BRPI0719195B1 - inibidores de quinase, seus usos, e composição farmacêutica - Google Patents

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Peter A. Petillo
Michael D. Kaufman
Daniel L. Flynn
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Deciphera Pharmaceuticals Llc.
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Abstract

COMPOSTOS INIBIDORES DE QUINASE E SEU USO, MÉTODO DE MODULAR UMA ATIVIDADE QUINASE E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A presente invenção refere-se a novos compostos úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas e cânceres mamíferos, especialmente cânceres humanos. A invenção também refere-se a métodos de modulação de atividades quinase, composições farmacêuticas, e métodos de tratamento de indivíduos, incorporando ou usando os compostos. Os compostos preferidos são moléculas pequenas ativas determinadas nas fórmulas la-lww.

Description

Referência Cruzada à Pedidos Relacionados
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US 60/850,834, depositado em 11 de outubro, de 2006. Este pedido está incorporado aqui por referência.
Campo da Invenção
[0002] A presente invenção se refere a novos inibidores de quinase e compostos moduladores úteis para o tratamento de várias doenças. Mais particularmente, a invenção está relacionada com tais compostos, métodos de tratamento de doenças, e métodos de síntese dos compostos. Preferivelmente, os compostos são úteis para a modulação de atividade de quinase de C-Abl, c-Kit, VEGFR, PDGFR, Flt-3, c-MET, a família HER, a família de Raf quinase e polimorfos de doença destes.
Antecedentes da Invenção
[0003] Vários membros da família de proteína quinase foram claramente envolvidos na patogênese de várias doenças prol iterativas e mieloproliferativas e desse modo representam importantes alvos para o tratamento destas doenças. Algumas doenças prol iterativas relevantes para esta invenção incluem câncer, artrite reumatóide, aterosclerose, e retinopatias. Exemplos importantes de quinases que foram mostrados causar ou contribuir com a patogênese destas doenças incluem C-Abl quinase e a proteína de fusão oncogênica bcr- Abl quinase; c-Kit quinase, c-MET, a família HER, receptor de PDGF quinase, receptor de VEGF quinases, Flt-3 quinase e a família Raf quinase. C-Abl quinase é uma importante tirosina quinase não receptora envolvida em transdução de sinal de célula. Esta quinase ubiquamente expressa — sob ativação por fatores de sinalização a montante incluindo fatores de crescimento, tensão oxidativa, estimulação de integrina, e radiação ionizante — se localiza na membrana de plasma da célula, no núcleo da célula, e outros compartimentos celulares incluindo o citoesqueleto de actina (Van Etten, Trends Cell Biol. (1999) 9; 179). Existem duas isoformas normais de Abl quinase: Abl-I A e Abl-IB. A metade De terminal de N de c-Abl quinase é importante para autoinibição da atividade catalítica de domínio de quinase (Pluk e outros, Cell (2002) 108: 247). Os detalhes dos aspectos mecanicistas desta autoinibição foram recentemente descritos (Nagar e outros, Cell (2003) 112: 859). O resíduo de aminoácido de miristolila de terminal de N de Abl- IB foi mostrado ocupar intramolecularmente uma bolsa hidrofóbica formada de alfa-hélices no C-lobo do domínio de quinase. Tal ligação intramolecular induz uma nova area de ligação para acoplamento intramolecular do domínio de SH2 e do domínio de SH3 sobre o domínio de quinase, desse modo distruindo e inibindo a atividade catalítica da quinase. Desse modo, uma regulação negativa intramolecular complicada da atividade de quinase é realizada por essas regiões de terminal de N de c-Abl quinase. Uma forma desregulada aberrante de c-Abl é formada de um evento de translocação cromossômico, referido como o cromossoma Filadélfia (P. C. Nowell e outros, Science (1960) 132: 1497; J.D. Rowley, Nature (1973) 243: 290). Esta translocação cromossômica anormal leva á fusão de gene aberrante entre o gene de Abl quinase gene e o gene de região de grupo de ponto de ruptura (BCR), desse modo codificando uma proteína aberrante chamada bcr-Abl (G. Q. Daley e outros, Science (1990) 247: 824; M. L. Gishizky e outros, Proc. Natl. Acad. ScL USA (1993) 90: 3755; S. Li e outros, J. Exp. Med. (1999) 189: 1399). A proteína de fusão bcr-Abl não inclui o sítio de miristolilação regulador (B. Nagar e outros, Cell (2003) 1 12: 859) e como um resultado funciona como uma oncoproteína que causa leucemia mielóide crônica (CML). CML é uma malignidade de células tronco hematopoiéticas pluripotentes. A forma p210 de bcr-Abl é vista em 95% dos pacientes com CML, e em 20% dos pacientes com leucemia linfocítica aguda. Uma forma pi 85 também foi descrita e foi associada ser causada causadora de até 10% dos pacientes com leucemia linfocítica aguda.
[0004] A maioria dos inibidores de quinase de molécula pequena foi reportada ter sido mostrada ligar em um dos três modos. A maioria dos inibidores reportados interage com o domínio de ligação de ATP do sítio ativo e exerce seus efeitos competindo-se com ATP para ocupação. Outros inibidores foram mostrados se ligar a uma região hidrofóbica separada da proteína conhecida como a bolsa de "DFG em conformation", e ainda outros foram mostrados se ligar a ambos os domínios de ATP e a bolsa de "DFG-in-conformation". Os exemplos específicos para inibidores de Raf quinases podem ser encontrados em Lowinger e outros, Current Pharmaceutical Design (2002) 8: 2269- 2278; Dumas, J. e outros, Current Opinion in Drug Discovery & Development (2004) 7: 600-616; Dumas, J. e outros, WO 2003068223 Al (2003); Dumas, J., e outros, WO 9932455 Al (1999), and Wan, P.T.C., e outros, Cell (2004) 116: 855-867.
[0005] Fisiologicamente, as quinases são reguladas por um mecanismo de ativaçãorr/desativação comum onde uma sequência alça de ativação específica da proteína quinase se liga em uma bolsa específica na mesma proteína que é referida como a bolsa de controle de desvio (veja WO 200380110049 para detalhes adicionais). Tal ligação ocorre quando resíduos de aminoácido específico da alça de ativação são modificados, por exemplo, por fosforilação, oxidação, ou nitrosilação. A ligação do loop de ativação na bolsa de desvio resulta em uma mudança conformacional da proteína em sua forma ativa (Huse, M. e Kuriyan, J. Cell (109) 275-282).
Sumário da Invenção
[0006] Os compostos da presente invenção encontram utilidade no tratamento de doenças hiperproliferativas, cânceres em mamíferos e especialmente cânceres humanos incluindo, porém não limitados a malignos, melanomas, glioblastomas, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer do rim, carcinomas cervicais, metástase de câncer da tireoide de sítios secundários de tumor sólido primário, doenças mieloproliferativas, leucemia mielogenosa crônica, leucemia linfocítica aguda, outros distúrbios mieloproliferativos, carcinoma da tireoide papilar, câncer de pulmão de célula não pequena, mesotelioma, síndrome hipereosinofílica, tumores estromais gastrointestinal, cânceres colônicos, doenças oculares caracterizadas por hiperproliferação que conduz à cegueira incluindo várias retinopatias, isto é, retinopatia diabética e degeneração macular relacionada com a idade, artrite reumatóide, asma, distúrbio pulmonar obstrutivo crônico, inflamação humana, espondilite reumatóide, ostero-artrite, asma, artrite gotosa, sepse, choque séptico, choque endotóxico, sepse gram- negativa, síndrome do choque tóxico, síndrome de aflição respiratória adulta, ataque cardíaco, ferimento de reperfusão, trauma neural, isquemia neural, psoríase, restenose, doença pulmonar obstrutiva crônica, doenças resorptivas de osso, reação enxerto versus hospedeiro, doença de Chron, colite ulcerativa, doença do intestino inflamatório, pirese, e combinações destes, uma doença causada por c-Abl quinase, formas oncogênicas destas, proteínas de fusão aberrantes destas e polimorfos destas, uma doença causada por uma Raf quinase, formas oncogênicas destas, proteínas de fusão aberrantes destas e polimorfos destas, c-Kit quinase, formas oncogênicas destas, proteínas de fusão aberrantes destas e polimorfos destas, Flt-3 quinase, formas oncogênicas destas, proteínas de fusão aberrantes destas e polimorfos destas, VEGFR quinase, formas oncogênicas destas, proteínas de fusão aberrantes destas e polimorfos destas, PDGFR quinase, formas oncogênicas destas, proteínas de fusão aberrantes destas e polimorfos destas, c- MET quinase, formas oncogênicas destas, proteínas de fusão aberrantes destas e polimorfos destas e uma doença causada por uma HER quinase, formas oncogênicas destas, proteínas de fusão aberrantes destas e polimorfos destas.
Descrição das Modalidades Preferidas
[0007] As seguintes descrições se referem a vários compostos e porções destes.
[0008] Carbociclila se refere aos anéis de carbono tomados de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptanila, ciclooctanila, norboranila, norborenila, biciclo[2.2.2]octanila, e biciclo[2.2.2]octenila;
[0009] Halogênio se refere a flúor, cloro, bromo e iodo;
[00010] Arila se refere aos sistemas de anel monocíclico ou bicíclico fundido caracterizados por π elétrons deslocados (aromaticidade) compartilhados entre os átomos de carbono de anel de pelo menos um anel carbocíclico; os anéis de arila preferidos são tomados de fenila, naftila, tetraidronaftila, indenila, e indanila;
[00011] Heteroarila se refere a sistemas de anel monocíclico ou bicíclico fundido caracterizados por π elétrons deslocados (aromaticidade) compartilhados entre o carbono de anel ou heteroátomos incluindo nitrogênio, oxigênio, ou enxofre de pelo menos um anel carbocíclico ou heterocíclico; anéis de heteroarila são tomados de, porém não limitados a, pirrolila, furila, tienila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, indolila, indolinila, isoindolila, isoindolini indazolila, benzofuranila, benzotienila, benzotiazolila, benzotiazoloni benzoxazolila, benzoxazolonila, benzisoxazolila, benzimidazolila, benzimidazolonila, benztriazolila, pirazolopiridinila, tiazolonopiridinila, isoxazolopiridinila, imidazopirimidinila, tiazolopiridiminila, oxazolonopirimidinila, triazolopirimidinila, pirazolopirimidinila, piridinopirimidinila, iraidazolonopiridinila, oxazolopiridinila, isotiazolopiridinila, pirazolopirimidinila, tiazolonopirimidinila, isoxazolopirimidinila, diidropurinonila, ftalimidila, quinazolinila, quinolinila, benzisotiazolina-1,1,3-trionila, diidroisoquinolila, benzisotiazoli imidazopiridini tiazolopiridini oxazolonopiridini triazolopiridini imidazolonopirimidini oxazolopiridimini isotiazolopirimidini pirimidinopirimidinila, isoquinolinila, diidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, pirrolopirimidinila, purini ftalimidinila, pirazinilapiridini cinolinila, quinoxalini ftalazinila, benzodioxi tetraidroquinolini benzoazepini benzodiazepinila, benzoxapinila, e benzoxazepinila;
[00012] Heterociclilas se referem a anéis monocíclicos contendo carbono e heteroátomos tomados de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre e onde não há π elétrons deslocados (aromaticidade) compartilhados entre o carbono de anel ou heteroátomos; os anéis de heterociclila incluem, porém não estão limitados a, oxetanila, azetadinila, tetraidrofuranila, pirrolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, piranila, tiopiranila, tetraidropiranila, dioxalinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S-óxido de tiomorfolinila, S-dióxido de tiomorfolinila, piperazinila, azepinila, oxepinila, diazepinila, tropanila, e homotropanila;
[00013] Poli-arila se refere a dois ou mais sistemas de anel bicíclico de arila fundido ou monocíclico caracterizado por elétrons π deslocados (aromaticidade) compartilhados entre os átomos de carbono de anel de pelo menos um anel carbocíclico onde os anéis contidos nele são opcionalmente ligados juntos;
[00014] Poli-heteroarila se refere a dois ou mais sistemas monocíclicos ou bicíclicos fundidos caracterizados por π elétrons deslocados (aromaticidade) compartilhados entre o carbono de anel ou heteroátomos incluindo nitrogênio, oxigênio, ou enxofre de pelo menos um anel carbocíclico ou heterocíclico onde os anéis contidos nele são opcionalmente ligados juntos, onde pelo menos um dos anéis monocíclicos ou bicíclicos fundidos do sistema de poli-heteroarila é tomado de heteroarilacomo definido amplamente acima e os outros anéis são tomados de arila, heteroarila, ou heterociclila como definido amplamente acima;
[00015] Poli-heterociclila se refere a dois ou mais sistemas de anel monocíclico ou bicíclico fundido contendo carbono and heteroátomos tomados de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre e onde não há π elétrons deslocados (aromaticidade) compartilhados entre o carbono de anel ou heteroátomos onde os anéis contidos nele são opcionalmente ligados, onde pelo menos um dos anéis monocíclico ou bicíclico fundido do sistema de poli-heteroarila é tomado de heterociclila como definido amplamente acima e os outros anéis são tomados de arila, heteroarila, ou heterociclila como definido amplamente acima;
[00016] Alquila inferior se refere a C1-C6alquilas de cadeia linear ou ramificada;
[00017] Substituído com relação a uma porção se refere ao fato que um outro substituinte pode estar ligado à porção em qualquer local aceitável na porção.
[00018] O termo sais abrange sais farmaceuticamente aceitáveis comumente usados para formar sais de metal de álcali de ácidos livres e para formar sais de adição de bases livres. A natureza do sal não é crítica, desde que seja farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados de um ácido inorgânico ou de um ácido orgânico. Os exemplos de tais ácidos orgânicos são ácidos hidroclóricos, hidrobrômicos, hidroiódico, nítrico, carbônico, sulfúrico e fosfórico. Os ácidos orgânicos apropriados podem ser selecionados de ácidos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aril alifáticos, e ácidos carboxílicos contendo heterociclila e ácidos sulfônicos, exemplos dos quais são ácidos fórmico, acético, propiônico, sucínico, glicólico, glicônico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glicurônico, maléico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzóico, antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p- hidroxibenzóico, fenilacético, mandélico, embônico (pamóico), metanossulfônico, etanossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, benzenossulfônico, pantotênico, toluenossulfônico, 2- hidroxietanossulfônico, sulfanílico, cicloexilaaminossulfônico, algênico, 3-hidroxibutírico, galactárico e galacturônico. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados de compostos contendo ácido livre da invenção incluem sais metálicos e sais orgânicos. Os sais metálicos mais preferidos incluem, porém não estão limitados a sais de metal de álcali apropriados (grupo la), sais de metal alcalino terroso (grupo lia) e outros metais fisiológicos aceitáveis. Tais sais podem ser feitos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco. Os sais orgânicos preferidos podem ser feitos de aminas primárias, aminas secundárias, aminas terciárias e sais de amónio quaternário, incluindo em parte, trometamina, amina de dietila, tetra-N- metilamônio, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína.
[00019] O termo pró-fármaco se refere aos derivados de compostos ativos que revertem in vivo na forma ativa. Por exemplo, uma forma de ácido carboxilico de um fármaco ativo pode ser esterificada para criar um pró-fármaco, e o éster é subsequentemente convertido in vivo para reverter para a forma de ácido carboxílico. Veja Ettmayer e outros, J. Med. Chem, 2004, 47(10), 2393-2404 e Lorenzi e outros, J. Pharm. Exp. Therpeutics, 2005, 883-8900 para revisões.
[00020] Primeiro aspecto da invenção- Compostos, Métodos, Preparações e Adutos
[00021] A invenção inclui compostos da Fórmula la:
Figure img0001
[00022] em que Q1 e Q2 são cada qual individualmente e independentemente selecionados do grupo consistindo em N e C-Z6, contanto que ambos Q1 e Q2 não sejam simultaneamente C-Z6;
[00023] El é selecionado do grupo consistindo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, pirrolidinil piperidinila, fenila, tienila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirrolila, pirazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, furila, imidazolila, piridila, pirimidinila e naftila e em que o anel de El é substituído com uma ou mais porções de R16 e em que o anel de El é substituído com uma ou mais porções de R18;
[00024] em que A é selecionado do grupo consistindo em fenila, C3-C8carbociclila, pirrolila, furila, tienila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila,
[00025] oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, pirazinila, piridazinila, triazinila, piridinila, pirimidinila, e G4;
[00026] Gl é uma heteroarila tirada do grupo consistindo em pirrolila, furila, tienila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, pirazinila, piridazinila, triazinila, piridinila, e pirimidinila;
[00027] G2 é uma heteroarila bicíclica fundida tirada do grupo consistindo em indolila, indolinila, isoindolila, isoindolinila, indazolila, benzofuranila, benzoxazolila, benzimidazolila, pirazolopiridinila, tiazolonopiridinila, isoxazolopiridinila, imidazopirimidinila, tiazolopiridiminila, oxazolonopirimidinila, triazolopirimidinila, pirazolopirimidinila, piridinopirimidinila, benzotienila, benzotiazolila, benzoxazolonila, benzisoxazolila, benzimidazolonila, benztriazolila, imidazolonopiridinila, oxazolopiridinila, isotiazolopiridinila, pirazolopirimidinila, tiazolonopirimidinila, isoxazolopirimidinila, benzotiazolonila, benzisotiazolila, imidazopiridinila, tiazolopiridinila, oxazolonopiridinila, triazolopiridinila, imidazolonopirimidinila, oxazolopiridiminila, isotliiazolopirimidinila, purinila, quinazolinila, quinolinila, benzisotiazolina-l,l,3-trionila, diidroisoquinolila, diidropurinonila, pirrolopirimidinila, ftaliniidila, ftalimidinila, pirimidinopirimidinila, cinolinila, isoquinolinila, ftalazinila, diidroquinolinila, pirazinilpiridinila, quinoxalinila, benzodioxila, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, benzoazepinila, benzodiazepinila, benzoxapinila, e benzoxazepinila;
[00028] G3 é uma heteroarila bicíclica não fundida tirada do grupo consistindo em oxazolilpirimidinila, isoxazolilpirimidinila, triazolilpirimidinila, morfolinilpirimidinila, tiomorfolinilpirimidinila;
[00029] G4 é uma oxetanila, piridilpiridiminila tiazolilpirimidinila, isotiazolilpirimidinila, oxadiazoilpirimidinila, pirimidinilpirimidinila, imidazolilpirimidinila, pirazolilpirimidinila, tiadiazoilpirimidinila, dioxotiomorfolinilpirimidinila, oxazolidinila, dioxalinila, tiomorfolinila, heterociclila tirada do grupo consistindo em azetadinila, tetraidrofuranila, pirrolidinila, oxazolinila, imidazolonila, piranila, tiopiranila, tetraidropiranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S-óxido de S-dióxido de tiomorfolinila, piperazinila, azepinila, oxepinila, diazepinila, tropanila, e homotropanila;
[00030] O anel A é substituído em qualquer posição substituível com uma porção de Al, em que Al é selecionado do grupo consistindo em A2, A3 e A4;
[00031] A2 é selecionado do grupo consistindo em
Figure img0002
[00032] A3 é selecionado do grupo consistindo em
Figure img0003
[00033] A4 é selecionado do grupo consistindo em M
Figure img0004
[00034] e em que o símbolo (**) é o ponto de ligamento do anel A da Fórmula Ia;
[00035] e em clue— indica uma ligação saturada ou insaturada;
[00036] o anel A ® opcionalmente substituído com uma ou mais porções de R2;
[00037] X2 é selecionado do grupo consistindo em C1-C6 alquila, C2-C6 alquila ramificada, e uma ligação direta em que El é diretamente ligado ao grupo NR3 de Fórmula la;
[00038] X3 é selecionado do grupo consistindo em-C(=0)-,-0-,-0- (CH2)n-,-S-(CH2)n-,-NR3-(CH2)n-,-O-(CH2)qO-,-O-(CH2)q-NR3-,- N(R3)-(CH2)q-N(R3)-,-(CH2)n-N(R4)-C(=O)-,-(CH2)n-N(R4)- C(=O)(CH2)n-,-(CH2)n-C(=O)N(R4)-, -(CH2)P-, C2-C5 alquenila, C2- C5 alquinila, e C3-C6 cicloalquila e em que os átomos de carbono de- (CH2)n-,-(CH2)q-,-(CH2)P-C2-C5 alquenila, e C2-C5 alquinila porções de X3 podem ser também substituídas por um ou mais C1-C6 alquila; V, VI, e V2 são cada qual independentemente e respectivamente selecionados do grupo consistindo em O e H2;
[00039] cada Z2 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, arila, C1-C6 alquila, C3-C8 carbociclila, hidroxila, hidróxiC1-C6 alquil-, ciano, (R3)2N-, (R4)2N-, (R4)2NC1-C6 alquil-, (R4)2NC2-C6alquilN(R4)-(CH2)n-, (R4)2NC2- C6alquilO(CH2)n-, (R3)2NC(O)-, (R4)2NC(O)-, (R4)2NC(O)C1-C6alquil- , carboxila, carbóxiC1-C6 alquil-, C1-C6alcóxiCarbonil-, C1- C6alcóxiCarbonilC1-C6alquil-, (R3)2NSO2-, (R4)2NSO2-,-SO2RS,- SO2R8,-(CH2)nN(R4)C(O)R8,-C(O)R8, =0, =NOH, =N(OR6),- (CH2)nGI,-(CH2)nG4,-(CH2)nO(CH2)nGI,-(CH2)nO(CH2)nG4,- (CH2)nNR3(CH2)n-arila,-(CH2)nNR3(CH2)nGI (CH2)nNR3(CH2)nG4, (CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8,- (CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8,-C(O)NHS(O)2R8, (CH2)NHC(O)(CH2)nR5,-(CH2)nNHS(O)2R5,- (CH2)nC(O)NH(CH2)qR5, (CH2)nC(O)R5,-(CH2)nOC(O)R5, e- (CH2)nR5;
[00040] caso Z2 contiver uma porção de alquila ou alquileno, tais porções podem ser substituídas com um ou mais C1-C6 alquilas;
[00041] cada Z3 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificado, C3- C8 carbociclila, halogênio, flúorC1-C8 alquila em que a porção de alquila pode ser parcialmente ou completamente fluorada, ciano, hidroxila, metóxi, oxo, (R3)2NC(O)-, (R4)2NC(O)-,-N(R4)C(O)R8, (R3)2NSO2-, (R4)2NSO2-,-N(R4)SO2R5,-N(R4)SO2R8,- (CH2)nN(R3)2,-(CH2)nN(R4)2,-O(CH2)qN(R4)2,-O(CH2)qO-C1-C6 alquila,-N(R3)(CH2)qO-C1-C6 alquila,-N(R3)(CH2)qN(R4)2,- O(CH2)qR5,-NR3(CH2)qR5,-C(O)R5,-C(O)R8,-R5, e nitro;
[00042] no evento que Z3 contém uma porção de alquila ou alquileno, tais porções podem ser também substituídas com uma ou mais C1-C6 alquilas;
[00043] cada Z4 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6 alquila, hidróxiC2-C6 alquila, C1- C6alcóxiC2-C6 alquil-, (R4)2N-C2-C6 alquil-, (R4)2N-C2- C6alquilN(R4)-C2-C6 alquil-, (R4)2N-C2-C6alquil-O-C2-C6 alquil- (R4)2NC(O)-C1-C6 alquil-, carbóxiC1-C6alquil-, C1- C6alcóxicarbonilC1-C6 alquil-,-C2-C6alquilN(R4)C(O)R8, R8-C(=NR3)- ,-SO2R8,-COR8,-(CH2)nGI,-(CH2)nG4,-(CH2)q-O(CH2)nGI,- (CH2)qO(CH2)nG4,-(CH2)qNR3(CH2)nGI,-(CH2)qNR3(CH2)nG4,- (CH2)qNHC(O)(CH2)nR5,-(CH2)qC(O)NH(CH2)qR5,-(CH2)qC(O)R5,- (CH2)qOC(O)R5,-(CH2)qR5,-(CH2)qNR4(CH2)qR5, e- (CH2)qO(CH2)qR5;
[00044] caso Z4 contiver uma porção de alquila ou alquileno, tais porções podem ser também substituídas com uma ou mais C1-C6 alquilas;
[00045] cada Z6 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, hidroxila, hidróxiC1-C6 alquila, hidróxiC2-C6 alquil- ramificado, C1-C6 alcóxi, C l-C6alcóxiC1-C6 alquil-, C1-C6alcóxiC2-C6 alquil- ramificado, C2-C6 alcóxi- ramificado, C1-C6 alquiltio, (R3)2N-,-N(R3)COR8, (R4)2N-,-R5,- N(R4)C(O)R8,-N(R3)SO2R6,-C(O)N(R3)2,- C(O)N(R4)2,-C(O)R5,-SO2NHR4, halogênio, flúorC1-C6 alquila em que a alquila é completamente ou parcialmente fluorada, ciano, flúorC1-C6 alcóxi em que a alquila é completamente ou parcialmente fluorada,-O(CH2)qN(R4)2,- N(R3)(CH2)qN(R4)2,-O(CH2)qO-C1-C6 alquila,-O(CH2)qN(R4)2,-N(R3)(CH2)qO-DC1-C6 alquila,- N(R3)(CH2)qN(R4)2,-O(CH2)qR5, e-N(R3)(CH2)qR5,-(NR3)rR17,- (O)rR17,-(S)rRI7,-(CH2)nR17,-(CH2)nGI,-(CH2)nG4,- (CH2)qO(CH2)nGI,-(CH2)qO(CH2)nG4,-(CH2)qN(R3)(CH2)nGI, e- (CH2)qNR3(CH2)nG4;
[00046] cada R2 é selecionado do grupo consistindo em Arila substituída por Z3, G1 substituído por Z3, G4 substituído por Z3, C1- C6 alquila, C3-C8 alquila ramificado, C3-C8 carbociclila substituído por R19, hidroxilC1-C6 alquila, hidroxil C3-C6 alquil- ramificado, C3-C8 carbociclila substituído por hidroxila, cianoC1-C6 alquila, C3- C6 alquila ramificado substituído por ciano, C3-C8 carbociclila substituída por ciano, (R4)2NC(O)C1-C6alquil-, C3-C6alquila ramificada substituída por (R4)2NC(O), C3-C8carbociclila substituída por (R4)2NC(O), flúorC1-C6 alquila em que a alquila é completamente ou parcialmente fluorada, halogênio, ciano, C1-C6 alcóxi, e flúorC1-C6 alcóxi em que o grupo alquila é completamente ou parcialmente fluorado;
[00047] cada R3 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em H, C1- C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, 03- 07 cicloalquila, e fenila substituída por Z3;
[00048] cada R4 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em H, 01- 06 alquila, hidróxiC1-C6 alquila, diidróxiC1-C6alquila, C1-C6alcóxiC1-C6 alquila, C3-C7alquila ramificada, hidróxiCI-C6alquila ramificada, C1-C6 alcóxiC1-C6 alquila ramificada, diidróxiC2-C6alquila ramificada,-(CH2)PN(R7)2,- (CH2)PR5,-(CH2)PC(O)N(R7)2,-(CH2)nC(O)R5,-(CH2)nC(O)OR3, 03- C8 carbociclila, C3-C8carbociclila substituída por hidroxila, C3-C8 carbociclila substituída por alcóxi, C3-C8 carbociclila substituída por diidroxila, e-(CH2)nR17;
[00049] cada R5 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em
Figure img0005
[00050] e em que o símbolo (##) é o ponto de ligamento da porção R5;
[00051] cada R6 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em C1- C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C8 carbociclila, fenila, Gl, e G4;
[00052] cada R7 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em H, C1- C6 alquila, hidróxiC2-C6 alquila, diidróxiC2-C6 alquila, C2-C6alcóxiC2-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, hidróxiC2-C6 alquila ramificada, C2-C6alcóxiC2-C6 alquila ramificada, diidróxiC2-C6alquila ramificada,-(CH2)qR5,- (CH2)nC(O)R5,-(CH2)nC(O)OR3, C3-C8 carbociclila, C3-C8 carbociclila substituída por hidroxila, C3-C8 carbociclila substituída por alcóxi, C3-C8 carbociclila substituída por diidróxi, e-(CH2)nRI7;
[00053] cada R8 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em C1- C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, flúorC1-C6 alquila em que a porção de alquila é parcialmente ou completamente fluorada, C3-C8 carbociclila, Fenila substituída por Z3, fenilC1-C6 alquila substituída porZ3, G1 substituído porZ3, G1-C1-C6 alquila substituída por Z3, G4 substituído por Z2, G4-C1-C6 alquila substituído porZ2, OH, C1-C6 alcóxi, N(R3)2, N(R4)2, e R5;
[00054] cada R9 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em H, F, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C7 cicloalquila, fenila, fenil-C1-C6 alquila,-(CH2)nGI, e-(CH2)nG4;
[00055] cada RIO é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em CO2H, CO2C1-C6 alquila,-C(O)N(R4)2, OH, C1- C6 alcóxi, e-N(R4)2;
[00056] cada R13 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em H, C1- C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, carbociclila, hidróxiC2-C7 alquila, C1-C6alcóxiC2- C7 alquila, (R4)2NC(O)-, (R4)2NC(O)C1-C6 alquila, carbóxiC1-C6 alquila, C1- C6 alcóxiCarbonila, C1-C6alcóxiCarbonilC1-C6 alquila, (R4)2N-C2-C6 alquila, (R4)2N-C2-C6alquilN(R4)(CH2)q-, R5-C2- C6alquilN(R4)(CH2)q-, (R4)2N-C2-C6alquilO(CH2)q-, R5-C2- C6alquilO(CH2)q-,-(CH2)qN(R4)C(O)R8, arila, arilCI-C6alquila, arilóxiC2-C6 alquila, arilaminoC2-C6 alquila, C1-C6alcóxiCarbonilC1- C6 alquila,-C2-C6alquilN(R4)C(O)R8, R8C(=NR3)-,-SO2RS,-COR8,- (CH2)nGI,-(CH2)n-G4,-(CH2)nO(CH2)nGI,-(CH2)nO(CH2)nG4,- (CH2)nN(R3)(CH2)nGI, e (CH2)nN(R3)(CH2)nG4;
[00057] cada R14 é independentemente e respectivamente selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6 alquila, C3-C6 alquila ramificada, e C3-C7 carbociclila;
[00058] cada R16 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C8 carbociclila, halogênio, flúor C1-C6 alquila em que a porção de alquila pode ser parcialmente ou completamente fluorada, ciano, hidroxila, C1-C6 alcóxi, flúorC1-C6 alcóxi em que a porção de alquila pode ser parcialmente ou completamente fluorada,-N(R3)2,-N(R4)2, e nitro;
[00059] cada R17 é tomado do grupo compreendendo fenila, naftila, pirrolila, furila, tienila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, pirazinila, piridazinila, triazinila, oxetanila, azetadinila, tetraidrofuranila, oxazolinila, oxazolidinila, piranila, tiopiranila, tetraidropiranila, dioxalinila, azepinila, oxepinila, diazepinila, pirrolidinila, e piperidinila;
[00060] em que R17 pode ser também substituído com uma ou mais porções de Z2, Z3 ou Z4;
[00061] R18 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C8 carbociclila, halogênio, flúorC1-C6 alquila em que a porção de alquila pode ser parcialmente ou completamente fluorada, ciano, hidroxila, C1-C6 alcóxi, flúorC1-C6 alcóxi em que a porção de alquila pode ser parcialmente ou completamente fluorada,-N(R3)2,- N(R4)2, C2-C3 alquinila, e nitro;
[00062] R19éH ou C1-C6 alquila;
[00063] Em que duas porções de R3 ou R4 são independente e individualmente tiradas do grupo consistindo em C1-C6 alquila e C3- C6 alquila ramificada, hidroxialquila, e alcoxialquila e são ligadas ao mesmo átomo de nitrogênio, as referidas podem ciclizar para formar um anel de C3-C7 heterociclila;
[00064] e n é 0-6; p é 1-4; q é 2-6; r é 0 ou 1; t é 1-3, v é 1 ou 2;
[00065] com a condição de que os compostos da Fórmula la não possam ser
Figure img0006
[00066] 1.1 Compostos da Fórmula la que exemplificam as porções preferidas A e X2-E1
[00067] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula la, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-lb:
Figure img0007
[00068] Em que o anel A é pirazolila.
[00069] 1.1.1 Compostos da Fórmula l-lb que exemplificam as porções preferidas A1
[00070] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula I- lb, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-1 c:
Figure img0008
[00071] 1.1.2 Compostos da Fórmula Ib que exemplificam as porções preferidas A1
[00072] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula I- lb, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-1 d.
Figure img0009
[00073] 1.1.3 Compostos da Fórmula l-lb que exemplificam as porções preferidas A1
[00074] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula I- lb, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-1 e.
Figure img0010
[00075] 1.1.4 Compostos mais preferidos da Seção 1,1
[00076] Em uma modalidade preferida dos compostos da Seção 1.1, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-1 f:
Figure img0011
[00077] 1.1.5 Compostos da Seção 1,1,4 com as porções R16 preferidas
[00078] Em uma modalidade preferida dos compostos da Seção 1.1.4, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-1 g:
Figure img0012
[00079] 1.1.6 Compostos da Seção 1,1,5 com as porções de A1 mais preferidas
[00080] Em uma modalidade mais preferida dos compostos da Seção 1.1.5, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula I-1h:
Figure img0013
[00081] Em que A1 é selecionado do grupo consistindo em
Figure img0014
[00082] 1.1.7 Compostos da Seção 1.1.5 com as porções de Z6 mais preferidas
[00083] Em uma modalidade mais preferida dos compostos da Seção 7.7.5, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-1 i:
Figure img0015
[00084] Em que Z6 é-C(O)NHR4,-NHR4 ou pirazol substituído por R19;
[00085] 1.2 Compostos da Fórmula la que exemplificam as porções preferidas A e X2-E1
[00086] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula la, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-2a:
Figure img0016
[00087] Onde o anel A é isoxazolila.
[00088] 1.2.1 Compostos da Fórmula l-2a que exemplificam as porções A1 preferidas
[00089] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula I- 2a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-2b:
Figure img0017
[00090] 1.2.2 Compostos da Fórmula 1-2a que exemplificam as porções preferidas A1
[00091] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula 1-2a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-2c:
Figure img0018
[00092] 1.2.3 Compostos da Fórmula l-2a que exemplificam as porções preferidas A1
[00093] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula 1-2a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-2d;
Figure img0019
[00094] 1.2.4 Compostos mais preferidos da Seção 1.2
[00095] Em uma modalidade preferida dos compostos da Seção 1.2, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-2e:
Figure img0020
[00096] 1.2.5 Compostos da Seção 1.2.4 com as porções R16 preferidas
[00097] Em uma modalidade preferida dos compostos da Seção 1.2.4, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-2f:
Figure img0021
[00098] 1.2.6 Compostos da Seção 1.2.5 com as porções A1 mais preferidas
[00099] Em uma modalidade mais preferida dos compostos da Seção 1.2.5, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-2g:
Figure img0022
[000100] Em que A1 é selecionado do grupo consistindo em
Figure img0023
[000101] 1.2.7 Compostos da Seção 1.2.5 com as porções de Z6 mais preferidas
[000102] Em uma modalidade mais preferida dos compostos da Seção 1.2.5, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-2h:
Figure img0024
[000103] Em que Z6 é-C(O)NHR4,-NHR4 ou pirazol substituído por R19;
[000104] 1,3 Compostos da Fórmula la que exemplificam as porções preferidas A e X2-E1
[000105] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula la, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-3a:
Figure img0025
[000106] em que o anel A é tienila.
