RU2667907C2 - ИНГИБИРУЮЩЕЕ Trk СОЕДИНЕНИЕ - Google Patents
ИНГИБИРУЮЩЕЕ Trk СОЕДИНЕНИЕ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2667907C2 RU2667907C2 RU2015139590A RU2015139590A RU2667907C2 RU 2667907 C2 RU2667907 C2 RU 2667907C2 RU 2015139590 A RU2015139590 A RU 2015139590A RU 2015139590 A RU2015139590 A RU 2015139590A RU 2667907 C2 RU2667907 C2 RU 2667907C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- phenoxy
- amino
- carbamide
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 208
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 191
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 59
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 55
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 55
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 27
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical group C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 claims abstract description 14
- ZKAMEFMDQNTDFK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b]pyrazine Chemical group C1=CN=C2NC=NC2=N1 ZKAMEFMDQNTDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical group C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical group C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 claims abstract description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 788
- -1 2- (4- (2-amino-5-chloropyridin-3-yl) phenoxy) pyrimidin-5-yl Chemical group 0.000 claims description 755
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 412
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims description 412
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 225
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 168
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 21
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 15
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 10
- NEURYOYRKPFLKH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-isocyanato-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC=C(N=C=O)C(Cl)=C1 NEURYOYRKPFLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004328 Pulpitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010037464 Pulpitis dental Diseases 0.000 claims description 3
- WLYPBMBWKYALCG-UHFFFAOYSA-N [2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical group OB(O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F WLYPBMBWKYALCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- GYPOVJZOMXEUDO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-amino-5-chloropyridin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[2-methylsulfonyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1NC(=O)NC(C=N1)=CN=C1OC1=CC=C(C=2C(=NC=C(Cl)C=2)N)C=C1 GYPOVJZOMXEUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFYFUZOOWMNHGF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(5-methoxypyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[2-pyridin-3-yl-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound COC1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=C(C=CC(=C2)C(F)(F)F)C=2C=NC=CC=2)C=C1 OFYFUZOOWMNHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QZTGJELMWQYJCV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[2-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[2-methylsulfonyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1NC(=O)NC(C=N1)=CN=C1OC1=CC=C(C=2C(=NC=C(C=2)C(F)(F)F)N)C=C1 QZTGJELMWQYJCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- JCNSBIXBCSZALO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-amino-5-chloropyridin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[2-pyrazol-1-yl-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC1=NC=C(Cl)C=C1C(C=C1)=CC=C1OC(N=C1)=NC=C1NC(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1N=CC=C1 JCNSBIXBCSZALO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- DZUYLXXBVLCLIN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-amino-5-chloropyridin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[2-pyrazol-1-yl-4-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC1=NC=C(Cl)C=C1C(C=C1)=CC=C1OC(N=C1)=NC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1N1N=CC=C1 DZUYLXXBVLCLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NMYDPHOWOZZONW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-amino-5-fluoropyridin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[2-pyridin-3-yl-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC1=NC=C(F)C=C1C(C=C1)=CC=C1OC(N=C1)=NC=C1NC(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CN=C1 NMYDPHOWOZZONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 711
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 411
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 363
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 248
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 243
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 171
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 170
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 169
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 41
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Chemical compound CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 35
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 35
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 32
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 31
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 description 10
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 10
- 238000004177 carbon cycle Methods 0.000 description 10
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 10
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 10
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 9
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UWGGGYYCKDCTGN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Cl)C=C1Br UWGGGYYCKDCTGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 7
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MJQSRSOTRPMVKB-UHFFFAOYSA-N 5h-imidazo[4,5-c]pyridazine Chemical compound C1=NNC2=NC=NC2=C1 MJQSRSOTRPMVKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 6
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 6
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 6
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 6
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 6
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- OFCBNMYNAHUDGE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)N=C1 OFCBNMYNAHUDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 5
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 5
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N thiadiazolidine Chemical compound C1CSNN1 RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 4
- OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Chemical compound C1NCC=CN1 OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazolidine Chemical compound C1CNNN1 UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJDRSWPQXHESDQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobutane Chemical compound ClCCCCCl KJDRSWPQXHESDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1NOC=C1 FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1NC=CO1 ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical compound N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiopyran Chemical compound C1CSC=CC1 ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 3
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150111783 NTRK1 gene Proteins 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 3
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 3
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N diazinane Chemical compound C1CCNNC1 HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000005233 imidazopyridazines Chemical group 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- DTHHUAXKOMWYBI-UHFFFAOYSA-N oxadiazolidine Chemical compound C1CONN1 DTHHUAXKOMWYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N oxepin Chemical compound O1C=CC=CC=C1 ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 3
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 3
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 3
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 3
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZYXWYDDFNXBTFO-UHFFFAOYSA-N tetrazolidine Chemical compound C1NNNN1 ZYXWYDDFNXBTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AJZGFFKDLABHDD-UHFFFAOYSA-N thiazinane Chemical compound C1CCSNC1 AJZGFFKDLABHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N triazolopyridine Chemical compound C=1N2C(C(C)C)=NN=C2C=CC=1C=1OC=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQJVXNHMUWQQEW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrazine Chemical compound C1CNC=CN1 OQJVXNHMUWQQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridazine Chemical compound C1CC=CNN1 JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazine Chemical compound C1NC=CN=C1 QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridazine Chemical compound N1NC=CC=C1 BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical compound C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane Chemical compound C1CNCNC1 DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFYSZZCVWRQQGM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[2-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=C(C=C(C=C2)C(F)(F)F)F)C=C1)C(F)(F)F ZFYSZZCVWRQQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGSXKYXKAARAKD-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-isocyanato-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC1=CC(N=C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 WGSXKYXKAARAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCEIUGQQBYRBPP-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-azepine Chemical compound C1CCC=CNC1 SCEIUGQQBYRBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- PZJFUNZDCRKXPZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-tetrazole Chemical compound C1NNN=N1 PZJFUNZDCRKXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 2-benzothiophene Chemical compound C1=CC=CC2=CSC=C21 LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTOIMCSZPGZTND-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1,2-benzoxathiine Chemical compound C1=CC=C2OSCCC2=C1 NTOIMCSZPGZTND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXSQMCRVUAALNE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluoropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(F)C=C1Br KXSQMCRVUAALNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005964 Acibenzolar-S-methyl Substances 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- LVRCEUVOXCJYSV-UHFFFAOYSA-N CN(C)S(=O)=O Chemical compound CN(C)S(=O)=O LVRCEUVOXCJYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000916 Fimbriae Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N Prednisolone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N Thiadiazin Chemical compound S=C1SC(C)NC(C)N1CCN1C(=S)SC(C)NC1C JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 229950000812 dexamethasone palmitate Drugs 0.000 description 2
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 2
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 2
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 2
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 2
- RYDICHIKLKVOEJ-UHFFFAOYSA-N oxadiazepine Chemical compound O1C=CC=CN=N1 RYDICHIKLKVOEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVMHDOBGNQOUHO-UHFFFAOYSA-N oxathiane Chemical compound C1CCSOC1 IVMHDOBGNQOUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical compound O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHHKSVZZTYJVEG-UHFFFAOYSA-N oxepane Chemical compound C1CCCOCC1 UHHKSVZZTYJVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960002800 prednisolone acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N succinylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 2
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 2
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N (1z,3z)-cycloocta-1,3-diene Chemical compound C1CC\C=C/C=C\C1 RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODJQFZXHKPCJMD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,7,8,8a-decahydroazulene Chemical compound C1CCCCC2CCCC21 ODJQFZXHKPCJMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEBKORRYDYKJLT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydrophthalazine Chemical compound C1NNCC2CCCCC21 AEBKORRYDYKJLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridine Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=N1 ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STIWEDICJHIFJT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrophthalazine Chemical compound C1=CC=C2CNNCC2=C1 STIWEDICJHIFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2NCNCC2=C1 PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline Chemical compound C1=CC=C2NCCNC2=C1 HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGSHYIAAUGKFEA-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-oxadiazolidine Chemical compound C1CNON1 AGSHYIAAUGKFEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYKWYIXHMEQGM-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydro-1,8-naphthyridine Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=N1 XEYKWYIXHMEQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBQLHATYQHJQC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoxaline Chemical compound C1=CC=C2N=CCNC2=C1 XXBQLHATYQHJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 1,3-cycloheptadiene Chemical compound C1CC=CC=CC1 GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORZQDTYXWJPWES-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine Chemical compound C1COCN1.C1COCN1 ORZQDTYXWJPWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIZGEQQPWGEES-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-3-[2-[4-[5-(dimethylamino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]phenoxy]pyrimidin-5-yl]urea Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)NC(=O)NC=1C=NC(=NC1)OC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN2C1N=C(C=C2)N(C)C BHIZGEQQPWGEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBGCZWHQTQHZDM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-amino-5-chloropyridin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)urea Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC=2C=CC3=C(CCO3)C2)C=C1)Cl LBGCZWHQTQHZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBZRSSOMKFWFDO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-amino-5-chloropyridin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)urea Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=CC=CC=3CCOC32)C=C1)Cl CBZRSSOMKFWFDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUQMIHXVQMZPPS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-amino-5-chloropyridin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-(5-chloro-2-pyridin-3-ylphenyl)urea Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=C(C=CC(=C2)Cl)C=2C=NC=CC2)C=C1)Cl IUQMIHXVQMZPPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMIFVFYPBKYWKL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-amino-5-chloropyridin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-(5-fluoro-2-pyridin-3-ylphenyl)urea Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=C(C=CC(=C2)F)C=2C=NC=CC=2)C=C1)Cl PMIFVFYPBKYWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCGOCBTZCSPUSD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-amino-5-chloropyridin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[2,3-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=C(C(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)F)C=C1)Cl HCGOCBTZCSPUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOIWVXMKNDTQAG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-amino-5-chloropyridin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[2,6-difluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=C(C(=CC=C2F)C(F)(F)F)F)C=C1)Cl AOIWVXMKNDTQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RALNZMKELHGGDF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-amino-5-chloropyridin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[2-(dimethylsulfamoyl)phenyl]urea Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=C(C=CC=C2)S(=O)(=O)N(C)C)C=C1)Cl RALNZMKELHGGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDYAZPXORZFBKR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-amino-5-chloropyridin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[2-(methylsulfamoyl)phenyl]urea Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=C(C=CC=C2)S(=O)(=O)NC)C=C1)Cl XDYAZPXORZFBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPNVWVQQIABYFQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-amino-5-chloropyridin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[2-methylsulfonyl-4-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=C(C=C(C=C2)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C)C=C1)Cl YPNVWVQQIABYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRXZIUMSGGYZQA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-amino-5-chloropyridin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[2-phenyl-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]urea Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC=2C(=NC=C(C2)C(F)(F)F)C2=CC=CC=C2)C=C1)Cl PRXZIUMSGGYZQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUGJEZVDKFUYPL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-amino-5-chloropyridin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[5-phenyl-2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]urea Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=CC(=NC=C2C2=CC=CC=C2)C(F)(F)F)C=C1)Cl KUGJEZVDKFUYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGWFVVHSRDUVPV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-amino-5-fluoropyridin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[2,3-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=C(C(=C(C=C2)C(F)(F)F)F)F)C=C1)F GGWFVVHSRDUVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APEDIAGRAWKOJU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-amino-5-fluoropyridin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[2,6-difluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=C(C(=CC=C2F)C(F)(F)F)F)C=C1)F APEDIAGRAWKOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZHMAGGJMYMCQY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-amino-5-fluoropyridin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[2-methylsulfanyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=C(C=CC(=C2)C(F)(F)F)SC)C=C1)F JZHMAGGJMYMCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSGCAFDWWQBKNP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-amino-5-fluoropyridin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[2-methylsulfinyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=C(C=CC(=C2)C(F)(F)F)S(=O)C)C=C1)F XSGCAFDWWQBKNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXADGCJULMVZEX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-amino-5-fluoropyridin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[2-methylsulfonyl-4-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=C(C=C(C=C2)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C)C=C1)F KXADGCJULMVZEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCDIDOMVCPMAHN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-amino-5-fluoropyridin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[2-methylsulfonyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1NC(=O)NC(C=N1)=CN=C1OC1=CC=C(C=2C(=NC=C(F)C=2)N)C=C1 LCDIDOMVCPMAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOFCDTVERUSMRV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-amino-5-fluoropyridin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[2-phenyl-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]urea Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC=2C(=NC=C(C2)C(F)(F)F)C2=CC=CC=C2)C=C1)F SOFCDTVERUSMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJUUXZGHNYYAHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-amino-5-fluoropyridin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[5-phenyl-2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]urea Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=CC(=NC=C2C2=CC=CC=C2)C(F)(F)F)C=C1)F CJUUXZGHNYYAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCLXCPVKHMTOFI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-aminopyridin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[2-pyridin-3-yl-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC1=NC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1OC(N=C1)=NC=C1NC(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CN=C1 YCLXCPVKHMTOFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBBCMRWBRWZZEL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-aminopyridin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[5-tert-butyl-2-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)pyrazol-3-yl]urea Chemical compound NC1=NC=CC=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=CC(=NN2C=2C=C3CCCC3=CC2)C(C)(C)C)C=C1 FBBCMRWBRWZZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZHZWTUNJIXGBP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(4-aminopyrimidin-5-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[2-pyridin-3-yl-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC1=NC=NC=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=C(C=CC(=C2)C(F)(F)F)C=2C=NC=CC=2)C=C1 GZHZWTUNJIXGBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJVRIHFEKNYPH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(4-aminopyrimidin-5-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[5-tert-butyl-2-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)pyrazol-3-yl]urea Chemical compound NC1=NC=NC=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=CC(=NN2C=2C=C3CCCC3=CC2)C(C)(C)C)C=C1 IJJVRIHFEKNYPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQDILGZYIHXFGK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[2-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-(5-chloro-2-methylsulfanylphenyl)urea Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=C(C=CC(=C2)Cl)SC)C=C1)C(F)(F)F FQDILGZYIHXFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADSWIGINAONIKL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[2-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-(5-chloro-2-methylsulfinylphenyl)urea Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=C(C=CC(=C2)Cl)S(=O)C)C=C1)C(F)(F)F ADSWIGINAONIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATWJXFMILFFKKW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[2-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-(5-chloro-2-methylsulfonylphenyl)urea Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=C(C=CC(=C2)Cl)S(=O)(=O)C)C=C1)C(F)(F)F ATWJXFMILFFKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZSBNZYETUZFQU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[2-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-(5-fluoro-2-methylsulfonylphenyl)urea Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=C(C=CC(=C2)F)S(=O)(=O)C)C=C1)C(F)(F)F YZSBNZYETUZFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRCKSNDEMJFQFD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[2-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-(5-methyl-2-methylsulfonylphenyl)urea Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=C(C=CC(=C2)C)S(=O)(=O)C)C=C1)C(F)(F)F WRCKSNDEMJFQFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOLVCPWGYWXLCT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[2-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[2-(dimethylsulfamoyl)-5-fluorophenyl]urea Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=C(C=CC(=C2)F)S(=O)(=O)N(C)C)C=C1)C(F)(F)F QOLVCPWGYWXLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYNBHIACTOPUQG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[2-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=C(C=C(C=C2)C(F)(F)F)Cl)C=C1)C(F)(F)F YYNBHIACTOPUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIADNGWPVJBUEF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[2-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=C(C=CC(=C2)C(F)(F)F)Cl)C=C1)C(F)(F)F QIADNGWPVJBUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSKUFOXAJQNBPU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[2-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=C(C=CC(=C2)C(F)(F)F)F)C=C1)C(F)(F)F WSKUFOXAJQNBPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGNQBRWCZAEONY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[2-amino-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[2-methyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=C(C=CC(=C2)C(F)(F)F)C)C=C1)C(F)(F)F UGNQBRWCZAEONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYKJMHWDIRGOG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[5-(dimethylamino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]phenoxy]pyrimidin-5-yl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound CN(C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)NC(=O)NC2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)C=C1)C DLYKJMHWDIRGOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIFOFDMKEDPFNV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(4-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-ylphenoxy)pyrimidin-5-yl]urea Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)NC(=O)NC=1C=NC(=NC1)OC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN2C1N=CC=C2 HIFOFDMKEDPFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RARNKBDZNNJBLP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(4-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-ylphenoxy)pyrimidin-5-yl]urea Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(=O)NC=1C=NC(=NC1)OC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN2C1N=CC=C2 RARNKBDZNNJBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLRIGHBDFFKZAO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(4-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-ylphenoxy)pyrimidin-5-yl]urea Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(=O)NC=1C=NC(=NC=1)OC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN2C=1N=CC=C2 FLRIGHBDFFKZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVAGRFMLHOXHKQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-methyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(4-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-ylphenoxy)pyrimidin-5-yl]urea Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(=O)NC=1C=NC(=NC=1)OC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN2C=1N=CC=C2 RVAGRFMLHOXHKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBYBOKYGNMZLGB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1N=CC=C1 VBYBOKYGNMZLGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKLDBSCLCMIJSX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-pyrazol-1-yl-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-[4-(5-pyrrolidin-1-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]urea Chemical compound N1(N=CC=C1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(=O)NC=1C=NC(=NC=1)OC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN2C=1N=C(C=C2)N1CCCC1 JKLDBSCLCMIJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZJMGXOUNCWAIF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-pyridin-3-yl-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-[4-(5-pyrrolidin-1-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-yl]urea Chemical compound N1=CC(=CC=C1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(=O)NC=1C=NC(=NC1)OC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN2C1N=C(C=C2)N2CCCC2 YZJMGXOUNCWAIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REVHJKUVBNKLDE-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(4-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-ylphenoxy)pyrimidin-5-yl]urea Chemical compound FC=1C=C(C=C(C1)C(F)(F)F)NC(=O)NC=1C=NC(=NC1)OC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN2C1N=CC=C2 REVHJKUVBNKLDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKQJIYMHUWJFIX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(4-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-ylphenoxy)pyrimidin-5-yl]urea Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)NC=1C=NC(=NC1)OC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN2C1N=CC=C2)C(F)(F)F JKQJIYMHUWJFIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMRIJLJOVVEKIC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(2-amino-5-chloropyridin-3-yl)phenoxy]pyridin-3-yl]-3-[2-pyrazol-1-yl-5-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound N1(N=CC=C1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)NC(=O)NC=1C=NC(=CC=1)OC1=CC=C(C=C1)C=1C(=NC=C(C=1)Cl)N LMRIJLJOVVEKIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HLDFCCHSOZWKAA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1F HLDFCCHSOZWKAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl carbamate Chemical class NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl QPLJYAKLSCXZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLCYMVDVOVIDBB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydrooxadiazepine Chemical compound C1CC=CONN1 GLCYMVDVOVIDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABQOPHYTASMWLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydrooxazepine Chemical compound C1CNOC=CC1 ABQOPHYTASMWLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFPKIMVCYSSDDJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydrothiazepine Chemical compound C1CNSC=CC1 IFPKIMVCYSSDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1NSC=C1 YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJUFGFXVASPYFQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SCCC2=C1 YJUFGFXVASPYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZEOXCXHDBQQAP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrothiazepine Chemical compound C1NSC=CC=C1 IZEOXCXHDBQQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBKBRSMVRPWTKS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-amino-5-chloropyridin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-amine Chemical compound NC1=NC=C(C=C1C1=CC=C(OC2=NC=C(C=N2)N)C=C1)Cl UBKBRSMVRPWTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPDKTXFESHRRDW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]pyrimidin-5-amine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C(C=C1)=CC=C1OC1=NC=C(N)C=N1 BPDKTXFESHRRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFQXUOVFKVLLSG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(5-pyrrolidin-1-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)phenoxy]pyrimidin-5-amine Chemical compound N1=CC(N)=CN=C1OC1=CC=C(C2=C3N=C(C=CN3N=C2)N2CCCC2)C=C1 DFQXUOVFKVLLSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrazin-2-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC=1N=CC(=NC=1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZDVFXUBTKPFSG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Br PZDVFXUBTKPFSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- VLUQHVNLXBAREY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrazol-1-yl-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1N=CC=C1 VLUQHVNLXBAREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMJRNKHNVRWDBU-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-yl-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CN=C1 JMJRNKHNVRWDBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOLMDIXLULGTBD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-oxazine Chemical compound C1CC=CON1 BOLMDIXLULGTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical compound C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2CCCSC2=C1 WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAEWBFAYJAWHJG-UHFFFAOYSA-N 3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-n,n,2-trimethylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZAEWBFAYJAWHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYSBSUPWYUVHKG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-chloropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1=C(Cl)C=CN2N=CC(Br)=C21 IYSBSUPWYUVHKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKUYIIAOGMJSFR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-pyrrolidin-1-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N=1C2=C(Br)C=NN2C=CC=1N1CCCC1 XKUYIIAOGMJSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006027 3-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BICZJRAGTCRORZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(O)C=C1 BICZJRAGTCRORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHFINSWGYAZBOZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=CC=C1C=O AHFINSWGYAZBOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QTQGHKVYLQBJLO-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonate;(4-methyl-1-oxo-1-phenylmethoxypentan-2-yl)azanium Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC(C)CC(N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QTQGHKVYLQBJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGBFEFJZYZDLSZ-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethoxy-2,3-dimethyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC2=C1C(=O)C(C)C2C FGBFEFJZYZDLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIFAONYUCDAVGA-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NC=C1Br IIFAONYUCDAVGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEPRLWNMBTYGGD-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1=C(Cl)C=CN2N=CC=C21 WEPRLWNMBTYGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IQDQZUQRJOHGDM-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]pyrimidine Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=NC(=NC1)OC1=CC=C(C=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C IQDQZUQRJOHGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N Amitriptyline hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUROWLHVMWIFRJ-UHFFFAOYSA-N CC1(C(=NCC1)C(C)C)C Chemical compound CC1(C(=NCC1)C(C)C)C ZUROWLHVMWIFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DRSFVGQMPYTGJY-GNSLJVCWSA-N Deprodone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DRSFVGQMPYTGJY-GNSLJVCWSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N Difluprednate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N 0.000 description 1
- NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N Dihydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C=NCNC2=C1 NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N Flecainide Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C(=O)NCC2NCCCC2)=C1 DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALIVXCSEERJYHU-UHFFFAOYSA-N Flurbiprofen axetil Chemical compound FC1=CC(C(C)C(=O)OC(OC(C)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ALIVXCSEERJYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N Fluvoxamine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N Halopredone acetate Chemical compound C1([C@H](F)C2)=CC(=O)C(Br)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102100035108 High affinity nerve growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710091869 High affinity nerve growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACEWLPOYLGNNHV-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen piconol Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C)C(=O)OCC1=CC=CC=N1 ACEWLPOYLGNNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- XNCDYJFPRPDERF-PBCQUBLHSA-N Milnacipran hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1C[NH3+] XNCDYJFPRPDERF-PBCQUBLHSA-N 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 description 1
- GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-propanamine hydrochloride (1:1) Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101150117329 NTRK3 gene Proteins 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007339 Nerve Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029268 Neurotrophin-3 Human genes 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- SHAYBENGXDALFF-UHFFFAOYSA-N Nortriptyline hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2C(=CCC[NH2+]C)C2=CC=CC=C21 SHAYBENGXDALFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150056950 Ntrk2 gene Proteins 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMXXHTVHHLNRO-KAJVQRHHSA-N Prednisolone tebutate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC(C)(C)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O HUMXXHTVHHLNRO-KAJVQRHHSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HMHVCUVYZFYAJI-UHFFFAOYSA-N Sultiame Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1S(=O)(=O)CCCC1 HMHVCUVYZFYAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 102000005937 Tropomyosin Human genes 0.000 description 1
- 108010030743 Tropomyosin Proteins 0.000 description 1
- JDLSRXWHEBFHNC-UHFFFAOYSA-N Ufenamate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JDLSRXWHEBFHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000011856 Utrophin Human genes 0.000 description 1
- 108010075653 Utrophin Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(C)=O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N 0.000 description 1
- FBRAWBYQGRLCEK-UHFFFAOYSA-N [17-(2-chloroacetyl)-9-fluoro-10,13,16-trimethyl-3,11-dioxo-7,8,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2(F)C1C1CC(C)C(C(=O)CCl)(OC(=O)CCC)C1(C)CC2=O FBRAWBYQGRLCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAJMJYPAJNLKIS-UHFFFAOYSA-N [5-(4-bromophenyl)furan-2-yl]methanamine Chemical compound O1C(CN)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 XAJMJYPAJNLKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960004229 alclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- DJHCCTTVDRAMEH-DUUJBDRPSA-N alclometasone dipropionate Chemical compound C([C@H]1Cl)C2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DJHCCTTVDRAMEH-DUUJBDRPSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001280 amantadine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- QZNJPJDUBTYMRS-UHFFFAOYSA-M amfenac sodium hydrate Chemical compound O.[Na+].NC1=C(CC([O-])=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 QZNJPJDUBTYMRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- 229960005119 amitriptyline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N aprindine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1N(CCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004957 aprindine Drugs 0.000 description 1
- 125000001124 arachidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- JEZSGMOMUOMZKR-UHFFFAOYSA-L azane dichloroiron Chemical compound [Fe+2].[Cl-].N.[Cl-] JEZSGMOMUOMZKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229960000962 bufexamac Drugs 0.000 description 1
- MXJWRABVEGLYDG-UHFFFAOYSA-N bufexamac Chemical compound CCCCOC1=CC=C(CC(=O)NO)C=C1 MXJWRABVEGLYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 229960005465 clobetasone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001564 clomipramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N cortisol phosphate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N cyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1 LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTJTTCOVDDHER-UHFFFAOYSA-N cyclononane Chemical compound C1CCCCCCCC1 GPTJTTCOVDDHER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003710 dantrolene sodium Drugs 0.000 description 1
- LTWQNYPDAUSXBC-CDJGKPBYSA-L dantrolene sodium hemiheptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N\N1C(=O)[N-]C(=O)C1.C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N\N1C(=O)[N-]C(=O)C1 LTWQNYPDAUSXBC-CDJGKPBYSA-L 0.000 description 1
- 229960001145 deflazacort Drugs 0.000 description 1
- FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N deflazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960003657 dexamethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 229960004875 difluprednate Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- JGKVKXPDDVRUKC-UHFFFAOYSA-N dimethothiazine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=C(S(=O)(=O)N(C)C)C=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 JGKVKXPDDVRUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N disopyramide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C(N)=O)(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001066 disopyramide Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960004585 etidronic acid Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000449 flecainide Drugs 0.000 description 1
- SYWHXTATXSMDSB-GSLJADNHSA-N fludrocortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SYWHXTATXSMDSB-GSLJADNHSA-N 0.000 description 1
- 229940042902 flumethasone pivalate Drugs 0.000 description 1
- JWRMHDSINXPDHB-OJAGFMMFSA-N flumethasone pivalate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)C(C)(C)C)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O JWRMHDSINXPDHB-OJAGFMMFSA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960003336 fluorocortisol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000389 fluoxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005941 flurbiprofen axetil Drugs 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 229960002107 fluvoxamine maleate Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229950004611 halopredone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N hydrindane Chemical compound C1CCCC2CCCC21 BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004204 hydrocortisone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960001401 hydrocortisone sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229950005954 ibuprofen piconol Drugs 0.000 description 1
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002102 imipramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000012155 injection solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PVFSDGKDKFSOTB-UHFFFAOYSA-K iron(3+);triacetate Chemical compound [Fe+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O PVFSDGKDKFSOTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LGYTZKPVOAIUKX-UHFFFAOYSA-N kebuzone Chemical compound O=C1C(CCC(=O)C)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 LGYTZKPVOAIUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000194 kebuzone Drugs 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZIQPOLMDPIQM-UHFFFAOYSA-N lofepramine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CCCN(C)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZWZIQPOLMDPIQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001370 lofepramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- WORCCYVLMMTGFR-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium Chemical compound [Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 WORCCYVLMMTGFR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940103185 mefenamate Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960000967 memantine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N memantine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N methane;rhodium Chemical compound C.[Rh] RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCPHGZWGGANCAY-UHFFFAOYSA-N methane;ruthenium Chemical compound C.[Ru] NCPHGZWGGANCAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N methylprednisolone acetate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(C)=O)CC[C@H]21 PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N 0.000 description 1
- 229960000334 methylprednisolone sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 229960000638 milnacipran hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N minodronic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=CN=C21 VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011129 minodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VGJDSNZOPPZCTB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(4-nitrophenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VGJDSNZOPPZCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003039 nortriptyline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- OTLYTKRAADUASA-UHFFFAOYSA-N oxadiazepane Chemical compound C1CCONNC1 OTLYTKRAADUASA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCRJTRCPEJKXLR-UHFFFAOYSA-N oxadiazinane Chemical compound C1CNNOC1 XCRJTRCPEJKXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N oxazepane Chemical compound C1CCNOCC1 AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N palladium;tritert-butylphosphane Chemical compound [Pd].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005183 paroxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N pentalene Chemical compound C1=CC2=CC=CC2=C1 GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N phthalane Chemical compound C1=CC=C2COCC2=C1 SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N prednisolone phosphate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960002943 prednisolone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960002176 prednisolone sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- FKKAEMQFOIDZNY-CODXZCKSSA-M prednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FKKAEMQFOIDZNY-CODXZCKSSA-M 0.000 description 1
- 229960004259 prednisolone tebutate Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000825 proglumetacin Drugs 0.000 description 1
- MKFWBVKQDGNXDW-SPIKMXEPSA-N proglumetacin dimaleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)N(CCC)CCC)CCC(=O)OCCCN(CC1)CCN1CCOC(=O)CC(C1=CC(OC)=CC=C11)=C(C)N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MKFWBVKQDGNXDW-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N propafenone Chemical compound CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000203 propafenone Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229940032712 succinylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229940120904 succinylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002573 sultiame Drugs 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000029305 taxis Effects 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQCZROILFZKAT-UHFFFAOYSA-N tetracarbon dioxide Chemical group O=C=C=C=C=O QIQCZROILFZKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHVCOYGKHDJPBZ-WDCZJNDASA-N tetrahydrooxazine Chemical compound OC[C@H]1ONC[C@@H](O)[C@@H]1O KHVCOYGKHDJPBZ-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVQOEGVBMRCMFR-UHFFFAOYSA-N thiadiazinane Chemical compound C1CNNSC1 TVQOEGVBMRCMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGAZQSBUJDVGIX-UHFFFAOYSA-N thiazepane Chemical compound C1CCNSCC1 PGAZQSBUJDVGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 description 1
- GUHPRPJDBZHYCJ-UHFFFAOYSA-N tiaprofenic acid Chemical compound S1C(C(C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012974 tin catalyst Substances 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- OHHDIOKRWWOXMT-UHFFFAOYSA-N trazodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 OHHDIOKRWWOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002301 trazodone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940126307 triamcinolone acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- WIOADUFWOUUQCV-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphanium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WIOADUFWOUUQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010121 ufenamate Drugs 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPSYABRBFXYIB-PWXDFCLTSA-M vecuronium bromide Chemical compound [Br-].N1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 VEPSYABRBFXYIB-PWXDFCLTSA-M 0.000 description 1
- 229960004298 vecuronium bromide Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- QYRYFNHXARDNFZ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 QYRYFNHXARDNFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002416 venlafaxine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229950004227 zaltoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 1
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению общей формулы (I), в которой цикл Cyпредставляет собой фенил, циклогексил, пиридинил, пиразолил, триазолил, тиенил, тетрагидрофуранил; цикл Cyпредставляет собой пиридиновый цикл, пиримидиновый цикл, пиразолопиримидиновый цикл, имидазопиридиновый цикл, имидазопиридиновый цикл, пирролопиридиновый цикл, имидазопиразиновый цикл или пиразолопиридиновый цикл; Rпредставляет собой галоген; C-алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (i) галогена и (ii) гидроксигруппы или Салкинильной группы; фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами Rили инданил; 5-6-членный моноциклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами Rили дигидробензофуран; -S(O)-R; -SONRR; -OR; Rпредставляет собой галоген; цианогруппу; или C-алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (i) галогена, (ii) гидроксигруппы и (iii) оксогруппы; когда присутствуют две группы R, группы Rнезависимо могут быть одинаковыми или различными; R, R, R, Rили Rсоответственно и независимо представляют собой (1) атом водорода или (2) C-алкильную группу, необязательно замещенную (ii) гидроксигруппой; Rпредставляет собой галоген; C-алкильную группу, необязательно замещенную (i) галогеном или (ii) гидроксигруппой; C-циклоалкильную группу; C-алкоксигруппу; -NRR; пирролидинил, азетидинил; или -O-(оксетанил); Rи Rсоответственно и независимо представляют собой атом водорода или C-алкильную группу, необязательно замещенную (ii) гидроксигруппой; Aи Aсоответственно и независимо представляют собой =CR- или =N-; A, A, Aи Aсоответственно и независимо представляют собой =CR-; Rи Rсоответственно и независимо представляют собой атом водорода; m1 представляет собой целое число от 0 до 2; p представляет собой целое число от 0 до 4; q представляет собой целое число от 0 до 2; r представляет 0; при условии, что когда p, q и r соответственно представляют собой целое число 2 или более, группы R, Rи Rсоответственно и независимо могут являться одинаковыми или различными, или к его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении Trk на основе соединения формулы (I). Технический результат: получены новые соединения, которые могут найти свое применение в медицине для лечения боли или рака. 7 и 11 з.п. ф-лы, 8 табл., 23 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к ингибирующему Trk соединению или его соли и к лекарственному средство, содержащему их в качестве активного ингредиента. Более конкретно, настоящее изобретение относится к ингибирующему Trk соединению, представленному общей формулой (I):
где все символы имеют те же значения, как описано ниже в настоящем документе, и его соли, его N-оксиду, его сольвату или его пролекарственному средству (далее в настоящем документе, обозначаемому как "соединение по настоящему изобретению") и к лекарственному средству, содержащему их в качестве активного ингредиента.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Семейство тропомиозин-рецепторной киназы (далее в настоящем документе сокращаемое как "Trk") классифицируют как рецепторные тирозинкиназы, и оно включает TrkA, который представляет собой высокоаффинный рецептор фактора роста нервов (далее в настоящем документе сокращаемого как NGF), TrkB, который представляет собой высокоаффинный рецептор нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) и нейротрофина (далее в настоящем документе сокращаемого как NT)-4/5, и TrkC, который представляет собой высокоаффинный рецептор NT-3. Все Trk-рецепторы высокоэкспрессированы в нервных тканях и вовлечены в дифференцировку и поддержание функций нервных клеток (см. непатентный документ 1). В то же время известно, что активация TrkA в периферических нервах посредством NGF инициирует гипералгезию (см. непатентный документ 2) и на основе результатов клинических и неклинических тестов с использованием антител к NGF и результатов неклинических тестов с использованием низкомолекулярных ингибиторов Trk предоставлены данные о вовлеченности TrkA в ноцицептивную боль при остеоартрите, хроническую боль в пояснице, ревматоидный артрит, перелом кости, интерстициальный цистит и хронический панкреатит, нейропатическую боль, а также боль при злокачественных опухолях с комбинацией любых типов боли, описанных выше (см. непатентные документы 3-10). Кроме того, Trk-рецепторы экспрессированы на злокачественных клетках, таких как клетки нейробластомы, рака предстательной железы и рака поджелудочной железы, воспалительных клетках, таких как тучные клетки и эозинофилы, иммунокомпетентных клетках, таких как T-клетки и B-клетки, и кератиноцитах и описано, что они потенциально вовлечены в пролиферацию, миграцию и метастазирование злокачественных клеток, в воспалительные заболевания, такие как язвенный колит и болезнь Крона, аллергические заболевания, такие как астма, ринит и атопический дерматит, и другие заболевания, такие как псориаз (см. непатентные документы 11-15). Таким образом, соединения с ингибирующей Trk активностью можно применять для терапии ноцицептивной боли, нейропатической боли и боли с комбинацией любых типов боли, злокачественных опухолей, воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний и псориаза.
Таким образом, полагают, что разработка ингибирующих Trk средств может обеспечить новые типы профилактических и/или терапевтических средств для лечения боли и т.п.
В то же время в патентном документе 1 описан способ лечения или профилактики заболевания у человека или другого млекопитающего, обусловленного тирозинкиназой, включающий введение нуждающемуся в этом человеку или другому млекопитающему соединения приведенной ниже формулы (Ia), его соли, его изомера или пролекарственного средства.
Общая формула (Ia) представляет собой следующее:
где Aa выбран из группы, состоящей указанных ниже (i)-(iii) и т.п.;
(i) фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Ra1, ORa1, галогена и т.п.;
(ii) нафтил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Ra1, ORa1, галогена и т.п.;
(iii) 5-6-членная моноциклическая гетероарильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Ra1, ORa1, галогена и т.п. и с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из O, N и S;
Ba выбран из группы, состоящей из указанных ниже (i)-(iii) и т.п.;
(i) фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -La-Ma, неразветвленного или разветвленного C1-C5-алкила, галогена и т.п.;
(ii) нафтил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -La-Ma, неразветвленного или разветвленного C1-C5-алкила, галогена и т.п.;
(iii) 5-6-членная моноциклическая гетероарильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -La-Ma, неразветвленного или разветвленного C1-C5-алкила, галогена и т.п. и с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из O, N и S;
La выбран из группы, состоящей из -(CH2)ma-O-(CH2)la-, -(CH2)ma-C(O)-(CH2)la- и т.п., где переменные ma и la представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0-4;
Ma выбран из группы, состоящей из указанных ниже (i)-(iii) и т.п.;
(i) фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Ra1, ORa1, галогена и т.п.;
(ii) нафтил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Ra1, ORa1, галогена и т.п.;
(iii) 5-6-членная моноциклическая гетероарильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Ra1, ORa1, галогена и т.п. и с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из O, N и S;
где Ra1 независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) C1-C6-алкила, (c) фенила, (d) 5-6-членного моноциклического гетероарила или 8-10-членного бициклического гетероарила с 1-4 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из O, N и S, (e) C1-C3-алкилфенила и (f) алкилгетероарила с 1-4 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из O, N и S; Ra1, когда он не является водородом, необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из неразветвленного, разветвленного или циклического C1-C5-алкила, C1-C3-алкокси, -гидрокси, -амино, C1-C3-алкиламино, C2-C6-диалкиламино, галогена, циано и нитро; и определения групп частично упрощены.
В патентном документе 1 описано, что описываемое в нем соединение ингибирует KDR и, таким образом, его используют в способе лечения заболеваний, опосредуемых у человека или другого млекопитающего индуцируемыми VEGF путями передачи сигнала, в частности ретинопатии или ретинопатии недоношенных. Однако не сделано описания или предположения, что описываемое в нем соединение обладает ингибирующей Trk активностью, и в патентном документе 1 соединение по настоящему изобретению конкретно не описано.
В патентном документе 2 описано, что соединение, представленное общей формулой (Ib):
где:
Yb представляет собой N или CH;
Lb1 представляет собой связь, -O-, -S-, -SO-, -SO2- или т.п.;
Lb2 представляет собой связь, -NHC(O)NH-, -NHC(O)- или т.п.;
Rb1 представляет собой (i) Rb5 или (ii) C1-C6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами, Rb5 или т.п.;
Rb2 представляет собой (i) C1-C6-алкил или (ii) арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими галогенами, Rb9, ORb9, SRb9, N(Rb9)2, C(O)Rb9 или т.п.;
Rb3 представляет собой водород, галоген, C1-C6-алкил или т.п.;
Rb5 представляет собой циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими галогенами, ORb6, N(Rb6)2, Rb7, ORb7 или т.п.;
Rb7 представляет собой циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими галогенами, гидрокси, N(Rb6)2 или т.п.; и
каждый Rb6 независимо представляет собой водород или C1-C4-алкил (определения групп частично упрощены), его таутомер, энантиомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, комплекс или пролекарственное средство действуют в качестве эндогенного активатора утрофина. Однако не сделано описания или предположения, что соединения обладают ингибирующей Trk активностью. Кроме того, в патентном документе 2 соединение по настоящему изобретению конкретно не описано.
Кроме того, в патентном документе 3 описано, что соединение, представленное общей формулой (Ic):
где:
каждый из Ac и Cc независимо выбран из группы, состоящей из арила и гетероарила, которые оба необязательно могут быть замещенными;
Bc выбран из группы, состоящей из -N(H)C(O)N(H)- и -N(H)C(O)N(H)CH2-;
каждый из Xc1-Xc4 выбран из группы, состоящей из C(Rc2) и N, и по меньшей мере один из Xc1-Xc4 представляет собой N;
Xc5 представляет собой C(Rc3)(Rc4), N(Rc3), O или S(O)mc; и
Rc1 выбран из группы, состоящей из гетероарила и гетероциклоалкила, которые оба могут быть необязательно замещенными (определения групп частично упрощены), его соль или сложный эфир или пролекарственное средство обладают ингибирующей B-Raf активностью. Однако не сделано описания или предположения, что соединения обладают ингибирующей Trk активностью. Кроме того, в патентном документе 3 соединение по настоящему изобретению конкретно не описано.
Ни одно из ингибирующих Trk соединений, которые известны к настоящему времени, не обладает химической структурой характеризуемой структурой "карбамидная группа-цикл-O-цикл-цикл", как соединения по настоящему изобретению.
Патентный документ 1: WO 2003/068228
Патентный документ 2: WO 2010/057833
Патентный документ 3: WO 2007/076473
Непатентный документ 1: Annual Review of Biochemistry, 72, 609-642, 2003
Непатентный документ 2: Trends in Pharmacological Sciences, 27, 85-91, 2006
Непатентный документ 3: New England Journal of Medicine, 363, 1521-1531, 2010
Непатентный документ 4: Pain, 152, 2248-2258, 2011
Непатентный документ 5: Journal of Urology, 185, 1716-1721, 2011
Непатентный документ 6: Pain, 116, 8-16, 2005
Непатентный документ 7: Bone, 48, 389-398, 2011
Непатентный документ 8: Molecular Pain, 6, 87, 2010
Непатентный документ 9: Journal of Pharmacological and Experimental Therapeutics, 322, 282-287, 2007
Непатентный документ 10: Gastroenterology, 141, 370-377, 2011
Непатентный документ 11: Expert Opinion Therapeutic Patents, 19, 305-319, 2009
Непатентный документ 12: Gut, 46, 670-679, 2000
Непатентный документ 13: Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology, 10, 8-13, 2010
Непатентный документ 14: Inflammation and Allergy Drug Targets, 9, 173-180, 2010
Непатентный документ 15: Journal of Investigative Dermatology, 126, 1719-1727, 2006
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью настоящего изобретения является получение соединения с селективной ингибирующей Trk активностью и выявление пригодности соединения в качестве профилактического и/или терапевтического средства при различных заболеваниях, как правило, включающих боль.
