JP6495238B2 - キナーゼ阻害剤として有用な尿素誘導体 - Google Patents

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本発明は、とりわけ、（例えば、Ｐ３８ マイトジェン活性化プロテインキナーゼ酵素のファミリー（本明細書において、Ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤という）、例えば、そのαキナーゼのサブタイプ；Ｓｙｋキナーゼ；およびチロシンキナーゼのＳｃｒファミリーの１つ以上のメンバーを阻害する）抗炎症薬である化合物に関する。また、本発明は、単一療法および併用療法を含む治療、とりわけ、炎症性疾患における治療、例えば、（喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）といった）肺の炎症性疾患、（ブドウ膜炎といった）眼の炎症性疾患および（クローン病および潰瘍性大腸炎といった）胃腸管における炎症性疾患の治療を含む治療における、そのような化合物の使用に関する。
本明細書における既に公開されたであろう刊行物についての項目または考察は、必ずしも、当該文献が技術水準の一部であること、あるいは、技術常識であることを確認するものと捉えられるべきものではない。
それぞれ組織における発現パターンが異なる、４つのｐ３８ ＭＡＰＫアイソフォーム（それぞれα、β、γおよびδ）が同定されている。ｐ３８ ＭＡＰＫαおよびβアイソフォームは、体全体に遍在しており、多くの異なるタイプの細胞に存在し、前述の多数の低分子量化合物によって阻害される。初期に分類される阻害剤は、当該化合物のオフターゲット効果を生じるこれらのアイソフォームが組織に広く分布することに起因して、非常に毒性の高いものであった。最近になって同定された阻害剤の中には、Ｐ３８ ＭＡＰＫαおよびβアイソフォームに対して改善された選択性を示し、かつ、安全域の広いものもある。
ｐ３８ ＭＡＰキナーゼは、ヒトの疾患、例えば重症の喘息であるＣＯＰＤおよび炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）における慢性、持続性の炎症を引き起こしたり、継続させたりすることに関係しているシグナル経路の多くにおいて中心的な役割を果たすと考えられている。現在では、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼが様々な炎症誘発性サイトカインによって活性化され、その結果として更なる炎症誘発性サイトカインのリクルートメントおよび放出が起きることを証明する文献が多く存在する。実際に、ある臨床的な研究データによって、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤を用いた処置の間、患者の疾患活動性が有益に変化することが実証されている。例えば、Smithは、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤の、ヒトＰＢＭＣ細胞からのＴＮＦα（ＩＬ−８ではない）の放出に対する阻害作用について説明している（Smith, S. J., Br. J. Pharmacol., 2006, 149:393-404）。
ＣＯＰＤおよびＩＢＤの治療にｐ３８ ＭＡＰキナーゼの阻害剤を使用することも、提案されている。ｐ３８ ＭＡＰＫα／βを標的とする低分子阻害剤は、以下のものにおいて炎症の様々なパラメータを減少するのに有効であると証明されている：
‐ 概してコルチコステロイドに非感受性である、ＣＯＰＤの患者から得た細胞および組織 （Smith, S. J., Br. J. Pharmacol., 2006, 149:393-404）；
‐ ＩＢＤ患者からの生検（Docena, G. et al., J. Trans. Immunol., 2010, 162:108-115）；および
‐ in vivo動物モデル（Underwood, D. C. et al., Am. J. Physiol., 2000, 279:L895-902; Nath, P. et al., Eur. J. Pharmacol., 2006, 544:160-167）。
Irusenおよび共同研究者も、核における糖質コルチコイド受容器（ＧＲ）の結合親和性の減少を介して、コルチコステロイド非感受性へｐ３８ ＭＡＰＫα／βが関与する可能性を示唆した（Irusen, E. et al., J. Allergy Clin. Immunol., 2002, 109:649-657）。ＡＭＧ５４８、ＢＩＲＢ ７９６、ＶＸ７０２、ＳＣＩＯ４６９およびＳＣＩＯ３２３といった様々なｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤を用いた、炎症性疾患における臨床試験について述べられてきた（Lee, M. R. and Dominguez, C., Current Med. Chem., 2005, 12:2979-2994.）。しかしながら、ヒト慢性炎症性疾患の治療におけるｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤の有用性を妨げている主要な障壁は、患者において観察される毒性であった。これは、上で具体的に述べた全ての化合物も含めて、進行していた多くの化合物の臨床的開発から撤退する結果となるのに十分なほど深刻なものだった。
ＣＯＰＤは、その基礎となる炎症がコルチコステロイドの吸入による抗炎症効果に対して実質的な耐性のあることが報告されている疾患である。従って、ＣＯＰＤを治療するための優れた戦略は、内在的な抗炎症効果と、吸入されたコルチコステロイドに対する、ＣＯＰＤ患者の肺組織の感受性を増加させる能力とを有するインターベンションを発展させることにあろう。Mercadoらの近著では、ＭＡＰＫ γ のサイレンシングによってコルチコステロイドに対する感受性が回復する可能性があることが立証されている（2007； American Thoracic Society Abstract A56）。したがって、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤をＣＯＰＤの治療に使用することは、患者にとって、二重の利益となり得る。
喘息またはＣＯＰＤと診断された多数の患者は、制御できない症状や、入院が必要となり得る医学的状態の増悪に苦しみ続けている。これは、コルチコステロイドの吸入および長期作用性β-アゴニストの薬学的な組合せを含めた、現在可能な最も高度な治療法が用いられているにもかかわらず生じている。この１０年にわたって蓄積されてきたデータは、肺において疾患の基となっている炎症性成分を効果的に管理できなくなることが、増悪が生じることの最も有力な原因であることを示している。確立した抗炎症薬としてのコルチコステロイドおよびとりわけ喘息の治療において吸入されるコルチコステロイドの有効性を考慮すれば、それら知見によって、非常に活発な研究がもたらされたといえる。研究結果から、患者の肺のコルチコステロイド非感受性の炎症状態の変化は、環境から損傷を受けることで引き起こされることが判明した。一例としては、ウイルスで仲介された上気道感染症（ＵＲＴＩ）から生じる反応が挙げられ、当該反応は、喘息およびＣＯＰＤに関連した羅病率の増加において、特に重要である。
ｃ-ＳｒｃおよびＳｙｋキナーゼの活性を阻害する化合物がライノウイルス複製に対する有効な薬剤であり（Charron, C.E. et al., WO 2011/158042）、ｐ５９-ＨＣＫを阻害する化合物がインフルエンザウイルス複製に対して有効である（Charron, C.E. et al., WO 2011/070369）ことは以前に開示されている。Ｐ３８ ＭＡＰＫの阻害とともに考え合わせると、これらは、慢性呼吸病の患者の治療を目的とする化合物にとって、特に魅力的な固有的特性である。
あるｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤も、呼吸器合胞体（ＲＳ）ウイルスの複製の阻害剤として説明された（Cass, L. et al., WO 2011/158039）。
ＩＢＤの正確な病因は、不確かであるが、遺伝的および環境的因子が相互作用して、管腔の微生物相の構成要素に対する、過剰であってかつ十分に制御されていない粘膜炎症反応を促進するがゆえに、この遺伝的および環境的因子がＩＢＤに影響していると考えられている。この反応は、末梢から炎症性好中球、樹状細胞およびＴ細胞の浸潤を介して伝達される。ｐ３８は炎症細胞に遍在して発現していることから、ｐ３８は当然にＩＢＤモデルの研究のためのターゲットとなった。ＩＢＤの動物モデルおよびＩＢＤ患者から得たヒト生検におけるｐ３８阻害剤の効能を調査した研究では、ｐ３８がＩＢＤの治療のためのターゲットとなりうることが示された（Hove, T. ten et al., Gut, 2002, 50:507-512, Docena, G. et al., J. Trans. Immunol,. 2010, 162:108-115）。しかしながら、これらの知見は、ｐ３８阻害剤の効果はないと報告しているその他のグル-プの知見と、完全には一致していない（Malamut G. et al., Dig. Dis. Sci, 2006, 51:1443-1453）。ｐ３８ α阻害剤ＢＩＲＢ７９６を使用したクローン病の患者での治験では、Ｃ反応性タンパク質レベルの改善と共に潜在的な臨床的効力が実証された。しかしながら、この改善は一時的であり、８週間で基準値に戻った（Schreiber, S. et al., Clin. Gastro. Hepatology, 2006, 4:325-334）。重症クローン病の患者でのＣＮＩ-１４９３、ｐ３８およびＪｎｋ阻害剤の有効性を調査した小規模の治験では、８週間以上の臨床的スコアの有意な改善を示した（Hommes D. et al. Gastroenterology. 2002 122:7-14）。
Ｔ細胞は、胃腸管の炎症の媒介で重要な役割を果たすことが知られている。Powrieおよび共同研究者による先駆的研究では、重症免疫不全（ＳＣＩＤ）動物へナイーブＣＤ４＋細胞が移入することで、共生細菌の存在に依存して大腸炎が発症することが証明された（Powrie F. et al. Int Immunol. 1993 5:1461-71）。さらに、ＩＢＤ患者の粘膜における調査では、患者がクローン病か潰瘍性大腸炎であるかに依存して偏在する、Ｔｈ１（ＩＦＮｇ／ＩＬ-２）またはＴｈ２（ＩＬ５／ＴＧＦｂ）である、ＣＤ４＋細胞のアップレギュレーションが示された（Fuss IJ. et al. J Immunol. 1996 157:1261-70.）。同様に、ベーチェット患者の血清におけるＴ細胞関連サイトカイン（ＩＬ−１７およびＩＬ−２３）のレベルの増加を報告している様々な研究によって、Ｔ細胞が眼の炎症性疾患において重要な役割を果たしていることは公知である（Chi W. et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 49:3058-64）。さらにこれらの観察結果を支持して、Direskeneliおよび共同研究者は、ベーチェット患者の末梢血で、Ｔｈ１７細胞が増加し、Ｔｒｅｇ細胞が減少することを証明した（Direskeneli H. et al. J Allergy Clin Immunol. 2011 128:665-6）。
Ｔ細胞活性を阻害する１つのアプローチとしては、Ｔ細胞受容体シグナル伝達複合体の活性に関与するキナーゼをターゲットにすることがある。ＳｙｋおよびＳｒｃファミリーキナーゼが、この経路において重要な役割を果たすことは公知であり、Ｓｒｃファミリーキナーゼ（ＦｙｎおよびＬｃｋ）は、Ｔ細胞受容体の下流で活性化される最初のシグナル分子である（Barber EK. et al. PNAS 1989 86:3277-81）。これらは、Ｓｙｋファミリーキナーゼ（ＺＡＰ-７０）のリクルートメントを導くＴ細胞受容体のチロシンのリン酸化を引き起こす。動物実験では、ＺＡＰ-７０ノックアウトによってＳＣＩＤのフェノタイプを生じることが示された （Chan AC. et al. Science. 1994 10;264(5165):1599-601）。
Ｓｙｋ阻害剤Ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂを用いた関節リウマチ患者の臨床的な試験では、臨床結果が改善され、ＩＬ−６およびＭＭＰ−３の血中濃度が減少したことをもって、Ｓｙｋの抗炎症のターゲットになり得る可能性が実証された（Weinblatt ME. et al. Arthritis Rheum. 2008 58:3309-18）。Ｓｙｋキナーゼは、造血組織の細胞、中でも注目すべきＢ細胞および成熟したＴ細胞において、広く発現される。Ｓｙｋキナーゼは、免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）との相互作用によって、炎症細胞において免疫受容体シグナル伝達を仲介するだけでなく、Ｔ細胞およびＢ細胞の増殖の制御においても重要な役割を果たす。Ｓｙｋの活性はＩＬ−６およびＭＭＰの放出を導く。が、これらはＩＢＤおよび関節リウマチを含む炎症性疾患において共通してアップレギュレートすることが分かっている炎症性メディエーターである（Wang YD. et al World J Gastroenterol 2007; 13: 5926-5932, Litinsky I et al. Cytokine. 2006 Jan 33:106-10）。
現在では、キナーゼ酵素は、炎症誘発性経路の活性を制御する細胞シグナル伝達事象において鍵となる役割を果たすことに加えて、ＤＮＡ完全性の維持（Shilo, Y. Nature Reviews Cancer, 2003, 3:155-168）および細胞分裂の複雑な過程の調整を含めた、様々な細胞機能の活性を制御すると認識されている。事実、あるキナーゼ阻害剤（いわゆる「Ｏｌａｈａｒｓｋｉキナーゼ」）は、in vitroでの小核形成の頻度を変更することが分かっている（Olaharsk i, A.J. et al., PLoS Comput. Biol., 2009, 5(7), e1000446； doi: 10.1371/journal.pcbi.1000446.）。小核形成は、有糸分裂の過程の阻害に関与しているか〔implicated in〕、または、関係しているので〔associated with〕、望ましくない。グリコーゲンシンターゼキナーゼ３α（ＧＳＫ３α）の抑制が、小核形成を促進するキナーゼを抑制する可能性を高める上で、特に重要な要因であることがわかった。また、ＲＮＡｉによるキナーゼＧＳＫ３βを阻害することで小核形成が促進されることも報告されてきた（Tighe, A. et al., BMC Cell Biology, 2007, 8:34）。
投与量の最適化および／または分子の投与経路の変更による、ＧＳＫ３αといったＯｌａｈａｒｓｋｉキナーゼの阻害の副作用を弱めることは可能かもしれない一方で、ＧＳＫ ３αといったＯｌａｈａｒｓｋｉキナーゼに対する阻害の程度が少ないかもしくは無視でき、および／または、（例えば、有糸分裂アッセイ測定する時に）、有糸分裂過程の崩壊が少ないかもしくは無視できる程度である、治療に有益なさらなる分子を特定することが有益であろう。
尿素誘導体を含む様々な化合物は、１つ以上のキナーゼを阻害するとして開示されている。そのような化合物の例は、WO 99/23091、WO 00/041698、WO 00/043384、WO 00/055139、WO 01/36403、WO 01/4115、WO 02/083628、WO 02/083642、WO 02/092576、WO 02/096876、WO 2003/005999、WO 2003/068223、WO 2003/068228、WO 2003/072569、WO 2004/014870、WO 2004/113352、WO 2005/005396、WO 2005/018624、WO 2005/023761、WO 2005/044825、WO 2006/015775、WO 2006/043090、WO 2007/004749およびWO 2007/053394に見出せよう。更なる例は、以下に公表された論文に見出せよう：
- Curr. Opin. Drug Devel. (2004, 7(5), 600-616)；
- J. Med. Chem. (2007, 50, 4016-4026； 2009, 52, 3881-3891； and 2010, 53, 5639-5655)；
- Bioorg. Med. Chem. Lett. (2007, 17, 354-357； 2008, 18, 3251-3255； 2009, 19, 2386-2391； and 2010, 20, 4819-4824)；
- Curr. Top. Med. Chem. (2008, 8, 1452-1467)；
- Bioorg. Med. Chem. (2010, 18, 5738-5748)；
- Eur. J. Pharmacol. (2010, 632, 93-102)および
- J. Chem. Inf. Model. (2011, 51, 115-129)。
にもかかわらず、新規キナーゼ阻害剤、特に、炎症の治療に好適な代替ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤を同定して、開発することが依然要求されている。そして、現在使用できる治療よりも治療的有効性が改善されているか、または、特に、より高い治療指数を呈する、上述のような阻害剤（例えば、少なくとも、以前の薬剤と同様の有効な効果を奏し、かつ、適切な治療投与量において一以上の観点から従来の薬剤よりも毒性が低いといえる阻害剤）が、特に必要とされている。
本発明者らは、驚くべきことに、あるアニリン置換ジアリール尿素が、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ、ＳｙｋおよびＳｒｃのファミリーのキナーゼを１つ以上阻害するゆえ、良好な抗炎症性を有することを見出した。
すなわち、本発明の最初の一側面によれば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体が提供される。
Ｒ1Aは、
Ｈ、ハロ、シアノ、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、これら４個の基は、Ｃ1-2アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびＣ1-2アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい、
フェニルもしくはＨｅｔ1、これら２個の基は、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい、を表すか、
または、Ｒ1AとＲ1Bとで、以下のから選択される構造フラグメントを表し
波線は、フェニル環への結合位置を表し、
Ａは、Ｏ、ＳもしくはＮ(ＲA2)を表し、
ＲA1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルもしくはヒドロキシを表し、
ＲA2は、ＨもしくはＣ1-4アルキルを表し；
Ｒ1Bは、Ｈ、ハロ、シアノ、-Ｃ1-4アルキレン-ＣＮ、-Ｃ1-4アルキルレン-ＯＨ、-ＮＲXＲX1、-Ｃ(Ｏ)ＯＲX、-Ｃ(Ｏ)ＮＲXＲY、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲXＲY、-ＮＲXＣ(Ｏ)ＲY、-ＮＲXＳ(Ｏ)2ＲY1、-ＮＲX2Ｓ(Ｏ)2ＮＲXＲY、-ＮＲXＰ(Ｏ)ＲY1ＲY2、-ＮＲXＣ(Ｏ)ＯＲY1、または、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよいＨｅｔ1を表し；
ＲXおよびＲX1は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルを表すか、または、ＲXとＲX1とで、Ｃ3-6n-アルキレン、もしくはＣ２とＣ３との間に-Ｏ-もしくは-Ｎ(ＲX2)-が介在するＣ4-5n-アルキレンを表すか、または、ＲX1は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよいＨｅｔ1を表し；
ＲY、ＲY1およびＲY2は、独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｈｅｔ1もしくはＨｅｔ2、これら６個の基は、Ｃ1-2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、ＮＨ2、Ｎ(Ｈ)-Ｃ1-4アルキル、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびＣ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ1-4アルキル)から選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい、を表し、
または、ＲYは、Ｈを表すか、
または、ＲXとＲYとで、Ｃ3-6ｎ-アルキルレンもしくは、Ｃ２とＣ３との間に-Ｏ-もしくは-Ｎ(ＲX2)-が介在するＣ4-5ｎ-アルキルレンを表し；
各ＲX2は、独立に、ＨまたはＣ1-4アルキルを表し；
Ｒ1CおよびＲ1Eは、独立に、Ｈ、ハロ、シアノまたはメチルを表し；
ただし、Ｒ1A、Ｒ1B、Ｒ1CおよびＲ1Eの内の少なくとも１個は、Ｈ以外であり；
Ｒ1Dは、トリメチルシリル、Ｃ2-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2、これら７個の基は、Ｃ1-2アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびＣ1-2アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい、を表し、；
Ｒ2およびＲ3は、これらが結合したＣ原子と共に、融合フェニルもしくはピリジル環、これら２つの環は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、シアノおよびハロから選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい、を形成し、
または、Ｒ2およびＲ3のうちの一方が、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ1-3アルキルもしくはＣ1-3ハロアルキルを表し、他方が、独立に、ハロ、シアノ、Ｃ1-3アルキルもしくはＣ1-3ハロアルキルを表すか、
または、Ｒ2およびＲ3 は、互いに結合して、Ｃ3-5アルキレンもしくはＣ3-5アルキニレン、これら２個の基は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、シアノおよびハロから選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい、を形成し；
Ｘ1は、ＮまたはＣＨを表し；
Ｌは、直接結合またはＣ1-2アルキレンを表し；
Ｘ2およびＸ3は、共にＣＲZを表すか、または、Ｘ2およびＸ3のうちの一方がＮを表すと共に、他方がＣＲZを表し；
ＲZは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルコキシ、これら２個の基は、１個以上のハロ原子で任意に置換されていてもよい、を表し；
Ｒ4は、
-Ｑ1-[Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｏ]1-12-ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｒ6a、
-Ｑ2-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-5アルキレン]-Ｒ6a、ここでＣ1-5アルキレン基は、オキソで任意に置換されていてもよい、
-Ｓ(Ｏ)nＲ6b、
-ＣＯＲ6b、
-ＣＨ2ＯＨ、
を表すか；
または、Ｒ1Bは、-Ｃ(Ｏ)ＮＲXＲY、ここでＲYは、任意に置換されていてもよいＨｅｔ1もしくは任意に置換されていてもよいＨｅｔ2を表す、または、ＮＲX2Ｓ(Ｏ)2ＮＲXＲYのいずれかを表すときに、Ｒ4は、代わりにＨ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキルもしくはＣ1-3アルコキシ、これら２個の基は、１個以上のハロ原子で任意に置換されていてもよい、を表していてもよく；
Ｒ5は、Ｃ1-3アルコキシもしくはＣ1-3アルキル、これら２個の基は、１個以上のハロ原子で任意に置換されていてもよい、を表すか、または、Ｒ5は、Ｈ、シアノ、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ヒドロキシ、ハロもしくはＣ2-3アルキニルを表し；
Ｒ6aは、ＯＲ7a、Ｎ(Ｒ7b)Ｒ7cまたはＣＯ2Ｈを表し；
Ｒ6bは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2、これら５個の基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい、を表し；
Ｒ6cおよびＲ6dは、独立に、Ｈまたはメチルを表し；
Ｒ7a〜Ｒ7cは、独立に、Ｈもしくは１個以上のハロ原子で任意に置換されていてもよいＣ1-4アルキルを表すか、または、Ｒ7bおよびＲ7cが、これらが結合したＮ原子と共に、４−７員複素環基を形成し、当該基が、完全に飽和しているか、部分的に不飽和であるか、全芳香族であり、複素環基が、１個のＮ原子（Ｒ7bおよびＲ7cが結合した原子）を含み、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個以上の更なるヘテロ原子を任意に含んでいてもよく、かつ、複素環基は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい；
Ｑ1およびＱ2は、独立に、Ｃ(Ｏ)ＮＨ、ＯまたはＳ(Ｏ)pを表し；かつ、
ｎおよびｐは、独立に、０、１または２を表し、
Ｈｅｔ1は、それぞれの場合において、独立に、全芳香族である５または６員複素環基を表し、当該基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み；
Ｈｅｔ2は、それぞれの場合において、独立に、完全に飽和しているか、または部分的に不飽和である４−７員複素環基を表し、当該基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む。
以下、前記化合物を、「本発明の化合物」ということがある。
言及され得る薬学的に許容し得る塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、常法、例えば、遊離酸または遊離塩基の形態である式Ｉの化合物を、１当量以上の好適な酸または塩基と、任意に溶媒中または塩が不溶である媒体中で、反応させ、次いで、標準的な方法を用いて（例えば、真空で、凍結乾燥またはろ過することにより、）前記溶媒または媒体を除去することで、形成してもよい。また、塩は、塩の形態である式Ｉの化合物のカウンターイオンを、例えば好適なイオン交換樹脂を用いて、他のカウンターイオンと交換することによって、調製してもよい。
薬学的に許容し得る塩の例としては、鉱酸および有機酸から誘導される酸付加塩、ならびに、金属から誘導される塩が挙げられる。
誤解のないように述べておけば、式Ｉの化合物は、天然または非天然同位体のいずれかである、上述の原子を含んでいてもよい。この点から、言及され得る本発明の態様として、以下の態様が挙げられる：
（ａ）式Ｉの化合物が、当該化合物のいずれかの原子について、同位体濃縮されていない、または、同位体標識されていない；
（ｂ）式Ｉの化合物が、当該化合物の１つ以上の原子について、同位体濃縮されている、または、同位体標識されている。
本明細書において、「同位体誘導体」は、これら二つの態様のうち、二番目の態様に関連する。本発明の特定の態様では、式Ｉの化合物は、（当該化合物の１つ以上の原子に関して、）１つ以上の安定同位体で、同位体濃縮または同位体標識されている。したがって、言及し得る本発明の化合物としては、例えば、重水素などといった１つ以上の原子で同位体濃縮または同位体標識されている化合物が挙げられる。
式Ｉの化合物は、互変異性を示してもよい。互変異性体およびその混合物は、全て、本発明の範囲に包含される。例えば、置換基ＲA1を含む構造フラグメントは、置換基ＲA1がＯＨ（当該ＯＨは、-Ｎ=Ｃ（ＯＨ）-Ａ-であるフラグメントを構成し、当該フラグメントは、互変異性して、-ＮＨＣ（Ｏ＝Ｏ）-Ａ-であるフラグメントを生成する）を表すときに、ケト−エノール互変を示してもよい。
別段の定めがない限り、本明細書で定義したアルキル基およびアルコキシ基は、直鎖であってもよいし、充分な数（すなわち最低３つ）の炭素原子が存在するときには分岐していてもよい。言及され得る特定のアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉｓｏ-プロピル、ブチル、ｎ-ブチルおよびｔｅｒｔ-ブチルが挙げられる。言及され得る特定のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが挙げられる。
別段の定めがない限り、本明細書で定義したシクロアルキル基は、充分な数（すなわち最低４つ）の炭素原子が存在するときには、一部が環状／非環式であってもよい。
別段の定めがない限り、本明細書で定義したアルキレン基は、直鎖であってもよいし、充分な数（換言すれば最低２つ）の炭素原子が存在するときには分岐していてもよい。本発明の特定の態様では、アルキレン基とは、直鎖アルキレンをいう。
別段の指定がない限り、アリール基は、環系のいずれの原子の位置で結合していてもよい。しかしながら、アリール基が、二環式または三環式であるときは、アリール基は、芳香環経由で残りの分子と結合している。C6-14アリール基としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。言及され得る本発明の態様としては、アリールがフェニルである態様が挙げられる。
誤解のないように述べておけば、Ｎ(Ｒ7b)Ｒ7cで表されるヘテロ環基上に存在していてもよいオキソ置換基は、ヘテロシクロ環のいずれの好適な原子、例えば、価数の点で許されれば、環内のＣ、Ｎおよび／またはＳの原子に結合し（、ケト、Ｎ−オキシド、Ｓ（Ｏ）および／またはＳ（Ｏ）2基を形成し）ていてもよい。
言及し得るＨｅｔ1の意義には、オキサジアゾイリル（例えば、１,３,４-オキサジアゾール-２-イル）、ピリミジジル（例えば、ピリミジン-２-イル）およびトリアゾリル（例えば、１,２,３-トリアゾール-４-イル）が含まれる。
言及し得るＨｅｔ2の意義には、モルホリニル（例えば、モルホリン-４-イル）、オキセタニル（例えば、３-オキセタニル）およびテトラヒドロピラニル（例えば、４-テトラヒドロピラニル）が含まれる。
別段の定めがない限り、「ハロ」という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、特に、フルオロ、クロロまたはブロモ、とりわけ、フルオロまたはクロロが含まれる。
言及し得る本発明の態様としては、式Ｉの化合物が、式Ｉｘの化合物である態様が挙げられる：
Ｒ1Aは、
Ｈ、ハロ、シアノ、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、これら４個の基は、Ｃ1-2アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびＣ1-2アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい、
フェニルもしくはＨｅｔ1、これら２個の基は、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい、を表し；
Ｒ1Bは、Ｈ、ハロ、シアノ、-ＮＲXＲX1、-Ｃ(Ｏ)ＯＲX、-Ｃ(Ｏ)ＮＲXＲY、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲXＲY、-ＮＲXＣ(Ｏ)ＲY、-ＮＲXＳ(Ｏ)2ＲY1、-ＮＲXＰ(Ｏ)ＲY1ＲY2または-ＮＲXＣ(Ｏ)ＯＲY1を表し；
ＲXおよびＲX1は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルを表すか、または、ＲXとＲX1とで、Ｃ3-6ｎ-アルキレンもしくは、Ｃ２とＣ３との間に-Ｏ-もしくは-Ｎ(ＲX2)-が介在するＣ4-5ｎ-アルキレンを表し；
ＲY、ＲY1およびＲY2は、独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1もしくはＨｅｔ2、これら５個の基は、Ｃ1-2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい、を表し；
または、ＲYは、Ｈを表すか、
または、ＲXとＲYで、Ｃ3-6ｎ-アルキルレンもしくは、Ｃ２とＣ３との間に-Ｏ-もしくは-Ｎ(ＲX2)-が介在するＣ4-5ｎ-アルキルレンを表し；
ＲX2は、ＨまたはＣ1-4アルキルを表し；
Ｒ4は、
-Ｑ1-[ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｏ]1-12-ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｒ6a、
-Ｑ2-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-5アルキレン]-Ｒ6a、または、
-Ｓ(Ｏ)nＲ6b、
を表し；
Ｒ6aは、ＯＲ7aまたはＮ(Ｒ7b)Ｒ7cを表す；および／または、
Ｈｅｔ1は、全芳香族である５または６員複素環基を表し、当該基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む。
言及し得る本発明の別の態様としては、化合物が、式Ｉまたは式Ｉｘの化合物のうち、次の定義を満たすものである態様が挙げられる：
Ｒ1AとＲ1Bとで、以下の構造フラグメントから選択される構造フラグメントを表し；
波線は、フェニル環への結合位置を表し、
Ａは、Ｏ、ＳもしくはＮ(ＲA2)を表し、
ＲA1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルもしくはヒドロキシを表し、
ＲA2は、ＨもしくはＣ1-4アルキルを表すか；
Ｒ1Bは、-Ｃ1-4アルキレン-ＣＮ、-Ｃ1-4アルキルレン-ＯＨ、または、特に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよいＨｅｔ1もしくは-ＮＲX2Ｓ(Ｏ)2ＮＲXＲYを表し；
ＲX1は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2 アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよいＨｅｔ1を表し；
ＲY、ＲY1および／またはＲY2は、Ｃ1-2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、ＮＨ2、Ｎ(Ｈ)-Ｃ1-4アルキル、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびＣ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ1-4アルキル)から選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよいベンジルを表すか、
ＲY、ＲY1および／またはＲY2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1もしくはＨｅｔ2、これら６個の基は、ＮＨ2、Ｎ(Ｈ)-Ｃ1-4アルキル、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、Ｃ(Ｏ)ＯＨまたはＣ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ1-4アルキル)で置換されており、かつ、Ｃ1-2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、ＮＨ2、Ｎ(Ｈ)-Ｃ1-4アルキル、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびＣ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ1-4アルキル)から選択される１個以上の置換基で任意に更に置換されていてもよい、を表し；
Ｒ1Dは、Ｃ2-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2、これら７個の基は、シアノで置換されており、かつ、Ｃ1-2アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびＣ1-2アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に更に置換されていてもよい、を表し；
ＲZは、ヒドロキシを表し；
Ｒ4は、-Ｑ2-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-5アルキレン]-Ｒ6a、ここでＣ1-5アルキレン基は、オキソで置換されている、または、特に、-ＣＨ2ＯＨ、-ＣＯＲ6b、または、Ｒ6cおよび／もしくはＲ6dがメチルを表す-Ｑ1-[Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｏ]1-12-ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｒ6aを表し（例えば、Ｒ4が、-ＣＯＲ6b、または、-Ｒ6cおよび／もしくはＲ6dがメチルを表すＱ1-[Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｏ]1-12-ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｒ6aを表し）；
または、Ｒ1Bが、ＲYが任意に置換されていてもよいＨｅｔ1もしくは任意に置換されていてもよいＨｅｔ2を表す-Ｃ(Ｏ)ＮＲXＲYか、または、ＮＲX2Ｓ(Ｏ)2ＮＲXＲYのいずれかを表すときに、Ｒ4は、代わりにＨ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキルもしくはＣ1-3アルコキシを表していてもよく、Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3アルコキシの２個の基は、１個以上のハロ原子で任意に置換されていてもよい；
Ｒ5は、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、または、特に、ヒドロキシを表し；および／または、
Ｒ6aは、ＣＯ2Ｈを表す。
言及し得る特定の、本発明の別の態様としては、式Ｉの化合物であって、さらに次の定義を満たすものが挙げられる：
Ｒ1Bは、-Ｃ1-4アルキレン-ＣＮまたは-Ｃ1-4アルキルレン-ＯＨを表し；
Ｌは、Ｃ1-2アルキレンを表し；
Ｒ4は、-ＣＨ2ＯＨを表す；および／または、
Ｒ5は、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2を表す。
その他の、本発明の別の態様としては、Ｒ4が-Ｑ2-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-5アルキレン]-Ｒ6a、ここで、Ｃ1-5アルキレン基がオキソで置換されている、を表す式Ｉの化合物が挙げられる。
言及し得る本発明の態様としては、式Ｉ（またはＩｘ）の化合物が、式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体である態様が挙げられる。
Ｒ1A〜Ｒ1E、Ｒ2〜Ｒ5、ＬおよびＸ1〜Ｘ3が、上で定義した通りである。
言及し得る本発明の態様としては、式Ｉ（もしくはＩｘ）およびＩａの化合物に、以下の定義が適用された態様が挙げられる：
（ａ）Ｒ1AとＲ1Bとで、以下から選択される構造フラグメントを表すか、
Ｒ1Aが、メチルおよびメトキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルを表すか、
または、特に、Ｒ1Aが、Ｈ、ハロ、Ｃ1-4アルキルもしくはＣ1-4アルコキシ、これら２個の基は、１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよい、を表し、；
（ｂ）ＲA1が、Ｈ、Ｃ1-2アルキルまたはヒドロキシを表す；
（ｃ）Ｒ1Bが、-ＣＨ2ＣＮ、-ＣＨ2ＯＨを表すか、または、特に、Ｒ1Bが、Ｈ、ハロ、シアノ、-ＮＲXＲX1、-Ｃ(Ｏ)ＯＲX、-Ｃ(Ｏ)ＮＲXＲY、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲXＲY、-ＮＲXＣ(Ｏ)ＲY、-ＮＲXＳ(Ｏ)2ＲY1、-ＮＲXＣ(Ｏ)ＯＲY1、Ｈｅｔ1もしくは-ＮＲX2Ｓ(Ｏ)2ＮＲXＲY（例えば、Ｒ1Bが、Ｈ、ハロ、シアノ、-ＮＲXＲX1、-Ｃ(Ｏ)ＯＲX、-Ｃ(Ｏ)ＮＲXＲY、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲXＲY、-ＮＲXＣ(Ｏ)ＲY、-ＮＲXＳ(Ｏ)2ＲY1もしくは-ＮＲXＣ(Ｏ)ＯＲY1）を表す；
（ｄ）ＲX1が、Ｈｅｔ1を表すか、または、特に、ＲXおよびＲX1が、独立に、ＨもしくはＣ1-4アルキルを表すか、または、ＲXおよびＲX1とで、Ｃ２とＣ３との間に-Ｏ-もしくは-Ｎ(ＲX2)-が任意に介在してもよいＣ4-5ｎ-アルキレンを表す；
（ｅ）ＲYが、ベンジル、もしくはメチル、ハロ、ヒドロキシおよびメトキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよいＨｅｔ2を表すか、または、特に、
ＲYおよびＲY1が、独立に、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルもしくはフェニル、これら３個の基は、メチル、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＨ2、Ｎ(Ｈ)-Ｃ1-2アルキル、Ｎ(Ｃ1-2アルキル)2、Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびＣ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ1-2アルキル)から選択される１個以上の置換基で（例えば、メチル、ハロ、ヒドロキシおよびメトキシから選択される１個以上の置換基で）任意に置換されていてもよい、を表し、
または、ＲYが、Ｈを表すか、
または、ＲXとＲYとで、Ｃ２とＣ３との間に-Ｏ-もしくは-Ｎ(ＲX2)-が任意に介在していてもよいＣ4-5ｎ-アルキレンを表し；
（ｆ）ＲX2が、ＨもしくはＣ1-2アルキルを表す；
（ｇ）Ｒ1CおよびＲ1Eが、独立に、Ｈまたはハロを表す；
（ｈ）Ｒ1Dが、トリメチルシリル、Ｃ3-7アルキル、Ｃ(Ｃ1-2アルキル)2-Ｃ≡ＣＨ、Ｃ3-5シクロアルキル、フェニルまたはＨｅｔ2、これら３個の基は、Ｃ1-2アルキル、ハロおよびＣ1-2アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよいを表し、；
（ｉ）Ｒ2およびＲ3が、これらが結合したＣ原子と共に、融合フェニル環を形成しているか、または、Ｒ2およびＲ3が、独立に、ハロもしくはＣ1-2アルキルを表す；
（ｊ）Ｘ1が、ＮまたはＣＨを表す；
（ｋ）Ｌが、ＣＨ2、または、特に、直接結合を表す；
（ｌ）Ｘ2およびＸ3が、共に、ＣＨを表すか、または、Ｘ2のうちの１個が、ＣＨを表し、かつ、Ｘ3が、ＮまたはＣＲZを表す；
（ｍ）ＲZが、Ｈまたはハロを表す；
（ｎ）Ｒ4が、
ＣＨ2ＯＨ、または、特に、
-Ｑ1-[Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)ＣＨ2-Ｏ]1-8-ＣＨ2ＣＨ2-Ｒ6a、
-Ｑ2-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-4アルキレン]-Ｒ6a（例えば、-Ｑ2-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-3アルキレン]-または-Ｑ2-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-2アルキレン]-Ｒ6a）、ここでＣ1-4アルキレン基は、オキソで任意に置換されていてもよい、
-Ｓ(Ｏ)nＲ6b、
-ＣＯＲ6b；
または、Ｒ1Bが、-Ｃ(Ｏ)ＮＲXＲY、ここでＲYは、任意に置換されていてもよいＨｅｔ2を表す、または、ＮＲX2Ｓ(Ｏ)2ＮＲXＲYを表す時に、Ｒ4が代わりにＨを表してもよい
（例えば、Ｒ4が、
-Ｑ1-[ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ]1-8-ＣＨ2ＣＨ2-Ｒ6a、
-Ｑ2-ＣＨ2-[Ｃ1-2アルキレン]-Ｒ6a、または
-Ｓ(Ｏ)nＲ6bを表す）；
（ｏ）Ｒ5が、Ｈ、または、特に、シアノ、クロロ、フルオロ、Ｃ2-3アルキニル、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2アルコキシ、これら２個の基は、１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよい、を表す；
（ｐ）Ｒ6aが、ＣＯ2Ｈ、または、特に、ＯＨ、Ｏ-Ｃ1-2アルキルまたはＮ(Ｒ7b)Ｒ7cを表す；
（ｑ）Ｒ6bが、Ｃ1-5アルキルまたはＣ3-5シクロアルキルを表す；
（ｒ）Ｒ7bおよびＲ7cが、独立に、ＨもしくはＣ1-2アルキル（例えば、メチル）を表すか、または、Ｒ7bおよびＲ7cが、これらが結合したＮ原子と共に、完全に飽和した４−７員複素環基を形成し、当該複素環基が、１個のＮ原子（Ｒ7bおよびＲ7cが結合した原子）を含み、かつ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される更なるヘテロ原子を任意に含んでいてもよく、および、複素環が、１個以上のＣ1-2アルキル基で任意に置換されていてもよい；
（ｓ）Ｑ1およびＱ2が、独立に、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＯを表す；
（ｔ）ｎが、０または２を表す；
（ｕ）Ｈｅｔ1が、それぞれの場合において、独立に、全芳香族である５または６員複素環基を表し、当該基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む；
（ｖ）Ｈｅｔ2が、完全に飽和しているか、または部分的に不飽和である４−６員（例えば５または６員）複素環基を表し、当該基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む。
言及し得る本発明の更なる態様としては、式Ｉ、ＩｘまたはＩａの化合物が式Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体である態様が挙げられる。
Ｒ1A〜Ｒ1E、Ｒ2〜Ｒ5、Ｘ1およびＬは、上で定義した通りである。
言及し得る本発明の態様としては、以下の定義のうちの１個以上を、式Ｉ、Ｉｘ、ＩａおよびＩｂの化合物に適用した態様が挙げられる：
（ａ）Ｒ1Aが、Ｈ、または、特に、フルオロ、クロロ、メチルまたはＣ1-2アルコキシ（例えば、メトキシ）、これら２個の基は、１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよい、を表し、；
（ｂ）Ｒ1Bが、Ｈ，シアノ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲX、または、特に、フルオロ、クロロ、Ｈｅｔ1、-Ｃ(Ｏ)ＮＲXＲY、-ＮＲXＳ(Ｏ)2ＲY1もしくは-Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2ＮＲXＲY（例えば、Ｈ、シアノ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲX、または、特に、フルオロ、クロロ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲXＲYもしくは-ＮＲXＳ(Ｏ)2ＲY1）を表す；
（ｃ）Ｒxが、Ｈまたはメチルを表す；
（ｄ）ＲYが、Ｈ、Ｈｅｔ2、Ｃ1-3アルキルまたはＣ3-5シクロアルキル、これら２つの基が、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＨ2、Ｎ(Ｈ)ＣＨ3、Ｎ(ＣＨ3)2およびＣ(Ｏ)ＯＣＨ3で任意に置換されていてもよい、を表し、
または、ＲxとＲyとで、Ｃ２とＣ３との間に-Ｏ-もしくは-Ｎ(ＲX2)-が任意に介在していてもよいＣ4-5ｎ-アルキレンを表す
（例えば、ＲYが、Ｈまたはメチルを表す）；
（ｅ）ＲX2が、Ｈもしくはメチルを表す；
（ｆ）ＲYが、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルもしくはフェニル、これら３個の基が、ハロ、メチルおよびメトキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい、を表し、；
（ｇ）Ｒ1CおよびＲ1Eが、独立に、フルオロ、または、特に、Ｈを表す；
（ｈ）Ｒ1Dが、Ｃ4-6アルキル、Ｃ(ＣＨ3)2-Ｃ≡ＣＨ、シクロプロピルまたはモルホリニル（例えば、モルホリン−４−イル）、これら２個の基は、メチルで任意に置換されていてもよい、を表し、；
（ｉ）Ｒ2およびＲ3が、これらが結合したＣ原子と共に、融合フェニル環を形成しているか、または、Ｒ2およびＲ3が、共に、メチル、または、特に、クロロを表す；
（ｊ）Ｘ1が、ＮまたはＣＨを表す；
（ｋ）Ｌが、ＣＨ2、または、特に、直接結合を表す；
（ｌ）Ｒzが、クロロ、または、特に、Ｈを表す；
（ｍ）Ｒ4が、
-Ｑ1-[Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)ＣＨ2-Ｏ]1-6-ＣＨ2ＣＨ2-Ｒ6a、
、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-3アルキレン]-Ｒ6a（例えば、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-2アルキレン]-Ｒ6a）、ここでＣ1-3アルキレン基は、オキソで任意に置換されていてもよい、
-Ｓ(Ｏ)2Ｒ6b、
-ＣＯＲ6b、
または、Ｒ1Bが、ＲYがＨｅｔ2を表す-Ｃ(Ｏ)ＮＲXＲYか、または、Ｎ（Ｈ）Ｓ(Ｏ)2ＮＲXＲYを表す時に、Ｒ4が代わりにＨを表してもよい
（例えば、Ｒ4が、
-Ｑ1-[ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ]1-7-ＣＨ2ＣＨ2-Ｒ6a、
-Ｃ（Ｏ）ＮＨ-ＣＨ2-[Ｃ1-2アルキレン]-Ｒ6a、または
-Ｓ(Ｏ)2Ｒ6bを表す）；
（ｎ）Ｒ5が、Ｈ、または、特に、Ｃ2-3アルキニル、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2アルコキシ、これら２個の基は、１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよい、を表す（例えば、Ｒ5が、メチル、トリフルオロメチル、または、特に、-Ｃ≡ＣＨまたはメトキシ、これら２つの基が、１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよい、を表す）；
（ｏ）Ｒ6aが、ＯＨ、または、特に、ＣＯ2Ｈ、Ｏ-ＣＨ3またはＮ(Ｒ7b)Ｒ7c（例えば、Ｏ-ＣＨ3またはＮ(Ｒ7b)Ｒ7c)を表す；
（ｐ）Ｒ6bが、Ｃ3-5シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）を表す；
（ｑ）Ｒ7bおよびＲ7cが、共に、メチルを表すか、または、Ｒ7bおよびＲ7cが、これらが結合したＮ原子と共に、完全に飽和した５または６員複素環基を形成し、当該複素環基が、１個のＮ原子（Ｒ7bおよびＲ7cが結合した当該原子）を含み、かつ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個の更なるヘテロ原子を任意に含んでいてもよく、および、当該複素環が、１個以上のメチル基で任意に置換されていてもよい；
（ｒ）Ｑ1が、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＯを表す；
（ｓ）Ｈｅｔ1が、全芳香族である５員複素環基を表し、当該基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む；
（ｔ）Ｈｅｔ2が、完全に飽和しているか、または部分的に不飽和である４−６員複素環基、当該基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、を表す。
言及し得る本発明の更なる態様としては、式Ｉ、Ｉｘ、ＩａまたはＩｂの化合物が、式Ｉｃの化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体である態様が挙げられる。
Ｒ1A、Ｒ1BおよびＲ1D、Ｒ2〜Ｒ5、Ｘ1、ＬおよびＲzは、上で定義した通りである。
言及し得る本発明の態様としては、以下の定義のうちの１個以上を、式Ｉ、Ｉｘ、Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物に適用した態様が挙げられる：
（ａ）Ｒ1Aが、Ｈ、または、特に、１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ1-2アルコキシ（例えば、メトキシ）を表す（例えば、Ｒ1Aが、メトキシを表す）；
（ｂ）Ｒ1Bが、Ｈ、シアノ、-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ（ＣＨ3）2、フルオロ、クロロ、または、特に、-Ｃ(Ｏ)Ｎ（Ｈ）ＲY、-ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2ＮＲXＲYもしくはＨｅｔ1を表す
（例えば、Ｈ、シアノ、-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ（ＣＨ3）2、フルオロ、クロロ、または、特に、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、-Ｃ(Ｏ)Ｎ（Ｈ）ＣＨ3もしくは-ＮＨＳ(Ｏ)2ＣＨ3（例えば、Ｒ1Bが、Ｈ、シアノ、-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ（ＣＨ3）2、フルオロ、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、-Ｃ(Ｏ)Ｎ（Ｈ）ＣＨ3、もしくは、特に、-ＮＨＳ(Ｏ)2ＣＨ3を表す））；
（ｃ）Ｒxが、Ｈまたはメチルを表す；
（ｄ）ＲYが、Ｈ、Ｈｅｔ2、Ｃ3-5シクロアルキルまたはＣ1-3アルキル、この基は、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＨ2、Ｎ(Ｈ)ＣＨ3、Ｎ(ＣＨ3)2またはＣ(Ｏ)ＯＣＨ3で任意に置換されていていてもよい、を表す（例えば、ＲYが、Ｈまたはメチルを表す）か、
または、ＲXとＲYとで、Ｃ２とＣ３との間に-Ｏ-が任意に介在していてもよいＣ4-5ｎ-アルキレンを表す；
（ｅ）Ｒ1Dが、モルホリニル、もしくはメチルで任意に置換されていてもよいシクロプロピル、または、特に、（ｔｅｒｔ-ブチルといった）分枝Ｃ4-6アルキルを表す（例えば、Ｒ1Dが、モルホリン-４-イル、または、特に、ｔｅｒｔ-ブチルを表す）；
（ｆ）Ｒ2およびＲ3が、これらが結合したＣ原子と共に、融合フェニル環を形成しているか、または、Ｒ2およびＲ3が、共に、クロロを表す；
（ｇ）Ｘ1が、ＮまたはＣＨを表す；
（ｈ）Ｌが、ＣＨ2または、特に、直接結合を表す；
（ｉ）Ｒ4が、
-Ｑ1-[Ｃ(Ｈ)(Ｒ6c)ＣＨ2-Ｏ]1-6-ＣＨ2ＣＨ2-Ｒ6a、
-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-Ｃ(Ｈ)(Ｒ6c)-[Ｃ1-3アルキレン]-Ｒ6a（例えば、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-Ｃ(Ｈ)(Ｒ6c)-[Ｃ1-2アルキレン]-Ｒ6a）、ここでＣ1-3アルキレン基は、オキソで任意に置換されていてもよい、
-Ｓ(Ｏ)2-シクロプロピルを表すか、
または、Ｒ1Bが、ＲYがＨｅｔ2を表す-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＲYか、または-Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2ＮＲXＲYを表すときに、Ｒ4が、代わりにＨを表してもよい
（例えば、Ｒ4が、
-Ｑ1-[ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ]2-6-ＣＨ2ＣＨ2-ＯＣＨ3、
-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｎ(Ｒ7b)Ｒ7c、または、
-Ｓ(Ｏ)2-シクロプロピルを表す）；
（ｊ）Ｒ5が、Ｈ、-Ｃ≡ＣＨまたはメトキシを表し、メトキシが、１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよい（例えば、Ｒ5が、-Ｃ≡ＣＨ、または、特に、メトキシを表し、当該基は、１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよい（例えば、Ｒ5が、-Ｃ≡ＣＨ、または、特に、ＯＣＨ3もしくはＯＣＨＦ2を表す)）；
（ｋ）Ｒ6aが、ＯＨ、または、特に、ＣＯ2Ｈ、Ｏ-ＣＨ3もしくはＮ(Ｒ7b)Ｒ7c（例えば、Ｏ-ＣＨ3もしくはＮ(Ｒ7b)Ｒ7c）を表す；
（ｌ）Ｒ7bおよびＲ7cが、共に、メチルを表すか、または、Ｒ7bおよびＲ7cが、これらが結合したＮ原子と共に、メチル、ピロリジニル基もしくはモルホリニル基で任意に置換されていてもよいピペラジニル基（例えば、メチルまたは特にモルホリニル基で任意に置換されていてもよい、ピペラジニル基）を形成している；および／または、
（ｍ）Ｑ1が、Ｏ、または、特に、Ｃ(Ｏ)ＮＨを表し；
（ｎ）Ｈｅｔ1が、全芳香族である５員複素環基を表し、当該基がＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（例えば、Ｈｅｔ1が、１,２,４-オキサジアゾリルといったオキサジアゾリル、または、１,２,３-トリアゾリルといったトリアゾリルを表す）；
（ｏ）Ｈｅｔ2が、完全に飽和しているか、または部分的に不飽和である４−６員複素環基を表し、当該基が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む（例えば、Ｈｅｔ2が、３-オキセタニルといったオキセタニルを表す）。
言及し得る本発明の特定の態様としては、以下の定義のうちの１個以上を、式Ｉ、Ｉｘ、Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物に適用した態様が挙げられる：
（ａ）Ｒ1Aが、メトキシまたはエトキシを表す；
（ｂ）Ｒ1Bが、Ｈｅｔ1、または、特に、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＲY、-ＮＨＳ(Ｏ)2ＣＨ3を表す；
（ｃ）ＲYが、Ｈ、Ｈｅｔ2、シクロプロピル、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ3で任意に置換されていてもよいＣ1アルキル、または、Ｃ2アルキル、当該基が、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＨ2、Ｎ(Ｈ)ＣＨ3、Ｎ(ＣＨ3)2またはＣ(Ｏ)ＯＣＨ3で任意に置換されていてもよい、を表す；
（ｄ）Ｒ1Dが、ｔｅｒｔ-ブチルを表す；
（ｅ）Ｒ2およびＲ3が、これらが結合したＣ原子と共に、融合フェニル環を形成している；
（ｆ）Ｘ1が、ＮまたはＣＨを表す（例えば、Ｘ1が、Ｎ、または、特に、ＣＨを表す）；
（ｇ）Ｌが、直接結合を表す；
（ｈ）Ｒ4が、
-Ｑ1-[Ｃ(Ｈ)(Ｒ6c)ＣＨ2-Ｏ]1-6-ＣＨ2ＣＨ2-Ｒ6a、
-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-Ｃ(Ｈ)(Ｒ6c)-[Ｃ1-3アルキレン]-Ｒ6a、ここでＣ1-3アルキレン基は、オキソで任意に置換されていてもよい（例えば、Ｃ(Ｏ)ＮＨ-Ｃ(Ｈ)(ＣＨ3)ＣＨ2-Ｒ6a、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)2-Ｒ6a、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-Ｒ6a、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)-Ｒ6a、または、特に、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-ＣＨ2ＣＨ2-Ｒ6a）、
または、
-Ｓ(Ｏ)2-シクロプロピルを表すか、
または、特に、Ｒ1Bが、ＲYがＨｅｔ2を表す-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)-Ｈｅｔ2を表すときに、Ｒ4が、代わりにＨを表してもよい
（例えば、Ｒ1Bが、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)-Ｈｅｔ2を表し、かつ、Ｒ4が、Ｈを表す）；
（ｉ）Ｒ5が、-Ｃ≡ＣＨまたは１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいメトキシ（例えば、ＯＣＨ3もしくはＯＣＨＦ2を形成する）を表すか、
または、特に、Ｒ1Bが、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)-Ｈｅｔ2、ここでＲYは、Ｈｅｔ2を表す、を表すときに、Ｒ4が、代わりにＨを表してもよい。
言及され得る本発明のより特定の態様としては、以下のとおりである態様が挙げられる：
（ｉ）Ｒ4が、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-Ｃ(Ｈ)(Ｒ6c)-[Ｃ1-3アルキレン]-Ｒ6a、ここでＣ1-3アルキレン基は、オキソで任意に置換されていてもよい、を表し、（例えば、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-Ｃ(Ｈ)(ＣＨ3)ＣＨ2-Ｒ6a、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)2-Ｒ6a、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-Ｒ6a、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)-Ｒ6aまたは-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-ＣＨ2ＣＨ2-Ｒ6a）ときに、Ｒ6aが、Ｎ(Ｒ7b)Ｒ7cを表す；または、
（ｉｉ）Ｒ4が、-Ｑ1-[Ｃ(Ｈ)(Ｒ6c)ＣＨ2-Ｏ]1-6-ＣＨ2ＣＨ2-Ｒ6aを表すときに、Ｒ6aが、ＯＨ、ＣＯ2ＨまたはＯ-ＣＨ3（例えばＯ-ＣＨ3）を表す。
言及し得る本発明のその他の態様としては、以下のとおりである態様が挙げられる：
Ｒ1Bが、-ＮＲx2Ｓ(Ｏ)2ＮＲXＲYまたは-Ｃ（Ｏ）ＮＲXＲYを表し、-Ｃ（Ｏ）ＮＲXＲYのＲY基が、任意に置換されていてもよいＨｅｔ1または任意に置換されていてもよいＨｅｔ2を表し；かつ、
Ｒ4およびＲ5が、共に、Ｈを表す。
言及し得る本発明の更なる態様としては、式Ｉ、Ｉｘ、Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物において、以下のとおりである態様が挙げられる：
Ｒ4が、
-Ｑ1-[Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｏ]1-12-ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｒ6a、
-Ｑ2-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-5アルキレン]-Ｒ6a、ここで、Ｃ1-5アルキレン基がオキソで任意に置換されていてもよい、
-Ｓ(Ｏ)nＲ6b、
-ＣＯＲ6b、
-ＣＨ2ＯＨを表すか、
または、Ｒ1Bが、ＲYが任意に置換されていてもよいＨｅｔ1または任意に置換されていてもよいＨｅｔ2を表す-Ｃ(Ｏ)ＮＲXＲYか、または、ＮＲX2Ｓ(Ｏ)2ＮＲXＲYを表すときに、Ｒ4が代わりにＨ、ハロ、シアノ、または、Ｃ1-3アルキルを表してもよく、Ｃ1-3アルキルは、１個以上のハロ原子で任意に置換されていてもよい；
Ｑ1およびＱ2が、独立に、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＳ（Ｏ）pを表し；かつ、
ｎおよびｐが、独立に、１または２を表す。
あるいは、言及し得る本発明の態様としては、式Ｉ、Ｉｘ、Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物において、以下のとおりである態様が挙げられる：
Ｒ4が、
-ＳＲ6b、
ヒドロキシ、
１個以上のハロ原子で任意に置換されていてもよいＣ1-3アルキル、
Ｑ1-[Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｏ]1-12-ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｒ6a、ここでＱ1は、ＯまたはＳを表す、または、
-Ｑ2-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-5 アルキレン]-Ｒ6a、ここでＣ1-5アルキルは、オキソで任意に置換されていてもよく、Ｑ2は、ＯまたはＳを表す、を表すとき、
Ｒ5が、Ｃ1-3アルキル、当該基は、１個以上のハロ原子で任意に置換されていてもよい、を表すか、または、Ｒ5が、Ｈ、シアノ、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ハロもしくはＣ2-3アルキルを表す。
言及し得る本発明の特定の化合物としては、式Ｉ、Ｉｘ、Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物において、Ｒ4が、以下を表す態様が挙げられる：
-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-[Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｏ]1-12-ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｒ6a、または、
-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-5 アルキレン]-Ｒ6a、ここでＣ1-5アルキレン基は、オキソで任意に置換されていてもよい。
言及し得る本発明の他の式Ｉ、Ｉｘ、Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物としては、以下に例示する化合物が挙げられる。したがって、言及し得る本発明の態様としては、式Ｉ、Ｉｘ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物が、以下のリストから選択される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体である態様が挙げられる：
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-エチニル-５-((４-((４-(３-(３-フルオロ-５-モルホリノフェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)-ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド；
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)メタン-スルホンアミド；
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-(シクロプロピルスルホニル)-５-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド；
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド；
１-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシフェニル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)-エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)尿素；
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-エチニル-５-((２-モルホリノエチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシ-Ｎ-メチルベンズアミド；
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(２,３-ジクロロ-４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)フェニル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド；
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド；
１-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)-ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)-３-(２-メトキシ-５-モルホリノフェニル)尿素；
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ-メチルベンズアミド；
Ｎ-(３-(３-(４-((２-((３-(２,５,８,１１,１４,１７,２０-ヘプタオキサドコサン-２２-イルオキシ)-５-メトキシフェニル)アミノ)-ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド；
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-(２-(２-(２-(ジメチルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-５-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド；
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-ベンズアミド；
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-(ジフルオロメトキシ)-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド；
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-モルホリノエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)-メタンスルホンアミド；
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンズアミド；
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド；
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)安息香酸；
１-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-シアノ-２-メトキシフェニル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシ-エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)尿素；
３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-５-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)-アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ-メチルベンズアミド；
Ｎ-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-５-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド；
１-(３-アミノ-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシフェニル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシ-エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)尿素；
３-(２-(２-(３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシベンズアミド)エトキシ)エトキシ)-プロパン酸；
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
１-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(ピリミジン-２-イルアミノ)フェニル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)尿素；
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ-メチルベンズアミド；
３-(２-(２-(３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸；
３-(２-(３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシフェノキシ)エトキシ)プロパン酸；
２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)-アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ-メチル-５-モルホリノベンズアミド；
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-Ｎ-シクロプロピル-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシ-エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド；
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド；
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシ-エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド；
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド；
メチル ２-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)-エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド)アセテート；
Ｎ-ベンジル-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)-エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド；
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-エチニル-５-((２-モルホリノエチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシ-Ｎ-メチルベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２,５,８,１１,１４,１７,２０-ヘプタオキサドコサン-２２-イル)-５-メトキシ-ベンズアミド；
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-Ｎ-エチル-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)-エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド；
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-Ｎ-イソプロピル-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)-エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド；
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ-(２-メトキシエチル)ベンズアミド；
２-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド)酢酸；