[000107] 1.3.1 Compostos da Fórmula 1-3a que exemplificam as porções A1 preferidas
[000108] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula I- 3a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-3b:
Figure img0026
[000109] 1.3.2 Compostos da Fórmula lx que exemplificam as porções A1 preferidas
[000110] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula I- 3a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-3c:
Figure img0027
[000111] 1.3.3 Compostos da Fórmula l-3a que exemplificam as porções preferidas Al
[000112] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula 1-3a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-3d:
Figure img0028
[000113] 1.3.4 Compostos mais preferidos da Seção 1.3
[000114] Em uma modalidade preferida dos compostos da Seção 1.3, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-3e:
Figure img0029
[000115] 1.3.5 Compostos da Seção 1.3.4 com as porções R16 preferidas
[000116] Em uma modalidade preferida dos compostos da Seção 1.3.4, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-3f:
Figure img0030
[000117] 1.3.6 Compostos da Seção 1.3.5 com as porções A1 mais preferidas
[000118] Em uma modalidade mais preferida dos compostos da Seção 1.3.5, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-3g:
Figure img0031
[000119] Em que A1 é selecionado do grupo consistindo em
Figure img0032
[000120] 1.3.7 Compostos da Seção 1.3.5 com as porções Z6 mais preferidas
[000121] Em uma modalidade mais preferida dos compostos da Seção 1.3.5, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-3h:
Figure img0033
[000122] Em que Z6 é-C(O)NHR4,-NHR4 ou pirazol substituído por R19;
[000123] 1,4 Compostos da Fórmula la que exemplificam as porções preferidas A e X2-EI
[000124] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula la, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-4a:
Figure img0034
[000125] em que o anel A é furila. 1.4.1 Compostos da Fórmula lii que exemplificam as porções A1 preferidas
[000126] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula I- 4a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-4b:
Figure img0035
[000127] 1.4.2 Compostos da Fórmula lii que exemplificam as porções preferidas Al
[000128] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula I- 4a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-4c:
Figure img0036
[000129] 1.4.3 Compostos da Fórmula lm que exemplificam as porções preferidas A1
[000130] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula I- 4a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-4d:
Figure img0037
[000131] 1.4.4 Compostos mais preferidos da Seção 1,4
[000132] Em uma modalidade preferida dos compostos da Seção 1.4, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-4e:
Figure img0038
[000133] 1.4.5 Compostos da Seção 1.4.4 com as porções R16 preferidas
[000134] Em uma modalidade preferida dos compostos da Seção 1.4.4, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-4f:
Figure img0039
[000135] 1.4.6 Compostos da Seção 1.4.5 com as porções A1 mais preferidas
[000136] Em uma modalidade mais preferida dos compostos da Seção 1.4.5, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-4g:
Figure img0040
[000137] Em que Al é selecionado do grupo consistindo em
Figure img0041
[000138] 1.4.7 Compostos da Seção 1.4.5 com as porções de Z6 mais preferidas
[000139] Em uma modalidade mais preferida dos compostos da Seção 1.4.5, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-4h:
Figure img0042
[000140] Em que Z6 é-C(O)NHR4,-NHR4 ou pirazol substituído por R19;
[000141] 1.5 Compostos da Fórmula la que exemplificam as porções preferidas A e X2-E1
[000142] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula la, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1 -5a:
Figure img0043
[000143] em que o anel A é pirrolila.
[000144] 1.5.1 Compostos da Fórmula 1-5 a que exemplificam as porções A1 preferidas
[000145] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula I- 5a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-5b:
Figure img0044
[000146] 1.5.2 Compostos da Fórmula 1-5 a que exemplificam as porções preferidas Al
[000147] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula 1-5a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-5c:
Figure img0045
[000148] 1.5.3 Compostos da Fórmula-5a que exemplificam as porções preferidas A1
[000149] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula 1-5a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-5d:
Figure img0046
[000150] 1.5.4 Compostos mais preferidos da Seção 1.5
[000151] Em uma modalidade preferida dos compostos da Seção 1.5, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-5e:
Figure img0047
[000152] 1.5.5 Compostos da Seção 1.5.4 com as porções R16 preferidas
[000153] Em uma modalidade preferida dos compostos da Seção 1.5.4, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-5f:
Figure img0048
[000154] 1.5.6 Compostos da Seção 1.5.5 com as porções A1 mais preferidas
[000155] Em uma modalidade mais preferida dos compostos da Seção 1.5.5, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-5g:
Figure img0049
[000156] Em que Al é selecionado do grupo consistindo em
Figure img0050
[000157] 1.5.7 Compostos da Seção 1.5.5 com as porções de Z6 mais preferidas
[000158] Em uma modalidade mais preferida dos compostos da Seção 1.5.5, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-5h:
Figure img0051
[000159] Em que Z6 é-C(O)NHR4,-NHR4 ou pirazol substituído por R19;
[000160] 1.6 Compostos da Fórmula la que exemplificam as porções preferidas A e X2-E1
[000161] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula la, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-6a:
Figure img0052
[000162] em que o anel A é imidazolila,
[000163] 1.6.1 Compostos da Fórmula l-6a que exemplificam as porções preferidas A1
[000164] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula 1-6a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-6b:
Figure img0053
[000165] 1.6.2 Compostos da Fórmula l-6a que exemplificam as porções preferidas A1
[000166] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula I- 6a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-6c:
Figure img0054
[000167] 1.6.3 Compostos da Fórmula l-6a que exemplificam as porções A1 preferidas
[000168] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula I- 6a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-6d:
Figure img0055
[000169] 1.6.4 Compostos mais preferidos da Seção 1,6
[000170] Em uma modalidade preferida dos compostos da Seção 1.6, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-6e:
Figure img0056
[000171] 1.6.5 Compostos da Seção 1.6.4 com as porções R16 preferidas
[000172] Em uma modalidade preferida dos compostos da Seção 1.6.4, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-6f:
Figure img0057
[000173] 1.6.6 Compostos da Seção 1.6.5 com as porções A1 mais preferidas
[000174] Em uma modalidade mais preferida dos compostos da Seção 1.6.5, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-6g:
Figure img0058
[000175] Em que A1 é selecionado do grupo consistindo em
Figure img0059
[000176] 1.6.7 Compostos da Seção 1.6.5 com as porções Z6 mais preferidas
[000177] Em uma modalidade mais preferida dos compostos da Seção 1.5.5, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-6h:
Figure img0060
[000178] Em que Z6 é-C(O)NHR45-NHR4 ou pirazol substituído por R19;
[000179] 1.7 Compostos da Fórmula la que exemplificam as porções preferidas A e X2-E1
[000180] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula la, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-7a:
Figure img0061
[000181] em que o anel A é tiazolila.
[000182] 1.7.1 Compostos da Fórmula J-7a que exemplificam as porções A1 preferidas
[000183] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula I- 7a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-7b:
Figure img0062
[000184] 1.7.2 Compostos da Fórmula l-7a que exemplificam as porções A1 preferidas
[000185] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula 1-7a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-7c:
Figure img0063
[000186] 1.7.3 Compostos da Fórmula l-7a que exemplificam as porções preferidas A1
[000187] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula I- 7a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-7d:
Figure img0064
[000188] 1.7.4 Compostos mais preferidos da Seção 1,7
[000189] Em uma modalidade preferida dos compostos da Seção 1.7, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-7e:
Figure img0065
[000190] 1.7.5 Compostos da Seção 1.7.4 com as porções R16 preferidas
[000191] Em uma modalidade preferida dos compostos da Seção 1.7.4, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-7f:
Figure img0066
[000192] 1.7.6 Compostos da Seção 1.7.5 com as porções A1 mais preferidas
[000193] Em uma modalidade mais preferida dos compostos da Seção 1.7.5, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-7g:
Figure img0067
[000194] Em que Al é selecionado do grupo consistindo em
Figure img0068
[000195] 1.7.7 Compostos da Seção 1.7.5 com as porções Z6 mais preferidas
[000196] Em uma modalidade mais preferida dos compostos da Seção 1.7.5, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-7h:
Figure img0069
[000197] Em que Z6 é-C(O)NHR4,-NHR4 ou pirazol substituído por R19;
[000198] 1.8 Compostos da Fórmula la que exemplificam as porções preferidas A e X2-EI
[000199] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula la, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-8a:
Figure img0070
[000200] em que o anel A é oxazolila.
[000201] 1.8.1 Compostos da Fórmula l-8a que exemplificam as porções preferidas A1
[000202] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula 1-8a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-8b:
Figure img0071
[000203] 1.8.2 Compostos da Fórmula l-8a que exemplificam as porções preferidas A1
[000204] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula I- 8a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-8c:
Figure img0072
[000205] 1.8.3 Compostos da Fórmula l-8a que exemplificam as porções preferidas A1
[000206] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula I- 8a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-8d:
Figure img0073
[000207] 1.8.4 Compostos mais preferidos da Seção 1.8
[000208] Em uma modalidade preferida dos compostos da Seção 1.8, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-8e:
Figure img0074
[000209] 1.8.5 Compostos da Seção 1.8.4 com as porções R16 preferidas
[000210] Em uma modalidade preferida dos compostos da Seção 1.8.4, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-8f:
Figure img0075
[000211] 1.8.6 Compostos da Seção 1.8.5 com as porções A1 mais preferidas
[000212] Em uma modalidade mais preferida dos compostos da Seção 1.8.5, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-8g:
Figure img0076
[000213] Em que Al é selecionado do grupo consistindo em
Figure img0077
[000214] 1.8.7 Compostos da Seção 1.8.5 com as porções Z6 mais preferidas
[000215] Em uma modalidade mais preferida dos compostos da Seção 1.8.5, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-8h:
Figure img0078
[000216] Em que Z6 é-C(O)NHR4,-NHR4 ou pirazol substituído por R19;
[000217] 1.9 Compostos da Fórmula la que exemplificam as porções preferidas A e X2-EI
[000218] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula la, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-9a:
Figure img0079
[000219] em que o anel A é isotiazolila.
[000220] 1.9.1 Compostos da Fórmula l-9a que exemplificam as porções preferidas A1
[000221] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula I- 9a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-9b:
Figure img0080
[000222] 1.9.2 Compostos da Fórmula-9a que exemplificam as porções preferidas A1
[000223] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula I- 9a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-9c:
Figure img0081
[000224] 1.9.3 Compostos da Fórmula l-9a que exemplificam as porções preferidas A1
[000225] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula I- 9a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-9d:
Figure img0082
[000226] 1.9.4 Compostos mais preferidos da Seção 1.9
[000227] Em uma modalidade preferida dos compostos da Seção 1.9, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-9e:
Figure img0083
[000228] 1.9.5 Compostos da Seção 1.9.4 com as porções R16 preferidas
[000229] Em uma modalidade preferida dos compostos da Seção 1.9.4, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-9f:
Figure img0084
[000230] 1.9.6 Compostos da Seção 1.9.5 com as porções A1 mais preferidas
[000231] Em uma modalidade mais preferida dos compostos da Seção 1.9.5, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-9g:
Figure img0085
[000232] Em que A1 é selecionado do grupo consistindo em
Figure img0086
[000233] 1.9.7 Compostos da Seção 1.9.5 com as porções Z6 mais preferidas
[000234] Em uma modalidade mais preferida dos compostos da Seção 1.9.5, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula l-9h:
Figure img0087
[000235] Em que Z6 é-C(O)NHR4,-NHR4 ou pirazol substituído por R19;
[000236] 1.10 Compostos da Fórmula la que exemplificam as porções preferidas A e X2-E1
[000237] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula la, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-10a:
Figure img0088
[000238] em que o anel A é fenila.
[000239] 1.10.1 Compostos da Fórmula 1-10a que exemplificam as porções preferidas Al
[000240] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula I- 10a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-10b:
Figure img0089
[000241] 1.10.2 Compostos da Fórmula 1-10a que exemplificam as porções preferidas Al
[000242] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula I- 10a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-10c:
Figure img0090
[000243] 1.10.3 Compostos da Fórmula 1-10a que exemplificam as porções preferidas Al
[000244] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula I- 10a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-10d:
Figure img0091
[000245] 1.10.4 Compostos mais preferidos da Seção 1,10
[000246] Em uma modalidade preferida dos compostos da Seção 1.10, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-10e:
Figure img0092
[000247] 1.10.5 Compostos da Seção 1,10,4 com as porções R16 preferidas
[000248] Em uma modalidade preferida dos compostos da Seção 1.10.4, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula I- 10f:
Figure img0093
[000249] 1.10.6 Compostos da Seção 1,10,5 com as porções A1 mais preferidas
[000250] Em uma modalidade mais preferida dos compostos da Seção 1.10.5, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-10g:
Figure img0094
[000251] Em que A1 é selecionado do grupo consistindo em
Figure img0095
[000252] 1.10.7 Compostos da Seção 1.10.5 com as porções Z6 mais preferidas
[000253] Em uma modalidade mais preferida dos compostos da Seção 1.10.5, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-10h:
Figure img0096
[000254] Em que Z6 é-C(O)NHR4,-NHR4 ou pirazol substituído por R19;
[000255] 1.11 Compostos da Fórmula la que exemplificam as porções preferidas A e X2-EI
[000256] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula la, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-11a:
Figure img0097
[000257] em que o anel A é pirimidinila.
[000258] 1.11.1 Compostos da Fórmula 1-11a que exemplificam as porções preferidas A1
[000259] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula I- 11a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-11b:
Figure img0098
[000260] 1.11.2 Compostos da Fórmula 1-11a que exemplificam as porções preferidas Al
[000261] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula I- I la, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-11c:
Figure img0099
[000262] 1.11.3 Compostos da Fórmula 1-11a que exemplificam as porções preferidas A1
[000263] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula I- 11a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-11 d:
Figure img0100
[000264] 1.11.4 Compostos mais preferidos da Seção 1.11
[000265] Em uma modalidade preferida dos compostos da Seção 1.11, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-11e:
Figure img0101
[000266] 1.11.5 Compostos da Seção 1.11.4 com as porções R16 preferidas
[000267] Em uma modalidade preferida dos compostos da Seção 1.11.4, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula I- 11f:
Figure img0102
[000268] 1.11.6 Compostos da Seção 1.11.5 com as porções A1 mais preferidas
[000269] Em uma modalidade mais preferida dos compostos da Seção 1.11.5, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-11g:
Figure img0103
[000270] Em que A1 é selecionado do grupo consistindo em
Figure img0104
[000271] 1.11.7 Compostos da Seção 1.11.5 com as porções Z6 mais preferidas
[000272] Em uma modalidade mais preferida dos compostos da Seção 1.11.5, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-11h:
Figure img0105
[000273] Em que Z6 é-C(O)NHR4,-NHR4 ou pirazol substituído por R19;
[000274] 1.12 Compostos da Fórmula la que exemplificam as porções preferidas A e X2-E1
[000275] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula la, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-12a:
Figure img0106
[000276] em que o anel A é piridinila.
[000277] 1.12.1 Compostos da Fórmula 1-12a que exemplificam as porções preferidas A1
[000278] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula I- 12a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-12b:
Figure img0107
[000279] 1.12.2 Compostos da Fórmula 1-12a que exemplificam as porções preferidas A1
[000280] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula I- 12a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-12c:
Figure img0108
[000281] 1.12.3Compostos da Fórmula I- 12a que exemplificam as porções preferidas A1
[000282] Em uma modalidade preferida dos compostos da Fórmula I- 12a, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-12d:
Figure img0109
[000283] 1.12.4 Compostos mais preferidos da Seção 1.12
[000284] Em uma modalidade preferida dos compostos da Seção 1.12, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-12e:
Figure img0110
[000285] 1.12.5 Compostos da Seção 1.12.4 com as porções R16 preferidas
[000286] Em uma modalidade preferida dos compostos da Seção 1.12.4, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula I- 12f:
Figure img0111
[000287] 1.12.6 Compostos da Seção 1.12.5 com as porções A1 mais preferidas
[000288] Em uma modalidade mais preferida dos compostos da Seção 1.12.5, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-12g:
Figure img0112
[000289] Em que A1 é selecionado do grupo consistindo em
Figure img0113
[000290] 1.12.7 Compostos da Seção 1.12.5 com as porções Z6 mais preferidas
[000291] Em uma modalidade mais preferida dos compostos da Seção 1.12.5, os referidos compostos possuem as estruturas da Fórmula 1-12h:
Figure img0114
[000292] Em que Z6 é-C(O)NHR4,-NHR4 ou pirazol substituído por R19; 1.13, Métodos 1.14, Métodos de Modulação de Proteína
[000293] A invenção inclui métodos de modulação da atividade de quinase de uma variedade de quinases, por exemplo, C-Abl quinase, bcr-Abl quinase, Flt-3, c-Kit, PDGFR, VEGFR, c-MET, a família HER de quinases e a família Raf de quinases. As quinases podem ser quinases do tipo selvagem, formas oncogênicas destas, proteínas de fusão aberrantes destas ou polimorfos de quaisquer dos anteriores. O método compreende a etapa de contatar as espécies de quinase com compostos da invenção e especialmente aqueles apresentados nas seções 1.1-1.12. As espécies de quinase podem ser ativadas ou desativadas, e as espécies podem ser moduladas por fosforilações, sulfatação, acilações de ácido graxo, glicosilações, nitrosilação, cistinilação (isto é, resíduos de cisteína próximos na quinase reagem com cada outro para formar uma ligação de dissulfeto) ou oxidação. A atividade de quinase pode ser selecionada do grupo consistindo em catálise de reações de transferência de fosfo, inibição de fosforilação, oxidação ou nitrosilação da referida quinase por outra enzima, realce da desfosforilação, redução ou denitrosilação da referida quinase por outra enzima, localização celular de quinase, e recrutamento de outras proteínas em complexos de sinalização através da modulação de conformação de quinase. 1.13b Métodos de Tratamento
[000294] Os métodos da invenção também incluem tratar pacientes que sofrem de uma condição selecionada do grupo que consiste de câncer e doenças hiperproliferativas. Estes métodos compreendem administrar a tais pacientes os compostos da invenção, e especialmente aqueles das seções 1.1-1.12, as referidas doenças incluindo, porém não limitados a, uma doença causada por c-Abl quinase, formas oncogênicas destas, proteínas de fusão aberrantes destas e polimorfos destas, leucemia mielogenosa crônica, leucemia linfocítica aguda, outros distúrbios mieloproliferativos, tumores estromais gastrointestinais, degeneração macular relacionada com a idade, síndrome hipereosinofílica, glioblastomas, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer de próstata, cânceres de pulmão, câncer de mama, cânceres do rim, carcinomas cervicais, metástase de sítios secundários de tumor sólido primário, doenças oculares caracterizadas por hiperproliferação que conduz à cegueira incluindo várias retinopatias, isto é, retinopatia diabética e degeneração macular relacionada com a idade, artrite reumatóide, melanomas, câncer de cólon, câncer da tireoide, uma doença causada por uma mutação no caminho de RAS-RAF-MEK- ERK-MAP quinase, inflamação humana, espondilite reumatóide, ostero- artrite, asma, artrite gotosa, sepse, choque séptico, choque endotóxico, sepse gram-negativa, síndrome do choque tóxico, síndrome de aflição respiratória adulta, ataque cardíaco, ferimento de reperfusão, trauma neural, isquemia neural, psoríase, restenose, doença pulmonar obstrutiva crônica, doenças resorptivas de osso, reação enxerto versus hospedeiro, doença de Chron, colite ulcerativa, doença do intestino inflamatório, pirese, e combinações destes. O método de administração não é crítico, e pode ser do grupo que consiste em oral, parenteral, inalação, e subcutâneo. 1.14 Preparações Farmacêuticas
[000295] Os compostos da invenção, especialmente aquelas das seções 1.1-1.12, podem formar uma parte de uma composição farmacêutica combinando-se um ou mais tais compostos com um portador farmaceuticamente aceitável. Adicionalmente, as composições podem incluir um aditivo selecionado do grupo que consiste em adjuvantes, excipientes, diluentes, e establilizadores. 2. Síntese dos compostos da presente invenção
[000296] Os compostos da invenção estão disponíveis pelos procedimentos e ensinamentos de WO 2006/071940, depositado em 23 de dezembro, de 2005, incorporado por referência, e pelos métodos sintéticos gerais ilustrados nos esquemas abaixo e nos exemplos de acompanhamento.
[000297] Como indicado no esquema 1, uréias da formula geral 1 podem ser facilmente preparadas pela união de aminas da Fórmula geral 2 com isocianatos 3 ou substitutos de isocianato 4 (carbamatos de tricloroetila) ou 5 (carbamatos de isopropenila). As condições preferidas para a preparação dos compostos da Fórmula geral 1 involvem aquecer uma solução de 4 ou 5 com 2 na presença de uma base terciária tal como diisopropiletilamina, trietil amina ou N- metilpirrolidina em um solvente tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetraidrofurano ou 1,4-dioxano em uma temperatura entre 50 e 100°C durante urn periodo de tempo variando de uma hora a 2 dias.
Figure img0115
Esquema 1
[000298] Como mostrado no Esquema 2, isocianatos 3 pode ser preparado de aminas A-NHh 6 com fosgênio, ou um equivalente de fosgênio tal como difosgênio, trifosgênio, ou N,N- dicarbonilimidazol. Carbamates de tricloroetila 4 e carbamatos de isopropenila 5 são facilmente preparados de aminas A-NH2 (6)por acilação com cloroformiato de tricloroetila ou cloroformiato de isopropenila por condições padrões familiares àqueles versados na técnica. As condições preferidas para a preparação de 4 e 5 incluem tratamento do composto 6 com 0 cloroformiato apropriado na presença de piridina em um solvente aprótico tal como diclorometano ou na presença de hidróxido aquoso ou carbonato em um sistema de solvente aquoso bifásico/de acetato de etila.
Figure img0116
Esquema2
[000299] Adicionalmente, os compostos da formula 1 também podem ser preparados de ácidos carboxílicos 7 pela intermediação de acil azidas geradas in situ (recombinação de Curtius) como indicado no Esquema 3. As condições preferidas para 0 Esquema 3 incluem a mistura de ácido 7 com amina 2 e azida de difenilfosforila em um solvente tal como 1,4-dioxano ou dimetilformamida na presença de base, tal como trietilamina, e elevando a temperatura da reação para cerca de 80-120°C para efetuar a recombinação de Curtius.
Figure img0117
Esquema 3
[000300] Muitos métodos existem para a preparação de aminas A- NH2 6 e ácidos A-CO2H 7, dependendo da natureza da porção A. Muitos tais métodos foram descritos em WO 2006/071940, e estão incorporados aqui por referência. Os métodos sintéticos preferidos são descritos nos seguintes esquemas para os exemplos não limitantes onde A é um 1-substituído-pirazol (opcionalmente substituído por R2) ou A e Al são ligados por ligação de C-C.
[000301] Como ilustrado no Esquema 4, aminas de pirazola Al - substituídas 10 (um aspecto preferido de A-NH2 6, Esquema 2) estão disponíveis pela condensação de hidrazinas 8 e nitrilas beta-ceto 9. As condições preferidas para esta transformação são por aquecimento em HCI etanólico.
[000302] As hidrazinas 8 estão sucessivamente disponíveis pela diazotização de aminas 11 seguido pela redução ou, alternativamente da hidrólise de hidrazonas ,13, obtidas pelo acoplamento mediado por paládio de hidrazona de benzofenona com compostos da Fórmula Al-X 12, onde X representa uma porção de triflate ou halogênio.
Figure img0118
Esquema 4
[000303] Um exemplo nâo limitante do Esquema 4 é ilustrado pela preparação do composto 19 (Esquema 5 e os exemplos de acompanhamento). Desse modo, 6-hidroxiquinolina comercialmente disponível 14 podem ser convertidos para trifiuorometanossulfonato 15 pelo tratamento com anidrido tríflico e piridina. A reação de 15 com hidrazona de benzofenona na presença de um catalisador de paládio, preferivelmente um catalisador contendo o ligando de bis(difenilfosfino)ferroceno, fornece a hidrazona 16. A reação de 16 com HCI etanólico em refluxo fornece a hidrazina 17, que pode ser combinada com ceto nitrilas da Fórmula geral 18 por aquecimento adicional em HCI etanólico para fornecer aminas de pirazol quinolina da Fórmula 19. Em outro aspecto desta sequência sintética, hidrazona 16 pode ser convertida diretamente para pirazol 19 pela reação direta com ceto nitrila 18 sob aquecimento em HCI etanólco.
Figure img0119
Esquema 5
[000304] Outro método preferido para construir pirazóis A1- substituídos é ilustrado pela preparação geral de ácido de pirazol 22 (Esquema 6), um aspecto de A-CO2H 7 (Esquema 3). Como indicado no Esquema 6, a união de um éster 5-carboxílico de pirazol 20 com A1-X 12, onde X representa um haleto, triflato, ou ácido borônico adequado para acoplamentos catalisados por metal de transição direta com pirazóis 20, fornece ésteres de pirazol A1 -substituídos 21. As condições preferidas para tais transformações envolvem a mistura de um ácido borônico 11 [X- B(OH)2] e ésteres 20 em diclorometano com acetato de cobre e piridina na presença de peneiras moleculares espremidas, com ou sem aquecimento. Os ésteres preferidos para esta transformação incluem etila, terc-butila e ésteres de benzila. Os ésteres 21 sucessivamente podem ser convertidos para os ácidos 22 por condições padrões familiares àqueles versados na técnica, tal como saponificação, hidrólise ácida ou hidrogenação.
Figure img0120
Esquema 6
[000305] A síntese de intermediários úteis para a construção dos compostos da Fórmula 1 onde A e Al são ligados por uma ligação de C-C é mostrada no Esquema 7. Neste caso, as reações catalisadas por paládio (por exemplo, reações de Suzuki ou Stille) de Al-X 12 com um componente complementar 23 ou 24 fornecem compostos 25 ou 26. exemplos dos intermediários gerais A-NH2 6 ou A-CO2H 7, respectivamente. Nesta sequência sintética, os grupos X- nos reagentes 12 e 23 ou 24 são porções que passam por reações de acoplamento cruzado catalisado por metal de transição, tal como haletos ou triflatos e ácidos borônicos ou ésteres, estananos, silanos, organozincos ou outras porções organometálicas conhecidas por aqueles versados na técnica a serem substratos adequados para tais processos. Os grupos X no Esquema 7 são porções complementares de processos de acoplamentos cruzados tal que quando Al-X 12 fosse um haleto ou triflato, A-X 23 ou A-X 24 seriam um organometálico complementar, tal como um estanano ou similares ou um éster ou ácido borônico. Da mesma forma, se Al-X 12 é um reagente organometálico ou um éster ou ácido borônico, A-X será um haleto ou triflato.
Figure img0121
Esquema 7
[000306] No Esquema 7, será entendido por aqueles versados na técnica que existem equivalentes sintéticos adicionais para os grupos Y de 23 e 24 que podem ser usados alternadamente com NHL e CO2H com a adição de etapas de transformação adicionais. Por exemplo, 0 grupo Y de 23 pode também ser um grupo amino protegido tal como N-Boc ou um grupo amino substituído tal como nitro que daria origem aos compostos da Fórmula 25 após hidrólise ácida ou redução respectivamente. Similarmente, será reconhecido que 0 grupo Y de 24 pode também ser um éster ou nitrila que pode ser hidrolisada para um ácido da Fórmula 26 por métodos sintéticos padrões.
[000307] Um exemplo não limitante do Esquema 7 é ilustrado pela preparação do composto 29, um exemplo do intermediário geral A-NH2 6, acima. Desse modo, 0 ácido 6-borônico de quinolina comercialmente disponível 27 pode ser combinado com 5-flúor-2- iodoanilina comercialmente disponível 28 na presença de um catalisador de paládio para fornecer 0 composto 29, um exemplo do intermediário geral A-NH2 6, acima.
Figure img0122
Esquema 8
[000308] As aminas 2 (Esquemas 1 e 3, acima) úteis para a invenção podem ser sintetizadas de acordo com os métodos comumente conhecidos por aqueles versados na técnica. Os exemplos não limitantes são ilustrados nos seguintes esquemas. Uma preparação geral de aril amina 32, um exemplo de amina 2, acima, é mostrado no Esquema 9. Desse modo, as cloropiridinas da Fórmula 31 são reagidas com fenóis da Fórmula 30 na presença de base tal como terc-butóxido de potássio. As reações são geralmente conduzidas em temperaturas entre 0°C e 150°C em solventes tais como dimetilacetamida, dimetilformamida ou dimetilsulfóxido. Alguns exemplos não limitantes do Esquema 9 sintético geral são mostrados nos Esquemas 10-12, abaixo.
Figure img0123
Esquema 9
[000309] No Esquema 10, 3-flúor-4-aminofenol comercialmente disponível é reagido com terc-butóxido de potássio e cloropiridinas 34 ou 35 para fornecer éteres de amino 36 e 37 respectivamente. O solvente preferido para esta transformação é acetamida de dimetila em uma temperatura entre 80 e 100°C.
Figure img0124
Esquema 10
[000310] De uma maneira similar, o 2-metil-4-aminofenol comercialmente disponível 38 é combinado com cloropiridinas 34 e 35 para fornecer éteres de amino 39 e 40, respectivamente (Esquema 11).
Figure img0125
Esquema 11
[000311] Esquema12 ilustra a preparação de aminas de éter de piridila meta-substituídas 47 e 48, exemplos de intermediário geral 2, acima. Como mostrado no Esquema 1_2, 2-cloro-4-fluorfenol comercialmente disponível 41 é tratado com cloroformiato de metila para fornecer carbonato 42. A nitração sob condições padrões então fornece adução 43. A hidrólise do carbonato fornece fenol 44. A redução concomitante de ambas as porções de nitro e cloro fornece aminofenol 45. O tratamento de fenol 45 sequencialmente com terc- butóxido de potássio e 3,5-dicloropiridina e aquecimento em dimetilacetamida fornece o composto 47. A remoção dos átomos de cloro de 47 por hidrogenação fornece a amina da Fórmula 48, um aspecto da amina geral 2.
Figure img0126
Esquema12
[000312] As aminas da Fórmula geral 2 podem também ser preparadas pelas rotinas gerais mostradas no Esquema 13. Desse modo, halo piridina 49 (X é halogênio) ou halo pirimidina 50 (X é halogênio)pode ser convertido para piridina Z6-substituída 51 ou pirimidina Z6-substituída 52, respectivamente. Existem vários métodos através dos quais isto pode ser realizado, dependendo da natureza do Z6. Quando a porção Z6 é presa ao anel contendo Q através de u átomo de nitrogênio Z6, os métodos preferidos incluem aquecer os compostos da Fórmula 49 ou 50 com um excesso da amina Z6-H ou líquido ou em um solvente tal como N-metilpirrolidinona, DMF, DMSO ou um solvente alcoólico em temperaturas variando de RT a 200°C. Para o caso de aminas de heteroarila e arila Z6-H, métodos preferidos adicionais incluem o aquecimento dos compostos 49 ou 50 com um excesso da amina Z6-H e um catalisador ácido (por exemplo, TsOH, HCI, HOAc ou similares) em um solvente adequado tal como DMF, DMSO ou um solvente alcoólico. Os métodos preferidos adicionais para arila e heteroarilaminas Z6-H incluem combinar Z6-H com os compostos 49 ou 50 na presença de um catalisador de metal de transição tal como um catalisador de paládio em um solvente adequado do tipo 1 ,4-dioxano ou DMF com aquecimento se necessário. Quando a porção Z6 é presa ao anel contendo Q através de um átomo de enxofre ou oxigênio Z6, os métodos preferidos incluem aquecimento 49-50 com álcool ou tiol Z6-H na presença de uma base forte (por exemplo, NaH ou terc-butóxido de potássio) ou líquido usando Z6-H como o solvente, ou em um solvente polar tal como DMF ou DMSO em temperaturas variando de RT a 200°C. Quando a porção Z6 é presa ao anel contendo Q através de um átomo de carbono Z6, os métodos preferidos incluem contatar os compostos 49 ou 50 com uma espécie da Fórmula Z6-M na presença de um catalisador de paládio, onde M é uma espécie que participa nas reações de acoplamento cruzado catalisado por metal de transição. Os exemplos de grupos M adequados incluem, porém não estão limitados a, ácidos borônicos, ésteres borônicos, zinco, trialquilestanho, silício, magnésio, lítio, e alumínio. Opcionalmente, as transformações mostradas no Esquema13 podem ser realizadas com aquecimento por microonda. Será entendido por aqueles versados na técnica que as porções Z6 introduzidas no Esquema 13 podem conter grupos de proteção opcionais que serão removidos em transformações subsequentes (não mostrado). Alguns exemplos não limitantes do Esquema geral 13 são mostrados nos Esquemas 14 e 15, abaixo.
Figure img0127
[000313] No Esquema14, fenol 33 e 2,4-dicloropiridina (51) são combinados usando o Esquema geral 9 para fornecer a cloropiridina 52. Outra reação de cloropiridina 52 com o boronato de N-metilpirazol 53 na presença de tetracis(trifenilfosfina) de paládio fornece 54, um exemplo da amina geral 2.
Figure img0128
Esquema 14
[000314] O Esquema 15, mostra a preparação de amino piridina 55 de cloropiridina 52 pela rotina geral do Esquema 13. As condições preferidas para esta transformação incluem o contato de cloropiridina 52 com amina de isopropila em N-metilpirrolidinona com aquecimento por microonda.
Figure img0129
Esquema 15
[000315] O Esquema 16 ilustra uma preparação alternativa dos compostos da Fórmula geral 1, representada pela preparação de uréia 61. No caso quando a amina geral 2 é primária (R3 = H), amina 2 pode ser convertida para um carbamato de isopropenila 56, carbamato de tricloroetila 57, ou carbamato de 4-nitrofenila 58 por reação com cloroformiato de isopropenila, cloroformiato de tricloroetila ou cloroformiato de 4-nitrofenila, respectivamente. Alternativamente, por analogia ao Esquema2, amina 2 (R3 = H)pode ser convertida para um isocianato discreto 59. Por analogia ao Esquema 1, a reação de carbamatos 56-58 ou isocianato 59 com amina R3-substituída 60 fornece uréia 61, um exemplo da Fórmula geral 1.
Figure img0130
Esquema16
[000316] Um subgrupo adicional de uréias da Fórmula geral I pode ser preparado como ilustrado no Esquema17. Nos casos onde R3 não é H, as uréias mono-substituídas 1 ou 61 podem ser opcionalmente também transformadas em uréias bis-R3-substituídas 62 (Formula I). Desse modo, no Esquema 17, a exposição de 1_ ou 61 aos haletos de alquila ou haletos de cicloalquila na presença de uma base, por exemplo, carbonato de potássio, hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio em um solvente adequado tal como DMF fornece uréias 62 onde o grupo R3 recentemente incorporado é alquila ou cicloalquila. Alternativamente, a exposição de uréias 1 ou 61 a acetato de cobre (II) e ácidos fenilborônicos Z3-substituídos [Veja: Chan e outros, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3863-3865; Chan e outros, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933-2936; Chan, D. M. T. Tetrahedron Lett, 1996, 37, 9013-9016] fornece as uréias bis-R3-substituídas análogas onde o R3 recentemente incorporado é fenila Z3-substituída.
Figure img0131
Esquema17
[000317] As aminas gerais A-NFL (6) onde o anel A é isoxazol podem ser preparadas pelos métodos descritos no Esquema 18. Muitos exemplos de aminoisoxazóis R2-substituídos 64 e 65 estão comercialmente disponíveis. Eles também podem ser preparados de intermediários de ceto nitrila comuns 63 por condensação com amina de hidroxila sob condições ácidas ou alcalinas como descrito na literatura (Takase, e outros, Heterocycles, (1991), 12, pp 1153-1158). A bromação de isoxazóis 64 ou 65 usando as condições padrões (veja: Sircar, e outros J. Org. Chem (1985), 50_, pp 5723-7; Carr, e outros J. Med. Chem. (1977), 20, pp 934- 9; Chan e outros., US 5514691 )fornece isoxazóis de bromo 66 e 67 respectivamente. Por analogia aos Esquemas 7 e 8, 66 e 67 podem ser convertidos para amino isoxazóis contendo Al 68 e 69. os exemplos da amina geral 6 e 25, através dos acoplamentos mediados por paládio com reagentes da Fórmula Al-M (70), onde a porção "M" de Al-M é uma porção que participa nas reações de acoplamento cruzado catalisado por metal de transição, tal como um éster ou ácido borônico, estanano, silano, organozinco ou outra porção organometálica conhecida por aqueles versados na técnica a ser um substrato adequado para tais propósitos. Usando os métodos gerais dos Esquemas 1 e 2, as aminas 68 e 69 podem ser convertidas para uréias da Fórmula geral 1. Será entendido por aqueles versados na técnica que a porção A1 de 68-70 pode conter os grupos de proteção que podem ser removidos antes ou após a conversão para uréias da Fórmula 1 por condições de proteção apropriadas. Será também entendido que o grupo amino de 64-69 possa ser opcionalmente protegido com um grupo de proteção adequado (tal como um terc-butilcarbamato) se desejado para facilitar as etapas de acoplamento de paládio ou bromação.
