RU2009117615A - Ингибиторы киназ, применимые для лечения миелопролиферативных заболеваний и других пролиферативных заболеваний - Google Patents
Ингибиторы киназ, применимые для лечения миелопролиферативных заболеваний и других пролиферативных заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2009117615A RU2009117615A RU2009117615/04A RU2009117615A RU2009117615A RU 2009117615 A RU2009117615 A RU 2009117615A RU 2009117615/04 A RU2009117615/04 A RU 2009117615/04A RU 2009117615 A RU2009117615 A RU 2009117615A RU 2009117615 A RU2009117615 A RU 2009117615A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound according
- group
- substituted
- Prior art date
Links
- 0 C**(C)*C(N(c1ccccc1)N)=* Chemical compound C**(C)*C(N(c1ccccc1)N)=* 0.000 description 4
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
Abstract
1. Соединения формулы Ia: !! где Q1 и Q2, каждый отдельно и независимо выбран из группы, состоящей из N и C-Z6, при условии, что оба Q1 и Q2 одновременно не являются C-Z6; ! E1 выбран из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, пирролидинила, пиперидинила, фенила, тиенила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, пирролила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, фурила, имидазолила, пиридила, пиримидинила и нафтила, и где цикл E1 замещен одним или несколькими остатками R16, и где цикл E1 замещен одним или несколькими остатками R18; ! где A выбран из группы, состоящей из фенила, C3-C8-карбоциклила, пирролила, фурила, тиенила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, имидазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, пиридинила, пиримидинила и G4; ! G1 означает гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пирролила, фурила, тиенила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, имидазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, пиридинила и пиримидинила; ! G2 означает конденсированный бициклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из индолила, индолинила, изоиндолила, изоиндолинила, индазолила, бензофуранила, бензотиенила, бензотиазолила, бензотиазолонила, бензоксазолила, бензоксазолонила, бензизоксазолила, бензизотиазолила, бензимидазолила, бензимидазолонила, бензтриазолила, имидазопиридинила, пиразолопиридинила, имидазолонопиридинила, тиазолопиридинила, тиазолонопиридинила, оксазолопиридинила, оксазолонопиридинила, изоксазолопи�
Claims (54)
1. Соединения формулы Ia:
где Q1 и Q2, каждый отдельно и независимо выбран из группы, состоящей из N и C-Z6, при условии, что оба Q1 и Q2 одновременно не являются C-Z6;
E1 выбран из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, пирролидинила, пиперидинила, фенила, тиенила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, пирролила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, фурила, имидазолила, пиридила, пиримидинила и нафтила, и где цикл E1 замещен одним или несколькими остатками R16, и где цикл E1 замещен одним или несколькими остатками R18;
где A выбран из группы, состоящей из фенила, C3-C8-карбоциклила, пирролила, фурила, тиенила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, имидазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, пиридинила, пиримидинила и G4;
G1 означает гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пирролила, фурила, тиенила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, имидазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, пиридинила и пиримидинила;
G2 означает конденсированный бициклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из индолила, индолинила, изоиндолила, изоиндолинила, индазолила, бензофуранила, бензотиенила, бензотиазолила, бензотиазолонила, бензоксазолила, бензоксазолонила, бензизоксазолила, бензизотиазолила, бензимидазолила, бензимидазолонила, бензтриазолила, имидазопиридинила, пиразолопиридинила, имидазолонопиридинила, тиазолопиридинила, тиазолонопиридинила, оксазолопиридинила, оксазолонопиридинила, изоксазолопиридинила, изотиазолопиридинила, триазолопиридинила, имидазопиримидинила, пиразолопиримидинила, имидазолонопиримидинила, тиазолопиримидинила, тиазолонопиримидинила, оксазолопиримидинила, оксазолонопиримидинила, изоксазолопиримидинила, изотиазолопиримидинила, триазолопиримидинила, дигидропуринонила, пирролопиримидинила, пуринила, пиразолопиримидинила, фталимидила, фталимидинила, пиразинилпиридинила, пиридинопиримидинила, пиримидинопиримидинила, циннолинила, хиноксалинила, хиназолинила, хинолинила, изохинолинила, фталазинила, бензодиоксила, бензизотиазолин-1,1,3-трионила, дигидрохинолинила, тетрагидрохинолинила, дигидроизохинолила, тетрагидроизохинолинила, бензоазепинила, бензодиазепинила, бензоксапинила и бензоксазепинила;
G3 означает неконденсированный бициклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридилпиримидинила, пиримидинилпиримидинила, оксазолилпиримидинила, тиазолилпиримидинила, имидазолилпиримидинила, изоксазолилпиримидинила, изотиазолилпиримидинила, пиразолилпиримидинила, триазолилпиримидинила, оксадиазолилпиримидинила, тиадиазолилпиримидинила, морфолинилпиримидинила, диоксотиоморфолинилпиримидинила и тиоморфолинилпиримидинила;