Ｎ-(３-(３-(４-((２-((３-(２,５,８,１１,１４,１７,２０-ヘプタオキサドコサン-２２-イルオキシ)-５-メトキシフェニル)-アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシフェニル)メタン-スルホンアミド；
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-カルバモイル-２-メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-カルバモイル-２-メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-(シクロプロパンカルボニル)-５-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド；
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ-(オキセタン-３-イル)-ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-メトキシエトキシ)エチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-カルバモイル-２-メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド；
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)-３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-モルホリノプロパン-２-イル)ベンズアミド；
(Ｓ)-３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-モルホリノプロパン-２-イル)ベンズアミド；
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((４-クロロ-３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド；
１-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(１,３,４-オキサジアゾール-２-イル)フェニル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)尿素；
(Ｓ)-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-エチニル-５-((１-モルホリノプロパン-２-イル)カルバモイル)フェニル)-アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシ-Ｎ-メチルベンズアミド；
(Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-エチニル-５-((１-モルホリノプロパン-２-イル)カルバモイル)フェニル)-アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシ-Ｎ-メチルベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-５-カルバモイルフェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド；
１-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-７-イル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)尿素；
１-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メチルベンゾ[d]オキサゾール-７-イル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシ-エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)尿素；
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-５-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(３-モルホリノプロピル)ベンズアミド；
(Ｓ)-３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)プロパン-２-イル)ベンズアミド；
(Ｒ)-３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)プロパン-２-イル)ベンズアミド；
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-エトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド；
１-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-５-イル)フェニル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)尿素；
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)-１,１,１-トリフルオロ-メタンスルホンアミド；
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)シクロヘキサン-スルホンアミド；
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)ピペリジン-１-スルホンアミド；
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)ジメチルアミノ-スルホンアミド；
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-Ｎ-(オキセタン-３-イル)-３-(３-(４-((２-フェニルアミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)-ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド；
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-ベンズアミド；
Ｎ-(４-(ｔｅｒｔ-ブチル)-6-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)-アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-[１,１'-ビフェニル]-２-イル)メタンスルホンアミド；
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)モルホリン-４-スルホンアミド；
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ-(オキセタン-３-イル)ベンズアミド；
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-(２-(２-(２-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-５-メトキシフェニル)-アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド；
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-Ｎ-(オキセタン-３-イル)-３-(３-(４-((２-(フェニルアミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)-ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-(ピロリジン-１-イル)エチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-(ピペリジン-１-イル)エチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル)ベンズアミド；
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-(フェニルアミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)モルホリン-４-スルホンアミド；
Ｎ-(２-アミノエチル)-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)-エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド；
５-ｔｅｒｔ-ブチル-２-メトキシ-Ｎ-(オキセタン-３-イル)-３-[[４-[[２-(２-ピリジルメチルアミノ)-４-ピリジル]オキシ]-１-ナフチル]カルバモイルアミノ]ベンズアミド；
５-ｔｅｒｔ-ブチル-２-メトキシ-３-[[４-[[２-(３-メトキシアニリノ)-４-ピリジル]オキシ]-１-ナフチル]-カルバモイルアミノ]-Ｎ-(オキセタン-３-イル)ベンズアミド； ３-[[４-[(２-アニリノ-４-ピリジル)オキシ]-２,３-ジフルオロフェニル]カルバモイルアミノ]-５-ｔｅｒｔ-ブチル-２-メトキシ-Ｎ-(オキセタン-３-イル)ベンズアミド；
３-[[４-[(２-アニリノ-４-ピリジル)オキシ]-１-ナフチル]カルバモイルアミノ]-５-ｔｅｒｔ-ブチル-２-メトキシ-Ｎ-テトラヒドロピラン-４-イル-ベンズアミド；
３-[[４-[(２-アニリノ-４-ピリジル)オキシ]-１-ナフチル]カルバモイルアミノ]-５-ｔｅｒｔ-ブチル-２-メトキシ-Ｎ-(１-メチル-４-ピペリジル)ベンズアミド；
３-[[４-[(２-アニリノ-４-ピリジル)オキシ]-１-ナフチル]カルバモイルアミノ]-５-ｔｅｒｔ-ブチル-２-メトキシ-Ｎ-[(３Ｒ)-テトラヒドロフラン-３-イル]ベンズアミド；
３-[[４-[(２-アニリノ-４-ピリジル)オキシ]-１-ナフチル]カルバモイルアミノ]-５-ｔｅｒｔ-ブチル-２-メトキシ-Ｎ-[(３Ｓ)-テトラヒドロフラン-３-イル]ベンズアミド；
１-[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-３-[４-[[２-[３-[２-[２-(２-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]-５-メトキシ-アニリノ]-４-ピリジル]オキシ]-１-ナフチル]尿素；
１-[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-３-[４-[[２-[３-(ヒドロキシメチル)-５-メトキシアニリノ]-４-ピリジル]オキシ]-１-ナフチル]尿素；
５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-[[４-[[２-[３-(ヒドロキシメチル)-５-メトキシアニリノ]-４-ピリジル]オキシ]-１-ナフチル]カルバモイルアミノ]-２-メトキシベンズアミド；
５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-[[４-[[２-[３-(ヒドロキシメチル)-５-メトキシアニリノ]-４-ピリジル]オキシ]-１-ナフチル]カルバモイルアミノ]-２-メトキシ-Ｎ-メチル-ベンズアミド；
３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノ-２-オキソ-エチル)ベンズアミド；
３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(ヒドロキシメチル)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]-オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-エチニル-Ｎ-[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル]ベンズアミド；
３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-エチニル-Ｎ-[２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル]ベンズアミド；
３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-エチニル-Ｎ-(３-モルホリノプロピル)ベンズアミド；
３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]ピリミジン-２-イル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-[２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル]ベンズアミド；
３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]ピリミジン-２-イル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-(３-モルホリノプロピル)ベンズアミド；
５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-[[４-[２-[３-エチニル-５-(２-モルホリノエチルカルバモイル)アニリノ]ピリミジン-４-イル]オキシ-１-ナフチル]カルバモイルアミノ]-２-メトキシ-ベンズアミド；
３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-(２-メチル-２-モルホリノ-プロピル)ベンズアミド；
３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-(２-チオモルホリノエチル)ベンズアミド；
３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-[２-(１-オキソ-１,４-チアジナン-４-イル)エチル]ベンズアミド；
３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-Ｎ-[２-(１,１-ジオキソ-１,４-チアジナン-４-イル)エチル]-５-メトキシベンズアミド；
３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-Ｎ-[２-(３,３-ジメチルモルホリン-４-イル)エチル]-５-メトキシベンズアミド；
３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-Ｎ-[２-(２,２-ジメチルモルホリン-４-イル)エチル]-５-メトキシベンズアミド；
３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-Ｎ-[２-[(２Ｒ,６Ｓ)-２,６-ジメチルモルホリン-４-イル]エチル]-５-メトキシ-ベンズアミド；
３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-[２-(１,４-オキサゼパン-４-イル)エチル]ベンズアミド；
３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-[２-(４-メチル-１,４-ジアゼパン-１-イル)エチル]ベンズアミド；
３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-(２-ピペラジン-１-イルエチル)ベンズアミド；
３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-Ｎ-[２-[２-(２-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル]-５-メトキシベンズアミド；
３-[[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]ピリミジン-２-イル]アミノ]メチル]-Ｎ-[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル]ベンズアミド；
３-[[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]ピリミジン-２-イル]アミノ]メチル]-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-[２-(２-メトキシエトキシ)エチル]ベンズアミド；
３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-[２-[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エチル]-ベンズアミド；
３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-Ｎ-[２-(４-ヒドロキシ-１-ピペリジル)エチル]-５-メトキシベンズアミド；
１-[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-３-[４-[２-[３-メトキシ-５-[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]エチルスルフィニル]アニリノ]ピリジン-４-イル]オキシ-１-ナフチル]尿素；
１-[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-３-[４-[２-[３-メトキシ-５-[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]エチルスルホニル]アニリノ]ピリジン-４-イル]オキシ-１-ナフチル]尿素；
５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-[[４-[[２-[３-(ヒドロキシメチル)-５-メトキシアニリノ]-４-ピリジル]オキシ]-１-ナフチル]-カルバモイルアミノ]-２-メトキシ-Ｎ-(オキセタン-３-イル)ベンズアミド；
３-[[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]ピリミジン-２-イル]アミノ]メチル]-５-メトキシ-Ｎ-[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]-エチル]ベンズアミド；
３-[[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]ピリミジン-２-イル]アミノ]メチル]-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
１-[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(シアノメチル)-２-メトキシフェニル]-３-[４-[[２-[３-メトキシ-５-[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]アニリノ]-４-ピリジル]オキシ]-１-ナフチル]尿素；
３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(シアノメチル)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(シアノメチル)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-エチニル-Ｎ-[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル]ベンズアミド；
５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-[[４-[[２-[３-エチニル-５-(ヒドロキシメチル)アニリノ]-４-ピリジル]オキシ]-１-ナフチル]カルバモイルアミノ]-２-メトキシベンズアミド；
３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-[２-(４-オキソ-１-ピペリジル)エチル]ベンズアミド；および
５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-[[４-[[２-[３-エチニル-５-(ヒドロキシメチル)アニリノ]-４-ピリジル]オキシ]-１-ナフチル]カルバモイルアミノ]-２-メトキシ-Ｎ-メチル-ベンズアミド。
この点において、言及し得る本発明の特定の態様としては、式Ｉ、Ｉｘ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物が、以下のリストから選択される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体である態様が挙げられる：
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ-メチルベンズアミド；
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ) エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(３-モルホリノプロピル)ベンズアミド；および
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-Ｎ-(オキセタン-３-イル)-３-(３-(４-((２-(フェニルアミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)-ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド。
言及し得る本発明のその他の特定の態様としては、式Ｉ、Ｉｘ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物が、以下の化合物ではない化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体である態様が挙げられる：
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド；
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)ウレイド)フェニル)メタン-スルホンアミド；
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ-メチルベンズアミド；
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ) エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド；
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(３-モルホリノプロピル)ベンズアミド；および／または
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-Ｎ-(オキセタン-３-イル)-３-(３-(４-((２-(フェニルアミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)-ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド。
言及され得る本発明のその他の特定の態様としては、式Ｉ、Ｉｘ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物が、３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミドまたはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体であるか、またはでない態様が挙げられる。
式Ｉ、Ｉｘ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物の塩の例としては、制限されることなく、ＨＣｌおよびＨＢｒの塩といった強鉱酸の酸付加塩およびメタンスルホン酸といった強有機酸の付加塩といった、全ての薬学的に許容し得る塩が挙げられる。
ここで言及され得る本発明の化合物（式Ｉ、Ｉｘ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物）は、文脈上で具体的に示した場合を除いて、前記化合物、ならびに、当該化合物の薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および／または互変異性体を全て包含する。この点において、言及され得る溶媒和物は、水和物を包含する。
本発明の化合物（式Ｉ、Ｉｘ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物）は、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤（とりわけαサブタイプ）であり、それゆえ、薬剤、特に炎症性疾患の治療用、に有益である。したがって、言及され得る本発明の更なる側面として、以下の態様が挙げられる。
（ａ）薬学的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と混合された、上で定義した式Ｉ、Ｉｘ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体を含む、薬学的製剤。
（ｂ）（Ａ）上で定義した式Ｉ、Ｉｘ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、および
（Ｂ）他の治療薬
を含有する組合せ製剤〔combination product〕であって、
構成要素(Ａ)および(Ｂ)のそれぞれが、薬学的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体との混合物に製剤化されている組合せ製剤。
本発明のこの側面において、組合せ製剤は、単一（組み合わせ）薬学的製剤またはパーツキット〔kit-of-parts〕のいずれであってもよい。
したがって、本発明のこの側面には、薬学的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と混合された、上で定義した式Ｉ、Ｉｘ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、ならびに、他の治療薬を含む薬学的製剤（以下、当該製剤を「組み合わせ調剤〔combined preparation〕」という）が包含される。
本願発明のこの側面には、以下の構成要素を含むパーツキットも包含される：
（ｉ）薬学的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と混合された、上で定義した式Ｉ、Ｉｘ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体を含む薬学的製剤；および、
（ｉｉ）薬学的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と混合された、他の薬剤を含む薬学的製剤。
ここで、構成要素（ｉ）および（ｉｉ）は、各々、他方と共に投与するために好適な形態である。
したがって、パーツキットの構成要素（ｉ）は、薬学的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と混合された上記構成要素（Ａ）である。同様に、構成要素（ｉｉ）は、薬学的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と混合された上記構成要素（Ｂ）である。
（ｃ）上記態様（ａ）の薬学的製剤の調製方法であって、上で定義した式Ｉ、Ｉｘ、Ｉａ、ＩｂもしくはＩｃの化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体を、薬学的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と混合する工程を含む調製方法。
言及し得る本発明のこの側面の態様には、薬学的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体が、局所的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体である（および／または、前記方法が、局所的薬学的製剤、すなわち、局所的投与に適合する薬学的製剤を製造するためのものである）態様が包含される。
（ｄ）薬剤〔medicine〕に使用される（または、調合薬〔medicament〕としてもしくは薬品〔pharmaceutical〕として使用される）、上で定義した式Ｉ、Ｉｘ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
（ｅ）炎症性疾患の治療または予防に使用するための、上で定義した式Ｉ、Ｉｘ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または、本発明の側面（ａ）または（ｂ）に関連して定義した、薬学的製剤もしくは組合せ製剤。
（ｆ）上で定義した式Ｉ、Ｉｘ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または、
本発明の側面（ａ）または（ｂ）に関連して定義した、薬学的製剤もしくは組合せ製剤の
炎症性疾患の治療または予防のための薬剤を調製するための使用。
（ｇ）上で定義した式Ｉ、Ｉｘ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または
本発明の側面（ａ）または（ｂ）に関連して定義した、薬学的製剤、または、組合せ製剤
の有効量を患者に投与することを含む、炎症性疾患の治療または予防の方法。
（ｈ）コルチコステロイドの抗炎症性効果に対して患者を敏感にさせる方法であって、
上で定義した式Ｉ、Ｉｘ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または
本発明の側面（ａ）または（ｂ）に関連して定義した、薬学的製剤、または、組合せ製剤
の有効量を患者に投与することを含む方法。
言及し得る本発明のこの側面の態様には、患者が、コルチコステロイドの抗炎症性効果に不応の者である態様が包含される。
製剤
上述した側面（ａ）および（ｂ）に関して、言及し得る希釈剤および担体としては、非経口、経口、局所、粘膜および直腸投与に適したものを挙げることができるだろう。
上述した側面（ａ）および（ｂ）の薬学的製剤および組合せ製剤は、例えば、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、硝子体内、眼周囲、眼球後方、結膜下、眼球鞘下、眼局所または関節周辺の投与のために、特に溶液、エマルジョンまたは懸濁液の液体の形態で；経口投与のために、特に錠剤またはカプセル剤の形態で、とりわけ、結腸を標的として薬剤を放出することを目的とする技術を伴うものであり(Patel, M. M. Expert Opin. Drug Deliv. 2011, 8 (10), 1247-1258)；局所、例えば肺または鼻腔内への投与のために、特に粉末、点鼻薬、エアゾールの形態で、また経皮投与のために；眼局所投与のために、特に、溶液、エマルジョン、懸濁液、軟膏、インプラント（移植）／挿入、ゲル、ゼリーまたはリポソーム微粒子薬剤の形態で(Ghate, D.； Edelhauser, H. F. Expert Opin. Drug Deliv. 2006, 3 (2), 275-287)；眼への投与のために、特に生分解性および非生分解性のインプラント（移植）、リポソームおよびナノ粒子の形態で (Thrimawithana, T. R. et al. Drug Discov. Today 2011, 16 (5/6), 270-277);例えばバッカル〔buccal〕（頬）、舌下、または膣の粘膜に対する、粘膜投与のために、および直腸投与のために、例えば座薬または浣腸の形態で、調製することができる。
上述した側面（ａ）および（ｂ）の薬学的製剤および組合せ製剤は、便利なように、単位剤形で投与することができ、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA., (1985) に記載されているような、製薬学の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。非経口投与用の製剤には、賦形剤として、滅菌水または食塩水、プロピレングリコールのようなアルキレングリコール、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物性油、水素化ナフタレンなどを含めることができる。経鼻投与用の製剤は、固形でもよく、賦形剤として、例えば、ラクトースまたはデキストランを含めることができ、あるいは点鼻薬または計量スプレー〔metered spray〕の形態で使用するために水性または油性の溶液でもよい。バッカル投与の場合は、典型的な賦形剤としては、糖類、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプンなどが挙げられる。
経口投与に適した薬学的製剤および組合せ製剤は、一つ以上の生理学的に適合性のある担体および／または賦形剤を含有してもよく、固形または液状であってもよい。錠剤およびカプセル剤は、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカンタ、またはポリビニルピロリドン；ラクトース、スクロース、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、またはグリシンといった充填材；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカといった滑沢剤；およびラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤を用いて調製することができる。液状の組成物は、懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、砂糖シロップ、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、食用油脂；レシチンまたはアカシアといった乳化剤；アーモンドオイル、ココナッツオイル、タラ肝油、またはピーナッツオイルといった植物油；ブチルヒドロキシアニゾール（ＢＨＡ）およびブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）といった防腐剤のような、慣習的な添加剤を含んでいてもよい。液状の組成物は、単位剤形とするために、例えばゼラチンの中に、カプセル化されていてもよい。
固形の経口服用剤形としては、錠剤、二片ハードシェルカプセルおよびソフト弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセルが挙げられる。そのような二片ハードシェルカプセルは、例えば、ゼラチンまたはヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から作られていてもよい。
ドライシェル製剤は、典型的には、約４０〜６０ｗ／ｗ％の濃度のゼラチン、約２０〜３０％の濃度の可塑剤（グリセリン、ソルビトールまたはプロピレングリコ−ルなど）、および約３０〜４０％の濃度の水を含有する。保存料、色素、乳白剤および香料といったその他の材料が存在してもよい。液状の充填材料は、鉱物油、植物油、トリグリセリド、グリコール、ポリオールおよび界面活性剤といった溶媒または組み合わされた溶媒中の、（ミツロウ、硬化ヒマシ油またはポリエチレングリコール４０００のような懸濁化剤を用いて）溶解、可溶化もしくは分散した固形の薬物、または液状の薬物を含有する。
本発明の化合物は、（例えば、肺、眼または腸に）局所的に投与されてもよい。したがって、上述した、言及し得る側面（ａ）および（ｂ）の態様には、局所的投与に適合する薬学的製剤および組合せ製剤が包含される。そのような製剤としては、賦形剤（アジュバント、希釈剤および／または担体を任意に含んでいてもよい）が局所的に許容し得るものである製剤が挙げられる。
肺への局所的投与は、エアゾール製剤を用いることによって達成することができる。エアゾール製剤は、典型的には、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）またはヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）といった適切なエアゾールの噴射剤に懸濁または溶解した有効成分を含有する。適切なＣＦＣ噴射剤としては、トリクロロモノフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）およびジクロロジフルオロメタン（噴射剤１２）が挙げられる。適切なＨＦＣ噴射剤としては、テトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４ａ）およびヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）が挙げられる。噴射剤は、典型的には、総吸入組成物の４０〜９９．５重量％、例えば４０〜９０重量％を構成する。この製剤は、共溶媒（例えばエタノール）および界面活性剤（例えばレシチン、ソルビタントリオレエートなど）を包含する賦形剤を含有してもよい。その他の考え得る賦形剤としては、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリンなどが挙げられる。エアゾール製剤はキャニスターに包装され、適切な用量は計量バルブ（例えば、Ｂｅｓｐａｋ、Ｖａｌｏｉｓもしくは３Ｍによって供給されているもの、または、Ａｐｔａｒ、ＣｏｓｔｅｒもしくはＶａｒｉによって供給されているもの）によって送達される。
また、肺への局所的投与は、水性の溶液または懸濁液のような加圧されない製剤を用いることによっても達成することができる。これはネブライザー、例えば、ハンドヘルドおよびポータブルとできるもの、または、家もしくは病院で使用することができる（すなわち、ポータブルでない）ものによって投与することができる。製剤は、水、緩衝剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤および共溶媒といった賦形剤を含んでいてもよい。懸濁液およびエアゾール製剤（加圧されてるかされていない）は、典型的には、本発明の化合物を、例えば、Ｄ50が０．５〜１０μｍ、例えば約１〜５μｍである微細粉末形で含むであろう。粒度分布は、Ｄ10、Ｄ50およびＤ90の値を用いて表してもよい。粒度分布のＤ50中央値は、分布を半分に分ける、ミクロン単位の粒子径として定義される。レーザー回折から導き出される測定値は、体積分布としてより正確に表現されるので、この方法を用いて得られたＤ50の値は、より有意義に、Ｄｖ50値（体積分布の中央値）を表している。Ｄｖ値は、本明細書において使用したとき、レーザー回折を用いて測定された粒度分布をいう。同様に、レーザー回折の文脈で用いられるＤ10およびＤ90の値が、Ｄｖ10およびＤｖ90を意味しており、１０％の分布がＤ10値より低く、９０％の分布がＤ90値より低い粒子径をいう。
肺への局所的投与はまた、乾燥粉末製剤を用いることによっても達成することができる。乾燥粉末製剤は、微細粉末形の、典型的には空気動力学径の質量平均値〔mass mean aerodynamic diameter〕（ＭＭＡＤ）が１〜１０μｍ、または、Ｄ50が０．５〜１０μｍ、例えば、約１〜５μｍである、開示の化合物を含むだろう。微細粉末形である本発明の化合物の粉末は、微粉化処理または同様のサイズリダクション処理によって調製してもよい。微粉化は、Hosokawa Alpin社製のジェットミルといったジエットミルを用いて行ってもよい。得られた粒度分布は、（例えば、Malvern Masterisizer 2000S装置を用いて）レーザー回折を用いて測定してもよい。この製剤は、典型的には、通常は粒子径の大きな、例えばＭＭＡＤが５０μｍ以上、例えば、１００μｍ以上であるか、または、Ｄ50が４０〜１５０μｍである、ラクトース、グルコールまたはマンニトール（好ましくはラクトース）といった局所的に許容し得る希釈剤を含むだろう。、「ラクトース」という用語は、本明細書において使用した時は、α−ラクトース一水和物、β−ラクトース一水和物、α−ラクトース無水物、β−ラクトース無水物および無定形ラクトースを含む、ラクトース含有成分をいう。ラクトース成分は、微粒子化、ふるい分け、製粉、圧縮、凝集またはスプレー乾燥によって処理されていてもよい。多様な形態の市販品のラクトースの形態も包含され、例えば、Lactohale（登録商標）（吸入グレードラクトース；ＤＦＥファーマ）、InhaLac（登録商標）70（ふるい分けされた、乾燥粉末吸入用のラクトース；Meggle）、Pharmatose（登録商標） （ＤＦＥファーマ）およびRespitose（登録商標） （ふるい分けされた吸入グレードラクトース；ＤＦＥファーマ)の製品が包含される。一態様では、ラクトース成分は、α−ラクトース一水和物、α−ラクトース無水物および無定形ラクトースからなる群より選択される。好ましくは、ラクトースは、α−ラクトース一水和物である。
また、乾燥粉末製剤は、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムといった他の賦形剤を含んでいてもよい。
乾燥粉末製剤は、典型的には、乾燥粉末吸引（ＤＰＩ）装置を用いて供給する。乾燥粉末の送達系の例としては、ＳＰＩＮＨＡＬＥＲ、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ、ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ、ＤＩＳＫＵＳおよびＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲが挙げられる。乾燥粉末の送達系の更なる例としては、ＥＣＬＩＰＳＥ、ＮＥＸＴ、ＲＯＴＡＨＡＬＥＲ、ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ、ＡＥＲＯＬＩＳＥＲ、ＣＹＣＬＯＨＡＬＥＲ、ＢＲＥＥＺＨＡＬＥＲ／ＮＥＯＨＡＬＥＲ、ＭＯＮＯＤＯＳＥ、ＦＬＯＷＣＡＰＳ、ＴＷＩＮＣＡＰＳ、Ｘ−ＣＡＰＳ、ＴＵＲＢＯＳＰＩＮ、ＥＬＰＥＮＨＡＬＥＲ、ＭＩＡＴＨＡＬＥＲ、ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ、ＮＯＶＯＬＩＺＥＲ、ＰＲＥＳＳＡＩＲ、ＥＬＬＩＰＴＡ、ＯＲＩＥＬドライパウダーインヘイラー（dry powder inhaler）、ＭＩＣＲＯＤＯＳＥ、ＰＵＬＶＩＮＡＬ、ＥＡＳＹＨＡＬＥＲ、ＵＬＴＲＡＨＡＬＥＲ、ＴＡＩＦＵＮ、ＰＵＬＭＯＪＥＴ、ＯＭＮＩＨＡＬＥＲ、ＧＹＲＯＨＡＬＥＲ、ＴＡＰＥＲ、ＣＯＮＩＸ、ＸＣＥＬＯＶＡＩＲおよびＰＲＯＨＡＬＥＲが挙げられる。
一態様では、本発明の化合物は、例えば、さらに、好適なグレードのラクトースを、任意にステアリン酸マグネシウムと共に、含み、ＡＥＲＯＬＩＳＥＲといった単一投与装置に充填された、または、ＤＩＳＫＵＳといった複合投与装置に充填された、微粉化した乾燥粉末製剤の状態で提供される。
また、本発明の化合物は、例えば座薬または浣腸の形態で、直腸に投与することもできる。その座薬または浣腸としては、水性または油性の溶液のみならず、懸濁液またはエマルション（乳濁液）も挙げられる。そのような組成物は、当業者に周知の、次のような標準的な手順で調製される。例えば、座薬は、有効成分をカカオバターまたは他のグリセリド（例えば、Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ）のような慣用的な座薬基剤と混合することによって調製することが可能である。この場合、薬物は、常温では固形だが直腸温度では液状になり、それによって直腸内で溶けて薬物を放出することになる、適切な非刺激性の賦形剤と混合される。そのような材料はカカオバターおよびポリエチレングリコールである。
一般的に、眼に局所的に投与することが意図される、点眼薬または眼軟膏の形態の組成物については、阻害剤の総量は約０．０００１から４．０％（ｗ／ｗ）未満である。
好ましくは、眼の局所的投与については、本発明により投与される組成物は、溶液、懸濁液、エマルション、および他の投薬形態として製剤化されるだろう。製剤化が容易であること、それとともに、疾病に冒された眼に１または２滴の溶液を点眼することによって、患者がそのような組成物を容易に投与する能力を有することに基づけば、水溶液が一般的に好ましい。しかしながら、この組成物は、懸濁液、粘稠性もしくは半粘稠性のゲル、または他のタイプの固形もしくは半固形の組成物であってもよい。懸濁液は、水にわずかにしか溶けない化合物にとって好ましいといえる。
本発明により投与される組成物は、等張化剤、緩衝液、界面活性剤、安定化ポリマー、防腐剤、共溶媒および増粘剤〔viscosity building agent〕を包含する、しかしこれらに限定されない、様々な他の成分を含有してもよい。本発明の好ましい医薬組成物は、阻害剤を等張化剤および緩衝液とともに含有する。本発明の医薬組成物は、さらに任意で、界面活性剤および／または緩和剤〔palliative agent〕および／または安定化ポリマーを含有してもよい。
組成物の浸透圧を、点眼組成物について好ましくは天然の涙の浸透圧になるように、調節するために、様々な等張化剤を採用することができる。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、ブドウ糖、フルクトース、ガラクトースといった単純な糖類、および／または、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルチトール、マルチトール、および水素化されたデンプン加水分解物などの糖アルコールのような単純なポリオールを組成物に添加し、おおよそ生理的な浸透圧になるようにすることができる。等張化剤のそのような量は、添加される特定の剤に応じて変動するだろう。しかしながら、一般的には組成物は、最終的な組成物が点眼用に許容し得る浸透圧（一般的には約１５０〜４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０〜３５０ｍＯｓｍ、そして最も好ましくは約２９０ｍＯｓｍ）を有するものとなるのに、十分な量の等張化剤を有するだろう。一般的に、本発明の等張化剤は、２〜４ｗ／ｗ％の範囲で存在するだろう。本発明の好ましい等張化剤としては、単純な糖類またはＤ−マンニトールのような糖アルコールが挙げられる。
貯蔵条件下におけるｐＨドリフトを抑制するために、適当な緩衝系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたはホウ酸）を組成物に添加してもよい。採用する剤に応じて、特定の濃度は変動するだろう。しかしながら、好ましくは、目標とするｐＨがｐＨ５〜８の範囲内に維持されるように、より好ましくは目標とするｐＨをｐＨ５〜７とするように、緩衝液が選ばれるだろう。
界面活性剤は、阻害剤をより高い濃度で送達するために任意で採用してもよい。界面活性剤は、阻害剤を可溶化し、ミセル溶液、マイクロエマルション、エマルションおよび懸濁液といったコロイド分散液を安定化するために機能する。任意で使用することのできる界面活性剤の例としては、ポリソルベート、ポロキサマー、ステアリン酸ポリオキシル〔polyoxyl〕４０、ポリオキシル〔polyoxyl〕ヒマシ油、チロキサポール、トリトン、およびソルビタンモノラウレートが挙げられる。本発明において採用される好ましい界面活性剤は、トリトンＸ１１４およびチロキサポールのように、１２．４〜１３．２の範囲の親水性・親油性・バランス“ＨＬＢ”を有し、かつ点眼の用途にとって許容し得るものである。
本発明の点眼組成物に添加することのできる更なる剤に、安定化ポリマーとして機能する粘滑剤〔demulcent〕がある。安定化ポリマーは、局所的な眼の用途にとって優先されるべき、イオン性の／荷電した例であり、より具体的には、物理的な安定性のために、そして水への分散液を作ることができるようにする（つまり水溶性にする）ために、（−）１０〜５０ｍＶのゼータ電位を呈する負の電荷を表面に帯びたポリマーである。本発明の好ましい安定化ポリマーは高分子電解質、または高分子電解質が一つ以上ならば、カルボマー、ポリカルボフィルおよびＰｅｍｕｌｅｎ（登録商標）、具体的にはＣａｒｂｏｍｅｒ ９７４ｐ（ポリアクリル酸）のような、架橋ポリアクリレートのファミリーから選ばれるものであって、０．１〜０．５ｗ／ｗ％であるものだろう。
担体の粘性を増加させるために、他の化合物を本発明の点眼組成物に添加してもよい。
増粘剤〔viscosity enhancing agent〕の例としては、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩、デキストラン、セルロースファミリーの様々なポリマーといった多糖類；ビニルポリマー；およびアクリル酸ポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
局所的な点眼製品は、典型的には複数回投薬の形態で包装される。それゆえ、使用の間の微生物汚染を防止するために防腐剤が必要とされる。適切な防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、ベンゾドデシニウムブロマイド、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクオタニウム−１、または当業者に知られている他の薬剤が挙げられる。そのような防腐剤は典型的には０．００１〜１．０％ｗ／ｖの濃度で使用される。本発明の単位投薬組成物は、無菌とされるが、典型的に保存処理されない。そのため、そのような組成物は一般的に防腐剤を含まないだろう。
開業医または他の当業者は、本発明の化合物にとって適切な用量を、したがってどのような特定の薬学的製剤に含有されるべき本発明の化合物の量でも（単位投与量の形態でもそうでなくても）決定することができるだろう。
上記（ｂ）に記載した組合せ製剤に関連する、言及し得る本発明の態様は、他の治療剤が、呼吸器障害（例えば、以下に述べる特定の障害）の治療に好適である、当業者に公知の１つ以上の治療剤である態様を包含する。

例えば、（ＣＯＰＤまたは喘息といった）呼吸器障害の治療に対しては、他の治療剤は、以下のリストから選択される１つ以上の薬剤である：
‐ ステロイド（例えばブデソニド、ベクロメタゾン二プロピオン酸塩、フルチカゾンプロピオン酸塩、フランカルボン酸モメタゾン、フランカルボン酸フルチカゾン；更なる例としては、シクレソニド）；
‐ βアゴニスト、特にβ２アゴニスト（例えばテルブタリン、サルブタモール、サルメテロール、フォルモテロール；更なる例としては、ビランテロール、オロダテロール、レプロテロールおよびフェノテロール）；および、
‐ キサンチン（例えばテオフィリン）。
例えば、（ＣＯＰＤまたは喘息といった）呼吸器障害の治療に対しては、他の治療剤は、以下のリストから選択される１つ以上の薬剤である：
‐ ムスカリン拮抗剤（例えば、チオトロピウム、ウメクリジニウム、グリコピロニウム、アクリジニウムおよびダラトロピウム〔daratropium〕、例えば臭化物塩であるこれらのいずれかのもの）；および
‐ ホスホジエステラーゼ阻害剤。
更に、胃腸障害（クローン病または潰瘍性大腸炎など）の治療に対しては、他の治療剤は、例えば、以下のリストから選択される一つ以上の薬剤であってもよい：
‐ ５-アミノサリチル酸またはそのプロドラッグ（例えばスルファサラジン、オルサラジンまたはｂｉｓａｌａｚｉｄｅ；
‐ コルチコステロイド（例えばプレドニソロン、メチルプレドニゾロンまたはブデソニド）；
‐ 免疫抑制剤（例えばシクロスポリン、タクロリムス、メトトレキサート、アザチオプリンまたは６-メルカプトプリン）；
‐ 抗ＴＮＦα抗体（例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴールまたはゴリムマブ）；
‐ 抗ＩＬ１２／ＩＬ２３抗体（例えばウステキヌマブ）または低分子ＩＬ１２／ＩＬ２３阻害剤（例えばａｐｉｌｉｍｏｄ）；
‐ 抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ）；
‐ ＭＡｄＣＡＭ−１遮断薬（例えばＰＦ−００５４７６５９）；
‐ 細胞接着分子α４−インテグリンに対する抗体（例えばナタリズマブ）；
‐ ＩＬ２受容体αサブユニットに対する抗体（例えばダクリズマブまたはバシリキシマブ」
‐ ＪＡＫ３阻害剤（例えばトファシチニブまたはＲ３４８）；
‐ Ｓｙｋ阻害剤およびそのプロドラッグ（例えばｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂおよびＲ-４０６）；
‐ ホスホジエステラーゼ４阻害剤（例えばｔｅｔｏｍｉｌａｓｔ）；
‐ ＨＭＰＬ−００４；
‐ プロバイオティックス；
‐ デルサラジン；
‐ セマピモド／ＣＰＳＩ−２３６４；および
‐ タンパク質キナーゼＣ阻害剤（例えばＡＥＢ−０７１）。
眼の障害（ブドウ膜炎または乾性角結膜炎（ドライアイ）など）の治療に対しては、他の治療剤は、例えば、以下のリストから選択される一個以上の薬剤であってもよい：
‐ コルチコステロイド（例えばデキサメタゾン、プレドニソロン、トリアムシノロンアセトニド、ジフルプレドナートまたはフルオシノロンアセトニド）；
‐ グルココルチコイド作動薬（例えばマプラコラト）；
‐ 免疫抑制剤（例えばシクロスポリン、ｖｏｃｌｏｓｐｏｒｉｎ、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチルまたはタクロリムス）；
‐ 抗ＴＮＦα抗体（例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ＥＳＢＡ-１０５またはゴリムマブ）；
‐ 抗ＩＬ−１７Ａ抗体（例えばセクキヌマブ）；
‐ ｍＴＯＲ阻害剤（例えばシロリムス）；
‐ ＶＧＸ−１０２７；
‐ アデノシンＡ３受容体作用薬（例えば、ＣＦ−１０１）；
‐ リフィテグラスト；
‐ ＪＡＫ３阻害剤（例えばトファシチニブまたはＲ３４８）；および
‐ タンパク質キナーゼＣ阻害剤（例えばＡＥＢ−０７１）。
特定の態様においては、眼の障害（ブドウ膜炎または乾性角結膜炎（ドライアイ）など）の治療に対して、他の治療剤は、例えば、以下のリストから選択される一つ以上の薬剤であってもよい：
‐ コルチコステロイド（例えばデキサメタゾン、プレドニソロン、トリアムシノロンアセトニド、ジフルプレドナートまたはフルオシノロンアセトニド）；
‐ 免疫抑制剤（例えばシクロスポリン、ｖｏｃｌｏｓｐｏｒｉｎ、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチルまたはタクロリムス）；
‐ 抗ＴＮＦα抗体（例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ＥＳＢＡ-１０５またはゴリムマブ）；
‐ 抗ＩＬ−１７Ａ抗体（例えばセクキヌマブ）；
‐ ｍＴＯＲ阻害剤（例えばシロリムス）；
‐ ＶＧＸ−１０２７；
‐ ＪＡＫ３阻害剤（例えばトファシチニブまたはＲ３４８）；および
‐ タンパク質キナーゼＣ阻害剤（例えばＡＥＢ−０７１）。
医療用途
本発明の化合物は、炎症性疾患に対する単剤療法またはそのような疾患に対する併用療法に用いてもよい。
したがって、言及し得る前記側面（ｅ）〜（ｇ）の態様としては、式Ｉ、Ｉｘ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物（またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体）が、治療で利用される、単一の薬学的に有効な成分である態様が挙げられる。
しかしながら、前記側面（ｅ）〜（ｇ）の他の態様では、式Ｉ、Ｉｘ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物（またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体）が、１つ以上の他の治療剤も投与されている患者に投与される（例えば、１つ以上の他の治療剤が、組合せ製剤と関連して上で定義した通りである場合）。
「炎症性疾患」という用語には、本明細書において使用するときは、具体的には、以下のいずれか１つ以上が包含される：
（ｉ）嚢胞性線維症、肺高血圧症、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症、または、特に、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および気腫を包含する）、喘息もしくは小児喘息〔paediatric asthma〕といった、炎症性要素を有する肺の疾患または障害；
（ｉｉ）アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎または乾癬といった、炎症性要素を有する皮膚の疾患または障害；
（ｉｉｉ）アレルギー性鼻炎、鼻炎または副鼻腔炎といった、炎症性要素を有する鼻の疾患または障害；
（ｉｖ）結膜炎、アレルギー性結膜炎、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫を包含する）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、萎縮型および／または滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、術後白内障炎症、または、特に、乾性角結膜炎（ドライアイ）、ブドウ膜炎（後部、前部および全ブドウ膜炎を包含する）、角膜移植片 および角膜輪部細胞移植拒絶反応といった、炎症性要素を有する眼の疾患または障害；および、
（ｖ）グルテン過敏性腸疾患（小児脂肪便症）、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、または、特に、クローン病もしくは潰瘍性大腸炎といった、炎症性要素を有する消化器の疾患または障害。
本明細書において、炎症性要素を有する疾患には、上記疾患とは別の（非炎症性の）症状または結果があるかないかを問わず、炎症を伴う疾患が包含される。
本発明の更なる一側面によれば、以下を含む、式Ｉの化合物の調製方法が提供される：
（ａ）例えば当業者に公知の条件下、例えば周囲雰囲気（ambient）（例えば１５〜３０℃）〜約１１０℃の温度で、好適な有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１,４ジオキサンまたはそれらの混合物といった、極性非プロトン性溶媒）の存在下での、式ＩＩの化合物の、式ＩＩＩの化合物との反応；
Ｚ1およびＺ2のうちの一方は、式ＩＶの構造フラグメントであって、
Ｚ1およびＺ2のうちの他方は、式Ｖの構造フラグメントである。
Ｒ1A〜Ｒ1E、Ｒ2〜Ｒ5、ＬおよびＸ1〜Ｘ3は、上で定義した通りである。
（ｂ）例えば当業者に公知の条件下、例えば準周囲雰囲気〜雰囲気温度（例えば、約−５〜５℃の開始温度〜続く反応の雰囲気温度まで）で、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、または、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンといった立体障害性アミン）および好適な有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１,４ジオキサンまたはそれらの混合物といった、極性非プロトン性溶媒）の存在下での、式ＩＩａの化合物の、好適なアジド形成剤（すなわち、アジドリン酸ジフェニルといった、好適な遊離基源および好適な活性化アジドイオン源；例えば、Tetrahedron 1974, 30, 2151-2157参照）との反応、当該反応に続いて、分離することなく（式Ｚ1-Ｃ(Ｏ)-Ｎ3の）アシルアジド中間体の、（例えば、加熱下での）熱転移によって例えば（１５〜３０℃といった）雰囲気温度で、その場（ｉｎ ｓｉｔｕ）で得られる式ＩＩの化合物、この化合物は式ＩＩＩの化合物と上で定義したように反応され、式Ｉの化合物が合成される；
Ｚ1は、上で定義した通りである。
（ｃ）例えば雰囲気温度（例えば、周囲雰囲気〜８０℃）で、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、または、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンといった立体障害性アミン）および好適な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、または、イソプロピルアセテートといったエステルといった、非プロトン性溶媒）が任意で存在していてもよいといった、当業者に公知の条件下での、式ＩＩｂの化合物の、式ＩＩＩの化合物との、上で定義した反応；
ＬＧ1は好適な脱離基（例えば、イミダゾリル、クロロ、またはフェノキシといったアリールオキシ）を表し、Ｚ1は上で定義した通りである。
（ｄ）例えば高温（例えば、５０〜１１０℃）で、好適な有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４ジオキサンまたはそれらの混合物といった、極性非プロトン性溶媒）の存在下で、かつ、酸触媒（例えば、ｐ-トルエンスルホン酸といったスルホン酸）が任意で存在していてもよいといった、（例えば、J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 15686-15696に記載されているような）当業者に公知の条件下での、式ＶＩの化合物の、式ＶＩＩの化合物との反応；
ＬＧ2は、好適な脱離基（例えば、クロロまたはブロモといったハロ基）を示し、Ｒ1A〜Ｒ1E、Ｒ2、Ｒ3およびＸ1は、上で定義した通りである。
Ｒ4、Ｒ5、Ｌ、Ｘ2およびＸ3は、上で定義した通りである。または
（ｅ）例えば当業者に公知の条件下（例えば、０〜２０℃で、（ジクロロメタン、メタノールまたはそれらの混合物といった）好適な溶媒およびメタ-クロロパー安息香酸といった過酸の存在下）での、
Ｒ4が
-Ｓ(Ｏ)1-2-[Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｏ]1-12-ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｒ6a、
-Ｓ(Ｏ)1-2-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-5アルキレン]-Ｒ6a、
-Ｓ(Ｏ)1-2Ｒ6b、
を表す式Ｉの化合物のための、Ｒ4が、それぞれ、
-Ｓ-[Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d) (ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｏ]1-12-ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｒ6a、
-Ｓ-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-5アルキレン]-Ｒ6a、
-Ｓ-Ｒ6b、
Ｒ6a〜Ｒ6dは、上で定義した通りである
を表す、対応する式Ｉの化合物の酸化；
（ｆ）例えば、（ｉ）Ｒ4'がＣ1-3アルキル基を示すときの、雰囲気温度で、好適なルイス酸触媒（例えば、トリメチルアルミニウムといったトリアルキルアルミニウム剤）および非プロトン性有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下での反応、または、（ｉｉ）Ｒ4'がＨを示すときの、ターシャリーアミン塩基（例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンといったトリアルキルアミンまたはＮ-メチルピロリドンまたはＮ-メチルモルホリンといった環状アミン）、アミド（ペプチド）カップリング剤（例えばＴ３Ｐ、ＨＡＴＵ、ＣＤＩ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔまたはＤＣＣもしくはジイソプロピルカルボジイミドといったカルボジイミド）および非プロトン性有機溶媒（例えば、ＤＣＭといった塩素化溶媒、酢酸エチルといったエステル、ＤＭＦといったジメチルアミンのアミド、もしくはそのような有機溶媒のいずれかの混合物）の存在下での反応、および、必要であれば、当該反応に続く、Ｒ6a1がＣ（Ｏ）Ｏ-Ｃ1-4アルキルを表すときのＲ6a1の脱保護といった、当業者に公知の条件下での、
Ｒ4が、
-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-[Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｏ]1-12-ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｒ6a1、または、
-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-5アルキレン]-Ｒ6a1、
Ｃ1-5アルキレン基は、オキソで任意に置換されていていてもよい、
を表す式Ｉの化合物のための、式ＶＩＩａの化合物の式ＶＩＩｂまたはＶＩＩｃの化合物との反応；
Ｒ4'は、ＨまたはＣ1-3アルキル（例えば、メチル）を表し、Ｒ1A〜Ｒ1E、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、ＬおよびＸ1〜Ｘ3は、上で定義した通りである。
Ｈ2Ｎ-[Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｏ]1-12-ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｒ6a ＶＩＩｂ
Ｈ2Ｎ-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-5アルキレン]-Ｒ6a ＶＩＩｃ
Ｃ1-5アルキレン基は、オキソで任意に置換されており、Ｒ6cおよびＲ6dは、上で定義した通りであり、ＣＯ2Ｈが（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｏ-Ｃ1-4アルキルのような）保護された形態でのみ存在することを除き、Ｒ6a1は上記Ｒ6aと同じ定義である。
（ｇ）当業者に公知の条件下、例えば、
ＲxがＨを表すときの、好適な溶媒、塩基（例えば、トリメチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）およびＨＡＴＵ，ＣＤＩ、Ｎ,Ｎ'-ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'-ジイソプロピルカルボジイミドＢＯＰまたはＰｙＢＯＰといった、アミド（ペプチド）カップリング剤の存在下、任意にＨＯＢｔまたは１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾールといった活性化エステル形成剤と組み合わせてた反応、
ＲxがＨを表すときの、（例えば、チオニルクロライドといったハロゲン化剤との反応による）カルボン酸の酸ハライドへの変換、当該変換に続く、好適な溶媒および塩基（たとえば、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン）の存在下での式（ＸＩ）の化合物との反応、または、
ＲxがＣ1-4アルキル（例えば、メチル）を表すときの、トリアルキルアルミニウム（例えば、トリメチルアルミニウム）および非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下での反応、
Ｒ1が-Ｃ(Ｏ)ＮＲXＲYを表す式Ｉの化合物のための、式ＶＩＩｄの化合物の式ＶＩＩｅの化合物との反応；
Ｒ1A、Ｒ1C、Ｒ1D、Ｒ1E、Ｒa、Ｒb、Ｘ1〜Ｘ3、Ｌ、Ｒ4およびＲ5は、上で定義した通りであり、ＲXは、ＨまたはＣ1-4アルキルを表す。
ＲX〜ＲYは、上で定義した通りである。
（ｈ）当業者に公知の条件下での、式Ｉの化合物のＯ原子またはＮ原子上に保護基を有する（誤解のないように述べておけば、式Ｉのある１つの化合物の保護誘導体は、式Iの他の化合物を表していてもいなくてもよい）式Ｉの化合物の保護誘導体の脱保護。
式ＩＩの化合物は、当業者に公知の方法に従って、またはそれに類似した方法によって、例えば、上で定義した式ＩＩａの化合物のアジド形成剤との反応、当該反応に続く、アシルアジド中間体の再配列（上記（ｂ）に示したような；例えば、Tetrahedron 1974, 30, 2151-2157参照）によって調製してもよい。
式ＩＩｂの化合物は、例えば、当業者に公知の条件下で、式ＶＩＩＩの化合物の、式ＩＸの化合物との反応によって調製してもよい。
ＬＧ1は、上で定義した通りである。
Ｚ1は、上で定義した通りである。
式ＩＸのアミンは、上記（ｂ）で説明した経路により、式ＩＩａのカルボン酸から調製してもよい。ここで、イソシアネートＩＩ中間体は、水で加水分解され、二酸化炭素を失ってＩＸを生じるカルバミン酸を生じる。同様に、イソシアネートＩＩ中間体は、ｔ-ブタノールといったアルコールと反応させて、保護型のＩＸを生成させることができる。
Ｚ2が式Ｖの構造フラグメントを表すある式ＩＩＩの化合物、または、Ｚ1が式Ｖの構造フラグメントを表す式ＩＸの化合物は、スキーム１で概説した経路を用いて合成することができる（例えば：WO2003/072569；およびWO2008/046216参照）。ここで、Ｒ2、Ｒ3およびＸ1〜Ｘ3は、上で定義した通りであり、ＬＧ3およびＬＧ4は脱離基、例えば、ハロゲンまたはメタンスルホニルであり、ＦＧはＮＨ2基そのものまたは潜在的なＮＨ2基、すなわち、ニトロまたはＰＧ2が典型的な保護基（例えば：Greene, T. W.； Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis； Wiley, 4th revised edition, 2006； ISBN10: 0471697540参照）、例えばカルバミン酸エステルまたはカルボキサミドである保護された異形（variant）ＮＨ-ＰＧ2といったＮＨ2基に容易に変換する基を表す。シークエンスは、Ｘが塩基で処理されてエステルＸＩＩを生じるときのアロキシド（aroxide）形成によって、ＸＩにおけるＬＧ3の塩基媒介ＳNＡｒ置換から出発する。次いで、エーテルＸＩＩの残留ハロゲンまたはメタンスルホニル置換基（ＬＧ4）が、ｉ）第二のＳNＡｒ反応における式ＶＩＩのアミンによって、または（ｉｉ）式ＶＩＩのアミンとのＢｕｃｈｗａｌｄカップリング（例えば、WO2009/017838参照）により所望の化合物（ＦＧがＮＨ2であるとき）またはＸＩＩＩ（ＦＧがニトロまたはＮＨ-ＰＧ2であるとき）を生じる経由で、置換される。ＦＧがＸＩＩＩにおいてニトロであるとき、ＮＨ2基は、還元反応によって生じ、典型的には、好適な触媒、例えば、カーボン上のパラジウムを用いるか、または、氷酢酸中の鉄といった、金属を溶解する条件を用いる水素化によってなされる。また、ＦＧが保護基であるときは、ＮＨ2基は、脱保護反応によって生じさせてもよい。このシークエンスの最終工程で生じるとだけ説明したが、ＦＧで表される潜在的なＮＨ2基の脱マスキングは、スキーム１に示した合成経路のいずれの段階でも行うことができることに留意されたい。
スキーム１
同様の方法で、Ｚ1が式ＩＶの構造フラグメントを表す式ＩＸのアミンは、式ＸＩＩＩａの化合物における潜在的なＮＨ2基のＮＨ2基そのものへの変換によって合成してもよい。
ＦＧ'は、ＮＨ2を表さない以外は上記ＦＧの定義と同じであり、Ｒ1A〜Ｒ1Eは上で定義した通りである。
Ｚ2が式Ｖの構造フラグメントを表す式ＩＩＩの化合物、または、Ｚ1が式Ｖの構造フラグメントを表す式ＩＸの化合物であって、式Ｖの構造フラグメントにおいて、Ｒ4が、
-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-[Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｏ]1-12-ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｒ6a、または、
-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-5アルキレン]-Ｒ6a、
ここでＣ1-5アルキレン基は、オキソで任意に置換されていてもよい、
である化合物は、本明細書で説明した、式Ｉの化合物の調製方法（上記工程（ｆ）参照）および式ＩＩＩの他の化合物の調製方法（例えば、上記スキーム１参照）、例えば、当業者に公知の条件（例えば、上記工程（ｆ）に関連して説明したペプチドカップリング条件）下で、式ＸＩＩＩａの化合物の式ＶＩＩｂまたはＶＩＩｃの化合物との、上で定義した反応、当該反応に続いて、スキーム１に関連して説明したような、ＦＧのＮＨ2への変換（必要であれば）、と同様に調製してもよい。
ＦＧ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4'、Ｒ5、ＬおよびＸ1〜Ｘ3は、上で定義した通りである。
式ＶＩの化合物は、式Ｉの化合物と同様に合成してもよい（例えば、選択可能なものとして上記工程（ａ）〜（ｃ）参照）。例えば、式ＶIの化合物は、式ＩＩｘの化合物の式ＩＩＩｘの化合物との反応により調製でき、式ＩＩｘおよびＩＩＩｘの化合物は、Ｚ1およびＺ2の一方が、上で定義した、式ＩＶの構造フラグメントを表し、かつ、Ｚ1およびＺ2の他方が、式Ｖａの構造フラグメントを表すことを除いて、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物と同様に定義される。
Ｌが直接結合を表す式ＶＩＩの化合物は、当業者に公知の手順または類似の手順、例えば、以下に示す手順に従って、調製してもよい。
（ｉ）Ｒ4が
-Ｏ-[Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｏ]1-12-ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｒ6a、または、
-Ｏ-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-5 アルキレン]-Ｒ6a、
を表す式ＶＩＩの化合物のための、当業者に公知の条件下での（例えば、有機溶媒およびいずれの好適な塩基の存在下）、式ＸＩＶの化合物の、式ＸＶａまたはＸＶｂの化合物との反応、当該反応に続く、
ＦＧ1がＮＨ−ＰＧ2を表すときの、ＰＧ2保護基の除去、
ＦＧ1がＮＯ2を表すときの、ＮＯ2のＮＨ2への還元、または、
ＦＧ1がＣ（Ｏ）Ｏ-（Ｃ1-5アルキル）を表すときの、ケン化による対応するカルボン酸の調製、それに続く好適なアジド形成剤との反応および得られたアシルアジドの熱転移（例えば、上記工程（ｂ）参照）、および／または、Ｒ6a1がＣ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ1-4アルキル)を表すときのＲ6a1の脱保護。
ＦＧ1は、ＦＧまたはＣ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ1-6 アルキル)のいずれかを表し、ＦＧ、Ｒ5、Ｘ2およびＸ3は、上で定義した通りである。
ＬＧ5-[Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｏ]1-12-ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｒ6a1 ＸＶａ
ＬＧ5-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-5アルキレン]-R6a1 ＸＶｂ
ＬＧ5は、ハロ、（パーフルオロ）アルカンスルホネートまたはアリールスルホネート（例えば、メタンスルホネートまたはｐ-トルエンスルホネート）といった好適な脱離基を表し、Ｒ6a1、Ｒ6 cおよびＲ6dは、上で定義した通りである。
（ｉｉ）Ｒ4が
-Ｏ-[Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｏ]1-12-ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｒ6a、または、
-Ｏ-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-5アルキレン]-Ｒ6a、
を表す式ＶＩＩの化合物のための、当業者に公知の条件下での（例えば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下、すなわち、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートもしくはジイイソプロピルアゾジカルボキシレートといったアゾジカルボキシレートの存在下で）、式ＸＩＶの化合物の、式ＸＶＩａまたはＸＶＩｂの化合物との、上で定義したような反応、当該反応に続く、
ＦＧ1がＮＨ−ＰＧ2を表すときの、ＰＧ2保護基の除去、
ＦＧ1がＮＯ2を表すときの、ＮＯ2のＮＨ2への還元、または、
ＦＧ1がＣ（Ｏ）Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)を表すときの、ケン化による対応するカルボン酸の調製、それに続く好適なアジド形成剤との反応および得られたアシルアジドの熱転移（例えば、上記工程（ｂ）参照）、および／または、Ｒ6a1がＣ(Ｏ)Ｏ-（Ｃ1-4アルキル）を表すときのＲ6a1の脱保護。
ＨＯ-[Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｏ]1-12-ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｒ6a ＸＶＩａ
ＨＯ-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-5アルキレン]-ＮＲ6a ＸＶＩｂ
Ｒ6a1、Ｒ6cおよびＲ6dは、上で定義した通りである.
