で、スピナー培養に
より、１ないし２日生育させる。細胞をRPMI 1640（GI
BCO）で１回浄し、RPAI1640プラス１μＭのグルタチオ
ンに、細胞密度が1x10個/mlとなるように再懸濁する。
この細胞懸濁液0.5ml容量を、薬剤のジメチルスルホキ
シド溶液の0.001mlと、30℃で、10分間インキュベート
する。反応は、0.005ml（14C）アラキドン酸のエタノー
ル溶液と、0.002mlのA23187のジメチルスルホキシド溶
液を同時に添加して開始し、最終的に、それぞれ、5.0
μM,7.6μＭの濃度となるまで加える。30℃で５分間イ
ンキュベートした後、アセトニリル／酢酸（100/0.3）
0.27mlを加えて反応を停止させ、そして遠心分離法によ
り媒体を透明にする。生成物のスペクトラム分析は、澄
明な上清の0.2mlを、HPLCに注入して行なう。放射性生
成物の分離は、放射性PAX CNカラム（内径5mm,水）で、
アセトニリル/H2O/酢酸（0.1％）の溶媒系を用い、35％
から70％までのアセトニリル直線勾配上を、1ml/分で、
15分間流して行なった。定量は、Bertholdの放射能モニ
ターで行なった。これには、組み込みの積分計と、カラ
ム流出液と、2.4ml/分でOmnifluor（NEN）とを混合する
0.2mlの流用セルが装着されている。各生成物にたいす
る積分単位は、全積分単位にたいするパーセントとして
計算し、次ぎに、コントロールの平均レベルと比較し
た。結果は、「コントロールのパーセント」で表わし、
薬剤濃度の対数に対してプロットされた。IC50値は、グ
ラフにより評価した。
トする。単層に維持したRBL−１細胞を、抗生物質／抗
かび溶液（GIBCO）で補強したEarlの塩類プラス15％牛
胎児血清の最小必須培地（Eagle）で、スピナー培養に
より、１ないし２日生育させる。細胞をRPMI 1640（GI
BCO）で１回浄し、RPAI1640プラス１μＭのグルタチオ
ンに、細胞密度が1x10個/mlとなるように再懸濁する。
この細胞懸濁液0.5ml容量を、薬剤のジメチルスルホキ
シド溶液の0.001mlと、30℃で、10分間インキュベート
する。反応は、0.005ml（14C）アラキドン酸のエタノー
ル溶液と、0.002mlのA23187のジメチルスルホキシド溶
液を同時に添加して開始し、最終的に、それぞれ、5.0
μM,7.6μＭの濃度となるまで加える。30℃で５分間イ
ンキュベートした後、アセトニリル／酢酸（100/0.3）
0.27mlを加えて反応を停止させ、そして遠心分離法によ
り媒体を透明にする。生成物のスペクトラム分析は、澄
明な上清の0.2mlを、HPLCに注入して行なう。放射性生
成物の分離は、放射性PAX CNカラム（内径5mm,水）で、
アセトニリル/H2O/酢酸（0.1％）の溶媒系を用い、35％
から70％までのアセトニリル直線勾配上を、1ml/分で、
15分間流して行なった。定量は、Bertholdの放射能モニ
ターで行なった。これには、組み込みの積分計と、カラ
ム流出液と、2.4ml/分でOmnifluor（NEN）とを混合する
0.2mlの流用セルが装着されている。各生成物にたいす
る積分単位は、全積分単位にたいするパーセントとして
計算し、次ぎに、コントロールの平均レベルと比較し
た。結果は、「コントロールのパーセント」で表わし、
薬剤濃度の対数に対してプロットされた。IC50値は、グ
ラフにより評価した。
血小板活性因子（PAF）受容器アッセーは、ある化合物
が、ウサギ血小板ホモジェネートの特異的PAF受容器部
位にたいし、放射標識したPAFと競合する、その競合能
力をテストするものである。
が、ウサギ血小板ホモジェネートの特異的PAF受容器部
位にたいし、放射標識したPAFと競合する、その競合能
力をテストするものである。
ホモジェネートの調製 注意−−遠心はすべて室温で行なう。
ホモジェネート調製中に用いる試験管、ピペツトはすべ
てプラスチックである。
てプラスチックである。
500mlのウサギ血液混合液を、Rockland,Inc.,Gilbertsv
ille,PAから購入する。この血液混合液は、血液４部、
４％クエン酸ナトリウム（v/v）１部から成り、正常な
約８月冷のニューシーランド白ウサギ心臓穿刺によって
入手する。この血液混合液を、水性氷（約８℃）上に一
晩置く。
ille,PAから購入する。この血液混合液は、血液４部、
４％クエン酸ナトリウム（v/v）１部から成り、正常な
約８月冷のニューシーランド白ウサギ心臓穿刺によって
入手する。この血液混合液を、水性氷（約８℃）上に一
晩置く。
血液混合液を、514gで、10分間遠心する。血小板裕な血
清上清を、血清９部、フィコール（Ficoll）２部（v/
v）の割合で、Ficoll−Paque（Pharmacia）上に静置す
る。血清・フィコール混合液を、856gで20分間遠心す
る。血清とフィコール層の接触面にある、血小板層を収
集し、150mM NaCl,10mM Tris,1mM EDTA（pH7.5）を含む
バッフアー中で洗浄する。この混合物を、1926gで、25
分遠心する。得られたペレットを、NaCl/Tris/EDTAバッ
フアーに再懸濁し、再び遠心する（1926g,25分）。今度
は、ペレットを、ナトリウム非含有バッフアー（10mM T
ris,1mM EDTA,5mM MgCl2（pH7.5）に再懸濁し、 1926gで、25分間遠心する。血小板ペレットを、約10ml
の、ナトリウム非含有バッフアー中で再懸濁する。この
懸濁液を、メタノール／ドライ・アイス浴で急冷し、３
回急速に解凍し、その後、再び凍結し、1ml分液とし
て、−70℃で、保存する。この懸濁液の蛋白濃度を、Bi
o−Radアッセーで定量する。
清上清を、血清９部、フィコール（Ficoll）２部（v/
v）の割合で、Ficoll−Paque（Pharmacia）上に静置す
る。血清・フィコール混合液を、856gで20分間遠心す
る。血清とフィコール層の接触面にある、血小板層を収
集し、150mM NaCl,10mM Tris,1mM EDTA（pH7.5）を含む
バッフアー中で洗浄する。この混合物を、1926gで、25
分遠心する。得られたペレットを、NaCl/Tris/EDTAバッ
フアーに再懸濁し、再び遠心する（1926g,25分）。今度
は、ペレットを、ナトリウム非含有バッフアー（10mM T
ris,1mM EDTA,5mM MgCl2（pH7.5）に再懸濁し、 1926gで、25分間遠心する。血小板ペレットを、約10ml
の、ナトリウム非含有バッフアー中で再懸濁する。この
懸濁液を、メタノール／ドライ・アイス浴で急冷し、３
回急速に解凍し、その後、再び凍結し、1ml分液とし
て、−70℃で、保存する。この懸濁液の蛋白濃度を、Bi
o−Radアッセーで定量する。
アッセー条件 注意−−ここに示す濃度はすべて、250μにおける最
終濃度である。
終濃度である。
下記のものを、12x75mmポリスチレン管に加える。
（１）下記のものの５μ A.DMSO（全結合量を定量するため） B.1μのPAF（非特異的結合量を定量するため） C.DMSOに溶解した、30μ−100μＭ化合物、30μ （２）25μの3H−PAF（比活性30−60Ci/mmol）、ナト
リウム非含有バッフアー＋0.25％牛胎児血清アルブミン
（BSA）に溶解したもの（約10,000cpm/25μ） （３）220μのホモジェネート調製品（0.1mg/ml）、
ナトリウム非含有バッフアー＋0.25％BSAに溶解したも
の 反応管を、25℃で、45分間インキュベートする。冷え
た、ナトリウム非含有バッフアー＋0.25％BSAの4mlを、
各管に加える。内容物を、Yeda分離装置により、Whatma
n GF/Cフィルターで素早くろ過する。このフィルター
は、4mlのナトリウム非含有BSAバッフアーに３回洗浄す
る。このフィルターを、シンチレーション用瓶に移す。
Ultrafluorシンチレーション液を加える。この瓶のキャ
ップをし、攪拌し、３時間カウントする。
リウム非含有バッフアー＋0.25％牛胎児血清アルブミン
（BSA）に溶解したもの（約10,000cpm/25μ） （３）220μのホモジェネート調製品（0.1mg/ml）、
ナトリウム非含有バッフアー＋0.25％BSAに溶解したも
の 反応管を、25℃で、45分間インキュベートする。冷え
た、ナトリウム非含有バッフアー＋0.25％BSAの4mlを、
各管に加える。内容物を、Yeda分離装置により、Whatma
n GF/Cフィルターで素早くろ過する。このフィルター
は、4mlのナトリウム非含有BSAバッフアーに３回洗浄す
る。このフィルターを、シンチレーション用瓶に移す。
Ultrafluorシンチレーション液を加える。この瓶のキャ
ップをし、攪拌し、３時間カウントする。
データ計算と分析 特異的結合パーセントを、次式を用いて計算する。
％SB＝（Ｘ−NSB）／（TB−NSB） ここに、Ｘ＝調製品のcpm NSB＝非特異的結合のcpm TB＝全結合のcpm 特異的結合パーセントを、化合物濃度の関数としてグラ
フに表わす。IC50とは、50％SBが見られる濃度である。
また、もう一法として、VAX Biostat使用による、容量
・反応対数曲線（Hillプロット）を用いて計算する。抑
制定数（Ki）は、次式を用いて計算する。
フに表わす。IC50とは、50％SBが見られる濃度である。
また、もう一法として、VAX Biostat使用による、容量
・反応対数曲線（Hillプロット）を用いて計算する。抑
制定数（Ki）は、次式を用いて計算する。
Ki＝（IC50）／［１＋（L/Kd）］ ここに、Ｌ＝添加リガンドの濃度（nM）＝添加cpm/1nM3
H−PAFのcpm Kd＝0.83nM（解離定数） ロイコトリエンＤ ４（LTD4）受容器アッセーは、ある
化合物が、モルモット肺膜上の、特定LTD4受容器部位に
たいして、放射標識LTD4と競合する、その競合能力をテ
ストするものである。このテストにおいては、正常な３
−４週令のモルモットを、標準条件で３日間飼い慣ら
し、これを屠蓄した。最終動物年齢−−24−31日。モル
モットは頸背部に打撃を加えて気絶させ、頸動脈を切断
して、脱血した。胸腔を開き、肺を取り出し、50mMトリ
ス・バッフアー（pH7.0）ですすぎ、清潔なバッフアー
中に入れた。これ以降のすべての操作において、調製
中、組織、バッフアーはすべて氷上に置き、遠心はすべ
て４℃で実行する。気管支、結合組織は、肺から丁寧に
切り取った。組織を秤量し、1g組織/3mlバッフアーの割
でバッフアーを加え、50mlのポリカーボネート管に入れ
る。この組織を、Tekmar Tissumizerで、全速で、30秒
ホモジェネートし、Sovall SS−34ローターにより、325
0rpm x15分で遠心する。上清を、19,000rpm x10分で遠
心する。
H−PAFのcpm Kd＝0.83nM（解離定数） ロイコトリエンＤ ４（LTD4）受容器アッセーは、ある
化合物が、モルモット肺膜上の、特定LTD4受容器部位に
たいして、放射標識LTD4と競合する、その競合能力をテ
ストするものである。このテストにおいては、正常な３
−４週令のモルモットを、標準条件で３日間飼い慣ら
し、これを屠蓄した。最終動物年齢−−24−31日。モル
モットは頸背部に打撃を加えて気絶させ、頸動脈を切断
して、脱血した。胸腔を開き、肺を取り出し、50mMトリ
ス・バッフアー（pH7.0）ですすぎ、清潔なバッフアー
中に入れた。これ以降のすべての操作において、調製
中、組織、バッフアーはすべて氷上に置き、遠心はすべ
て４℃で実行する。気管支、結合組織は、肺から丁寧に
切り取った。組織を秤量し、1g組織/3mlバッフアーの割
でバッフアーを加え、50mlのポリカーボネート管に入れ
る。この組織を、Tekmar Tissumizerで、全速で、30秒
ホモジェネートし、Sovall SS−34ローターにより、325
0rpm x15分で遠心する。上清を、19,000rpm x10分で遠
心する。
得られたペレットをティシュミツァー（Tissumizer）の
中速度（位置75）で10秒間でバッフアー中に再懸濁す
る。この再懸濁液を再度、19,000×10分で遠心する。得
られたペレットをティシュミツァー（Tissumizer）の低
速度（位置50）で10秒間で、開始組織の1ml/バッフアー
/gに再懸濁する。
中速度（位置75）で10秒間でバッフアー中に再懸濁す
る。この再懸濁液を再度、19,000×10分で遠心する。得
られたペレットをティシュミツァー（Tissumizer）の低
速度（位置50）で10秒間で、開始組織の1ml/バッフアー
/gに再懸濁する。
この最終懸濁液を、４℃で攪拌しながら、ポリプロピレ
ン管に分液とし、−70℃で保存する。下記のものを、12
x75mmポリスチレン管に加える。
ン管に分液とし、−70℃で保存する。下記のものを、12
x75mmポリスチレン管に加える。
（１）下のものの25μ A.ジメチルスルホキシド（全結合量を定量するため） B.1μのLTD4（非特異的結合量を定量するため） C.ジメチルスルホキシドに溶解した、30nM−100μＭ化
合物 （２）0.025mlの3H−LTD4（比活性30−60Ci/mmol）の50
mM Tris溶液（pH7.0）＋10μM L−システィン（約12,00
0−15,000cpm/0.025ml） （３）0.0ml膜調製品希釈液（1mg/ml）を、50μM Tris
バッフアー＋MgCl2で希釈して、200μ蛋白液中に、10
μM MgCl2濃度が得られるようにしたもの この反応管を、25℃で30分インキュベートする。冷却Tr
isバッフアー＋10μM MgCl2の4mlを各管に加える。内容
物を、Yeda分離装置により、Whatman GF/Cフィルターで
素早くろ過する。このフィルターは、4mlのTris−MgCl2
バッフアーにて３回洗浄する。このフィルターを、シン
チレーション用瓶に移す。Ultrafluorシンチレーション
液を加える。この瓶のキャップをし、攪拌し、３時間カ
ウントする。特異的結合パーセントを、次式を用いて算
する。
合物 （２）0.025mlの3H−LTD4（比活性30−60Ci/mmol）の50
mM Tris溶液（pH7.0）＋10μM L−システィン（約12,00
0−15,000cpm/0.025ml） （３）0.0ml膜調製品希釈液（1mg/ml）を、50μM Tris
バッフアー＋MgCl2で希釈して、200μ蛋白液中に、10
μM MgCl2濃度が得られるようにしたもの この反応管を、25℃で30分インキュベートする。冷却Tr
isバッフアー＋10μM MgCl2の4mlを各管に加える。内容
物を、Yeda分離装置により、Whatman GF/Cフィルターで
素早くろ過する。このフィルターは、4mlのTris−MgCl2
バッフアーにて３回洗浄する。このフィルターを、シン
チレーション用瓶に移す。Ultrafluorシンチレーション
液を加える。この瓶のキャップをし、攪拌し、３時間カ
ウントする。特異的結合パーセントを、次式を用いて算
する。
％SB＝（Ｘ−NSB）／（TB−NSB） ここに、Ｘ＝調製品のcpm NSB＝特異的結合のcpm TB＝全結合のcpm 特異的結合パーセントを、化合物濃度の関数としてグラ
フに表わす。IC50とは、50％SBが見られる濃度である。
Kiは、次式を用いて計算する。
フに表わす。IC50とは、50％SBが見られる濃度である。
Kiは、次式を用いて計算する。
Ki＝（IC50）／［１＋（L/Kd）］ ここに、Ｌ＝添加リガンドの濃度（μＭ）＝添加cpm/1
μM3H−LTD4のcpm Kd＝１μＭ（解離定数） 式（Ｉ）の化合物の生体内作用を評価するために、いわ
ゆるPAF致死性アッセー法を行なった。
μM3H−LTD4のcpm Kd＝１μＭ（解離定数） 式（Ｉ）の化合物の生体内作用を評価するために、いわ
ゆるPAF致死性アッセー法を行なった。
材料 マウス−−雄性CDlマウスで、すべてほぼ同体重のもの
（約26g）で、１グループ当り12匹。
（約26g）で、１グループ当り12匹。
経口薬物投与用の搬送剤−−EES（５％エタノール、５
％emulphor,90％生食液）。室温で保存。
％emulphor,90％生食液）。室温で保存。
薬剤−−50mg/kgで通常のスクリーニングするために、2
0mgの薬物を、4ml EESに溶解する。このために、もし必
要なら、音波浴による音波暴露か、または、Ten Broeck
磨砕器によって磨砕し、薬物を溶解する。もしまだ溶解
性が問題ならば、薬を懸濁液として用いる。
0mgの薬物を、4ml EESに溶解する。このために、もし必
要なら、音波浴による音波暴露か、または、Ten Broeck
磨砕器によって磨砕し、薬物を溶解する。もしまだ溶解
性が問題ならば、薬を懸濁液として用いる。
静注用の搬送剤−−2.5mg/mlの牛胎児血清アルブミン
（BSA,Sigma ＃A4378）、0.05mg/alプロプラノロール
（Sigma ＃P0884）を添加した生食液。毎日新たに調製
し、室温に保存したもの。
（BSA,Sigma ＃A4378）、0.05mg/alプロプラノロール
（Sigma ＃P0884）を添加した生食液。毎日新たに調製
し、室温に保存したもの。
血小板活性因子（PAF）−−10μＭ保存液を、0.18mlエ
タノールに、1mg PAF（Calibiochem ＃429460）を溶解
して調製する。これを、−20℃で保存し、使用日に、搬
送剤（前記参照）で希釈する。用いるPAFの濃度は、0.1
ml/10g体重で注入すると、未処置コントロールの約80％
を殺すほどのものに、較正する。この濃度は通常、約0.
028g/kg（保存液の、1:2034希釈である）である。この
溶液は、ガラス容器で調製し、ガラス注射器で使用す
る。これはPAFによる表面付着をできるだけ少なくする
ためである。これは、室温で保存する。
タノールに、1mg PAF（Calibiochem ＃429460）を溶解
して調製する。これを、−20℃で保存し、使用日に、搬
送剤（前記参照）で希釈する。用いるPAFの濃度は、0.1
ml/10g体重で注入すると、未処置コントロールの約80％
を殺すほどのものに、較正する。この濃度は通常、約0.