G4 означает гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из оксетанила, азетадинила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, оксазолинила, оксазолидинила, имидазолонила, пиранила, тиопиранила, тетрагидропиранила, диоксалинила, пиперидинила, морфолинила, тиоморфолинила, тиоморфолинил-S-оксида, тиоморфолинил-S-диоксида, пиперазинила, азепинила, оксепинила, диазепинила, тропанила и гомотропанила;
цикл A замещен в любом замещаемом положении одним остатком A1, где A1 выбран из группы, состоящей из A2, A3 и A4;
A2 выбран из группы, состоящей из
A3 выбран из группы, состоящей из
A4 выбран из группы, состоящей из
и где символ (**) означает точку присоединения к циклу A в формуле Ia;
и где «----» означает либо насыщенную, либо ненасыщенную связь;
цикл A необязательно замещен одним или несколькими остатками R2;
X2 выбран из группы, состоящей из C1-C6-алкила, разветвленного C2-C6-алкила и прямой связи, где E1 непосредственно связан с группой NR3 в формуле Ia;
X3 выбран из группы, состоящей из -C(O)-, -O-, -O-(CH2)n-, -S-(CH2)n-, -NR3-(CH2)n-, -O(CH2)qO-, -O(CH2)qNR3-, -N(R3)(CH2)qN(R3)-, -(CH2)nN(R4)C(O)-, -(CH2)nN(R4)C(O)(CH2)n-, -(CH2)nC(O)N(R4)-, -(CH2)p-, C2-C5-алкенила, C2-C5-алкинила и C3-C6-циклоалкила, и где атомы углерода в остатках -(CH2)n-, -(CH2)q-, -(CH2)p-, C2-C5-алкенила и C2-C5-алкинила X3 могут быть дополнительно замещены одним или несколькими C1-C6-алкилами;
V, V1 и V2, каждый независимо и соответственно выбран из группы, состоящей из O и H2;
каждый Z2 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из водорода, арила, C1-C6-алкила, C3-C8-карбоциклила, гидроксила, гидрокси-C1-C6-алкила-, цианогруппы, (R3)2N-, (R4)2N-, (R4)2NC1-C6-алкила-, (R4)2NC2-C6-алкил-N(R4)(CH2)n-, (R4)2NC2-C6-алкил-O(CH2)n-, (R3)2NC(O)-, (R4)2NC(O)-, (R4)2NC(O)C1-C6-алкила-, карбоксила, карбокси-C1-C6-алкила, C1-C6-алкоксикарбонила-, C1-C6-алкоксикарбонил-C1-C6-алкила-, (R3)2NSO2-, (R4)2NSO2-, -SO2R5, -SO2R8,
-(CH2)nN(R4)C(O)R8, -C(O)R8, =O, =NOH, =N(OR6), -(CH2)nG1, -(CH2)nG4,
-(CH2)nO(CH2)nG1, -(CH2)nO(CH2)nG4, - (CH2)nN(R3)(CH2)n-арила,
-(CH2)nN(R3)(CH2)nG1, -(CH2)nN(R3)(CH2)nG4, -(CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8,
-(CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8, -C(O)NHS(O)2R8, (CH2)NHC(O)(CH2)nR5,
-(CH2)nNHS(O)2R5, -(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)nOC(O)R5 и -(CH2)nR5;
в том случае, когда Z2 содержит остаток алкила или алкилена, такие остатки могут быть дополнительно замещены одним или несколькими C1-C6-алкилами;
каждый Z3 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из H, C1-C6-алкила, разветвленного C3-C7-алкила, C3-C8-карбоциклила, галогена, фтор-C1-C6-алкила, где остаток алкила может быть частично или полностью фторирован, цианогруппы, гидроксила, метоксигруппы, оксогруппы, (R3)2NC(O)-,
(R4)2NC(O)-, -N(R4)C(O)R8, (R3)2NSO2-, (R4)2NSO2-, -N(R4)SO2R5, - N(R4)SO2R8, -(CH2)N(R3)2,
-(CH2)nN(R4)2, -O(CH2)qN(R4)2, -O(CH2)qO-C1-C6-алкила, -N(R3)(CH2)qO-C1-C6-алкила, -N(R3)(CH2)qN(R4)2, -O(CH2)qR5, -N(R3)(CH2)qR5, - C(O)R5, -C(O)R8, -R5 и нитрогруппы;
в том случае когда Z3 содержит остаток алкила или алкилена, такие остатки могут быть дополнительно замещены одним или несколькими C1-C6-алкилами;
каждый Z4 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из H, C1-C6-алкила, гидрокси-C2-C6-алкила, C1-C6-алкокси-C2-C6-алкила, (R4)2N-C2-C6-алкила, (R4)2N-C2-C6-алкил-N(R4)-C2-C6-алкила, (R4)2N-C2-C6-алкил-O-C2-C6-алкила, (R4)2NC(O)-C1-C6-алкила, карбокси-C1-C6-алкила-, C1-C6-алкоксикарбонил-C1-C6-алкила-, -C2-C6-алкил-N(R4)C(O)R8, R8-C(=NR3)-, -SO2R8, -C(O)R8, -(CH2)nG1,
-(CH2)nG4, -(CH2)qO(CH2)nG1, -(CH2)qO(CH2)nG4,
-(CH2)qN(R3)(CH2)nG1, -(CH2)qN(R3)(CH2)nG4, -(CH2)qNHC(O)(CH2)nR5,
-(CH2)qC(O)NH(CH2)qR5, -(CH2)qC(O)R5, -(CH2)qOC(O)R5, -(CH2)qR5, -(CH2)qNR4(CH2)qR5 и -(CH2)qO(CH2)qR5;
в том случае когда Z4 содержит остаток алкила или алкилена, такие остатки могут быть дополнительно замещены одним или несколькими C1-C6-алкилами;
каждый Z6 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из H, C1-C6-алкила, разветвленного C3-C7-алкила, гидроксила, гидрокси-C1-C6-алкила, разветвленного гидрокси-C2-C6-алкила-, C1-C6-алкоксигруппы, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкила-, разветвленного C1-C6-алкокси-C2-C6-алкила-, разветвленной C2-C6-алкоксигруппы-, C1-C6-алкилтиогруппы-, (R3)2N-, -N(R3)C(O)R8, (R4)2N-, -R5, - N(R4)C(O)R8, -N(R3)SO2R6, -C(O)N(R3)2, -C(O)N(R4)2, -C(O)R5, -SO2NH(R4)2, SO2N(R5)2, галогена, фтор-C1-C6-алкила, где алкил полностью или частично фторирован, цианогруппы, фтор-C1-C6-алкоксигруппы, где алкил полностью или частично фторирован, -O(CH2)qN(R4)2, -N(R3)(CH2)qN(R4)2, -O(CH2)qO-C1-C6-алкила, -O(CH2)qN(R4)2, -N(R3)(CH2)qO-C1-C6-алкила, -N(R3)(CH2)qN(R4)2, -O(CH2)qR5 и -N(R3)(CH2)qR5, -(NR3)rR17, -(O)rR17, -(S)rR17, -(CH2)nR17, -R17, -(CH2)nG1, -(CH2)nG4, -(CH2)nO(CH2)nG1, -(CH2)nO(CH2)nG4, -(CH2)nN(R3)(CH2)nG1 и -(CH2)nNR3(CH2)nG4;
каждый R2 выбран из группы, состоящей из Z3-замещенного арила, Z3-замещенного G1-, Z3-замещенного G4-, C1-C6-алкила, разветвленного C3-C8-алкила, R19-замещенного C3-C8-карбоциклила, гидроксил-C1-C6-алкила-, разветвленного гидроксил-C3-C6-алкила-, гидроксилзамещенного C3-C8-карбоциклила-, циано-C1-C6-алкила-, цианозамещенного разветвленного C3-C6-алкила-, цианозамещенного C3-C8-карбоциклила, (R4)2NC(O)C1-C6-алкила-, (R4)2NC(O)-замещенного разветвленного C3-C6-алкила-, (R4)2NC(O)-замещенного C3-C8-карбоциклила-, фтор-C1-C6-алкила, где алкил полностью или частично фторирован, галогена, цианогруппы, C1-C6-алкоксигруппы и фтор-C1-C6-алкоксигруппы, где алкильная группа полностью или частично фторирована;