（ｉｉｉ）Ｒ4が
-Ｓ-[Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｏ]1-12-ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｒ6a、
-Ｓ-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-5アルキレン]-Ｒ6a、または、
-Ｓ-Ｒ6b、
を表す式ＶＩＩの化合物のための、当業者に公知の条件下での（例えば、好適な塩基および有機溶媒の存在下での）、式ＸＶＩＩの化合物の、上で定義した式ＸＶａもしくはＸｖｂの化合物、または、式ＸＶＩＩＩの化合物との、上で定義した反応、当該反応に続く、
ＦＧ1がＮＨ−ＰＧ2を表すときの、ＰＧ2保護基の除去、
ＦＧ1がＮＯ2を表すときの、ＮＯ2のＮＨ2への還元、または、
ＦＧ1がＣ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)を表すときの、ケン化による対応するカルボン酸の調製、それに続く好適なアジド形成剤との反応および得られたアシルアジドの熱転移（例えば、上記工程（ｂ）参照）。
ＦＧ1、Ｒ5、Ｘ2およびＸ3は、上で定義した通りである。
ＬＧ5-Ｒ6b ＸＶＩＩＩ
ＬＧ5およびＲ6bは、上で定義した通りである。
（ｉｖ）Ｘ2およびＸ3が共にＣＲzを表し、かつ、Ｒ4が
-Ｓ(Ｏ)1-2-[Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｏ]1-12-ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｒ6a、
-Ｓ(Ｏ)1-2-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-5アルキレン]-Ｒ6a、または、
-Ｓ(Ｏ)1-2-Ｒ6b、
を表す式ＶＩＩの化合物のための、当業者に公知の条件下での（例えば、ｍ-クロロ過安息香酸といった過酸の存在下での）式ＸＩＸの化合物の酸化、当該酸化に続く、
ＦＧ1がＮＨ−ＰＧ2を表すときの、ＰＧ2保護基の除去、
ＦＧ1がＮＯ2を表すときの、ＮＯ2のＮＨ2への還元、または、
ＦＧ1がＣ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)を表すときの、ケン化による対応するカルボン酸の調製、それに続く好適なアジド形成剤との反応および得られたアシルアジドの熱転移（例えば、上記工程（ｂ）参照）。
Ｒは、
-[Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｏ]1-12-ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｒ6a,
-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-5アルキレン]-Ｒ6a、または、
-Ｒ6b,
を表し、ＦＧ1およびＲ5は、上で定義した通りである。
（ｖ）Ｒ4が-Ｓ-Ｒ6bを表す式ＶＩＩの化合物のための、当業者に公知の条件下での（例えば、Ｐｄ（０）触媒、ヨウ化Ｃｕ（Ｉ）および好適な塩基の存在下での）、式ＸＸの化合物の、式ＸＸＩの化合物とのカップリング、当該カップリングに続く、
ＦＧ1がＮＨ−ＰＧ2を表すときの、ＰＧ2保護基の除去、
ＦＧ1がＮＯ2を表すときの、ＮＯ2のＮＨ2への還元、または、
ＦＧ1がＣ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)を表すときの、ケン化による対応するカルボン酸の調製、それに続く好適なアジド形成剤との反応および得られたアシルアジドの熱転移（例えば、上記工程（ｂ）参照）。
ＬＧ6は、ハロまたはトリフルオロメタンスルホネートといった好適な脱離基を表し、ＦＧ1、Ｒ5、Ｘ2およびＸ3は、上で定義した通りである。
Ｈ-Ｓ-Ｒ6b ＸＸＩ
Ｒ6bは、上で定義した通りである。
（ｖｉ）Ｒ4が
-Ｑ1-[Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｏ]1-12-ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｒ6a
Ｑ1およびＲ6aは、上で定義した通りである
を表す式ＶＩＩの化合物のための、当業者に公知の条件下での（例えば、雰囲気温度で、水素化ナトリウムといった塩基およびＤＭＦといった極性有機溶媒の存在下での）、式ＸＸＩＩの化合物の、式ＸＸＩＩＩの化合物との反応。
Ｒ4aは、以下を表す。
-Ｑ1-[Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｏ]x-ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-ＯＨ
ＬＧ5-[ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｏ]y-ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｒ6a ＸＸＩＩＩ
ｘおよびｙは、０〜１１の整数であり、ｘとｙの合計は、０〜１１であり、Ｑ1、ＬＧ5およびＲ6aは、上で定義した通りである。
（ｖｉｉ）Ｘ2およびＸ3が共にＣＲzを表し、かつ、Ｒ4が
-Ｓ-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-5アルキレン]-Ｎ(Ｒ7b)Ｒ7c
を表す式ＶＩＩの化合物のための、当業者に公知の条件下での（例えば、好適な有機溶媒（例えば、アセトン）の存在下、かつ、ヨウ化物塩（例えば、ヨウ化ナトリウム）といった、求核置換のための触媒の任意の存在下での）、式ＸＸＩＶの化合物の、式ＨＮ(Ｒ7b)Ｒ7cの化合物との反応、ここで、ＦＧ1、Ｒ5、Ｒ6b、Ｒ6c、Ｒ7b、Ｒ7c、ＲZおよびＬＧ6が上で定義した通りである、当該反応に続く、
ＦＧ1がＮＨ−ＰＧ2を表すときの、ＰＧ2保護基の除去、
ＦＧ1がＮＯ2を表すときの、ＮＯ2のＮＨ2への還元、または、
ＦＧ1がＣ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)を表すときの、ケン化による対応するカルボン酸の調製、それに続く好適なアジド形成剤との反応および得られたアシルアジドの熱転移（例えば、上記工程（ｂ）参照）。
Ｒ'は、以下を表す。
-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-5アルキレン]-ＬＧ6
（ｖｉｉｉ）Ｒ4が、
-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-[ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｏ]1-12-ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｒ6a、または、
-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-5アルキレン]-Ｒ6a、
ここでＣ1-5アルキレン基は、オキソで任意に置換されていてもよい、
を表す式ＶＩＩの化合物のための、当業者に公知の条件下（例えば、上記工程（ｆ）に関して説明したペプチドカップリング条件）での、式ＸＸＶの化合物の、上で定義した式ＶＩＩｂまたはＶＩＩｃの化合物との反応、当該反応に続く、
ＦＧ1がＮＨ−ＰＧ2を表すときの、ＰＧ2保護基の除去、
ＦＧ1がＮＯ2を表すときの、ＮＯ2のＮＨ2への還元、または、
ＦＧ1がＣ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)を表すときの、ケン化による対応するカルボン酸の調製、それに続く好適なアジド形成剤との反応および得られたアシルアジドの熱転移（例えば、上記工程（ｂ）参照）。
ＦＧ1、Ｒ4'、Ｒ5、Ｒ6a、Ｒ6bおよびＲ6d、Ｘ2およびＸ3は、上で定義した通りである。
（ｉｘ）Ｒ4が-Ｓ(Ｏ)2-Ｒ6bを表す式ＶＩＩの化合物のための、当業者に公知の条件下での（例えば、高温（例えば、８０〜１００℃）で、次の存在下での：ヨウ化Ｃｕ（Ｉ）といった、好適な遷移金属触媒；ＤＭＳＯといった、非プロトン性有機溶媒；アルカリ金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨ）といった、好適な塩基；および、任意で、Ｌ-プロリンといった、Ｃｕ（Ｉ）のための有機配位子）、式ＸＸＶＩの化合物の、式ＸＸＶＩＩの化合物とのカップリング、当該カップリングに続く、
ＦＧ1がＮＨ−ＰＧ2を表すときの、ＰＧ2保護基の除去、
ＦＧ1がＮＯ2を表すときの、ＮＯ2のＮＨ2への還元、または、
ＦＧ1がＣ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ1-5アルキル)を表すときの、ケン化による対応するカルボン酸の調製、それに続く好適なアジド形成剤との反応および得られたアシルアジドの熱転移（例えば、上記工程（ｂ）参照）。
Ｒ5、Ｘ2、Ｘ3、ＦＧ1およびＬＧ6は、上で定義した通りである。
(Ｍs+)(-Ｏ-Ｓ(Ｏ)-Ｒ6b)s ＸＸＶＩＩ
Ｍs+は、金属カチオンであり、ｓは、１または２であり（例えば、ｓが、１であり、かつ、Ｍが、カリウム、または、特に、ナトリウムといった、アルカリ金属である）、かつ、Ｒ6bは、上で定義した通りである。
ＬがＣ1-2アルキレンである式ＶＩＩの化合物は、同様の手順で調製してもよい。
また、同様の官能基の相互変換は、式ＸＩＩＩａの化合物を調製するために用いてもよい。例えば、Ｒ1Bが-ＣＨ2ＣＮを表す式ＸＩＩＩａの化合物は、極性非プロトン性有機溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）の存在下といった、当業者に公知の条件下での、式ＸＸＶＩＩａの化合物の、シアン化物イオン源（例えば、ＮａＣＮ）との反応により調製してもよい。
ＦＧ, ＬＧ2, Ｒ1AおよびＲ1C〜Ｒ1Eは、上で定義した通りである。
ＬＧ6がハロを表す式ＸＸＩＶの化合物は、当業者に公知の手順に従って、または類似の手順によって、例えば、式ＸＸＶＩＩＩの化合物の、ハロゲン化剤（例えば、２,４,６-トリクロロ,１,３,５-トリアジンおよびジメチルホルムアミドの混合物）との反応によって、調製してもよい。
Ｒ''は、-ＣＨ2-[Ｃ1-5アルキレン]-ＯＨを表す。
式ＸＸＶＩＩａの化合物は、当業者に公知の手順に従って（または、同様の手順によって）調製してもよい。例えば、ＬＧ2がＣｌを表す式ＸＸＶＩＩａの化合物は、例えば、塩化チオニルとの反応によりといった当業者に公知の条件下での、対応する式ＸＸＶＩＩｂの化合物の塩素化によって調製してもよい。
ＦＧ、Ｒ1AおよびＲ1c〜Ｒ1Eは、上で定義した通りである。
式ＸＸＶＩＩｂの化合物は、例えば対応する式ＸＸＶＩＩｃの化合物の、例えば反応に不活性な有機溶媒の存在下で、ホウ化水素または水素化アルミニウム系還元剤（例えば、アルカリ金属ホウ化水素またはホウ化水素リチウムまたは水素化リチウムアルミニウムといった、水素化アルミニウム）との反応によってといった、当業者に公知の条件下での条件下での還元によって調製してもよい。
ＦＧ、ＲX、Ｒ1AおよびＲ1C〜Ｒ1Eは、上で定義した通りである。
当業者であれば、式ＩＩ、ＩＩｘおよびＩＩｂで表される化合物が、通常、反応性中間体であることは理解できよう。これら中間体は、その場（in situ）で形成してもよいし、単離することなく、式ＩＩＩの化合物と直接反応させて、式Ｉの化合物を調製してもよい。さらに、当業者であれば、適切な保護基を使用することが、化学的に敏感な官能基、例えば、ヒドロキシル基またはアミノ官能基を有するＺ1およびＺ2基のいずれかに対する上述の処理の間に、必要になることは理解されよう。
スキーム中で説明した化合物の多くは、市販品として得ることができるか、引用した手順を用いて得ることができるか、または、当業者による従来の方法に依って容易に調製できる。例えば、Regan, J. et al.； J. Med. Chem. 2003, 46, 4676-4686、WO2000/043384、WO2007/053346、WO2007/087448、WO2007/089512、WO2009/117080およびWO2014/027209を参照のこと。
本明細書に記載した新規中間体は、本発明の一側面を形している。この点において、本発明の更なる一側面は、上で定義した式ＩＩｂの化合物（例えば、ＬＧ1がフェノキシを表す式ＩＩｂの化合物）に関する。言及し得る式ＩＩｂの特定の化合物としては、以下のとおりである化合物が挙げられる：
Ｚ1が、Ｒ1A、Ｒ1B、Ｒ1C、Ｒ1DおよびＲ1Eが上で定義した通りである（例えば、Ｒ1A、Ｒ1B、Ｒ1C、Ｒ1DおよびＲ1Eが、いずれかの実施例の化合物におけるそれらの基の点から説明される定義の組み合わせをとる）式ＩＶの構造フラグメントを表し；かつ、
ＬＧ1が、上で定義した通りである（例えば、ＬＧ1が、フェノキシを表す）。
本明細書に記載した本発明の側面（例えば上述の化合物、組み合わせ、方法および使用）は、本明細書に記載した症状の治療において、それらの症状またはその他の治療において使用するための、従来技術において知られている、類似する化合物、組み合わせ、方法（治療）または使用よりも、医師および／または患者にとってより都合のよい効果を有する、より有効である、より少ない毒性である、より良い選択性を有する、より幅広い範囲の活性を有する、より強力である、より副作用が少ない、より良い薬物動態学的および／または薬力学的特性を有する、より好適な固形状態の形態学を有する、より良い長期安定性を有する、または他の有益な薬理学的特性を有することができる。
本発明の化合物は、さらに（または代わりに）：
‐ 長期間作用性および／または作用の持続性を呈する（例えば、ＢＩＲＢ７９６といった、以前公開された他のｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤と比較して）；
‐ ＧＳＫ３αを強く阻害しない（例えば、上記化合物は、１，０００ｎＭ以上のＧＳＫ３αに対してＩＣ50を有することができる；１，５００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００または１，０００ｎＭ以上）；
‐ キノームのより小さな部位を標的とする、すなわち、低減されたＫｉｎｏｍｅＳｃａｎ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅが示すように、改善された選択性を有する；
‐投与間で比較的高い局所的薬剤濃度を維持する（例えば、ＢＩＲＢ７９６といった以前公開された他のｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤と比較して高い局所的濃度）；
‐ 特に局所的／局部的投与に適した特性（例えば、高い腎または肝抽出の結果として、例えば、局所的／局部的投与に続いて、式（Ｉ）の化合物の高い標的組織中濃度、しかし低い血漿中濃度、および／または血漿からの式（Ｉ）の化合物の急速なクリアランスを生み出すこと）を呈する；
‐ 細胞の有糸分裂における、β-カテニンの誘導および／または抑制をほとんどまたは全く呈さない；
‐ in vitro小核試験において、ヒトリンパ球中に小核を含む二核細胞で増加を生じない；
‐ チトクロームＰ４５０スーパーファミリーのメンバーの、時間依存的な阻害をほとんどまたは全く呈さない；
‐ 例えばＢＩＲＢ７９６といった以前公開されたｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤と比較して、水の存在下で、改善された化学的安定性を示す（例えば、高温での、水性混合物中での、加水分解に対する安定性）
‐ 患者への投与に続いて、安全（例えば、毒）性にほとんどまたは全く関連しない代謝産物を生じさせる；
‐ 良好な溶解性および／または細胞透過性を呈する；
‐ 高い結晶化度を有する；および／または、
‐ 固体状態において、ほとんどまたは全く吸湿性を呈さない。
実験方法
基本手順
全ての出発物質および溶媒は、商業的供給源から得たか、または文献からの引用によって調製した。特に明記しない限り、すべての反応は撹拌しながら行なった。有機溶液は、無水硫酸マグネシウムにより常法に従って乾燥した。水素化は、記述された条件下または水素バルーン下で、Ｔｈａｌｅｓ Ｈ-Ｃｕｂｅフロー反応器により行われた。マイクロ波反応は、ＣＥＭ ＤｉｓｃｏｖｅｒおよびＳｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒマイクロ波反応器により、可変出力のマイクロ波の照射により一定温度に加熱して行った。
順相カラムクロマトグラフィは、あらかじめ充填されたシリカ(２３０-４００メッシュ、４０-６３μｍ)カートリッジを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ＣｏｍｐａｎｉｏｎまたはＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ＲＦシステムといった自動フラッシュクロマトグラフィシステムで常法に従って行った。ＳＣＸはＳｕｐｅｌｃｏから購入し、使用前に１Ｍの塩酸で処理した。特に明記しない限り、精製される反応混合物は、最初にメタノールで希釈し、２、３滴の酢酸によって酸性にした。この溶液は直接ＳＣＸに投入し、メタノールで洗浄した。それから、所望の材料を１％のＮＨ3のメタノール溶液を用いた洗浄によって溶出した。
分析方法
ＨＰＬＣ分析は、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍのカラムを用いて、０．１％ギ酸水溶液中の０．１％ギ酸ＭｅＣＮ溶液の勾配（グラジエント）によって溶出すること、またはＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍのカラムを用いて、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液中のＭｅＣＮの勾配（グラジエント）によって溶出することにより行った。溶出ピークのＵＶスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００システムのダイオードアレイまたは可変波長検出器のいずれかを用いて測定した。
ＬＣＭＳ分析は、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍのカラムを用いて、０．１％ギ酸水溶液中の０．１％ギ酸ＭｅＣＮ溶液の勾配（グラジエント）によって溶出すること、またはＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍのカラムを用いて、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液中のＭｅＣＮの勾配（グラジエント）によって溶出することにより行った。溶出ピークのＵＶスペクトルおよび質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００または正および負イオンエレクトロスプレーを備えた６１２０シングル四重極質量分析計を有するＡｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ １２６０ ＬＣＭＳのいずれかの可変波長検出器を用いて測定した。
分取用ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍのカラムを用いて、０．１％ギ酸水溶液中の０．１％ギ酸ＭｅＣＮ溶液の勾配（グラジエント）によって溶出すること、またはＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、５μｍ,１９×５０ｍｍのカラムを採用して、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液中のＭｅＣＮの勾配（グラジエント）によって溶出することにより行った。フラクションは、Ｇｉｌｓｏｎ２１５分取用ＨＰＬＣまたはＶａｒｉａｎ ＰｒｅｐＳｔａｒ分取用ＨＰＬＣの可変波長検出器によって測定される単一波長のＵＶ検出、または正および負イオンエレクトロスプレーを備えたＺＱシングル四重極質量分析計、およびＷａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ ＬＣＭＳの二波長検出器によって測定される質量および単一波長のＵＶ検出によって集められた。
1Ｈ ＮＭＲ分光法
1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ分光計によって、４００ＭＨｚで得られた。クロロホルム-ｄ、ジメチルスルホキシド-ｄ6の中心ピークまたはトリメチルシランの内部標準を参照として用いた。
発明の化合物の調製
実施例１
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-N-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド
（ｉ）３-アミノ-５-ブロモ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド
Ｔ３Ｐ(５０％ｗ／ｗのＥｔＯＡｃ溶液、５６.２ｍｌ、９４ｍｍｏｌ)を、３-アミノ-５-ブロモ安息香酸(１３.６ｇ、６３.０ｍｍｏｌ)、２-モルホリノエタンアミン(１６.５２ｍｌ、１２６ｍｍｏｌ)およびＥｔ3Ｎ(２６.３ｍｌ、１８９ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(２００ｍｌ)に溶解した溶液に慎重に加えた。氷浴は、３５℃を超えて温度が上昇することを防止するために散発的に使用した。室温において１時間撹拌して反応を行なった。ＮａＨＣＯ3飽和水溶液(２５０ｍｌ)によって分配した。水層を分離し、新たなＤＣＭ(２５０ｍｌ)によって分配した。有機層を分離し、量を増やし、２０％ｗ／ｗＮａＣｌ溶液(２５０ｍｌ)によって分配した。有機層を分離して、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ(１００ｍｌ)に溶解し、副題の化合物(１３ｇ)が薄褐色の結晶性固体として継時的に結晶化した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.57 (t, 4H), 3.41 - 3.26 (m, 2H), 2.48 - 2.33 (m, 6H).
LCMS m/z 328/330(M+H)+ (ES+)
（ｉｉ）３-アミノ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)-５-((トリイソプロピルシリル)エチニル)ベンズアミド
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２．９０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を上記工程（ｉ）からの化合物（１６．５ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．４７９ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびエチニルトリイソプロピルシラン（１６．９２ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）をＥｔ3Ｎ（３０ｍｌ）およびＤＭＦ（１５０ｍｌ）に懸濁し脱気した懸濁液に加えた。５時間８５℃(ブロック温度)で加熱して反応を行ない、それから冷却してろ過した(ワットマン・ガラス繊維パッドＧＦ／Ｃ)。溶媒は蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ(５００ｍｌ)と２０％ｗ／ｗ ＮａＣｌ溶液(５００ｍｌ)との間で分配した。水層を分離し、新たなＥｔＯＡｃ(５００ｍｌ)によって洗った。有機層の量を増やし、新たな２０％ｗ／ｗ ＮａＣｌ溶液(５００ｍｌ)によって洗い、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、溶媒を蒸発させ、濃い茶色の油を得た。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(２２０ｇのカラム、２％から１０％までのＭｅＯＨ：ＤＣＭ)によって精製を行い、副題の化合物(１８.５ｇ)を薄い黄色のガラス状のものとして得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (t, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.79 (dd, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.57 (t, 4H), 3.37 - 3.28 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 6H), 1.11 (s, 21H).
LCMS m/z 430 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉｉ）３-アミノ-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド
上記（ｉｉ）からの化合物(１８.５ｇ、４３.１ｍｍｏｌ)を、ＥｔＯＡｃ(２５０ｍｌ)に溶解し、ＴＢＡＦ(１.０ＭのＴＨＦ溶液、４３.１ｍｌ、４３.１ｍｍｏｌ)を加えた。１時間撹拌して反応させた。それから水(５００ｍｌ)と酢酸エチル(２００ｍｌ)との間で分配した。
有機層を分離して、２０％ｗ／ｗ ＮａＣｌ溶液(４００ｍｌ)によって洗い、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物は、Ｅｔ2Ｏ(１００ｍｌ)中で３０分の間スラリー化し、ろ過して、新たなＥｔ2Ｏ(２０ｍｌ)によって洗った。固体は、４５℃においてオーブン乾燥し、 副題の化合物(９.２ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (t, 1H), 7.12 - 6.97 (m, 2H), 6.76 (t, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.57 (t, 4H), 3.41 - 3.25 (m, 2H), 2.48 - 2.32 (m, 6H).
LCMS m/z 274 (M+H)+ (ES+)
（ｉｖ）ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-エチニル-５-((２-モルホリノエチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート
ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-クロロ・ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート(例えば、Ｉｔｏ，Ｋ．ら．，ＷＯ２０１０/０６７１３０、２０１０年６月１７日参照;６.４６ｇ、１７.３７ｍｍｏｌ)、上記工程（ｉｉｉ）からの化合物(７.１２ｇ、２６.０ｍｍｏｌ)およびｐ-ＴＳＡ一水和物(５.６２ｇ、２９.５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(６０ｍｌ)溶液を、５５℃(内部温度)で７時間加熱した。混合物は冷却し、それから飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(１Ｌ)に滴下した。固体は、ろ過して、水(５０ｍｌ)、それからイソヘキサン(１００ｍｌ)によって洗った。アモルファス状の固体は、ＭｅＯＨ(２００ｍｌ)中で撹拌し、生成物が結晶した。オーバーナイトでスラリー化して、ろ過して、固体をＭｅＯＨ(２０ｍｌ)で洗い、乾燥し、 副題の化合物(９ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 1H), 8.16 - 8.03 (m, 2H), 7.90 (t, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 3H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 6.58 (d, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.56 (t, 4H), 3.46 - 3.27 (m, 2H), 2.49 - 2.30 (m, 6H), 1.52 (s, 9H).
LCMS m/z 609 (M+H)+ (ES+)
（ｖ）３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-N-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド
ＴＦＡ(２２ｍｌ、２８６ｍｍｏｌ)を、上記工程（ｉｖ）からの化合物(９ｇ、１４.０５ｍｍｏｌ)をＤＣＭ (５０ｍｌ)に溶解した撹拌している溶液に滴下した。反応させたものを、室温において２時間撹拌した。混合物は撹拌している水(１００ｍｌ)および１.０ＭのＫ2ＣＯ3溶液(２８０ｍｌ、２８０ｍｍｏｌ)に滴下し、泡立ちが終わるまで撹拌を続けた。混合物はＤＣＭ(２×２５０ｍｌ)によって抽出し、そして、合わせた有機相は乾燥して(ＭｇＳＯ4)、減圧の下で濃縮した。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎのクロマトグラフィ(１２０ｇのカラム、２％から６％までのＭｅＯＨ：ＤＣＭ)によって精製し、副題の化合物(６.７ｇ)を薄い茶色の泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.39 (t, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.56 (t, 4H), 3.41 - 3.30 (m, 2H), 2.48 - 2.34 (m, 6H).
LCMS m/z 509 (M+H)+ (ES+)
（ｖｉ）フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバメート
フェニルクロロホルメート(０.５ｍｌ、３.９９ｍｍｏｌ)をN-(３-アミノ-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(例えば、Ｃｉｒｉｌｌｏ，Ｐ．Ｆ．ら．，ＷＯ２００２/０８３６２８、２００２年１０月２４日参照;１ｇ、３.６７ｍｍｏｌ) およびＮａＨＣＯ3(６２０ｍｇ、７.３８ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１０ｍｌ)およびＤＣＭ(１０ｍｌ)の攪拌している溶液に加えた。混合物は２時間撹拌した。そして、水(２０ｍｌを加えた。有機層を分離し、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、ろ過し、蒸発させて茶色の泡状物を得て、それをシクロヘキサン(２０ｍｌ)中で撹拌して、副題の化合物(１.４ｇ)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.31 - 7.13 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.25 (s, 9H)
LCMS m/z 393 (M+H)+ (ES+); 391 (M-H)- (ES-)
（ｖｉｉ）３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-N-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド
トリエチルアミン(５μＬ、０.０３６ｍｍｏｌ)を上記工程（ｖｉ）からの生成物 (７５ｍｇ、０.１９１ｍｍｏｌ)および上記工程（ｖ）からの生成物 (１００ｍｇ、０.１９７ｍｍｏｌ)の混合物の酢酸イソプロピル(３ｍｌ)溶液に加え、そして、混合物は５０℃(ブロック温度)において６時間加熱した。反応物は、室温に冷まし、７２時間撹拌した。その結果生じる固体は、ろ過して、酢酸イソプロピル(１ｍｌ)によって洗った。粗生成物はＭｅＣＮ(３ｍｌ)から再結晶し、ＭｅＣＮ(１ｍｌ)によって洗い、ろ過し、乾燥し、標題化合物(１００ｍｇ)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.35 (t, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.92 - 7.80 (m, 2H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.63 - 3.48 (m, 4H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.47 - 2.33 (m, 6H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 807 (M+H)+ (ES+)
実施例２
３-エチニル５-((４-((４-(３-(３-フルオロ-５-モルフォリノフェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)-ピリミジン-２-イル)アミノ)-N-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド
（ｉ）フェニル(３-フルオロ-５-モルフォリノフェニル)カルバメート
３-フルオロ-５-モルフォリノアニリン(１.００ｇ、５.１０ｍｍｏｌ)および重炭酸ナトリウム(０.８７８ｇ、１０.４５ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(１０ｍｌ)およびＴＨＦ(４ｍｌ)中で攪拌して懸濁させている中に、フェニルクロロホルメート(０.７ｍｌ、５.５７ｍｍｏｌ)を滴下した。〜０.１ｍｌが加えられたあと、混合物は粘度が非常に高くなり撹拌するのが困難になったので、追加のＤＣＭ(５ｍｌ)およびＴＨＦ(２ｍｌ)で希釈し、オーバーナイトで撹拌した。混合物は、追加の重炭酸ナトリウム(０.０８６ｇ、１.０１９ｍｍｏｌ)およびフェニルクロロホルメート(０.０７ｍｌ、０.５５７ｍｍｏｌ)によって処理されて、週末の間撹拌した。混合物は、ＤＣＭ(３０ｍｌ)で希釈して、水(３０ｍｌ)で洗浄して、層を分離するカートリッジによってろ過した。ろ液は蒸発させ、残留物は０〜５０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液の勾配（グラジエント）を溶離剤として使用した４０ｇのＲｅｄｉｓｅｐ（商標）シリカカートリッジにより精製し、副題の化合物(１.５６５ｇ)をピンク色の固体として得た。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 3H), 6.90 (bs, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 6.51-6.47 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 4H), 3.10-3.08 (m, 4H). 純度90%
LCMS m/z 317 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉ）ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-エチニル-５-((２-モルホリノエチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート
ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-クロロピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート(例えば、Ｉｔｏ，Ｋ．ら．，ＷＯ２０１０/０６７１３０、２０１０年６月１７日参照;６.４６ｇ、１７.３７ｍｍｏｌ)、３-アミノ-５-エチニル-N-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド(上記の実施例１（ｉｉｉ）を参照;７.１２ｇ、２６.０ｍｍｏｌ)およびｐ-ＴＳＡ一水和物(５.６２ｇ、２９.５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(６０ｍｌ)溶液は、６０℃(ブロック温度、５５℃内部温度)において、７時間加熱した。混合物は、冷却して、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(１Ｌ)に滴下した。固体は、ろ過し、水(５０ｍｌ)、それからイソヘキサン(１００ｍｌ)によって洗った。アモルファス状の固体はＭｅＯＨ(２００ｍｌ)中で撹拌し、生成物が結晶した。オーバーナイトでスラリー化して、それから、ろ過し、固体は、ＭｅＯＨ(２０ｍｌ)によって洗って、乾燥して、副題の化合物(８ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 1H), 8.16 - 8.03 (m, 2H), 7.90 (t, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 3H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 6.58 (d, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.56 (t, 4H), 3.46 - 3.27 (m, 2H), 2.49 - 2.30 (m, 6H), 1.52 (s, 9H). 10%w/w 脱BOC 化合物.
LCMS m/z 609 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉｉ）３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-N-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド
ＴＦＡ(２２ｍｌ、２８６ｍｍｏｌ)を、上記工程（ｉｉ）からの生成物 (９ｇ、１４.０５ｍｍｏｌ)をＤＣＭ（５０ｍｌ)中で撹拌している溶液へ滴下した。室温において２時間撹拌して反応を行ない、そして，攪拌している水(１００ｍｌ)および１Ｍの炭酸カリウム溶液(２８０ｍｌ、２８０ｍｍｏｌ)へ滴下し、泡立ちが終了するまで撹拌した。混合物はジクロロメタン(２×２５０ｍｌ)によって抽出した、それから、合わせた有機相は乾燥して(ＭｇＳＯ4)、減圧の下で濃縮した。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎのクロマトグラフィ(１２０ｇのカラム、２％から６％までのＭｅＯＨ：ＤＣＭ)によって精製し、副題の化合物(６.７ｇ)を薄い茶色の泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.39 (t, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.56 (t, 4H), 3.41 - 3.30 (m, 2H), 2.48 - 2.34 (m, 6H).
LCMS m/z 509 (M+H)+ (ES+)
（ｉｖ）３-エチニル-５-((４-((４-(３-(３-フルオロ-５-モルフォリノフェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)-ピリミジン-２-イル)アミノ)-N-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド
上記工程（ｉ）からの生成物(１００ｍｇ、０.２９５ｍｍｏｌ)および上記工程（ｉｉｉ）からの生成物(１５０ｍｇ、０.２９５ｍｍｏｌ)を酢酸イソプロピル(６ｍｌ)中で攪拌している懸濁液をＥｔ3Ｎ(１０μＬ、０.０７２ｍｍｏｌ)によって処理し、５０℃(バス)において１時間(すべてが溶解)攪拌し、それから６０℃において４時間攪拌し、濃い懸濁液を得た。混合物は、追加のトリエチルアミン(１０μＬ、０.０７２ｍｍｏｌ)によって処理して、酢酸イソプロピル(６ｍｌ)で希釈して攪拌を補助して、６０℃においてオーバーナイトで撹拌した。混合物は、冷却して、それからろ過した。固体は、酢酸イソプロピル(２×２ｍｌ)によって洗い、２０分間沸騰したアセトニトリル(２０ｍｌ)によって温浸した。懸濁液は、冷却し、それからろ過した。固体はアセトニトリル(２×４ｍｌ)によって洗い、続いてエーテル(２×４ｍｌ)で洗い、乾燥し、標題化合物(９７ｍｇ)を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.35 (t, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.47-6.43 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.76-3.73 (m, 4H), 3.57-3.54 (m, 4H), 3.14-3.12 (m, 4H), 2.46-2.40 (m, 6H). 2Hは水により不明瞭。
LCMS m/z 366 (M+2H)2+ (ES+)
実施例３
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-N-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド
（ｉ）３-アミノ-５-メトキシ-N-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド
３-アミノ-５-メトキシ安息香酸(１.０ｇ、５.９８ｍｍｏｌ)を、２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エタンアミン(１.２ｇ、７.３５ｍｍｏｌ)、５０％のＴ３Ｐの酢酸エチル溶液(４.５０ｍｌ、７.５６ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(２.５ｍｌ、１７.９４ｍｍｏｌ)を酢酸エチル(１５ｍｌ)に懸濁した氷冷懸濁液に加えた。混合物は、室温に温め、オーバーナイトで攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(２０ｍｌ)を加え、混合物を酢酸エチル(３×１０ｍｌ)によって抽出した。合わせた有機相は、飽和食塩水(２０ｍｌ)によって洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、減圧の下で濃縮し、黄色の油を得た。油は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(４０ｇのカラム、０−１００％のアセトン／トルエン)クロマトグラフィによって精製され、薄い黄色の油を得た。油は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０−１００％のＴＨＦ／ＤＣＭ)によって精製し、 副題の化合物(８４３ｍｇ)を薄い黄色の油として得た。
LCMS m/z 313 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉ）ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-クロロピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート
４-((２-クロロピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-アミン (例えば、Ｉｔｏ，Ｋら．，ＷＯ２０１０/１１２９３６、２０１０年１０月０７日参照;１０００ｍｇ、３.６９ｍｍｏｌ)および二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル(７５０ｍｇ、３.４４ｍｍｏｌ)の混合物のｔ−ＢｕＯＨ(１０ｍｌ)溶液を還流下１８時間撹拌した。混合物は、水(１５ｍｌ)によって希釈し、ろ過によって固体を収集した。固体は、ジエチルエーテル中ですり潰し、副題の化合物(１００２ｍｇ)を薄い灰色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.37 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.82 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 1.52 (s, 9H).
LCMS m/z 371 (M+H)+ (ES+); 369 (M-H)- (ES-)
（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-メトキシ-５-((２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート
Ｐｄ2ｄｂａ3(２２ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ)およびＢＩＮＡＰ(３０ｍｇ、０.０４８ｍｍｏｌ)をＮ2下，１０分間、１,４-ジオキサン(１ｍｌ)中で撹拌した。別の容器において、Ｎ2によってパージして、セシウム炭酸塩(４５５ｍｇ、１.３９６ｍｍｏｌ)、上記工程（ｉ）からの生成物(２９１ｍｇ、０.９３０ｍｍｏｌ)および上記工程（ｉｉ）からの生成物(３４５ｍｇ、０.９３０ｍｍｏｌ)は、１,４-ジオキサン(５ｍｌ)中で撹拌した。触媒液を主反応混合物に加え、 全体を９０℃で１８時間加熱した。冷却に際し、混合物は水(４０ｍｌ)で希釈して、酢酸エチル(３×２５ｍｌ)によって抽出した。合わせた有機相は、飽和食塩水(１５ｍｌ)によって洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、減圧の下で濃縮した。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０−５０％のアセトン／酢酸エチル)によって精製し、 副題の化合物(３２０ｍｇ)を粘着性のオレンジ色の油として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.37 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.35 (t, 1H), 8.17-8.05 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.67-7.46 (m, 5H), 7.35 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.58-3.44 (m, 8H), 3.44-3.34 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
LCMS m/z 647 (M+H)+ (ES+); 645 (M-H)- (ES-)
（ｉｖ）３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-N-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド
上記工程（ｉｉｉ）からの生成物(３２０ｍｇ、０.４９５ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１ｍｌ)溶液は、ＴＦＡ(１０００ μＬ、１２.９８ｍｍｏｌ)によって処理し、室温において３時間撹拌した。混合物は、水(１０ｍｌ)およびＤＣＭ(１０ｍｌ)で希釈した。混合物は、ＮａＨＣＯ3水溶液によって中和し、相分離カートリッジを通過させた。有機相は、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濃縮して副題の化合物(２７０ｍｇ)を茶色のゴムとして得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.00 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.20-8.10 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.73 (S, 3H), 3.58-3.45 (m, 8H), 3.45-3.35 (m, 4H), 3.21 (s, 3H).