Figure img0132
Esquema18
[000318] Por analogia ao Esquema18, as aminas 73 e 74, os exemplos das aminas gerais A-NH2 (6) onde 0 anel A é isotiazol, podem ser preparadas como mostrado no EsquemaW pela reação de isotiazóis de bromo 71 e 72 e A1-M (70). Os isotiazóis requeridos 71 e 72 são acessíveis pelos métodos descritos na literatura (Veja; Hegde, V., WO 94/21647 (1994); Hackler, e outros J. Heterocyclic Chem. (1989), 26, PP 1575-8). Ao usar os métodos gerais dos Esquemas 1 e 2, as aminas 73 e 74 podem ser convertidas para uréias da Fórmula geral 1.
Figure img0133
Esquema19 2,1 Exemplos
[000319] Método Geral A: A uma solução agitada de ácido carboxilico (0,50 mmol, 1,00 eq) e DPPA (0,75 mmol, 1,50 eq) em 1,4- dioxano (5,0 ml) em temperatura ambiente foi adicionado EtsN (1,5 mmol, 3,00 eq). Após agitar durante 30 minutos em temperatura ambiente, a amina apropriada (0,76 mmol, 1,50 eq) em dioxano foi adicionada e a mistura foi aquecida a 95-100 °C. Após duas horas, a reação completa foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com salmoura e extraída com EtOAc (2x). Os orgânicos combinados foram lavados com 3M HCI (1x), NaHCOs saturado (2x), e salmoura (1x), secados (MgSO4), filtrados e evaporados para fornecer o produto cru o qual foi purificado por cromatografia de coluna flash para fornecer a uréia alvo.
[000320] Exemplo Al: 4-Amino-2-fluorfenol (1,13 g, 8,9 mmols) e o Exemplo A22 (1,5 g, 8,9 mmols)foram combinados pelo procedimento do Exemplo A2 para fornecer 4-(4-amino-2- fluorfenóxi)-N- metilpicolinamida (300 mg, 13% de produção). 1H-RMN (DMSO-d6) δ 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,32 (d, J- 2,4 Hz, 1 H), 7,11 (m, 1 H), 7,01 (t, J- 9,0 Hz, 1 H), 6,51 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1 H), 6,42 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1 H), 5,51 (br s, 2 H), 2,76 (d, J = 4,8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 262,1 (M + H+).
[000321] Exemplo A2: Uma solução de 4-amino-3-fluorfenol (2,00 g, 15,7 mmols) em DMA anidroso (32 ml_)foi desgaseificada pela evacuação do topo livre e enchida novamente com argônio (repetido 3x). A solução foi tratada com terc-butóxido de potássio (2,12 g, 18,9 mmols) e a mistura resultante foi brevemente sonicada para levar todos os sólidos no volume de solvente e foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Exemplo A22 (2,68 g, 15,7 mmols)foi adicionado. A mistura reacional foi desgaseificada uma segunda vez e a mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante a noite sob argônio. A mistura reacional foi derramada em acetato de etila (400 mL) e lavada com água (3 x 100 mL) e salmoura saturada (2 x 100 mL). O aquoso combinado foi extraído com EtOAc (100 mL). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4), concentrados em vácuo para um óleo marrom e purificados por cromatografía em sílica gel para fornecer 4-(4-amino-3-fluorfenóxi)-N-metilpicolinamida (3,18 g, 77% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (m, 1 H), 8,48 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J = 5,7, 2,6 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J = 11,8, 2,6 Hz, 1 H), 6,86 (t, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1 H), 5,23 (s, 2 H), 2,79 (d, J = 4,9 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 262,0 (M+H+).
[000322] Exemplo A3: Em NMP (15 mL)foi colocado 3-amino-4- clorofenol (1,70 g, 11,8 mmols) et-butóxido de potássio (1,40 g, 12,4 mmols) e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução escura foi tratada com 3,5-diflúorpiridina (2,73 g, 23,7 mmols) e carbonato de potássio em pó (818 mg, 5,92 mmols) e a mistura foi em seguida aquecida a 80°C e agitada durante 24 horas. A solução escura resultante foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com salmoura (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). Os extratos de acetato de etila combinados foram lavados com bicarbonato de sódio saturado (50 mL), água (50 mL) e salmoura (50 mL), secados (Na2SO4), concentrados em vácuo e purificados por meio de cromatografia de coluna para produzir 2-cloro-5-(5-flúorpiridin- 3-ilóxi)benzenamina como um óleo grosso que foi empregado sem outra purificação. 1H-RMN (DMSO-d6): δ 5,57 (br s, 2H), 6,26-6,30 (dd, 1H), 6,50 (s, 1H), 7,19-7,22 (m, 1H), 7,45-7,50 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,39 (s, 1H). MS (ESI) m/z: 239,0 (M+H+).
[000323] Exemplo A4: Uma mistura do Exemplo AIO (4,6 g, 19,3 mmols) e 10% de Pd(OH)2/C (0,5 g, 0,35 mmol) em EtOH (50 mL)foi agitada sob uma atmosfera de H2 em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi filtrada através de Celita e lavada com EtOH. O filtrado foi concentrado para fornecer 2-flúor-5-(piridina-3-ilóxi) anilina (3,5 g, 88% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,48 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 7,80-7,69 (m, 2 H), 7,05 (dd, J- 11,1, 8,7 Hz, 1 H), 6,53 (dd, J = 7,5, 3,0 Hz, 1 H), 6,28 (dt, J = 8,7, 3,3 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z: 205,3 (M+H+).
[000324] Exemplo A5: A uma solução de 2,4-difluorfenol (2 g, 15,4 mmols) em CH2CI2 (20 mL)foi adicionado trietil amina (3,21 ml, 23 mmols) e cloroformiato de etila (1,77 ml, 18,4 mmols) a 0°C. Após agitar a mistura durante uma hora em temperatura ambiente, solução saturada de NaHCO3 (30 mL)foi adicionado, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (1x25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas para fornecer carbonato de 2,4- difluorfenil etila (3,11 g, 100% de produção) como um líquido.
[000325] A uma solução de carbonato de 2,4-difluorfenil etila (3,1 g, 16 mmols) em ácido sulfúrico (10 ml_)foi adicionado HNO3 fumegante (0,78 ml, 19 mmols) vagarosamente, mantendo a temperatura interna por volta de 0°C. Após 15 minutos, água gelada (70 ml_)foi adicionado, o produto foi extraído com acetato de etila (2x50 mL), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas para fornecer o produto de nitro como um xarope denso. Este produto de nitro foi dissolvido em metanol (20 mL) e a esta solução foi adicionado NaHCO3 sólido (4,0 g, 47 mmols) e a mistura resultante foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O sólido resultante foi dissolvido em água (20 ml) e acidificado com solução de 3M HCI para pH~5. O produto foi extraído com CH2CI2 (3x25 mL), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas para fornecer 2,4-diflúor-5- nitrofenol (2,34 g, 84% de produção). 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6) δ 9,59 (s, 1H), 7,78 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 10,4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 176,0 (M+H+).
[000326] A uma suspensão de 2,4-diflúor-5-nitrofenol (1,01 g, 5,77 mmols) em EtOAc foi adicionado hidróxido de paládio (0,08 g, 0,57 mmol) e a suspensão resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 6 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite®, lavada com EtOAc (2x10 mL) e o filtrado foi concentrado para fornecer 5-amino-2,4- difluorfenol (0,8 g, 96% de produção) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,28 (s, 1H), 6,91 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,35 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,84 (brs, 2H); MS (ESI) m/z: 146,0 (M+H+).
[000327] A uma solução de 5-amino-2,4-difluorfenol (0,3 g, 2,07 mmols) em DMSO (2 mL)foi adicionado t-butóxido de potássio (0,23 g, 2,07 mmols) em temperatura ambiente. Após agitar durante uma hora, 3,5-dicloropiridina (0,37 g, 2,5 mmols) e carbonato de potássio (0,14 g, 1 mmol)foram adicionados e a mistura foi aquecida a 190°C durante uma hora em um reator de microondas. Água (30 ml_)foi adicionado, e o produto foi extraído com EtOAc (2x35 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura, secadas (Na2SO4), concentradas em vácuo e purificadas por cromatografia (EtOAcZhexano)para fornecer 5-(5-cloropiridin-3-ilóxi)-2,4- difluorbenzenamina (0,35 g, 66% de produção) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6) δ 8,33-8,30 (m, 2H), 7,44 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,85 (brs, 2H); MS (ESI) m/z: 257,0 (M+H+).
[000328] A uma solução de 5-(5-cliloropiridin-3-ilóxi)-2,4- difluorbenzenamina (0,35 g, 1,4 mmol) em solução de 1M de HCI (10 mL)foi adicionado Pd/C (0,015 g) e a mistura foi agitada em um aparato Parr sob uma atmosfera de hidrogênio 2,81224 kg/cm2 (2,81 kg/cm2) durante 24 horas. A mistura foi filtrada através de Celita® e a almofada de filtro foi lavada com água (2x5 mL) e o filtrado foi concentrado no liofilizador para fornecer o sal de cloridrato. Este composto foi neutralizado com solução de NaHCO3 aquosa saturada, a amina livre extraída em EtOAc (2 x 35 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas para produzir 2,4-diflúor-5-(piridin-3-ilóxi)benzenamina (0,19 g, 63% de produção) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6) δ 8,33- 8,30 (m, 2H), 7,37- 7,29 (m, 2H), 7,09 (t, J = 10,4 Hz5 1H), 6,70 (t, J- 8,4 Hz, 1H), 4,78 (brs, 2H); MS (ESI) m/z: 223,0 (M+H+).
[000329] Exemplo A6: Uma solução de 4-amino-o-cresol (0,301 g, 2,44 mmols) em dimetilacetamida anidrosa (6 mL)foi desgaseificada em vácuo e tratada com terc-butóxido de potássio (0,33 g, 2,93 mmols) sob argônio. A mistura reacional foi brevemente sonicada para suspender toda matéria sólida no volume líquido. A reação foi também agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Exemplo A22 (0,417 g, 2,44 mmols)foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 100°C durante a noite. A mistura reacional resfriada foi dividida entre acetato de etila (50 mL) e água (20 mL). A camada orgânica foi também lavada com água (3 x 20 mL) e salmoura saturada (2 x 20 mL). As fases aquosas combinadas foram extraídas com acetato de etila (2 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), concentradas em vácuo, e purificadas por cromatografia em sílica gel (EtOAcZhexanos)para fornecer 4-(4-amino-2-metilfenóxi)-N- metilpicolinamida (530 mg, 84% de produção) como uma espuma amarela. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (m, 1 H), 8,45 (dd, J = 4,6, 0,5 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J- 2,6, 0,4 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J = 5,5, 2,6 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,48 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 2,78 (d, J = 5,0 Hz, 3 H), 1,93 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 258,0 (M+H+).
[000330] Exemplo A7: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo A2, 4-amino-3-fluorfenol (14 g, 0,11 mmol) e Exemplo A25 (16 g, 0,10 mmol)foram combinados para fornecer 4-(4-amino-3- fluorfenóxi)picolinamida (8,8 g, 36% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,46 (d, J- 5,7 Hz, 1 H), 8,09 (br s, 1 H), 7,68 (br s, 1 H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J = 5,6, 2,6 Hz, 1 H), 7,01 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 6,84 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 5,22 (s, 2 H); MS (ESI) m/z: 248,1 (M + H+).
[000331] Exemplo A8: Uma solução de Exemplo A23 (2,0 g, 8,4 mmols) em 2-amino-etanol (6,0 mL)foi aquecida a 150°C durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para fornecer 2-(4- (4-amino- 3-fluorofenóxi)-piridin-2-ilamino)-etanol (1,2 g, 54% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,85 (dd, J = 12,0, 2,4 Hz, 1 H), 6,78 (t, J- 8,8 Hz, 1 H), 6,67 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 6,44 (t, J = 5,2 Hz5 1 H), 6,06 (dd, J = 6,0, 2,4 Hz, 1 H), 5,80 (d, J- 2,0 Hz, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 4,68 (br s, 1 H), 3,43 (m, 2 H), 3,25- 3,20 (m, 2 H); MS (ESI) m/z: (M+H+)2Ó4,1.
[000332] Exemplo A9: Uma solução do Exemplo A23 (4,0 g, 16,8 mmols) e N,O-dimetilhidroxilamina HCI (3,3 g, 34 mmols)foram combinados em 1,4-dioxano (50 mL) e a mistura reacional foi aquecida durante a noite a 110°C. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, neutralizada com 3M NaOH e extraída com EtOAc (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo para obter 4-(4-amino-3- fluorfenóxi)-N-metóxi-N-metilpiridin-2-amina (4,4 g, 99% de produção). 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,06 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 6,95 (dd, J = 12,4, 2,8 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J = 8,8, 8,4 Hz, 1 H), 6,75 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 6,43 (d, J- 2,4 Hz, 1 H), 6,37 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,14 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 264,2 (M+H+).
[000333] Uma mistura de 2-flúor-4-(2-(metóxi(metil)amino)piridina-4- ilóxi)anilina (2,0 g, 7,6 mmols) e 10% de Pd/C (200 mg, 0,18 mmol) em MeOH (15 mL)foi agitada sob uma atmosfera de H2 3,5153 kg/cm2 (3,51 kg/cm2) em temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura foi filtrada através de Celita® e o bolo foi lavado com MeOH. O filtrado foi concentrado para fornecer 4-(4-amino-3-fluorfenóxi)-N-metilpiridin- 2-amina (1,2 g, 68% de produção). 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,86 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,82-6,69 (m, 3 H), 6,18 (dd, J = 6,0, 2,1 Hz, 1 H), 5,84 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 5,41 (br s, 1 H), 3,62 (s, 2 H), 2,84 (d, J = 3,0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 234,2 (M+H+).
[000334] Exemplo A10: Uma solução do Exemplo A24 (0,95 g, 7,47 mmols) e terc-butóxido de potássio (0,92 g, 8,2 mmols) em dimetilacetamida (2,0 mL)foi desgaseificada sob vácuo e enchida novamente com N2 (4x) e em seguida agitada durante 30 minutos. 3,5-Dicloropiridina foi adicionado e a solução resultante foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo e purificado por cromatografia em sílica gel para fornecer 5- (5-cloropiridin-3-ilóxi)-2-flúoranilina (0,5 g, 28% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,00 (dd, J = 10,8, 8,8 Hz, 1 H), 6,46 (dd, J- 7,6, 2,8 Hz, 1 H), 6,22 (m, 1 H), 5,38 (s, 2 H); MS (ESI) m/z: 239,2 (M+H+).
[000335] Exemplo A11: Uma mistura do Exemplo A8 (0,263 g, 1,0 mmol), imidazol (0,0749g, 1,1 mmol) e TBSCI (0,181 g, 1,2 mmol) em DMF (10 ml_)foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi saciado com H2O (10 mL) e o pH foi ajustado a ~8 empregando-se NaHCO3. A solução aquosa foi extraída com EtOAc (3x20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), concentradas em vácuo e purificadas por cromatografia para fornecer 4-(4-amino-3- fluorfenóxi)-N-(2-(terc-butildimetilsililóxi)etil)piridin-2-amina (0,252 g, 67% de produção) como um óleo amarelo claro. MS (ESI) m/z: 378,3 (M+H+).
[000336] Exemplo A12: A uma solução do Exemplo A17 (7,5 g, 32,5 mmols) em EtOH (60 mL)foi adicionado 1,0 M de NaOH aquoso (10 mL, 100 mmols). A mistura resultante foi aquecida a 85 °C durante a noite. A maior parte do etanol foi removido em vácuo e o concentrado foi diluído com água (50 mL) e lavado com acetato de etila. A camada aquosa foi acidificada para pH 1-2 pela adição de 3 M de HCI. A solução acídica foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL) e os extratos foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados em vácuo para fornecer ácido 5-(3-amino-4-fluorfenóxi)picolínico (6,2 g, 77% de produção). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 11,4, 8,7 Hz, 1 H), 6,50 (dd, J = 7,5, 3,0 Hz, 1 H), 6,26 (m, 1 H), 5,39 (br, s , 2 H); MS (ESI) m/z: 249,1 (M+H4).
[000337] Ácido 5-(3-amino-4-fluorfenóxi)picolínico (0,14 g, 0,56 mmol)foi dissolvido em THF (3 mL) e agitado a 0°C durante 5 minutos. 1M de solução de Borano (3,4 mL)foi adicionado gota-a-gota a uma mistura reacional a 6°C durante urn periodo de 30 minutos. O banho gelado foi removido e a agitação continuada em temperatura ambiente durante 7 horas. A mistura reacional foi resfriada em um banho gelado e tratada com 3M de HCI (5 mL). A solução foi aquecida durante uma hora a 50°C. A solução foi lavada com EtOAc (2x) e a camada aquosa foi resfriada em um banho gelado e neutralizada com 3M de NaOH. A solução foi extraída com EtOAc (3x), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas em vácuo para obter (5-(3-amino-4-fluorfenóxi)piridin-2- il)metanol (0,13 g, 98% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,8, 11,2 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 2,8, 7,6 Hz, 1H), 6,15 (dt, J = 3,2, 8,8 Hz, 1H), 5,40 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 235,0 (M+H +).
[000338] Exemplo A13: NaH (100 mg, 3,3 mmols)foi vagarosamente adicionado a uma solução do Exemplo A12 (0,50 g, 2,1 mmols) em THF seco (50 mL) a 0 °C. Após 30 minutos, CS2 (0,49 g, 6,4 mmols)foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a 0°C durante uma hora, lodeto de metila (2,4 g, 17 mmols)foi adicionado a 0°C e a mistura reacional foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto cru. O cru, carbonoditioato de O-(5-(3-amino-4-fluorfenóxi)piridin-2- il)metil S-metila (0,69 g, 2,1 mmols)foi dissolvido em tolueno (5 mL) e hidreto de tributilestanho (1 mL) e AIBN (50 mg)foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi filtrado e lavado com CH2CI2. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografía de coluna em sílica gel para obter 2-flúor-5-(6- metilpiridin-3-ilóxi)benzenamina (0,26 g, 56% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 2,8, e 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,8, 11,6 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 3,2, 7,6 Hz, 1H), 6,13 (dt, J = 3,2, 8,8 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 2,44 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 219,0 (M+H+).
[000339] Exemplo A14: Uma solução de 4-amino-3-fluorfenol (0,20 g, 1,6 mmol) em 4 mL de DMA anidroso foi tratada com terc-butóxido de potássio (0,24 g, 1,9 mmols). A solução vermelho escuro resultante foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora em um frasconete tampado. 4-Cloro-2- metoxipiridina (0,26 g, 1,6 mmol)foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida durante a noite a 100°C. Água (50 mL)foi adicionado e a solução foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4), concentradas em vácuo e purificadas por cromatografía de coluna em sílica gel para obter 2-fiuoro-4-(2- metoxipiridin-4-ilóxi)benzenamina (0,20 g, 58% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 2,8, 12,0 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,4, 8,8 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 6,54 (dd, J- 2,4, 6,0 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 3,81 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 235,0 (M+H+).
[000340] Exemplo A15: Um frasconete tampado de foi carregado com 4-amino-3-fluorfenol (0,291 g, 2,29 mmols) e DMF anidroso (2,3 mL). A solução resultante foi desgaseificada em vácuo e enchida novamente com argônio (3x). O frasconete foi tratado com terc- butóxido de sódio (0,27 g, 2,41 mmols) sob argônio e rapidamente tampado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. Após a adição de 4-cloropicolinonitrilo (0,317 g, 2,29 mmols) e K2CO3 (0,174 g, 1,26 mmol), o frasconete foi desgaseificado novamente e aquecido em um banho de óleo a 90°C durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (60 mL) e lavada com salmoura (25 mL). A fase aquosa foi novamente extraída com EtOAc (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secadas (MgSO4), concentradas em vácuo e purificadas por cromatografia para fornecer 4-(4-amino-3- fluorfenóxi)picolinonitrilo (0,162 g, 31% de produção) como um óleo incolor. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,56 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 6,0,2,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1H), 6,88-6,77 (m, 2H), 5,25 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 230,0 (M+H+).
[000341] Exemplo A16: Uma solução de 5-amino-2-cloro-4-fluorfenol (100 mg, 0,619 mmol) em dimetilacetamida desgaseificada (2 mL)foi tratada com t-butóxido de potássio (83 mg, 0,743 mmol) e 5-cloro-2- cianopiridina (86 mg, 0,619 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 80°C durante a noite, em seguida resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (10 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (30 mL). A fase orgânica foi lavada com água (3 x 30 mL) e salmoura (30 mL) secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo para fornecer 5-(5- amino- 2-cloro-4-fluorfenóxi)picolinonitrilo como um óleo escuro que foi empregado sem outra purificação. MS (ESI) m/z; 264,0 (M+H+).
[000342] Exemplo A17: Uma solução de 3-amino-4-flúor-fenol (5,6 g, 44 mmols) em dimetilacetamida (60 mL)foi desgaseificada em vácuo e foi tratada com terc-butóxido de potássio (5,3 g, 47 mmols). A solução resultante foi agitada durante 30 minutos. 5-Bromo-piridina-2- carbonitrilo (6,6 g, 36 mmols)foi adicionado em uma porção e a mistura foi aquecida a 80°C durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para fornecer 5-(3-amino-4-fluorfenóxi)picolinonitrilo (3,5 g, 44% de produção). 1H- RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,06 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,28 (m, 1 H), 5,44 (br s , 2 H); MS (ESI) m/z: 230,0 (M-S-H+).
[000343] Exemplo A18: Em DMA (10 ml_)foi colocado 3-amino-4- fluorfenol (500 mg, 3,93 mmols), t-butóxido de potássio (441 mg, 3,93 mmols) e 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina (632 mg, 3,93 mmols). A mistura foi aquecida a 50°C e agitada durante a noite. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (30 mL), extraída com acetato de etila (2 x 25 mL) e as fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas para produzir um óleo escuro. O óleo foi purificado por cromatografia de coluna para produzir 2-flúor-5-(2-(metiltio)pirimidin-4-ilóxi)benzenamina (841 mg, 85% de produção) como um óleo que foi empregado sem outra purificação. MS (ESI) m/z: 252,0 (M+H+).
[000344] Exemplo A19: Uma solução de ácido piridina-3-borônico (0,68 g, 5,5 mmols) e 2-metil-5- nitro fenol (0,85 g, 5,5 mmols) em DCM (10 mL)foi tratada com piridina (1,00 mL, 12,4 mmols), acetato de cobre (1,5 g, 8,3 mmols) e pulverizada em peneiras moleculares 4A (330 mg). A mistura reacional foi agitada durante 7 dias em temperatura ambiente aberta ao ar. A mistura foi derramada em água (50 mL) e extraída com DCM (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (25 mL), água (25 mL), NH4CI saturado (2 x 25 mL) e salmoura (25 mL), secadas (Na2SO4), concentradas em vácuo e purificadas por meio de cromatografia em sílica gel para fornecer 3-(2-metil-5- nitrofenóxi)piridina (81 mg, 6% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,48 (dd, J = 4,6, 1,0 Hz, 1 H), 8,43 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,46 (d, J- 8,4 Hz, 1 H), 7,39-7,30 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 231,0 (M+H+).
[000345] Uma solução de 3-(2-metil-5-nitrofenóxi)piridina (80 mg, 0,35 mmol) e 10% de Pd/C (50% úmido, 165 mg, 0,08 mmol) em metanol (4 ml_)foi tratada com ácido fórmico (89%, 1 mL, 35 mmols) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após uma hora, a mistura reacional foi filtrada através de Celita®, e a massa filtrada foi lavada com metanol. Os filtrados foram concentrados em vácuo, diluídos com 40 mL de uma solução aquosa de pH 12 e extraídos com acetato de etila (3 x 25 mL). Os extratos foram secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo para fornecer 4-metil-3-(piridin-3- ilóxi)benzenamina (58 mg, 83% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 8,36 (m, 2 H),
[000346] 8,32 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1 H), 7,26-7,18 (m, 3 H), 7,05 (d, J- 8,0 Hz, 1 H), 6,49 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 6,29 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 2,1 1 (s, 3 H); MS (ESI) rn/z: 201,0 (M+H+).
[000347] Exemplo A20: Em DMA (8 mL)foi colocado 3-amino-4- fluorfenol (281 mg, 2,21 mmols), t-butóxido de potássio (248 mg, 2,21 mmols) e 5-bromo-2-(triflúormetil)piridina (500 mg, 2,21 mmols). A mistura foi aquecida a 75°C durante a noite, em seguida resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (75 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 40 mL) e as fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura (40 mL), secadas (Na2SO4), concentradas em vácuo e purificadas por cromatografía de coluna para produzir 2-flúor-5-(6-(triflúormetil)piridin-3-ilóxi)benzenamina (161 mg, 26% de produção) como um óleo que foi empregado sem outra purificação. MS (ESI) m/z: 273,0 (M+H+).
[000348] Exemplo A21: Em DMF (5 mL)foi colocado ácido 5-(3- amino-4-fluorfenóxi)picolínico do Exemplo A12 (500 mg, 2,01 mmols), 2,0 M de solução de metilamina /THF (10 mL, 20,1 mmols) e HOBt (324 mg, 2,12 mmols). A este foi adicionado cloridrato de N1- ((etillimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-l,3-diamina (772 mg, 4,03 mmols) e a solução agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi tratada com um equivalente adicional de cloridrato de N1-((etillimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-l,3-diamina (775 mg) e aquecida a 40°C, em seguida resfriada à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução foi diluída com acetato de etila (30 mL) e lavada com água (30 mL), salmoura (30 mL), secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo para produzir 5-(3-amino-4- fluorfenóxi)-N- metilpicolinamida (530 mg, 101% de produção) como um óleo grosso, que foi empregado sem outra purificação. MS (ESI) m/z: 262,0 (M+H*).
[000349] Exemplo A22: Ao DMF anidroso agitado (25 mL)foi vagarosamente adicionado SOCI2 (125 mL) em uma taxa qual que a temperatura de reação foi mantida a 40-50°C. Ácido Piridina-2- carboxílico (25 g, 0,2 mol)foi adicionado em porções durante 30 minutos e a mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 16 horas tempo durante o qual um sólido amarelo precipitou. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com tolueno (80 mL) e concentrada. Este processo foi repetido três vezes. O resíduo seco resultante foi lavado com tolueno e secados sob pressão reduzida para produzir cloreto de 4-cloro-piridina-2-carbonila (27,6 g, 79% de produção), o qual foi empregado na etapa seguinte sem purificação. A uma solução de cloreto de 4-cloro-piridina-2-carbonila (27,6 g, 0,16 mol) em THF anidroso (100 mL) a 0°C foi adicionado gota-a-gota uma solução de MeNH2 em EtOH. A mistura resultante foi agitada a 3 0C durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido, o qual foi suspendo em EtOAc e filtrado. O filtrado foi lavado com salmoura (2 x 100 mL), secado e concentrado para produzir 4-cloro-N- metilpicolinamida (16,4 g, 60% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (br s, 1H), 8,55 (d, J- 5,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7, 66 (m, 1H), 2,82 (d, J = 4,8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 171,0 (M+H-).
[000350] Exemplo A23: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo A2, 2,4-dicloropiridina (8,0 g, 54 mmols) e 3-flúor-4- aminofenol (8,0 g, 62,9 mmols)foram combinados para fornecer 4-(2- cloro-piridin-4-ilóxi)-2-fluorfenilamina (11 g, 86% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1 H), 6,89-6,73 (m, 4 H), 5,21 (br s, 2 H); MS (ESI) m/z: 239,2 (M+H+).
[000351] Exemplo A24: Cloroformiato de metila (77,3 g, 0,82 mol)foi adicionado gota-a-gota a uma solução a-10°C de 2-cloro-4-fluorfenol (100 g, 0,68 mol) e hidróxido de sódio (32,8 g, 0,82 mol) em água (550 mL). Após a adição completa, o sólido precipitado foi coletado por filtragem e lavado com água para fornecer carbonato de 2-cloro-4- fluorfenil metila (110 g, 79 % de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,62 (dd, J- 8,1, 2,7 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J- 9,0, 5,4 Hz, 1 H), 7,30 (td, J = 8,1, 3,0 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 205,2 (M+H+).
[000352] A uma suspensão de carbonato de 2-cloro-4-fluorfenil metila (110 g, 0,54 mol) em H2SO4 concentrado (50 mL)foi vagarosamente adicionado a mistura compreendida de H2SO4 concentrado (40 mL) e HNO3 fumegante (40,8 mL, 0,89 mol). A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos a 0°C. A mistura reacional foi derramada em água gelada e o sólido precipitado foi coletado por filtragem e lavado com água para fornecer carbonato de 2-cloro-4-fiuoro-5-nitrofenil metila (120 g, 90% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,45 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 250,1 (M+H-).
[000353] Uma mistura de carbonato de 2-cloro-4-flúor-5-nitrofenil metila (120 g 0,48 mol) e hidróxido de sódio (22,7 g, 0,57 mol) em água (300 mL)foi refluxada durante 4 horas. Os sólidos insolúveis foram removidos por filtragem e o filtrado foi acidificado com HCI diluído.
[000354] O sólido precipitado foi coletado por filtragem e lavado com água para fornecer 2-cloro-4-flúor-5-nitrofenol (90 g, 98% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,62 (d, J =7,2 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z: 192,1 (M+H+)
[000355] 2-Cloro-4-flúor-5-nitrofenol (85 g, 0,45 mol) e 10% de Pd/C (25 g, 0,023 mol)foram combinados em EtOH e hidrogenado 3,5153 kg/cm2 (3,51 kg/cm2) durante 12 horas. A mistura reacional foi filtrada, concentrada em vácuo e purificada por cromatografía em sílica gel para fornecer 3-amino-4-fluorfenol (40 g 70% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,87 (s, 1 H), 6,70 (dd, J = 1 1,2, 8,8 Hz, 1 H), 6,14 (dd, J = 7,8, 2,4 Hz, 1 H), 5,84 (m, 1 H), 4,92 (s, 2 H); MS (ESI) m/z: 128,2 (M+H+).
[000356] Exemplo A25: 4-Cloropicolinamida foi preparado empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo A22 substituindo-se NH3 por MeNH2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,18 (br s, 1 H), 8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,79 (br s, 1 H), 7,72 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z: 157,0 (M+H+).
[000357] Exemplo A26: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo A2, 2-flúor-4-aminofenol (2,6 g, 24 mmols) e 2,4- dicloropiridina (2,88 g, 20 mol)foram combinados para fornecer 4-(2- cloropiridin-4-ilóxi)-3-flúor-fenilamina (3,2 g, 67% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (d, J = 5,6Hz, 1 H), 6,99 (m, 1 H), 6,90 (m, 2 H), 6,50 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 6,41 (d, J = 10,4Hz, 1 H), 5,51 (s, 2 H); MS (ESI) m/z: 239,1 (M+H+).
[000358] Uma mistura de 4-(2-cloro-piridin-4-ilóxi)-3-flúor-fenilamina (2,0 g, 8,4 mmols) e benzilmetilamina (20 ml_)foi aquecida a 200°C durante a noite em uma bomba de aço. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografía em sílica gel para fornecer 4-(4-amino-2-fluorfenóxi)-N-benzil-N-metilpiridin-2-amina (1,0 g, 37% de produção). MS (ESI) m/z: 324,2 (M+H+).
[000359] A uma solução de 4-(4-amino-2-fluorfenóxi)-N-benzil-N- metilpiridin-2-amina (1,0 g, 3,1 mmols) em MeOH (10 ml_)foi adicionado 10% de Pd/C (0,25 g, 0,23 mmol). A reação foi agitada sob uma atmosfera de H2 3,5153 kg/cm2 (3,51 kg/cm2) a 75°C durante 12 horas. A mistura reacional foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 4-(4-amino-2-fluorfenóxi)-N-metilpiridin-2-amina (560 mg, 78% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,90 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,40-6,45 (m, 3 H), 6,06 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1 H), 5,73 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 2,68 (d, J = 4,8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: (M+H+): 234,2.
[000360] Exemplo A27: Exemplo A23 (0,597 g, 2,5 mmols), 4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,728 g, 3,75 mmols), Cs2CO3 (3,10 g, 9,5 mmols) e Pd(PPh3)4 (0,289 g, 0,25 mmol)foram combinados em DMF/H2O (20 mL). A mistura reacional foi desgaseificada, coberta com N2 e aquecida a 90°C durante a noite. A reação completa foi diluída com H2O (5 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secados (MgSO4), concentrados em vácuo e purificados por cromatografia para fornecer 4-(2-(1H-pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)-2- fluorbenzenamina (0,56 g, 83%) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) δ 13,01 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,29 (d, J =2,4 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1 H), 6,89 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,84 (m, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,60 (m, 1 H), 5,20 (s, 2 H); MS (ESI) m/z: 271,0 (M+H+).
[000361] Exemplo A28: Uma solução do Exemplo A23 (3 g, 12,6 mmols), l-metil-3-(4,4,5,5- tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (5,2 g, 25,2 mmols), e Na2CO3 (2,7 g, 25,2 mmols) em DME (18 mL) e água (6 mL)foi pulverizada com nitrogênio durante 20 minutos. Pd(PPh3)4 (729 mg, 0,63 mmol)foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 100°C durante 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto cru foi suspenso em água e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em sílica gel para fornecer 2-flúor-4-(2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-4- ilóxi)anilina (2 g, 56% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (d ,J= 5,7 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,12 (s, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,96 (m, 1 H), 6,85-6,72 (m, 2 H), 6,56 (m, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 3,84 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 285,0 (M+H+).
[000362] Exemplo A29: Por analogia ao Exemplo A2, 4-amino-3- fluorfenol (0,12 g, 0,53 mmol), terc-butóxido de potássio (0,080 g, 0,71 mmol) e 4-cloropicolinato de terc-butila (159 mg, 0,53 mmol)foram combinados para fornecer 4-(4-amino-3- fluorfenóxi)picolinato de terc- butila (151 mg, 67% de produção). MS (ESI) m/z: 305,0 (M+H+).
[000363] A uma solução de LÍA1H4 (699 mg, 18,4 mmols) em THF (15 ml_)foi adicionado 4-(4-amino-3-fluorfenóxi)picolinato de terc-butila (1,4 g, 4,6 mmols) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada a 0°C durante duas horas. A mistura reacional foi saciada com 10% de solução NaOH aquosa (4 mL), a suspensão resultante foi filtrada e o filtrado foi extraído com EtOAc (3 x 30 mL)para fornecer (4-(4-amino-3- fluorfenóxi)piridin-2-il)metanol (700 mg, 70% de produção). MS (ESI) m/z: 235,1 (M+H+).
[000364] Uma solução de (4-(4-amino-3-fluorfenóxi)piridin-2- il)metanol (750 mg, 3,2 mmols) e Et3N (821 mg, 8 mmols) em DMF (10 ml) a 0°C foi tratada com cloreto de terc-butildimetilsilila (624 mg, 4,16 mmols). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para fornecer 4-(2- ((terc-butildimetilsililóxi)metil)piridin-4-ilóxi)-2-fiuorobenzenamina (370 mg, 33% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 6,67-6,82 (m, 4 H), 4,76 (s, 2 H), 3,71 (s, 2 H), 0,89 (s, 9 H), 0,07 (s, 6 H); MS (ESI) m/z: 349,2 (M+H +).
[000365] Exemplo A30: Exemplo A23 (1 g, 4,2 mmols) e etil(4- metóxi-benzil)amina (10 ml_)foram combinados e aquecidos a 200°C durante 30 horas. A solução de reação foi derramada em HOAc/água (20%, V/V) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 x 50 mL) e solução de NaHCO3 saturado (2 x 100 mL), secados (NaSO4), concentrados em vácuo e purificados por cromatografía em sílica gel para fornecer [4-(4- amino-3-flúor-fenóxi)-piridin-2-il]-etil-(4-metoxibenzil)amina (1,2 g, 78% de produção). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 57,90 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,07 (d, J =8,4 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,74 (m, 2 H), 6,63 (d, J = 7,2 Hz,l H), 6,02 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,44 (m, 2 H), 1,00 (t, J = 6,8, 3 H); MS (ESI) m/z: 368,2 (M+H+).