каждый R3 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из H, C1-C6-алкила, разветвленного C3-C7-алкила, C3-C8-карбоциклила и Z3-замещенного фенила;
каждый R4 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из H, C1-C6-алкила, гидрокси-C1-C6-алкила-, дигидрокси-C1-C6-алкила-, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкила-, разветвленного C3-C7-алкила-, разветвленного гидрокси-C1-C6-алкила-, разветвленного C1-C6-алкокси-C1-C6-алкила-, разветвленного дигидрокси-C2-C6-алкила-, -(CH2)pN(R7)2, -(CH2)pR5, -(CH2)pC(O)N(R7)2, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)nC(O)OR3, C3-C8-карбоциклила, гидроксилзамещенного C3-C8-карбоциклила-, алкоксизамещенного C3-C8-карбоциклила-, дигидроксилзамещенного C3-C8-карбоциклила- и -(CH2)nR17;
каждый R5 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из
и где символ (##) означает точку присоединения остатка R5;
каждый R6 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из C1-C6-алкила, разветвленного C3-C7-алкила, C3-C8-карбоциклила, фенила, G1 и G4;
каждый R7 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из H, C1-C6-алкила, гидрокси-C2-C6-алкила-, дигидрокси-C2-C6-алкила-, C2-C6-алкокси-C2-C6-алкила-, разветвленного C3-C7-алкила-, разветвленного гидрокси-C2-C6-алкила-, разветвленного C2-C6-алкокси-C2-C6-алкила-, разветвленного дигидрокси-C2-C6-алкила-, -(CH2)qR5, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)nC(O)OR3, C3-C8-карбоциклила, гидроксилзамещенного C3-C8-карбоциклила-, алкоксизамещенного C3-C8-карбоциклила-, дигидроксизамещенного C3-C8-карбоциклила и -(CH2)nR17;
каждый R8 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из C1-C6-алкила, разветвленного C3-C7-алкила, фтор-C1-C6-алкила, где остаток алкила частично или полностью фторирован, C3-C8-карбоциклила, Z3-замещенного фенила-, Z3-замещенного фенил-C1-C6-алкила-, Z3-замещенного G1, Z3-замещенного G1-C1-C6-алкила-, Z2-замещенного G4, Z2-замещенного G4-C1-C6-алкила-, OH, C1-C6-алкоксигруппы, N(R3)2, N(R4)2 и R5;
каждый R9 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из H, F, C1-C6-алкила, разветвленного C3-C7-алкила, C3-C7-карбоциклила, фенила, фенил-C1-C6-алкила-, -(CH2)nG1 и -(CH2)nG4;
каждый R10 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из CO2H, CO2-C1-C6-алкила, -C(O)N(R4)2, OH, C1-C6-алкоксигруппы и -N(R4)2;
каждый R13 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из H, C1-C6-алкила, разветвленного C3-C7-алкила, C3-C8-карбоциклила, гидрокси-C2-C7-алкила, C1-C6-алкокси-C2-C7-алкила, (R4)2NC(O)-, (R4)2NC(O)-C1-C6-алкила, карбокси-C1-C6-алкила, C1-C6-алкоксикарбонила-, C1-C6-алкоксикарбонил-C1-C6-алкила-, (R4)2N-C2-C6-алкила-, (R4)2N-C2-C6-алкил-N(R4)(CH2)q-, R5-C2-C6-алкил-N(R4)(CH2)q-, (R4)2N-C2-C6-алкил-O(CH2)q-, R5-C2-C6-алкил-O(CH2)q-, -(CH2)qN(R4)C(O)R8, арила, арил-C1-C6-алкила-, арилокси-C2-C6-алкила-, ариламино-C2-C6-алкила-, C1-C6-алкоксикарбонил-C1-C6-алкила-, -C2-C6-алкил-N(R4)C(O)R8, R8-C(=NR3)-,
-SO2R8, -COR8, -(CH2)nG1, -(CH2)nG4, -(CH2)nO(CH2)nG1, -(CH2)nO(CH2)nG4,
-(CH2)nN(R3)(CH2)nG1 и -(CH2)nN(R3)(CH2)nG4;
каждый R14 независимо и соответственно выбран из группы, состоящей из H, C1-C6-алкила, разветвленного C3-C6-алкила и C3-C7-карбоциклила;
каждый R16 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из C1-C6-алкила, разветвленного C3-C7-алкила, C3-C8-карбоциклила, галогена, фтор-C1-C6-алкила, где остаток алкила может быть частично или полностью фторирован, цианогруппы, гидроксила, C1-C6-алкоксигруппы, фтор-C1-C6-алкоксигруппы, где остаток алкила может быть частично или полностью фторирован, -N(R3)2, -N(R4)2, C2-C3-алкинила и нитрогруппы;
каждый R17 выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, пирролила, фурила, тиенила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, имидазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, оксетанила, азетадинила, тетрагидрофуранила, оксазолинила, оксазолидинила, пиранила, тиопиранила, тетрагидропиранила, диоксалинила, азепинила, оксепинила, диазепинила, пирролидинила и пиперидинила;
где R17 может быть дополнительно замещен одним или несколькими остатками Z2, Z3 или Z4;
R18 независимо и отдельно выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6-алкила, разветвленного C3-C7-алкила, C3-C8-карбоциклила, галогена, фтор-C1-C6-алкила, где остаток алкила может быть частично или полностью фторирован, цианогруппы, гидроксила, C1-C6-алкоксигруппы, фтор-C1-C6-алкоксигруппы, где остаток алкила может быть частично или полностью фторирован, -N(R3)2, -N(R4)2, C2-C3-алкинила и нитрогруппы;
R19 означает H или C1-C6-алкил;
где два остатка R3 или R4, независимо и отдельно выбранные из группы, состоящей из C1-C6-алкила и разветвленного C3-C6-алкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила, и связанные с одним и тем же атомом азота, могут быть соединены с образованием C3-C7-гетероциклического кольца;
и n равно 0-6; p равно 1-4; q равно 2-6; r равно 0 или 1; t равно 1-3, v равно 1 или 2;
при условии, что соединения формулы Ia не могут представлять собой