Авторы настоящего изобретения для поиска соединений с селективной ингибирующей Trk активностью и способных быть профилактическими и/или терапевтическими средствами при различных заболеваниях, как правило, включающих боль, провели всесторонние исследования и в результате выявили, что соединения, представленные приведенной ниже общей формулой (I) обладают ингибирующим Trk действием, обладают превосходной селективностью в отношении киназ и могут целенаправленно ингибировать сосудистую гиперпроницаемость под действием NGF, таким образом, осуществляя настоящее изобретение.
Таким образом, настоящее изобретение относится к следующему:
[1] Соединение, представленное общей формулой (I):
соединение, представленное общей формулой (I):
где:
цикл Cy1 представляет собой C3-10-моноциклический углеродный цикл или бициклический углеродный цикл или 4-10-членный моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл;
цикл Cy2 представляет собой 4-10-членный моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл, исключая гетероциклическую 1,3-тиазол-5-ильную группу;
R1 представляет собой:
(1) галоген;
(2) C1-6-алкильную группу, C2-6-алкенильную группу или C2-6-алкинильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из (i) галогена и (ii) гидроксигруппы;
(3) C5-6-моноциклический углеродный цикл, необязательно замещенный одной или двумя группами R5;
(4) 5-6-членный моноциклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами R5;
(5) -S(O)m1-R6;
(6) -SO2NR7R8;
(7) -C(O)OR9;
(8) -NR10C(O)R11;
(9) -C(O)NR12R13;
(10) -OR14;
(11) -NR15R16;
(12) цианогруппу или
(13) нитрогруппу;
R5 представляет собой:
(1) галоген;
(2) -S(O)m2-R17;
(3) -SO2NR18R19;
(4) -C(O)OR20;
(5) -NR21C(O)R22;
(6) -C(O)NR23R24;
(7) -OR25;
(8) -NR26R27;
(9) цианогруппу;
(10) нитрогруппу или
(11) C1-3-алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из (i) галогена, (ii) гидроксигруппы и (iii) оксогруппы;
когда представлены две группы R5, группы R5 независимо могут быть одинаковыми или различными;
когда дополнительно две группы R5 соответственно и независимо представляют собой C1-3-алкильную группу или гидроксигруппу, и группы R5 связаны с атомами углерода, расположенными рядом друг с другом на C5-6-моноциклическом углеродном цикле или 5-6-членном моноциклическом гетероцикле, группы R5 вместе могут формировать цикл;
R6-R27 соответственно и независимо представляют собой (1) атом водорода или (2) C1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (i) галогеном или (ii) гидроксигруппой;
когда R18 и R19 соответственно и независимо представляют собой C1-6-алкильную группу, группы R18 и R19 вместе могут формировать цикл;
R2 представляет собой:
(1) галоген;
(2) C1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (i) галогеном или (ii) гидроксигруппой;
(3) C3-6-циклоалкильную группу, необязательно замещенную (i) галогеном или (ii) гидроксигруппой;
(4) C1-6-алкоксигруппу, необязательно замещенную галогеном;
(5) -NR28R29;
(6) 3-7-членный моноциклический гетероцикл или
(7) -O-(3-7-членный моноциклический гетероцикл);
R28 и R29 соответственно и независимо представляют собой (1) атом водорода или (2) C1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (i) галогеном или (ii) гидроксигруппой;
A1 и A2 соответственно и независимо представляют собой =CR3- или =N-;
A3, A4, A5 и A6 соответственно и независимо представляют собой =CR4- или =N-;
R3 и R4 соответственно и независимо представляют собой атом водорода или галоген;
m1 представляет собой целое число от 0 до 2;
m2 представляет собой целое число от 0 до 2;
p представляет собой целое число от 0 до 7;
q представляет собой целое число от 0 до 7;
r представляет собой целое число от 0 до 2;
при условии, что, когда p, q и r соответственно представляют собой целое число 2 или более, группы R1, R2 и R3 соответственно и независимо могут являться одинаковыми или различными, его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство;
[2] соединение по указанному выше [1], где цикл Cy2 представляет собой 5-10-членный моноциклический ароматический гетероцикл или бициклический ароматический гетероцикл, исключая гетероциклическую 1,3-тиазол-5-ильную группу;
[3] соединение по указанным выше [1] или [2], где цикл Cy2 представляет собой пиридиновый цикл, пиримидиновый цикл, пиразолопиримидиновый цикл, имидазопиридазиновый цикл, имидазопиридиновый цикл, пирролопиридиновый цикл, имидазопиразиновый цикл или пиразолопиридиновый цикл;
[4] соединение по любому из указанных выше [1]-[3], где один из A1 и A2 представляет собой =N- и другой представляет собой =CH- или оба представляют собой =N- и A3, A4, A5 и A6 представляют собой =CH-;
[5] соединение по указанному выше [1], где общая формула (I) представлена общей формулой (I-i) или общей формулой (I-ii):
где R2-имеет то же значение, что и R2; q-a представляет собой целое число от 0 до 3; t представляет собой целое число от 0 до 4; а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в приведенном выше [1], при условии, что, когда q-a и t представляют собой целое число 2 или более, группы R2-a и R4 соответственно и независимо могут являться одинаковыми или различными;
[6] соединение по указанному выше [5], где R2-a представляет собой 3-7-членный моноциклический гетероцикл;
[7] соединение по указанному выше [1], где общая формула (I) представлена общей формулой (I-iii) или общей формулой (I-iv):
где R2-b имеет то же значение, что и R2; q-b представляет собой целое число от 0 до 4; а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в приведенных выше [1] и [5], при условии, что, когда q-b представляет собой целое число 2 или более, группы R2-b соответственно и независимо могут являться одинаковыми или различными;
[8] соединение по указанному выше [7], где R2-b представляет собой 3-7-членный моноциклический гетероцикл;
[9] соединение по любому из указанных выше [1]-[8], где цикл Cy1 представляет собой бензольный цикл или 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл;
[10] соединение по указанному выше [9], где цикл Cy1 представляет собой бензольный цикл, пиридиновый цикл или пиразольный цикл;
[11] фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение, представленное общей формулой (I) по указанному выше [1], его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство;
[12] композиция по указанному выше [11], которая представляет собой ингибитор Trk;
[13] композиция по указанному выше [11], которая представляет собой профилактическое и/или терапевтическое средство для связанного с Trk заболевания;
[14] композиция по указанному выше [13], где связанное с Trk заболевание представляет собой боль, зуд, дисфункцию нижних мочевыводящих путей, астму, аллергический ринит, воспалительное заболевание кишечника или болезнь Чагаса;
[15] композиция по указанному выше [14], где боль представляет собой боль при остеоартрите, боль при злокачественных опухолях, хроническую боль в пояснице, боль в пояснице при остеопорозе, боль при переломе кости, боль при ревматоидном артрите, нейропатическую боль, постгерпетическую боль, боль при диабетической нейропатии, фибромиалгию, боль при панкреатите, боль при интерстициальном цистите, боль при эндометриозе, боль при синдроме раздраженного кишечника, мигрень, послеоперационную боль или боль при пульпите;
[16] лекарственное средство, которое является комбинацией соединения, представленного общей формулой (I) по указанному выше [1], его соли, его N-оксида, его сольвата или его пролекарственного средства и по меньшей мере одного, выбранного из ацетаминофена, нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, опиоида, антидепрессанта, противоэпилептического средства, антагониста N-метил-D-аспартата, миорелаксанта, противоаритмического средства, стероида и бисфосфоната;
[17] способ профилактики и/или лечения связанного с Trk заболевания, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I) по указанному выше [1], его соли, его N-оксида, его сольвата или его пролекарственного средства;
[18] соединение, представленное общей формулой (I) по указанному выше [1], его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство для профилактики и/или лечения связанного с Trk заболевания;
[19] способ ингибирования Trk, включающий введение пациенту, эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I) по указанному выше [1], его соли, его N-оксида, его сольвата или его пролекарственного средства;
[20] применение соединения, представленного общей формулой (I) по указанному выше [1], его соли, его N-оксида, его сольвата или его пролекарственного средства для производства профилактического и/или терапевтического средства для связанного с Trk заболевания;
[21] соединение по любому из указанных выше [1]-[5], представляющее собой:
(1) 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид,
(2) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид,
(3) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(5-(трифторметил)-2-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)карбамид,
(4) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)карбамид,
(5) 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил-3-(6-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиридин-3-ил)карбамид,
(6) 1-(2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил-3-(6-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиридин-3-ил)карбамид,
(7) 1-(6-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиридин-3-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид,
(8) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид,
(9) 1-(2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид,
(10) 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид,
(11) 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид,
(12) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)карбамид,
(13) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)карбамид,
(14) 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-{5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид,
(15) 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид,
(16) 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид,
(17) 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид,
(18) 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{5-хлор-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид,
(19) 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2,4-бис(трифторметил)фенил]карбамид,
(20) 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид,
(21) 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид,
(22) 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид,
(23) 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид или
(24) 2-{[(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамоил]амино}-N,N-диметил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид;
[22] соединение по любому из указанных выше [1]-[4] и указанному выше [7], представляющее собой:
(1) 1-(2-(4-(5-(азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид,
(2) 1-(2-(4-(5-(азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид,
(3) 1-(2-(4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид,
(4) 1-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид,
(5) 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид,
(6) 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид,
(7) 1-{2-[4-(5-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид,
(8) 1-(2-{4-[5-(этиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид,
(9) 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид,
(10) 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид или
(11) 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид;
[23] промышленное изделие, содержащее (1) фармацевтическую композицию, содержащую соединение, представленное общей формулой (I) по указанному выше [1], его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство, (2) контейнер и (3) инструкцию, описание, вкладыш в упаковку или товарную этикетку, обозначающие, что композицию можно использовать для профилактики и/или лечения связанного с Trk заболевания;
[24] промышленное изделие по указанному выше [23], где связанное с Trk заболевание представляет собой боль;
[25] промышленное изделие, содержащее (1) фармацевтическую композицию, содержащую соединение, представленное общей формулой (I) по указанному выше [1], его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство, (2) контейнер и (3) инструкцию, описание, вкладыш в упаковку или товарную этикетку, обозначающие, что композицию можно использовать для профилактики и/или лечения связанного с Trk заболевания в комбинации с ацетаминофеном, нестероидным противовоспалительным лекарственным средством, опиоидом, антидепрессантом, противоэпилептическим средством, антагонистом N-метил-D-аспартата, миорелаксантом, противоаритмическим средством, стероидом и/или бисфосфонатом;
[26] промышленное изделие по указанному выше [25], где связанное с Trk заболевание представляет собой боль;
[27] промышленное изделие, содержащее (1) фармацевтическую композицию в форме комбинаторного лекарственного средства, содержащего соединение, представленное общей формулой (I) по указанному выше [1], его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство, и ацетаминофен, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, опиоид, антидепрессант, противоэпилептическое средство, антагонист N-метил-D-аспартата, миорелаксант, противоаритмическое средство, стероид и/или бисфосфонат, (2) контейнер и (3) инструкцию, описание, вкладыш в упаковку или товарную этикетку, обозначающие, что композицию можно использовать для профилактики и/или лечения связанного с Trk заболевания; и
[28] промышленное изделие по указанному выше [27], где связанное с Trk заболевание представляет собой боль;
Эффект изобретения
Соединение по настоящему изобретению обладает ингибирующей Trk активностью и превосходной селективностью в отношении киназ. Кроме того, соединение по настоящему изобретению целенаправленно ингибирует сосудистую гиперпроницаемость под действием NGF. Таким образом, соединение по настоящему изобретению может представлять собой профилактическое и/или терапевтическое средство при связанных с Trk заболеваниях, таких как боль, зуд, дисфункция нижних мочевыводящих путей, астма, аллергический ринит, воспалительное заболевание кишечника или болезнь Чагаса.
ЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее в настоящем изобретении конкретно описано настоящее изобретение.
По настоящему изобретению "C3-10-моноциклический углеродный цикл или бициклический углеродный цикл" может включать, например, циклы циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, циклооктадиен, бензол, пентален, пергидропентален, азулен, пергидроазулен, инден, пергидроинден, индан, нафталин, дигидронафталин, тетрагидронафталин и пергидронафталин.
По настоящему изобретению "4-10-членный моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл" в цикле Cy1 может включать, например, циклы окситан, азетидин, пирролидин, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиперидин, пиперазин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиопиран, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, индазол, хинолин, изохинолин, хинолидин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, бензодиоксол, бензоксатиол, хромен, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, пергидроизобензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензимидазол, пергидробензимидазол, диоксолан, диоксан, диоксаиндан, бензодиоксан, тиохроман, дигидробензодиоксин, дигидробензоксатиин, хроман, пиразолопиримидин, имидазопиридазин, имидазопиридин, пирролопиридин, имидазопиразин, пиразолопиридин, пиразолопиримидин, имидазопиридин и триазолопиридин.
По настоящему изобретению "4-10-членный моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл, исключая гетероциклическую 1,3-тиазол-5-ильную группу" в цикле Cy2 имеет то же значение, что и "4-10-членный моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл" в цикле Cy1, как описано выше, исключая гетероциклическую 1,3-тиазол-5-ильную группу.
По настоящему изобретению соединение, где цикл Cy2 представляет собой "4-10-членный моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл, исключая гетероциклическую 1,3-тиазол-5-ильную группу", соответствует соединению общей формулы (I), исключая соединение следующей общей формулы (I'):
где q' представляет собой целое число от 0 до 2, а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в приведенном выше [1], при условии, что, когда q' представляет собой 2, группы R2 соответственно и независимо могут являться одинаковыми или различными.
По настоящему изобретению "галоген" может включать фтор, хлор, бром и йод.
По настоящему изобретению "C1-6-алкильная группа" может включать, например, группы метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1-метил-1-этилпропил, 2-метил-2-этилпропил, 1-этилбутил, 2-этилбутил и 1,1-диметилпентил.
По настоящему изобретению "C2-6-алкенильн группа" может включать, например, группы винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 3-метил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гексенил.
По настоящему изобретению "C2-6-алкинильная группа" может включать, например, группы этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 3-метил-1-бутинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил.
По настоящему изобретению "C5-6-моноциклический углеродный цикл" может включать, например, циклы циклопентан, циклогексан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен и бензол.
По настоящему изобретению "5-6-членный моноциклический гетероцикл" может включать, например, циклы пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиперидин, пиперазин, пиразин, пиримидин, пиридазин, фуран, пиран, тиофен, тиопиран, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, морфолин, тиоморфолин и оксатиан.
По настоящему изобретению "C1-3-алкильная группа" включает группы метил, этил, н-пропил и изопропил.
По настоящему изобретению "C3-6-циклоалкильная группа" включает группы циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
По настоящему изобретению "C1-6-алкоксигруппа" может включать, например, группы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, 1-метилпропокси, трет-бутокси, изобутокси, пентилокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 2,2-диметилпропокси, гексилокси, 1-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 4-метилпентилокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 1-метил-1-этилпропокси, 1-метил-2-этилпропокси, 1,2-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1-этил-2-метилпропокси, 2-этил-2-метилпропокси и 1-этилбутокси.
По настоящему изобретению "3-7-членный моноциклический гетероцикл" может включать, например, циклы азиридин, окситан, азетидин, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиперидин, пиперазин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиопиран, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин и оксатиан.
По настоящему изобретению "5-10-членный моноциклический ароматический гетероцикл или бициклический ароматический гетероцикл, исключая гетероциклическую 1,3-тиазол-5-ильную группу" может включать, например, циклы пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, оксепин, тиофен, тиепин, оксазол, изоксазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, индазол, хинолин, изохинолин, хинолидин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, пиразолопиримидин, имидазопиридазин, имидазопиридин, пирролопиридин, имидазопиразин, пиразолопиридин, пиразолопиримидин, имидазопиридин и триазолопиридин.
По настоящему изобретению "5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл" может включать, например, циклы пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол и тиадиазол.
По настоящему изобретению фраза "когда, дополнительно, две группы R5 соответственно и независимо представляют собой C1-3-алкильную группу или гидроксигруппу и группы R5 связаны с атомами углерода, расположенными рядом друг с другом на C5-6-моноциклическом углеродном цикле или 5-6-членном моноциклическом гетероцикле, группы R5 вместе могут формировать цикл" может означать, например, следующие группы:
где цикл Cy3 представляет собой C5-6-моноциклический углеродный цикл или 5-6-членный моноциклический гетероцикл, а стрелка означает связывание с циклом Cy1.
По настоящему изобретению фраза "R5 представляет собой -SO2NR18R19, и когда R18 и R19 соответственно и независимо представляют собой C1-6-алкильную группу, R18 и R19 вместе могут формировать цикл" может означать, например, следующие группы:
По настоящему изобретению цикл Cy1 предпочтительно представляет собой C5-6-моноциклический углеродный цикл или 5-6-членный моноциклический гетероцикл.
По настоящему изобретению цикл Cy1 более предпочтительно представляет собой циклопентан, циклогексан, бензол, пиран, тиопиран, пирролидин, пиперидин, пиперазин, имидазолин, имидазолидин, морфолин, тиоморфолин или 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл.
По настоящему изобретению цикл Cy1 еще более предпочтительно представляет собой бензол или 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл.
По настоящему изобретению цикл Cy1 еще более предпочтительно представляет собой циклы бензол, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол или изотиазол.
По настоящему изобретению цикл Cy1 еще более предпочтительно представляет собой циклы бензол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин или пиридазин.
По настоящему изобретению цикл Cy1 даже еще более предпочтительно представляет собой циклы бензол, пиразол или пиридин.
По настоящему изобретению цикл Cy1 наиболее предпочтительно представляет собой циклы бензол или пиридин.
По настоящему изобретению цикл Cy2 предпочтительно представляет собой 5-10-членный моноциклический ароматический гетероцикл или бициклический ароматический гетероцикл, исключая гетероциклическую 1,3-тиазол-5-ильную группу.
По настоящему изобретению цикл Cy2 более предпочтительно представляет собой циклы пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, индазол, хинолин, изохинолин, хинолидин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, пиразолопиримидин, имидазопиридазин, имидазопиридин, пирролопиридин, имидазопиразин, пиразолопиридин, пиразолопиримидин, имидазопиридин или триазолопиридин.
По настоящему изобретению цикл Cy2 еще более предпочтительно представляет собой циклы пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индол, изоиндол, индолизин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолидин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, пиразолопиримидин, имидазопиридазин, имидазопиридин, пирролопиридин, имидазопиразин, пиразолопиридин, пиразолопиримидин, имидазопиридин или триазолопиридин.
По настоящему изобретению цикл Cy2 еще более предпочтительно представляет собой циклы пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиразолопиримидин, имидазопиридазин, имидазопиридин, пирролопиридин, имидазопиразин, пиразолопиридин, пиразолопиримидин, имидазопиридин или триазолопиридин.
По настоящему изобретению цикл Cy2 даже еще более предпочтительно представляет собой циклы пиридин, пиримидин, пиразолопиримидин, имидазопиридазин, имидазопиридин, пирролопиридин, имидазопиразин или пиразолопиридин.
По настоящему изобретению цикл Cy2 наиболее предпочтительно представляет собой циклы пиридин или пиразолопиримидин.
По настоящему изобретению R1 предпочтительно представляет собой (1) галоген, (2) C1-3-алкильную группу, необязательно замещенную галогеном, (3) бензольный цикл, необязательно замещенный одной или двумя группами R5, (4) 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами R5, (5) метилсульфонильную группу или (6) N,N-диметилсульфонамид.
По настоящему изобретению R1 более предпочтительно представляет собой (1) галоген, (2) метильную группу, (3) трифторметильную группу, (4) дифторметильную группу, (5) монофторметильную группу, (6) трихлорметильную группу, (7) дихлорметильную группу, (8) монохлорметильную группу, (9) бензольный цикл, необязательно замещенный одной или двумя группами R5, (10) циклы пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол или тиадиазол, необязательно замещенные одной или двумя группами R5, (11) метилсульфонильную группу или (12) N,N-диметилсульфонамид.
По настоящему изобретению R1 еще более предпочтительно представляет собой (1) галоген, (2) метильную группу, (3) трифторметильную группу, (4) дифторметильную группу, (5) монофторметильную группу, (6) бензольный цикл, (7) индановый цикл, (8) толильную группу, (9) диметилбензольный цикл, (10) циклы имидазол, триазол, пиразол или пиридин, необязательно замещенные одной или двумя группами R5 или (11) метилсульфонильную группу.
По настоящему изобретению R1 еще более предпочтительно представляет собой (1) галоген, (2) трифторметильную группу, (3) дифторметильную группу, (4) бензольный цикл, (5) индановый цикл, (6) толильную группу, (7) диметилбензольный цикл, (8) циклы имидазол, триазол, пиразол или пиридин, необязательно замещенные одной или двумя группами метила, дифторметила или трифторметила, или (9) метилсульфонильную группу.
По настоящему изобретению R1 даже еще более предпочтительно представляет собой (1) трифторметильную группу, (2) дифторметильную группу, (3) бензольный цикл, (4) циклы триазол, пиразол или пиридин, необязательно замещенные одной или двумя группами метила, дифторметила или трифторметила, или (5) метилсульфонильную группу.
По настоящему изобретению R1 наиболее предпочтительно представляет собой (1) трифторметильную группу или (2) циклы триазол, пиразол или пиридин, необязательно замещенные одной или двумя группами метила, дифторметила или трифторметила.
По настоящему изобретению R5 предпочтительно представляет собой (1) галоген, (2) метильную группу, необязательно замещенную галогеном или (3) C1-3-алкильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой или оксогруппой.
По настоящему изобретению R5 более предпочтительно представляет собой метильную группу, трифторметильную группу, дифторметильную группу, ацетильную группу или гидроксиэтильную группу.
По настоящему изобретению R5 наиболее предпочтительно представляет собой метильную группу, трифторметильную группу или дифторметильную группу.
По настоящему изобретению R2 предпочтительно представляет собой (1) галоген, (2) C1-3-алкильную группу, необязательно замещенную галогеном или гидроксигруппой, (3) C3-6-циклоалкильную группу, (4) C1-3-алкоксигруппу, (5) аминогруппу, (6) группы метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, изобутиламино или диметиламино, необязательно замещенные гидроксигруппой, (7) 3-7-членный моноциклический гетероцикл или (8) -O-(3-7-членный моноциклический гетероцикл).
По настоящему изобретению R2 более предпочтительно представляет собой галоген, метильную группу, трифторметильную группу, дифторметильную группу, монофторметильную группу, гидроксиметильную группу, гидроксиэтильную группу, 2-метил-гидроксиэтильную группу, циклопропильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, 2-метил-2-гидроксипропиламиногруппу, оксетанилоксигруппу, азетидиновый цикл, пирролидиновый цикл или пиперидиновый цикл.
По настоящему изобретению R2 еще более предпочтительно представляет собой галоген, метильную группу, циклопропильную группу, метоксигруппу, аминогруппу, диметиламиногруппу, оксетанилоксигруппу, азетидиновый цикл, пирролидиновый цикл или пиперидиновый цикл.
По настоящему изобретению R2 еще более предпочтительно представляет собой галоген, метильную группу, аминогруппу, азетидиновый цикл или пирролидиновый цикл.
По настоящему изобретению R2 наиболее предпочтительно представляет собой фтор, хлор, метильную группу, аминогруппу или азетидиновый цикл.
По настоящему изобретению R3 предпочтительно представляет собой водород или фтор и наиболее предпочтительно водород.
По настоящему изобретению R4 предпочтительно представляет собой водород или фтор и наиболее предпочтительно водород.
По настоящему изобретению R6 предпочтительно представляет собой C1-3-алкильную группу, необязательно замещенную галогеном.
По настоящему изобретению R6 более предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу или н-пропильную группу.
По настоящему изобретению R7 и R8 соответственно и независимо предпочтительно представляют собой атом водорода или C1-3-алкильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой.
По настоящему изобретению R7 и R8 соответственно и независимо более предпочтительно представляют собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу или 2-гидроксипропильную группу.
По настоящему изобретению R7 и R8 соответственно и независимо еще более предпочтительно представляют собой атом водорода, метильную группу, этильную группу или н-пропильную группу.
По настоящему изобретению R9 предпочтительно представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу.
По настоящему изобретению R10-R16 соответственно и независимо предпочтительно представляют собой атом водорода, метильную группу, этильную группу или н-пропильную группу.
По настоящему изобретению R17 предпочтительно представляет собой C1-3-алкильную группу, необязательно замещенную галогеном.
По настоящему изобретению R17 более предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу или н-пропильную группу.
По настоящему изобретению R18 и R19 соответственно и независимо предпочтительно представляют собой атом водорода или C1-3-алкильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой.
По настоящему изобретению R18 и R19 соответственно и независимо более предпочтительно представляют собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу или 2-гидроксипропильную группу.
По настоящему изобретению R18 и R19 соответственно и независимо еще более предпочтительно представляют собой атом водорода, метильную группу, этильную группу или н-пропильную группу.
По настоящему изобретению R20 предпочтительно представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу.
По настоящему изобретению R21-R29 соответственно и независимо предпочтительно представляют собой атом водорода, метильную группу, этильную группу или н-пропильную группу.
По настоящему изобретению m1 предпочтительно представляет собой целое число 2.
По настоящему изобретению m2 предпочтительно представляет собой целое число 2.
По настоящему изобретению p предпочтительно представляет собой целое число от 0 до 3.
По настоящему изобретению q предпочтительно представляет собой целое число от 0 до 3.
По настоящему изобретению r предпочтительно представляет собой целое число от 0 до 1.
По настоящему изобретению R2-a и R2-b соответственно и независимо имеют то же значение, что и R2 и их предпочтительные группы также являются такими же, как у R2.
По настоящему изобретению q-предпочтительно представляет собой целое число от 0 до 1.
По настоящему изобретению q-b предпочтительно представляет собой целое число от 0 до 1.
По настоящему изобретению общая формула (I) предпочтительно представляет собой формулы с комбинациями предпочтительных определений для цикла Cy1, цикла Cy2, R1, R2, R3, R4, R5, R2-a, R2-b, m1, m2, p, q, r, t, q-a и q-b.
По настоящему изобретению общая формула (I) более предпочтительно представляет собой общую формулу (I-a) или общую формулу (I-b):
где цикл Cy2-a и цикл Cy2-b представляют собой 5-10-членный моноциклический ароматический гетероцикл или бициклический ароматический гетероцикл, исключая гетероциклическую 1,3-тиазол-5-ильную группу, а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в [1] и [5] выше, ее соль, ее N-оксид, ее сольват или ее пролекарственное средство.
По настоящему изобретению общая формула (I) еще более предпочтительно представляет собой общую формулу (I-c) или общую формулу (I-d):
где цикл Cy2-c и цикл Cy2-d представляют собой пиридиновый цикл, пиримидиновый цикл, пиразолопиримидиновый цикл, имидазопиридазиновый цикл, имидазопиридиновый цикл, пирролопиридиновый цикл, имидазопиразиновый цикл или пиразолопиридиновый цикл, а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в [1] и [5] выше, ее соль, ее N-оксид, ее сольват или ее пролекарственное средство.
По настоящему изобретению общая формула (I) еще более предпочтительно представляет собой общую формулу (I-e) или общую формулу (I-f):
где цикл Cy1-e и цикл Cy1-f представляют собой бензольный цикл или 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в [1] и [5] выше, ее соль, ее N-оксид, ее сольват или ее пролекарственное средство.
По настоящему изобретению общая формула (I) даже еще более предпочтительно представляет собой общую формулу (I-g) или общую формулу (I-h):
где цикл Cy1-g и цикл Cy1-h представляют собой бензольный цикл, пиридиновый цикл или пиразольный цикл, а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в [1] и [5] выше, ее соль, ее N-оксид, ее сольват или ее пролекарственное средство.
По настоящему изобретению общая формула (I) даже еще более предпочтительно представляет собой общую формулу (I-j) или общую формулу (I-k):
где цикл Cy2-j и цикл Cy2-k представляют собой 5-10-членный моноциклический ароматический гетероцикл или бициклический ароматический гетероцикл, исключая гетероциклическую 1,3-тиазол-5-ильную группу; цикл Cy1-j и цикл Cy1-k представляют собой бензольный цикл или 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл; а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в [1] и [5] выше, ее соль, ее N-оксид, ее сольват или ее пролекарственное средство.
По настоящему изобретению общая формула (I) даже еще более предпочтительно представляет собой общую формулу (I-m) или общую формулу (I-n):
где цикл Cy2-m и цикл Cy2-n представляют собой пиридиновый цикл, пиримидиновый цикл, пиразолопиримидиновый цикл, имидазопиридазиновый цикл, имидазопиридиновый цикл, пирролопиридиновый цикл, имидазопиразиновый цикл или пиразолопиридиновый цикл; цикл Cy1-m и цикл Cy1-n представляют собой бензольный цикл, пиридиновый цикл или пиразольный цикл; а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в [1] и [5] выше, ее соль, ее N-оксид, ее сольват или ее пролекарственное средство.
По настоящему изобретению соединение, представленное общей формулой (I-n), где Cy2-n представляет собой пиримидиновый цикл, предпочтительно представляет собой соединение по настоящему изобретению по любому из примеров от 16-1 до 16-8, как описано ниже в настоящем документе, его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство.
По настоящему изобретению соединение, представленное общей формулой (I-m) или общей формулой (I-n), где цикл Cy2-m или Cy2-n представляет собой имидазопиридазиновый цикл предпочтительно представляет собой соединение по настоящему изобретению по любому из примеров от 22-1 до 22-67, как описано ниже в настоящем документе, его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство.
По настоящему изобретению общая формула (I-m) или общая формула (I-n) предпочтительно представляет собой соединение по настоящему изобретению по любому из примеров от 23-1 до 23-12, как описано ниже в настоящем документе, его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство.
По настоящему изобретению общая формула (I) еще более предпочтительно представляет собой общую формулу (I-i) или общую формулу (I-ii):
где все символы имеют те же значения как значения, описанные в [1] и [5] выше, ее соль, ее N-оксид, ее сольват или ее пролекарственное средство.
По настоящему изобретению общая формула (I-i) или общая формула (I-ii) предпочтительно представляет собой общую формулу (I-i-a) или общую формулу (I-ii-b):
где цикл Cy1-i-a и цикл Cy1-ii-b представляют собой бензольный цикл или 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в [1] и [5] выше, ее соль, ее N-оксид, ее сольват или ее пролекарственное средство.
По настоящему изобретению общая формула (I-i) или общая формула (I-ii) более предпочтительно представляет собой общую формулу (I-i-c) или общую формулу (I-ii-d):
где цикл Cy1-i-c и цикл Cy1-ii-d представляют собой бензольный цикл, пиридиновый цикл или пиразольный цикл а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в [1] и [5] выше, ее соль, ее N-оксид, ее сольват или ее пролекарственное средство.
По настоящему изобретению общая формула (I-i) или общая формула (I-ii) наиболее предпочтительно представляет собой соединение по настоящему изобретению по любому из примера 7, от примера 8-1 до примера 8-22, от примера 9-1 до примера 9-3, примера 11, примера 12, от примера 13-1 до примера 13-4, от примера 14-1 до примера 14-20 и от примера 15-1 до примера 15-251, его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство.
По настоящему изобретению общая формула (I) еще более предпочтительно представляет собой общую формулу (I-iii) или общую формулу (I-iv):
где все символы имеют те же значения как значения, описанные в [1], [5] и [7] выше, ее соль, ее N-оксид, ее сольват или ее пролекарственное средство.
По настоящему изобретению общая формула (I-iii) или общая формула (I-iv) предпочтительно представляет собой общую формулу (I-iii-a) или общую формулу (I-iv-b):
где цикл Cy1-iii-a и цикл Cy1-iv-b представляют собой бензольный цикл или 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в [1], [5] и [7] выше, ее соль, ее N-оксид, ее сольват или ее пролекарственное средство.
По настоящему изобретению общая формула (I-iii) или общая формула (I-iv) более предпочтительно представляет собой общую формулу (I-iii-c) или общую формулу (I-iv-d):
где цикл Cy1-iii-c и цикл Cy1-iv-d представляют собой бензольный цикл или пиридиновый цикл, а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в [1], [5] и [7] выше, ее соль, ее N-оксид, ее сольват или ее пролекарственное средство.
По настоящему изобретению общая формула (I-iii) или общая формула (I-iv) наиболее предпочтительно представляет собой соединение по настоящему изобретению по любому из примера 20 и от примера 21-1 до примера 21-134, как описано ниже в настоящем документе, его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство.
Если не указано конкретно, все изомеры входят в объем настоящего изобретения. Например, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа и алкоксигруппа включают неразветвленные и разветвленные группы. Кроме того, циклы, изомеры в конденсированных циклах (E-, Z-, цис- и транс-формы), изомеры вследствие ассиметричности атомов углерода (R- и S-формы, α- и β-формы, энантиомеры, диастереомеры), оптически активные вещества, вращающие плоскость поляризации (D-, L-, d- и l-формы), полярные при хроматографическом разделении вещества (высокополярные вещества, низкополярные вещества), уравновешенные соединения, ротационные изомеры, их смеси с любыми пропорциями и рацемические смеси все включены в настоящее изобретение. Также в настоящее изобретение включены изомеры вследствие таутомерных свойств.
По настоящему изобретению, как очевидно специалисту в данной области, если не указано иначе символ:
означает, что связь выступает ниже плоскости бумаги (т.е. α-конфигурация), символ:
означает, что связь выступает выше плоскости бумаги (т.е. β-конфигурация), символ:
означает, что связь представляет собой α-конфигурацию или β-конфигурацию, и символ:
означает, что связь представляет собой смесь из α-конфигурации и β-конфигурации с любыми пропорциями.
[Соли]
Соединение, представленное общей формулой (I), хорошо известными способами можно преобразовывать в соль.
Соль предпочтительно представляет собой фармацевтически приемлемую соль.
Соль предпочтительно является водорастворимой.
Соль может включать, например, соли присоединения кислот, соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов, аммонийные соли и соли аминов.
Соль присоединения кислоты может включать, например, соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, йодогидраты, сульфаты, фосфаты и нитраты и соли органических кислот, такие как ацетаты, лактаты, тартраты, бензоаты, цитраты, метансульфонаты, этансульфонаты, трифторацетаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, изетионаты, глюкуронаты и глюконаты.
Соль щелочного металла может включать, например, соль калия и натрия.
Соль щелочноземельного металла может включать, например, соль кальция и магния.
Аммонийная соль может включать, например, тетраметиламмоний.
Соль амина может включать, например, триэтиламин, метиламин, диметиламин, циклопентиламин, бензиламин, фенэтиламин, пиперидин, моноэтаноламин, диэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, лизин, аргинин и N-метил-D-глюкамин.
Соединение по настоящему изобретению можно преобразовывать в N-оксид любыми способами. N-оксид представляет собой соединение общей формулы (I), в котором его атом азота окисляется и конкретно может представлять собой соединение, представленное общей формулой (I), где атом азота в A1, A2, A3, A4, A5 или A6, который представляет собой =N-, является окисленным. Альтернативно, N-оксид может представлять собой соединение, представленное общей формулой (I), где атом азота в Cy1 и Cy2, которые представляют собой содержащие азот гетероциклы, является окисленным. Кроме того, N-оксид может представлять собой соединение, представленное общей формулой (I), где окисленной является аминогруппа.
Соединение, представленное общей формулой (I) и его соль можно преобразовывать в сольват.
Сольват предпочтительно является нетоксическим и водорастворимым. Подходящие сольваты могут включать, например, сольваты с водой или спиртовым растворителем (например, этанолом).
[Пролекарственные средства]
Пролекарственное средство соединения, представленного общей формулой (I), относится к соединению, которое преобразуется в соединение, представленное общей формулой (I), посредством реакции с ферментом или кислотой желудочного сока in vivo. Пролекарственное средство соединения, представленного общей формулой (I), может включать, например, соединения, где аминогруппа в соединении, представленном общей формулой (I), является ацилированной, алкилированной или фосфатированной (например, соединения, где аминогруппа в соединении, представленном общей формулой (I), дериватизирована эйкозаноилом, аланилом, пентиламинокарбонилом, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилом, тетрагидрофуранилом, пирролидилметилом, пивалоилоксиметилом, ацетоксиметилом или трет-бутилом); соединения, где гидроксигруппа в соединении, представленном общей формулой (I), является ацилированной, алкилированной, фосфатированной или борированной (например, соединения, где гидроксигруппа в соединении, представленном общей формулой (I), дериватизирована до ацетила, пальмитоила, пропионила, пивалоила, сукцинила, фумарила, аланила или диметиламинометилкарбонила); соединения, где карбоксигруппа в соединении, представленном общей формулой (I) этерифицирована или амидирована (например, соединения, где карбоксигруппа в соединении, представленном общей формулой (I) дериватизирована до сложного этилового эфира, сложного фенилового эфира, сложного карбоксиметилового эфира, сложного диметиламинометилового эфира, сложного пивалоилоксиметилового эфира, сложного 1-{(этоксикарбонил)окси}этилового эфира, сложного фталидилового эфир, сложного (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилового эфира, сложного 1-{[(циклогексилокси)карбонил]окси}этилового эфира или метиламида) и т.п. Эти соединения можно получать по существу хорошо известными способами. Пролекарственное средство соединения, представленного общей формулой (I), может представлять собой гидрат или не гидрат. Пролекарственное средство соединения, представленного общей формулой (I), может представлять собой соединение, которое преобразуется в соединение, представленное общей формулой (I), в физиологических условиях, описанных в "Iyakuhin no Kaihatsu (Development of Medicines)", vol. 7, "Bunshi Sekkei (Molecular Designs)", Hirokawa Shoten Co., 1990, pp. 163-198.
Атомы, составляющие соединение, представленное общей формулой (I), можно соответственно замещать их изотопами (например, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 16N, 17O, 18O, 35S, 36C1, 77Br, 125I и т.п.).
Способ получения соединения по настоящему изобретению
Соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (I), можно получать хорошо известными способами, например, способами, описываемыми ниже в настоящем документе, способами, эквивалентными им, или способами, описываемыми в примерах. В способах получения, описываемых ниже в настоящем документе, исходные соединения могут представлять собой соли. Соли могут включать соли, описанные в качестве фармацевтически приемлемых солей для общей формулы (I).
Соединение по настоящему изобретению общей формулы (I) можно получать, например, по следующей схеме реакции:
Схема реакции;
где X1 представляет собой группу бороновой кислоты (-B(OH)2) или группу боронатного эфира (-B(ORi)(ORii), где Ri и Rii представляют собой C1-3-алкильную группу, и Ri и Rii вместе могут формировать цикл, такой как 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил); X2 представляет собой галоген; X3 представляет собой галоген; а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в приведенном выше [1].
Соединение по настоящему изобретению, содержащее аминогруппу, сложноэфирную группу и гидроксигруппу, можно получать, проводя реакции до реакции дериватизации карбамида, как указано на схеме реакции выше, с соединением, которое необязательно можно защищать защитной группой, как правило используемой для указанных выше групп, например, как описано в "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)" с последующей хорошо известной реакцией снятия защиты или реакцией снятия защиты, описанной, например, в "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)".
На схеме реакции этап реакции (реакция дериватизации карбамата) получения соединения, представленного общей формулой (III), из соединения, представленного общей формулой (II), хорошо известен. Получаемое, таким образом, соединение, представленное общей формулой (III), можно получать, например, проводя реакцию соединения, представленного общей формулой (II), с 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилхлоридом в органическом растворителе (например, пиридине, этилацетате, метиленхлориде, диоксане, простом диэтиловом эфире или соответствующим образом смешанном из них растворителе) или в смешанном растворителе из органического растворителя с водой в присутствии или отсутствии основания (например, 4-диметиламинопиридина, пиридина, триэтиламина, гидрокарбоната натрия) при температуре приблизительно от -20°C до 80°C.
На схеме реакции этап реакции (реакция этерификации, реакция восстановления) получения соединения, представленного общей формулой (VI), из соединения, представленного общей формулой (IV), хорошо известен. Получаемое, таким образом, соединение, представленное общей формулой (VI), можно получать, например, проводя реакцию соединения, представленного общей формулой (V), в органическом растворителе (например, диметилсульфоксиде, диметилформамиде, метаноле, ацетонитриле, тетрагидрофуране или соответствующим образом смешанном из них растворителе) или в смешанном растворителе из органического растворителя с водой в присутствии основания (например, фторида калия, карбоната калия, трикалийфосфата, гидроксида натрия, гидрида натрия, триэтиламина) при температуре приблизительно от 0°C до 120°C и подвергая полученное соединение в атмосфере водорода реакции в органическом растворителе (например, метаноле, этаноле, этилацетате, тетрагидрофуране, уксусной кислоте, 1,2-диметоксиэтане или соответствующим образом смешанном из них растворителе) или в смешанном растворителе из органического растворителя с водой в присутствии катализатора (например, серебряного катализатора (например, ацетат серебра), платинового катализатора (например, платина-углероде, оксид платины), родиевого катализатор (например, родий-углерод), железного катализатора (например, ацетат железа), рутениевого катализатора (например, рутений-углерод), палладиевого катализатора (например, палладированный уголь, гидроксид палладия), цинкового катализатора (бромид цинка, йодид цинка, ацетат цинка), никеля Ренея или соответствующим образом смешенного из них катализатора) при температуре от комнатной температуры до приблизительно 80°C или подвергая его реакции в органическом растворителе (например, уксусной кислоте, соляной кислоте, этаноле, метаноле, диметилформамиде, толуоле или соответствующим образом смешанном из них растворителе) или в смешанном растворителе из органического растворителя с водой в присутствии катализатора (например, железного катализатора (например, желез, хлорид железа, железо-хлорид аммония), цинкового катализатора (например, цинк), никелевого катализатора (например, хлорид никеля), индиевого катализатора (например, индий), оловянного катализатора (например, олово, хлорид олова) или соответствующим образом смешанного из них катализатора) при температуре от комнатной температуры до приблизительно 80°C.