LCMS m/z 547 (M+H)+ (ES+)
（ｖ）３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-N-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エチル)ベンズアミド
Ｅｔ3Ｎ(５.３３ μＬ、０.０３８ｍｍｏｌ)を、フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバメート(上記の実施例１（ｖｉ）を参照;７５ｍｇ、０.１９１ｍｍｏｌ)および上記段階（ｉｖ）からの生成物(１１０ｍｇ、０.２０１ｍｍｏｌ)を酢酸イソプロピル(５ｍｌ)中で攪拌している溶液に加え、５０℃で８時間加熱した。Ｅｔ3Ｎ(５.３３ μＬ、０.０３８ｍｍｏｌ)を加え、混合物を６０℃でさらに３時間加熱した。混合物は減圧の下で濃縮され、残渣をＣｏｍｐａｎｉｏｎのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０−５０％のアセトン/ＥｔＯＡｃ)によって精製し、オフホワイトの固体を得て、アセトニトリル(２ｍｌ)において再結晶し、白色固体を得た。固体は、分取ＨＰＬＣ(Ｇｉｌｓｏｎ、酸性(０.１％のギ酸)、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０−５０％ＭｅＣＮ水溶液)によって精製され、白色固体を得て、メタノール(２ｍｌ) に再溶解してＳＣＸカラムにかけた。カラムは、メタノール(３×３ｍｌ)によって洗い、それから１％アンモニアのメタノール溶液によって溶出し、 標題化合物(２１ｍｇ)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.41 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.55-3.46 (m, 8H), 3.42-3.36 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 845 (M+H)+ (ES+); 843 (M-H)- (ES-)
実施例４
N-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)メタンスルフォアミド
（ｉ）３-メトキシ-５-ニトロフェノール
ＫＯＨ(２９.０ｇ、５１７ｍｍｏｌ)および１-ブロモ-３-メトキシ-５-ニトロベンゼン(３０ｇ、１２９ｍｍｏｌ)の混合物の水(７０ｍｌ)およびジオキサン(７０ｍｌ)溶液を、ジｔｅｒｔ-ブチル(２',４',６'-トリイソプロピル-［１,１'-ビフェニル］-２-イル)ホスフィン(１.２６３ｇ、２.９７ｍｍｏｌ)およびＰｄ2(ｄｂａ)3 (１.１８４ｇ、１.２９３ｍｍｏｌ)を添加する前に５分間脱気した。それによって得られた混合物は、更に２分間脱気されて、そして窒素雰囲気の下で１００℃において２時間加熱した。混合物は冷却し、それから５ＭのＨＣｌで〜ｐＨ１まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ(２×５００ｍｌ)によって抽出した。
有機層は飽和食塩水(２００ｍｌ)によって洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、シリカのパッドを用いて３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンにより溶出させて精製し、 副題の化合物(２０.７６ｇ)を黄色の固体として得た。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).
LCMS m/z 168 (M-H)- (ES-)
（ｉｉ）１-メトキシ-３-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-５-ニトロベンゼン
段階（ｉ）からの上記生成物(８.１４ｇ、４５.７ｍｍｏｌ)およびＫ2ＣＯ3(１２.６４ｇ、９１ｍｍｏｌ)をアセトン(１５０ｍｌ)中で撹拌している懸濁液に、１-ブロモ-２-(２-(２-メトキシエトキシ)-エトキシ)エタン(８.８５ｍｌ、４８.０ｍｍｏｌ)を加えた。それによって得られた混合物は、オーバーナイトで還流して、冷却してろ過した。濾液は、減圧下で蒸留し、残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィ(２２０ｇのカラム、０−６０％のＥｔＯＡｃ/イソヘキサン)によって精製し、副題の化合物(１３.４１ｇ)を黄色の油として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 7.34-7.32 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 4.22-4.20 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 4H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.23 (s, 3H).
LCMS m/z 316 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉｉ）３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)アニリン
上記段階（ｉｉ）からの生成物(１３.４ｇ、４２.５ｍｍｏｌ)をエタノール(１５０ｍｌ)に溶解し、鉄粉(１３ｇ、２３３ｍｍｏｌ)を加え、続いてＮＨ4Ｃｌ(２.３ｇ、４３.０ｍｍｏｌ)を水(１５０ｍｌ)に溶かした水溶液を加えた。結果として生じる懸濁液を、８０℃で３時間加熱した。反応物は、室温に冷却し、セライトによってろ過した。濾液は、真空で濃縮し、それから水(２５０ｍｌ)とＥｔＯＡｃ(４００ｍｌ)の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下濃縮した。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(１２０ｇのカラム、０−４％のＭｅＯＨ/ＤＣＭ)によって精製し、副題の化合物(１０.９５ｇ)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.76 - 5.73 (m, 2H), 5.68 (t, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.60 - 3.48 (m, 6H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 3.24 (s, 3H)
LCMS m/z 286 (M+H)+ (ES+)
（ｉｖ）ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)-ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（例えば、Ｉｔｏ，Ｋ．ら．，ＷＯ２０１０／０６７１３０、２０１０年６月１７日参照；１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、上記段階（ｉｉｉ）からの生成物（１．１５ｇ、４．０３ｍｍｏｌ)およびｐ-ＴＳＡ一水和物(０.１００ｇ、０.５２６ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１０ｍｌ)中で、５５℃(内部温度)で１４時間加熱した。混合物は、冷却して、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(１００ｍｌ)に滴下し、それからＥｔＯＡｃ(２×５０ｍｌ)によって分配した。有機層のかさを増やし、２０％ｗ／ｗ ＮａＣｌ溶液(５０ｍｌ)によって洗い、それから乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、溶媒は蒸発させた。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム)によって精製し、 副題の化合物(１．１４ｇ)を明るい茶色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.66 - 7.49 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.05 (t, 1H), 3.88 (dd, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 9H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)
LCMS m/z 621 (M+H)+ (ES+)
（ｖ）４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)-Ｎ-(３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)ピリミジン-２-アミン
ＴＦＡ(２.８ｍｌ、３６.３ｍｍｏｌ)を、上記段階（ｉｖ）の生成物(１.１ｇ、１.７７２ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５ｍｌ)溶液を撹拌している中に滴下した。反応物は、室温において２時間撹拌した。混合物は水(１０ｍｌ)および１ＭのＫ2ＣＯ3溶液(３５ｍｌ、３５.０ｍｍｏｌ)を攪拌している中に滴下し、泡立ちが終わるまで攪拌を続けた。混合物はＤＣＭ(２×２５ｍｌ)によって抽出し、合わせた有機相は、乾燥して(ＭｇＳＯ4)、減圧下で濃縮した。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、２％から５％までのＭｅＯＨ：ＤＣＭ)によって精製し、 茶色のゴムを得た。ｉＰｒＯＡｃ (３ｍｌ)から再結晶し、副題の化合物(０.８０ｇ)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.22 - 8.03 (m, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.94 - 3.78 (m, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.60 - 3.47 (m, 9H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 3.22 (s, 3H)
LCMS m/z 521 (M+H)+ (ES+)
（ｖｉ）Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド
Ｅｔ3Ｎ(７μＬ、０.０５０ｍｍｏｌ)をフェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバメート(上記実施例１（ｖｉ）を参照;１１４ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ)および上記段階（ｖ）からの生成物(１５０ｍｇ、０.２８２ｍｍｏｌ)をｉ−ＰｒＯＡｃ(６ｍｌ)中で撹拌している懸濁液に加えた。それによって得られた混合物は、オーバーナイトで７０℃で加熱した。反応物は、室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０−５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)によって精製し、オフホワイトの固体を〜９０％の純度で得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ(Ｖａｒｉａｎ、塩基性(０.１％のアンモニウムビカーボネイト)、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ-Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０-６５％のＭｅＣＮ水溶液)によって精製し、無色のガラス状のものを得て、ジエチルエーテルですり潰し、標題化合物(２１ｍｇ)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.44 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.83-6.77 (br m, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.03-6.02 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 9H), 3.40-3.37 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 819 (M+H)+ (ES+); 817 (M-H)- (ES-)
実施例５
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-(シクロプロピルスルホニル)-５-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド
（ｉ）１-(シクロプロピルスルホニル)-３-メトキシ-５-ニトロベンゼン
１-ブロモ-３-メトキシ-５-ニトロベンゼン(９.０５ｇ、３９.０ｍｍｏｌ)、シクロプロパンスルフィネートナトリウム(６.５ｇ、５０.７ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅（ｉ）(０.７４３ｇ、３.９０ｍｍｏｌ)、Ｌ-プロリン(０.９０８ｇ、７.８８ｍｍｏｌ)およびＮａＯＨ(０.３１５ｇ、７.８８ｍｍｏｌ)のＤＭＳＯ (５０ｍｌ)中の混合物を、９０℃で１８時間、１００℃で１２時間加熱した。混合物はＥｔＯＡｃ(５００ｍｌ)および水(３００ｍｌ)で分配し、分離される有機層を塩水(２００ｍｌ)によって洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で蒸留した。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(１２０ｇのカラム、０−４０％のＥｔＯＡｃ/イソヘキサン)によって精製し、副題の化合物(４.２２６ｇ)を固体として得た。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.55-2.49 (m, 1H), 1.48-1.36 (m, 2H), 1.15-1.10 (m, 2H).
（ｉｉ）３-(シクロプロピルスルホニル)-５-メトキシアニリン
上記段階（ｉ）からの生成物(４.２２ｇ、１６.４０ｍｍｏｌ)、鉄粉(４.３ｇ、７７ｍｍｏｌ)およびＮＨ4Ｃｌ(０.４３９ｇ、８.２０ｍｍｏｌ)のエタノール(４０ｍｌ)および水(２０ｍｌ)中の混合物を、還流の下で１時間加熱した。混合物は冷却し、エタノール(５０ｍｌ)で希釈し、セライトによってろ過した。濾液は蒸留し、ＥｔＯＡｃ(３００ｍｌ)と塩水(２００ｍｌ)とで分配し、有機層を分離し、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で蒸留した。
残渣は、エーテルですり潰して、ろ過し、副題の化合物(３.３０８ｇ)を得た。
LCMS m/z 228 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-(シクロプロピルスルホニル)-５-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)-ナフタレン-１-イル)カルバメート
ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-クロロピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート(例えば、Ｉｔｏ，Ｋ．ら．，ＷＯ２０１０/０６７１３０、２０１０年６月１７日参照;２.９２ｇ、７.８６ｍｍｏｌ)、上記段階（ｉｉ）からの生成物(２.５ｇ、１１.００ｍｍｏｌ)およびｐ-ＴＳＡ一水和物(０.３ｇ、１.５７７ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(４０ｍｌ)中の混合物を、５５℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ(１５０ｍｌ)と水(１００ｍｌ)とで分配し、有機層を分離し、塩水(５０ｍｌ)によって洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で蒸留した。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(１２０ｇのカラム、０−５０％のＥｔＯＡｃ/イソヘキサン)によって精製し固体を得た、その固体をエーテルから再結晶し、副題の化合物(３.８ｇ)を白色固体として得た。
LCMS m/z 563 (M+H)+ (ES+)
（ｉｖ）４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)-Ｎ-(３-(シクロプロピルスルホニル)-５-メトキシフェニル)-ピリミジン-２-アミン
上記段階（ｉｉｉ）からの生成物(３.８ｇ、６.７５ｍｍｏｌ)およびＴＦＡ(３ｍｌ、３８.９ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５０ｍｌ)中の混合物を、室温において１８時間撹拌した。ＴＦＡを更に５ｍｌ加え、更に２時間撹拌した。溶媒は、減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ(１５０ｍｌ)と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(１５０ｍｌ)とで分配した。有機層を分離し、塩水によって洗い、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で蒸留した。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(１２０ｇのカラム、０−２％のＭｅＯＨ/ＤＣＭ)によって精製し、泡状物を得て、それをＤＣＭ/エーテルから再結晶し、副題の化合物(２.３３２ｇ)を固体として得た。
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ 8.29 (d, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.42-2.36 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.01-0.96 (m, 2H).
LCMS m/z 463 (M+H)+ (ES+); 461 (M-H)- (ES-)
（ｖ）Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-(シクロプロピルスルホニル)-５-メトキシフェニル)アミノ)-ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド
Ｅｔ3Ｎ(６μＬ、０.０４３ｍｍｏｌ)を、フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバメート(上記の実施例１（ｖｉ）を参照;８５ｍｇ、０.２１６ｍｍｏｌ)および上記段階（ｉｖ）からの生成物(１００ｍｇ、０.２１６ｍｍｏｌ)の酢酸イソプロピル(３ｍｌ)中の混合物に加え、その混合物を７時間７０℃(ブロック温度)において加熱した。反応物は、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈し、真空で濃縮し、シリカゲルにかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎのクロマトグラフィ(１２ｇのカラム、１−５％のＭｅＯＨ ＤＣＭ)によって精製し、標題化合物(９４ｍｇ)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.85 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.70-2.76 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 0.99-1.09 (m, 4H).
LCMS m/z 761 (M+H)+ (ES+)
実施例６
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド
（ｉ）３-((４-((４-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ安息香酸
ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-クロロピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート(例えば、Ｉｔｏ，Ｋ．ら．，国際公開２０１０/０６７１３０号公報、２０１０年６月１７日参照;１０ｇ、２６.９ｍｍｏｌ)、３-アミノ-５-メトキシ安息香酸(８.９９ｇ、５３.８ｍｍｏｌ)およびｐ−ＴＳＡ一水和物(１.０２ｇ、５.３６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１５０ｍｌ)中の混合物を撹拌している中にＮ2を１０分間バブリングした。混合物は、加熱し、２０時間還流し、冷却し、ろ過した。ろ液は蒸発させ、ＭｅＯＨ(３００ｍｌ)を加え、固体をろ過して、ＭｅＯＨ、それからエーテルによって洗い、副題の化合物(１０.０６３ｇ)を得た。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6) δ 12.83 (brs, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.13-8.10 (m, 2H), 7.61-7.51 (m, 4H), 7.41 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
LCMS m/z 503 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉ）ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-メトキシ-５-((２-モルホリノエチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)-ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート
５０％ｗ／ｗＴ３ＰのＥｔＯＡｃ溶液(５９２ μＬ、０.９９５ｍｍｏｌ)は、上記段階（ｉ）からの生成物(５００ｍｇ、０.９９５ｍｍｏｌ)、２-モルホリノエタンアミン(１５０μＬ、１.１４３ｍｍｏｌ) およびＴＥＡ(４２０ μＬ、３.０１ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１０ｍｌ)溶液に加えた。混合物は、室温において１時間撹拌した。溶媒は蒸発させ、残渣を水(５０ｍｌ)によってすり潰し、 副題の化合物(５４０ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.32 - 8.17 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68 - 7.48 (m, 4H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.62 - 6.47 (m, 1H), 3.58 (s, 7H), 3.45 - 3.25 (m, 2H), 2.43 (s, 6H), 1.52 (s, 9H).
LCMS m/z 615 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉｉ）３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド
上記段階（ｉｉ）からの生成物 (５７０ｍｇ、０.９２７ｍｍｏｌ)をＤＣＭ (１０ｍｌ)に懸濁し、ＴＦＡ(１５００ μＬ、１９.４７ｍｍｏｌ)を加えた。反応物混合物は、２時間撹拌した。溶媒は蒸発させ、残渣は水(２０ｍｌ)とＤＣＭ(２０ｍｌ)とで分配した。水層は分離して、ＮａＨＣＯ3によって塩基性にした後、ＤＣＭ(３×２０ｍｌ)で抽出した。有機層はかさを増やし、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、ろ過して、茶色の固体を与えるために蒸留した。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、５％から１０％までのＭｅＯＨ：ＤＣＭ)によって精製し、 副題の化合物(３５０ｍｇ)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 - 7.56 (m, 2H), 7.52 - 7.33 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 6.94 - 6.80 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.58 (t, 4H), 3.36 (q, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.42 (t, 4H).
LCMS m/z 515 (M+H)+ (ES+)
（ｉｖ）３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド
Ｅｔ3Ｎ(６μＬ、０.０４３ｍｍｏｌ)を、フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバメート(上記の実施例１（ｖｉ）を参照;７６ｍｇ、０.１９４ｍｍｏｌ)および上記段階（ｉｉｉ）からの生成物(１００ｍｇ、０.１９４ｍｍｏｌ)の酢酸イソプロピル(３ｍｌ)中の混合物に加え、７時間７０℃(ブロック温度)において加熱した。反応物は、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈し、それから真空で濃縮し、シリカゲルにかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎのクロマトグラフィ(１２ｇのカラム、１−１０％のＭｅＯＨ ＤＣＭ)によって精製し、透明な油を得て、それを更に分取ＨＰＬＣ(Ｇｉｌｓｏｎ、酸性(０.１％のギ酸)、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ-Ｃ１８、５μm、１９×５０ｍｍカラム、２０-５０％のＭｅＣＮ水溶液)によって精製し、生成物のギ酸塩を白色固体として得た。材料は、ＭｅＯＨに溶解し、事前に準備されたＳＣＸ樹脂のカートリッジ上へかけた。その樹脂は、ＭｅＯＨで洗い、その生成物は、１％ＮＨ3のＭｅＯＨ溶液に放出された。そのＮＨ3溶液は、真空で濃縮し、標題化合物(５４ｍｇ)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.61 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.49-3.59 (m, 4H), 3.32-3.41 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.33-2.50 (m, 6H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 407 (M+2H)2+ (ES+)
実施例７
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-ベンズアミド
（ｉ）Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-クロロピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド
２０ｍｌのバイアルにおいて、フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)-フェニル)カルバメート(上記の実施例１（ｖｉ）を参照;０.５ｇ、１.２６１ｍｍｏｌ)および４-((２-クロロピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-アミン(例えば、Ｃｉｒｉｌｌｏ，Ｐ．Ｆ．ら．，ＷＯ２００２/９２５７６、２０００年１１月２１日参照;０.３６１ｇ、１.２６１ｍｍｏｌ)の酢酸イソプロピル(１３ｍｌ)溶液に、Ｅｔ3Ｎ(０.０３５ｍｌ、０.２５２ｍｍｏｌ)を滴下した。結果として生じる茶色の溶液は、７０℃で７２時間加熱し、溶媒を真空で除去し、茶色の濃い油を得た。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(１２０ｇのカラム、０-６０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)によって精製し、 副題の化合物(０.１５８４ｇ)を明るい白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 570/572 (M+H)+ (ES+); 568/570 (M-H)- (ES-)
（ｉｉ）３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-ベンズアミド
上記段階（ｉ）からの生成物(１５８ｍｇ、０.２７７ｍｍｏｌ)、３-アミノ-５-メトキシ-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド(上記の実施例３（ｉ）を参照;１００ｍｇ、０.３２０ｍｍｏｌ)およびｐ-ＴＳＡ一水和物(１３.１８ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(３ｍｌ)中で、６５℃で１.５時間加熱した。温度は８５℃へ上昇させ、その混合物を更に３時間撹拌した。混合物は、水(１０ｍｌ)および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(１０ｍｌ)で希釈し、それから酢酸エチル(３×１０ｍｌ)によって抽出した。合わせた有機相は、２０％の食塩水(２×１０ｍｌ)、飽和食塩水(１０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、減圧下で濃縮した。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０−１００％のＴＨＦ/ＥｔＯＡｃ)によって精製し、薄い茶色のガラス状のものを得た。そのガラス状のものは、ジエチルエーテルによってすり潰し、白色固体を得て、それを分取ＨＰＬＣ(Ｇｉｌｓｏｎ、酸性(０.１％のギ酸)、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ-Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、４０％の均一濃度のＭｅＣＮ水溶液)によって精製し、標題化合物(６５ｍｇ)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.60 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.35-8.24 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.72-7.64 (m, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.55-3.45 (m, 8H), 3.42-3.35 (m, 4H), 3.20 (s, 3H),3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 846 (M+H)+ (ES+); 844 (M-H)- (ES-)
実施例８
１-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシフェニル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレア
（ｉ）フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシフェニル)カルバメート
フェニルクロロホルメート(１.４０ｍｌ、１１.１６ｍｍｏｌ)を、５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシアニリン(２.００ｇ、１１.１６ｍｍｏｌ)およびＮａＨＣＯ3(１.９０ｇ、２２.６２ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(２０ｍｌ)およびＤＣＭ(２０ｍｌ)中で撹拌している溶液に加えた。その混合物はオーバーナイトで撹拌し、それから水(４０ｍｌ)およびＤＣＭ(２０ｍｌ)で希釈して、相分離カートリッジを通過させた。その結果として生じるろ液は、真空で濃縮し、副題の化合物(３.５３ｇ)を赤褐色油として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.04 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.19-7.27 (m, 3H), 7.14 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).
（ｉｉ）１-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシフェニル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)-エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレア
Ｅｔ3Ｎ(６μＬ、０.０４３ｍｍｏｌ)を、上記段階（ｉ）からの生成物(５８ｍｇ、０.１９４ｍｍｏｌ)および４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)-Ｎ-(３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)ピリミジン-２-アミン(上記の実施例４（ｖ）を参照;１００ｍｇ、０.１９２ｍｍｏｌ)の酢酸イソプロピル(３ｍｌ)中の混合物に加え、その混合物を７日間７０℃(ブロック温度)において加熱した。反応物は、室温に冷まして、ＭｅＯＨで希釈した。溶液は、真空で濃縮し、シリカゲルにかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎのクロマトグラフィ(１２ｇのカラム、１−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)によって精製し、標題化合物(５６ｍｇ)を黄色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.46 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.95-6.99 (m, 2H), 6.81 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.51 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 726 (M+H)+ (ES+)
実施例９
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-エチニル-５-((２-モルホリノエチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)-ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシ-N-メチルベンズアミド
（ｉ）フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルカルバモイル)フェニル)カルバメート
フェニルクロロホルメート(３００μＬ、２.３９１ｍｍｏｌ)を、３-アミノ-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-N-メチルベンズアミド(例えば、Ｃｉｒｉｌｌｏ，Ｐ．Ｆ．ら．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００９, １９, ２３８６-２３９１参照；５５０ｍｇ、２.３２７ｍｍｏｌ)およびＮａＨＣＯ3(３００ｍｇ、３.５７ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(５ｍｌ)およびＤＣＭ(５ｍｌ)中で撹拌している溶液に加えた。その混合物は、２時間攪拌し、ろ過し、溶媒をが蒸発させ、薄い茶色の油を得た。イソヘキサン(１０ｍｌ)ですり潰し、副題の化合物(４７０ｍｇ)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.19 (q, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.14 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 357 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-エチニル-５-((２-モルホリノエチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)-ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシ-Ｎ-メチルベンズアミド
Ｅｔ3Ｎ(５μＬ、０.０３６ｍｍｏｌ)を、上記段階（ｉ）からの生成物(７０ｍｇ、０.１９６ｍｍｏｌ)および３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド (上記の実施例２（ｉｉｉ）を参照；１００ｍｇ、０.１９７ｍｍｏｌ)の酢酸イソプロピル(３ｍｌ)中の混合物に加え、その混合物を１６時間５０℃(ブロック温度)において加熱した。その反応物混合物は、室温に冷却し、固体をろ過して除いた。残渣は、ＭｅＣＮ(３ｍｌ)から再結晶した。結果として生じる固体は、ろ過して、ＭｅＣＮによってすすぎ、真空で乾燥し、黄褐色の固体を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ(Ｖａｒｉａｎ、塩基性(０.１％のアンモニウムビカーボネイト)、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ-Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５-７０％のＭｅＣＮ水溶液)によって精製し、標題化合物(１７ｍｇ)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.50 - 8.38 (m, 2H), 8.34 (t, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.17 (q, 1H), 8.10 - 7.99 (m, 2H), 7.95 - 7.79 (m, 2H), 7.68 (ddd, 1H), 7.59 (ddd, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.54 (t, 4H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 2.82 (d, 3H), 2.47 - 2.33 (m, 6H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 771 (M+H)+ (ES+); 769 (M-H)- (ES-)
実施例１０
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(２,３-ジクロロ-４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)フェニル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド
（ｉ）２,３-ジクロロ-４-((２-クロロピリミジン-４-イル)オキシ)アニリン
ＤＢＵ(１１.８５ｍｌ、７９ｍｍｏｌ)を、４-アミノ-２,３-ジクロロフェノール(１０ｇ、５６.２ｍｍｏｌ)のＭｅＣＮ(１５０ｍｌ)中の混合物を攪拌しているところに、０-５℃において５分にわたって加えた。５分間撹拌した後に、２,４-ジクロロピリミジン(８.９５ｇ、６０.１ｍｍｏｌ)を５分を超える時間をかけて少しずつ加え、それから室温に暖め、２時間撹拌した。溶媒は、減圧下で蒸発させ、残渣はエーテル(２００ｍｌ)と水(２００ｍｌ)とで分配した。水層はエーテル(２００ｍｌ)で抽出し、合わせた有機相は塩水(２００ｍｌ)で洗って、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、シリカのパッドでろ過して、減圧下で蒸留した。残渣は、エーテル−イソヘキサンですり潰し、ろ過し、乾燥し、副題の化合物(１４.４０３ｇ)を明るい茶色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) 400 MHz, δ: 8.45 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.22 (s, 2H).
LCMS m/z 290/2/4 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉ）Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(２,３-ジクロロ-４-((２-クロロピリミジン-４-イル)オキシ)フェニル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド
Ｅｔ3Ｎ(１１μＬ、０.０７９ｍｍｏｌ)を、フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバメート(上記の実施例１（ｖｉ）を参照；２００ｍｇ、０.５０４ｍｍｏｌ)および上記段階（ｉ）からの生成物(１５４ｍｇ、０.５０４ｍｍｏｌ)をｉ−ＰｒＯＡｃ(８ｍｌ)中で攪拌している溶液に加えた。その混合物は、７０℃において４８時間撹拌した。その反応物混合物はもはや可溶化しなかった、そしてその反応は進まなくなった。溶媒は真空で除去し、ＤＭＦ(５ｍｌ)を加え、結果として生じる残渣を得た。新たな量のＥｔ3Ｎ(１１μＬ、０.０７９ｍｍｏｌ)を加え、 反応物を７０℃において３時間加熱した。フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)-フェニル)カルバメート(３９６ｍｇ、１.００９ｍｍｏｌ)の更なる量を加え、 続いてＥｔ3Ｎ(３５.２ μＬ、０.２５２ｍｍｏｌ)を加え、反応物をオーバーナイトで７０℃で加熱した。反応物は、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)と水(４０ｍｌ)とで分配した。有機相は、水(４０ｍｌ)で洗い、塩水(４０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、固体(５１４ｍｇ)を得た。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０−１００％のＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)によって精製し、副題の化合物(１０６ｍｇ)をオフホワイトの半固体(８５％の純度)として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.22 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).
LCMS m/z 588/590 (M+H)+ (ES+); 586/588 (M-H)- (ES-)
（ｉｉｉ）Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(２,３-ジクロロ-４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)フェニル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド
上記段階（ｉｉ）からの生成物の(１００ｍｇ、０.１４４ｍｍｏｌ)および３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)アニリン(上記の実施例４（ｉｉｉ）を参照；６４ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(４ｍｌ)中で撹拌している溶液にｐ−ＴＳＡ一水和物(１４ｍｇ、０.０７４ｍｍｏｌ)を加えた。それによって生じる溶液は、６０℃において４８時間撹拌した。反応物は、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ(４０ｍｌ)と飽和ＮａＨＣＯ3水(３０ｍｌ)とで分配した。水相は、ＥｔＯＡｃ(２×４０ｍｌ)によって、逆抽出した。合わせた有機抽出液は、水(２×５０ｍｌ)で洗い、塩水(５０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、粘着性のオレンジ色の油(１５０ｍｇ)を得た。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０−１００％のＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)によって精製し、白い半固体(５７ｍｇ)を得て、それをジエチルエーテル−イソヘキサン混合物ですり潰し、ろ過し、オフホワイトの固体(３０ｍｇ)を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ(Ｇｉｌｓｏｎ、酸性(０.１％のギ酸)、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ-Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、４０-７０％のＭｅＣＮの水溶液)によって精製し、標題化合物(１４ｍｇ)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.51 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.21-9.10 (br m, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.79 (br s, 1H), 6.75 (br s, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.07 (t, 1H), 3.95-3.92 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 4H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).
LCMS m/z 837/839 (M+H)+ (ES+); 835/837 (M-H)- (ES-)
実施例１１
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)-メタンスルホンアミド
（ｉ）ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)-ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート
Ｐｄ2(ｄｂａ)3（２２ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ)およびＢＩＮＡＰ(３０ｍｇ、０.０４８ｍｍｏｌ)を、Ｎ2下で，１,４-ジオキサン(１ｍｌ)中で、１０分間撹拌した。別の容器をＮ2でパージし、Ｃｓ2ＣＯ3(４５５ｍｇ、１.３９６ｍｍｏｌ)、３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)アニリン (上記の実施例４（ｉｉｉ）を参照;２６５ｍｇ、０.９３０ｍｍｏｌ)およびｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-クロロピリジン-４-イル)オキシ)-ナフタレン-１-イル)カルバメート(上記の実施例３（ｉｉ）を参照；３４５ｍｇ、０.９３０ｍｍｏｌ)を、１,４-ジオキサン(５ｍｌ)中で撹拌した。触媒液を主反応混合物に加え、全体を９０℃で４８時間加熱した。Ｐｄ2(ｄｂａ)3(２２ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ)およびＢＩＮＡＰ(３０ｍｇ、０.０４８ｍｍｏｌ)を加え、その混合物を更に１８時間撹拌した。水を加え (１５ｍｌ) 、その混合物をＥｔＯＡｃ(３×１５ｍｌ)によって抽出した。合わせた有機相は、飽和食塩水(１５ｍｌ)によって洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、減圧下で濃縮した。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(４０ｇのカラム、５０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)クロマトグラフィによって精製し、副題の化合物(１９４ｍｇ)を粘着性の茶色の油として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.35 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.18-8.08 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.67-7.52 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.07-6.02 (m, 2H), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.74-6.67 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.60-3.48 (m, 6H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
LCMS m/z 620 (M+H)+ (ES+); 618 (M-H)- (ES-)
（ｉｉ）４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)-Ｎ-(３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)ピリジン-２-アミン
上記段階（ｉ）からの生成物(１９０ｍｇ、０.３０７ｍｍｏｌ)のＤＣＭ溶液(０.５ｍｌ)を、ＴＦＡ(５００ μＬ、６.４９ｍｍｏｌ)によって処理し、室温において３時間撹拌した。その混合物は、水(１０ｍｌ)およびＤＣＭ(１０ｍｌ)で希釈した。その混合物は、飽和ＮａＨＣＯ3水によって中和し、相分離カートリッジを通過させた。有機相は、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濃縮し、副題の化合物(１３５ｍｇ)を茶色のゴムとして得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 8.08 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.06-5.55 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.60-3.47 (m, 6H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.23 (s, 3H).
LCMS m/z 520 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉｉ）Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド
Ｅｔ3Ｎ(６μＬ、０.０４３ｍｍｏｌ)を、フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバメート(上記の実施例１（ｖｉ）を参照；６８.０ｍｇ、０.１７３ｍｍｏｌ)および上記段階（ｉｉ）からの生成物(９０ｍｇ、０.１７３ｍｍｏｌ)の酢酸イソプロピル(３ｍｌ)中の混合物に加え、オーバーナイトで７０℃(ブロック温度)で加熱した。その反応物は、室温に冷して、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液は、真空で濃縮してシリカゲルにかけ、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎのクロマトグラフィ(１２ｇのカラム、１−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)によって精製し、生成物をピンク色の固体として得た。その固体は、Ｅｔ2Ｏで３回すり潰し、標題化合物(７３ｍｇ)を薄いピンク色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.38 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.88 (bs, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.97-3.99 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.56-3.58 (m, 2H), 3.50-3.54 (m, 4H), 3.43 (dd, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 818 (M+H)+ (ES+)
実施例１２
１-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)-ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)-３-(２-メトキシ-５-モルフォリノフェニル)ウレア
（ｉ）フェニル(２-メトキシ-５-モルフォリノフェニル)カルバメート
フェニルクロロホルメート(３００μＬ、２.３９１ｍｍｏｌ)を、２-メトキシ-５-モルフォリノアニリン(５００ｍｇ、２.４０１ｍｍｏｌ)およびＮａＨＣＯ3(４００ｍｇ、４.７６ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(５ｍｌ)およびＤＣＭ(５ｍｌ)中で撹拌している溶液に加え、その混合物をオーバーナイトで撹拌した。その混合物は水(４０ｍｌ)およびＤＣＭ(２０ｍｌ)で希釈し、それから、その混合物を相分離カートリッジを通過させた。結果として生じるろ液は、真空で濃縮し、副題の化合物(７８９ｍｇ)を、放置すると凝固する黄色の油として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.04-9.31 (m, 1H), 7.23-7.44 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 2H), 6.95-7.01 (m, 1H), 6.69-6.81 (m, 4H), 3.78-3.85 (s, 3H), 3.68-3.73 (m, 4H), 2.96-3.00 (m, 4H).
LCMS m/z 329 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉ）１-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)-ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)-３-(２-メトキシ-５-モルフォリノフェニル)ウレア
トリエチルアミン(６μＬ、０.０４３ｍｍｏｌ)を、上記段階（ｉ）からの生成物(５８ｍｇ、０.１７７ｍｍｏｌ)および４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)-Ｎ-(３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)ピリミジン-２-アミン(上記の実施例４（ｖ）を参照；１００ｍｇ、０.１９２ｍｍｏｌ)の酢酸イソプロピル(３ｍｌ)中の混合物に加え、４日間７０℃(ブロック温度)で加熱した。反応物は、室温に冷やし、ＭｅＯＨで希釈した。溶液は、真空で濃縮し、シリカゲルへかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎのクロマトグラフィ(１２ｇのカラム、１−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)によって精製し、 生成物をオフホワイトの固体として得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ(Ｇｉｌｓｏｎ、酸性(０.１％のギ酸)、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ-Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２５−７０％のＭｅＣＮ水溶液)によって精製し、標題化合物(５１ｍｇ)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.44 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.08 (bs, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.68 (bs, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85-3.87 (m, 2H), 3.78 (bs, 4H), 3.64-3.66 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.50 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.08 (bs, 4H).
LCMS m/z 378 (M+2H)2+ (ES+)
実施例１３
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ-メチルベンズアミド
トリエチルアミン(１５μＬ、０.１０８ｍｍｏｌ)を、フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルカルバモイル)フェニル)カルバメート(上記の実施例９（ｉ）を参照；１５０ｍｇ、０.４２１ｍｍｏｌ)および４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)-Ｎ-(３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)-エトキシ)エトキシ)フェニル)ピリミジン-２-アミン(上記の実施例４（ｖ）を参照；２００ｍｇ、０.３８４ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(５ｍｌ)中の混合物に加え、その混合物を２４時間５０℃(ブロック温度)で加熱した。溶媒は蒸発っせ、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、２％から５％までのＭｅＯＨ：ＤＣＭ)によって精製し、得られた薄い茶色のガラス状のものをＥｔ2Ｏのすり潰し、標題化合物(２５５ｍｇ)を黄褐色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.17 (q, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 9H), 3.44 - 3.39 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.82 (d, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 783 (M+H)+ (ES+); 781 (M-H)- (ES-)
実施例１４
Ｎ-(３-(３-(４-((２-((３-(２,５,８,１１,１４,１７,２０-ヘプタオキサドコサン-２２-イルオキシ)-５-メトキシフェニル)アミノ)-ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド
（ｉ）２２-(３-メトキシ-５-ニトロフェノキシ)-２,５,８,１１,１４,１７,２０-ヘプタオキサドコサン
ＤＩＡＤ(２.７６ｍｌ、１４.１９ｍｍｏｌ)を、３-メトキシ-５-ニトロフェノール(２ｇ、１１.８２ｍｍｏｌ)、２,５,８,１１,１４,１７,２０-ヘプタオキサドコサン-２２-オール(４.０３ｇ、１１.８２ｍｍｏｌ)およびＰＰｈ3(３.７２ｇ、１４.１９ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１５ｍｌ)中で攪拌している溶液に０−５℃において滴下した。その混合物は室温に温め、１８時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(２２０ｇ)カラム、ＥｔＯＡｃ、それから０−１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ)によって精製し、副題の化合物(３.９０５ｇ、７０％の純度)を油として得た。
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ 7.38 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.19-4.17 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 5H), 3.73-3.62 (m, 22H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.38 (s, 3H).
（ｉｉ）３-(２,５,８,１１,１４,１７,２０-ヘプタオキサドコサン-２２-イルオキシ)-５-メトキシアニリン
上記段階（ｉ）からの生成物(３.９０ｇ、５.５５ｍｍｏｌ)をエタノール(３０ｍｌ)中に溶解し、鉄粉(３.１０ｇ、５５.５ｍｍｏｌ)を加え、続いてＮＨ4Ｃｌ（２.９７ｇ、５５.５ｍｍｏｌ)を水(１５ｍｌ)に溶解した 溶液を加えた。結果として生じる懸濁液は、８０℃で１時間加熱した。反応物は、室温に冷却し、ろ過した。ろ液は真空で濃縮し、そして、飽和ＮａＨＣＯ3水(８０ｍｌ)で塩基性にして、ｐＨ１０とし、それからＥｔＯＡｃ(３×１００ｍｌ)によって抽出した。合わせた有機抽出液は、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、オレンジ色の油(３.７ｇ)を得た。粗生成物は、最少量のＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸへかけた。カラムは、最初にＭｅＯＨ(カラム体積の３倍)で溶出し、それから１％のＮＨ3のＭｅＯＨ溶液(カラム体積の３倍)で溶出した。生成物を含有している画分は、真空で濃縮し、副題の化合物(２.５４ｇ)を茶色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 5.75-5.74 (m, 2H), 5.68 (t, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.58-3.49 (m, 22H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.23 (s, 3H).
LCMS m/z 462 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-(２,５,８,１１,１４,１７,２０-ヘプタオキサドコサン-２２-イルオキシ)-５-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート
ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-クロロピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート (例えば、Ｉｔｏ，Ｋ．ら．，ＷＯ２０１０/０６７１３０、２０１０年６月１７日参照；２８９ｍｇ(０.７０１ｍｍｏｌ))および上記段階（ｉｉ）からの生成物(５００ｍｇ、１.０５１ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(２０ｍｌ)中で攪拌している溶液に、ｐＴＳＡ一水和物(６７ｍｇ、０.３５２ｍｍｏｌ)を加えた。その結果生じた溶液は、６０℃において４８時間加熱した。反応物は、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(８０ｍｌ)と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(５０ｍｌ)とで分配した。水相は、ＥｔＯＡｃ(８０ｍｌ)によって、逆抽出した。合わせた有機抽出液は、水(３×５０ｍｌ)で洗い、塩水(５０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、オレンジ色の油を得た。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０−２％のＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)によって精製し、副題の化合物(４９８ｍｇ)をオレンジ色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 25H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
（ｉｖ）N-(３-(２,５,８,１１,１４,１７,２０-ヘプタオキサドコサン-２２-イルオキシ)-５-メトキシフェニル)-４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-アミン
上記段階（ｉｉｉ）からの生成物(４５２ｍｇ、０.５６７ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１０ｍｌ)中で撹拌している溶液に、ＴＦＡ(２.２ｍｌ、２８.６ｍｍｏｌ)を加えた。その結果生じる溶液は、室温において１時間撹拌した。反応物混合物は真空で濃縮し、最少量のＭｅＯＨに溶解し、SCXへかけた。カラムは、ＭｅＯＨ(カラム体積の３倍)で溶出し、それから１％のＮＨ3のＭｅＯＨ溶液(カラム体積の３倍)によって溶出した。生成物を含有している画分は、真空で濃縮し、副題の化合物(２５８ｍｇ)を暗色のオレンジ色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.30 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.89-3.87 (m, 2H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.60-3.47 (m, 25H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.23 (s, 3H).
LCMS m/z 349 (M+2H)2+ (ES+)
（ｖ）Ｎ-(３-(３-(４-((２-((３-(２,５,８,１１,１４,１７,２０-ヘプタオキサドコサン-２２-イルオキシ)-５-メトキシフェニル)-アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド
フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバメート(上記の実施例１（ｖｉ）を参照；７４ｍｇ、０.１８７ｍｍｏｌ)、上記段階（ｉｖ）からの生成物(１２０ｍｇ、０.１７０ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(５μＬ、０.０３６ｍｍｏｌ)のｉ−ＰｒＯＡｃ(２ｍｌ)中の混合物を、７０℃においてオーバーナイトで加熱した。反応物は、室温に冷やし、真空で濃縮した。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０-１０％のＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)によって精製し、油を得た。その油は、ＭｅＣＮおよび水(４ｍｌ、１：１)に溶解し、オーバーナイトで凍結乾燥し、標題化合物(１１８ｍｇ)を薄いピンク色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.41 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.82-6.80 (m, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 3.87-3.85 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 25H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 995 (M+H)+ (ES+)
実施例１５
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-(２-(２-(２-(ジメチルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-５-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド
（ｉ）２-(２-(２-(３-メトキシ-５-ニトロフェノキシ)エトキシ)エトキシ)-Ｎ,Ｎ-ジメチルエタンアミン
ＤＩＡＤ(４８０μＬ、２.４６９ｍｍｏｌ)を、３-メトキシ-５-ニトロフェノール(３５０ｍｇ、２.０６９ｍｍｏｌ)、２-(２-(２-(ジメチルアミノ)エトキシ)エトキシ)エタノール(４４０ｍｇ、２.４８３ｍｍｏｌ)およびＰＰｈ3(６５１ｍｇ、２.４８３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１５ｍｌ)溶液を攪拌している中に、０−５℃において滴下した。その混合物を室温に温め、１８時間攪拌し、それから減圧下で溶媒を蒸発させた。粗生成物は、ＭｅＯＨで、ＳＣＸのカラムへかけた。カラムはＭｅＯＨによって洗い、それから生成物は７ＭのアンモニアのＭｅＯＨ溶液によって溶出した。その結果として生じる混合物は、真空で濃縮され、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ)によって、副題の化合物(４２８ｍｇ)を黄色の油として得た。
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ 7.38-7.36 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.19-4.17 (m, 2H), 3.89-3.86 (m, 5H), 3.57-3.58 (m, 6H), 2.51 (t, 2H), 2.26 (s, 6H).
LCMS m/z 329 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉ）３-(２-(２-(２-(ジメチルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-５-メトキシアニリン
Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ)(５０ｍｇ)を、上記段階（ｉ）からの生成物(４２０ｍｇ、１.２７９ｍｍｏｌ)のエタノール(１０ｍｌ)溶液に加え、その混合物を水素(５ｂａｒ)の下で２時間撹拌した。混合物はろ過し、溶媒を蒸発させ、副題の化合物(３８０ｍｇ)を濃い黄色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.79 - 5.72 (m, 2H), 5.68 (t, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.59 - 3.54 (m, 2H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.39 (t, 2H), 2.14 (s, 6H).
LCMS m/z 299 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉｉ）Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-(２-(２-(２-(ジメチルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-５-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-クロロピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(上記の実施例７（ｉ）を参照；７３.６ｍｇ、０.１２９ｍｍｏｌ)，上記段階（ｉｉ）からの生成物 (７７ｍｇ、０.２５８ｍｍｏｌ)およびｐＴＳＡ一水和物(５４.０ｍｇ、０.２８４ｍｍｏｌ)をＴＨＦ/ＤＭＦ(６ｍｌ、１:２)に懸濁させた液を６０℃で２４時間加熱した。その反応物は、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(４０ｍｌ)と飽和ＮａＨＣＯ3水(３０ｍｌ)とで分配した。水層は、ＥｔＯＡｃ(２×４０ｍｌ)によって抽出した。合わせた有機抽出液は水(２×５０ｍｌ)で洗い、塩水(２×５０ｍｌ)で洗い、そして、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、４−１０％のＭｅＯＨ)によって精製し、 標題化合物(５１ｍｇ)を薄いピンク色の固体として得た。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.15 (bs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.68 (m, 2H), 3.49-3.60 (m, 6H), 3.51 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.51-2.55 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 832 (M+H)+ (ES+); 417 (M+2H)2+ (ES+)
実施例１６
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド
方法１
（ｉ）３-ブロモ-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-５-ニトロベンズアミド
Ｔ３Ｐの５０重量パーセントＥｔＯＡｃ溶液(２５ｍｌ、４２.０ｍｍｏｌ)を、３-ブロモ-５-ニトロ安息香酸(７.０５ｇ、２８.７ｍｍｏｌ)、２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エタンアミン(４ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ)およびＥｔ3Ｎ(１２ｍｌ、８６ｍｍｏｌ)のＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)溶液にゆっくり加え、その間 氷浴に浸していた。一旦加えることが完了したら、氷浴は取り除き、室温において２時間を撹拌しながら反応を行なった。混合物は、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液 (１００ｍｌ)とＥｔＯＡｃ(１００ｍｌ)とで分配した。有機層は、乾燥する(ＭｇＳＯ4)前に、Ｋ2ＣＯ3水溶液(１００ｍｌ中に１０ｇ)で洗い、塩水(１００ｍｌ)で洗い、そして、ろ過し、真空で濃縮し、副題の化合物(８.２３ｇ)を茶色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (t, 1H), 8.65-8.64 (m, 1H), 8.53 (t, 1H), 8.46 (t, 1H), 3.57-3.43 (m, 10H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.21 (s, 3H).
LCMS m/z 391/393 (M+H)+ (ES+); 389/391 (M-H)- (ES-)
（ｉｉ）３-アミノ-５-ブロモ-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド
鉄粉(５.９０ｇ、１０６ｍｍｏｌ)を、上記段階（ｉ）からの生成物(８.２４ｇ、２０.４３ｍｍｏｌ)および濃ＨＣｌ(２ｍｌ、２３.４０ｍｍｏｌ)をエタノール(６５ｍｌ)および水(１５ｍｌ)に溶解した溶液に加えた。その混合物は、１時間７５℃ (ブロック温度)において加熱した。それから、反応物は、水(３０ｍｌ)で希釈される前に室温に冷まし、ろ過し、真空で濃縮した。残渣は、塩基性にし(ＮａＨＣＯ3)、ＥｔＯＡｃ(３５０ｍｌ)と水(２７５ｍｌ)との間で分配した。有機層は乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、オレンジ色の油を得た、それをシリカゲルのクロマトグラフィ(２２０ｇのカラム、０−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)によって精製し、副題の化合物(５.２５ｇ)をオレンジ色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.36 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.00-6.99 (m, 1H), 6.84 (t, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.52-3.48 (m, 8H), 3.42-3.39 (m, 2H), 3.35 (q, 2H), 3.22 (s, 3H).
LCMS m/z 361/363 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉｉ）３-アミノ-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-５-((トリイソプロピルシリル)エチニル)-ベンズアミド
上記段階（ｉｉ）からの生成物(５.０６ｇ、１３.３１ｍｍｏｌ)、エチニルトリイソプロピルシラン(４.５ｍｌ、２０.０６ｍｍｏｌ)、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ(１３０ｍｇ、０.６８３ｍｍｏｌ)およびＥｔ３Ｎ(８ｍｌ、５７.４ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(４５ｍｌ)に溶解し、脱気された溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3)4(７７０ｍｇ、０.６６６ｍｍｏｌ)を加えた。反応物は、８５℃で３時間加熱し、室温に冷却する前に、ＥｔＯＡｃ(２５０ｍｌ)と塩水(２５０ｍｌ)とで分配した。水相をＥｔＯＡｃ(２５０ｍｌ)によって更に抽出し、合わせた有機抽出液は、乾燥する(ＭｇＳＯ4)前に、水(３×２００ｍｌ)で洗い、塩水(２００ｍｌ)で洗い、ろ過し、真空で濃縮し、 暗色の茶色の油を得た。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(２２０ｇのカラム、０−３％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)によって精製し、副題の化合物(５.４ｇ)をオレンジ色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.39 (t, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 6.79-6.78 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.54-3.49 (m, 8H), 3.41-3.33 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 1.10 (s, 21H).
LCMS m/z 463 (M+H)+ (ES+)
（ｉｖ）３-アミノ-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド
上記段階（ｉｉｉ）からの生成物(５.３３ｇ、１１.４０ｍｍｏｌ)をＥｔＯＡｃ(７５ｍｌ)中で撹拌している溶液に、１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ(１１.４０ｍｌ、１１.４０ｍｍｏｌ)溶液を加えた。反応は、水(３００ｍｌ)とＥｔＯＡｃ(４００ｍｌ)とで分配される前に、室温で１時間撹拌し、水相は、ＥｔＯＡｃ(３００ｍｌ)によって、更に抽出した。合わせた有機抽出液は、乾燥する(ＭｇＳＯ4)前に、塩水(４００ｍｌ)で洗い、ろ過し、濃縮し、オレンジ色の油を得た。粗生成物は、最小限の量のＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸへかけた。カラムは、ＭｅＯＨ(カラム体積の３倍)によって溶出し、続いて１％のＮＨ3のＭｅＯＨ溶液(カラム体積の３倍)によって溶出した。生成物を含有している画分は、真空で濃縮し、副題の化合物(３.２７ｇ)を茶色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.38 (t, 1H), 7.06-7.04 (m, 2H), 6.75-6.74 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.53-3.48 (m, 8H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.21 (s, 3H).