45. Соединение по п.42, имеющее формулу Iss:
50. Способ модулирования киназной активности киназы дикого типа, ее онкогенных форм, ее аберрантных форм в виде слитых белков и полиморфов любой из указанных выше форм, включающий стадию осуществления контакта указанной киназы с соединением по п.1.
51. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и его соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем, включающим вспомогательное вещество, выбранное из группы, состоящей из адъювантов, эксципиентов, разбавителей и стабилизаторов.
52. Способ лечения пациента, страдающего от состояния, выбранного из группы, состоящей из рака, гиперпролиферативных заболеваний, вторичного развития рака в результате метастазов, заболеваний, характеризуемых гиперваскуляризацией, воспаления, остеоартрита, респираторных заболеваний, удара, системного шока, иммунологических заболеваний, сердечно-сосудистого заболевания и заболеваний, характеризуемых ангиогенезом, включающий введение указанному пациенту соединения по п.1.
53. Способ лечения пациента, страдающего от заболевания, вызванного киназой c-Abl, ее онкогенными формами, ее аберрантными формами в виде слитых белков и ее полиморфами, хронического миелогенного лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, других миелопролиферативных расстройств, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, гиперэозинофильного синдрома, глиобластом, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака простаты, рака легкого, рака молочной железы, рака почек, карцином шейки матки, метастазов первичной солидной опухоли во вторичных очагах, глазных болезней, характеризующихся гиперпролиферацией, приводящих к слепоте, включая различные ретинопатии, например диабетическую ретинопатию и связанную с возрастом дегенерацию желтого пятна, ревматоидного артрита, меланом, рака ободочной кишки, рака щитовидной железы, заболевания, вызванного мутацией в пути киназ RAS-RAF-MEK-ERK-MAP, воспаления у человека, ревматоидного спондилита, остеоартрита, астмы, подагрического артрита, сепсиса, септического шока, эндотоксического шока, грам-отрицательного сепсиса, синдрома токсического шока, респираторного дистресс-синдрома взрослых, удара, реперфузионного повреждения, травмы нервов, ишемии нервов, псориаза, рестеноза, хронического обструктивного легочного заболевания, заболевания, обусловленного резорбцией костей, реакции «трансплантат против хозяина», болезни Крона, язвенного колита, воспалительного заболевания кишечника, изжоги и их сочетаний, включающий стадию введения указанному пациенту соединения по п.1.
54. Способ введения млекопитающему соединения по п.1, выбранный из группы, состоящей из перорального, парентерального, ингаляционного и подкожного введения.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US85083406P | 2006-10-11 | 2006-10-11 | |
US60/850,834 | 2006-10-11 | ||
US11/870,388 | 2007-10-10 | ||
US11/870,388 US7790756B2 (en) | 2006-10-11 | 2007-10-10 | Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases |
PCT/US2007/081098 WO2008046003A2 (en) | 2006-10-11 | 2007-10-11 | Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2009117615A true RU2009117615A (ru) | 2010-11-20 |
RU2482112C2 RU2482112C2 (ru) | 2013-05-20 |
Family
ID=39283624
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009117615/04A RU2482112C2 (ru) | 2006-10-11 | 2007-10-11 | Ингибиторы киназ, применимые для лечения миелопролиферативных заболеваний и других пролиферативных заболеваний |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7790756B2 (ru) |
EP (1) | EP2073811B1 (ru) |
JP (2) | JP5042314B2 (ru) |
KR (1) | KR101439823B1 (ru) |
CN (1) | CN101553233B (ru) |
AU (1) | AU2007307679B9 (ru) |
BR (2) | BR122020010667B8 (ru) |
CA (1) | CA2666563C (ru) |
DK (1) | DK2073811T3 (ru) |
ES (1) | ES2538215T3 (ru) |
HK (1) | HK1139036A1 (ru) |
IL (1) | IL197933A (ru) |
MX (1) | MX2009003704A (ru) |
PT (1) | PT2073811E (ru) |
RU (1) | RU2482112C2 (ru) |
SG (1) | SG175640A1 (ru) |
WO (1) | WO2008046003A2 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2667907C2 (ru) * | 2013-02-19 | 2018-09-25 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | ИНГИБИРУЮЩЕЕ Trk СОЕДИНЕНИЕ |
Families Citing this family (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070078121A1 (en) | 2004-12-23 | 2007-04-05 | Flynn Daniel L | Enzyme modulators and treatments |
US8188113B2 (en) | 2006-09-14 | 2012-05-29 | Deciphera Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
US7790756B2 (en) * | 2006-10-11 | 2010-09-07 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases |
EA200970700A1 (ru) * | 2007-04-20 | 2010-02-26 | ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | Ингибиторы киназы, пригодные для лечения миелопролиферативных заболеваний и других пролиферативных заболеваний |
US20110189167A1 (en) * | 2007-04-20 | 2011-08-04 | Flynn Daniel L | Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases |
MX2011004535A (es) * | 2008-10-29 | 2011-11-18 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Ciclopropanamidas y analogos que exhiben actividades anti-cancer y anti-proliferativas. |
RU2012112151A (ru) * | 2009-09-03 | 2013-10-10 | Аллерган, Инк. | Соединения как модуляторы тирозинкиназы |
US9340555B2 (en) | 2009-09-03 | 2016-05-17 | Allergan, Inc. | Compounds as tyrosine kinase modulators |