[000366] Ácido triflúoracético (10 mL)foi adicionado a uma solução de [4-(4-amino-3-flúor-fenóxi)-piridin-2-il]-etil-(4-metoxibenzil)amina (1,2 g, 3,27 mmols) em CH2CI2 (50 mL) e a solução resultante foi aquecida a 40°C durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com HCI (5 mL, 12 M, 60 mmols) e água (50 mL). A solução foi lavada com EtOAc (4 x 50 mL). A camada aquosa foi tratada com NaHCO3 até o pH = 8 e em seguida extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3 x 50 mL), secados (NaSO4) e concentrados em vácuo para fornecer 4-(4-amino-3-fíuorofenóxi)-N-etilpiridin-2- amina (0,45 g, 67% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 67,79 (d, J = 5,7, 1 H), 6,85 (dd, J = 11,7, 2,4 Hz, 1 H), 6,78 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,67 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 6,39 (m, 1 H), 6,05 (dd, J = 5,7, 2,1 Hz, 1H), 5,72 (d, J =2,1 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,15 (m, 2H), 1,03 (U J =7,2, 3H); MS (ESI) m/z: 248,2 (M+H+).
[000367] Exemplo A31: A uma solução do Exemplo A23 (0,30 g, 1,3 mmol) em NMP (5 ml_)foi adicionado isopropilamina (0,54 mL, 6,3 mmols) e foi aquecida sob microondas a 200 °C durante 6 horas. Água foi adicionado e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), concentrada em vácuo e purificada por cromatografia de coluna em sílica gel (EtOAc/hexano: EtOAc: MeOH/CH2CI2)para obter
[000368] 4-(4-amino-3-fluorfenóxi)-N-isopropilpiridin-2-amina (0,16 g, 49% de produção). MS (ESI) m/z: 262,2 (M+H+).
[000369] Exemplo A32: Uma solução de 3,5-dinitro-benzonitrilo (5 g, 25,9 mol), 5-cloro-piridin-3-ol (3,35 g, 25,9 mol) e K2CO3 (7,2 g, 52 mol) em DMF (150 mL)foi aquecida a 100°C durante a noite. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi derramado em água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 150 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), concentrados em vácuo e purificados por
[000370] cromatografia em sílica gel para fornecer 3-(5-cloro-piridin- 3-ilóxi)-5-nitro-benzonitrilo (3,1 g, 44 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H).
[000371] Pó de ferro (6,3 g, 112 mmols)foi adicionado a uma mistura de 3-(5-cloro-piridin-3-ilóxi)-5-nitro-benzonitrilo (3,1 g, 11,2 mol) em ácido acético (100 mL) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Água (200 mL)foi adicionado e a mistura foi neutralizada para pH 7 com solução de Na2CO3 saturada e foi extraída com EtOAc (3 x 150 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), concentrados em vácuo e purificados em sílica gel para fornecer 3-amino-5-(5-cloropiridin-3- ilóxi)benzonitrilo (1,92 g, 71 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ 8,53 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,80 (t, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,72 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,92 (s, 2 H); MS (ESI) m/z: 246,2 [M + H]+.
[000372] Exemplo A33: 3,5-dinitro-benzonitrilo (3 g, 16 mmols), 6- metilpiridin-3-ol (1,7 g, 16 mmols), e K2CO3 (4,3 g, 31 mmols)foram dissolvidos em DMF e aquecidos a 110°C durante a noite. A mistura reacional foi derramada em água e a mistura foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), concentrados em vácuo e purificados por cromatografia em sílica gel para fornecer 3-(6-metilpiridin-3-ilóxi)-5-nitrobenzonitrilo (3 g, 76% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,50 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,59-7,56 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7,38- 7,36 (d, J- 8,4 Hz, 1 H), 1,98 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 256,3 [M+H]+.
[000373] Uma mistura de 3-(6-metilpiridin-3-ilóxi)-5-nitrobenzonitrilo (3 g, 0,012 mol) e pó de ferro em ácido acético (200 ml_)foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. H2O foi adicionado e a mistura foi ajustada para pH 7 com solução de Na2CO3 saturada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), concentrados em vácuo e purificados por cromatografia em sílica gel para fornecer 3-amino-5-(6- metilpiridin-3ilóxi)benzonitrilo (2 g, 76% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,25 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 5,78 (s, 2 H), 2,49 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 226,2 [M+H]+.
[000374] Exemplo A34: 3,5-Dinitrobenzonitrilo (1,50 g, 7,77 mmols)foi adicionado a uma suspensão de piridin-3-ol (739 mg, 7,77 mmols) e carbonato de potássio (10,7 g, 77,7 mmols) em DMF (15 mL), a mistura foi aquecida a 60°C e agitada durante a noite. Após resfriar à temperatura ambiente a reação foi diluída com acetato de etila (50 mL) e água (100 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com bicarbonato de sódio saturado (50 mL) e salmoura (50 mL), secada (Na2SO4), concentrada em vácuo e purificada por cromatografía (coluna Si-40, acetato de etila/hexanos)para fornecer um sólido amarelo claro identificado como 3-nitro-5-(piridin-3- ilóxi)benzonitrilo (1,31 g , 69% de produção). MS (ESI) m/z: 242,0 (M+H+).
[000375] Uma solução de 3-nitro-5-(piridin-3-ilóxi)berizonitrilo (1,31 g, 9,42 mmols) e cloreto de estanho(ll) desidratado (6,13 g, 27,2 mmols) em etanol (20 mL)foi aquecida a 70°C durante duas horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a reação foi derramada em gelo/água (100 mL). A mistura aquosa foi tornada básica (pH~=8) com hidróxido de sódio, diluída com acetato de etila (50 mL) e filtrada através de papel para remover mais sais. Esta solução foi extraída com acetato de etila (2 x 75 mL) e os orgânicos combinados lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo para fornecer um sólido amarelo claro identificado como 3- amino-5-(piridin-3-ilóxi)benzonitrilo (660 mg, 57% de produção). MS (ESI) m/z: 212,0 (M+H+).
[000376] Exemplo A35: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo A3, 3-amino-4-fluorfenol (491 mg, 3,86 mmols) e 4- cloropirimidin-2-amina (500 mg, 3,86 mmols)foram combinados para fornecer 4-(3-amino-4-fluorfenóxi)pirimidin-2-amina (509 mg, 59% de produção). MS (ESI) m/z: 221,0 (M+H+).
[000377] Exemplo A36: Uma solução de l,3-diflúor-2-metilbenzeno (15 g, 0,12 mol) em H2SO4 (100 mL)foi tratada gota-a-gota com HNO3 (65%, 11,4 g, 0,12 mol) a-10°C. A mistura resultante foi agitada durante cerca de 30 minutos. A mistura foi derramada em água gelada e extraída com EtOAc (3 x 200 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (NaSO4) e concentrados em vácuo para fornecer l,3-diflúor~2-metil-4-nitrobenzeno
[000378] (16 g, 78% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) S 7,80 (m, 1 H), 6,8-7,1 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H).
[000379] 1,3-diflúor-2-metil-4-nitrobenzeno (16 g, 0,092 mol), álcool de benzila (10 g, 0,092 mol) e K2CO3 (25,3 g, 0,18 mol)foram combinados em DMF (250 mL) e aquecidos a 100°C durante a noite. A mistura foi derramada em água e extraída com EtOAc (3 x 200 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), concentrados em vácuo e purificados por cromatografia de coluna em sílica gel para fornecer 1-benzilóxi-3- flúor-2-metil-4- nitrobenzeno (8 g, 33 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,30-7,46 (m, 5 H), 7,08 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 2,13 (s, 3 H).
[000380] l-Benzilóxi-3-flúor-2-metil-4-nitrobenzeno (8 g, 0,031 mol) e 10 % de Pd-C (1 g)foram combinados em metanol (100 mL) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de H2 (1 atm) durante a noite. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer 4-amino-3-flúor-2-metilfenol (4,2 g, 96 % de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (s, 1 H), 6,42 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,28 (s, 2 H), 1,96 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 142,1 [M+H]+.
[000381] Terc-butóxido de potássio (3,5 g, 0,031 mol)foi adicionado a uma solução de 4-amino-3-flúor-2-metilfenol (4,2 g, 0,03 mol) em DMAc e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. A esta mistura foi adicionado uma solução de 2,4-dicloropiridina (4,38 g, 0,03 mol) em DMAc e a mistura foi aquecida a 100°C durante a noite. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 mL) e filtrada através de sílica gel, lavagem estimulada com EtOAc. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em sílica gel para fornecer 4-(2-cloropiridin-4-ilóxi)-2-flúor-3-metilbenzenamina (3,2 g, 42% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 8,21 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,81 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1 H), 6,67 (m, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 1,91 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 253,1 [M+HJ+.
[000382] 4-(2-Cloropiridin-4-ilóxi)-2-flúor-3-metilbenzenamina (1,0 g, 3,3 mmols), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (1 g, 4,8 mmols), Na2CO3 (0,84 g, 6,6 mmols) e Pd(PPh3)4 (0,25 g, 0,2 mmol)foram combinados em DME (75 mL) e água (25 mL). A mistura foi pulverizada com nitrogênio durante 15 minutos e foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura reacional foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, concentrados em vácuo e purificados por cromatografia em sílica gel para fornecer 2-flúor-3-metil-4-(2-(1 -metil- IH-pirazol-4- il)piridin-4-ilóxi)anilina (0,74 g, 75% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 6,63 (m, 2 H), 6,45 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2H), 3,82 (s, 3 H), 1,95 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 299,2 [M+H]-.
[000383] Exemplo A37: Uma solução de 1,2,3-triflúor-4-nitro-benzeno (30 g, 0,17 mol) e álcool de benzila (18,4 g, 0,17 mol) em DMF (300 mL)foi tratada com K2CO3 (35 g, 0,25 mol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 8 horas. Água (300 mL)foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 500 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), concentrados em vácuo e cromatografado em sílica gel para fornecer 1-benzilóxi-2,3-diflúor-4-nitrobenzeno (16 g, 36% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,06 (m, 1 H), 7,49-7,30 (m, 6 H), 5,37 (s, 2 H).
[000384] Uma mistura de 1-benzilóxi-2,3-diflúor-4-nitrobenzeno (14 g, 52,8 mmols) e Pd/C (10%, 1,4 g) em MeOH (200 mL)foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio 2,10918 kg/cm2 (2,10 kg/cm2) durante duas horas. O catalisador foi removido por filtragem e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer 4-amino-2,3diflúor-fenol (7 g, 92% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (s, 1 H), 6,45 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,34 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,67 (s, 2 H).
[000385] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo A2, 4-amino-2,3-difluorfenol (6 g, 41,4 mmols), terc-butóxido de potássio (4,9 g, 43,5 mmols) e 2,4-dicloropiridina (6,1 g, 41,4 mmols)foram combinados para fornecer 4-(2-cloro-piridin-4-ilóxi)-2,3- difluorfenilamina (7 g, 66% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) õ 8,27 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,60 (s, 2 H).
[000386] Exemplo A38: Uma solução do Exemplo A37 (2 g, 7,8 mmols), 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (1,6 g, 7,8 mmols) e Na2CO3 (1,65 mg, 15,6 mmols) em DME (12 mL) e H2O (4 mL)foi pulverizada com nitrogênio durante 20 minutos. Pd(PPh3)4 (450 mg, 0,4 mmol)foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 70°C sob nitrogênio durante 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto cru foi suspenso em água e extraída com EtOAc (3x10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), concentrada em vácuo e purificada por cromatografía de coluna sobre sílica gel para fornecer 2,3-diflúor-4-[2- (1-metil-1 H-pirazol-4-il)-piridin-4-iloxi]fenilamina (1,3 g, 55% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 6,96 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,70- 6,67 (m, 2 H), 5,62 (s, 2 H), 3,92 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 303,2 [M+H]+.
[000387] Exemplo A39: Exemplo A23 (2,0 g, 8,4 mmols) e 4- metoxibenzil amina (50 mL)foram combinados em uma bomba de aço e aquecidos a 166°C durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC preparativa reversa para fornecer N-(4-metoxibenzil)-4-(4-amino-3- fluorfenóxi)piridin-2-amina (1,0 g, 35% de produção).
[000388] Uma solução de N-(4-metoxibenzil)-4-(4-amino-3- fluorfenóxi)piridin-2-amina (500 mg, 1,47 mmol) em CH2Cb (10 ml_)foi tratada com nitrato de amónio cério (IV) (1,64 g, 2,99 mmols) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi lavada com água, concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em sílica gel para produzir 4-(4~amino- 3-fluorfenóxi)piridin-2-amina (250 mg, 77% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,88 (dd, J = 9,0, 2,0
[000389] Hz, 1 H), 6,80 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,68 (m, 1 H), 6,06 (dd, J = 4,5, 1,8 Hz, 1 H), 5,84 (s, 2 H), 5,75 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 5,08 (s, 2 H); MS (ESI) m/z: 220,3 (M+H+).
[000390] Exemplo A40: Uma solução de 4-amino-2-metil-fenol (4,25 g, 34,5 mmols) em dimetilacetamida (50 ml_)foi desgaseificada em vácuo e coberta com argônio. Terc-butóxido de potássio (5,0 g, 44,6 mmols)foi adicionado e a mistura reacional foi desgaseificada uma segunda vez e agitada em temperatura ambiente sob argônio durante 30 minutos. 2,4-Dicloro-piridina (4,6 g, 31,3 mmols)foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100°C durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para fornecer 4-(2-cloropiridin-4-ilóxi)-3-metilbenzenamina (4,5 g, 56% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 6,75-6,80 (m, 3 H), 6,45-6,50 (m, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 1,92 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 235,1 (M+H+).
[000391] Uma solução de 4-(2-cloropiridin-4-ilóxi)-3- metilbenzenamina (595 mg, 2,54 mmols), l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil)- [l,3,2] dioxaborolan-2-il)-4H-pirazol (790 mg, 3,80 mmols) e Cs2CO3 (2,53 g, 7,77 mmols) em 10 mL de DMF (10 mL) e água (3 mL)foi desgaseificada sob vácuo e coberta com nitrogênio. Pd(PPh3)4 (295 mg, 0,26 mmol)foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 90 °C durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com água (2 x 10 mL) e salmoura (2 x 10 mL). A porção aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 15 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), concentrados em vácuo e purificados sobre sílica gel para fornecer 3-metil-4-(2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)benzenamina como uma espuma colorida amarela clara (627 mg, 88% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,27 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,90 (d, J- 0,7 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,46-6,40 (m, 2 H), 5,02 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 1,94 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 281,2 (M+H+).
[000392] Exemplo A41: 4-Cloro-2-metilsulfanil-pirimidina (1,4 g, 8,8 mmols), 4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2,0 g, 10,3 mmols), Na2CO3 (2,8 g, 26,4) e Pd(PPh3)4 (500 mg, 0,43 mmol)foram combinados em um solvente compreendido de tolueno/EtOH/H2O (4/4/1, 20 mL). A mistura foi desgaseificada aplicando-se um vácuo e enchendo novamente o topo livre com argônio. A mistura reacional foi aquecida durante a noite a 100°C. A porção insolúvel foi filtrada e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em sílica gel para fornecer 2-(metiltio)-4-(1H-pirazol-4- il)pirimidina (1,2 g, 71% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,45 (d, J = 6,4 Hz5 1 H), 8,24 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,05 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 2,51 (s, 3 H).
[000393] A uma solução de 2-(metiltio)-4-(1 H-pirazol-4-il)pirimidina (200 mg, 1 mmol) em diclorometano (3 mL) e H2O (1 mL)foi adicionado cloreto de 4-metoxi benzi la (200 mg, 1,28 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura e concentrada em vácuo para fornecer 4-(1-(4- metoxibenzil)-1H-pirazol-4-il)-2- (metiltio)pirimidina cru. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (s, 1 H), 8,50, (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,40 (d, J- 5,4 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 2,51 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 313 (M+H-).
[000394] A uma solução de 4-(1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-4-il)-2- (metiltio)pirimidina (200 mg, 0,64 mmol) em diclorometano foi adicionado m-CPBA (220 mg, 1,28 mmol). A reação foi agitada durante duas horas em temperatura ambiente. Água foi adicionado, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura e concentrados em vácuo. O resíduo foi combinado com 3-amino-4- fluorfenol (165 mg, 1,28 mmol) e K2CO3 (176 mg, 1,28 mmol) em DMF (5 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 90°C durante a noite.
[000395] Após a filtragem e concentração, o resíduo foi purificado por cromatografía de coluna em sílica gel para fornecer 5-(4-(1-(4- metoxibenzil)-1H-pirazol-4-il)pirimidm-2-ilóxi)-
[000396] 2-fluorbenzenamina (210 mg, 84% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) õ 8,50 (s, 1 H), 8,44, (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 5,4 Hz, 1 H)3 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,98 (t, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,91 (d, J- 8,4 Hz, 2 H), 6,52 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz5 1 H), 6,28 (m, 1 H), 5,30 (br s, 2 H), 5,26 (s, 2 H), 3,72 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 392,2 (M+H+).
[000397] A uma solução de 5-(4-(1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-4- il)pirimidin-2-ilóxi)-2-fluorbenzenamina (50 mg, 0,13 mrnol) em diclorometano (3 mL)foi adicionado TFA (0,3 mL) a 0°C e a reação agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. O solvente foi removido em vácuo, o resíduo foi lavado com éter e tratado com solução de amónia saturada. O sólido foi coletado por meio de filtragem e secado sob vácuo para fornecer 5-(4-(1H-pirazol-4- il)pirimidin-2-ilóxi)-2-fluorbenzenamina (15 mg, 43% de produção). 1H RMN (300 MHz, MeOD) δ 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,23 (br s, 2 H), 7,40 (d, J = 5,4, 1 H), 7,02 (dd, J = 10,8, 8,7 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J = 2,7, 7,2 Hz, 1 H), 6,50 (m, 1 H); MS (ESI) m/z: 272,2 (M+H+).
[000398] Exemplo A42: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo A3, 3-amino-4-fluorfenol (0,127 g, 1,0 mrnol) e 5-bromo-2- nitropiridina (0,203 g, 1,0 mmol)foram combinados para fornecer 2- flúor-5-(6-nitropiridin-3-ilóxi)benzenamina (0,098 g, 39% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,53 (dd, J = 7,6, 3,2 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,48 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 250,0 (M+H+).
[000399] Exemplo BI: A uma solução agitada de 6-(4,4,5,5-tetrametil- l,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroisoquinolina-2(IH)-carboxilato de benzila (0,991 g, 2,52 mmol, 1,00 eq) em THF
[000400] (10 ml) e H2O (2,5 ml)foi adicionado NalO4 (1,62 g, 7,56 mmol, 3,00 eq). A suspensão resultante foi agitada a 25°C durante 30 minutos e em seguida tratada com 3M de HCI (1,68 ml, 5,04 mmol, 2,0 eq). A mistura foi agitada durante 2,5 horas. O sobrenadante foi decantado dos sólidos, enxaguando adiante com THF. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2x), secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo para fornecer ácido 2- (benzilóxiCarbonil)-l ,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilborônico cru (0,640 g, 82% de produção) como uma espuma a qual foi empregada como é na próxima reação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,68-7,58 (m, 2H), 7,45-7,29 (m, 6H), 7,17 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,62-4,56 (brm, 2H), 3,65 (brs, 2H), 2,86 (t, 2H, J = 5,60 Hz); MS (ESI) m/z: 312,0 (M+H+).
[000401] A uma suspensão agitada de ácido 2-(benzilóxiCarbonil)- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-ilborônico (0,640 g, 2,06 mmol, 1,00 eq) e 4Â MS (0,64 g) em CH2CI2 (20 ml)foi adicionado piridina (0,168 ml, 2,06 mmol, 1,00 eq) seguido por 3-t-butil-1H- pirazol-5-carboxilato de etila (0,404 g, 2,06 mmol, 1,00 eq) e Cu(OAc)2 (0,374 g, 2,06 mmol, 1,00 eq). A mistura resultante azul-esverdeada foi agitada a 25°C. Após 40 horas, a mistura foi diluída com H2O e decantada das peneiras moleculares. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com H2O (2x). As fases aquosas combinadas foram extraídas com CH2CI2 (1x). As fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), concentradas em vácuo e purificadas por cromatografia flash (EtOAcZhexanos)para fornecer 6-(3-t-butil-5- (etóxiCarbonil)-1H-pirazol-1-il)-3,4-diidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de benzila (0,46 g, 48% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,41-7,28 (m, 5H), 7,24-7,20 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,67 (brm, 2H), 4,17 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,66 (brs, 2H), 2,86 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,29 (s, 9H), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz); MS (ESI) m/z: 462,3 (M+H+).
[000402] A uma solução agitada de 6-(3-t-butil-5-(etóxiCarbonil)-1H- pirazol-1-il)-3,4-diidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de benzila (0,160 g, 0,347 mmol) em 1:1:1 THF/EtOH/H2O (3 ml) a 22 0C foi adicionado LÍOH-H2O (0,0727 g, 1,73 mmol). Após 3 horas, a reação completa foi acidificada (pH 2-3) com 1M de HCI e extraída com EtOAc (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2x), secadas (MgSO4), filtradas e evaporadas para fornecer ácido 1-(2- (benzilóxiCarbonil)-l ,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-3-t-butil-1 H-pirazol- 5-carboxílico (0,16 g, 106% de produção) como um óleo que foi empregado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,41-7,31 (m, 5H), 7,328- 7,20 (m, 3H), 6,91 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,65 (brm, 2H), 3,66 (brs, 2H), 2,86 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,29 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 434,2 (M+H+).
[000403] Exemplo B2: 3-t-butil-1-(2-(triflúormetilsulfonilóxi)quinolin-6- il)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (ver WO 2006/071940A2, 0,380 g, 0,806 mmol), MeNH2-HCI (0,109 g, 1,61 mmol) e Et3N (0,449 ml, 3,22 mmols)foram combinados DMF (8 mL) e agitados em temperatura ambiente durante a noite. Mais porções de MeNH2-HCI (0,109 g, 1,61 mmol) e Et3N (0,449 ml, 3,22 mmols)foram adicionadas e a reação foi agitada durante mais 4 horas em temperatura ambiente e 3 horas a 60°C. A reação completa foi diluída com salmoura e extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), concentrados em vácuo e purificados por cromatografía em sílica gel para fornecer 3-terc-butiI-1 -(2-(metilamino)quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5- carboxilato de etila (240 mg, 85% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (d, J = 92 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,17 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,92 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,32 (s, 9H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 353,2 (M+H+).
[000404] LÍOH-H2O (0,143 g, 3,40 mmol)foi adicionado a uma solução de 3-terc-butil-1-(2-(metilamino)quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5- carboxilato de etila (0,240 g, 0,68 mmol) em uma mistura de água/THF/EtOH (1 :1 :1, 9 mL). A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, diluída com 3 M de HCI e extraída com EtOAc e THF. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados sob vácuo para obter ácido 3-terc-buti 1-1 -(2-(metilamino)quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5- carboxílico (0,22 g, 100% de produção). 1H-RMN (DMSO-d6) δ 7,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,88 (brs, 1H), 6,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,31 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 325,2 (M + H+).
[000405] Exemplo B3: Uma solução de anidrido tríflico (42,8 g, 0,15 mol) em CH2CI2 (100 mL)foi adicionado gota-a-gota a uma solução 0°C de 6-hidroxiquinolina (20,00 g, 0,138 mol) e piridina (23 g, 0,277 mol) em CH2CI2 (500 mL). O banho de resfriamento foi removido e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi lavada com água (3 x 300 mL) e a fase orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada sob vácuo para fornecer triflúormetanossulfonato de quinolin-6-ila cru (40 g, >100% de produção) como um óleo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (d, 1 H, J = 2,8 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J- 9,2 Hz, 1H), 7,80 (m, 1 H), 7,64 (m, 1 H); MS (ESI) m/z: 277,9 (M+H+).
[000406] A uma suspensão de triflúormetanossulfonato de quinolin-6- ila (40 g, 0,14 mol), hidrazona de benzofenona (35,6 g, 0,18 mol), carbonato de césio (74 g, 0,23 mol) e 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (2,5 g, 4,5 mmols) em tolueno desgaseificado (1 L)foi adicionado acetato de paládio (0,013 g, 0,058 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 90°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 16 horas, a mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica gel (EtOAc/éter favorito)para fornecer 1-(difenilmetileno)-2-(quinolin-6-il)hidrazina (32 g, 68,6% de produção). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1 H), 8,58 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 7,59-7,51 (m, 4 H), 7,50 (d, J = 3,6 Hz, 2 H), 7,33- 7,39 (m, 6 H); MS (ESI) m/z: 324 (M+H+).
[000407] Uma solução de 1-(difenilmetileno)-2-(quinolin-6-il)hidrazina (32 g, 99 mmols) e 4,4-dimetil-3-oxo-pentanonitrilo (26 g, 0,15 mol) em etanol (500 ml_)foi tratada com HCI concentrado (80 ml, 12 N, 0,96 mol) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura reacional resfriada foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi lavado com Et20 para remover a difenilcetona. O produto cru foi dissolvido em EtOAc e neutralizado (pH 8) com solução de Na2CO3 saturada. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em sílica gel para fornecer 5-terc-butil-2- quinolin-6-il-2H-pirazol-3-ilamina (23 g, 87% de produção). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (m, 1 H), 8,39 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,11- 8,02 (m, 3 H), 7,54 (m, 1 H), 5,46 (s, 1 H), 5,42 (br s, 2 H), 1,23 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 267,2 (M+H+).
[000408] A uma solução fria (-10°C) de 5-terc-butil-2-quinolin-6-il-2H- pirazol-3-ilamina (8,00 g, 30 mmols) em 100 mL de CH2CI2 foi adicionado piridina (8,0 ml, 99 mmols) e DMAP (100 mg), seguido por uma solução de cloroformiato de tricloroetila (8,9 ml, 42 mmols) em 30 mL de CH2CI2 durante urn periodo de 20 minutos. Após agitar durante uma hora, água (100 ml)foi adicionado, a agitação continuada durante mais 10 minutos e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e o resíduo marrom escuro obtido após a remoção do solvente cristalizado de acetonitrilo para fornecer 3-terc-buti I-1 -(q u i nol i n-6-i I)-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de 2,2,2- tricloroetila como um sólido branco (8,23 g, 62% de produção). 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,15 (br s, 1H) 8,93 (m, 1H), 8,41 (d, J = 8Hz, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 6,4, 4,2 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 1,32 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 442 (M+H +)■
[000409] Exemplo B4: Ácido Quinolin-6-ilborônico (0,34 g, 2,0 mrnol)foi dissolvido em CH2CI2 (30 mL) e piridina (1 mL) com MS (4À ativado) e agitado em temperatura ambiente durante 6 horas. 3-terc- butil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (0,39 g, 2,0 mmols) e acetato de cobre (II) (0,36 g, 2,0 mmols)foram adicionados e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias aberta ao ar. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de Celite®, o filtrado foi concentrado em vácuo e purificado por cromatografia em sílica gel para obter 3-terc-buti 1-1 -(quinolin- 6-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (0,21 g, 33% de produção). MS (ESI) m/z: 324,0 (M+H-).
[000410] Hidróxido de lítio (62 mg, 2,6 mmols)foi adicionado a uma solução de 3-terc-butil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (0,21 g, 0,65 mmol) em dioxano-H2O-EtOH (1:1:1, 6 mL). A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em H2O (2 mL). 3M de HCI foi adicionado e o precipitado foi coletado por filtragem e lavado com água. O sólido foi secado sob vácuo para obter o ácido 3- terc-butil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-carboxílico (0,18 g, 94% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (dd, J = 2,0, 4,0 Hz3 1H), 8,47 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H), 8,09 (rn, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 4,8, 8,8 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 1,33 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 296,0 (M+H+).
[000411] Exemplo B5: cloridrato de etil éster de ácido [3-(5-amino-3- t-butil-pirazol-1 -il)naftalen-1 -iljacético (ver WO 2006/071940, 1,60 g, 4,55 mmols)foi tratado com amónia em metanol (7 M, 13 mL, 91 mmols) e a mistura reacional foi aquecida em um tubo selado durante 6 dias. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi cromatografado para fornecer 2-(3-(5-amino-3-terc-butil-1H-pirazol-1- il)naftalen-1-il)acetamida (610 mg, 41% de produção). MS (ESI) m/z: 323,3 (M+H+). A uma mistura de bicarbonato de sódio saturado (20 mL), acetato de etila (20 mL) e 2-(3-(5-amino-3-terc-butil-1H-pirazol-1- il)naftalen-1-il)acetamida (300 mg, 0,931 mmol)foi adicionado Troc-CI (296 mg, 1,40 mmol). A mistura foi vigorosamente agitada durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (30 mL) e a fase orgânica foi separada, lavada com 5% de ácido cítrico (30 mL) e salmoura (30 mL), secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo para fornecer um sólido que foi triturado com acetato de etila e filtrado para fornecer 1 -(4-(2-amino-2-oxoetil)naftalen-2-il)-3-terc-butil-1 H-pirazol-5- ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetila (241 mg, 52% de produção). MS (ESI) m/z: 499,0 (M+H+).
[000412] Exemplo B6: A uma suspensão agitada de 5-(5-amino-3- terc-butil-1H-pirazol- l-il)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila (ver WO 2006/071940 A2, 0,250 g, 0,70 mmol) e Troc-CI (0,10 ml, 0,74 mmol) em EtOAc (7 ml) em temperatura ambiente foi adicionado NaHC03 saturado (2,9 ml, 2,1 mmols). Após 3 horas, a reação completa foi diluída com hexanos (35 ml) e filtrada. O sólido foi bem enxaguado com hexanos e secado para fornecer 5-(3-terc- butil-5- ((2,2,2-tricloroetóxi)carbonil)-1H-pirazol-1-il)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila (0,36 g, 97% de produção). MS (ESI) m/z: 532,0 (M+H+).
[000413] Exemplo B7: A uma solução agitada de 6-(5-amino-3-t-butil- 1H-pirazol-1-il)-3,4-diidroisoquinolina-2(IH)-carboxilato de t-butila (ver WO 2006/071940A2, 0,075 g, 0,20 mmol) e Troc-CI (0,028 ml, 0,21 mmol) em EtOAc (2 ml)foi adicionado NaHCO3 saturado (0,82 ml, 0,61 mmol). A solução bifásica resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1x), secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo para fornecer 6-(3-t-butil-5-((2,2,2-tricloroetóxi)carbonil)-1H- pirazol-1-il)-3,4-diidroisoquinolina-2(IH)-carboxilato de t-butila cru (0,110 g, 100% de produção). 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,93 (brs, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H), 6,83-6,80 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,52 (brs, 2H), 3,57-3,53 (m, 2H), 2,82-2,79 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,27 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 545,0 (M+H-).
[000414] Exemplo B8: Uma solução de 5-(5-amino-3-terc-butil-1H- pirazol-1-il)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila (ver WO 2006/071940 A2, 0,64 g, 1,80 mmol) em EtOAc (6 ml_)foi tratada com 1M de NaOH aquoso (2,7 mL). À mistura reacional bifásica agitada a 0°C foi adicionado cloroformiato de isopropenila (0,26 mL) gota-a-gota durante 1 minuto. A mistura reacional foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. A reação foi diluída com EtOAc (20 ml). A camada orgânica foi lavada com H2O (2x10 ml), salmoura (10 ml) secada (MgSO4) e concentrada para fornecer 5-(3-terc-butil-5-((prop- 1 -en-2-ilóxi)carbonilamino)-1 H-pirazol-l-iI)-1 H-indazol-1 -carboxilato de terc-butila (0,69 g, 87% de produção) como uma espuma amarela clara.
[000415] 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,77 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9Hz, 1H), 7,97 (d, J- 2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 9, 2 Hz 1H), 6,34 (s, 1H), 4,7 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,67 (s, 9H), 1,30 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 440,2 (M-I-H+).
[000416] Exemplo B9: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo B3, 6-(2-(difenilmetileno)hidrazinil)quinolina (4,0 g, 12,3 mmols) e 4-metil-3-oxo-pentanonitrilo (1,5 g, 13,5 mmols)foram combinados para fornecer para 3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1 H-pirazol- 5-amina. (1,1 g, 36% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ 8,93 (dd, J =
[000417] 4,4, 1,6 Hz, 1 H), 8,21-8,18 (m, 2 H), 8,05-8,02 (m, 2 H), 7,44 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1 H), 5,56 (s, 1 H), 3,85 (br s, 2 H), 2,97 (m, 1 H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 253,2 (M+H+).
[000418] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo B3 3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-amina (0,378 g, 1,5 mmol)foi convertido em 3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetila (0,391 g, 61% de produção). MS (ESI) m/z: 427,0 (MH-H+).
[000419] Exemplo B10: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo B3, 6-(2-(difenilmetileno)hidrazinil)quinolina (4,0 g, 12,3 mmols) e 3-oxo-pentanonitrilo (1,3 g, 1,1 eq)foram combinados para produzir 5-etil-2-quinolin-6-il-2H-pirazol-3-ilamina (2,5 g, 85% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,87 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 H), 8,39 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,06-8,03 (m, 2 H), 7,54 (dd, J- 8,4, 1,2 Hz, 1 H), 5,46 (br s, 2 H), 5,40 (s, 1 H), 2,49 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); MS
[000420] (ESI) m/z: 239,2 (M+H+).
[000421] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo B3, 5-etil-2-quinolin-6-il-2H- pirazol-3-ilamina (0,378 g, 1,5 mmol)foi convertido em 2,2,2-tricloroetil 3-etil-1 -(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5- ilcarbamato (0,287 g, 41% de produção) como uma espuma branca. MS
[000422] (ESI) m/z: 413,0 (MH-H+).
[000423] Exemplo B11: Empregando-se um procedimento análogo a um procedimento análogo ao Exemplo B3, 6-(2- (difenilmetileno)hidrazinil)quinolina (5,0 g, 15,5 mmols) e 4,4,4-triflúor- 3- oxo-butironitrilo (2,3 g, 16,8 mmols)foram combinados para produzir 2-quinolin-6-il-5- triflúormetil-2H-pirazol-3-ilamina (2,3 g, 53% de produção). 1H RMN (300 MHz5 DMSO- d6) δ 8,95 (dd, J = 1,5, 4,2 Hz, 1 H), 8,47 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 2,4 Hz, 1 H),
[000424] 8,14 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 7,2, 4,2 Hz, 1 H), 5,96 (br s, 2 H), 5,85 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 279,2 (M+H+).
[000425] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo B3, 2-quinolin-6-il-5-triflúormetil-2H-pirazol-3-ilamina (0,47 g, 1,7 mmol)foi convertido em 1-(quinolin-6-il)-3-(triflúormetil)-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetila (0,333 g, 43% de produção). MS (ESI) m/z: 453,0 (M+H+).
[000426] Exemplo B12: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo B3, 6-(2-(difenilmetileno)hidrazinil)quinolina (5,0 g, 15,5 mmols) e 3-ciclopentil-3- oxopropanonitrilo (3,0 g, 1,1 eq)foram combinados para produzir 3-ciclopentil-1 -(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5- amina (2,3 g, 53% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,87 (m, 1 H), 8,38 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,04-8,02 (m, 2 H), 7,55 (dd, J = 4,2, 8,1 Hz, 1 H), 5,41 (br s, 2 H), 5,38 (s, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 1,85-1,96 (m, 2 H), 1,53-1,70 (m, 6 H); MS (ESI) m/z: 279,3 (M+H+).
[000427] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo B3, 3-ciclopentil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-amina (0,418 g, 1,5 mmol)foi convertido em 3-ciclopentil-1-quinolin-6-il-1H-pirazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetila (0,394 g, 58% de produção). MS (ESI) m/z: 453,0 (M+H+).
[000428] Exemplo B13: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo B3, 6-(2-(difenilmetileno)hidrazinil)quinolina (4,0 g, 12,3 mmols) e 3-ciclobutil-3-oxo- propionitrilo (1,7 g, 1,1 eq)foram combinados para fornecer 5-ciclobutil-2-quinolin-6-il-2H-pirazol-3- ilamina (1,3 g, 40% de produção). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,92 (dd, J = 4,5, 1,2 Hz, 1 H), 8,16-8,20 (m, 2 H), 8,00-8,04 (m, 2 H), 7,43 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1 H), 5,64 (s, 1 H), 3,83 (br s, 2 H), 3,53 (m, 1 H), 2,40-2,20 (m, 4 H), 2,08-1,92 (m, 2 H); MS (ESI) m/z: 265,1 (M+H+).