LCMS m/z 307 (M+H)+ (ES+)
（ｖ）ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-エチニル-５-((２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート
上記段階（ｉｖ）からの生成物(１ｇ、３.１３ｍｍｏｌ)およびｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-クロロピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート(例えば、Ｉｔｏ，Ｋ．ら．，ＷＯ２０１０/０６７１３０、２０１０年６月１７日参照；７７７ｍｇ、２.０９０ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(６０ｍｌ)中で撹拌している溶液に、ｐＴＳＡ一水和物(２００ｍｇ、１.０５１ｍｍｏｌ)を加えた。その結果生じた溶液は、６０℃において７２時間撹拌した。反応物は、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ(１５０ｍｌ)と飽和ＮａＨＣＯ3水(１００ｍｌ)とで分配した。水層はＥｔＯＡｃ(２×１５０ｍｌ)によって更に抽出し、合わせた有機抽出液は乾燥する(ＭｇＳＯ4)前に、水(３×２００ｍｌ)で洗い、塩水(２００ｍｌ)で洗った。そして、ろ過し、濃縮し、オレンジ色の油(１.１７ｇ)を得た。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(８０ｇのカラム、０−５％のＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)によって精製し、副題の化合物(５５２ｍｇ)を明るい茶色の泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.73 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.46-8.43 (m, 2H), 8.11-8.09 (m, 2H), 7.92-7.88 (br m, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.54-3.48 (m, 8H), 3.40-3.35 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
LCMS m/z 642 (M+H)+ (ES+)
（ｖｉ）３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド
上記段階（ｖ）からの生成物(５４０ｍｇ、０.８２５ｍｍｏｌ)をＤＣＭ溶液(８ｍｌ)中で撹拌している溶液に、ＴＦＡ(３.２ｍｌ、４１.５ｍｍｏｌ)を加えた。反応物は、室温において１時間撹拌した。溶液は真空で濃縮し、そして、結果として生じる油は最少量のＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸへかけた。カラムは、ＭｅＯＨ(カラム体積の３倍)で溶出し、それから１％のＮＨ3のＭｅＯＨ溶液(カラム体積の３倍)によって溶出した。生成物を含有する画分は、真空で濃縮し、 副題の化合物(４０５ｍｇ)を、明るい茶色の泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.73 (s, 1H), 8.45 (t, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 8.07-8.05 (br m, 1H), 7.94-7.92 (br m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.87 (br s, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.54-3.48 (m, 8H), 3.40-3.36 (m, 4H), 3.20 (s, 3H).
LCMS m/z 542 (M+H)+ (ES+)
（ｖｉｉ）３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ−(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エチル)ベンズアミド
フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)-カルバメート(上記の実施例１（ｖｉ）を参照；９５ｍｇ、０.２３９ｍｍｏｌ)、上記段階（ｖｉ）からの生成物(１２０ｍｇ、０.２１７ｍｍｏｌ)およびＥｔ3Ｎ(６ μＬ、０.０４３ｍｍｏｌ)のｉ−ＰｒＯＡｃ(３ｍｌ)中で撹拌している混合物を、７０℃でオーバーナイトで加熱した。反応物は、室温に冷まして、真空で濃縮された。残渣はシリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、ＥｔＯＡｃにおいて０-５％のＭｅＯＨ)によって精製して油を得た、その油をジエチルエーテルですり潰し、明るいベージュ固体を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ(Ｖａｒｉａｎ、塩基性(１０ｍＭのアンモニウムビカーボネート)、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５−７０％のＭｅＣＮ水溶液)によって精製し、標題化合物(６９ｍｇ)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.74 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.46-8.43 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.09-8.07 (m, 2H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.53-3.47 (m, 8H), 3.40-3.35 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+); 838 (M-H)- (ES-)
方法２
（Ｉ）３-ブロモ-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-５-ニトロベンズアミド
スクラバを備えた１０Ｌのフラスコに、窒素下、３-ブロモ-５-ニトロ安息香酸(２６８６ｇ、１０.９１モル)および塩化チオニル(５.３７Ｌ、７５.８モル)を加えた。反応物は６８℃［気体発生］に加熱し、それから６０℃でオーバーナイトで撹拌し、その後、ＬＣ分析は反応が完了したことを示した。反応物は、室温に冷まし、真空で濃縮したところ、３.２ｋｇの材料を与えた、塩化チオニル(収率１００％=２.８８ｋｇ)の存在を示す量であった。混合物は、トルエン(２×３Ｌ)から濃縮し、塩化チオニルのすべての痕跡量を取り除いた。合計３３７０ｇの酸クロリドが得られ、トルエンにより過剰な収率となった。
窒素下の２０Ｌのフラスコに、２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エタンアミン(８９０ｇ、５.４５モル)およびＤＣＭ(３.５Ｌ)を加えた。続いて、８％のＮａＨＣＯ3水溶液(９Ｌ)を加えた。酸クロリド(１３７３ｇ有効、４.８９モル)はそれから混合物に加え、その間混合物を２５℃以下の温度に維持した［発熱および気体発生］。混合物は３０分間撹拌した。そして、その後、ＬＣは反応が完了したことを示した。有機層は、分離し、乾燥する前に１ＭのＨＣｌ(４.５Ｌ)で洗い、８％のＮａＨＣＯ3水溶液(４.５Ｌ)で洗い、ろ過し、真空で濃縮し、合計１９５６ｇの副題の化合物(収率９５％)を得た。１ＨのＮＭＲによる分析は、＞９５％の生成物純度を示した。
（ＩＩ）３-アミノ-５-ブロモ-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド
上記段階（Ｉ）からの生成物(１ｋｇ、２.５６モル)をＴＨＦ(３.５Ｌ)およびＡｃＯＨ(５００ｍｌ)に溶解し、５％のＰｔ／Ｃ(３０ｇのＪＭタイプ１８ＭＡ、５５％の水
）で６０℃に加熱し、３ＭＰａ(３０ｂａｒ)の水素で水素化した。５時間後の分析は、ＡｒＮＨＯＨ及びＡｒＮＨ2の１:１の比率を示した。反応は、オーバーナイト後に完了し、1ＨのＮＭＲ分析が３％の脱ブロモ副生成物を示した。触媒はろ過して取り除いた、そして、残渣は酢酸エチル(３Ｌ)で希釈して、２０％の炭酸カリウム溶液(３.５Ｌ)によって洗った。有機層は、それから、乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、得られた残渣を５倍の体積のジエチルエーテル中で、オーバーナイトでスラリー化し、脱ブロモ種(スラリー化後＜２％)のレベル減少させた。副題の化合物は、９０％の収率で、ＬＣによると８６％の純度で得られた。
（ＩＩＩ）３-アミノ-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-５-((トリイソプロピルシリル)エチニル)ベンズアミド
窒素下の１０Ｌのフラスコに、上記段階（ＩＩ）からの生成物(７００ｇ、１.９３モル)およびＴＨＦ(５.５９Ｌ)を加えた。続いて、ＣｕＩ(１９.２ｇ、０.１モル)、トリエチルアミン(１.２９L、９.２７モル)およびエチニルトリイソプロピルシラン(３８９ｇ、２.１３モル)を加えた。反応物は、脱気して、窒素によって３回パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ3)4(１２５.５ｇ、０.１９８モル)を加え、 反応物を脱気して、窒素によってパージした。反応物は６５℃でオーバーナイトで加熱した。そして、その後、ＬＣは９１％の生成物および＜１％の出発原料を示した。反応物混合物は真空で濃縮した、そして、残渣は酢酸エチル(２L)に取り、シリカプラグ(２ｋｇ)を通過させ、さらなる酢酸エチル(３０Ｌ)で溶出した。生成物含有画分は真空で濃縮し、粗生成物はＴＢＭＥ(５Ｌ)に溶解し、６Ｎ ＨＣｌ(５Ｌ)によって抽出した。水性ＨＣｌ層は、６Ｎ ＮａＯＨによってｐＨ９−１０まで塩基性にする前に、ＴＢＭＥ(２×５Ｌ)によって洗った。生成物は、それからＴＢＭＥ(２×５Ｌ)によって抽出し、有機層を乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、６３５ｇの副題の化合物を1Ｈ ＮＭＲで、＞９５％の 純度（溶媒を除く）で得た。
（ＩＶ）３-アミノ-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド
上記段階（ＩＩＩ）からの生成物 (１２００ｇ、２.５９モル)のＭｅＣＮ(８.８Ｌ)溶液にＣｓＦ(４３３.６ｇ、２.８５モル)を加えた。反応物は室温でオーバーナイトで撹拌し、その後、ＨＰＬＣ分析は１.７％の生成物、９７.４％の出発原料を示した。さらなるＣｓＦ(４２０ｇ、２.７６モル)を仕込み、反応物を室温でオーバーナイトで撹拌した。すると、ＨＰＬＣ分析は、９１.０％の生成物、４.４％の出発原料を示した。混合物はろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣによれば、９２.５％の生成物、０.７％の出発原料である材料を得た。残渣は、ＤＣＭ溶液(３Ｌ)およびＥｔＯＡｃ(３Ｌ)溶解し、２つの等しい量に分割した。分割したそれぞれを、シリカパッド(１.６ｋｇ)を通して、ＥｔＯＡｃ(５０Ｌ)によって溶出した。ろ液は、合わせて、真空で濃縮した。粗生成物は、ヘプタン(２×４Ｌ)によって洗い、シリル不純物を除去した。合計７１９ｇの副題の化合物を、単離した(1Ｈ ＮＭＲ分析によれば８３％、７５％の有効収率、５９７ｇ有効)。
（Ｖ）ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-エチニル-５-((２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)-アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート
窒素下、上記段階（ＩＶ）からの生成物(３０１.２ｇ、２５０.０ｇ有効、０.８１６モル)、ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-クロロピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート(例えば、Ｉｔｏ，Ｋ．ら．，ＷＯ２０１０/０６７１３０、２０１０年６月１７日参照；２５２.８ｇ、０.６８０モル)、ｐＴＳＡ．Ｈ2Ｏ(２４.７ｇ、０.１３０モル)およびＴＨＦ(７６００ｍｌ)を充填した。暗赤色の溶液を還流のために６時間加熱し、室温に冷却した。その後、ＨＰＬＣ分析が、０.２５％の段階（ＩＶ）の生成物、２２.２４％の段階（ＶＩ）の生成物、８.９８％のクロロピリミジン出発原料、および６４.０８％の段階（Ｖ）の生成物を示した。さらに上記段階（ＩＶ）からの生成物 (２７.１ｇ、２２.５ｇ有効、７３.４ｍｍｏｌ)を充填し、反応物を再加熱して還流し、オーバーナイトで撹拌した。その後ＨＰＬＣ分析をすると、０.２０％の段階（ＩＶ）の生成物、３０.２３％の段階（ＶＩ）の生成物、４.５０％のクロロピリミジン出発原料、５８.６１％の段階（Ｖ）の生成物を示した。反応物は室温に冷却し、２０％のＫ2ＣＯ3(７３５ｍｌ)によってクエンチし、それから層を分離し、有機層を飽和塩水(８８０ｍｌ)で洗った。有機層はＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、茶色の粘着性の固体を単離した。収率= ４９１.２ｇ(９３.８％)、ＨＰＬＣは、３０.５９％の段階（ＶＩ）の生成物、５９.５０％段階（Ｖ）の生成物を示し、1ＨのＮＭＲの構造に適合した。
（ＶＩ）３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド
窒素下、上記段階（Ｖ）からの粗生成物混合物(４９１.２ｇ)およびＤＣＭ(３７００ｍｌ)を充填した。ＴＦＡ(６９５ｍｌ、１２.３当量)を滴下した、その間、温度を２０℃以下に維持した。暗い茶色の溶液は室温においてオーバーナイトで撹拌し、その後、ＨＰＬＣ分析は、８６.９０％の段階（ＶＩ）の生成物および０.９４％の段階（Ｖ）の生成物を示した。混合物は濃縮し、残渣は、ＥｔＯＡｃ(３７００ｍｌ)に取った。その後、飽和ＮａＨＣＯ3水(２×２０００ｍｌ)によってｐＨ７-８になるまで洗った。有機層はＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、紫の固体を単離した。収率= ３６０.８ｇ、ＨＰＬＣ純度７８.５８％。
（ＶＩＩ）５-ｔｅｒｔ-ブチル-２メトキシ３-ニトロアニリン
窒素下、４-ｔｅｒｔ-ブチル-２,６-ジニトロアニソール(６２０ｇ、２.４３９モル)、ＩＭＳ(４７７４ｍｌ)および１０％のＰｄ／Ｃ(３１.８ｇ)を充填した。反応混合物は加熱して還流(７８℃)し、４-メチル-１-シクロヘキセン(５００ｍｌ、４.１５９モル)を４.５時間を超えて滴下した。反応物は還流しながらオーバーナイトで撹拌した。そして、ＨＰＬＣ分析は７２.１３％の生成物および２７.１７％の出発原料を示した。更に４-メチル-１-シクロヘキセン(１６０ｍｌ、１.３３１モル)を３時間を超えて滴下し、反応物が還流しながら７２時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、９２.７２％の生成物および０％の出発原料を示した。反応物は室温に冷却した。そして、触媒は真空ろ過により除去されて、ＩＭＳ(５００ｍｌ)で洗った。溶媒は、およそ１２００ｍｌに濃縮し、１：４.４５生成物：エタノール(ターゲット１：５)の比となった。２ＭのＨＣｌ(１２４ｍｌ)を残渣に滴下した、その間温度を２３℃以下で維持した。水(３１００ｍｌ)を加え、その結果として生じた懸濁液を室温において１.５時間撹拌した。固体は、真空ろ過をして収集し、水(２×１０００ｍｌ)によって洗った。結果として生じたオレンジ色の針状物は、真空下で、４０℃においてオーバーナイトで乾燥した。収率= ７５.２ｇ(８６.９％)、1Ｈ ＮＭＲによる純度＞９７％、ＨＰＬＣ純度９８.８％、ＫＦ ０.３６％。
（ＶＩＩＩ）Ｎ-(５-ｔｅｒｔ-ブチル-２-メトキシ-３-ニトロフェニル)メタンスルホンアミド
窒素下、段階（ＶＩＩ）からの生成物(４７１ｇ、２.０９９モル)、トルエン(１８８０ｍｌ)およびピリジン(４７１ｍｌ)を充填し、それから、メタンスルホニルクロリド(１７９ｍｌ)を１時間を超えて滴下し、その間温度を３５℃以下で維持した。反応物は３０−３５℃でオーバーナイトで撹拌し、その後２０℃以下に冷却し、それから水(１８８０ｍｌ)および２ＭのＨＣｌ(１８８０ｍｌ)を加えた(ｐＨ ３になった)。層は分離し、有機相を２.５％の塩水(１８８０ｍｌ)で洗った。ヘプタン(３７６０ｍｌ)を、それから０.５時間を超える時間をかけて有機層に加え、沈殿物を分離した。混合物は、０℃に冷却し、１時間撹拌した。固体は、真空ろ過により収集し、ヘプタン(１８８０ｍｌ)で洗い、真空下で４０℃でオーバーナイトで乾燥した。収率= ５５１ｇ(８７％)、ＨＰＬＣ純度９８.５％。1Ｈ ＮＭＲによる純度＞９７％。
（ＩＸ）Ｎ-(３-アミノ-５-ｔｅｒｔ-ブチル-２-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド
５Ｌの水素化装置に、上記段階(ＶＩＩＩ)からの生成物(２０９.４ｇ、０.６９３モル)、メタノール(１６７５ｍｌ、８倍の体積)および１０％のＰｄ／Ｃ(１０.２ｇ)を充填した。容器は３×Ｎ2および３×Ｈ2によってパージして、それから０.３４４７のＭＰａ(５０ｐｓｉ)Ｈ2の下で、さらなる発熱が観察されなくなるまで撹拌し、ＨＰＬＣが９６.３５％の生成物および１.１０％の出発原料を示した。反応物はＴＨＦ(３１４ｍｌ)で希釈し、触媒を真空ろ過(Ｃｕｎｏフィルタ)により除去し、その後ＴＨＦ(１０００ｍｌ)によって洗った。溶媒は濃縮し、明るい茶色の固体を単離した、そして、それは真空下で４０℃においてオーバーナイトで乾燥した。収率= １６７.０ｇ(８８.５％)、ＨＰＬＣ純度９６.７％、1Ｈ ＮＭＲによる純度＞９５％。
（Ｘ）フェニルＮ-［５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル］カルバメート
窒素下、上記段階(ＩＸ)からの生成物(１６７.０ｇ、６１３ｍｍｏｌ)、ＮａＨＣＯ3(７７.３ｇ、９２０ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(８７０ｍｌ)およびＤＣＭ(１４４０ｍｌ))を充填した。フェニルクロロホルメート(８２.６ｍｌ、６５９ｍｍｏｌ)を滴下し、その間、温度を２０℃以下で維持し、反応物が室温において４時間撹拌した。反応物混合物のＨＰＬＣ分析は、９８.６％の生成物および０.０３％の出発原料を示した。反応物混合物はろ過し、そのケーキをＴＨＦ(〜５０ ｍｌ)で洗った。ろ液は〜９００ ｍｌに濃縮し、シクロヘキサン(２４００ｍｌ)を加え、それから、混合物はオーバーナイトで撹拌した。その結果生じた固体は、真空ろ過を経て収集し、シクロヘキサン(５００ｍｌ)で洗った。得られた薄いピンク色の固体は、真空下で、４０℃において４時間乾燥した。収率= ２３２.６ｇ(９６.７％)、ＨＰＬＣ純度９４.５％、1Ｈ ＮＭＲ純度＞９５％。
（ＸＩ）３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド
窒素下、上記段階（ｖｉ）からの生成物(１７５.５ｇ、０.３２４モル)、上記段階（Ｘ）からの生成物(１４５.０ｇ、０.３６９ｍｍｏｌ)およびｉＰｒＯＡｃ(８８００ｍｌ)を充填した。その結果生じた溶液は６０℃に加熱し、ＮＥｔ3(９.３ｍｌ)を一度に充填した。混合物は６０℃でオーバーナイトで撹拌し、その後、ＨＰＬＣ分析は２５.７７％の段階（ＶＩ）の生成物、３.６０％の段階（Ｘ）の生成物および５７.８５％の段階（ＸＩ）の生成物を示した。さらに段階（Ｘ）の生成物(３６.０ｇ、０.０９２モル)を加え、反応物は６０℃においてオーバーナイトで撹拌した。そうして、ＨＰＬＣ分析は、５.４７％の段階（ＶＩ）の生成物、３.７２％の段階（Ｘ）の生成物および７３.３３％の段階（ＸＩ）の生成物を示した。反応物混合物は、室温に冷却し、その後濃縮して、暗い紫の固体(５２２.９ｇ)を単離した。この固体はアセトニトリル(２６１５ｍｌ、５倍の体積)から再結晶し、その後に、真空ろ過を経て収集し、ｉＰｒＯＡｃ(２×５００ｍｌ)によって洗った。得られたピンク色の固体は、真空下で、４０℃においてオーバーナイトで乾燥し、１８１.１ｇ(６６.５％) の標題化合物をＨＰＬＣ純度の９９.２７％で得た。1Ｈ ＮＭＲは、構造に一致した。
実施例１７
Ｎ−(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-(ジフルオロメトキシ)-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド
（ｉ）１-ブロモ-３-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-５-ニトロベンゼン
３-ブロモ-５-ニトロフェノール(１.５ｇ、６.８８ｍｍｏｌ)、１-ブロモ-２-(２-(２-メトキシエトキシ)-エトキシ)エタン(１.７２ｇ、７.５７ｍｍｏｌ)、ヨウ化ナトリウム(０.１０３ｇ、０.６８８ｍｍｏｌ)およびＫ2ＣＯ3(２.８５ｇ、２０.６４ｍｍｏｌ)のＭｅＣＮ(３０ｍｌ)中の混合物は、６０℃で１８時間加熱した。その混合物は冷却し、ＥｔＯＡｃ(１５０ｍｌ)と水(１５０ｍｌ)とで分配した。有機層は分離し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下蒸留した。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０−５０％のＥｔＯＡｃ/イソヘキサン)によって精製し、 副題の化合物(２.５ｇ)を油として得た。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.22-4.19 (m, 2H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.74-3.54 (m, 8H), 3.38 (s, 3H).
（ｉｉ）３-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-５-ニトロフェノール
ＫＯＨ(１.５４ｇ、２７.４ｍｍｏｌ)、上記段階（ｉ）からの生成物(２.５ｇ、５.８３ｍｍｏｌ)の水(１０ｍｌ)およびジオキサン(１０ｍｌ)中の混合物を５分間脱気した後、ジｔｅｒｔ-ブチル(２',４',６'-トリイソプロピル-［１,１'-ビフェニル］-２-イル)ホスフィン(０.０６７ｇ、０.１５８ｍｍｏｌ)およびＰｄ2（ｄｂａ）3(０.０６３ｇ、０.０６９ｍｍｏｌ)を加えた。その結果得られた混合物は、更に２分間脱気し、それから窒素雰囲気の下で１００で２時間加熱した。その混合物を冷却し、それからエーテル(１００ｍｌ)と水(１００ｍｌ)とで分配した。水層は、１Ｍ ＨＣｌで〜ｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル(２×２００ｍｌ)で抽出した。有機層は、飽和食塩水(２００ｍｌ)で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０−８０％のＥｔＯＡｃ/イソヘキサン)によって精製して油を得て、その油をエーテル/イソヘキサンによってすり潰し、固体を得た。固体は、ろ過し、乾燥し、副題の化合物(１.４６ｇ)を得た。
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.13-4.11 (m, 2H), 3.85-3.83 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 6H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.39 (s, 3H).
LCMS m/z 302 (M+H)+ (ES+); 300 (M-H)- (ES-)
（ｉｉｉ）１-(ジフルオロメトキシ)-３-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-５-ニトロベンゼン
上記段階（ｉｉ）の生成物(１.４ｇ、４.６５ｍｍｏｌ)、ナトリウム２-クロロ-２,２-ジフルオロアセテート(１.７７１ｇ、１１.６２ｍｍｏｌ)およびＣｓ2ＣＯ3(３.０３ｇ、９.２９ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１５ｍｌ)中の混合物は、１００℃で１時間加熱した。その混合物をＥｔＯＡｃ(１００ｍｌ)と水(１００ｍｌ)とで分配した。そして、有機層を水(１００ｍｌ)で洗い、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧の下で蒸留した。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０−８０％ＥｔＯＡｃ/イソヘキサン)によって精製し、副題の化合物(９００ｍｇ)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.58 (t, 1H), 4.23-4.20 (m, 2H), 3.90-3.88 (m, 2H), 3.75-3.64 (m, 6H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.38 (s, 3H).
LCMS m/z 352 (M+H)+ (ES+)
（ｉｖ）３-(ジフルオロメトキシ)-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)アニリン
上記段階（ｉｉｉ）からの生成物(８９０ｍｇ、２.５３ｍｍｏｌ)、鉄粉(８９０ｍｇ、１５.９４ｍｍｏｌ)およびＮＨ4Ｃｌ(５０ｍｇ、０.９３５ｍｍｏｌ)のエタノール(１２ｍｌ)および水(４ｍｌ)中の混合物は、還流下で１時間加熱した。その混合物は、冷却し、ろ過し、ＭｅＯＨを減圧下で除いた。残渣はＥｔＯＡｃ(１００ｍｌ)と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(１００ｍｌ)との間で分配した。そして、有機層を塩水(１００ｍｌ)によって洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で蒸発し、 副題の化合物(７４９ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.45 (t, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.83-3.81 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 4H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.38 (s, 3H).
LCMS m/z 322 (M+H)+ (ES+)
（ｖ）Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-(ジフルオロメトキシ)-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-クロロピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(上記の実施例７（ｉ）を参照；１５０ｍｇ、０.２５０ｍｍｏｌ)および上記段階（ｉｖ）からの生成物(１０４ｍｇ、０.３１７ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(７ｍｌ)中で撹拌している溶液に、ｐＴＳＡ一水和物(２４ｍｇ、０.１２６ｍｍｏｌ)を加えた。反応物は、６０℃で４８時間加熱した。反応物は、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(４０ｍｌ)と飽和ＮａＨＣＯ3水(４０ｍｌ)とで分配した。水相は、ＥｔＯＡｃ(２×４０ｍｌ)によって、逆抽出した。合わせた有機抽出液は、水(３×５０ｍｌ)で洗い、塩水(５０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、油(２１２ｍｇ)を得た。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、１００％のＥｔＯＡｃ)によって精製し、泡状物を得て、それをジエチルエーテルですり潰し、標題化合物(９０ｍｇ)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.63 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.23-6.86 (m, 4H), 6.58 (d, 1H), 6.28 (t, 1H), 3.92-3.89 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.68-3.66 (m, 2H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.50-3.47 (m, 4H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 855 (M+H)+ (ES+)
実施例１８
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-モルフォリノエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド
（ｉ）４-(２-(２-(２-(３-メトキシ-５-ニトロフェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)モルホリン
０−５℃においてＤＩＡＤ(５３０ μＬ、２.７３ｍｍｏｌ)を、３-メトキシ-５-ニトロフェノール(３８６ｍｇ、２.２８０ｍｍｏｌ)、２-(２-(２-モルフォリノエトキシ)エトキシ)エタノール(６００ｍｇ、２.７４ｍｍｏｌ)およびＰＰｈ3(７１８ｍｇ、２.７４ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１５ｍｌ)中で撹拌している溶液に滴下した。混合物は室温に温め、１８時間攪拌し、減圧下で溶媒を蒸発させた。粗生成物は、ＭｅＯＨで、ＳＣＸのカラムへかけた。カラムはＭｅＯＨによって洗い、それから生成物を７ＭのアンモニアのＭｅＯＨ溶液によって溶出させた。その結果生じる混合物は、真空で濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０-５％のＭｅＯＨ/ＤＣＭ)によって、副題の化合物(７２８ｍｇ)を黄色の油として得た。
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ 7.40-7.36 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.89-3.96 (m, 5H), 3.73-3.62 (m, 10H), 2.59 (t, 2H), 2.50 (br s , 4H).
LCMS m/z 371 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉ）３-メトキシ-５-(２-(２-(２-モルフォリノエトキシ)エトキシ)エトキシ)アニリン
Ｐｄ／Ｃ，１０％ｗ／ｗ(１００ｍｇ)を、上記段階（ｉ）からの生成物(７２０ｍｇ、１.９４４ｍｍｏｌ)のエタノール(１０ｍｌ)溶液に加え、その混合物を、水素(５ｂａｒ)の下で２時間撹拌した。その混合物はろ過し、溶媒を蒸発させ、濃い黄色の油として副題の化合物(６５０ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.79 - 5.71 (m, 2H), 5.68 (t, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.59 - 3.48 (m, 10H), 2.45 (t, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 4H).
LCMS m/z 341 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉｉ）Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-モルフォリノエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-クロロピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(上記の実施例７（ｉ）を参照；８４ｍｇ、０.１４７ｍｍｏｌ)、上記段階（ｉｉ）からの生成物(１００ｍｇ、０.２９４ｍｍｏｌ)およびｐＴＳＡ一水和物(６２ｍｇ、０.３２６ｍｍｏｌ) のＴＨＦ／ＤＭＦ(６ｍｌ、１:２)中の懸濁液を６０℃において２４時間加熱した。反応物は、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ(４０ｍｌ)と飽和ＮａＨＣＯ3水(３０ｍｌ)とで分配した。水層は、ＥｔＯＡｃ(２×４０ｍｌ)によって抽出した。合わせた有機抽出液は、水(２×５０ｍｌ)で洗い、塩水(２×５０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物はシリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０−５％のＭｅＯＨ)によって精製し、生成物をＥｔ２Ｏによってすり潰し、 薄いピンク色の固体を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ(Ｖａｒｉａｎ、塩基性(０.１％のアンモニウムビカーボネート)、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ-Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５-７０％のＭｅＣＮ水溶液)によって精製し、 標題化合物(５２ｍｇ)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.03 (t, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.49-3.58 (m, 10H), 3.52 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.30-2.46 (m, 6H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 438 (M+2H)2+ (ES+)
実施例１９
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンズアミド
（ｉ）フェニル(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)-ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート
フェニルクロロホルメート(１２５μＬ、０.９９６ｍｍｏｌ)を、４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)-Ｎ-(３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-フェニル)ピリミジン-２-アミン(上記の実施例４（ｖ）を参照；５００ｍｇ、０.９６０ｍｍｏｌ)およびＮａＨＣＯ3(１２５ｍｇ、１.４８８ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(５ｍｌ)およびＤＣＭ(５ｍｌ)中で撹拌している溶液に加え、その混合物を２時間撹拌した。その混合物はろ過し、溶媒がろ液から蒸発させ、薄い茶色の油を得て、イソヘキサン(２０ｍｌ)中でオーバーナイトで撹拌した。その結果として生じた固体は、ろ過して取り除き、乾燥し、副題の化合物(６００ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.03 - 7.79 (m, 3H), 7.70 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.16 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.69 - 6.54 (m, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.05 (t, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 6H), 3.70 - 3.65 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.35 (s, 3H).
LCMS m/z 641 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンズアミド
ＴＥＡ(１０ μＬ、０.０７２ｍｍｏｌ)を、上記段階（ｉ）からの生成物(１００ｍｇ、０.１５６ｍｍｏｌ)および３-アミノ-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンズアミド(４０ｍｇ、０.１６０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(５ｍｌ)溶液に加え、反応物を５０℃(ブロック温度)において１６時間加熱した。その溶媒は蒸発させ、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、２％から８％までののＭｅＯＨ：ＤＣＭ)によって精製し、標題化合物(１２４ｍｇ)を黄褐色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (d, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.51 - 8.36 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.94 - 6.68 (m, 3H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.45 (m, 9H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 797 (M+H)+ (ES+); 795 (M-H)- (ES-)
実施例２０
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド
ＴＥＡ(１０ μＬ、０.０７２ｍｍｏｌ)を、フェニル(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート (上記の実施例１９（ｉ）を参照；１００ｍｇ、０.１５６ｍｍｏｌ)および３-アミノ-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシベンズアミド(３５ｍｇ、０.１５７ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(５ｍｌ)溶液に加え、５０℃(ブロック温度)において、１６時間加熱した。溶媒は蒸発し、 粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、２％から８％までのＭｅＯＨ：ＤＣＭ)によって精製し、標題化合物(１１０ｍｇ)を薄い黄褐色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.89 - 6.70 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.44 (m, 9H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 769 (M+H)+ (ES+); 767 (M-H)- (ES-)
実施例２１
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)安息香酸
（ｉ）３-アミノ-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ安息香酸
５％のＰｄ−Ｃ(５０ｍｇ)を、５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-ニトロ安息香酸(４５０ｍｇ、１.７７７ｍｍｏｌ)のエタノール(３ｍｌ)および酢酸の酸(２滴)中の溶液に加えた。反応物は、水素(５ｂａｒ)の下で、２時間撹拌した。触媒はろ過して取り除き、溶媒を蒸発させ、暗色の茶色の泡状物として副題の化合物(３８０ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 224 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)安息香酸
ＴＥＡ(３０μＬ、０.２１５ｍｍｏｌ)を、フェニル(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート (上記の実施例１９（ｉ）を参照；１００ｍｇ、０.１５６ｍｍｏｌ)および上記段階（ｉ）からの生成物(５０ｍｇ、０.１６８ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(５ｍｌ)中の溶液に加え、反応物を５０℃(ブロック温度)において、１６時間加熱した。溶媒は蒸発させ、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、５％から１０％までのＭｅＯＨ：ＤＣＭ)によって精製した。この生成物は、分取ＨＰＬＣ(Ｖａｒｉａｎ、塩基性(０.１％のアンモニウムビカーボネート)、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ-Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２５−５５％のＭｅＣＮ水溶液)によって精製し、標題化合物(２５ｍｇ)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.92 - 6.70 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.86 (s, 5H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 9H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 770 (M+H)+ (ES+)
実施例２２
１-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-シアノ-２-メトキシフェニル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレア
ＴＥＡ(１０μＬ、０.０７２ｍｍｏｌ)を、フェニル(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート (上記の実施例１９（ｉ）を参照；１００ｍｇ、０.１５６ｍｍｏｌ)および３-アミノ-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシベンゾニトリル(３５ｍｇ、０.１７１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(５ｍｌ)溶液に加え、反応物を５０℃(ブロック温度)において、１６時間加熱した。溶媒は蒸発させ、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、２％から８％までのＭｅＯＨ：ＤＣＭ)によって精製した。この生成物は、分取ＨＰＬＣ(Ｖａｒｉａｎ、塩基性(０.１％のアンモニウムビカーボネート)、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ-Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５−７０％のＭｅＣＮ水)によって精製し、 標題化合物(４０ｍｇ)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 - 9.29 (m, 2H), 9.08 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 1H), 7.52 - 7.30 (m, 2H), 6.93 - 6.69 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.78 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.45 (m, 9H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 751 (M+H)+ (ES+); 749 (M-H)- (ES-)
実施例２３
３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-５-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ-メチルベンズアミド
（ｉ）メチル３-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)ベンゾエート
０℃窒素下で、３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-５-(メトキシカルボニル)安息香酸(２.３ｇ、９.７３ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(１.６２８ｍｌ、１１.６８ｍｍｏｌ)をジオキサン(１５ｍｌ)およびｔＢｕＯＨ(１０ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ)に溶解し、撹拌している溶液に、ＤＰＰＡ(２.５２ｍｌ、１１.６８ｍｍｏｌ)を加えた。その混合物は、室温において１０分間攪拌し、それから８０℃で４時間加熱した。反応物は、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(１００ｍｌ)で希釈した。有機相は、１ＭのＨＣｌ水溶液(５０ｍｌ)で洗い、水(５０ｍｌ)で洗い、飽和ＮａＨＣＯ3水(５０ｍｌ)で洗い、塩水(５０ｍｌ)で洗い、それから乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、シリカゲルへかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(８０ｇのカラム、０−２５％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)クロマトグラフィによって精製し、副題の化合物(１.８０ｇ)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.49 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 252 (M+H-tBu)+ (ES+)
（ｉｉ）３-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)安息香酸
上記段階（ｉ）からの生成物(１.８０ｇ、５.０９ｍｍｏｌ) をＴＨＦ(５０ｍｌ)およびＭｅＯＨ(１０ｍｌ)に溶解した溶液を撹拌している中に、ＮａＯＨ(２.０Ｍ水溶液) (７.６ｍｌ、１５.２０ｍｍｏｌ)を加え、反応物を室温においてオーバーナイトで撹拌した。さらなるＮａＯＨ(４ｍｌ)を加え、５時間攪拌を続けた。有機溶媒は真空で除き、その結果として生じた水相をＥｔ2Ｏで洗った。水相は、１ＭのＨＣｌで酸性にして、ＥｔＯＡｃ(２×５０ｍｌ)によって抽出した。合わせた有機相は乾燥し (ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、 油じみた薄い黄色の固体を得た。固体は、ヘキサンですり潰し、ろ過によって収集し、追加のヘキサンで洗い、副題の化合物(１.２１ｇ)をさらさらした白色固体として得た。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6) δ: 12.84 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 238 (M+H-tBu)+ (ES+); 292 (M-H)- (ES-)
（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ-ブチル(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-５-(メチルカルバモイル)フェニル)カルバメート
メタンアミン(２.０ＭのＴＨＦ溶液)(５２０μＬ、１.０４０ｍｍｏｌ)、上記段階（ｉｉ）からの生成物(３００ｍｇ、１.０２３ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(５１４ｍｇ、１.３５２ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(５ｍｌ)中で撹拌している溶液に、Ｈｕｎｉｇ塩基(７２５μＬ、４.１６ｍｍｏｌ)を加え、そして、反応物を３時間撹拌した。反応物を水で希釈し、水相をＥｔＯＡｃ(２×５０ｍｌ)によって抽出した。合わせた有機相は水(１００ｍｌ)で洗い、塩水(５０ｍｌ)で洗い、それから乾燥し(ＭｇＳＯ4)、そして、ろ過し、真空で濃縮し、シリカゲルへかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(４０ｇのカラム、０−５０％のＥｔＯＡｃヘキサン溶液)クロマトグラフィによって精製し、副題の化合物(２２０ｍｇ)を無色の油として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.35 (s, 1H), 8.32 (q, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 2.77 (d, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 307 (M+H)+ (ES+); 251 (M+H-tBu)+ (ES+)
（ｉｖ）３-アミノ-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-N-メチルベンズアミド
上記段階（ｉｉｉ）からの生成物(２２０ｍｇ、０.７１８ｍｍｏｌ)をＤＣＭ (１５ｍｌ)に溶解して撹拌している溶液に、ＴＦＡ(２ｍｌ、２６.０ｍｍｏｌ)を加え、室温において３時間撹拌した。反応物は真空で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ(１ｍｌ)に再溶解し、予め設定されたＳＣＸ樹脂のカートリッジへかけた。樹脂は、ＭｅＯＨで洗い、それから生成物は１％のＮＨ3のＭｅＯＨ溶液に放出した。そのＮＨ3溶液は、真空で濃縮し、副題の化合物(１１０ｍｇ)をオフホワイトの泡状物として得た。
LCMS m/z 207 (M+H)+ (ES+)
（ｖ）３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-５-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ-メチルベンズアミド
トリエチルアミン(９.０μＬ、０.０６５ｍｍｏｌ)を、上記のフェニル(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート(上記の実施例１９（ｉ）を参照；６４.４ｍｇ、０.３１２ｍｍｏｌ)および上記段階（ｉｖ）からの生成物 (２００ｍｇ、０.３１２ｍｍｏｌ)の 酢酸イソプロピル(３ｍｌ)中の混合物に加え、そして、１時間６０℃(ブロック温度)で加熱した。反応物は、ＭｅＯＨで希釈して、真空で濃縮し、シリカゲルへかけた。その材料は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、１−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)カラムクロマトグラフィによって精製し、標題化合物(９７ｍｇ)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.39-8.42 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66-7.70 (m, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.51 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 1.33 (s, 9H).
LCMS m/z 377 (M+2H)2+ (ES+)
実施例２４
Ｎ-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-５-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド
（ｉ）ジ-ｔｅｒｔ-ブチル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１,３-フェニレン)ジカルバメート
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)イソフタル酸(１.０ｇ、４.５０ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(１.３８０ｍｌ、９.９０ｍｍｏｌ)をジオキサン(１５ｍｌ)およびｔＢｕＯＨ(１０ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ)中で撹拌している溶液に、窒素下で０℃において、ＤＰＰＡ(２.１５ｍｌ、９.９８ｍｍｏｌ)を加えた。その混合物は、室温において１０分間撹拌し、８０℃で４時間撹拌した。その反応物は、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ(１００ｍｌ)で希釈した。有機相は、１ＭのＨＣｌ水(５０ｍｌ)で洗い、水(５０ｍｌ)で洗い、飽和ＮａＨＣＯ3水(５０ｍｌ)で洗い、塩水(５０ｍｌ)で洗い、それからＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、シリカゲルへかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(４０ｇのカラム、０−１５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)クロマトグラフィによって精製し、副題の化合物(１.０１ｇ)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.14 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 1.47 (s, 18H), 1.21 (s, 9H).
LCMS m/z 253 (M+H- 2 x tBu)+ (ES+)
（ｉｉ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)ベンゼン-１,３-ジアミン
上記段階（ｉ）からの生成物(１.０１ｇ、２.２１７ｍｍｏｌ)をＤＣＭ (４０ｍｌ)中で撹拌している溶液に、ＴＦＡ(５ｍｌ、６４.９ｍｍｏｌ)を加え、その反応物を室温においてオーバーナイトで撹拌した。反応物は真空で濃縮し、残渣はＭｅＯＨ(５ｍｌ)に再溶解し、予め設定されたＳＣＸ樹脂のカートリッジへかけた。その樹脂は、ＭｅＯＨで洗い、それからその生成物を１％のＮＨ3のＭｅＯＨ溶液に放出した。そのＮＨ3溶液は、真空で濃縮し、 副題の化合物(２６９ｍｇ)をオフホワイトの泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 5.85 (d, 2H), 5.66 (t, 1H), 4.62 (bs, 4H), 1.16 (s, 9H).
LCMS m/z 165 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉｉ）Ｎ-(３-アミノ-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)フェニル)メタンスルホンアミド
メタンスルホニルクロライド(１２５ μＬ、１.６０４ｍｍｏｌ)を、上記段階（ｉｉ）からの生成物(２６９ｍｇ、１.６３８ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(３２０μＬ、２.２９３ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(１５ｍｌ)中で撹拌している溶液に０-５℃において滴下した。その混合物を３０分間撹拌し、室温に温め、さらに２０時間撹拌した。追加のトリエチルアミン(０.１ｍｌ)およびメタンスルホニルクロリド(０.０２ｍｌ)を加え、１時間撹拌を続けた。その混合物は１０％の塩水(１０ｍｌ)によって洗い、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で蒸留した。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(１２ｇのカラム、０-５０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)によって精製し、副題の化合物(２５８ｍｇ)を薄い茶色のゴムとして得た。
LCMS m/z 243 (M+H)+ (ES+)
（ｉｖ）Ｎ-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-５-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド
トリエチルアミン(２４ μＬ、０.１７２ｍｍｏｌ)を、上記段階（ｉｉｉ）からの生成物(２５８ｍｇ、０.８５２ｍｍｏｌ)およびフェニル(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート (上記の実施例１９（ｉ）を参照；５４５ｍｇ、０.８５１ｍｍｏｌ)の酢酸イソプロピル(６ｍｌ)中の混合物に加え、１時間６０℃(ブロック温度)で加熱した。反応物は、ＴＨＦで希釈し、真空濃縮し、シリカゲルへかけた。材料は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(４０ｇのカラム、１−４％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)カラムクロマトグラフィによって精製し、標題化合物(３７２ｍｇ)を薄いオレンジ色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.66 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 789 (M+H)+ (ES+); 395 (M+2H)2+ (ES+)
実施例２５
１-(３-アミノ-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシフェニル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレア
トリエチルアミン(２５μＬ、０.１７９ｍｍｏｌ)を、５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシベンゼン-１,３-ジアミン(１５０ｍｇ、０.７７２ｍｍｏｌ)およびフェニル(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート (上記の実施例１９（ｉ）を参照；４９５ｍｇ、０.７７２ｍｍｏｌ)の酢酸イソプロピル(６ｍｌ)中の混合物に加え、１時間６０℃(ブロック温度)において加熱した。反応物は、Ｅｔ2Ｏで希釈し、１５分間撹拌し、薄い色の固体の沈殿を生じ、それをろ過によって取り除いた。そのろ液は、真空で濃縮し、シリカゲルへかけた。その材料は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、１−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)カラムクロマトグラフィによって精製し、 標題化合物(２２０ｍｇ)をピンクの泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.42 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.22 (s, 9H).
LCMS m/z 371 (M+2H)2+ (ES+)
実施例２６
３-(２-(２-(３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシベンズアミド)エトキシ)エトキシ)プロパン酸
（ｉ）ｔｅｒｔ-ブチル３-(２-(２-(３-アミノ-５-メトキシベンズアミド)エトキシ)エトキシ)プロパネート
３-アミノ-５-メトキシ安息香酸(１７８ｍｇ、１.０６６ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブチル ３-(２-(２-アミノエトキシ)エトキシ)プロパネート(５００ｍｇ、２.１３２ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(４５０ μＬ、３.２３ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(４ｍｌ)中で撹拌している混合物を、氷浴で冷却した。５０重量パーセントのＴ３ＰのＥｔＯＡｃ(９５０ μＬ、１.５９６ｍｍｏｌ)溶液を加え、氷浴は除いた、そしてその反応物混合物を室温に温め、この温度で２時間撹拌した。その反応物混合物は、飽和ＮａＨＣＯ3(２０ｍｌ)水とＤＣＭ(２０ｍｌ)との間で分配した。水相は、新しいＤＣＭ(２０ｍｌ)によって、逆抽出した。合わせた有機抽出液は、水(４０ｍｌ)で洗い、塩水(４０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、油(４９６ｍｇ)を得た。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０−１００％のＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)によって精製し、副題の化合物(２９５ｍｇ)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.19 (t, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.53-6.52 (m, 1H), 6.25 (t, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.53-3.47 (m, 6H), 3.34 (q, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.39 (s, 9H).
LCMS m/z 383 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉ）ｔｅｒｔ-ブチル３-(２-(２-(３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)-ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシベンズアミド)エトキシ)エトキシ)-プロパノエート
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-クロロピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(上記の実施例７（ｉ）を参照；２００ｍｇ、０.３３３ｍｍｏｌ)および上記段階（ｉ）からの生成物(１９１ｍｇ、０.５００ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(９ｍｌ)中で撹拌している溶液にｐＴＳＡ(３２ｍｇ、０.１６８ｍｍｏｌ)を加えた。それによって生じた混合物は、６０℃においてオーバーナイトで加熱した。反応物は、室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ3水(４０ｍｌ)とＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)水との間で分配した。白色固体は、クラッシュして水層に入れた。水(５０ｍｌ)を加え、層を分離した。水層は、ＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)によって、逆抽出した。合わせた有機抽出液は、水(５０ｍｌ)で洗い、塩水(５０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、油を得た。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０−５％のＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)によって精製し、副題の化合物(１８５ｍｇ)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.59 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.29-8.26 (m, 2H), 8.20-8.17 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.88-6.87 (m, 1H), 6.54-6.52 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60-3.54 (m, 5H), 3.53-3.46 (m, 6H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 459 (M+2H)2+ (ES+)
（ｉｉｉ）３-(２-(２-(３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシベンズアミド)エトキシ)エトキシ)-プロパン酸
ＴＦＡ(６００ μＬ、７.７９ｍｍｏｌ)を、段階（ｉｉ）からの生成物(１７９ｍｇ、０.１５６ｍｍｏｌ)をＤＣＭ (２ｍｌ)中で撹拌している溶液に加えた。その反応物混合物は、室温において１時間撹拌した。その溶媒は真空で除去した、そして、その結果生じた油は最少量のＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラムにかけた。カラムは、ＭｅＯＨで溶出し、それから１％のＮＨ3のＭｅＯＨ溶液によって溶出した。その生成物を含有している画分は、真空で濃縮した。それからシリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０−１０％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)によって精製し、無色のガラス状物を得た。ガラス状物は、そジエチルエーテルですり潰し、ろ過し、乾燥し、標題化合物(３１ｍｇ)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.13 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.31-8.26 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.59-3.56 (m, 5H), 3.52-3.46 (m, 6H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.41 (t, 2H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 860 (M+H)+ (ES+); 858 (M-H)- (ES-)
実施例２７
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-N-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド
（ｉ）３-アミノ-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド
３-アミノ-５-メトキシ安息香酸(５.２０ｇ、３１.１ｍｍｏｌ)、Ｅｔ3Ｎ(４.５０ｍｌ、３２.３ｍｍｏｌ)および２-モルホリノエタンアミン(４.２３ｍｌ、３２.３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１５０ｍｌ)およびＤＭＦ(４ｍｌ)中の混合物を撹拌している中に、ＨＡＴＵ(１４.７２ｇ、３８.７ｍｍｏｌ)を加え、反応物を雰囲気温度でオーバーナイトで撹拌した。この後、混合物を酢酸エチル(３００ｍｌ)に取り、飽和ＮａＨＣＯ3(水)(２×１００ ｍｌ)によって洗った。水性物は更に酢酸エチル(４×５０ｍｌ)によって逆抽出し、 有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。イソヘキサン(１００ｍｌ)ですり潰し、薄いオレンジ色のゴム(１５ｇ)を得た。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(２２０ｇのカラム、０−６０％のＩＰＡのＤＣＭ溶液)クロマトグラフィによって精製した。画分は、２つの別々のバッチとして合わせ、副題の化合物を２つの別々のバッチ(２.４８ｇおよび２.８７ｇ)で橙色固体として得た。
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ: 6.69-6.64 (m, 3H), 6.35 (t, 1H), 3.81 (br.s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.53 (dd, 2H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.53-2.49 (m, 4H).