CN104945401B (zh) * | 2010-02-01 | 2017-09-05 | 癌症研究技术有限公司 | Ip化合物及它们在治疗中的应用 |
DK2563362T3 (da) | 2010-04-29 | 2014-06-23 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Cyclopropyldicarboxamider og analoger heraf, der udviser anticancer og antiproliferativ aktivitet |
WO2011150198A1 (en) | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Ambit Biosciences Corporation | Azolyl urea compounds and methods of use thereof |
CN103003262A (zh) * | 2010-07-16 | 2013-03-27 | 协和发酵麒麟株式会社 | 含氮芳香族杂环衍生物 |
WO2012098416A1 (en) | 2011-01-21 | 2012-07-26 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd | Diarylacetylene hydrazide containing tyrosine kinase inhibitors |
BR112013029201B1 (pt) | 2011-05-13 | 2022-08-09 | Array Biopharma Inc | Compostos de pirrolidinil ureia e pirrolidinil tioureia, seu processo de preparação, seu uso e composições farmacêuticas |
WO2013036232A2 (en) * | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases |
US8841301B2 (en) | 2011-09-26 | 2014-09-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Selective NR2B antagonists |
US8722670B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Selective NR2B antagonists |
UA112897C2 (uk) | 2012-05-09 | 2016-11-10 | Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт | Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань |
US8461179B1 (en) | 2012-06-07 | 2013-06-11 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
WO2014078417A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
RU2664541C2 (ru) | 2012-11-13 | 2018-08-20 | Эррэй Биофарма Инк. | Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли |
US9828360B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-11-28 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
US9822118B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-11-21 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
US9790178B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-10-17 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
US9546156B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-01-17 | Array Biopharma Inc. | N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
WO2014078325A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
US9969694B2 (en) | 2012-11-13 | 2018-05-15 | Array Biopharma Inc. | N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
UA116455C2 (uk) | 2012-11-13 | 2018-03-26 | Еррей Біофарма Інк. | Сполуки n-піролідинілсечовини, n'-піразолілсечовини, тіосечовини, гуанідину та ціаногуанідину як інгібітори кінази trka |
WO2014078322A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
US20160016934A1 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-21 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
EP2981526B1 (en) | 2013-04-02 | 2021-11-03 | Oxular Acquisitions Limited | Intermediates useful in the preparation of naphthylurea derivatives useful as kinase inhibitors |
US9457019B2 (en) * | 2013-11-07 | 2016-10-04 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods for inhibiting tie-2 kinase useful in the treatment of cancer |
EP3066096A1 (de) | 2013-11-08 | 2016-09-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte uracile als chymase inhibitoren |
TWI672141B (zh) | 2014-02-20 | 2019-09-21 | 美商醫科泰生技 | 投予ros1突變癌細胞之分子 |
RS59286B1 (sr) | 2014-05-15 | 2019-10-31 | Array Biopharma Inc | 1-((3s,4r)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)urea kao inhibitor trka kinaze |
AU2014396394A1 (en) | 2014-06-06 | 2016-12-08 | Natco Pharma Limited | 1H-1,8- naphthyridin-2ones as anti proliferative compounds |
MA40774A (fr) * | 2014-10-01 | 2017-08-08 | Respivert Ltd | Dérivés de diaryle-urée en tant qu'inhibiteurs de kinase p38 |
AU2015355220B2 (en) | 2014-12-02 | 2020-02-27 | Ignyta, Inc. | Combinations for the treatment of neuroblastoma |
CN105777625B (zh) | 2014-12-24 | 2020-05-22 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种制备4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺的方法 |
US10093668B2 (en) * | 2015-10-28 | 2018-10-09 | Northwestern University | Substituted aromatic N-heterocyclic compounds as inhibitors of mitogen-activated protein kinase interacting kinase 1 (Mnk1) and 2 (Mnk2) |
WO2017106492A1 (en) | 2015-12-18 | 2017-06-22 | Ignyta, Inc. | Combinations for the treatment of cancer |
EA201892213A1 (ru) | 2016-04-06 | 2019-05-31 | Топайверт Фарма Лимитед | Ингибиторы киназ |
AU2018302170B2 (en) | 2017-07-19 | 2024-02-29 | Ignyta, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising entrectinib |
EP3697390A1 (en) | 2017-10-17 | 2020-08-26 | Ignyta, Inc. | Pharmaceutical compositions and dosage forms |
CN111818915B (zh) | 2018-01-31 | 2024-05-24 | 德西费拉制药有限责任公司 | 治疗胃肠道间质瘤的组合疗法 |
EP3902547B1 (en) | 2018-12-28 | 2023-09-20 | Deciphera Pharmaceuticals, LLC | Csf1r inhibitors for use in treating cancer |
FI3966207T3 (fi) | 2019-05-10 | 2023-11-30 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Autofagian fenyyliaminopyrimidiiniamidi-inhibiittoreita ja menetelmiä niiden käyttämiseksi |
US11518758B2 (en) | 2019-05-10 | 2022-12-06 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof |
KR20220024605A (ko) | 2019-06-17 | 2022-03-03 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 아미노피리미딘 아미드 자가포식 억제제 및 이의 사용 방법 |
