TW205549B - - Google Patents

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66 AB 五、發明説明（i) 發明背暑 本發明有關式I之氮雜苯並眯唑，其作為血小板活化 因子（PAF)及LTD 4受體鍵結部位之抑制劑，可用 於治療或防止氣喘，關節炎，牛皮廯及多種發炎疾病。

Kreft等人，在美國專利4, 661，596中，描 述具下式之二取代某，二氫某或棻滿之化合物。

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Rav0 式中虛線示隨意雙鍵，11°為2 —妣啶基，2 —喹啉基， 2-吡嗪基，2—喹噁啉基，2—瞜唑基，2—苯並晻唑 基，2 —噁唑基，2 —苯並噁唑基，1 一烷基_2 —咪唑 基或1一烷基- 2 —苯並咪唑基且Rb為羥基，低烷氧基 ，低烷基或全氟烷基。此類化合物抑制脂肪氧化酶並拮抗 白三烯素D4之作用，故可用於預防並治療氣喘。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Egsleo等人，在1 987年1 0月1 9日申請之共 審理國際申請案PCT/US87/02745中同樣描 述活性化合物，包括下式之色滿 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙）_ 3 - 附件3 :第8〇1〇36〇6 號專利申請案中文說明書修正貴 民國80年10月修正

明説明（r_ 2

式中R1實質如上定義，R2為芳基或雜芳基，Χ°為，例 如，氧或CH2,且X6為C = 0或CHOH。 最近，國際申請案PCT/US89/00975, 刊物编號W089/08653,描述可用為PAF拮抗 劑之1 一胺基甲醛苄基咪唑並〔4 , 5 — c〕一吡啶之製 法0 發J月總論- 本發明包括下式之化合物 ..... f (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁)

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本紙5fc尺度边用中8國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) -4 - 205549 A6 B6 五、發明説明（ 3 P ·

R -Ca

'或 A 為一 CH2 —〇一，一CH = CH —， -C (CH3) = CH-, - ch2nh-, -C = C - , - N H C Η 2 - , -（ C Η 2) η -Ο - , C Η ^ S ( Ο ) m - , -NHCO-, -C Ο Ν Η -，或 具三至六碩原子之伸環烷基； W為

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太K /i JA »1 ΨΚΒΙ 灾找姒格（210x297公修广· 5 一 205549 Λ 6 13 6 五、發明説明（） 4 R 為- NHCH2-，- CH2〇-， -CH (CH3) Ο-, - C (CHa) 2〇 -, -0-, - (CH2) 2-, - OCH2-,

-o

:XX -CH2〇CH2-或-NHCO -; n_為1至之整數；瓜_為〇至2之整數；R為氫，氟，二 氟，氣，二氯，甲基，甲氣或三氟甲基；且Rz及R， 各為氫，氟，氯，甲基，甲氧基，乙醯，硝基，胺基 ，羧基，三氟甲磺醯胺基或Η氟甲基，只要當B為 一 Ο —時W為

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或.

較佳化合物群為式中Het為 本紙張尺度逍用中SB家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 205549 A 6 B6 五、發明説明（）

A 為一 CH2〇 — 或一 CH = CH — ;W為

—CHsO —，— OCH 2.- , - Ο —或 —CH (CH3) — 0—；且只：及1^2各為氫者。 此群中特佳者為化合物，式中 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 式中R為5 —氟；A為一 CH = CH_ ; W為 tr ,· 且B為一CH2◦ —，其中Het為 ；05549 A6 B6 五、發明説明ϊ )

式中，R為6—氟；A為一CH=CHL;W為

且B為一 CH2◦ —，其中Het為

R

式中R為7—氣；A為一CH=CH-;W為 且B為一 CH2〇 —，其中Het為

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ί 裝· 經濟部中央標準局员工消t合作社印製 式中R為6 —氟；A為一 CH2〇 —； W為

且B為一 〇CH2 —，其由Wet為

R

火κ Λ iA m Ψ 国 03 «摁m(CNS、Ψ4ίθ.4»(21.0乂297公炻V 8 一 205549

66 AB 五、發明説明（？）式中R為6—氟；A為一 CH = CH— ; W為 Ο 且B為一CH (CHd 0—，其中Het為 R.

式中R為5—氟；A為一 CH2〇 ; W為

且B為_0 —，其中Het為 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 訂- 線. 經濟部屮央標準局貝工消t合作社印製 N-

R 式中R為氫；A為一 CH2〇 —，· W為 夂认袼K府这丨?1 Ψ 03囷《:摁rn(CNS) Ψ4娘栈（210乂297公修丁 9 205549

66 AB 五、發明説明（e)

且B.為一 0-，其中Het為

式中R為6 —氟；A為一CH2〇_ ; W為

且B為一 OCH2-,其中Het為

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 式中R為7 —氯；A為一 CH = CH_ ; W為 且Β為一 CH (CH3) 〇 —，其中Het為 太蚯张Η疳诎用Ψ因03¾:熄m(CNS)平4姐格m〇x297公炤ί 10 -1 Π - 205549 五、發明説明（?）

R

>- 式中R為5 —氟；Α為一 CH = CH —； W為 且B為一 CH (CH3) 0 —，其中Het為

式中R為7 —氣；A為一 CH2〇 —； W為

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 且B為一0—，其中Het為

太祕.张K泞its用Ψ K闽定:懷浪(GNS0甲4頫格公炝Γ ' — 11 ；05549 A6 B6 五、發明説明（/。 式中R為6 —氣；A為一 CH2〇 W為

且B為一Ο —，其中He t為

式中R為7 —氯；A為一 CHz◦—，*W為

I 且B為一CH2〇 —，其中Het為

R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中R為5 —氣；A為_ (CH2) 2—； W為

太蚯？庶ΐΛ ffl Ψ固因宅摁诹（(：奶）屮4姐格（210x297公烙\ 12 - 05549 A 6 B6 五、發明説明（"） 且B為一 CHsO — ,式中Het為

ο 2 Η C I為A • 9氟 二 I 6 , 5為 R中式

為W

為 te Η中其且 Iο Η CI為 Β且

為A氛 - 7為 R中式 為 • f 1 2 XI/ 2 Ηc (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製

ο Ηc I為 Β且 為 te Η中其

205549 Μ 五、發明説明（/2) 式中R為6 —氣；A為一 CHaO — ；界為

且B為一 CHaO —，其中He t為

式中R為6 —氟；A為一 CH2O —； W為

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經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 且 B 為一 CHaO —。 本發明包括給予哺乳類之藥學組合物，其包括血小板 活化因子抑制及白三烯素D4受體阻斷量之式I化合物及 藥學上可接受之載體。 本發明亦包括在需此治療之哺乳類中抑制血小皮活化 因子並阻斷白三烯素D4受體之方法，其包括給予該哺乳 類血小板活化因子抑制及白三烯素D4受體阻斷量之式I 化合物。較佳法為其中哺乳類為患有氣喘，闋節炎，牛皮 鮮，休克，腸胃潰瘍，心肌梗塞或中風之人類。本發明 太W.牯沧试用屮因03它熄姆格（210x297公修·. 14 205549 A 6 B6 五、發明説明（/5) PAF拮抗劑亦可用於防止器官移植之排斥。 如前述者，本發明化合物極獨特地兼具抑制PAFS_ 阻斷LTD4受體之能力。其影逛兩不同發炎疾病之路徑 的能力使其極可用為藥劑。 \ 發明詳論 本發明化合物藉稱為_A—部分之形成使稱為_B— 之結構部分形成較少而製。 為A為一NHCO—或一CONH—時，或當B為一 NHCO—時，式I化合物藉偶聯適當胺及必要酸如下製 得： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榣準局员工消f合作社印製

太级很κ玢1Λ m Ψ囲斑宏熄典V4媳格ί2】〇χ297公 15 ^05b4( A6 B6 五、發明説明（/么) CH3

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 此偶聯藉適當酸與約等莫耳量之1一羥基苯並三唑及 二環己基碩化二亞胺反應，在原位形成活化酯，接著使該 酯與所需之胺反應而進行。熟習此技藝者認知，可使用多 種活化酯以取代1一羥苯並三唑所形成者。此外，二璟己 基碩化二亞胺以外之二亞胺亦可用得相同結果。 反應在反應惰性溶劑諸如二甲基甲醯胺，二甲亞碩或 N—甲基一2—吡咯烷酮中進行。反應時間依反應溫度而 定。室溫下反應進行12 - 72小時，在50 — 75它加 熱下反應在30分鐘至數小時中完成。産物藉以水驟冷接 著以水不溶混溶劑諸如乙酸乙酯萃取而單離。産物以再結 晶，HPLC或快速管柱層析純化。 本發明之化合物為式中B為一 CH2〇 — , 一 CH (CH3) Ο-, C (CHJ 2〇-，- Ο-或 一 OCH2 —，一 OCH2_，藉偶聯以下碎片製備： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ί 裝. -訂- 線· 205b4c： A6 B6

五、發明説明（，·0 Het-A-V-7-CH^OH Het-A-H-CH(CH. Het-A-M-OH

Het.-A-W-OH

(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局只工消费合作社印製 反應藉約等莫耳童之兩羥基試劑與等莫耳量，加上 10—20%過量，三苯基膦及等莫耳量，加上50%過 量之偶氮二羧酸二乙酯在反應惰性溶劑諸如無水四氫呋喃 中反應簡便地進行。反應通常在氮或某些惰性氣體中在室 溫下進行。此狀況下之反應時間約12—24小時，較短 反應時間可藉溫和加熱反應完成。 産物可藉移除反應溶劑並藉再結晶或管柱靥析純化殘 留物而得。 本發明式中B為一 CH2〇 —或一 CH2〇CH2-t 化合物藉採用以下碎片之烷基化反應而製： 裝· 訂- -線· 太《•很κ Λ iA用Φ囲因定ism(CNS) Ψ4姒格（210x297公货Ί ,05549 五、發明説明（/句 r^et-A-W-CIInX + HO (CH_)

P

式中X = Ci或Br且£_或0或1。 反應在水不溶混非質子溶劑諸如二甲基甲醯胺，二甲 亞砚或N—甲基吡咯烷酮中進行。實際上，各1莫耳之碎 片在適當溶劑中組合，其中添加三當量之碱金屬碩酸鹽， 諸如碩酸鉀。反應，其可在室溫進行，在.5至5小時中 完成。 或者，與欲烷基化之醇等莫耳量之碱金屬氫化物可用 以取代碩酸鹽。 産物藉以水稀釋反應混合物接著以水不溶混溶劑諸如 乙酸乙酯或氣仿萃取而單離。産物純化藉再結晶或層析進 行。 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I化合物，式中B為一 （CH2) 2 —藉對應烯烴之 催化還原而合成。實際上烯烴以5%炭上耙在約30 ps i壓力氫氣氛中於甲醇一四氫呋喃之反應惰性溶劑中 在室溫下搖盪12—24小時。 産物過濾殘餘觸媒並移除溶劑而單離。産物可藉己述 之方法純化。 式I化合物，式中B為 太饫?疳ΐΛ用ΨΚ W定拽谁（CNS) V4姐格（210x297公脩， 18 205549 A6 B6 五、發明説明（';?）

或 藉碎片反應而製

CII

Fet-A-W-

、0H "ΌΗ

Het-Λ-Η-

OH CH.

或 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局员工消費合作社印製 事實上，約等莫耳量之必要二醇及羰基化合物與催化 量之酸諸如卫_ 一甲苯磺酸組合並在反應惰性溶劑，其可與 水形成共沸物，諸如苯或甲苯中，以在Dean Stark捕集 器中申反應移除水之方式加熱。當收集適童水時則反應完 成。 産物藉以碱洗滌接著移除溶劑而去除酸觭媒。純化藉 前述方式。 太蚯帒泞ϋί丨?1 Ψ团03嫩格ί2】0χ297公JIM - 19 £05549 五、發明説明（β) 式I化合物，式中Β為一 NHCH2—,藉以下碎Η

Het-A-W-NH- +

NaBH, 在還原劑諸如硼氫化鈉或氰硼氫化鈉存在下反應而製。 實驗性地，約等莫耳量之適當胺及醛在反應惰性溶劑 諸如含約等置還原劑之甲醇中組合。反應可在室溫進行數 小時之反應時間。 産物藉添加水不溶混溶劑諸如乙酸乙酯接著水洗滌並 移除適當溶劑而單離。産物純化藉再結晶或層析離行6 式I化合物之合成，式中W為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- -線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

藉對應低烷酯之碱水解達成。實際上，溶於含至少等莫耳 量碱金屬氫氣化物諸如氫氧化鈉水溶液之甲醇中的酯加熱 回流1 一 2小時。 産物藉移除溶劑，添加水於殘留物並以酸水溶液調整 太Κ Λ ΐΛ 用 Ψ Η H V4規格（210x297公; «ft!· 20 205548 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（β) pH而沈澱産物。純化為習用方式。 式I化合物，式中A為反式嫌烴，可藉光解轉化成順_ gL稀烴。實際上，式I化合物，式中A為反式嫌烴，在反 應惰性溶劑諸如乙睛/甲醇中之試樣^於天然或人造光下 數曰。 移除溶劑且殘留物，式中a為m稀烴，藉f用友式 純化。 如前述者，式I化合物形成藥學上可接受之酸加成鹽 。該藥學上可接受酸加成鹽包括，但不限於，彼與HCi , ΗΒγ, ΗΝ〇3, H 3S Ο 4, Η 3Ρ Ο 4, C Η 3 S Ο 3 Η , CHaCeH^SOaH, C Η 3C Ο 2Η ，葡萄酸，酒石酸，馬來酸及琥珀酸者。式I化合物含另 一碱性氮之情況下，其，當然，可形成二酸加成鹽（例如 ，二鹽酸鹽）以及一般之單酸加成鹽。該藥學上可接受之 陰離子鹽包括，但不限於，鈉，鉀，鈣，鎂，氨，Ν, Ν ' —二爷基乙二胺，Ν —甲基糖胺（meg 1 um i ne),乙 醇胺及二乙醇胺者。 熟習此藝者已知，式I化合物可能含順_ 一反烴，t 一反象結構及對稱碩原子。認為所有可能之異構物皆在 本發明範畴中。 有關本化合物之生物活性，已知花生四烯酸在哺乳類 以兩不同路徑代謝，一者導致前列腺素及前列凝素，其以 字母數字組合命名諸如B4, C4, D4及E4。此氧化 路徑之第一步驟為在5—脂肪氣化酶，一種為許多本發明 太蚯银R疳ΐΛϊίΐΨΚΜ定捸银fCNSY^M相-格（210乂297(公妙’* 0Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線. 205549 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明u〇) 式（I)化合物抑制之酶，影響氧下花生四烯酸，由是阻 斷所有白三烯素之合成。補充此酶抑制活性皂本化合物拮 抗胜肽白三烯素（例如，阻斷LTD4受體），及拮抗血 小板活化因子（例如，阻斷PAF受髏）之一般能力。此 活性本身提供足以採本化合物治療或預防氣喘（其中已知 LTC4及LTB4已知為介體），關節炎（其中 LTD4，LTB4及PAF已知為發炎介體），牛皮癖 (其中PAF, LTD4及LTB4已知為介體），炎性 腸疾（其中白三烯素及PAF己知為介體），外傷性休克 (其中牽涉PAF及白三烯素），中風（其中白三烯素及 PAF為介體），潰瘍（其中已知LTC4及LTD4為 介體）及心肌梗塞（其中已知PAF, LTD4及LTB 4為介體）之機構。有關白三烯素，參見Bailev et al. > Ann· Reports Med· Chem· 17, pp. 203-217 (1982)〇 式（I )化合物之體外活性如下試驗。RBL—l細 胞，保持單層型態，在Earl’s 鹽加上15%牛胎兒血清 補充有抗生素/抗麻醉溶液（G I BCO)之基礎培養基 (Eagle)中於族培養中培養1或2日。細胞以RPMI 1640 (GIBCO)洗滌1次並再懸浮於RPMI 1 640加1微Μ毅胱甘肽中至1 X 1 0細胞/mi之細 胞密度。0. 5mi?體積之細胞懸浮液在30t： 0. 00 lm)2藥劑之二甲亞砚溶液培養10分鐘。反應 藉同時添加0. 005mJ2在乙醇中之（14C) 一花生 四烯酸及0 · 0 0 2 m又在二甲亞硒中之A 2 3 1 8 7而 太蚯银尺燴诎用Ψ团因宅格（210x297公激0 - 22 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- -線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 205549 A6 __B£ 五、發明説明U/) 起始産生各5· 0及7. 6徹Μ之最終濃度。在30它培 育5分鐘後，反應藉添加◦. 2 7m5乙睛/乙酸（ 100/0. 3)而停止且培養基藉離心澄清。産品趨勢 分析藉注射0. 2mJ2澄清上清液於tfPLC而完成。輻 射活性産物之分離在放射PAX CN管柱（5mml. D. Waters)以乙睛/ Η 2〇 /乙酸（0 · 1 %)之碑劑 条由35%至70%之線性乙腈梯度以lmi/m i η在 15分鐘完成。定量以裝有内裝積分器及混合2. 4mi /分Omnifuor (NEN)與管柱提液之0. 2m)2流動 兀件的 Berthold Radioactivity Monitor完成。各産物 之積分單元以總積分單元之百分率計算，然後與平均對照 標準比較。結果以> 對照百分率〃表示並對藥劑濃度之 1 〇g值繪圖。1C 5。值以圖視評估。 血小板活化因子（PAF)受體檢定試驗化合物在兔 血小板均質物上就特定PAF受體部位與輻射標記PAF 競爭之能力。 均質物製法： 註：所有離心皆在室溫進行。 所有均質物製法中所用之試管及吸量管皆為塑膠。. 由.Rockland，Inc.，Gilbertsville, ΡΑ»取得 500m又兔血液混合物。血液混合物為4份血：1份4 %檸檬酸鈉（v/v),藉正常，約8個月大之紐西蘭白 兔之心臓穿刺而得。血液混合物在濕冰上（約8t!)釋出 過夜。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -訂· 線· 太《.谌R /ί ΐΛ ffl Ψ ® ®宏找讲（CNSi Ψ4姐格（210x297公妨Λ ^05549 A6 _B6 五、發明説明（w) 血液混合物在5 14g離心1 0分鐘。上清富含血小 板之血漿以9份血漿：2份FicoU ( v / v )之例溫和 覆於 Ficoll-Paque (Pharmac i a)上。血黎 / F i co 1 1 混 合物在8 5 6 g離心2 0分鐘。在血漿及Fi co 11層之界 面上，牧集血小板層並在含15〇mM NaCi2, 10 mM Tris及ImM EDT A之缓衝液中洗滌。jtb混合 物在1926g離心25分鐘。形式之血小板再懸浮於 NaCi/Tr i s/EDTA缓衝劑並再離心（ 1 926 g, έ5分鐘）。此時片狀物再懸浮於無鈉缓衝 劑（l〇mMTris,lmM E D T A , 5 m Μ %8〇)^(口1^7. 5)並在1 9268離心2 5分鐘 。血小板片再懸浮於約1 Omi?無鈉缓衝劑中。此懸浮液 在以lmi?量再在一 70*0儲存前在甲醇/乾冰中迅速冷 卻並快速解凍三次。懸浮液之蛋白質濃度以B i 〇 — R a d檢定決定。 檢定條件： 經濟部中央榣準局兵工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再罐窝本頁) 註：所示之所有條件皆為2 5 0 //又中之最終濃度。 添加下者於12X75mm聚苯乙烯管中： (1 ) 5 w β下者之一： A · D M S ◦(以決定總鍵結） B. lwiPAF (以決定非持異鍵結） C. 30/zi — 100wM在DMSO中之化合物 (2) 25// 又 3H — PAF (比活性 30 — 60