028g/kg（保存液の、1:2034希釈である）である。この
溶液は、ガラス容器で調製し、ガラス注射器で使用す
る。これはPAFによる表面付着をできるだけ少なくする
ためである。これは、室温で保存する。
陽性コントロール−−フェニドンは、25mg/kg（そのED5
0の近似値である）で、用いる。
0の近似値である）で、用いる。
方法−−PAF注入の45分前に、マウスに、0.1ml/10g体重
の割で、薬剤を経口投与する。35から40分後、マウス
を、加熱ランプの下に置く。これは、PAR注入用に、尾
静脈を拡張するためである。PAFを、0.1ml/10g体重で、
静注する。通常、30分以内に死が訪れるが、希には60分
過ぎることがある。結果は、コントロールにたいする、
パーセント死亡率で表わす。このアッセーは、内在性の
カテコーラミン類（すなわち、ベータ作動薬は、マウス
を保護する）に対して感受性を持つようなので、この問
題に対処するために、プロプラノロールを用いる。マウ
スが、テスト前に、部屋に馴れており、また、部屋の雑
音や温度が中等で、定常であると、さらに好都合であ
る。加熱ランプの距離は、マウスにたいして目に見える
ストレスを与えることなく、血管拡張を引き起こすこと
ができるように、較正しなければならない。マウスを絶
食させることは避けなければならない。
の割で、薬剤を経口投与する。35から40分後、マウス
を、加熱ランプの下に置く。これは、PAR注入用に、尾
静脈を拡張するためである。PAFを、0.1ml/10g体重で、
静注する。通常、30分以内に死が訪れるが、希には60分
過ぎることがある。結果は、コントロールにたいする、
パーセント死亡率で表わす。このアッセーは、内在性の
カテコーラミン類（すなわち、ベータ作動薬は、マウス
を保護する）に対して感受性を持つようなので、この問
題に対処するために、プロプラノロールを用いる。マウ
スが、テスト前に、部屋に馴れており、また、部屋の雑
音や温度が中等で、定常であると、さらに好都合であ
る。加熱ランプの距離は、マウスにたいして目に見える
ストレスを与えることなく、血管拡張を引き起こすこと
ができるように、較正しなければならない。マウスを絶
食させることは避けなければならない。
変法−− 1.経口投与の時間は変更してもよい。
2.薬物の静注は、薬物と、前記と同じ容量、搬送剤のPA
Fとを一緒に注入して行なってもよい。同時注入をする
には、PAFを、BSA、プロパノール添加生食液で溶解し
て、前記の希望濃度の２倍濃度に調製し、かつ、薬物
は、同じ搬送剤に溶解して、所期の２倍の濃度に調製す
る。この二つの製剤を、注入の直前に当量ずつ混合す
る。
Fとを一緒に注入して行なってもよい。同時注入をする
には、PAFを、BSA、プロパノール添加生食液で溶解し
て、前記の希望濃度の２倍濃度に調製し、かつ、薬物
は、同じ搬送剤に溶解して、所期の２倍の濃度に調製す
る。この二つの製剤を、注入の直前に当量ずつ混合す
る。
ヒトを含むほ乳動物における、喘息、関節炎、乾せん、
胃腸潰瘍の予防・治療のために、式（Ｉ）の化合物を、
約0.5−50mg/kg/dayの、PAFを抑制し、ロイコトリエンD
4受容器をブロックするに十分な量を、１日１回量また
は数回量として与える。さらに好ましい容量範囲は、２
−20mg/kg/dayである。
胃腸潰瘍の予防・治療のために、式（Ｉ）の化合物を、
約0.5−50mg/kg/dayの、PAFを抑制し、ロイコトリエンD
4受容器をブロックするに十分な量を、１日１回量また
は数回量として与える。さらに好ましい容量範囲は、２
−20mg/kg/dayである。
もっとも、ある特定の症例においては、担当医の指令に
よって、さらに広い範囲を越える用量が必要となること
もある。好ましい投与ルートは、一般に経口であるが、
特殊な症例、例えば、経口吸収が病気で阻害され ていたり、患者が嚥下できない場合には、非経口投与
（例えば、筋注、静注、皮内）が望ましい。
よって、さらに広い範囲を越える用量が必要となること
もある。好ましい投与ルートは、一般に経口であるが、
特殊な症例、例えば、経口吸収が病気で阻害され ていたり、患者が嚥下できない場合には、非経口投与
（例えば、筋注、静注、皮内）が望ましい。
本発明の化合物は、一般に、次の製剤組成の下に投与さ
れる。すなわち、式（Ｉ）の少なくと一つの化合物に、
製剤的に受容可能な搬送剤ないし希釈液を合わせた、そ
のような組成である。このような組成は、通常、所望の
投与法にしたがって、適当な、固相ないし液相の搬送剤
ないし希釈液を、通例のやり方で用いて処方される。す
なわち、経口投与ならば、錠剤、硬軟のゼラチン・カプ
セル入り、懸濁液、顆粒、粉末などの形であり、非経口
投与ならば、注入可能な溶解、懸濁液などの形である。
れる。すなわち、式（Ｉ）の少なくと一つの化合物に、
製剤的に受容可能な搬送剤ないし希釈液を合わせた、そ
のような組成である。このような組成は、通常、所望の
投与法にしたがって、適当な、固相ないし液相の搬送剤
ないし希釈液を、通例のやり方で用いて処方される。す
なわち、経口投与ならば、錠剤、硬軟のゼラチン・カプ
セル入り、懸濁液、顆粒、粉末などの形であり、非経口
投与ならば、注入可能な溶解、懸濁液などの形である。
本発明は、下記の実施例によって例示されるものである
が、その詳細に限定されるものではない。
が、その詳細に限定されるものではない。
実施例１ １−［４−［３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２
−イルメトキシ）−フェニルアミノメチル］フェニル］
−２−メチル−1H−イミダゾ−［4,5−ｃ］ピリジン（H
et＝５−−２−イル;A＝−CH2O−;W＝1,3−C6H4;および
Ｂ＝NHCH2） ３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメトキ
シ）アニリン371mgと、シア水素化ホウ素ナトリウム102
mgを、15mlのメタノールと、386μの氷酢酸に溶解し
た混合液に、3Aシーブ（sieves）（400mg）を加え、混
合液を、室温で、５分間攪拌した。１−（ｐ−ホルミル
フェニル）−２−メチル−1H−イミダゾ−［４、５−
ｃ］ピリジン（384mg）を１分間間に渡って加え、その
反応混合物を、室温で１時間攪拌した。
−イルメトキシ）−フェニルアミノメチル］フェニル］
−２−メチル−1H−イミダゾ−［4,5−ｃ］ピリジン（H
et＝５−−２−イル;A＝−CH2O−;W＝1,3−C6H4;および
Ｂ＝NHCH2） ３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメトキ
シ）アニリン371mgと、シア水素化ホウ素ナトリウム102
mgを、15mlのメタノールと、386μの氷酢酸に溶解し
た混合液に、3Aシーブ（sieves）（400mg）を加え、混
合液を、室温で、５分間攪拌した。１−（ｐ−ホルミル
フェニル）−２−メチル−1H−イミダゾ−［４、５−
ｃ］ピリジン（384mg）を１分間間に渡って加え、その
反応混合物を、室温で１時間攪拌した。
この反応混合物を、酢酸エチル（75ml）で希釈し、次
に、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（2x75ml）と、塩水で
洗った。溶液を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
中で濃縮し、黄色の固形生成物1.18gを得た。これを、
さらに、４％メタノール・塩化メチレンの800mlを用
い、75gのシリカ上でクロマトグラフィーにかけ精製し
た。生成物を含む分画を混合、濃縮し、白い泡状物447m
gを得た。ジイソプロピルエーテル・塩化メチレンによ
る再結晶によって、純染生成物が得られた。m.p.151−1
52℃。
に、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（2x75ml）と、塩水で
洗った。溶液を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
中で濃縮し、黄色の固形生成物1.18gを得た。これを、
さらに、４％メタノール・塩化メチレンの800mlを用
い、75gのシリカ上でクロマトグラフィーにかけ精製し
た。生成物を含む分画を混合、濃縮し、白い泡状物447m
gを得た。ジイソプロピルエーテル・塩化メチレンによ
る再結晶によって、純染生成物が得られた。m.p.151−1
52℃。
C28H22N5OSF・1/2H2Oの分析 計算値 C,66.6;H,4.6;N,13.9 実測値 C,66.8;H,4.3;N,13.8 NMR（CDC13,300MHz）は、2.51（3H）,5.41（2H）,4.44
（2H,d,J＝5.6Hz）デルタで吸収を示した。
（2H,d,J＝5.6Hz）デルタで吸収を示した。
塩酸塩は、生成物のエタノール液を、塩酸で飽和した酢
酸エチルで処理して調製した。m.p.160℃、分解。
酸エチルで処理して調製した。m.p.160℃、分解。
実施例２ 実施例１の方法を用い、適当な試薬でスタートし、下記
の化合物を調製した。
の化合物を調製した。
実施例３ １−［４−［３−（２−キノール−２−イルメトキシ）
フェニルメトキシ］−フェニル］−２−メチル−1H−イ
ミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン（Het＝２−キノーリル;A＝
−CH2O−;W＝1,3−C6H4;およびＢ＝−CH2O−） 10mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解した、493mgの３
−（キノール−２−イルメトキシ）ベンジル・アルコー
ル、322mgの１−（ｐ−ヒドロキシ−フェニル）−２−
メチル−1H−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン、及び48
8mgのトリフェニルホスフィンから成る溶液に、388μ
のジエチル・アゾジカルボキシレートを加え、この反応
混合物を、室温で、窒素下に、一晩攪拌した。反応溶媒
を真空中で除去し、残査を、メタノールのそれぞれ２、
４、６％塩化メチレン溶液（v:v）の800mlを用い、80g
のシリカでクロマトグラフィーを行なった。生成物を含
む分画を集合、濃縮し、522mgの生成物を得た。この生
成物をさらに、酢 酸エチル・ヘキサン416mgで再結晶
して精製した。m.p.127−129℃。
フェニルメトキシ］−フェニル］−２−メチル−1H−イ
ミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン（Het＝２−キノーリル;A＝
−CH2O−;W＝1,3−C6H4;およびＢ＝−CH2O−） 10mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解した、493mgの３
−（キノール−２−イルメトキシ）ベンジル・アルコー
ル、322mgの１−（ｐ−ヒドロキシ−フェニル）−２−
メチル−1H−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン、及び48
8mgのトリフェニルホスフィンから成る溶液に、388μ
のジエチル・アゾジカルボキシレートを加え、この反応
混合物を、室温で、窒素下に、一晩攪拌した。反応溶媒
を真空中で除去し、残査を、メタノールのそれぞれ２、
４、６％塩化メチレン溶液（v:v）の800mlを用い、80g
のシリカでクロマトグラフィーを行なった。生成物を含
む分画を集合、濃縮し、522mgの生成物を得た。この生
成物をさらに、酢 酸エチル・ヘキサン416mgで再結晶
して精製した。m.p.127−129℃。
NMR（30MHz,CDCl3）では、5.12（2H）,5.41（2H）デル
タに吸収を示した。
タに吸収を示した。
C30H24N4の分析 計算値 C,75.7;H,5.2;N,11.5 実測値 C,75.2;H,5.1;N,11.2 HRMS 計算値 472.1900 実測値 472.1867 実施例４ 適当な試薬で出発して、実施例３の方法を用い、下記の
化合物を調製した。
化合物を調製した。
実施例５ １−［４−［３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２
−イル−トランス−エテニル）フェニルメトキシ］フェ
ニル］−２−メチル−1H−ピリジン［4,5−ｃ］pyridin
e（Het＝５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル;A＝
（トランス）−CH＝CH−;W＝1,3−C6H4;及びＢ＝−CH2O
−） 実施例３の方法に従い、406mgの３−（５−フルオロベ
ンゾチアゾール−２−イルエテニル）−ベンジル・アル
コール、320mgの１−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２
−メチル−1H−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン、410m
gのトリフェニルホスフィン、268μのジエチル・アゾ
ジカルボキシレート、を8mlの乾燥テトラヒドロフラン
に溶解したものから出発して、粗生成物460mgを得た。
これを、ジイソプロピルエーテル−塩化メチレンから際
結晶し、383mgを得た。m.p.197−199℃。
−イル−トランス−エテニル）フェニルメトキシ］フェ
ニル］−２−メチル−1H−ピリジン［4,5−ｃ］pyridin
e（Het＝５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル;A＝
（トランス）−CH＝CH−;W＝1,3−C6H4;及びＢ＝−CH2O
−） 実施例３の方法に従い、406mgの３−（５−フルオロベ
ンゾチアゾール−２−イルエテニル）−ベンジル・アル
コール、320mgの１−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２
−メチル−1H−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン、410m
gのトリフェニルホスフィン、268μのジエチル・アゾ
ジカルボキシレート、を8mlの乾燥テトラヒドロフラン
に溶解したものから出発して、粗生成物460mgを得た。
これを、ジイソプロピルエーテル−塩化メチレンから際
結晶し、383mgを得た。m.p.197−199℃。
NMR（300MHz,CDCl3）は、2.53（3H）および5.20（2H）
デルタで吸収を示した。
デルタで吸収を示した。
C29H21ON4SFの分析 計算値 C,70.7;H,4.3;N,11.4 実測値 C,70.7;H,4.1;N,11.4 この塩酸塩は、エタノール溶液を、m.p.259−261℃。塩
酸で飽和させた酢酸エチルで処理して調製した。
酸で飽和させた酢酸エチルで処理して調製した。
実施例６ 適当な試薬で出発して、実施例３の方法を用い、下記記
の類似物を調製した。
の類似物を調製した。
実施例７ １−［４−［３−（６−フルオロベンゾチアゾール−２
−イルメトキシ）フェニル−メトキシ］フェニル］−２
−メチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン（Het＝６
−フルオロベンゾチアゾール−２−イル;A＝CH2O−;W＝
1,3−C6H4;及びＢ＝−CH2O−） 実施例３の方法にしたがって、321mgの調製品Ｌ、349mg
のトリフェニルホスフィン、250mgの調製品Ｂ、及び230
μのジエチル・アゾジカルボキシレートの10mlの乾燥
したテトラヒドロフランの溶液から調製した。次いで、
２％メタノール・98％塩化メチレン（v:v）から６％メ
タノール・94塩化メチレン（v:v）で85％のシリカ・ゲ
ルのクロマトグラフィーにより標記の生成物273mgを得
た。m.p.137−138℃。
−イルメトキシ）フェニル−メトキシ］フェニル］−２
−メチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン（Het＝６
−フルオロベンゾチアゾール−２−イル;A＝CH2O−;W＝
1,3−C6H4;及びＢ＝−CH2O−） 実施例３の方法にしたがって、321mgの調製品Ｌ、349mg
のトリフェニルホスフィン、250mgの調製品Ｂ、及び230
μのジエチル・アゾジカルボキシレートの10mlの乾燥
したテトラヒドロフランの溶液から調製した。次いで、
２％メタノール・98％塩化メチレン（v:v）から６％メ
タノール・94塩化メチレン（v:v）で85％のシリカ・ゲ
ルのクロマトグラフィーにより標記の生成物273mgを得
た。m.p.137−138℃。
NMR（300MHz,CDCl3）は、2.51（s,3H）,5.13（s,2H）,
5.48（s,2H）デルタで吸収を示した。
5.48（s,2H）デルタで吸収を示した。
C28H21N4O2FSの分析 計算値 C,67.7;H,4.3;N,11.3 実測値 C,67.4;H,3.9;N,11.1 実施例８ 適当な試薬を原料として、実施例３の方法により、下記
の化合物を合成した。
の化合物を合成した。
実施例９ １−［４−［３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２
−イルメトキシ）−フェニルメトキシメチル］フェニ
ル］−２−メチル−1H−イミダゾ−［4,5−ｃ］ピリジ
ン 塩酸塩（Het＝５−フルオロベンゾ チアゾール−
２−イル;A＝−CH2O;W＝1,3−C6H4;及びＢ＝−CH2OCH2
−） 8mlのホルムアミドに溶解した、調製品B443mgの溶液
に、60％水素化ナトリウム78mgを加えた。15分間攪拌
後、調製品Ｐの650mgを加え、その反応液を30分攪拌し
た。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出
物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。
溶媒を除去し、830mgの粗生成物を得た。これを、２、
４から６％メタノール98、96から94％塩化メチレン（v:
v）を用いた、110gのシリカ・ゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、113mgの生成物を得た。
−イルメトキシ）−フェニルメトキシメチル］フェニ
ル］−２−メチル−1H−イミダゾ−［4,5−ｃ］ピリジ
ン 塩酸塩（Het＝５−フルオロベンゾ チアゾール−
２−イル;A＝−CH2O;W＝1,3−C6H4;及びＢ＝−CH2OCH2
−） 8mlのホルムアミドに溶解した、調製品B443mgの溶液
に、60％水素化ナトリウム78mgを加えた。15分間攪拌
後、調製品Ｐの650mgを加え、その反応液を30分攪拌し
た。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出
物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。
溶媒を除去し、830mgの粗生成物を得た。これを、２、
４から６％メタノール98、96から94％塩化メチレン（v:
v）を用いた、110gのシリカ・ゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、113mgの生成物を得た。
この生成物を、酢酸エチルに溶解し、エーテルに溶解し
た1Nの塩酸溶液で処理した。95.6mg,m.p.168−170℃。
た1Nの塩酸溶液で処理した。95.6mg,m.p.168−170℃。
NMR（300MHz,DMSO−d6）は、2.58（s,3H）,4.68（s,2
H）および4.63（s,2H）デルタで吸収を示した。
H）および4.63（s,2H）デルタで吸収を示した。
質量スペクトラム 計算値 510.6 実測値 510+ 同様にして、調製品Ｂと、３−（５−フルオロベンゾチ
アゾール−２−イルメチルチオ）臭化ベンジルから、１
−［４−［３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−
イルメチル−チオ）フェニルメトキシ］フェニル］−２
−メチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジンを得た。
m.p.119−121℃。
アゾール−２−イルメチルチオ）臭化ベンジルから、１
−［４−［３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−
イルメチル−チオ）フェニルメトキシ］フェニル］−２
−メチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジンを得た。
m.p.119−121℃。
NMRは、2.48（s,3H）,4.52（s,2H）および5.05（s,2H）
デルタで吸収を示した。
デルタで吸収を示した。
実施例10 実施例３の方法を用いて、必要な開始物質を原料にする
と、下記の化合物が調製された。
と、下記の化合物が調製された。
実施例11 トランス−３−（３−カルボキシベンジル）４−（４−
［２−メチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−
イル］−フェノキシ）−６−（５−フルオロベンゾチア
ゾール−２−イルメトキシ）クロマン（Het＝５−フル
オロベンゾチアゾール−２−イル＝Ａ＝−CH2O−;W＝ト
ランス 12mlのメタノールに、標記の生成物のメチルエステル
（実施例10、化合物No.1）316mgと、水酸化ナトリウム
の6N水溶液6mlとを加え、得られた反応溶液を1.5時間還
流加熱した。メタノールは減圧下で除去し、残査を、15
0mlの水に入れた。酢酸エチルをこの水溶液に加え、1N
塩酸でpHを約７にした。得られた沈澱をろ過し、乾燥し
た。205mg。m.p.融点251−253 C38H29N4O5FS・2H2Oの分析 計算値 C,64.4;H,4.7;N,7.9 実測値 C,64.0;H,4.2;N,7.8 NMR（300MHz,DMSO−d6）は、2.45（s,3H）,5.55（s,2
H）デルタに吸収を示した。
［２−メチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−１−
イル］−フェノキシ）−６−（５−フルオロベンゾチア
ゾール−２−イルメトキシ）クロマン（Het＝５−フル
オロベンゾチアゾール−２−イル＝Ａ＝−CH2O−;W＝ト
ランス 12mlのメタノールに、標記の生成物のメチルエステル
（実施例10、化合物No.1）316mgと、水酸化ナトリウム
の6N水溶液6mlとを加え、得られた反応溶液を1.5時間還
流加熱した。メタノールは減圧下で除去し、残査を、15
0mlの水に入れた。酢酸エチルをこの水溶液に加え、1N
塩酸でpHを約７にした。得られた沈澱をろ過し、乾燥し
た。205mg。m.p.融点251−253 C38H29N4O5FS・2H2Oの分析 計算値 C,64.4;H,4.7;N,7.9 実測値 C,64.0;H,4.2;N,7.8 NMR（300MHz,DMSO−d6）は、2.45（s,3H）,5.55（s,2
H）デルタに吸収を示した。
実施例12 １−［４−［３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２
−イル−シス−エテニル）−フェニルメトキシ］フェニ
ル］−２−メチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン
（Het＝５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル;A＝
（シス）−CH＝CH−;W＝1,3−C6H4;及びＢ＝−CH2O−） 実施例５の生成物63.7mgの４アセトニトリルと２の
メタノールの溶液を、光に暴露したまま、６日間室温で
放置した。溶媒を除去し、生成物65.8mgを定量したとこ
ろ、約10％の原料物質と、90％の標記物質を含んでい
た。残査を、15gのシリカ・ゲルのクロマトグラフィー
にかけ、50.9mgの生成物を得た。少量を、酢酸エチル−
ヘキサンによって再結晶した。
−イル−シス−エテニル）−フェニルメトキシ］フェニ
ル］−２−メチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン
（Het＝５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル;A＝
（シス）−CH＝CH−;W＝1,3−C6H4;及びＢ＝−CH2O−） 実施例５の生成物63.7mgの４アセトニトリルと２の
メタノールの溶液を、光に暴露したまま、６日間室温で
放置した。溶媒を除去し、生成物65.8mgを定量したとこ
ろ、約10％の原料物質と、90％の標記物質を含んでい
た。残査を、15gのシリカ・ゲルのクロマトグラフィー
にかけ、50.9mgの生成物を得た。少量を、酢酸エチル−
ヘキサンによって再結晶した。
HRMS:計算値 492.1422 実測値 492.1384 NMR（300MHz,CDCl3）は、2.49（s,3H）,5.17（s,2H）デ
ルタで吸収を示した。
ルタで吸収を示した。
実施例13 実施例３の方法を用い、適当な試薬を原料として、下記
の化合物を調製した。
の化合物を調製した。
実施例14 １−［４−［３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２
−イルメトキシ）−フェニルエチル］フェニル］−２−
メチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］−ピリジン（Het＝５
−フルオロベンゾチアゾール−２−イル;A＝−CH20−;W
＝1,3−C6H4;及びＢ＝−（CH2）２−） A.3−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメト
キシ）ベンジル・トリフェニル・ホスホニウム・ブロミ
ド 100mlのトルエンに溶解した、2.01gの調製品Ｐと、1.5g
のトリフェニルホスフィンの混合物を、20時間加熱還流
した。反応液を冷却し、固形物をろ過、乾燥し、3.0gを
得た。
−イルメトキシ）−フェニルエチル］フェニル］−２−
メチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］−ピリジン（Het＝５
−フルオロベンゾチアゾール−２−イル;A＝−CH20−;W
＝1,3−C6H4;及びＢ＝−（CH2）２−） A.3−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメト
キシ）ベンジル・トリフェニル・ホスホニウム・ブロミ
ド 100mlのトルエンに溶解した、2.01gの調製品Ｐと、1.5g
のトリフェニルホスフィンの混合物を、20時間加熱還流
した。反応液を冷却し、固形物をろ過、乾燥し、3.0gを
得た。
B.1−［４［３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２
−イルメトキシ）フェニルエテニル］フェニル］−２−
メチル−1H−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン 調製品E1の方法を用い、実施例14Aの生成物1.55g,調製
品Ｃの500mg,及び40mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解
した、ｎ−ブチル・リチウム2.5M溶液の0.928mlから調
製した。後処理して、クロマトグラフィーにかけて、標
記の生成物311mgを得た。m.p.178−181℃。
−イルメトキシ）フェニルエテニル］フェニル］−２−
メチル−1H−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン 調製品E1の方法を用い、実施例14Aの生成物1.55g,調製
品Ｃの500mg,及び40mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解
した、ｎ−ブチル・リチウム2.5M溶液の0.928mlから調
製した。後処理して、クロマトグラフィーにかけて、標
記の生成物311mgを得た。m.p.178−181℃。
C.1−［４−［３−（５−フルオロベンゾチアゾール−
２−イルメトキシ）−フェニルエチル］フェニル］−２
−メチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン 実施例14Cの生成物200mg、10mlのメタノールに溶解した
５％パラジウム炭素の100mg,及び10mlのテトラヒドロフ
ランの混合物を、30psiの水素雰囲気下で、30時間振と
うした。触媒をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、200mg
の油状物を得た。これを、シリカ・ゲルでフラッシュ・
クロマトグラフィーにかけて、32mgの半固体状物を得、
これを酢酸エチル・ヘキサンから再結晶した。14mg。m.