CA3140017A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-28 | Aurore HICK | Polyaromatic urea derivatives and their use in the treatment of muscle diseases |
KR20220045189A (ko) | 2019-08-12 | 2022-04-12 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 위장관 기질 종양을 치료하는 방법 |
TW202122082A (zh) | 2019-08-12 | 2021-06-16 | 美商迪賽孚爾製藥有限公司 | 治療胃腸道基質瘤方法 |
EP4327827A3 (en) | 2019-12-30 | 2024-05-29 | Deciphera Pharmaceuticals, LLC | Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof |
JP2023509628A (ja) | 2019-12-30 | 2023-03-09 | デシフェラ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 1-(4-ブロモ-5-(1-エチル-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-フェニル尿素の組成物 |
EP4247795A1 (en) | 2020-11-18 | 2023-09-27 | Deciphera Pharmaceuticals, LLC | Gcn2 and perk kinase inhibitors and methods of use thereof |
EP4029501A1 (en) | 2021-01-19 | 2022-07-20 | Anagenesis Biotechnologies | Combination of polyaromatic urea derivatives and glucocorticoid or hdac inhibitor for the treatment of diseases or conditions associated with muscle cells and/or satellite cells |
US11779572B1 (en) | 2022-09-02 | 2023-10-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
Family Cites Families (90)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1115350B (de) | 1959-04-17 | 1961-10-19 | Siemens Ag | Selbstschalter, insbesondere Leitungsschutz-schalter, mit einem aus einem Kniegelenk bestehenden Antriebsmechanismus fuer das Schaltorgan |
GB971307A (en) | 1961-03-02 | 1964-09-30 | Wellcome Found | 5-anilinopyrimidines |
GB1127875A (en) | 1967-03-23 | 1968-09-18 | Parke Davis & Co | 4-(5-nitro-2-furyl) thiazolyl hydantoins and hydrouracils |
US3949002A (en) | 1970-11-13 | 1976-04-06 | Imperial Chemical Industries Limited | Process for producing sulfone containing thiophenols |
US3818024A (en) | 1972-02-16 | 1974-06-18 | Velsicol Chemical Corp | Benzothiazol substituted thiadiazolidines |
CH565887A5 (ru) | 1972-08-22 | 1975-08-29 | Ciba Geigy Ag | |
US3939122A (en) | 1973-04-11 | 1976-02-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of compounds which contain hydantoin rings |
FR2337554A1 (fr) | 1976-01-08 | 1977-08-05 | Buzas Andre | Nouveaux derives de la pyrazolidinedione |
US4093624A (en) | 1977-01-31 | 1978-06-06 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-Thiadiazolidine-3,5-dione |
FR2396549A2 (fr) | 1977-07-06 | 1979-02-02 | Buzas Andre | Nouveaux derives de la pyrazolidinedione |
US4256758A (en) | 1979-06-11 | 1981-03-17 | Merck & Co., Inc. | 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4298743A (en) | 1979-09-11 | 1981-11-03 | Merck & Co., Inc. | 4-(Substituted phenyl thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones |
US4296237A (en) | 1979-09-11 | 1981-10-20 | Merck & Co., Inc. | 4-(Pyridyl, piperazinyl and thiazolyl substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones |
US4432992A (en) | 1979-11-05 | 1984-02-21 | Merck & Co., Inc. | 4-[5(and 4)-Substituted-2-thienyl]-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4366189A (en) | 1979-12-21 | 1982-12-28 | Ciba-Geigy Corporation | 4-Heterocyclyl-4'-vinylstilbenes |
JPS5915247A (ja) | 1982-07-16 | 1984-01-26 | Mitsubishi Paper Mills Ltd | 画像形成方法 |
JPS59177557A (ja) | 1983-03-28 | 1984-10-08 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料 |
DE3406329A1 (de) | 1984-02-22 | 1985-08-22 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridone |
US4816454A (en) | 1984-09-21 | 1989-03-28 | Cassella Aktiengesellschaft | 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use |
US5514691A (en) | 1993-05-20 | 1996-05-07 | Immunopharmaceutics, Inc. | N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5103014A (en) | 1987-09-30 | 1992-04-07 | American Home Products Corporation | Certain 3,3'-[[[(2-phenyl-4-thiazolyl)methoxy]phenyl]methylene]dithiobis-propanoic acid derivatives |
AU606808B2 (en) | 1988-06-29 | 1991-02-14 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Arylcarboxamide substituted by alkylphosphonates, process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing the same |
GB9012936D0 (en) | 1990-06-11 | 1990-08-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
US5254715A (en) | 1990-11-07 | 1993-10-19 | Warner-Lambert Company | Aminosulfonyl carbamates |
DE69221794T2 (de) | 1991-01-21 | 1998-03-19 | Shionogi Seiyaku Kk | 3-benzyliden-1-carbamoyl-2-pyrrolidon-analoga |
US5162360A (en) | 1991-06-24 | 1992-11-10 | Warner-Lambert Company | 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors |
DE4302702A1 (de) | 1993-02-01 | 1994-08-04 | Bayer Ag | Arylaminosulfonylharnstoffe |
GB9305565D0 (en) | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds and processes |
WO1994021617A1 (en) | 1993-03-19 | 1994-09-29 | Dowelanco | A process for preparing halogenated isothiazoles |
WO1994022872A1 (en) | 1993-03-30 | 1994-10-13 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound |
WO1994024095A1 (en) | 1993-04-16 | 1994-10-27 | Abbott Laboratories | Immunosuppressive agents |
CA2123728A1 (en) | 1993-05-21 | 1994-11-22 | Noriyoshi Sueda | Urea derivatives and their use as acat inhibitors |
DE4337847A1 (de) | 1993-11-05 | 1995-05-11 | Bayer Ag | Substituierte Phenylaminosulfonylharnstoffe |