Ci/mmoi)在無納缓衝劑+〇. 25%牛血清蛋白 太V:银;？疳摁格（210x297公- 24 - 20554t A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明G?5) (BSA)中（約 1〇· 〇〇〇cpm/25win (3) 220//J?均質物配方（0· lmg/mi?) 在無鈉缓衝劑+〇♦ 25%BSA中。 反應管在25C培育45分鐘。冷的無鈉缓 衝劑+0. 25%BSA添加於各管中。内容物迅速經 Whatman CF/C濾器以Yeda分離裝置過濾。濾器以4mJ 無鈉/BSA缓衝劑洗滌。添加Ultrafluor閃爍計數流 體。將瓶上蓋，振盪並計數3H。 數據計算及分析： 特異鍵結百分率使用下式計算： %SB = (X-NSB) / (TB-NSB), 式中X = C P Μ試樣 NSB=cpm非特異鍵結 TB = c pm總鍵結 特異鍵結百分率以化合物濃度之函數繪圖。IC〃為 産生5 0%SB之濃度。或者，I C5。使用VAX Bios tat 用途之後勒劑量一反應（Hill圖）取捨計算。抑制常數（ K i )使用下式計算 Ki=(IC5〇)/〔l+(L/Kd), 式中L=添加之配位基濃度（nM)=添加之cpm=l 太站詹诂用屮团83玄熄祖（〇^)苹4撖樣（210乂297公势1 - 25 - (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝. 訂- 線· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 £〇5b4v A6 ____B6__ 五、發明説明（7<0 nM3H — PAF 之 cpm Kd = 0.83nM (解離常數） 白三烯素D4 (LTD4)受體檢定試驗化合物在天 竺鼠肺膜之特定L T D 4受體部位與輻射標記L T D 4競 爭之能力。此試驗中，正常3—4週大之天竺鼠在宰殺前 於標準條件下適當3日。最終動物年齡：24 — 31曰。 天竺鼠由頸背擊暈，切開頸動脈放血。打開胸腔且移出肺 ，在50mM Tr i s缓衝劑（pH7. 0)中漂洗並 置於乾淨之缓衝劑中。在此及所有後鑲操作中，所有紐織 及缓衝劑在整値製備中皆保持於冰上，且所有離心皆在4 它進行。由肺修剪支氣管及連結組織。將组織稱重並置_於 具有1 gm組織/3m ί缓衝劑之比例的緩衝劑之50 mj?聚硕酸酯管中。組織藉Tekmar Tissumizer全速均 質化3 0秒並在So va 1 1 SS-34轉子中以19, 000 rpmXlO分鐘離心。上清液在19, OOOrpm離 心10分鐘。形成之片狀物再懸浮於缓衝劑中，使用中速 (位置7 5 )之Tissumizer 1 〇秒。懸浮液再在 19, OOOprmXlO分鐘離心。形成之片狀藉 Tissumizer在低速（位置5 0) 1 0秒再懸浮1 m芡緩 衝劑/ g原料組織中。此最終懸浮液在4*0攪拌而分入聚 丙烯管中並儲存在一 70*0。將下列者添加於1 2X75 mm聚苯乙烯管中。 (1) 25Wi下列者之一 A.二甲基亞碩（以決定總鍵結） (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 太a R 泞 ΐΛ m Ψ 因 K 宏;1¾ 灌 f CNS) V 4 砌格 f 210 乂 297公分 1, 26 205549 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（Μ) Β · 1 w M LTD4 (以決定非特定鍵結） C. 3〇nM_100/zM在二甲亞硒中之化合物 (2) 〇· 025mir3H — LTD4 (比中活性 3〇-60Ci/mm〇e)在50mM Tris ( pH7.0)+10wM L —半胱胺酸中（ 12，000 - 15，OOOcpm/O. 02 5 m (3) 〇. 2mi?稀膜配方（lmg/miM (配方 在50//M Tris缓衝劑+ MgCi2中稀釋，使達 200wi2蛋白質，1〇以μ MgCi?2濃度）〇 反應管在2 5*C培育30分鐘。將4mi?冷Tr i s 缓衝劑+10WM MgC52添加於各管。内容物迅速 濾經具Yeda分離裝置之Whatman GF/C濾器。濾器以4 mi Tris —MgCj2緩衝劑洗滌3次。將濾器移至 閃爍計數瓶中。添加Ultrafluor閃爍計數流體。將瓶加 蓋，振盪並計數3小時。使用下式計算待異鍵結百分率 %SB = (X - NSB) / (TB-NSB) 式中乂 =c pm試樣 NS B = c pm非待異鍵結 TB = c pm總鍵結 特異鍵結百分率以化合物濃度之函數之函數繪圖β I Csa為産生50 % SB之濃度。K i使用下式計算 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 訂- -線· 27 05541 Α6 Β6 五、發明説明（2句

Ki = (IC“）/〔1+ (L/Kd)〕 式中L=添加之配位基濃度（#Μ)=添加之cpm/1 wM 3HLTD — 4之 cpm Kd = l/uM (解離常數） 為髏內評估式（I)化合物，以諝PAF致邦率檢定 法試驗之： 材料： 老鼠：CD1雄，所有者皆同重（約26克），毎組 1 3隻。 經口給藥之賦形劑：EES(5%乙醇，5%爾穆爾 佛爾（emulphor) , 9 0%鹽水）。儲存於室溫。 藥劑：就5〇mg/kg之例行篩選而言，將20mg 藥劑溶於4mi2 EES中，若需要則使用超音波振盪浴中 之超音波振盪或在Ten Broeck研磨器中研磨以溶解藥劑 。若仍有溶解度問題，則以懸浮液使用藥劑。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i. v.注射用之賦形劑：具2. 5mg/mP牛血 清蛋白（BSA，Sigma # 4378)及 〇. 〇5mg/mi? Propanolol (Sigma # P0884)之鹽水。每日新鮮製備並 保持於室溫。 血小板活化因子（PAF):將lmgPAF ( Cal-biochem # 429460)溶於 〇. 18mj?乙醇製備 10/uM 之母液。此儲存於一 2 0 t：並於使用日稀釋於賦形劑（見 上）中。所用之PAF濃度校正至使以0. 太紙银K飧这闲斗团因定德rniCNSYV4思松（210x297公）Η - 28 - ^0554： 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 ____B_6__ 五、發明説明 克體重注射時，殺死約80%未處理對照組。此通常約 0· 028g/kg (1至2034來自母液之稀釋度）。 溶液在玻璃容器中製備並以玻璃注射器使用以使PAF之 表面粘附減至最少。將其保持於室溫/ 陽性對照組：非尼酮（Phenidone)以2 5mg/kg 使用（其約略E D 5 0 )。 方法：PAF注射前45分鐘，老鼠使用0. lmi 10克體重之藥劑經口處理。35至40分鐘後將其置於 熱燈下以擴張其注射PAF用之尾靜脈。PAF以0. 1 mP/10克體重i. v.注射，通常在30分鐘内死亡 很少超過60分鐘。結果以與對照組比較之致死百分率表 示。因為檢定顯然對内生兒荼酚胺敏感（卽，/3拮抗劑保 護老鼠），故使用Propanolol以克服此潛在問題。若老鼠 在試驗前先適當彼室，且若室雜音及溫度保持適中及固定 ，則亦有幫助。調整熱燈距離使血管擴張但對鼠無明顯壓 迫。應避免使老鼠絶食。 變數： 1 .經口給藥時間可改變。 2.靜脈内給藥可藉共注射同體積之藥劑與PAF及 上述賦形劑。就共注射而言，PAF如上述者以在具 BSA及Propanolol之鹽水中兩倍期望濃度製得，且藥 劑以兩倍期望濃度在相同賦形劑中製得。兩配方在注前即 以等體積混合。 就用於預防或治療哺乳類，包括人類，三氣喘，關節 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 太蚯银K疳诮朗ΨΜΒ1宏坻miCNSVM姒格（210x297公册二 29 05541 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 五、發明説明 炎，牛皮摒及腸胃潰瘍而言，式（I)化合物以約0. 5 _ 5 0m g/kg /日之PAF抑制及白三素D4受體阻斷 量，單一或分離日劑量給予。更佳劑置範圍為2—20 mg/kg /日，雖在特定情況下，在¥定醫師慎重考慮下 ，可能需較廣範圍外之劑量。較佳給藥途徑一般為口服， 但在特別情況下非經腸給藥（例如肌内，靜脈内，皮$ ) 為佳，例如，因病破壞經口吸收，或患者不能呑嚥。 本發明化合物通常以藥學組成物給藥，其包括至少一 種式（I)化合物，以及藥學上可接受之賦形劑或稀釋劑 。此組成物通常採用適於期望給藥形式之固體或液體賦形 劑或稀釋劑以習用方式調配：就口服而言，·為錠劑，硬或 軟明膠膠囊，懸浮液，顆粒，粉末及其類形式；且，就非 經腸給藥而言，為可注射溶液或懸浮液，及其類形式。 本發明藉以下實施例瞄釋，但不限於其細節。 奮施例1 1 〔4_〔3— （5 —氟苯並睡唑一2 —基甲氧）一苯胺 甲基〕一苯基〕2 —甲基一1H—咪唑並〔4, 5 — c〕 Hit症（He t = 5 —氣苯並瞎哇一 2 —基；A = — CH2 0-;W=l, 3-C6H4;且 B = NHCH2) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂< -線· 3 7 1mg3 — （5 —氟苯並PS唑一 2—基甲氣）苯 胺及1 02mg氰硼氫鈉在1 5mi甲醇及386w 冰 太倣袼反疳1Λ用屮团因窀檍迆（(^)中4姆格（210x297公货〕 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 205549 五、發明説明（巧） 醋酸中之混合物中添加3A篩（400mg)並使混合物 在室溫搜拌5分鐘。1一 （ —甲醯苯基）一 2 —甲基一 1H -眯唑並〔4, 5_c〕吡啶（384mg)以1分 鐘之期間添加且反應混合物在室溫攪# 1小時。 反應混合物以乙酸乙酯（75mi)稀釋，然後以飽 和碩酸氫鈉溶液（2X75min及鹽液（ix75mi )洗滌。分離溶液，以硫酸鈉乾烽並在真在中遵縮産生 1. 18g黃色固體之産物，其再在75g氧化矽上使用 80〇m)24%甲醇一二氛甲烷層析純化。將含産物之提 份合併並濃縮産生4 4 7 mg白色泡沫物。由二異丙醚一 二氣 甲 烷再結 晶産 生純 産物，m P · 1 5 1- 1 5 2 V Ο 分析計 算 ：C 2 2 Ν 5〇 S F • 1 / 2 Η 2〇 • • C ,6 6 • 6 ; H， 4 . 6 ；Ν , 1 3 . 9 • 實 驗 C ,6 6 • 8 ； H , 4 . 3 ；Ν , 1 3 . 8 • N Μ R (C DC il 3 » 300MHz) 顯示吸收於 2 .5 1 ( 3 H ), 5 .4 1 ( 2 H ) n he 4 .4 4 ( 2 H , d ,j = 5 . 6 Η ζ ) δ Ο 髒 酹 鹽_藉以飽和有 氯化氫之 乙酸 乙 酯處理 産 物之 乙 醇 溶液 而 製 ,m .P • 1 6 0它， 分解 Ο 奮施例2 採用例1之方法並始自適當試劑，製得以下化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -線， 太《.根 K 沧 m ψ Η H 格（210乂297公#·. 9 4 b 5 ο ci 66 ΑΒ 五、發明説明（π)

Het-A-VJ-R

Het

A w

F •N、 B -NHCH, m.p·°C 179-180 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

S N Μ R ( CD C β. 3 , 3 0 0 Μ Hz) 在 2 .5 3 (3 Η ), 及 5 .3 9 (2 Η ) δ顯示吸收 Ο 分析計 算 ：C 28h 2 2 ΟΝ 3 S F - C ，6 7 .9 ;Η， 4 . 5 ； Ν , 14. 實驗 C ,6 7 .4 ；Η , 4 . 6 ； Ν， 13. 裝. 訂- 線. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 -CH?0-

1 3 R -1 3 9 NMR (CDCia, 300MHz)在 2 . 5 3 ( 3 H )，及 5. 32 (2H) δ顯示吸收。 太格（210X297公 32 20554-

66 AB 實驗 2 5 ON C , 7 5 . 7 ； Η， 5 . 4 ;Ν， 1 4 . 7 C , 7 5 . 9 ； Η , 5 . 1 ;Ν , 1 4 . 7 . ，N\ -CH: =CH- έ -NHCH0- - 177—178 NMR (CDC)?3, 300MHz)在 2 . 5 6 ( 3 H ),及 4 . 5 4 ( 2 H ) δ顯示吸收。 分析計算：C2SH22N5SF: C, 69. 6 ； Η , 4 . 6 ； Ν , 14. 0 實驗 C,70.0;H,4.6;N,14.0 奮施例3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 1一〔4 —〔3_ (2 —喹啉一 2 —基甲氧）苯甲氧〕一 苯基〕一 2 —甲基一 1H—咪脞並〔4, 5 — c〕吡啶（ Het=2 睦啉基；A = -CH2〇 —； W=l, 3 — CeHd 且 B = -CH2〇-) 205541 Μ 五、發明説明（5Ζ) 包括4 9 3 m g 3 — （喹啉一 2 —基甲氧）苄醇， 3 2 2 mgl-(卫羥苯基）一2-甲基一 1H —咪唑 並〔4， 5—c〕吡啶及488mg三苯膦在l〇m又無 水四氩呋喃中之溶液中添加3 8 8 // i偶氮二羧酸二乙酯 並使反應混合物在室溫氮下攪拌過夜。反應溶劑在真空中 移除且殘留物在8 0 g氧化矽上使用各8 0 0 w ί之 2. 4及在二氣甲烷中之6%甲醇（ν : ν)層析。將含 産物之提份合併濃縮産生522mg。産物再由乙酸乙酯 一己烷再結晶純化， N M R ( C D C ί 3, 3 0 Ο Μ Η z )在顯示吸收在 5 .1 2 (2 H ) » 及 5 .4 1 ( 2 H ) δ 分析計算： C S〇H 2 4 Ο 2N 4 • C ,7 5 • 7 • H 9 5 • 2 ； N , 1 1 . 5 -實驗 C ,7 5 ♦ 2 • H » 5 • 1 ； N , 1 1 . 2 . H R M S • • 計算 * • 4 7 2 • 1 9 0 0 實驗 • • 4 7 2 1 8 6 7 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 實掄例4 始自適當試劑並使用例3方法，製得以下化合物

太蚯张《泞功用+ «困定捸迆«：奶）平4規格（2«))<297公'势·· - 34 205549 A 6 B6 五、發明説明（W)

Het

A

W

m.d.°C

I •CP‘，0- 157-158 X： N Μ R ( 3 0 0 Μ Η z , C D C 9. 3 ) 2 • 5 5 (3 H ) > 5 • 1 4 ( 2 H ) 及 - 5 • 5 1 ( 2 H ) δ o 分析計 算 • ♦ C 2 8 Η 2 I 0 2N 4 F S • C 9 6 7 • 7 ；H 9 4 • 3 ；N , 11.3 實驗 C 6 7 • 0 ；H $ 4 • 0 ；N , 11.0 HR Μ S • • 計 算 • 4 9 6 . 1 3 9 6 實 驗 • • 4 9 6 . 1 3 6 9 -d〇 — I -CH0〇- 152-153 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局β工消費合作社印製

NMR (300MHz, CDCh) 5 . 1 2 ( 2 H )及 5 . 3 8 ( 2 H ) δ 〇 分析計算：CaoHnC^NeF : 太板帒R府1Λ m Ψ BJ团玄槐雄（CNM ¥4規格6210x297公脩1 205549 A 6 B6 五、發明説明（多勺 C, 72. 8 ； Η , 4 . 8 實驗 C,72.8;H,4.6 鹽酸鹽：20◦—202 ；N , ；N , 33

-CiUO-

-0- 210-ΓΡ.] N Μ R ( 3 0 0 Μ Η ζ » C D C又 3 ) 2 • 5 4 ( 3 Η ) » 4 • 3 ( 2 Η ) 及 5 • 4 1 ( 2 Η ) δ Ο 分析計算 ：C 3 0 Η 2 3 0 4Ν 3 S F • » C 9 6 6 9 3 • t Η > 4 .4 • Ν , 1 0 . 3 實驗 C 9 6 6 9 4 Η t 4 .3 • > Ν , 1 0 . 2 . 鹽酸鹽 • • 2 2 7 一 2 2 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製

-CH?CH.