p.172−174℃。
２−イルメトキシ）−フェニルエチル］フェニル］−２
−メチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン 実施例14Cの生成物200mg、10mlのメタノールに溶解した
５％パラジウム炭素の100mg,及び10mlのテトラヒドロフ
ランの混合物を、30psiの水素雰囲気下で、30時間振と
うした。触媒をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、200mg
の油状物を得た。これを、シリカ・ゲルでフラッシュ・
クロマトグラフィーにかけて、32mgの半固体状物を得、
これを酢酸エチル・ヘキサンから再結晶した。14mg。m.
p.172−174℃。
NMR（300MHz,CDCl3）は、2.5（s,3H）,2.97（m,4H）5.4
4（s,2H）デルタで吸収を示した。
4（s,2H）デルタで吸収を示した。
質量スペクトル 計算値 494.1577 実測値 494.1570 実施例15 １−［４−［３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２
−イルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニ
ル］−２−メチル−1H−イミダゾ−［4,5−ｃ］ピリジ
ン（Het＝５−アルオロベンゾチアゾール−２−イル;A
＝−NHCO−;W＝1,3−C6H4;and B＝−CH20−） A.1−［４−（３−メトキシカルボニルフェニルメトキ
シ）フェニル］−２−メチル−1H−イミダゾ−［4,5−
ｃ］ピリジン 実施例３の方法を用いて、メチル・３−ヒドロキシメチ
ルベンゾエート775mg、調製品A1.05g,トリフェニル・ホ
スフィン122mg,及びジエチル・アゾジカルボキシレート
73μを、乾燥したテトラヒドロフラン10mlに溶解し
て、所望の生成物886mgを、半固形物として得た。
−イルアミノカルボニル）フェニルメトキシ］フェニ
ル］−２−メチル−1H−イミダゾ−［4,5−ｃ］ピリジ
ン（Het＝５−アルオロベンゾチアゾール−２−イル;A
＝−NHCO−;W＝1,3−C6H4;and B＝−CH20−） A.1−［４−（３−メトキシカルボニルフェニルメトキ
シ）フェニル］−２−メチル−1H−イミダゾ−［4,5−
ｃ］ピリジン 実施例３の方法を用いて、メチル・３−ヒドロキシメチ
ルベンゾエート775mg、調製品A1.05g,トリフェニル・ホ
スフィン122mg,及びジエチル・アゾジカルボキシレート
73μを、乾燥したテトラヒドロフラン10mlに溶解し
て、所望の生成物886mgを、半固形物として得た。
B.1−［４−（３−カルボニルフェニルメトキシ）フェ
ニル］−２−メチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジ
ン メタノール15mlに溶解した、実施例15Aの生成物880mgの
溶液に、攪拌下、水酸化ナトリウムの1.0N水溶液5.9ml
を加え、得られた反応液を４時間加熱還流した。メタノ
ールを減圧に除去し、残留液（5ml）を水15mlで希釈
し、pHを2N塩酸で約７に調節した。得られた沈澱をろ
過、乾燥し、642mgを得た。m.p.255−258℃。
ニル］−２−メチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジ
ン メタノール15mlに溶解した、実施例15Aの生成物880mgの
溶液に、攪拌下、水酸化ナトリウムの1.0N水溶液5.9ml
を加え、得られた反応液を４時間加熱還流した。メタノ
ールを減圧に除去し、残留液（5ml）を水15mlで希釈
し、pHを2N塩酸で約７に調節した。得られた沈澱をろ
過、乾燥し、642mgを得た。m.p.255−258℃。
C.1−［４−［３−（５−フルオロベンゾチアゾール−
２−イルアミノカルボニル）−フェニルメトキシ）フェ
ニル］−２−メチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］−ピリ
ジン 実施例15Bの生成物300mg、２−アミノ−５−フルオロベ
ンゾチアゾール147mg,及び１−ヒドロキシベンゾチアゾ
ール191mgのジメチルホルムアミド20mlの懸濁液に、攪
拌下、189mgのジシクロカルボジイミドを加え、反応液
を、３日間放置した。この反応液を、酢酸エチル400ml
で希釈し、水（400ml、１回）、0.2N水酸化ナトリウム
水溶液（400ml,1回）、及び水（400ml,1回）で洗浄し
た。有機層を乾燥、濃縮し、固体400mgを得た。これ
を、7.5％メタノール・塩化メチレン（v:v）でシリカ・
ゲルのクロマトグラフィーにかけた。231mg。。酢酸エ
チル・ヘキサンで再結晶した。m.p.244−246℃。
２−イルアミノカルボニル）−フェニルメトキシ）フェ
ニル］−２−メチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］−ピリ
ジン 実施例15Bの生成物300mg、２−アミノ−５−フルオロベ
ンゾチアゾール147mg,及び１−ヒドロキシベンゾチアゾ
ール191mgのジメチルホルムアミド20mlの懸濁液に、攪
拌下、189mgのジシクロカルボジイミドを加え、反応液
を、３日間放置した。この反応液を、酢酸エチル400ml
で希釈し、水（400ml、１回）、0.2N水酸化ナトリウム
水溶液（400ml,1回）、及び水（400ml,1回）で洗浄し
た。有機層を乾燥、濃縮し、固体400mgを得た。これ
を、7.5％メタノール・塩化メチレン（v:v）でシリカ・
ゲルのクロマトグラフィーにかけた。231mg。。酢酸エ
チル・ヘキサンで再結晶した。m.p.244−246℃。
NMR（300MHz,CDCl3）は、2.44（s,3H）および5.31（s,2
H）デルタで吸収を示した。
H）デルタで吸収を示した。
C28H20N5O2SFの分析 計算値 C,66.0;H,4.0;N,13.7 実測値 C,65.9;H,3.8;N,13.4 実施例16 ４−（２−メチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］ピリド−
１−イル）−ベンズアルデヒド,3−（５−フルオロベン
ゾチアゾール−２−イルエテニル）フェニルグリコール
アセタール（Het＝５−フルオロベンゾチアゾール−
２−イル;A＝（トランス）−CH＝CH−;W;1,3−C6H4;及
び トルエン60mlに溶解した、３−（５−フルオロベンゾチ
アゾール−２−イルエテニル）フェニルグリコール625m
g,1−（４−ホルミルフェニル）−２−メチル−1H−イ
ミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン517mg,4−トルエンスル
ホン酸452mgの混合物を、ディーンスターク（Dean−Sta
rk）トラップで、４時間還流させた。得られた懸濁液を
冷却し、酢酸エチル400mlで希釈し、1N水酸化ナトリウ
ム水溶液40ml、水（400ml,1回）、塩水で洗浄した。有
機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物
1.1gを得た。これをシリカ・ゲルのクロマトグラフィー
（7.5％メタノール−92.5％塩化メチレン−（v:v）にか
け、941mgが得られた。精製物をヘキサン（100ml）で粉
末化（triturated）し、857mgを得た。m.p.105℃（分
解）。
１−イル）−ベンズアルデヒド,3−（５−フルオロベン
ゾチアゾール−２−イルエテニル）フェニルグリコール
アセタール（Het＝５−フルオロベンゾチアゾール−
２−イル;A＝（トランス）−CH＝CH−;W;1,3−C6H4;及
び トルエン60mlに溶解した、３−（５−フルオロベンゾチ
アゾール−２−イルエテニル）フェニルグリコール625m
g,1−（４−ホルミルフェニル）−２−メチル−1H−イ
ミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン517mg,4−トルエンスル
ホン酸452mgの混合物を、ディーンスターク（Dean−Sta
rk）トラップで、４時間還流させた。得られた懸濁液を
冷却し、酢酸エチル400mlで希釈し、1N水酸化ナトリウ
ム水溶液40ml、水（400ml,1回）、塩水で洗浄した。有
機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物
1.1gを得た。これをシリカ・ゲルのクロマトグラフィー
（7.5％メタノール−92.5％塩化メチレン−（v:v）にか
け、941mgが得られた。精製物をヘキサン（100ml）で粉
末化（triturated）し、857mgを得た。m.p.105℃（分
解）。
NMR（300mHz,CDCl3）は、2.55（s,3H）,3.90（m,1H）,
4.50（t,1H）,5.31（t,1H）および6.20（s,1H）デルタ
で吸収を示した。
4.50（t,1H）,5.31（t,1H）および6.20（s,1H）デルタ
で吸収を示した。
実施例17 実施例16の方法を用い、適当な試料を原料にして、下記
の化合物を調製した。
の化合物を調製した。
実施例18 １−［４−［３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２
−イルカルバミル）−フェニルメトキシ］フェニル−２
−メチル−1H−イミダゾ−［4,5−Ｃ］−ピリジン（Het
＝５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル;A＝−CONH
−;W＝1,3−C6H4;及びＢ＝−CH20−） 実施例15Cの一般的なカップリング法を用いて、５−フ
ルオロベンゾチアゾール−２−カルボン酸73mg,1−［４
−（３−アミノフェニルメトキシ）フェニル］−２−メ
チル−1H−イミダゾ［４、５−ｃ］−ピリジン127mg,1
−ヒドロキシベンゾトリアゾール75mg,ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド92mgを、ジメチルホルムアミド5mlに
溶解して、粗生成物500mgを得た。この半固形物をシリ
カ・ゲルのクロマトグラフィー（５％メタノール−95％
塩化メチレン−v:v）にかけ、131mgを得た。少量を、酢
酸エチル・ヘキサンから再結晶した。m.p.222−224℃。
−イルカルバミル）−フェニルメトキシ］フェニル−２
−メチル−1H−イミダゾ−［4,5−Ｃ］−ピリジン（Het
＝５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル;A＝−CONH
−;W＝1,3−C6H4;及びＢ＝−CH20−） 実施例15Cの一般的なカップリング法を用いて、５−フ
ルオロベンゾチアゾール−２−カルボン酸73mg,1−［４
−（３−アミノフェニルメトキシ）フェニル］−２−メ
チル−1H−イミダゾ［４、５−ｃ］−ピリジン127mg,1
−ヒドロキシベンゾトリアゾール75mg,ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド92mgを、ジメチルホルムアミド5mlに
溶解して、粗生成物500mgを得た。この半固形物をシリ
カ・ゲルのクロマトグラフィー（５％メタノール−95％
塩化メチレン−v:v）にかけ、131mgを得た。少量を、酢
酸エチル・ヘキサンから再結晶した。m.p.222−224℃。
NMR（300MHz,CDCl3）は、2.50（s,3H）および5.18（s,2
H）デルタで吸収を示した。
H）デルタで吸収を示した。
C28H20N5SO2Fの分析 計算値 C,66.0;H,4.0;N,13.7 実測値 C,65.5;H,3.9;N,13.3 実施例19 Ｎ（ピリド−２−イル）−２−［４−（２−メチルイミ
ダゾ［4,5−ｃ］−ピリド−１−イル）ベンジルオキ
シ］−ベンズアミド（Het＝２−ピリジル;A＝−NHCO−;
W＝1,2−C6H4;及びＢ＝−OCH2−） A.メチル・２−［４−（２−メチルイミダゾ［４、５−
ｃ］−ピリド−１−イル）ベンジルオキシ］ベンゾエー
ト ４−（２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］−ピリド−１
−イル）ベンジル・アルコール（2.39g）、サリチル酸
メチル（1.67g）、トリフェニルホスフィン（2.88g）
を、乾燥したテトラヒドロフラン（50ml）に溶解した。
ジエチルアゾジカルボキシレート（2.09g）を、５分間
に渡って滴下した。得られた溶液を、室温で１時間攪拌
し、次に減圧下で蒸発・乾固した。残査をシリカ（Merc
k,Kieselgel60）のクロマトグラフにかけ、ジクロロメ
タン・メタノール（97:3,v:v）で溶出した。分画を含む
生成物を濃縮し、残査をエーテルから結晶化し、所望の
生成物3.5gを得た。m.p.126−128℃。
ダゾ［4,5−ｃ］−ピリド−１−イル）ベンジルオキ
シ］−ベンズアミド（Het＝２−ピリジル;A＝−NHCO−;
W＝1,2−C6H4;及びＢ＝−OCH2−） A.メチル・２−［４−（２−メチルイミダゾ［４、５−
ｃ］−ピリド−１−イル）ベンジルオキシ］ベンゾエー
ト ４−（２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］−ピリド−１
−イル）ベンジル・アルコール（2.39g）、サリチル酸
メチル（1.67g）、トリフェニルホスフィン（2.88g）
を、乾燥したテトラヒドロフラン（50ml）に溶解した。
ジエチルアゾジカルボキシレート（2.09g）を、５分間
に渡って滴下した。得られた溶液を、室温で１時間攪拌
し、次に減圧下で蒸発・乾固した。残査をシリカ（Merc
k,Kieselgel60）のクロマトグラフにかけ、ジクロロメ
タン・メタノール（97:3,v:v）で溶出した。分画を含む
生成物を濃縮し、残査をエーテルから結晶化し、所望の
生成物3.5gを得た。m.p.126−128℃。
B.2−［４−（２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］−ピ
リド−１−イル）ベンジルオキシ］安息香酸 メチル・２−［４−（２−メチルイミダゾ［４、５−
ｃ］−ピリド−１−イル）ベンジルオキシ｝ベンゾエー
ト（3.73g）を、工業用メタノール（100ml）に溶解し、
2N水酸化ナトリウム溶液（20ml）を加えた。この溶液
を、室温で２時間攪拌し、少量に濃縮し、濃縮物を水中
に注ぎ、ジクロロメタン（50mlで２回）で洗浄し、氷酢
酸で酸性にした。この混合液を、ジクロロメタン（75ml
3回）で再抽出した。この酸性抽出物を合せ、硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過し、蒸発・乾固して、標記の生成
物を得た。2.03gで、m.p.217−219℃。
リド−１−イル）ベンジルオキシ］安息香酸 メチル・２−［４−（２−メチルイミダゾ［４、５−
ｃ］−ピリド−１−イル）ベンジルオキシ｝ベンゾエー
ト（3.73g）を、工業用メタノール（100ml）に溶解し、
2N水酸化ナトリウム溶液（20ml）を加えた。この溶液
を、室温で２時間攪拌し、少量に濃縮し、濃縮物を水中
に注ぎ、ジクロロメタン（50mlで２回）で洗浄し、氷酢
酸で酸性にした。この混合液を、ジクロロメタン（75ml
3回）で再抽出した。この酸性抽出物を合せ、硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過し、蒸発・乾固して、標記の生成
物を得た。2.03gで、m.p.217−219℃。
C.N−（ピリド−２−イル）−２−［４−（２−メチル
イミダゾ［４、５−ｃ］−ピリド−１−イル）ベンジオ
キシ］ベンズアミド ２−［４−（２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリド
−１−イル）ベンジルオキシ］−安息香酸（1.44g）
を、乾燥ジクロロメタン（5ml）中で攪拌し、ジメチル
ホルムアミドを３滴加えた。オキザリル・クロリド（1.
02g）を、５分間にわたって、滴下した。得られた溶液
を室温で２時間攪拌し、蒸発乾固した。残査を、乾燥ジ
クロロメタン（20ml）で再溶解し、氷浴で冷却した。２
−アミノピリジン（1.13g）を、ジクロロメタン（2ml）
に溶解し、氷浴で冷却した。次に、この酸塩化物の冷却
液を、２−アミノピリジン液に３分間にわたって加え、
反応液を30分間攪拌した後、酢酸エチル（300ml）に注
いだ。有機溶液を、水（100ml,2回）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発・乾固した。残査を、
シリカ（Merck,Kieselgel60）のカラム・クロマトグラ
フで精製した。溶出液はジクロロメタン・メタノール
（97.3,v:v）であった。生成物を含む分画を蒸発し、残
査をエーテルで洗浄し、標記のアミドを、白色の固体と
して得た。760mg。m.p.210−213℃。
イミダゾ［４、５−ｃ］−ピリド−１−イル）ベンジオ
キシ］ベンズアミド ２−［４−（２−メチルイミダゾ［４、５−ｃ］ピリド
−１−イル）ベンジルオキシ］−安息香酸（1.44g）
を、乾燥ジクロロメタン（5ml）中で攪拌し、ジメチル
ホルムアミドを３滴加えた。オキザリル・クロリド（1.