[000429] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo B3, 5-ciclobutil-2-quinolin-6-il-2H-pirazol-3-ilamina (0,396 g, 1,5 mmol)foi convertido em 3-ciclobutil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetila (0,412 g, 63% de produção). MS (ESI) m/z: 439,0 (M+H+).
[000430] Exemplo B14: Uma mistura desgaseificada de 5-cloro-2- iodobenzoato de etila (0,621 g, 2,00 mmols), Pd(PPh3)4 (0,116 mg, 0,1 mmol), ácido quinolin-6-ilborônico (0,381 g, 2,2 mmols), K2CO3 (0,553 g, 4,0 mmols), dimetoxietano (20 mL), e água (5 mL)foi aquecida sob refluxo durante a noite. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com NH4CI saturado (15 mL) e extraído com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), concentradas em vácuo e purificadas por cromatografía para fornecer 5-cloro-2-(quinolin-6- il)benzoato de etila (0,244 g, 39% de produção) como um óleo incolor. MS (ESI) m/z: 312,0 (M+H+).
[000431] A uma solução agitada de 5-cloro-2-(quinolin-6-il)benzoato de etila (0,244 g, 0,78 mmol) em 1:1:1 THF/EtOH/H2O (21 ml) em temperatura ambiente foi adicionado LÍOH-H2O (0,164 g, 3,91 mmols). A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com H2O (10 mL). A solução aquosa foi acidificada para pH~4 com 3M de HCI e extraída com EtOAc (3x30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas (MgSO4) e concentradas para fornecer ácido 5-cloro-2- (quinolin-6-il)benzóico (0,201 g, 91% de produção) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 284,0 (M+H+).
[000432] A uma solução agitada de ácido 5-cloro-2-(quinolin-6- il)benzóico (0,201 g, 0,708 mmol) e TEA (0,148 ml, 1,06 mmol) em 1,4- dioxano (10 ml) em temperatura ambiente, foi adicionado DPPA (0,191 ml, 0,244 mmol). Após agitar durante 30 minutos em temperatura ambiente, 2,2,2-tricloroetanol (0,680 ml, 7,08 mmols)foi adicionado e a reação foi agitada com aquecimento a 100°C durante duas horas. A reação completa foi diluída com salmoura (10 ml) e extraída com EtOAc (3x25 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com 5% de ácido cítrico (10 ml), NaHCO3 saturado (10 ml) e salmoura (10 ml), secados (MgSO4), concentrados em vácuo e purificados por cromatografia para fornecer 5-cloro-2-(quinolin-6-il)fenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetila (0,25 g, 82% de produção) como um sólido branco. MS (ESI) m/z; 431,0 (M+H+).
[000433] Exemplo B15: 4-cloro-2-(quinolin-6-il)fenilcarbamato de 2,2,2-Tricloroetila foi preparado de 4-cloro-2-iodobenzoato de etila empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo B14. MS (ESI) m/z: 431,0 (M+H+).
[000434] Exemplo B16: Uma mistura de 5-nitro-1H-indazol (50 g, 0,31 mol) e 10 % de Pd/C (5,0 g) em MeOH (400 mL)foi aquecida sob uma atmosfera de H2 2,10918 kg/cm2 (2,10 kg/cm2) durante a noite. Após a mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado para fornecer 1H- indazol-5-ilamina como um sólido amarelo (40 g, 97% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,50 (br s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,22 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 4,72 (br s, 1 H); MS (ESI) m/z: 134,2 (M+H+).
[000435] A uma solução de 1H-indazol-5-ilamina (8,0 g, 60,1 mmols) em H concentrado (20 mL, 240 mmols)foi adicionado uma solução aquosa (50 mL) de NaNO2 (4,2 g, 60,1 mmols) a 0°C e a mistura resultante foi agitada durante uma hora. Uma solução de SnCI22H2O (27 g, 120 mmols) em HCI concentrado (30 mL)foi em seguida adicionada a 0°C. A reação foi agitada durante mais duas horas em temperatura ambiente. Uma solução de 4-metil-3-oxo-pentanonitrilo (8,0 g, 1,1 eq) em etanol (50 mL)foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e foi purificada por cromatografía em sílica gel para fornecer 2-(1H-indazol-5-il)-5-isopropil-2H-pirazol-3- ilamina (8,5 g, 59% de produção, duas etapas). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8,09 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 5,31 (s, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 2,74 (m, 1 H), 1,15 (d, J = 5,1 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 242,3 (M+H+).
[000436] Uma solução agitada de 2-(1H-indazol-5-il)-5-isopropil-2H- pirazol-3-ilamina (8,0 g, 33 mmols) em dioxano (80 mL)/10 % de NaOH (30 mL)foi tratada com (Boc)2O (8,6 g, 39,4 mmols). A mistura resultante foi agitada durante 3 horas e foi em seguida extraída com DCM (3 x 100 mL). A camada orgânica foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografía em sílica gel para fornecer terc-butil éster de ácido 5-(5-amino-3-isopropil-pirazol-1-il)-indazol-1- carboxílico (6,8 g, 47%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,00 (br s, 1 H), 7,82 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 5,36 (s, 1 H), 5,29 (br s, 2 H), 2,76 (m, 1 H), 1,64 (s, 9 H), 1,16 (d, J = 7,2 Hz, 6 H), MS (ESI) m/z: 442,2 (M+H*).
[000437] Uma solução de 5-(5-amino-3-isopropil-1H-pirazol-1-il)-1H- indazol-1-carboxilato de terc-butila (1,50 g) em EtOAc (15 ml_)foi tratada com 1M de NaOH aquoso (6,8 mL). À mistura reacional bifásica agitada a 0°C foi adicionado cloroformiato de isopropenila (0,64 mL) gota-a-gota durante 1 minuto. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (100 mL), lavada com H2O (2x30 mL), salmoura (30 mL), secada (MgSO4) e concentrada para fornecer 5-(3-isopropil- 5-((prop-1 -en-2-ilóxi)carbonilamino)-1 H-pirazol-1 -il)-1 H-indazol-1 - carboxilato de terc-butila (1,90 g, 99% de produção) como uma espuma branca. MS (ESI) m/z: 425,8 (M+H+).
[000438] Exemplo B17: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo B16, 1 H-indazol-5-ilamina (5,0 g, 37,5 mmols) e 3-oxo- pentanonitrilo (4,0 g, 1,1 eq)foram combinados e purificados por cromatografia em sílica gel para fornecer 5-etil-2-(1H-indazol-5-il)-2H- pirazol-3-ilamina (5,2 g, 61% de produção, duas etapas). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 5,30 (s, 1 H), 5,13 (br s, 2 H), 2,47 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 1,14 (t, J = 6,9 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 228,3 (M+H+).
[000439] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo B16, 5-etil-2-(1H-indazol-5-il)-2H- pirazol-3-ilamina (5,0 g, 22 mmols)foi convertido em terc-butil éster de ácido 5-(5-amino-3-etil-pirazol-1-il)- indazol-1-carboxilico (3,0 g, 42% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,42 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 5,35 (s, 1 H), 5,29 (br s, 2 H), 2,44.
[000440] 5-(5-amino-3-etil-1 H-pirazol-1 -il)-1 H-indazol-1 -carboxilato de terc-Butila (0,50 g)foi convertido em 5-(3-etil-5-((prop-1-en-2- ilóxi)carbonilamino)-1 H-pirazol-1-il)-1 H-indazol-1-carboxilato de terc- butila (0,55 g, 88% de produção) empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 16. MS (ESI) m/z: 412,3 (M+H+).
[000441] Exemplo B18: Uma solução de N-benzidrilideno-N'-quinolin- 6-il-hidrazina (32 g, 0,099 mol) em EtOH (500 ml_)foi tratada com HCI concentrado (80 ml, 0,96 mmol). Após agitar durante 10 minutos, etil éster de ácido 5,5-dimetil-2,4-dioxo-hexanóico (26 g, 0,15 mol)foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 80°C durante a noite. A reação foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo que foi lavado com Et20 para fornecer cloridrato de 5-terc-butil-1-(quinolin-6-il)-1- pirazol-3-carboxilato de etila (40 g, 0,11 mol, 112% de produção). MS (ESI) m/z: 324,1 (M+H+).
[000442] Uma suspensão de cloridrato de 5-terc-butil-1-(quinolin-6- il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (32 g, 0,089 mol) em THF (300 ml_)foi tratada com LiOH (2 N, 100 mL, 0,20 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 40°C durante 3 horas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e a camada aquosa remanescente foi lavada com EtOAc. A fase aquosa foi acidificada para pH 3 e o precipitado resultante foi coletado por filtragem, lavado com éter frio e secado em vácuo para fornecer ácido 5-terc-butil-1-(quinolin-6-il)-1H- pirazol-3-carboxílico (21 g, 71% de produção). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ 9,03 (m, 1 H), 8,50 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 1,17 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 296,3 (M+H+).
[000443] Exemplo B19: Uma solução de nitrito de sódio (502 mg, 7,27 mmol) em H2O (8 ml)foi adicionada gota-a-gota a uma mistura bem agitada a 0°C de 2-metilquinolin-6-amina (1,00 g, 6,32 mmols) em HCI concentrado (10 ml). A mistura resultante foi agitada a 0°C durante uma hora. Diidrato de cloreto de Estanho (II) (6,13 g, 27,2 mmols) em HCI concentrado (8 ml)foi adicionado e a agitação foi continuada a 0°C durante uma hora e em seguida em temperatura ambiente durante duas horas. Etanol (60 ml) e 4,4-dimetil-3- oxopentanonitrilo (1,03 g, 8,22 mmols)foram adicionados e a mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura reacional completa foi concentrada em vácuo e diluída com acetato de etila (100 mL). A mistura foi resfriada em banho de gelo/água e tornada básica (pH~8) com hidróxido de sódio sólido. A solução foi filtrada através de Celita, e a massa filtrada foi lavada com água (50 mL) e acetato de etila (100 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada para produzir uma espuma. A espuma foi agitada em éter (50 mL) e deixada descansar durante várias horas. O sólido resultante foi coletado por filtragem e secado em vácuo para produzir 3-terc-buti 1-1-(2- metilquinolin-6-il)-1H-pirazol-5-amina (428 mg, 24% de produção). MS (ESI) m/z: 281,2 (M+H+).
[000444] Uma solução de 3-terc-butil-1-(2-metilquinolin-6-il)-1H- pirazol-5-amina (420 mg, 1,50 mmol) em CH2CI2 (15 mL)foi tratada com piridina (592 mg, 7,49 mmols) e TROC-CI (333 mg, 1,57 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida lavada com 5% de ácido cítrico (2 x 20 mL), NaHCO3 aquoso saturado (20 mL) e salmoura (20 mL). A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer uma mistura de 3-terc-buti 1-1 - (2-meti lquinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetila (73% de produção) contaminada com 16% de aduto de bis-Troc. A mistura foi empregada sem outra purificação. MS (ESI) m/z: 456,5 (M+H+).
[000445] Exemplo B20: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo B4, ácido imidazo[1,2-a]piridin-6-ilborônico (0,200 g, 1,23 mmol) e 3-terc-butil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (0,267 g, 1,36 mmol)foram combinados para fornecer 3-terc-butil-1-(H-imidazo[1,2- a]piridin-6-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (0,0355 g, 9% de produção) como um óleo incolor. MS (ESI) m/z: 313,2 (M+H+).
[000446] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo B4, 3-terc-butiI-1 -(H- imidazo[1,2-a]piridin-6-iI)-1 H-pirazol-5-carboxilato de etila (0,071 g, 0,23 mmol)foi convertido em ácido 3-terc-butil-1-(H- imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-pirazol-5-carboxilico (0,0643 g, 99% de produção) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 285,0 (M+H+).
[000447] Exemplo B21: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo B4, ácido imidazo[1,2-a]piridin-6-ilborônico (0,500 g, 3,09 mmols) e 3-isopropil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (0,619 g, 3,40 mmols)foram combinados para fornecer 3-isopropil-1-(H-imidazo[1,2- a]piridin-6-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (0,098 g, 11% de produção) como um óleo incolor. MS (ESI) m/z: 299,3 (M+H+).
[000448] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo B4, 3-isopropil-1-(H- imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1 H-pirazol-5-carboxilato de etila (0,098 g, 0,33 mmol)foi convertido em ácido 3-isopropil-1-(H- imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-pirazol-5-carboxílico (0,087 g, 98% de produção) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 271,0 (M+H+).
[000449] Exemplo B22: A uma suspensão agitada de 6- aminobenzotiazol (0,500 g, 3,33 mmols) em HCI concentrado (5 ml) a 0-5°C foi adicionado uma solução de NaNO2 (0,276 g, 3,99 mmols) em H2O (5 ml). A mistura foi agitada a 0-5°C durante 75 minutos até uma solução amarela clara ser obtida. A esta foi em seguida adicionado uma solução de SnCI2-2H2O (2,76 g, 13,3 mmols) em HCI concentrado (5 ml). Após completar a adição, a suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. 4-Metil-3- oxopentanonitrilo (0,444 g, 3,99 mmols) e EtOH (50 ml)foram adicionados e a reação foi agitada com aquecimento a 75°C. Após 18 horas, a reação completa foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada a um resíduo aquoso. Este foi gelado cuidadosamente em gelo e tornado fortemente básico (pH 12-13)pela adição de 6M de NaOH. Ao mesmo tempo que ainda fria a mistura foi extraída com EtOAc (2x). Os orgânicos combinados foram lavados com H2O (2x), salmoura (1x), secados (MgSO4), filtrados e evaporados para fornecer 1-(benzo[d]tiazol-6-il)-3-isopropil-1H-pirazol-5-amina cru (0,8 g, 93% de produção) como um óleo o qual foi empregado como na próxima reação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,36 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 2,4 e 8,8 Hz, 1H), 5,36 (s, 1H), 5,33 (brs, 2H), 2,76 (septeto, J = 6,8 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 259,0 (M+H+).
[000450] A uma solução agitada de 1-(benzo[d]tiazol-6-il)-3-isopropil- 1H-pirazol-5-amina (0,80 g, 3,1 mmols) e piridina (0,51 ml, 6,2 mmols) em CH2CI2 (30 ml) em temperatura ambiente foi adicionado Troc-CI (0,51 ml, 3,7 mmols). Após duas horas, a reação completa foi lavada com 10% de CuSO4 (2x), H2O (1x), salmoura (1x), secada (MgSO4), evaporada e purificada por cromatografia de coluna flash (EtOAcZhexanos)para fornecer 1-(benzo[d]tiazol-6-il)-3-isopropil-1 H- pirazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetila (0,31 g, 23% de produção) como um óleo. MS (ESI) m/z: 433,0 (M+H*), 435,0 (M+2+H+).
[000451] Exemplo B23: 1-Metil-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol (preparado como descrito em WO 2005/092899; 1,14 g, 6,43 mmols) em EtOH (50 ml)foi agitada sob H2 (1 atm) em temperatura ambiente na presença de 10% de Pd/C (50% em peso de H2O, 1,37 g, 0,643 mmol). Após 18 horas, a reação completa foi filtrada sobre Celita, enxaguando adiante com EtOH. Os filtrados combinados foram concentrados para fornecer 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-amina cru (1,02 g, 108% de produção) como um óleo alaranjado escuro o qual foi empregado como na próxima reação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 2,0 e 8,4 Hz5 1H), 4,73 (brs, 2H), 3,69 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 148,0 (M+H+).
[000452] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo B22, 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-amina (0,50 g, 3,4 mmols), NaNO2 (0,28 g, 4,1 mmols), SnCI2-2H2O (2,8 g, 14 mmols) e 4-metil-3- oxopentanonitrilo (0,45 g, 4,1 mmols)foram combinados para fornecer 3-isopropiI-1 -(1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-1 H-pirazol-5-amina cru (0,63 g, 73% de produção) como uma espuma o qual foi empregado como na próxima reação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,22 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 0,40 e 1,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 0,40 e 8,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,0 e 8,4 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,08 (brs, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,75 (septeto, J = 6,8 Hz, 1H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 250,0 (M+H+). Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo B22, 3-isopropil-1-(1-metil- 1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1H- pirazol-5-amina (0,63 g, 2,5 mmols)foi convertido em 3-isopropil-1-(1- metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-1 H-pirazol-5-ilcarbamato de 2,2,2- tricloroetila (0,5 g, 47% de produção) e isolado como um óleo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ 9,86 (brs, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,67 (brs, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J- 2,0 e 8,4 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,90 (septeto, J = 6,8 Hz, 1H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 430,0 (M+H+), 432,0 (M+2+H+).
[000453] Exemplo B24: A uma solução agitada de ácido 1-(2- (benzilóxiCarbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-3-terc-butil-1H- pirazol-5-carboxílico do Exemplo B1 (0,320 g, 0,738 mmol, 1,0 eq) e TEA ( 0,118 ml, 0,849 mmol, 1,15 eq) em 1,4-dioxano (7,5 ml) a 20°C foi adicionado DPPA (0,183 ml, 0,849 mmol, 1,15 eq). Após 30 minutos, 2,2,2-tricloroetanol (1,0 ml, 10,4 mmol, 14 eq)foi adicionado e a reação foi agitada com aquecimento a 100°C. Após 4 horas, a reação completa foi diluída com salmoura e extraída com EtOAc (2x). Os orgânicos combinados foram lavados com 5% ácido cítrico (1x), NaHCO3 saturado (1x) e salmoura (1x), secados (MgSO4), concentrados em vácuo e purificados por cromatografía em sílica gel para fornecer 6-(3-terc-butil-5-((2,2,2-tricloroetóxi)carbonil)amino-1 H- pirazol-1-il)-3,4-diidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de benzila (0,260 g, 61% de produção) como um óleo. MS (ESI) m/z: 579,0 (M+H+), 581,0 (M+2+H+).
[000454] Exemplo B25: Empregando-se o procedimento do Exemplo B26, 3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1H- pirazol-5-amina do Exemplo B9 (1,00 g, 4,0 mmols), bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0 M em THF, 7,9 mL, 7,9 mmols) e cloroformiato de isopropenila (0,48 mL, 4,4 mmols)foram combinados para fornecer 3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1H- pirazol-5-ilcarbamato de prop-1-en-2-ila (0,85 g, 65% de produção). MS (ESI) m/z: 337,2 (M+H+).
[000455] Exemplo B26: Uma solução de 5-terc-butil-2-quinolin-6-il- 2H-pirazol-3-ilamina do Exemplo B3 (1,00 g, 3,8 mmols) em THF (20 mL)foi resfriada a-78°C e tratada com bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0 M em THF, 7,5 mL, 7,5 mmols). A mistura resultante foi agitada a-78°C durante 30 minutos. Cloroformiato de isopropenila (0,45 mL, 0,41 mmol)foi adicionado e a agitação foi continuada a-78°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi saciada a-78°C com HCI aquoso (2 N, 4 mL, 8 mmols), foi aquecida à temperatura ambiente e dividida entre água (200 mL) e EtOAc (200 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (MgSO4), concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em sílica gel para fornecer 3-terc-butil-1 - (quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-ilcarbamato de prop-1-en-2-ila (0,5 g, 38% de produção). MS (ESI) m/z: 351,2 (M+H+).
[000456] Exemplo B27: Ácido 4-flúor-3-nitrofenilborônico (0,9 g, 4,9 mmols)foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL) e piridina (1 mL) com MS (4A ativado) e secado durante 6 horas. Uma mistura de ácido 4-flúor-3- nitrofenilborônico, 3-isopropil-1H-pirazol-5-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 4,9 mmols), acetato de cobre (II) (0,88 g, 4,9 mmols) e peneiras moleculares (4A ativado, pó)foi agitada em temperatura ambiente durante 7 dias aberta ao ar. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de Celita. O filtrado foi concentrado em vácuo e purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (EtOAcZhexano)para obter 1-(4-flúor-3-nitrofenil)-3-isopropil-1 H-pirazol- 5-carboxilato de terc-butila (0,74 g, 44% de produção). MS (ESI) m/z: 350,3 (M+H+).
[000457] A uma solução de 1-(4-flúor-3-nitrofenil)-3-isopropil-1H- pirazol-5-carboxilato de terc-butila (0,74 g, 2,1 mmols) em THF/água (12 ml_)foi adicionado LiOH (300 mg, 13 mmols) e H2O2 (30% em peso, 0,96 mL). A mistura reacional foi aquecida durante a noite a 60°C. Solução de Na2S2O3 foi adicionado até o teste de peróxido (papel de amido-iodeto) ser negativo. Ácido acético foi adicionado até o pH ser 4-5. A solução foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), concentrada em vácuo e purificada por cromatografia de coluna em sílica gel (EtOAcZhexanos)para obter 1-(4-hidróxi-3-nitrofenil)-3-isopropil-1 H- pirazol-5-carboxilato de terc-butila (0,27 g, 37% de produção). MS (ESI) m/z: 348,3 (M+H+).
[000458] A uma solução de 1-(4-hidróxi-3-nitrofenil)-3-isopropil-1H- pirazol-5-carboxilato de terc-butila (0,27 g, 0,78 mmol) em acetato de etila/metanol (1:1, 10 mL)foi adicionado paládio sobre carbono (30 mg) e a mistura foi hidrogenada 3,5153 kg/cm2 (3,51 kg/cm2) durante a noite sob Parr. A solução foi filtrada e lavada com metanol. O filtrado combinado foi concentrado para fornecer 1-(3-amino-4-hidroxifenil)-3- isopropil-1H-pirazol-5-carboxilato de terc-butila. O 1-(3-amino-4- hidroxifenil)-3-isopropil-1H-pirazol-5-carboxilato de terc-butila cri foi tratado com 25% de TFA em CH2CI2 (2 mL) e agitado durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado para obter o ácido 1-(benzo[d]oxazol-5-il)-3-terc-butil-1 H-pirazol-5-carboxílico. A uma solução de ácido 1-(benzo[d]oxazol-5-il)-3-terc-butil-1H-pirazol-5- carboxílico em xilenos (3 mL)foi adicionado ortoformiato de trietila (0,16 mL, 0,96 mmol) e uma quantidade catalítica de PPTS. A mistura reacional foi aquecida a 140°C durante 4 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi tratado com cloreto de metileno com agitação durante uma hora. O sólido resultante foi filtrado e lavado com cloreto de metileno para obter o ácido 1-(benzo[d]oxazol-5-il)-3- isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico (0,1 g, 45% de produção: durante três etapas). MS (ESI) m/z: 272,0 (M+H+).
[000459] Exemplo B28: Em tolueno (8 ml_)foi colocado 1- (difenilmetileno)hidrazina (1,00 g, 5,10 mmols), acetato de paládio (10,4 mg, 0,0464 mmol) e 2-(difenilfosfino)-1-(2-(difenilfosfino)naftalen- l-il)naftaleno (44 mg, 0,0696 mmol) e a reação foi agitada a 100°C sob Ar durante 5 minutos e em seguida resfriada à temperatura ambiente. A esta solução púrpura escura foi adicionado 6-bromoquinoxalina (970 mg, 4,64 mmols), t-butóxido de sódio (624 mg, 6,50 mmols) e tolueno (2 mL). A reação foi colocada sob Ar e aquecida a 100°C durante 5 horas, resfriada à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi diluída com éter (50 mL) e água (30 mL) e filtrada através de almofada de Celita. A almofada foi lavada com éter (20 mL) e água (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas (Na2SO4), concentradas em vácuo e purificadas por cromatografía (acetato de etila/hexanos)para fornecer 1-(difenilmetileno)-2-(quinoxalin-6-il)hidrazina (305 mg, 20% de produção) como uma espuma amarela clara. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,35-7,41 (m, 5 H), 7,51-7,53 (m, 2 H), 7,58-7,65 (m, 3 H), 7,75 (s, 1 H), 7,89 (s, 2 H), 8,61 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 9,60 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 325,0 (M+H+).
[000460] Em etanol (10 mL)foi colocado 1-(difenilmetileno)-2- (quinoxalin-6-il)hidrazina (300 mg, 0,925 mmol), pivaloilacetonitrilo (156 mg, 1,25 mmol) e hidrato de ácido p-toluenossulfônico (704 mg, 3,70 mmols). A reação foi levada ao refluxo e agitada durante a noite. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (50 mL) e bicarbonato de sódio saturado (50 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com 1N de NaOH (30 mL) e salmoura (30 mL), secada (Na2SO4), concentrada em vácuo e purificada por cromatografia (coluna Si-25, acetato de etila Zhexanos)para fornecer uma espuma bronzeada, identificada como 3-terc-butil-1-(quinoxalin-6- il)-1H-pirazol-5-amina (57 mg, 23% de produção). MS (ESI) m/z: 268,2 (M+H+).
[000461] Exemplo B29: A uma solução de fenetilamina (60,5 g, 0,5 mol) e Na2CO3
[000462] (63,6 g, 0,6 mol) em EtOAc/H O (800 mL, 4:1 )foi adicionado cloroformiato de etila, gota-a-gota, (65,1 g, 0,6 mol) a 0°C durante um período de uma hora. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante um adicional de uma hora. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O e salmoura, secadas (Na2SO4), concentradas em vácuo e purificadas por cromatografia flash para fornecer fenetilcarbamato de etila (90,2 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,32-7,18 (m, 5 H), 4,73 (brs, 1H), 4,14-4,08 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,44-3,43 (m, 2H), 2,83-2,79 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,26-1,21 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
[000463] Uma suspensão de fenetilcarbamato de etila (77,2 g, 40 mmols) em ácido polifosfórico (300 mL)foi aquecida a 140-160°C e agitada durante 2,5 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, cuidadosamente derramada em gelo-H2O e agitada durante uma hora. A solução aquosa foi extraída com EtOAc (3x300 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, 5% de K2CO3 e salmoura, secadas (Na2SO4), concentradas em vácuo e purificadas por cromatografia flash para fornecer 3,4-diidro- 2H-isoquinolin-1-ona (24 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ 7,91 (brs, 1H), 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H,), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,33-7,25 (m, 2H), 3,37-3,32 (m, 2H), 2,87 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
[000464] A uma mistura resfriada com banho de sal gelado de HNO3 concentrado e H2SO4 concentrado (200 mL, 1:1)foi adicionado 4- diidro-2H-isoquinolin-1-ona (15 g, 0,102 mol) gota-a-gota durante 15 minutos. Após agitar durante duas horas, a mistura resultante foi derramada em gelo-H2O e agitada durante 30 minutos. O precipitado foi filtrado, lavado com H2O, e secado em ar para fornecer 7-nitro-3,4- diidro-2H-isoquinolin-1-ona (13 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H,), 8,31 (d, J =2,4 Hz, 1H)3 8,29 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J =8,4 Hz, 1H), 3,44-3,39 (m, 2H), 3,04 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
[000465] Uma suspensão de 7-nitro-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (11,6 g, 60 mmols) e 10% de Pd/C (1,2 g,) em MeOH foi agitada durante a noite em temperatura ambiente sob H2 2,81224 kg/cm2 (2,81 kg/cm2). A mistura foi filtrada através de Celita® e lavada com MeOH. O filtrado foi evaporado sob vácuo para fornecer 8,2 g de 7- amino-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona, que foi empregado sem outra purificação.
[000466] A uma suspensão de 7-amino-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1- ona (8,1 g, 50 mmols) em HCI concentrado (100 mL) em um banho de gelo-H2O foi adicionado uma solução de NaNO2 (3,45 g, 50 mmols) em H2O gota-a-gota em uma taxa tal que a mistura reacional nunca aumente acima de 5°C. Uma solução de SnCI2-2H2O (22,5 g, 0,1 mol) em HCI concentrado (150 mL)foi adicionado gota-a-gota após 30 minutos. A mistura resultante foi agitada durante outras duas horas a 0°C. O precipitado foi coletado por sucção, lavado com éter para fornecer 7-hidrazino-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (8,3 g), o qual foi empregado durante a próxima reação sem outra purificação.
[000467] Uma mistura de 7-hidrazino-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (8,0 g, 37,6 mmols) e 4,4-dimetil-3-oxo-pentanonitrilo (5,64 g, 45 mmols) em EtOH (100 mL) e HCI concentrado (10 mL)foi aquecida ao refluxo durante a noite. Após a remoção do solvente, o resíduo foi lavado com éter para fornecer cloridrato de 7-(5-amino-3-t-butil-pirazol- 1 -il)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1 -ona como um sólido amarelo (11,5 g, 96% de produção), que foi empregado sem outra purificação.
[000468] A uma solução de cloridrato de 7-(5-amino-3-t-butil-pirazol- 1-il)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (0,5 g, 1,76 mmol) em CH2CI2 (25 ml_)foram adicionados piridina (0,22 mL) e cloroformiato de tricloroetila (0,27 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. LCMS mostrou a reação incompleta. Piridina (0,25 mL) e TROC-CI (0,25 mL)foram adicionados e em seguida a mistura agitada em temperatura ambiente durante duas horas. A mistura reacional foi diluída com CH2CI2, a camada orgânica foi lavada com 3M de HCI e salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e hexano foi adicionado. O sólido foi filtrado para obter 3-terc-buti l-1-(1 -oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-il)-1H-pirazol-5- ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetila (0,46 g, 57% de produção). MS (ESI) m/z: 458,0 (M+H+).
[000469] Exemplo B30: A uma solução de cloridrato de 7-(5-amino-3- t-butil-pirazol-1-il)-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona do Exemplo B29 (20 g, 0,070 mol) em THF (400 mL)foi adicionado LAH (15 g, 0,395 mol) em porções a 0-5°C. A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante a noite, seguido pela adição de 10% de solução de NaOH. Após agitar durante uma hora em temperatura ambiente, BoC2O (23 g, 0,106 mol)foi adicionado e a solução agitada durante a noite. Após a filtragem, o filtrado foi concentrado para fornecer o produto cru, o qual foi purificado por cromatografía de fase reversa para fornecer t-butil éster de ácido 7-(5-amino-3-t-butil-pirazol-1 -il)-3,4-diidro-1 H- isoquinolina-2-carboxílico (12 g, 75% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,32 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,17 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 371 (M+H+).
[000470] A uma solução agitada de 7-(5-aminoo-3-terc-butil-1H- pirazol-1 -il)-3,4- diidroisoquinolina-2(IH)-carboxilato de terc-butila (0,50 g, 1,35 mmol) e Troc-CI (0,19 ml, 1,38 mmol) em EtOAc (15 ml_)foi adicionado NaHCO3 saturado (2,75 ml, 2,02 mmols). A mistura trifásica resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. As camadas foram separadas e a orgânica lavada com NaHCO3 saturado (1x) e salmoura (1x), secadas (Na2SO4) e concentradas em vácuo para obter 7-(3-terc-butil-5-((2,2,2- tricloroetóxi)carbonil)-1 H-pirazol-1 - il )-3,4-d i id roisoq u i nol i na-2( 1H)- carboxilato de terc-butila (0,69 g, 94% de produção). MS (ESI) m/z: 545,0 (M+H+).
[000471] Exemplo 1: Uma solução do Exemplo B3 (7,0 g, 15,8 mmols), Exemplo A2 (4,14 g, 15,8 mmols) e DIEA (4,5 g, 34,9 mmols) em DMSO (70 ml)foi aquecida em um banho de óleo a 70°C durante 8 horas. A mistura reacional foi derramada em água (500 ml), agitada durante a noite e os sólidos foram separados por filtragem. A cristalização sucessiva do produto cru de tolueno e acetona forneceu 1 -(3-terc-buti I-1 -(q u i nol i n-6-i I)-1 H-p irazol-5-i I )-3-(2-f I úor-4-(2- (metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)fenil)uréia como um sólido cristalino branco (4,06 g, 46% de produção). 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,90 (m, 2H), 8,79 (m, 1H), 8,52 (m, 2H), 8,2 (m, 3H), 7,96 (dd, J = 9, 2Hz, 1H), 7,63 (dd, J- 8, 4Hz, 1H), 7,40 (br s, 1H), 7,30 (dd, J- 3, 12 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,05 (d, J = 9Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 2,80 (d, J = 5 Hz), 1,32 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 554 (M+H+). A base livre foi tratada com 0,1 M de HCI para fornecer sal de bis cloridrato de 1 -(3-terc-buti 1-1 - (quinolm-6-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4- ilóxi)fenil)uréia como um sólido macio amarelo claro (2,40 g). 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,56 (s, 1H), 9,26 (m, 2H), 9,10 (d, J = 8Hz, 1H), 8,85 (m, 1H), 8,55 (m,2H), 8,46 (d, J = 9Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 9, 2Hz, 1H), 8,1 I (t, J = 9Hz, 1H), 8,03 (dd, dd, J = 9, 2Hz, 1H), 7,46 (d, J- 3Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 3, 12Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 3, 6Hz, 1H), 7,04 (brd, J = 7 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 2,80 (d, J = 4,5 Hz), 1,33 (s, 9H).
[000472] Exemplo 2: Exemplo B1 (142 mg, 0,33 mmol) e Et3N (0,15 mL, 0,72 mmol)foram combinados em dioxano (3 mL). DPPA (0,13 mL, 0,59 mmol)foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos. Exemplo A2 (94 mg, 0,36 mmol)foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 95°C durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em silica gel para fornecer 6-(3-terc-butil-5-(3-(2-flúor-4- (2-(metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)fenil)ureído)-1 H-pirazol-1 -il)-3,4- diidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de benzila (95 mg, 42% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (brs, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,79 (q, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,20 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,40-7,28 (m, 10 H), 7,17 (dd, J = 5,6, 2,8 Hz, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 4,66 (m, 2 H), 3,68 (m, 2 H), 2,91 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,79 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 1,27 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 692,2 (M+H+).
[000473] Uma solução de 6-(3-terc-butil-5-(3-(2-flúor-4-(2- (metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)fenil)ureído)-1 H-pirazol-1-il)-3,4- diidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de benzila (93 mg, 0,13 mmol) em metanol (3 mL)foi tratada com 10% de Pd/C (50% úmido, 74 mg, 0,03 mmol) e ácido fórmico (88%, 0,60 mL, 14 mmols). A mistura reacional resultante foi agitada durante 90 minutos e filtrada através de Celita, lavada adiante com metanol. O filtrado foi concentrado em vácuo e purificado sobre sílica gel para fornecer 1 -(3-terc-buti 1-1 -(1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-4-(2- (metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)fenil)uréia (42 mg, 56% de produção). O produto foi tratado com HCI aquoso (0,1 M, 0,75 mL)para fornecer cloridrato de 1-(3-terc-butil-1 -(1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-1H- pirazol-5-il)-3-(2-flúor-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)fenil)uréia. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (brs, 2 H), 9,10 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,05 (s, 1 H), 8,80 (m, 1 H), 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,15 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,46-7,34 (m, 4 H), 7,32 (dd, J = 11,6, 2,8 Hz, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 4,33 (br s, 2 H), 3,40 (2 H obscurecido por H2O), 3,09 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,79 (d, J = 5,0 Hz, 3 H), 1,28 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 558,3 (M+H+).
[000474] Exemplo 3: Empregando-se o Método Geral A, Exemplo B4 (80 mg, 0,27 mmol), Exemplo A1 (0,18 g, 0,68 mmol), Metil amina (30 mg, 0,30 mmol), e DPPA (82 mg, 0,30 mmol)foram combinados para produzir 1 -(3-terc-buti 1-1 -(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(3-flúor-4-(2- (metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)fenil)uréia que foi tratado com 3M de HCI/EtOAc para obter seu sal de HCI (125 mg, 78% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,79 (brm, 1H), 9,16 (brm, 1H), 9,05 (brm, 1H), 8,93 (brm, 1H), 8,79 (brm, 1H), 8,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,42 (brm, 1H), 8,33 (brm, 1H), 8,22 (brm, 1H), 7,91 (brm, 1H), 7,68 (dd, J = 2,4, e 14,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,19 (brm, 1H), 6,49 (s, 1H), 2,79 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,31 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 554,2 (M+H4).