I -CHo0- 161-163 分析計算：C2sH23〇2N4SOF:C,70.4;H,4.7;N,11.3 實驗 C,70.0;H，4.7;N,11.2 太紙祺反泞试用ΨΒ3团定找迆姐格（21〇y297公帒、 36 20554( Α6 Β6 五、發明説明Ρ·〇

-ch2〇- 137-138

Cl N， 分析計算：C 3 i H 2 5 N 4 ◦ C j?:C , 7 3. 7 ; H，5 . 0 ; N , 11· 1實驗 C, 73· 6;Η,4·4;Ν, 10.9

~CH=CH (反式）

-CH^O- 183-185 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 實驗 C, 7 0 . 6 ； H , 4 . 4 ； N , 10. 9 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 實驗 -CH^SO-

-CH^O- 17 5(分解） C 28h 2lN 4 0 2 F S 2 * Η C 5 . 2 Η 2〇 C ,5 6 . 0 ； Η ，4 . 4 ; Ν , 9 . 3 C ,5 5 . 8 ； Η ，4 . 6 ; Ν , 9 . 1 太κ /ί ΪΛ m Φ 团 01 宅itmfCNS丫.V'4揲懷(210.x_297公渺1 _ 37 205549 五、發明説明（0) -CH^SO. 19 5 I -CH〇0- (分解） 分析計算：C2eH2iN4〇3F Sr HC )2 . 2H2〇 C, 54. 5；H, 4. 3；N, 9.1 實驗 C, 54. 3；H, 3. 9；N, 9. 6. 奮施例5 1一〔4一〔3 — （5—氟苯並睡唑一 2 —基_反_一乙烯 基）苯甲氧〕苯基〕一 2 —甲基一 1H—眯唑並〔4, 5 一 c〕吡啶（Het=5—氟苯並瞜唑一2—基；A =( 反_式_) - CH = CH-;W=1, 3-CeH4;且 B = -C Η 3〇 -) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局A工消费合作社印製 依例3方法並始自406mg3— (5 —氟苯並睡唑一 2 —基乙烯基）一笮醇，3 2 0 m g 1 — （ £_一羥苯基） 一 2 — 甲基一 1H—眯唑並〔4, 5 — c〕Dtt 陡，410 mg三苯膦及268ί/β偶氮二羧酸二乙酯，其在8m)2 無水四氫呋喃中，得460mg未加工産物，其由二異丙 酸一二氣甲院再結晶，3. 83mg, m. P. 197 — 1 9 9 υ 〇 NMR (3〇0ΜΗζ, CDCi3)顯示吸收在 太蚯？炝功用Ψ团®玄檍迆fGNS)甲4槻楢（210义297公资： 205549 A 6 B6 五、發明説明P7) 2 • 5 3 (3 Η )及 5 • 2 0 (2 Η )δ Ο 分析計 算： C 2 9 Η 2 1 ON 4 S F • • C $ 7 0 .7 • Η , 4 • ψ 3 9 N , 11. 4 實驗 C 9 7 0 .7 • Η , 4 « 1 • 1 N , 1 1 . 4 . 産 物之鹽_ 酹 髒 _藉飽和有氯化 >氫 之 乙 Tf/v 酸 乙酯處瑪産 物之 乙醇液 而製 » m • Ρ .2 5 9 - 2 6 1 V 〇 曹施例β 始自適當試劑並使用例3方法，製得以下類似物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 CH,

NMR (300MHz, CDCD 2 . 5 4 ( 3 Η )及 5 . 2 0 ( 2 Η ) δ 〇 分析計算：ChH23〇N4C又： 太张Η疳诮用Ψ ®因玄锶miCNSPM德，輅(210x297公货Ί 39 205549 A 6 B6 五、發明説明（5?) C » 7 4 • 0 ；Η , 4 . 6 ； Ν , 1 1 * 1 實驗 C » 7 3 • 8 ；Η , 4 . 3 ； Ν , 1 1 • 3 鹽酸鹽： 2 5 5 — 2 5 7 分析計算： C 3 1 Η 2 3 0 Ν 4C 9. •2 Η C 9.： C 9 6 4 • 7 ；Η , 4 . 4 ； Ν , 9 • 7 實驗 C 9 6 4 • 2 ；Η , 4 . 3 ； Ν , 9 • 5 • -CH=CH- J~=r\_ -CH90- _?09又 (反式）~^^_ NMR (300MHz, CDCD 2 · 5 4 ( 3 H )及 5 . 1 8 ( 2 H ) δ 分析計算：C 3 i H 2 4 ◦ N 4 : C , 7 8. 7 -； Η , 5 . 2 ;Ν， 1 1 . 9 實驗 C , 7 8. 5 ； Η , 5. 0 ；Ν , 1 1 . 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ί 裝· 訂- 經濟部中央標準局貝工消#合作社印製 -CH=CH- 丫^、γ" -CH2〇- 177-1^8/ 丁、](反式）L Ί ^ NMR (300MHz, CDCD 2 . 5 5 ( 3 H )及 5 . 2 0 ( 2 H ) δ 〇 分析計算：ChH23〇N4F : 太帒 κ /ί ΪΑ «1 .Φ a BJ 宏拽谁（CNS > 中.4 規推 f 2 U1X 297 公修)

c。 4ro 5 o •J

66 AB 五、發明説明（π) C, 75. 8；H, 4. 8；Ν, 實驗 C，75.6;H,4.6;N, 鹽酸鹽：266-268 4 2 -CH=CH- (反式） Π

-CH^O- 95-100 NMR (300MHz, CDCj? 3) 2 . 5 2 ( 3 Η ) δ 〇 HRMS:計算：468. 1 9 5 2 實驗：4 6 8 . 1 9 6 1

-CII=CH- (反式）

112-115 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局Μ工消t合作社印製 NMR (300MHz, CDCD 2 . 5 3 ( 3 H )及 5 · 3 3 ( 2 H ) δ 〇 HRMS:計算：469. 1 9 0 3 實驗：469. 1 8 8 6

-CH=pH- (反式）

-CH2〇- P.05-206 41 05549 A 6 B6 五、發明説明（心） Ν Μ R ( 3 0 0 Μ Η ζ $ C D C ίΐ 3 ) 2 .5 2 ( 3 Η ) 及 5 .3 2 ( 2 Η ) δ Ο 分析計算 ：C 28Η 2 0 Ν 5〇 S F : ， C ,6 7 • 5 • Η t 4 .2 ；Ν , 1 4 . 1 實驗 C ，6 7 • 5 ； Η 1 4 .3 ;Ν， 1 3 . 7

CH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

F 3 下、 -C=CH- (反式）

165-16ί Ν Μ R ( 3 0 0 M H z f C DC 3 ) 2 . 5 2 ( 3 H ) 及 5 . 2 0 ( 2 H ) δ o 分析計 算 ：C 3 0 H 2 3 N 4〇 S F • • c， 7 1 • 1 • H 9 4 . 6 ；N , 11. 1 實驗 c , 7 0 • 7 • 9 H f 4 . 1 ；N , 1 0 . 8 . 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

(反式） N MR (300MHz, CDCh) 2 . 3 2 ( s，2 H )及 16 0 -1 fi 1 太蚯张 κ /?诂 m ψ a si«:捣ittiCNS.VtMJa格m〇x297公货> 05549 A6 B6 五、發明説明（A) 實驗 2 .5 2 ( s , 3 Η ) δ 〇 C 29H 2/Ν 4〇 S F • ♦ C ,7 0 . 7 ； H , 4 .3 ；N , 1 1 . 4 C ,7 0 . 6 ； H , 4 f .1 ;N , 1 1 . 2 . 、〇_ Ί5-^Γ.Ο (HC1)

(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 NMR (300MHz, DMSO-de) 2 . 5 5 ( 3 Η )及 5.19 ( 2 Η ) δ 〇 HRMS:計算：47〇. 21〇9 實驗：480. 2108。 窨施例7 1 〔4一〔3 — （6 —氟苯並_唑一2 —基甲氣）苯甲氧 〕苯基〕2 —甲基一 1Η—眯唑並〔4, 5 — c〕吡啶（ H e t = 6 —氟苯並噻唑一2 -基；A = CH2〇—; W=l, 3-C6H4;且 B = -CH2〇_) 依例3方法，321mg製備L産物，349mg三 苯膦，250mg製備B産物及230//P偶氮二羧酸二 乙酯在lOmi?無水四氫呋喃中産生，在85g矽膠上使 裝· 訂_ 205549

66 AB 五、發明説明 用由2%甲醇一 94%二氯甲烷（v : v)至6%甲醇一 94%二氣甲院（v : v)層析後，産生273mg標的 産物，m.P.137 -138¾。 NMR (300MHz, CDCi?、）顯示吸收於 2 . 5 1 ( s , 3 Η ), 5 · 1 3 ( s，2 Η )及 5 . 4 8 ( s , 2 Η ) δ 分析計算：C28H2iN4〇2FS : C , 6 7 . 7 ； Η , 4 . 3 ；N , 1 1 . 3 C , 6 7 · 4 ； Η , 3 . 9 ；N , 1 1 . 1 窨施例8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 始自適S試劑並使用例3方?去製得以下化合物：

205549 A 6 B6 五、發明説明（U) NMR (30〇MHz, CDCD 2 · 5 1 ( s , 3 H )， 5 . 13 ( s，2 H )及 5.48(s,2H)5〇 ’ 分析計算：ChHwN^C^SF：?: C, 65. 4；H, 3. 9；N, 10.9 實驗 C,65.1;H，3.8;N，10.6. -ch9o- -CH2〇- BO-85(分解） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •f 裝· r: NMR (30〇MHz, CDCi 3) 2 . 5 0 ( s , 3 H ), 5.11(s,2H)及 5.39(s,2H)5。 質譜： 計算：506. 4 實驗：5 0 6 Μ* •可· 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

-CH^O-

CH I 3 -CH-0- 135(分解） NMR (300MHz, DMSO-de) 太it/ί ΐΛ 用 Ψ.团 Η 宏捣 rn i CNS) <tM m格 f 210 乂 297 公处Λ 205549 A 6 B6 五、發明説明（α) 實驗 1 .5 8 (3 Η ) 及 2 .5 0 (s , 3 Η ) δ Ο C 32 Η 2 5 N 4〇 2 F » 2 Η C ίΐ ： C ,6 1 .6 ; Η $ 5 • 0 Γ Ν , 9 . 3 C ,6 1 .7 ; Η f 5 • 3 ；Ν , 9 . 2 . CH0 i 3 -CH-O- ρ Ο 166-168 (*HC1) NMR (30 0 MHz, DMS ◦ - d6) 1· 61 (d, 3H, J = 6. 3Hz)及 2.50(s,3H)5o 質譜： 計算：510. 6 實驗：5 1 0 Μ *

F -CHn0- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局β工消費合作社印製

CHI 3 -c-o- 137-139

CH 3 NMR (300MHz, CDCD 1 · 7 8 ( s，6 H )及 2.47(s,3H)5〇 質譜：計算：524. 6; /iiA (fl Ψ 03 M 玄摁迆(CNSHM姒格（210乂297公修 1 Af. .05549

66 AB 五、發明説明 實驗：5 2 4 *

-CH^G-

NMR (300MHz, CDCh) 2 . 5 4 ( s , 3 Η ) 分析計算：C32H25〇3N4Ci: C, 70. 0 ； Η , 4 . 6 ； N , 10. 2 實驗 C, 69.7;H,4.4;N, 10.0 N._ -CH^O-

-0- ‘Ί45-ΓΜ6 (2HC1) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 NMR (300MHz, CDCj?3) 2 . 5 4 ( s，3 H )及 5 · 2 9 ( s , 2 H ) δ 質譜：計算：532. 5; 實驗：5 3 2 <

F

-CH^O

-0CH?- 244-246 太蚯帒尺泞试用团定熄迆規格（210x297公 47 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 205549 A6 B6 五、發明説明ue 分析計算： ：C 34H 2 5 N 4 0 2 S F • • C ,7 1 . 3 ； Η , 4 . 4 ί Ν , 9 . 8 實驗 C ,7 0 . 9 ； Η , 4 . 1 ；Ν , 9 . 6 . 音施例9 1 一〔4 一〔3 — （5 —氟苯並1«唑一 2_基甲氧）苯甲 氧甲基〕苯基〕一 2 —甲基一 1H —眯唑並〔4 , 5 — c 〕吡啶鹽酸鹽（Het=5 —氣苯並瞜唑一 2 —基；A = -CH2〇;W=l, 3-CeH4;且 B = -CH2〇CH^-) 44 3m g製備B産物在8m β二甲基甲醯胺中之溶 液添加78mg 60%之氫化鈉。攪拌15分鐘後，添加 650mg製備p之産物，反應混合物攪拌30分鐘。反 應以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。萃取物以水及鹽液洗滌並 以硫酸鈉乾燥。移除溶劑産生830mg未加工産物，其 使用2至4至6%甲醇一 98至96至94%二氣甲烷（ v : v )在1 1 0 s矽膠上層析，産生1 13mg産物。 産物溶於乙酸乙酯並以醚中之1 N氯化氫液處理， 95. 6mg, m. p. 168— 170Ό。 NMR (300MHz, DMSO — dU)顯示吸收 於 2 · 5 8 ( s , 3 Η )， 4 . 6 8 ( s , 2 Η )及 4.63(s,2H)5〇 太熄漼（CNShN捣格（210x297公iJT, ' - 48-_-i (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝_ 205549 A6 ____B6__ 五、發明説明（4刀 質譜：計算：510. 6; 實驗：5 1 0 *。 以相同方式，製備Β之産物及3」（5 —氟苯並瞎唑 一 2 —基甲硫代）苄基溴産生1 一 ί 4 - C 3 - (5-氣 苯並睡唑一 2 —某甲硫代）荣申Ml茱基]一2 —甲基一 _1H —味唑並 f4. 5 — πΐΠΗ~.症.m . p . 119 — 1 2 1 υ 〇 NMR 在 2· 48 (s, 3Η)，4· 52 (s, 2 Η)及5. 05 (S, 2H) S顯示吸收。 , / 奮掄例1 Ο 使用例3方法，始自必要原料，製得以下化合物

經濟部中央標準局員工消t合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (3〇〇ΜΗζ, CDCD 於 2 . 5 2 ( s , 3 Η ), 3. 88 (s, 3Η)及 49 205549 A 6 B6 五、發明説明 5.42(s,2H)5〇 質譜：計算：6 8 6 . 7 ; 實驗：6 8 6 *。 〇 -CH=CH- (反式）,

I -ch20- 106-107 NMR (300MHz, CDCD 2 . 5 2 ( s , 3 H )及 5. 17 (s, 2 H ) δ 〇 分析計算：C2.8H23N3O ίο, 79. 4;H, 5. 6;N, 9. 9 實驗 C,79.4;H,5.3;N,9.7.

CH 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂- -線·

-CH=CH- 反式） -CHO- 160-1(5 导 (分解） (2HC1) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 NMR (300MHz, DMSO-cU) 2 . 5 2 ( s , 3 H )及 1 . 68 (d, 3H, J = 6 . 3 H z ) δ 分析計算：♦ 2HC)2 : C, 63. 2;H, 4. 8;N, 9. 2 太U汴只疳边m Φ团田定找迸i CNS)咿4姒格ί 210 X297公货\ 205549 A 6 B6 五、發明説明（0) 實驗 C，63.2;H，5.1;N，8.8.

F

Y -CH=CF- (反式） Ί CH. f 3 -CHO- ^02-205 (HC1) NMR (300MHz, DMSO-d«) 1.67 (d, 3H, J = 6. 2Hz)及 2.51(s,3H)5。 質譜：計算：506. 6 實驗：5 0 6 *

(反式） -CH=CH- -CH〇0- :1-233 i 先 閲ΐϊ 背 之 注 意 事 項 再 •填 窝 本 π 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實驗 C 29H 2 7 N 4 S OF • C ,6 9 . 9 ；Η , 5 . 5 ；Ν , 1 1 . 2 C ,6 9 . 2 ；Η , 5 . 2 ；Ν , 1 1 . 0 . 〒η3 -CHO-

-CH=CH- (反式）

190-L2.5 (分解） (HC1) 太姑.张尺沧iA用Φ团因笈捸m(CNS)甲4規榕（210乂297:公资> 51 - 205541 A 6 B6 五、發明説明（π) NMR (300ΜΗ.Ζ, DMSO-de) HRMS:計算：50〇· 2〇i4 實驗：50〇.1946 t 審施例1 1 反式一 3 — （3 —達辛基）一4 一 （4 一〔2 —甲基 一 1H—咪睡並〔4，5 — c〕啦症一 1 一基〕苯氧）一 6— （5—氟苯並睡唑一 基甲氣）色滿（Het=5 一氟苯並睡唑一2—基； A = — CH2O — ； W =反式一 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂-

h ;且 B = - Ο -) 線- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 在12mi?甲醇中添加3i6mg標的産物之甲酯（ 例10，化合物编號1)及6mg6 N氣氧化鈉水溶液且 形辟之反應混合物熱至回流1 . 5小時。甲醇在真空中務 除且殘留物倒入1 5 0 m g水中。將乙酸乙酯添加於水溶 液且以1 IL鹽酸將pH調至約7。將形成之沈澱過濾並乾 燥，205mg，m. p. 25i_253〇 分析計算：C38H2SN4O5F.S · 2H2Q : C, 64. 4;H，4. 7;N，7. 9 太蚯谌尺疳ii用巾B3 W *拔CNS)审4覜格f 210 乂 297公资ΐ 52 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 2〇5r〇49 A6 ____B_6___ 五、發明説明（，/) 實驗 C,64.0;H,4.2;N,7.8. NMR (300MHz, DMS〇-de)顯示吸收 於 2.45(s,3H)及 5 . 5 5 ( s , 2 Η ) δ 0 奮掄例1 2 1 一〔4 一〔3 —〔5 —氟苯並晡唑一 2 —基一順式一乙 烯基）苯甲氣〕苯基〕一 2 —甲基一 1H —眯唑並〔4, 5 — c〕一吡啶（Het=5 -氟苯並睡唑一 2 —基； A =(順式）一 CH = CH—;W=1, 3-C6H4;且 B = - C Η 2〇 -) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂_ 63. 7mg例5産物在4夕乙睛及2$甲醇中之溶 液曝光置於室溫6日。移除溶劑且産物，65. 8mg， 檢定約10%原料及90%標的産物。殘留物在15g砂 膠上層純化産生50. 9mg産物。少部分由乙酸乙酯一 己院再結晶。 4 H R M S :計算4 9 2 · 1 4 2 2 實驗492.1384 NMR (300MHz, CDCj?3)顯示吸收於 2 · 4 9 ( s , 3 Η )及 5 . 1 7 ( s , 2 Η-)- δ 〇 線. 205549 A 6 B6 五、發明説明（rq 奮施例1 3 使用例3方法並始自適當試劑，製得以下化合物

分析計算：C27H22N4〇 : 實驗 C , 6 6. 0 ；Η , 4 . 9 ;N , 11. 4 C , 6 5 . 7 ；Η , 4 . 9 ；N , 1 1 . 4 . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製

(反式）

-ch2〇- PAS-P50 NMR (300MHz, CDCD 2 . 5 2 ( s , 3 Η )及 5.10(s,2H)5〇 太K 疳 ifl ffl Ψ 团 S «：AUm(CNSVP4姐格（210乂297公JM _ 54 - 05549 A6 B6 五、發明説明（了为

Co; CH=CH- 反式） 140-142 CH. N MR (300MHz，CDCD 2 . 5 0 ( s , 3 H ), 3.87(s，3H)及 5. 17 (s, 2H) δ 〇 分析計算：C^H^SOF: C, 70. 7；H, 4. 3；N, 實驗 C，70.5;H，4.1;N, 4 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

F

-CH-CH-(反式），

I -OCR. 169-171 經濟部屮央標準局眞工消費合作社印製 NMR (30〇MHz, CDCh) 2.57 ( s , 3 H )及 5.23(s,2H)5〇 質譜：4 9 2 * -CHrCH- (反式）

-CH^O- 20S-?07 太H燴iJS用Ψ «因宅熄嚴（CNS> V4媞*M210X297公势1 _ 9 4¾ 5 5 o

66 AB 五、發明説明（作） N M R ( 3 0 0 Μ Η z , C D C i 2 • 5 ( s , 3 H ) 及 5 • 1 8 (s ,2 H ) δ 〇 質譜： 5 0 9 * 3 )

F.C

-CH〇0- -ch9o- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 N Μ R (3 0 0 Μ Η 2 ^ > C D C ίΐ 3 ) 2 ·. 4 9 ( S , 3 Η ) » 5 • 1 2 ( S , 2 Η ) 及 5 • 5 2 ( S , 2 Η ) δ ο 分析計 算 ：C 2 9 Η 2 1 Ν 4 S 0 2 F 3 • C 9 6 3 • 7 ； Η t 3 • 9 ;Ν , 1 0 .： 實驗 C t 6 3 • 4 ； Η 9 3 • 9 ；Ν , 1 0 * 鹽酸鹽 ♦ • 分析計 算 ：C 2 9 Η 2 1 Ν 4 S 0 2 F 3 •Η C 1又： C » 5 9 • 7 ； Η I 3 • 8 ;Ν , 9 • 6 實驗 C t 5 9 • 4 ； Η » 3 • 6 ；Ν , 9 • 4 .