02g）を、５分間にわたって、滴下した。得られた溶液
を室温で２時間攪拌し、蒸発乾固した。残査を、乾燥ジ
クロロメタン（20ml）で再溶解し、氷浴で冷却した。２
−アミノピリジン（1.13g）を、ジクロロメタン（2ml）
に溶解し、氷浴で冷却した。次に、この酸塩化物の冷却
液を、２−アミノピリジン液に３分間にわたって加え、
反応液を30分間攪拌した後、酢酸エチル（300ml）に注
いだ。有機溶液を、水（100ml,2回）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発・乾固した。残査を、
シリカ（Merck,Kieselgel60）のカラム・クロマトグラ
フで精製した。溶出液はジクロロメタン・メタノール
（97.3,v:v）であった。生成物を含む分画を蒸発し、残
査をエーテルで洗浄し、標記のアミドを、白色の固体と
して得た。760mg。m.p.210−213℃。
C26H21N5O2・1/2H2Oの分析 計算値 C,70.3;H,5.0;N,15.8 実測値 C,70.2;H,4.8;N,15.7 実施例20 適当な試料を原料とし、実施例３の方法を用いて、下記
の化合物を調製した。
の化合物を調製した。
調製品Ａ １−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−1H−イ
ミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン 1.3−ニトロ−４−（ｐ−ヒドロキシフェニルアミノ）
ピリジン ｐ−ヒドロキシアニリン50.2g,重炭酸ナトリウム38.7g
をエタノール1.5に溶解し攪拌した混合液を、エタノ
ール2.01に溶解した、３−ニトロ−４−クロロピリジン
73gに滴下した。室温で一晩攪拌した後、得られた固体
をろ過し、水（２）で洗浄、乾燥して、85.4gを得
た。
ミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン 1.3−ニトロ−４−（ｐ−ヒドロキシフェニルアミノ）
ピリジン ｐ−ヒドロキシアニリン50.2g,重炭酸ナトリウム38.7g
をエタノール1.5に溶解し攪拌した混合液を、エタノ
ール2.01に溶解した、３−ニトロ−４−クロロピリジン
73gに滴下した。室温で一晩攪拌した後、得られた固体
をろ過し、水（２）で洗浄、乾燥して、85.4gを得
た。
2.3−アミノ−４−（ｐ−ヒドロキシフェニルアミノ）
ピリジン 調製品Ａの化合物42.7g,とラネー・ニッケル6gのエタノ
ール300ml中の混合物を、初圧50psiの水素雰囲気下に、
室温で、一晩振とうした。触媒をろ過し、酢酸で、洗浄
液が澄明になるまで洗浄した。ろ過物と、洗浄液を合わ
せ、減圧下で濃縮して、暗黒色の油状の生成物を得た。
ピリジン 調製品Ａの化合物42.7g,とラネー・ニッケル6gのエタノ
ール300ml中の混合物を、初圧50psiの水素雰囲気下に、
室温で、一晩振とうした。触媒をろ過し、酢酸で、洗浄
液が澄明になるまで洗浄した。ろ過物と、洗浄液を合わ
せ、減圧下で濃縮して、暗黒色の油状の生成物を得た。
3.1−（ｐ−アセトキシフェニル）−２−メチル−1H−
イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン 無水酢酸1.2中の調製品A2の化合物74.3gの攪拌した混
合物を、一晩加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、得
られた油状物を、１の水に溶解し、pHを、2N塩酸に２
に調節した。この酸性液を、塩化メチレン（800mlで３
回）で抽出し、水溶液のpHを、5N水酸化ナトリウム液に
て９に調節した。この塩基性液を、酢酸エチル（500ml
で３回）で抽出した。水層を保存し、有機性抽出物を合
わせ、乾燥・濃縮して、茶色の固体31.8gを得た。この
固体を、1.5kgの二酸化シリカで、塩化メチレンと、
２、４、６％エタノール−塩化メチレンを用いてクロマ
トグラフィーにかけた。所望の物質を含む分画を合わ
せ、減圧下で濃縮し、標記の生成物15.7gを、油状物と
して得た。
イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン 無水酢酸1.2中の調製品A2の化合物74.3gの攪拌した混
合物を、一晩加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、得
られた油状物を、１の水に溶解し、pHを、2N塩酸に２
に調節した。この酸性液を、塩化メチレン（800mlで３
回）で抽出し、水溶液のpHを、5N水酸化ナトリウム液に
て９に調節した。この塩基性液を、酢酸エチル（500ml
で３回）で抽出した。水層を保存し、有機性抽出物を合
わせ、乾燥・濃縮して、茶色の固体31.8gを得た。この
固体を、1.5kgの二酸化シリカで、塩化メチレンと、
２、４、６％エタノール−塩化メチレンを用いてクロマ
トグラフィーにかけた。所望の物質を含む分画を合わ
せ、減圧下で濃縮し、標記の生成物15.7gを、油状物と
して得た。
水溶層は、pH7となるよう、4Nの塩酸で処理した。これ
を、酢酸エチルで処理し、抽出物を合わせ、濃縮し、１
−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−1H−イミ
ダゾ［４、５−ｃ］ピリジン41.3gを黄かっ色の固体と
して得た。
を、酢酸エチルで処理し、抽出物を合わせ、濃縮し、１
−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−1H−イミ
ダゾ［４、５−ｃ］ピリジン41.3gを黄かっ色の固体と
して得た。
4.1−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−1H−
イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン メタノール250ml中の調製品Ａで単離した油状物15.7gの
攪拌した混合物に、固体の水酸化ナトリウム4.7gと、水
47mlを加えた。室温で２時間攪拌した後、反応液に飽和
食塩水600mlを加え、そのpHを2N塩酸で７に調節し、生
成物を酢酸エチル（800mlで３回）で抽出した。抽出物
を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、
生成物10.3gを茶色の固体として得た。少量を、メタノ
ール・塩化メチレンから再結晶した。m.p.は265−267
℃。
イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン メタノール250ml中の調製品Ａで単離した油状物15.7gの
攪拌した混合物に、固体の水酸化ナトリウム4.7gと、水
47mlを加えた。室温で２時間攪拌した後、反応液に飽和
食塩水600mlを加え、そのpHを2N塩酸で７に調節し、生
成物を酢酸エチル（800mlで３回）で抽出した。抽出物
を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、
生成物10.3gを茶色の固体として得た。少量を、メタノ
ール・塩化メチレンから再結晶した。m.p.は265−267
℃。
調製品Ｂ １−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−1H−イ
ミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン 1.3−ニトロ−４−（ｐ−ヒドロキシメチルフェニルア
ミノ）ピリジン 調製品A1と同様にして、３−ニトロ−４−クロロピリジ
ン88.5g,4−アミノベンジルアルコール68.7g,重炭酸ナ
トリウム46.9gを、500mlのエタノールに溶解して、標記
の中間物56.3gを得た。
ミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン 1.3−ニトロ−４−（ｐ−ヒドロキシメチルフェニルア
ミノ）ピリジン 調製品A1と同様にして、３−ニトロ−４−クロロピリジ
ン88.5g,4−アミノベンジルアルコール68.7g,重炭酸ナ
トリウム46.9gを、500mlのエタノールに溶解して、標記
の中間物56.3gを得た。
2.3−アミノ−４−（ｐ−ヒドロキシメチルフェニルア
ミノ）ピリジン 調製品A2の還元法を用いて、調製品B1生成物9.0g、62.5
mlのエタノール中のラネー・ニッケル1.8g,テトラヒド
ロフラン187.5mlから、標記の生成物が得られた。これ
を、それ以上精製せず用いた。
ミノ）ピリジン 調製品A2の還元法を用いて、調製品B1生成物9.0g、62.5
mlのエタノール中のラネー・ニッケル1.8g,テトラヒド
ロフラン187.5mlから、標記の生成物が得られた。これ
を、それ以上精製せず用いた。
3.1−（ｐ−アセトキシメチルフェニル）−２−メチル
−1H−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン 調製品A3の方法を用いて、477mlの無水酢酸中の、調製
品B2の方法によって得らた粗生成物39.5gを、一晩加熱
還流した。工程終了時に、生成物18.8gを得た。m.p.は1
35−137℃。
−1H−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン 調製品A3の方法を用いて、477mlの無水酢酸中の、調製
品B2の方法によって得らた粗生成物39.5gを、一晩加熱
還流した。工程終了時に、生成物18.8gを得た。m.p.は1
35−137℃。
4.1−（ｐ−ヒドロキシメチルフェニル）−２−メチル
−1H−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン 調製品A4と同様にして水酸化ナトリウム5.37gを含む、
水53.4mとエタノール215mlに、調製品B3の生成物18.8g
を、室温で、固形分がすべて溶解するまで攪拌した。工
程終了時に、標記の生成物13.9gが得られた。m.p.154−
157℃。
−1H−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン 調製品A4と同様にして水酸化ナトリウム5.37gを含む、
水53.4mとエタノール215mlに、調製品B3の生成物18.8g
を、室温で、固形分がすべて溶解するまで攪拌した。工
程終了時に、標記の生成物13.9gが得られた。m.p.154−
157℃。
調製品Ｃ １−（４−ホルミルフェニル）−２−メチル−1H−イミ
ダゾ［４、５−ｃ］ピリジン ジメチルスルホキシド890μを含む塩化メチレン20ml
を、−60℃に冷却し窒素雰囲気下に、温度を−60℃に維
持しながら、オキザリル・クロリド766μを、５分間
に渡って滴下した。−60℃で30分間攪拌した後、調製品
Ｂの生成物1.50gの乾燥塩化メチレン20ml溶液を、20分
間に渡って滴下した。反応液を、−60℃で30分間、次に
−35℃で15分間攪拌した。この反応物を、再び−60℃に
冷却し、トリエチルアミン4.73μを５分間に渡って滴
下した。次に、この反応液を塩化メチレン75mlで希釈
し、飽和重炭酸ナトリウム液（100mlで３回）と、塩溶
液（100で３回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を、減圧除去し、残留物1.49gを、メタノール
・塩化メチレン（5:95,v:v）でシリカ150gのクロマトグ
ラフにかけた。生成物を含む分画を合わせ、濃縮・乾燥
し、1.29gを得た。
ダゾ［４、５−ｃ］ピリジン ジメチルスルホキシド890μを含む塩化メチレン20ml
を、−60℃に冷却し窒素雰囲気下に、温度を−60℃に維
持しながら、オキザリル・クロリド766μを、５分間
に渡って滴下した。−60℃で30分間攪拌した後、調製品
Ｂの生成物1.50gの乾燥塩化メチレン20ml溶液を、20分
間に渡って滴下した。反応液を、−60℃で30分間、次に
−35℃で15分間攪拌した。この反応物を、再び−60℃に
冷却し、トリエチルアミン4.73μを５分間に渡って滴
下した。次に、この反応液を塩化メチレン75mlで希釈
し、飽和重炭酸ナトリウム液（100mlで３回）と、塩溶
液（100で３回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を、減圧除去し、残留物1.49gを、メタノール
・塩化メチレン（5:95,v:v）でシリカ150gのクロマトグ
ラフにかけた。生成物を含む分画を合わせ、濃縮・乾燥
し、1.29gを得た。
調製品Ｄ ｍ−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメトキ
シ）アニリン 1.1−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメト
キシ）−３−ニトロベンゼン ２−クロロメチル−５−フルオロベンゾチアゾール5.0
g,m−ニトロフェノール3.38g,炭酸ナトリウム2.58g,炭
酸セシウム7.92g,及びよう化ナトリウム2.44gと、アセ
トン150mlの混合物を、一晩加熱還流した。固体をろ過
し、アセトンで洗浄し、ろ液と洗浄液を合わせ、濃縮・
乾燥した。残査を酢酸エチル（150ml）に取り、これ
を、1N水酸化ナトリウム液、水、塩水で洗浄した。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄かっ色の固
体7.48gを得た。これを、４の塩化メチレン−ヘキサ
ン（2:1,v:v）、同21（9:1,v:v）、４の塩化メチレン
のみにより、シリカ500gのクロマトグラフにかけた。生
成物を含む分画を合わせ、濃縮して、標記の生成物6.33
gを得た。
シ）アニリン 1.1−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメト
キシ）−３−ニトロベンゼン ２−クロロメチル−５−フルオロベンゾチアゾール5.0
g,m−ニトロフェノール3.38g,炭酸ナトリウム2.58g,炭
酸セシウム7.92g,及びよう化ナトリウム2.44gと、アセ
トン150mlの混合物を、一晩加熱還流した。固体をろ過
し、アセトンで洗浄し、ろ液と洗浄液を合わせ、濃縮・
乾燥した。残査を酢酸エチル（150ml）に取り、これ
を、1N水酸化ナトリウム液、水、塩水で洗浄した。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄かっ色の固
体7.48gを得た。これを、４の塩化メチレン−ヘキサ
ン（2:1,v:v）、同21（9:1,v:v）、４の塩化メチレン
のみにより、シリカ500gのクロマトグラフにかけた。生
成物を含む分画を合わせ、濃縮して、標記の生成物6.33
gを得た。
NMR（300MHz,CDCl3）は、5.54（2H）デルタに吸収を示
した。
した。
同様にして、２−クロロメチル−５−トリフルオロメチ
ルベンゾチアゾールと３−ヒドロキシ−ベンジルアルコ
ールを原料とし、本方法にしたがって、３−（５−トリ
フルオロベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）ベンジ
ルアルコールを調製した。m.p.117−119℃。
ルベンゾチアゾールと３−ヒドロキシ−ベンジルアルコ
ールを原料とし、本方法にしたがって、３−（５−トリ
フルオロベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）ベンジ
ルアルコールを調製した。m.p.117−119℃。
２−クロロメチル−５−フルオロ−ベンゾチアゾールと
２、７−ジヒドロキシナフタレンから、２−（５−フル
オロベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−７−ジヒ
ドロキシナフタレンを得た。m.p.218−220℃。
２、７−ジヒドロキシナフタレンから、２−（５−フル
オロベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−７−ジヒ
ドロキシナフタレンを得た。m.p.218−220℃。
２−クロロメチル−６−フルオロキノリンとｍ−レゾル
シノールから、３−（６−フルオロキノール−２−イル
メトキシ）フェノールを得た。m.p.146−148℃。
シノールから、３−（６−フルオロキノール−２−イル
メトキシ）フェノールを得た。m.p.146−148℃。
また、２−クロロメチル−５−フルオロベンゾチアゾー
ルとメチル−３−ヒドロキシマンデレートから、メチル
−３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメト
キシ）マンデレートを得た。m.p.99−101℃。
ルとメチル−３−ヒドロキシマンデレートから、メチル
−３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメト
キシ）マンデレートを得た。m.p.99−101℃。
2.m−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメト
キシ）アニリン 塩化水素で飽和した、乾燥エタノール60mlに、０℃で窒
素雰囲気下に調製品D1の生成物6.31gを加えた。得られ
た反応液に、鉄粉4.62gを小量ずつ加え、反応液を、窒
素下に、室温で２日間に渡って（65時間）攪拌した。
キシ）アニリン 塩化水素で飽和した、乾燥エタノール60mlに、０℃で窒
素雰囲気下に調製品D1の生成物6.31gを加えた。得られ
た反応液に、鉄粉4.62gを小量ずつ加え、反応液を、窒
素下に、室温で２日間に渡って（65時間）攪拌した。
反応液を水（１）で希釈し、pHを3N水酸化ナトリウム
で８に調節した。水層を酢酸エチル（500mlで３回）で
抽出し、それを水と塩水とで洗浄した。有機層は硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮して、5.83gを得た。残査を、1
5％酢酸エチル−塩化メチレンを用いたシリカ400gのク
ロマトグラフにかけた。生成物を含む分画を合わせ、濃
縮し、生成物3.45gを得た。
で８に調節した。水層を酢酸エチル（500mlで３回）で
抽出し、それを水と塩水とで洗浄した。有機層は硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮して、5.83gを得た。残査を、1
5％酢酸エチル−塩化メチレンを用いたシリカ400gのク
ロマトグラフにかけた。生成物を含む分画を合わせ、濃
縮し、生成物3.45gを得た。
NMR（CDCl3,300MHz）は、5.42（2H）3.70（b,2H）デル
タで吸収を示した。
タで吸収を示した。
調製品Ｅ ｍ−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル−トラ
ンス−エテニル）アニリン 1.1−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル−ト
ランス−エテニル）−３−ニトロベンゼン ５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチル・トリ
フェニル・ホスホニウム・クロリド7.6gの乾燥テトラヒ
ドロフラン100ml懸濁液を窒素雰囲気下、−45℃に冷却
して、ｎ−ブチル・リチウムの1.6M溶液1.3mlを加え、
混合物を、−45℃で10分、０℃で10−15分攪拌した。次
に、この混合物を−45℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフ
ラン25mlに溶解したｍ−ニトロベンズアルデヒド2.5gを
10分間に渡って加えた。この反応液を、−45℃で１時間
攪拌し、０℃まで温めた。
ンス−エテニル）アニリン 1.1−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル−ト
ランス−エテニル）−３−ニトロベンゼン ５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチル・トリ
フェニル・ホスホニウム・クロリド7.6gの乾燥テトラヒ
ドロフラン100ml懸濁液を窒素雰囲気下、−45℃に冷却
して、ｎ−ブチル・リチウムの1.6M溶液1.3mlを加え、
混合物を、−45℃で10分、０℃で10−15分攪拌した。次
に、この混合物を−45℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフ
ラン25mlに溶解したｍ−ニトロベンズアルデヒド2.5gを
10分間に渡って加えた。この反応液を、−45℃で１時間
攪拌し、０℃まで温めた。
反応液を減圧下に濃縮し、残査を、水（500ml）と酢酸
エチル（500ml、２回）に分液した。有機層を水及び塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去
し、粗生成物を3.0gを得、これを、酢酸エチル−ヘキサ
ンからの再結晶により精製した。2.1g。m.p.180−182
℃。
エチル（500ml、２回）に分液した。有機層を水及び塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去
し、粗生成物を3.0gを得、これを、酢酸エチル−ヘキサ
ンからの再結晶により精製した。2.1g。m.p.180−182
℃。
同様にして、４−（５−フルオロベンゾチアゾール−２
−イル−トランス−エテニル）−ｎ−ブタノール（NMR
−300MHz,CDCl3−1.4（m,4H）,2.3（m,2H）,3.65（m,2
H）を、トリフェニル・５−フルオロベンゾチアゾール
−２−イルメチル・ホスホニウム・クロリドと２−ヒド
ロキシテトラヒドロピランとの反応により得た。
−イル−トランス−エテニル）−ｎ−ブタノール（NMR
−300MHz,CDCl3−1.4（m,4H）,2.3（m,2H）,3.65（m,2
H）を、トリフェニル・５−フルオロベンゾチアゾール
−２−イルメチル・ホスホニウム・クロリドと２−ヒド
ロキシテトラヒドロピランとの反応により得た。
２−ヒドロキシテメチル−５−（５−フルオロベンゾチ
アゾール−２−イル−トランス−エテニル）フラン、m.
p.137−140℃を、トリフェニル・５−フルオロベンゾチ
アゾール−２−イルメチル・ホスホニウム・クロリドと
５−ヒドロキシメチルフルフラールとの反応により得
た。
アゾール−２−イル−トランス−エテニル）フラン、m.
p.137−140℃を、トリフェニル・５−フルオロベンゾチ
アゾール−２−イルメチル・ホスホニウム・クロリドと
５−ヒドロキシメチルフルフラールとの反応により得
た。
メチル・２−メトキシ・５−（５−フルオロベンゾチア
ゾール−２−イル−トランス−エテニル）ベンゾエー
ト、m.p.138−140℃を、トリフェニル・５−フルオロベ
ンゾチアゾール−２−メチル・ホスホニウム・クロリド
とメチル・２−メトキシ−５−ホルミルベンゾエートと
の反応により得た。
ゾール−２−イル−トランス−エテニル）ベンゾエー
ト、m.p.138−140℃を、トリフェニル・５−フルオロベ
ンゾチアゾール−２−メチル・ホスホニウム・クロリド
とメチル・２−メトキシ−５−ホルミルベンゾエートと
の反応により得た。
2.m−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル−ト
ランス−エテニル）アニリン 調製品D2の方法にしたがって、調製品E1の生成物1.78g,
鉄粉1.32g,塩化水素で飽和したエタノール50mlから、標
記の生成物1.27gを得た。
ランス−エテニル）アニリン 調製品D2の方法にしたがって、調製品E1の生成物1.78g,
鉄粉1.32g,塩化水素で飽和したエタノール50mlから、標
記の生成物1.27gを得た。
調製品Ｆ ３−（キノール−２−イルメトキシ）ベンジル・アルコ
ール 乾燥ジメチルホルムアミド20ml中の、２−クロロメチル
キノリン1.0g、３−ヒドロキシベンジル・アルコール70
0mg、及び炭酸カリウム2.33gの混合物を、室温で一晩攪
拌した。この混合物を600mlの水に投じ、酢酸エチル（2
00mlで３回）で抽出した。抽出物を合わせ、水、1N水酸
化ナトリウム液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下で濃縮し、1.38gを得た。残留油分を、
２％メタノール−塩化メチレン（v:v）800ml,及び４％
メタノール−塩化メチレン（v:v）１を用いてシリカ1
00gのクロマトグラフにかけた。標記の生成物を含む分
画を合わせ、濃縮して、生成物1.02gを得た。
ール 乾燥ジメチルホルムアミド20ml中の、２−クロロメチル
キノリン1.0g、３−ヒドロキシベンジル・アルコール70
0mg、及び炭酸カリウム2.33gの混合物を、室温で一晩攪
拌した。この混合物を600mlの水に投じ、酢酸エチル（2
00mlで３回）で抽出した。抽出物を合わせ、水、1N水酸
化ナトリウム液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下で濃縮し、1.38gを得た。残留油分を、
２％メタノール−塩化メチレン（v:v）800ml,及び４％
メタノール−塩化メチレン（v:v）１を用いてシリカ1
00gのクロマトグラフにかけた。標記の生成物を含む分
画を合わせ、濃縮して、生成物1.02gを得た。
同様にして、４−（５−フルオロベンゾチアゾール−２
−イルメトキシ）−４′−ヒドロキシジフェニル、融点
210−211℃を、２−クロロメチル−５−フルオロベンゾ
チアゾールと4,4−ジヒドロキシジフェニルから、３−
（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチルチ
オ）ベンジル・アルコールを、３−メルカプトベンジル
・アルコールと２−クロロメチル−５−フルオロベンゾ
チアゾールから、２−エトキシ−カルボニル−７−（５
−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）クロ
マン、融点109−112℃を、２−クロロメチル−５−フル
オロベンゾチアゾールと２−エトキシカルボニル−７−
ヒドロキシクロマンから、調製した。
−イルメトキシ）−４′−ヒドロキシジフェニル、融点
210−211℃を、２−クロロメチル−５−フルオロベンゾ
チアゾールと4,4−ジヒドロキシジフェニルから、３−
（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチルチ
オ）ベンジル・アルコールを、３−メルカプトベンジル
・アルコールと２−クロロメチル−５−フルオロベンゾ
チアゾールから、２−エトキシ−カルボニル−７−（５
−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）クロ
マン、融点109−112℃を、２−クロロメチル−５−フル
オロベンゾチアゾールと２−エトキシカルボニル−７−
ヒドロキシクロマンから、調製した。
調製品Ｇ ４−ヒドロキシ−６−（５−フルオロベンゾチアゾール
−２−イルメトキシ）・クロマン 1.6−ヒドロキシ・クロマン−４−オン 氷酢酸290ml中の、６−メトキシクロマン−４−オン36g
と48％臭化水素溶液290mlとの混合物を、３時間加熱還
流した。溶媒を減圧下に除去し、残査を２の水で希釈
し、冷蔵庫に一晩保存した。得られた固体をろ過し、水
で洗浄、乾燥し、25.7gを得た。もとのろ液を酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
て標記の生成物をさらに4.75g得た。
−２−イルメトキシ）・クロマン 1.6−ヒドロキシ・クロマン−４−オン 氷酢酸290ml中の、６−メトキシクロマン−４−オン36g
と48％臭化水素溶液290mlとの混合物を、３時間加熱還
流した。溶媒を減圧下に除去し、残査を２の水で希釈
し、冷蔵庫に一晩保存した。得られた固体をろ過し、水
で洗浄、乾燥し、25.7gを得た。もとのろ液を酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
て標記の生成物をさらに4.75g得た。
2.6−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメト
キシ）クロマン−４−オン 乾燥ジメチルホルムアミド80ml中の、２−クロロメチル
−５−フルオロ−ベンゾチアゾール2.7g、調製品G1での
生成物2.0g、及び炭酸カリウム5.0gを原料とし、調製品
Ｆの方法にしたがって、所望の生成物1.17gを得た。
キシ）クロマン−４−オン 乾燥ジメチルホルムアミド80ml中の、２−クロロメチル
−５−フルオロ−ベンゾチアゾール2.7g、調製品G1での
生成物2.0g、及び炭酸カリウム5.0gを原料とし、調製品
Ｆの方法にしたがって、所望の生成物1.17gを得た。
3.4−ヒドロキシ−６−（５−フルオロベンゾチアゾー
ル−２−イルメトキシ）クロマン メタノール75ml中の調製品G2での生成物1.88gと、窒素
の雰囲気下で０−５℃に冷却したテトラヒドロフラン75
mlの混合液に、水素化ほう素ナトリウム216mgを二つに
分けて加えた。冷浴を取り去り、反応液を室温で25分攪
拌した。さらにテトラヒドロフラン75mlを加え、混合物
を30℃で10分間加熱熱した。さらに水素ほう素（216m
g）を加え、反応を10分間持続させた。アセトン（5ml）
を加え、溶媒を減圧下で除去した。残査を、水と酢酸エ
チルに分配した。有機層を分離し、水と塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去し、生成物1.