LCMS m/z 280 (M+H)+ (ES+)
最初のバッチ(２.０ｇ)は、アセトニトリル(１８ｍｌ)で再結晶し、 副題の化合物(１.７０ｇ)を白色固体として得て、次の段階において使用した。
（ｉｉ）ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-メトキシ-５-((２-モルホリノエチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート
Ｐｄ2ｄｂａ3(１２３ｍｇ、０.１３５ｍｍｏｌ)およびＢＩＮＡＰ(１６８ｍｇ、０.２７０ｍｍｏｌ)を、１,４-ジオキサン(５ｍｌ)中で、窒素下１０分間撹拌した。別の容器をＮ2で充填し、セシウム炭酸塩(１３１８ｍｇ、４.０４ｍｍｏｌ)、上記段階（ｉ）からの生成物(７５３ｍｇ、２.７０ｍｍｏｌ)およびｔｅｒｔ-ブチル (４-((２-クロロピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート (上記の実施例３（ｉｉ）を参照；１０００ｍｇ、２.７０ｍｍｏｌ)を１,４-ジオキサン(１０ｍｌ)中で撹拌した。触媒液は主反応混合物に加え、全体を９０℃で１８時間加熱した。冷却し、混合物は、水(８０ｍｌ)で希釈し、酢酸エチル(３×７５ｍｌ)によって抽出した。合わせた有機相は、飽和食塩水(７５ｍｌ)で洗い、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、減圧下で濃縮した。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(８０ｇのカラム(０−１０％ＭｅＯＨ(１０％ＮＨ3))／ＤＣＭ)のクロマトグラフィによっておける精製し、 副題の化合物(７５０ｍｇ)を黄褐色のガラス状物として得た。
LCMS m/z 614 (M+H)+ (ES+); 612 (M-H)- (ES-)
（ｉｉｉ）３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-N-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド
上記段階（ｉｉ）からの生成物(７５０ｍｇ、１.２２２ｍｍｏｌ)のイソプロパノール(２ｍＬ)中の溶液は、４ＭのＨＣｌ溶液(１０ｍＬ)を室温で加え、１時間撹拌した。その混合物は、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液(３０ｍＬ)によって塩基性にして、酢酸エチル(３×５０ｍＬ)によって抽出した。合わせた有機相は、飽和食塩水(５０ｍＬ)によって洗われて、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、減圧下で濃縮した。その結果生じる茶色の油は、ジエチルエーテル(２５ｍＬ)ですり潰し、ろ過により収集し、副題の化合物(４９０ｍｇ)をクリーム状の固体として得た。
LCMS m/z 514 (M+H)+ (ES+)
（ｉｖ）３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド
トリエチルアミン(５μＬ、０.０３６ｍｍｏｌ)を、フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバメート(上記の実施例１（ｖｉ）を参照；７５ｍｇ、０.１９１ｍｍｏｌ)および上記段階（ｉｉｉ）からの生成物(８２ｍｇ、０.１５９ｍｍｏｌ) の酢酸イソプロピル(５ｍｌ)中の混合物に加え、該混合物を４８時間５０℃(ブロック温度)で加熱した。その混合物は、減圧下で濃縮し、ルーズシリカゲル（loose silica gel）にかけた。そのシリケートは、シリカゲルのクロマトグラフィ(８０ｇのカラム、ＥｔＯＡｃ)によって精製し、 無色のガラスを得た。ガラスは、分取ＨＰＬＣ(Ｇｉｌｓｏｎ、酸性(０.１％のギ酸)、酸性、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ-Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、１０−６０％のＭｅＣＮの水溶液)によって精製し、無色のガラス状物を得た。そのガラス状物はＥｔＯＡｃ(４０ｍｌ)において再溶解して、ＮａＨＣＯ3溶液(４０ｍｌ)で洗い、飽和食塩水(４０ｍｌ)によって洗い、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、そして、減圧下で濃縮し、 標題化合物(５５ｍｇ)を黄褐色のガラス状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.38 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.33-8.27 (d, 1H), 8.26-8.20 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.14-8.08 (m, 2H), 7.91-7.81 (m, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.67-7.58 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.39-3.32 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.48-2.35 (m, 6H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 812 (M+H)+ (ES+); 810 (M-H)- (ES-)
実施例２８
１-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(ピリミジン-２-イルアミノ)フェニル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレア
１-(３-アミノ-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシフェニル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレア(上記の実施例２５を参照；１００ｍｇ、０.１３５ｍｍｏｌ)、２-クロロピリミジン(１６ｍｇ、０.１４０ｍｍｏｌ)およびＰ-ＴＳＡ一水和物(５２ｍｇ、０.２７３ｍｍｏｌ)のＴＨＦ/ＤＭＦ(３ｍｌ、１：２)中の懸濁液を、７０℃でオーバーナイトで加熱し、それから６０℃で４日間加熱した。反応物は、室温に冷して、同じ反応をした５０ｍｇと合わせた。合わせた混合物は、ＥｔＯＡｃ(４０ｍｌ)と飽和ＮａＨＣＯ3水(３０ｍｌ)との間で分配した。水層は、ＥｔＯＡｃ(２×４０ｍｌ)で抽出し、合わせた有機抽出液は、水(２×５０ｍｌ)で洗い、塩水(２×５０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、１-５％のＭｅＯＨ/ＤＣＭ)によって精製し、ピンク色の固体を得た。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ (４０ｇのカラム、１００％のＥｔＯＡｃ)で更に精製し、標題化合物(３８ｍｇ)をピンク色の固体として得た。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.46 (d, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.11-8.13 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 6.81-6.84 (m, 3H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 410 (M+2H)2+ (ES+)
実施例２９
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ-メチルベンズアミド
フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルカルバモイル)フェニル)カルバメート(上記の実施例９（ｉ）を参照；１０７ｍｇ、０.３０１ｍｍｏｌ)、４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)-Ｎ-(３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)ピリジン-２-アミン(上記の実施例１１（ｉｉ）を参照；１２５ｍｇ、０.２４１ｍｍｏｌ)、およびＥｔ3Ｎ(３３.５μＬ、０.２４１ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(５ｍｌ)中で、５０℃、オーバーナイトで加熱した。その混合物は、減圧の下で濃縮し、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(４０ｇのカラム、１−５％のＭｅＯＨ/ＤＣＭ)のクロマトグラフィによって精製し、白い泡状物を得た。その泡状物は、分取ＨＰＬＣ(Ｇｉｌｓｏｎ、酸性(０.１％のギ酸)、酸性、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＰｒｅＰ-Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２５-８０のＭｅＣＮの水溶液)によって、更に精製した。画分を合わせ、濃縮してアセトニトリルを除き、飽和ＮａＨＣＯ3溶液(５０ｍｌ)で希釈した。その生成物は、酢酸エチル(３×５０ｍｌ)で３回抽出し、有機相を飽和食塩水(５０ｍｌ)によって洗い、乾燥して(ＭｇＳＯ4)、減圧下で濃縮し、標題化合物(１００ｍｇ)を黄褐色のガラス状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.47 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (q, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.04 (dd, 1H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 4H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.82 (d, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 782 (M+H)+ (ES+); 780 (M-H)- (ES-)
実施例３０
３-(２-(２-(３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸
（ｉ）ｔｅｒｔ-ブチル３-(２-(２-(３-メトキシ-５-ニトロフェノキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート
ＤＩＡＤ(７３０μＬ、３.６０ｍｍｏｌ)を、３-メトキシ-５-ニトロフェノール(５１０ｍｇ、２.９９ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブチル３-(２-(２-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)プロパノエート(７００ｍｇ、２.９９ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(９５０ｍｇ、３.５９ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(４ｍｌ)中で撹拌している溶液に０−５℃において滴下した。その反応物は室温に温め、この温度においてオーバーナイトで撹拌した。その反応物混合物は、真空で濃縮した。粗生成物はシリカゲルのクロマトグラフィ(８０ｇのカラム、０-１００％のＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)によって精製し、副題の化合物(１.１３ｇ)を黄色の油として得た、そして、それは静置すると凝固した。その生成物は、更に精製することなく、次の段階において使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.34-7.32 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 4.21-4.19 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 4H), 3.52-3.50 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.38 (s, 9H). 42wt% 副生成物のヒドラジンが存在。
（ｉｉ）ｔｅｒｔ-ブチル３-(２-(２-(３-メトキシ-５-ニトロフェノキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート
上記段階（ｉ）からの生成物(１.１０ｇ、１.５９８ｍｍｏｌ)をエタノール(１５ｍｌ)中で溶解し、鉄粉(８９５ｍｇ、１６.０３ｍｍｏｌ)を加え、次いでＮＨ4Ｃｌ(８５５ｍｇ、１５.９８ｍｍｏｌ)を水(７ｍｌ)に溶解した溶液を加えた。その結果生じた懸濁液は、８０℃において１時間加熱した。その反応物は、室温に冷却し、ろ過した。ろ液は真空で濃縮し、水(４０ｍｌ)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水(４０ｍｌ)とＥｔＯＡｃ(６０ｍｌ)との間で分配した。水相は、ＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)によって、逆抽出した。合わせた有機抽出液は、水(５０ｍｌ)で洗い、塩水(５０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、オレンジ色の油を得た。粗生成物は、最少量のＭｅＯＨの溶解し、ＳＣＸへかけた。カラムは、ＭｅＯＨ(カラム体積の３倍)で溶出し、次いで１％のＮＨ3のＭｅＯＨ溶液(カラム体積の３倍)で溶出した。その生成物を含有している画分は、真空で濃縮し、副題の化合物(４２２ｍｇ)を茶色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 5.75-5.73 (m, 2H), 5.67 (t, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.68-3.66 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 5H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 1.39 (s, 9H).
LCMS m/z 356 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ-ブチル３-(２-(２-(３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)-プロパノエート
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-クロロピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(上記の実施例７（ｉ）を参照；２０４ｍｇ、０.３４０ｍｍｏｌ)および上記段階（ｉｉ）からの生成物(１８５ｍｇ、０.５１０ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(９ｍｌ)中で撹拌している溶液に、ｐ-ＴＳＡ一水和物(３２ｍｇ、０.１６８ｍｍｏｌ)を加えた。その反応物混合物は、６０℃において４８時間撹拌した。その反応物は、室温に冷却して、水(４０ｍｌ)で希釈して、そして、飽和ＮａＨＣＯ3水(４０ｍｌ)とＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)との間で分配した。その有機相は、水(２×５０ｍｌ)で洗い、塩水(５０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、泡状物を得た。その粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０−１００％のＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)によって精製し、副題の化合物(１８０ｍｇ)をベージュ泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.41 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.83-6.78 (br m, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.02 (t, 1H), 3.87-3.84 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.54-3.45 (m, 7H), 3.09 (s, 3H), 2.39 (t, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.26 (s, 9H).
（ｉｖ）３-(２-(２-(３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸
ＴＦＡ(６９８μＬ、９.０６ｍｍｏｌ)を、上記段階（ｉｉｉ）からの生成物(１７９ｍｇ、０.１８１ｍｍｏｌ)をＤＣＭ (２ｍｌ)中で撹拌している溶液に加えた。その反応物混合物は、室温において１時間撹拌した。その溶媒は真空で除去し、その結果生じた油は、最少量のＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラムへかけた。そのカラムは、ＭｅＯＨ(カラム体積の３倍)で溶出し、それから１％のＮＨ3のＭｅＯＨ溶液(カラム体積の３倍)で溶出した。いくらかのメチルエステル形成が生じた。粗生成物は、ＴＨＦ(５ｍｌ)および水(１ｍｌ)に溶解し、２ＭのＮａＯＨ(０.５ｍｌ)を加え、そして４時間撹拌した。その混合物は、１ＭのＨＣｌでｐＨ２まで酸性にし、それからＥｔＯＡｃ(４０ｍｌ)によって抽出した。有機層は水(１０ｍｌ)によって洗い、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で蒸留した。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(１２ｇのカラム、０−１０％のＭｅＯＨ/ＤＣＭ)によって精製し、固体を得て、５％のＭｅＯＨ/ＤＣＭ(５ｍｌ)ですり潰し、ＭｅＣＮ(５ｍｌ)で洗い、固体を濾過し、ＤＣＭ(５ｍｌ)で洗い、標題化合物(４７ｍｇ)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 12.08 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.07 (brs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.47 (d, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.47-3.40 (m, 7H), 3.03 (s, 3H), 2.35 (t, 2H), 1.20 (s, 9H).
LCMS m/z 833 (M+H)+ (ES+); 831 (M-H)- (ES-)
実施例３１
３-(２-(３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシフェノキシ)エトキシ)プロパン酸
標題化合物は、上記の実施例３０の方法を使用して、生成物(５３ｍｇ)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.36 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.48 (d, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.80-3.77 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.44 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.37 (t, 2H), 1.20 (s, 9H).
LCMS m/z 789 (M+H)+ (ES+); 787 (M-H)- (ES-)
実施例３２
２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎメチル-５-モルフォリノベンズアミド
（ｉ）メチル２-メトキシ-５-モルホリノ-３-ニトロベンゾエート
Ｐｄ2(ｄｂａ)3(１７０ｍｇ、０.１８６ｍｍｏｌ)およびＢＩＮＡＰ(２４０ｍｇ、０.３８５ｍｍｏｌ)の脱気した溶液を、メチル５-ブロモ-２-メトキシ-３-ニトロベンゾエート(１６８０ｍｇ、３.８２ｍｍｏｌ)、モルホリン(５００ μＬ、５.７３ｍｍｏｌ)およびＣｓ2ＣＯ3(１９００ｍｇ、５.８３ｍｍｏｌ)脱気した懸濁液に加え、９０℃で４８時間加熱した。混合物は、水(１００ｍｌ)で希釈して、酢酸エチル(３×１００ｍｌ)で抽出した。合わせた有機相は、飽和食塩水(１００ｍｌ)によって洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、減圧下で濃縮した。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(８０ｇのカラム、０−５０％のＥｔＯＡｃ/イソヘキサン)クロマトグラフィによって精製し、ワックス状の黄色の固体を得た。ジエチルエーテル(５０ｍｌ)を加え、その 結果として生じた固体をろ過によって取り除いた。ろ液は、減圧下で濃縮し、 副題の化合物(３８９ｍｇ)を黄色の固体として得た。
LCMS m/z 297 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉ）２-メトキシ-Ｎ-メチル-５-モルホリノ-３-ニトロベンズアミド
上記段階（ｉ）からの生成物(３４０ｍｇ、１.１４８ｍｍｏｌ)および４０％のメタンアミン水溶液(５ｍｌ、６４.４ｍｍｏｌ)を、封止管のエタノール中で５０℃で、オーバーナイトで加熱した。その混合物はトルエン(１５０ｍｌ)で共蒸留し、その残留物をシリカゲルへ吸収させた。このシリケートは、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(４ｇのカラム、０−５０％のＥｔＯＡｃ/イソヘキサン)クロマトグラフィによって精製し、副題の化合物(２１０ｍｇ)を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.40-8.27 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.75-3.67 (m, 4H), 3.21-3.13 (m, 4H), 2.78 (d, 3H).
LCMS m/z 296 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉｉ）３-アミノ-２-メトキシ-Ｎ-メチル-５-モルフォリノベンズアミド
上記段階（ｉｉ）からの生成物(１００ｍｇ、０.３３９ｍｍｏｌ)およびＰｄ／Ｃ(３６.０ｍｇ)のエタノール(２ｍｌ)中の懸濁液は、室温において水素バルーンの下で１８時間撹拌した。この操作を２回繰り返した。合わせた反応物懸濁液はろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、０−５％のＭｅＯＨ/ＤＣＭ)クロマトグラフィによって精製し、副題の化合物(１５９ｍｇ)を茶色の油として得た。
LCMS m/z 266 (M+H)+ (ES+)
（ｉｖ）２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ-メチル-５-モルフォリノベンズアミド
トリエチルアミン(１０μＬ、０.０７２ｍｍｏｌ)を、上記段階（ｉｉｉ）からの生成物(７０ｍｇ、０.２６４ｍｍｏｌ)およびフェニル(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)-エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート (上記の実施例１９（ｉ）を参照；１２５ｍｇ、０.１９５ｍｍｏｌ)の酢酸イソプロピル(３ｍｌ)中の混合物に加え、その混合物を１８時間６０℃(ブロック温度)で加熱した。その混合物は酢酸エチル(３０ｍｌ)で希釈し、水(１０ｍｌ)で洗い、飽和ＮａＨＣＯ3溶液(１０ｍｌ)で洗い、飽和食塩水(１０ｍｌ)で洗い、乾燥して(ＭｇＳＯ4)、減圧下で濃縮した。残渣は、分取ＨＰＬＣ(Ｇｉｌｓｏｎ、酸性(０.１％のギ酸)、酸性、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＰｒｅＰ-Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３０-７０のＭｅＣＮの水溶液)によって精製し、標題化合物(６１ｍｇ)を黄褐色のガラス状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.47 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.17 (q, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (ddd, 1H), 7.59 (ddd, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.86-6.74 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.03 (dd, 1H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.58-3.45 (m, 6H), 3.50 (s, 3H), 3.44-.3.38 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.09-2.99 (m, 4H), 2.81 (d, 3H).
LCMS m/z 812 (M+H)+ (ES+); 810 (M-H)- (ES-)
実施例３３
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-Ｎ-シクロプロピル-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-ベンズアミド
（ｉ）メチル５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンゾエート
トリエチルアミン(４５μＬ、０.３２３ｍｍｏｌ)を、メチル３-アミノ-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシベンゾエート(３７０ｍｇ、１.５６１ｍｍｏｌ)およびフェニル(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート (上記の実施例１９（ｉ）を参照；１０００ｍｇ、１.５６１ｍｍｏｌ)の酢酸イソプロピル(１２ｍｌ)中の混合物に加え、その混合物を６０℃(ブロック温度)で１時間加熱した。その反応物は、真空で濃縮し、シリカゲルにかけ、粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(４０ｇのカラム、１−３％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)クロマトグラフィによって精製し、副題の化合物(１.０２ｇ)を白い泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.45 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.85-3.88 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 393 (M+2H)2+ (ES+)
（ｉｉ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)安息香酸
上記段階（ｉ）からの生成物(１.０２ｇ、１.３０１ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(４０ｍｌ)および水(１０ｍｌ)中で撹拌している溶液に、ＮａＯＨ(２Ｍ水溶液) (３.９０ｍｌ、７.８１ｍｍｏｌ)を加え、その反応物を３時間活発に撹拌した。ＭｅＯＨ(１０ｍｌ)を加え、週末の間撹拌した。反応物は、真空で濃縮し、薄い紫の固体を得た。その材料は、水に懸濁し、１ＭのＨＣｌで酸性にし、固体が沈殿した。固体は、ろ過によって収集し、水で洗い、その固体を４０℃において真空下で乾燥し、副題の化合物(８７７ｍｇ)をベージュ色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.54 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.05 (t, 1H), 5.59 (bs, 1H), 3.85-3.88 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 385 (M+2H)2+ (ES+)
（ｉｉｉ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-Ｎ-シクロプロピル-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-ベンズアミド
上記段階（ｉｉ）からの生成物 (７０ｍｇ、０.０９１ｍｍｏｌ) 、シクロプロパンアミン(１３.０μＬ、０.１８８ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(３８.０ μＬ、０.２７３ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(４ｍｌ)中で攪拌している混合物を氷浴で冷却した。５０重量パーセントのＴ３ＰのＥｔＯＡｃ溶液(８０μＬ、０.１３４ｍｍｏｌ)を加え、氷浴を取り除き、反応物混合物を室温に温め、この温度において２時間撹拌した。その反応物混合物は、飽和ＮａＨＣＯ3水(１０ｍｌ)とＤＣＭ(１０ｍｌ)との間で分配した。水相は、新たなＤＣＭ(１０ｍｌ)で逆抽出した。合わせた有機抽出液は、水(２０ｍｌ)で洗い、塩水(２０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、シリカゲルへかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、１−４％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)クロマトグラフィによって精製し、標題化合物(５１ｍｇ)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.44 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.51 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.85-2.90 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 0.70-0.75 (m, 2H), 0.55-0.59 (m, 2H).
LCMS m/z 405 (M+2H)2+ (ES+)
実施例３４
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド
（ｉ）フェニル(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)-ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート
フェニルクロロホルメート(３７μＬ、０.２９５ｍｍｏｌ)を、４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)-Ｎ-(３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)ピリジン-２-アミン(上記の実施例１９（ｉ）を参照；１５０ｍｇ、０.２８９ｍｍｏｌ)およびＮａＨＣＯ3(５０ｍｇ、０.５９５ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１.５ｍｌ)およびＤＣＭ(５ｍｌ)中で攪拌している溶液に加えた。その混合物を、週末の間撹拌した。その混合物は水(５ｍｌ)およびＤＣＭ(５ｍｌ)で希釈し、その混合物を相分離カートリッジを通過させた。その結果生じるろ液は、真空で濃縮し、ピンクのゴムの生成物を得た。その材料は、ヘキサン中で、活発に１時間撹拌し、それから真空で濃縮し、副題の化合物(１８３ｍｇ)をピンク色の固体として得た。
LCMS m/z 640 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド
トリエチルアミン(７ μＬ、０.０５０ｍｍｏｌ)を、３-アミノ-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシベンズアミド(５１ｍｇ、０.２２９ｍｍｏｌ)および上記段階（ｉ）からの生成物 (１８３ｍｇ、０.２２９ｍｍｏｌ)の酢酸イソプロピル(３ｍｌ)中の混合物に加えた、そして、その混合物は６０℃(ブロック温度)において１時間加熱した。その反応物は、真空で濃縮し、シリカゲルにかけ、その粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏｎ(４０ｇのカラム、１−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液) クロマトグラフィによって精製し、生成物をピンクの泡状物として得た。その材料は、ＭｅＯＨにおいて溶解されて、事前設定されたＳＣＸ樹脂のカートリッジへかけた。その樹脂は、ＭｅＯＨで洗い、それからその生成物を１％のＮＨ3のＭｅＯＨ溶液に放出した。そのアンモニア溶液は真空で濃縮した、その残渣を更に、分取ＨＰＬＣ(Ｖａｒｉａｎ、ＸＳ塩基性、４０-８０％のＭｅＣＮ、１０分)によって精製し、標題化合物(２４ｍｇ)をベージュ固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.47 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.97-3.99 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.50-3.58 (m, 6H), 3.42 (dd, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 385 (M+2H)2+ (ES+)
実施例３５
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-ベンズアミド
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)安息香酸(上記の実施例２１を参照；７０ｍｇ、０.０９１ｍｍｏｌ)、２-アミノエタノール(１１μＬ、０.１８２ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(３８.０ μＬ、０.２７３ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(４ｍｌ)中で攪拌している溶液を、氷浴で冷却した。５０重量パーセントＴ３ＰのＥｔＯＡｃ(８０ μＬ、０.１３４ｍｍｏｌ)を加え、氷浴を取り除き、室温に温め、その反応物混合物をこの温度において２時間撹拌した。２-アミノエタノールの更に当量加え、オーバーナイトで攪拌を続けた。その反応物混合物は、飽和ＮａＨＣＯ3水(１０ｍｌ)とＤＣＭ(１０ｍｌ)との間で分配した。水相は、新たなＤＣＭ(１０ｍｌ)で、逆抽出した。合わせた有機抽出液は、水(２０ｍｌ)で洗い、塩水(２０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、シリカゲルにかけた。その粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、１−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液) クロマトグラフィによって精製し、標題化合物(２６ｍｇ)を薄いピンク色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.44 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.24-8.29 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.80 (t, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.59 (m, 8H), 3.51 (s, 3H), 3.36-3.41 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 407 (M+2H)2+ (ES+)
実施例３６
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド
（ｉ）１-メトキシ-３-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-５-ニトロベンゼン
３-メトキシ-５-ニトロフェノール(２ｇ、１１.８２ｍｍｏｌ)、１-ブロモ-２-(２-メトキシエトキシ)エタン(２.４ｇ、１３.１１ｍｍｏｌ)およびＫ2ＣＯ3(４.９０ｇ、３５.５ｍｍｏｌ)のアセトン(４０ｍｌ)中の混合物を還流しながら３０時間加熱した。その混合物はＥｔＯＡｃ(２００ｍｌ)と水(１００ｍｌ)との間で分配した、その有機層を分離し、塩水(１００ｍｌ)で洗い、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で蒸留した。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(１２０ｇのカラム、０−４０％ＥｔＯＡｃ/イソヘキサン)で精製し、副題の化合物(２.７６２ｇ)を油として得た。
1H NMR (CDCl3) 400 MHz, δ: 7.39 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.39 (s, 3H).
（ｉｉ）３-メトキシ-５-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)アニリン
上記段階（ｉ）からの生成物(２.７５ｇ、１０.１４ｍｍｏｌ)、５％のＰｄ−Ｃ(５００ｍｇ)のエタノール(３０ｍｌ)の混合物は、４Ｂａｒにおいて１８時間水素化した。その混合物はセライトをろ過し、ろ液を減圧下で蒸留し、 副題の化合物(２.２９４ｇ)を茶色の油として得た。
1H NMR (CDCl3) 400 MHz, δ: 5.93 (t, 1H), 5.88 (t, 1H), 5.86 (t, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.39 (s, 3H).
LCMS m/z 242 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉｉ）Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル) メタンスルホンアミド
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-クロロピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド (上記の実施例７（ｉ）を参照；１５０ｍｇ、０.２６３ｍｍｏｌ)、上記段階（ｉｉ）からの生成物(１２７ｍｇ、０.５２６ｍｍｏｌ)およびｐ-ＴＳＡ一水和物(１５ｍｇ、０.０７９ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(６ｍｌ)中の混合物を、６０℃で１８時間加熱した。その混合物はＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(５０ｍｌ)との間で分配し、有機層を分離し、塩水(５０ｍｌ)で洗い、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で蒸留した。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０−５０％ＥｔＯＡｃ/イソヘキサン)によって精製し、固体得た、その固体をエーテル/ＥｔＯＡｃですり潰し、ろ過して、乾燥し、標題化合物(８３ｍｇ)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.45 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81 (brd, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.87-3.85 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 5H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 775 (M+H)+ (ES+); 773 (M-H)- (ES-)
実施例３７
メチル２-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)-エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド)-アセテート
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)安息香酸 (上記の実施例２１を参照；６０ｍｇ、０.０７８ｍｍｏｌ)、メチル２-アミノアセテート、ＨＣｌ(２０ｍｇ、０.１５９ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(３５ μＬ、０.２５１ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(４ｍｌ)中で攪拌している混合物を氷浴で冷却した。５０重量パーセントＴ３ＰのＥｔＯＡｃ溶液(７０ μＬ、０.１１８ｍｍｏｌ)を加え、氷浴を取り除き、反応物混合物を室温まで温め、この温度において２時間撹拌した。反応物混合物は、飽和ＮａＨＣＯ3水(１０ｍｌ)とＤＣＭ(１０ｍｌ)との間で分配した。水相は、新たなＤＣＭ(１０ｍｌ)によって、逆抽出した。合わせた有機抽出液は、水(２０ｍｌ)で洗い、塩水(２０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、シリカゲルへかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、１−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)クロマトグラフィによって精製し、標題化合物(３５ｍｇ)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.44 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.67 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 421 (M+2H)2+ (ES+)
実施例３８
Ｎ-ベンジル-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)安息香酸 (上記の実施例２１を参照;；６０ｍｇ、０.０７８ｍｍｏｌ)、フェニルメタンアミン(１７μＬ、０.１５６ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(３５ μＬ、０.２５１ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(４ｍｌ)中で攪拌している混合物を、氷浴で冷却した。５０重量パーセントＴ３ＰのＥｔＯＡｃ溶液(７０μＬ、０.１１８ｍｍｏｌ)を加え、氷浴は取り除き、その反応物混合物を室温に温め、この温度において２時間撹拌した。その反応物混合物は、飽和ＮａＨＣＯ3水(１０ｍｌ)とＤＣＭ(１０ｍｌ)との間で分配した。水相は、新たなＤＣＭ(１０ｍｌ)によって、逆抽出した。合わせた有機抽出液は、水(２０ｍｌ)で洗い、塩水(２０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、シリカゲルにかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、１−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液) クロマトグラフィによって精製し、標題化合物(３８ｍｇ)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.78 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.36-7.43 (m, 5H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.51 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 430 (M+2H)2+ (ES+)
実施例３９
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-エチニル-５-((２-モルホリノエチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)-ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシ-Ｎ-メチルベンズアミド
（ｉ）ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-((２-モルホリノエチル)カルバモイル)-５-((トリイソプロピルシリル)エチニル)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート
Ｐｄ2（ｄｂａ）3(０.１２５ｇ、０.１３７ｍｍｏｌ)を、ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-クロロピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート(上記の実施例３（ｉｉ）を参照；１ｇ、２.７０ｍｍｏｌ)、３-アミノ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)-５-((トリイソプロピルシリル)エチニル)ベンズアミド(上記の実施例１（ｉｉ）を参照；１.２６ｇ、２.９３ｍｍｏｌ)、ＢＩＮＡＰ(０.１７ｇ、０.２７３ｍｍｏｌ)およびＣｓ2ＣＯ3(２.７ｇ、８.２９ｍｍｏｌ)の１,４-ジオキサン(１２ｍｌ)中の脱気された懸濁液に、窒素下加えた。その混合物を、窒素下で９０℃(ブロック温度)において、１８時間撹拌した。その反応物混合物は、ろ過し、水(２０ｍｌ)とＥｔＯＡｃ(２０ｍｌ)との間で分配した。水層は、分離して、再びＥｔＯＡｃ(２０ｍｌ)によって洗った。有機層は、かさを増やし、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過して、蒸留し、茶色のゴムを得た。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(８０ｇのカラム、２％から８％までのＭｅＯＨ：ＤＣＭ)によって精製し、副題の化合物(１.８ｇ)を黄褐色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.41 (t, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 2H), 8.10 - 8.07 (m, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 3H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.66 - 3.51 (m, 4H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 2.49 - 2.34 (m, 6H), 1.53 (s, 9H), 1.11 (s, 21H).
LCMS m/z 764 (M+H)+ (ES+); 762 (M-H)- (ES-)
（ｉｉ）３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)-５-((トリイソプロピルシリル)エチニル)ベンズアミド
上記段階（ｉ）からの生成物 (１.８ｇ、２.３５６ｍｍｏｌ)をＤＣＭ (２０ｍｌ)に溶解し、ＴＦＡ(２ｍｌ、２６.０ｍｍｏｌ)を加えた。その反応物は、室温において１６時間撹拌した。溶媒は蒸発させ、残渣をＤＣＭ(２０ｍｌ)と飽和ＮａＨＣＯ3溶液(２０ｍｌ)との間で分配した。水層は、分離して、新たなＤＣＭ(２０ｍｌ)で洗った。有機層は分離し、かさを増やし、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、蒸留し、副題の化合物(１.３ｇ)を茶色の泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.23 - 8.11 (m, 1H), 8.11 - 8.00 (m, 2H), 7.96 - 7.85 (m, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.69 - 3.48 (m, 4H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 2.49 - 2.27 (m, 6H), 1.10 (s, 21H).
LCMS m/z 664 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉｉ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-Ｎ-メチル-３-(３-(４-((２-((３-((２-モルホリノエチル)カルバモイル)-５-((トリイソプロピルシリル)エチニル)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド
トリエチルアミン(１０ μＬ、０.０７２ｍｍｏｌ)を、フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルカルバモイル)フェニル)カルバメート (上記の実施例９（ｉ）を参照；６４ｍｇ、０.１８０ｍｍｏｌ)および上記段階（ｉｉ）からの生成物(１２０ｍｇ、０.１８１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２ｍｌ)溶液に加え、その反応物を５０℃で２４時間撹拌した。溶媒は蒸発させ、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、４％から１０％までのＭｅＯＨ：ＤＣＭ)によって精製し、副題の化合物(１２０ｍｇ)を薄いピンク色の固体として得た。
LCMS m/z 927 (M+H)+ (ES+)
（ｉｖ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-エチニル-５-((２-モルホリノエチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)-ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシ-Ｎ-メチルベンズアミド
上記段階（ｉｉｉ）からの生成物(１２０ｍｇ、０.１３０ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(３ｍｌ)に溶解し、ＴＢＡＦが１ＭのＴＨＦ溶液(１５０ μＬ、０.１５０ｍｍｏｌ)を加えた。その混合物は、１時間撹拌し、それから水(１０ｍｌ)とＤＣＭ(１０ｍｌ)との間で分配した。有機層は、分離して、２０％ｗ／ｗ ＮａＣｌ溶液(１０ｍｌ)によって洗った。有機層は分離し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、溶媒が蒸発させ、黄褐色の固体を得た。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、４％から１０％までのＭｅＯＨ：ＤＣＭ)によって精製し、 標題化合物(６０ｍｇ)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 2H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.93 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (t, 4H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 2.82 (d, 3H), 2.49 - 2.30 (m, 6H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 770 (M+H)+ (ES+); 768 (M-H)- (ES-)
実施例４０
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２,５,８,１１,１４,１７,２０-ヘプタオキサドコサン-２２-イル)-５-メトキシベンズアミド
（ｉ）ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-(２,５,８,１１,１４,１７,２０-ヘプタオキサドコサン-２２-イルカルバモイル)-５-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート
３-((４-((４-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ安息香酸 (上記の実施例６（ｉ）を参照；８００ｍｇ，１.５９２ｍｍｏｌ)、２,５,８,１１,１４,１７,２０-ヘプタオキサドコサン-２２-アミン(５１３ｍｇ、１.５１２ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(６６６ μＬ、４.７８ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(６０ｍｌ)中で攪拌している混合物を、氷浴において冷却した。５０重量パーセントＴ３ＰのＥｔＯＡｃ溶液(１４２２ μＬ、２.３８８ｍｍｏｌ)を加え、氷浴を取り除き、反応物混合物を室温まで温め、この温度においてオーバーナイトで撹拌した。反応物混合物は、飽和ＮａＨＣＯ3水(１００ｍｌ)とＤＣＭ(１００ｍｌ)との間で分配した。水相は、新たなＤＣＭ(５０ｍｌ)によって、逆抽出した。合わせた有機抽出液は、水(５０ｍｌ)で洗い、塩水(５０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、シリカゲルにかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(８０ｇのカラム、２−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)クロマトグラフィによって精製し、副題の化合物(１.０１ｇ)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.60 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.32 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.54-7.63 (m, 4H), 7.39-7.42 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.48-3.52 (m, 24H), 3.37-3.43 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
LCMS m/z 385 (M-tBu+2H)2+ (ES+)
（ｉｉ）３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２,５,８,１１,１４,１７,２０-ヘプタオキサドコサン-２２-イル)-５-メトキシベンズアミド
ＴＦＡ(１.０ｍｌ、１２.９８ｍｍｏｌ)を、段階（ｉ）からの生成物(１.０１ｇ、１.２２６ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５０ｍｌ)中で攪拌している溶液に室温で加え、それからオーバーナイトで撹拌した。追加のＴＦＡ(５ｍｌ)を加え、４時間攪拌を続けた。その反応物混合物を真空で濃縮し、そして、残渣はＤＣＭとＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配した。有機相は乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、副題の化合物(８１６ｍｇ)を薄い黄色のゴムとして得た。
LCMS m/z 363 (M+2H)2+ (ES+)
（ｉｉｉ）３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２,５,８,１１,１４,１７,２０-ヘプタオキサドコサン-２２-イル)-５-メトキシベンズアミド
トリエチルアミン(７.０ μＬ、０.０５０ｍｍｏｌ)を、フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバメート (上記の実施例１（ｖｉ）を参照；１００ｍｇ、０.２５５ｍｍｏｌ)および上記段階（ｉｉ）からの生成物(１７２ｍｇ、０.２３８ｍｍｏｌ)の酢酸イソプロピル(５ｍｌ)中の混合物に加え、６５時間５０℃(ブロック温度)において加熱した。その混合物は、室温に冷却し、真空で濃縮し、シリカゲルにかけた。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(１２ｇのカラム、１−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)によって精製し、無色のガラス状物を得た。その材料は、ＤＣＭに溶解し、１ＭのＨＣｌによって洗った。有機相は乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、標題化合物(１３１ｍｇ)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.65 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.29-8.33 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.47-3.51 (m, 24H), 3.35-3.42 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 512 (M+2H)2+ (ES+)
実施例４１
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-Ｎ-エチル-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)安息香酸 (上記の実施例２１を参照；６０ｍｇ、０.０７８ｍｍｏｌ)、エタンアミン(１３μＬ、０.１６１ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(３５ μＬ、０.２５１ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(４ｍｌ)中で攪拌している混合物を、氷浴において冷却した。５０重量パーセントＴ３ＰのＥｔＯＡｃ溶液(７０ μＬ、０.１１８ｍｍｏｌ)を加え、氷浴は取り除いた、反応物混合物を室温に温め、この温度においてオーバーナイトで撹拌した。その反応物混合物は、飽和ＮａＨＣＯ3水(１０ｍｌ)とＤＣＭ(１０ｍｌ)との間で分配した。水相は、新たなＤＣＭ(１０ｍｌ)によって、逆抽出した。合わせた有機抽出液は、水(２０ｍｌ)で洗い、塩水(２０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、シリカゲルにかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、１−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)にクロマトグラフィによって精製し、標題化合物(２２ｍｇ)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.42 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 365-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.51 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 3.28-3.55 (m, 2H H2O ピーク下), 3.22 (s, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.16 (t, 3H).
LCMS m/z 797 (M+H)+ (ES+); 795 (M-H)- (ES-)
実施例４２
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-Ｎ-イソプロピル-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)安息香酸(上記の実施例２１を参照；６０ｍｇ，０.０７８ｍｍｏｌ)、プロパン-２-アミン(１４μＬ、０.１６３ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(３５ μＬ、０.２５１ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(４ｍｌ)中で攪拌している溶液を、氷浴で冷却した。５０重量パーセントＴ３ＰのＥｔＯＡｃ溶液(７０ μＬ、０.１１８ｍｍｏｌ)を加え、氷浴は取り除き、 反応物混合物を室温に温め、この温度においてオーバーナイトで撹拌した。反応物混合物は、飽和ＮａＨＣＯ3水(１０ｍｌ)とＤＣＭ(１０ｍｌ)との間で分配した。水相は、新しいＤＣＭ(１０ｍｌ)によって、逆抽出した。合わせた有機抽出液は、水(２０ｍｌ)で洗い、塩水(２０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、シリカゲルにかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、１−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)クロマトグラフィによって精製し、標題化合物(２１ｍｇ)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.08 (t, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.51 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.20 (d, 6H).
LCMS m/z 811 (M+H)+ (ES+); 809 (M-H)- (ES-)
実施例４３
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ-(２-メトキシエチル)-ベンズアミド
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)安息香酸 (上記の実施例２１を参照；６０ｍｇ，０.０７８ｍｍｏｌ)、２-メトキシエタンアミン(１４ μＬ、０.１６１ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(３３ μＬ、０.２３７ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(４ｍｌ)中で攪拌している混合物を、氷浴で冷却した。５０重量パーセントＴ３ＰのＥｔＯＡｃ溶液(７０ μＬ、０.１１８ｍｍｏｌ)を加え、氷浴を取り除き、反応物混合物を室温に温め、この温度において２時間撹拌した。反応物混合物は、飽和ＮａＨＣＯ3水(１０ｍｌ)とＤＣＭ(１０ｍｌ)水との間で分配した。水相は、新たなＤＣＭ(１０ｍｌ)によって、逆抽出した。合わせた有機抽出液は、水(２０ｍｌ)で洗い、塩水(２０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、シリカゲルにかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、１−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)クロマトグラフィによって精製し、標題化合物(３３ｍｇ)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.27-8.30 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 10H), 3.51 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 827 (M+H)+ (ES+); 414 (M+2H)2+ (ES+)
実施例４４
２-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド)酢酸
メチル２-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-ベンズアミド)アセテート (上記の実施例３７を参照；２９ｍｇ、０.０３４ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(３ｍｌ)および水(０.５ｍｌ)中で攪拌している溶液にＮａＯＨ(２Ｍ水溶液) (１００ μＬ、０.２００ｍｍｏｌ)を加え、反応物を４時間活発に撹拌した。ＴＨＦを真空で除去し、薄い紫の溶液を得た。その溶液は、１ＭのＨＣｌで酸性にし、固体を沈殿させた。その固体は３:１のＤＣＭ/ＥｔＯＡｃの混合物に溶解し、有機相を相分離カートリッジを通過させて乾燥した。有機層は、真空で濃縮し、標題化合物(２３ｍｇ)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.45 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.57 (t, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.85-3.88 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 827 (M+H)+ (ES+); 414 (M+2H)2+ (ES+)
実施例４５
Ｎ-(３-(３-(４-((２-((３-(２,５,８,１１,１４,１７,２０-ヘプタオキサドコサン-２２-イルオキシ)-５-メトキシフェニル)-アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド
（ｉ）２２-クロロ-２,５,８,１１,１４,１７,２０-ヘプタオキサドコサン
ＳＯＣｌ2(９００μＬ、１２.３３ｍｍｏｌ)を、２,５,８,１１,１４,１７,２０-ヘプタオキサドコサン-２２-オール(３.２ｇ、９.４０ｍｍｏｌ)およびピリジン(７６０ μＬ、９.４０ｍｍｏｌ) のＣＨＣｌ3(２０ｍｌ)溶液に、室温において５分を超える時間をかけて加えた。その混合物は還流をしながら３時間加熱し、冷却し、減圧下蒸留した。残渣はＥｔＯＡｃ(２００ｍｌ)と水(１００ｍｌ)との間で分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(１００ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で蒸留し、副題の化合物(１.６１６ｇ)を油として得た。
1H NMR (CDCl3) 400 MHz, δ: 3.77-3.74 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 24H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.38 (s, 3H).
（ｉｉ）２２-(３-メトキシ-５-ニトロフェノキシ)-２,５,８,１１,１４,１７,２０-ヘプタオキサドコサン
３-メトキシ-５-ニトロフェノール(０.８３０ｇ、４.９０ｍｍｏｌ)、上記段階（ｉ）からの生成物(１.６ｇ、４.４６ｍｍｏｌ)、ＫＩ(０.３７０ｇ、２.２２９ｍｍｏｌ)およびＫ2ＣＯ3(１.３ｇ、９.４１ｍｍｏｌ)のＭｅＣＮ(２０ｍｌ)中の混合物を、６０℃で３０時間加熱した。混合物はＥｔＯＡｃ(１５０ｍｌ)と水(１００ｍｌ)との間で分配した。そして、有機層を分離し、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、減圧下で蒸留した。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(８０ｇのカラム、０−５％のＭｅＯＨ/ＤＣＭ)によって精製し、副題の化合物(１.９５８ｇ)を油として得た。
1H NMR (CDCl3) 400 MHz, δ: 7.38 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 4.19-4.17 (m, 2H), 3.89-3.87 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.74-3.63 (m, 22H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.38 (s, 3H).
LCMS m/z 492 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉｉ）３-(２,５,８,１１,１４,１７,２０-ヘプタオキサドコサン-２２-イルオキシ)-５-メトキシアニリン
上記段階（ｉｉ）からの生成物(１.９５ｇ、３.９７ｍｍｏｌ)および１０％のＰｄ／Ｃ(３００ｍｇ)のエタノール(３０ｍｌ)中の混合物を、水素バルーンの下で５時間水素化し、それからセライトでろ過した。ろ液は、減圧下で蒸発させ、副題の化合物(１.５１ｇ)を油として得た。
1H NMR (CDCl3) 400 MHz, δ: 5.93 (t, 1H), 5.88 (t, 1H), 5.86 (t, 1H), 4.08-4.05 (m, 2H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.71-3.63 (m, 22H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.38 (s, 3H).
（ｉｖ）ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-(２,５,８,１１,１４,１７,２０-ヘプタオキサドコサン-２２-イルオキシ)-５-メトキシフェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート
上記段階（ｉｉｉ）からの生成物(１.５ｇ、３.２５ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-クロロピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート(上記の実施例３（ｉｉ）を参照；９００ｍｇ、２.４２７ｍｍｏｌ)、ＢＩＮＡＰ(０.０７９ｇ、０.１２６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ2（ｄｂａ）3(０.０５８ｇ、０.０６３ｍｍｏｌ)およびＣｓ2ＣＯ3(１.２ｇ、３.６８ｍｍｏｌ)のジオキサン(２０ｍｌ)中の混合物に、５分間Ｎ2をバブリングさせ、それから２０時間１００℃においてその混合物を加熱した。その混合物は冷却し、ＥｔＯＡｃ(１５０ｍｌ)と水(１００ｍｌ)との間で分配した。そして、有機層を塩水(１００ｍｌ)で洗い、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で蒸留した。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(１２０ｇのカラム、０−５％ＭｅＯＨ/ＤＣＭ)によって精製し、副題の化合物(７８５ｍｇ、５０％の純度)を油として得た。
LCMS m/z 796 (M+H)+ (ES+); 794 (M-H)- (ES-)
（ｖ）Ｎ-(３-(２,５,８,１１,１４,１７,２０-ヘプタオキサドコサン-２２-イルオキシ)-５-メトキシフェニル)-４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-アミン
ＴＦＡ(１ｍｌ、１２.９８ｍｍｏｌ)を、上記段階（ｉｖ）からの生成物(７８０ｍｇ、０.４９０ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１０ｍｌ)中の溶液に加え、その混合物を室温において６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ(８０ｍｌ)とＮａＨＣＯ３水溶液(５０ｍｌ)との間で分配した。有機相を分離し、塩水(５０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で蒸留した。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(８０ｇのカラム、０−５％のＭｅＯＨ/ＤＣＭ)によって精製し、副題の化合物(２５２ｍｇ)を茶色の油として得た。
1H NMR (CDCl3) 400 MHz, δ: 7.98 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.84-3.76 (m, 4H), 3.74-3.60 (m, 25H), 3.53-3.51 (m, 2H), 3.36 (s, 3H).