V -CH/=CH-(反式）， 1P6-128 裝· 訂- 太紙帒尺泠i« m屮《 Η宅戏迆（CNS1Ψ4姐格（210x297公 56 205549 A 6 B6 五、發明説明UO N Μ R ( 3 0 0 MHz 丨. C D C 9. 3 ) 1 • 8 0 (m , 2 H ) 9 1 • 9 0 (m , 2 H ) f 2 • 4 2 (〇， 2 H ) 9 f 2 • 4 8 (s， 3 H ) 及 4 • 0 6 (t , 2 H ) δ O 分析計算 ：C 2 6 Η 2 3 N 4 S 0 F : » » C 9 6 7 .3 ； H t 5 • 4 • $ N , 1 1 . 5 實驗 C t 6 7 .6 ； H t 5 • 2 • N， 1 1 . 9 . Ί'Κ -S [CH2： -CHo0-I ' '· 157-159 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製 NMR (3〇0MHz, CDCh) 2.49(s,3H), 3 . 2 3 ( t , 2 H ), 3 · 4 3 ( t , 2 H )及 5.10(s,2H)5〇 HRMS:計算：494. 1 5 7 7 實驗：494. 1 5 7 9 〇 -riHCH.

-CH^O- 207-^10 -線， 太板ϊ&Κ /ίΐΛ»1 Ψ 因》宏熄ift(CNSW4撖柊（210X297公炸丫 9 5 5 o 2

66 AB

-ciuo- 五、發明説明 NMR (300MHz, CDCD 2 . 4 8 ( s , 3 Η ), 4 . 6 6 ( s , 2 Η )及 5. 1 1 ( s , 2 Η ) δ 〇 f Η RMS:計算：509. 1 3 1 6 實驗：509. 1258 201-203 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

-0- 訂_ NMR (300MHz, CDCD 2 . 5 2 ( s , 3 H )及 5.30(s,2H)5〇 質譜：5 1 4 + Γ ：>- -CH„0

-0- 198-P00 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 NMR (300MHz, CDCi 3) 2 . 5 4 ( s , 3 H ), 5 . 4 4 ( s , 2 H ) 〇 分析計算：C3iH25N4S〇2F:

C . 6 9 . 4 ； H Λ 7

N 10 太紙^Κ/ίΐΛίίΐΨ困Μ宅抆摧（CNS)中4姒辂ί 210 X 297公 58 9 4 VD ύ ο 66 ΑΒ 五、發明説明Q7) 實驗 C, 69. 0;H,4. 5;N, 10. 3.

-0-

I'K -CH尸 CH- V s ‘（反式） •?fi3-265 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (300MHz, CDCD 2 . 3 5 ( m , 2 H ), 2 . 5 4 ( s , 3 H ), 4 . 3 7 ( m , 2 H ), 6. 95 ( m , 1 H ) δ 〇 質譜：5 3 4 *

—CH 0C —

-OCFI, 133-135 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 -CH^O-

-0CH?- 79-1R1 NMR (300MHz, CDCD 2 . 5 0 ( s , 3 H ), 5 . 1 0 ( s , 2 H ), 5.32(s,2H)5〇 質譜：4 9 ◦ *

F 太饫帒於疳因定媿摧（CNS)V4姒格（210x297公炝1 υ - 59 - 205549 A 6 B6 五、發明説明（β) NMR (300MHz, CDCD 2.48 ( s , 3 H ), 5 . 2 0 ( s , 2 H ), 5. 52 ( s , 2 H ) δ 〇 ' 分析計算：C32H23N4S〇2F: C , 69. 0;H, 6. 0 ； N , 10. 1 實驗 C, 69. 8;H,4. 3;N, 10. 0 N, -CH=CH-(反式） 190-193 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 NMR (300MHz, CDCD 2.48(s,3H), 5 . 1 0 ( s , 2 H ), 6 . 5 4 ( m , 2 H ) δ 〇 · _ 分析計算：C27HiSN4〇2SF · HCj? ♦ 2H2〇: C , 5 8 . 4 ； H , 4 . 4 ； N , 1 0 . 實驗 C, 58. 0;H,4.3;N, 9. 8 γ

Nv -CFL、〇-

-0- \9S-?.〇0 太蚯张兒燎诎丨《屮团》1玄锶迆(€胳）年4媒格（210><297公^ 205^49 A 6 Β6 五、發明説明 NMR (300MHz, CDCi 3) 2 . 5 4 ( s , 3 Η ), 5 . 4 4 ( s , 2 Η ) δ 分析計算：ChH25H4S〇2F: ’ C , 6 9 . 4 ； Η , 4 . 7 ； Ν , 10.4 實驗 C, 69. 0;Η,4. 5;Ν, 10.3

I -CH?0- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- NMR ( 3 0 0 Μ Η ζ , CDC 2 . 4 9 ( s , 3 Η ), 5 . 1 1 ( s , 2 Η ), 5 . 2 2 ( s , 2 Η ) δ 質譜：4 2 2 * 鹽酸鹽：235—238 3 ) 經濟部屮央標準局員工消費合作社印製

-CH二CH- (反式）

-C>U〇- 201-203 NMR (300MHz, CDCj? a) 2 . 5 1 ( s , 3 H ), 太蚯张尺Λ·ίΛ用屮因炉4銳格(210x297公修） 61 .,05549

66 AB 五、發明説明（公） 3 · 9 3 ( s , 3 Η ) 5 . 2 0 ( s , 2 Η ) 質譜：5 2 2 * δ Ο 經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印製 -CH2°- lfi?-169 NMR (300MHz, CDCJ?3) 2 . 5 3 ( s , 3 H ), 5.31 ( s , 2 H )及 7 . 8 4 ( A B 雙譜線，1H,J = 1 6 H z ) 〇 質譜：5 0 8 # 審施例1 4 1一 〔4— 〔3— （5—氣苯並睡哩一2—基甲氧）苯乙 基〕一苯基〕一2 —甲基一 1H —咪唑並〔4, 5 — c〕 吡啶（He t = 5 —氣苯並瞜唑_2-基； A = -〇CH2〇-;W=l, 3-CeH4;且 B = (C H 2) 2-)

-CH=CH- (反式） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装- 太姑.¾ K泞1Λ用Ψ 0团宅捣miCNS)咿4頫格（210x297公货1 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 205549 A 6 ____BJ__ 五、發明説明（Aj A. 3— （5-氟苯並瞜唑一2—基甲氣）苄基三苯銹化 溴 製備P之産物及1 · 5 g三苯膦在'1 0 0 m 5甲苯中 之混合物熱至回流2 0小時。將反應混合物冷卻並將固體 過濾乾燥，3 . 〇 g。 已.1一〔4一〔3—（5—氟苯並睡唑一2—基甲氧） 苯乙烯基〕苯基〕一 2 —甲基一1H —咪唑並〔4, 5 — c〕吡啶 使用製備E1之方法，1. 55g例14A産物， 5〇0mg 製備 C 産物及· 9 28ιηβ2·5Μ_ η —丁 基鋰在40m又無水四氫呋喃之溶液，加工並層析後，産 生 311mg 標的産物，m· ρ· 178—181*0。 C. 1 一〔4 一〔3 — (5 -氣笨並睡唑一 2 —基甲氧） 苯乙烯基〕苯基〕一 2 —甲基一 1H—咪唑並〔4, 5 — c〕吡啶 200mg例14C産物及1 OOmg 5%炭上粑在 1 0m)2甲醇及1 Omi四氫呋喃中之混合物在30 P s i氫氣氛中搖動3 0小時。濾除觸媒且逋液在真空中 濃縮産生200mg油。矽膠上之快速層析産生32mg (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· -線. 太蚯张κΨ®困^:燃迆姒格（210x297公!)Η 五、發明説明 半固體，其由乙酸乙酯一己烷再結晶14mg, m. p. 172-174*C0 NMR (300MHz, CDCia)顯示吸收於 2 . 5 ( s , 3 Η ), 2‘，9 7 ( m , 4 Η )及 5.44(s,2H) δ〇 質譜：計算：494. 1 5 7 7； 實驗：494. 1570。 奮施例1 5 1—〔4 一〔3 —（5 —氣苯並瞎唑一 2 —基胺毅基）苯 甲氧〕苯基〕一 2 —甲基一 1H —咪唑並〔4, 5 — c〕 吡啶（Het=5 —氟苯並睡唑一 2_基； A = -NHC0-;W=1, 3-C6H “且 B = - C Η 2〇 -) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂· 線- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A. 1 —〔4 - (3 —甲氣羰苯甲氣）苯基〕一2 —甲基 -1H —眯唑並〔4, 5 — c〕吡啶 使用例3方法，775mg3—羥甲基苯酸甲酯， 1. 05g製備A之産物，122mg三苯膦及 厲氮二羧酸二乙酯在1 Omi無水四氫呋喃中産生886 mg期望産物之半固體。 太紙岱Η疳iA用Ψ因团宏撚灌iCNS) V4掇格（210x297公贽1 64 205549 五、發明説明（U) B. 1 — 〔4 一 （3 —羧苯甲氧）苯基〕一 2 —甲基一 1H —咪唑並〔4, 5 — c〕吡啶 在880mg例1 5A産物在1 5mi甲醇中之攛拌 溶液中添加5. 9m又1. 〇 RM氣化鈉水溶液且形成之 反應混合物熱至回流4小時。甲醇在真空中移除並以1 5 mi?水稀釋殘留液（5m5)且以2过潑酸調至P Η約7 。過滤形成之沈滕並乾燥，642mg，m. Ρ. 255 -2 5 8 t： 〇 C. 1 一〔4 一〔3 — (5 —氟苯並睡唑一 2 —基胺羧基 )一苯甲氣〕笨基〕一 2 —甲基一 1H —咪唑並〔4 ,5 一 c〕一社症 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂- 線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 在300mg例15B産物，147mg2 —胺基一 5—氟苯並睡唑及19lmg1—羥苯並三唑在20m5 二甲基甲醛胺中之攪拌懸浮液中添加189mg二環己基 碩化二亞胺且反應混合物放置3日。反應混合物以4 0 0 mi?乙酸乙酯稀釋並以水（lx400mi?) , 〇. 5N 氫氧化鈉水溶液（1X40 0 mJ?)及4 (1X400 mj?)洗滌。將有機層乾燥並濃縮産生400mg固體， 其在矽膠上以7. 5%甲醇一二氯甲烷（v : v)層析， 23 lmg &試樣由乙酸乙酯一己烷再結晶· NMR (300MHz, CDCi?：»)顯示吸收在 太/f ii ffl ΨΜ V4埒格（21〇y297公你 65 ^05549

A 6 _ B6 五、發明説明 2 .4 4 (s , 3 Η ) 及 5 .3 1 (s , 2 Η ) δ Ο 分祈計算： 丨C 2 β Η 2 0 Ν 5〇 2 S F • • C ,6 6 .0 ； Η 9 4 • 6 ；Ν , 13. 7 實驗 C ,6 5 .9 ； Η 9 3 • 8 ；Ν , 13. 4 昔施例1 R 4一 （2_甲基一1H—眯唑並〔4, 5—c〕吡啶一1 一基）一苯醛，3— （5—氟苯並噻唑一2—基乙烯基） 一苯乙二醇縮醛（He t = 5 —氟苯並瞎唑一 2 —基 A =(反式）一CH = CH —； W=l, 3 — C^He;且

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 625mg3— （5—氟苯並睡唑一2—基乙烯基） 苯乙二醇，517mgl_ (4 —甲醯苯基）一 2 —甲基 一1H—咪唑並〔4, 5—c〕吡啶及452mg在60 m芡甲苯中之混合物以Dean-Stark捕集器回流4小時。 將形成之懸浮液冷卻，以400m)2乙酸乙酯稀釋並以 4 0 m 5 1 NM氧化鈉水溶液，水（1 X 4 0 m)及鹽水 溶液洗滌。有機相以硫酸鎂乾燥並濃缩産生1 . 1 g未加 工産物，其在矽膠上層析（7. 5%甲醇一 92. 5%二

太蚯袼；？ Λ*ΐΛ Ψ 03 03 宅^i^fCNS) 規格（210x297公;IfT 9,4 5 5 o 2

66 AB 五、發明説明（的 氯甲烷一v:v) , 941mg。純材料以己烷（100 m 5 )碾製産生NMR (300MHz, CDCJ23)顯示吸收在 2 · 5 5 ( s , 3 Η ), 3 . 9 0 ( m , 1 Η ), 4 . 5 0 ( t , 1 Η ), 5.31 ( t , 1 Η )及 6 . 2 0 ( s , 1 Η ) δ 〇 啻施例1 7使用例16方法且始自適當試劑，製得以下化合物：

Het-A-W-B

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A

B

m.p.°C 經濟部中央標準局员工消费合作社印製

Het

〇、 *〇 CH. 186-.1Π8 質譜計算：CaHisNOaSF :552. 1 632 :5 5 2. 1 6 7 5 〇 ；05549 五、發明説明（β) A 6 B6

F 〆 > -CH〇0- 質譜計算：C3〇H2：>N4〇3SF:538. 14 7 5 5 3 8 . 1 5 4 4 〇 奮施例1 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 中 標 準 员 工 消 費 合 作 社 印 製 1一〔4-〔3_ (5 —氟基並晡唑一 2—基胺基甲酹） 一苯甲氧〕苯基一 2 —甲基一1Η —眯唑並〔4，5 — c 〕吡唑（He t =5 —氟苯並瞜唑一 2 —基； A = -CONH_;W=l，3-CeH4;且 B = - C Η 2〇 -) 使用例15C之一般偶聯法，73mg5—氟苯並_ 唑一 2 —錢酸，128mgl—〔4一 （3 —胺苯甲氣） 苯基〕一 2 —甲基一 1H—咪唑並〔4，5 — c〕吡啶， 75mg 1 —羥苯並三唑及92mg二環己基碩化二亞胺 在5m又二甲基甲醯胺中産生500mg未加工産物。半 固體在矽膠上靥析（5%甲醇一9 5%二氛甲烷-v : v )産生1. 3 1 m s。少部分由乙酸-乙酯一乙烷再結晶， mp. 222 — 224tD〇 太饫仇；？ τίΐΛ用屮囲0P窀找準（CNSVP4姐格（210乂297公炝1 205549 A6 ___ _BQ_ 五、發明説明Up NMR (3〇〇MHz，CDCj^)顯示吸收在 2. 5〇 (s, 3H)及 5-18(s,2H)5〇 分析計算：〇2βΗ，eS02F: ’ c* 66. 0；H, 4. 0；N, 13.7 實驗 c，6 5 . 5 ; H , 3 · 9 ; N , 1 3 . 3 . 奮施例1 9 N — （耻旋一2 —基）一 2_〔4 一 （2 一甲咪唑並〔4 ，5 — c〕一Dtt萌一；l 一基）苄氣〕苯醛胺（Het=2 一批陡基；A = — MHC〇 —； W=l，2 — C6H4;且 B = - Ο C Η 2—) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A. 2 —〔4 一〔2 — 甲眯唑並〔4，5 — c〕吡啶一 1 一基）一苄氣〕苯酸甲酯 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 一〔2 —甲眯唑並〔4, 5 — c〕吡啶一1 一基） 一笮醇（2. 39g),水揚酸甲酯（1. 67g)及三 苯瞵（2. 88g)溶於無水四氫呋喃（5〇m)n 。偶 氮二羧酸二乙酯（2. 09g)以5分鐘逐滴添加。形成 之溶掖在室溫攪拌1小時然後在在真空下蒸乾。殘留物在 氧化矽（Merck，kieselgel 60)層析以二氯甲烷/甲醇 (97 : 3v : v)洗提。將含産物之提份蒸發且殘留物 太皈银Κ沧ίΛ用Ψ Μ «窀坻堆(CNS>Ψ4組格<210x297公并t 69 經濟部屮央楳準局员工消f合作社印製 A 6 ______B6 _ 五、發明説明 由酸結晶産生3. 5g期望産物，m. ρ·126— 1 2 8 1C 〇 Β· 2 —〔4 一 （2 — 甲眯唑並〔4, 5 — c〕吡啶一 2 一基）一苄氧〕苯酸 2 —〔4 一（2 —甲眯唑並〔4, 5 — c〕吡啶一 2 一基）一笮氧〕苯酸甲酸（3. 7 3g)溶於工業甲 醇（lOOmiH並添加2N氫氧化鈉溶液（20mi?) 。溶液在室溫攪拌2小時，然後蒸至低體積。濃縮掖倒入 水中，以二氯甲烷（2x50mi)洗滌然後以冰醋酸酸 化。此混合物以二氯甲烷（3x75m)2)再萃取。合併 之酸萃取液以硫酸鈉乾燥，過濾並蒸乾産生標的産物， 2. Og, m. p. 217 — 219^0 C. N — （吡啶一 2—基）一2 —〔4一 （2 —甲眯唑並 〔4, 5 — c〕吡啶一 1 一基）苄氧苯醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 2 —〔4 — (2 —甲咪唑並〔4, 5 — c〕吡啶一 1 一基）苄氣〕苯酸（91. 44g)在無水二氯甲烷（ 50m5)中攪拌並添加3滴二甲基甲醯胺。以5分鐘逐 滴添加草醛氯（1. 〇2 g)且形成之溶液在室溫攪拌2 小時，然後蒸乾。殘留物再溶於無水二氣甲烷（2 a m又 )並於冰冷卻。酸氣化物之冷溶液然後以3分鐘添加於2 太两定捸迆（CNS1V4規格(210x297公修1 - 70 - 205^^1 A6 .___Be__ 五、發明説明（β) . 一胺基吡啶溶液且反應混合物攪拌3 Ο分鐘然後倒入乙酸 乙酯（300miM 。有機液以水（2Χ100τη5Π洗 滌，硫鈉乾燥，過濾，並蒸乾。殘留物以管柱層析氧化矽 (Merck，kieselgel 60)純化，以d氯甲烷/甲醇（ 97 : 3v : v)洗提。含産物之提份蒸發且殘留物以乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 曹施例2 0 始自適當試劑並使用例3方法，製得以下化合物：

A W B R 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 醚洗滌 産 生 標 的 醯 胺 之 白色固 髀 t 7 6 0 m g > m . Ρ 2 10 一 2 1 3 V Ο 分析計 算 • C 2 6 Η 2 1 Ν 3〇 2 * 1 / 2 Η 2 0 : C f 7 0 ♦ 3 ； Η t 5 • 0 ；Ν , 1 5 . 8 實驗 C 9 7 0 • 2 ； Η 9 4 • 8 ；Ν , 1 5 . 7 太张尺沧用Ψ K闽窀棵诹（CNS) V4姒格（210乂297公 A6 B6

五、發明説明（j7〇) NMR (300MHz, CDC 3 ) 2.50 ( s , 3 Η )及 5 . 18 ( s , 2 Η ) δ 0 分析計算：ChHwN^tOSF；?: ’ C，68. 2 ; Η , 4 . 0;Ν, 11. Ο 實驗 C，68.2;H,3.8;N,10.9

-CH?0- y·'' -CH?〇- NMR (300MHz, CDCi?3) 2 . 4 8 ( s , 3 H ), 5 . 11 ( s，2 H )及 5. 38 ( s , 2 H ) δ 〇 分析計算：CwH22N4〇2F2: C , 6 8 . 4;H, 4. 6 ； N , 10. 6 實驗 C,68.9;H,4.5;N,10.7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ( 裝· 訂- 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 p N、

<L H 147-148 太认张K沧ΐΛ用Φ 03 E3 姆格f2丨0X297公 9 'bro ofa

66 AB 五、發明説明（70 N Μ R (3 0 0 Μ Η z , c D C 3 ) 2 .5 1 ( s , 3 H ) 及 5 .1 3 ( s , 2 H ) δ Ο 分析計 算 ：C 3〇Η 2 3 N 4〇 S F ： f C ,7 1 • 1 ； H » 4 • 6 ； Ν , 1 1 . 1 實驗 C ,7 1 • 1 ； H > 4 • 4 ； Ν , 1 1 . 0 .