[000475] Exemplo 4: A uma solução do Exemplo B8 (0,132 g, 0,30 mmol) em THF (1,0 ml)foram adicionados o Exemplo A2 (0,083 g, 0,315 mmol) e 1-metil pirrolidina (2,6 mg, 0,03 mmol). A mistura foi aquecida a 55 °C durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em MeOH (4,5 ml), ao qual 3M de HCI/EtOAc (1,3 ml, 3,8 mmols)foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, seguido por aquecimento a 55°C durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada á secura, diluída com NaHCO3 saturado (7 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado (7 ml), H20 (7 ml) e salmoura (7 ml), secadas (MgSO4), concentradas em vácuo e purificadas por cromatografía para fornecer 1-(3-terc-butiI- 1-(1 H-indazol-5-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-4-(2- (metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)fenil)uréia (80 mg, 49% de produção) como um sólido branco. Este foi convertido no sal de HCI correspondente reagindo-se com HCI (4,0 M em dioxano, 1,0 eq.). 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,17 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,99 (m, 1H), 8,56 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,23-8,18 (m, 2H), 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 11,6, 2,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 6,0, 3,0 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 6,47(s, 1H), 2,81 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,30 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 543,2 (M+H+).
[000476] Exemplo 5: Empregando-se o Método Geral A, Exemplo B4 (80 mg, 0,27 mmol) e Exemplo A6 (99 mg, 0,38 mmol)foram combinados para fornecer 1-(3-terc-butil-1-(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5- il)-3-(3-metil-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)fenil)uréia (149 mg, 99% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (s, 1 H), 8,97 (dd, J = 4,1, 1,2 Hz, 1 H), 8,77 (q, J = 4,6 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,51-8,48 (m, 2 H), 8,20-8,16 (m, 2 H), 7,97 (d, J = 8,9, 2,0 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 2,78 (d, J = 4,6 Hz, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,33 (s, 9 H); MS (ESI) m/z:
[000477] 550,2 (M+H+).
[000478] Exemplo 6: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B3 (0,19 g, 0,43 mmol) e Exemplo A7 (0,11 g, 0,43 mmol)foram combinados para fornecer cloridrato de 1-(3-terc- butil-1 -(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-carbamoilpiridin-4-ilóxi)-2- fluorfenil)uréia (0,160 g, 64% de produção). 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,55 (s, 1H), 9,27-9,24 (m, 2H), 9,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,56-8,54 (m, 2 H), 8,46 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,13 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,4, 5,2 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 6,0, 2,8 Hz, 1H), 7,05 (dq, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 1,33 (s, 9H); MS (ESI) m/z:
[000479] 540,3 (M+H+).
[000480] Exemplo 7: Exemplo B3 (0,12 g, 0,27 mmol), Exemplo A9 (63 mg, 0,27 mmol) e DIEA (77 mg, 0,60 mmol)foram combinados em DMSO (1 mL) e aquecidos durante a noite a 50- 55°C. Água foi adicionado (50 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL), secada (MgSO4), concentrada em vácuo e purificada por cromatografia de coluna em silica gel (EtOAcZhexano)para obter 1-(3- terc-butil-1 -(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-4-(2- (metilamino)piridin-4-ilóxi)fenil)uréia. O sólido foi tratado com 0,100M de HCI (2 equiv.)para obter o cloridrato de 1 -(3-terc-buti 1-1 -(quinolin-6- il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-4-(2-(metilamino)piridin-4-ilóxi)fenil)uréia (52 mg, 32% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,23 (brs, 1H), 9,17 (brs, 1H), 9,06 (brm, 1H), 8,66 (brm, 1H), 8,53 (brs, 1H), 8,0- 8,3 (m, 4H), 7,92 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 2,8, e 11,6 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,62 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,18 (brs, 1H), 2,88 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 1,32 (s, 9H); LC-MS (El) m/z: 526,2 (M+H-).
[000481] Exemplo 8: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B6 (0,178 g, 0,335 mmol), Exemplo A10 (0,0840 g, 0,352 mmol) e DIEA (0,0701 ml, 0,402 mmol)foram combinados, purificados por cromatografia de coluna flash (EtOAc/hexanos) e purificados uma segunda vez por cromatografia de coluna flash (EtOAc/CH2CI2)para fornecer 5-(3-t- butil-5-(3-(5-(5-cloropiridin-3- ilóxi)-2-fluorfenil)ureído)-1 H-pirazol-1-il)-1H- indazol-1-carboxilato de t- butila (0,0486 g, 23% de produção) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ 8,52 (brd, 1H, J = 2,8 Hz), 8,46 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,35-8,32 (m, 2H), 8,24 (dt, 1H, J- 0,8 e 8,8 Hz), 8,818 (dd, 1H, J- 2,8 e 6,8 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 8,8 e 10,8 Hz), 6,81 (ddd, 1H, J = 3,2, 4,0 e 8,8 Hz), 1,73 (s, 9H), 1,34 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 620,2 (M+H+).
[000482] O material da etapa anterior (0,0486 g, 0,078 mmol) e 4M de HCI em dioxano (5,0 ml)foram combinados em temperatura ambiente. Um pouco de MeOH foi adicionado para fornecer uma solução homogênea. A mistura foi aquecida durante a noite a 40°C. A reação completa foi concentrada em vácuo, dissolvida em MeCN/H2O, congelada e liofilizada para fornecer 1-(3-t-butil-1-(1H-indazol-5-il)-1H- pirazol-5-il)-3-(5-(5-cloropiridin-3-ilóxi)-2-fluorfenil)uréia (0,0475 g, 103% de produção) como o sal de bis-HCI. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,14 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,43-8,42 (m, 1H), 8,34-8,33 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,00-7,97 (m, 1H), 7,88-7,87 (m, 1H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,60-7,59 (m, 1H), 7,45- 7,42 (m, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 1,27 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 520,2 (M+H-).
[000483] Exemplo 9: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B7 (0,300 g, 0,550 mmol), Exemplo A10 (0,138 g, 0,577 mmol) e DIEA (0,115 ml, 0,659 mmol)foram combinados e purificados por cromatografia de coluna flash (EtOAcZhexanos)para fornecer 6-(3-terc-butil-5-(3-(5-(5-cloropiridin-3-ilóxi)-2- fluorfenil)ureido)-1 H-pirazol-1-il)-3,4-diidroisoquinolina-2(IH)-carboxilato de terc-butila (0,090 g, 26% de produção) como uma película. 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ 8,50 (brs, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,35-8,32 (m, 2H), 8,19- 8,16 (m, 1H), 7,47-7,46 (m, 1H), 7,38-7,36 (m, 2H), 7,31- 7,29 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 6,83-6,79 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,63 (brs, 2H), 3,68-3,65 (m, 2H), 2,89-2,86 (m,2H), 1,50 (s, 9H), 1,32 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 635,2 (M+H+).
[000484] O material da reação anterior (0,090 g, 0,14 mmol, 1,00 eq) e 4M
[000485] de HCI em dioxano (5,00 ml)foram combinados a 22 0C. Um pouco de MeOH foi adicionado para tornar a mistura homogênea. Após 2,5 horas, a reação completa foi concentrada em vácuo, dissolvida em MeCN/H2O, congelada e liofilizada para fornecer 1-(3- terc-butil-1-(1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(5-(5- cloropiridin-3-ilóxi)-2- fluorfenil)uréia (76 mg, 89% de produção) como o sal de bis-HCI. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (brs, 2H), 9,26 (brs, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,42-8,41 (m, 1H), 8,33-8,32 (m, 1H), 7,95-7,92 (m, 1H), 7,60-7,59 (m, 1H), 7,42-7,29 (m, 4H), 6,82-6,78 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,32-4,30 (m, 2H), 3,39-3,35 (m, 2H), 3,10-3,06 (m, 2H), 1,26 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 535,2 (M+H+).
[000486] Exemplo 10: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B9 (0,150 g, 0,351 mmol) e Exemplo A2 (0,101 g, 0,386 mmol)foram combinados para fornecer cloridrato de 1-(2-flúor-4- (2-(metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)fenil)-3-(3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1H- pirazol-5-il)uréia (0,126 g, 62% de produção). 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,36 (s, 1H), 9,18-9,15 (m, 2H), 8,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,85-8,80 (m, 1H), 8,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 8,14 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 11,6, 2,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 5,6, 2,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,79 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 540,3 (M+H+).
[000487] Exemplo 11: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B10 (0,15 g, 0,363 mmol) e Exemplo A2 (0,100 g, 0,38 mmol)foram combinados para fornecer cloridrato de 1-(3-etil-1- (quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4- ilóxi)fenil)uréia (0,120 g, 58% de produção). 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 9,21-9,18 (m, 2H), 8,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,87-8,82 (m, 1H), 8,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 8,14 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 12,0, 2,4 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,79 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,64 (q, J- 7,6 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 526,2 (M+H+).
[000488] Exemplo 12: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B3 (0,195 g, 0,441 mmol), Exemplo A10 (0,111 g, 0,464 mmol) e DIEA (0,0923 ml, 0,530 mmol)foram combinados e purificados primeiro por cromatografia de coluna flash (EtOAc/hexanos) e em seguida por cromatografia de fase reversa (MeCN (peso/ 0,1% de TFA)/ H2O (peso/0,1% de TFA))para fornecer uma solução aquosa do sal de TFA do produto desejado. O resíduo aquoso foi tratado com NaHCO3 saturado (pH 8) e extraído com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1x), secados (MgSO4), e evaporados para fornecer o produto (0,0258 g, 11% de produção) como a base livre. A base livre foi tratada com certificado 0,1N de HCI (0,97 ml, 2,0 eq)para fornecer 1-(3-t-butil-1- (quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(5-(5-cloropiridin-3-ilóxi)-2- fluorfenil)uréia (0,0262 g, 10% de produção) como o sal de bis-HCI. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,33 (s, 1H), 9,22-9,21 (m, 1H), 9,14- 9,13 (m, 1H), 8,83-8,81 (m, 1H), 8,42-8,41 (m, 1H), 8,36 (brs, 1H), 8,33-8,29 (m, 2H), 8,15-8,12 (m, 1H), 7,94-7,91 (m, 1H), 7,88-7,84 (m, 1H), 7,59-7,57 (m, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 6,82- 6,78 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 1,30 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 531,0 (M+H+).
[000489] Exemplo 13: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B3 (100 mg, 0,226 mmol), DIEA (73 mg, 0,566 mmol) e Exemplo A18 (63 mg, 0,25 mmol)foram combinados para produzir cloridrato de 1-(3-terc-butil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)-3- (2-flúor-5-(2-(metiltio)pirimidin-4-ilóxi)fenil)uréia (61 mg, 50% de produção). 1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,30 (s, 9H), 2,50 (s, 3H), 6,47 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,86-6,90 (m, 1H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,92-7,98 (m, 2H), 8,20-8,23 (m, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 9,19-9,20 (m, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,46 (s, 1H); MS (ESI) m/z: 544,2 (M+H+).
[000490] Exemplo 14: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B3 (0,10 g, 0,23 mmol), Exemplo A12 (53 mg, 0,23 mmol) e DIEA (64 mg, 0,50 mmol)foram combinados e purificados por cromatografia de coluna de fase reversa para obter sal de TFA de 1-(3-terc- butil-1 -(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(6- (hidroximatil)piridin-3-ilóxi)fenil)uréia. O resíduo foi dissolvido em 3M de HCI e co-evaporado com álcool de isopropila (3x). EtOAc foi adicionado ao resíduo e o sólido foi filtrado, lavado com EtOAc, e secado sob vácuo para obter o sal de HCI de 1 -(3-terc-butil-1 -(quinolin- 6-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(6-(hidroximatil)piridin-3-ilóxi)fenil)uréia (40 mg, 34% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (brm, 1H), 9,05 (brm, 1H), 8,63 (brm, 1H), 8,32 (bim, 1H), 8,23 (brm, 2H), 8,03 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,73 (brm, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 9,2, 12,4 Hz, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,60 (m, 2H), 1,30 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 527,2 (M+H+).
[000491] Exemplo 15: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B9 (0,120 g, 0,281 mmol) e Exemplo A7 (0,0763 g, 0,309 mraol)foram combinados para fornecer o cloridrato de 1-(4-(2- carbamoilpiridin-4-ilóxi)-2-fluorfenil)-3-(3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1H- pirazol-5-il)uréia (0,101 g, 65% de produção). 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,23 (s, 1H), 9,11- 9,08 (m, 2H), 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,29 (d, 7= 8,8 Hz, 1H), 8,18-8,11 (m, 3H), 7,84-7,80 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,31 (dd, J =11,6, 2,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 6,0, 2,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H); MS (ESI) m/z: 526,2 (M+H+).
[000492] Exemplo 16: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B3 (85 mg, 0,19 mmol), Exemplo A13 (42 mg, 0,19 mmol) e DIEA (55 mg, 0,42 mmol)foram combinados em DMSO (1 mL) e aquecidos durante a noite a 50-55°C. Água foi adicionado (50 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL), secada (MgSO4), concentrada em vácuo e purificada por cromatografía de coluna em sílica gel para obter 1-(3-terc-butil-1-(quinolin-6-il)-1H- pirazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(6-metilpiridin-3-ilóxi)fenil)uréia. O produto tratado com 0,10M de solução de HCI aquosa para obter sal de HCI de sal de 1 -(3-terc-buti 1-1 -(q u i nol i n-6-i I)-1 H-pi razo l-5-i l)-3-(2-f I úor-5-(6- metilpiridin-3-ilóxi)fenil)uréia (56 mg, 52% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (brs, 1H), 9,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,11 (dd, J = 1,6, e 4,8 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 2,4, e 9,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 3,2, e 6,8 Hz, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 9,2, 10,8 Hz, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,30 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 511,2 (M+H+).
[000493] Exemplo 17: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B9 (213 mg, 0,50 mmol), Exemplo A6 (145 mg, 0,56 mmol) e DIEA (0,09 mL, 0,517 mmol)foram combinados em DMF (2 mL)para fornecer 1-(3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(3- metil-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)fenil)uréia (194 mg, 73% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,07 (s, 1 H), 8,97 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1 H), 8,76 (q, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,51-8,48 (m, 2 H), 8,19-8,16 (m, 2 H), 7,97 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J- 8,9, 2,6 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,10-7,04 (m, 2 H), 6,43 (s, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 2,78 (d, J = 4,9 Hz, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,28 (d, J = 6,7 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 536,2 (M+H+).
[000494] Exemplo 18: mCPBA (1,07 g de-70%, 4,34 mmols)foi adicionado a uma solução do Exemplo A18 (545 mg, 2,17 mmols) em CH2CI2 (15 mL) e a solução foi agitada em temperatura ambiente. A mistura foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (3 x 20 mL) e salmoura (30 mL), secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo para produzir 0,65 g de uma espuma bronzeada, que mostrou ser uma mistura do sulfóxido e sulfona, e o qual foi empregado como está. Em 2,ON de metilamina/THF (22 mL)foi colocado a mistura de sulfóxido/sulfona cru (0,61 g, 2,2 mmols) com agitação durante a noite a 40°C. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (25 mL), lavada com 5% de ácido cítrico (25 mL), bicarbonato de sódio saturado (25 mL) e salmoura (25 mL), secada (Na2SO4), concentrada em vácuo e purificada por cromatografia de fase reversa para produzir sal de ácido 4-(3-amino-4-fluorfenóxi)-N- metilpirimidin-2-amina triflúoracético (301 mg, 60% de produção). MS (ESI) m/z: 235,0 (M+H+). Em DMSO (2 mL)foi colocado Exemplo B3 (159 mg, 0,359 mmol), DIEA (139 mg, 1,08 mmol) e sal de ácido 4-(3- amino-4-fluorfenóxi)-N-metilpirimidin-2-amina triflúoracético (150 mg, 0,431 mmol). A mistura foi aquecida a 50°C durante a noite, em seguida diluída com acetato de etila (25 mL), lavada com 5% de ácido cítrico (50 mL), bicarbonato de sódio saturado (50 mL) e salmoura (50 mL), secada (Na2SO4), concentrada em vácuo e purificada por cromatografia de coluna para produzir 1 -(3-terc-buti 1-1 -(quinolin-6-il)- 1 H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(2-(metilamino)pirimidin-4-ilóxi)fenil)uréia (93 mg, 49% de produção). 1H-RMN (DMSO-d6) 1,31 (s, 9H), 2,54- 2,86 (br d, 3H), 6,46 (s, 1H), 6,57-6,61 (br m, 1H), 6,91-6,93 (br m, 1H), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,94-8,05 (m, 2H), 8,23- 8,33 (m, 2H), 8,40 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,98 (d, 1H), 9,19-9,21 (m, 1H), 9,43-9,47 (brm, 1H), 9,68-9,73 (br m, 1H); MS (ESI) m/z: 527,2 (M+H+).
[000495] Exemplo 19: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B9 (85 mg, 0,20 mmol), Exemplo A9 (46 mg, 0,20 mmol) e DIEA (57 mg, 0,44 mmol)foram combinados em DMSO (1 ml_)para obter 1 -(2-f I úor-4-(2-(meti Iam i no) pi rid i n-4-i lóxi)fen i l)-3-(3- isopropil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)uréia. O produto foi tratado com 0,100M de solução de HCI aquosa para obter sal de HCI de 1-(2- flúor-4-(2-(metilamino)piridin-4-ilóxi)fenil)-3-(3- isopropil-1 -(quinolin-6- il)-1H-pirazol-5-il)uréia (52 mg, 48% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,17 (s, 1H), 9,14 (brs, 1H), 8,98 (dd, J = 1,2, e 4,0 Hz , 1H), 8,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,42 (brs, 1H), 8,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 2,4, e 9,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 4,0, e 8,4 Hz, 1H), 7,34 (dd, J- 2,4, e 11,6 Hz , 1H), 7,07 (dd, J = 1,2, e 8,8 Hz , 1H), 6,60 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,17 (brs, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,87 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz , 6H); MS (ESI) m/z: 512,3 (M+H+).
[000496] Exemplo 20: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B10 (0,13 g, 0,314 rranol), Exemplo A7 (0,086 g, 0,346 mmol) e DIEA (0,12 mL, 0,69 mmol)foram dissolvidos em DMSO (1,5 mL) e a mistura foi aquecida a 55 °C durante a noite para fornecer 1 -(4-(2-carbamoilpiridin-4-ilóxi)-2-f1uorfenil)-3-(3-etil-1 -(quinolin-6-il)- 1 H-pirazol-5-il)uréia (0,088 g, 55% de produção). Este foi convertido no sal de HCI correspondente reagindo-se com HCI (4,0 M de HCI/dioxano, 1,0 eq.). 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,37 (s, 1H), 9,18-9,15 (m, 2H), 8,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,22-8,12 (m, 3 H), 7,91 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 12, 2,0 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 5,2, 1,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,64 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 512,3 (M+H+).
[000497] Exemplo 21: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B3 (198 mg, 373 mmols), DIEA (121 mg, 0,933 mmol) e Exemplo A21 (117 mg, 0,448 mmol)foram combinados para produzir 1 -(3-terc-buti I-1 -(q u i nol i n-6-i I)-1 H-pi razo l-5-i l)-3-(2-f I úor-5-(6- (metilcarbamoil)piridin-3-ilóxi)fenil)uréia (140 mg, 67% de produção) como o sal de cloridrato. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,30 (s, 9H), 2,81 (d, 3H), 6,45 (s, 1H), 6,81- 6,83 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,91-8,02 (m, 3H), 8,19-8,21 (m, 1H), 8,34-8,43 (m, 3H), 8,65-8,66 (m, 1H), 8,91 (d, 1H), 9,17-9,19 (m, 1H), 9,28 (br s, 1H), 9,44 (s, 1H); MS (ESI) m/z: 554,2 (M+H+).
[000498] Exemplo 22: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B14 (0,125 g, 0,291 mmol) e Exemplo A7 (0,079 g, 0,320 mmol)foram combinados para fornecer o cloridrato de 1-(4-(2- carbamoilpiridin-4-ilóxi)-2-fluorfenil)-3-(5-cloro-2-(quinolin-6- il)fenil)uréia (0,070 g, 43% de produção). 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,20 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,54-8,52 (m, 2H), 8,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 8,18-8,17 (m, 2H), 8,02 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,93-7,90 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 528,0 (M+H+).
[000499] Exemplo 23: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B9 (35 mg, 0,02 mmol), Exemplo A14 (47 mg, 0,20 mmol) e DIEA foram combinados em DMSO e aquecidos durante a noite a 60°C para obter sal de HCI de 1-(2-flúor-4-(2-metoxipiridin- 4~ilóxi)fenil)-3-(3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)uréia (54 mg, 49% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,35 (brs, 1H), 9,13 (brs, 1H), 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 1,6, e 8,4 Hz, 1H), 8,25 (m , 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (brs, 1H), 7,29 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,29 (s, 9H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz5 3H); MS (ESI) m/z: 556,3 (M+H+).
[000500] Exemplo 24: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B19 (150 mg, 0,329 mmol) e Exemplo A2 (94 mg, 0,362 mmol)foram combinados para fornecer o cloridrato de 1-(3-terc- butil-1 -(2-metilquinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-4-(2- (metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)fenil)uréia (113 mg, 60% de produção). 1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,33 (s, 9 H), 2,79 (d, 3 H), 3,00 (s, 3 H), 6,49 (s, 1 H), 7,02-7,04 (m, 1 H), 7,19-7,20 (m, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 7,45 (s, 1H), 8,01 (d, 1 H), 8,07-8,09 (m, 1 H), 8,34-8,37 (m, 1 H), 8,50- 8,57 (m, 3 H), 8,85-8,87 (m, 1 H), 9,10 (d, 1 H), 9,29 (s, 1 H), 9,61 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 568,2 (M+H+).
[000501] Exemplo 25: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B9 (120 mg, 0,28 mmol), Exemplo A20 (80 mg, 0,29 mmol), e DIEA (110 mg, 0,84 mmol)foram combinados para produzir cloridrato de 1-(2-flúor-5-(6-(triflúormetil)piridin-3-ilóxi)fenil)-3- (3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)uréia (62 mg, 40% de produção). 1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,25 (d, 6H), 2,93 (pen, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,85-6,88 (m, 1H), 7,32- 7,37 (m, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,87- 7,90 (m, 2H), 7,96-7,98 (m, 1H), 8,16-8,18 (m, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 9,15-9,16 (m, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,42 (s, 1H); MS (ESI) m/z: 551,2 (M+H+).
[000502] Exemplo 26: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B9 (0,200 g, 0,468 mmol) e Exemplo A15 (0,113 g, 0,491 mmol)foram combinados para fornecer 1-(4-(2- cianopiridin-4- ilóxi)-2-fluorfenil)-3-(3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)uréia (0,238 g, 100%). MS (ESI) m/z: 508,3 (M+H+).
[000503] 1-(4-(2-Cianopiridin-4-ilóxi)-2-fluorfenil)-3-(3-isopropil-1- (quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)uréia (0,108 g, 0,221 mmol) e N- acetilcisteína (0,072 g, 0,441 mmol)foram dissolvidos em MeOH (0,3 mL). Acetato de amónio (0,041 g, 0,0,529 mmol)foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 66°C sob N2 durante a noite. A reação completa foi diluída com H2O (10 ml), basificada por K2CO3, extraída com EtOAc (2x30 mL) e THF (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas (MgSO4), concentradas em vácuo e purificadas por cromatografia para fornecer 1 -(4-(2-carbamimidoilpiridin-4-ilóxi)-2-fluorfenil)-3-(3-isopropil-1 - (quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)uréia (0,019 g, 17% de produção) como um sólido branco. Este foi convertido no sal de HCI correspondente reagindo-se com HCI (4,0 M de HCI/dioxano, 1,0 eq.). 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,57 (s, 2H), 9,36-9,34 (m, 2H), 9,20 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 9,09 (dd, J = 4,4, 1,2 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,18-8,10 (m, 2H), 7,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, 1H), 7,32- 7,26 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,97-2,93 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 525,3 (M+H+).
[000504] Exemplo 27: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B7 (159 mg, 0,291 mmol), DIEA (45 mg, 0,35 mmol) e Exemplo A34 (74 mg, 0,35 mmol)foram combinados para fornecer 6-(3-terc-butil-5-(3-(3-ciano-5-(piridin-3-ilóxi)fenil)ureído)-1H- pirazol-1-il)-3,4-diidroisoquinolina-2(IH)-carboxilato de terc-butila (83 mg, 47% de produção). MS (ESI) m/z: 608,3 (M+H+).
[000505] Em CH2CI2 (8 mL)foi colocado 6-(3-terc-butil-5-(3-(3-ciano- 5-(piridin-3-ilóxi)fenil)ureído)-1 H-pirazol-1 -il)-3,4-diidroisoquinolina- 2(IH)-carboxilato de terc-butila (83 mg, 0,14 mmol). HCI (g)foi borbulhado na mistura reacional até a solução ser saturada e a solução foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A concentração em vácuo forneceu um sólido que foi triturado com éter (10 mL). O sólido foi coletado por filtragem, lavado com éter (2 mL) e secado para fornecer sal de ácido hidroclórico de 1-(3-terc- butil-1 -(1,2, 3,4-tetraid roisoq u i no I i n-6-i I)-1 H-pirazol-5-il)-3-(3-ciano-5- (piridin-3-ilóxi)fenil)uréia (69 mg, 93% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,26 (s, 9 H), 3,06-3,09 (m, 2 H), 3,35-3,40 (m, 2 H), 4,28-4,30 (m, 2 H), 6,33 (s, 1 H), 7,23-7,24 (m, 1 H), 7,31-7,34 (m, 1 H), 7,39-7,47 (m, 4 H), 7,63-7,67 (m, 2 H), 7,77-7,78 (m, 1 H), 8,52- 8,54 (m, 1 H), 8,59 (m, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 9,42-9,43 (m, 2 H), 10,16 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 527,2 (M+H+).
[000506] Exemplo 28: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo A35 (95 mg, 0,428 mmol), DIEA (158 mg, 1,22 mmol) e Exemplo B3 (180 mg, 0,407 mmol)foram combinados para fornecer sal de cloridrato de 1-(5-(2-aminopirimidin-4-ilóxi)-2-fluorfenil)- 3-(3-terc-butil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)uréia (102 mg, 48% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 (s, 9 H), 6,46 (s, 1 H), 6,65 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,91-6,94 (m, 1 H), 7,32-7,37 (m, 1 H), 7,91-7,94 (m, 1 H), 7,97-8,00 (m, 1 H), 8,20-8,23 (m, 1 H), 8,31-8,33 (m, 1 H), 8,36-8,39 (m, 1 H), 8,45-8,46 (m, 1 H), 8,92-8,94 (m, 1 H), 9,18 (m, 1 H), 9,45 (m, 1 H), 9,66 (s, 1 H), NH2 ausente; MS (ESI) m/z: 513,3 (M+H+).
[000507] Exemplo 29: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B9 (0,200 g, 0,468 mmol) e Exemplo A15 (0,113 g, 0,491 mmol) na presença de DIEA (0,179 mL, 0,103 mmol)foram combinados para fornecer 1-(4-(2-cianopiridin-4-ilóxi)-2-fluorfenil)-3-(3- isopropil-1-(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)uréia (0,238 g, 100%) como um óleo incolor. Foi foi convertido em sal de HCI correspondente reagindo-se com HCI (4,0 M em dioxano, 1,0 eq.). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ 9,19 (s, 1H), 9,09-9,08 (m, 2H), 8,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,0, 4,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 11,6, 2,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 5,6, 2,8 Hz3 1H), 7,05 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 2,95 (m, 1H), 1,27 (d, J = 7,2 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 508,3 (M+H+).
[000508] Exemplo 30: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B3 ( 0,2 g, 0,453 mmol) e Exemplo A29 (0,158 g, 0,453 mmol)foram combinados em DMSO ( 4 mL) a 70°C na presença de DIEA ( 0,176 g, 1,36 mmol)para fornecer 1 -(3-terc-buti 1-1 -(quinolin- 6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-((terc-butildimetilsililóxi)metil)piridin-4-ilóxi)- 2- fluorfenil)uréia (0,12g, 43% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,02 (bra, 1H), 8,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,27 (dd, J = 8, 4,4 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,89 (brd, J = 9,0Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 12, 2,5 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,60 ( m, 1H), 4,71 (s, 2H), 1,36 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,05 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 641,3 (M+H+).
[000509] Uma solução de 1 -(3-terc-butil-1-(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5- il)-3-(4-(2-((terc- butildimetilsililóxi)metil)piridin-4-ilóxi)-2-fluorfenil)uréia (0,12 g, 0,19 mmol) em THF (2 ml)foi tratada com TBAF (1,0 ml, 1,0 M de solução em THF) em temperatura ambiente durante uma hora. Água (10 ml)foi adicionada e o sólido separado foi filtrado, lavado com água e secado para fornecer produto desililado 1 -(3-terc-buti 1-1 - (quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-4-(2-(hidroximatil)piridin-4- ilóxi)fenil)uréia como um sólido branco (0,090g, 91% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 9,01 (brs, 1H), 8,97 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 2H), 8,50 (brd, J = 8,3 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,5Hz, 2H), 8,18 (m, 2H), 7,97 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9, 4,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 12, 2,5 Hz, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,93 (d, J =2,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 5,7, 2,5 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,40 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 8 Hz, 2H), 1,32 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 527,2 (M+H +). A base livre foi convertida em sal de cloridrato. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 9,31 (brs, 1H), 9,23 (m, 1H), 9,07 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,70 (brd, J = 8,3 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 6,8Hz, 2H), 8,32 (d, J = 2Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H)3 8,09 (dd, J = 9, 2,3 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8, 4,5 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,34 (d, 2,8 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,48 (s, 1 H), 4,77 (s, 2H), 1,32 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 527,2 (M+H +).
[000510] Exemplo 31: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 4, Exemplo B25 (0,30 g, 0,89 mmol) e Exemplo A31 (0,26 g, 0,98 mmol) na presença de N-metil pirrolidina (quantidade catalítica)foram combinados para fornecer 1-(2-flúor-4-(2- (isopropilamino)piridin-4-ilóxi)fenil)-3-(3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1H- pirazol-5-il)uréia (0,26 g, 54% de produção). O produto foi tratado com ácido metanossulfônico para fornecer sal de mesilato de 1-(2-flúor-4- (2-(isopropilamino)piridin-4-ilóxi)fenil)-3-(3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1H- pirazol-5-il)uréia (260 mg, 88% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (m, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,96 (dd, J = 1,6, e 4,0 Hz, 1H), 8,49 (brd, J = 8,4 Hz, 1H), 8,33 (brm, 1H), 8,17 (rn, 2H), 7,95 (dd, J = 2,8, e 9,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 4,4, e 8,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,8, e 11,6 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,61 (dd, J = 2,4, e 7,2 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,09 (bis, 1H), 3,81 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,13 (d, J = 6,0 Hz, 6H); MS (ESI) rn/z: 540,3 (M+H+).
[000511] Exemplo 32: Empregando-se o Método Geral A, Exemplo B20 (0,0643 g, 0,226 mmol) e Exemplo A7 (0,168 g, 0,678 mmol)foram combinados para fornecer 1-(3-terc-butil-1-(H- imidazo[1,2-a]piridin-6- il)-1H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-carbamoilpiridin-4-ilóxi)-2- fluorfenil)uréia (0,071 g, 59%) como um sólido branco. Isto foi convertido em sal de HCI correspondente reagindo com HCI (4,0 M em dioxano, 1,0 eq.). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 9,48 (s, 1H), 9,33 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 9,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17-8,09 (m, 4H), 7,72 (s, 1H), 7,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 12,0, 2,8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 5,6, 2,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 1,32 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 529,3 (M+H+).
[000512] Exemplo 33: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B9 (100 mg, 0,23 mmol) e Exemplo A12 (55 mg, 0,23 mmol) na presença de DIEA (90 pL, 0,51 mmol)foram combinados para fornecer 1-(2-flúor-5-(6-(hidroximatil)piridin-3- ilóxi)fenil)-3-(3- isopropil-1-(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)uréia (30 mg, 25% de produção). O produto foi tratado com ácido metanossulfônico para fornecer sal de mesilato de 1-(2-flúor-5-(6-(hidroximatil)piridin-3- ilóxi)fenil)-3-(3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)uréia (23 mg, 65% de produção).
[000513] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,11 (brs, 1H), 9,10 (m, 1H), 9,06 (m, 1H), 8,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 2,4, e 9,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,8, e 6,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 4,8, e 8,4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 513,3 (M+H+).
[000514] Exemplo 34: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo B19 etapa 2, Exemplo A2 (1,00 g, 3,83 mmols) e carbonocloridato de 2,2,2-tricloroetila (1,30 g, 6,12 mmols)foram combinados para fornecer 2-flúor-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4- ilóxi)fenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetila. MS (ESI) m/z: 436,0, 438,0 (M+H).
[000515] Uma solução de Exemplo B28 (57 mg, 0,213 mmol), 2-flúor- 4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)fenilcarbamato de 2,2,2-tricloroetila (102 mg, 0,235 mmol) e DIEA (110 mg, 0,853 mmol) em DMSO (1,5 ml_)foi colocada e foi aquecida para 60°C durante a noite. Isto foi em seguida tratado com mais 2,2,2-tricloroetil 2-flúor-4-(2- (metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)fenilcarbamato (~200 mg), aquecido para 60°C durante a noite. A reação foi diluída com acetato de etila (25 mL) e 5% de ácido cítrico (20 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com bicarbonato de sódio saturado (20 mL) e salmoura (20 mL), secada (Na2SO4), concentrada em vácuo e purificada por cromatografía (Coluna de Si-25, MeOH/EtOAc)para fornecer produto impuro. Repurificação por meio de cromatografia de fase reversa (coluna C18-25, CH3CN/H2O)forneceu um resíduo que foi tratado com 1N de hidróxido de sódio (3 mL) e extraído com acetato de etila (2 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), concentradas em vácuo e tratadas com 4N de HCI/dioxano (0,1 mL)para fornecer sal de ácido hidroclórico 1-(3-terc-butil-1-(quinoxalin- 6-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4- ilóxi)fenil)uréia (14 mg, 12% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,31 (s, 9 H), 2,77 (d, 3 H), 6,47 (s, 1 H), 7,00-7,05 (m, 1 H), 7,15-7,18 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 8,08-8,13 (m, 2 H), 8,21-8,25 (m, 2 H), 8,50 (m, 1H), 8,78 (m, 1 H), 8,97-9,03 (m, 3 H), 9,13 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 555,2 (M+H+).
[000516] Exemplo 35: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B9 (0,145 g, 0,339 mmol) e Exemplo A27 (0,087 g, 0,323 mmol) na presença de DIEA (0,124 mL, 0,710 mmol)foram combinados para fornecer 1-(4-(2-(1H-pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)-2- fluorfenil)-3-(3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)uréia (0,1 12 g, 63%) como uma espuma branca. Isto foi convertido em sal de mesilato correspondente reagindo com MsOH (1,0 eq.). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,10-9,03 (m, 3H), 8,63-8,52 (m, 4H), 8,26-8,20 (m, 2H), 8,03 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,78-7,70 (m, 2H), 7,40 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,14-7,09 (m, 2H), 6,44 {s, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,27 (d, J = 7,2 Hz, 6H); MS (ESI) m/z; 549,3 (MH-H+).
[000517] Exemplo 36: Exemplo B22 (0,310 g, 0,715 mmol), Exemplo A2 (0,187 g, 0,715 mmol) e DIEA (0,274 ml, 1,57 mmol)foram combinados em DMSO (3 ml) e agitados a 70°C. Após 18 horas, a reação completa foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com salmoura e extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2x), secados (MgSO4), evaporados e purificados por cromatografia de coluna flash (EtOAcZhexanos)para fornecer a base livre (84,1 mg, 22% de produção). A base livre desse modo obtida foi tratada com 0,1N de HCI certificado (3,1 ml, 2,0 eq)para fornecer 1-(1-(benzo[d]tiazol-6-il)-3-isopropil-1 H-pirazol-5-il)-3- (2-flúor-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)fenil)uréia (45 mg) como o sal de bis-HCl. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dβ) δ 9,49 (s, 1H), 9,00 (s, 2H), 8,81 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 8,19 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,4 e 8,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz), 7,31 (dd, J = 3,2 e 12,0 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 2,8 e 6,0 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J = 1,2, 2,8 e 8,8 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 2,92 (septeto, J = 7,2 Hz, 1H), 2,79 (d, J- 4,8 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 7,2 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 546,3 (MH-H+).