На схеме реакции этап реакции (реакция дериватизации арилом) получения соединения, представленного общей формулой (VIII), из соединения, представленного общей формулой (VI), хорошо известен. Получаемое, таким образом, соединение, представленное общей формулой (VIII), можно получать, например, проводя реакцию соединения, представленного общей формулой (VI), и соединения, представленного общей формулой (VII), в органическом растворителе (например, диметилацетамиде, диметилформамиде, спирте (например, метаноле, этаноле, изопропиловом спирте), диэтилкарбонате, диоксане, 1,2-диметоксиэтане, толуоле или соответствующим образом смешанном из них растворителе) или в смешанном растворителе из органического растворителя с водой в присутствии или отсутствии основания (например, карбоната цезия, ацетата калия, карбоната калия, карбоната натрия, трет-бутоксида лития, карбоната серебра, трикалийфосфата, триэтиламина или соответствующим образом смешанного из них основания) в катализаторе (например, палладиевом катализаторе (например, гидроксиде палладия, ацетате палладия, бис(три-трет-бутилфосфин)палладии, палладии(0) тетракис(трифенилфосфине), бис(трифенилфосфин)дихлорпалладии (II) или соответствующим образом смешанном из них катализаторе при температуре от комнатной температуры до приблизительно 120°C.
На схеме реакции этап реакции (реакция дериватизации карбамида) получения соединения по настоящему изобретению, представленного общей формулой (I), из соединения, представленного общей формулой (VIII), представляет собой реакцию, проводимую с соединением, представленным общей формулой (VIII), и соединением, представленным общей формулой (III) или общей формулой (IX), в условиях, описанных в примерах в настоящем документе или в хорошо известных условиях.
На схеме реакции, соединения, используемые в качестве исходных веществ и представленные общими формулами (II), (IV), (V), (VI) и (IX), хорошо известны или их можно легко получать хорошо известными способами, например, способом, описанным в "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)".
Соединение по настоящему изобретению общей формулы (I) альтернативно можно получать, подвергая реакции дериватизации карбамида соединение, представленное общей формулой (II), и 2,2,2-трихлорэтилкарбаматное производное, получаемое из соединения, представленного общей формулой (VIII), в приведенной выше схеме реакции, и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилхлорид.
Соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (I), отличаемые от соединений, указанных выше, можно получать способами, описанными в примерах в настоящем документе или комбинациями хорошо известных способов, например, способом, описанным в "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)".
Как очевидно специалисту в данной области, соответствующие реакции, включающие нагревание, как описано в настоящем документе, можно проводить в водяной бане, масляной бане, песчаной бане или с использованием микроволн.
В соответствующих реакциях, как описано в настоящем документе, соответствующим образом можно использовать реагент, нанесенный на твердую фазу высокомолекулярного полимера (например, полистирола, полиакриламида, полипропилена, полиэтиленгликоля).
В соответствующих реакциях, как описано в настоящем документе, продукты реакции можно очищать общепринятыми способами очистки, например, способами, включающими выпаривание при нормальном или сниженном давлении, высокоскоростную жидкостную хроматографию с использованием силикагеля или силиката магния, тонкослойную хроматографию, ионообменные смолы, поглотительные смолы или колоночную хроматографию или отмывку и перекристаллизацию. Очистку можно проводить после каждого этапа реакции или можно проводить после более чем одного этапа реакции.
Токсичность
Соединение по настоящему изобретению обладает достаточно низкой токсичностью. Соединение по настоящему изобретению не вызывает, например, гепатотоксичности или желудочно-кишечной дисфункции и обладает низким прохождением в головной мозг. Таким образом, соединение по настоящему изобретению можно безопасно использовать в качестве лекарственного средства.
Применение в лекарственных средствах
Соединение по настоящему изобретению демонстрирует ингибирующую Trk активность и, таким образом, пригодно в качестве профилактического и/или терапевтического средства при связанных с Trk заболеваниях, например, боли, зуде, дисфункции нижних мочевыводящих путей, астме, аллергическом рините, воспалительном заболевании кишечника и болезни Чагаса.
Более конкретно, боль может включать, например, боль при остеоартрите, боль при злокачественных опухолях, хроническую боль в пояснице, боль в пояснице при остеопорозе, боль при переломе кости, боль при ревматоидном артрите, нейропатическую боль, постгерпетическую боль, боль при диабетической нейропатии, фибромиалгию, боль при панкреатите, боль при интерстициальном цистите, боль при эндометриозе, боль при синдроме раздраженного кишечника, мигрень, послеоперационную боль, боль при пульпите и т.п. Зуд может включать системный кожный зуд, локализованный кожный зуд, старческий кожный зуд, зуд, зуд при беременности, анальный зуд, зуд женских наружных половых органов и т.п. Воспалительное заболевание кишечника может включать, например, язвенный колит, болезнь Крона и т.п.
Соединение по настоящему изобретению особенно пригодно в качестве профилактического и/или терапевтического средства при боли.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить в качестве комбинаторного лекарственного средства с другим лекарственным средством для:
1) дополнения и/или усиления профилактического и/или терапевтического эффекта соединения;
2) улучшения кинетики и всасывания и снижения дозы соединения и/или
3) снижения побочного действия соединения.
Комбинаторное лекарственное средство соединения по настоящему изобретению и другого лекарственного средства можно вводить в форме единого состава, содержащего оба компонента, или можно вводить в виде раздельных составов. Введение раздельных составов может включать одновременное введении и последовательное введение. При последовательном введении сначала можно вводить соединение по настоящему изобретению с последующим другим лекарственным средством или сначала можно вводить другое лекарственное средство с последующим соединением по настоящему изобретению. Соответствующие способы введения могут быть одинаковыми или различными.
Заболевание, при котором комбинаторное лекарственное средство демонстрирует профилактическое и/или терапевтическое действие конкретно не ограничено и может представлять собой заболевание, которое может дополнять и/или усиливать профилактическое и/или терапевтическое действие соединения по настоящему изобретению.
Другое лекарственное средство для дополнения и/или усиления профилактического и/или терапевтического действия соединения по настоящему изобретению при боли может включать, например, ацетаминофен, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, опиоид, антидепрессант, противоэпилептическое средство, антагонист N-метил-D-аспартата, миорелаксант, противоаритмическое средство, стероид и бисфосфонат.
Нестероидное противовоспалительное лекарственное средство может включать, например, сасапирин, салицилат натрия, аспирин, препараты аспирина, такие как препараты, содержащие аспирин-диалюминат, дифлунизал, индометацин, супрофен, уфенамат, диметилизопропилазулен, буфексамак, фелбинак, диклофенак, толметин натрий, клинорил, фенбуфен, набуметон, проглуметацин, индометацин фарнезил, ацеметацин, проглуметацин малеат, амфенак натрий, мофезолак, этодолак, ибупрофен, ибупрофен пиконол, напроксен, флурбипрофен, флурбипрофен аксетил, кетопрофен, фенопрофен кальций, тиапрофен, оксапрозин, пранопрофен, локсопрофен натрий, алминопрофен, залтопрофен, мефенамовую кислоту, мефенамат алюминия, толфенамовую кислоту, флоктафенин, кетофенилбутазон, оксифенбутазон, пироксикам, теноксикам, ампироксикам, мазь напагелн, эпиризол, гидрохлорид тиарамида, гидрохлорид тиноридина, эморфазон, сульпирин, мигренин, саридон, седес G, амипило-N, сорбон, средства от простуды на основе пилина, ацетаминофен, фенацетин, диметотиазинмезилат, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, содержащие симетрид составы и не основанные на пилине средства от простуды и т.п.
Опиоид может включать, например, кодеин, фентанил, гидроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфин, оксикодон, оксиморфон, пропоксифен и т.п.
Антидепрессант может включать, например, трициклические антидепрессанты (например, гидрохлорид амитриптилина, гидрохлорид имипрамина, гидрохлорид кломипрамина, гидрохлорид досулепина, гидрохлорид нортриптилина, гидрохлорид лофепрамина, малеат тримипрамина, амоксапин), тетрациклические антидепрессанты (например, гидрохлорид мапротилина, гидрохлорид миансерина, малеат сетиптилина), ингибиторы моноаминоксидазы (MAO) (гидрохлорид сафразина), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI) (например, гидрохлорид милнаципрана, гидрохлорид венлафаксина), селективные ингибиторы обратного захвата серотонин (SSRI) (например, малеат флувоксамина, гидрохлорид пароксетина, гидрохлорид флуоксетина, гидрохлорид циталопрама), ингибиторы обратного захвата серотонина (например, гидрохлорид тразодона) и т.п.
Противоэпилептическое средство может включать, например, фенобарбитал, пуридомин, фенитоин, этосуксимид, зонизамид, нитразепам, клоназепам, карбамазепин, вальпроат натрия, ацетазоламид, султиам и т.п.
Антагонист N-метил-D-аспартата может включать, например, гидрохлорид кетамина, гидрохлорид амантадина, гидрохлорид мемантина, декстрометорфан, метадон и т.п.
Миорелаксант может включать, например, сукцинилхолин, суксаметоний, бромид векурония, бромид панкрония, дантролен натрий и т.п.
Противоаритмическое средство может включать, например, прокаинамид, дизопирамид, цибензолин, пирменол, лидокаин, мексилетин, априндин, пилсикаинид, флекаинид, пропафенон, пропранолол, атенолол, бисопролол, амиодарон, соталол, верапамил, дилтиазем, бепридил и т.п.
Стероид может включать, например, в качестве наружных лекарственных средств, пропионат клобетазола, диацетат дифлоразона, флуцинонид, фуроат мометазона, дипропионат бетаметазона, бутират пропионат бетаметазона, валерат бетаметазона, дифлупреднат, будезонид, валерат дифлукортолона, амцинонид, галцинонид, дексаметазон, пропионат дексаметазона, валерат дексаметазона, ацетат дексаметазона, ацетат гидрокортизона, бутират гидрокортизона, бутират пропионат гидрокортизона, пропионат депродона, валерат ацетат преднизолона, ацетонид флуоцинолона, пропионат беклометазона, ацетонид триамцинолона, пивалат флуметазона, дипропионат алклометазона, бутират клобетазона, преднизолон, пропионат беклометазона, флудроксикортид и т.п.
В качестве лекарственных средств для внутреннего применения или для инъекционного средства можно включать ацетат кортизона, гидрокортизон, фосфат натрия гидрокортизона, сукцинат натрия гидрокортизона, ацетат флудрокортизона, преднизолон, ацетат преднизолона, сукцинат натрия преднизолона, бутилацетат преднизолона, фосфат натрия преднизолона, ацетат галопредона, метилпреднизолон, ацетат метилпреднизолона, сукцинат натрия метилпреднизолона, триамцинолон, ацетат триамцинолона, ацетонид триамцинолона, дексаметазон, ацетат дексаметазона, фосфат натрия дексаметазона, пальмитат дексаметазона, ацетат параметазона, бетаметазон и т.п.
В качестве ингаляторов можно включать пропионат беклометазона, пропионат флутиказона, будезонид, флунизолид, триамцинолон, ST-126P, циклезонид, пальмитат дексаметазона, фуроат мометазона, сульфонат прастерона, дефлазакорт, сулептанат метилпреднизолона, сукцинат натрия метилпреднизолона и т.п.
Может включать бисфосфонат, например, этидронат, памидронат, аледронат, ризедронат, золедронат, минодронат и т.п.
Массовое соотношение соединения по настоящему изобретению и другого лекарственного средства конкретно не ограничено.
Можно вводить любую комбинацию двух или более видов других лекарственных средств.
Другие лекарственные средства для дополнения и/или усиления профилактического и/или терапевтического действия соединения по настоящему изобретению могут включать не только лекарственные средства, известные к настоящему времени, но и лекарственные средства, которые будут идентифицированы в будущем на основе указанного выше механизма.
Соединение по настоящему изобретению или комбинаторное лекарственное средство соединения по настоящему изобретению и других лекарственных средств, которые используют для описанной выше цели, как правило, формулируют в виде соответствующих фармацевтических композиций с фармацевтически приемлемым носителем, а затем системно или местно вводят посредством перорального или парентерального введения.
Дозировка может варьировать в зависимости от возраста, массы, симптомов, терапевтического эффекта, способа введения, периода лечения и т.п. и может представлять собой от одного до нескольких пероральных введений в сутки в диапазоне от 1 мг до 1000 мг на дозу взрослому, или от одного до нескольких парентеральных введений в сутки в диапазоне от 0,1 мг до 100 мг на дозу, или непрерывное внутривенное введение в течение от 1 часа до 24 часов в сутки взрослому.
Как описано выше, дозировка может варьировать в зависимости от различных состояний, таким образом, достаточная доза, конечно, может быть ниже, чем количество, описанное выше, или может потребоваться количество, большее, чем описанное выше.
Соединение по настоящему изобретению или комбинаторное лекарственное средство соединения по настоящему изобретению и других лекарственных средств можно вводить в виде пероральной твердой лекарственной формы для внутреннего применения, жидкого лекарственного средства или инъекционного средства для внутреннего применения, внешнего лекарственного средства, суппозитория, глазного раствора или ингаляции для парентерального введения.
Пероральная твердая лекарственная форма для внутреннего применения может включать таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы и т.п. Капсулы могут включать твердые капсулы и мягкие капсулы. Таблетки могут включать сублингвальные таблетки, пероральные пластыри, перорально распадающиеся таблетки и т.п.
В твердой лекарственной форме для внутреннего применения одно или несколько активных веществ можно формулировать непосредственно, или их можно общепринятыми способами формулировать после смешивания с эксципиентом (лактозой, маннитом, глюкозой, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом и т.п.), связывающим средством (гидроксипропилцеллюлозой, поливинилпирролидоном, метасиликатом аллюмината магния и т.п.), дезинтегрантом (целлюлозогликолатом кальция и т.п.), смазочным средством (стеаратом магния и т.п.), стабилизатором, способствующим растворению средством (глутаминовой кислотой, аспарагиновой кислотой и т.п.). Твердую лекарственную форму необязательно можно покрывать покрывающим средством (сахарозой, желатином, гидроксипропилцеллюлозой, фталатом гидроксипропилметилцеллюлозы и т.п.), и ее можно покрывать двумя или более слоями. Дополнительно твердая лекарственная форма может включать капсулы рассасывающегося вещества, такого как желатин.
Жидкое лекарственное средство для внутреннего применения может включать фармацевтически приемлемые водные жидкости, суспензии, эмульсии, сиропы, эликсиры и т.п. В жидком лекарственном средстве одно или несколько активных веществ растворяют, суспендируют или эмульгируют в разбавителе общего применения (очищенная вода, этанол или их смешанный раствор). Жидкое лекарственное средство может дополнительно содержать средство для смачивания, суспендирующее средство, эмульгатор, подсластитель, вкусовую добавку, ароматизатор, консервант, буферное средство и т.п.
Лекарственная форма внешнего лекарственного средства для парентерального введение может включать, например, мази, гели, кремы, припарки, пластыри и приклеиваемые адгезивы, линименты, распыляющие средства, средства для ингаляции, спреи, аэрозоли, глазные растворы, назальные растворы и т.п. Лекарственные формы содержат одно или несколько активных веществ, и их можно получать хорошо известными способами или в соответствии с широко используемыми составами.
Распыляющие средства, средства для ингаляции и спреи в дополнение к широко используемому разбавителю могут содержать стабилизатор, такой как гидросульфит натрия, и буферное средство, которое обеспечивает изотоничность, например, хлорид натрия, цитрат натрия, или средство придания изотоничности, такое как лимонная кислота. Способы получения спреев конкретно описаны, например, в US 2868691 и US 3095355.
Инъекционное средство для парентерального введения может включать инъекционные средства в форме раствора, суспензии, эмульсии и твердого вещества, которое растворяют или суспендируют в растворителе непосредственно перед применением. Инъекционное средство можно использовать, растворяя, суспендируя или эмульгируя одно или несколько активных веществ в растворителе. Растворитель может представлять собой, например, дистиллированную воду для инъекций, физиологический раствор, растительное масло, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, спирты, такие как этанол и их сочетания. Дополнительно инъекционное средство может содержать стабилизатор, способствующее растворению средство (глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, полисорбат 80® и т.п.), суспендирующее средство, эмульгатор, успокоительное, буферное средство, консервант и т.п. Инъекционное средство можно получать посредством стерилизации на конечном этапе или асептическим способом. Можно получать асептические твердые средства, например, лиофилизированные продукты, и перед применением растворять в стерилизованной или асептической дистиллированной воде или других растворителях для инъекции.
Другие композиции для парентерального введения могут включать суппозитории для ректального введения и пессарии для вагинального введения, которые содержат одно или несколько активных веществ, и которые формулируют общепринятыми способами.
По настоящему изобретению "промышленное изделие" содержит (1) фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению, или фармацевтические композиция в форме комбинаторного лекарственного средства, содержащие соединение по настоящему изобретению с сопутствующим лекарственным средством, отличным от соединения по настоящему изобретению, (2) контейнер, содержащий композицию, и (3) по меньшей мере одно из инструкции, описания, вкладыша в упаковку и товарной этикетки (включая этикетки, соответствующие этикеткам и способу нанесению этикеток в Соединенных Штатах Америки), которые все указывают на то, что композицию можно использовать для профилактики и/или лечения связанного с Trk заболевания необязательно в комбинации с соответствующим сопутствующим лекарственным средством (предпочтительно ацетаминофеном, нестероидным противовоспалительным лекарственным средством, опиоидом, антидепрессантом, противоэпилептическим средством, антагонистом N-метил-D-аспартата, миорелаксантом, противоаритмическим средством, стероидом и/или бисфосфонатом).
Как используют в настоящем документе, вкладыш в упаковку означает официальный документ, прикладываемый к лекарственному средству, который предоставляет необходимую информацию для надлежащего применения лекарственного средства и соответствует "Tenpu Bunsho" (также обозначаемому "Nou-gaki") в соответствии с Pharmaceutical Affairs Act в Японии, "Summary of Product Characteristics (SPC or SmPC)" в соответствии с предписанием в ЕС, "US Package Insert (USPI)" в соответствии с Federal Regulations в Соединенных Штатах Америки и эквивалентным документам в других странах.
Информация, предоставляемая этими документами, конкретно предписывается статьями 52, 54 и 68 (4) и т.п. в Pharmaceutical Affairs Act (если необходимо, см., уведомления №№ 606 и 607 of Pharmaceutical Affairs Bureau от 25 апреля 1997 и/или связанные уведомления) для "Tenpu Bunsho" в Японии, директивой 2001/83/EC статьей 11 и т.п. (если необходимо, см., руководство по SmPC и/или связанные руководства) для Summary of Product Characteristics в ЕС, и 21 CFR 201100 и т.п. (если необходимо, см., 21 CFR 201,57 и/или связанные федеральные законы) для US Package Insert в Соединенных Штатах Америки и в основном включает информацию о показаниях, дозе и введению, способу введения, предостережения и/или противопаказания.
В Соединенных Штатах Америки, 21 CFR 201 подчасть B требует, что в дополнение к US Package Insert, часть или всю информацию, предоставляемую на US Package Insert, должна предоставлять этикетка или маркировка (или оформление этикетки). Этикетка в настоящем документе означает этикетку непосредственно предоставляемую на контейнере, а маркировка означает понятие, включающее метку, информацию, напечатанную на упаковках и печатную информацию, прикрепленную к промышленному изделию.
По настоящему изобретению термин "контейнер" означает контейнер, который непосредственно содержит фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению, или фармацевтическую композицию в форме комбинаторного лекарственного средства, содержащего соединение по настоящему изобретению с сопутствующим лекарственным средством, отличным от соединения по настоящему изобретению, и также может быть обозначен как "непосредственный контейнер", "непосредственная упаковка", "внутренний прокладка" или т.п. Контейнер включает, например, банки/жестяные банки, бутылки, коробки, ампулы, флаконы, пробирки, порционные контейнеры для глазных капель, бумага, ткань, пластмасса, полиэтиленовые пакеты, пластины SP, пластины PTP, пластиковые контейнеры и т.п.
Контейнер, содержащий фармацевтическую композицию, комбинируют по меньшей мере с одним из инструкции, описания, вкладыша в упаковку и товарной этикетки (включая то, что соответствует этикетке или маркировке в Соединенных Штатах Америки), как описано выше, а затем его, как правило, можно упаковывать во внешний контейнер или внешнюю упаковку и размещать в продаже.
В настоящем изобретении также описан способ извещения о фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, или фармацевтической композиции в форме комбинаторного лекарственного средства, содержащего соединение по настоящему изобретению с сопутствующим лекарственным средством, где способ включает стимулирование целевой аудитории к использованию композиции для профилактики и/или лечения связанного с Trk заболевания.
Описанный выше способ включает открыто распространяемую информацию, описывающую значение, в частности полезность для здоровья, использования фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, или фармацевтической композиции в форме комбинаторного лекарственного средства, содержащего соединение по настоящему изобретению с другим сопутствующим лекарственным средством, в профилактике и/или лечении связанных с Trk заболеваний. Такую информацию в дополнение к словесному общению распространяют через соответствующие рекламные средства. Рекламные средства могут представлять собой любые из газет, журналов, телевидение, радио, видео, брошюр, рекламных листков, плакатов, социальных сетей, электронной почты, электронных указателей, цифровых табло, интернет-рекламы (домашние страницы/веб-сайты, баннерная реклама и т.п.), наружной рекламы (плакатные щиты, неоновые вывески, широкоформатные экраны и т.п.), транспортной рекламы (рекламные объявления, висящие в поездах, автобусах, такси и т.п., рекламные объявления над окнами и рядом с дверьми поездов, автобусов такси и т.п., рекламные объявления на станциях), рекламные кадры в кинотеатрах (рекламные сообщения на экранах в кинотеатрах), рекламных сообщений в местах продаж (рекламные сообщения на витринах магазинов и в магазинах), прямые рекламные сообщения (прямая почтовая рассылка, вкладыши в газеты, информационные листки), сувенирной рекламы (реклама с помощью сувениров, таких как календари, ручки и т.п.), другой рекламы (рекламные знаки посредством самолета, рекламные сообщения на скамейках и т.п.). Специалист в данной области легко может произвести рекламные средства.
Если не определено иначе, все технические и научные термины и сокращения, используемые в настоящем документе, имеют те же значения, как их, как правило, понимает специалист в области, к которой принадлежит настоящее изобретение.
По настоящей заявке испрашивается приоритет патентных заявок Японии №№ 2013-029563 и 2013-141246, поданных соответственно 19 февраля 2013 года и 5 июля 2013 года, полное содержание которых включено в настоящий документ в качестве ссылки.
Содержание всех патентных документов и непатентных документов или ссылок, явно цитируемых в настоящем документе, можно полностью включать в настоящий документ, как часть настоящего описания.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение далее в настоящем документе конкретно описано в виде примеров, которые не ограничивают настоящее изобретение.
Растворители, указанные в скобках, описанные в разделах хроматографическое разделение и TLC, означают используемые растворители для элюции или проявляющие растворители, а пропорции приведены в отношении объемов.
Растворители, указанные в скобках, описанные в разделах ЯМР, указывают растворители, используемые для измерений.
LC-MS/ELSD проводили в следующих условиях:
{Колонка: Waters ACQUITY C18 (диаметр частиц: 1,7×10-6 м; длина колонки: 30×2,1 мм вн. диаметр); скорость потока: 1,0 мл/мин; температура колонки: 40°C; подвижная фаза (A): 0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты; подвижная фаза (B): 0,1% раствор трифторуксусная кислота-ацетонитрил; градиент (отношение подвижная фаза (A):подвижная фаза (B)): [0 мин] 95:5; [0,1 мин] 95:5; [1,2 мин] 5:95; [1,4 мин] 5:95; [1,41 мин] 95:5; [1,5 мин] 95:5; детектор: UV(PDA), ELSD, MS}
Соединения, описываемые в настоящем документе, называли с использованием компьютерной программы, в основном по системе номенклатуры IUPAC, ACD/Name® или Chemdraw Ultra (версия 12.0, Cambridge Soft), или по системе номенклатуры IUPAC.
Пример 1: 1-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)-1H-пиразол
К раствору 1H-пиразола (0,39 г) в диметилсульфоксиде (далее в настоящем документе сокращаемом как DMSO) (5,2 мл) добавляли калий трет-бутоксид (0,7 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. К реакционной смеси постепенно добавляли 1-фтор-2-нитро-4-(трифторметил)бензол (1,1 г) и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 90 минут. В реакционную смесь выливали насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой отмывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=10:1→2:1) с получением указанного в заголовке соединения с указанными ниже физическими характеристиками (0,43 г).
TLC: Rf 0,43 (гексан:этилацетат=3:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,61-6,64 (м, 1H), 7,82 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 8,20 (дд, 1H), 8,45-8,49 (м, 2H).
Пример 2: 2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)анилин
К раствору соединения, полученного в примере 1 (430 мг), в метаноле (16 мл) добавляли палладированный уголь (5% wet, 380 мг). Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит (торговое наименование) с последующей концентрацией фильтрата с получением указанного в заголовке соединения с указанными ниже физическими характеристиками (357 мг).
TLC: Rf 0,56 (гексан:этилацетат=3:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,10 (с, 2H), 6,52-6,56 (м, 1H), 6,92 (дд, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 8,21 (д, 1H).
Пример 3: 2,2,2-трихлорэтил(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамат
К раствору соединения, полученного в примере 2 (356 мг), в этилацетате (8 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (400 мг) и 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат (430 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 150 минут. В реакционную смесь добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=10:1→2:1) с получением указанного в заголовке соединения с указанными ниже физическими характеристиками (610 мг).
TLC: Rf 0,60 (гексан:этилацетат=3:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,93 (с, 2H), 6,63-6,66 (м, 1H), 7,66 (дд, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,42 (д, 1H), 10,6 (с, 1H).
Пример 4: 5-нитро-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пиримидин
К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (10 г) в тетрагидрофуране (далее в настоящем документе сокращаемом как THF) (91 мл) добавляли триэтиламин (7 мл) и 2-хлор-5-нитропиримидин (7,6 г). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения с указанными ниже физическими характеристиками (17 г).
TLC: Rf 0,45 (гексан:этилацетат=4:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,35 (с, 12H), 7,20 (д, 2H), 7,93 (д, 2H), 9,31 (с, 2H).
Пример 5: 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пиримидин-5-амин
К раствору соединения, полученного в примере 4 (17 г), в смеси этанола (187 мл) и этилацетата (94 мл) добавляли гидроксид палладия (20% влажности, 1,56 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при 35°C в течение 4 часов. В реакционную смесь добавляли метанол (90 мл) и активированный уголь (0,32 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Реакционную смесь фильтровали через целит (торговое наименование) с последующей концентрацией фильтрата. К полученному остатку добавляли смешанный 1:1 растворитель простого трет-бутилметилового эфира/гексана и осажденное твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения с указанными ниже физическими характеристиками (12,8 г).
TLC: Rf 0,29 (гексан:этилацетат=1:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,33 (с, 12H), 3,51 (шир.с, 2H), 7,14 (д, 2H), 7,85 (д, 2H), 8,06 (с, 2H).
Пример 6: 2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-амин
К раствору соединения, полученного в примере 5 (1 г), в смеси 2-пропанола (6,4 мл) и 1,2-диметоксиэтана (1,6 мл) добавляли 3-бром-5-хлорпиридин-2-амин (662 мг), водный раствор фосфата калия (2 M, 3,2 мл) и дихлорид бис(трифенилфосфинпалладия) (112 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 85°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли в этилацетате, а затем промывали водой. Полученный органический слой обратно экстрагировали соляной кислотой (0,5 M, 120 мл). Полученный водный слой нейтрализовали насыщенным водным раствором карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой отмывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, а затем фильтровали. Полученный органический слой концентрировали приблизительно до 100 мл. Концентрированный раствор очищали посредством хроматографии на колонке (Fuji Silysia Chromatorex NH DM1020 (торговое наименование), этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения с указанными ниже физическими характеристиками (857 мг).
TLC: Rf 0,32 (дихлорметан:этилацетат: метанол=8:4: 1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,28 (шир.с, 2H), 5,82 (шир.с, 2H), 7,14 (д, 2H), 7,39 (д, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,94 (д, 1H), 7,99 (с, 2H).
Пример 7: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
К раствору соединения, полученного в примере 6 (400 мг), и соединения, полученного в примере 3 (513 мг), в н,н-диметилацетамиде (далее в настоящем документе сокращаемом как DMA) (2,6 мл) добавляли триэтиламин (0,018 мл). Реакционную смесь в атмосфере аргона перемешивали при 65°C в течение 21 часов. реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем разбавляли в этилацетате. Полученный органический слой три раза отмывали водой и однократно насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, а затем концентрировали. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (дихлорметан:этилацетат=2:1) с получением соединения по настоящему изобретению с указанными ниже физическими характеристиками (465 мг).
TLC: Rf 0,29 (гексан:этилацетат=1:3);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,86 (шир.с, 2H), 6,68 (дд, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,75 (д, 1H), 7,92-7,99 (м, 2H), 8,41 (д, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,71 (шир.с, 1H), 9,97 (шир.с, 1H).
Пример 8
Сходную последовательность действий, как в примере 7, проводили с соответствующим карбаматным или изоцианатным соединением вместо соединения, полученного в примере 3, с получением соединения по настоящему изобретению с указанными ниже физическими характеристиками.
Пример 8-1: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,21 (гексан:этилацетат=1:3);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,38 (с, 3H), 5,85 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,41 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,58 (дд, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,58-8,61 (м, 1H), 8,68 (с, 2H), 8,76 (с, 1H), 9,69 (с, 1H).
Пример 8-2: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(5-(трифторметил)-2-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,80 (этилацетат:гексан=2:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,26 (с, 2H), 7,42 (с, 1H), 7,51 (д, 2H), 7,58 (дд, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,47 (с, 2H), 8,59 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,48 (с, 1H).
Пример 8-3: 1-(2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,69 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,84 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,41 (д, 1H), 7,51 (д, 2H), 7,61 (дд, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,67 (с, 3H), 8,71 (с, 1H), 9,65 (с, 1H).
Пример 8-4: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,52 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,41 (д, 1H), 7,51 (д, 2H), 7,68 (дд, 1H), 7,86-7,89 (м, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 8,79 (с, 1H), 9,76 (с, 1H).
Пример 8-5: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(5-(трифторметил)-2-(4-трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,36 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,56 (дд, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,54-8,59 (м, 1H), 8,69 (с, 2H), 8,98 (д, 2H), 9,75 (с, 1H).
Пример 8-6: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,27 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 6,90-6,96 (м, 1H), 7,14 (т, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,41 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,53-7,59 (м, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,41-8,46 (м, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 8,95 (с, 1H), 9,66 (с, 1H).
Пример 8-7: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(5-(трифторметил)-2-(3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,62 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,63 (дд, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,47-8,50 (м, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,24 (с, 1H), 9,33 (с, 1H).
Пример 8-8: 1-(2-(3-ацетил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,34 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,58 (с, 3H), 5,85 (с, 2H), 7,05 (д, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,57 (дд, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,39 (д, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 8,74 (с, 1H), 9,63 (с, 1H).
Пример 8-9: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,50 (этилацетат:гексан=2:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,37 (с, 3H), 5,85 (с, 2H), 6,45 (д, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,70 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,81 (с, 1H), 9,92 (с, 1H).
Пример 8-10: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,47 (гексан:этилацетат=1:4);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 7,27-7,34 (м, 3H), 7,42-7,53 (м, 4H), 7,61-7,66 (м, 1H), 7,88-7,92 (м, 2H), 8,73 (с, 2H).
Пример 8-11: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,50 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,38-7,55 (м, 5H), 7,95 (д, 1H), 8,51-8,55 (м, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,09 (с, 1H), 9,30 (с, 1H).
Пример 8-12: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,55 (этилацетат:гексан=2:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,15 (с, 3H), 5,85 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,49-7,52 (м, 3H), 7,69 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,70 (д, 2H), 9,83 (с, 1H), 9,97 (с, 1 H).
Пример 8-13: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(5-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,63 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,19 (с, 3H), 5,84 (д, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (д, 2H), 7,50 (д, 2H), 7,61 (д, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,45 (с, 1H).
Пример 8-14: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-метил-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,30 (этилацетат:гексан=2:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32 (с, 3H), 5,85 (с, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,31 (д, 1H), 7,39-7,44 (м, 2H), 7,51 (д, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,34 (с, 1H).
Пример 8-15: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(3-(1-гидроксиэтил)-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,19 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,44 (д, 3H), 4,92 (квинт., 1H), 5,23 (д, 1H), 5,85 (с, 2H), 6,58 (д, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,72 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,28-8,31 (м, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,69 (с, 2H), 9,69 (с, 1H), 9,85 (с, 1H).
Пример 8-16: 1-(2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,46 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,59 (д, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 8,79 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 9,66 (с, 1H).
Пример 8-17: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(4-метил-3-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,80 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,36 (д, 3H), 5,85 (с, 2H), 7,26 (дд, 2H), 7,34 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,51 (дд, 2H), 7,57 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,92 (с, 1H), 9,18 (с, 1H).
Пример 8-18: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,26 (этилацетат:гексан=1:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,27 (дд, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,51 (дд, 2H), 7,53-7,65 (м, 2H), 7,70 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,11 (с, 1H), 9,52 (с, 1H).
Пример 8-19: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,53 (этилацетат:гексан=3:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,25 (дд, 2H), 7,42 (дд, 1H), 7,51 (д, 2H), 7,61 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,95 (дд, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,04 (с, 1H), 9,44 (с, 1H).
Пример 8-20: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,39 (этилацетат:гексан=2:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,20 (с, 3H), 5,84 (с, 2H), 6,40 (с, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,41 (д, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,53 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,73 (с, 1H).
Пример 8-21: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,28 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,19 (с, 3H), 5,85 (с, 2H), 6,88 (с, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,38-7,43 (м, 1H), 7,46-7,63 (м, 4H), 7,92-7,97 (м, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,38 (с, 1H).
Пример 8-22: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,80 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,86 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,43 (с, 2H), 7,51 (д, 2H), 7,84 (с, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,15 (с, 1H), 9,51 (с, 1H).
Пример 9
Сходную последовательность действий, как в примере 4 → примере 5 → примере 6 → примере 7 проводили с 3-бром-5-хлорпиридин-2-амином или 3-бром-5-фторпиридин-2-амином вместо 3-бром-5-хлорпиридин-2-амина; 2-хлор-5-нитропиридином вместо 2-хлор-5-нитропиримидина; и с соединением, полученным в примере 3, или соответствующим карбаматым соединением вместо соединения, полученного в примере 3, с получением соединений по настоящему изобретению с указанными ниже физическими характеристиками.
Пример 9-1: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил-3-(6-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиридин-3-ил)карбамид
TLC: Rf 0,62 (гексан:этилацетат=1:4);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 6,67 (т, 1H), 7,04 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,39 (д, 1H), 7,45-7,51 (м, 3H), 7,72 (д, 1H), 7,93-7,94 (м, 2H), 8,00 (дд, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,39 (д, 1H), 8,58 (д, 1H), 9,56 (с, 1H), 9,82 (с, 1H).
Пример 9-2: 1-(2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил-3-(6-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиридин-3-ил)карбамид
TLC: Rf 0,69 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,84 (с, 2H), 7,04 (д, 1H), 7,16 (д, 2H), 7,39 (д, 1H), 7,47 (д, 2H), 7,59 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,99 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,59-8,61 (м, 2H), 8,68 (с, 1H), 9,57 (с, 1H).
Пример 9-3: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил-3-(6-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиридин-3-ил)карбамид
TLC: Rf 0,27 (гексан:этилацетат=1:3);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,55 (с, 2H), 6,67 (т, 1H), 7,04 (д, 1H), 7,16 (д, 2H), 7,34 (дд, 1H), 7,47-7,50 (м, 3H), 7,72 (д, 1H), 7,91-7,94 (м, 2H), 8,01 (дд, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,39 (д, 1H), 8,59 (д, 1H), 9,55 (с, 1H), 9,82 (с, 1H).
Пример 10: 2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)анилин
К раствору 2-бром-5-(трифторметил)анилина (10 г) и 3-пиридинбороновой кислоты (5,63 г) в ацетонитриле (20 мл) добавляли воду (10 мл), карбонат натрия (14,57 г) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (1,46 г). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 14 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:0→0:1), промывали гексаном, а затем сушили с получением указанного в заголовке соединения с указанными ниже физическими характеристиками (7,62 г).
TLC: Rf 0,56 (этилацетат:гексан=3:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,40 (с, 2H), 6,90 (д, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,18 (д, 1H), 7,48 (дд, 1H), 7,85 (д, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,60 (д, 1H).
Пример 11: 1-(6-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиридин-3-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
Сходную последовательность действий, как в примере 3 → примере 4 → примере 5 → примере 6 → примере 7 проводили с 2-хлор-5-нитропиридином вместо 2-хлор-5-нитропиримидина и соединением, полученным в примере 10, вместо соединения, полученного в примере 2, с получением соединения по настоящему изобретению с указанными ниже физическими характеристиками.
TLC: Rf 0,43 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,80 (с, 2H), 7,04 (д, 1H), 7,16 (с, 2H), 7,41 (д, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,50 (с, 2H), 7,54-7,61 (м, 2H), 7,90 (дт, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,99 (с, 1H), 8,11-8,15 (м, 2H), 8,43 (с, 1H), 8,64-8,71 (м, 2H), 9,20 (с, 1H).
Пример 12: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
Сходную последовательность действий, как в примере 3 → примере 7 проводили с соединением, полученным в примере 10, вместо соединения, полученного в примере 2, с получением соединения по настоящему изобретению с указанными ниже физическими характеристиками.
TLC: Rf 0,60 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,84 (с, 2H), 7,25 (д, 2H), 7,41 (д, 1H), 7,48-7,58 (м, 5H), 7,89 (дд, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,65-8,68 (м, 4H), 9,23 (с, 1H).
Пример 13
Сходную последовательность действий, как в примере 10 → примере 3 → примере 7 проводили с соответствующим соединением бороновой кислоты или соединением сложного боронатного эфира вместо 3-пиридинбороновой кислоты с получением соединений по настоящему изобретению с указанными ниже физическими характеристиками.
Пример 13-1: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,60 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,65 (с, 3H), 5,85 (с, 2H), 6,46 (с, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,50-7,52 (м, 4H), 7,62 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 9,49 (с, 1H).
Пример 13-2: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,40 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,92 (с, 3H), 5,85 (с, 2H), 7,25-7,27 (м, 2H), 7,39-7,42 (м, 2H), 7,49-7,51 (м, 3H), 7,76 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,24-8,27 (м, 2H), 8,71 (с, 2H), 9,41 (с, 1H).
Пример 13-3: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,78 (этилацетат:гексан=2:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,73 (с, 3H), 5,85 (с, 2H), 6,96 (с, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,51 (д, 2H), 7,53 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 9,32 (с, 1H).
Пример 13-4: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,48 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,03 (с, 3H), 8,57 (с, 2H), 6,92 (д, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,39 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,94 (дд, 3H), 8,65 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,93 (с, 1H), 10,77 (с, 1H).
Пример 14
Сходную последовательность действий, как в примере 6 → примере 7 проводили с 3-бром-5-фторпиридин-2-амином вместо 3-бром-5-хлорпиридин-2-амина; и примером 3 или соответствующим карбаматным или изоцианатным соединением вместо примера 3 с получением соединений по настоящему изобретению с указанными ниже физическими характеристиками.
Пример 14-1: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,65 (гексан:этилацетат=1:9);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,56 (с, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,35-7,54 (м, 5H), 7,93 (д, 1H), 8,51-8,53(м, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,09 (с, 1H), 9,29 (с, 1H).
Пример 14-2: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,16 (этилацетат:гексан=1:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,56 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,33 (д, 1H), 7,38 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,53 (дд, 2H), 7,60 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 9,431 (с, 1H).
Пример 14-3: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(5-(трифторметил)-2-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,74 (этилацетат:гексан=2:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,56 (с, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,37 (дд, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,59 (дд, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,47 (с, 2H), 8,58 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,48 (с, 1H).
Пример 14-4: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,49 (этилацетат:гексан=2:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,56 (с, 2H), 6,68 (с, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,53 (д, 3H), 7,75 (д, 1H), 7,92-7,98 (м, 2H), 8,41 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,70 (с, 1H), 9,96 (с, 1H).
Пример 14-5: 1-(2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,69 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,55 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,37 (дд, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,61 (д, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,67 (с, 3H), 8,71 (с, 1H), 9,65 (с, 1H).
Пример 14-6: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,62 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,55 (с, 2H), 7,25 (д, 2H), 7,36 (дд, 1H), 7,48-7,58 (м, 5H), 7,89 (дд, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,64-8,68 (м, 4H), 9,23 (с, 1H).
Пример 14-7: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,33 (этилацетат:гексан=3:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,38 (с, 3H), 5,56 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,36 (дд, 1H), 7,52 (дд, 2H), 7,60 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,68 (д, 2H), 8,76 (с, 1H), 9,69 (с, 1H).
Пример 14-8: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,31 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,92 (с, 3H), 5,56 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,35-7,42 (м, 2H), 7,51-7,55 (м, 3H), 7,76 (с, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,71 (с, 2H), 9,42 (с, 1H).
Пример 14-9: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,50 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,65 (с, 3H), 5,56 (с, 2H), 6,45 (с, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,37 (дд, 1H), 7,49-7,54 (м, 4H), 7,62 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 9,49 (с, 1H).
Пример 14-10: 1-(2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,44 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,56 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,36 (дд, 1H), 7,51 (д, 2H), 7,57 (д, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,68 (с, 2H), 8,78 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 9,66 (с, 1H).
Пример 14-11: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-метил-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,38 (этилацетат:гексан=2:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32 (с, 3H), 5,56 (с, 2H), 7,25-7,46 (м, 5H), 7,54 (д, 2H), 7,94 (д, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,33 (с, 1H).
Пример 14-12: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,71 (гексан:этилацетат=1:9);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,56 (с, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,36-7,41 (м, 2H), 7,53 (д, 2H), 7,72 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 8,78 (с, 1H), 9,71 (с, 1H).