-CHo0-

H 196-19 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. NMR (300MHz, CDCh)2 . 4 9 ( s , 3 Η )及 5.44(s,2H)5〇 分析計算：C u Η 2 5 S O 3 F : C, 67. 2；H, 4. 3； 實驗 C,67.4;H,4.6; N , 9 . 9 N , 1 0 . 經濟部屮央標準局員工消贽合作社印製

1 (反式） -OCH-

H 200 (分解） 太蚯张K疳讷用Φ03 03宅摁進rCNSHM相格【210x297公姆〇 73 205549 五、發明説明（/〇 Ν Μ R (3 0 0 Μ Η ζ , C D C 3 ) 2 • 5 8 ( S , 3 Η ) 及 6 2 4 ( S , 2 Η ) δ Ο 分析計 算 ：C 3 0 Η 2 3 Ν 4 S 0 C ί \ » » t C 9 5 8 • 7 ； Η 9 4 • 9 ； Ν , 9 . 1 實驗 C > 5 8 « 2 ； Η t 5 • 2 ； Ν , 9 . 5 C： C1

(反式）

-CH.2〇-

H 153-155 Ν Μ R (3 0 0 M H z , C D c 9. 3 ) 2 .5 1 (S , 3 H ) 及 5 .1 8 ( s , 2 H ) δ Ο 分析計 算 ：C 2 9 H 2 0 N 4 s 0 C ί • C ，6 4 • 1 ； H 9 3 • 7 ; Ν , 1 0 . 實驗 C ，6 4 • 3 ； H t 3 • 8 ; Ν , 9 . 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 線· · 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製

-CH^CH- (反式）

-CH?Q-

H 154-156 太蚯帒Κ ;ίίΛ ΙΑ Ψ闽团玄过迆姒格（210X297公修卞 74

s 4 5 ΰ ο CJ

66 AB 五、發明説明（/5)

NMR (300MHz, CDCD 2 . 5 0 ( s , 3 Η ), 3 . 8 7 ( s，3 Η )及 5 . 17 ( s , 2 Η ) δ 分析計算：C3t3H24N4S〇2: C ,71. 4 ； Η , 4 . 8 ；N , 1 1 . 1 實驗 C ,71. 2 ； Η , 4 . 9 ；N , 1 1 . 〇. 八\「 、。乂 -CH=CH- (反式） y -CHq〇· 4L - H 221-223 (HC1) N M R (3 0 0 M H z , c D c父 3 ) - 2 • 5 4 ( s , 3 H )及 5 • 2 5 ( s , 2 H )δ ο 分析計 算： C 3 0 H 2 3 N 3 0 2 ♦ H 2〇 • • C f 7 0 • 4 ； H 9 5 . 1 ； N , 8 . 2 實驗 C 9 7 1 • 2 ； H f 5 . 0 ； N , 8 . 3 . 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

製備A 1一 （P—羥苯基）一2_甲基一1H—眯唑並〔4, 5 —c〕Dtt 淀 太蜣张R疳iA m Ψ Μ W它摁班代心）姒格（210x297公 A6 __ B6 五、發明説明 1· 3—硝基一4一 （P—羥苯胺基）吡啶 在50. 2gP —羥苯胺及38. 7g磺酸氫鈉於 1. 5又乙醇中之擬拌混合物中逐滴¥加在2. 0)?乙醇 中之73 s 3 —硝基一 4 一氣吡啶。在室溫攪拌過夜後， 將形成之固體過濾，以水洗滌（2 ί)並乾燥，8 5 .4 s 〇 2. 3_胺基一4一 （ρ_羥苯胺）吡啶 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 42. 7g製備Α1化合物及6g Raney鎳在3 0 0 mi乙醇中之混合物在室溫50ps i初壓之氫氣氛下搖 動過夜。濾出觸媒並以乙@洗蹀至洗液澄清清。合併濾液 及洗液並在真空中濃縮産生暗色油狀産物。 3 . 1 — （且_ 一乙醯氣苯基）一 2 —甲基一 1 Η —眯唑並 〔4 , 5 — c〕吡啶 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 74. 3g之製備Α2化合物在1. 25乙酐中之攬 拌混合物回流加熱過夜。溶劑在真空中移除且形成之油溶 於1 i?水中且pH以2 IL鹽酸調至2。酸液以二氯甲烷（ 3X800m)M萃取且水溶液之pH以5 氧化鈉溶 液調至9。碱相以乙酸乙醢萃取（3Χ500ιηβ)。保 留水層並合併有機層，乾燥濃縮産生3 1 . 8 g棕色固體 太《.银β汾iA玥伞》明贫捸爆扭梅(210x297公錄. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明以） 。固體在1. 5kg二氧化矽上使用二氣甲烷一乙酵2. 4 及6%層析。含期望物質之提份合併並在真夺中德縮産生 15. 7g油狀標的産物。 水層以4 鹽酸處理産生pH 7。其以乙酸乙酯萃取 ，合併萃取液並濃縮産生41. 3gl — （1 p —淫苯基 )2 —甲基一 1H —眯唑並〔4, 5 — c〕吡啶之灰褐色 固體。 4 . 1 一 （ £_一羥苯基）一2 —甲基一1H —咪唑並〔4 ,5 — c〕吡啶 15. 7g製備A3單離之油於250mi?甲醇中之 攪拌混合物中添加4. 7g固體氫氧化鈉及47mi水。 在室溫攪拌2小時後反應混合物添加於6 0 Om ί飽和氯 化鈉溶液，pH以2HJ鹽酸調至7且産物以乙酸乙酯（3 X800min萃取。將萃取液合併，以硫酸鈉乾燥並在_ 真空中濃縮産生10. 3g棕色固體之産物。小試樣由甲 醇一二氣甲烷再結晶，m . p . 2 6 5 — 2 6 7 t：。

製備B 1- (P —羥甲苯基）一 2 —甲基一 1H —眯唑並〔4, 5 - .c〕D比陡 太级伐度ΐΛ描屮®田突拽雄丫CNS) *P4妲格公修）-.77 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 線 205549 五、發明説明（7句 1. 3—硝基一4一 （P—經甲苯胺基）耻淀 以同於製備A1之方式，88. 5g3—硝基一4一 氯吡啶，68. 7g4 —胺笮醇及4 6\ 7g磺酸氫鈉在 500mi?乙醇中産生56. 3g標的中間物。 -. ·. 2. 3—胺基一4一 （p—羥甲苯胺基）吡啶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用製備A2之還原法，9.〇g來自製備B1之産 物，1. 8 g Raney鎳在6 2. 5 m 乙醇及 187. 5m)?四氫呋喃産生標的産物，其不再純化而使 用。 3. 1 — （p_乙醛氧甲苯基）一 2 —甲基一1H —咪唑 並〔4 , 5 — c〕吡啶 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製 採用製備A3之方法，39. 5g以製備B2方法所 得之未加工産物在477mi乙酐中熱至回流過夜。加工 産生 18. 8g 産物，m. ρ· 135 — 137它。 4. 1一 （p —羥甲苯基）一2 —甲基一1H —眯唑並〔 4 , 5 — c〕吡啶 如製備A4,18. 8g製備B3之産物在53. 4 娜49 A6 __BJ__ 五、發明説明（7乃 m 5水及2 1 5m 5含5 . 34 g氫氧化銷之乙醇中於室 溫攪拌至所有固髏溶解。加工産生13. 9g標的産物， m. p. 154— 157Ό〇 t

製備C 1 一 （4 一甲苯基）一2 —甲基_1H —眯唑並（4, 5 一 c〕妣捉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ί 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

冷卻至一 6 0Ό並保持氮氣氛下含8 9 0 w ί二甲亞 砚之20mP二氣甲烷中以5分鐘逐滴添加766w ί草 醯氣同時保持一 60t：之溫度。在一60¾攪拌3 ◦分鐘 後，以20分鐘逐滴添加在20mJ2無水二氯甲烷中之製 備B産物。反應混合物在一 60t：30分鐘，然後一35 C1 5分鐘攪拌。反應再冷卻至一 60t：並在5分鐘内以 4. 三乙胺逐滴處理。然後反應混合物以75 mi?二氣甲烷稀釋並以飽和碩酸氫鈉溶液（3X100 mJM及鹽液（1X100)洗滌，硫酸鈉乾燥。溶劑在_ 裏空中移除且1. 4g殘留物在156g氣化矽上使用甲 醇一伸甲基（5 : 95 — v : v)層析。合併含産物之提 份並縮乾，1. 29ge 製備D 裝- 訂_ 線- 太紙铒;？燴用屮因W玄槐雄fCNS) V4摁格（210x297公势》 79 — 五、發明説明（;^) m- （5-氟苯並瞜唑-2-基甲氣）苯胺 1. 1 一 （5 —氣苯並睡睡一 2 —基甲氣）一 3 —硝基苯 經濟部屮央楳準局貝工消費合作社印製： 5. 0s2—氣甲基一5—氟苯並睡唑，3. 38 gm —硝基酚，2. 58g碩酸鈉，7. 92g碳酸裨及 2. 44g碘化鈉之混合物在150m)?丙酮中熱至回流 過夜。濾出固體並以丙酮洗滌，合併濾液及洗液並縮乾。 殘留物攝取於乙酸乙酯（150γπ)Π中，其以1以_氫氣 化鈉溶液，水及鹽液洗滌。有機相以硫酸鈉乾燥並濃縮産 生7. 48g灰褐固體，其在500g氣化矽上使用4艾 二氣甲院一己院（2: 1 — v:v) , 2又（9: 1 一 v :v)及4 二氣甲烷本身層析。合併含産物之提份並濃 縮産生6. 33g標的産物。 NMR (300MHz, CDC)?3)在 5. 54 ( 2 Η ) 5顯示吸收。 以相同方式，始自2—氣甲基一5—三氟甲苯並睡唑 及3 0羥笮醇並依此法，製得3 — （ 5 —三氩甲荣#睐Ρ坐 一 2 —某甲氬）苌醇.m . p. 117 - 119Π，2 -氮甲基一 5 —氟苯並瞎唑及2, 7 —二羥棻産生2 - ( 5 一氩荣沛睐_一2—基甲氯）一7—锊荽.m. p· 2 18 — 22〇1〇，2—氯甲基一6—氟喹咐及111_一間苯 二船连Φ3— （R—氩晻啉一2—基甲氬）酚.m. 1 56 - 148Ό且2 —氣甲基一 5 —氣苯並睡唑及3 — 太蚯泞功用-中《«定拢miCNS)V4姒格（210x297公- 80 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 ^05541 A6 ___B6__ 五、發明説明（；7了） 羥扁桃酸甲—産生3— （5 —氩茱#睐睞一2 —某甲氬） 扁桃酸甲酯.m. p. 99—101t：〇 2·m— （5—氟苯並睡唑一2—基ΐ氧）苯胺 飽和有氯化氫且在氮氣氛下之6 Om ί無水乙醇在0 〇添加6. 3 1 s製備D1之産物。在形成之反應混合物 中分部添加4. 62g鐵粉且反應在室溫氮下攪拌2曰（ 6 5小時）。 反應以水（1{)稀釋且以3 N.M氣化鈉將p Η調至 8。水溶液乙酸乙酯（3X500miM萃取，其以水及 鹽掖洗滌。有機相以硫酸鈉乾燥並濃縮産生5. 83g材 料。殘留物在40Og氧化矽上使用15%乙酸乙酯一二 氯甲烷層析。含産物之提份合併並濃縮産生3.45g産 物。 NMR (CDCi3, 3 00MHz)在 5. 42 ( 2H)及3. 70 (b, 2H) d顯示吸收。

製備E m — （5 —氣苯並瞎睡一2 —基-"·反式一乙稀基）苯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 太蚯很尺疳ffl Ψ 00 W宏撬miCNSlV4規格（210x297公: 81 2〇5〇49 Α6 Β6 五、發明説明（π) 1. 1一（5—氟苯並睡唑一 2 —基一反式一乙烯基）一 3 —硝基苯 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 7. 6g5—氟苯並瞎唑一2-‘甲基三苯鍵化氯在 1 〇0m β無水四氫呋喃中之懸浮液在氮氣氛下並冷卻至 — 45*C添加1. 3m$l. 6垃_ ϋ__ 丁基鋰之溶液且 混合物在一 45t： 1 0分鐘添加在25mi?無水四氫呋喃 中之2. 5gm__硝苯醛。反應混合物在一 4 5t：攪拌1 小時並回溫至◦ t：。 反應混合物在真空中患縮且殘留物分佈於水（500 mJM及乙酸乙酯（2x500miM間。有機相以水及 鹽液洗滌並以硫酸鈉乾燥。移除溶劑産生未加工産物，其 由乙酸乙醋一己院再結晶純化，2.1g,m. p.1 8 0 - 1 8 2 t： 〇 以相同方式製得4 一 （ 5 —氩栄舱嗦盹一 2 —基一反 一乙烯基）一 η — 丁醇(NMR-300MHZ, CDC53-1. 4 (m, 4H) , 2. 3 (m, 2H) 及3. 65 (m, 2H),其藉三苯基5—氣苯並噻唑一 2—基甲鏠氯與2—羥四氫呋喃反應，2—羥甲基一5— (5 —氩栄並睐_ 一 2 —基一反一乙烯某）眹喃.m . P. 1 37— 140t：,藉三苯基5—氟苯並瞜唑一 2 — 基甲鏠氯及5 —羥甲基糠醛反應，及2 —甲氬5 — （5 — 饈荣舱睐睥一 2 —甚一皮一乙烯基）采酴甲酤.m . P . 138 — 14〇Ί〇,藉三苯基5 —氟苯並瞎唑一 2 —甲基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ ,ί, A6 B6 五、發明説明（？/) 鐵化氯及2 —甲氧一 5-甲醯苯酸甲酯反應 2·m— （5—氟苯並睡唑一2_基一反一乙烯基）苯胺 t 依製備D2之方法，1. 78g製備El之産物， 1 · 3 2 g鐵粉及5 0 m文飽和有氯化氫乙醇産生 1. 27g標的産物。 製備E 3 — （喹啉一 2 —基甲氧）笮醇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 中 央 標 準 局 Ά 工 消 t 合 ..作一 社 印 製 1· 0g2—氯甲基喹啉，700mg3—羥苄醇及 2. 33g碩酸鉀之混合物在20mi?無水二甲基甲醛胺 中室溫下攪拌過夜。混合物倒入600m又水中並以乙酸 乙酯萃取（3x200mi2)。合併萃取物，以水，1£L 氫氧化鈉溶液及鹽水洗滌，以硫酸納乾燥並在真空Φ遵縮 ,1. 38g。殘留油在氧化矽上使用800m$2%甲 醇一二氣甲烷（v : v)及1 甲醇一二氯甲烷（v :ν)層析。含標的産物之提份合併並濃縮産生1. 〇2 g産物。 以相同方式由2—氯甲基一5—氟苯並睡唑及4, 4 一二羥聯苯製得4一 （5 —氩笨並膝_一2—基甲氬）一 4>一 镩脑荣.m. P. 210-21 1ΊΠ.由 3 —頸苄 83 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製

20554G A6 ___B6^

五、發明説明（？*J 醇及2 —氯甲基一 5 —氣苯並Pf哩製得3 — （ 5 _氣苯並 膝_一2-甚田硫代）书醇.且由2—氯甲基一5—氟苯 並睡唑及2 —乙氧羰一 7 —羥基色滿製得2 —乙氣羰一 7 t