64gを得た。これを、ジイソプロピル・エーテル−メチ
レンから再結晶した。849mgで、融点は137−138℃。
ル−２−イルメトキシ）クロマン メタノール75ml中の調製品G2での生成物1.88gと、窒素
の雰囲気下で０−５℃に冷却したテトラヒドロフラン75
mlの混合液に、水素化ほう素ナトリウム216mgを二つに
分けて加えた。冷浴を取り去り、反応液を室温で25分攪
拌した。さらにテトラヒドロフラン75mlを加え、混合物
を30℃で10分間加熱熱した。さらに水素ほう素（216m
g）を加え、反応を10分間持続させた。アセトン（5ml）
を加え、溶媒を減圧下で除去した。残査を、水と酢酸エ
チルに分配した。有機層を分離し、水と塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去し、生成物1.
64gを得た。これを、ジイソプロピル・エーテル−メチ
レンから再結晶した。849mgで、融点は137−138℃。
調製品Ｈ ３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル−トラ
ンス−エテニル）−ベンジル・アルコール 1.メチル・３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−
イル−トランス−エテニル）ベンゾエート 調製品E1の方法を用い、５−フルオロベンゾチアゾール
−２−イルメチル・トリフェニル・ホスホニウム・クロ
リド5.65g（トルエン50ml中の、２−クロロメチル−５
−フルオロベンゾチアゾール4.0gと、トリフェニルホス
フィン5.22gを、17時間還流させて調製した）、ヘキサ
ンに溶解した1.6Mn−ブチル・リチウムのヘキサン溶液
7.61ml、及び乾燥テトラヒドロフラン80ml中のメチル・
３−ホルミルベンゾエート2.0gを原料として、標記の生
成物2.92gを得た。融点172−173℃。
ンス−エテニル）−ベンジル・アルコール 1.メチル・３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−
イル−トランス−エテニル）ベンゾエート 調製品E1の方法を用い、５−フルオロベンゾチアゾール
−２−イルメチル・トリフェニル・ホスホニウム・クロ
リド5.65g（トルエン50ml中の、２−クロロメチル−５
−フルオロベンゾチアゾール4.0gと、トリフェニルホス
フィン5.22gを、17時間還流させて調製した）、ヘキサ
ンに溶解した1.6Mn−ブチル・リチウムのヘキサン溶液
7.61ml、及び乾燥テトラヒドロフラン80ml中のメチル・
３−ホルミルベンゾエート2.0gを原料として、標記の生
成物2.92gを得た。融点172−173℃。
同様にして、トリフェニル・５−クロロベンゾチアゾー
ル−２−イルメチル・ホスホニウム・クロリドを、メチ
ル・３−ホルムベンゾエートと反応させ、メチル・３−
（５−クロロベンゾチアゾール−２−イル−トランス−
エテニル）ベンゾエート、融点168−169℃を得、トリフ
ェニル・５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチ
ル・ホスホニウム・クロリドを、エチル・３−ホルミル
シクロヘキシルカルボキシレートと反応させ、エチル・
３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル−トラ
ンス−エテニル）シクロヘキシル−カルボキシレート、
融点67−70℃を得、トリフェニル ５−フルオロベンゾ
チアゾール−２−イルメチル ホスホニウム クロリド
と、メチル ２−ホルミルベンゾエートとを反応させ
て、メチル ２−（５−フルオロベンゾチアゾール−２
−イル−トランス−エテニル）ベンゾエート、融点119
−120℃を得、トリフェニルベンゾフル−２−イルメチ
ルホスホニウム・ブロミドを、メチル・３−ホルミル・
ベンゾエートと反応させ、メチル・３−（ベンゾフル−
２−イル−トランス−エテニル）ベンゾエート、融点98
−100℃を得た。
ル−２−イルメチル・ホスホニウム・クロリドを、メチ
ル・３−ホルムベンゾエートと反応させ、メチル・３−
（５−クロロベンゾチアゾール−２−イル−トランス−
エテニル）ベンゾエート、融点168−169℃を得、トリフ
ェニル・５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチ
ル・ホスホニウム・クロリドを、エチル・３−ホルミル
シクロヘキシルカルボキシレートと反応させ、エチル・
３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル−トラ
ンス−エテニル）シクロヘキシル−カルボキシレート、
融点67−70℃を得、トリフェニル ５−フルオロベンゾ
チアゾール−２−イルメチル ホスホニウム クロリド
と、メチル ２−ホルミルベンゾエートとを反応させ
て、メチル ２−（５−フルオロベンゾチアゾール−２
−イル−トランス−エテニル）ベンゾエート、融点119
−120℃を得、トリフェニルベンゾフル−２−イルメチ
ルホスホニウム・ブロミドを、メチル・３−ホルミル・
ベンゾエートと反応させ、メチル・３−（ベンゾフル−
２−イル−トランス−エテニル）ベンゾエート、融点98
−100℃を得た。
2.3−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル−ト
ランス−エテニル）−ベンジル・アルコール −78℃に維持した、15mlの乾燥テトラヒドロフラン中の
調製品H1での生成物200mgの攪拌溶液に、1.0Mの水素化
ジイソブチルアルミニウムテトラヒドロフラン溶液1.3
μを滴下した。得られた反応液を−78℃で１時間攪拌
した。反応物を、ゆっくりと２時間に渡って０℃まで温
め、3mlの酢酸エチルで停止させた。この反応物に５％
硫酸水溶液100mlを加え、酢酸エチル（100mlで２回）で
抽出した。合わせた抽出物を、水（20mlで２回）と塩水
（20mlで２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮して、生成物200mgを得た。２％酢酸エチル−98％
塩化メチレン（v:v）を用いてシリカのクロマトグラフ
にかけると、純粋生成物157mgが得られた。融点129−13
0℃。
ランス−エテニル）−ベンジル・アルコール −78℃に維持した、15mlの乾燥テトラヒドロフラン中の
調製品H1での生成物200mgの攪拌溶液に、1.0Mの水素化
ジイソブチルアルミニウムテトラヒドロフラン溶液1.3
μを滴下した。得られた反応液を−78℃で１時間攪拌
した。反応物を、ゆっくりと２時間に渡って０℃まで温
め、3mlの酢酸エチルで停止させた。この反応物に５％
硫酸水溶液100mlを加え、酢酸エチル（100mlで２回）で
抽出した。合わせた抽出物を、水（20mlで２回）と塩水
（20mlで２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮して、生成物200mgを得た。２％酢酸エチル−98％
塩化メチレン（v:v）を用いてシリカのクロマトグラフ
にかけると、純粋生成物157mgが得られた。融点129−13
0℃。
このベンジル・アルコールを調製するもう一つの方法
は、熱したキシレン中の塩化亜鉛と無水酢酸の存在下
で、イソフタルアルデヒドと２−メチル−５−フルオロ
ベンゾチアゾールとを縮合させ、次いで、生成した３−
（５−フルオロベンゾ−チアゾール−２−イル−トラン
ス−エテニル）ベンザルデヒドを水素化素ナトリウムで
還元して、相当するベンジル・アルコールを得ることで
ある。
は、熱したキシレン中の塩化亜鉛と無水酢酸の存在下
で、イソフタルアルデヒドと２−メチル−５−フルオロ
ベンゾチアゾールとを縮合させ、次いで、生成した３−
（５−フルオロベンゾ−チアゾール−２−イル−トラン
ス−エテニル）ベンザルデヒドを水素化素ナトリウムで
還元して、相当するベンジル・アルコールを得ることで
ある。
同様にして、エチル・３−（５−フルオロベンゾチアゾ
ール−イル−トランス−エテニル）シクロヘキシルカル
ボキシレートを環元して、１−ヒドロキシメチル−３−
（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル−トランス
−エテニル）シクロヘキサン、融点95−97℃を得た。
ール−イル−トランス−エテニル）シクロヘキシルカル
ボキシレートを環元して、１−ヒドロキシメチル−３−
（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル−トランス
−エテニル）シクロヘキサン、融点95−97℃を得た。
同様にして、２−（５−フルオロベンゾチアゾール−２
−イル−トランス−エテニル）ベンジル・アルコール、
融点116−117℃、２−ヒドロキシメチル−７−（５−フ
ルオロベンゾチアゾール−２−イル−メトキシ）クロマ
ン、融点152−154℃、４−（５−フルオロベンゾチアゾ
ール−２−イル−トランス−エテニル）ベンジル・アル
コール、融点166−168℃、３−（ベンゾフル−２−イル
−トランス−エテニル）ベンジル・アルコール、融点10
4−106℃、３−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イ
ル−トランス−エテニル）ベンジル・アルコール、およ
び２−メトキシ−５（５−フルオロベンゾチアゾール−
２−イル−トランス−エテニル）ベンジル・アルコー
ル、融点187−189℃を調製した。
−イル−トランス−エテニル）ベンジル・アルコール、
融点116−117℃、２−ヒドロキシメチル−７−（５−フ
ルオロベンゾチアゾール−２−イル−メトキシ）クロマ
ン、融点152−154℃、４−（５−フルオロベンゾチアゾ
ール−２−イル−トランス−エテニル）ベンジル・アル
コール、融点166−168℃、３−（ベンゾフル−２−イル
−トランス−エテニル）ベンジル・アルコール、融点10
4−106℃、３−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イ
ル−トランス−エテニル）ベンジル・アルコール、およ
び２−メトキシ−５（５−フルオロベンゾチアゾール−
２−イル−トランス−エテニル）ベンジル・アルコー
ル、融点187−189℃を調製した。
調製品Ｉ ３−（キノール−２−イル−トランス−エチル）ベンジ
ル・アルコール 1.3−（キノール−２−イル−トランス−エチル）ベン
ザルデヒド 20.9mlの無水酢酸、２−メチルキノリン10.0ml、及びイ
ソフタルアルデヒド9.91gの200mlのキシレン溶液で、窒
素下で、７時間加熱還流した。冷却した反応液を、酢酸
エチル１で希釈し、得られた溶液を10％重炭酸ナトリ
ウム液（250mlで３回）と塩水で洗浄し、流酸ナトリウ
ムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、黄色い固体2
1.7gを得た。残査を、塩化メチレン81、３％酢酸エチル
−塩化メチレン（v:v）４、５％酢酸エチル−塩化メ
チレン（v:v）８、を用いて、シリカ1kgのクロマトグ
ラフにかけた。本生成物を含む分画を合わせ、濃縮し、
標記の生成物8.27gを得た。
ル・アルコール 1.3−（キノール−２−イル−トランス−エチル）ベン
ザルデヒド 20.9mlの無水酢酸、２−メチルキノリン10.0ml、及びイ
ソフタルアルデヒド9.91gの200mlのキシレン溶液で、窒
素下で、７時間加熱還流した。冷却した反応液を、酢酸
エチル１で希釈し、得られた溶液を10％重炭酸ナトリ
ウム液（250mlで３回）と塩水で洗浄し、流酸ナトリウ
ムで乾燥した。有機層を減圧下で濃縮し、黄色い固体2
1.7gを得た。残査を、塩化メチレン81、３％酢酸エチル
−塩化メチレン（v:v）４、５％酢酸エチル−塩化メ
チレン（v:v）８、を用いて、シリカ1kgのクロマトグ
ラフにかけた。本生成物を含む分画を合わせ、濃縮し、
標記の生成物8.27gを得た。
同様にして、イソフタールアルデヒドを、２−メチル−
７−クロロキノリンと反応液させて、３−（７−クロロ
キノール−２−イルエテニル）ベンズアルデヒド、融点
148−150℃を得、1,2−ジメチルベンズイミダゾールと
反応させて、２−（１−メチリベンズイミダゾール−２
−イルエテニル）ベンズアルデヒド、融点118−120℃を
得、２−メチル−５−クロロベンゾオキサゾールと反応
させて、３−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イ
ルエテニル）ベンズアルデヒド、融点140−142℃を得、
２−メチル−4,6−ジクロロベンゾオキサゾールと反応
させて、３−（4,6−ジ−クロロベンゾチアゾール−２
−イルエテニル）ベンズアルデヒド、融点211−213℃を
得た。
７−クロロキノリンと反応液させて、３−（７−クロロ
キノール−２−イルエテニル）ベンズアルデヒド、融点
148−150℃を得、1,2−ジメチルベンズイミダゾールと
反応させて、２−（１−メチリベンズイミダゾール−２
−イルエテニル）ベンズアルデヒド、融点118−120℃を
得、２−メチル−５−クロロベンゾオキサゾールと反応
させて、３−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イ
ルエテニル）ベンズアルデヒド、融点140−142℃を得、
２−メチル−4,6−ジクロロベンゾオキサゾールと反応
させて、３−（4,6−ジ−クロロベンゾチアゾール−２
−イルエテニル）ベンズアルデヒド、融点211−213℃を
得た。
2.3−（２−キノール−２−イル−トランス−エテニ
ル）ベンジル・アルコール メタノール30ml及び10mlのテトラヒドロフラン中の調製
品I1での生成物560mgと水素化ホウ素ナトリウム82mgか
ら出発して、調製品G3の方法を用いて、標記の生成物46
1mgを白色固体として得た。
ル）ベンジル・アルコール メタノール30ml及び10mlのテトラヒドロフラン中の調製
品I1での生成物560mgと水素化ホウ素ナトリウム82mgか
ら出発して、調製品G3の方法を用いて、標記の生成物46
1mgを白色固体として得た。
同様にして、３−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−
２−イルエテニル）ベンジル アルコール、m.p.114−1
16℃、３−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル
エテニル）ベンジル アルコール、m.p.172−174℃、３
−（７−クロロキノール−２−イルエテニル）ベンジル
アルコール、m.p.138−140℃、及び３−（4,6−ジク
ロロベンゾチアゾール−２−イルエテニル）ベンジル
アルコール、m.p.177−179℃、を調製した。
２−イルエテニル）ベンジル アルコール、m.p.114−1
16℃、３−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル
エテニル）ベンジル アルコール、m.p.172−174℃、３
−（７−クロロキノール−２−イルエテニル）ベンジル
アルコール、m.p.138−140℃、及び３−（4,6−ジク
ロロベンゾチアゾール−２−イルエテニル）ベンジル
アルコール、m.p.177−179℃、を調製した。
3.3−（２−キノール−２−イルエテニル）ベンジル
アルコール メタノール25ml中の、調製品I2での生成物315mg,10％パ
ラジウム／そ炭素100mgの混合物を、圧力20psiの水素雰
囲気下に、室温で80分間振とうした。触媒をろ過し、ろ
液を濃縮し、黄色の油状物340mgを得た。残査を、25％
酢酸エチル−塩化メチレン（v:v）を用いてシリカ30gの
クロマトグラフにかけ、生成物を含む分画を集め、濃縮
して、結晶化した黄色油状物314mgを得た。
アルコール メタノール25ml中の、調製品I2での生成物315mg,10％パ
ラジウム／そ炭素100mgの混合物を、圧力20psiの水素雰
囲気下に、室温で80分間振とうした。触媒をろ過し、ろ
液を濃縮し、黄色の油状物340mgを得た。残査を、25％
酢酸エチル−塩化メチレン（v:v）を用いてシリカ30gの
クロマトグラフにかけ、生成物を含む分画を集め、濃縮
して、結晶化した黄色油状物314mgを得た。
同様にして、３−（７−クロロキノール−２−イル−エ
テニル）ベンジル・アルコールを還元して、３−（７−
クロロキノール−２−イルエチル）ベンジル・アルコー
ル、融点115−116℃を得た。
テニル）ベンジル・アルコールを還元して、３−（７−
クロロキノール−２−イルエチル）ベンジル・アルコー
ル、融点115−116℃を得た。
調製品Ｊ ３−（７−クロロキノール−２−イル−トランス−エテ
ニル）ベンジル・アルコール 1.3−（７−クロロキノール−２−イル−トランス−エ
テニル）ベンズアルデヒド 100mlのキシレン中の、２−メチル−７−クロロキノリ
ン6.56g、無水酢酸10.4ml、及びイソフタールアルデヒ
ド4.95gを原料として、調製品I1の方法を用い、黄色の
固体として、所望の生成物5.64gを得た。
ニル）ベンジル・アルコール 1.3−（７−クロロキノール−２−イル−トランス−エ
テニル）ベンズアルデヒド 100mlのキシレン中の、２−メチル−７−クロロキノリ
ン6.56g、無水酢酸10.4ml、及びイソフタールアルデヒ
ド4.95gを原料として、調製品I1の方法を用い、黄色の
固体として、所望の生成物5.64gを得た。
2.3−（７−クロロキノール−２−トランス−エテニ
ル）ベンジル・アルコール 調製品I2の方法を用い、300mlのエタノールと100mlのテ
トラヒドロフラン中の、水素化ホウ素ナトリウム720mg
と調製品J1での生成物5.6gとを原料として、標記の生成
物3.93gを得た。融点138−140℃。
ル）ベンジル・アルコール 調製品I2の方法を用い、300mlのエタノールと100mlのテ
トラヒドロフラン中の、水素化ホウ素ナトリウム720mg
と調製品J1での生成物5.6gとを原料として、標記の生成
物3.93gを得た。融点138−140℃。
調製品Ｋ ２−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル−トラ
ンス−エテニル）６−ヒドロキシメチルピリジン 1.2−ヒドロキシメチル−ピリジン−６−カルボアルデ
ヒド ２、６−ピリジンカルボアルデヒド2.0gの50mlのメタノ
ール冷却液（０℃）に、水素化ホウ素ナトリウム240mg
を加え、混合液を10分間攪拌した。この混合液を、室温
まで温め、15分間攪拌した。アセトンを数滴加え、エタ
ノールを減圧下に除去した。残査を、塩化メチレン200m
lに溶解し、有機溶液を、水（250mlで１回）と塩水（25
0mlで１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧下で除去し、残査を、シリカ・ゲルのクロマト
グラフにかけ、黄の油状物として、所望の生成物324mg
を得た。
ンス−エテニル）６−ヒドロキシメチルピリジン 1.2−ヒドロキシメチル−ピリジン−６−カルボアルデ
ヒド ２、６−ピリジンカルボアルデヒド2.0gの50mlのメタノ
ール冷却液（０℃）に、水素化ホウ素ナトリウム240mg
を加え、混合液を10分間攪拌した。この混合液を、室温
まで温め、15分間攪拌した。アセトンを数滴加え、エタ
ノールを減圧下に除去した。残査を、塩化メチレン200m
lに溶解し、有機溶液を、水（250mlで１回）と塩水（25
0mlで１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧下で除去し、残査を、シリカ・ゲルのクロマト
グラフにかけ、黄の油状物として、所望の生成物324mg
を得た。
2.2−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル−ト
ランス−エテニル）６−ヒドロキシメチルピリジンジン 8mlの乾燥テトラヒドロフランに懸濁した、５−フルオ
ロベンゾチアゾール−２−イルメチル・トリフェニルホ
スホニウム・クロリド1.35gを、−40℃に冷却し、窒素
雰囲気下で、1.6Mn−ブチル・リチウムのヘキサン溶液
1.82mlを滴下した。10分間攪拌した後、温度を、10−15
分間で０℃に上げた。次に、この混合物を再び−40℃に
冷却し、これに、調製品K1での生成物200mを、乾燥テト
ラヒドロフラン10mlに溶解して加えた。反応物を１時間
攪拌し、一晩かけて室温まで温めた。反応液を減圧下に
濃縮し、残査を、水300mlと酢酸エチル（300ml,2回）で
分配した。有機抽出物を合わせ、水と塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、残査
を、2.5％メタノール−97.5％塩化メチレン（v:v）を用
いてシリカのクロマトグラフにかけた。生成物を含む分
画を合わせ、減圧下に濃縮し、290mg,融点179−181℃を
得た。
ランス−エテニル）６−ヒドロキシメチルピリジンジン 8mlの乾燥テトラヒドロフランに懸濁した、５−フルオ
ロベンゾチアゾール−２−イルメチル・トリフェニルホ
スホニウム・クロリド1.35gを、−40℃に冷却し、窒素
雰囲気下で、1.6Mn−ブチル・リチウムのヘキサン溶液
1.82mlを滴下した。10分間攪拌した後、温度を、10−15
分間で０℃に上げた。次に、この混合物を再び−40℃に
冷却し、これに、調製品K1での生成物200mを、乾燥テト
ラヒドロフラン10mlに溶解して加えた。反応物を１時間
攪拌し、一晩かけて室温まで温めた。反応液を減圧下に
濃縮し、残査を、水300mlと酢酸エチル（300ml,2回）で
分配した。有機抽出物を合わせ、水と塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、残査
を、2.5％メタノール−97.5％塩化メチレン（v:v）を用
いてシリカのクロマトグラフにかけた。生成物を含む分
画を合わせ、減圧下に濃縮し、290mg,融点179−181℃を
得た。
調製品Ｌ ３−（６−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメトキ
シ）ベンジル・アルコール 8mlのジメチルホルムアミド中の、３−ヒドロキシベン
ジル・アルコール215.5mg,2−クロロメチル−６−フル
オロベンゾチアゾール350mg,炭酸カリウム590mgの混合
物を、室温で、窒素雰囲気下に、一晩攪拌した。この反