[000518] Exemplo 37: Exemplo B23 (0,200 g, 0,464 mmol), Exemplo A2 (0,121 g, 0,464 mmol) e 1-Pr2NEt (0,178 ml, 1,02 mmol)foram combinados em DMSO (2 ml) e agitados com aquecimento a 70°C. Após 18 horas, a reação completa foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com salmoura e extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2x), secados (MgSO4), concentrados em vácuo e purificados por cromatografía de coluna flash (EtOAc/hexanos para EtOAc para THF)para fornecer produto impuro. Isto foi purificado uma segunda vez por cromatografía de fase reversa (MeCN (w/ 0,1% de TFA)/ H2O (w/ 0,1% de TFA))para fornecer produto desejado (1 10 mg, 36% de produção) como o sal de TFA seguindo liofilização . O sal de TFA desse modo obtido foi dissolvido em THF e agitado orbitalmente com resina de MP- carbonato(110 mg) durante duas horas. O sobrenadante foi decantado e as contas lavadas com
[000519] THF (2x). Os decantados combinados foram concentrados, diluídos com MeCN/H2O e em seguida tratados com 0,1N de HCI certificado (3,3 ml, 2,0 eq)para fornecer 1-(2-flúor-4-(2- (meti Icarbamoi I) pi rid i n-4-i lóxi)f eni l)-3-(3-isopropi I-1 -(1 -meti I-1H- benzo[d]imidazol-5-il)-1 H-pirazol-5-il)uréia (31 mg) como o sal de bis- HCI. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ 9,46 (bra, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,76 (brq, J = 4,8 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz), 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,37 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 2,4 e 11,2 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 2,4 e 5,6 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J = 1,2. 2,8 e 8,8 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,92 (septeto, J = 6,8 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 543,2 (M+H+).
[000520] Exemplo 38: Empregando-se o Método Geral A, Exemplo B21 (0,0,054 g, 0,20 mmol) e Exemplo A2 (0,16 g, 0,60 mrnol)foram combinados para fornecer 1-(1-(H-imidazo[1,2- a]piridin-6-il)-3- isopropil-1H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4- ilóxi)fenil)uréia (0,045g, 43% de produção) como um sólido branco. Isto foi convertido em sal de mesilato correspondente reagindo com MsOH (1,0 eq.). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,19 (m, 1H), 8,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 9,6, 3,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 6,0, 3,0 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,6, 2,8 Hz, 1H), 6,96 (rn, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 529,3 (M+H-).
[000521] Exemplo 39: Empregando-se o Método Geral A, Exemplo B21 (0,030 g, 0,11 mmol) e Exemplo A7 (0,082 g, 0,33 mmol)foram combinados para fornecer 1-(1-(H-imidazo[1,2- a]piridin-6-il)-3- isopropil-1 H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-carbamoilpiridin-4-ilóxi)-2- fluorfenil)uréia (0,0245g, 43% de produção) como um sólido branco. Isto foi convertido em sal de HCI correspondente reagindo com HCI (4,0 M em dioxano, 1,0 eq.). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,26 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 9,6, 1,2 Hz, 1H), 8,20-8,11 (m, 3H), 7,96 (s, 1H), 7,48 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 11,6, 2,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,03 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 515,2 (M+H+).
[000522] Exemplo 40: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo A39 (63 mg, 0,29 mmol) e Exemplo B9 (122 mg, 0,29 mmol)foram combinados para fornecer 1-(4-(2- aminopiridin-4- ilóxi)-2-fluorfenil)-3-(3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)uréia contaminado com 2,2,2-tricloroetanol (56 mg, 28% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ 8,99-8,96 (m, 2 H), 8,93 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,49 (m, 1 H), 8,19-8,16 (m, 2 H), 8,10 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,3, 4,0 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 11,8, 2,8 Hz, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,13 (dd, J- 5,9, 2,2 Hz, 1 H), 5,94 (s, 2 H), 5,82 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 2,94 (m, 1 H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 498,2 (M+H*).
[000523] Uma solução do 1-(4-(2-aminopiridin-4-ilóxi)-2-fluorfenil)-3- (3- isopropil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)uréia acima (44 mg, 0,061 mmol de teoria) e piridina (0,30 mL, 3,7 mmols) em CH2CI2 (1 mL)foi tratada com anidrido acético (0,040 mL, 0,39 mmol). A reação foi agitada durante 60 horas e em seguida dividida entre EtOAc e 2 M de Na2CO3 aquoso. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura. As fases aquosas foram novamente extraídas com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), concentradas em vácuo e purificadas por cromatografia de fase reversa para fornecer 1- (4-(2-acetamidopiridin-4-ilóxi)-2-fluorfenil)-3-(3-isopropil-1-(quinolin-6- il)-1H-pirazol-5-il)uréia (25 mg, 76% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,53 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 8,96-8,94 (m, 2 H), 8,49 (m ,1 H), 8,18-8,11 (m, 4 H), 7,95 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,64-7,59 (m, 2 H), 7,21 (dd, J = 11,8, 2,7 Hz, 1 H), 6,98 (m, 1 H), 6,65 (dd, J = 5,8, 2,4 Hz, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 2,93 (m, 1 H), 2,03 (s, 3 H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 540,3 (M+H+).
[000524] Exemplo 41: Usando como procedimento análogo ao Exemplo 4, Exemplo B25 (100 mg, 0,30 mmol) e Exemplo A30 (74 mg, 0,30 mmol) na presença de N-metil pirrolidina (quantidade catalítica)foram combinados para fornecer 1-(4-(2-(etilamino)piridin-4- ilóxi)-2-fluorfenil)-3-(3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)uréia (70 mg, 45% de produção). O produto foi tratado com ácido metanossulfônico para fornecer sal de mesilato de 1-(4-(2- (etilamino)piridin-4-ilóxi)-2-fluorfenil)-3-(3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1 H- pirazol-5-il)uréia (71 mg, 87% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (m, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,97 (dd, J = 1,6, e 4,0 Hz, 1H), 8,49 (brd, J = 8,4 Hz, 1H), 8,37 (bra, 1H), 8,17 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 2,4, e 8,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 4,4, e 8,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,8, e 11,6 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,61 (dd, J = 2,0, e 7,2 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,13 (bra, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 526,2 (M+H+).
[000525] Exemplo 42: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B9 (295 mg, 0,69 mmol) e Exemplo A40 (214 mg, 0,763 mmol)foram combinados em DMF (3 rnl_)para fornecer 1-(3- isopropil-1 -(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(3-metil-4-(2-(1 -metil-1 H- pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)fenil)uréia (278 mg, 72% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (s, 1 H), 8,94 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,45 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,15-8,13 (m, 2 H), 7,94 (dd, J- 9,1,2,4 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,99 (d, J- 8,8 Hz, 1 H), 6,45 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 2,92 (m ,1 H), 2,05 (s, 3 H), 1,25 (d, J- 6,9 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 559,2 (M+H+).
[000526] Exemplo 43: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B3 (0,711 g, 1,66 mmol) e Exemplo A28 ( 0,450 g, 1,58 mmol) na presença de DIEA (0,61 mL, 3,48 mmols)foram combinados para fornecer 1-(2-flúor-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-ilóxi)fenil)-3-(3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)uréia (0,431 g, 48% de produção) como um sólido branco. Isto foi convertido em sal de mesilato correspondente reagindo com MsOH (1,0 eq.). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08-9,04 (m, 3H), 8,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,57-8,54 (m, 2H), 8,26-8,16 (m, 4H), 8,05 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,75 (q, J = 4,4 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 11,6, 2,0 Hz, 1H), 7,12-7,08 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,24 (d, J = 7,2 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 563,3 (M+H+).
[000527] Exemplo 44: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 4, Exemplo B26 (100 mg, 0,29 mmol) e Exemplo A31 (75 mg, 0,29 mmol) na presença de N-metil pirrolidina (quantidade catalítica)foram combinados para fornecer 1 -(3-terc-buti 1-1 -(quinolin-6- il)-1 H-pirazol- 5-il)-3-(2-flúor-4-(2-(isopropilamino)piridin-4- ilóxi)fenil)uréia (59 mg, 32% de produção).
[000528] O produto foi tratado com ácido metanossulfônico para fornecer sal de mesilato de 1-(3-terc-butil-1-(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5- il)-3-(2-flúor-4-(2-(isopropilamino)piridin-4-ilóxi)fenil)uréia (63 mg, 93% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (m, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,98 (m, 1H), 8,54 (brd, J = 8,4 Hz, 1H), 8,35 (brm, 1H), 8,17 (m, 2H), 7,97 (dd, J = 2,4, e 9,2 Hz5 1H), 7,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,66 (d, j = 4,4, e 8,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,8, e 11,6 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,61 (dd, J = 2,4, e 6,8 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,08 (bra, 1H), 3,81 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,29 (s, 9H), 1,13 (d, J = 6,0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 554,2 (M+H+).
[000529] Exemplo 45: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B10 (0,060 g, 0,15 mmol) e Exemplo A28 (0,041 g, 0,15 mmol) na presença de DIEA (0,056 rnL, 0,32 mmol)foram combinados para fornecer 1-(3-etil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)-3- (2-flúor-4-(2-(1 -metil-IH-pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)fenil)uréia (47,6 mg, 60% de produção) como uma espuma branca. Isto foi convertido em sal de mesilato correspondente reagindo com MsOH (1,0 eq.). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,03-8,95 (m, 3H), 8,55-8,48 (m, 3H), 8,19-8,13 (m, 3H), 7,95 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 12,0, 2,8 Hz, 1H), 7,07-7,01 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,56 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 549,3 (M+H+).
[000530] Exemplo 46: Empregando-se o Método Geral A, Exemplo B27 (77 mg, 0,28 mmol) e Exemplo A2 (150 mg, 0,57 mmol) na presença de DPPA (67 pL, 0,31 mmol) e Et3N (44 pL, 0,31 mmol)foram combinados para fornecer 1-(1-(benzo[d]oxazol-5-il)-3- isopropil-1H-pirazol-5-il)-3-(2-fiuoro-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4- ilóxi)fenil)uréia (105 mg, 70% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,77 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,16 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 3,2 e 5,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2., e 8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 2,4 e 11,6 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 2,8 e 5,6 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 2,76 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 530,2 (M+H+).
[000531] Exemplo 47: A uma suspensão de 5-amino-2- fluorbenzonitrilo (1,00 g, 7,38 mmols) em HCI concentrado (15 mL) a 0°C foi adicionada uma solução de NaNO2 (0,64 g, 9,28 mmols) em água (15 mL) lentamente durante 15 minutos. A mistura resultante foi agitada durante 90 min a 0°C. Uma solução compreendida de SnCI2,2H2O (3,37 g, 14,9 mmols), HCI concentrado (5 mL) e água (5 mL)foi adicionada gota-a-gota durante 20 minutos. A mistura foi agitada durante duas horas a 0°C, e foi extraída com EtOAc (4 x 25 mL). A porção aquosa foi resfriada com um banho de gelo e cautelosamente tratada com 70 mL de 3 M de NaOH (70 mL)para um pH final de 5. O aquoso foi extraído com EtOAc (2 x 50 mL). Todos os orgânicos foram combinados e concentrados em vácuo para fornecer um óleo marrom (2,58 g), que foi combinado com pivaloilacetonitrilo (1,00 g, 8,0 mmols) em isopropanol (15 mL). A solução resultante foi aquecida ao refluxo durante 28 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com água (20 mL), NaHCO3 aquoso saturado (20 mL), água (20 mL) e salmoura (20 mL). O aquoso foi novamente extraído com EtOAc (2 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4), concentrados em vácuo e purificados por cromatografía em sílica gel para fornecer 5-(5- amino-3-terc-butil-1H-pirazol-1-il)-2-fluorbenzonitrilo (1,24 g, 65% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (m, 1 H), 7,97 (m, 1 H), 7,61 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,43 (s, 1 H), 5,42 (s, 2 H); MS (ESI) m/z: 259,3 (M+H+).
[000532] Uma solução 5-(5-amino-3-terc-butil-1H-pirazol-1-il)-2- fluorbenzonitrilo(86 mg, 0,33 mmol) e oxima de acetona (37 mg, 0,50 mmol) em DMAc (1 mL)foi tratada com terc-butóxido de potássio (56 mg, 0,50 mmol). A mistura reacional foi agitada 45 minutos em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc (30 mL), lavada com água (10 mL) e salmoura (2x10 mL), secada (Na2SO4), concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografía em sílica gel para fornecer O-2-ciano-4-(5-amino-3-terc-butil-1H-pirazol-l- il)fenil oxima de propan-2-ona (47 mg, 45% de produção). 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6) δ 7,93-7,89 (m, 2 H), 7,63 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1 H), 5,52 (s, 1 H), 4,87 (s, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 1,26 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 312,3 (M+H+).
[000533] Uma solução de O-2-ciano-4-(5-amino-3-terc-butil-1H- pirazol-1 -il)fenil oxima de propan-2-ona (47 mg, 0,15 mmol) em acetato de etila (5 mL)foi tratada com 2 M de Na2CO3 aquoso (0,67 mL) e cloroformiato de isopropenila (0,050 mL, 0,46 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após duas horas, mais cloroformiato de isopropenila (0,1 mL, 0,92 mmol)foi adicionado. Após I hora, mais cloroformiato de isopropenila (0,1 mL, 0,92 mmol) e 2 M de Na2CO3 aquoso (0,5 mL, 1 mmol)foram adicionados. Após mais uma hora, a reação foi diluída com EtOAc (10 mL), lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL), secada (MgSO4) e concentrada em vácuo para fornecer o carbamato de isopropenila de O-2-ciano-4-(5-amino-3- terc-butil-1 H-pirazol-1-il)fenil oxima de propan-2-ona (62 mg, 58% de produção) que foi utilizado sem outra purificação. MS (ESI) m/z: 396,2 (M+H+).
[000534] O carbamato de isopropenila da etapa anterior (60 mg, 0,15 mmol), Exemplo A2 (40 mg, 0,15 mmol) e N-metilpirrolidina (1 mg, 0,015 mmol)foram combinados em THF (1 mL) e aquecidos para 55°C durante a noite. A reação foi concentrada e cromatografada para fornecer a uréia correspondente (97 mg, > 100% de produção) como uma espuma escura. MS (ESI) m/z: 599,2 (M+H+).
[000535] A uréia acima foi dissolvida em etanol e tratada com 3 M de HCI aquoso (0,5 mL). Após 24 horas, mais 0,5 mL de 3 M de HCI aquoso foi adicionado e a agitação foi continuada durante 3 dias. A mistura reacional foi dividida entre 2 M de Na2CO3 aquoso e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, água, e salmoura, secada (Na2SO4), concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em sílica gel e recristalização de acetona para fornecer 1-(1-(3-aminobenzo[d]isoxazol-5-il)-3-terc-butil-1H-pirazol-5-il)-3-(2- flúor-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)fenil)uréia (33 mg, 39 % de produção durante 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 7,77 (q, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,20 (t, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,64-7,59 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 11,9, 2,6 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 5,6, 2,6 Hz, 1 H), 7,03 (m, 1 H), 6,55 (s, 2 H), 6,41 (s, 1 H), 2,77 (d, J = 4,7 Hz, 3 H), 1,27 (s, 9 H); MS (ESI) rn/z: 559,2 (M+H+).
[000536] Exemplo 48: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B9 (0,175 g, 0,41 mmol) e Exemplo A42 (0,097 g, 0,389 mmol)foram combinados para fornecer 1-(2-flúor-5-(6- nitropiridin-3-ilóxi)fenil)-3-(3-isopropil-1 -(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5- il)uréia (0,129g, 63% de produção) como um óleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 8,94 (dd, J = 4,4, 2,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,91 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 2,98 (m, 1H), 1,30 (d,J= 7,2 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 528,3 (M+H+).
[000537] 1 -(2-f I úor-5-(6-n itropi rid i n-3- i lóxi)fen i l)-3-(3-isopropi I-1 - (quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)uréia (0,129 g, 0,245 mmol)foi dissolvido em MeOH (2,0 mL), ao qual NH4CI (0,131 g, 2,45 mmols) e pó de zinco (0,16Og, 2,45 mmols)foram adicionados e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi filtrada através de Celita e lavada com metanol (30 mL) e EtOAc (50 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo, dividido entre EtOAc (30 mL) e água (20 mL). A fase orgânica separada foi lavada com salmoura (10 mL), secada (MgSO4) e concentrada para fornecer 1-(5- (6-aminopiridin-3-ilóxi)-2-fluorfenil)-3-(3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1H- pirazol-5-il)uréia (0,0495 g, 41% de produção) como uma espuma branca. MS (ESI) m/z: 498,2 (M+H+).
[000538] 1 -(5-(6-aminopiridin-3-ilóxi)-2-fluorfenil)-3-(3-isopropil-1 - (quinolin-6-il)- 1 H-pirazol-5-il)uréia (0,0495 g, 0,099 mmol)foi dissolvido em DCM (1,0 mL), ao qual piridina (0,49 mL, 6,0 mmols) e anidrido acético (0,066 mL, 0,65 mmol)foram adicionados. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A reação completa foi saciada com 2M de NaHCO3 (12 mL) e extraída com EtOAc (25 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (15 mL) e salmoura (10 mL), secada (MgSO4), concentrada em vácuo e purificada por cromatografia para fornecer 1-(5-(6-acetamidopiridin-3- ilóxi)-2-fluorfenil)-3-(3-isopropil-1-(qxiinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)uréia (0,0234 g, 44% de produção) como uma espuma amarela. Isto foi convertido em sal de mesilato correspondente reagindo com MsOH (1,0 eq.). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,54 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,07-9,04 (m, 2H), 8,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,11- 8,07 (m, 2H), 8,02 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 4,48 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,24 (d, J = 7,2 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 540,0 (M+H+).
[000539] Exemplo 49: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B24 (150 mg, 0,26 mmol) e Exemplo A28 (74 mg, 0,26 mmol) na presença de DIEA (90 pL, 0,52 mmol)foram combinados para fornecer 6-(3-terc-butil-5-(3-(2-flúor-4-(2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)fenil)ureido)-1 H-pirazol-1-il)-3,4- diidroisoquinolina-2(IH)-carboxilato de benzila (100 mg, 56% de produção).
[000540] A uma solução de 6-(3-terc-butil-5-(3-(2-flúor-4-(2-(1-metil- 1 H-pi razol-4-i I) pi rid i n-4-i lóxi)fen i Qureido)-1 H-pirazol-1 -il)-3,4- diidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de benzila (100 mg, 0,14 mmol) em metanol/EtOAc (1:1, 10 mL)foram adicionados 10% de
[000541] Pd/C. A solução foi agitada durante a noite sob H2 (1 atm) em temperatura ambiente. A solução foi filtrada e concentrada em vácuo para obter 1-(3-terc-butil-1-(1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-1H- pirazol-5-il)-3-(2-flúor-4-(2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-4- ilóxi)fenil)uréia (73 mg, 90% de produção) 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,00 (brs, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,35 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,15 (dt, J = 2,4, e 8,8, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,1- 7,3 (m, 3H), 7,99 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,36 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,53 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,25 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 581,3 (M+H+).
[000542] Exemplo 50: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B29 (0,20 g, 0,43 mmol) e Exemplo A27 (118 mg, 0,43mmol)foram combinados para fornecer 1-(4-(2-(1H-pirazol-4- il)piridin-4-ilóxi)-2-fluorfenil)-3-(3-terc-butil-1 -(1 -oxo-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-7-il)-1H-pirazol-5-il)uréia (123 mg, 47% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,88 (brs, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,4, e 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (brs, 1H), 7,18 (dd, J = 2,4, e 12,0 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 1,22 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 581,3 (M+H+).
[000543] Exemplo 51: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B30 (0,20 g, 0,37 mmol) e Exemplo A27 (100 mg, 0,37 mmol)foram combinados para fornecer 7-(5-(3-(4-(2-(1H-pirazol- 4-il)piridin-4-ilóxi)-2-fluorfenil)ureido)-3-terc-butil-1 H-pirazol-1 -il)-3,4- diidroisoquinolina-2(IH)-carboxilato de terc-butila (130 mg, 53% de produção) que foi tratado com 4,0 M de HCI/dioxano (2 mL) e foi agitado em temperatura ambiente durante 4 horas. O sólido foi filtrado, lavado com acetato de etila, e secado sob vácuo para obter Sal de HCI de 1 -(4-(2-(1 H- pirazol-4-iI)piridin-4-ilóxi)-2-fIuorfenil)-3-(3-terc-butiI-1 - (1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-il)-1 H-pirazol-5-il)uréia (120 mg, 96% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (brs, 2H), 9,27 (brs, 1H), 9,21 (brs, 1H), 8,69 (brs, 2H), 8,54 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,22 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 4H), 7,13 (m 1H), 7,10 (dd, J = 2,4, e 6,4 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 1,28 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 567,3 (M+H).
[000544] Exemplo 52: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo A36 (110 mg, 0,363 mmol) e Exemplo BI0 (150 mg, 0,363 mmol)foram combinados e purificados por cromatografia (Coluna de Si-25, metanol/acetato de etila)para fornecer 1 -(2,3-diflúor- 4-(2-(1- metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)fenil)-3-(3-etil-1 -(quinolin-6- il)-1H-pirazol-5-il)uréia como uma espuma branca (66 mg, 32% de produção). 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfoxido-d6) δ 1,27 (t, 3 H), 2,65 (q, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 6,46 (s, 1 H), 6,74-6,76 (m, 1 H), 7,22 (t, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,65-7,68 (s, 1 H), 7,97-8,02 (m, 3 H), 8,20-8,22 (m, 2 H), 8,31 (s, 1 H), 8,40-8,42 (m, 1 H), 8,50-8,53 (m, 1 H), 9,00-9,01 (m, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 9,19 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 567,0 (M+H+).
[000545] Exemplo 53: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo A38 (108 mg, 0,363 mmol) e Exemplo BI0 (150 mg, 0,363 mmol)foram combinados e purificados por cromatografia (Coluna de Si-25, metanol/acetato de etila)para fornecer 1-(3-etil-1- (q u i nol i n-6-i I)-1 H-pi razol-5-i l)-3-(2-f lúor-3-meti l-4-(2-( 1 -metil-1 H-pirazol- 4-il)piridin-4-ilóxi)fenil)uréia como uma espuma branca (78 mg, 38% de produção). 1H RMN (400 MHz, dimetillsulfoxido-d6) δ 1,29 (t, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 2,67 (q, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 6,47 (s, 1 H), 6,59-6,61 (m, 1 H), 7,00-7,02 (m, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,67-7,70 (m, 1 H), 7,99-8,10 (m, 3 H), 8,22-8,24 (m, 2 H), 8,30 (s, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 8,53-8,55 (m, 1 H), 9,00-9,03 (m, 2 H), 9,10 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 563,3 (M+H-).
[000546] Exemplo 54: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B3 (0,10 g, 0,23 mmol) e Exemplo A32 (56 mg, 0,23 mmol) na presença de DIEA (68 pL)foram combinados para fornecer 1 -(3-terc-buti 1-1 -(q u ino I in-6-i I)-1 H-pirazol-5-il)-3-(3-(5- cloropiridin-3-ilóxi)-5-cianofenil)uréia (39 mg, 32% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,47 (s, 1H), 8,98 (dd, J = 2,0 e 4,4 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,17 (m, 2H), 7,97 (dd, J = 2,8 e 9,2 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 4,0 e 8,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,34 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 538,0 (M+H+).
[000547] Exemplo 55: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo B3 (0,10 g, 0,23 mmol) e Exemplo A33 (51 mg, 0,23 mmol) na presença de DIEA (68 pL)foram combinados para fornecer 1 -(3-terc-buti 1-1 -(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(3-ciano-5-(6- metilpiridin-3-ilóxi)fenil)uréia (31 mg, 27% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (s, 1H), 8,98 (dd, J = 2,0 e 4,4 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,33 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,16 (m, 2H), 7,96 (dd, J = 2,8 e 9,2 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,50 (dd, J =
[000548] 2,8 e 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,33 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 518,0 (M+H*).
[000549] Exemplo 56: Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 1, Exemplo A41 (15 mg, 0,055 mrnol) e Exemplo B9 (24 mg, 0,056 mmol)foram combinados para fornecer 1-(5-(4-(1H-pirazol-4- il)pirimidin-2-ilóxi)-2-fluorfenil)-3-(3-isopropil-1 -(quinolin-6-il)-1 H-pirazol- 5-il)uréia (9 mg, 29% de produção) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,36 (s, 1 H),
[000550] 9,09 (s, 1 H), 9,07 (s, 1 H), 8,95 (m, 1 H), 8,50-8,45 (m, 2 H), 8,17-8,12 (m, 2 H), 8,01 (dd, J = 6,8, 2,9 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz5 1 H), 7,61 (dd, J = 8,2, 4,1 Hz, 1 H),
[000551] 7,51 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 11,0, 8,9 Hz, 1 H), 6,85 (m, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 2,89 (m, 1 H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 550,2 (M+H+).
[000552] Os seguintes exemplos foram preparados pelos métodos descritos nos Esquemas 1-17, Método Geral A, os Exemplos acima e os métodos descritos em WO 2006/071940, depositado em 23 de Dezembro de 2005, incorporado por referência : 1 -(3-terc-buti 1-1 - (1,2,3,4- tetraidroisoquinol in-6-i I)-1 H-pirazol-5-il)-3-(3-flúor-4-(2- (meti Icarbamoi I) pi rid i n-4-i lóxi)feni l)uréia, 1 -(3-terc-buti 1-1 -(2- (metilamino)quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-4-(2- (meti Icarbamoi I) pi rid i n-4-i lóxi)f eni l)uréia, 1 -(1 -(4-(2-amino-2- oxoetil)naftalen-2-il)-3-terc-butil-1H-pirazol-5-il)-3-(2-cloro-5-(5- flúorpiridin-3-ilóxi)fenil)uréia, 1-(3-terc-butil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol- 5-i l)-3-(2-f I úor-5-(pi rid i n-3-i lóxi)f eni l)uréia, 1 -(3-terc-buti 1-1 -(quinolin-6- il)-1 H-pi razol-5-i l)-3-(2,4-d if I úor-5-(p irid i n-3-i lóxi )fen i I )uréia, 1 -(3-terc- butil- 1 -(1,2,3 ,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(2,4-diflúor- 5-(piridin-3-ilóxi)fenil)uréia, 1-(3-terc-buti 1-1 -(1 H-indazol-5-il)-1 H- pirazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(piridin-3-ilóxi)fenil)uréia, 1-(5-terc-butil-1- (quinolin-6-il)-1H-pirazol-3-il)-3-(2-flúor-4-(2-(metilcarbarnoil)piridin-4- ilóxi)fenil)uréia, 1 -(3-terc-buti 1-1 -(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor- 4-(2-(2-hidroxietilamino)piridin-4-ilóxi)fenil)uréia, 1-(3-terc-buti 1-1- (quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(4-cloro-5-(6-cianopiridin-3-ilóxi)-2- f I uorfen i l)uréia, 1 -(2-f I úor-4-(2-(meti Icarbamoi I) pi rid i n-4-i lóxi)fen i l)-3-( 1 - (q u i nol i n-6-i l)-3-(trif I úormeti I)-1 H-p irazol-5-i l)uréia, 1 -(3-ciclopenti I-1 - (quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4- ilóxi)fenil)uréia, 1 -(3-ciclobuti I-1 -(q ui nol i n-6-i I)-1 H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor- 4-(2-(meti Icarbamoi I) pi rid i n-4-i lóxi)f eni l)uréia, 1 -(3-terc-buti 1-1 -(quinolin- 6-i I)-1 H-pi razol-5-i l)-3-(5-(6-cianopi rid i n-3-i lóxi)-2-f I uorfen i l)uréia, 1 -(3- terc-butil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(3-flúor-4-(2- (meti lam i no) pi rid i n-4-i lóxi)fen i l)uréia, 1 -(3-terc-buti 1-1 -(1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(4-metil-3-(piridin-3- i lóxi )fen i l)uréia, 1 -(2-f I úor-5-(6-meti I pi rid i n-3-i lóxi)fen i l)-3-(3-isopropi I-1 - (q u i nol i n-6-i I)-1 H-pi razol-5-i l)uréia, 1 -(3-et i I-1 -(q u i nol i n-6-i I)-1 H-pirazol- 5-il)-3-(2-flúor-4-(2-(metilamino)piridin-4-ilóxi)fenil)uréia, 1-(3-terc-buti I- 1 -(1 H-i ndazol-5-i I)-1 H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(2-(metilamino)pirimidin- 4-ilóxi)fenil)uréia, 1-(4-(2-carbamoilpiridin-4-ilóxi)-2-fluorfenil)-3-(4- cloro-2-(q u i nol i n-6-i l)fen i l)uréia, 1 -(1 -(1 H-i ndazo l-5-i l)-3-isopropi I-1H- pirazol-5-il)-3-(4-(2-carbamoilpiridin-4-ilóxi)-2-fluorfenil)uréia, 1-(3-terc- butil-1 -(2-metilquinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-carbamoilpiridin-4- ilóxi)-2-fluorfenil)uréia, 1-(4-(2-carbamoilpiridin-4-ilóxi)-3-metilfenil)-3- (3-isopropi I-1 -(q u i nol i n-6-i I)-1H-pirazol-5-i l)uréia, 1 -(2-flúor-4-(2- (metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)fenil)-3-(3-isopropil-1-(2-metilquinolin-6- il)-1 H-pi razol-5-i l)uréia, 1 -(3-isopropi I-1 -(q u i nol i n-6-i I)-1 H-pi razol-5-i l)-3- (3-metil-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)fenil)uréia, 1-(4-(2- carbamoilpiridin-4-ilóxi)-2-fluorfenil)-3-(3-isopropil-1-(2-metilquinolin-6- il)-1 H-pi razol-5-i l)uréia, 1 -(4-(2-(d irneti lami no) pi rid i n-4-i lóxi)-2- fluorfenil)-3-(3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)uréia, 1-(3- isopropi I-1 -(q u i nol i n-6-i I)-1 H-pirazol-5-il)-3-(3-metil-4-(2- (meti Iam i no) pi rid i n-4-i lóxi)fen i l)uréia, 1 -(3-terc-buti I-1 -(q u i nol i n-6-i I)-1H- pirazol-5-il)-3-(4-(2-carbamoiIpiridin-4-ilóxi)-3- metiIfenil)uréia, 1 -(5-(2- aminopirimidin-4-ilóxi)-2-fluorfenil)-3-(3-isopropil-1-(2-metilquinolin-6-il)- 1 H-pirazol-5-il)uréia, 1-(2-flúor-4-(2-(metilamino)pirimidin-
[000553] 4-i lóxi)fen i l)-3-(3-isopropi I-1 -(q u inol i n-6-i I)-1 H-pi razol-5-i l)uréia, 1-(2-flúor-5-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-ilóxi)fenil)-3-(3-isopropil-1- (q u i nol i n-6-i I)-1 H-pi razol-5-i l)uréia, 1 -(3-isopropi I-1 -(q u i nol i n-6-i I)-1H- pirazol-5-il)-3-(2-metil-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)fenil)uréia, 1-(3- terc-butil-1-(2-metilquinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-4-(2- (meti Iam i no) pi rid i n-4-i lóxi)fen i l)uréia, 1 -(4-(2-(1 H-pirazol-4-il)piridin-4- i lóxi)-2-f I uorf en i l)-3-(3-meti I-1 -(q u i nol i n-6-i I)-1 H-pi razol-5-i l)uréia, 1 -(2- flúor-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-ilóxi)fenil)-3-(3-isopropil-1-(quinoxalin- 6-i I)-1 H-pi razol-5-i l)uréia, 1 -(4-(2-carbamoi I pi rid i n-4-i lóxi)-2-f I uorfen i l)-3-(3- isopropil-1-(quinoxalin-6-il)-1H-pirazol-5-il)uréia, 1-(1-(benzo[d]oxazol-5- il)-3-terc-butil-1H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4- ilóxi)fenil)uréia, 1 -(4-(2-(1 H-pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)-3-metilfenil)-3-(3- isopropi I-1 -(q u i nol i n-6-i I)-1 H-pi razol-5-i I) uréia, 1 -(4-(2-(1 H-pirazol-4- il)piridin-4-ilóxi)-2-fluorfenil)-3-(3-terc-butil-1-(1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6- il)-1 H-pi razol-5-i l)uréia, 1 -(3-f I úor-4-(2-( isopropi Iam i no) pi rid i n-4-i lóxi)fen i I)- 3-(3-isopropi I-1 -(q u i nol i n-6-i I)-1 H-pi razol-5-i l)u réia, 1 -(3-isopropi I-1 - (quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-(isopropilamino)piridin-4-ilóxi)-3- metilfenil)uréia, 1-(4-(2-(ciclopentilamino)piridin-4-ilóxi)-2-fluorfenil)-3-(3- isopropiI-1 -(quinolin-6-iI)-1 H-pirazol-5-il)uréia e 1 -(2-fIúor-4-(2-( 1 -metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)fenil)-3-(3-rnetil-1 -(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5- il)uréia.