一 （5—氩荣祐旗_一2 —某甲氫）色湛n 製備G 4一羥基一6— （5—氟苯並睡唑一2—基甲氣）色滿 1. 6—趣基色滿一4一酮 36g —甲氧色滿一 4 一酮及290m)248%溴化 氫在2 9 Om又醋酸中之溶胶的混合物熱至回流3小時。 溶劑存真空中去除且殘留物以2 ί水稀釋並儲於冷凍室中 ϊί夜。過濾形成之固體，以水洗滌並乾燥，25. 7g。 原先之濾液以乙酸乙酯萃取且有機層以硫酸鈉乾燥並濃縮 産生另外4. 75g標的産物。 2. 6— （5_氟苯並瞎唑一2—基甲氧）色滿一4一酮 始自2. 7g2—氯甲基一5—氟苯並瞎唑，2. 0 g製備G1産物及5. Og碩酸鉀在80πι)2無水二甲基 甲醛胺中並依製備F之方法，産生1 · 1 7 g期望之産物 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂_ 線. 太蚯张R疳1Λ ffi Ψ «团宏nmiCNS) V4姒格（210乂297公价了 84 £05549 A 6 _____B6__ 五、發明説明（h) 3. 4_羥基一6— （5—氣苯並睡唑一2—基甲氧）色 滿 1. 88g在75m)2甲醇中之製備G2産物及75 mi?四氳呋喃之混合物在氮下冷卻至〇 — 5t：,以二部分 添加216mg硼氫化鈉。移除冷卻浴且反應混合物在室 溫攪拌25分鐘。添加另外75mi?四氫呋喃且混合物熱 至301C10分鐘。添加額外之硼氫物（216mg)且 反應繼鑌10分鐘。添加丙酮（5m)M且溶劑存真空中 移除。殘留物分佈於水及乙酸乙酯間。分離有機層，以水 及鹽液洗滌並以硫酸鈉乾燥。移除溶劑産生1. 64g産 物，其由二異丙醚一伸甲基再結晶，849mg,m. Ρ. 137-138Ό0 製備Η 3— （5—氣苯並瞎哩一2—基一反一乙稀基）窄醇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -訂- 線- 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 1. 3— （5—氣苯並瞎唑一2—基一反一乙稀基一）本 酸甲酯 使用製備Ε1之方法且始自5. 65g5 —氣苯並睡 唑一2 —基甲基三苯膦化氣（藉4. 0g2 —氯甲基_5 _氟苯並BS唑及5. 22g三苯膦在50mi?甲苯中回流 85 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明 溫度下反應17小時製得），7. 6 Imp在己烷中之 1 . 6 ja__ 丁基鋰溶液及2. 0g3 —甲醛苯酸甲酯 在80mi無水四氫呋喃中，得到2. 92g檫的産物， m.p.172 - 1 7 3*0。 以相同方式三苯基5—氯苯並睡唑一2—基甲耧化氛 與3 —甲醯苯酸甲酯反應産生3— （5 —氣荣#魄_一 2 一基一反一乙烯基）苯酸甲酯.m . p . 168-169 t：，三苯基5 —氣苯並瞎唑一 2 —基甲镂氣與3 —甲醯環 乙羧酸乙酯反應産生3 —（5 —氩荣#睐睞一 2 —某一反 一乙烯基）環己羧酴乙酯.m. D - 6 7 — 7〇h.三苯 基5 —氟苯並瞎唑一 2 —基甲鏠化氣與2 —甲醯苯酸甲酯 反應産生2 - (5_氩荣並睐_一2 —基一反一乙烯基） 苯酸甲酯.m. ρ· 119—120ΊΓ^且三苯基苯並呋 喃一 2 —基甲耧化溴與3 —甲醯苯酸甲酯反應産生3 -( 苯並呋喃一2 —基一反一乙烯某）一茱酴申酷.ΤΠ . D . 9 8 - 1 Ο Ο ΊΠ . 2. 3— （5—氟苯並瞎唑一2—基一反一乙烯基）苄醇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200mg製備Η 1産物在1 5m$無水四氫呋喃中 之攪拌液在一 78t：逐滴添加1. 在四氫呋喃中之 1 . 0处_氣化二異丁鋰溶液且形成之反應混合物在一 7 8 t：攪拌1小時。以2小時使反應溫至〇 t：並以3mi乙酸 乙酯驟冷。反應添加於1 0 0 m ί 5 %硫酸水溶液並以乙 太《L银Κ疳读玥屮因田玄坻迆（〇^)平4组格（210>：297公分*, . 86 - Α6 ___Β6__ 五、發明説明於） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸乙酯萃取（2xl00miM。合併之萃取液以水（2 X20mi)及鹽液（2Χ2〇Γπβ)洗滌，硫酸鎂乾燥 並濃縮産生2 0 0m g産物。在矽膠上使用2%乙酸乙酯 * 一 98%二氣甲烷（v : v)層析産生157mg純産物 ,m. P. 129 — 130*0。 另一種此笮醇之製法包括在乙酸酐及氯化鋅存在下於 熱二甲苯中縮合異酞醛與2—甲基一5—氟苯並瞎唑，接 著以硼氫化鈉還原3— （5—氟苯並瞎唑一2—基一反一 乙烯基）苯醛産物而得適當笮醇。 以相同方式將3 — （5 —氟苯並瞜唑一 2 —基一反一 乙烯基）環己羧酸乙酯還原或成1一铧申某一3— （5— 氟苯並睡唑一2—基一反一乙烯某）環Η烷.m. η. 9 5 - 9 7 以相同方式製備2 — （5 —氩荣#2 — （B —病:芜瞠 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 哩一2—基一反一乙嫌基）爷醇· m . p. 116 — 117ti. 2 —羥甲基一 7— （5 —氩茱並睐_一；？ 一甚 甲氣色滿.m. ρ. 152~ 154Ό, 4 一 （ R —氣笨 並__ — 2—基一反一乙嫌基）书西章.m . ρ . 16 6 — 1 6 8 t： , 3 — （苯並映喃一 2—某一反一乙烯甚）_酵 .m. d. 104-106t!. （5—氣荣# ρ案 _- 2 —基一反一乙烯基）笮醇及2 —甲氬一 5 — （R — Μ莶 並魄_一2 —基一反一乙纟希基）书醇.m · ρ . 18 7 — 1 8 9 t； 〇 太妖张f?疳功用ψ Μ «宅炫讲fCNMvd组格（210 乂 297公 20554^ A6 B6 五、發明説明（％) 剪備I 3— （喹啉一 2—基一反一乙基）苄醇 1. 3 - （喹啉一 2 —基一反一乙烯基）苯醛 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 10· Omi22 —甲基喹啉，2 0. 9mi乙酸酐 9. 9 1 g異酞醛在200mi二甲苯中之溶液在氮下熱 至回流7小時。冷反應以1{乙酸乙酯稀釋且形成之溶液 以10%碩酸氫鈉溶液（3x250mjn及鹽液洗滌， 硫酸鈉乾燥。有機層在真夺中濃縮産生21. 7g黃色固 體。殘留物在lkg氣化矽上使用8又二氣甲烷，4J23% 乙酸乙酯一二氣甲烷（v : v)及8又5%乙酸乙酯一二 氯甲烷（v : v)層析。合併含産物之提分並濃縮産生 8 . 2 7 g標的産物。 以相同方式，異酞醛與2_2甲基一7—氣喹啉反應 産生3—（7—氛晻啉—2 —基乙烯某）芏菘.m. d. 1 4 8 - 1 5 0 ΐ；,與1, 2 —二甲基苯並咪唑産生3 -(1 一甲基苯並味睡一 2 —基乙嫌某）苯辞.m. ρ. 1 1 8 - 1 2 Ο ΐ；,與2 —甲基一 5 —氣苯並噁唑産生 一 （5—氛苯並暖睡一2—基乙嫌某）苯膝，m. Ρ. 1 4 0 - 1 4 2 t：,與2_甲基一 4, 6 —二氛苯並瞎唑 産生3- (4, 6 -二氣苯並瞎唑一 2—基乙烯基）苯醛 ，m. p. 211 — 213Τ〇〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂. 線· 太《.保 R.疳 ϊΛ Ιίΐ Ψ 团 H V4相.格（210x297公 205549 A6 B6 五、發明説明（巧） 2. 3— （2—喹啉一2—基一反一乙烯基）笮醇 始自560mg製備I 1之産物及82mg硼氫化鈉 t 在30mJ2甲醇與1 〇m)2四氫呋喃中並使用製備G3之 方法産生46 1 mg白色固體之標的産物。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂· 以相 同 方式製備 3 一 ( 5 一 氛苯 呻 一 2 一 華 ，丨 烯 苹 ) 苄醇 « m . ό • 1 1 4 1 1 6 3 ( 1 甲 苯 咪 呻 一 2 甚^烯 華 ) 苄 醇 \ m P 1 7 1 7 4 V • 3 -( 7 一氣晻 啉 2 華 烯 華 ) 醇 * m • P 1 3 8 — 1 4 0 ΊΠ η 3 ( 4 « 6 二 氛苯 ψ 咩 哔 2 基 乙 烯基 ) 笮醇， m P • 1 7 7 1 7 9 V 〇 3. 3— （2—喹啉一2—基乙烯基）苄醇 315mg製備I 2之産物及lOOmg 10%炭上 耙在25mi甲醇中之混合物在氫氣氛中20ps丨客壓 力下室溫下搖動8◦分鐘。濾出觸媒且濾液濃縮産生 340mg黃色油。殘留物使用25%乙酸乙酯一二氯甲 院（v : v)在3 0 g氣化砂上層析。合併含産物之提份 並濃縮産生314mg結晶之黃色油。 以相同方式將3 — (7 —氣喹啉一 2 —基乙烯基）笮 醇還原式（7 —氣晻啉一 2—基乙基）笮醇· m. 一 p. 1 15-1 16t!〇 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 太板從尺疳ΙΛ用03 ^:熄纸姒格⑵0乂297公修-89 - ‘0咖 A6 B6 五、發明説明0?)

製備J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 — (7 —氣喹啉一 2 —基一反一乙烯基）苄醇 1· 3 - （7 —氛喹啉一 2 —基一反一乙烯基）苯醛 始自6. 56g2 —甲基一 7 —氣喹啉，10. 4 m又乙酸酐及4. 95g異酞醛在100m$二甲苯中並 使用製備I1之方法，得到5. 64g期望産物之黃色固 am Ο 2. 3— （7—氯喹啉一2—基一反一乙烯基）苄醇 使用製備12之方法並始自5. 6g製備J1之産物 及720mg硼氫化鈉在300mi甲醇及1〇〇m文四 氫呋喃中，得3. 93g標的産物，m. p.138— 1 4 0 Ό 〇 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

製備K 2— （5—氟苯並睡唑一2_基一反一乙烯基）-羥 甲基吡啶 太 疳 ΐΛ ffl Ψ8Ϊ 困窀V4 姒格（210x297 公册Ί Λ Α6 Β6 五、發明説明（？/) 1· 2—羥甲基一吡啶一6—碩氧醛 2. 0g2, 6 —吡啶二碩氣醛在50mj?甲醛中之 f 冷（〇〇)溶液中添加240mg硼氫化鈉且混合物攪拌 1 0分鐘。使混合物溫至室溫並使之攪拌1 5分鐘。添加 數滴丙酮在在真空中移除甲醇，殘留物溶於2 0 0 m 二 氯甲烷且有機液以水（ix250mjn及鹽液（lx 250m)2)洗滌並以硫酸鈉乾燥。溶劑在真空中移除且 殘留物在矽膠上層析産生3 24m g期望産物之黃色油。 2. 2— （5—氟苯並睡睡一2—基一反一乙稀基）一6 一羥甲基吡啶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) f >裝< 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 1. 35g5-氟苯並Pi唑一 2 —基甲基三苯雜化氯 在8m)2無水四氫呋喃中之懸浮液冷卻至一 40*0並在氮 氣氛下逐滴添加在己烷中之1. 82m)2 1. 6M_, IL— 丁基鋰溶液。攪拌10分鐘後，溫度升至01C10 — 15 分鐘。然後混合物再冷卻至一 401C並添加在1 Οιηβ無 水四氫呋喃中之製備K1産物。反應攪拌1小時，然後溫 至室溫過夜。反應混合物在真空中濃縮且殘留物分佈於 300mi水及乙酸乙酯（2x300miM。合併有機 宰取液，以水及鹽液洗滌並以硫酸鈉乾燥。溶劑在真空中 移除且殘留物在矽膠上使用25%甲醇一97. 5¾二氣 甲烷（v : v)層析。合併含産物之提份並在在真空下濃 太>卜团因《:搮灌姐格（210x297公修丁 -91 205549 A 6 B6 五、發明説明（W) 縮，290mg，m. p. 179— 181*C〇 製備L * 3— （6—氟苯並睡唑一2—基甲氣）苄醇 經濟部中央櫺準局员工消费合作社印製 21. 5mg3—羥苄醇，350mg2—氛甲基一 6—氟苯並唾唑及590mg碩酸鉀在8mP二甲基甲醯 胺中之混合物在室溫氮氣氛下攪拌過夜。反應混合物倒入 水中並以乙酸乙酯萃取。分離有機相，以1 氫氧化鈉水 溶液，水及鹽液洗滌並以硫酸鈉乾燥。移除溶劑産生 440mg固體，其使用20%乙酸乙酯一80%二氣甲 烷（v : v)在50g矽膠上層析産生373mg産生， m. p. 99 - lOOtlo 以相同方法，製得3 — （5. 6 —二氩荣並嗦_一 2 一某申氬）笮醇· m. p. 98-l〇〇t：, 3 - ( 5 -氣荣#晡_一2—基甲氯）笮醇.m. p.139-140”， 3— （7—氛晻啉一2—基甲氬）笮醇·m. ρ. 128-129*0,及3 — (2 —吡眭甚申氬）苌醇 ,NMR (300MHz, CDCD 5. 10 ( s , 2 Η ) 〇 製備Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 太紙帒R疳ΐΛ用屮两铒窀搮锒（CNSW4思格（210乂297公修） 205549 A 6 ___B6____ 五、發明説明（令广） 2—甲基一3— （6—氣睡咐一2—基甲氧）节醇 1. 3— （6—氣喹啉一2—基甲氧）乙醛苯 t 使用製備L之方法，3. 65g3—羥乙醯苯， 5. 0g2—氛甲基一6—氣晻咐及 8. 6g碩酸鉀在 lOOmi二甲基甲醯胺中産生，在500g矽膠上層析 後，1. 76g 標的産物，m. p. 79 — 80t：。 2. 2—甲基3— （6—氟喹咐一2—基甲氧）苄醇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 裝. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 7 7 Omg製備Μ 1之化合物在3 甲醇及2 0 mi?四氫呋喃中之溶液中一次添加99mg硼氩化鈉。在 室溫攪拌後，反應混合物濃且殘留物分佈於水及乙酸乙酯 間。分離有機相，以水及鹽液洗滌並以硫酸鈉乾燥。濃縮 産生8〇0mg産物，其在85矽膠上使用15%乙酸乙 酯一 85%二氣甲烷（v : v)至20%— 80%相同溶 劑層析純化，768mg, m. P. 60 — 621。 以相同方式製得2甲甚_S— (5—氩笨並皞唑一 2 — 甲氣）爷醇· m. p. 75 — 90Ό〇 製備Μ· 3—(5—氣苯並睡唑一2—基甲氧）苯基異丙醇 -訂- 太蚯R 疳 1Λ ffl Ψ 国 B1媒格(210V297公:iH „ 93 - ^〇5b49 A 6 __B6 五、發明説明（“） 920mg3 (5_氟苯並瞜唑一2—基甲氧）乙醒 本，m. ρ· 124_125*0，m. ρ· 124 — 125Ό，製備Ml之方法所製，在25πιί無水，四氫 t 呋喃中之溶液冷卻至Ot：以5分鐘添加3. 05mj?在甲 苯一四氫呋喃中之甲基鎂化溴溶液。攪拌反應30分鐘後 ,將反應混合物倒入水（5 00m)M中，pH調至5且 産物以乙酸乙酯萃取。有機相以水及鹽液洗滌並以硫酸鈉 乾燥。移除溶劑産生1. 0g産物，其在矽膠上層析純化 産生438mg黃色油。 製備Ο V：' 4一羥基一6— （7—氣喹啉一2—基甲氧）色滿 (請先間讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· -訂* ,ί: 轉- 1. 6— （7—氯_啉一2—基甲氣）色滿一4一酮 經濟部中央楳準局貝工消赀合作社印製 始自1. 04g2 —氯甲基一 7 —氯晻啉，808 mg製備G1産物及1. 7g磺酸鉀在20mί二甲基甲 醛胺中並使用製備F方法産生1. 22g標的産物，m. P . 163 - 16410。 2. 4 —經基一 6 — （7—氯睡琳一 2—基甲氧）色滿 使用裂備G3方法並始自1. 01g製〇1産物及 太R燴用Ψ两班窀媿mf，CNSW4規格（210x297公煻) ςο 沾 49 Α6 _____ Β6 _.__ 五、發明説明（W) 1 25mg硼氧化鈉在40mi甲醇及40mJ2四氫呋喃 中産生 1· Og 産物，m. p. 139 — 14〇t!。 以相同方式，製備4 一緙甚一 6 — （6 —氩晻啉一 2 f 二基甲氣）ft 滿，m. p. 141-142¾. 1 一锊基 一 7 一 —氩苯睡睞一 2 —甚甲氬）萁.m . p . 120 — 122*C及4 一镩甚一 β ( 2 —晻蝴：一2 —某甲

氮）滿.,m. p. 135~137ti〇 製備P 3 — （ 5 —氟苯並瞎唑一 2 —基甲氣）苄基溴 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· -訂- 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 1· 04g3— （5—氟苯並睡唑一2—基甲氧）苄 醇（製備L)在60m)2無水四氫呋喃中之溶液中添加 2, 38g四溴化磺及1. 89g三苯瞵且反應在室溫氮 下攪拌1. 5小時。過濾反應混合物，以100m)2水處 理並以乙酸乙酯萃取。萃取液以水及鹽液洗滌並以硫酸鈉 乾燥。溶劑移除且殘留棕色固體使用5—10%乙酸乙酯 一95 — 90%己烷（v : v)在200g矽膠上層析。 合併含産物之提份並濃縮産生91Omg標的産物，m. Ρ. 99-100Ό〇 以相同方式，將3— （5—氣苯並睡唑一2—基甲硫 代）韦醇轉化成3 -（5 -氣苯並晻睞一 2 —甚田硫代） 苌某漳.m. ρ· 163-165t：〇 -線· · { 95 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 Α6 ________Β6 _ 五、發明説明（&) t (+)順式-3— （3—甲氣羰笮基）一4一羥基一6— (5—氟苯並睡唑一2—基甲氧）色滿 5 0 0 m g ( + ) - 11_一 3 —（3 — 羧苄基）一 4一 羥基一 6 — （5 —氟苯並睡唑一 2 —基甲氧）色滿（EP 〇申請案313295-A;1988年10月17日公 佈）在l〇m$二乙醇及30mi2四氫呋喃中之冷（Ot： )溶液添加過量之二偶氮甲烷且反應在0¾攪拌2小時。 使反應溫至室溫並添加.5mi?乙酸乙酯，30分鐘後接 著1 OOmi水及1 00m {二乙醚。有機相以鹽液洗滌 ，以硫酸鈉乾燥並濃縮産生550mg泡沫物。 製備R 3 -(苯乙烯基）苄醇 1.3— （苯基一反一乙烯基）苯酸甲酯 使用製備H1之方法，2. 37g三苯基苄銹化氯（ Aldrich) , 1 . 0 g 3 -羰苯酸甲酯及 2 . 4 4 m 5 2 . 5 M —丁基鋰在己烷中之溶液在50mi?(總量） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線< 太Λ·ΐΛ»1 宏拽堆 iCNS)V4Si 格（210x297公姆·ί 205549 A 6 B6 五、發明説明（f) 四氫呋喃中産生208mg標的産物，m. p. 1〇8 — 1 0 9 *C 〇 t 2· 3— （苯基一反一乙烯基）笮醇 採甩製備H2之方法，186mg製備R1産物及 1. 64wJ?二異丁基鋁化氫在四氫呋喃之1M溶液在一 78¾溶於1 5m)2無水四氫呋喃1小時及0t：2 — 3小 時逐漸産生107mg標的産物，m. P. 9 1 — 92¾ (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝· 製備S 3— （7—氯喹啉一2—基一反一乙烯基）一2—甲苄醇 訂*

.L 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1. Og製備J1産物在20mi無水四氫呋喃中冷 卻至Ot：之溶液中甲加2. 6 1 mi?在四氫呋喃中之甲基 鎂化^之1 . 5 Μ溶液。添加數滴水於反應混合物後3 0 分鐘在真空中移除溶劑。殘留物以1 OOmi水及1 00 mi?二氯甲烷處理。有機層以鹽液洗滌，硫酸鈉乾燥在在_ 真空中濃縮。殘留物使用二氛甲烷一乙酸乙酯（85 : 5 ;v : v)在氧化矽上層析産生980mg淡黃色固體之 産物。 以相同方式，藉甲基鎂化溴及4一 （5—氟苯並睡唑 太飧功用ΨΒΗ定**m(CNSiv4級棋〖210x297公分T · 205S49 A6 __B6__ 五、發明説明（？句 一 2 —基一反一乙烯基）苯醛（製備T)反應製得3 —（ 5二惠苯並睡睡一 2 —基一反一乙嫌基）一 2 —甲爷醇， m_“p · 1 1 4 — 1 1 6 t 製備τ 3— （5—氟苯並睡唑一2—基一反一乙烯基）苯醛 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 1· 5g3— （5—氟苯並睡唑一2-基一反一乙烯 基）苄醇（製備^12_在40m又二氯甲烷及25m又二 甲亞碩中之溶液在一 60C添加.64mj?草醛氣在20 mi無水二氣甲烷，其含.74二甲亞砚，之溶液。在一 6 01C攪拌3 5分鐘後使反谯混合物溫至一 35t：25分 鐘。混合物再冷卻至一 601C並以5分鐘添加3. 65 mi?三乙胺。使尽應回至室溫並以200mi2水處理。有 機相以鹽液洗滌，以硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮在以乙酸 乙酿一己烷碾製後産生1. 2g。試樣由乙酸乙酯一己烷 再結晶，m. P. 151-152=0