JPH09506101A (ja) | 1993-12-07 | 1997-06-17 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 5ht1d拮抗薬として有用な複素環式ビフェニリルアミド類 |
DE4343831A1 (de) | 1993-12-22 | 1995-06-29 | Magyar Tudomanyos Akademia | Substituierte Sulfonylharnstoffe |
FR2715155B1 (fr) | 1994-01-19 | 1996-07-26 | Mayoly Spindler | Inhibiteurs de la monoamine oxydase B et leurs procédés de préparation. |
US5494925A (en) | 1994-12-02 | 1996-02-27 | Sterling Winthrop Inc. | 2-heterocyclyloxymethyl and 2-heterocyclylthiomethyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof |
DE69629413T2 (de) | 1995-04-24 | 2004-04-01 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd., Atsugi | Flüssigkristallverbindung und diese enthaltende Flüssigkristall-Zusammensetzung |
JPH09221476A (ja) | 1995-12-15 | 1997-08-26 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 医薬組成物 |
JPH107804A (ja) | 1996-06-25 | 1998-01-13 | Japan Synthetic Rubber Co Ltd | 熱硬化性樹脂組成物 |
US6020357A (en) | 1996-12-23 | 2000-02-01 | Dupont Pharmaceuticals Company | Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors |
EP0867435B1 (en) | 1997-03-27 | 2003-01-08 | Great Lakes Chemical (Europe) GmbH | 2-(2'Hydroxyphenyl) benzotriazoles and their use as light stabilizers for organic polymers |
BR9808938A (pt) * | 1997-04-22 | 2000-08-01 | Neurosearch As | Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, processos para o tratamento de um distúrbio ou doença de um corpo de animal vivo e para a preparação de um composto, e, uso de bloqueadores de canal de cloreto |
US6294573B1 (en) | 1997-08-06 | 2001-09-25 | Abbott Laboratories | Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases |
US6235786B1 (en) | 1997-08-06 | 2001-05-22 | Abbott Laboratories | Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases |
CA2308428A1 (en) | 1997-11-03 | 1999-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents |
US7517880B2 (en) | 1997-12-22 | 2009-04-14 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas |
US20070244120A1 (en) | 2000-08-18 | 2007-10-18 | Jacques Dumas | Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas |
US7329670B1 (en) | 1997-12-22 | 2008-02-12 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas |
NZ333399A (en) | 1997-12-24 | 2000-05-26 | Sankyo Co | Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis |
SI0928790T1 (en) | 1998-01-02 | 2003-06-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazole derivatives |
ATE234099T1 (de) | 1998-04-24 | 2003-03-15 | Leuven K U Res & Dev | Immununterdrückende effekte von 8 substituierten xanthinderivaten |
US6197599B1 (en) | 1998-07-30 | 2001-03-06 | Guorong Chin | Method to detect proteins |
GB9823873D0 (en) | 1998-10-30 | 1998-12-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents |
US7928239B2 (en) | 1999-01-13 | 2011-04-19 | Bayer Healthcare Llc | Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas |
US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
UA73492C2 (en) | 1999-01-19 | 2005-08-15 | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents | |
JP2000275886A (ja) | 1999-03-23 | 2000-10-06 | Konica Corp | 電子写真感光体、それを用いたプロセスカートリッジ及び画像形成装置 |
US6410254B1 (en) | 1999-05-18 | 2002-06-25 | Cytokinetics | Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators |
JP3972163B2 (ja) | 1999-06-18 | 2007-09-05 | 株式会社大塚製薬工場 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
US6525046B1 (en) | 2000-01-18 | 2003-02-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents |
US6500628B1 (en) | 2000-05-25 | 2002-12-31 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid molecules encoding human kinase and phosphatase homologues and uses therefor |
US6645990B2 (en) | 2000-08-15 | 2003-11-11 | Amgen Inc. | Thiazolyl urea compounds and methods of uses |
US20020173507A1 (en) * | 2000-08-15 | 2002-11-21 | Vincent Santora | Urea compounds and methods of uses |
US7235576B1 (en) | 2001-01-12 | 2007-06-26 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
WO2002066442A1 (en) | 2001-02-15 | 2002-08-29 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds useful as antiinflammatory agents |
WO2002070662A2 (en) | 2001-03-02 | 2002-09-12 | Gpc Biotech Ag | Three hybrid assay system |
WO2003000008A2 (en) | 2001-06-22 | 2003-01-03 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | High speed electro-optic clock recovery circuit |
EP1281399A3 (en) | 2001-08-01 | 2004-02-11 | Warner-Lambert Company | Dual inhibitors of wax ester and cholesteryl ester synthesis for inhibiting sebum production |
US7211575B2 (en) | 2001-09-13 | 2007-05-01 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cytokine mediated diseases |
US20040138216A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Process for the preparation of an essentially pure polymorph of an n-pyrazolyl-n'-naphthyl-urea |
US20080045706A1 (en) | 2002-12-31 | 2008-02-21 | Flynn Daniel L | Anti-inflammatory medicaments |
US7144911B2 (en) * | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
US7202257B2 (en) | 2003-12-24 | 2007-04-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
US20040171075A1 (en) | 2002-12-31 | 2004-09-02 | Flynn Daniel L | Modulation of protein functionalities |
WO2004113352A1 (en) | 2003-06-19 | 2004-12-29 | Amedis Pharmaceuticals Ltd. | Silylated heterocyclylurea derivatives as cytokine-inhibitors |