Пример 14-13: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,50 (этилацетат:гексан=2:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,15 (с, 3H), 5,56 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,36 (дд, 1H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,70 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,83 (с, 1H), 9,96 (с, 1H).
Пример 14-14: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(5-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,63 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,20 (с, 3H), 5,55 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,37 (дд, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,62 (д, 2H), 7,84 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,46 (с, 1H).
Пример 14-15: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(4-метил-3-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,43 (гексан:этилацетат=1:4);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,36 (с, 3H), 5,57 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,30-7,42 (м, 2H), 7,50-7,60 (м, 3H), 7,89 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,92 (с, 1H), 9,18 (с, 1H).
Пример 14-16: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,45 (этилацетат:гексан=2:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,37 (с, 3H), 5,56 (с, 2H), 6,45 (с, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,48-7,60 (м, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,70 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,81 (с, 1H), 9,92 (с, 1H).
Пример 14-17: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,20 (этилацетат:гексан=1:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,57 (с, 2H), 7,22-7,33 (м, 3H), 7,38 (дд, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,62 (д, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,11 (с, 1H), 9,52 (с, 1H).
Пример 14-18: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,46 (этилацетат:гексан=3:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,56 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,61 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,93 (дд, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,72 (д, 2H), 9,05 (с, 1H), 9,44 (с, 1H).
Пример 14-19: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,80 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,57 (с, 2H), 7,27 (дд, 2H), 7,36 (дд, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,53 (дд, 2H), 7,83 (д, 2H), 7,93 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,13 (с, 1H), 9,49 (с, 1H).
Пример 14-20: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,39 (этилацетат:гексан=2:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,20 (с, 3H), 5,50 (с, 2H), 6,40 (с, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,37 (дд, 1H), 7,51-7,55 (м, 4H), 7,75 (с, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,73 (с, 1H).
Пример 15
Сходную последовательность действий, как в примере 4 → примере 5 → примере 6 → примере 7 проводили с 3-бром-5-хлорпиридин-2-амином или соответствующим аминовым соединением вместо 3-бром-5-хлорпиридин-2-амина; 2-хлор-5-нитропиримидином или 2-хлор-5-нитропиридином вместо 2-хлор-5-нитропиримидина; и соответствующим карбаматным или изоцианатным соединением вместо соединения, полученного в примере 3, с получением соединений по настоящему изобретению с указанными ниже физическими характеристиками.
Пример 15-1: 1-(2-(4-(2-амино-5-метилпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,22 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,16 (с, 3H), 5,47 (с, 2H), 7,21-7,27 (м, 3H), 7,33 (д, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,62 (д, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 9,32 (с, 1H).
Пример 15-2: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,54 (этилацетат:гексан=2:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,56 (с, 2H), 6,66 (д, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,36 (дд, 1H), 7,52 (дд, 2H), 7,75 (д, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,94 (д, 2H), 8,42-8,44 (м, 2H), 8,70 (с, 2H), 9,57 (с, 1H), 9,97 (с, 1H).
Пример 15-3: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,37 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,56 (с, 2H), 7,29 (д, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,50-7,55 (м, 2H), 7,69 (дд, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,80 (с, 1H), 9,77 (с, 1H).
Пример 15-4: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,40 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,83 (с, 2H), 6,67 (т, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,74-7,77 (м, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,94-7,97 (м, 2H), 8,43-8,45 (м, 2H), 8,72 (с, 2H), 9,57 (с, 1H), 9,96 (с, 1H).
Пример 15-5: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,45 (этилацетат:гексан=2:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,84 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,46-7,55 (м, 3H), 7,67 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,38 (т, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,24 (шир., 2H).
Пример 15-6: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,45 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,69 (дд, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,80 (с, 1H), 9,77 (с, 1H).
Пример 15-7: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)карбамид
TLC: Rf 0,59 (этилацетат:гексан=2:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,41 (дд, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,63 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,59 (с, 1H).
Пример 15-8: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)карбамид
TLC: Rf 0,50 (этилацетат:гексан=2:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,56 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,35-7,43 (м, 2H), 7,51 (д, 2H), 7,63 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,59 (с, 1H).
Пример 15-9: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,4,5-трифторфенил)карбамид
TLC: Rf 0,40 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,56 (с, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,62-7,66 (м, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,08-8,15 (м, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,93 (с, 1H), 9,21 (с, 1H).
Пример 15-10: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,4-дифторфенил)карбамид
TLC: Rf 0,45 (этилацетат:гексан=3:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,04 (т, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,31 (дд, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,51 (д, 2H), 7,94-8,04 (м, 2H), 8,71-8,72 (м, 3H), 9,16 (с, 1H).
Пример 15-11: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,5-дихлорфенил)карбамид
TLC: Rf 0,56 (этилацетат:гексан=2:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,12 (дд, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,49-7,55 (м, 3H), 7,95-7,97 (м, 1H), 8,26 (д, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,74 (д, 2H), 9,68 (с, 1H).
Пример 15-12: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,5-дифторфенил)карбамид
TLC: Rf 0,54 (этилацетат:гексан=3:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 6,84 (м, 1H), 7,26-7,32 (м, 3H), 7,42 (д, 1H), 7,51 (дд, 2H), 7,93-8,01 (м, 2H), 8,73 (с, 2H), 8,96 (с, 1H), 9,27 (с, 1H).
Пример 15-13: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(дифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,34 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,00 (т, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,25-7,29 (м, 2H), 7,39-7,45 (м, 2H), 7,49-7,53 (м, 3H), 7,78 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,91 (с, 1H), 9,17 (с, 1H).
Пример 15-14: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(4-фторфенил)карбамид
TLC: Rf 0,50 (этилацетат:гексан=3:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,84 (с, 2H), 7,06-7,13 (м, 2H), 7,25 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,46-7,51 (м, 4H), 7,94 (д, 1H), 8,71 (д, 2H), 9,40 (шир., 2H).
Пример 15-15: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,5-дихлорфенил)карбамид
TLC: Rf 0,50 (этилацетат:гексан=2:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,56 (с, 2H), 7,12 (дд, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,37 (дд, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,94 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,68 (с, 1H).
Пример 15-16: 1-(2-(4-(2-аминопиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,47 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,57 (с, 2H), 6,66 (т, 1H), 7,24 (д, 2H), 7,34 (д, 1H), 7,46-7,58 (м, 6H), 7,89 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,65-8,68 (м, 3H), 9,24 (с, 1H).
Пример 15-17: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3,4-дифторфенил)карбамид
TLC: Rf 0,79 (этилацетат:гексан=3:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,13-7,16 (м, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,30-7,40 (м, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,51 (д, 2H), 7,59-7,67 (м, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,71 (с, 2H), 8,93 (с, 1H), 9,16 (с, 1H).
Пример 15-18: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,23 (гексан:этилацетат=1:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,36 (с, 3H), 5,85 (с, 2H), 6,43 (д, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,70 (д, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,29 (д, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,63 (с, 1H), 9,92 (с, 1H).
Пример 15-19: 1-(2-(4-(2-амино-5-циклопропилпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,54 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,59-0,64 (м, 2H), 0,81-0,87 (м, 2H), 1,77-1,86 (м, 1H), 5,36 (с, 2H), 7,01 (д, 1H), 7,25 (д, 2H), 7,32 (д, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,62 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 9,32 (с, 1H).
Пример 15-20: 1-(2-(4-(2-амино-5-метилпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,53 (этилацетат:метанол:водный аммиак=9:1:0,5);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,15 (с, 3H), 5,34 (с, 2H), 7,20-7,24 (м, 3H), 7,46-7,58 (м, 5H), 7,78 (с, 1H), 7,87-7,90 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,64-8,68 (м, 4H), 9,24 (с, 1H).
Пример 15-21: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-4-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,51 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,84 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,51-7,56 (м, 5H), 7,76 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,66-8,68 (м, 2H), 9,28 (с, 1H).
Пример 15-22: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(дифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,33 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,57 (с, 2H), 7,00 (т, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,26-7,29 (м, 2H), 7,36-7,45 (м, 2H), 7,51-7,55 (м, 3H), 7,78 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,91 (с, 1H), 9,17 (с, 1H).
Пример 15-23: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,82 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,51 (д, 2H), 7,64 (д, 4H), 7,95 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 9,37 (с, 1H).
Пример 15-24: 1-(2-(4-(2-аминопиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,20 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,58 (с, 2H), 6,60 (дд, 1H), 7,25-7,37 (м, 4H), 7,47-7,63 (м, 4H), 7,94-7,97 (м, 2H), 8,73 (с, 2H), 9,00 (с, 1H), 9,33 (с, 1H).
Пример 15-25: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(4-(трифторметил)-2-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)-фенил)карбамид
TLC: Rf 0,39 (гексан:этилацетат=1:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,11 (д, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,81 (с, 1H), 7,85-7,88 (м, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,36 (д, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,50 (с, 1H).
Пример 15-26: 1-(2-(4-(2-аминопиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(3,4-диметилфенил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)карбамид
TLC: Rf 0,29 (гексан:этилацетат=1:4);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,31 (с, 6H), 5,57 (с, 2H), 6,66 (дд, 1H), 7,25 (д, 2H), 7,31-7,42(м, 4H), 7,48 (д, 2H), 7,95 (дд, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,68-8,72 (м, 3H), 8,78 (с, 1H), 9,51 (с, 1H).
Пример 15-27: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,4-дифторфенил)карбамид
TLC: Rf 0,40 (этилацетат:гексан=2:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,55 (с, 2H), 7,00-7,09 (м, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,28-7,39 (м, 2H), 7,52 (д, 2H), 7,93 (д, 1H), 7,96-8,02 (м, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,71 (с, 2H), 9,15 (с, 1H).
Пример 15-28: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-фторфенил)карбамид
TLC: Rf 0,50 (этилацетат:гексан=3:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,03-7,06 (м, 1H), 7,12 (т, 1H), 7,20-7,24 (м, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,50 (дд, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,04 (т, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,15 (шир., 2H).
Пример 15-29: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,4,6-трифторфенил)карбамид
TLC: Rf 0,60 (гексан:этилацетат=1:9);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,24-7,30 (м, 4H), 7,42 (д, 1H), 7,49 (д, 2H), 7,94 (д, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,22 (с, 1H).
Пример 15-30: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-4-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,50 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,56 (д, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,36 (дд, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,53-7,55 (м, 2H), 7,70 (д, 1H), 7,89-7,94 (м, 2H), 8,24 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,66 (с, 2H), 8,67-8,69 (м, 2H), 9,29 (с, 1H).
Пример 15-31: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-хлор-4-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,40 (этилацетат:гексан=2:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,46-7,55 (м, 3H), 7,74 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,09 (с, 1H), 9,55 (с, 1H).
Пример 15-32: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3,4-дифторфенил)карбамид
TLC: Rf 0,73 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,56 (с, 2H), 7,13-7,17 (м, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,29 (д, 1H), 7,38 (дд, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,59-7,67 (м, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 8,93 (с, 1H), 9,16 (с, 1H).
Пример 15-33: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,45 (этилацетат:гексан=2:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,56 (с, 2H), 7,29 (д, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,52-7,56 (м, 3H), 7,69-7,76 (м, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,32-8,42 (м, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,12 (д, 1H), 9,33 (с, 1H).
Пример 15-34: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,5-дифторфенил)карбамид
TLC: Rf 0,80 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,57 (с, 2H), 6,81-6,87 (м, 1H), 7,25-7,58 (м, 2H), 7,29 (д, 1H), 7,38 (дд, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,92-8,00 (м, 2H), 8,73 (с, 2H), 8,96 (с, 1H), 9,26 (с, 1H).
Пример 15-35: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-хлор-4-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,40 (этилацетат:гексан=2:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,57 (с, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,39 (дд, 1H), 7,53 (д, 3H), 7,75 (д, 1H), 7,94 (дд, 2H), 8,73 (с, 2H), 9,11 (с, 1H), 9,57 (с, 1H).
Пример 15-36: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,80 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,58 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,54 (д, 2H), 7,61-7,68 (м, 4H), 7,93 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 9,37 (с, 1H).
Пример 15-37: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,54 (гексан:этилацетат=1:4);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,18 (с, 3H), 5,85 (с, 2H), 6,40 (с, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,41 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,65 (д, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,75 (с, 1H).
Пример 15-38: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3,5-дифторфенил)карбамид
TLC: Rf 0,68 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 6,81-6,87 (м, 1H), 7,19 (дд, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,96 (д, 1H), 8,71 (с, 2H), 9,03 (с, 1H), 9,36 (с, 1H).
Пример 15-39: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,4,6-трифторфенил)карбамид
TLC: Rf 0,59 (гексан:этилацетат=1:9);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,56 (с, 2H), 7,25-7,30 (м, 4H), 7,37 (дд, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,93 (д, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,24 (с, 1H).
Пример 15-40: 1-(6-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,64 (гексан:этилацетат=1:3);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,84 (с, 2H), 7,08 (д, 1H), 7,16-7,20 (м, 2H), 7,20 (д, 1H), 7,39-7,41 (м, 1H), 7,47-7,51 (м, 2H), 7,68 (дд, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,03 (дд, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,68 (с, 1H), 9,70 (с, 1H).
Пример 15-41: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3,5-дифторфенил)карбамид
TLC: Rf 0,68 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,56 (с, 2H), 6,81 (т, 1H), 7,20 (дд, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,94 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,02 (с, 1H), 9,35 (с, 1H).
Пример 15-42: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,3,4-трифторфенил)карбамид
TLC: Rf 0,50 (этилацетат:гексан=2:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,56 (с, 2H), 7,28 (д, 3H), 7,38 (дд, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,76-7,80 (м, 1H), 7,94 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,91 (с, 1H), 9,20 (с, 1H).
Пример 15-43: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,3-дифторфенил)карбамид
TLC: Rf 0,49 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,56 (с, 2H), 7,05-7,16 (м, 2H), 7,29 (д, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,63-7,66 (м, 1H), 7,87 (т, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 9,26 (с, 1H).
Пример 15-44: 1-(6-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,52 (гексан:этилацетат=1:3);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,55 (с, 2H), 7,08 (д, 1H), 7,18 (д, 2H), 7,34 (дд, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,68 (д, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,04 (дд, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,68 (с, 1H), 9,70 (с, 1H).
Пример 15-45: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,6-дифторфенил)карбамид
TLC: Rf 0,75 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,55 (с, 2H), 7,12-7,28 (м, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,36 (дд, 2H), 7,53 (д, 2H), 7,93 (д, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,71 (с, 2H), 9,18 (с, 1H).
Пример 15-46: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,3,5,6-тетрафторфенил)карбамид
TLC: Rf 0,50 (этилацетат:гексан=2:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,56 (с, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,74-7,88 (м, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,89 (с, 1H), 9,33 (с, 1H).
Пример 15-47: 1-(2-(4-(2-аминопиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трет-бутил)-1-(о-толил)-1H-пиразол-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,35 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,26 (с, 9H), 1,99 (с, 3H), 5,57 (с, 2H), 6,34 (с, 1H), 6,66 (дд, 1H), 7,20-7,50 (м, 9H), 7,94 (дд, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,64 (с, 2H), 9,07 (с, 1H).
Пример 15-48: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трет-бутил)-1-(о-толил)-1H-пиразол-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,71 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,26 (с, 9H), 1,99 (с, 3H), 5,84 (с, 2H), 6,34 (с, 1H), 7,25 (д, 2H), 7,31-7,43 (м, 5H), 7,50 (д, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,64 (с, 2H), 9,07 (с, 1H).
Пример 15-49: 1-(2-(4-(2-аминопиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трет-бутил)-1-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-1H-пиразол-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,68 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,25 (с, 9H), 2,06 (квинт, 2H), 2,85-2,94 (м, 4H), 5,56 (с, 2H), 6,33 (с, 1H), 6,62-6,69 (м, 1H), 7,19-7,27 (м, 3H), 7,30-7,37 (м, 3H), 7,47 (д, 2H), 7,92-7,96 (м, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,18 (с, 1H).
Пример 15-50: 1-(2-(4-(2-амино-5-метилпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трет-бутил)-1-(о-толил)-1H-пиразол-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,67 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,26 (с, 9H), 1,99 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 5,33 (с, 2H), 6,34 (с, 1H), 7,20-7,24 (м, 3H), 7,31-7,48 (м, 6H), 7,78 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,64 (с, 2H), 9,06 (с, 1H).
Пример 15-51: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,01 минут);
МАССА (ESI, положит.): 601 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,49 (с, 2H), 6,67-6,69 (м, 1H), 7,26-7,30 (м, 2H), 7,50-7,56 (м, 4H), 7,76 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,26 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,71 (с, 1H), 9,97 (с, 1H).
Пример 15-52: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-{5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,07 минут);
МАССА (ESI, положит.): 669 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,48 (с, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,50-7,60 (м, 4H), 7,71 (д, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,48 (с, 2H), 8,59 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,48 (с, 1H).
Пример 15-53: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,00 минута);
МАССА (ESI, положит.): 568 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,86 (с, 2H), 7,25-7,30 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,49-7,53 (м, 2H), 7,59 (дд, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 8,33 (с, 2H), 8,65 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,67 (с, 1H), 10,03 (с, 1H).
Пример 15-54: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-хлор-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,97 минут);
МАССА (ESI, положит.): 534 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,86 (с, 2H), 7,25-7,31 (м, 3H), 7,43 (д, 1H), 7,49-7,53 (м, 2H), 7,80 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,26 (с, 2H), 8,32 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,37 (с, 1H), 9,93 (с, 1H).
Пример 15-55: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
TLC: Rf 0,61 (гексан:этилацетат=1:4);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,40-7,60 (м, 10H), 7,95 (д, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,39 (с, 1H).
Пример 15-56: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(2-метил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,58 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,25 (с, 3H), 5,85 (с, 2H), 7,23-7,31 (м, 2H), 7,35-7,56 (м, 6H), 7,60-7,68 (м, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,94-7,98 (м, 1H), 8,52-8,56 (м, 1H), 8,58-8,62 (м, 1H), 8,65 (с, 2H), 9,29 (с, 1H).
Пример 15-57: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-фенил-2-(трифторметил)-4-пиридинил]карбамид
TLC: Rf 0,38 (гексан:этилацетат=1:4);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,86 (с, 2H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,50-7,66 (м, 7H), 7,95 (д, 1H), 8,43-8,46 (м, 2H), 8,69 (с, 2H), 8,75 (с, 1H), 9,74 (с, 1H).
Пример 15-58: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
TLC: Rf 0,60 (гексан:этилацетат=1:4);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,57 (с, 2H), 7,23-7,29 (м, 2H), 7,34-7,58 (м, 10H), 7,92-7,96 (м, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,39 (с, 1H).
Пример 15-59: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(4-фтор-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,56 (гексан:этилацетат=1:4);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,86 (с, 2H), 7,24-7,32 (м, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,48-7,58 (м, 3H), 7,67-7,73 (м, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,03-8,07 (м, 1H), 8,56-8,60 (м, 2H), 8,70 (с, 2H), 9,27 (с, 1H), 9,85 (с, 1H).
Пример 15-60: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(4-фтор-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,50 (гексан:этилацетат=1:4);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,57 (с, 2H), 7,26-7,32 (м, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,51-7,59 (м, 3H), 7,66-7,73 (м, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,03-8,07 (м, 1H), 8,55-8,60 (м, 2H), 8,70 (с, 2H), 9,27 (с, 1H), 9,85 (с, 1H).
Пример 15-61: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-фенил-5-(трифторметил)-3-пиридинил]карбамид
TLC: Rf 0,43 (гексан:этилацетат=1:3);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,86 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,49-7,70 (м, 7 H), 7,95 (д, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 8,73 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 9,47 (с, 1H).
Пример 15-62: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3',4'-диметил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
TLC: Rf 0,72 (гексан:этилацетат=1:3);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,29 (с, 6H), 5,85 (с, 2H), 7,12-7,55 (м, 10 H), 7,95 (д, 1H), 8,01 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,44 (с, 1H).
Пример 15-63: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,43 (хлороформ:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,86 (с, 2H), 7,24-7,30 (м, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,47-7,57 (м, 3H), 7,70 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,11 (с, 1H), 9,81 (с, 1H).
Пример 15-64: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
TLC: Rf 0,63 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,39 (с, 3H), 5,86 (шир.с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,29-7,49 (м, 7H), 7,50 (д, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,42 (с, 1H).
Пример 15-65: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
TLC: Rf 0,55 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,39 (с, 3H), 5,56 (шир.с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,29-7,48 (м, 7H), 7,52 (д, 2H), 7,94 (д, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,42 (с, 1H).
Пример 15-66: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
TLC: Rf 0,58 (метиленхлорид:этилацетат: метанол=8:4: 1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,39 (с, 3H), 5,86 (шир.с, 2H), 7,19-7,55 (м, 11H), 7,95 (д, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,43 (с, 1H).
Пример 15-67: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
TLC: Rf 0,53 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,38 (с, 3H), 5,57 (шир.с, 2H), 7,19-7,48 (м, 9H), 7,52 (д, 2H), 7,94 (д, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,43 (с, 1H).
Пример 15-68: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{2-[4-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]-5-(трифторметил)фенил}карбамид
TLC: Rf 0,20 (гексан:этилацетат:метанол=6:4:0,4);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,16 (т, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,41 (д, 1H), 7,48-7,57 (м, 3H), 7,74 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,69 (с, 2H), 8,70 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 9,85 (с, 1H).
Пример 15-69: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{2-[4-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]-5-(трифторметил)фенил}карбамид
TLC: Rf 0,16 (гексан:этилацетат:метанол=6:4:0,4);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,56 (с, 2H), 7,16 (т, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,36 (дд, 1H), 7,49-7,57 (м, 3H), 7,74 (д, 1H), 7,92 (д, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,69 (с, 2H), 8,70 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 9,85 (с, 1H).
Пример 15-70: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид
TLC: Rf 0,17 (гексан:этилацетат:метанол=6:4:0,4);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,14 (т, 1H), 7,22-7,29 (м, 3H), 7,41 (д, 1H), 7,47-7,53 (м, 3H), 7,94 (д, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 8,91 (с, 1H), 9,78 (с, 1H).
Пример 15-71: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{5-хлор-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид
TLC: Rf 0,21 (гексан:этилацетат:метанол=6:4:0,4);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,07 (с, 1H), 7,22-7,31 (м, 3H), 7,39-7,53 (м, 4H), 7,94 (д, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,37 (д, 2H), 8,65 (с, 2H), 9,43 (с, 1H).
Пример 15-72: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{5-хлор-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид
TLC: Rf 0,29 (гексан:этилацетат=2:3);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,25 (т, 3H), 2,69 (кв., 2H), 5,86 (с, 2H), 7,20-7,55 (м, 11H), 7,95 (д, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,40 (с, 1H).
Пример 15-73: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3'-этил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
TLC: Rf 0,32 (гексан:этилацетат=2:3);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,22 (т, 3H), 2,68 (кв., 2H), 5,85 (с, 2H), 7,24-7,55 (м, 11H), 7,94 (д, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,38-7,42 (м, 1H), 8,65 (с, 2H), 9,41 (с, 1H).
Пример 15-74: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3'-этил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
TLC: Rf 0,33 (гексан:этилацетат=2:3);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,22 (т, 3H), 2,68 (кв., 2H), 5,57 (с, 2H), 7,24-7,56 (м, 11H), 7,94 (д, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,41 (с, 1H).
Пример 15-75: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-метокси-4-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,94 минут);
МАССА (ESI, положит.): 531 (M+H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,97 (с, 3H), 5,86 (с, 2H), 7,25-7,33 (м, 4H), 7,43 (д, 1H), 7,49-7,56 (м, 2H), 7,96 (д, 1H), 8,32 (д, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,66 (с, 1H).
Пример 15-76: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,90 минут);
МАССА (ESI, положит.): 579 (M+H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,42 (с, 3H), 5,87 (с, 2H), 7,26-7,33 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,47-7,57 (м, 2H), 7,96 (дд, 1H), 8,04-8,12 (м, 2H), 8,50 (д, 1H), 8,76 (с, 2H), 9,04 (с, 1H), 10,36 (с, 1H).
Пример 15-77: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2,4-бис(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,98 минут);
МАССА (ESI, положит.): 569 (M+H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,86 (с, 2H), 7,26-7,34 (м, 2H), 7,42-7,44 (м, 1H), 7,49-7,56 (м, 2H), 7,95-7,99 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 8,33 (д, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,80 (с, 1H).
Пример 15-78: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(5-хлор-2-метилфенил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,88 минут);
МАССА (ESI, положит.): 481 (M+H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,22 (с, 3H), 5,86 (с, 2H), 7,01 (дд, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,48-7,55 (м, 2H), 7,95-7,99 (м, 2H), 8,26 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,30 (с, 1H).
Пример 15-79: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(5-хлор-2-метилфенил)карбамид
TLC: Rf 0,32 (хлороформ:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,86 (с, 2H), 7,23-7,30 (м, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,70 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,69 (с, 2H), 9,11 (с, 1H), 9,81 (с, 1H).
Пример 15-80: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{5-(дифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид
TLC: Rf 0,47 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,08 (д, 1H), 7,13 (т, 1H), 7,25 (д, 2H), 7,39-7,44 (м, 2H), 7,50 (д, 2H), 7,60 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,40-8,43 (д, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,42 (с, 1H).
Пример 15-81: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{4-хлор-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид
TLC: Rf 0,51 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,84 (с, 2H), 7,05 (д, 1H), 7,24 (д, 2H), 7,40 (д, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,53-7,61 (м, 2H), 7,94 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,37-8,42 (м, 1H), 8,63 (с, 2H), 9,35 (с, 1H).
Пример 15-82: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-{2-[3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]-5-(трифторметил)фенил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,04 минут);
МАССА (ESI, положит.): 651 (M+H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,48 (с, 2H), 6,93 (д, 1H), 7,14 (т, 1H), 7,26-7,33 (м, 2H), 7,49-7,60 (м, 4H), 7,73 (д, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,69 (с, 2H), 8,95 (с, 1H), 9,66 (с, 1H).
Пример 15-83: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-{5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил]фенил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,02 минут);
МАССА (ESI, положит.): 670 (M+H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,48 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,48-7,58 (м, 3H), 7,72 (дд, 1H), 7,82 (д, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,66-8,69 (м, 3H), 9,24 (с, 1H), 9,33 (с, 1H).
Пример 15-84: 1-[2-(3-ацетил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,01 минут);
МАССА (ESI, положит.): 643 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,59 (с, 3H), 6,48 (с, 2H), 7,04-7,07 (м, 1H), 7,24-7,32 (м, 2H), 7,48-7,62 (м, 4H), 7,75 (д, 1H), 8,25-8,29 (м, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,68 (с, 2H), 8,75 (с, 1H), 9,64 (с, 1H).
Пример 15-85: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(2-метил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,84 минут);
МАССА (ESI, положит.): 626 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,25 (с, 3H), 6,48 (с, 2H), 7,23-7,57 (м, 8H), 7,63 (дд, 1H), 7,88 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,59 (дд, 1H), 8,65 (с, 2H), 9,29 (с, 1H).
Пример 15-86: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(4-фтор-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,02 минут);
МАССА (ESI, положит.): 619 (M+H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,49 (с, 2H), 7,26-7,33 (м, 2H), 7,48-7,58 (м, 4H), 7,68 (д, 1H), 8,03-8,07 (м, 1H), 8,26-8,30 (м, 1H), 8,56-8,63 (м, 2H), 8,70 (с, 2H), 9,27 (с, 1H), 9,85 (с, 1H).
Пример 15-87: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,06 минут);
МАССА (ESI, положит.): 635 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,49 (с, 2H), 7,26-7,32 (м, 2H), 7,50-7,59 (м, 4H), 7,70 (д, 1H), 8,07-8,09 (м, 1H), 8,26-8,30 (м, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,63-8,64 (м, 1H), 8,69 (с, 2H), 9,11 (с, 1H), 9,81 (с, 1H).
Пример 15-88: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,04 минут);
МАССА (ESI, положит.): 569 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,49 (с, 2H), 7,27-7,34 (м, 2H), 7,50-7,60 (м, 3H), 7,70 (дд, 1H), 7,89-7,93 (м, 1H), 8,26-8,31 (м, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,81 (с, 1H), 9,78 (с, 1H).
Пример 15-89: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,02 минут);
МАССА (ESI, положит.): 569 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,49 (с, 2H), 7,26-7,34 (м, 2H), 7,40 (дд, 1H), 7,50-7,59 (м, 3H), 7,73 (д, 1H), 8,26-8,30 (м, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,79 (с, 1H), 9,72 (с, 1H).
Пример 15-90: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,98 минут);
МАССА (ESI, положит.): 553 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,49 (с, 2H), 7,26-7,33 (м, 2H), 7,38-7,59 (м, 5H), 8,26-8,30 (м, 1H), 8,52 (дд, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,11 (с, 1H), 9,31 (с, 1H).
Пример 15-91: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-(2,5-дихлорфенил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,01 минут);
МАССА (ESI, положит.): 535 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,49 (с, 2H), 7,12 (дд, 1H), 7,27-7,34 (м, 2H), 7,50-7,59 (м, 4H), 8,26-8,30 (м, 2H), 8,65 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,68 (с, 1H).
Пример 15-92: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-(2,4-дихлорфенил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,00 минута);
МАССА (ESI, положит.): 535 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,49 (с, 2H), 7,27-7,33 (м, 2H), 7,39 (дд, 1H), 7,50-7,59 (м, 3H), 7,64 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,27-8,30 (м, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,60 (с, 1H).
Пример 15-93: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,98 минут);
МАССА (ESI, положит.): 549 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32 (с, 3H), 6,49 (с, 2H), 7,27-7,34 (м, 3H), 7,42 (д, 1H), 7,50-7,59 (м, 3H), 8,26-8,30 (м, 2H), 8,39 (с, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,34 (с, 1H).
Пример 15-94: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-изопропил-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,67 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,22 (д, 6H), 3,21 (м, 1H), 5,86 (с, 2H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,39-7,56 (м, 5H), 7,95 (д, 1H), 8,12-8,15 (м, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,28 (с, 1H).
Пример 15-95: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,35 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,20 (т, 3H), 2,69 (кв., 2H), 5,86 (с, 2H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,33-7,46 (м, 3H), 7,48-7,56 (м, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,24-8,27 (м, 1H), 8,38 (м, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,34 (с, 1H).
Пример 15-96: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,44 (хлороформ:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,38 (с, 3H), 5,57 (с, 2H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,37 (дд, 1H), 7,48-7,56 (м, 2H), 7,61-7,67 (м, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,04-8,09 (м, 1H), 8,61-8,65 (м, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,97 (с, 1H), 10,30 (с, 1H).
Пример 15-97: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилсульфонил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,31 (хлороформ:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,42 (с, 3H), 6,49 (с, 2H), 7,27-7,33 (м, 2H), 7,49-7,58 (м, 3H), 8,03-8,11 (м, 2H), 8,25-8,30 (м, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,76 (с, 2H), 9,04 (с, 1H), 10,36 (с, 1H).
Пример 15-98: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,32 (хлороформ:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,38 (с, 3H), 6,49 (с, 2H), 7,24-7,32 (м, 2H), 7,48-7,58 (м, 3H), 7,64 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 8,24-8,29 (м, 1H), 8,61-8,64 (м, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,97 (с, 1H), 10,30 (с, 1H).
Пример 15-99: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,28 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,56 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,36 (дд, 1H), 7,51-7,57 (м, 3 H), 7,68-7,74 (м, 1 H), 7,93 (д, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,69 (с, 2H), 9,10 (с, 1H), 9,80 (с, 1H).
Пример 15-100: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3-метил-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,94 минут);
МАССА (ESI, положит.): 515 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,36 (с, 3H), 5,86 (с, 2H), 7,15 (с, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,40-7,45 (м, 2H), 7,50 (д, 2H), 7,76 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 9,23 (с, 1H).
Пример 15-101: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-метил-4-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,93 минут);
МАССА (ESI, положит.): 515 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32 (с, 3H), 5,86 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,45 (д, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,56 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,39 (с, 1H).
Пример 15-102: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2,5-бис(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,97 минут);
МАССА (ESI, положит.): 569 (M+H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,86 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,63 (д, 1H), 7,90-7,97 (м, 2H), 8,41 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,73 (с, 1H).
Пример 15-103: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,93 минут);
МАССА (ESI, положит.): 531 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,96 (с, 3H), 5,86 (с, 2H), 7,17-7,37 (м, 4H), 7,42 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,60 (с, 1H).
Пример 15-104: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,91 минут);
МАССА (ESI, положит.): 579 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,38 (с, 3H), 5,87 (с, 2H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,48-7,54 (м, 2H), 7,62-7,67 (м, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 8,61-8,65 (м, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,97 (с, 1H), 10,31 (с, 1H).
Пример 15-105: 2-{[(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамоил]амино}-N,N-диметил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид
TLC: Rf 0,64 (гексан:этилацетат=1:4);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,76 (с, 6H), 6,49 (с, 2H), 7,27-7,35 (м, 2H), 7,50-7,65 (м, 4H), 7,94 (д, 1H), 8,26-8,30 (м, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 10,31 (с, 1H).
Пример 15-106: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3'-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,95 минут);
МАССА (ESI, положит.): 607 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,59 (д, 2H), 5,28 (т, 1H), 5,86 (с, 2H), 7,22-7,33 (м, 3H), 7,36 (с, 1H), 7,37-7,53 (м, 7H), 7,93-7,98 (м, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,42 (с, 1H).
Пример 15-107: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3'-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 0,88 минут);
МАССА (ESI, положит.): 591 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,58 (д, 2H), 5,28 (т, 1H), 5,57 (с, 2H), 7,22-7,32 (м, 3H), 7,35-7,56 (м, 8H), 7,94 (д, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,42 (с, 1H).
Пример 15-108: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3'-(1-гидроксиэтил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,98 минут);
МАССА (ESI, положит.): 621 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,36 (д, 3H), 4,74-4,93 (м, 1H), 5,21 (д, 1H), 5,86 (с, 2H), 7,22-7,36 (м, 3H), 7,38-7,56 (м, 8H), 7,95 (д, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,40 (с, 1H).
Пример 15-109: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3'-(1-гидроксиэтил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,91 минут);
МАССА (ESI, положит.): 605 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,36 (д, 3H), 4,74-4,93 (м, 1H), 5,21 (д, 1H), 5,57 (с, 2H), 7,22-7,57 (м, 11H), 7,94 (д, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,40 (с, 1H).
Пример 15-110: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(этилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,59 (гексан:этилацетат=1:4);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,15 (т, 3H), 3,45 (кв., 2H), 6,48 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,51 (д, 2H), 7,55 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 8,24-8,28 (м, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,00 (с, 1H), 10,32 (с, 1H).
Пример 15-111: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-хлор-2-(метилсульфонил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,38 (хлороформ:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,33 (с, 3H), 5,86 (с, 2H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,36 (дд, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,48-7,55 (м, 2H), 7,85 (д, 1H), 7,96 (дд, 1H), 8,33 (д, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,88 (с, 1H), 10,26 (с, 1H).
Пример 15-112: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,92 минут);
МАССА (ESI, положит.): 563 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,31 (с, 3H), 6,49 (с, 2H), 7,09-7,19 (м, 1H), 7,29 (д, 2H), 7,50-7,60 (м, 3H), 7,92 (дд, 1H), 8,11 (дд, 1H), 8,25-8,32 (м, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,95 (с, 1H), 10,29 (с, 1H).
Пример 15-113: 2-{[(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамоил]амино}-4-фтор-N,N-диметилбензолсульфонамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,98 минут);
МАССА (ESI, положит.): 592 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,70 (с, 6H), 6,49 (с, 2H), 7,09-7,18 (м, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,48-7,59 (м, 3H), 7,80 (дд, 1H), 8,11 (дд, 1H), 8,25-8,30 (м, 1H), 8,74 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 10,29 (с, 1H).
Пример 15-114: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилтио)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,25 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,53 (с, 3H), 5,56 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,35-7,43 (м, 2H), 7,49-7,56 (м, 3H), 7,92 (д, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,64 (с, 1H).
Пример 15-115: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилсульфинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,34 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,88 (с, 3H), 6,47 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,48-7,57 (м, 3H), 7,65 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 8,26 (с, 2H), 8,73 (с, 2H), 9,25 (с, 1H), 9,68 (с, 1H).
Пример 15-116: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,32 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,88 (с, 3H), 5,56 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,36 (дд, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,65 (д, 1H), 7,88-7,94 (м, 2H), 8,26 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,24 (с, 1H), 9,68 (с, 1H).
Пример 15-117: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[5-хлор-2-(метилсульфинил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,43 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,86 (с, 3H), 6,48 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,35 (дд, 1H), 7,51 (д, 2H), 7,55 (д, 1H), 7,67 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 8,25-8,29 (м, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,24 (с, 1H), 9,69 (с, 1H).
Пример 15-118: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3'-(2-гидрокси-2-пропанил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,00 минута);
МАССА (ESI, положит.): 635 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,45 (с, 6H), 5,07 (с, 1H), 5,85 (с, 2H), 7,21-7,33 (м, 3H), 7,40-7,60 (м, 8H), 7,95 (д, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,65 (с, 2H), 9,38 (с, 1H).
Пример 15-119: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-(2-гидрокси-2-пропанил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,06 минут);
МАССА (ESI, положит.): 669 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,45 (с, 6H), 5,07 (с, 1H), 6,48 (с, 2H), 7,22-7,34(м, 3H), 7,41-7,60 (м, 8H), 8,10 (с, 1H), 8,25-8,29 (м, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,65 (с, 2H), 9,39 (с, 1H).
Пример 15-120: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-хлор-2-(1H-пиразол-1-ил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,43 (гексан:этилацетат=3:7);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,87 (с, 2H), 6,63-6,64 (м, 1 H), 7,23 (д, 1H), 7,24-7,28 (м, 2H), 7,40-7,55 (м, 4H), 7,91 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,30 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,40 (с, 1H), 9,91 (с, 1H).
Пример 15-121: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-хлор-2-(1H-пиразол-1-ил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,52 (гексан:этилацетат=3:7);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,86 (с, 2H), 6,61-6,65 (м, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,41-7,47 (м, 2H), 7,52 (д, 2H), 7,64 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,36 (д, 1H), 8,69 (с, 2H), 9,37 (с, 1H), 9,85 (с, 1H).
Пример 15-122: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,87 минут);
МАССА (ESI, положит.): 568 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,86 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,89-7,92 (м, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,68-8,70 (м, 4H), 9,69 (шир.с, 1H).
Пример 15-123: 1-{6-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-3-пиридинил}-3-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,99 минут);
МАССА (ESI, положит.): 518 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,17 (д, 2H), 7,39-7,53 (м, 5H), 7,94 (д, 1H), 8,05 (дд, 1H), 8,22 (д, 1H), 8,56 (дд, 1H), 8,96 (д, 1H), 9,25 (с, 1H).
Пример 15-124: 1-{6-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-3-пиридинил}-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,01 минут);
МАССА (ESI, положит.): 566 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 6,65 (т, 1H), 7,05 (д, 1H), 7,16 (д, 2H), 7,40 (д, 1H), 7,47 (д, 2H), 7,74 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,93-8,00 (м, 3H), 8,22 (д, 1H), 8,42-8,44 (м, 2H), 9,42 (с, 1H), 9,84 (с, 1H).
Пример 15-125: 1-{6-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-3-пиридинил}-3-[2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,93 минут);
МАССА (ESI, положит.): 567 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,04 (д, 1H), 7,16 (д, 2H), 7,40 (д, 1H), 7,47 (д, 2H), 7,59 (дд, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,99 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,59-8,61 (м, 2H), 8,69 (с, 1H), 9,57 (с, 1H).
Пример 15-126: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-хлор-2-(3-пиридинил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 98% (время удержания: 0,79 минут);
МАССА (ESI, положит.): 544 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,86 (с, 2H), 7,23-7,30 (м, 4H), 7,42 (д, 1H), 7,49-7,55 (м, 3H), 7,80-7,85 (м, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,56-8,65 (м, 4H), 9,21 (с, 1H).
Пример 15-127: 1-{2-[4-(2-амино-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,76 минут);
МАССА (ESI, положит.): 533 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,58 (с, 2H), 6,64-6,68 (м, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,35 (дд, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,75 (д, 1H), 7,93-7,95 (м, 2H), 8,42 (д, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,60-10,08 (шир., 2H).
Пример 15-128: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,90 минут);
МАССА (ESI, положит.): 612 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,48 (с, 2H), 7,24-7,29 (м, 2H), 7,50-7,58 (м, 6H), 7,86-7,91 (м, 1H), 8,25-8,28 (м, 2H), 8,38 (д, 1H), 8,62-8,71 (м, 4H), 9,25 (с, 1H).
Пример 15-129: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,93 минут);
МАССА (ESI, положит.): 602 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,48 (с, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,50-7,56 (м, 3H), 7,61 (дд, 1H), 7,74 (д, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,69-8,73 (м, 4H), 9,67 (с, 1H).
Пример 15-130: 1-{6-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-3-пиридинил}-3-{5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,08 минут);
МАССА (ESI, положит.): 634 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,04 (д, 1H), 7,14-7,18 (м, 3H), 7,40 (д, 1H), 7,45-7,49 (м, 2H), 7,56 (дд, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,98 (дд, 1H), 8,16 (д, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,51 (д, 1H), 9,40 (с, 1H).
Пример 15-131: 1-{6-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-3-пиридинил}-3-{5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,01 минут);
МАССА (ESI, положит.): 618 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,55 (с, 2H), 7,04 (д, 1H), 7,14-7,18 (м, 3H), 7,41 (дд, 1H), 7,46-7,51 (м, 2H), 7,55 (дд, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,97 (дд, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,46-8,47 (м, 1H), 8,51 (д, 1H), 9,39 (с, 1H).
Пример 15-132: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,93 минут);
МАССА (ESI, положит.): 567 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,87 (с, 2H), 6,58-6,59 (м, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,49-7,54 (м, 2H), 7,80-7,84 (м, 3H), 8,00 (д, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,09 (с, 1H), 9,55 (с, 1H).