製備U 3— （6—氣喹啉一2—基一反一乙烯基）一2—甲笮醇 太《·« Λ 泠 i«用 Ψ Η 因宏埝 iWCNS) Ψ 4 *0.棋 ί.210 y 297公奶 ^〇5b49 A 6 _B6_. 五、發明説明（？7) 1· 3— （6—氟喹啉一2—基一反一乙烯基）苯醛 使用製備I1之方法，5. 04g2—甲基一6—氣 t 喹琳，4. 20g異酞醛及8. 86mJ2乙酸酐在100 m艾二甲苯中産生標的産物之淡黃色固體，m. p. 110-1 1 1 Ό 〇 2. 3 — （6 —氟喹琳一 2 —基一'反一乙稀基）一 2 —甲 苄醇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 採用製備S之方法，500mg製備T1之産物及 1 . 32mi 1 . 5M甲基鎂溴在四氫呋喃中之溶液在 10mJ2四氫呋喃中産生430mg産物，m. P. 107-109*0。 製備V 3 — （吡啶一2 —基一反一乙烯基）苄醇 訂< 線· 1 . 3 — (Hit陡一 2 —基一反一乙稀基.）本酸甲醋 使用製備H1方法，750mg3—甲醯苯酸甲酯， 2 . 1 4 g三苯基2 —吡啶甲镂氯及2 · 〇 m又il_-丁基 鋰之2. 5M溶液在30mi2無水四氣呋喃中産生4 9 6 五、發明説明（对j m g標的産物。 2. 3 —（吡啶一2 —基一反一乙烯）苄醇 * 採用製備R2之方法，409mg製備VI産物及 4. 二異丁基鋁化氫在四氫呋喃中之1M溶液在 1 5 m ί無水四氫呋喃中産生3 51mg標的産物。 靱備W 3— （5—氟苯並睡唑一2—基乙基）笮醇 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 1. 3_ (5—氣苯並瞎唑一2—基乙基）苯酸甲酯 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 700mg製備Η 1之産物及2 1 Omg 1 0%炭上 IS在3 Om ί甲醇中之混合物在40 p s i氫氣氛中搖動 4小時。濾出觸媒且濾液在真空中濃縮。殘留物在氧化矽 上快速層析（80%二氯甲烷一20%甲醇一 v : v)産 生359mg標的産物。 2. 3— （5—氟苯並瞎唑一2—基乙基）笮醇 製備W1之産物（350mg)與1. lmpl. 0 Μ氫化鋁在1 Omi2無水四氫呋喃中之溶液藉製備H2之 太饫糌疳诮用銳核（210x297公Λ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 205549 A 6 ______B_6_ 五、發明説明 方法漸産生2 0 8m g黃色固體産物。 翦備X t 3_ (5—氟苯並睡唑一2—基胺甲基）苄醇 1· 38g3 —羥甲苯苯醛，1. 7g2 —胺基一5 一氟苯並睡唑及2 0 Om g£__甲苯磺酸之混合物在 lOOmi?甲苯中以Dean-stark捕集器回流1 8小時。 反應混合物在真空中濃縮且殘留物溶於5 Om又無水四氫 呋喃及50mi甲醇中並冷卻至0¾。形成之溶液以20 分鐘添加945mg硼氫化鈉。反應混合物在ΟΌ攪拌2 小時，藉添加氣化銨溶液而水解並在真空中港縮成小體積 。殘留懸浮液添加於200m)2水，pH調至10且形成 之-合物以乙酸乙酯（2x200mi2)萃取。合併萃取 液，以水及鹽液洗滌並以硫酸鎂乾燥。在真空中移除溶劑 産生2g材料，其在矽膠上層析産生235mg純産物。 NMR (300MHz, CDCi23)顯示在 4.45 (s, 2H)及 4. 55 (s, 2H)吸收。 剪備Y 3 -（ 5 —氣苯並¢1睡一 2 —基—反—乙播基）苯甘醇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 太板汰燎ίΛ丨fl Ψ明08宅搮miCNSW4姒辂（210乂297公分1 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Α6 Β6 五、發明説明（/〇 1. 3 —乙烯基苯酸甲酯 5 9 Om g甲基三苯鐵化碘在5 〇m又無水四氫呋喃 t 中冷郤至一50 t：的攪動懸浮液中逐谪添加5. 3m 5在 己烷中之2. 5M_ 丁基鋰。形成之混合物以1小時 溫至Ot：。混合物然後冷卻至一 70¾並以20分鐘逐滴 添加在20m5無水四氫呋喃中之2. Og3—甲醯苯酸 甲酯。使反應混合物溫至室溫並攪拌過夜。反應混合物在_ 真空中濃縮且殘留物以水（200miM處理並以二乙醚 (2X200mJM萃取。合併萃取液，以水及鹽液洗滌 並以硫酸纟ϋ乾燥。移除溶劑産生2 g油，其在矽膠上快速 層析（30%乙酸乙酯一己烷；v:v) , 2. 08。在_ 真空中蒸餾産生1 , 3 6 g。 2. 3_甲氣羰苯甘醇 始自1. 3g製備Y1産物並使用J. Am. Chem·，S-oc. 110, 3937(1988)之方法，得920mg油狀之標的 産物。 3.丙酮3—甲氣羰苯甘醇縮酮 900mg製備Y2産物及5-10mg4—甲苯磺 酸在20m52, 2—二甲氣丙烷之混合物放置2日。濃 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -訂- -線-

R:浼功 m ψ » Μ 宅捣徂（CNS) V4規格（210x297公处 I c〇5r〇49 A6 __BJ_____ 五、發明説明〇»〇 縮混合物且殘留物以300m)2二乙醚處理。醚液以 300m)?飽和硪酸氫鈉水溶液，水（ 3 00mi)及鹽 液（300min洗滌。乾燥有機相並濃縮成油，1· 〇 * g,其在氣化矽上快速層析135炻乙酸乙酯一己烷；v :v)産生940mg産物。 4.丙酮3—羥甲苯甘醇縮_ 使用製備H2方法，936mg製備Y3之産物及 9 . 9 m ί 1 . Ο MM化二異丁基鋁之溶液（四氫呋喃） 在2 Om ί無水四氫呋喃中産生8 2 Om g之油狀標的産 物。 . 5.丙酮一3—甲醯苯甘醇縮酮 採用製備S之方法，800mg製備Y4産物， 545wi2 (6 00mg)二甲亞研I, 469//芡（ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 682m.g)草醛氯及 2. 88mi? (1. 74g)三乙 胺在20m)2甲基氣中産生67 lms油狀期望産物。 6.丙酮3— （5—氣苯並晡唑一2—基一反一乙烯基） 苯甘醇縮酮 依製備E1之方法，665mg製備Y5産物， 太蚯银沧功ffl Ψ»國宏捸摧（CNSW4姐格ί210χ297公 103 205^)49 A6 ___. — 五、發明説明（/〇i) 1. 87g5—氟苯並睡唑一2—基三苯基耧化氛及15 W又2 · 5 M_ 1—丁基鋰溶液（己烷）在2〇mi無水 四氫呋喃中産生，逐漸，942mg産物，m. P. 74 * -7 7 t： 〇 7. 3— （5—氟苯並瞎唑一2—基一反一乙烯基）苯甘 醇 925mg製備Y6産物在1Omi四氫呋喃中之懸 浮液以5 m ί 2 ϋ」鹽酸處理並放置30小時。反應混合物 以水（200 m 稀釋且産物以乙酸乙酯（2X200 mi?)萃取。合併萃取物，以飽和碩酸氫鈉液，水（IX 40m)2)及鹽液洗滌。有機相以硫酸鎂乾燥並濃縮産生 Is固體，其由乙酸乙酯一己烷再結晶，660mg, m. p. 126 — 128^。質譜，315、

製備Z 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4_羥基一6— （5—氣苯並睡唑一2—基一反一乙烯基 )色滿 1. 6 —甲基乙滿一 4 —酮甘醇縮酮 7. 2g6—甲基色滿一4一酮，413g甘醇及 太姑.¾尺燎功m中0J和定AlliftiCNSV¥4拗格⑵0乂297公匁1 104 .,05549 A6 ___BG__ 五、發明説明（/。分 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 360mg4 —甲苯磺酸在200m文苯中之混合物以D-ean-Stark捕集器回流18小時。混合物以二乙醚（ 200miH稀釋並以飽和碩酸氫鈉水溶液（2X400 9 mi)，水（ix400mi)及鹽液（ix40〇mi )洗滌。有機相以硫酸鎂乾燥並濃縮産生油《殘留物在氧 化矽上快速層析（30%乙酸乙酯一己烷；v : v)産生 7 . 2 g産物。 2. 6—溴甲基色滿一4一酮甘醇縮酮 經濟部屮央標準局貝工消赀合作社印製 7. 2g製備Z1之産物，6. 2gN—溴琥珀醯亞 胺及720mg過氧化苯醯在200m又四氣化碩中之混 合物熱至回流4小時。溶劑在真空中移除且殘留物以 400m又二乙醚處理。溶液以飽和碩酸氫鈉溶液（IX 4 00miM ·水（lx400miM 及鹽液（IX 4〇Omi2)洗滌且有機相以硫酸鎂乾燥。移除溶劑産生 6 g油，其在氣化矽上快速層析（30%乙酸乙酯一己烷 ;v:v)産生2. 3g標的化合物之油。· 3. 6—甲醯色滿一4一酮甘醇縮酮 2. 3g製備Z2産物及11. 3g雙（四一 12_— 丁 基鋁）二鉻酸鹽在100mi氣仿中之混合物回流2小時 。混合物冷卻至〇亡，以1 OOmi?二乙醚稀釋並以1 0 Α6 _Β6__

五、發明説明（/〇4J g矽膠處理。過濾混合物且固體以400m艾二乙醚洗滌 。合併濾液並濃縮産生2g油。殘留物在氣化矽上悚速層 析（50%乙酸乙酯一己烷；v : v)産生630mg標 的産物之黃色固體，m. p. 70 — + 3t!。 4· 6— （5—氟苯並睡唑一2—基一反一乙烯基）色瞞 一4一酮甘醇縮_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準扃员工消费合作社印製 使用製備Ε1方法並始自1. 68g5 —氟苯並睡唑 一2—基甲基三苯耧化氣，650mg製備E3之産物及 1. 5M_ n_ — 丁基鋰（己烷）在 20mJ?四 氩呋喃中得7 5 3m g期望産物。 5. 6— （5—氣苯並瞎唑一2—基一反一乙烯基）色滿 一 4 一酮 依製備Y7之方法，750mg製備Z4産物及5 m又2 IL鹽酸在1 四氫呋喃中産生5 1 3mg標的 産物之固體，m. P.197—199它。 6.4—經基一6— （5—氣苯並睡哩一2—基一反一乙 烯基）色滿 始自489mg製備Z5産物及57mg硼氫化鈉在 裝. 訂_ -線， 106 A6 ___B_6 五、發明説明ΟΆ (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 1 0mJ2甲醇及20mi無水四氫呋喃中並採用製備G3 之方法•得446mg標的産物，m. p. 184 — 1 8 6 υ 〇 f

製備A A 1 一 （4 一〔3—胺苯氣〕一苯基〕一 2 —甲基一 1H — 咪坐並〔4, 5 — c〕吡啶 使用例3方法，50mg3一胺苄醇，〇ig製 備A産物，1·i7g三莠膦及848mg偶氮二羧酸二 乙酯在2 Οίτη 無水四氫呋喃中産生3 7 Om g期望産物 ,m. p. 182-18 5Ό〇 製備Β Β 5—氣苯並瞎唑一2—羧酸 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1. 5—氣苯並瞜唑一2—碩氧醛 36g 5 —氟苯並睡唑在1 00m又二乙醚中冷卻至 _70*C之攪拌液中以5分鐘逐滴添加9. 4m)22. 5 1己烷中之ϋ__ 丁基鋰溶液。使反應混合物溫至一 50 t：l小時，然後冷卻至一 78¾。逐滴添加無水二甲基甲 太蚝ακ燎议和Ψ ««定J«换fCNS)V4規格（210乂297公你) 107 經濟部屮央標準局貝工消势合作社印製 205549 A 6 ____B£___ 五、發明説明（,*句 醯胺（2. 8mi?)且以2小時使反應混合物溫至室溫。 反應以3 0 Om艾二乙醚稀釋並以1 Μ_—鹽酸（1 X 4 0 ,水（ix4〇m)2),飽和碩酸氫鈉溶液（lx f 4〇mJ?)洗滌並以硫酸鎂乾燥。移除溶劑且殘留物在氣 化矽上快速層析（50%乙酸乙酯一己烷；v : v)産生 24· 7g 標的産物，m. p. 105—107 1C。 2. 5—氟苯並睡唑一2—羧酸 200mg製備BB1之産物在20m又乙醇中之溶 液添加256mg氣化銀接著0. 6mi2 MM氧化鈉水 溶液且形成之反應混合物在室溫攪拌4小時。過濾固體且 濾液在真空中濃縮。殘留物溶於1 OOmi?水中並二乙醚 萃取。水溶液以1 頸酸變成微酸性並以氛仿萃取（7 X lOOmiM。合併萃取液，乾燥並濃縮産生62mg産 物，m. ρ· 123t：(分解）。

製備C C 3— （5—氟苯並睡唑一2—基甲氧）苯甘醇 750mg3 — （5—氟苯並噻唑一 2 —基甲氧）扁 桃酸甲酯及1 90 mg硼氫化鈉之混合物在1 〇mJ2甲醇 中室溫下攪拌4小時。溶劑在_直空_^_移除且殘留物以水處 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂. -線. 太紙带K疳ΐΛ用屮®班宅坻银（0^)中4姒格（210x297公知） ^05549 A6 ____B6__ 五、發明説明（/〇刀 理並以乙酸乙酯萃取。合併萃取液，以硫酸鈉乾燥並濃縮 産生700mg標的産物，m. p. 115t：。 t

製備D D 3 - (6-氣一 1, 3-苯瞎嗪一 2 -基一反一乙烯基） 苄醇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1. 3— （6—氯一1， 3—苯睡嗪一2—基一反一乙烯 基）苄醇1_一 丁基二甲基甲矽烷醚 經濟部屮央楳準局貝工消f合作社印製 1. 08g-甲基一6—氣一1, 3—苯睡嗪， 1. 51g3 —甲醯笮醇一丁基二甲基甲矽烷醚及5滴 哌啶在6 Om文苯中之混合物在Dean Stark捕集器中熱 至回流1小時。添加另5滴哌啶並繼鑕回流3 0小時。混 合物以400mi2乙酸乙酯稀釋並以水（ix4 0m)n 及鹽水（lX40mi?)洗滌。有機層以硫酸鎂乾燥並濃 縮成2g未加工産物，其在矽膠上使用5%在己烷中之乙 酸乙酯（v:v)層析，188mg, m. p. 58 — 6 0 t： 〇 2· 3- （6—氣一1， 3—苯睡瞎一2—基一反一乙稀 基）笮醇 20 W9 A 6 _B6 五、發明説明（W) 始自173mg製備DD1之産物及0. 5mi?氣化 四丁銨並使用製備GG 3之方法産生3 9m g期望産物， m. p. 143—145t：〇

越備E E 3— （5—氟苯瞜唑一2—基甲亞磺醯）一笮醇及3— （ 5—氟苯並瞜唑一2—基甲磺醯）苄醇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 部 中 央 標 準 貝 工 消 費 合 作 社 印 製 8 2 2m g 3 — .（5 _氣苯並瞎睡一 2 —基甲硫代） 笮醇在2〇m)2二氯甲烷中之冷卻至〇t：之攪拌溶液中添 加929mg 50 — 60%ι〇_—氛過苯酸且反應混合物在 Ot：之搜拌1小時。反應以400mJ2乙酸乙酯稀釋並以 飽和碩酸氫鈉溶液（2x40mJM ,水（lx40mJZ )及鹽液（lx40m)?)萃取。有機相以硫酸鎂乾燥並 濃縮産生2 g固體材料，其在矽膠上快速層析産生（ 2.5%在二氣甲院中之甲醇；乂：乂）69 1]118橙色 碘，m. ρ· 128 — 130t：及188mg白色固體之 亞硕，m. ρ· 145-147*0。 製備F F 1 一 （2 —氟一 4 一羥苯基）一 2 —甲基一 1H—眯唑並 〔4 , 5 — c〕吡啶 裝 訂 線 太《.帒R Λ1Λ用Ψ 0J团灾拽m f CNS钟4媳格f 210 y 297公 五、發明説明（/eD 1· 2 —硝基一4 一 （2 —氟—4 一羥苯胺基）吡啶 2. 86g2—氟一4一羥苯胺及2. 08g碩酸氫 * 鈉在25mJ2乙醇中之懸浮液以1 5分鐘逐滴添加在25 mJ?乙醇中之3. 93 g 3 —硝基一 4 一氣吡啶。反應在 室溫攪拌過夜，然後熱至回流8小時。過濾沈澱物，以乙 醇及水洗滌，乾燥，5. 28g。産物在600g矽膠上 層析純化。少部分試樣由異丙醇再結晶，m. p. 275 -2 7 6 t： 〇 2. 2—胺基一4一 （2—氟一4一羥苯胺基）吡啶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 裝- 經濟部中央楳準局貝工消费合作社印製 3. 7g製備FF1産物及2g1◦%炭上耙在 1 OOmi四氫呋喃及1 OOmi甲醇中之混合物在室溫 氫氣氛及30p. s. i.初壓下搖動。30分鐘後，過 濾剩餘觸媒且濾液濃縮至乾，3.19g。試樣由異丙醇 一己烷再結晶，m. ρ· 209*0 (分解）。 3. 1 — （2 —氣一 4 一乙酵氣苯基）一 2 —甲基一 1 Η 一眯唑並〔4, 5 — c〕吡啶 線· 含3. 09g製備FF2産物之乙酸酐（75mi) 在氮下熱至回流4小時。反應冷卻至室溫並在真空中德縮 至乾。殘留物使用4%在二氣甲烷中之甲醇靥析産生 111