応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離
し、1N水酸化ナトリウム水溶液、水、及び塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して、固体
440mgを得、これを、20％酢酸エチル−80％塩化メチレ
ン（v:v）を用いたシリカ・ゲル50gのクロマトグラフに
かけ、生成物373mgを得た。融点99−100℃。
シ）ベンジル・アルコール 8mlのジメチルホルムアミド中の、３−ヒドロキシベン
ジル・アルコール215.5mg,2−クロロメチル−６−フル
オロベンゾチアゾール350mg,炭酸カリウム590mgの混合
物を、室温で、窒素雰囲気下に、一晩攪拌した。この反
応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離
し、1N水酸化ナトリウム水溶液、水、及び塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して、固体
440mgを得、これを、20％酢酸エチル−80％塩化メチレ
ン（v:v）を用いたシリカ・ゲル50gのクロマトグラフに
かけ、生成物373mgを得た。融点99−100℃。
同様の方法によって、２−（5,6−ジフルオロベンゾチ
アゾール−２−イルメチルオキシ）ベンジル・アルコー
ル、融点98−100℃、３−（５−フルオロベンゾチアゾ
ール−２−イルメトキシ）ベンジル・アルコール、融点
139−140℃、３−（７−クロロキノール−２−イルメチ
ルオキシ）ベンジル・アルコール、融点128−129℃、３
−（２−ピリジルメトキシ）ベンジル・アルコール、NM
R（3000MHz,CDCl3）5.10（s,2H）を調製した。
アゾール−２−イルメチルオキシ）ベンジル・アルコー
ル、融点98−100℃、３−（５−フルオロベンゾチアゾ
ール−２−イルメトキシ）ベンジル・アルコール、融点
139−140℃、３−（７−クロロキノール−２−イルメチ
ルオキシ）ベンジル・アルコール、融点128−129℃、３
−（２−ピリジルメトキシ）ベンジル・アルコール、NM
R（3000MHz,CDCl3）5.10（s,2H）を調製した。
調製品Ｍ アルファ−メチル・３−（６−フルオロキノール−２−
イルメトキシ）−ベンジル・アルコール 1.3−（６−フルオロキノール−２−イルメトキシ）ア
セトフェノン 調製品Ｌの方法を用いて、３−ヒドロキシアセトフェノ
ン3.65g、２−クロロメチル−６−フルオロキノリン5.0
g、及び炭酸カリウム8.6gの100mlジメチルホルムアミド
から、シリカゲル500gのクロマトグラフで後処理をし
て、標記の生成物1.76gを得た。融点79−80℃。
イルメトキシ）−ベンジル・アルコール 1.3−（６−フルオロキノール−２−イルメトキシ）ア
セトフェノン 調製品Ｌの方法を用いて、３−ヒドロキシアセトフェノ
ン3.65g、２−クロロメチル−６−フルオロキノリン5.0
g、及び炭酸カリウム8.6gの100mlジメチルホルムアミド
から、シリカゲル500gのクロマトグラフで後処理をし
て、標記の生成物1.76gを得た。融点79−80℃。
2.アルファ・メチル・３−（６−フルオロキノール−２
−イルメトキシ）ベンジル・アルコール メタノール35ml及びテトラヒドロフラン20mlの調製品M1
での化合物770mgの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム99m
gを一度に加えた。室温で攪拌した後、反応液を濃縮
し、残査を水と酢酸エチルで分配した。有機層を分離
し、水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。こ
れを濃縮して、生成物800mgを得、これを、15％酢酸エ
チル−85％塩化メチレン（v:v）から、同溶媒20％−80
％を用いたシリカ・ゲル85gのクロマトグラフにかけ
て、生成物768mg,融点60−62℃を得た。
−イルメトキシ）ベンジル・アルコール メタノール35ml及びテトラヒドロフラン20mlの調製品M1
での化合物770mgの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム99m
gを一度に加えた。室温で攪拌した後、反応液を濃縮
し、残査を水と酢酸エチルで分配した。有機層を分離
し、水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。こ
れを濃縮して、生成物800mgを得、これを、15％酢酸エ
チル−85％塩化メチレン（v:v）から、同溶媒20％−80
％を用いたシリカ・ゲル85gのクロマトグラフにかけ
て、生成物768mg,融点60−62℃を得た。
同様にして、アルファ・メチル・３−（５−フルオロベ
ンゾチアゾール−２−イルメトキシ）ベンジル・アルコ
ール、融点75−90℃を調製した。
ンゾチアゾール−２−イルメトキシ）ベンジル・アルコ
ール、融点75−90℃を調製した。
調製品Ｎ ３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメトキ
シ）フェニルイソプロパノール 調製品M1の方法によって調製した、３−（５−フルオロ
ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）アセトフェノ
ン、融点124−125℃、920mgの25ml乾燥テトラヒドロフ
ラン溶液を０℃に冷却したものに、メチル・マグネシウ
ム・ブロミドの0.15Mトルエン−テトラヒドロフラン溶
液3.05mlを、５分間に渡って加えた。反応液を30分間攪
拌後、この反応液を水（500ml）に投じ、pHを５に調節
し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水と塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し
て、生成物1.0gを得、これを、シリカ・ゲルのクロマト
グラフにかけ、黄色の油状物438mgを得た。
シ）フェニルイソプロパノール 調製品M1の方法によって調製した、３−（５−フルオロ
ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）アセトフェノ
ン、融点124−125℃、920mgの25ml乾燥テトラヒドロフ
ラン溶液を０℃に冷却したものに、メチル・マグネシウ
ム・ブロミドの0.15Mトルエン−テトラヒドロフラン溶
液3.05mlを、５分間に渡って加えた。反応液を30分間攪
拌後、この反応液を水（500ml）に投じ、pHを５に調節
し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水と塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し
て、生成物1.0gを得、これを、シリカ・ゲルのクロマト
グラフにかけ、黄色の油状物438mgを得た。
調製品Ｏ ４−ヒドロキシ−６−（７−クロロキノール−２−イル
メトキシ）クロマン 1.6−（７−クロロキノール−２−イルメトキシ）クロ
マン−４−オン 20mlのジメチルホルムアミド中の、２−クロロメチル−
７−クロロキノリン1.04g、調製品G1での生成物808mg、
及び炭酸カリウム1.7gを原料として、調製品Ｆの方法を
用いて、標記の生成物1.22gを得た。融点163−164℃。
メトキシ）クロマン 1.6−（７−クロロキノール−２−イルメトキシ）クロ
マン−４−オン 20mlのジメチルホルムアミド中の、２−クロロメチル−
７−クロロキノリン1.04g、調製品G1での生成物808mg、
及び炭酸カリウム1.7gを原料として、調製品Ｆの方法を
用いて、標記の生成物1.22gを得た。融点163−164℃。
2.4−ヒドロキシ−６−（７−クロロキノール−２−イ
ルメトキシ）クロマン 調製品G3の方法を用い、40mlのメタノール及び40mlのテ
トラヒドロフラン中の、調製品O1での生成物1.01g、及
び水素化ホウ素ナトリウム125mgを原料として、生成物
1.0を得た。融点139−140℃。
ルメトキシ）クロマン 調製品G3の方法を用い、40mlのメタノール及び40mlのテ
トラヒドロフラン中の、調製品O1での生成物1.01g、及
び水素化ホウ素ナトリウム125mgを原料として、生成物
1.0を得た。融点139−140℃。
同様にして、４−ヒドロキシ−６−（６−フルオロキノ
ール−２−イルメトキシ）クロマン、融点141−142℃、
１−ヒドロキシ−７−（５−フルオロベンゾチアゾール
−２−イルメトキシ）−ナフタレン、融点120−122℃、
および、４−ヒドロキシ−６−（２−キノール−２−イ
ルメトキシ）クロマン、融点135−137℃を調製した。
ール−２−イルメトキシ）クロマン、融点141−142℃、
１−ヒドロキシ−７−（５−フルオロベンゾチアゾール
−２−イルメトキシ）−ナフタレン、融点120−122℃、
および、４−ヒドロキシ−６−（２−キノール−２−イ
ルメトキシ）クロマン、融点135−137℃を調製した。
調製品Ｐ ３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメトキ
シ）ベンジル・ブロミド ３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメトキ
シ）ベンジル・アルコール（調製品Ｌ）1.04gの60mlの
乾燥テトラヒドロフラン溶液に、四臭化炭素、2.38gと
トリフェニルホスフィン1.89gを加え、反応物を、窒素
下で、室温で1.5時間攪拌した。反応液をろ過し、水100
mlで処理し、酢酸エチルで抽出しした。抽出物を水と塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去
し、かっ色の残留固体を、５−10％酢酸エチル−95−90
％ヘキサン（v:v）を用い、シリカ・ゲル200gのクロマ
トグラフにかけた。生成物を含む分画を合わせ、濃縮
し、標記の生成物910mgを得た。融点99−100℃。
シ）ベンジル・ブロミド ３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメトキ
シ）ベンジル・アルコール（調製品Ｌ）1.04gの60mlの
乾燥テトラヒドロフラン溶液に、四臭化炭素、2.38gと
トリフェニルホスフィン1.89gを加え、反応物を、窒素
下で、室温で1.5時間攪拌した。反応液をろ過し、水100
mlで処理し、酢酸エチルで抽出しした。抽出物を水と塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去
し、かっ色の残留固体を、５−10％酢酸エチル−95−90
％ヘキサン（v:v）を用い、シリカ・ゲル200gのクロマ
トグラフにかけた。生成物を含む分画を合わせ、濃縮
し、標記の生成物910mgを得た。融点99−100℃。
同様にして、３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２
−イルメチルチオ）ベンジル・アルコールを、３−（５
−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチルチオシ）
ベンジル・ブロミド、融点163−165℃に変換した。
−イルメチルチオ）ベンジル・アルコールを、３−（５
−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチルチオシ）
ベンジル・ブロミド、融点163−165℃に変換した。
調製品Ｑ （＋）シス−３−（３−メトキシカルボニルベンジル）
−４−ヒドロキシ−６−（５−フルオロベンゾチアゾー
ル−２−イルメトキシ）クロマン （＋）−シス−３−（３−カルボニルベンジル）−４−
ヒドロキシ−６−（５−フルオロベンゾチアゾール−２
−イルメトキシ）クロマン（EPO出願313295−A;1987年1
0月17日公開）500mgの10mlのジエチル・エーテルと30ml
のテトラヒドロフランとの冷却（０℃）した溶液に、過
剰のジアゾメタンを加え、反応液を０℃で２時間攪拌し
た。反応液を室温まで温め、酢酸0.5mlを加え、さらに3
0分後に、水100ml、及びジエチル・エーテル100mlを加
えた。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮して、泡状の550mgを得た。
−４−ヒドロキシ−６−（５−フルオロベンゾチアゾー
ル−２−イルメトキシ）クロマン （＋）−シス−３−（３−カルボニルベンジル）−４−
ヒドロキシ−６−（５−フルオロベンゾチアゾール−２
−イルメトキシ）クロマン（EPO出願313295−A;1987年1
0月17日公開）500mgの10mlのジエチル・エーテルと30ml
のテトラヒドロフランとの冷却（０℃）した溶液に、過
剰のジアゾメタンを加え、反応液を０℃で２時間攪拌し
た。反応液を室温まで温め、酢酸0.5mlを加え、さらに3
0分後に、水100ml、及びジエチル・エーテル100mlを加
えた。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮して、泡状の550mgを得た。
調製品Ｒ ３−（フェニルエテニル）ベンジル・アルコール 1.メチル・３−（フェニル−トランス−エテニル）ベン
ゾエート 調製品H1の方法を用い、トリフェニル・ベンジル・ホス
ホニウム・クロリド（Aldrich）2.37g、メチル・３−カ
ルボニルベンゾエート1.0g、及びｎ−ブチル・リチウム
の2.5Mヘキサン溶液2.44mlのテトラヒドロフラン50ml
（全容量）から、標記の生成物208mg,融点108−109℃を
得た。
ゾエート 調製品H1の方法を用い、トリフェニル・ベンジル・ホス
ホニウム・クロリド（Aldrich）2.37g、メチル・３−カ
ルボニルベンゾエート1.0g、及びｎ−ブチル・リチウム
の2.5Mヘキサン溶液2.44mlのテトラヒドロフラン50ml
（全容量）から、標記の生成物208mg,融点108−109℃を
得た。
2.3−（フェニル−トランス−エテニル）ベンジル・ア
ルコール 調製品H2の方法を用い、調製品R1での生成物186mg,水素
化ジイソブチルアルミニウムの1Mテトラヒドロフラン溶
液1.64μを、乾燥テトラヒドロフラン15mlに溶解し、
−78℃で１時間、次で、０℃で２−３時間処理して、標
記の生成物107mg,融点91−92℃が得られた。
ルコール 調製品H2の方法を用い、調製品R1での生成物186mg,水素
化ジイソブチルアルミニウムの1Mテトラヒドロフラン溶
液1.64μを、乾燥テトラヒドロフラン15mlに溶解し、
−78℃で１時間、次で、０℃で２−３時間処理して、標
記の生成物107mg,融点91−92℃が得られた。
調製品Ｓ ３−（７−クロロキノール−２−イル−トランス−エテ
ニル）−アルファ−メチルベンジル・アルコール 20mlの乾燥テトラヒドロフランの℃に冷却した、調製品
J1での生成物1.0gの溶液に、メチル・マグネシウム・ブ
ロミドの1.5Mテトラヒドロフラン溶液2.61mlを加えた。
30分後、反応液に水数滴を加え、溶媒を減圧下に除去し
た。残査を、水100mlと塩化メチレン100mlで処理した。
有機層は、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下で濃縮した。残査は、塩化メチレン−酢酸エチル
（85:5,v:v）を用いたシリカのクロマトグラフにかけ、
淡黄色の固体として生成物980mgを得た。
ニル）−アルファ−メチルベンジル・アルコール 20mlの乾燥テトラヒドロフランの℃に冷却した、調製品
J1での生成物1.0gの溶液に、メチル・マグネシウム・ブ
ロミドの1.5Mテトラヒドロフラン溶液2.61mlを加えた。
30分後、反応液に水数滴を加え、溶媒を減圧下に除去し
た。残査を、水100mlと塩化メチレン100mlで処理した。
有機層は、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下で濃縮した。残査は、塩化メチレン−酢酸エチル
（85:5,v:v）を用いたシリカのクロマトグラフにかけ、
淡黄色の固体として生成物980mgを得た。
同様にして、３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２
−イル−トランス−エテニル）−アルファ−メチルベン
ジル・アルコール、融点114−116℃を、メチル・マグネ
シウム・ブロミドと、３−（５−フルオロベンゾチアゾ
ール−２−イル−トランス−エテニル）ベンズアルデヒ
ド（調製品Ｔ）と反応させて調製した。
−イル−トランス−エテニル）−アルファ−メチルベン
ジル・アルコール、融点114−116℃を、メチル・マグネ
シウム・ブロミドと、３−（５−フルオロベンゾチアゾ
ール−２−イル−トランス−エテニル）ベンズアルデヒ
ド（調製品Ｔ）と反応させて調製した。
調製品Ｔ ３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル−トラ
ンス−エテニル）−ベンザルデヒド 40mlの塩化メチレンと25mlのジメチルスルホキシド中
の、３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル−
トランス−エテニル）ベンジル・アルコール（調製品H
2）1.5gの溶液を−60℃に維持したものに、0.74mlのジ
メチルスルホキシドを含む、乾燥塩化メチレン20mlのオ
キザリル・クロリド0.64mlの溶液を加えた。−60℃で35
分間攪拌した後、反応液を25分間で−35℃まで温めた。
この混合物を、再び、−60℃まで冷却し、そこに3.65ml
のトリエチラミンを５分間に渡って加えた。この混合物
を室温まで温め、2000mlの水で処理した。有機層を塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、
酢酸エチル−ヘキサンで磨砕して、1.2gを得た。酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶した。融点151−152℃。
ンス−エテニル）−ベンザルデヒド 40mlの塩化メチレンと25mlのジメチルスルホキシド中
の、３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル−
トランス−エテニル）ベンジル・アルコール（調製品H
2）1.5gの溶液を−60℃に維持したものに、0.74mlのジ
メチルスルホキシドを含む、乾燥塩化メチレン20mlのオ
キザリル・クロリド0.64mlの溶液を加えた。−60℃で35
分間攪拌した後、反応液を25分間で−35℃まで温めた。
この混合物を、再び、−60℃まで冷却し、そこに3.65ml
のトリエチラミンを５分間に渡って加えた。この混合物
を室温まで温め、2000mlの水で処理した。有機層を塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、
酢酸エチル−ヘキサンで磨砕して、1.2gを得た。酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶した。融点151−152℃。
調製品Ｕ ３−（６−フルオロキノール−２−イル−トランス−エ
テニル）−アルファ−メチルベンジル・アルコール 1.3−（６−フルオロキノール−２−イル−トランス−
エテニル）ベンズアルデヒド 調製品I1の方法を用い、２−メチル−６−フルオロキノ
リン5.04g、イソフタルデヒド4.20g、及び無水酢酸8.86
mlのキシレン100mlから、淡黄色の固体として標記の生
成物4.40g、融点110−111℃を得た。
テニル）−アルファ−メチルベンジル・アルコール 1.3−（６−フルオロキノール−２−イル−トランス−
エテニル）ベンズアルデヒド 調製品I1の方法を用い、２−メチル−６−フルオロキノ
リン5.04g、イソフタルデヒド4.20g、及び無水酢酸8.86
mlのキシレン100mlから、淡黄色の固体として標記の生
成物4.40g、融点110−111℃を得た。
2.3−（６−フルオロキノール−２−イル−トランス−
エテニル）−アルファ−メチルベンジル・アルコール 調製品Ｓの方法を用いて、調製品T1での生成物500mgと
メチル・マグネシウム・ブロミドの1.5Mテトラヒドロフ
ラン溶液1.32mlの10mlのテトラヒドロフランに溶解し
て、生成物430mgを得た。融点107−109℃。
エテニル）−アルファ−メチルベンジル・アルコール 調製品Ｓの方法を用いて、調製品T1での生成物500mgと
メチル・マグネシウム・ブロミドの1.5Mテトラヒドロフ
ラン溶液1.32mlの10mlのテトラヒドロフランに溶解し
て、生成物430mgを得た。融点107−109℃。
調製品Ｖ ３−（ピリド−２−イル−トランス−エテニル）ベンジ
ル・アルコール 1.メチル・３−（ピリド−２−イル−トランス−エテニ
ル）ベンゾエート 調製品H1の方法を用いて、メチル・３−ホルミルベンゾ
エート750m、トリフェニル・２−ピリヂルメチル・ホス
ホニウム・クロロド2.14g、及びｎ−ブチル・リチウム
の2.5M溶液2.0mlの30mlの乾燥テトラヒドロフランか
ら、標記の生成物496mgを得た。
ル・アルコール 1.メチル・３−（ピリド−２−イル−トランス−エテニ
ル）ベンゾエート 調製品H1の方法を用いて、メチル・３−ホルミルベンゾ
エート750m、トリフェニル・２−ピリヂルメチル・ホス
ホニウム・クロロド2.14g、及びｎ−ブチル・リチウム
の2.5M溶液2.0mlの30mlの乾燥テトラヒドロフランか
ら、標記の生成物496mgを得た。
2.3−（ピリド−２−イル−トランス−エテニル）ベン
ジル・アルコール 調製品R2の方法を用い、調製品V1での生成物409mg及び
水素化ジイソブチルアルミニウムの1Mテトラヒドロフラ
ン溶液4.5μの乾燥テトラヒドロフラン15mlに溶解し
て、標記の産物351mgを得た。
ジル・アルコール 調製品R2の方法を用い、調製品V1での生成物409mg及び
水素化ジイソブチルアルミニウムの1Mテトラヒドロフラ
ン溶液4.5μの乾燥テトラヒドロフラン15mlに溶解し
て、標記の産物351mgを得た。
調製品Ｗ ３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルエチ
ル）ベンジル・アルコール 1.メチル・３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−