LCMS m/z 696 (M+H)+ (ES+)
（ｖｉ）Ｎ-(３-(３-(４-((２-((３-(２,５,８,１１,１４,１７,２０-ヘプタオキサドコサン-２２-イルオキシ)-５-メトキシフェニル)-アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド
フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバメート (上記の実施例１（ｖｉ）を参照；１７６ｍｇ、０.４４８ｍｍｏｌ)、上記段階（ｖ）からの生成物(２４０ｍｇ、０.３４５ｍｍｏｌ)およびＥｔ3Ｎ(２０μＬ、０.１４３ｍｍｏｌ)のｉＰｒＯＡｃ(３ｍｌ)中の混合物は、６０℃で４時間加熱した。溶媒は蒸発させ、そ残渣をシリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０-５％のＭｅＯＨ/ＤＣＭ)によって精製し、それから分取ＨＰＬＣ(Ｇｉｌｓｏｎ、酸性(０.１％のギ酸)、２０−８０％のＭｅＣＮ水溶液)によって精製し、ゴム状物を得て、それをＭｅＯＨでＳＣＸのカラム上へかけた。カラムはＭｅＯＨによって洗い、そして、生成物は０.７ＭのアンモニアのＭｅＯＨ溶液によって溶出させた。その結果生じる混合物は、真空で濃縮し、赤いゴム状物を得て、それをシリカゲルのクロマトグラフィ(１２ｇのカラム、０−２０％ＭｅＣＮ/ＥｔＯＡｃ)によって精製し、標題の化合物(５３ｍｇ)をピンク色の泡状物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.39 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.59-6.57 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.99-3.97 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.59-3.46 (m, 22H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 994 (M+H)+ (ES+); 992 (M-H)- (ES-)
実施例４６
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)安息香酸 (上記の実施例２１を参照；６０ｍｇ，０.０７８ｍｍｏｌ)、Ｎ１,Ｎ１-ジメチルエタン-１,２-ジアミン(１７.０３μＬ、０.１５６ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(３２.６μＬ、０.２３４ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(４ｍｌ)中で攪拌している混合物を、氷浴において冷却した。５０重量パーセントＴ３ＰのＥｔＯＡｃ溶液(６９.６μＬ、０.１１７ｍｍｏｌ)を加え、氷浴は取り除き、その反応物混合物を室温に温め、この温度において２時間撹拌した。その反応混合物は、飽和ＮａＨＣＯ3水(１０ｍｌ)とＤＣＭ(１０ｍｌ)との間で分配した。水相は、新たなＤＣＭ(１０ｍｌ)によって、逆抽出した。合わせた有機抽出液は、水(２０ｍｌ)で洗い、塩水(２０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、シリカゲルへかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、５−１０％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)のクロマトグラフィによって精製し、生成物を白色固体として得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ(Ｇｉｌｓｏｎ、塩基性(０.１％のアンモニウムビカーボネート)、塩基性、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ-Ｃ１８、５μm、１９×５０ｍｍカラム)によって精製し、標題化合物(２２ｍｇ)を薄い茶色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.44 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.32 (t, 1H), 8.8 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 3.85-3.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.51 (s, 3H), 3.39-3.41 (m, 4H), 3.31-3.34 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.27 (bs, 6H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+); 420 (M+2H)2+ (ES+)
実施例４７
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-カルバモイル-２-メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド
（ｉ）フェニル(４-((２-((３-メトキシ-５-((２-モルホリノエチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート
３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド (上記の実施例２７（ｉｉｉ）を参照；３７２ｍｇ、０.７０３ｍｍｏｌ)およびＮａＨＣＯ3(１１７ｍｇ、１.３９８ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(１.４ｍｌ)およびＴＨＦ(０.６ｍｌ)中で攪拌している混合物に、フェニルクロロホルメート(９３ μＬ、０.７３４ｍｍｏｌ)を加えた。その結果得られた混合物は、室温においてオーバーナイトで撹拌した。その反応物混合物は、水(１０ｍｌ)とＤＣＭ(１０ｍｌ)との間で分配して、そして相分離カートリッジを通過させた。ろ液は、真空で濃縮し、明るいベージュ色の泡状物を得て、それをジエチルエーテルおよびイソヘキサン混合物ですり潰し、ろ過し、乾燥し、副題の化合物(２７２ｍｇ、７７％の純度)を砂色の固体として得た。
LCMS m/z 634 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉ）３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-カルバモイル-２-メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド
トリエチルアミン(２３μＬ、０.１６５ｍｍｏｌ)を、３-アミノ-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシベンズアミド(７５ｍｇ、０.３３４ｍｍｏｌ)および上記の段階（ｉ）からの生成物(２７５ｍｇ、０.３３４ｍｍｏｌ)をｉ−ＰｒＯＡｃ(４.５ｍｌ)中で攪拌している混合物に加えた。その結果生じた混合物は、６０℃において１時間加熱した。ＤＭＦ(２ｍｌ)を加え、６０℃においてオーバーナイトで攪拌を続けた。反応物は、冷却し、それから水(２０ｍｌ)とＥｔＯＡｃ(２０ｍｌ)との間で分配した。有機相は、水(２×２０ｍｌ)で洗い、塩水(２０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、茶色の残渣を得た。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０−１０％(１％のＮＨ3のＭｅＯＨ溶液)のＤＣＭ溶液)によって精製し、ガラス状物を得た、それをジエチルエーテルですり潰し、ろ過し、乾燥し、オフホワイトの固体を得た。生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(１２ｇのカラム、０−１０％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)によって精製し、標題化合物(１９ｍｇ)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.47 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.11-8.08 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.58-6.56 (m, 1H), 6.13 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.57-3.54 (m, 4H), 3.33 ppmにおいてH2O ピークの下に2H , 2.45-2.36 (m, 6H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 762 (M+H)+ (ES+); 760 (M-H)- (ES-)
実施例４８
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-カルバモイル-２-メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド
（ｉ）フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-カルバモイル-２-メトキシフェニル)カルバメート
フェニルクロロホルメート(３００ μＬ、２.３９１ｍｍｏｌ)を、３-アミノ-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシベンズアミド(３９０ｍｇ、１.７５５ｍｍｏｌ)およびＮａＨＣＯ3(４５０ｍｇ、５.３６ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１０ｍｌ)およびＤＣＭ(１０ｍｌ)中で攪拌している溶液に加えた。その混合物は２時間撹拌し、それからろ過し、ろ液から溶媒を蒸発させ、薄い茶色の油を得て、シクロヘキサン(２０ｍｌ)中でオーバーナイトで撹拌した。その結果生じた固体は、ろ過して取り除き、乾燥して、副題の化合物(５００ｍｇ)を黄褐色の結晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
LCMS m/z 343 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉ）３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-カルバモイル-２-メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)-５-((トリイソプロピルシリル)エチニル)ベンズアミド
ＴＥＡ(１０ μＬ、０.０７２ｍｍｏｌ)を、３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)-ピリジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)-５-((トリイソプロピルシリル)エチニル)ベンズアミド (上記の実施例３９（ｉｉ）を参照；２６０ｍｇ、０.３９２ｍｍｏｌ)および上記段階（ｉ）からの生成物(１５０ｍｇ、０.４３８ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(２ｍｌ)溶液に加えた。反応物混合物は、６０℃において１６時間撹拌した。温度は６５℃に上昇させ、さらに２４時間撹拌を続けた。溶媒は蒸発させ、粗生成物がシリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、５％から８％までのＭｅＯＨ：ＤＣＭ)によって精製し、黄褐色のガラス状物を得た。この材料はＭｅＣＮ(８ｍｌ)中で、６５℃において１時間撹拌し、それから冷却し、ろ過し、ＭｅＣＮ(２ｍｌ)によって洗い、副題の化合物(１６８ｍｇ)を無色固体として得た。
LCMS m/z 913 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉｉ）３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-カルバモイル-２-メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド
上記段階（ｉｉ）からの生成物(１６８ｍｇ、０.１８４ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(２ｍｌ)に溶解し、ＴＢＡＦが１ＭのＴＨＦ溶液(２５０μＬ、０.２５０ｍｍｏｌ)溶液を加えた。その反応物混合物は、室温において２時間撹拌した。溶媒は蒸留し、その残渣をジエチルエーテル(８ｍｌ)中で７２時間撹拌した。その結果生じた沈殿物は、ろ過して取り除き、ジエチルエーテル(３ｍｌ)によって洗い、無色固体を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ(Ｖａｒｉａｎ、塩基性(０.１％のアンモニウムビカーボネート)、塩基性、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ-Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、４０％―８０％のＭｅＣＮ水溶液)によって精製し、標題化合物(７５ｍｇ)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.39 (t, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 2H), 7.93 (t, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 2H), 7.67 - 7.53 (m, 2H), 7.47 - 7.32 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.65 - 3.48 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.48 - 2.33 (m, 6H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 756 (M+H)+ (ES+); 754 (M-H)- (ES-)
実施例４９
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド
ＴＥＡ(１０ μＬ、０.０７２ｍｍｏｌ)を、３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)-５-((トリイソプロピルシリル)エチニル)ベンズアミド(上記の実施例３９（ｉｉ）を参照；１２０ｍｇ、０.１８１ｍｍｏｌ)およびフェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバメート(上記の実施例１（ｖｉ）を参照；７５ｍｇ、０.１９１ｍｍｏｌ)のｉＰｒＯＡｃ溶液に加えた。その反応物混合物は６０℃において１６時間撹拌し、それから温度を６５℃に上昇させ、更に２４時間 撹拌を続けた。溶媒は蒸発させ、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、２％から８％までのＭｅＯＨ：ＤＣＭ)によって精製してベージュ色のガラス状物(１４３ｍｇ)を得て、それをＴＨＦ(２ｍｌ)に溶解し、ＴＢＡＦが１ＭのＴＨＦ溶液(２００ μＬ、０.２００ｍｍｏｌ)を加えた。反応物混合物は、室温において２時間撹拌した。溶媒は蒸発させた、そして、残渣をジエチルエーテル(８ｍｌ)中で７２時間撹拌した。その結果として生じた沈殿物は、ろ過して取り除き、ジエチルエーテル(３ｍｌ)で洗い、無色固体を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ(バリアン、塩基性(０.１％のアンモニウムビカーボネート)、塩基性、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ-Ｃ１８、５μm、１９×５０ｍｍカラム、４０％-８０％のＭｅＣＮ水)によって精製し、標題化合物(２５ｍｇ)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.39 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.22 - 8.06 (m, 4H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.56 (t, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 6H), 1.27 (s, 9H). 3.32ppmにおいて水ピークの下に2H.
LCMS m/z 806 (M+H)+ (ES+); 804 (M-H)- (ES-)
実施例５０
Ｎ−(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-(シクロプロパンカルボニル)-５-メトキシフェニル)アミノ)-ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド
（ｉ）(３-アミノ-５-メトキシフェニル)(シクロプロピル)メタノン
シクロプロピルマグネシウム臭化物(１Ｍ、２-Ｍｅ ＴＨＦ溶液、２０ｍｌ、２０.００ｍｍｏｌ)を、３-アミノ-５-メトキシベンゾニトリル(１ｇ、６.７５ｍｍｏｌ)および第一銅臭化物(２０ｍｇ、０.１３９ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(１０ｍｌ)中の混合物に、室温においてＮ2下で加えた。その混合物は、１時間室温で攪拌し、還流の下で２時間加熱した。その混合物は、冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ)を加え、１時間撹拌した。混合物はＥｔＯＡｃ(１００ｍｌ)とＮａＨＣＯ3水溶液(５０ｍｌ)との間で分配し、有機層を分離し、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で蒸留した。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０−４０％ＥｔＯＡｃ/イソヘキサン)によって精製し、副題の化合物(７１ｍｇ)をオレンジ色の油として得た。
1H NMR (CDCl3) 400 MHz, δ: 6.95-6.93 (m, 2H), 6.42 (t, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 1.23-1.19 (m, 2H), 1.03-0.99 (m, 2H).
LCMS m/z 192 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉ）Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-(シクロプロパンカルボニル)-５-メトキシフェニル)アミノ)-ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-クロロピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド (上記の実施例７（ｉ）を参照；１９４ｍｇ(０.３４０ｍｍｏｌ))、上記段階（ｉ）からの生成物(６５ｍｇ、０.３４０ｍｍｏｌ)およびｐ−ＴＳＡ一水和物(２０ｍｇ、０.１０５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(３ｍｌ)中の混合物を６０℃で２０時間加熱した。その混合物はＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(５０ｍｌ)との間で分配し、有機層は分離し、水によって洗い、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で蒸留した。粗生成物はシリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０−５％ＭｅＯＨ/ＤＣＭ)によって精製し、生成物をＭｅＣＮによってすり潰し、 固体(１１０ｍｇ)を得た。その固体は、分取ＨＰＬＣ(バリアン、塩基性(０.１％のアンモニウムビカーボネート)、塩基性、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ-Ｃ１８、５μm、１９×５０ｍｍカラム、５０−９５％のＭｅＣＮ水溶液)によって精製し、標題化合物(５ｍｇ)を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.68 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.11 - 6.96 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 0.98 (d, 4H).
LCMS m/z 725 (M+H)+ (ES+); 723 (M-H)- (ES-)
実施例５１
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ-(オキセタン-３-イル)-ベンズアミド
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)安息香酸 (上記の実施例２１を参照；６０ｍｇ(０.０７８ｍｍｏｌ))、オキセタン-３-アミン(１０.８５ μＬ、０.１５６ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(３５ μＬ、０.２５１ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(４ｍｌ)中で攪拌している混合物を、氷浴で冷却した。５０重量パーセントＴ３ＰのＥｔＯＡｃ溶液(７０μＬ、０.１１８ｍｍｏｌ)を加え、氷浴を取り除いた 、そして 反応物混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物は、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(１０ｍｌ)とＤＣＭ(１０ｍｌ)との間で分配した。水相は、新たなＤＣＭ(１０ｍｌ)によって、逆抽出した。合わせた有機抽出液は、水(２０ｍｌ)で洗い、塩水(２０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、シリカゲルへかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、１−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液) クロマトグラフィによって精製し、 標題化合物(３８ｍｇ)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 2H), 8.98 (d, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.99-5.08 (m, 1H), 4.81 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 6H), 3.51 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 825 (M+H)+ (ES+); 413 (M+2H)2+ (ES+)
実施例５２
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-メトキシエトキシ)エチル)ベンズアミド
（ｉ）３-アミノ-５-((トリイソプロピルシリル)エチニル)安息香酸
Ｐｄ（ＰＰｈ3)4(９.３６ｇ、８.１０ｍｍｏｌ)を、３-アミノ-５-ブロモ安息香酸(５０ｇ、２３１ｍｍｏｌ)、ＣｕＩ(１.４９９ｇ、７.８７ｍｍｏｌ)およびエチニルトリイソプロピルシラン(８０ｍｌ、３５６ｍｍｏｌ)のＥｔ3Ｎ(３００ｍｌ)およびＤＭＦ(３００ｍｌ)中の脱気された懸濁液に加えた。その混合物は、９０℃で２時間加熱した。その混合物は、冷却し、慎重に氷冷ＨＣｌ（２.０Ｍ水溶液) (１１００ｍｌ、２２００ｍｍｏｌ)に注ぎ、ジエチルエーテル(５００ｍｌ)で希釈した。二相混合物は、ろ過し、パラジウム残留物を除去した。ろ液の層は分離し、水相を更なる量のジエチルエーテル(３００ｍｌ)で抽出した。有機相を合わせ、２０％の塩水(２×３００ｍｌ)で洗い、４０％の塩水(３００ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、薄いオレンジ色の固体を得た。その固体はアセトニトリル(２５０ｍｌ)中で再結晶して、ろ過によって収集し、新たなアセトニトリル(２×３０ｍｌ)で洗い、生成物を黄色の固体として得た。その固体はヘキサン(２５０ｍｌ)中で５時間スラリー化し、それからろ過し、追加のヘキサンによって洗い、副題の化合物(４５.５ｇ)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (bs, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.86 (t, 1H), 5.54 (bs, 2H), 1.10 (s, 21H).
LCMS m/z 318 (M+H)+ (ES+); 316 (M-H)- (ES-)
（ｉｉ）３-((４-((４-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-((トリイソプロピルシリル)エチニル)安息香酸
Ｎ2を、ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-クロロピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート (上記の実施例３（ｉｉ）を参照；０.５ｇ、１.３４８ｍｍｏｌ)、上記段階（ｉ）からの生成物(０.４９０ｇ、１.５４４ｍｍｏｌ)、Ｃｓ2ＣＯ3(０.９６６ｇ、２.９７ｍｍｏｌ)、ＢＩＮＡＰ(０.０７８ｇ、０.１２５ｍｍｏｌ)およびＰｄ2ｄｂａ3(０.０５６ｇ、０.０６１ｍｍｏｌ)のジオキサン(１５ｍｌ)中の混合物に１０分間バブリングし、その後４時間９０℃において加熱した。その混合物はエーテル(１００ｍｌ)と１ＭのＨＣｌ（５０ｍｌ)との間で分配し、有機層を分離し、水で洗い、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で蒸留した。その残渣は、エーテル/イソヘキサンですり潰し、ろ過し、乾燥し、粗副題の化合物(７６０ｍｇ)を得た。
（ｉｉｉ）３-((４-((４-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル安息香酸
１.０Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ(２.５ｍｌ、２.５００ｍｍｏｌ)溶液を、上記段階（ｉｉ）からの粗生成物(７６０ｍｇ)をＴＨＦ(１５ｍｌ)中で撹拌している溶液に加えた。その混合物は２時間撹拌し、それから水(１０ｍｌ)を加え、１ＭのＨＣｌでｐＨ〜４まで酸性化した。その混合物はＥｔＯＡｃ(７０ｍｌ)と水(４０ｍｌ)との間で分配し、その有機相を飽和塩水(５０ｍｌ)で洗い、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で蒸留した。その粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ/イソヘキサン)によって精製し、 副題の化合物(３４４ｍｇ)を泡状物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 13.07 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.18-8.13 (m, 4H), 7.84 (d, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 4.22 (s, 1H), 1.53 (s, 9H).
LCMS m/z 496 (M+H)+ (ES+)
（ｉｖ）ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-エチニル-５-((２-(２-メトキシエトキシ)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)-ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート
ＨＡＴＵ(４２２ｍｇ、１.１１０ｍｍｏｌ)を、段階（ｉｉｉ）からの生成物(５００ｍｇ、１.００９ｍｍｏｌ)、２-(２-メトキシエトキシ)エタンアミン(１８０ｍｇ、１.５１４ｍｍｏｌ)およびＨｕｎｉｇ塩基(５２９ μＬ、３.０３ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１０ｍｌ)中の攪拌溶液に、室温において加えた。その混合物は、３時間撹拌し、それからＥｔＯＡｃ(１００ｍｌ)と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(５０ｍｌ)との間で分配した。有機層は塩水(５０ｍｌ)によって洗い、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、２０−１００％ＥｔＯＡｃ/イソヘキサン)によって精製し、副題の化合物(５３０ｍｇ)を泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3) 400 MHz, δ: 8.06 (d, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.83-6.76 (m, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.67-3.53 (m, 8H), 3.36 (s, 3H), 3.07 (s, 1H), 1.57 (s, 9H).
LCMS m/z 597 (M+H)+ (ES+); 595 (M-H)- (ES-)
（ｖ）３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-メトキシエトキシ)エチル)ベンズアミド
ＴＦＡ(１ｍｌ、１２.９８ｍｍｏｌ)を、上記段階（ｉｖ）からの生成物(５２０ｍｇ、０.８７１ｍｍｏｌ)をＤＣＭ (１０ｍｌ)中で撹拌している溶液に滴下した。その反応物は、室温で１６時間撹拌した。溶媒は蒸発させ、残渣をＤＣＭ(２０ｍｌ)と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(２０ｍｌ)との間で分配し、水層は、分離して、ＤＣＭ(２０ｍｌ)で洗った。有機層はかさを増やし、乾燥し、ろ過し、蒸留し、標題化合物(４３０ｍｇ)を茶色のガラス状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.46 (t, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 1H), 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.92 (t, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.23 (s, 3H).
LCMS m/z 497 (M+H)+ (ES+)
（ｖｉ）３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-メトキシエトキシ)エチル)-ベンズアミド
Ｅｔ3Ｎ(１０ μＬ、０.０７２ｍｍｏｌ)を、フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバメート (上記の実施例１（ｖｉ）を参照；１００ｍｇ、０.２５２ｍｍｏｌ)および上記段階（ｖ）からの生成物(１００ｍｇ、０.２０１ｍｍｏｌ)のｉＰｒＯＡｃ(３ｍｌ)中の溶液に６０℃(ブロック温度)において加え、その混合物を１６時間撹拌した。溶媒は蒸留し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、１％から６％までのＭｅＯＨ：ＤＣＭ)によって精製し、１２０ｍｇの茶色のガラス状物を得た。その粗生成物を、分取ＨＰＬＣ(Ｖａｒｉａｎ、塩基性(０.１％のアンモニウムビカーボネート)、塩基性、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ-Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５-７０％のＭｅＣＮ水)によって精製し、標題化合物(６５ｍｇ)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.47 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 2H), 7.93 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.58 - 3.47 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 795 (M+H)+ (ES+); 793 (M-H)- (ES-)
実施例５３
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-カルバモイル-２-メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド
（ｉ）ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-エチニル-５-((２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート
ＨＡＴＵ(５００ｍｇ、１.３１５ｍｍｏｌ)を、３-((４-((４-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル安息香酸 (上記の実施例５２（ｉｉｉ）を参照；５００ｍｇ、１.００９ｍｍｏｌ)、２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エタンアミン(２７７ｍｇ、１.６９５ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(２５０ μＬ、１.７９６ｍｍｏｌ) をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(１０ｍｌ)中で攪拌している溶液に加えた。その混合物は、室温において１８時間撹拌した。その混合物は、ＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)で希釈し、水(５０ｍｌ)で洗い、２０％の塩水(３×５０ｍｌ)で洗い、飽和食塩水(５０ｍｌ)で洗った。有機相は乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(４０ｇのカラム、ＥｔＯＡｃ)のクロマトグラフィによって精製し、 副題の化合物(５８０ｍｇ)を黄褐色の泡状物として得た。
LCMS m/z 641 (M+H)+ (ES+); 639 (M-H)- (ES-)
（ｉｉ）３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド
ＴＦＡ(１ｍｌ、１２.９８ｍｍｏｌ)を、段階（ｉ）からの生成物(５８０ｍｇ、０.９０５ｍｍｏｌ)のＤＣＭ (５ｍｌ)中の溶液に、室温で加え、オーバーナイトで撹拌した。揮発性物質は減圧下で除去し、残渣はＤＣＭ (２０ｍｌ)に再溶解した。有機相は、飽和ＮａＨＣＯ3溶液(２０ｍｌ)で洗い、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、減圧下で濃縮し、副題の化合物(４７５ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 541 (M+H)+ (ES+); 539 (M-H)- (ES-)
（ｉｉｉ）３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-カルバモイル-２-メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド
フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-カルバモイル-２-メトキシフェニル)カルバメート (上記の実施例４８（ｉ）を参照；１２７ｍｇ，０.３６６ｍｍｏｌ)および上記段階（ｉｉ）からの生成物(２００ｍｇ、０.３６６ｍｍｏｌ)をｉ−ＰｒＯＡｃ(６ｍｌ)中で攪拌している混合物に、Ｅｔ3Ｎ(１１μＬ、０.０７９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物は、６０℃においてオーバーナイトで加熱した。溶媒は真空で除去し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)によって精製し、泡状物を得て、それをジエチルエーテルですり潰し、ろ過し、乾燥し、標題化合物(１８７ｍｇ)を明るいベージュ色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.47 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.48-8.44 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.11-8.09 (m, 2H), 7.93 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, 8H), 3.40-3.35 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 789 (M+H)+ (ES+)
実施例５４
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド
フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバメート (上記の実施例１（ｖｉ）を参照；１４４ｍｇ、０.３６３ｍｍｏｌ)および３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド(上記の実施例５３（ｉｉ）を参照；１９８ｍｇ、０.３６３ｍｍｏｌ)をｉ−ＰｒＯＡｃ(６ｍｌ)中で攪拌している混合物に、Ｅｔ3Ｎ(１１μＬ、０.０７９ｍｍｏｌ)を加えた。その反応混合物は、６０℃においてオーバーナイトで加熱した。溶媒は、真空で除去した。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)によって精製し、オレンジ色の泡状物を〜８５％純度で得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ(バリアン、塩基性(０.１％のアンモニウムビカーボネート)、塩基性、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ-Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５−７０％のＭｅＣＮ水溶液)によって精製し、標題化合物(８９ｍｇ)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.47 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.15-8.08 (m, 3H), 7.92 (t, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7,72-7.68 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.52-3.48 (m, 8H), 3.40-3.37 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 839 (M+H)+ (ES+)
実施例５５
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド
（ｉ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-ニトロベンゼンスルホンアミド
氷冷している５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-ニトロベンゼン-１-スルホニルクロライド(１.５ｇ、４.８７ｍｍｏｌ)のアセトン(８ｍｌ)溶液に、ＮＨ4ＯＨ(２０ｍｌ、５０２ｍｍｏｌ)を加えた。その結果生じた混合物を、室温において１時間撹拌した。その混合物は、水(５０ｍｌ)で希釈し、減圧下で濃縮し、過剰アンモニアおよびアセトンを除去した。水性沈殿物は、ろ過によって収集し、副題の化合物(９９０ｍｇ)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.61 (br s, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
LCMS m/z 306 (M+NH4)+ (ES+); 287 (M-H)- (ES-)
（ｉｉ）３-アミノ-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシベンゼンスルホンアミド
炭素上５％プラチナを、上記の段階（ｉ）からの生成物(４４０ｍｇ、１.５２６ｍｍｏｌ)のエタノール(８ｍｌ)および酢酸エチル(２ｍｌ)溶液に加えて、水素バルーンの下で室温において２時間撹拌した。この操作を繰り返した。合わせた反応物はろ過し、触媒を除去して、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、Ｅｔ2Ｏ)のクロマトグラフィによって精製し、副題の化合物(８７０ｍｇ)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.98 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.18 (br s, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.23 (s, 9H).
LCMS m/z 259 (M+H)+ (ES+); 257 (M-H)- (ES-)
（ｉｉｉ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド
上記段階（ｉｉ）からの生成物(６５.０ｍｇ、０.２５１ｍｍｏｌ)、 (フェニル(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート) (上記の実施例１９（ｉ）を参照；１００ｍｇ、０.１５６ｍｍｏｌ)およびＥｔ3Ｎ(５.００μＬ、０.０３６ｍｍｏｌ)をｉＰｒＯＡｃ中で、５０℃(ブロック温度)においてオーバーナイトで加熱した。温度は６３℃に上昇させ、その混合物を更に１８時間撹拌した。その混合物は減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｐａｎｉｏｎ(４０ｇのカラム、５０−１００％のＥｔＯＡｃ/イソヘキサン)クロマトグラフィによって精製し、標題化合物(５５ｍｇ)を白色粉体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46-9.40 (m, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69 (ddd, 1H), 7.60 (ddd, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.86-6.74 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.58-3.45 (m, 6H), 3.51 (s, 3H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
LCMS m/z 805 (M+H)+ (ES+); 803 (M-H)- (ES-)
実施例５６
(Ｒ)-３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-モルホリノプロパン-２-イル)-ベンズアミド
（ｉ）３-((４-((４-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-((トリイソプロピルシリル)エチニル)安息香酸
ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-クロロピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート(例えば、Ｉｔｏ，Ｋ．他．，ＷＯ２０１０/０６７１３０、２０１０年６月１７日参照；４２.６ｇ、１１５ｍｍｏｌ)、３-アミノ-５-((トリイソプロピルシリル)エチニル)安息香酸(上記の実施例５２（ｉ）を参照；４０.００ｇ、１２６ｍｍｏｌ)、ＢＩＮＡＰ(６.４２ｇ、１０.３１ｍｍｏｌ)およびセシウム炭酸塩(７４.６ｇ、２２９ｍｍｏｌ)の１,４-ジオキサン(５００ｍｌ)中の懸濁液を窒素によって１０分脱気した。Ｐｄ2（ｄｂａ）3(４.２０ｇ、４.５８ｍｍｏｌ)を加え、その混合物を９０℃で２.５時間加熱した。その混合物はジエチルエーテル(６００ｍｌ)で希釈し、そして水(６００ｍｌ)で洗い、続いて０.５ＭのＨＣｌ溶液(５００ｍｌ)で洗い、飽和食塩水(５００ｍｌ)で洗った。有機相は乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、副題の化合物(９６ｇ)を赤い泡状物として得て、更に精製することなく、次の段階において使用した。
（ｉｉ）３-((４-((４-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル安息香酸
上記段階（ｉ）からの化合物(９６ｇ)をＴＨＦ(６０ｍｌ)に溶解して、ＭｅＣＮ(４００ｍｌ)で希釈した。１.０ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ(２３５ｍｌ、２３５ｍｍｏｌ)溶液を加え、その反応物を室温においてオーバーナイトで撹拌した。その反応物は、ＭｅＣＮ(３００ｍｌ)および水(６００ｍｌ)で希釈し、１ＭのＨＣｌ溶液(１００ｍｌ、１ｅｑ．)を加え、ピンク色の固体が沈殿するまで攪拌を続け、その固体をろ過によって収集した。ピンクの固体はＭｅＣＮ中で８０℃ですり潰し、ろ過して収集し、４０℃において真空下で２時間乾燥させた。その固体は、 (９:１)ＥｔＯＡｃ/ＴＨＦ(４００ｍｌ)に再懸濁され、６０℃で９０分間加熱した、それから室温に冷却し、オーバーナイトで撹拌した。懸濁された固体はろ過によって収集され、ＥｔＯＡｃで洗い、副題の化合物(４７ｇ)を薄い黄色/ベージュ固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.12 (bs, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.54-7.63 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.17 (s, 1H), 1.52 (s, 9H).
LCMS m/z 497 (M+H)+ (ES+); 495 (M-H)- (ES-)
（ｉｉｉ）(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-エチニル-５-((１-モルホリノプロパン-２-イル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート
(Ｒ)-１-モルホリノプロパン-２-アミン、ＨＣｌ(０.３６４g、２.０１４ｍｍｏｌ)、上記段階（ｉｉ）からの生成物(１.０g、２.０１４ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.９９６g、２.６２ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１５ｍＬ)中で撹拌している溶液に、Ｈｕｎｉｇ塩基(１.４０３ｍＬ、８.０６ｍｍｏｌ)を加え、その反応物をオーバーナイトで撹拌した。その反応物は、水で希釈し、その結果ベージュ固体の沈殿を生じた。その懸濁液は、更に２０分間攪拌し、固体をろ過によって収集し、水によって洗った。粗生成物は、Companion(８０gのカラム、１-５%のMeOHのDCM溶液)のクロマトグラフィによって精製し、副題の化合物(７５２ｍｇ)を薄い茶色の固体として得た。
LCMS m/z 623 (M+H)+ (ES+); 312 (M+2H)2+ (ES+)
（ｉｖ）(Ｒ)-３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-モルホリノプロパン-２-イル)ベンズアミド
上記段階（ｉｉｉ）からの生成物(７５２ｍｇ、１.２０８ｍｍｏｌ)をＤＣＭ (８０ｍｌ)中で撹拌している溶液に、ＴＦＡ(２０００ μＬ、２６.０ｍｍｏｌ)を加え、室温においてオーバーナイトで撹拌した。その混合物は真空で濃縮し、その残渣をＤＣＭ (１００ｍｌ)に再溶解した。その溶液は、飽和ＮａＨＣＯ3溶液(１００ｍｌ)で洗い、有機相は乾燥した(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、副題の化合物(６６７ｍｇ)を薄い茶色のガラス状の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.74 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.12-8.15 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.13-4.20 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.54 (t, 4H), 2.39-2.45 (m, 5H), 2.26 (dd, 1H), 1.13 (d, 3H).
LCMS m/z 523 (M+H)+ (ES+); 262 (M+2H)2+ (ES+)
（ｖ）(Ｒ)-３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-モルホリノプロパン-２-イル)-ベンズアミド
フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)-カルバメート(上記の実施例１（ｖｉ）を参照；９０ｍｇ、０.２２７ｍｍｏｌ)および上記段階（ｉｖ）からの生成物(１００ｍｇ、０.１９１ｍｍｏｌ)をｉＰｒＯＡｃ（３ｍｌ)中で攪拌している溶液に、トリエチルアミン(１０μＬ、０.０７２ｍｍｏｌ)を加えた。反応物は、１８時間６０℃(ブロック温度)まで加熱し、その間にゲルが生成した。その反応物は、ＴＨＦで希釈し、真空で濃縮し、シリカゲルへかけた。その残渣は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、３％から５％までのＭｅＯＨ：ＤＣＭ)クロマトグラフィによって精製し、オレンジ色の固体を得た。その固体は、ｉＰｒＯＡｃですり潰し、ろ過によって固体を収集し、更にｉＰｒＯＡｃで洗い、クリーム色の固体を得た。その固体は、ＭｅＯＨにおいて溶解されて、二回再濃縮し、標題化合物(７２ｍｇ)をクリーム色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.75 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.12-4.20 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (t, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.34-2.44 (m, 5H), 2.26 (dd, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.12 (d, 3H).
LCMS m/z 821 (M+H)+ (ES+); 411 (M+2H)2+ (ES+)
実施例５７
(Ｓ)-３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-モルホリノプロパン-２-イル)ベンズアミド
（ｉ）(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-エチニル-５-((１-モルホリノプロパン-２-イル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート
(Ｓ)-１-モルホリノプロパン-２-アミン、ＨＣｌ(０.３６４ｇ、２.０１４ｍｍｏｌ)、３-((４-((４-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル安息香酸 (上記の実施例５６（ｉｉ）を参照；１.０ｇ、２.０１４ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.９９６ｇ、２.６２ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１５ｍｌ)中で攪拌している溶液に、Ｈｕｎｉｇ塩基(１.４０３ｍｌ、８.０６ｍｍｏｌ)を加え、その反応物をオーバーナイトで撹拌した。その反応物は、水で希釈し、ベージュ色の沈殿を生じた。その懸濁液は、更に２０分間攪拌し、固体をろ過によって収集し、水で洗った。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(８０ｇのカラム、１−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)のクロマトグラフィによって精製し、副題の化合物(９２０ｍｇ)を薄い茶色の固体として得た。
LCMS m/z 623 (M+H)+ (ES+); 312 (M+2H)2+ (ES+)
（ｉｉ）(Ｓ)-３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-モルホリノプロパン-２-イル)ベンズアミド
上記段階（ｉ）からの生成物(９２０ｍｇ、１.４７７ｍｍｏｌ)をＤＣＭ (８０ｍｌ)中での撹拌している溶液にＴＦＡ(２０００ μＬ、２６.０ｍｍｏｌ)を加え、その反応物を室温においてオーバーナイトで撹拌した。その混合物を真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ(１００ｍｌ)に再溶解した。溶液は、飽和ＮａＨＣＯ3溶液(１００ｍｌ)で洗い、有機相は乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、副題の化合物(７２８ｍｇ)を薄い茶色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.74 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.11-8.15 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.13-4.20 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.54 (t, 4H), 2.39-2.45 (m, 5H), 2.26 (dd, 1H), 1.13 (d, 3H).
LCMS m/z 523 (M+H)+ (ES+); 262 (M+2H)2+ (ES+)
（ｉｉｉ）(Ｓ)-３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-モルホリノプロパン-２-イル)-ベンズアミド
フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)-カルバメート (上記の実施例１（ｖｉ）を参照；９１ｍｇ、０.２３０ｍｍｏｌ)、上記段階（ｉｉ）からの生成物(１００ｍｇ、０.１９１ｍｍｏｌ)をｉＰｒＯＡｃ(３ｍｌ)中で攪拌している溶液に、トリエチルアミン(１０ μＬ、０.０７２ｍｍｏｌ)を加えた。その反応物は、１８時間６０℃(ブロック温度)まで加熱し、その間にゲルが生成した。反応物は、ＴＨＦで希釈して、真空で濃縮し、シリカゲルへかけた。残渣は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、３％から５％までのＭｅＯＨ：ＤＣＭ)のクロマトグラフィによって精製し、オレンジ色の固体を得た。固体は、ｉＰｒＯＡｃ中でする潰し、固体をろ過によって収集し、さらにｉＰｒＯＡｃで洗い、クリーム色の固体を得た。その材料は、ＭｅＯＨに溶解し、二回再濃縮し、標題化合物(６４ｍｇ)をクリーム色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.75 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.12-4.20 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (t, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.34-2.44 (m, 5H), 2.26 (dd, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.12 (d, 3H).
LCMS m/z 821 (M+H)+ (ES+); 411 (M+2H)2+ (ES+)
実施例５８
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((４-クロロ-３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド
（ｉ）５-アミノ-２-クロロ-３-メトキシフェノール
ＢＢｒ3(１.１ｍｌ、１１.６４ｍｍｏｌ)を、室温において４-クロロ-３,５-ジメトキシアニリン(２.１９ｇ、１１.６７ｍｍｏｌ)のＤＣＭ溶液に滴下した(ｐｐｔｅが形成された)。その混合物は、１８時間攪拌し、それから還流の下で６時間加熱した。更に１ｍｌのＢＢｒ3を加え、その混合物を２４時間撹拌し、それから慎重にＭｅＯＨ(１０ｍｌ)によってクエンチした。水(１００ｍｌ)を加え、水層を分離し、飽和Ｎａ2ＣＯ3によってｐＨ６まで塩基性にした。その混合物は、ＤＣＭ(２×１００ｍｌ)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で蒸留した。残渣は、エーテル/イソヘキサンですり潰し、副題の化合物(６４０ｍｇ)を得た。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.69 (s, 3H).
LCMS m/z 174/6 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉ）４-クロロ-３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)アニリン
５-アミノ-２-クロロ-３-メトキシフェノール(６３０ｍｇ、３.２３ｍｍｏｌ)、１-ブロモ-２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エタン(９０７ｍｇ、３.９９ｍｍｏｌ)、ヨウ化ナトリウム(５４ｍｇ、０.３６０ｍｍｏｌ)およびＫ2ＣＯ3(１.５ｇ、１０.８５ｍｍｏｌ)のＭｅＣＮ(２０ｍｌ)中の混合物は、６０℃で１８時間加熱した。その混合物は、冷却し、ＥｔＯＡｃ(１５０ｍｌ)と水(１５０ｍｌ)との間で分配した。有機層は分離し、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で蒸留した。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０-１００％のＥｔＯＡｃ/イソヘキサン)によって精製し、副題の化合物(８６０ｍｇ)を油として得た。
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ 5.98 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.69-3.66 (m, 4H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.38 (s, 3H).
LCMS m/z 320/2 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉｉ）Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((４-クロロ-３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-クロロピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド (上記の実施例７（ｉ）を参照；１００ｍｇ、０.１７５ｍｍｏｌ)、上記段階（ｉｉ）からの生成物(１１２ｍｇ、０.３５１ｍｍｏｌ)およびｐ-ＴＳＡ一水和物(１０ｍｇ、０.０５３ｍｍｏｌ) のＴＨＦ/ＤＭＦ(６ｍｌ、１：２)中の懸濁液を、６０℃において２４時間加熱した。その反応物を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ(４０ｍｌ)と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(３０ｍｌ)との間で分配した。水層は、ＥｔＯＡｃ(２×４０ｍｌ)によって抽出した。合わせた有機抽出液は、水(２×５０ｍｌ)で洗い、塩水(２×５０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過して、真空で濃縮し、シリカゲルへかけた。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、１−３％のＭｅＯＨ)によって精製し、標題化合物(５３ｍｇ)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400MHz; DMSO-d6) δ: 9.15 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 3.82 (s, 5H), 3.66-3.68 (m, 2H), 3.57 (dd, 2H), 3.46-3.50 (m, 7H), 3.39 (dd, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 427 (M+2H)2+ (ES+)
実施例５９
１-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(１,３,４-オキサジアゾール-２-イル)フェニル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレア
（ｉ）ｔｅｒｔ-ブチル２-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-ニトロベンゾイル)ヒドラジンカルボキシレート
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-ニトロ安息香酸(５００ｍｇ、１.９７４ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブチルヒドラジンカルボキシレート(３１３ｍｇ、２.３６９ｍｍｏｌ)およびＨｕｎｉｇ塩基(１０３４ μＬ、５.９２ｍｍｏｌ)の乾燥したＤＭＦ(５ｍｌ)中の溶液に、ＨＡＴＵ(９０１ｍｇ、２.３６９ｍｍｏｌ)を加え、その混合物を２時間撹拌した。その反応物混合物は、水(５０ｍｌ)上に注入されて、酢酸エチル(２×２０ ｍｌ)で抽出した。合わせた有機相は乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(４０ｇのカラム、０−５０％の酢酸エチル：イソヘキサン)のクロマトグラフィによって精製し、副題の化合物(６０７ｍｇ)を無色の油として得て、それは放置している間に黄色に変わって、ゆっくり結晶し始めた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.17 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.31 (s, 9H).
LCMS m/z 312 (M+H-tBu)+ (ES+); 366 (M-H)- (ES-)
（ｉｉ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-ニトロベンゾヒドラジド
上記段階（ｉ）からの生成物(６０７ｍｇ、１.４８７ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１５ｍｌ)中の溶液に、ＴＦＡ(５７２８ μＬ、７４.３ｍｍｏｌ)を加え、その混合物を１時間放置した。その反応物は真空で濃縮し、残渣を事前設定されたＳＣＸ樹脂のカートリッジ上へかけた。その樹脂は、ＭｅＯＨで洗い、その生成物を１％のＮＨ3のＭｅＯＨ溶液に放出し、副題の化合物(３０２ｍｇ)を黄色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.63 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 4.58 (bs, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
LCMS m/z 268 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉｉ）２-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-ニトロフェニル)-１,３,４-オキサジアゾール
上記段階（ｉｉ）からの生成物(３０２ｍｇ、１.１３０ｍｍｏｌ)を、トリエチルオルトフォルメート(８.０ｍｌ、４８.１ｍｍｏｌ)に溶解して、ｐ−ＴＳＡ一水和物(２１.４９ｍｇ、０.１１３ｍｍｏｌ)を加えた。その混合物を、１３０℃に加熱してオーバーナイトで攪拌し、それから室温に冷ました。その反応物は真空で濃縮し、粗生成物がＣｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、１−３％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)クロマトグラフィによって精製し、副題の化合物(３５０ｍｇ、９０％の純度)を黄色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.47 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
LCMS m/z 278 (M+H)+ (ES+)
（ｉｖ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(１,３,４-オキサジアゾール-２-イル)アニリン
上記段階（ｉｉｉ）からの生成物(３５０ｍｇ、１.１３６ｍｍｏｌ)をエタノール(７ｍｌ)に溶解し、鉄粉(６３０ｍｇ、１１.２８ｍｍｏｌ)を加え、続いてＮＨ4Ｃｌ(６００ｍｇ、１１.２２ｍｍｏｌ)の水(３.５ｍｌ)溶液を加えた。その結果として生じた懸濁液は、８０℃において２時間加熱した。その反応物は、室温に冷却し、ろ過した。ろ液は、真空で濃縮し、水(５０ｍｌ)とＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)との間で分配した。水相は、ＥｔＯＡｃ(２５ｍｌ)で抽出した。合わせた有機抽出液は塩水(３０ｍｌ)によって洗い、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、シリカゲルへかけた。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、１−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)によって精製し、副題の化合物(１６０ｍｇ)を無色の油として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.31 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 248 (M+H)+ (ES+)
（ｖ）１-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(１,３,４-オキサジアゾール-２-イル)フェニル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレア
トリエチルアミン(８ μＬ、０.０５７ｍｍｏｌ)を、上記段階（ｉｖ）からの生成物(８０ｍｇ、０.２５９ｍｍｏｌ)およびフェニル(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート (上記の実施例１９（ｉ）を参照；１６６ｍｇ，０.２５９ｍｍｏｌ)のイソプロピルアセテート(３ｍｌ)中の混合物に加え、その混合物を６０℃(ブロック温度)において５時間加熱したところ、その間に反応物が混濁したようになった。混合物は、ＴＨＦで希釈して、真空で濃縮し、シリカゲルへかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(４０ｇのカラム、１−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)のクロマトグラフィによってに精製し、標題化合物(１６４ｍｇ)を薄いピンク色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.49 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.86-3.91 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.47-3.54 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
LCMS m/z 794 (M+H)+ (ES+), 398 (M+2H)2+ (ES+)
実施例６０
(Ｓ)-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-エチニル-５-((１-モルホリノプロパン-２-イル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシ-Ｎ-メチルベンズアミド
フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルカルバモイル)フェニル)-カルバメート (上記の実施例９（ｉ）を参照；１２３ｍｇ、０.３４４ｍｍｏｌ)および(Ｓ)-３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-モルホリノプロパン-２-イル)ベンズアミド(上記の実施例５７（ｉｉ）を参照；１５０ｍｇ、０.２８７ｍｍｏｌ)をｉＰｒＯＡｃ(３ｍｌ)中で攪拌している溶液に、トリエチルアミン(１５μＬ、０.１０８ｍｍｏｌ)を加えた。その反応物は、６０℃(ブロック温度)で２４時間加熱し、それから減圧下蒸留した。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０−１０％ＥｔＯＨ/ＥｔＯＡｃ)によって精製し、そしてＥｔＯＡｃ/エーテルによってすり潰し固体を得て、分取ＨＰＬＣ(Ｇｉｌｓｏｎ、酸性(０.１％のギ酸)、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ-Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０-９５％のＭｅＣＮの水溶液)によって精製した。生成物を含有している画分は蒸留し、ＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液 (２０ｍｌ)との間で分配した。そして、有機層は水(２０ｍｌ)の洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で蒸留した。固体は、エーテルですり潰し、ろ過し、固体を得て、それをＭｅＣＮ/ＤＣＭ.に溶解した。溶媒は、蒸発させ、標題化合物(４１ｍｇ)を固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.75 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.45-8.43 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.19-8.05 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71-7.58 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (s, 4H), 2.82 (d, 3H), 2.44-2.22 (m, 6H), 1.28 (s, 9H), 1.12 (d, 3H).
LCMS m/z 785 (M+H)+ (ES+); 783 (M-H)- (ES-)
実施例６１
(Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-エチニル-５-((１-モルホリノプロパン-２-イル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシ-Ｎ-メチルベンズアミド
フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルカルバモイル)フェニル)カルバメート(上記の実施例９（ｉ）を参照；１２３ｍｇ、０.３４４ｍｍｏｌ)および(Ｒ)-３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-モルホリノプロパン-２-イル)ベンズアミド(上記の実施例５６（ｉｖ）を参照；１５０ｍｇ、０.２８７ｍｍｏｌ)をｉＰｒＯＡｃ(３ｍｌ)中で攪拌している溶液に、トリエチルアミン(１５μＬ、０.１０８ｍｍｏｌ)を加えた。反応物は、６０℃(ブロック温度)で２４時間加熱し、それから減圧下で蒸留した。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０-１０％ＥｔＯＨ/ＥｔＯＡｃ)によって精製し、そしてＥｔＯＡｃ/エーテルによってすり潰して固体を得て、分取ＨＰＬＣ(Ｇｉｌｓｏｎ、酸性(０.１％のギ酸)、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ-Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０-９５％のＭｅＣＮの水溶液)によって精製した。生成物を含有している画分は蒸留し、ＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液 (２０ｍｌ)との間で分配し、有機層は水(２０ｍｌ)で洗い、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で蒸留した。その固体は、エーテルですり潰し、そしてろ過し、固体を得て、その固体をＭｅＣＮ/ＤＣＭ.に溶解した。溶媒を蒸発させ、標題化合物(４７ｍｇ)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.75 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.45-8.43 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.19-8.05 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71-7.58 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H), 4.22-4.13 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (s, 4H), 2.82 (d, 3H), 2.44-2.23 (m, 6H), 1.28 (s, 9H), 1.12 (d, 3H).
LCMS m/z 785 (M+H)+ (ES+); 783 (M-H)- (ES-)
実施例６２
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-５-カルバモイルフェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド
（ｉ）フェニル(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-５-カルバモイルフェニル)カルバメート
フェニルクロロホルメート(９９μＬ、０.７７９ｍｍｏｌ)を、３-アミノ-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)ベンズアミド(１２８ｍｇ、０.５９９ｍｍｏｌ)およびＮａＨＣＯ3(１５１ｍｇ、１.７９８ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(３ｍｌ)およびＤＣＭ(３ｍｌ)中で攪拌している溶液に加えた。その混合物は、室温においてオーバーナイトで撹拌した。その混合物は、水(１５ｍｌ)およびＤＣＭ(１５ｍｌ)で希釈して、相分離カートリッジを通過させた。有機層は、真空で濃縮し、副題の化合物(２０９ｍｇ)を粘性の油として得た。
LCMS m/z 313 (M+H)+ (ES+), 純度75%
（ｉｉ）３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-５-カルバモイルフェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド
上記段階（ｉ）からの生成物(２０４ｍｇ、０.４９０ｍｍｏｌ)および３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)-エトキシ)エチル)ベンズアミド(上記の実施例５３（ｉｉ）を参照；１８８ｍｇ、０.３４４ｍｍｏｌ)をｉ−ＰｒＯＡｃ(５ｍｌ)中で攪拌している溶液に、Ｅｔ3Ｎ(２５ μＬ、０.１７９ｍｍｏｌ)を加えた。それによって得られた混合物は、６０℃においてオーバーナイトで撹拌した。溶媒は、真空で除去し、 茶色の油を得た。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、ＥｔＯＡｃにおいて０−６％のＭｅＯＨ)によって精製し、ガラス状物を得た、それをジエチルエーテル/イソヘキサン混合物ですり潰し、固体(１３７ｍｇ)を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ(Ｇｉｌｓｏｎ、塩基性(０.１％のアンモニウムビカーボネート)、塩基性、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ-Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５-７０％のＭｅＣＮ水溶液)によって精製し、標題化合物(９８ｍｇ)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.47 (t, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 8H), 3.43 - 3.37 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
LCMS m/z 759 (M+H)+ (ES+); 757 (M-H)- (ES-)
実施例６３
１-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロベンゾ［d］オキサゾール-７-イル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレア
（ｉ）２-アミノ-４-(ｔｅｒｔ-ブチル)-６-ニトロフェノール
１０％のＰｄ−Ｃ(Ｊ＆Ｍタイプ３９ ５０％ｗ／ｗ水溶液，１ｇ)を、４-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２,６-ジニトロフェノール(１ｇ、４.１６ｍｍｏｌ)および蟻酸アンモニウム(１.５ｇ、２３.７９ｍｍｏｌ)のＭｅＣＮ(１０ｍｌ)溶液に加え、その混合物を還流しながら９０分の間加熱したそれからオーバーナイトで撹拌した。その混合物はガラス繊維フィルタパッドでろ過し、固体をＥｔＯＡｃ(１０ｍｌ)で洗った。ろ液を蒸発させ、得られた固体をシリカ(１０ｇ)を通過させ、ＤＣＭで溶出させ、副題の化合物(３００ｍｇ)を暗色の赤い結晶性の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 1.24 (s, 9H).
LCMS m/z 211 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-７-ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール-２(３Ｈ)-オン
ピリジン(２００μＬ、２.４７３ｍｍｏｌ)を、４-ニトロフェニルカルボノクロリデート (２００ｍｇ、０.９９２ｍｍｏｌ)および上記段階（ｉ）からの生成物 (２１０ｍｇ、０.９９９ｍｍｏｌ)のＤＣＭ (１０ｍｌ)中の溶液に加えた。その反応物混合物を、７２時間撹拌し、それからＤＣＭ(１０ｍｌ)と飽和ＮａＨＣＯ3溶液(２０ｍｌ)との間で分配した。有機相は分離し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、溶媒を蒸発させ、茶色の固体を得た。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、１０％から６０％までのＥｔＯＡｃ：イソヘキサン)によって精製し、副題の化合物(１５０ｍｇ)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 1.34 (s, 9H).