A 05549 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（〆〇) 2· 30g白色泡沫産物及1. 96g略帶灰青色之白色 泡沫。後者用於次一反應步驟而不再純化。 t 4· 1— (2 —氟一 4 一羥苯基）一 2 —甲基一1H —咪 唑離〔4, 5 - c〕吡啶 2 0mi2水及80mi2甲醇中添加1. 92g製備 F F 3産物及5 3 8m g氫氧化鈉且反應在室溫氮下搜拌 3小時。反應倒入1ί水中且pH以1N鹽酸調至6—7 。冰中冷卻後，過濾沈澱物並乾燥，1. 07g。小試樣 由甲醇再結晶，m. p. 294t：。 製備Π Π 1 一 （5 —氟苯並睡挫一 2 —基）一 2 — （ m —翔甲苯基 )環丙烷 1 . 3 —（ 5 —氟苯並睡唑一2 -基一反一乙烯基）苄醇 t 一丁基二甲基甲矽烷醚 含2. 0g3_ (5—氟苯並瞎唑一2—基一反一乙 烯基）苄醇及1. 19g咪唑之lOOmi?二甲基甲醯中 Λ 添加1 . 3 7 g 丁基二甲基甲矽烷氯且反應混合物在 室溫氮下攪拌過夜。4 8小反應時間後，混合物倒入 .............^ .........· · λ· Λ (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 太蚯珥贫 Λ·ϊΛ m Ψ 因 0}¾摁mfCNS) V4.相.格（210x297公Λ ·Ί 經濟部中央標準局®c工消t合作社印製 在以戊烷洗除油之1 60mg 60%氫化鈉中添加 867三甲基亞銃碘且瓶以氮排氣並抽真空數次。添加二 甲亞碩且反應混合物在室溫攪拌15—20分鐘。在10 mi溫二甲亞碩中之製備GG1産物（1. 5g)添加於 冷卻至2 Ot：之其他試劑中。形成之黃色懸浮液在室溫攪 拌2 1小時，然後添加於200mi?水中。水溶液以乙酸 乙酯萃取，然後以水（3xl00m)M及鹽液（IX 100m)2)洗滌。有機相以硫酸鈉乾燥並濃縮産生 1. 74g黃色油。殘留物在300g矽膠上使用在己烷 中之5%乙酸乙酯（v : v)層析産生560mg産物。 再層析産生284mg純中間物，m. p. 56 — 581C 〇 205549 A6 __B6__ 五、發明説明（"/) 500mi2乙酸乙酯中並以（3X15 0miM , 1 ϋ资 酸溶液（2xl50m)M ,水（lX200mjM 及鹽 溶液（lx200miM洗滌。分離有機層，以硫酸鎂乾 f 燥並濃縮成白色固體。殘留物由乙酸乙酯一己烷再結晶， 1. 57g, m. p. 91— 93*t!〇 2. 1 —（5 —氣苯並瞎睡一 2—基）一 2 —（m —〔 t 一丁基二甲基甲矽烷氣甲基〕苯基）環丙烷 113 .............(.........裝.·..訂· ·..線.·f (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 205549 A 6 B6 五、發明説明（厂” 3. 1 — （5 —氣苯並瞎唑一 2 —基）一 2 —（m —翔甲 苯基）環丙烷 252mg製備GG2之産物在8mi四氫呋喃中之 冷卻至0*C在氮氣下之溶液逐滴添加氣化四丁銨。使反應 溫至室溫，然後以乙酸乙醋稀釋並以水及鹽液洗滌，且以 硫酸鈉乾燥。移除溶劑産生230mg固體，其在100 s矽膠上層析（5%在二氛甲烷中乙酸乙酯，v : v)産 生1 53mg之澄清油。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 114

Claims (1)

1. B7 C7 D7 六、申锖專刊苑® 附件1 ( a ) 第80103606號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國81年12月修正 1 . 一種下式之化合物 Het-A-W-B

   {-先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及藥學上可接受之酸加成鹽，其中Het為

   木紙張尺度適;丨】屮闲闲家櫺準（CMS) 规格（210X297公釐） c

   AT B7 C7 D7 六、申請專利範園 -C (CH3) = ch-, - nhch2 -(C Η 2) η-, C H 2 S (0) m --NHC0-, — C0NH-,或 具三至六硪原子之伸環烷基； W為 (請先聞請背面之注意事項再填寫本頁) 〇· R,

   .訂.

   R,

   經浒部屮央標準局R工消"合作社印奴 ^, B 為一NHCH2-，一CH2〇-, -CH (CH3) 0-, - C (CH3) 2〇-, -Ο-, - (CH2) 2-, - och2-, 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐） 六、申謗專 .。、 .〇/

   AT B7 C7 D7 或 —CH2〇CH2— » n_ 為1至2之整數；！〇_為0至2之整數；p為1至2之 整數；當P為1時，R為氫，氣，氛，甲氣或三氣甲 基，或當P為2時，R為氮，氟或氯；且R/及只2各 為氫，氟，或甲氧，只要當B為一1〇 —時W為 R

   或

   2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Het為 ....................................{ .............VI..............................打......{................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經齐部中央標準局員工消費合作杜印製 為為 A W R C

   木紙诋尺度適川中《 Η家標準（CNS)〒Ί規格（210 X 297公垃） -3 - 六、申請專利範®

   B為 A 7 Β7 C7 D7 一 CH2〇一，一OCHs-，一〇一 或 一 CH (CH3) — 0 —;且 Ri 及 Rs 各為氫。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物，其冲H e t為 R 式中R為5—氟；A為_CH = CH_ ; W為

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂， 經濟部中央標¥局貝工消«·合作社印级 且 B 為_CH2〇 —。 4.如申請專利範圍第2項之化合物，其中Het為 R 式中R為6 —氟；A為一 CH = CH_ ;W為 .^. 本纸張尺度適用中Θ國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐） 4 05f04 c，. A 7 B7 C7 D7 六、申請專利範51

   且 B 為一 CHaO —。 5.如申請專利範圍第2項之化合物，其中Het為

   式中R為7 —氯；A為一 CH = CH — ;W為 Ο 且 B 為一 C H2O —。 6.如申請專利範圍第2項之化合物，其中Het為 (請先聞請背面之注意事項再填荈本頁

   •打. 式中R為6 —氣；A為一 CHaO—; W為 經濟部屮央標毕局貝工消贽合作社印製 .球，

   且 B 為一 OCHs—。 7.如申請專利範圍第2項之化合物，其中He t^\ 本纸張尺度適用中B國家標準（CNS)甲4規格(210x297公*) AT B7 C7 D7 六、申請專利範®

   式中R為6 —氣；A為一CH = CH —； W為

   且 B 為一CH (CH3) 0 —。 8.如申請專利範圍第2項之化合物，其中Het為

   式中R為5 —氣；A為_CH2〇 ;W為 (請先聞請背面之注意事項再填"本頁 •打. 經濟部屮央標準局貝工消贽合作社印製

   钽B為一0 —。 9 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中H e t為

   本紙法尺度適用中國Θ家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 05549 A 7 B7 C7 D7 六 '申請專利範ffl 式中R為氫；A為一 CH2〇 —； W為

   且B為一〇 Ο .如申請專利範圍第2項之化合物，其中H e t 為

   式中R為6 —氟；A為一CH2〇 —； W為 / · I ； 且 B 為一OC H2 —。 1 1 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中H e t (請先聞-背面之注意事項再填寫本W ’汶. •打. 經浙部屮失標準局貝工消贽合作社印31 為

   式中R為7 —氛；A為_CH = CH_ ;W為 .ί?'. 本纸》尺度適用中BS家揉準（CN'S)甲4規格（210x297公釐）_ 一 η 六'申沆專利範圍 I 且 B 為一CH (CH3) Ο — 為 AT B7 C7 D7 2.如申請專利範圍第2項之化合物，其中Het

   式中R為5 —氟；A為一 CH = CH— ;W為

   r 且 B 為一 CH (CH3) 0 —。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中H e t (請先聞-背面之注意事項再填寫本頁 .打. 為 經濟部屮央標毕局A工消贽合作社印製

   式中R為7 —氯；A為一CH2〇 —； W為 衣紙张尺度適用中BS家樣毕（CNS)甲4規格（210x297公釐） 8 六、申請專利範®

   且B為一Ο - 〇 為 A 7 B7 C7 D7 4.如申請專利範圍第2項之化合物，其中He

   式中R為6 —氟；A為一CH2〇_ ;W為

   {請先閲請背面之注意事項再填寫本頁 ，涘· .訂. 且B為一 ◦一。 5 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中H e t 經漪部屮央橾準局貝工消贽合作社印奴 為

   式中R為7 —氯；A為一CH2〇 —； W為 ，痒.. 本紙張尺度適用中國8家標準（CNS)f 4規格（210x297公嫠） 9 A 7 BT CT D7 六、申锖專利.苑圊

   且B為一 CH2〇一。 16.如申請專利範圍第2項之化合物，其中Het 為

   式中R為5 —氣；A為一 （CH2) 2—； W為

   (-先聞請背面之注意事項再遥寫本頁) .打. 經济部中夬標苹局R工消#合作社印製 且 B 為一 CH2〇 —。 17.如申請專利範圍第2項之化合物，其中Het 為

   式中R為氟；A為一 CH2〇_ ; W為 木紙证尺度適/丨！个阀闲家標平（CNS广N規格（210 X 29 7公犮） -10 - A I B7 CT D7

   且 B 為一 CH2〇 —。 18.如申請專利範圍第2項之化合物，其中Het 為

   R 式中R為7_氯；A為一 （CH2) 2_;W為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部中夬標苹局員工消費合作社印製 且B為一CH2〇一。 1 9 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中He t 為 -¾. 、 1 ^ 、\| 1 式中R為6 —氟；A為一 CH2〇 — ; W為 木紙诋尺度適ffl屮《 W家標::MCNS)甲4規格（210父297公犮） 11 - A 7 B7 C7 DT

   且 B 為一 CH2〇 —。 20.如申請專利範圍第2項之化合物，其中Het 為

   式中R為6 —氣；A為一 CH2〇一;W為 (-先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

   打： 經济部中央標準局員工消費合作社印製 且 B 為一 C H2O —。 本紙诋尺度適;丨]屮W «家標準（CMS) ιΡ 4规格（210 X 297公釐） -12 - r^H:491 第80103606 δ«專利申|j|案英文民補國充告理年實j VW-A-催 | V 0補充㈣㈣ ·«. ztso I 實例 A w 6 π Pf\F tri>H 丄 .νν ^3.<\cy\ .„ --2 J^/v· .-¾.. ..... · — ........ ..· .rriU^pr.. x5Zi. -r^kcu^ .Η... •舞 * · _ · . «μ mw— —ΧΜϋίνν- —J— ^-Cl 1.. …αχ··.. - v,^=rv^ •Β ...?.Λ(Τ\ ..Μ〇α 1.'.. …··\^ys2Z-- mf· \λ .ΤηχΛ... ) fjy~ 一⑽： _X^— 二二 1·_ 1 Τ ΐ\η\ _K^ *J~ - —、 1 —Cttp— ΪΖ •行一 -CU3〇- Η 1 STfVn ??nr - " * i. cz _ .T.CrV'^P 7~ _Β.... rS^Ssfir. —XX ·_ ΐ - :=(¾ 〇__ _ _ .-·-—·--— - ♦ ----- . . - 一 〇一 ::[ 3nm h^r 「 ΰτ 一⑶炎一 I .\ 3π_γα_. —0>Lm 205549

   205549 工己5Γ〇 實钶 ΙΜ A w 6 Pf\F Ln (p. .CCX ' ~CH<M- (Vrans) ~C ^.0-. 4| 」^?·Παι .一 (ο..... 'CHrCH- Oou\s) -CWjD.二 Ι· • 1.^Π_ΑΛ J如D ί 6 .... —: ^C^~CIJ|- flr/ln5 Ά〇 二 I * ·· *· — ^·—···· ·〇·· H〇yv> ^χ>… -cy-cu- :您:: 上· .....一、r\i»\__ .¾ L •. .· » · ^CU/^r, -CJkQ~. w irn^ \(〇0 V- 9> 7 — -CU,6- V4- \、<Vv\ (c^ Φ· 美 [: r£lUir_ ϋ〇τ_ Η nrv\ A \ [: 一[二 —f )〇 rk/w FY^C/X… Nc^r 9H3 -CW-0- Η — .\S 〇/> 2〇i ^05549 實例 A W 6 PftF Lrt>H Γ FnC〇- -CV> - ，-li _ .U 4.0λλλ._ ..lE.Crw Λ^Τ… i»rtT^__ .· -· -r.CHr.O.TT %...... TCWp- '^¾. ..1 一 o — i…— Cm^ ...H_ ,· ,· · ·» _ 1 ·· _ — ϋ〇*ν -L'^iUcr 9 .. ；〇〇 Cl 一.G^C) - :xS> 一 〇 — …Hl —-.^o iy^ ϊ. . .·.· .·· « · ·— · ΧΪΕ^Γ 一 〇 — ·« ' **_ . · ·» •I ____^ίβ-0-fVV-- _k^， FwV ~CU,Qr- ；χζ 9 -ocvu- u Π2η^ >1吣 d 二二 --^ —-9ruv^—— .]0___ ~CH: c"-飞ΪΓΑΛ5) —' — — 1 — 1 «a. ·« « mmmm ·- -zCW^d^i. ->J^ i〇··- CjiOc^ · CH- CM— (Wan5) X5r ίΜ3 - CU-〇-. ..i.li?AA\. ll〇n .......... -------- .-_ - — — —-- — ------— —· — · — — · > « ... ................. - ztso •實例丨叫 A Vs/ 6 PftF LTl IP... (f「《ni w .C . -CM：：0_ 14 J36 10. —.ri ·~··· - ι ———- —-· ·— ···—. 一 -ci^CH'- 〔斤〇Λ>) X3X，.' .Η- •. - ·. ·· _ _ .··«»--T- i ^ . .. 一U丨 ID .— .·· ..«. — .····· · — “ .... — · -CH^H- Χ5Γ： (^M-^ -CH^-o ^ H (f §.D /v> ^30 \\ _·· ·· ······ ' Λ 二 Ci^O - __-___ _ 一 C) 一 H ..3S^i»_rv_ _ ..L.^ii λ3_- -·- 二 CMb. '04,0- 、4 \ Π/Α )U ~T tr· VVV：.._ -CW-cn- %0jh. —\L_ 3¾ Γ^Λ\ 3\n C^^s) Ι3> —fTT"F— M -CW^CH- —'"Ol.—. .-Ά-^Q 二- ^ (\rv\ ------- Lu 3 {Λτα— —w ♦* 13._ ..... 一〔kCW-' CW^s) ~〇C\L~- ·· φ> •1 _....l^Q/y\... ..W « MhV «·-«>_ « 1 II — 攀 ,_ 圓，》^ · " ** ^ * —— 一. . __________________ __ _ ._.. 私 9 Ztso 實例 Ha A w 6 PftF utdh 0 c^> -CHH- 〔VrftAj) "〇r ~^UjP - \\ 3 J.Oin... ].V0r>.c 13.· .-.C..!4^P_r~. 1. '·*'^^·...,. Χ.ΙΑπ ^χ〇〇^_ <\φ- ΛΟΓ-. 13.. 卜，✓'V · |L \ t . · · -. · r.CHrCM- (Vam) -Xc^r .... -.0 - i ..3δ〇<ν\ 1〜 〆 ,. . «. .•一 ·' — » ^ — · * xx> .r^ Wp6—. [ \3. —).3.〇-δχ „ —ίάυα/ΐ! .13-- —1_ - ... — ·-· —--·«·····* · · ~"3SZ' _ y_ ~..CiVi^-. -2ίβΛΑΝ_ -l-3/^ι __Λ μ -OV30- 一 〇 — \\f)nl <r [: 「辱》-- 一 £) 一 ϋ_ ^Γ»Λ% 似〇r. 1飞 二Cii；^W 二 ^Vr^rtsV 一 Ο t ____ ?00π 5/ 1.3...- -CH/- - -吟 _.Vi…... ….Vi_ry/v\· . 一 33¾ 20½壮 T-^so 實例 A W β PftF urt>H 13 -.〇 C\A^- Η·. _.§.7〇.r 1飞 -CHrCW- OkaM) ☆ -C.KaP·- Η ..一—* ...···讎—· —_ \q ··.·.·. .(· 1 (V J.V^Af ο -c%〇- r Xsx5 一 〇 — Μ 《/>/Λ 0^2^(ψ 13... «· · · ， ·· · · ^ ' * · - · ·. -(¾。- YS?.^ ΤΓ 1 ?Γ η • · «^^^ . . · · · — — ' · · ^» » — ._»··. ΆΆ _-π^ρ~_ _\\_ 1 Qaaa 1 Μ λλ Ut(W\ {c=v^Ht 14— \CV-^-- Y^r 一-乂C.R^r. Η 」3d〇/ --- '— ΙΓ ______C)...... ~NHc— jSc: .^_^0.π=_ :[. 这 λη/νν 9 S ,r \L· .. — .¾¾^. ______— .一 - -Cfi-CH- ihn.〇s) XX. /Ck W „ \2αίν\....... -----—----- ------------------ - · •.—* * - -——- »· · · - — 一· —* ·* — — »....._.... -· ..... 沾 49 x已 50 實例 Ha A W 6 Pf\F .LTt>4 \1 'cw，- •W- μ -J.eLor η 1^. .... . · .........- .- ~CWa〇- χ^ί：. Λ4. -----^i\ _ . ..^〇.nc o -(：NM- Λ〇Γ· -.cw^- V\... —.\ / 丨1 α… . ··· ·—— -mi- -pcWj.-. ,U._ .——. 一· ..l\〇^ ' a〇__ .C^— - 一 ··*·· · V"W -cu< “- ~C U-0—_ 3r.F._ \ (〇r\r)A. _ ^Qr\t CW〇a5^ • ·- -Λ^—-- 20..— ------------------—— -ru.n — 一 Cv^o — 3—Γ (ρ r\^ -— —- — ;z〇z: 二CAl^.〇._ .—\ri_ ia〇Jv 50..... 卜- ...u... ....—- ·*— ... … -CH-CH- 0tua/) X5" 'c^o- -.-. n. 71^ 1 · . _ — ...…__…― ·· . — ._· - - - - ·— .- - i^-5〇 實例 Ha A w β P(\F LXl 2〇 c\ 'CK=c“- 〇τβΑ，） ~CH^0 — H 2〇 -cK=cw- (.Wttai) ^CM^o t. R 1 、(\ . .3(c〇t 2〇 Οςχ -Crt^cu- -cw^o- 、4 )Μπλλ --.- -—- -⑽;r . H : *^〇 iV\ ««·.，_ _ _ ^ ·_ · · · ...l.Sr -* — *** —— -— «— ·♦· · .....- ....—— ---- — —----- — .........—---------- — — -------- — --------- — — — — 1 • _ . 一 · · w. III. --— — · »— · —~ * 琴 _ · — · . , *- . · - _ ' — 一 *- Ί —-------------- ------------* * * * • - *-----* ------------ — ----------- -------------- ...... -.- ----- . ".· — — * · ' — - --- . ''-'· — · * ____ ·.· .. _ _ . _______ 一