Пример 15-133: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,82 минут);
МАССА (ESI, положит.): 578 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,87 (с, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,50-7,55 (м, 3H), 7,66 (с, 1H), 7,95-7,96 (м, 2H), 8,01 (с, 1H), 8,09-8,13 (м, 1H), 8,62-8,64 (м, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,90 (д, 1H), 9,13 (с, 1H), 9,44 (с, 1H).
Пример 15-134: 1-{6-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-3-пиридинил}-3-[2-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,96 минут);
МАССА (ESI, положит.): 581 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,39 (с, 3H), 5,84 (с, 2H), 7,04 (д, 1H), 7,14-7,17 (м, 2H), 7,39 (д, 1H), 7,45-7,48 (м, 2H), 7,56 (дд, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,99 (дд, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,61-8,62 (м, 2H), 9,59 (с, 1H).
Пример 15-135: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-хлор-2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 98% (время удержания: 0,85 минут);
МАССА (ESI, положит.): 534 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,86 (с, 2H), 7,24-7,29 (м, 2H), 7,32 (дд, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,48-7,53 (м, 3H), 7,95 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,60 (с, 1H).
Пример 15-136: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(5-метил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,58 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,38 (с, 3H), 5,86 (с, 2H), 7,24-7,31 (м, 2H), 7,40-7,54 (м, 5H), 7,70-7,74 (м, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,40-8,47 (м, 2H), 8,51-8,55 (м, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,28 (с, 1H).
Пример 15-137: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(5-метил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,45 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,38 (с, 3H), 5,57 (с, 2H), 7,22-7,31 (м, 2H), 7,37 (дд, 1H), 7,43-7,58 (м, 4H), 7,68-7,75 (м, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,40-8,46 (м, 2H), 8,51-8,55 (м, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,29 (с, 1H).
Пример 15-138: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(2-метил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,18 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,25 (с, 3H), 5,56 (с, 2H), 7,22-7,30 (м, 2H), 7,33-7,56 (м, 6H), 7,59-7,66 (м, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,56-8,61 (м, 1H), 8,65 (с, 2H), 9,28 (с, 1H).
Пример 15-139: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-фенил-2-(трифторметил)-4-пиридинил]карбамид
TLC: Rf 0,44 (гексан:этилацетат=1:4);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,57 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,37 (дд, 1H), 7,50-7,65 (м, 7H), 7,94 (д, 1H), 8,42-8,47 (м, 2H), 8,69 (с, 2H), 8,75 (с, 1H), 9,74 (с, 1H).
Пример 15-140: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(6-метил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,68 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,55 (с, 3H), 5,85 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,42-7,53 (м, 6H), 7,76 (дд, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,28 (с, 1H).
Пример 15-141: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-фенил-5-(трифторметил)-3-пиридинил]карбамид
TLC: Rf 0,43 (гексан:этилацетат=1:3);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,57 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,51-7,69 (м, 7H), 7,94 (д, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 8,73 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 9,47 (с, 1H).
Пример 15-142: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3',4'-диметил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
TLC: Rf 0,79 (гексан:этилацетат=1:3);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,29 (с, 6H), 5,56 (с, 2H), 7,13-7,56 (м, 10H), 7,93 (д, 1H), 8,01 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 9,45 (с, 1H).
Пример 15-143: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(6-метил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,69 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,55 (с, 3H), 5,56 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,35-7,57 (м, 6H), 7,77 (дд, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,28 (с, 1H).
Пример 15-144: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
TLC: Rf 0,59 (метиленхлорид:этилацетат: метанол=8:4: 1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,04 (с, 3H), 5,86 (шир.с, 2H), 7,16-7,46 (м, 9H), 7,50 (д, 2H), 7,72 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,65 (с, 2H), 9,45 (с, 1H).
Пример 15-145: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
TLC: Rf 0,56 (метиленхлорид:этилацетат: метанол=8:4: 1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,04 (с, 3H), 5,56 (шир.с, 2H), 7,16-7,48 (м, 9H), 7,52 (д, 2H), 7,72 (с, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,65 (с, 2H), 9,45 (с, 1H).
Пример 15-146: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2'-этил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
TLC: Rf 0,51 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,99 (т, 3H), 2,21-2,50 (м, 2H), 5,85 (с, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,15-7,51 (м, 10H), 7,66 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,64 (с, 2H), 9,47 (с, 1H).
Пример 15-147: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2'-этил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
TLC: Rf 0,50 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,99 (т, 3H), 2,21-2,50 (м, 2H), 5,56 (с, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,22-7,56 (м, 10H), 7,66 (с, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,64 (с, 2H), 9,47 (с, 1H).
Пример 15-148: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид
TLC: Rf 0,16 (гексан:этилацетат:метанол=6:4:0,4);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,56 (с, 2H), 7,13 (т, 1H), 7,20-7,29 (м, 3H), 7,36 (дд, 1H), 7,46-7,57 (м, 3H), 7,92 (д, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,23 (д, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 8,90 (с, 1H), 9,77 (с, 1H).
Пример 15-149: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{5-хлор-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид
TLC: Rf 0,20 (гексан:этилацетат:метанол=6:4:0,4);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,56 (с, 2H), 7,07 (с, 1H), 7,20-7,32 (м, 3H), 7,37 (дд, 1H), 7,43-7,57 (м, 3H), 7,92 (д, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,37 (с, 2H), 8,65 (с, 2H), 9,43 (с, 1H).
Пример 15-150: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-хлор-2-(4-фтор-1H-пиразол-1-ил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,45 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,19-7,30 (м, 3H), 7,38-7,54 (м, 4H), 7,91-7,99 (м, 2H), 8,24 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,69 (с, 2H), 8,94 (с, 1H), 9,76 (с, 1H).
Пример 15-151: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-хлор-2-(4-фтор-1H-пиразол-1-ил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,39 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,56 (с, 2H), 7,19-7,30 (м, 3H), 7,36 (дд, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,51 (д, 2H), 7,92 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,68 (с, 2H), 8,94 (с, 1H), 9,75 (с, 1H).
Пример 15-152: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4'-этил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
TLC: Rf 0,31 (гексан:этилацетат=2:3);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,24 (т, 3H), 2,69 (кв., 2H), 5,57 (с, 2H), 7,24-7,31 (м, 2H), 7,34-7,56 (м, 9H), 7,93 (д, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,41 (с, 1H).
Пример 15-153: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-фтор-2-(3-пиридинил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,51 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,86 (с, 2H), 7,02 (дт, 1H), 7,24-7,31 (м, 3H), 7,42 (д, 1H), 7,49-7,55 (м, 3H), 7,82 (дт, 1H), 7,88 (дд, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,58-8,65 (м, 4H), 9,23 (с, 1H).
Пример 15-154: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3,4-бис(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,99 минут);
МАССА (ESI, положит.): 569 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,87 (с, 2H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,49-7,55 (м, 2H), 7,86-7,98 (м, 3H), 8,20 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,16 (с, 1H), 9,77 (с, 1H).
Пример 15-155: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3-метил-4-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,94 минут);
МАССА (ESI, положит.): 515 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,39 (с, 3H), 5,87 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,42-7,61 (м, 6H), 7,95 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 9,28 (с, 1H).
Пример 15-156: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,93 минут);
МАССА (ESI, положит.): 519 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,87 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,33-7,39 (м, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,48-7,51 (м, 2H), 7,63-7,74 (м, 2H), 7,96 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,10 (с, 1H), 9,62 (с, 1H).
Пример 15-157: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,90 минут);
МАССА (ESI, положит.): 531 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,84 (с, 3H), 5,86 (с, 2H), 7,07-7,15 (м, 1H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,41-7,56 (м, 5H), 7,95 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 9,38 (с, 1H).
Пример 15-158: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2,3-дифтор-4-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,95 минут);
МАССА (ESI, положит.): 537 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,86 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,48-7,61 (м, 3H), 7,94-7,98 (м, 1H), 8,13-8,21 (м, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,36 (с, 2H).
Пример 15-159: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,87 минут);
МАССА (ESI, положит.): 531 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,84 (с, 3H), 5,87 (с, 2H), 7,19-7,31 (м, 3H), 7,43 (д, 1H), 7,49-7,54 (м, 2H), 7,60 (дд, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,71 (с, 2H), 8,90 (с, 1H), 9,03 (с, 1H).
Пример 15-160: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,91 минут);
МАССА (ESI, положит.): 531 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,80 (с, 3H), 5,87 (с, 2H), 6,83-6,90 (м, 1H), 7,24-7,31 (м, 3H), 7,41-7,45 (м, 1H), 7,46-7,55 (м, 3H), 7,94-7,97 (м, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 9,31 (с, 1H).
Пример 15-161: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3,4-бис(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,92 минут);
МАССА (ESI, положит.): 553 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,58 (с, 2H), 7,25-7,33 (м, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,51-7,58 (м, 2H), 7,85-7,99 (м, 3H), 8,19-8,23 (м, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,17 (с, 1H), 9,78 (с, 1H).
Пример 15-162: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3-метил-4-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,87 минут);
МАССА (ESI, положит.): 499 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,40 (с, 3H), 5,58 (с, 2H), 7,25-7,60 (м, 8H), 7,94-7,96 (м, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 9,28 (с, 1H).
Пример 15-163: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,86 минут);
МАССА (ESI, положит.): 503 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,58 (с, 2H), 7,25-7,43 (м, 4H), 7,50-7,58 (м, 2H), 7,63-7,75 (м, 2H), 7,94 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,10 (с, 1H), 9,61 (с, 1H).
Пример 15-164: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-метокси-4-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,87 минут);
МАССА (ESI, положит.): 515 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,97 (с, 3H), 5,57 (с, 2H), 7,25-7,57 (м, 7H), 7,94 (д, 1H), 8,29-8,36 (м, 1H), 8,69-8,75 (м, 3H), 9,66 (с, 1H).
Пример 15-165: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3-метокси-4-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,83 минут);
МАССА (ESI, положит.): 515 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,83 (с, 3H), 5,57 (с, 2H), 7,07-7,14 (м, 1H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,35-7,57 (м, 5H), 7,93 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,97 (с, 1H), 9,37 (с, 1H).
Пример 15-166: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 88% (время удержания: 0,83 минут);
МАССА (ESI, положит.): 503 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,58 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,35-7,58 (м, 4H), 7,65-7,75 (м, 1H), 7,92-8,00 (м, 2H), 8,72 (с, 2H), 9,01 (с, 1H), 9,31 (с, 1H).
Пример 15-167: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,80 минут);
МАССА (ESI, положит.): 515 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,84 (с, 3H), 5,58 (с, 2H), 7,19-7,31 (м, 3H), 7,38 (дд, 1H), 7,50-7,57 (м, 2H), 7,58-7,65 (м, 1H), 7,78-7,83 (м, 1H), 7,93-7,96 (м, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,90 (с, 1H), 9,03 (с, 1H).
Пример 15-168: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,84 минут);
МАССА (ESI, положит.): 515 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,80 (с, 3H), 5,57 (с, 2H), 6,86 (с, 1H), 7,25-7,58 (м, 7H), 7,94 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 9,31 (с, 1H).
Пример 15-169: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2,6-дифтор-3-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,84 минут);
МАССА (ESI, положит.): 537 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,86 (с, 2H), 7,24-7,30 (м, 2H), 7,37-7,55 (м, 4H), 7,71-7,82 (м, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,67 (шир.с, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,38 (шир.с, 1H).
Пример 15-170: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2,6-дифтор-3-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,77 минут);
МАССА (ESI, положит.): 521 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,57 (с, 2H), 7,24-7,31 (м, 2H), 7,35-7,56 (м, 4H), 7,71-7,82 (м, 1H), 7,92-7,96 (м, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,37 (с, 1H).
Пример 15-171: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,00 минута);
МАССА (ESI, положит.): 569 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,87 (с, 2H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,42-7,45 (м, 1H), 7,49-7,55 (м, 2H), 7,65-7,70 (м, 1H), 7,95-7,98 (м, 1H), 8,15 (с, 2H), 8,74 (с, 2H), 9,21 (с, 1H), 9,68 (с, 1H).
Пример 15-172: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,89 минут);
МАССА (ESI, положит.): 485 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,86 (с, 2H), 7,05-7,13 (м, 1H), 7,25-7,37 (м, 3H), 7,43 (д, 1H), 7,48-7,56 (м, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,20 (дд, 1H), 8,74 (с, 2H), 8,97 (с, 1H), 9,28 (с, 1H).
Пример 15-173: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,96 минут);
МАССА (ESI, положит.): 501 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,86 (с, 2H), 7,20 (т, 1H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,49-7,56 (м, 4H), 7,95 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,09 (с, 1H), 9,33 (с, 1H).
Пример 15-174: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(3-хлор-5-метилфенил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,91 минут);
МАССА (ESI, положит.): 481 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,32 (с, 3H), 5,86 (с, 2H), 6,86-6,90 (с, 1H), 7,10-7,15 (м, 1H), 7,24-7,31 (м, 2H), 7,42-7,55 (м, 4H), 7,95 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,92 (с, 1H), 9,06 (с, 1H).
Пример 15-175: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(3-хлор-5-фторфенил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,90 минут);
МАССА (ESI, положит.): 485 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,86 (с, 2H), 6,98-7,06 (м, 1H), 7,25-7,55 (м, 7H), 7,95 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,06 (с, 1H), 9,36 (с, 1H).
Пример 15-176: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(5-хлор-2-метоксифенил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,90 минут);
МАССА (ESI, положит.): 497 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,88 (с, 3H), 5,86 (с, 2H), 6,98-7,08 (м, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,49-7,55 (м, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,59 (с, 1H).
Пример 15-177: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(3-хлор-5-метоксифенил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,87 минут);
МАССА (ESI, положит.): 497 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,74 (с, 3H), 5,86 (с, 2H), 6,60-6,66 (м, 1H), 6,95-7,00 (м, 1H), 7,15-7,20 (м, 1H), 7,24-7,30 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,45-7,55 (м, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,71 (с, 2H), 8,93 (с, 1H), 9,13 (с, 1H).
Пример 15-178: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,94 минут);
МАССА (ESI, положит.): 535 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,86 (с, 2H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,34-7,40 (м, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,49-7,55 (м, 2H), 7,72 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,10-8,14 (м, 1H), 8,42 (шир.с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,67 (шир.с, 1H).
Пример 15-179: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(2,3-дихлорфенил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,91 минут);
МАССА (ESI, положит.): 501 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,86 (с, 2H), 7,25-7,55 (м, 7H), 7,96 (д, 1H), 8,08-8,15 (м, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,65 (с, 1H).
Пример 15-180: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(4-хлор-2-метоксифенил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,89 минут);
МАССА (ESI, положит.): 497 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,90 (с, 3H), 5,86 (с, 2H), 6,96 (дд, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,48-7,55 (м, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,71 (с, 2H), 9,52 (с, 1H).
Пример 15-181: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(4-хлор-2-метилфенил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,87 минут);
МАССА (ESI, положит.): 481 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,23 (с, 3H), 5,86 (с, 2H), 7,18-7,31 (м, 4H), 7,42 (д, 1H), 7,48-7,55 (м, 2H), 7,80 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,21 (с, 1H).
Пример 15-182: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(4-хлор-2-фторфенил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,87 минут);
МАССА (ESI, положит.): 485 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,86 (с, 2H), 7,20-7,55 (м, 7H), 7,95 (д, 1H), 8,09 (т, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,56 (с, 1H), 9,22 (с, 1H).
Пример 15-183: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-хлор-2-(метилсульфонил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,85 минут);
МАССА (ESI, положит.): 545 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,36 (с, 3H), 5,86 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,49-7,56 (м, 2H), 7,75-7,84 (м, 2H), 7,96 (д, 1H), 8,21 (д, 1H), 8,74 (с, 2H), 8,79 (с, 1H), 10,18 (с, 1H).
Пример 15-184: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-хлор-3-(метилсульфонил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,75 минут);
МАССА (ESI, положит.): 545 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,35 (с, 3H), 5,87 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,49-7,55 (м, 2H), 7,63 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,95-7,96 (м, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,00 (с, 1H), 9,56 (с, 1H).
Пример 15-185: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,93 минут);
МАССА (ESI, положит.): 535 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,86 (с, 2H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,42-7,45 (м, 1H), 7,49-7,55 (м, 2H), 7,71-7,79 (м, 2H), 7,95-8,01 (м, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,57 (с, 1H).
Пример 15-186: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,49 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,00-2,10 (м, 2H), 2,93 (т, 4H), 5,85 (с, 2H), 7,17 (дд, 1H), 7,25-7,27 (м, 3H), 7,37-7,44 (м, 4H), 7,50 (д, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,45 (с, 1H).
Пример 15-187: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,44 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,00-2,10 (м, 2H), 2,93 (т, 4H), 5,57 (с, 2H), 7,16 (дд, 1H), 7,25-7,28 (м, 3H), 7,35-7,44 (м, 4H), 7,52 (д, 2H), 7,93 (д, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,45 (с, 1H).
Пример 15-188: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,28 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,25 (т, 2H), 4,60 (т, 2H), 5,85 (с, 2H), 6,91 (д, 1H), 7,14 (дд, 1H), 7,24-7,29 (м, 3H), 7,37-7,42 (м, 3H), 7,50 (д, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,45 (с, 1H).
Пример 15-189: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,24 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,25 (т, 2H), 4,60 (т, 2H), 5,57 (с, 2H), 6,91 (д, 1H), 7,14 (дд, 1H), 7,25-7,29 (м, 3H), 7,35-7,42 (м, 3H), 7,53 (д, 2H), 7,94 (д, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 9,45 (с, 1H).
Пример 15-190: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{5-(дифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид
TLC: Rf 0,40 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,56 (с, 2H), 7,08 (д, 1H), 7,13 (т, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,32-7,45 (м, 2H), 7,51 (д, 2H), 7,60 (д, 1H), 7,92 (д, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,65 (с, 2H), 9,42 (с, 1H).
Пример 15-191: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{4-хлор-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид
TLC: Rf 0,45 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,56 (с, 2H), 7,06 (д, 1H), 7,25 (д, 2H), 7,36 (дд, 1H), 7,49-7,62 (м, 4H), 7,92 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,38-8,42 (м, 1H), 8,64 (с, 2H), 9,36 (с, 1H).
Пример 15-192: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2,3-дифтор-4-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 93% (время удержания: 0,89 минут);
МАССА (ESI, положит.): 521 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,57 (с, 2H), 7,26-7,33 (м, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,51-7,62 (м, 3H), 7,94 (д, 1H), 8,13-8,22 (м, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,36 (с, 2H).
Пример 15-193: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3-хлор-2-фтор-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,00 минута);
МАССА (ESI, положит.): 553 (M + H)+.
Пример 15-194: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(5-метил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,89 минут);
МАССА (ESI, положит.): 626 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,38 (с, 3H), 6,48 (с, 2H), 7,24-8,54 (м, 13H), 8,66 (с, 2H), 9,29 (с, 1H).
Пример 15-195: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,09 минут);
МАССА (ESI, положит.): 611 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,48 (с, 2H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,40-7,59 (м, 10H), 8,09 (с, 1H), 8,26-8,30 (м, 1H), 8,40-8,44 (м, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,40 (с, 1H).
Пример 15-196: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[5-фенил-2-(трифторметил)-4-пиридинил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,02 минут);
МАССА (ESI, положит.): 612 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,48 (с, 2H), 7,26-7,32 (м, 2H), 7,49-7,66 (м, 8H), 8,27-8,30 (м, 1H), 8,42-8,46 (м, 2H), 8,69 (с, 2H), 8,75 (с, 1H), 9,74 (с, 1H).
Пример 15-197: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-фенил-5-(трифторметил)-3-пиридинил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,01 минут);
МАССА (ESI, положит.): 612 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,48 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,49-7,70 (м, 8H), 8,26-8,30 (м, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 8,74-8,75 (м, 1H), 8,76-8,78 (м, 1H), 9,47 (с, 1H).
Пример 15-198: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3',4'-диметил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,17 минут);
МАССА (ESI, положит.): 639 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,29 (с, 6H), 6,48 (с, 2H), 7,12-7,58 (м, 10H), 8,01 (с, 1H), 8,26-8,30 (м, 1H), 8,45-8,48 (м, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,46 (с, 1H).
Пример 15-199: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(6-метил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 98% (время удержания: 0,84 минут);
МАССА (ESI, положит.): 626 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,55 (с, 3H), 6,48 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,39-7,59 (м, 6H), 7,75-7,80 (м, 1H), 8,19-8,23 (м, 1H), 8,26-8,30 (м, 1H), 8,41-8,44 (м, 1H), 8,49-8,53 (м, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,28 (с, 1H).
Пример 15-200: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,96 минут);
МАССА (ESI, положит.): 535 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,49 (с, 2H), 7,26-7,36 (м, 3H), 7,48-7,66 (м, 5H), 7,96-8,00 (м, 1H), 8,27-8,30 (м, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 9,33 (с, 1H).
Пример 15-201: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,00 минута);
МАССА (ESI, положит.): 553 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,49 (с, 2H), 7,26-7,34 (м, 2H), 7,49-7,59 (м, 4H), 7,72 (дд, 1H), 8,26-8,31 (м, 1H), 8,37 (т, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,14 (с, 1H), 9,34 (с, 1H).
Пример 15-202: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,28 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,20 (т, 3H), 2,68 (кв., 2H), 5,57 (с, 2H), 7,25-7,46 (м, 5H), 7,51-7,58 (м, 2H), 7,94 (д, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,34 (с, 1H).
Пример 15-203: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(6-этил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,34 (метиленхлорид:этилацетат: метанол=8:4:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,29 (т, 3H), 2,84 (кв., 2H), 5,86 (шир.с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,39-7,54 (м, 6H), 7,80 (дд, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,26 (с, 1H).
Пример 15-204: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(6-этил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,34 (метиленхлорид:этилацетат: метанол=8:4:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,29 (т, 3H), 2,84 (кв., 2H), 5,58 (шир.с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,37 (дд, 1H), 7,41-7,55 (м, 5H), 7,80 (дд, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,26 (с, 1H).
Пример 15-205: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(5-этил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,33 (метиленхлорид:этилацетат: метанол=8:4:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,23 (т, 3H), 2,70 (кв., 2H), 5,86 (шир.с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,45-7,55 (м, 4H), 7,73 (с, 1H), 7,95 (дд, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,65 (с, 2H), 9,27 (с, 1H).
Пример 15-206: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(5-этил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,33 (метиленхлорид:этилацетат: метанол=8:4:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,23 (т, 3H), 2,70 (кв., 2H), 5,57 (шир.с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,37 (дд, 1H), 7,47-7,56 (м, 4H), 7,73 (т, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,65 (с, 2H), 9,27 (с, 1H).
Пример 15-207: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-изопропил-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,38 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,22 (д, 6H), 3,14-3,27 (м, 1H), 5,57 (с, 2H), 7,26-7,33 (м, 2H), 7,36-7,57 (м, 5H), 7,94 (д, 1H), 8,12-8,15 (м, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,28 (с, 1H).
Пример 15-208: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,62 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,42 (с, 3H), 5,58 (с, 2H), 7,27-7,34 (м, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,52-7,60 (м, 2H), 7,94 (д, 1H), 8,05-8,12 (м, 2H), 8,46-8,56 (м, 1H), 8,76 (с, 2H), 9,04 (с, 1H), 10,36 (с, 1H).
Пример 15-209: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(4-циано-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,20 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,41 (дд, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,58 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,94 (дд, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,69 (с, 2H), 8,80 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 9,63 (с, 1H).
Пример 15-210: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(4-циано-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,16 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,56 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,37 (дд, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,58 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,92 (д, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 8,80 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 9,63 (с, 1H).
Пример 15-211: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-фенилкарбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,77 минут);
МАССА (ESI, положит.): 433 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,86 (с, 2H), 6,98 (т, 1H), 7,23-7,32 (м, 4H), 7,41-7,55 (м, 5H), 7,95 (дд, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,85 (с, 1H), 8,93 (с, 1H).
Пример 15-212: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-(трифторметил)-2-тиенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,90 минут);
МАССА (ESI, положит.): 507 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,86 (с, 2H), 6,62-6,66 (м, 1H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,38-7,45 (м, 2H), 7,49-7,55 (м, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,23 (с, 1H), 10,60 (с, 1H).
Пример 15-213: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(4-морфолинил)-3-пиридинил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,71 минут);
МАССА (ESI, положит.): 519 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,96-3,03 (м, 4H), 3,80-3,86 (м, 4H), 5,86 (с, 2H), 7,08 (дд, 1H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,48-7,55 (м, 2H), 7,95-8,02 (м, 2H), 8,14 (с, 1H), 8,28 (дд, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,71 (с, 1H).
Пример 15-214: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,80 минут);
МАССА (ESI, положит.): 475 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,22 (т, 2H), 4,60 (т, 2H), 5,86 (с, 2H), 6,76 (т, 1H), 6,89 (д, 1H), 7,24-7,30 (м, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,49-7,55 (м, 2H), 7,77 (д, 1H), 7,95-7,98 (м, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,71 (с, 2H), 9,24 (с, 1H).
Пример 15-215: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,75 минут);
МАССА (ESI, положит.): 475 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,14 (т, 2H), 4,47 (т, 2H), 5,86 (с, 2H), 6,67 (д, 1H), 7,06 (дд, 1H), 7,24-7,29 (м, 2H), 7,34-7,38 (м, 1H), 7,42-7,44 (м, 1H), 7,48-7,55 (м, 2H), 7,95-7,98 (м, 1H), 8,65-8,97 (м, 4H).
Пример 15-216: 2-[({2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамоил)амино]-N,N-диметил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид
TLC: Rf 0,57 (гексан:этилацетат=1:4);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,76 (с, 6H), 5,57 (с, 2H), 7,26-7,32 (м, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,51-7,64 (м, 3H), 7,92-7,98 (м, 2H), 8,61 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 10,31 (с, 1H).
Пример 15-217: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 0,76 минут);
МАССА (ESI, положит.): 511 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,28 (с, 3H), 5,87 (с, 2H), 7,26-7,34 (м, 3H), 7,42-7,45 (м, 1H), 7,49-7,55 (м, 2H), 7,66-7,73 (м, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,95-7,98 (м, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,77 (с, 1H), 10,13 (с, 1H).
Пример 15-218: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,69 минут);
МАССА (ESI, положит.): 495 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,28 (с, 3H), 5,57 (с, 2H), 7,25-7,34 (м, 3H), 7,38 (дд, 1H), 7,51-7,57 (м, 2H), 7,69 (тд, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,77 (с, 1H), 10,13 (с, 1H).
Пример 15-219: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилсульфонил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,85 минут);
МАССА (ESI, положит.): 545 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,28 (с, 3H), 6,49 (с, 2H), 7,26-7,33 (м, 3H), 7,50-7,59 (м, 3H), 7,69 (тд, 1H), 7,85 (дд, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,26-8,30 (м, 1H), 8,75-8,81 (м, 3H), 10,13 (с, 1H).
Пример 15-220: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(5-хлор-2-метилфенил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,82 минут);
МАССА (ESI, положит.): 465 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,22 (с, 3H), 5,57 (с, 2H), 7,00 (дд, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,93 (д, 1H), 7,97 (д, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,30 (с, 1H).
Пример 15-221: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 1,01 минут);
МАССА (ESI, положит.): 641 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,58 (д, 2H), 5,28 (т, 1H), 6,48 (с, 2H), 7,22-7,58 (м, 11H), 8,06 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,42 (с, 1H).
Пример 15-222: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-{5-хлор-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,06 минут);
МАССА (ESI, положит.): 635 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,48 (с, 2H), 7,08 (д, 1H), 7,22-7,35 (м, 3H), 7,43-7,59 (м, 4H), 8,18 (д, 1H), 8,23-8,29 (м, 1H), 8,36-8,42 (м, 2H), 8,66 (с, 2H), 9,44 (с, 1H).
Пример 15-223: 2-{[(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамоил]амино}-N-метил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид
TLC: Rf 0,36 (гексан:этилацетат=1:4);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,27-3,38 (м, 3H), 6,49 (с, 2H), 7,27-7,34 (м, 2H), 7,49-7,63 (м, 4H), 7,93-7,99 (м, 1H), 8,02-8,13 (м, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,90 (с, 1H), 10,23 (с, 1H).
Пример 15-224: 2-[({2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамоил)амино]-N,N-диметил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,98 минут);
МАССА (ESI, положит.): 608 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,76 (с, 6H), 5,87 (с, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,60 (д, 1H), 7,92-7,98 (м, 2H), 8,61 (с, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 10,31 (с, 1H).
Пример 15-225: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[5-метил-2-(метилсульфонил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,92 минут);
МАССА (ESI, положит.): 559 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,37 (с, 3H), 3,24 (с, 3H), 6,49 (с, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,52 (д, 2H), 7,55 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,99 (с, 1H), 8,26-8,29 (м, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,75 (с, 2H), 10,12 (с, 1H).
Пример 15-226: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[5-хлор-2-(метилсульфонил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,97 минут);
МАССА (ESI, положит.): 579 (M + H)+.
Пример 15-227: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,85 минут);
МАССА (ESI, положит.): 529 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,15 (д, 3H), 5,87 (с, 2H), 7,10-7,19 (м, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,92 (дд, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,11 (дд, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,95 (с, 1H), 10,29 (с, 1H).
Пример 15-228: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилтио)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,30 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,53 (с, 3H), 6,47 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,40 (дд, 1H), 7,48-7,57 (м, 4H), 8,18 (с, 1H), 8,24-8,28 (м, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,64 (с, 1H).
Пример 15-229: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,94 минут);
МАССА (ESI, положит.): 519 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,86 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,40-7,57 (м, 4H), 7,64-7,72 (м, 1H), 7,94-7,99 (м, 2H), 8,73 (с, 2 H), 9,03 (с, 1H), 9,33 (с, 1H).
Пример 15-230: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-(1-гидроксиэтил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,05 минут);
МАССА (ESI, положит.): 655 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,36 (д, 3H), 4,79 (квинт., 1H), 5,20 (д, 1H), 6,48 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,27-7,35 (м, 1H), 7,39-7,58 (м, 8H), 8,09 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,40 (с, 1H).
Пример 15-231: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[5-хлор-2-(метилтио)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,55 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,42 (с, 3H), 6,48 (с, 2H), 7,08-7,14 (м, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,51 (д, 2H), 7,55 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 8,25-8,28 (м, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,76 (с, 1H).
Пример 15-232: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-хлор-2-(метилтио)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,42 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,42 (с, 3H), 5,57 (с, 2H), 7,10 (дд, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,37 (дд, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,93 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,76 (с, 1H).
Пример 15-233: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-хлор-2-(метилсульфинил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,61 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,85 (с, 3H), 6,48 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,32-7,41 (м, 2H), 7,53 (д, 2H), 7,67 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,23 (с, 1H), 9,69 (с, 1H).
Пример 15-234: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,02 минут);
МАССА (ESI, положит.): 615 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,65 (с, 3H), 6,48 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,46-7,61 (м, 6H), 7,62 (д, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 9,50 (с, 1H).
Пример 15-235: 2-[({2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамоил)амино]-N-этил-N-метил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид
TLC: Rf 0,65 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,04 (т, 3H), 2,80 (с, 3H), 3,20 (кв., 2H), 5,85 (с, 2H), 7,26-7,32 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,50-7,55 (м, 2H), 7,57-7,62 (м, 1H), 7,94-8,01 (м, 2H), 8,54-8,58 (м, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,92 (с, 1H), 10,30 (с, 1H).
Пример 15-236: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,65 минут);
МАССА (ESI, положит.): 441 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,32-1,50 (м, 2H), 1,71-1,83 (м, 2H), 3,32-3,42 (м, 2H), 3,60-3,89 (м, 3H), 5,85 (с, 2H), 6,48 (д, 1H), 7,22-7,28 (м, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,47-7,54 (м, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,65 (с, 2H).
Пример 15-237: Rel-1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,01 минут);
МАССА (ESI, положит.): 495 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,70-1,15 (м, 12H), 1,32-2,04 (м, 6H), 3,31-3,50 (м, 1H), 5,85 (с, 2H), 6,21 (д, 1H), 7,21-7,28 (м, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,47-7,54 (м, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,65-8,69 (м, 2H).
Пример 15-238: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(2-гидроксициклогексил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,67 минут);
МАССА (ESI, положит.): 455 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,00-1,35 (м, 4H), 1,45-1,70 (м, 2H), 1,78-1,97 (м, 2H), 3,15-3,38 (м, 2H), 4,68 (д, 1H), 5,85 (с, 2H), 6,28 (д, 1H), 7,22-7,28 (м, 2H), 7,41 (д, 1H), 7,47-7,54 (м, 2H), 7,94-7,98 (м, 1H), 8,62-8,69 (м, 3H).
Пример 15-239: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(2-гидроксициклогексил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,65 минут);
МАССА (ESI, положит.): 455 (M + H)+.
Пример 15-240: 2-[({2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамоил)амино]-N,N-диэтил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид
TLC: Rf 0,45 (хлороформ:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,03 (с, 6H), 3,30 (кв., 4H), 5,87 (с, 2H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,49-7,56 (м, 2H), 7,58 (дд, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,84 (с, 1H), 10,30 (с, 1H).
Пример 15-241: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-хлор-2-(4-циано-1H-пиразол-1-ил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,40 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,85 (с, 2H), 7,23-7,32 (м, 3H), 7,42 (д, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,95 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 9,04 (с, 1H), 9,56 (с, 1H).
Пример 15-242: 2-[({2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамоил)амино]-N-метилбензолсульфонамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,80 минут);
МАССА (ESI, положит.): 526 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,46 (с, 3H), 6,04 (шир.с, 2H), 7,19-7,33 (м, 3H), 7,47-7,65 (м, 4H), 7,72-7,80 (м, 2H), 7,98 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 8,71-8,79 (м, 3H), 10,06 (с, 1H).
Пример 15-243: 2-[({2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамоил)амино]-N-пропил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,01 минут);
МАССА (ESI, положит.): 622 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,77 (т, 3H), 1,32-1,47 (м, 2H), 2,77-2,88 (м, 2H), 6,15 (шир.с, 2H), 7,27-7,35 (м, 2H), 7,50-7,62 (м, 4H), 7,96-8,04 (м, 2H), 8,17-8,25 (м, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,76 (с, 2H), 8,89 (с, 1H), 10,22 (с, 1H).
Пример 15-244: 2-[({2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамоил)амино]-N,N-диметилбензолсульфонамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,85 минут);
МАССА (ESI, положит.): 540 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,69 (с, 6H), 5,86 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 3H), 7,43 (д, 1H), 7,49-7,56 (м, 2H), 7,62-7,78 (м, 2H), 7,96 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,74 (с, 2H), 8,80 (с, 1H), 10,14 (с, 1H).
Пример 15-245: 2-[({2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамоил)амино]-N-(2-гидроксипропил)-N-метил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,97 минут);
МАССА (ESI, положит.): 652 (M + H)+.
Пример 15-246: 2-{[(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамоил]амино}-N-этил-N-метил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,07 минут);
МАССА (ESI, положит.): 656 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,04 (с, 3H), 2,80 (с, 3H), 3,20 (кв., 2H), 6,49 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,50-7,64 (м, 4H), 7,97 (д, 1H), 8,26-8,29 (м, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,93 (с, 1H), 10,31 (с, 1H).
Пример 15-247: 2-{[(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамоил]амино}-N,N-диэтил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,09 минут);
МАССА (ESI, положит.): 670 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,03 (с, 6H), 3,27-3,35 (м, 4H), 6,48 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,50-7,61 (м, 4H), 8,00 (д, 1H), 8,27-8,30 (м, 1H), 8,47-8,49 (м, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,85 (с, 1H), 10,30 (с, 1H).
Пример 15-248: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(1-азетидинилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,05 минут);
МАССА (ESI, положит.): 654 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,02-2,15 (м, 2H), 3,77-3,82 (м, 4H), 6,49 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,49-7,66 (м, 4H), 7,99 (д, 1H), 8,26-8,29 (м, 1H), 8,68 (д, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,94 (с, 1H), 10,35 (с, 1H).
Пример 15-249: 2-{[(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамоил]амино}-N-(2-гидроксипропил)-N-метил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид
LC-MS/ELSD: Время удержания: 1,02 минут;
МАССА (ESI, положит.): 686 (M + H)+.
Пример 15-250: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,95 минут);
МАССА (ESI, положит.): 587 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,17 (с, 6H), 1,61-1,70 (м, 2H), 2,63-2,75 (м, 2H), 4,37 (с, 1H), 5,86 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,32-7,44 (м, 3H), 7,51 (д, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,28 (с, 1H).
Пример 15-251: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(3-гидрокси-3-метил-1-бутин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,01 минут);
МАССА (ESI, положит.): 583 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,54 (с, 6H), 5,60 (с, 1H), 5,86 (с, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,35 (дд, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,58 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,84 (с, 1H).
Пример 16
Сходную последовательность действий, как в примере 6 → примере 7 проводили с 4-амино-5-бромпиримидином вместо 3-бром-5-хлорпиридин-2-амина, и соответствующим карбаматным или изоцианатным соединением вместо соединения, полученного в примере 3, с получением соединений по настоящему изобретению с указанными ниже физическими характеристиками.
Пример 16-1: 1-(2-(4-(4-аминопиримидин-5-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,58 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,66 (с, 2H), 7,29 (д, 2H), 7,40 (д, 1H), 7,48 (д, 2H), 7,75 (д, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,75-8,79 (м, 3H), 9,72 (с, 1H).
Пример 16-2: 1-(2-(4-(4-аминопиримидин-5-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,51 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,67 (с, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,43-7,54 (м, 4H), 8,03 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,52 (д, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,10 (с, 1H), 9,30 (с, 1H).
Пример 16-3: 1-(2-(4-(4-аминопиримидин-5-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,45 (этилацетат:метанол:водный аммиак=9:1:0,5);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,66 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,45-7,58 (м, 5H), 7,89 (д, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,60-8,68 (м, 4H), 9,24 (с, 1H).
Пример 16-4: 1-(2-(4-(4-аминопиримидин-5-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,51 (этилацетат:метанол:водный аммиак=9:1:0,5);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,67 (с, 2H), 7,27-7,34 (м, 3H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,62 (д, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 9,32 (с, 1H).
Пример 16-5: 1-(2-(4-(4-аминопиримидин-5-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-фенил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)карбамид
TLC: Rf 0,25 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,65 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,45-7,67 (м, 7H), 8,02 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 8,72 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 9,60 (с, 1H).
Пример 16-6: 1-(2-(4-(4-аминопиримидин-5-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(3,4-диметилфенил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)карбамид
TLC: Rf 0,68 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,31 (с, 6H), 6,65 (с, 2H), 7,25-7,48 (м, 7H), 8,02 (с, 1H), 8,35-8,40 (м, 2H), 8,60-8,65 (м, 3H), 8,77 (с, 1H), 9,55 (с, 1H).
Пример 16-7: 1-(2-(4-(4-аминопиримидин-5-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трет-бутил)-1-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-1H-пиразол-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,49 (этилацетат:метанол=10:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,25 (с, 9H), 2,05 (квинт., 2H), 2,85-2,95 (м, 4H), 6,33 (с, 1H), 6,65 (с, 2H), 7,18-7,30 (м, 3H), 7,30-7,36 (м, 2H), 7,46 (д, 2H), 8,02 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,19 (с, 1H).
Пример 16-8: 1-(2-(4-(4-аминопиримидин-5-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трет-бутил)-1-(о-толил)-1H-пиразол-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,48 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,25 (с, 9H), 1,99 (с, 3H), 6,34 (с, 1H), 6,66 (с, 2H), 7,25 (д, 2H), 7,31-7,48 (м, 6H), 8,02 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,64 (с, 2H), 9,07 (с, 1H).
Пример 17: 3-бром-5-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин
Раствор 5-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидина (9 г) в THF (147 мл) перемешивали при 5°C. В реакционную смесь добавляли N-бромсукцинимид (11 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли водный раствор гидросульфита натрия и перемешивали в течение 5 минут с последующим выпариванием THF при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой дважды отмывали насыщенным водным раствором карбоната натрия, однократно водой и однократно насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали с последующим выпариванием растворителя с получением указанного в заголовке соединения с указанными ниже физическими характеристиками (13,6 г).
TLC: Rf 0,40 (гексан:этилацетат=4:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,85 (д, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,54 (д, 1H).
Пример 18: 3-бром-5-(пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин
К раствору соединения, полученного в примере 17 (2,5 г), в диметилсульфоксиде (далее в настоящем документе сокращаемом как DMSO) (20 мл) добавляли триэтиламин (2,25 мл) и пирролидин (1,3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой отмывали водой и насыщенным водным раствором хлорид натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный органический слой фильтровали с последующим выпариванием растворителя. В полученный остаток добавляли простой трет-бутилметиловый эфир и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения с указанными ниже физическими характеристиками (2,49 г).
TLC: Rf 0,30 (гексан:этилацетат=2:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,95-2,12 (шир.с, 4H), 3,35-3,85 (шир.с, 4H), 6,14 (д, 1H), 7,80 (с, 1H), 8,18 (д, 1H).
Пример 19: 2-(4-(5-(пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-амин
Сходную последовательность действий, как в примере 6, проводили с соединением, полученным в примере 18, вместо 3-бром-5-хлорпиридин-2-амина с получением указанного в заголовке соединения с указанными ниже физическими характеристиками.
TLC: Rf 0,52 (дихлорметан:этилацетат: метанол=8:4: 1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,94-2,08 (шир.с, 4H), 3,40-3,74 (шир.с, 4H), 5,05-5,35 (шир.с, 2H), 6,41 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 7,96 (с, 2H), 8,05 (д, 2H), 8,33 (с, 1H), 8,61 (д, 1H).
Пример 20: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(5-(пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
Сходную последовательность действий, как в примере 7, проводили с соединением, полученным в примере 19, вместо соединения, полученного в примере 6, с получением соединения по настоящему изобретению с указанными ниже физическими характеристиками.
TLC: Rf 0,50 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,94-2,08 (шир.с, 4H), 3,40-3,72 (шир.с, 4H), 6,42 (д, 1H), 6,67 (дд, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,51 (дд, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,10 (д, 2H), 8,36 (с, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,62 (д, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,68 (шир.с, 1H), 9,92 (шир.с, 1H).
Пример 21
Сходную последовательность действий, как в примере 7, проводили с соединением, полученным в примере 19, или соответствующим аминовым соединением вместо соединения, полученного в примере 19, и соединением, полученным в примере 3, или соответствующим карбаматным или изоцианатным соединением вместо соединения, полученного в примере 3, с получением соединений по настоящему изобретению с указанными ниже физическими характеристиками.