イレチル）ベンゾエート 30mlのメタノール中の、調製品H1の生成物700mg及び10
％パラジウム炭素210mgを、40psiの水素雰囲気下に、４
時間振振とうした触媒をろし、ろ液を減圧下に濃縮し
た。残査を、シリカ（80％塩化メチレン−20％メタノー
ル、v:v）のフラッシュ・クロマトグラフにかけ、標記
の生成物359mgを得た。
ル）ベンジル・アルコール 1.メチル・３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−
イレチル）ベンゾエート 30mlのメタノール中の、調製品H1の生成物700mg及び10
％パラジウム炭素210mgを、40psiの水素雰囲気下に、４
時間振振とうした触媒をろし、ろ液を減圧下に濃縮し
た。残査を、シリカ（80％塩化メチレン−20％メタノー
ル、v:v）のフラッシュ・クロマトグラフにかけ、標記
の生成物359mgを得た。
2.3−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルエチ
ル）ベンジル・アルコール 調製品W1（350mg）での生成物を、乾燥テトラヒドロフ
ラン10ml中で、水素化アルミニウムの1.0M溶液1.1ml
と、調製品H2の方法によって反応させ、後処理をして黄
色の固体として生成物208mgを得た。
ル）ベンジル・アルコール 調製品W1（350mg）での生成物を、乾燥テトラヒドロフ
ラン10ml中で、水素化アルミニウムの1.0M溶液1.1ml
と、調製品H2の方法によって反応させ、後処理をして黄
色の固体として生成物208mgを得た。
調製品Ｘ ３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルアミノ
メチル）ベンジル・アルコール 100mlのトルエン中の、３−ヒドロキシメチルベンザル
デヒド1.38g、２−アミノ−５−フルオロベンゾチアゾ
ール1.7g、及びｐ−トルエン・スルホン酸200mgの混合
物を、Dean−Starkトラップで、18時間還流させた。反
応液を減圧下に濃縮し、残査を、乾燥テトラヒドロフラ
ン50mlとメタノール50mlに溶解し、０℃に冷却した。得
られた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム945mgを、20分
に渡って加えた。反応液を０℃で２時間攪拌し、さらに
塩化アンモニウム液を加えて加水分解し、減圧下に少容
量になるまで濃縮した。残留懸濁液を、200mlの水に加
え、pHを10に調節し、得られた混合液を、酢酸エチル
（200mlで２回）で抽出した。抽出物を合わせ、水と塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下に除去して、試料2gが得られた。これを、シリカ・ゲ
ルのクロマトグラフにかけ、純粋生成物235mgを得た。
メチル）ベンジル・アルコール 100mlのトルエン中の、３−ヒドロキシメチルベンザル
デヒド1.38g、２−アミノ−５−フルオロベンゾチアゾ
ール1.7g、及びｐ−トルエン・スルホン酸200mgの混合
物を、Dean−Starkトラップで、18時間還流させた。反
応液を減圧下に濃縮し、残査を、乾燥テトラヒドロフラ
ン50mlとメタノール50mlに溶解し、０℃に冷却した。得
られた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム945mgを、20分
に渡って加えた。反応液を０℃で２時間攪拌し、さらに
塩化アンモニウム液を加えて加水分解し、減圧下に少容
量になるまで濃縮した。残留懸濁液を、200mlの水に加
え、pHを10に調節し、得られた混合液を、酢酸エチル
（200mlで２回）で抽出した。抽出物を合わせ、水と塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下に除去して、試料2gが得られた。これを、シリカ・ゲ
ルのクロマトグラフにかけ、純粋生成物235mgを得た。
NMR（3000MHz,CDCl3）は、4.45（s,2H）4.55（s,2H）で
吸収を示した。
吸収を示した。
調製品Ｙ ３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル−トラ
ンス−エテニル）フェニルグリコール 1.メチル・３−ビニールベンゾエート 50mlの乾燥テトラヒドロフラン中のメチルトリフェニル
ホスホニウム・アイオダイ590mgの攪拌懸濁液を、−50
℃に冷却し、２−ブチル・リチウムの2.5Mヘキサン溶液
5.3mlを滴下した。得られた混合物を、１時間に渡って
０℃まで温めた。次ぎに、この混合物を−70℃に冷却
し、乾燥テトラヒドロフラン20ml中のメチル・３−ホル
ムベンゾエート2.0を、20分間に渡って滴下した。この
反応液を室温まで温め、一晩攪拌した。反応液を減圧下
で濃縮し、残査を水（200ml）で処理し、ジエチル・エ
ーテル（200mlで２回）で抽出した。抽出物を合わせ、
水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を除去して、油状物2gを得、これを、シリカ・ゲル（30
％酢酸エチル−ヘキサン、v:v）のフラッシュ・クロマ
トグラフにかけ、2.0gを得た。減圧蒸留して、1.36gを
得た。
ンス−エテニル）フェニルグリコール 1.メチル・３−ビニールベンゾエート 50mlの乾燥テトラヒドロフラン中のメチルトリフェニル
ホスホニウム・アイオダイ590mgの攪拌懸濁液を、−50
℃に冷却し、２−ブチル・リチウムの2.5Mヘキサン溶液
5.3mlを滴下した。得られた混合物を、１時間に渡って
０℃まで温めた。次ぎに、この混合物を−70℃に冷却
し、乾燥テトラヒドロフラン20ml中のメチル・３−ホル
ムベンゾエート2.0を、20分間に渡って滴下した。この
反応液を室温まで温め、一晩攪拌した。反応液を減圧下
で濃縮し、残査を水（200ml）で処理し、ジエチル・エ
ーテル（200mlで２回）で抽出した。抽出物を合わせ、
水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を除去して、油状物2gを得、これを、シリカ・ゲル（30
％酢酸エチル−ヘキサン、v:v）のフラッシュ・クロマ
トグラフにかけ、2.0gを得た。減圧蒸留して、1.36gを
得た。
2.3−メトキシカルボニルフェニルグリコール 調製品Y1での生成物1.3gを原料とし、J.Am.Chem.Soc.11
0,3937（1988）の方法を用いて、標記の生成物920mgを
油状物として得た。
0,3937（1988）の方法を用いて、標記の生成物920mgを
油状物として得た。
3.アセトン・３−メトキシカルボニルフェニルグリコー
ル・ケタール 20mlの２、２−ジメトキシプロパン中の、調製品Y2の生
成物900mgと、４−トルエンスルホン酸５−10mgを、２
日間放置した。この混合液を濃縮し、残査を、300mlの
ジエチル・エーテルで処理した。このエーテル溶液を、
飽和重炭酸ナトリウム液300ml、水（300ml）、塩水（30
0al）で洗浄した。有機相を乾燥、濃縮し、油状物1.0g
とし、これを、シリカ（35％酢酸エチル−ヘキサン、v:
v）のフラッシュ・クロマトグラフにかけ、生成物940g
を得た。
ル・ケタール 20mlの２、２−ジメトキシプロパン中の、調製品Y2の生
成物900mgと、４−トルエンスルホン酸５−10mgを、２
日間放置した。この混合液を濃縮し、残査を、300mlの
ジエチル・エーテルで処理した。このエーテル溶液を、
飽和重炭酸ナトリウム液300ml、水（300ml）、塩水（30
0al）で洗浄した。有機相を乾燥、濃縮し、油状物1.0g
とし、これを、シリカ（35％酢酸エチル−ヘキサン、v:
v）のフラッシュ・クロマトグラフにかけ、生成物940g
を得た。
4.アセトン・３−ヒドロキシメチルフェニルグリコール
・ケタール 調製品H2の方法を用い、調製品Y3の生成物936mg,水素化
ジイソブチル・アルミニウム（テトラヒドロフラン）の
1.0M溶液9.9mlを、乾燥テトラヒドロフラン20mlに溶解
して、油状物として、標記の生成物820mgを得た。
・ケタール 調製品H2の方法を用い、調製品Y3の生成物936mg,水素化
ジイソブチル・アルミニウム（テトラヒドロフラン）の
1.0M溶液9.9mlを、乾燥テトラヒドロフラン20mlに溶解
して、油状物として、標記の生成物820mgを得た。
5.アセトン・３−ホルミルフェニルグリコール・ケター
ル 調製品Ｓの方法を用いて、調製品Y4の生成物800mg,ジメ
チルスルホキシド545μ（600mg），塩化オキザリル46
9μ（682mg），トリエチル・アミン2.88ml（1.74g）
を、塩化メチル20mlに溶解して、油として、所期の生成
物671mgを得た。
ル 調製品Ｓの方法を用いて、調製品Y4の生成物800mg,ジメ
チルスルホキシド545μ（600mg），塩化オキザリル46
9μ（682mg），トリエチル・アミン2.88ml（1.74g）
を、塩化メチル20mlに溶解して、油として、所期の生成
物671mgを得た。
6.アセトン・３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２
−イル−トランス−エテニル）フェニルグリコール・ケ
タール 調製品E1の方法にしたがって、調製品Y5の生成物665mg,
5−フルオロベンゾチアゾール−２−イル・トリフェニ
ル・ホスホニウム・クロリド1.87g,2.5Mのｎ−ブチル・
リチウム溶液（ヘキサン）15μを、乾燥テトラヒドロ
フラン20mlに溶解し、処理後、生成物942mgが得られ
た。融点74−77℃。
−イル−トランス−エテニル）フェニルグリコール・ケ
タール 調製品E1の方法にしたがって、調製品Y5の生成物665mg,
5−フルオロベンゾチアゾール−２−イル・トリフェニ
ル・ホスホニウム・クロリド1.87g,2.5Mのｎ−ブチル・
リチウム溶液（ヘキサン）15μを、乾燥テトラヒドロ
フラン20mlに溶解し、処理後、生成物942mgが得られ
た。融点74−77℃。
7.3−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル−ト
ランス−エテニル）−フェニルグリコール 10mlのテトラヒドロフランに懸濁した、調製品Y6の生成
物925mgの懸濁液を、5mlの2N塩酸で処理し、30時間放置
した。反応混合物を、水（200ml）で希釈し、生成物を
酢酸エチル（200mlで２回）で抽出した。抽出物を合わ
せ、飽和重炭酸ナトリウム液、水（40mlで１回）、塩水
で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮
し、固体1gを得た。これを、酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶し、660mg,融点126−128℃を得た。
ランス−エテニル）−フェニルグリコール 10mlのテトラヒドロフランに懸濁した、調製品Y6の生成
物925mgの懸濁液を、5mlの2N塩酸で処理し、30時間放置
した。反応混合物を、水（200ml）で希釈し、生成物を
酢酸エチル（200mlで２回）で抽出した。抽出物を合わ
せ、飽和重炭酸ナトリウム液、水（40mlで１回）、塩水
で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮
し、固体1gを得た。これを、酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶し、660mg,融点126−128℃を得た。
質量スペクトル 315+ 調製品Ｚ ４−ヒドロキシ−６−（５−フルオロベンゾチアゾール
−２−イル−トランス−エテニル）クロマン 1.6−メチルクロマン−４−オン・グリコール・ケター
ル 200mlのベンゼン中の、６−メチルクロマン−４−オン
7.2g、グリコール4.13g、４−トルエンスルホン酸360mg
の混合液を、Dean−Starkトラップで18時間還流した。
この混合液を、ジエチル・エーテル（200ml）で希釈
し、飽和重炭酸ナトリウム液（400mlで２回）、水（400
mlで１回）、塩水（400ml）で洗浄し、有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥、濃縮して、油状物を得た。残査をシ
リカ（30％酢酸エチル−ヘキサン、v:v）でフラッシュ
・クロマトグラフにかけ、生成物7.2gを得た。
−２−イル−トランス−エテニル）クロマン 1.6−メチルクロマン−４−オン・グリコール・ケター
ル 200mlのベンゼン中の、６−メチルクロマン−４−オン
7.2g、グリコール4.13g、４−トルエンスルホン酸360mg
の混合液を、Dean−Starkトラップで18時間還流した。
この混合液を、ジエチル・エーテル（200ml）で希釈
し、飽和重炭酸ナトリウム液（400mlで２回）、水（400
mlで１回）、塩水（400ml）で洗浄し、有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥、濃縮して、油状物を得た。残査をシ
リカ（30％酢酸エチル−ヘキサン、v:v）でフラッシュ
・クロマトグラフにかけ、生成物7.2gを得た。
2.6−ブロモメチルクロマン−４−オン・グリコール・
ケタール 四塩化炭素200ml中の、調製品Z1の生成物7.2g,N−ブロ
モコハク酸イミド6.2g,過酸化ベンゾイル720mgの混合物
を、４時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残査
を、400mlのジエチル・エーテルで処理した。この溶液
を、飽和重炭酸ナトリウム液（400ml1回）、水（400ml1
回）、塩水（400ml,1回）で洗浄し、有機相を、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を除去して、油状物6gを得
た。これを、シリカ（30％酢酸エチル−ヘキサン、v:
v）でクロマトグラフにかけ、油状物として、標記の生
成物2.3gを得た。
ケタール 四塩化炭素200ml中の、調製品Z1の生成物7.2g,N−ブロ
モコハク酸イミド6.2g,過酸化ベンゾイル720mgの混合物
を、４時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残査
を、400mlのジエチル・エーテルで処理した。この溶液
を、飽和重炭酸ナトリウム液（400ml1回）、水（400ml1
回）、塩水（400ml,1回）で洗浄し、有機相を、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を除去して、油状物6gを得
た。これを、シリカ（30％酢酸エチル−ヘキサン、v:
v）でクロマトグラフにかけ、油状物として、標記の生
成物2.3gを得た。
3.6−ホルミルクロマン−４−オン・グリコール・ケタ
ール 100mlのクロロホルム中の、調製品Z2の生成物2.3g、ビ
ス（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）ジクロメートの
混合物を２時間還流した。混合液を０℃に冷却し、100m
lのジエチル・エーテルで希釈し、シリカ・ゲル10gで処
理した。この混合液をろ過し、固体を、400mlのジエチ
ル・エーテルで洗浄した。ろ液を合わせ、濃縮し、油状
物2gを得た。残査を、シリカ（50％酢酸エチル−ヘキサ
ン、v:v）でフラッシュ・クロマトグラフにかけ、黄色
の固体として、標記の生成物630mgを得た。m.p.70−73
℃ 4.6−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル−ト
ランス−エテニル）−クロマン−４−オン・グリコール
・ケタール 調製品E1の方法を用い、20mlのテトラヒドロフラン中
の、５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチル・
トリフェニールホスホニウム・クロリド1.68g,調製品Z3
の生成物650mg,2.5Mのｎ−ブチル・リチウム（ヘキサ
ン）溶液1.3μを原料とし、所望の生成物753mgを得
た。
ール 100mlのクロロホルム中の、調製品Z2の生成物2.3g、ビ
ス（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）ジクロメートの
混合物を２時間還流した。混合液を０℃に冷却し、100m
lのジエチル・エーテルで希釈し、シリカ・ゲル10gで処
理した。この混合液をろ過し、固体を、400mlのジエチ
ル・エーテルで洗浄した。ろ液を合わせ、濃縮し、油状
物2gを得た。残査を、シリカ（50％酢酸エチル−ヘキサ
ン、v:v）でフラッシュ・クロマトグラフにかけ、黄色
の固体として、標記の生成物630mgを得た。m.p.70−73
℃ 4.6−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル−ト
ランス−エテニル）−クロマン−４−オン・グリコール
・ケタール 調製品E1の方法を用い、20mlのテトラヒドロフラン中
の、５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチル・
トリフェニールホスホニウム・クロリド1.68g,調製品Z3
の生成物650mg,2.5Mのｎ−ブチル・リチウム（ヘキサ
ン）溶液1.3μを原料とし、所望の生成物753mgを得
た。
5.6−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル−ト
ランス−エテニル）−クロマン−４−オン 調製品Y7の方法にしたがって、調製品Z4の生成物750mg,
2N塩酸5mlを、10mlテトラヒドロフランに溶解して、固
体として標記の生成物513mg得たた。融点194−199℃。
ランス−エテニル）−クロマン−４−オン 調製品Y7の方法にしたがって、調製品Z4の生成物750mg,
2N塩酸5mlを、10mlテトラヒドロフランに溶解して、固
体として標記の生成物513mg得たた。融点194−199℃。
6.4−（ヒドロキシ−６−（５−フルオロベンゾチアゾ
ール−２−イル−トランス−エテニル）−クロマン 10mlのメタノール、20mlの乾燥テトラヒドロフラン中
の、調製品Z5の生成物489mg、水素化ホウ素ナトリウム5
7mgを原料とし、G3の方法を用いて、標記の生成物446mg
を得た。融点184−186℃。
ール−２−イル−トランス−エテニル）−クロマン 10mlのメタノール、20mlの乾燥テトラヒドロフラン中
の、調製品Z5の生成物489mg、水素化ホウ素ナトリウム5
7mgを原料とし、G3の方法を用いて、標記の生成物446mg
を得た。融点184−186℃。
調製品AA １−（４−｛３−アミノフェニルメトキシ｝フェニル）
−２−メチル−1H−イミダゾ｛4,5−ｃ｝ピリジン 実施例３の方法を用い、３−アミノベンジル・アルコー
ル500mg,調製品Ａの生成物1.01g,トリフェニルホスフィ
ン1.17g,ジエチル・アゾジカルボキシレート848mgを、
乾燥テトラヒドロフラン20mlにとり、所望の成物370m
g、融点182−185℃を得た。
−２−メチル−1H−イミダゾ｛4,5−ｃ｝ピリジン 実施例３の方法を用い、３−アミノベンジル・アルコー
ル500mg,調製品Ａの生成物1.01g,トリフェニルホスフィ
ン1.17g,ジエチル・アゾジカルボキシレート848mgを、
乾燥テトラヒドロフラン20mlにとり、所望の成物370m
g、融点182−185℃を得た。
調製品BB ５−フルオロベンゾチアゾール−２−カルボン酸 1.5−フルオロベンゾチアゾール−２−カルボサアルデ
ヒド100mlのジエチル・エーテル中の、５−フルオロベ
ンゾチアゾール36gの攪拌溶液を−70℃に冷却したもの
に、ｎ−ブチル・リチウムの2.5Mヘキサン溶液9.4ml
を、５分間に渡って滴下した。この反応液を、１時間
で、−50℃まで温め、次ぎに−78℃に冷却した。乾燥ジ
メチルホルムアミド（2.8ml）を滴下し、その反応液を
２時間で室温まで温めた。反応液を300mlのジエチル・
エーテルで希釈し、1N塩酸（40ml,1回）、水（40ml,1
回）、飽和重炭酸ナトリウム（40ml,1回）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残留生成物
を、シリカ（50％酢酸エチル−ヘキサン、v:v）でフラ
ッシュクロマトグラフにかけ、標記の生成物24.7gを得
た。融点105−107℃。
ヒド100mlのジエチル・エーテル中の、５−フルオロベ
ンゾチアゾール36gの攪拌溶液を−70℃に冷却したもの
に、ｎ−ブチル・リチウムの2.5Mヘキサン溶液9.4ml
を、５分間に渡って滴下した。この反応液を、１時間
で、−50℃まで温め、次ぎに−78℃に冷却した。乾燥ジ
メチルホルムアミド（2.8ml）を滴下し、その反応液を
２時間で室温まで温めた。反応液を300mlのジエチル・
エーテルで希釈し、1N塩酸（40ml,1回）、水（40ml,1
回）、飽和重炭酸ナトリウム（40ml,1回）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残留生成物
を、シリカ（50％酢酸エチル−ヘキサン、v:v）でフラ
ッシュクロマトグラフにかけ、標記の生成物24.7gを得
た。融点105−107℃。
2.5−フルオロベンゾチアゾール−２−カルボン酸 20mlのエタノール中の、調製品BB1の生成物200mgの溶液
に、酸化銀256mg、次いで、2M水酸化ナトリウム水溶液
0.6mlを加え、得られた反応液を、室温で４時間攪拌し
た。固体をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。残査を、
100mlの水に溶解し、ジエチル・エーテルで抽出した。
この水溶液を、1N塩酸で僅かに酸性とし、クロロホルム
（100mlで７回）で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥、
濃縮して、生成物62mgを得た。融点123℃。
に、酸化銀256mg、次いで、2M水酸化ナトリウム水溶液
0.6mlを加え、得られた反応液を、室温で４時間攪拌し
た。固体をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。残査を、
100mlの水に溶解し、ジエチル・エーテルで抽出した。
この水溶液を、1N塩酸で僅かに酸性とし、クロロホルム