[000554] Os seguintes exemplos são preparados pelos métodos descritos nos Esquemas 1-17, Método Geral A, os Exemplos acima e os métodos descritos em WO 2006/071940, depositado em 23 de Dezembro de 2005, incorporado por referência; 1-(3-terc-butil-1-(1,2, 3,4- tetraidroisoquinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)-3-(4-metil-3-(4-(piridin-3-il)pirimidin- 2-i lóxi)fen i l)uréia, 1 -(5-(4-(1 H-pirazol-4-il)pirimidin-2-ilóxi)-2-fluorfenil)-3-(3- isopropi I-1 -(q ui nol i n-6-i I)-1 H-pi razol-5-i I) uréia, 1 -(2-flúor-4-metil-5-(4-(1 - meti I-1 H-pi razol-4-i I) piri mid i n-2-i lóxi)fen i l)-3-(3-isopropi I-1 -(q u i nol i n-6-i I)-1H- pirazol-5-il)uréia, 1-(2-fl úor-5-(4-(1-meti 1-1 H-pirazol-4-il)pirimidin-2- ilóxi)fenil)-3-(3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)uréia, 1-(2-flúor-4-(2- (1 -metil-1 H-pirazol-4-i I) pi rid i n-4-i lóxi)fen i l)-3-( 1 -isopropi l-3-(q u i nol i n-6-i I)-1H- pirazol-4-il)uréia, 1-(2-flúor-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)fenil)- 3-(1 -isopropi l-4-(q ui nol i n-6-i I)-1 H-pirrol-3-i l)uréia, 1 -(2-f I úor-4-(2-( 1 -metil- 1 H-pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)fenil)-3-( 1 -isopropil-5-metil-3-(quinolin-6-il)-1 H- pirazol-4-il)uréia, 1-(2-flúor-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)fenil)- 3-(2-isopropi l-5-(q ui nol i n-6-i l)oxazol-4-i I) uréia, 1 -(2-fl úor-4-(2-( 1 -meti 1-1H- pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)fenil)-3-(2-isopropil-5-(quinolin-6-il)tiazol-4-il)uréia, 1 -(2-fl úor-4-(2-(1 -meti 1-1 H-pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)fenil)-3-(5-isopropil-2- (q u i nol i n-6-i l)f uran-3-i l)uréia, 1 -(2-f I úor-4-(2-( 1 -metil-IH-pirazol-4-il)piridin-4- i lóxi)fen i l)-3-(5-isopropi l-2-(q u i nol in-6-i l)tiofen-3-i l)uréia, 1 -(2-f I úor-4-(2-( 1 - meti I-1 H-pi razol-4-i I) pirid i n-4-i lóxi)feni l)-3-(4-isopropi I-1 -(q ui nol i n-6-i I)-1H- imidazol-2-il)uréia, 1 -(2-f I úor-4-(2-( 1 -meti I-1 H-pirazol-4-i I) pirid i n-4- ilóxi)fenil)-3-(5-isopropil-2-(quinolin-6-il)-1H-pirrol-3-il)uréia, 1-(2-flúor-4-(2- (1 -metil-1 H-pirazol-4-i I) pi rid i n-4-i lóxi)fen i l)-3-(4-isopropi I-1 -(q u i nol i n-6-i I)-1H- pirrol-2-il)uréia, 1-(2-flúor-4-(2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)fenil)-3- (5-meti l-2-(q ui nol i n-6-i I) pi rid i n-3-i I) uréia, 1 -(2-f I úor-4-(2-( 1 -meti 1-1 H-pirazol- 4-il)piridin-4-ilóxi)fenil)-3-(1-isopropil-3-(1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-1H- pirazol-4-il)uréia, 1-(2-flúor-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)fenil)- 3-(1 -isopropi l-4-( 1,2,3,4-tetraid roisoq u i nol i n-6-i I)-1 H-pi rrol-3-i l)uréia, 1 -(2- flúor-4-(2-(1-meti 1-1 H-pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)fenil)-3-(2-isopropil-5- (1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)oxazol-4-il)uréia, 1 -(2-f I úor-4-(2-( 1 -metil- 1 H-pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)fenil)-3-(2-isopropil-5-(1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-6-il)tiazol-4-il)uréia, 1-(2-flúor-4-(2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-ilóxi)fenil)-3-(5-isopropil-2-(1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)piran- 3-i l)uréia, 1 -(2-f I úor-4-(2-( 1 -metil-1 H-pi razol-4-i I) pi rid i n-4-i lóxi)fen i l)-3-(5- isopropi l-2-( 1,2,3,4-tetraid roisoq u i nol i n-6-i l)tiofen-3-i l)uréia, 1 -(2-flúor-4-(2- (1 -metil-1 H-pirazo l-4-i I) pi rid i n-4-i lóxi)fen il)-3-(4-isopropi I-1 -(1,2,3,4- tetraid roisoq ui nol i n-6-i I)-1 H-imidazol-2-il)uréia, 1 -(2-f I úor-4-(2-( 1 -meti 1-1H- pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)fenil)-3-(5-isopropil-2-(1,2,3,4-tetraidroisoquinolin- 6-i I)-1 H-pi rrol-3-i l)uréia, 1 -(2-f I úor-4-(2-( 1 -meti I-1 H-pirazol-4-i I) pirid i n-4- ilóxi)fenil)-3-(4-isopropil-1-(1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-1 H-pirrol-2- il)uréia, 1-(2-flúor-4-(2-(1-meti 1-1 H-pirazol-4-il)piridin-4-ilóxi)fenil)-3-(5-metil- 2-(1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)piridin-
[000555] 3-il)uréia, 4-(3-flúor-4-(3-(1-isopropil-3-(quinolin-6-il)-1 H- pirazol-4-il)ureido)fenóxi)-N-metilpicolinamida, 4-(3-flúor-4-(3-(1-isopropi I- 4-(quinolin-6-il)-1H-pirrol-3-il)ureido)fenóxi)-N-metilpicolinamida, 4-(3- flúor-4-(3-{2-isopropil-5-(quinolin-6-il)oxazol-4-il)ureido)fenóxi)-N- metilpicolinamida, 4-(3-flúor-4-(3-(2-isopropil-5-(quinolin-6-il)tiazol-4- il)ureido)fenóxi)-N-metilpicolinamida, 4-(3-flúor-4-(3-(5-isopropil-2- (quinolin-6-il)tiofen-3-il)ureido)fenóxi)-N-metilpicolinamida, 4-(3-flúor-4-(3- (4-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1H-imidazol-2-il)ureido)fenóxi)-N- metilpicolinamida, 4-(3-flúor-4-(3-(5-isopropil-2-(quinolin-6-il)-1 H-pirrol-3- il)ureido)fenóxi)-N-metilpicolinamida, 4-(3-flúor-4-(3-(4-isopropil-1- (quinolin-6-il)-1H-pirrol-2-il)ureido)fenóxi)-N-metilpicolinamida, 4-(3-flúor- 4-(3-(5-metil-2-(quinolin-6-il)piridin-3-il)ureido)fenóxi)-N-metilpicolinamida, 4-(3-flúor-4-(3-(5-isopropil-2-(quinolin-6-il)furan-3-il)ureido)fenóxi)-N- metilpicolinamida, 1 -(5-(4-(1 H-pirazol-4-il)pirimidin-2-ilóxi)-2-flúor-4- meti Ifen i l)-3-(3-isopro pi I-1 -(q u i nol i n-6-i I)-1 H-pi razol-5-i l)uréia, 1 -(2-flúor-5- (4-(1 -meti I-1 H-pi razol-4-i I) pi ri m id i n-2-i lóxi)fen i l)-3-(3-isopropi I-1 -(quinolin- 6-i I)-1 H-pi razol-5-i l)uréia, 1 -(5-(4-(1 H-pirazol-4-il)pirimidin-2-ilóxi)-2-flúor- 4-meti Ifen i l)-3-( 1 -(benzo[d]oxazol-5-il)-3-isopropil-1 H-pi razol-5-i l)uréia, 1 - (2-flúor-4-metil-5-(4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)pirimidin-2-ilóxi)fenil)-3-(3- isopropi I-1 -(q u i nol i n-6-i I)-1 H-pi razol-5-i I) uréia, 1 -(1 -(benzo[d]oxazol-5-il)-3- isopropi I-1 H-pirazol-5-i l)-3-(2-f lúor-5-(4-( 1 -meti I-1H- pirazol-4-il)pirimidin- 2-i lóxi)fen i l)uréia, 1 -(5-(4-(1 H-pi razol-4-i I) pi ri m id i n-2-i lóxi)-2-f I úor-4- metilfenil)-3-(1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirazol-5-il)uréia, 1 -(2-fl úor-5-(4-(1 -meti 1-1 H-pi razol-4- i I) pi rim id i n-2-i lóxi)fen i l)-3-( 1 - (imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1 H-pirazol-5-il)uréia.
Seção 3 Ensaio de Abl quinase (SEQ IP N°: 1)
[000556] Atividade de Abl quinase (SEQ ID N°: 1)foi determinada seguindo-se a produção de ADP da reação de quinase através de acoplamento com o sistema de piruvato quinase/lactato desidrogenase (por exemplo, Schindler, e outro. Science (2000) 259, 1938-1942). Neste ensaio, a oxidação de NADH (desse modo a diminuição em A340nm)foi continuamente monitorado espectrofometricamente. A mistura reacional (100 pl) contendo Abl quinase (1 nM. Abl de deCode Genetics), substrato de peptídeo (EAIYAAPFAKKK (SEQ ID N°: 3), 0,2 mM), MgCh (10 nM), piruvato quinase (4 unidades), lactato desidrogenase (0,7 unidade), piruvato de fosfoenol (1 mM), e NADH (0,28 mM) em 90 mM de tampão Tris contendo 0,2% de octil- glicosídeo e 3,5% de DMSO, pH 7,5. Compostos teste foram incubados com Abl (SEQ ID N°: 1) e outros reagentes de reação a 30°C durante duas horas antes de ATP (500 pM) ser adicionado para iniciar a reação. A absorção a 340 nm foi monitorada continuamente durante duas horas a 30°C em leitora de placa Polarstar Optima (BMG). A taxa de reação foi calculada utilizando a estrutura de tempo de 1,0 a 2,0 horas. Inibição percentual foi obtida por comparação da taxa de reação com aquela de um controle (isto é, sem nenhum composto teste). Valores de IC50 foram calculados de uma série de valores de inibição percentual determinada em uma faixa de concentrações de inibidor utilizando rotinas de software como implementado no pacote de software GraphPad Prism.
Ensaio de pAbl quinase
[000557] Atividade de pAbl quinase (SEQ ID N°: 1)foi determinada seguindo-se a produção de ADP da reação de quinase através de acoplamento com 0 sistema de piruvato quinase/lactato desidrogenase (por exemplo, Schindler, e outro. Science (2000) 289, 1938-1942). Neste ensaio, a oxidação de NADH (desse modoa diminuição em A340nm)foi continuamente monitorada espectrofometricamente. A mistura reacional (100 pl) contendo pAbl quinase (2 nM. pAbl de deCode Genetics), substrato de peptídeo (EAIYAAPFAKKK (SEQ ID N°: 3), 0,2 mM), MgCh (10 mM), piruvato quinase (4 unidades), lactato desidrogenase (0,7 unidade), piruvato de fosfoenol (1 mM), e NADH (0,28 mM) em 90 mM de tampão Tris contendo 0,2% de octil-glicosídeo e 3,5% de DMSO, pH 7,5. Compostos teste foram incubados com pAbl (SEQ ID N°: 1) e outros reagentes de reação a 30 C durante duas horas antes de ATP (500 pM) ser adicionado para iniciar a reação. A absorção a 340 nm foi monitorada continuamente durante duas horas a 30°C em leitora de placa Polarstar Optima (BMG). A taxa de reação foi calculada utilizando a estrutura de tempo de 1,0 a 2,0 horas. Inibição percentual foi obtida por comparação da taxa de reação com aquela de um controle (isto é, sem nenhum composto teste). Valores de IC50 foram calculados de uma série de valores de inibição percentual determinada em uma faixa de concentrações de inibidor utilizando rotinas de software como implementado no pacote de software GraphPad Prism. pAbl foi obtida como uma forma fosforilada da enzima utilizada no ensaio Abl (ver acima).
Ensaio de Abl(T315l) (SEQ IP N°: 2) quinase
[000558] Atividade de Abl(T315l) (SEQ ID N°: 2) quinase foi determinada seguindo-se a produção de ADP da reação de quinase através de acoplamento com o sistema de piruvato quinase/lactato desidrogenase (por exemplo, Schindler, e outro Science (2000) 289, 1938- 1942). Neste ensaio, a oxidação de NADH (desse modo a diminuição em A340nm)foi continuamente monitorada espectrofometricamente. A mistura reacional (100 pl) contendo Abl(T315l) quinase (SEQ ID N°: 2) (6 nM. Abl(T3l5l) de decode Genetics), substrato de peptídeo (EAIYAAPFAKKK (SEQ ID N°: 3), 0,2 mM), MgCh (10 mM), piruvato quinase (4 unidades), lactato desidrogenase (0,7 unidade), piruvato de fosfoenol (1 mM), e NADH (0,28 mM) em 90 mM de tampão Tris contendo 0,2 % de octil-glicosídeo e 3,5% de DMSO, pH 7,5. Compostos teste foram incubados com Abl(T315l) e outros reagentes de reação a 30 C durante duas horas antes de ATP (500 pM) ser adicionado para iniciar a reação. A absorção a 340 nm foi monitorada continuamente durante duas horas a 30°C em leitora de placa Polarstar Optima (BMG). A taxa de reação foi calculada utilizando a estrutura de tempo de 1,0 a 2,0 horas. Inibição percentual foi obtida por comparação da taxa de reação com aquela de um controle (isto é, sem nenhum composto teste). Valores de ICso foram calculados de uma série de valores de inibição percentual determinada em uma faixa de concentrações de inibidor utilizando rotinas de software como implementado no pacote de software GraphPad Prism.
[000559] Abl quinase (SEQ ID N°: 1) MSYYHHHHHHDYDIPTTEKnãYFQGAMDPSSPNYDKWBMERTDITMKHKWGGQYGEVYEGVÍfl líKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQü.GVCTREPPFYIITEFMrYGIíX.LDYLRECN RQEVMAWLLYMATQISSAMEYLEKKNFIHRDLAARNCDVGENHLVKVADFGLSRLWTGDTYTAHAGAKF PIKWTAPESIAYNKFSIKSDVWAFGVLÜWEIATYGMSPYPGIDLSQVYELLIEKDYRMERPEGCPEKVYEL MRAC WQWNPSDRJ? SFÃEIHQAFETMFQSS SISDEVEKELGKRGT
[000560] Abl(T315l) quinase (SEQ ID N°: 2) MSYYHHHHHHDYDIPTTENLYFQGAMDPSSPNYDKWEMERTDITOKHKLGGGQYGEVYEGVW KKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVCTREPPFYIIIEFMTYGNLLDYLRECN RQETOAVVLLYMAT^ISSAMEYLEKKNFIHRDLAARNCLVGENHLVKVADFGLSRIJSrrGDTYTAHAGAKF PXKWTAPESLAYBKFSIKSDVWAFGVLLWEIATYGMSPYPGIDLSQVYELL.EKDYRMERPEGCPEKVYEL MRACWQWPSDRPSFAEIHQAFETMRGT
Cultura Celular
[000561] Células BaF3 (parental ou transfectada com o seguinte: mutantes de ponto bcr-Abl tipo selvagem ou bcr-Abl T315I, E255K, Y253F, M351T)foram obtidas de Professor Richard Van Etten (New England Medical Center, Boston, MA). Em síntese, células foram desenvolvidas em RPMI 1640 suplementado com 10% de soro bovino fetal caracterizado (HyClone, Logan, LIT) a 37 graus Celsius, 5% de CO2, 95% de umidade. As células foram deixadas expandir-se até atingir 80% de saturação ponto em que elas são subcultivadas ou colhidas para uso em ensaio.
Ensaio de Proliferação Celular
[000562] Uma diluição serial de composto teste foi dispensada em uma placa de base transparente preta de 96 cavidades (Corning, Corning, NY). Para cada linha celular, três mil células foram adicionadas por cavidade em meio de crescimento completo. Placas foram incubadas durante 72 horas a 37 graus Celsius, 5% de CO2, 95% de umidade. Ao final do período de incubação Cell Titer Blue (Promega, Madison, Wl)foi adicionado a cada cavidade e mais 4,5 horas de incubação a 37 graus Celsius, 5% de CO2, 95% de umidade foram realizadas. Placas foram em seguida lidas em uma BMG Fluostar Optima (BMG, Durham, NC)utilizando uma excitação de 544 nM e uma emissão de 612 nM. Os dados foram analizados utilizando software Prism (Graphpad, San Diego, CA)para calcular IC50's.
Sumário de Dados Biológicos. Valores de IC50 Bioquímicos de compostos da Fórmula la.
[000563] Em geral, compostos 1-56 descritos aqui exibiram >50% de atividade de inibição a 0,1-2 uM de concentração contra Abl quinase e T315I Abl quinase.
Sumário de Dados Biológicos. Valores de IC50 de célula total de compostos da Fórmula la.
[000564] Em geral, compostos 1-56 descritos aqui exibiram >50% de inibição de proliferação a 1-10 uM de concentração contra células BaF/3 alojando mutantes de ponto bcr-Abl e ou bcr-Abl tipo selvagem incluindo T315I, E255K, Y253F, e M351T.
[000565] Seção 4 - Comparações Estruturais Importantes vs. Atividades Biológicas
[000566] WO 2006/071940 A2 descreve inibidores de quinases, incluindo C-Abl quinase, B-Raf quinase, c-MET, VEGF quinase, e a família HER onde um anel de fenila central é não substituído. Um Exemplo destes inibidores é mostrado abaixo, onde um anel de fenila central é não substituído (R16 e RI8 = H). Compostos A, B e C, discutidos abaixo, são tirados de WO 2006/071940A2. Estruturas Chave Representativas Exemplo 1 (R16=2-F, RI8=H), Exemplo 15 (RI6 = 2-F, R18=H), Exemplo 5 (R16 = 3-Me, Composto A (R16 = H, R18 = H) R18=H),
Figure img0134
[000567] Foi inesperadamente constatado que inibidores que contêm substituintes RI6 exceto H, têm potência superior como medido por inibição de quinase in vitro e também como medido por potências anti- proliferação de célula total in vivo em células cancerosas. A título de ilustração na Tabela 1, Exemplo 1 da presente invenção contendo uma porção 2-F como o substituinte RI6 é 5,5 vezes mais potente vs. Abl quinase fosforilada (p-Abl) do que o Composto A não substituído contendo RI6 = H. Exemplo 1 é 6,3 vezes mais potente do que o Composto A vs. a T315I mutante Abl quinase, um isolado clínico de Abl quinase oncogênica encontrado em pacientes com leucemia mielogenosa crônica e em quem o tratamento é resistente às terapias atualmente disponíveis incluindo Gleevec® (M. E. Gorre e outro, Science (2001) 293: 876; S. Branford e outro, Blood (2002) 99: 3472; N. von Bubnoff e outro, Lancet (2002) 359: 487) e dasatinib (N. P. Shah e outro, Science (2004) 305: 399). Exemplo 5 contendo uma porção de 3-metila como o substituinte RI6 é 4 vezes mais potente vs. p-Abl quinase do que o Composto A não substituído (R16 = H). Exemplo 15 contendo uma porção de 2-F como o substituinte R16 é 8 vezes mais potente vs. Abl quinase não fosforilada (u-Abl) do que o Composto B não substituído (RI6 = H) (de WO 2006/071940A2). Exemplo 15 é > 14 vezes mais potente do que o Composto B vs. p-Abl quinase, e 18 vezes mais potente do que o Composto B vs. a T315I mutante Abl quinase.
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[000568] Esta tendência é também evidente em outros análogos relacionados com aqueles acima mencionados. Como mostrado na Tabela 1, o composto contendo indazolila Exemplo 4 contendo uma porção de 2-F como o substituinte R16 é 2,2 vezes mais potente do que o Composto C não substituído (RI6 = H) vs. u-Abl quinase, 18 vezes mais potente do que o Composto C vs. p-Abl quinase, e 13 vezes mais potente do que o Composto C vs. T315I mutante Abl quinase.
[000569] Este aumento inesperado em potência vs. estas quinases é também revelado em ensaios de célula total que avalia a eficácia destes inibidores de Abl quinase para bloquear a proliferação de células contendo formas oncogênicas de Abl quinase: a proteína de fusão bcr- Abl quinases (C. L. Sawyers, New England Journal of Medicine (1999) 340: 1330; S. Faderl e outro, New England Journal of Medicine (1999) 341: 164; J.B. Konopka e outro, Proceeding of the National Academy of Sciences USA (1985) 82: 1810). Tabela 2 ilustra o aumento de potência de compostos contendo R16 substituídos de Exemplos 1, 5, e 15 vs. seus Compostos A e B análogos não substituídos. Os análogos substituídos por R16 são 2,6- 4,5 vezes mais potente do que os análogos não substituídos em células BaF3 expressando bcr-abl quinase oncogênica, 1,5- 3,5 vezes mais potente em células BaF3 expressando a forma oncogênica T315I mutante de bcr-abl quinase, 3,5- 7,2 vezes mais potente em células BaF3 expressando a forma oncogênica Y253F mutante de bcr-abl quinase, 4.4- 6 vezes mais potente em células BaF3 expressando a forma oncogênica E255K mutante de bcr-abl quinase, e 3,2- 4,2 vezes mais potente em células BaF3 expressando a forma oncogênica M351T mutante de bcr-abl quinase. Estas cinco formas de bcr-abl quinase são oncogênicas e são causativas de leucemia mielogenosa crônica humana. Além disso, as quatro formas mutantes de bcr-abl quinase são resistentes ao inibidor bcr-abl atualmente disponível Gleevec®.
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Claims (15)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a Fórmula 1-1 h:
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na qual A é pirazolila, sendo que o anel A é opcionalmente substituído com uma ou mais porções R2; A1 é selecionado do grupo consistindo em
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sendo que o símbolo (**) é o ponto de ligação ao anel A da Fórmula 1-1 h; G1 é uma heteroarila selecionada do grupo consistindo em pirrolila, furila, tienila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, pirazinila, piridazinila, triazinila, piridinila, e pirimidinila; G4 é uma heterociclila selecionada do grupo consistindo em oxetanila, azetadinila, tetrahidrofuranila, pirrolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, imidazolonila, piranila, tiopiranila, tetrahidropiranila, dioxalinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S-óxido de tiomorfolinila, S-dióxido de tiomorfolinila, piperazinila, azepinila, oxepinila, diazepinila, tropanila, e homotropanila; V, V1, e V2 são, cada um, independentemente e respectivamente selecionados do grupo consistindo em O e H2; cada Z2 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, arila, C1-C6alquila, C3- Cδcarbociclila, hidroxila, hidróxiCI-C6alquil-, ciano, (R3)2N-, (R4)2N-, (R4)2NC1-C6alquil-, (R4)2NC2-C6alquilN(R4)(CH2)n-, (R4)2NC2- C6alquil(CH2)n-, (R3)2NC(O)-, (R4)2NC(O)-, (R4)2NC(O)C1-C6alquil-, carboxila, carbóxil-C1-C6alquila, C1-C6alcóxicarbonil-, C1- C6alcóxicarbonilC1-C6alquil-, (R3)2NSO2-, (R4)2NSO2-,-SO2R5,- SO2R8,-(CH2)nN(R4)C(O)R8,-C(O)R8, =0, =NOH, =N(0R6) e- (CH2)nR5; caso Z2 contiver uma porção alquila ou alquileno, tais porções podem ser ainda substituídas com um ou mais C1-C6alquilas; cada Z3 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6alquila, C3-C7alquila ramificada, C3- C8carbociclila, halogênio, flúorC1-C6alquila em que a porção alquila pode ser parcialmente ou inteiramente fluorinada, ciano, hidroxila, metóxi, oxo, (R3)2NC(O)-, (R4)2NC(O)-,-N(R4)C(O)R8, (R3)2NSO2-, (R4)2NSO2-,-N (R4)SO2R5,-N(R4)SO2R8,-(CH2)N(R3)2,-(CH2)nN(R4)2,- O(CH2)qN(R4)2,-O(CH2)qO-C1-C6alquila,-N(R3)(CH2)qO-C1-C6alquila,- N(R3)(CH2)qN(R4)2,-O(CH2)qR5,-N(R3)(CH2)qR5,-C(O)R5,-C(O)R8,- R5, e nitro; caso Z3 contiver uma porção alquila ou alquileno, tais porções podem ser ainda substituídas com um ou mais C1-C6alquilas; cada Z4 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6alquila, hidróxiC2-C6alquila, C1- C6alcóxiC2-C6alquila, (R4)2N-C2-C6alquila, (R4)2N-C2-C6alquilN(R4)- C2-C6alquila, (R4)2N-C2-C6alquil-O-C2-C6alquila, (R4)2NC(O)-C1- C6alquila, carbóxiC1-C6alquil-, C1-C6alcóxicarbonil,-C2- C6alquilN(R4)C(O)R8, R8-C(=NR3)-,-SO2R8,-C(O)R8 e-(CH2)qR5; caso Z4 contiver uma porção alquila ou alquileno, tais porções podem ser ainda substituídas com um ou mais C1-C6alquilas; cada Z6 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6alquila, C3-C7alquila ramificada, hidroxila, hidróxiCI-Cβalquila, hidróxiC2-C6alquila ramificada, C1- C6alcóxi, C1-C6alcóxiC1-C6alquil-, C1-C6alcóxiC2-C6alquil ramificado, C2-C6alcóxi ramificado, C1 -Cβalquiltio-, (R3)2N-,- N(R3)C(O)R8, (R4)2N-,-R5,-N(R4)C(O)R8,-N(R3)SO2R6,-C(O)N(R3)2,- C(O)N(R4)2,-C(O)R5,-SO2N(R4)2,-SO2N(R5)2, halogênio, flúorCI - C6alquila em que a alquila é inteiramente ou parcialmente fluorinada, ciano, flúorC1-C6alcóxi em que a alquila é inteiramente ou parcialmente fluorinada,-O(CH2)qN(R4)2,-N(R3)(CH2)qN(R4)2,- O(CH2)qO-C1-C6alquila,-O(CH2)qN(R4)2,-N(R3)(CH2)qO-C1- C6alquila,-N(R3)(CH2)qN(R4)2,-O(CH2)qR5, e-N (R3)(CH2)qR5,- (NR3)rR17,-(O)rR17,-(S)rR17,-(CH2)nR17,-R17,-(CH2)nG1 ,-(CH2)nG4,- (CH2)O(CH2)nG1 ,-(CH2)O(CH2)nG4,-(CH2)nN(R3)(CH2)nG1, e- (CH2)nN(R3)(CH2)nG4; cada R2 é selecionado do grupo consistindo em arilOI substituído por Z3, G1- substituído por Z3, G4- substituído por Z3, C1- Cβalquila, C3-C8alquila ramificada, C3-C8carbociclila substituída por R19, hidroxilCI-C6alquil-, C3-C6alquil- ramificado por hidroxila, C3- Cδcarbociclil- substituído por hidroxila, cianoC1-C6alquil-, C3- C6alquila ramificada substituída por ciano, C3-C8carbociclila substituída por ciano, (R4)2NC(O)C1-C6alquil-, C3-C6alquil- ramificado substituído por (R4)2NC(O), C3-C8carbociclila substituída por (R4)2NC(O), flúorCI-Cβalquila em que a alquila é inteiramente ou parcialmente fluorinada, halogênio, ciano, C1-C6alcóxi, e flúorCI- Cβalcoxi em que o grupo alquila é inteiramente ou parcialmente fluorinado; cada R3 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6alquila, C3-C7alquila ramificada, C3- C8carbociclila, e fenila substituída por Z3; cada R4 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6alquila, hidróxid -Cβalquil-, dihidróxid -Cβalquil-, C1-C6alcóxiC1-C6alquil-, C3-C7alquil- ramificado, hidróxid-Cβalquil- ramificado, C1-C6alcóxiC1-C6alquil- ramificado, dihidróxiC2-C6alquil- ramificado,-(CH2)PN(R7)2,-(CH2)PR5,- (CH2)PC(O)N(R7)2,-(CH2)nC(O)R5,-(CH2)nC(O)OR3, C3-C8carbociclila, C3-C8carbociclil- substituído por hidroxila, C3-C8carbociclil- substituído por alcóxi, C3-C8carbociclil- substituído por dihidroxila, e- (CH2)nR17; cada R5 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em
Figure img0140
e sendo que o símbolo (##) é o ponto de ligação da porção R5; cada R6 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em C1-C6alquila, C3-C7alquila ramificada, C3- Cδcarbociclila, fenila, G1, e G4; cada R7 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6alquila, hidróxiC2-C6alquil-, dihidróxid-Cβalquil-, C2-C6alcóxiC2-C6alquil-, C3-C7alquil- ramificado, hidróxid-Cβalquil- ramificado, C2-C6alcóxiC2-C6alquil- ramificado, dihidróxiC2-C6alquil- ramificado,-(CH2)qR5,-(CH2)nC(O)R5,. (CH2)nC(O)OR3, C3-C8carbociclila, C3-C8carbociclil- substituído por hidroxila, C3-C8carbociclil- substituído por alcóxi, C3-C8carbociclil- substituído por dihidróxi, e-(CH2)nR17; cada R8 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em C1-C6alquila, C3-C7alquila ramificada, flúorCI- Cβalquila em que a porção alquila é parcialmente ou inteiramente fluorinada, C3-C8carbociclila, fenil- substituído por Z3, fenilCI- Cβalquil- substituído por Z3, G1 substituído por Z3, G1-C1-C6alquil- substituído por Z3, G4 substituído por Z2, G4-C1-C6alquil- substituído porZ2, OH, C1-C6alcóxi, N (R3)2, N(R4)2, e R5; cada R10 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em CO2H, CO2C1-C6alquila,-C(O)N(R4)2, OH, C1- C6alcóxi, e-N(R4)2; cada R17 é tomado do grupo compreendendo fenila, naftila, pirrolila, furila, tienila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, pirazinila, piridazinila, triazinila, oxetanila, azetadinila, tetrahidrofuranila, oxazolinila, oxazolidinila, piranila, tiopiranila, tetrahidropiranila, dioxalinila, azepinila, oxepinila, diazepinila, pirrolidinila, e piperidinila; sendo que R17 pode ser ainda substituído com uma ou mais porções Z2, Z3 ou Z4; R18 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6alquila, C3-C7alquila ramificada, C3-C8carbociclila, halogênio, flúorC1-C6alquila em que a porção alquila pode ser parcialmente ou inteiramente fluorinada, ciano, hidroxila, C1-C6alcóxi, flúorC1-C6alcóxi em que a porção alquila pode ser parcialmente ou inteiramente fluorinada,-N(R3)2,-N(R4)2, C2- CSalquinila, e nitro; R19 é H ou C1 -Cβalquila; sendo que duas porções R3 ou R4 são tomadas independente e individualmente do grupo consistindo em C1-Cβalquila e C3-C6alquila ramificada, hidroxialquila, e alcoxialquila e são unidas ao mesmo átomo de nitrogênio, as porções podem ciclizar para formar um anel heterociclila C3-C7; n é 0-6; p é 1-4; q é 2-6; ré 0 ou 1; e té 1-3.
2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que o composto da Fórmula 1-1 h é um composto da Fórmula 1-1 i:
Figure img0141
na qual Z6 é-C(O)NHR4,-NHR4 ou pirazol substituído com R19.
3. Compostos, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que A1 é:
Figure img0142
4. ompostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que são selecionados do grupo que consiste em: 1-(3-terc-buti 1-1 -(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-1H- pirazol-5-il)-3-(2-fluoro-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)fenil)uréia, 1 -(3-terc-buti 1-1 -(q u i nol i n-6-i I)-1 H-pirazol-5-il)-3-(2-fluoro-5- (piridin-3-iloxi)fenil)uréia, 1 -(3-terc-buti 1-1 -(1 H-i ndazo l-5-i I)-1 H-pirazol-5-il)-3-(2-fluoro- 4-(2-metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)fenil)uréia, 1 -(3-terc-buti 1-1 -(q u i nol i n-6-i I)-1 H-pirazol-5-il)-3-(2-fluoro-4- (2-(metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)fenil)uréia 1 -(3-terc-buti 1-1 -(q u i nol i n-6-i I)-1 H-pirazol-5-il)-3-(4-(2- carbamoilpiridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)uréia, 1 -(3-terc-buti 1-1 -(q u i nol i n-6-i I)-1 H-pirazol-5-il)-3-(2-fluoro-4- (2-(metilamino)piridin-4-iloxi)fenil)uréia 1-(2-fluoro-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(3- isopropil-1 -(quinolin-6-il)-1 H-pirazol-5-il)uréia , 1-(3-etil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(2-fluoro-4-(2- (metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)fenil)uréia , 1 -(3-ciclopenti I-1 -(q u i nol i n-6- i I)-1 H-pirazol-5-il)-3-(2-fluoro-4- (2-(metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)fenil)uréia, 1 -(3-terc-buti 1-1 -(q u i nol i n-6-i I)-1 H-pirazol-5-il)-3-(2-fluoro-5- (6-(hidroximetil)piridin-3-iloxi)fenil)uréia 1-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-3-(3-isopropil- 1 -(q u i nol i n-6-i I)-1 H-pi razol-5-i l)uréia, 1 -(4-(2-carbamoi I pi rid i n-4-i loxi)-2-f I uorofen i l)-3-(3-eti I-1 - (quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)uréia, 1 -(3-terc-buti 1-1 -(q u i nol i n-6-i I)-1 H-pi razo l-5-i l)-3-(2-f I úor-5-(6- (metilcarbamoil)piridin-3iloxi)fenil)uréia , 1 -(1 -(1 H-i ndazol-5-i l)-3-isopro pi I-1 H-pirazol-5-il)-3-(4-(2- carbamoilpiridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)uréia, 1-(4-(2-carbamimidoilpiridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-3-(3- isopropi I-1 -(q u i nol i n-6-i I)-1 H-pi razol-5-i l)uréia, 1 -(2-fluoro-4-(2-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)pyridin-4- yloxy)phenyl)-3-(3-isopropyl-1-(quinolin-6-yl)-1H-pirazol-5-il)uréia, 1-(3-etil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(2-fluoro-4-(2-(1- metil-1 H-pirazol-4il)piridina-4-iloxi)fenil)uréia, 1-(3-terc-buti 1-1 -(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-1H- pirazol-5-il)-3-(2-fluoro-4-(2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-4- iloxi)fenil)uréia, 1-(4-(2-(1H-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-3-(3-terc- butil-1 -(1,2,3,4-tetra-h id roisoq u i nol i n-6-i I)-1 H-pi razo l-5-i I )uréia, 1-(4-(2-(1H-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-3-(3-terc- butil-1 -(1 -oxo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-il)-1 H-pirazol-5-il)uréia, 1-(4-(2-(1H-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-3-(3-terc- butil-1 -(1,2,3,4-tetra-h id roisoq u i nol i n-7-i I)-1 H-pi razo l-5-i l)uréia, 1-(3-etil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(2-fluoro-3-metil- 4-(2-(1 -metil-1 H-pi razol)-4-i I) pi rid i n-4-i loxi)fen i l)uréia, e 1 -(2,3-d ifluoro-4-(2-(1 -metil-1 H-pi razo l-4-i l)pi rid i n-4- iloxi)fenil)-3-(3-etil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)uréia.
5. Compostos, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que são 1-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-2- fIuorofenil)-3-(3-isopropiI-1 -(quinolin-6-iI)-1 H-pirazol-5-il)uréia e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
6. Compostos, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que são 1-(3-terc-butil-1-(quinolin-6-il)-1H- pirazol-5-il)-3-(2-fluoro-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)fenil)uréia e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
7. Compostos, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que são 1-(3-terc-butil-1-(quinolin-6-il)-1H- pirazol-5-il)-3-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)uréia e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
8. Compostos, de acordo com a reivindicação 4, caracterizados pelo fato de que são 1-(2-fluoro-4-(2- (metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1H- pirazol-5-il)uréia e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
9. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que são selecionados do grupo que consiste em: 1-(3-terc-buti 1-1 -(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-1 H- pirazol-5-il)-3-(3-fluoro-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)fenil)uréia, 1 -(3-terc-buti 1-1 -(q u i nol i n-6-i I)-1 H-pirazol-5-il)-3-(3-fluoro-4- (2-(metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)fenil)uréia 1 -(3-terc-buti 1-1 -(q u i nol i n-6-i I)-1 H-pi razo l-5-i l)-3-(3-meti I-4- (2-(metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)fenil)uréia, 1 -(3-isopropi I-1 -(q u i nol i n-6-i I)-1 H-pi razo l-5-i l)-3-(3-meti I-4- (2-(metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)fenil)uréia, 1 -(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-metilfenil)-3-(3-isopropil-1 - (quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)uréia, 1 -(4-(2-(1 H-pirazol-4-il)piridin-4-iloxi)-3-metilfenil)-3-(3- isopropi I-1 -(q u i nol i n-6-i I)-1 H-pi razol-5-i l)uréia, 1-(3-fluoro-4-(2-(isopropilamino)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(3- isopropil-1 -(quinolin-6-il)-1 H pirazol-5-il)uréia, 1 -(3-isopropi I-1 -(q u i nol i n-6-i I)-1 H-pi razo l-5-i l)-3-(4-(2- (isopropilamino)piridin-4-iloxi)-3-metilfenil)uréia.
10. Compostos, de acordo com a reivindicação 9, caracterizados pelo fato de que são 1-(3-terc-butil-1-(quinolin-6-il)-1H- pirazol-5-il)-3-(3-metil-4-(2-(metilcarbamoil)piridin-4-iloxi)fenil)uréia e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal do mesmo, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável, o referido veículo incluindo um aditivo selecionado do grupo incluindo adjuvantes, excipientes, diluentes e estabilizadores.
12. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para modulação de uma atividade de quinase de uma espécie de quinase de tipo selvagem, suas formas oncogênicas, suas proteínas de fusão aberrantes e polimorfos de qualquer um dos anteriores.
13. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para tratar um indivíduo sofrendo de uma condição selecionada do grupo consistindo em câncer, doenças hiperproliferativas, crescimento de câncer secundário decorrente de metástase, doenças que têm como características a hiper-vascularização, inflamação, osteoartrite, doenças respiratórias, ataque cardíaco, choque sistêmico, doenças imunológicas, doença cardiovascular e doenças que têm como característica a angiogênese.
14. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para tratar um indivíduo sofrendo de uma doença causada por c-Abl quinase, formas oncogênicas do mesmo, proteínas de fusão aberrantes do mesmo e polimorfos do mesmo, leucemia mielogênea crônica, leucemia linfocítica aguda, outras doenças mieloproliferativas, tumores estromais gastrintestinais, síndrome hipereosinofílica, glioblastomas, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer de próstata, cânceres do pulmão, câncer de mama, cânceres do rim, carcinomas cervicais, metástase de locais secundários do tumor sólido primário, doenças oculares que têm como características a hiperproliferação que conduz à cegueira incluindo várias retinopatias, isto é, retinopatia diabética e degeneração macular relacionada à idade, artrite reumatóide, melanomas, câncer do cólon, câncer de tiróide, uma doença causada por uma mutação no caminho de RAS-RAF-MEK-ERK-MAP quinase, inflamação humana, espondilite reumatóide, ostero-artrite, asma, artrite gotosa, sepsia, choque séptico, choque endotóxico, sepsia Gram- negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de aflição respiratória adulta, ataque cardíaco, ferimento de reperfusão, traumatismo neural, isquemia neural, psoríase, restenose, doença pulmonar obstrutiva crônica, doenças resorptivas de osso, reação de enxerto-versus-hospedeiro, doença de Chron, colite ulcerativa, doença do intestino inflamatório, pirese, e combinações do mesmo.
15. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para ser administrada a um mamífero em uma forma selecionada do grupo que consiste em inalação oral, parenteral, e subcutânea.
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