Пример 21-1: 1-(2-(4-(5-(азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,22 (хлороформ:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,12-4,18 (м, 4H), 6,23 (д, 1H), 7,10-7,16 (м, 2H), 7,46-7,58 (м, 3H), 7,86-7,90 (м, 1H), 8,03-8,09 (м, 2H), 8,22 (с, 1H), 8,35-8,39 (м, 2H), 8,60-8,68 (м, 5H), 9,21 (с, 1H).
Пример 21-2: 1-(2-(4-(5-(азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,33 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,37 (т, 2H), 3,65 (с, 3H), 4,15 (т, 4H), 6,23 (д, 1H), 6,44 (д, 1H), 7,14 (д, 2H), 7,48 (д, 2H), 7,61 (д, 1H), 8,04-8,10 (м, 3H), 8,36 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,62 (д, 1H), 8,64 (с, 2H), 9,46 (с, 1H).
Пример 21-3: 1-(2-(4-(5-(азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,66 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,35-2,44 (м, 5H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 6,44 (д, 1H), 7,14 (д, 2H), 7,48 (дд, 1H), 7,69 (д, 1H), 8,06 (д, 2H), 8,26 (д, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,62 (д, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,78 (с, 1H), 9,87 (с, 1H).
Пример 21-4: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(5-(азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,47 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,37 (т, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 6,68 (д, 1H), 7,14 (д, 2H), 7,51 (дд, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,07 (д, 2H), 8,36 (с, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,58-8,67 (м, 4H), 9,68 (с, 1H), 9,92 (с, 1H).
Пример 21-5: 1-(2-(4-(5-(азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,19 (хлороформ:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,33-2,43 (м, 2H), 4,06-4,12 (м, 4H), 6,25 (д, 1H), 7,13-7,20 (м, 2H), 7,33 (д, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,98 (с, 1H), 8,05-8,12 (м, 2H), 8,39 (с, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,71 (с, 2H), 8,96 (с, 1H), 9,31 (с, 1H).
Пример 21-6: 1-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(5-(пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,34 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,94-2,05 (м, 4H), 3,51-3,67 (м, 4H), 6,43 (д, 1H), 7,14 (д, 2H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,89 (дд, 1H), 8,10 (д, 2H), 8,23 (с, 1H), 8,38 (д, 2H), 8,61-8,68 (м, 5H), 9,22 (с, 1H).
Пример 21-7: 1-(2-(4-(5-(пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,68 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,95-2,04 (м, 4H), 3,52-3,65 (м, 4H), 6,44 (д, 1H), 7,24 (д, 2H), 7,46 (д, 1H), 7,57 (т, 2H), 7,72 (д, 1H), 7,93 (с, 1H), 8,16 (д, 2H), 8,36 (с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,76 (с, 2H), 10,23 (с, 1H).
Пример 21-8: 1-(2-фенил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-(4-(5-(пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,76 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,92-2,05 (м, 4H), 3,52-3,65 (м, 4H), 6,43 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,56 (д, 3H), 7,65-7,68 (м, 2H), 8,11 (д, 2H), 8,39 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,62 (д, 1H), 8,65 (с, 2H), 8,72 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 9,44 (с, 1H).
Пример 21-9: 1-(2-(4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,45 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 7,21 (д, 2H), 7,46-7,58 (м, 3H), 7,89 (дт, 1H), 8,10 (д, 2H), 8,23 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,64-8,68 (м, 4H), 8,93 (д, 1H), 9,23 (с, 1H).
Пример 21-10: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,45 (хлороформ:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,04 (с, 3H), 6,62 (д, 1H), 6,68 (т, 1H), 7,20-7,26 (м, 2H), 7,53 (дд, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,09-8,14 (м, 2H), 8,42 (д, 1H), 8,58-8,61 (м, 2H), 8,70 (с, 2H), 8,94 (д, 1H), 9,71 (с, 1H), 9,96 (с, 1H).
Пример 21-11: 1-(2-(4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,45 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,04 (с, 3H), 6,62 (д, 1H), 7,21-7,27 (м, 2H), 7,33 (д, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,96-8,00 (м, 1H), 8,10-8,15 (м, 2H), 8,59 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,94 (д, 1H), 8,99 (с, 1H), 9,32 (с, 1H).
Пример 21-12: 1-(2-(4-(5-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,41 (хлороформ:метанол=9:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,19 (с, 6H), 3,43 (д, 2H), 4,62 (с, 1H), 6,48 (д, 1H), 7,14-7,20 (м, 2H), 7,33 (д, 1H), 7,48-7,56 (м, 2H), 7,63 (д, 1H), 7,96-8,00 (м, 1H), 8,06-8,12 (м, 2H), 8,31 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,71 (с, 2H), 8,97 (с, 1H), 9,32 (с, 1H).
Пример 21-13: 1-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,22 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 7,11 (дд, 1H), 7,24 (д, 2H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,86-7,91 (м, 1H), 8,16 (д, 2H), 8,22 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,60-8,68 (м, 5H), 8,76 (с, 1H), 9,16 (дд, 1H), 9,23 (с, 1H).
Пример 21-14: 1-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,65 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 7,11 (дд, 1H), 7,25 (д, 2H), 7,32 (д, 1H), 7,51 (т, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,66 (дд, 1H), 8,71 (с, 2H), 8,76 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 9,16 (дд, 1H), 9,32 (с, 1H).
Пример 21-15: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,74 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,67 (т, 1H), 7,11 (дд, 1H), 7,25 (д, 2H), 7,52 (дд, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,40 (д, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,64-8,70 (м, 3H), 8,75 (с, 1H), 9,15 (дд, 1H), 9,67 (с, 1H), 9,94 (с, 1H).
Пример 21-16: 1-(2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,60 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 7,10 (дд, 1H), 7,24 (д, 2H), 7,61 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,16 (д, 2H), 8,57 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 8,67-8,70 (м, 2H), 8,75 (с, 2H), 9,15 (с, 1H), 9,63 (с, 1H).
Пример 21-17: 1-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,65 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 7,11 (дд, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,37-7,44 (м, 1H), 7,46 (т, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,51 (дд, 1H), 8,65 (дд, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,75 (с, 1H), 9,08 (с, 1H), 9,15 (дд, 1H), 9,28 (с, 1H).
Пример 21-18: 1-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,69 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 7,10 (дд, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,40 (дд, 1H), 7,72 (д, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,56 (д, 1H), 8,66 (дд, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,75 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 9,15 (дд, 1H), 9,69 (с, 1H).
Пример 21-19: 1-(2-метил-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,72 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32 (с, 3H), 7,11 (дд, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,29 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,27 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,66 (дд, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,76 (с, 1H), 9,16 (дд, 1H), 9,31 (с, 1H).
Пример 21-20: 1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,76 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 7,11 (дд, 1H), 7,20-7,30 (м, 3H), 7,54-7,72 (м, 2 H), 8,18 (д, 2H), 8,65-8,76 (м, 4 H), 9,09 (с, 1H), 9,16-9,20 (м, 1H), 9,51 (с, 1H).
Пример 21-21: 1-(4-метил-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,76 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,36 (с, 3H), 7,10 (дд, 1H), 7,25 (д, 2H), 7,33 (д, 1H), 7,52 (дд, 1H), 7,88 (д, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,65 (дд, 1H), 8,70 (с, 2H), 8,75 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 9,15 (д, 1H), 9,17 (д, 1H).
Пример 21-22: 1-(2-фенил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,77 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 7,11 (дд, 1H), 7,25 (д, 2H), 7,52-7,62 (м, 3H), 7,62-7,69 (м, 2H), 8,17 (д, 2H), 8,41 (с, 1H), 8,62-8,80 (м, 6H), 9,16 (дд, 1H), 9,45 (д, 1H).
Пример 21-23: 1-(3-(дифторметил)фенил)-3-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,73 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 7,00 (т, 1H), 7,11 (дд, 1H), 7,18 (д, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (т, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,77 (с, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,66 (дд, 1H), 8,71-8,76 (м, 3H), 8,89 (с, 1H), 9,17 (д, 2H).
Пример 21-24: 1-(3,5-дифторфенил)-3-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,74 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,80 (дт, 1H), 7,11 (дд, 1H), 7,19 (дд, 2H), 7,26 (д, 2H), 8,17 (д, 2H), 8,66 (дд, 1H), 8,70 (с, 2H), 8,75 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 9,16 (дд, 1H), 9,30 (с, 1H).
Пример 21-25: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(5-(азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,63 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,45-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 6,65 (т, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,74 (дд, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,60 (д, 2H), 8,36 (с, 1H), 8,43 (дд, 2H), 8,63 (д, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,54 (с, 1H), 9,26 (с, 1H).
Пример 21-26: 1-(2-(4-(5-(азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,44 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,36-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,16 (д, 2H), 7,68 (дд, 1H), 7,87 (с, 1H), 8,07 (д, 2H), 8,37 (с, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,78 (с, 1H), 9,73 (с, 1H).
Пример 21-27: 1-(2-(4-(5-(азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-фенилкарбамид
TLC: Rf 0,20 (хлороформ:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,33-2,43 (м, 2H), 4,11-4,19 (м, 4H), 6,25 (д, 1H), 6,95-7,02 (м, 1H), 7,13-7,19 (м, 2H), 7,25-7,34 (м, 2H), 7,42-7,47 (м, 2H), 8,06-8,10 (м, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 8,82 (с, 1H), 8,91 (с, 1H).
Пример 21-28: 1-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(5-(пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,62 (дихлорметан:этилацетат: метанол=8:4: 1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,92-2,06 (шир.с, 4H), 3,40-3,70 (шир.с, 4H), 6,43 (д, 1H), 7,17 (д, 2H), 7,69 (дд, 1H), 7,88 (д, 1H), 8,12 (д, 2H), 8,37 (с, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,79 (с, 1H), 9,75 (с, 1H).
Пример 21-29: 1-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,80 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 7,10 (дд, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,68 (дд, 1H), 7,87 (с, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,42 (д, 1H), 8,66 (дд, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,75 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 9,16 (д, 1H), 9,74 (с, 1H).
Пример 21-30: 1-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,01 минут);
МАССА (ESI, положит.): 602 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,65 (с, 3H), 4,03 (с, 3H), 6,45 (д, 1H), 6,61 (д, 1H), 7,22 (д, 2H), 7,46-7,52 (м, 2H), 7,62 (д, 1H), 8,09-8,12 (м, 3H), 8,56 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 8,93 (д, 1H), 9,48 (с, 1H).
Пример 21-31: 1-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,37 (с, 3H), 4,03 (с, 3H), 6,45 (д, 1H), 6,61 (д, 1H), 7,20-7,25 (м, 2H), 7,48 (дд, 1H), 7,69 (д, 1H), 8,09-8,13 (м, 2H), 8,28 (д, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 8,93 (д, 1H), 9,80 (с, 1H), 9,90 (с, 1H).
Пример 21-32: 1-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,08 минут);
МАССА (ESI, положит.): 602 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,14 (с, 3H), 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 7,22 (д, 2H), 7,49 (дд, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 8,11 (д, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,57-8,58 (м, 2H), 8,69 (с, 2H), 8,93 (д, 1H), 9,83 (с, 1H), 9,95 (с, 1H).
Пример 21-33: 1-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(3-пиридинил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,92 минут);
МАССА (ESI, положит.): 599 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 7,19-7,24 (м, 2H), 7,53-7,57 (м, 2H), 7,75 (дд, 1H), 7,88-7,92 (м, 1H), 8,08-8,12 (м, 2H), 8,24-8,29 (м, 2H), 8,58 (с, 1H), 8,64-8,68 (м, 4H), 8,93 (д, 1H), 9,28 (шир.с, 1H).
Пример 21-34: 1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,05 минут);
МАССА (ESI, положит.): 556 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 7,24 (д, 2H), 7,40 (дд, 1H), 7,73 (д, 1H), 8,11 (д, 2H), 8,57-8,59 (д, 2H), 8,73 (с, 2H), 8,78 (с, 1H), 8,94 (д, 1H), 9,70 (с, 1H).
Пример 21-35: 1-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,00 минута);
МАССА (ESI, положит.): 536 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32 (с, 3H), 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 7,24 (д, 2H), 7,30 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 8,09-8,13 (м, 2H), 8,28 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,94 (д, 1H), 9,32 (с, 1H).
Пример 21-36: 1-(2,4-дихлорфенил)-3-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,03 минут);
МАССА (ESI, положит.): 522 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 7,23 (д, 2H), 7,39 (дд, 1H), 7,63 (д, 1H), 8,10-8,16 (м, 3H), 8,57 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,71 (с, 2H), 8,93 (д, 1H), 9,58 (с, 1H).
Пример 21-37: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,32 (хлороформ:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,19 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,12-7,17 (м, 2H), 7,46-7,57 (м, 3H), 7,86-7,90 (м, 1H), 8,06-8,11 (м, 2H), 8,22 (с, 1H), 8,37-8,38 (м, 2H), 8,61-8,68 (м, 5H), 9,21 (с, 1H).
Пример 21-38: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,30 (хлороформ:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,19 (с, 6H), 6,63 (д, 1H), 6,67-6,68 (м, 1H), 7,14-7,17 (м, 2H), 7,52 (дд, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,08-8,11 (м, 2H), 8,39 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,68 (с, 2H), 9,69 (с, 1H), 9,93 (с, 1H).
Пример 21-39: 1-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-3-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,01 минут);
МАССА (ESI, положит.): 540 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 7,21-7,26 (м, 2H), 7,39-7,53 (м, 2H), 8,09-8,14 (м, 2H), 8,53 (дд, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,93 (д, 1H), 9,02-9,36 (шир.с, 2H).
Пример 21-40: 1-[5-хлор-2-(3-пиридинил)фенил]-3-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,87 минут);
МАССА (ESI, положит.): 565 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,03 (с, 3H), 6,60 (д, 1H), 7,20-7,30 (м, 4H), 7,53 (дд, 1H), 7,81-7,85 (м, 1H), 8,08-8,12 (м, 4H), 8,55-8,64 (м, 5H), 8,93 (д, 1H), 9,18 (с, 1H).
Пример 21-41: 1-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,09 минут);
МАССА (ESI, положит.): 656 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,20-7,24 (м, 2H), 7,58 (дд, 1H), 7,10 (д, 1H), 8,09-8,13 (м, 2H), 8,47-8,48 (м, 2H), 8,58 (с, 2H), 8,65 (с, 2H), 8,93 (д, 1H), 9,46 (с, 1H).
Пример 21-42: 1-{2-[4-(5-этоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,98 минут);
МАССА (ESI, положит.): 613 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,40 (т, 3H), 4,49 (кв., 2H), 6,58 (д, 1H), 7,18-7,22 (м, 2H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,87-7,91 (м, 1H), 8,05-8,10 (м, 2H), 8,23 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,64-8,68 (м, 4H), 8,92 (д, 1H), 9,23 (с, 1H).
Пример 21-43: 1-{2-[4-(5-циклобутилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 1,03 минут);
МАССА (ESI, положит.): 623 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,85-2,12 (м, 2H), 2,33-2,42 (м, 4H), 3,73-3,84 (м, 1H), 6,97 (д, 1H), 7,24 (д, 2H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,87-7,91 (м, 1H), 8,18-8,23 (м, 3H), 8,39 (с, 1H), 8,64-8,68 (м, 5H), 9,01 (д, 1H), 9,23 (с, 1H).
Пример 21-44: 1-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,09 минут);
МАССА (ESI, положит.): 589 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,03 (с, 3H), 6,62 (д, 1H), 7,23 (д, 2H), 7,58 (дд, 1H), 8,05-8,13 (м, 3H), 8,33 (с, 2H), 8,59 (с, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 8,93 (д, 1H), 9,66 (с, 1H), 10,00 (с, 1H).
Пример 21-45: 1-[5-хлор-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]-3-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 1,08 минут);
МАССА (ESI, положит.): 555 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 7,20-7,25 (м, 2H), 7,29 (дд, 1H), 7,80 (д, 1H), 8,09-8,13 (м, 2H), 8,26 (с, 2H), 8,33 (д, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,69 (с, 2H), 8,93 (д, 1H), 9,36 (с, 1H), 9,91 (с, 1H).
Пример 21-46: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
TLC: Rf 0,24 (хлороформ:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,31-2,44 (м, 2H), 4,10-4,19 (м, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,10-7,18 (м, 2H), 7,39-7,59 (д, 7H), 8,03-8,12 (м, 3H), 8,37 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,60-8,66 (м, 3H), 9,37 (с,1H).
Пример 21-47: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(6-метил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,33 (хлороформ:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32-2,43 (м, 2H), 2,55 (с, 3H), 4,10-4,19 (м, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,11-7,18 (м, 2H), 7,40-7,51 (м, 3H), 7,76 (дд, 1H), 8,03-8,10 (м, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,41-8,43 (м, 1H), 8,51 (д,1H), 8,61-8,69 (м, 3H), 9,25 (с, 1H).
Пример 21-48: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(6-метил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,30 (метиленхлорид:этилацетат: метанол=8:4: 1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,55 (с, 3H), 3,19 (с, 6H), 6,63 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,38-7,52 (м, 3H), 7,76 (дд, 1H), 8,10 (д, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,64 (с, 2H), 8,64 (д, 1H), 9,25 (с, 1H).
Пример 21-49: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[4'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
TLC: Rf 0,32 (хлороформ:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,30-2,45 (м, 5H), 4,10-4,19 (м, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,11-7,18 (м, 2H), 7,30-7,47 (м, 6H), 8,01-8,10 (м, 3H), 8,37 (с, 1H), 8,42-8,45 (м, 1H), 8,62-8,66 (м, 3H), 9,39 (с, 1H).
Пример 21-50: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-фенил-5-(трифторметил)-3-пиридинил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,01 минут);
МАССА (ESI, положит.): 612 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,19 (с, 6H), 6,63 (д, 1H), 7,12-7,19 (м, 2H), 7,51-7,68 (м, 5H), 8,05-8,13 (м, 2H), 8,36-8,47 (м, 2H), 8,62-8,67 (м, 3H), 8,71-8,73 (м, 1H), 8,75-8,78 (м, 1H), 9,45 (с, 1H).
Пример 21-51: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,98 минут);
МАССА (ESI, положит.): 615 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,19 (с, 6H), 3,65 (с, 3H), 6,45 (д, 1H), 6,63 (д, 1H), 7,13-7,19 (м, 2H), 7,44-7,54 (м, 2H), 7,62 (д, 1H), 8,06-8,14 (м, 3H), 8,38 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,63-8,68 (м, 3H), 9,47 (с, 1H).
Пример 21-52: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,04 минут);
МАССА (ESI, положит.): 615 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,37 (с, 3H), 3,19 (с, 6H), 6,45 (д, 1H), 6,63 (д, 1H), 7,14-7,21 (м, 2H), 7,48 (дд, 1H), 7,69 (д, 1H), 8,07-8,14 (м, 2H), 8,28 (д, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,63-8,70 (м, 3H), 9,80 (с, 1H), 9,89 (с, 1H).
Пример 21-53: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-{5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,07 минут);
МАССА (ESI, положит.): 669 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,19 (с, 6H), 6,63 (д, 1H), 7,10-7,20 (м, 3H), 7,58 (дд, 1H), 7,70 (д, 1H), 8,07-8,14 (м, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,45-8,50 (м, 2H), 8,57 (с, 1H), 8,63-8,67 (м, 3H), 9,45 (с, 1H).
Пример 21-54: 1-[2-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,06 минут);
МАССА (ESI, положит.): 635 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,19 (с, 6H), 6,63 (д, 1H), 7,14-7,20 (м, 2H), 7,53 (дд, 1H), 7,70 (д, 1H), 8,06-8,14 (м, 3H), 8,39 (с, 1H), 8,56-8,71 (м, 5H), 9,09 (с, 1H), 9,78 (с, 1H).
Пример 21-55: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-{5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил]фенил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,02 минут);
МАССА (ESI, положит.): 670 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,19 (с, 6H), 6,63 (д, 1H), 7,13-7,20 (м, 2H), 7,60-7,65 (м, 1H), 7,81 (д, 1H), 8,05-8,14 (м, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,57-8,68 (м, 4H), 9,21 (с, 1H), 9,33 (с, 1H).
Пример 21-56: 1-[5-хлор-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]-3-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,02 минут);
МАССА (ESI, положит.): 568 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,19 (с, 6H), 6,63 (д, 1H), 7,13-7,21 (м, 2H), 7,29 (дд, 1H), 7,80 (д, 1H), 8,07-8,14 (м, 2H), 8,26 (с, 2H), 8,32 (д, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,68 (с, 2H), 9,36 (с, 1H), 9,90 (с, 1H).
Пример 21-57: 1-[5-хлор-2-(3-пиридинил)фенил]-3-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,83 минут);
МАССА (ESI, положит.): 578 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,19 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,21-7,30 (м, 2H), 7,49-7,55 (м, 1H), 7,80-7,85 (м, 1H), 8,06-8,12 (м, 4H), 8,38 (с, 1H), 8,56-8,66 (м, 5H), 9,17 (с, 1H).
Пример 21-58: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,02 минут);
МАССА (ESI, положит.): 601 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,19 (с, 6H), 6,60-6,68 (м, 2H), 7,16 (д, 2H), 7,74 (дд, 1H), 7,80-7,85 (м, 1H), 7,92-7,95 (м, 1H), 8,10 (д, 2H), 8,37-8,46 (м, 3H), 8,61-8,69 (м, 3H), 9,55 (с, 1H), 9,94 (с, 1H).
Пример 21-59: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,00 минута);
МАССА (ESI, положит.): 553 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,16 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,17 (д, 2H), 7,54 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 8,06-8,16 (м, 2H), 8,32-8,42 (м, 2H), 8,64 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,17 (с, 1H), 9,40 (с, 1H).
Пример 21-60: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,97 минут);
МАССА (ESI, положит.): 535 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,19 (с, 6H), 6,63 (д, 1H), 7,17 (д, 2H), 7,32 (д, 1H), 7,51 (т, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,10 (д, 2H), 8,39 (с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 8,96 (с, 1H), 9,31 (с, 1H).
Пример 21-61: 1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,03 минут);
МАССА (ESI, положит.): 569 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,19 (с, 6H), 6,63 (д, 1H), 7,17 (д, 2H), 7,39 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 8,11 (д, 2H), 8,39 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,78 (с, 1H), 9,69 (с, 1H).
Пример 21-62: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,18 (гексан:этилацетат=1:4);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32 (с, 3H), 3,19 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,16 (д, 2H), 7,29 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 8,10 (д, 2H), 8,27 (с, 1H), 8,37 (д, 2H), 8,64 (д, 1H), 8,71 (с, 2H), 9,30 (с, 1H).
Пример 21-63: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,99 минут);
МАССА (ESI, положит.): 553 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,19 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,16 (д, 2H), 7,36-7,43 (м, 1H), 7,45-7,54 (м, 1H), 8,10 (д, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,49-8,56 (м, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,71 (с, 2H), 9,08 (с, 1H), 9,27 (с, 1H).
Пример 21-64: 1-(2,4-дихлорфенил)-3-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,01 минут);
МАССА (ESI, положит.): 535 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,19 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,16 (д, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,62 (д, 1H), 8,09 (д, 2H), 8,13 (д, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,56 (с, 1H).
Пример 21-65: 1-{2-[4-(5-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,43 (метиленхлорид:метанол=9:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,60 (с, 3H), 6,99 (д, 1H), 7,23 (д, 2H), 7,45-7,59 (м, 3H), 7,89 (д, 1H), 8,14 (д, 2H), 8,23 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,61-8,72 (м, 5H), 9,00 (д, 1H), 9,23 (с, 1H).
Пример 21-66: 1-(2-{4-[5-(этиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,31 (хлороформ:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,22 (т, 3H), 3,38-3,47 (м, 2H), 6,26 (д, 1H), 7,11-7,18 (м, 2H), 7,46-7,65 (м, 4H), 7,86-7,92 (м, 1H), 8,04-8,11 (м, 2H), 8,23 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,37-8,41 (м, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,61-8,69 (м, 4H), 9,22 (с, 1H).
Пример 21-67: 1-(2-{4-[5-(этиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
TLC: Rf 0,36 (хлороформ:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,22 (т, 3H), 2,38 (с, 3H), 3,36-3,48 (м, 2H), 6,26 (д, 1H), 7,11-7,46 (м, 8H), 7,60 (т, 1H), 8,00-8,11 (м, 3H), 8,30 (с, 1H), 8,42-8,48 (м, 2H), 8,63 (с, 2H), 9,39 (с, 1H).
Пример 21-68: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,43 (хлороформ:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32-2,44 (м, 2H), 3,38 (с, 3H), 4,10-4,20 (м, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,13-7,20 (м, 2H), 7,61-7,66 (м, 1H), 8,04-8,11 (м, 3H), 8,38 (с, 1H), 8,61-8,67 (м, 2H), 8,73 (с, 2H), 8,96 (с, 1H), 10,27 (с, 1H).
Пример 21-69: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,48 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,19 (с, 6H), 3,38 (с, 3H), 6,63 (д, 1H), 7,15-7,22 (м, 2H), 7,61-7,69 (м, 1H), 8,05-8,15 (м, 3H), 8,39 (с, 1H), 8,63-8,68 (м, 2H), 8,73 (с, 2H), 8,96 (с, 1H), 10,27 (с, 1H).
Пример 21-70: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,09 минут);
МАССА (ESI, положит.): 611 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,19 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,40-7,58 (м, 7H), 8,06-8,12 (м, 3H), 8,38 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,61-8,66 (м, 3H), 9,36 (с, 1H).
Пример 21-71: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[4'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,13 минут);
МАССА (ESI, положит.): 625 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,39 (с, 3H), 3,19 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,28-7,47 (м, 6H), 8,03 (с, 1H), 8,09 (д, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,61-8,66 (м, 3H), 9,39 (с, 1H).
Пример 21-72: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[4'-этил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,16 минут);
МАССА (ESI, положит.): 639 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,24 (т, 3H), 2,68 (кв., 2H), 3,19 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,14 (д, 2H), 7,35-7,49 (м, 6H), 8,03-8,12 (м, 3H), 8,38 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,61-8,66 (м, 3H), 9,38 (с, 1H).
Пример 21-73: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,13 минут);
МАССА (ESI, положит.): 625 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,38 (с, 3H), 3,19 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,14 (д, 2H), 7,19-7,32 (м, 3H), 7,36-7,47 (м, 3H), 8,02 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,64 (с, 2H), 8,66 (с, 1H), 9,40 (с, 1H).
Пример 21-74: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-этил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,17 минут);
МАССА (ESI, положит.): 639 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,22 (т, 3H), 2,68 (кв., 2H), 3,19 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,22-7,36 (м, 3H), 7,40-7,49 (м, 3H), 8,05 (с, 1H), 8,10 (д, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,63 (с, 2H), 8,66 (д, 1H), 9,38 (с, 1H).
Пример 21-75: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,14 минут);
МАССА (ESI, положит.): 625 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,04 (с, 3H), 3,19 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,10-7,22 (м, 3H), 7,26-7,46 (м, 5H), 7,70 (с, 1H), 8,09 (д, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,62 (с, 2H), 8,65 (с, 1H), 9,42 (с, 1H).
Пример 21-76: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3',4'-диметил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,17 минут);
МАССА (ESI, положит.): 639 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,29 (с, 6H), 3,19 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,12-7,19 (м, 3H), 7,19-7,22 (м, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,42 (дд, 1H), 8,00 (с, 1H), 8,09 (д, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,44-8,48 (м, 1H), 8,62-8,67 (м, 3H), 9,42 (с, 1H).
Пример 21-77: 1-(2-{4-[5-(метиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилсульфонил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,93 минут);
МАССА (ESI, положит.): 599 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,93 (д, 3H), 3,41 (с, 3H), 6,27 (д, 1H), 7,17 (д, 2H), 7,56-7,67 (м, 1H), 8,03-8,17 (м, 4H), 8,32 (с, 1H), 8,43-8,55 (м, 2H), 8,73 (с, 2H), 9,03 (с, 1H), 10,33 (с, 1H).
Пример 21-78: 1-(2-{4-[5-(метиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
TLC: Rf 0,38 (хлороформ:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,04 (с, 3H), 2,92 (д, 3H), 6,28 (д, 1H), 7,11-7,45 (м, 8H), 7,56-7,73 (м, 2H), 8,06-8,13 (м, 2H), 8,31 (с, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,51-8,54 (м, 1H), 8,62 (с, 2H), 9,42 (с, 1H).
Пример 21-79: 1-(2-{4-[5-(метиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,30 (хлороформ:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,92 (д, 3H), 6,27 (д, 1H), 7,11-7,18 (м, 2H), 7,46-7,65 (м, 4H), 7,89 (дт, 1H), 8,06-8,14 (м, 2H), 8,23 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,61-8,69 (м, 4H), 9,22 (с, 1H).
Пример 21-80: 1-(2-{4-[5-(метиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
TLC: Rf 0,42 (хлороформ:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,92 (д, 3H), 6,26 (д, 1H), 7,11-7,17 (м, 2H), 7,38-7,64 (м, 8H), 8,04-8,12 (м, 3H), 8,31 (с, 1H), 8,39-8,42 (м, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,63 (с, 2H), 9,35 (с, 1H).
Пример 21-81: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилсульфинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,14 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,89 (с, 3H), 3,19 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,64 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 8,09 (д, 2H), 8,26 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,22 (с, 1H), 9,65 (с, 1H).
Пример 21-82: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-(1-гидроксиэтил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 1,07 минут);
МАССА (ESI, положит.): 655 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,36 (д, 3H), 3,19 (с, 6H), 4,74-4,83 (м, 1H), 5,20-5,23 (м, 1H), 6,62 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,27-7,36 (м, 1H), 7,38-7,56 (м, 5H), 8,04-8,26 (м, 3H), 8,37 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,63 (с, 2H), 8,66 (с, 1H), 9,36 (с, 1H).
Пример 21-83: 1-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,05 минут);
МАССА (ESI, положит.): 588 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 6,65-6,66 (м, 1H), 7,20-7,25 (м, 2H), 7,73-7,83 (м, 2H), 7,93 (д, 1H), 8,00-8,13 (м, 2H), 8,41-8,44 (м, 2H), 8,58 (с, 1H), 8,69 (с, 2H), 8,93 (д, 1H), 9,56 (шир.с, 1H), 9,95 (шир.с, 1H).
Пример 21-84: 1-[3-(дифторметил)фенил]-3-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,92 минут);
МАССА (ESI, положит.): 504 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 7,00-7,24 (м, 4H), 7,42 (т, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 8,10-8,13 (м, 2H), 8,59 (с, 1H), 8,71 (с, 2H), 8,90-8,95 (м, 2H), 9,16 (с, 1H).
Пример 21-85: 1-(2,5-дихлорфенил)-3-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,04 минут);
МАССА (ESI, положит.): 522 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 7,12 (дд, 1H), 7,21-7,26 (м, 2H), 7,51 (д, 1H), 8,09-8,14 (м, 2H), 8,26 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,93 (д, 1H), 9,66 (с, 1H).
Пример 21-86: 1-(2,5-дифторфенил)-3-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,94 минут);
МАССА (ESI, положит.): 490 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 6,81-6,89 (м, 1H), 7,21-7,34 (м, 3H), 7,93-8,00 (м, 1H), 8,10-8,14 (м, 2H), 8,59 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,92-8,96 (м, 2H), 9,25 (с, 1H).
Пример 21-87: 1-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]-3-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,06 минут);
МАССА (ESI, положит.): 556 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 7,22-7,26 (м, 2H), 7,69 (дд, 1H), 7,89 (д, 1H), 8,00-8,14 (м, 2H), 8,43 (д, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,79 (с, 1H), 8,93 (д, 1H), 9,76 (с, 1H).
Пример 21-88: 1-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,00 минута);
МАССА (ESI, положит.): 603 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,38 (с, 3H), 4,03 (с, 3H), 6,62 (д, 1H), 7,20-7,24 (м, 2H), 7,58-7,71 (м, 2H), 8,08-8,13 (м, 2H), 8,33 (с, 1H), 8,51-8,60 (м, 2H), 8,67 (с, 2H), 8,75 (с, 1H), 8,93 (д, 1H), 9,68 (с, 1H).
Пример 21-89: 1-[5-хлор-2-(1H-пиразол-1-ил)фенил]-3-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,05 минут);
МАССА (ESI, положит.): 554 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,03 (с, 3H), 6,59-6,62 (м, 2H), 7,19-7,24 (м, 3H), 7,51 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 8,08-8,12 (м, 2H), 8,26 (д, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 8,92 (д, 1H), 9,36 (с, 1H), 9,87 (с, 1H).
Пример 21-90: 1-(2-{4-[5-(3-оксетанилокси)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 94% (время удержания: 0,89 минут);
МАССА (ESI, положит.): 641 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,67-4,71 (м, 2H), 4,99 (т, 2H), 5,71-5,79 (м, 1H), 6,69 (д, 1H), 7,21-7,26 (м, 2H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,83-7,91 (м, 1H), 8,00-8,04 (м, 2H), 8,24 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,64-8,69 (м, 4H), 9,00 (д, 1H), 9,24 (с, 1H).
Пример 21-91: 1-[5-хлор-2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-3-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,95 минут);
МАССА (ESI, положит.): 555 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 7,22 (д, 2H), 7,31 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 8,06-8,12 (м, 3H), 8,27 (д, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,65 (с, 2H), 8,70 (с, 1H), 8,93 (д, 1H), 9,58 (с, 1H).
Пример 21-92: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-{5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 1,10 минут);
МАССА (ESI, положит.): 681 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,23 (д, 1H), 7,12-7,17 (м, 3H), 7,58 (дд, 1H), 7,70 (д, 1H), 8,04-8,09 (м, 2H), 8,37 (с, 1H), 8,48 (с, 2H), 8,57 (с, 1H), 8,62-8,65 (м, 3H), 9,45 (с, 1H).
Пример 21-93: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 98% (время удержания: 1,10 минут);
МАССА (ESI, положит.): 627 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,15 (с, 3H), 2,32-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,49 (дд, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 8,05-8,09 (м, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,62-8,68 (м, 3H), 9,82 (с, 1H), 9,94 (с, 1H).
Пример 21-94: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(3-пиридинил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 97% (время удержания: 0,93 минут);
МАССА (ESI, положит.): 624 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,11-7,16 (м, 2H), 7,53-7,58 (м, 2H), 7,76 (дд, 1H), 7,88-7,92 (м, 1H), 8,06 (д, 2H), 8,23 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,62-8,68 (м, 5H), 9,27 (с, 1H).
Пример 21-95: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[5-хлор-2-(1H-пиразол-1-ил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,03 минут);
МАССА (ESI, положит.): 579 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 6,62 (т, 1H), 7,13-7,17 (м, 2H), 7,22 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 8,04-8,09 (м, 2H), 8,26 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,62-8,66 (м, 3H), 9,37 (с, 1H), 9,87 (с, 1H).
Пример 21-96: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[5-хлор-2-(3-пиридинил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,86 минут);
МАССА (ESI, положит.): 590 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,11-7,16 (м, 2H), 7,23 (дд, 1H), 7,28 (д, 1H), 7,53 (дд, 1H), 7,80-7,85 (м, 1H), 8,04-8,12 (м, 4H), 8,37 (с, 1H), 8,59-8,65 (м, 5H), 9,17 (с, 1H).
Пример 21-97: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,08 минут);
МАССА (ESI, положит.): 614 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,13-7,18 (м, 2H), 7,58 (дд, 1H), 8,05-8,09 (м, 3H), 8,32 (с, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,62-8,66 (м, 2H), 8,69 (с, 2H), 9,66 (с, 1H), 9,99 (с, 1H).
Пример 21-98: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[5-хлор-2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 96% (время удержания: 0,94 минут);
МАССА (ESI, положит.): 580 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,12-7,17 (м, 2H), 7,31 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 8,05-8,08 (м, 3H), 8,27 (д, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,59-8,65 (м, 4H), 9,57 (с, 1H).
Пример 21-99: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[5-хлор-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,06 минут);
МАССА (ESI, положит.): 580 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,13-7,18 (м, 2H), 7,29 (дд, 1H), 7,80 (д, 1H), 8,05-8,09 (м, 2H), 8,26 (с, 2H), 8,33 (д, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,68 (с, 2H), 9,36 (с, 1H), 9,90 (с, 1H).
Пример 21-100: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,03 минут);
МАССА (ESI, положит.): 581 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,14-7,19 (м, 2H), 7,40 (дд, 1H), 7,72 (д, 1H), 8,05-8,09 (м, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,78 (с, 1H), 9,69 (с, 1H).
Пример 21-101: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,00 минута);
МАССА (ESI, положит.): 565 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,13-7,18 (м, 2H), 7,38-7,53 (м, 2H), 8,04-8,09 (м, 2H), 8,37 (с, 1H), 8,52 (дд, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,71 (с, 2H), 9,08 (с, 1H), 9,27 (с, 1H).
Пример 21-102: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 1,03 минут);
МАССА (ESI, положит.): 561 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32-2,42 (м, 5H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,14-7,18 (м, 2H), 7,29 (дд, 1H), 7,41 (д, 1H), 8,05-8,09 (м, 2H), 8,27 (с, 1H), 8,37-8,38 (м, 2H), 8,64 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,31 (с, 1H).
Пример 21-103: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-(2,5-дихлорфенил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 97% (время удержания: 1,06 минут);
МАССА (ESI, положит.): 547 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,10-7,18 (м, 3H), 7,50 (д, 1H), 8,05-8,09 (м, 2H), 8,26 (д, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,63-8,71 (м, 4H), 9,66 (с, 1H).
Пример 21-104: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-(2,4-дихлорфенил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,02 минут);
МАССА (ESI, положит.): 547 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,13-7,17 (м, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,63 (д, 1H), 8,04-8,09 (м, 2H), 8,14 (д, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,56 (шир.с, 1H), 8,66 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,57 (шир.с, 1H).
Пример 21-105: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-(2,5-дифторфенил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,93 минут);
МАССА (ESI, положит.): 515 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 6,81-6,88 (м, 1H), 7,13-7,18 (м, 2H), 7,25-7,34 (м, 1H), 7,94-8,00 (м, 1H), 8,05-8,09 (м, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 8,95 (с, 1H), 9,25 (с, 1H).
Пример 21-106: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3-(дифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 0,90 минут);
МАССА (ESI, положит.): 529 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 6,81-7,19 (м, 4H), 7,41 (т, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,77 (с, 1H), 8,05-8,09 (м, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 8,89 (с, 1H), 9,16 (с, 1H).
Пример 21-107: 1-{6-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-3-пиридинил}-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,96 минут);
МАССА (ESI, положит.): 598 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,02 (с, 3H), 6,60 (д, 1H), 6,99 (д, 1H), 7,10-7,15 (м, 2H), 7,45-7,58 (м, 3H), 7,87-7,91 (м, 1H), 7,97 (дд, 1H), 8,07-8,09 (м, 4H), 8,42 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,64-8,69 (м, 2H), 8,92 (д, 1H), 9,16 (с, 1H).
Пример 21-108: 1-{6-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-3-пиридинил}-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,08 минут);
МАССА (ESI, положит.): 587 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,02 (с, 3H), 6,60 (д, 1H), 6,66-6,68 (м, 1H), 7,01 (д, 1H), 7,11-7,16 (м, 2H), 7,49 (дд, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,99 (дд, 1H), 8,06-8,11 (м, 2H), 8,16 (д, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,92 (д, 1H), 9,54 (с, 1H), 9,80 (с, 1H).
Пример 21-109: 1-{6-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-3-пиридинил}-3-{5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,13 минут);
МАССА (ESI, положит.): 655 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,02 (с, 3H), 6,60 (д, 1H), 7,01 (д, 1H), 7,12-7,15 (м, 3H), 7,55 (дд, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,96 (дд, 1H), 8,07-8,13 (м, 3H), 8,43 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,52 (д, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,92 (д, 1H), 9,38 (с, 1H).
Пример 21-110: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,06 минут);
МАССА (ESI, положит.): 615 (M + H)+.
Пример 21-111: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(3-пиридинил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,89 минут);
МАССА (ESI, положит.): 612 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,19 (с, 6H), 6,63 (д, 1H), 7,12-7,19 (м, 2H), 7,52-7,60 (м, 2H), 7,75 (дд, 1H), 7,90 (дт, 1H), 8,07-8,13 (м, 2H), 8,22 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,62-8,70 (м, 5H), 9,26 (с, 1H).
Пример 21-112: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилсульфонил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,50 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,32 (с, 6H), 3,41 (с, 3H), 6,63 (д, 1H), 7,15-7,22 (м, 2H), 8,04-8,15 (м, 4H), 8,39 (с, 1H), 8,48-8,55 (м, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,03 (с, 1H), 10,33 (с, 1H).
Пример 21-113: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилсульфонил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,37 (хлороформ:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,31-2,42 (м, 2H), 3,41 (с, 3H), 4,12-4,18 (м, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,10-7,19 (м, 2H), 8,01-8,11 (м, 4H), 8,37 (с, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,02 (с, 1H), 10,32 (с, 1H).
Пример 21-114: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(5-метил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,89 минут);
МАССА (ESI, положит.): 626 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,38 (с, 3H), 3,19 (с, 6H), 6,63 (д, 1H), 7,13-7,19 (м, 2H), 7,44-7,53 (м, 2H), 7,69-7,73 (м, 1H), 8,07-8,13 (м, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,42-8,45 (м, 2H), 8,51-8,54 (м, 1H), 8,63-8,67 (м, 3H), 9,25 (с, 1H).
Пример 21-115: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(5-метил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 0,90 минут);
МАССА (ESI, положит.): 638 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32-2,47 (м, 5H), 4,12-4,19 (м, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,12-7,18 (м, 2H), 7,43-7,53 (м, 2H), 7,70-7,73 (м, 1H), 8,04-8,10 (м, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,42-8,46 (м, 2H), 8,51-8,54 (м, 1H), 8,63-8,66 (м, 3H), 9,26 (с, 1H).