（100mlで７回）で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥、
濃縮して、生成物62mgを得た。融点123℃。
調製品CC ３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメトキ
シ）フェニルグリコール 10mlのメタノール中の、メチル・３−（５−フルオロベ
ンゾチアゾール−２−イルメトキシ）マンデレート750m
g,水素化ホウ素ナトリウム190mgの混合物を、室温で４
時間攪拌した。溶媒を、減圧下に除去し、残査を水で処
理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナ
トリウムで乾燥、濃縮し、標記の生成物700mgを得た。
融点115℃。
シ）フェニルグリコール 10mlのメタノール中の、メチル・３−（５−フルオロベ
ンゾチアゾール−２−イルメトキシ）マンデレート750m
g,水素化ホウ素ナトリウム190mgの混合物を、室温で４
時間攪拌した。溶媒を、減圧下に除去し、残査を水で処
理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナ
トリウムで乾燥、濃縮し、標記の生成物700mgを得た。
融点115℃。
調製品DD ３−（６−クロロ−１、３−ベンズチアジン−２−イル
−トランス−エテニル）ベンジル・アルコール 1.3−（６−クロロ−１、３−ベンズチアジン−２−イ
ル−トランス−エテニル）ベンジル・アルコール・ｔ−
ブチルジメチル−シリル・エーテル 60mlのベンゼン中の、２−メチル−６−クロロ−１、３
−ベンズチアニン1.08g,3−ホルミルベンジル・アルコ
ール・ｔ−ブチルジメチルシリル・エーテル1.51g,及び
ピペリジン５滴の混合液を、Dean−Starkトラッブで１
時間循環加熱還流した。ピペリジンをさらに５滴追加
し、循環を30時間続けた。混合液を、40mlの酢酸エチル
で希釈し、水（40ml,1回）、塩水（40ml,1回）で洗浄し
た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、粗生成
物2gを得た。これを、ヘキサンに溶解した５％酢酸エチ
ル（v:v）を用いたシリカ・ゲルでクロマトグラフにか
け、188mg,融点58−60℃を得た。
−トランス−エテニル）ベンジル・アルコール 1.3−（６−クロロ−１、３−ベンズチアジン−２−イ
ル−トランス−エテニル）ベンジル・アルコール・ｔ−
ブチルジメチル−シリル・エーテル 60mlのベンゼン中の、２−メチル−６−クロロ−１、３
−ベンズチアニン1.08g,3−ホルミルベンジル・アルコ
ール・ｔ−ブチルジメチルシリル・エーテル1.51g,及び
ピペリジン５滴の混合液を、Dean−Starkトラッブで１
時間循環加熱還流した。ピペリジンをさらに５滴追加
し、循環を30時間続けた。混合液を、40mlの酢酸エチル
で希釈し、水（40ml,1回）、塩水（40ml,1回）で洗浄し
た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、粗生成
物2gを得た。これを、ヘキサンに溶解した５％酢酸エチ
ル（v:v）を用いたシリカ・ゲルでクロマトグラフにか
け、188mg,融点58−60℃を得た。
2.3−（６−クロロ−１、３−ベンズチアジン−２−イ
ル−トランス−エテニル）ベンジル・アルコール 調製品DD1の生成物173mgと、テトラブチルアンモニウム
・フルオリド0.5mlを原料とし、調製品GG3の方法を用い
て、所望の生成物39mgを得た。融点143−145℃。
ル−トランス−エテニル）ベンジル・アルコール 調製品DD1の生成物173mgと、テトラブチルアンモニウム
・フルオリド0.5mlを原料とし、調製品GG3の方法を用い
て、所望の生成物39mgを得た。融点143−145℃。
調製品EE ３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチル
スルフィニル）−ベンジル・アルコール、および、３−
（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチルスル
ホニル）ベンジル・アルコール 20mlの塩化メチレンに溶解した、３−（５−フルオロベ
ンゾチアゾール−２−イルメチルチオ）ベンジル・アル
コール822mgの攪拌溶液を０℃に冷却し、50−60％の、
ｍ−クロロ過安息香酸929mgを加え、反応液を０℃で１
時間攪拌した。この反応液を、400mlの酢酸エチルで希
釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（40ml,2回）水（40
ml,1回）、塩水（40ml,1回）で抽出した。有機相を、硫
酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、固相の試料2gを得、こ
れを、シリカ・ゲル（塩化メチレンに溶解した2.5％メ
タノール、v:v）でフラッシュ・クロマトグラフにか
け、オレンジ色のスルホン691mg、融点128−130℃、お
よび、白色固体としてスルホキシド188mg、融点145−14
7℃を得た。
スルフィニル）−ベンジル・アルコール、および、３−
（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチルスル
ホニル）ベンジル・アルコール 20mlの塩化メチレンに溶解した、３−（５−フルオロベ
ンゾチアゾール−２−イルメチルチオ）ベンジル・アル
コール822mgの攪拌溶液を０℃に冷却し、50−60％の、
ｍ−クロロ過安息香酸929mgを加え、反応液を０℃で１
時間攪拌した。この反応液を、400mlの酢酸エチルで希
釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（40ml,2回）水（40
ml,1回）、塩水（40ml,1回）で抽出した。有機相を、硫
酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、固相の試料2gを得、こ
れを、シリカ・ゲル（塩化メチレンに溶解した2.5％メ
タノール、v:v）でフラッシュ・クロマトグラフにか
け、オレンジ色のスルホン691mg、融点128−130℃、お
よび、白色固体としてスルホキシド188mg、融点145−14
7℃を得た。
調製品FF １−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−
メチル−1H−イミダゾ｛４、５−ｃ｝ピリジン 1.2−ニトロ−４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフ
ェニル−アミノ）ピリジン 25mlのエタノールに懸濁した、２−フルオロ−４−ヒド
ロキシ−アニリン2.86g,重炭酸ナトリウム2.08gに、25m
lのエタノール中の３−ニトロ−４−クロロピリジン3.9
3gを、15分間に渡って滴下した。反応物を室温で一晩攪
拌し、次ぎに、８時間加熱還流した。沈澱をろ過し、エ
タノールと水で洗浄、乾燥し、5.28gを得た。この生成
物を、シリカ・ゲル600gでクロマトグラフにかけ、精製
した。小量の調製品を、イソプロパノールから再結晶し
た。融点275−276℃。
メチル−1H−イミダゾ｛４、５−ｃ｝ピリジン 1.2−ニトロ−４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフ
ェニル−アミノ）ピリジン 25mlのエタノールに懸濁した、２−フルオロ−４−ヒド
ロキシ−アニリン2.86g,重炭酸ナトリウム2.08gに、25m
lのエタノール中の３−ニトロ−４−クロロピリジン3.9
3gを、15分間に渡って滴下した。反応物を室温で一晩攪
拌し、次ぎに、８時間加熱還流した。沈澱をろ過し、エ
タノールと水で洗浄、乾燥し、5.28gを得た。この生成
物を、シリカ・ゲル600gでクロマトグラフにかけ、精製
した。小量の調製品を、イソプロパノールから再結晶し
た。融点275−276℃。
2.2−アミノ−４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフ
ェニル−アミノ）ピリジン テトラヒドロフラン100mlとメタノール100ml中の、調製
品FF1の生成物3.73gと、10％木炭付きパラジウム2gの混
合物を、初期圧30psiの水素雰囲気下に、室温で、振と
うした。30分後、消費した触媒をろ過し、ろ液を濃縮・
乾固して、3.19gを得た。調製品を、イソプロパノール
−ヘキサンから再結晶した。融点209℃（分解）。
ェニル−アミノ）ピリジン テトラヒドロフラン100mlとメタノール100ml中の、調製
品FF1の生成物3.73gと、10％木炭付きパラジウム2gの混
合物を、初期圧30psiの水素雰囲気下に、室温で、振と
うした。30分後、消費した触媒をろ過し、ろ液を濃縮・
乾固して、3.19gを得た。調製品を、イソプロパノール
−ヘキサンから再結晶した。融点209℃（分解）。
3.1−（２−フルオロ−４−アセトキシフェニル）−２
−メチル−1H−イミダゾ｛４、５−ｃ｝ピリジン 調製品FF2の生成物3.09gを含む無水酢酸（75ml）を、窒
素下で４時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、
減圧下で濃縮、乾固した。この残査を、塩化メチレンの
４％メタノール（v:v）を用い、シリカ・ゲル350gでク
ロマトグラフにかけると、白色泡沫として、生成物2.30
gが、灰白泡として1.96gが得られた。後の試料を、それ
以上精製することなく、次の反応段階に使用した。
−メチル−1H−イミダゾ｛４、５−ｃ｝ピリジン 調製品FF2の生成物3.09gを含む無水酢酸（75ml）を、窒
素下で４時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、
減圧下で濃縮、乾固した。この残査を、塩化メチレンの
４％メタノール（v:v）を用い、シリカ・ゲル350gでク
ロマトグラフにかけると、白色泡沫として、生成物2.30
gが、灰白泡として1.96gが得られた。後の試料を、それ
以上精製することなく、次の反応段階に使用した。
4.1−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２
−メチル−1H−イミダゾ｛４、５−ｃ｝ピリジン 水20mlと、メタノール80mlに、調製品FF3の生成物1.92
g,水酸ナトリウム538mgを加え、反応液を、窒素下に、
室温で３時間攪拌した。この反応物を、１の水に投
じ、pHを、1N塩酸で、６−７に調節した。氷で冷した
後、沈澱をろ過し、乾燥し、1.07gを得た。小量の調製
品を、メタノールから再結晶した。融点294℃。
−メチル−1H−イミダゾ｛４、５−ｃ｝ピリジン 水20mlと、メタノール80mlに、調製品FF3の生成物1.92
g,水酸ナトリウム538mgを加え、反応液を、窒素下に、
室温で３時間攪拌した。この反応物を、１の水に投
じ、pHを、1N塩酸で、６−７に調節した。氷で冷した
後、沈澱をろ過し、乾燥し、1.07gを得た。小量の調製
品を、メタノールから再結晶した。融点294℃。
調製品GG １−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−２
−（ｍ−ヒドロキシ−メトキシフェニル）シクロプロパ
ン 1.3−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル−ト
ランス−エテニル）−ベンジル・アルコール・ｔ−ブチ
ルジメチルシリル・エーテル ３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル−トラ
ンス−エテニル）ベンジル・アルコール2.0gと、イミダ
ゾール1.19gを含む、ジメチルホルマミド100mlに、ｔ−
ブチルジメチルシリル・クロリド1.37gを加え、反応物
を、窒素下で、室温で一晩攪拌した。48時間後、混合物
を500mlの酢酸エチルに投じ、水（150ml、３回）1N塩酸
（150ml,2回）水（200ml,1回）塩水（200ml,1回）で洗
浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮
し、白色の固体を得た。残査を、酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶して、1.57gを得た。融点91−93℃。
−（ｍ−ヒドロキシ−メトキシフェニル）シクロプロパ
ン 1.3−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル−ト
ランス−エテニル）−ベンジル・アルコール・ｔ−ブチ
ルジメチルシリル・エーテル ３−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル−トラ
ンス−エテニル）ベンジル・アルコール2.0gと、イミダ
ゾール1.19gを含む、ジメチルホルマミド100mlに、ｔ−
ブチルジメチルシリル・クロリド1.37gを加え、反応物
を、窒素下で、室温で一晩攪拌した。48時間後、混合物
を500mlの酢酸エチルに投じ、水（150ml、３回）1N塩酸
（150ml,2回）水（200ml,1回）塩水（200ml,1回）で洗
浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮
し、白色の固体を得た。残査を、酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶して、1.57gを得た。融点91−93℃。
2.1−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−
２−（ｍ−｛ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシメチ
ル｝フェニル）シクロプロパン ペンテンを用いて、アブラを完全に洗浄した60％水酸化
ナトリウム160mgに、トリメチルスルホキソニウム・ヨ
ージド867を加え、フラスコ内部の空気を窒素で追い出
し、この追に出しを数回繰り返した。ジメチルスルホキ
シド（5ml）を加え、反応物を、室温で、15−20分間攪
拌した。10mlの温ジメチルスルホキシド中の調製品GG1
の生成物（1.5g）を、20℃に冷し、他の試薬に加えた。
得られた黄色の懸濁液を、室温で21時間攪拌し、次ぎ
に、それを200mlの水に加えた。この水溶液を、酢酸エ
チルで抽出し、それを、水（100ml,3回）、塩水（100m
l,1回）で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾
燥、濃縮し、黄色の油状物1.74gを得た。残査を、ヘキ
サン中の５％酢酸エチル（v:v）によるシリカ・ゲル300
gのクロマトグラフにかけ、生成物560mgを得た。再度ク
ロマトグラフにかけ、純粋中間生成物284mgを得た。融
点56−58℃。
２−（ｍ−｛ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシメチ
ル｝フェニル）シクロプロパン ペンテンを用いて、アブラを完全に洗浄した60％水酸化
ナトリウム160mgに、トリメチルスルホキソニウム・ヨ
ージド867を加え、フラスコ内部の空気を窒素で追い出
し、この追に出しを数回繰り返した。ジメチルスルホキ
シド（5ml）を加え、反応物を、室温で、15−20分間攪
拌した。10mlの温ジメチルスルホキシド中の調製品GG1
の生成物（1.5g）を、20℃に冷し、他の試薬に加えた。
得られた黄色の懸濁液を、室温で21時間攪拌し、次ぎ
に、それを200mlの水に加えた。この水溶液を、酢酸エ
チルで抽出し、それを、水（100ml,3回）、塩水（100m
l,1回）で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾
燥、濃縮し、黄色の油状物1.74gを得た。残査を、ヘキ
サン中の５％酢酸エチル（v:v）によるシリカ・ゲル300
gのクロマトグラフにかけ、生成物560mgを得た。再度ク
ロマトグラフにかけ、純粋中間生成物284mgを得た。融
点56−58℃。
3.1−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル）−
２−（ｍ−ヒドロキシ−メチルフェニル）シクロプロパ
ン 8mlのテトラヒドロフラン中の調製品GG2の生成物252mg
を窒素下に、０℃に冷却したものに、テトラブチルアン
モニウム・フルオリドを滴下した。反応物を室温に温
め、次ぎに、酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、固体230mg
を得、これを、シリカ・ゲル100g（塩化メチレンの５％
酢酸エチル、v:v）でクロマトグラフにかけ、透明な油
状物153mgを得た。
２−（ｍ−ヒドロキシ−メチルフェニル）シクロプロパ
ン 8mlのテトラヒドロフラン中の調製品GG2の生成物252mg
を窒素下に、０℃に冷却したものに、テトラブチルアン
モニウム・フルオリドを滴下した。反応物を室温に温
め、次ぎに、酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、固体230mg
を得、これを、シリカ・ゲル100g（塩化メチレンの５％
酢酸エチル、v:v）でクロマトグラフにかけ、透明な油
状物153mgを得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＤＡ 31/47 ＡＥＤ 7431−4Ｃ 31/54 ＡＣＤ 7431−4Ｃ (72)発明者 クーパー，ケビン アメリカ合衆国、コネテイカツト・06340、 ノーアンク、スプリング・ストリート・38 (72)発明者 フレイ，マイケル・ジヨナサン イギリス国、イングランド、ケント、ノー ス・カンタベリー、ウインガム、パルマ ー・ロード・19
Claims (20)
- 【請求項１】下式の化合物 および、製薬学的に受け入れ可能な、その、酸付加塩で
あって、ここに、Hetは であり、 Ａは、−CH2−Ｏ−，−Ｃ≡Ｃ−，−CH＝CH−，−Ｃ（C
H3）＝CH−，−CH2NH−，−NHCH2−，−（CH2）ｎ，−
Ｏ−,CH2S（Ｏ）ｍ−，−NHCO−，−CONH−または、３
から６個の炭素原子を持つシクロアルキレンであり、Ｗ
は、 であり、 Ｂは、−NHCH2−，−CH2O−，−CH（CH3）Ｏ−，−Ｃ
（CH3）2O−，−Ｏ−，−（CH2）２−，−OCH2−， −CH2OCH2−，又は、−NHCO−；であり、 ｎは、１から２までの整数、ｍは、０から２までの整
数、Ｒは、水素、フルオロ、ジフルオロ、クロロ、ジク
ロロ、メチル、メトキシ、または、トリフルオロメチル
であり、R1およびR2は、各々、水素、フルオロ、クロ
ロ、メチル、メトキシ、アセチル、ニトロ、アミノ、カ
ルボキシ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、また
は、トリフルオロメチルであり、ただし、Ｂが−Ｏ−で
ある場合には、Ｗは、 である。 - 【請求項２】Hetが であり、Ａが、−（CH2）２−，−CH2O−または−CH＝C
Hであり、Ｗが、 であり、 Ｂが、−CH2O−，−OCH2−，−Ｏ−または−CH（CH3）
−Ｏ−であり、R1とR2がそれぞれ水素である請求項１の
化合物。 - 【請求項３】Hetが であり、Ｒは５−フルオロを示し、Ａは−CH＝CH−であ
り、Ｗは、 であり、Ｂは−CH2O−である請求項２の化合物。 - 【請求項４】Hetは であり、Ｒは６−フルオロを示し、Ａは−CH＝CH−であ
り、Ｗは であり、Ｂは−CH2O−である請求項２の化合物。 - 【請求項５】Hetは、 であり、Ｒは、７−クロロを示し、Ａは−CH＝CH−であ
り、Ｗは、 であり、Ｂは−CH2O−である請求項２の化合物。 - 【請求項６】Hetは、 であり、Ｒは、６−フルオロを示し、Ａは−CH2O−であ
り、Ｗは、 であり、Ｂは−OCH2−である請求項２の化合物。 - 【請求項７】Hetは、 であり、Ｒは、６−フルオロを示し、Ａは−CH＝CH−,W
は、 であり、Ｂは−CH（CH3）Ｏ−である請求項２の化合
物。 - 【請求項８】Hetは、 であり、Ｒは、５−フルオロを示し、Ａは−CH2O−,W
は、 であり、Ｂは−Ｏ−である請求項２の化合物。 - 【請求項９】Hetは、 であり、Ｒは、水素を示し、Ａは−CH2O−であり、Ｗ
は、 であり、Ｂは−Ｏ−である請求項２の化合物。 - 【請求項１０】Hetは、 であり、Ｒは、６−フルオロを示し、Ａは−CH2O−であ
り、Ｗは、 であり、Ｂは−OCH2−である請求項２の化合物。 - 【請求項１１】Hetは、 であり、Ｒは、７−クロロを示し、Ａは−CH＝CH−であ
り、Ｗは、 であり、Ｂは−CH（CH3）Ｏ−である請求項２の化合
物。 - 【請求項１２】Hetは、 であり、Ｒは、５−フルオロを示し、Ａは−CH＝CH−で
あり、Ｗは、 であり、Ｂは−CH（CH3）Ｏ−である請求項２の化合
物。 - 【請求項１３】Hetは、 であり、Ｒは、７−クロロを示し、Ａは−CH2O−であ
り、Ｗは、 であり、Ｂは−Ｏ−である請求項２の化合物。 - 【請求項１４】Hetは、 であり、Ｒは、６−フルオロを示し、Ａは−CH2O−であ
り、Ｗは、 であり、Ｂは−Ｏ−である請求項２の化合物。 - 【請求項１５】Hetは、 であり、Ｒは、７−クロロを示し、Ａは−CH2O−であ
り、Ｗは、 で、Ｂは−CH2O−である請求項２の化合物。 - 【請求項１６】Hetは、 であり、Ｒは、５−フルオロを示し、Ａは−（CH2）２
−であり、Ｗは、 で、Ｂは−CH2O−である請求項２の化合物。 - 【請求項１７】Hetは、 であり、Ｒは、５、６−ジフルオロを示し、Ａは−CH2O
−であり、Ｗは、 であり、Ｂは−CH2O−である請求項２の化合物。 - 【請求項１８】Hetは、 であり、Ｒは、７−クロロを示し、Ａは−（CH2）２−
であり、Ｗは、 であり、Ｂは−CH2O−である請求項２の化合物。 - 【請求項１９】Hetは、 であり、Ｒは、６−フルオロを示し、Ａは−CH2O−であ
り、Ｗは、 であり、Ｂは−CH2O−である請求項２の化合物。 - 【請求項２０】Hetは、 であり、Ｒは、６−フルオロを示し、Ａは−CH2O−であ
り、Ｗは、 であり、Ｂは−CH2O−である請求項２の化合物。
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