WO2005002673A1 (en) * | 2003-07-03 | 2005-01-13 | Astex Therapeutics Limited | Raf kinase inhibitors |
WO2005026129A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-24 | Gpc Biotech Ag | Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases |
CA2542909C (en) * | 2003-10-23 | 2012-07-10 | Ab Science | 2-aminoaryloxazole compounds as tyrosine kinase inhibitors |
WO2005048948A2 (en) | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Ambit Biosciences Corporation | Urea derivatives as kinase modulators |
US20070191336A1 (en) | 2003-12-24 | 2007-08-16 | Flynn Daniel L | Anti-inflammatory medicaments |
US20080220497A1 (en) | 2003-12-24 | 2008-09-11 | Flynn Daniel L | Modulation of protein functionalities |
CA2592116A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-08-03 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
US7188498B2 (en) * | 2004-12-23 | 2007-03-13 | Gm Global Technology Operations, Inc. | Reconfigurable tools and/or dies, reconfigurable inserts for tools and/or dies, and methods of use |
US20070078121A1 (en) | 2004-12-23 | 2007-04-05 | Flynn Daniel L | Enzyme modulators and treatments |
US20110195110A1 (en) * | 2005-12-01 | 2011-08-11 | Roger Smith | Urea compounds useful in the treatment of cancer |
US7790756B2 (en) * | 2006-10-11 | 2010-09-07 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases |
US20080248487A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-09 | Flynn Daniel L | Modulation of protein functionalities |
US20080248548A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-09 | Flynn Daniel L | Modulation of protein functionalities |
GB201122458D0 (en) | 2011-12-30 | 2012-02-08 | Univ Wageningen | Modified cascade ribonucleoproteins and uses thereof |
-
2007
- 2007-10-10 US US11/870,388 patent/US7790756B2/en active Active
- 2007-10-11 ES ES07844173.0T patent/ES2538215T3/es active Active
- 2007-10-11 EP EP07844173.0A patent/EP2073811B1/en active Active
- 2007-10-11 KR KR1020097009667A patent/KR101439823B1/ko active IP Right Grant
- 2007-10-11 RU RU2009117615/04A patent/RU2482112C2/ru active
- 2007-10-11 CA CA2666563A patent/CA2666563C/en active Active
- 2007-10-11 MX MX2009003704A patent/MX2009003704A/es active IP Right Grant
- 2007-10-11 SG SG2011075587A patent/SG175640A1/en unknown
- 2007-10-11 AU AU2007307679A patent/AU2007307679B9/en active Active
- 2007-10-11 PT PT78441730T patent/PT2073811E/pt unknown
- 2007-10-11 CN CN2007800455912A patent/CN101553233B/zh active Active
- 2007-10-11 BR BR122020010667A patent/BR122020010667B8/pt active IP Right Grant
- 2007-10-11 BR BRPI0719195A patent/BRPI0719195B8/pt active IP Right Grant
- 2007-10-11 WO PCT/US2007/081098 patent/WO2008046003A2/en active Application Filing
- 2007-10-11 DK DK07844173.0T patent/DK2073811T3/da active
- 2007-10-11 JP JP2009532577A patent/JP5042314B2/ja active Active
-
2009
- 2009-04-05 IL IL197933A patent/IL197933A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-04-07 HK HK10103426.6A patent/HK1139036A1/xx unknown
- 2010-07-02 US US12/829,561 patent/US8586565B2/en active Active
-
2012
- 2012-05-11 JP JP2012109422A patent/JP5557872B2/ja active Active
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2667907C2 (ru) * | 2013-02-19 | 2018-09-25 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | ИНГИБИРУЮЩЕЕ Trk СОЕДИНЕНИЕ |
RU2667907C9 (ru) * | 2013-02-19 | 2019-01-31 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | ИНГИБИРУЮЩЕЕ Trk СОЕДИНЕНИЕ |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2009117615A (ru) | Ингибиторы киназ, применимые для лечения миелопролиферативных заболеваний и других пролиферативных заболеваний | |
ES2945560T3 (es) | Análogos de rapamicina unidos en C40, C28 y C-32 como inhibidores de mTOR | |
JP2010506850A5 (ru) | ||
JP7348071B2 (ja) | mTOR阻害剤としてのラパマイシン類似体 | |
JP7158382B2 (ja) | C-kit阻害剤としてのアミノチアゾール化合物 | |
RU2009142851A (ru) | Ингибиторы киназы, пригодные для лечения миелопролиферативных заболеваний и других пролиферативных заболеваний | |
JP7240320B2 (ja) | アロステリックshp2阻害剤としてのピリジン化合物 | |
AU2018210770B2 (en) | Bicyclic compounds as allosteric SHP2 inhibitors | |
CN105294736B (zh) | Cdk类小分子抑制剂的化合物及其用途 | |
US20210238196A1 (en) | Spiro aromatic ring compound and application thereof | |
AU2014375500B2 (en) | Kinase inhibitor and use thereof | |
CN104744475B (zh) | 用于与mTOR/PI3K/AKT/途径相关的肿瘤适应症和疾病的mTOR激酶抑制剂 | |
ES2694223T3 (es) | Compuestos de piridopirimidina y su uso como inhibidores de FLT3 | |
RU2017138100A (ru) | Имидазолонилхинолины и их применение в качестве ингибиторов киназы атм | |
EP3692040A1 (en) | Chemical compounds | |
CN115835908A (zh) | 作为fgfr抑制剂的双环杂环 | |
WO2016015604A1 (en) | Compounds as cdk small-molecule inhibitors and uses thereof | |
RU2012119488A (ru) | Конденсированные азиновые производные для лечения заболеваний, связанных с ацетилхолиновым рецептором | |
CN105566321B (zh) | 杂芳化合物及其在药物中的应用 | |
JP2012525335A5 (ru) | ||
ES2862314T3 (es) | Compuestos de imidazo[1,2-a]piridina, composiciones que los comprenden, métodos para el tratamiento de enfermedades que los utilizan y métodos para prepararlos | |
JP2012525367A5 (ru) | ||
CN106336413B (zh) | 作为jak抑制剂的化合物及其用途 | |
JP2013512953A5 (ru) | ||
CN106699810A (zh) | 一种含氮杂环化合物及其制备方法与在抑制激酶活性中的应用 |