Пример 21-116: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3',4'-диметил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 1,19 минут);
МАССА (ESI, положит.): 651 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,30 (с, 6H), 2,33-2,44 (м, 2H), 4,11-4,19 (м, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,12-7,18 (м, 3H), 7,20-7,22 (м, 1H), 7,28-7,46 (м, 3H), 8,00 (с, 1H), 8,04-8,10 (м, 2H), 8,37 (с, 1H), 8,45-8,48 (м, 1H), 8,62-8,66 (м, 3H), 9,42 (с, 1H).
Пример 21-117: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,15 минут);
МАССА (ESI, положит.): 637 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32-2,43 (м, 5H), 4,11-4,20 (м, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,12-7,18 (м, 2H), 7,20-7,32 (м, 3H), 7,37-7,48 (м, 3H), 8,00-8,11 (м, 3H), 8,37 (с, 1H), 8,43-8,46 (м, 1H), 8,63-8,66 (м, 3H), 9,41 (с, 1H).
Пример 21-118: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилсульфонил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,86 минут);
МАССА (ESI, положит.): 545 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,19 (с, 6H), 3,28 (с, 3H), 6,63 (д, 1H), 7,14-7,20 (м, 2H), 7,27 (тд, 1H), 7,65-7,71 (м, 1H), 7,85 (дд, 1H), 8,09-8,18 (м, 3H), 8,39 (с, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,72-8,78 (м, 3H), 10,09 (с, 1H).
Пример 21-119: 1-(2-{4-[5-(метиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,92 минут);
МАССА (ESI, положит.): 599 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,93 (д, 3H), 3,38 (с, 3H), 6,27 (д, 1H), 7,17 (д, 2H), 7,56-7,68 (м, 2H), 8,03-8,18 (м, 3H), 8,32 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,96 (с, 1H), 10,28 (с, 1H).
Пример 21-120: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(этилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,24 (гексан:этилацетат=1:4);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,14 (т, 3H), 3,18 (с, 6H), 3,45 (кв., 2H), 6,61 (д, 1H), 7,16 (д, 2H), 7,62 (дд, 1H), 8,01 (д, 1H), 8,10 (д, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,61-8,67 (м, 2H), 8,72 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 10,28 (с, 1H).
Пример 21-121: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилтио)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
TLC: Rf 0,28 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,53 (с, 3H), 3,19 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,16 (д, 2H), 7,40 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 8,10 (д, 2H), 8,19 (д, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,62 (с, 1H).
Пример 21-122: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,93 минут);
МАССА (ESI, положит.): 599 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,20 (с, 6H), 3,30 (с, 3H), 6,63 (д, 1H), 7,09-7,21 (м, 3H), 7,91 (дд, 1H), 8,08-8,17 (м, 3H), 8,39 (с, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,93 (с, 1H), 10,26 (с, 1H).
Пример 21-123: 2-{[(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамоил]амино}-N,N-диметил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,04 минут);
МАССА (ESI, положит.): 642 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,75 (с, 6H), 3,19 (с, 6H), 6,63 (д, 1H), 7,17 (д, 2H), 7,59 (дд, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,11 (д, 2H), 8,39 (с, 1H), 8,61 (д, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 10,28 (с, 1H).
Пример 21-124: 2-{[(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамоил]амино}-N,N-диметил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,06 минут);
МАССА (ESI, положит.): 654 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,31-2,44 (м, 2H), 2,75 (с, 6H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,16 (д, 2H), 7,60 (дд, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,08 (д, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,61 (д, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 10,28 (с, 1H).
Пример 21-125: 2-{[(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамоил]амино}-4-фтор-N,N-диметилбензолсульфонамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,98 минут);
МАССА (ESI, положит.): 592 (M + H)+.
Пример 21-126: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,04 минут);
МАССА (ESI, положит.): 641 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,19 (с, 6H), 4,58 (д, 2H), 5,28 (т, 1H), 6,63 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,31 (д, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,37-7,56 (м, 4H), 8,04 (с, 1H), 8,10 (д, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,62-8,68 (м, 3H), 9,39 (с, 1H).
Пример 21-127: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,05 минут);
МАССА (ESI, положит.): 653 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,37 (квинт., 2H), 4,15 (т, 4H), 4,58 (д, 2H), 5,30 (т, 1H), 6,24 (с, 1H), 7,14 (д, 2H), 7,24-7,56 (м, 6H), 8,02-8,09 (м, 3H), 8,37 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,60-8,63 (м, 3H), 9,38 (с, 1H).
Пример 21-128: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-(гидроксиэтил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,08 минут);
МАССА (ESI, положит.): 667 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,36 (д, 3H), 2,37 (квинт., 2H), 4,15 (т, 4H), 4,75-4,82 (м, 1H), 5,21 (д, 1H), 6,24 (д, 1H), 7,14 (д, 2H), 7,29-7,34 (м, 1H), 7,38-7,53 (м, 5H), 8,02-8,10 (м, 3H), 8,37 (с, 2H), 8,62-8,64 (м, 3H), 9,37 (с, 1H).
Пример 21-129: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-(2-гидрокси-2-пропанил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,06 минут);
МАССА (ESI, положит.): 669 (M + H)+.
Пример 21-130: 1-[3'-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]-3-{2-[4-(5-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,02 минут);
МАССА (ESI, положит.): 612 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,60 (с, 3H), 4,58 (д, 2H), 5,28 (т, 1H), 6,98 (д, 1H), 7,23 (д, 2H), 7,30 (д, 1H), 7,34-7,56 (м, 5H), 8,05 (с, 1H), 8,14 (д, 2H), 8,42 (д, 1H), 8,65 (с, 2H), 8,66 (с, 1H), 9,00 (д, 1H), 9,40 (с, 1H).
Пример 21-131: 1-[3'-(1-гидроксиэтил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]-3-{2-[4-(5-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,04 минут);
МАССА (ESI, положит.): 626 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,36 (д, 3H), 2,60 (с, 3H), 4,74-4,83 (м, 1H), 5,21 (д, 1H), 6,98 (д, 1H), 7,23 (д, 2H), 7,27-7,35 (м, 1H), 7,39-7,52 (м, 5H), 8,07 (с, 1H), 8,10-8,17 (м, 2H), 8,37 (с, 1H), 8,64 (с, 2H), 8,66 (с, 1H), 9,00 (д, 1H), 9,38 (с, 1H).
Пример 21-132: 1-[3'-(2-гидрокси-2-пропанил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]-3-{2-[4-(5-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,06 минут);
МАССА (ESI, положит.): 640 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,45 (с, 6H), 2,60 (с, 3H), 5,07 (с, 1H), 6,98 (д, 1H), 7,23 (д, 2H), 7,24-7,31 (м, 1H), 7,41-7,59 (м, 5H), 8,08 (с, 1H), 8,11-8,18 (м, 2H), 8,34 (с, 1H), 8,64 (с, 2H), 8,66 (с, 1H), 9,00 (д, 1H), 9,37 (с, 1H).
Пример 21-133: 1-{2-[4-(5-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,09 минут);
МАССА (ESI, положит.): 640 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,60 (с, 3H), 6,98 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,23 (д, 2H), 7,58 (дд, 1H), 7,70 (д, 1H), 8,14 (д, 2H), 8,47 (с, 2H), 8,57 (с, 1H), 8,63-8,67 (м, 3H), 9,00 (д, 1H), 9,46 (с, 1H).
Пример 21-134: 1-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]-3-(2-{4-[5-(3-оксетанилокси)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,97 минут);
МАССА (ESI, положит.): 642 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,38 (с, 3H), 4,63-4,76 (м, 2H), 4,96-5,04 (м, 2H), 5,76 (квинт., 1H), 6,70 (д, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,64 (д, 1H), 7,99-8,11 (м, 3H), 8,59-8,64 (м, 2H), 8,75 (с, 2H), 8,93-9,03 (м, 2H), 10,29 (с, 1H).
Пример 22
Сходную последовательность действий как в примере 7 проводили с соответствующим аминовым соединением, полученным с 6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазином вместо примера 19, полученного с 5-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидином, и соединением, полученным в примере 3, или соответствующим карбаматным или изоцианатным соединением вместо соединения, полученного в примере 3, с получением соединений по настоящему изобретению с указанными ниже физическими характеристиками.
Пример 22-1: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(6-(азетидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,50 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,08 (т, 4H), 6,64-6,68 (м, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,51 (д, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,95 (с, 2H), 8,21 (д, 2H), 8,40 (д, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,69 (с, 2H), 9,69 (с, 1H), 9,95 (с, 1H).
Пример 22-2: 1-(2-(4-(6-(азетидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,52 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,08 (т, 4H), 6,66 (д, 1H), 7,24-7,27 (м, 2H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,87-7,95 (м, 3H), 8,20-8,23 (м, 3H), 8,38 (с, 1H), 8,65-8,68 (м, 4H), 9,24 (с, 1H).
Пример 22-3: 1-(2-(4-(6-(азетидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,28 (хлороформ:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,33-2,43 (м, 2H), 4,06-4,12 (м, 4H), 6,67 (д, 1H), 7,25-7,36 (м, 3H), 7,52 (т, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,96-7,99 (м, 2H), 8,19-8,26 (м, 2H), 8,73 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 9,31 (с, 1H).
Пример 22-4: 1-(2-(4-(6-(азетидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-фенил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)карбамид
TLC: Rf 0,34 (хлороформ:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,33-2,43 (м, 2H), 4,06-4,11 (м, 4H), 6,68 (д, 1H), 7,25-7,29 (м, 2H), 7,53-7,61 (м, 3H), 7,64-7,69 (м, 2H), 7,90 (д, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,20-8,25 (м, 2H), 8,43 (с, 1H), 8,69 (с, 2H), 8,72-8,75 (м, 1H), 8,76-8,79 (м, 1H), 9,47 (с, 1H).
Пример 22-5: 1-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(6-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,59 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,96-2,01 (м, 4H), 3,47-3,52 (м, 4H), 6,87 (д, 1H), 7,25-7,28 (м, 2H), 7,50-7,58 (м, 3H), 7,85-7,94 (м, 3H), 8,23-8,28 (м, 3H), 8,39 (с, 1H), 8,65-8,68 (м, 4H), 9,24 (с, 1H).
Пример 22-6: 1-(2-(4-(6-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,40 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,96-2,02 (м, 4H), 3,47-3,54(м, 4H), 6,88 (д, 1H), 7,26-7,36 (м, 3H), 7,53 (т, 1H), 7,61 (дд, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,95-7,99 (м, 2H), 8,28 (д, 2H), 8,73 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 9,31 (с, 1H).
Пример 22-7: 1-(2-фенил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-(4-(6-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,50 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,96-2,03 (м, 4H), 3,46-3,55 (м, 4H), 6,87 (д, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,52-7,69 (м, 5H), 7,86 (д, 1H), 7,94 (с, 1H), 8,26 (д, 2H), 8,40-8,44 (м, 1H), 8,67-8,78 (м, 4H), 9,45 (с, 1H).
Пример 22-8: 1-(2-(4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,27 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,01 (с, 3H), 6,95 (д, 1H), 7,29-7,32 (м, 2H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,87-7,91 (м, 1H), 8,07-8,10 (м, 2H), 8,20-8,24 (м, 3H), 8,39 (с, 1H), 8,65-8,69 (м, 4H), 9,25 (с, 1H).
Пример 22-9: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,68 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,02 (с, 3H), 6,68 (т, 1H), 6,95 (д, 1H), 7,31-7,34 (м, 2H), 7,52 (дд, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,07-8,10 (м, 2H), 8,21-8,24 (м, 2H), 8,41 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 8,71 (с, 2H), 9,70 (с, 1H), 9,97 (с, 1H).
Пример 22-10: 1-(2-(4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,59 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,02 (с, 3H), 6,95 (д, 1H), 7,31-7,34 (м, 3H), 7,51 (т, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,98 (с, 1H), 8,07-8,10 (м, 2H), 8,21-8,24 (м, 2H), 8,74 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 9,31 (с, 1H).
Пример 22-11: 1-(2-(4-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,20 (хлороформ:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,59 (с, 6H), 5,61 (с, 1H), 7,31-7,38 (м, 3H), 7,50-7,64 (м, 3H), 7,97-8,00 (м, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,22-8,28 (м, 3H), 8,75 (с, 2H), 9,00 (с, 1H), 9,32 (с, 1H).
Пример 22-12: 1-(2-(4-(6-(1-гидроксиэтил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,19 (хлороформ:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,49 (д, 3H), 4,85-4,93 (м, 1H), 5,74 (д, 1H), 7,31-7,37 (м, 3H), 7,41 (д, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,60-7,65 (м, 1H), 7,97-8,00 (м, 1H), 8,18-8,25 (м, 4H), 8,75 (с, 2H), 9,00 (с, 1H), 9,32 (с, 1H).
Пример 22-13: 1-(2-(4-(6-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,35 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,19 (с, 6H), 3,27 (д, 2H), 4,57 (с, 1H), 6,87-6,90 (м, 2H), 7,26-7,34 (м, 3H), 7,51 (т, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,20-8,25 (м, 2H), 8,73 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 9,31 (с, 1H).
Пример 22-14: 1-(2-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,50 (этилацетат:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 7,26-7,34 (м, 3H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,87-7,93 (м, 1H), 8,15-8,28 (м, 5H), 8,38 (с, 1H), 8,63-8,70(м, 5H), 9,24 (с, 1H).
Пример 22-15: 1-(2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,45 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 7,27-7,38 (м, 4H), 7,59-7,65 (м, 1H), 7,74 (д, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,16-8,28 (м, 4H), 8,58 (с, 1H), 8,63-8,73 (м, 4H), 9,66 (с, 1H).
Пример 22-16: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,38 (гексан:этилацетат=1:2);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,67-6,72 (м, 1H), 7,26-7,40 (м, 3H), 7,50-7,57 (м, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,95-8,00 (м, 1H), 8,16-8,30 (м, 4H), 8,40-8,45 (м, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,64-8,68 (м, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,70 (с, 1H), 9,96 (с, 1H).
Пример 22-17: 1-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,27 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 7,28-7,43 (м, 4H), 7,74 (д, 1H), 8,16-8,27 (м, 4H), 8,56 (дд, 1H), 8,64 (дд, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,78 (с, 1H), 9,72 (с, 1H).
Пример 22-18: 1-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,30 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 7,27-7,54 (м, 5H), 8,16-8,27 (м, 4H), 8,53 (дд, 1H), 8,63 (дд, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,08 (с, 1H), 9,31 (с, 1H).
Пример 22-19: 1-(2-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-метил-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,43 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32 (с, 3H), 7,27-7,41 (м, 6H), 8,17-8,26 (м, 6H), 8,64 (дд, 1H), 8,75 (с, 2H).
Пример 22-20: 1-(2-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,47 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 7,27-7,36 (м, 4H), 7,51 (т, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,17-8,26 (м, 4H), 8,64 (д, 1H), 8,74 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 9,31 (с, 1H).
Пример 22-21: 1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,22 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 7,22-7,37 (м, 4H), 7,62 (д, 1H), 7,70 (с, 1H), 8,15-8,27 (м, 4H), 8,26 (д, 1H), 8,63 (дд, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,12 (с, 1H), 9,52 (с, 1H).
Пример 22-22: 1-(2-(4-(6-(азетидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,57 (этилацетат:метанол=9:1; CHROMATOREX NH TLC PLATE);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,08 (т, 4H), 6,67 (д, 1H), 7,27-7,30 (м, 2H), 7,69 (дд, 1H), 7,88-7,91 (м, 2H), 7,97 (с, 1H), 8,21-8,24 (м, 2H), 8,44 (д, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,82 (шир.с, 1H), 9,76 (шир.с, 1H).
Пример 22-23: 1-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,53 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,02 (с, 3H), 6,95 (д, 1H), 7,32-7,35 (м, 2H), 7,69 (дд, 1H), 7,89 (д, 1H), 8,07-8,10 (м, 2H), 8,21-8,24 (м, 2H), 8,43 (д, 1H), 8,76 (с, 2H), 8,80 (с, 1H), 9,78 (с, 1H).
Пример 22-24: 1-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,33 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 7,31 (дд, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,68 (дд, 1H), 7,88-7,92 (м, 1H), 8,17-8,28 (м, 4H), 8,43 (д, 1H), 8,64 (дд, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,79 (с, 1H), 9,78 (с, 1H).
Пример 22-25: 1-(2-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,20 (гексан:этилацетат=1:3);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 7,28 (дд, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,61-7,69 (м, 4H), 8,16-8,28 (м, 4H), 8,64 (д, 1H), 8,74 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 9,37 (с, 1H).
Пример 22-26: 1-(2-(4-(6-(азетидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3,5-дифторфенил)карбамид
TLC: Rf 0,25 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,76-6,85 (м, 1H), 7,19 (дд, 2H), 7,27-7,35 (м, 3H), 8,17-8,27 (м, 4H), 8,64 (дд, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,15 (с, 1H), 9,46 (с, 1H).
Пример 22-27: 1-(6-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиридин-3-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,51 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 7,07 (д, 1H), 7,22-7,31 (м, 4H), 7,50 (т, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,97-8,00 (м, 1H), 8,03 (дд, 1H), 8,14-8,25 (м, 5H), 8,63 (дд, 1H), 8,90 (с, 1H), 9,14 (с, 1H).
Пример 22-28: 1-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 96% (время удержания: 0,87 минут);
МАССА (ESI, положит.): 602 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,65 (с, 3H), 4,01 (с, 3H), 6,45 (д, 1H), 6,95 (д, 1H), 7,30-7,33 (м, 2H), 7,46-7,52 (м, 2H), 7,62 (д, 1H), 8,07-8,23 (м, 5H), 8,56 (с, 1H), 8,69 (с, 2H), 9,50 (с, 1H).
Пример 22-29: 1-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 0,94 минут);
МАССА (ESI, положит.): 602 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,37 (с, 3H), 4,02 (с, 3H), 6,45 (д, 1H), 6,95 (д, 1H), 7,30-7,35 (м, 2H), 7,49 (дд, 1H), 7,70 (д, 1H), 8,07-8,11 (м, 2H), 8,23-8,25 (м, 2H), 8,28 (д, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,71 (с, 2H), 9,81 (с, 1H), 9,93 (с, 1H).
Пример 22-30: 1-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 96% (время удержания: 0,95 минут);
МАССА (ESI, положит.): 602 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,14 (с, 3H), 4,02 (с, 3H), 6,95 (д, 1H), 7,32 (д, 2H), 7,49 (дд, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,79 (с, 1H), 8,07-8,11 (м, 2H), 8,19-8,24 (м, 3H), 8,57 (д, 1H), 8,71 (с, 2H), 9,84 (с, 1H), 9,98 (с, 1H).
Пример 22-31: 1-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(3-пиридинил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,78 минут);
МАССА (ESI, положит.): 599 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,01 (с, 3H), 6,95 (д, 1H), 7,31 (д, 2H), 7,54-7,57 (м, 2H), 7,76 (дд, 1H), 7,88-7,92 (м, 1H), 8,07-8,10 (м, 2H), 8,20-8,29 (м, 4H), 8,65-8,69 (м, 4H), 9,30 (с, 1H).
Пример 22-32: 1-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,87 минут);
МАССА (ESI, положит.): 536 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32 (с, 3H), 4,02 (с, 3H), 6,95 (д, 1H), 7,29-7,34 (м, 3H), 7,42 (д, 1H), 8,08-8,11 (м, 2H), 8,20-8,25 (м, 2H), 8,28 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,34 (с, 1H).
Пример 22-33: 1-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,97 минут);
МАССА (ESI, положит.): 656 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,01 (с, 3H), 6,93 (д, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,31 (д, 2H), 7,58 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 8,07-8,10 (м, 2H), 8,21 (д, 2H), 8,47 (с, 2H), 8,59 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,49 (с, 1H).
Пример 22-34: 1-{2-[4-(6-этоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 0,86 минут);
МАССА (ESI, положит.): 613 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,41 (т, 3H), 4,40 (кв., 2H), 6,92 (д, 1H), 7,28-7,32 (м, 2H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,87-7,91 (м, 1H), 8,05-8,09 (м, 2H), 8,16-8,20 (м, 2H), 8,24 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,64-8,68 (м, 4H), 9,24 (с, 1H).
Пример 22-35: 1-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 0,79 минут);
МАССА (ESI, положит.): 641 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,70 (дд, 2H), 4,95 (т, 2H), 5,62-5,71 (м, 1H), 7,02 (д, 1H), 7,32-7,36 (м, 2H), 7,36-7,59 (м, 3H), 7,87-7,91 (м, 1H), 8,06-8,10 (м, 3H), 8,15 (д, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,65-8,69 (м, 4H), 9,26 (с, 1H).
Пример 22-36: 1-{2-[4-(6-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,76 минут);
МАССА (ESI, положит.): 583 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,59 (с, 3H), 7,19 (д, 1H), 7,29-7,34 (м, 2H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,87-7,91 (м, 1H), 8,09 (д, 1H), 8,16-8,24 (м, 4H), 8,39 (с, 1H), 8,64-8,69 (м, 4H), 9,25 (с, 1H).
Пример 22-37: 1-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-3-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид
TLC: Rf 0,31 (хлороформ:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,70 (дд, 2H), 4,96 (дд, 2H), 5,63-5,71 (м, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,34-7,55 (м, 4H), 8,06-8,13 (м, 3H), 8,15 (д, 1H), 8,53 (дд, 1H), 8,76 (с, 2H), 9,13 (с, 1H), 9,32 (с, 1H).
Пример 22-38: 1-[3'-(2-гидрокси-2-пропанил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]-3-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,94 минут);
МАССА (ESI, положит.): 698 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,45 (с, 6H), 4,70 (дд, 2H), 4,95 (дд, 2H), 5,07 (с, 1H), 5,61-5,72 (м, 1H), 7,02 (д, 1H), 7,29(д, 1H), 7,35(д, 2H), 7,41-7,60 (м, 5H), 8,03-8,19 (м, 5H), 8,34 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,39 (с, 1H).
Пример 22-39: 1-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 98% (время удержания: 0,91 минут);
МАССА (ESI, положит.): 588 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,01 (с, 3H), 6,65-6,66 (м, 1H), 6,95 (д, 1H), 7,32 (д, 2H), 7,75 (д, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,07-8,11 (м, 2H), 8,22 (д, 2H), 8,41-8,44 (м, 2H), 8,71 (с, 2H), 9,57 (с, 1H), 9,98 (с, 1H).
Пример 22-40: 1-[3-(дифторметил)фенил]-3-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,77 минут);
МАССА (ESI, положит.): 504 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,02 (с, 3H), 6,82-7,19 (м, 3H), 7,31-7,35 (м, 2H), 7,42 (т, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 8,08-8,11 (м, 2H), 8,20-8,25 (м, 2H), 8,74 (с, 2H), 8,92 (с, 1H), 9,17 (с, 1H).
Пример 22-41: 1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,91 минут);
МАССА (ESI, положит.): 556 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,02 (с, 3H), 6,95 (д, 1H), 7,31-7,36 (м, 2H), 7,40 (дд, 1H), 7,73 (д, 1H), 8,08-8,11 (м, 2H), 8,21-8,25 (м, 2H), 8,57 (д, 1H), 8,76 (с, 2H), 8,79 (с, 1H), 9,72 (с, 1H).
Пример 22-42: 1-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-3-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,87 минут);
МАССА (ESI, положит.): 540 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,02 (с, 3H), 6,95 (д, 1H), 7,31-7,36 (м, 2H), 7,38-7,54 (м, 2H), 8,08-8,11 (м, 2H), 8,20-8,25 (м, 2H), 8,53 (дд, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,10 (д, 1H), 9,31 (с, 1H).
Пример 22-43: 1-(2,5-дихлорфенил)-3-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,89 минут);
МАССА (ESI, положит.): 522 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,02 (с, 3H), 6,95 (д, 1H), 7,11 (дд, 1H), 7,31-7,35 (м, 2H), 7,50 (д, 1H), 8,07-8,10 (м, 2H), 8,20-8,26 (м, 3H), 8,64 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,68 (с, 1H).
Пример 22-44: 1-(2,4-дихлорфенил)-3-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,89 минут);
МАССА (ESI, положит.): 522 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,02 (с, 3H), 6,95 (д, 1H), 7,31-7,35 (м, 2H), 7,39 (дд, 1H), 7,64 (д, 1H), 8,07-8,11 (м, 2H), 8,14 (д, 1H), 8,20-8,25 (м, 2H), 8,58 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,60 (с, 1H).
Пример 22-45: 1-(2,5-дифторфенил)-3-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,79 минут);
МАССА (ESI, положит.): 490 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,02 (с, 3H), 6,81-6,90 (м, 1H), 6,95 (д, 1H), 7,26-7,35 (м, 3H), 7,94-8,00 (м, 1H), 8,08-8,12 (м, 2H), 8,20-8,25 (м, 2H), 8,74 (с, 2H), 8,97 (с, 1H), 9,28 (с, 1H).
Пример 22-46: 1-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 0,86 минут);
МАССА (ESI, положит.): 603 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,38 (с, 3H), 4,01 (с, 3H), 6,95 (д, 1H), 7,30-7,34 (м, 2H), 7,59 (дд, 1H), 7,70 (д, 1H), 8,07-8,10 (м, 2H), 8,20-8,24 (м, 2H), 8,39 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,69 (с, 2H), 8,76 (с, 1H), 9,70 (с, 1H).
Пример 22-47: 1-[5-хлор-2-(1H-пиразол-1-ил)фенил]-3-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,88 минут);
МАССА (ESI, положит.): 554 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,01 (с, 3H), 6,61-6,63 (м, 1H), 6,94 (д, 1H), 7,22 (дд, 1H), 7,30-7,34 (м, 2H), 7,51 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 8,07-8,10 (м, 2H), 8,19-8,24 (м, 2H), 8,26 (д, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,69 (с, 2H), 9,37 (с, 1H), 9,89 (с, 1H).
Пример 22-48: 1-[5-хлор-2-(3-пиридинил)фенил]-3-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 77% (время удержания: 0,75 минут);
МАССА (ESI, положит.): 565 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,02 (с, 3H), 6,95 (д, 1H), 7,22-7,34 (м, 4H), 7,54 (дд, 1H), 7,80-7,85 (м, 1H), 8,07-8,23 (м, 6H), 8,59-8,66 (м, 4H), 9,20 (шир.с, 1H).
Пример 22-49: 1-{6-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-3-пиридинил}-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 98% (время удержания: 0,83 минут);
МАССА (ESI, положит.): 598 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,00 (с, 3H), 6,94 (д, 1H), 7,05 (д, 1H), 7,18-7,23 (м, 2H), 7,45-7,59 (м, 3H), 7,87-7,91 (м, 1H), 8,00 (дд, 1H), 8,06-8,21 (м, 6H), 8,42 (с, 1H), 8,64-8,69 (м, 2H), 9,18 (с, 1H).
Пример 22-50: 1-{6-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-3-пиридинил}-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,95 минут);
МАССА (ESI, положит.): 587 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,01 (с, 3H), 6,67-6,68 (м, 1H), 6,94 (д, 1H), 7,07 (д, 1H), 7,19-7,24 (м, 2H), 7,50 (дд, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,00-8,10 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 3H), 8,40 (д, 1H), 8,59 (с, 1H), 9,56 (с, 1H), 9,83 (с, 1H).
Пример 22-51: 1-{6-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-3-пиридинил}-3-{5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,01 минут);
МАССА (ESI, положит.): 655 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,01 (с, 3H), 6,94 (д, 1H), 7,07 (д, 1H), 7,13 (д, 1H), 7,19-7,24 (м, 2H), 7,55 (дд, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,99 (дд, 1H), 8,01-8,21 (м, 5H), 8,45-8,52 (м, 3H), 9,40 (с,1H).
Пример 22-52: 1-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,84 минут);
МАССА (ESI, положит.): 564 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,68-4,72 (м, 2H), 4,93-4,98 (м, 2H), 5,63-5,72 (м, 1H), 7,02 (д, 1H), 7,31-7,40 (м, 3H), 7,51 (т, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,96-8,00 (м, 1H), 8,07-8,17 (м, 4H), 8,74 (с, 2H), 9,00 (с, 1H), 9,32 (с, 1H).
Пример 22-53: 1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,90 минут);
МАССА (ESI, положит.): 598 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,68-4,73 (м, 2H), 4,93-4,99 (м, 2H), 5,63-5,72 (м, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,35-7,43 (м, 3H), 7,73 (д, 1H), 8,07-8,17 (м, 4H), 8,57 (д, 1H), 8,76 (с, 2H), 8,80 (с, 1H), 9,73 (с, 1H).
Пример 22-54: 1-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-3-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,86 минут);
МАССА (ESI, положит.): 578 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,32 (с, 3H), 4,67-4,74 (м, 2H), 4,93-4,99 (м, 2H), 5,63-5,71 (м, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,27-7,45 (м, 4H), 8,07-8,18 (м, 4H), 8,27-8,30 (м, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,76 (с, 2H), 9,35 (с, 1H).
Пример 22-55: 1-(2,4-дихлорфенил)-3-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,87 минут);
МАССА (ESI, положит.): 564 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,67-4,74 (м, 2H), 4,92-5,00 (м, 2H), 5,63-5,72 (м, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,34-7,43 (м, 3H), 7,64 (дд, 1H), 8,06-8,19 (м, 5H), 8,59 (с, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,61 (с, 1H).
Пример 22-56: 1-(5-хлор-2-метилфенил)-3-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,84 минут);
МАССА (ESI, положит.): 544 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,22 (с, 3H), 4,70 (дд, 2H), 4,96 (дд, 2H), 5,63-5,72 (м, 1H), 6,98-7,05 (м, 2H), 7,20 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,98 (д, 1H), 8,05-8,19 (м, 4H), 8,27 (с, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,31 (с, 1H).
Пример 22-57: 1-(2,5-дифторфенил)-3-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 0,81 минут);
МАССА (ESI, положит.): 532 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,70 (дд, 2H), 4,96 (дд, 2H), 5,62-5,72 (м, 1H), 6,81-6,92 (м, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,23-7,32 (м, 1H), 7,38 (д, 2H), 7,93-8,01 (м, 1H), 8,04-8,19 (м, 4H), 8,75 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 9,29 (с, 1H).
Пример 22-58: 1-[5-метил-2-(метилсульфонил)фенил]-3-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,77 минут);
МАССА (ESI, положит.): 588 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 2,37 (с, 3H), 3,24 (с, 3H), 4,71 (дд, 2H), 4,96 (дд, 2H), 5,62-5,72 (м, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,73 (д, 1H), 7,99 (с, 1H), 8,05-8,20 (м, 4H), 8,73 (с, 1H), 8,77 (с, 2H), 10,13 (с, 1H).
Пример 22-59: 1-[5-хлор-2-(метилсульфонил)фенил]-3-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,83 минут);
МАССА (ESI, положит.): 608 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,32 (с, 3H), 4,70 (дд, 2H), 4,95 (дд, 2H), 5,63-5,71 (м, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,23-7,31 (м, 3H), 7,85 (д, 1H), 8,03-8,19 (м, 4H), 8,33 (д, 1H), 8,77 (с, 2H), 8,88 (с, 1H), 10,14 (с, 1H).
Пример 22-60: 1-[5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил]-3-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 0,79 минут);
МАССА (ESI, положит.): 592 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,32 (с, 3H), 4,71 (дд, 2H), 4,96 (дд, 2H), 5,62-5,72 (м, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,20-7,30 (м, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,92 (дд, 1H), 8,03-8,20 (м, 5H), 8,76 (с, 2H), 8,95 (с, 1H), 10,30 (с, 1H).
Пример 22-61: 1-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]-3-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 98% (время удержания: 0,87 минут);
МАССА (ESI, положит.): 642 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,39 (с, 3H), 4,70 (дд, 2H), 4,95 (дд, 2H), 5,62-5,73 (м, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,64 (д, 1H), 8,03-8,20 (м, 5H), 8,63 (с, 1H), 8,77 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 10,32 (с, 1H).
Пример 22-62: 1-[2-(метилсульфонил)фенил]-3-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 93% (время удержания: 0,73 минут);
МАССА (ESI, положит.): 574 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,28 (с, 3H), 4,70 (дд, 2H), 4,96 (дд, 2H), 5,62-5,73 (м, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,25-7,33 (м, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,62-7,72 (м, 1H), 7,85 (дд, 1H), 8,04-8,20 (м, 5H), 8,77 (с, 3H), 10,14 (с, 1H).
Пример 22-63: 2-[({2-[4-(6-этоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамоил)амино]-N,N-диметил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,99 минут);
МАССА (ESI, положит.): 643 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,41 (т, 3H), 2,76 (с, 6H), 4,42 (кв., 2H), 6,92 (д, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,60 (дд, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,05-8,10 (м, 2H), 8,20 (д, 2H), 8,61 (с, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 10,31 (с, 1H).
Пример 22-64: 1-{2-[4-(6-этоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,94 минут);
МАССА (ESI, положит.): 614 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,41 (т, 3H), 3,38 (с, 3H), 4,42 (кв., 2H), 6,93 (д, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,64 (д, 1H), 8,03-8,26 (м, 3H), 8,20 (д, 2H), 8,63 (с, 1H), 8,76 (с, 2H), 8,97 (с, 1H), 10,31 (с, 1H).
Пример 22-65: 1-[5-хлор-2-(метилсульфонил)фенил]-3-{2-[4-(6-этоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,91 минут);
МАССА (ESI, положит.): 580 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,43 (т, 3H), 3,32 (с, 3H), 4,45 (кв., 2H), 7,26 (д, 1H), 7,35-7,41 (м, 3H), 7,85 (д, 1H), 8,18 (д, 2H), 8,27 (д, 1H), 8,33 (д, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,77 (с, 2H), 8,89 (с, 1H), 10,33 (с, 1H).
Пример 22-66: 1-[3'-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]-3-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 1,07 минут);
МАССА (ESI, положит.): 670 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 4,58 (д, 2H), 4,70 (дд, 2H), 4,95 (дд, 2H), 5,29 (т, 1H), 5,67 (квинт., 1H), 7,03 (д, 1H), 7,27-7,56 (м, 8H), 8,04-8,15 (м, 4H), 8,15 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,68 (с, 2H), 9,43 (с, 1H).
Пример 22-67: 1-[3'-(1-гидроксиэтил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]-3-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид
Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 0,94 минут);
МАССА (ESI, положит.): 684 (M + H)+;
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,36 (д, 3H), 4,70 (дд, 2H), 4,76-4,83 (м, 1H), 4,95 (дд, 2H), 5,21 (д, 1H), 5,67 (квинт., 1H), 7,02 (д, 1H), 7,27-7,56 (м, 8H), 8,03-8,13 (м, 4H), 8,15 (д, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,41 (с, 1H).
Пример 23
Сходную последовательность действий как в примере 7 проводили с соответствующим аминовым соединением, полученным с соответствующим бициклическим гетероциклическим соединением вместо примера 19, полученного с 5-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидином, и соединением, полученным в примере 3, или соответствующим карбаматным или изоцианатным соединением вместо соединения, полученного в примере 3, с получением соединений по настоящему изобретению с указанными ниже физическими характеристиками.
Пример 23-1: 1-(2-(4-(6-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,52 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 3,81 (с, 3H), 7,10 (дд, 1H), 7,30-7,37 (м, 3H), 7,52 (т, 1H), 7,54-7,65 (м, 2H), 7,71 (с, 1H), 7,73-7,77 (м, 2H), 7,98-8,03 (м, 2H), 8,75 (с, 2H), 9,00 (с, 1H), 9,32 (с, 1H).
Пример 23-2: 1-(2-(4-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,26 (хлороформ:метанол=19:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,48 (с, 6H), 5,30 (с, 1H), 7,30-7,43 (м, 4H), 7,49-7,74 (м, 6H), 7,95-7,99 (м, 1H), 8,50-8,53 (м, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,00 (с, 1H), 9,32 (с, 1H).
Пример 23-3: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид
TLC: Rf 0,59 (этилацетат:метанол=9:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,67 (т, 1H), 6,96 (т, 1H), 7,27-7,37 (м, 3H), 7,51 (д, 1H), 7,64-7,77 (м, 5H), 7,95 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,55-8,58 (м, 2H), 8,71 (с, 2H), 9,70 (с, 1H), 9,97 (с, 1H).
Пример 23-4: 1-(2-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,27 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,95-7,00 (м, 1H), 7,27-7,36 (м, 3H), 7,48-7,60 (м, 3H), 7,64-7,72 (м, 3H), 7,77 (с, 1H), 7,88 (дт, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,65-8,69 (м, 4H), 9,25 (с, 1H).
Пример 23-5: 1-(2-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,46 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,95-7,05 (м, 1H), 7,28-7,38 (м, 4H), 7,52 (т, 1H), 7,60-7,74 (м, 4H), 7,78 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,02 (с, 1H), 9,34 (с, 1H).
Пример 23-6: 1-(2-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-фенил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)карбамид
TLC: Rf 0,29 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,95-7,01 (м, 1H), 7,27-7,37 (м, 3H), 7,54-7,78 (м, 9H), 8,43 (с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 8,73 (с, 1H), 8,76 (д, 1H), 9,48 (с, 1H).
Пример 23-7: 1-(2-(4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,23 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,49 (д, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,47-7,58 (м, 4H), 7,73 (д, 2H), 7,90 (д, 1H), 8,19-8,25 (м, 2H), 8,39 (с, 1H), 8,49-8,51 (м, 1H), 8,65-8,68 (м, 4H), 9,24 (с, 1H), 11,7 (с, 1H).
Пример 23-8: 1-(2-(4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,60 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,49-6,50 (м, 1H), 7,26-7,36 (м, 3H), 7,46-7,54 (м, 2H), 7,62 (д, 1H), 7,74 (д, 2H), 7,97 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,50-8,53 (м, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 9,31 (с, 1H), 11,7 (с, 1H).
Пример 23-9: 1-(2-(4-(6-амино-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,35 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 5,19 (с, 2H), 6,20-6,24 (м, 1H), 6,99 (т, 1H), 7,23 (д, 2H), 7,46-7,58 (м, 6H), 7,88-7,92 (м, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,63-8,68 (м, 4H), 9,23 (с, 1H), 10,9 (с, 1H).
Пример 23-10: 1-(2-(4-(имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,34 (дихлорметан:метанол=9:1);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 7,38 (д, 2H), 7,46-7,59 (м, 3H), 7,78 (д, 2H), 7,85-7,91 (м, 1H), 7,92 (д, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,58-8,69 (м, 5H), 9,13 (д, 1H), 9,25 (с, 1H).
Пример 23-11: 1-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,29 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 6,94 (т, 1H), 7,74-7,35 (м, 3H), 7,46-7,58 (м, 3H), 7,71 (д, 2H), 7,89 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,36-8,38 (м, 2H), 8,64-8,74 (м, 5H), 9,22 (с, 1H).
Пример 23-12: 1-(2-(4-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид
TLC: Rf 0,23 (этилацетат);
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 7,29 (д, 2H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,79 (д, 2H), 7,87-7,93 (м, 1H), 8,18-8,21 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,64-8,68 (м, 4H), 8,83 (д, 1H), 9,23 (с, 1H), 13,7 (с, 1H).
Примеры фармакологических экспериментов:
Пример фармакологического эксперимента 1: Измерение ингибирующей TrkA киназу активности с использованием экспрессирующих TrkA человека клеток
Ингибирующую киназу TrkA активность в клеточных системах измеряли с использованием клеток CHO-K1, экспрессирующих TrkA человека и NFAT-bla (клетки CellSenser™ TrkA-NFAT-bla CHO-K1, Invitrogen).
За сутки до анализа клетки CellSenser™ TrkA-NFAT-bla CHO-K1 суспендировали в среде для анализа (среда с уменьшенным количеством сыворотки Opti-MEM1 Reduced Serum Medium (Invitrogen), содержащей 0,5% диализированной эмбриональной телячьей сыворотки (Invitrogen), 0,1 мМ заменимых аминокислот (Invitrogen), 1 мМ пируват натрия (Invitrogen) и антибиотики (100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина (Invitrogen))) и высевали с плотностью 2,4×104 клетки/40 мкл/лунку в 96-луночный планшет с прозрачным дном (Corning, каталожный №3882). В некоторые лунки добавляли только среду для анализа по 40 мкл/лунку (без клеток). В сутки анализа в 96-луночный планшет (Costar, каталожный №3363) добавляли 10 мМ соединения по настоящему изобретению (раствор DMSO) и серийно разбавляли DMSO в геометрическом отношении 3. Серийные разведения разбавляли средой для анализа в 100 раз с получением раствора соединения по настоящему изобретению с 10-кратной концентрацией (концентрация DMSO: 1%). В планшет, в который высевали клетки, добавляли соединение по настоящему изобретению по 5 мкл/лунку и планшет инкубировали в CO2-инкубаторе с 5% CO2, 95% воздуха при 37°C в течение 30 минут. Для контроля и в качестве пустого образца вместо раствора соединения по настоящему изобретению добавляли среду для анализа, содержащую 1% DMSO, по 5 мкл/лунку. Затем в планшет по 5 мкл/лунку добавляли среду для анализа, содержащую NGF (2.5s мыши, Natural, Invitrogen) (конечная концентрация NGF: 50 нг/мл), и планшет инкубировали в CO2-инкубаторе с 5% CO2, 95% воздуха при 37°C в течение 5 часов. Для группы с пустыми образцами вместо NGF добавляли среду для анализа по 5 мкл/лунку. В планшет добавляли репортерный реагент для детекции в анализе (10 мкл/лунку), и затем этот планшет инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение 120 минут. Репортерный реагент для детекции в анализе получали из набора LiveBLAzer™-FRET B/G Loading Kit (Invitrogen). Лунки облучали излучением возбуждения 405 нм на Analyst GT (Molecular Devices Japan, K.K.) и измеряли интенсивности флуоресценции при 460 нм и 530 нм. Отношение резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) у каждой лунки рассчитывали по следующему уравнению 1:
[Ур. 1]
Отношение TR-FRET=(A460X - A460F)/(A530X - A530F)
где:
A460X: интенсивность флуоресценции при 460 нм соединения по настоящему изобретению, контроля или пустого образца;
A460F: интенсивность флуоресценции при 460 нм без клеток;
A530X: интенсивность флуоресценции при 530 нм соединения по настоящему изобретению, контроля или пустого образца; и
A530F: интенсивность флуоресценции при 530 нм без клеток.
Степень ингибирования TR-FRET (%) соединения по настоящему изобретению рассчитывали по следующему уравнению 2:
[Ур. 2]
Степень ингибирования (%)={1-(AX-AB)/(AC-AB)}×100
где AX: отношение TR-FRET когда добавляют соединение по настоящему изобретению;
AB: TR-FRET пустого образца; и
AC: TR-FRET контроля.
Значение IC50 для соединения по настоящему изобретению рассчитывали на основе кривой ингибирования на основе степени ингибирования соединения по настоящему изобретению при соответствующих концентрациях.
В результате выявлено, что значения IC50 соединений по настоящему изобретению составляют 0,5 мкМ или менее, и они обладают ингибирующей TrkA активностью. Значения IC50 некоторых из соединений по настоящему изобретению представлены в приведенных ниже таблицах 1 или 2.
Таблица 1 | |||
Пример | Ингибирующая TrkA активность (IC50; мкМ) | ||
7 | 0,001 | ||
8-1 | 0,001 | ||
8-2 | 0,002 | ||
8-4 | 0,001 | ||
9-1 | 0,003 | ||
9-2 | 0,001 | ||
11 | 0,001 | ||
13-1 | 0,002 | ||
14-5 | 0,001 | ||
14-6 | 0,001 | ||
15-4 | 0,001 | ||
15-5 | 0,003 | ||
15-6 | 0,002 | ||
15-52 | 0,004 | ||
15-55 | 0,004 | ||
15-58 | 0,002 | ||
15-63 | 0,002 | ||
15-71 | 0,002 | ||
15-77 | 0,002 | ||
15-87 | 0,001 | ||
15-96 | 0,0004 | ||
15-98 | 0,0008 | ||
15-104 | 0,0005 | ||
15-105 | 0,004 | ||
Таблица 2 | |||
Пример | Ингибирующая TrkA активность (IC50; мкМ) | ||
21-1 | 0,001 | ||
21-2 | 0,001 | ||
21-9 | 0,001 |
21-13 | 0,001 |
21-37 | 0,001 |
21-51 | 0,001 |
21-65 | 0,0007 |
21-67 | 0,004 |
21-70 | 0,002 |
21-73 | 0,003 |
21-75 | 0,004 |
22-8 | 0,001 |
22-9 | 0,001 |
22-34 | 0,001 |
23-3 | 0,001 |
23-7 | 0,002 |
23-10 | 0,001 |
23-11 | 0,001 |
23-12 | 0,001 |
Пример фармакологического эксперимента 2: Тест ингибирования ферментативной активности киназ, отличных от Trk (эксперимент в отношении селективности)
Тестируемое вещество (соединение по настоящему изобретению) растворяли в диметилсульфоксиде с получением 100-кратной концентрации тестируемой концентрации, 3 мкМ. Раствор дополнительно разбавляли в 25 раз буфером для анализа (20 мМ HEPES, 0,01% Triton X-100, 2 мМ DTT, pH 7,5) с получением раствора тестируемого вещества. Сходным образом получали раствор вещества положительного контроля с веществом положительного контроля.
Раствор с 4-кратной концентрацией (5 мкл) тестируемого вещества, полученный в буфере для анализа, 5 мкл раствора с 4-кратной концентрацией субстрата/АТФ/металла (Mg) и 10 мкл раствора с 2-кратной концентрация киназы смешивали в лунке полипропиленового 384-луночного планшета и оставляли для реакции при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию останавливали, добавляя 60 мкл терминирующего буфера (QuickScout Screening Assist MSA; Carna Biosciences). Пептид-субстрат и фосфорилированный пептид в реакционном растворе разделяли и количественно определяли. Киназную реакцию оценивали по отношению продуктов(P/(P+S)), рассчитываемому на основании высоты (S) пика пептида-субстрата и высоты (P) пика фосфорилированного пептида. Другими киназами, используемыми в экспериментах по киназной селективности, являлись, например, b-Raf и KDR. В приведенной ниже таблице 3 указаны субстраты, концентрации субстратов, концентрации АТФ и вещества положительного контроля, используемые в соответствующих тестах ингибирования ферментативной активности киназ.
Таблица 3 | ||||
Киназа | Субстрат | АТФ (мкМ) | Положительный контроль | |
Название | (нМ) | |||
b-Raf | MAP2K1 | 1 | 1000 | ZM336372 |
KDR | CSKtide | 1000 | 75 | Стауроспорин |
Степень ингибирования рассчитывали на основании средней интенсивности сигнала в тестовых лунках, содержащих соответствующие тестируемые вещества при условии, что средняя интенсивность сигнала в контрольных лунках, содержащих все компоненты реакции, представляла собой 0% ингибирования, а средняя интенсивность сигнала фоновых лунок (без добавления фермента) представляла собой 100% ингибирования. В результате соединения по настоящему изобретению в концентрации 3 мкМ обладали степенями ингибирования киназ, как представлено в приведенной ниже таблице 4.
Таблица 4 | ||
Пример | Степень ингибирования (%) | |
b-Raf | KDR | |
7 | 40 | 0 |
8-1 | 6,5 | 0 |
8-2 | 21 | 0 |
13-1 | 33 | 7,5 |
14-5 | 13 | 0 |
14-6 | 45 | 1,7 |
15-4 | 0 | 0 |
15-6 | 37 | 0 |
15-52 | 20 | 0 |
15-55 | 30 | 0 |
15-58 | 30 | 0 |
15-63 | 43 | 0 |
15-71 | 40 | 0 |
15-77 | 32 | 0 |
15-87 | 34 | 0 |
15-96 | 22 | 2 |
15-98 | 23 | 8 |
15-104 | 53 | 18 |
15-105 | 26 | 0 |
21-1 | 36 | 1,5 |
21-2 | 30 | 1 |
21-37 | 50 | 16 |
21-51 | 49 | 9 |
21-65 | 58 | 19 |
21-67 | 19 | 0 |
21-70 | 19 | 0 |
21-73 | 21 | 0 |
21-75 | 41 | 0 |
22-34 | 56 | 19 |
На основании этого результата продемонстрировано, что соединения по настоящему изобретению демонстрируют низкое ингибирование киназ, отличных от TrkA, например, b-Raf и KDR, демонстрируя сильное ингибирование TrkA. Другими словами, ингибирование TrkA соединениями по настоящему изобретению по результатам фармакологического примера 1 является таким сильным как IC50 0,5 мкМ или менее, при этом соединения по настоящему изобретению по результатам фармакологического примера 2 ингибируют киназы, отличные от TrkA, только от 0% до приблизительно 58% даже при концентрации 3 мкМ. Таким образом, продемонстрировано, что соединения по настоящему изобретению обладают высокой селективностью в отношении ингибирования TrkA и обладают превосходной селективностью в отношении киназ.
Пример фармакологического эксперимента 3: Ингибирование индуцированной NGF крысы сосудистой гиперпроницаемости
Ингибирую TrkA активность соединения по настоящему изобретению оценивали in vivo. Соединение по настоящему изобретению, растворенное в среде, перорально вводили (вводимый объем: 5 мл/кг) самцам крыс CD(SD)IGS (возраст 7-9-недель, Charles River laboratories Japan, Inc.) с обритой спиной. Контрольной и нормальной группам перорально вводили среду (вводимый объем: 5 мл/кг). Через 6, 12 или 14 часов после введения, внутрикожно в 3 участка на спине животных под галотановой анестезией вводили (доза: 50 мкл/участок) раствор 3 мкг/мл NGF (2.5s мыши, Natural, Invitrogen), полученный в содержащем 0,1% BSA (Sigma-Aldrich) физиологическом растворе. Для нормальной группы в 3 участка на спине внутрикожно вводили содержащий 0,1% BSA физиологический раствор (доза; 50 мкл/участок). Непосредственно после внутрикожного введения, внутривенно через хвост вводили 1% синий Эванса (Tokyo Chemical Industriy Co., Ltd.) (вводимый объем: 3 мл/кг). Через 10 минут после введения животных умерщвляли посредством кровопускания посредством разреза брюшной аорты. Участки внутрикожного введения на спине (3 участка) вырезали и образцы кожи соответственно переносили в лунки 48-луночного планшета (Asahi Glass Co., Ltd.). В планшет добавляли формамид (0,8 мл/лунку) и планшет герметизировали и инкубировали в течение ночи при 60°C. Экстракционный раствор формамида (200 мкл) переносили в 96-луночный планшет и измеряли оптическую плотность (длина волны: 620 нм) синего Эванса, экстрагированного в формамид, на микропланшетном спектрофотометре для измерения оптической плотности (SpectraMAX 190, Molecular Devices Japan, K.K.). Одновременно измеряли оптическую плотность стандартных образцов синего Эванса, растворенного в формамиде (0, 0,78, 1,56, 3,13, 6,25, 12,5, 25 и 50 мкг/мл), (длина волны: 620 нм) для построения калибровочной кривой. На основе калибровочной кривой и оптической плотности образцов, рассчитывали концентрации синего Эванса в образцах. Концентрации синего Эванса для трех образцов кожи, полученных у одного животного усредняли с получением значения для животного. Степень ингибирования индуцированной NGF крысы сосудистой гиперпроницаемости соединения по настоящему изобретению рассчитывали по следующему уравнению:
[Ур. 3]
Степень ингибирования (%)={1-(AX-AN)/(AC-AN)}×100
где AX: концентрация синего Эванса тестируемого соединения (среднее значение для 3 образцов от одного животного);
AN: концентрация синего Эванса нормальной группы (среднее значение для 3 образцов от одного животного);
AC: концентрация синего Эванса контрольной группы (среднее значение для 3 образцов от одного животного).
В результате степень ингибирования индуцированной NGF крысы сосудистой гиперпроницаемости соединения по настоящему изобретению (3 мг/кг; 6 часов после введения) составляла приблизительно 70%, и выявлено, что соединения по настоящему изобретению сильно ингибируют сосудистую гиперпроницаемость даже после длительного периода времени.
Например, степень ингибирования индуцированной NGF крысы сосудистой гиперпроницаемости некоторых из соединений по настоящему изобретению (1 мг/кг; 14 или 12 часов после введения) являлась такой, как представлено в приведенных ниже таблицах 5 и 6.
Таблица 5 | |
Пример | Степень ингибирования сосудистой гиперпроницаемости (%) (время после введения (час)) |
7 | 97% (14 час) |
8-1 | 94% (14 час) |
8-2 | 100% (14 час) |
8-4 | 96% (14 час) |
9-1 | 86% (14 час) |
9-2 | 100% (14 час) | ||
11 | 100% (14 час) | ||
13-1 | 100% (14 час) | ||
14-5 | 93% (14 час) | ||
14-6 | 78% (12 час) | ||
15-4 | 100% (14 час) | ||
15-5 | 92% (14 час) | ||
15-6 | 95% (14 час) | ||
15-52 | 96% (14 час) | ||
15-55 | 94% (14 час) | ||
15-58 | 100% (14 час) | ||
15-63 | 99% (14 час) | ||
15-71 | 100% (14 час) | ||
15-77 | 100% (14 час) | ||
15-87 | 86% (14 час) | ||
15-96 | 90% (14 час) | ||
15-98 | 80% (14 час) | ||
15-104 | 100% (14 час) | ||
15-105 | 100% (14 час) | ||
Таблица 6 | |||
Пример | Степень ингибирования сосудистой гиперпроницаемости (%) (время после введения (час)) |
||
21-1 | 87% (14 час) | ||
21-2 | 100% (14 час) | ||
21-9 | 100% (14 час) | ||
21-13 | 100% (12 час) | ||
21-37 | 98% (14 час) | ||
21-51 | 95% (14 час) | ||
21-65 | 92% (14 час) | ||
21-67 | 90% (14 час) | ||
21-70 | 100% (14 час) | ||
21-73 | 92% (14 час) |
21-75 | 100% (14 час) |
22-8 | 100% (14 час) |
22-9 | 100% (14 час) |
22-34 | 91% (14 час) |
Пример фармакологического эксперимента 4: Анальгезирующее действие в моделях с индукцией монойодоацетатом натрия на крысах
С использованием модельных крыс с индукцией монойодоацетатом натрия (далее в настоящем документе сокращаемом как MIA) (Sigma-Aldrich Japan), соединения по настоящему изобретению оценивали на их анальгезирующее действие.
(1) Получение модели с индукцией MIA на крысах
После анестезии изофлураном, у крыс сбривали шерсть вокруг коленного сустава на правых задних конечностях и в коленный сустав правой задней конечности вводили 25 мкл раствор 120 мг/мл MIA с использованием шприца (BD Lo-Dose, Beckton Dickinson Japan) с иглой 29 калибра. Нормальной контрольной группе вводили 25 мкл физиологического раствора.
(2) Организация и разбиение на группы
Включаемыми группами были нормальная контрольная группа, группа контроля заболевания, группа, получающая тестируемое вещество, и группа, получающая трамадол или морфин. За исключением нормальной контрольной группы, крыс группировали так, чтобы доля весовой нагрузки на правую заднюю конечность (измерение доли описано ниже в настоящем документе) модельных крыс через 14 суток после индукции MIA, полученных способом, как описано в выше (1), было равным у всех групп.
(3) Введение тестируемого вещества, трамадола или морфина
Соединения по настоящему изобретению, которые представляют собой тестируемые вещества, соответственно растворяли в Wellsolve (Celeste Corporation) с получением растворов с концентрациями 0,1, 0,3 и 1 мг/мл. Полученные 0,1, 0,3 или 1 мг/мл растворы разбавляли в 5 раз дистиллированной водой с получением 0,02, 0,06 или 0,2 мг/мл растворов (конечная концентрация Wellsolve: 20%). Лекарственное средство положительного контроля, трамадол, растворяли в физиологическом растворе с получением раствора 2 мг/мл. Альтернативно, лекарственное средство положительного контроля, морфин, растворяли в физиологическом растворе с получением раствора 0,6 мг/мл. Начиная с суток 14 до суток 23 после индукции с использованием MIA, группе, получающей тестируемое вещество, дважды в сутки в течение 10 суток перорально вводили раствор тестируемого вещества (0,1, 0,3 или 1 мг/кг). На сутки 24 после индукции с использованием MIA за 3 часа до измерения доли весовой нагрузки на правую заднюю конечность дополнительно перорально вводили раствор тестируемого вещества, а за 1 час до измерения подкожно вводили физиологический раствор. Группе, получающей трамадол, или группе, получающей морфин, начиная с суток 14 до суток 23 после индукции с использованием MIA, дважды в сутки в течение 10 суток перорально вводили 20% Wellsolve. На сутки 24 после индукции с использованием MIA за 3 часа до измерения доли весовой нагрузки на правую заднюю конечность дополнительно перорально вводили 20% Wellsolve, а за 1 час до измерения подкожно вводили раствор трамадола (10 мг/кг) или раствор морфина (3 мг/кг). Нормальной контрольной группе и группе контроля заболевания вводили 20% Wellsolve дважды в сутки в течение 10 суток, начиная с суток 14 до суток 23 после индукции с использованием MIA. На сутки 24 после индукции с использованием MIA за 3 часа до измерения доли весовой нагрузки на правую заднюю конечность дополнительно перорально вводили 20% Wellsolve, а за 1 час до измерения подкожно вводили физиологический раствор.
(4) Измерение доли весовой нагрузки на правую заднюю конечность
Весовую нагрузку на правую и левую задние конечности измеряли тестером Linton Incapacitance Tester (MJS Technology INC., UK). А именно, крысу переносили в клетку тестера Linton Incapacitance Tester и устанавливали так, чтобы правая и левая задние конечности находились соответственно на каждом из пары гравиметрических датчиков. После подтверждения того, что крыса уравновешивалась в направлении слева направо и вперед и назад, в течение 3 секунд соответственно измеряли весовую нагрузку на левую и правую задние конечности. Измерения для каждой крысы повторяли 3 раза. Для получения стабильных результатов крысам давали привыкнуть к клетке в течение 20 минут или более в сутки в течение 5 или более суток в промежутке между сутками индукции с использованием MIA и сутками 14 после индукции. Дополнительно крысам также давали привыкнуть к клетке непосредственно перед измерением в течение приблизительно 10 минут. Весовую нагрузку на правую и левую задние конечности измеряли перед группировкой на сутки 14 после индукции с использованием MIA и на сутки 24 после индукции для нормальной контрольной группы, группы контроля заболевания, группы, получающей тестируемое вещество (3 часа после введения), группы, получающей трамадол (1 час после введения), и группы, получающей морфин (1 час после введения). На основе средних весовых нагрузок на правую и левую задние конечности, рассчитывали долю весовой нагрузки на правую заднюю конечность относительно весовой нагрузки на обе задние конечности по приведенному ниже уравнению 4. Измерение проводили слепым способом. Процент улучшения для соединений по настоящему изобретению, которые являются тестируемыми веществами, рассчитывали на основе доли весовой нагрузки на правую заднюю конечность в каждой группе на сутки 24 после индукции с использованием MIA по приведенному ниже уравнению 5, таким образом, оценивая анальгезирующее действие тестируемых веществ (соединений по настоящему изобретению).
[Ур. 4]
Доля весовой нагрузки на правую заднюю конечность B (%)={AR/(AR+AL)×100}
где:
AR: весовая нагрузка на правую заднюю конечность (среднее из трех измерений у одной крысы); и
AL: весовая нагрузка на левую заднюю конечность (среднее из трех измерений у одной крысы).
[Ур. 5]
Процент улучшения для тестируемого вещества (%)={1-(BT-BC)/(BN-BC)}×100
где:
BC: среднее для нормальной контрольной группы;
BN: среднее для группы контроля заболевания; и
BT: среднее для группы, получающей тестируемое вещество.
В результате процент улучшения у соединений по настоящему изобретению был эквивалентен или более высоким, чем процент улучшения у трамадола и морфина, которые являются общепринятыми в качестве анальгезирующих средств. Таким образом, выявлено, что анальгезирующее действие соединений по настоящему изобретению было эквивалентно или превосходило анальгезирующее действие трамадола и морфина.
Примеры анальгезирующего действия (процента улучшения) для некоторых из соединений по настоящему изобретению на модели крыс с индукцией MIA представлены в приведенных ниже таблице 7 (результаты, полученные с использованием лекарственного средства положительного контроля трамадола) и таблице 8 (результаты, полученные с использованием лекарственного средства положительного контроля морфина).
Таблица 7 | |
Пример | Процент улучшения (%) |
7 | 61 |
8-1 | 60 |
14-5 | 47 |
15-6 | 51 |
21-9 | 64 |
21-13 | 66 |
Лекарственное средство положительного контроля | Процент улучшения (%) |
Трамадол | 43 |
Таблица 8 | |
Пример | Процент улучшения (%) |
14-6 | 53 |
15-52 | 60 |
15-55 | 62 |
15-63 | 53 |
15-77 | 55 |
15-87 | 57 |
15-98 | 57 |
15-104 | 54 |
21-37 | 67 |
21-51 | 68 |
21-70 | 61 |
21-73 | 62 |
Лекарственное средство положительного контроля | Процент улучшения (%) |
Морфин | 54 |
Примеры составов
Приводимые ниже компоненты смешивали и прессовали в таблетки общепринятым способом с получением 10000 таблеток, содержащих 10 мг активного ингредиента на таблетку.
1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид | |
Карбоксиметилцеллюлоза кальция (дезинтегрирующее средство) | |
Стеарат магния (смазочное средство) | |
Микрокристаллическая целлюлоза |
Пример состава 2
Приводимые компоненты смешивали общепринятым способом, фильтровали через фильтр для улавливания пыли, помещали в ампулы 5 мл и термически стерилизовали в автоклаве с получением 10000 ампул, содержащих 20 мг активного ингредиента на ампулу.
1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид | |
Маннит | |
Дистиллированная вода |
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Соединение по настоящему изобретению обладает ингибирующей Trk активностью и таким образом пригодны для профилактики и/или лечение заболеваний, в которые вовлечен Trk, например, боль, зуд, дисфункция нижних мочевыводящих путей, астма, аллергический ринит, воспалительные заболевание кишечника и болезнь Чагаса.
Claims (93)
1. Соединение, представленное общей формулой (I):
где:
цикл Cy1 представляет собой фенил, циклогексил, пиридинил, пиразолил, триазолил, тиенил, тетрагидрофуранил;
цикл Cy2 представляет собой пиридиновый цикл, пиримидиновый цикл, пиразолопиримидиновый цикл, имидазопиридиновый цикл, имидазопиридиновый цикл, пирролопиридиновый цикл, имидазопиразиновый цикл или пиразолопиридиновый цикл;
R1 представляет собой:
(1) галоген;
(2) C1-6-алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (i) галогена и (ii) гидроксигруппы или С2-6алкинильной группы;
(3) фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами R5 или инданил;
(4) 5-6-членный моноциклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами R5 или дигидробензофуран;
(5) -S(O)m1-R6;
(6) -SO2NR7R8;
(10) -OR14;
R5 представляет собой:
(1) галоген;
(9) цианогруппу; или
(11) C1-3-алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (i) галогена, (ii) гидроксигруппы и (iii) оксогруппы;
когда присутствуют две группы R5, группы R5 независимо могут быть одинаковыми или различными;
R6, R7, R8, R14 или R20 соответственно и независимо представляют собой (1) атом водорода или (2) C1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (ii) гидроксигруппой;
R2 представляет собой:
(1) галоген;
(2) C1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (i) галогеном или (ii) гидроксигруппой;
(3) C3-6-циклоалкильную группу;
(4) C1-6-алкоксигруппу;
(5) -NR28R29;
(6) пирролидинил, азетидинил; или
(7) -O-(оксетанил);
R28 и R29 соответственно и независимо представляют собой (1) атом водорода или (2) C1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (ii) гидроксигруппой;
A1 и A2 соответственно и независимо представляют собой =CR3- или =N-;
A3, A4, A5 и A6 соответственно и независимо представляют собой =CR4-;
R3 и R4 соответственно и независимо представляют собой атом водорода;
m1 представляет собой целое число от 0 до 2;
p представляет собой целое число от 0 до 4;
q представляет собой целое число от 0 до 2;
r представляет 0;
при условии, что, когда p, q и r соответственно представляют собой целое число 2 или более, группы R1, R2 и R3 соответственно и независимо могут являться одинаковыми или различными,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где один из A1 и A2 представляет собой =N-, а другой представляет собой =CH- или оба представляют собой =N-, и A3, A4, A5 и A6 представляют собой =CH-.
3. Соединение по п.1, где общая формула (I) представлена общей формулой (I-i) или общей формулой (I-ii):
где R2-а имеет то же значение, что и R2; q-a представляет собой целое число от 0 до 3; t представляет собой целое число от 0 до 1; а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в п.1, при условии, что, когда q-a представляет собой целое число 2, группы R2-a и R4 соответственно и независимо могут являться одинаковыми или различными.
4. Соединение по п.1, где общая формула (I) представлена общей формулой (I-iii) или общей формулой (I-iv):
где R2-b имеет то же значение, что и R2; q-b представляет собой целое число от 0 до 2; а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в пп.1 и 5, при условии, что, когда q-b представляет собой целое число 2, группы R2-b соответственно и независимо могут являться одинаковыми или различными.
5. Соединение по п.1, где цикл Cy1 представляет собой бензольный цикл, пиридинильный цикл, пиразолильный цикл, триазолильный цикл, тиенильный цикл.
6. Соединение по п.5, где цикл Cy1 представляет собой бензольный цикл, пиридиновый цикл или пиразольный цикл.
7. Соединение по п.1, представляющее собой:
(1) 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид;
(2) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид;
(3) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(5-(трифторметил)-2-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)карбамид;
(4) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)карбамид;
(5) 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил-3-(6-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиридин-3-ил)карбамид;
(6) 1-(2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил-3-(6-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиридин-3-ил)карбамид;
(7) 1-(6-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиридин-3-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид;
(8) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид;
(9) 1-(2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид;
(10) 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид;
(11) 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид;
(12) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)карбамид;
(13) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)карбамид;
(14) 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-{5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид;
(15) 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид;
(16) 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид;
(17) 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид;
(18) 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{5-хлор-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид;
(19) 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2,4-бис(трифторметил)фенил]карбамид;
(20) 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид;
(21) 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид;
(22) 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид;
(23) 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид; или
(24) 2-{[(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамоил]амино}-N,N-диметил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид.
8. Соединение по п.1, представляющее собой:
(1) 1-(2-(4-(5-(азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид;
(2) 1-(2-(4-(5-(азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид;
(3) 1-(2-(4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид;
(4) 1-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид;
(5) 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид;
(6) 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид;
(7) 1-{2-[4-(5-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид;
(8) 1-(2-{4-[5-(этиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид;
(9) 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид;
(10) 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид или
(11) 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид.
9. Соединение, представляющее собой 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)мочевину или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Соединение, представляющее собой 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]мочевину или его фармацевтически приемлемую соль.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении Trk, содержащая соединение, представленное общей формулой (I) по п.1, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
12. Композиция по п.11, представляющая собой профилактическое и/или терапевтическое средство для связанного с Trk заболевания.
13. Композиция по п.11 или 12, где связанное с Trk заболевание представляет собой боль или рак.
14. Композиция по п.13, где боль представляет собой боль при остеоартрите, боль при злокачественных опухолях, хроническую боль в пояснице, боль в пояснице при остеопорозе, боль при переломе кости, боль при ревматоидном артрите, нейропатическую боль, постгерпетическую боль, боль при диабетической нейропатии, фибромиалгию, боль при панкреатите, боль при интерстициальном цистите, боль при эндометриозе, боль при синдроме раздраженного кишечника, мигрень, послеоперационную боль или боль при пульпите.
15. Способ профилактики и/или лечения связанного с Trk заболевания, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I) по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли.
16. Соединение, представленное общей формулой (I) по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль для профилактики и/или лечения связанного с Trk заболевания.
17. Способ ингибирования Trk, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I) по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли.
18. Применение соединения, представленного общей формулой (I) по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли для производства профилактического и/или терапевтического средства для связанных с Trk заболеваний.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013-029563 | 2013-02-19 | ||
JP2013029563 | 2013-02-19 | ||
JP2013141246 | 2013-07-05 | ||
JP2013-141246 | 2013-07-05 | ||
PCT/JP2014/053683 WO2014129431A1 (ja) | 2013-02-19 | 2014-02-18 | Trk阻害化合物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015139590A RU2015139590A (ru) | 2017-03-27 |
RU2667907C2 true RU2667907C2 (ru) | 2018-09-25 |
RU2667907C9 RU2667907C9 (ru) | 2019-01-31 |
Family
ID=51391222
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015139590A RU2667907C9 (ru) | 2013-02-19 | 2014-02-18 | ИНГИБИРУЮЩЕЕ Trk СОЕДИНЕНИЕ |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US9463192B2 (ru) |
EP (3) | EP3800183A1 (ru) |
JP (4) | JP5954486B2 (ru) |
KR (1) | KR20150118148A (ru) |
CN (3) | CN106928197A (ru) |
AU (3) | AU2014219855B2 (ru) |
BR (3) | BR122017003188A2 (ru) |
CA (1) | CA2901332A1 (ru) |
DK (1) | DK2960234T3 (ru) |
ES (2) | ES2710556T3 (ru) |
HK (1) | HK1213261A1 (ru) |
HU (1) | HUE042591T2 (ru) |
IL (3) | IL240602A0 (ru) |
MX (3) | MX353336B (ru) |
NZ (1) | NZ711119A (ru) |
PH (3) | PH12015501799A1 (ru) |
PL (1) | PL2960234T3 (ru) |
PT (1) | PT2960234T (ru) |
RU (1) | RU2667907C9 (ru) |
SG (2) | SG11201506514QA (ru) |
TW (3) | TWI567068B (ru) |
WO (1) | WO2014129431A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10399959B2 (en) | 2014-08-18 | 2019-09-03 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Acid-addition salt of Trk-inhibiting compound |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI2350075T1 (sl) | 2008-09-22 | 2014-06-30 | Array Biopharma, Inc. | Substituirane imidazo (1,2b)piridazinske spojine kot Trk kinazni inhibitorji |
SG196855A1 (en) | 2008-10-22 | 2014-02-13 | Array Biopharma Inc | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors |
AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
PT3205654T (pt) | 2010-05-20 | 2019-04-22 | Array Biopharma Inc | Compostos macrocíclicos como inibidores de cinases trk |
HUE042591T2 (hu) | 2013-02-19 | 2019-07-29 | Ono Pharmaceutical Co | TRK-gátló vegyület |
JP6618120B2 (ja) | 2014-08-06 | 2019-12-11 | 塩野義製薬株式会社 | TrkA阻害活性を有する複素環および炭素環誘導体 |
TWI767858B (zh) | 2014-11-16 | 2022-06-11 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸氫鹽結晶型 |
US20180140604A1 (en) | 2015-06-01 | 2018-05-24 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of diagnosing and treating cancer |
WO2017006953A1 (ja) | 2015-07-07 | 2017-01-12 | 塩野義製薬株式会社 | TrkA阻害活性を有する複素環誘導体 |
SI3322706T1 (sl) | 2015-07-16 | 2021-04-30 | Array Biopharma, Inc. | Substituirane pirazolo(1,5-A)piridinske spojine kot zaviralci ret-kinaze |
TN2019000271A1 (en) | 2015-10-26 | 2021-01-07 | Univ Colorado Regents | Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same |
EP3407886A1 (en) | 2016-01-27 | 2018-12-05 | Universität Zürich | Use of gabaa receptor modulators for treatment of itch |
WO2017135399A1 (ja) * | 2016-02-04 | 2017-08-10 | 塩野義製薬株式会社 | TrkA阻害活性を有する含窒素複素環および炭素環誘導体 |
WO2017155018A1 (ja) * | 2016-03-11 | 2017-09-14 | 小野薬品工業株式会社 | Trk阻害剤抵抗性の癌治療剤 |
WO2017160930A1 (en) * | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Kalyra Pharmaceuticals, Inc. | Analgesic compounds |
WO2017160922A1 (en) * | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Kalyra Pharmaceuticals, Inc. | Analgesic compounds |
CN109310694A (zh) | 2016-04-04 | 2019-02-05 | 洛克索肿瘤学股份有限公司 | 治疗儿科癌症的方法 |
KR102400423B1 (ko) | 2016-04-04 | 2022-05-19 | 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 | (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복사미드의 액체 제형 |
US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
LT3800189T (lt) | 2016-05-18 | 2023-10-10 | Loxo Oncology, Inc. | (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorfenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamido gavimas |
TWI704148B (zh) | 2016-10-10 | 2020-09-11 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物 |
JOP20190077A1 (ar) | 2016-10-10 | 2019-04-09 | Array Biopharma Inc | مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret |
JOP20190092A1 (ar) | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
RU2764523C2 (ru) * | 2016-10-28 | 2022-01-18 | Чиа Тай Тянцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. | Соединение аминопиразолопиримидина, используемое в качестве ингибитора тирозинкиназного рецептора нейротрофического фактора |
WO2018136663A1 (en) | 2017-01-18 | 2018-07-26 | Array Biopharma, Inc. | Ret inhibitors |
CN110267960B (zh) | 2017-01-18 | 2022-04-26 | 阿雷生物药品公司 | 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物 |
JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
EP3679932A1 (en) | 2017-09-06 | 2020-07-15 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | METHOD FOR TREATING CANCER BY COMBINATION OF Trk INHIBITOR AND KINASE INHIBITOR |
TWI791053B (zh) | 2017-10-10 | 2023-02-01 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物 |
TW202410896A (zh) | 2017-10-10 | 2024-03-16 | 美商絡速藥業公司 | 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物 |
EP3700576A1 (en) | 2017-10-26 | 2020-09-02 | Array Biopharma Inc. | Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor |
JP7060694B2 (ja) | 2018-01-18 | 2022-04-26 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | Retキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物 |
WO2019143994A1 (en) | 2018-01-18 | 2019-07-25 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors |
WO2019143991A1 (en) | 2018-01-18 | 2019-07-25 | Array Biopharma Inc. | SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS |
US20210023086A1 (en) | 2018-03-29 | 2021-01-28 | Loxo Oncology, Inc. | Treatment of trk-associated cancers |
KR102612513B1 (ko) | 2018-07-31 | 2023-12-12 | 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 | (s)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1h-피라졸-4-카르복스아미드의 분무-건조된 분산물 및 제제 |
JP2022500383A (ja) | 2018-09-10 | 2022-01-04 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | Retキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物 |
EP3898626A1 (en) | 2018-12-19 | 2021-10-27 | Array Biopharma, Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases |
CN113474337A (zh) | 2018-12-19 | 2021-10-01 | 奥瑞生物药品公司 | 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物 |
CN114364798A (zh) | 2019-03-21 | 2022-04-15 | 欧恩科斯欧公司 | 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合 |
US20220401436A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-12-22 | INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
WO2023006057A1 (zh) * | 2021-07-30 | 2023-02-02 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 氨基吡唑并嘧啶化合物的晶体 |
WO2023011616A1 (zh) * | 2021-08-06 | 2023-02-09 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 氨基吡唑并嘧啶化合物在治疗trk激酶介导的肿瘤中的用途 |
CN116199688A (zh) * | 2021-11-23 | 2023-06-02 | 暨南大学 | 环状化合物及其应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101717373A (zh) * | 2009-11-09 | 2010-06-02 | 东南大学 | 二芳基脲类衍生物及其用途 |
RU2008146751A (ru) * | 2006-04-27 | 2010-06-10 | Сосьете Консей Де Решерш Э Даппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) (Fr) | Новые производные имидазола, их получение и использование в качестве лекартвенных средств |
RU2009117615A (ru) * | 2006-10-11 | 2010-11-20 | ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи (US) | Ингибиторы киназ, применимые для лечения миелопролиферативных заболеваний и других пролиферативных заболеваний |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE555319A (ru) | 1956-03-21 | 1900-01-01 | ||
US3095355A (en) | 1961-10-12 | 1963-06-25 | Revlon | Aerosol composition |
IL136738A0 (en) * | 1997-12-22 | 2001-06-14 | Bayer Ag | Inhibition of p38 kinase activity using substituted heterocyclic ureas |
UA71971C2 (en) | 1999-06-04 | 2005-01-17 | Agoron Pharmaceuticals Inc | Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases |
WO2003068228A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
EP1603879A2 (en) * | 2003-02-28 | 2005-12-14 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Substituted pyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders |
JP2007535565A (ja) | 2004-04-30 | 2007-12-06 | バイエル ファーマシューティカルス コーポレーション | 癌の治療に有用な置換ピラゾリル尿素誘導体 |
WO2006062982A2 (en) | 2004-12-07 | 2006-06-15 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Urea inhibitors of map kinases |
JP5197016B2 (ja) | 2004-12-23 | 2013-05-15 | デシファラ ファーマスーティカルズ, エルエルシー | 酵素モジュレータ及び治療 |
RU2368602C2 (ru) | 2005-01-26 | 2009-09-27 | Айрм Ллк | Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ |
CA2615890A1 (en) | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Irm Llc | 5-substituted thiazol-2-yl amino compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
WO2007064872A2 (en) | 2005-12-01 | 2007-06-07 | Bayer Healthcare Llc | Urea compounds useful in the treatment of cancer |
RU2444362C2 (ru) | 2005-12-05 | 2012-03-10 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Лекарственное средство |
JP5142513B2 (ja) * | 2005-12-05 | 2013-02-13 | 大塚製薬株式会社 | 医薬 |
TW200804349A (en) | 2005-12-23 | 2008-01-16 | Kalypsys Inc | Novel substituted pyrimidinyloxy ureas as inhibitors of protein kinases |
US20090124633A1 (en) | 2006-04-12 | 2009-05-14 | Alfred Jonczyk | N-oxides of heterocyclic substituted bisarylureas for treating kinase-mediated diseases |
US20120225057A1 (en) * | 2006-10-11 | 2012-09-06 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases |
EP2481736A1 (en) | 2007-04-20 | 2012-08-01 | Deciphera Pharmaceuticals, LLC. | Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases |
US20110129440A1 (en) | 2007-10-29 | 2011-06-02 | Schering Corporation | Heterocyclic Urea and Thiourea Derivatives and Methods of Use Thereof |
GB0821307D0 (en) | 2008-11-21 | 2008-12-31 | Summit Corp Plc | Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy |
CA2765050A1 (en) | 2009-06-09 | 2010-12-16 | California Capital Equity, Llc | Ureidophenyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications |
AR077468A1 (es) * | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
UY33597A (es) * | 2010-09-09 | 2012-04-30 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk |
WO2013009582A1 (en) * | 2011-07-12 | 2013-01-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
JP2013029563A (ja) | 2011-07-27 | 2013-02-07 | Sony Corp | 表示装置および表示方法 |
KR20130076947A (ko) | 2011-12-29 | 2013-07-09 | 삼성전자주식회사 | 영상장치 및 그 제어방법 |
EP2842955B1 (en) * | 2012-04-26 | 2016-10-05 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Trk-inhibiting compound |
HUE042591T2 (hu) * | 2013-02-19 | 2019-07-29 | Ono Pharmaceutical Co | TRK-gátló vegyület |
US10231965B2 (en) | 2014-02-20 | 2019-03-19 | Ignyta, Inc. | Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells |
HUE045237T2 (hu) | 2014-08-18 | 2019-12-30 | Ono Pharmaceutical Co | TRK-inhibitáló vegyület savaddíciós sója |
-
2014
- 2014-02-18 HU HUE14753934A patent/HUE042591T2/hu unknown
- 2014-02-18 SG SG11201506514QA patent/SG11201506514QA/en unknown
- 2014-02-18 CN CN201610945226.8A patent/CN106928197A/zh active Pending
- 2014-02-18 TW TW105107897A patent/TWI567068B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-02-18 MX MX2016016045A patent/MX353336B/es unknown
- 2014-02-18 ES ES14753934T patent/ES2710556T3/es active Active
- 2014-02-18 EP EP20206093.5A patent/EP3800183A1/en not_active Withdrawn
- 2014-02-18 DK DK14753934.0T patent/DK2960234T3/en active
- 2014-02-18 BR BR122017003188A patent/BR122017003188A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-02-18 MX MX2016016044A patent/MX362181B/es unknown
- 2014-02-18 SG SG10201700808UA patent/SG10201700808UA/en unknown
- 2014-02-18 WO PCT/JP2014/053683 patent/WO2014129431A1/ja active Application Filing
- 2014-02-18 MX MX2015010742A patent/MX346411B/es active IP Right Grant
- 2014-02-18 ES ES18202855T patent/ES2853485T3/es active Active
- 2014-02-18 CN CN201610945205.6A patent/CN106986857B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-02-18 PL PL14753934T patent/PL2960234T3/pl unknown
- 2014-02-18 TW TW103105241A patent/TWI567067B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-02-18 PT PT14753934T patent/PT2960234T/pt unknown
- 2014-02-18 EP EP14753934.0A patent/EP2960234B1/en active Active
- 2014-02-18 CN CN201480009261.8A patent/CN104995172B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-02-18 BR BR112015019921A patent/BR112015019921A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-02-18 NZ NZ711119A patent/NZ711119A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-02-18 KR KR1020157022137A patent/KR20150118148A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-02-18 CA CA2901332A patent/CA2901332A1/en not_active Abandoned
- 2014-02-18 AU AU2014219855A patent/AU2014219855B2/en not_active Ceased
- 2014-02-18 RU RU2015139590A patent/RU2667907C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-02-18 TW TW105140638A patent/TWI663161B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-02-18 JP JP2015501443A patent/JP5954486B2/ja active Active
- 2014-02-18 EP EP18202855.5A patent/EP3459935B1/en not_active Not-in-force
- 2014-02-18 BR BR122017003181A patent/BR122017003181A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-02-18 US US14/768,727 patent/US9463192B2/en active Active
-
2015
- 2015-08-14 PH PH12015501799A patent/PH12015501799A1/en unknown
- 2015-08-17 IL IL240602A patent/IL240602A0/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-02-04 HK HK16101333.6A patent/HK1213261A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-02-29 JP JP2016037949A patent/JP5954510B1/ja active Active
- 2016-06-03 US US15/173,161 patent/US9498453B2/en active Active
- 2016-06-06 JP JP2016112809A patent/JP6233454B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-10-12 US US15/291,700 patent/US9763943B2/en active Active
- 2016-12-12 IL IL249517A patent/IL249517B/en active IP Right Grant
- 2016-12-12 IL IL249518A patent/IL249518B/en not_active IP Right Cessation
- 2016-12-22 PH PH12016502581A patent/PH12016502581A1/en unknown
- 2016-12-22 PH PH12016502582A patent/PH12016502582A1/en unknown
-
2017
- 2017-08-17 US US15/679,568 patent/US9993479B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2017-10-18 JP JP2017201742A patent/JP6528957B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2017-12-18 AU AU2017279570A patent/AU2017279570B2/en not_active Ceased
-
2018
- 2018-05-09 US US15/975,130 patent/US10300060B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2018-12-19 AU AU2018282336A patent/AU2018282336B2/en not_active Ceased
-
2019
- 2019-04-05 US US16/376,518 patent/US10765676B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2008146751A (ru) * | 2006-04-27 | 2010-06-10 | Сосьете Консей Де Решерш Э Даппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) (Fr) | Новые производные имидазола, их получение и использование в качестве лекартвенных средств |
RU2009117615A (ru) * | 2006-10-11 | 2010-11-20 | ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи (US) | Ингибиторы киназ, применимые для лечения миелопролиферативных заболеваний и других пролиферативных заболеваний |
CN101717373A (zh) * | 2009-11-09 | 2010-06-02 | 东南大学 | 二芳基脲类衍生物及其用途 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SUN MIN et al. European Journal of Medicinal Chemistry, 2010, v. 45, p. 2299-2306. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10399959B2 (en) | 2014-08-18 | 2019-09-03 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Acid-addition salt of Trk-inhibiting compound |
RU2708236C2 (ru) * | 2014-08-18 | 2019-12-05 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | СОЛЬ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТЫ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩЕГО Trk |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2667907C2 (ru) | ИНГИБИРУЮЩЕЕ Trk СОЕДИНЕНИЕ | |
KR102260403B1 (ko) | 헤테로사이클 유도체 및 그의 용도 | |
TW201010977A (en) | Amide compound | |
TW200524886A (en) | Carboxylic acid compound and pharmaceutical composition containg same as active ingredient |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TH4A | Reissue of patent specification | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20210219 |