LCMS m/z 259 (M+Na)+ (ES+); 235 (M-H)- (ES-)
（ｉｉｉ）７-アミノ-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)ベンゾ［ｄ］オキサゾール-２(３Ｈ)-オン
１０％のＰｄ−Ｃ(Ｊ＆Ｍタイプ ３９ ５０％ｗ／ｗ Ｈ2Ｏ，５０ｍｇ)を、上記段階（ｉｉ）からの生成物(１５０ｍｇ、０.６３５ｍｍｏｌ)およびシクロヘキセン(４ｍｌ、３９.５ｍｍｏｌ)のエタノール(１０ｍｌ)中の溶液に加え、その混合物を還流下３時間加熱した。その反応物混合物は、室温に冷まし、オーバーナイトで撹拌した。その混合物はろ過し (ワットマンガラス繊維 ＧＦ／Ａ)、溶媒を蒸発させ、茶色のゴム状物を得て、租生成物のまま次の段階において使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 6.53 - 6.39 (m, 1H), 6.34 - 6.19 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 1.23 (s, 9H)
LCMS m/z 207 (M+H)+ (ES+)
（ｉｖ）１-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール-７-イル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレア
ＴＥＡ(２０ μＬ、０.１４３ｍｍｏｌ)を、フェニル(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート (上記の実施例１９（ｉ）を参照；２５０ｍｇ、０.３９０ｍｍｏｌ)および上記段階（ｉｉｉ）からの生成物(９０ｍｇ、０.４３６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(３ｍｌ)中の溶液に加え、その反応物を６０℃(ブロック温度)で１６時間加熱し、室温において４８時間撹拌した。溶媒は蒸発させ、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、５０％から１００％までのＥｔＯＡｃ：イソヘキサン)によって精製し、標題化合物(２００ｍｇ)を無色のガラス状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.88 - 6.76 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 3.86 (t, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 9H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
LCMS m/z 753 (M+H)+ (ES+); 751 (M-H)- (ES-)
実施例６４
１-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール-７-イル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレア
（ｉ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メチル-７-ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール
２-アミノ-４-(ｔｅｒｔ-ブチル)-６-ニトロフェノール(２００ｍｇ、０.９５１ｍｍｏｌ)をオルソ酢酸エチルエステル(５ｍｌ、２７.３ｍｍｏｌ)に溶解し、その反応物混合物は１００℃(ブロック温度)において、１６時間加熱した。溶媒は蒸発させ、粗生成物はシリカゲルのクロマトグラフィ(１２ｇのカラム、１０％から４０％までのＥｔＯＡｃ：イソヘキサン)によって精製し、副題の化合物(１５０ｍｇ)をワックス状の黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
LCMS m/z 235 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール-７-アミン
５％のPd-C(Ｊ＆Ｍタイプ８７Ｌ Ｈ2Ｏ中５０％ペースト、３０ｍｇ)は、上記段階（ｉ）からの生成物(１５０ｍｇ、０.６４０ｍｍｏｌ)のエタノール（３ｍｌ）中の溶液に加え、反応物は、水素下で１６時間撹拌した。反応物はセライトでろ過し、溶媒を蒸発させ、副題の化合物(１２５ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.80 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 205 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉｉ）１-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール-７-イル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレア
ＴＥＡ(２０ μＬ、０.１４３ｍｍｏｌ)を、フェニル(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート (上記の実施例１９（ｉ）を参照；３５０ｍｇ、０.５４６ｍｍｏｌ)および上記段階（ｉｉ）からの生成物(１２５ｍｇ、０.６１２ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(３ｍｌ)中の溶液に加え、１６時間６０℃(ブロック温度)で加熱し、それから室温において４８時間撹拌した。溶媒は蒸発させ、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、５０％から１００％までのＥｔＯＡｃ：イソヘキサン)によって精製し、標題化合物(３００ｍｇ)を薄い黄色のガラス状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.88 - 6.73 (m, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.58 - 3.44 (m, 9H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
LCMS m/z 751 (M+H)+ (ES+)
実施例６５
３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-５-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)-ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド
（ｉ）フェニル(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-５-(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバメート
フェニルクロロホルメート(４５μＬ、０.３５９ｍｍｏｌ)を、Ｎ-(３-アミノ-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)フェニル)メタンスルホンアミド(８０ｍｇ、０.３３０ｍｍｏｌ)およびＮａＨＣＯ3(７０ｍｇ、０.８３３ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(１ｍｌ)およびＤＣＭ(１ｍｌ)中で攪拌している溶液に加えた。その反応物混合物は、それから１時間撹拌し、ろ過し、ろ液を蒸留し、茶色のゴム状物を得て、それをシクロヘキサン中で１６時間撹拌した。液体は、上清みを除き、副題の化合物(６３ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 363(M+H)+ (ES+); 361 (M-H)- (ES-)
（ｉｉ）３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-５-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)-ピリジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)-５-((トリイソプロピルシリル)エチニル)ベンズアミド
Ｅｔ3Ｎ(１０μＬ、０.０７２ｍｍｏｌ)を、上記段階（ｉ）からの生成物(６３ｍｇ、０.１７４ｍｍｏｌ)および３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)-５-((トリイソプロピルシリル)エチニル)ベンズアミド(上記の実施例３９（ｉｉ）を参照；１００ｍｇ、０.１５１ｍｍｏｌ)のｉＰｒＯＡｃ(１ｍｌ)中の溶液に６０℃(ブロック温度)において加え、その混合物を１６時間撹拌した。その溶媒は蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィ(１２ｇのカラム、２％から８％までのＭｅＯＨ：ＤＣＭ)によって精製し、 茶色のゴム状物を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ(ギルソン、塩基性(０.１％のアンモニウムビカーボネート)、塩基性、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ-Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、５０-９５％のＭｅＣＮ水溶液)によって精製し、 副題の化合物(８０ｍｇ)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.41 (t, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 2H), 7.91 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36 (dt, 2H), 7.29 (t, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.57 (t, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.48 - 2.34 (m, 6H), 1.28 (s, 9H), 1.11 (s, 21H). 3.32 ppmにおいて水のピークの下にCH2.
（ｉｉｉ）３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-５-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド
上記段階（ｉｉ）からの生成物(８０ｍｇ、０.０８６ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(２ｍｌ)に溶解し、ＴＢＡＦのＴＨＦ(１００ μＬ、０.１００ｍｍｏｌ)１Ｍ溶液を加えた。その反応物混合物は、室温において１６時間撹拌した。その溶媒は蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Ｇｉｌｓｏｎ、塩基性(０.１％のアンモニウムビカーボネート)、塩基性、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ-Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム，３５-７５％のＭｅＣＮ水溶液)によって精製し、標題化合物(１２ｍｇ)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.56 (t, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.48 - 2.32 (m, 6H), 1.28 (s, 9H). 3.32 ppmにおいて水のピークの下にCH2.
LCMS m/z 776 (M+H)+ (ES+)
実施例６６
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(３-モルフォリノプロピル)ベンズアミド
（ｉ）３-((４-((４-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ安息香酸
１００ｍｌのフラスコにおいて、ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-クロロピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート(上記の実施例３（ｉｉ）を参照；２.２６７３ｇ、６.１１ｍｍｏｌ)、３-アミノ-５-メトキシ安息香酸(１.２２６ｇ、７.３４ｍｍｏｌ)、Ｃｓ2ＣＯ3(５.９８ｇ、１８.３４ｍｍｏｌ)、２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフタレン(０.３５８ｇ、０.５７５ｍｍｏｌ)およびＰｄ2（ｄｂａ）3(０.２５８ｇ、０.２８１ｍｍｏｌ)のジオキサン(４５ｍｌ)中の懸濁液を、Ｎ2を１０分間バブリングさせて脱気した。その結果生じた茶色の懸濁液を、９０℃において１５時間加熱した。その混合物はＥｔＯＡｃ(４００ｍｌ)と１ＭのＨＣｌ水溶液（２００ｍｌ)との間で分配し、有機層は１０％の塩水水溶液(２×２４０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で蒸留した。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(２２０ｇのカラム、０.５−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)によって精製し、副題の化合物(１.１９ｇ)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 4H), 7.36 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
LCMS m/z 502 (M+H)+ (ES+); 500 (M-H)- (ES-)
（ｉｉ）ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-メトキシ-５-((３-モルフォリノプロピル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート
２０ｍｌのバイアルにおいて、上記段階（ｉ）からの生成物(８４ｍｇ、０.１５１ｍｍｏｌ)、３-モルホリノプロパン-１-アミン(３２.６ｍｇ、０.２２６ｍｍｏｌ)およびＨｕｎｉｇ塩基(７９μＬ、０.４５２ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２.９ｍｌ)中の溶液を、ＨＡＴＵ(６３.０ｍｇ、０.１６６ｍｍｏｌ)で処理した。その結果として生じた黄色溶液を、室温において３時間撹拌した。その溶液は、それから１０％の塩水(５０ｍｌ)とＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)との間で分配した。有機層は、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(２０ｍｌ)で洗い、０.５ＭのＨＣｌ(２０ｍｌ))によって洗った。酸性水相は、ＮａＨＣＯ3溶液(１００ｍｌ)で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ(３×１００ｍｌ)で抽出した。そして、有機相が、１０％の塩水(５０ｍｌ)で洗い、乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、ろ過し、減圧下で蒸留し、副題の化合物(６９ｍｇ、８０％の純度)をピンク色の固体として得た。
LCMS m/z 314 (M+2H)2+ (ES+)
（ｉｉｉ）３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(３-モルフォリノプロピル)ベンズアミド
２０ｍｌのバイアルにおいて、上記段階（ｉｉ）からの生成物(６８ｍｇ、０.１０８ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(１ｍｌ)溶液に、ＴＦＡ(３３４ μＬ、４.３３ｍｍｏｌ)を滴下して処理した。その結果として生じる茶色の溶液は、室温において３時間撹拌した。その溶液は、トルエン(２００ｍｌ)で希釈し、真空で濃縮し、茶色の固体を得て、その固体をＥｔＯＡｃ(１００ｍｌ)に溶解した。ＥｔＯＡｃ相は、飽和ＮａＨＣＯ3溶液(３×２０ｍｌ)で洗い、水(３×２０ｍｌ)で洗い、塩水(１×２０ｍｌ)で洗った。溶媒は、真空で蒸発させて除き、副題の化合物(４７ｍｇ)を茶色の泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.30 (t, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (t, 4H), 3.24 (m, 2H), 2.40 - 2.19 (m, 6H), 1.65 (m, 2H)
LCMS m/z 528 (M+H)+ (ES+)
（ｉｖ）３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(３-モルフォリノプロピル)ベンズアミド
２０ｍｌのバイアルにおいて、フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)-フェニル)カルバメート (上記の実施例１（ｖｉ）を参照；３５.９ｍｇ，０.０９１ｍｍｏｌ)および上記段階（ｉｉｉ）からの生成物(４２ｍｇ、０.０８０ｍｍｏｌ)の酢酸イソプロピル(１.５ｍｌ)中の溶液を、トリエチルアミン(４.６μＬ、０.０３３ｍｍｏｌ)で処理した。その結果生じた茶色の溶液を、５０℃において１７時間加熱した、それから真空で蒸発させて乾燥させた。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(１２ｇのカラム、１−１０％のＭｅＯＨの１％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)によって精製し、粗材料は、分取ＨＰＬＣ(Ｇｉｌｓｏｎ、酸性(０.１％のギ酸)、酸性、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ-Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２５-７０％のＭｅＣＮ水溶液)によって精製し、標題化合物(９ｍｇ)を透明な白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.36 - 8.24 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.60 - 3.49 (m, 4H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.32 (d, 6H), 1.72 - 1.58 (m, 2H), 1.26 (s, 9H)
LCMS m/z 826 (M+H)+ (ES+); 824 (M-H)- (ES-)
実施例６７
(Ｓ)-３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-プロパン-２-イル)ベンズアミド
（ｉ）(Ｓ)-Ｎ,Ｎ-ジベンジル-１-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)プロパン-２-アミン
ＮａＨ(０.１８８ｇ、４.７０ｍｍｏｌ)を、(Ｓ)-２-(ジベンジルアミノ)プロパン-１-オール(１ｇ、３.９２ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１０ｍｌ)中で攪拌している溶液に、０-５℃において加えた。その混合物は２０分間撹拌し、それから１-ブロモ-２-(２-メトキシエトキシ)エタン(０.８６０ｇ、４.７０ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２ｍｌ)溶液を加え、その混合物を室温に温めた。ヨウ化テトラブチルアンモニウム(０.５７９ｇ、１.５６６ｍｍｏｌ)を加え、４時間撹拌した。さらなるＮａＨ(０.１８８ｇ、４.７０ｍｍｏｌ)を加え、それから１-ブロモ-２-(２-メトキシエトキシ)エタン(０.５ｇ)を加え、１８時間撹拌した。その混合物は、水(２０ｍｌ)によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ(８０ｍｌ)によって抽出した。有機層は塩水(２０ｍｌ)で洗い、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で蒸留した。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０−２０％ＥｔＯＡｃ/イソヘキサン)によって精製し、副題の化合物(６９５ｍｇ)を油として得た。
1H NMR (CDCl3) 400 MHz, δ: 7.38 (d, 4H), 7.29-7.25 (m, 4H), 7.21-7.17 (m, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.65-3.61 (m, 5H), 3.58 (d, 2H), 3.55-3.52 (m, 4H), 3.40 (dd, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.06-2.98 (m, 1H), 1.07 (d, 3H).
LCMS m/z 358 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉ）(Ｓ)-１-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)プロパン-２-アミン
上記段階（ｉ）からの生成物(６８５ｍｇ、１.９１６ｍｍｏｌ)および１０％Ｐｄ／Ｃ(１２０ｍｇ、ＪＭタイプ３９)のエタノール(１５ｍｌ)中の混合物は、水素バルーンの下での２０時間水素化した。その混合物はセライトでろ過し、エタノール(５０ｍｌ)によって洗った。ろ液は蒸留し、粗生成物をＭｅＯＨでＳＣＸのカラムにかけた。カラムはＭｅＯＨによって洗い、生成物は０.７ＭのアンモニアのＭｅＯＨ溶液によって溶出させた。その結果として生じる混合物は、真空で濃縮し、副題の化合物(３０５ｍｇ)を無色の油として得た。
1H NMR (CDCl3) 400 MHz, δ: 3.68-3.54 (m, 8H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.19-3.10 (m, 2H), 1.72 (s, 2H, 水の下), 1.03 (d, 3H).
（ｉｉｉ）(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-エチニル-５-((１-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)プロパン-２-イル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート
ＨＡＴＵ(４２２ｍｇ、１.１１０ｍｍｏｌ)を、３-((４-((４-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル安息香酸(上記の実施例５２（ｉｉｉ）を参照；５００ｍｇ、１.００９ｍｍｏｌ)、上記段階（ｉｉ）からの生成物(２６８ｍｇ、１.５１４ｍｍｏｌ)およびＨｕｎｉｇ塩基(５３０μＬ、３.０３ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１０ｍｌ)中の攪拌している溶液に室温で加えた。その混合物は、５時間撹拌し、それからＥｔＯＡｃ(１５０ｍｌ)と水(１００ｍｌ)との間で分配した。有機層は、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(１００ｍｌ)で洗い、水(１００ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で蒸留した。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、０−１００％のＥｔＯＡｃ/イソヘキサン)によって精製し、副題の化合物(５３６ｍｇ)を泡状物として得た。
LCMS m/z 655 (M+H)+ (ES+)
（ｉｖ）(Ｓ)-３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)プロパン-２-イル)ベンズアミド
ＴＦＡ(６２５ μＬ、８.１１ｍｍｏｌ)を、上記段階（ｉｉｉ）からの生成物(５３１ｍｇ、０.８１１ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(５ｍｌ)中で攪拌している溶液に加え、室温において１８時間撹拌した。その混合物は減圧下で濃縮し、残渣は酢酸エチル(５０ｍｌ)に再溶解して、飽和ＮａＨＣＯ3溶液(５０ｍｌ)で洗った。有機相は乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で濃縮し、副題の化合物(４５５ｍｇ)を茶色の泡状物として得た。
LCMS m/z 555 (M+H)+ (ES+); 599 (M+HCO2)- (ES-)
（ｖ）(Ｓ)-３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-プロパン-２-イル)ベンズアミド
上記段階（ｉｖ）からの生成物(１６０ｍｇ、０.２８８ｍｍｏｌ)、フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバメート)(上記の実施例１（ｖｉ）を参照；１３０ｍｇ、０.３３１ｍｍｏｌ)およびＥｔ3Ｎ(２０μＬ、０.１４３ｍｍｏｌ)を酢酸イソプロピル(５ｍｌ)中で攪拌している溶液を、週末の間５０℃(ブロック温度)に加熱した。その混合物は減圧下で濃縮し、残渣は分取ＨＰＬＣ(Ｇｉｌｓｏｎ、酸性(０.１％のギ酸)、酸性、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ-Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０-９５％のＭｅＣＮ水溶液)によって精製した。画分は、濃縮してアセトニトリルを除き、ＮａＨＣＯ3(１５０ｍｌ)で塩基性にして、酢酸エチル(１００ｍｌ)で抽出した。有機相は、飽和食塩水(１００ｍｌ)によって洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、減圧下で濃縮し、ピンク色の泡状物を得た。泡状物は、ジエチルエーテル(２０ｍｌ)ですり潰し、標題化合物(１０７ｍｇ)をピンク色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.24-8.08 (m, 5H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.77-7.65 (ddd, 1H), 7.65-7.57 (ddd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.14 (ddq, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.57-3.33 (m, 10H), 3.20 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.11 (d, 3H).
LCMS m/z 853 (M+H)+ (ES+); 851 (M-H)- (ES-)
実施例６８
(Ｒ)-３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-プロパン-２-イル)ベンズアミド
標題化合物は、上記の実施例６７の方法を使用して調製し、生成物(１１２ｍｇ)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.24-8.08 (m, 5H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.77-7.65 (ddd, 1H), 7.65-7.57 (ddd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.14 (ddq, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.57-3.33 (m, 10H), 3.20 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.11 (d, 3H).
LCMS m/z 853 (M+H)+ (ES+); 851 (M-H)- (ES-)
実施例６９
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-エトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)メタン-スルホンアミド
ＴＥＡ(１０ μＬ、０.０７２ｍｍｏｌ)を、フェニル(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート(上記の実施例１９（ｉ）を参照；１７０ｍｇ、０.２６５ｍｍｏｌ)およびＮ-(３-アミノ-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-エトキシフェニル)メタンスルホンアミド(例えば、Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．他．，ＷＯ２０１０/０２６０９５、２０１０年３月１１日参照；８０ｍｇ、０.２７９ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(３ｍｌ)中の溶液に加え、１６時間６０℃(ブロック温度)において加熱した。溶媒は蒸発させ、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、５０％から１００％までのＥｔＯＡｃ：イソヘキサン)によって精製し、標題化合物(１８３ｍｇ)を無色のガラス状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.91 - 6.72 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.93 - 3.78 (m, 2H), 3.73 - 3.59 (m, 2H), 3.59 - 3.45 (m, 9H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.43 (t, 3H), 1.27 (s, 9H)
LCMS m/z 833 (M+H)+ (ES+); 831 (M-H)- (ES-)
実施例７０
１-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-５-イル)フェニル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレア
（ｉ）((５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-ニトロフェニル)エチニル)トリメチルシラン
１-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-ニトロベンゼン(５００ｍｇ、１.７３５ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(１２００ μＬ、８.６１ｍｍｏｌ)をジオキサン(７ｍｌ)中で撹拌している溶液に、エチニルトリメチルシラン(７２０μＬ、５.２１ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2(１８０ｍｇ、０.２５６ｍｍｏｌ)およびヨウ化銅（Ｉ）(１００ｍｇ、０.５２５ｍｍｏｌ)を加えた。反応物は、６０℃（ブロック温度）でオーバーナイトで加熱した。反応物は、室温に冷まし、Ｅｔ2Ｏ(２０ｍｌ)で希釈した。その混合物はセライトでろ過し、ろ液を０.１ＭのＨＣｌ(２０ｍｌ)で洗い、そしてＮａＨＣＯ3溶液(２×２０ｍｌ)で洗い、塩水で洗った。有機相は乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、茶色の半固体を得た。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(４０ｇのカラム、２０％ＤＣＭのヘキサン溶液)のクロマトグラフィによって精製し、副題の化合物(４６６ｍｇ)を黄色の油として得た。
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ: 7.70 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 4.07 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 0.29 (s, 9H).
（ｉｉ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-１-エチニル-２-メトキシ-３-ニトロベンゼン
上記段階（ｉ）からの生成物(４００ｍｇ、１.３１０ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(８００ｍｇ、５.７９ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ(１５ｍｌ)および水(６ｍｌ)中の混合物は、室温において３０分間撹拌した。その混合物は、ＥｔＯＡｃ(１００ｍｌ)および水(１００ｍｌ)で希釈した。水相は、更なるＥｔＯＡｃ(２×５０ｍｌ)によって抽出した。塩水(２０ｍｌ)を水相に加え、更にＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機相は乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、暗色の黄色/オレンジ色の油を得た。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、０−１０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)クロマトグラフィによって精製し、副題の化合物(２９０ｍｇ)を薄い黄色の油として得た。
1H NMR (CDCl3) 400 MHz, δ: 7.75 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.39 (s, 1H), 1.33 (s, 9H).
LCMS m/z 234 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉｉ）５-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-ニトロフェニル)-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール
上記段階（ｉｉ）からの生成物(２９０ｍｇ、１.２４３ｍｍｏｌ)をＤＭＦ/ＭｅＯＨの９:１の溶液(３ｍｌ)中で撹拌している溶液に、ヨウ化銅（Ｉ） (１２ｍｇ、０.０６３ｍｍｏｌ)およびアジドトリメチルシラン(２５０μＬ、１.８８４ｍｍｏｌ)を加えた。反応物は、１００℃まで加熱し、７時間撹拌した。その反応物は、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)で希釈した。有機相は水(５０ｍｌ)で洗い、塩水(２×３０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、１０−３０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)クロマトグラフィによって精製し、副題の化合物(１５６ｍｇ)を薄い黄色の油として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
LCMS m/z 277 (M+H)+ (ES+); 275 (M-H)- (ES-)
（ｉｖ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-５-イル)アニリン
上記段階（ｉｉｉ）からの生成物(１５６ｍｇ、０.５６５ｍｍｏｌ)をエタノール(５ｍｌ)に溶解し、鉄粉(３１５ｍｇ、５.６５ｍｍｏｌ)を加え、続いてＮＨ4Ｃｌ(３００ｍｇ、５.６１ｍｍｏｌ)の水(２ｍｌ)中の溶液を加えた。その結果として生じる懸濁液は、８０℃において２時間加熱した。その反応物は、室温まで冷却し、ろ過した。ろ液は、真空で濃縮し、水(５０ｍｌ)とＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)との間で分配した。水相は、ＥｔＯＡｃ(２５ｍｌ)によって抽出した。合わせた有機抽出液は、塩水(３０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、シリカゲルにかけた。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(１２ｇのカラム、１−１０％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)によって精製し、副題の化合物(８ｍｇ)を無色の油として得た。
LCMS m/z 247 (M+H)+ (ES+)
（ｖ）１-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-５-イル)フェニル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレア
トリエチルアミン(１μＬ、７.１７μｍｏｌ)を、上記段階（ｉｖ）からの生成物(８ｍｇ、０.０３２ｍｍｏｌ)およびフェニル(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート (上記の実施例１９（ｉ）を参照；２１ｍｇ，０.０３３ｍｍｏｌ)、イソプロピルアセテート(１.５ｍｌ)中の混合物に加え、その混合物を６０℃(ブロック温度)において、５時間加熱したところ、その間に反応物が濁った。反応物は、６日間放置し、その間に懸濁液が形成された。固体はろ過によって収集し、更なるｉＰｒＯＡｃによって洗い、標題化合物(２１ｍｇ)を薄いピンク色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 15.05-15.42 (bm, 1H), 9.43 (s, 2H), 8.98 (bs, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19-8.40 (bm, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.44-7.84 (bm, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.47-3.56 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
LCMS m/z 793 (M+H)2+ (ES+), 397 (M+2H)2+ (ES+)
実施例７１
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)-１,１,１-トリフルオロメタンスルホンアミド
（ｉ）Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-ニトロフェニル)-１,１,１-トリフルオロメタンスルホンアミド
０−５℃において、５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-ニトロアニリン(１００ｍｇ、０.４４１ｍｍｏｌ)をクロロホルム(２.５ｍｌ)中で撹拌している溶液に、トリエチルアミン(８０ μＬ、０.５７４ｍｍｏｌ)を加え、それからトリフルオロメタンスルホン酸無水物(７５μＬ、０.４４４ｍｍｏｌ)を加えた。その混合物は、還流下で２時間加熱した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(１０ｍｌ)でクエンチし、層を分離した。水層は、ＤＣＭ(２×１０ｍｌ)によって、逆抽出した。合わせた有機抽出液は乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、茶色の油を得た。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(１２ｇのカラム、１−１０％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)によって精製し、暗色の黄色の油(７０ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 355 (M-H)- (ES-)
（ｉｉ）Ｎ-(３-アミノ-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシフェニル)-１,１,１-トリフルオロメタンスルホンアミド
上記段階（ｉ）からの生成物(７０ｍｇ、０.１９６ｍｍｏｌ)をエタノール(３ｍｌ)に溶解し、鉄粉(１１０ｍｇ、１.９６５ｍｍｏｌ)を加え、続いてＮＨ4Ｃｌ(１０５ｍｇ、１.９６５ｍｍｏｌ)を水(１ｍｌ)に溶解した溶液を加えた。その結果生じた懸濁液は、８０℃において２時間加熱した。反応物は、室温に冷却し、ろ過した。ろ液は、真空で濃縮し、水(１０ｍｌ)とＥｔＯＡｃ(１０ｍｌ)との間で分配した。水相は、ＥｔＯＡｃ(１０ｍｌ)によって抽出した。合わせた有機抽出液は塩水(１５ｍｌ)によって洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、シリカゲルにかけた。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(１２ｇのカラム、１−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)によって精製し、副題の化合物(５５ｍｇ)を白色固体として得た。
LCMS m/z 327 (M+H)+ (ES+); 325 (M-H)- (ES-)
（ｉｉｉ）Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)-１,１,１-トリフルオロメタンスルホンアミド
トリエチルアミン(５ μＬ、０.０３６ｍｍｏｌ)を、上記段階（ｉｉ）からの生成物(５５ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ)およびフェニル(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート (上記の実施例１９（ｉ）を参照；１０８ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ)の酢酸イソプロピル(３ｍｌ)中の混合物に加え、その混合物を５時間６０℃(ブロック温度)において加熱した。反応物は、室温に冷まし、真空で濃縮し、シリカゲルにかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、１−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)のクロマトグラフィによって精製し、標題化合物(１１２ｍｇ)を薄いピンク色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.51 (bs, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.85-3.88 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 873 (M+H)+ (ES+)
実施例７２
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)シクロヘキサン-スルホンアミド
（ｉ）Ｎ-(３-アミノ-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシフェニル)シクロヘキサンスルホンアミド
０−５℃において、５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシベンゼン-１,３-ジアミン(１００ｍｇ、０.５１５ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(３ｍｌ)中で撹拌している溶液に、ピリジン(２９０μＬ、３.５９ｍｍｏｌ)を加え、それからシクロヘキサンスルホニルクロライド(９０μＬ、０.６１８ｍｍｏｌ)を加えた。その混合物は、室温に温め、７日間撹拌した。その反応物は真空で濃縮し、残渣をトルエン(２×１０ｍｌ)で共沸させた。残渣は、ＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合物に溶解し、真空で濃縮し、シリカゲルにかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、５−４０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)のクロマトグラフィによって精製し、副題の化合物(６９ｍｇ、９０％の純度)を粘性のピンク色のゴム状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.61 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.96-3.01 (m, 1H), 2.09-2.12 (m, 2H), 1.78-1.81 (m, 2H), 1.60-1.63 (m, 1H), 1.29-1.37 (m, 2H), 1.13-1.29 (m, 3H), 1.19 (s, 9H).
（ｉｉ）Ｎ−(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)-シクロヘキサンスルホンアミド
トリエチルアミン(５ μＬ、０.０３６ｍｍｏｌ)を、上記段階（ｉ）からの生成物(６９ｍｇ、０.１８２ｍｍｏｌ)およびフェニル(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート(上記の実施例１９（ｉ）を参照；１２０ｍｇ、０.１８７ｍｍｏｌ)の酢酸イソプロピル(３ｍｌ)中の混合物に加え、その混合物を６０℃(ブロック温度)において４時間加熱した。その反応物は、室温に冷却し、真空で濃縮し、シリカゲルへかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、１−４％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)のクロマトグラフィによって精製し、 生成物を薄いピンク色の固体として得た。その材料は、ＤＣＭ(１０ｍｌ)に溶解し、１ＭのＨＣｌ溶液(１０ｍｌ)で洗った。有機相は、疎水性フリットでろ過して、真空で濃縮し、標題化合物(８８ｍｇ)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.50 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.05 (t, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.02-3.08 (m, 1H), 2.17 (bd, 2H), 1.84 (bd, 2H), 1.65 (bd, 1H), 1.42-1.51 (m, 2H), 1.16-1.32 (m, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 887 (M+H)+ (ES+)
実施例７３
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)ピペリジン-１-スルホンアミド
（ｉ）Ｎ-(３-アミノ-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシフェニル)ピペリジン-１-スルホンアミド
０−５℃において、５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシベンゼン-１,３-ジアミン(１５０ｍｇ、０.７７２ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(４ｍｌ)中で撹拌している溶液に、ピリジン(４４０μＬ、５.４４ｍｍｏｌ)を加え、それからピペリジン-１-塩化スルホニル(１０８μＬ、０.７７２ｍｍｏｌ)を加えた。その混合物は、室温に温め、６日間撹拌した。その反応物は真空で濃縮し、残渣をトルエン(２×１０ｍｌ)によって共沸させた。残渣は、ＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合物に溶解し、真空で濃縮し、シリカゲルへかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(４０ｇのカラム、１−２％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液、２２５ｎｍにおいて検出)クロマトグラフィによって精製し、黄色の固体を得た。その材料は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、１−５％のＴＨＦのＤＣＭ溶液、２２５ｎｍにおいて検出)のクロマトグラフィによって再精製し、副題の化合物(１３５ｍｇ)を薄い黄色の固体として得た。
LCMS m/z 342 (M+H)+ (ES+); 340 (M-H)- (ES-)
（ｉｉ）Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)ピペリジン-１-スルホンアミド
トリエチルアミン(５μＬ、０.０３６ｍｍｏｌ)を、上記段階（ｉ）からの生成物(６０ｍｇ、０.１７６ｍｍｏｌ)およびフェニル(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート(上記の実施例１９（ｉ）を参照；１１５ｍｇ、０.１７９ｍｍｏｌ)の酢酸イソプロピル(３ｍｌ)中の混合物に加え、オーバーナイトで６０℃(ブロック温度)において被加熱した。反応物は、室温に冷却して、真空で濃縮し、シリカゲルにかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、１−４％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)のクロマトグラフィによって精製し、固体を得た。材料は、ＤＣＭ (１０ｍｌ)に溶解し、１ＭのＨＣｌ溶液(１０ｍｌ)によって洗った。有機相は、疎水性フリットでろ過して、真空で濃縮し、標題化合物(１２１ｍｇ)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.55 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.06 (t, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.16-3.17 (m, 4H), 1.45-1.57 (m, 6H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 888 (M+H)+ (ES+); 886 (M-H)- (ES-)
実施例７４
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)ジメチルアミノスルホンアミド
（ｉ）Ｎ-(３-アミノ-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシフェニル)ジメチルアミノ-スルホンアミド
０−５℃において、５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシベンゼン-１,３-ジアミン(２００ｍｇ、１.０２９ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(４ｍｌ)中で撹拌された溶液に、ピリジン(５８０μＬ、７.１７ｍｍｏｌ)を加え、それからジメチルスルファモイルクロライド(１１０μＬ、１.０２４ｍｍｏｌ)を加えた。その混合物は、室温に温め、オーバーナイトで撹拌した。反応物は真空で濃縮し、残渣はトルエン(２×１０ｍｌ)で共沸させた。残渣は、ＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合物に溶解し、真空で濃縮し、シリカゲルにかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(４０ｇのカラム、１−２％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液、２２５ｎｍにおいて検出)クロマトグラフィによって精製し、黄色の固体を得た。その材料は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、１−５％のＴＨＦのＤＣＭ溶液、２２５ｎｍにおいて検出)クロマトグラフィによって再精製し、副題の化合物(１６４ｍｇ)を薄い黄色の固体として得た。
LCMS m/z 302 (M+H)+ (ES+); 300 (M-H)- (ES-)
（ｉｉ）Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)-ジメチルアミノスルホンアミド
トリエチルアミン(５μＬ、０.０３６ｍｍｏｌ)を、上記段階（ｉ）からの生成物(５５ｍｇ、０.１８２ｍｍｏｌ)およびフェニル(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート (上記の実施例１９（ｉ）を参照；１１７ｍｇ、０.１８２ｍｍｏｌ)の酢酸イソプロピル(３ｍｌ)中の混合物に加え、オーバーナイトで６０℃(ブロック温度)において加熱した。その反応物は、室温に冷却し、真空で濃縮し、シリカゲルへかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、１−４％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)のクロマトグラフィによって精製し、無色の固体を得た。その材料は、ＤＣＭ(１０ｍｌ)に溶解し、１ＭのＨＣｌ溶液(１０ｍｌ)によって洗った。有機相は、疎水性フリットでろ過し、真空で濃縮し、標題化合物(１０４ｍｇ)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.58 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.06 (t, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.78 (s, 6H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 848 (M+H)+ (ES+); 846 (M-H)- (ES-)
実施例７５
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-Ｎ-(オキセタン-３-イル)-３-(３-(４-((２-(フェニルアミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)-ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド
（ｉ）ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-(フェニルアミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート
アニリン(１.１ｇ、１１.８１ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-クロロピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート(上記の実施例３（ｉｉ）を参照；４ｇ、１０.７９ｍｍｏｌ)、２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフタレン(０.４４１ｇ、０.７０９ｍｍｏｌ)、Ｐｄ2ｄｂａ3(０.３２４ｇ、０.３５４ｍｍｏｌ)およびセシウム炭酸塩(６.１６ｇ、１８.９０ｍｍｏｌ)のジオキサン(５０ｍｌ)中の混合物に５分間窒素をバブリングさせ、それから３時間１００℃において加熱した。その混合物は、ＥｔＯＡｃ(２００ｍｌ)で希釈し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。エーテル(２０ｍｌ)を加え、白色固体をろ過して、エーテル(５ｍｌ)によって洗って、乾燥して生成物(３.３３ｇ)を白色固体として得た。ろ液は、シリカゲルのクロマトグラフィ(２２０ｇのカラム、０−５０％ＥｔＯＡｃ/イソヘキサン)によって精製し、固体を得て、その固体をエーテルですり潰し、ろ過し、乾燥し、さらなる生成物(６０８ｍｇ)を白色固体として得た。材料を合わせ、副題の化合物(３.９３８ｇ)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.02 (d, 1H), 7.97 (dd, 2H), 7.87 (brd, 1H), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.86 (brs, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 1.59 (s, 9H). CHCl3ノ下にピーク（Peaks）
LCMS m/z 428 (M+H)+ (ES+); 426 (M-H)- (ES-)
（ｉｉ）４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)-Ｎ-フェニルピリジン-２-アミン
ＴＦＡ(１０ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ)を、段階（ｉ）からの生成物(３.９ｇ、９.１２ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５０ｍｌ)中の溶液に加え、室温において１時間撹拌した。揮発性物質は減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ(７５ｍｌ)に再溶解した。その溶液は飽和ＮａＨＣＯ3溶液(５０ｍｌ)によって洗い、飽和食塩水(５０ｍｌ)によって洗い、乾燥した(ＭｇＳＯ4)。乾燥剤はろ過によって取り除き、ろ液を減圧下で濃縮し、薄いピンク色の固体を得た。その固体は、ｉＰｒＯＡｃ(６０ｍｌ)中で再結晶し、副題の化合物(１.１ｇ)を白色固体として得た。ろ液は、減圧下で濃縮し、還流下のｉＰｒＯＡｃ(６０ｍｌ)に再溶解した。イソヘキサン(６０ｍｌ)を加え、その混合物を撹拌しながら冷ました。２回目の収量は、ろ過によって収集し、 副題の化合物(１.２ｇ)を薄いピンク色の固体として得た。合わせた収量は２.３ｇであった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.82 (s, 1H), 8.20-8.11 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.82 (ddd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.02 (d, 1H), 5.81 (br s, 2H).
LCMS m/z 328 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉｉ）メチル５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-((フェノキシカルボニル)アミノ)ベンゾエート
フェニルクロロホルメート(２６４μＬ、２.１０７ｍｍｏｌ)を、メチル３-アミノ-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシベンゾエート(５００ｍｇ、２.１０７ｍｍｏｌ)およびＮａＨＣＯ3(３５４ｍｇ、４.２１ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(２０ｍｌ)およびＴＨＦ(５ｍｌ)中で攪拌している混合物に、室温において加えた。その混合物は、オーバーナイトで撹拌し、ＤＣＭ(２０ｍｌ)と水(２０ｍｌ)との間で分配した。有機層は疎水性フリットを経て分離して、乾燥し、副題の化合物(８１２ｍｇ)を薄い黄色の油として得て、それは放置中に固化した。
LCMS m/z 358 (M+H)+ (ES+)
（ｉｖ）メチル５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-(フェニルアミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)-ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンゾエート
トリエチルアミン(４８μＬ、０.３４４ｍｍｏｌ)を、上記段階（ｉｉｉ）からの生成物(６１０ｍｇ、１.７０７ｍｍｏｌ)および上記段階（ｉｉ）からの生成物(５６０ｍｇ、１.７１１ｍｍｏｌ)のｉＰｒＯＡｃ(２０ｍｌ)中の混合物に加えた、そして、その混合物は７０℃(ブロック温度)においてオーバーナイトで加熱した。その反応物混合物は、ＴＨＦで希釈して、真空で濃縮し、シリカゲルにかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(４０ｇのカラム、０.５−３％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)クロマトグラフィによって精製し、副題の化合物(６８８ｍｇ)を、明るい茶色の泡状物として得た。
LCMS m/z 591 (M+H)+ (ES+); 589 (M-H)- (ES-)
（ｖ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-(フェニルアミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)安息香酸，ＨＣｌ
上記段階（ｉｖ）からの生成物(６８８ｍｇ、１.１６５ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(２５ｍｌ)および水(５ｍｌ)中で撹拌された溶液に、ＮａＯＨ(２Ｍ水溶液)(３５００μＬ、７.００ｍｍｏｌ)を加えた。ＭｅＯＨ(２ｍｌ)を加え、４８時間撹拌を続けた。さらなるＮａＯＨを加え(１ｍｌ) 、週末の間撹拌を続けた。その反応物は、真空で濃縮し、茶色のゴム状物を得た。材料を水中に懸濁し、１ＭのＨＣｌで酸性にし、固体の沈殿を生じさせた。固体はろ過によって収集し、水によって洗い、その固体を４０℃において真空下で乾燥し、副題の化合物(５９０ｍｇ)をピンク色の固体として得た。
LCMS m/z 577 (M+H)+ (ES+); 575 (M-H)- (ES-)
（ｖｉ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-N-(オキセタン-３-イル)-３-(３-(４-((２-(フェニルアミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)-ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド
上記段階（ｖ）からの生成物(８０ｍｇ、０.１３０ｍｍｏｌ)、オキセタン-３-アミン(１３.６３ μＬ、０.１９６ｍｍｏｌ)およびＥｔ3Ｎ(５４.６μＬ、０.３９１ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(４ｍｌ)中で攪拌している混合物を氷浴において冷却した。Ｔ３Ｐ(ＥｔＯＡｃ中５０重量パーセント)(７８μＬ、０.１３０ｍｍｏｌ)を加え、氷浴は取り除き、そして、反応物混合物を室温に温め、オーバーナイトで撹拌した。更なる量のアミン(１０μＬ)、Ｅｔ3Ｎ(２５μＬ)およびＴ３Ｐ(２０μＬ)を加え、オーバーナイトで攪拌を続けた。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(１０ｍｌ)とＤＣＭ(１０ｍｌ)との間で分配した。水相は、新たなＤＣＭ(１０ｍｌ)によって、逆抽出した。合わせた有機抽出液は、水(２０ｍｌ)で洗い、塩水(２０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、シリカゲルにかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、１−４％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)のクロマトグラフィによって精製し、標題化合物(６３ｍｇ)をピンク色/茶色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.46 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.20 (t, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.99-5.08 (m, 1H), 4.81 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 632 (M+H)+ (ES+); 630 (M-H)- (ES-)
実施例７６
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-ベンズアミド
（ｉ）メチル５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンゾエート
トリエチルアミン(１６.１０ μＬ、０.１１５ｍｍｏｌ)を、メチル５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-((フェノキシカルボニル)アミノ)ベンゾエート(上記の実施例７５（ｉｉｉ）を参照；２０６ｍｇ、０.５７７ｍｍｏｌ)および４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)-Ｎ-(３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)ピリジン-２-アミン(上記の実施例１１（ｉｉ）を参照；３００ｍｇ、０.５７７ｍｍｏｌ)のｉＰｒＯＡｃ(８ｍｌ)中の混合物に加え、その混合物をオーバーナイトで７０℃(ブロック温度)において加熱した。反応物は、室温に冷まし、真空で濃縮し、シリカゲルへかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(４０ｇのカラム、１−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)のクロマトグラフィによって精製し、副題の化合物(３６３ｍｇ)をオフホワイトの泡状物として得た。
LCMS m/z 783 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)安息香酸，ＨＣｌ
上記段階（ｉ）からの生成物(３６３ｍｇ、０.４１７ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１０ｍｌ)および水(２ｍｌ)中で撹拌している溶液に、ＮａＯＨ(２M水溶液) (１２５２ μＬ、２.５０４ｍｍｏｌ)を加えた。ＭｅＯＨ(１ｍｌ)を加え、４８時間撹拌を続けた。その反応物は、真空で濃縮し、黄色/茶色のゴム状物を得た。その材料は、水中に懸濁し、１ＭのＨＣｌで酸性にし、薄い色の固体が沈殿した。その固体はろ過によって収集し、水によって洗い、固体が真空下で４０℃において乾燥し副題の化合物(３１５ｍｇ)を薄いピンク色の固体として得た。
LCMS m/z 769 (M+H)+ (ES+); 767 (M-H)- (ES-)
（ｉｉｉ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-ベンズアミド
上記段階（ｉｉ）からの生成物(１００ｍｇ、０.１２４ｍｍｏｌ)、Ｎ１,Ｎ１-ジメチルエタン-１,２-ジアミン(２７ μＬ、０.２４７ｍｍｏｌ)およびＥｔ3Ｎ(６９μＬ、０.４９５ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(４ｍｌ)中で攪拌している溶液を氷浴において冷却した。Ｔ３Ｐ(５０重量パーセントＥｔＯＡｃ溶液)(８９μＬ、０.１４９ｍｍｏｌ)を加え、氷浴を取り除き、その反応物混合物を室温まで温め、週末の間撹拌した。その反応物混合物は、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(１０ｍｌ)とＤＣＭ(１０ｍｌ)との間で分配した。水相は、新たなＤＣＭ(１０ｍｌ)によって、逆抽出した。合わせた有機抽出液は、水(２０ｍｌ)で洗い、塩水(２０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、シリカゲルにかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、１−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)のクロマトグラフィによって精製し、薄いピンク色の泡状物を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ(バリアン、塩基性(０.１％のアンモニウムビカーボネート)、塩基性、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ-Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２５-７０％のＭｅＣＮ水溶液)によって精製し、標題化合物(４４ｍｇ)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.47 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.35 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.10-8.12 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.97-3.99 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69-3.71 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.56-3.58 (m, 2H), 3.50-3.54 (m, 4H), 3.41-3.45 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), DMSOの下に2H , 2.33 (bs, 6H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 839 (M+H)+ (ES+); 837 (M-H)- (ES-)
実施例７７
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ-(オキセタン-３-イル)ベンズアミド
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)安息香酸，ＨＣｌ(上記の実施例７６（ｉｉ）を参照；１３７ｍｇ，０.１７０ｍｍｏｌ) 、オキセタン-３-アミン(２４μＬ、０.３４５ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(１００μＬ、０.７１７ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(５ｍｌ)中で攪拌している混合物を、氷浴で冷却した。５０重量パーセントＴ３ＰのＥｔＯＡｃ(１５０μＬ、０.２５２ｍｍｏｌ)溶液を加え、氷浴を除き、その反応物混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(１０ｍｌ)とＤＣＭ(１０ｍｌ)との間で分配した。水相は、新たなＤＣＭ(１０ｍｌ)によって、逆抽出した。合わせた有機抽出液は、水(２０ｍｌ)で洗い、塩水(２０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、シリカゲルにかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、１−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)のクロマトグラフィによって精製し、標題化合物(１１７ｍｇ)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.46 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.08-8.12 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.99-5.08 (m, 1H), 4.81 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 3.97-3.99 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.70-3.72 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.50-3.58 (m, 6H), 3.43 (dd, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 824 (M+H)+ (ES+); 412 (M+2H)2+ (ES+)
実施例７８
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-Ｎ-(オキセタン-３-イル)-３-(３-(４-((２-(フェニルアミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)-ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド
（ｉ）メチル５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-(フェニルアミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンゾエート
トリエチルアミン(２５ μＬ、０.１７９ｍｍｏｌ)を、メチル５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-((フェノキシカルボニル)アミノ)ベンゾエート(上記の実施例７５（ｉｉｉ）を参照；３２０ｍｇ、０.８９５ｍｍｏｌ)および４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)-Ｎ-フェニルピリミジン-２-アミン(例えば、Ｉｔｏ，Ｋ．他．，ＷＯ２０１３/０５０７５６参照、２９４ｍｇ、０.８９５ｍｍｏｌ)の酢酸イソプロピル(１０ｍｌ)中の混合物に加え、その混合物をオーバーナイトで６０℃(ブロック温度)で加熱した、その間に固体が溶液から沈殿した。固体はろ過によって収集し、追加のｉＰｒＯＡｃによって洗い、白色固体として副題の化合物(２７５ｍｇ)を得た。
LCMS m/z 592 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-(フェニルアミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)安息香酸
上記段階（ｉ）からの生成物(２７５ｍｇ、０.４６５ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１０ｍｌ)および水(２ｍｌ)中で撹拌している溶液に、ＮａＯＨ(２M水溶液) (１０００ μＬ、２.０００ｍｍｏｌ)を加えた。ＭｅＯＨ(１ｍｌ)を加え、オーバーナイトで攪拌を続けた。更なる量のＮａＯＨ(０.５ｍｌ)、水(０.５ｍｌ)およびＭｅＯＨ(０.５ｍｌ)を加え、オーバーナイトで攪拌を続けた。反応物は、真空で濃縮し、薄いピンク色の固体を得た。その材料は、水に懸濁し、１ＭのＨＣｌで酸性にし、固体を沈殿させた。その混合物は２分間超音波処理し、それから固体をろ過によって収集し、水によって洗った。その固体は、真空下で４０℃において乾燥し、 副題の化合物(２３３ｍｇ)を黄色の固体として得た。
LCMS m/z 578 (M+H)+ (ES+); 576 (M-H)- (ES-)
（ｉｉｉ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-Ｎ-(オキセタン-３-イル)-３-(３-(４-((２-(フェニルアミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド
上記段階（ｉｉ）からの生成物(６０ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ) 、オキセタン-３-アミン(１１μＬ、０.１５８ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(４５μＬ、０.３２３ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(４ｍｌ)中で撹拌している混合物を氷浴で冷却した。５０重量パーセントＴ３ＰのＥｔＯＡｃ(６２ μＬ、０.１０４ｍｍｏｌ)溶液を加え、氷浴を取り除き、反応物混合物を室温まで温め、週末の間撹拌した。その反応混合物は、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(１０ｍｌ)とＤＣＭ(１０ｍｌ)との間で分配した。水相は、新たなＤＣＭ(１０ｍｌ)によって、逆抽出した。合わせた有機抽出液は、水(２０ｍｌ)で洗い、塩水(２０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、真空で濃縮し、シリカゲルにかけた。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、１−５％のＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)のクロマトグラフィによって精製し、標題化合物(４１ｍｇ)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.53 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.29 (bd, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.99 (t, 2H), 6.77 (t, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.99-5.08 (m, 1H), 4.81 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 633 (M+H)+ (ES+); 631 (M-H)- (ES-)
実施例７９
３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル)ベンズアミド
（ｉ）ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-メトキシ-５-((２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート
２０ｍｌのバイアルに、(３-((４-((４-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)ナフタレン-１-イル)オキシ)-ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ安息香酸 (上記の実施例６６（ｉ）を参照；２５０ｍｇ，０.４７６ｍｍｏｌ)、２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エタンアミン(１０２ｍｇ、０.７１３ｍｍｏｌ)およびＨｕｎｉｇ塩基(２４９μＬ、１.４２７ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(９ｍｌ)溶液を、ＨＡＴＵ(１９９ｍｇ、０.５２３ｍｍｏｌ)で処理した。その溶液は、それから１０％の塩水(１５０ｍｌ)とＥｔＯＡｃ(１５０ｍｌ)との間で分配した。有機層は、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液 (６０ｍｌ)で洗い、１０％の塩水(５０ｍｌ)で洗い、乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、ろ過し、減圧下で蒸留し、副題の化合物(３００ｍｇ)をベージュ色の固体として得た。
LCMS m/z 627 (M+H)+ (ES+); 625 (M-H)- (ES-)
（ｉｉ）３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル)ベンズアミド
２０ｍｌのバイアルにおいて、上記の段階（ｉ）からの生成物 (３００ｍｇ、０.４７９ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(５ｍｌ)中の溶液を、ＴＦＡ(１４７５μＬ、１９.１５ｍｍｏｌ)を滴下して処理した。その結果として生じる茶色の溶液は、室温において３時間撹拌した。その溶液は、トルエン(４００ｍｌ)で希釈し、真空で濃縮して、茶色の固体を得て、それをＥｔＯＡｃ(３００ｍｌ)に溶解した。ＥｔＯＡｃ相は、飽和ＮａＨＣＯ3溶液(３×１００ｍｌ)で洗い、水(３×１００ｍｌ)で洗い、塩水(１×１００ｍｌ)で洗った。溶媒は、真空で蒸発させ、副題の化合物(２００ｍｇ)を茶色の泡状物として得た。
LCMS m/z 527 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉｉ）３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-N-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル)-ベンズアミド
２０ｍｌのバイアルにおいて、フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)-フェニル)カルバメート (上記の実施例１（ｖｉ）を参照；７４.５ｍｇ、０.１９０ｍｍｏｌ)および上記段階（ｉｉ）からの生成物(１００ｍｇ、０.１９０ｍｍｏｌ)の酢酸イソプロピル中の溶液を、ＴＥＡ(５.２９ μＬ、０.０３８ｍｍｏｌ)によって処理した。その結果得られた茶色の懸濁液は、６０℃において１８時間加熱した、それから真空で蒸発させて乾燥した。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ(ギルソン、酸性(０.１％のギ酸)、酸性、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ-Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２５-７０％のＭｅＣＮ水溶液)によって精製した。残渣は、２０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3とＥｔＯＡｃ(２０ｍｌ)との間で分配し、、有機相は塩水(２０ｍｌ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去し、標題化合物(４８ｍｇ)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.48 - 2.20 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). (４つのプロトンが水のピークと重なる)
LCMS m/z 825 (M+H)+ (ES+); 823 (M-H)- (ES-)
実施例８０
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-Ｎ-(オキセタン-３-イル)-３-(３-(４-((２-((ピリジン-２-イルメチル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド
（ｉ）ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((ピリジン-２-イルメチル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート
ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-クロロピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート (上記の実施例３（ｉｉ）を参照；１.０ｇ、２.７０ｍｍｏｌ)、ピリジン-２-イルメタンアミン(０.３５０ｇ、３.２４ｍｍｏｌ)、Ｐｄ2（ｄｂａ）3(０.１５０ｇ、０.１６４ｍｍｏｌ)、Ｃｓ2ＣＯ3(１.５ｇ、４.６０ｍｍｏｌ)およびＢＩＮＡＰ(０.２００ｇ、０.３２１ｍｍｏｌ)の１,４-ジオキサン(１５ｍｌ)中の混合物を、窒素によって１０分パージした。その混合物は、それから９０℃、１８時間加熱し、それからＤＣＭ(５０ｍｌ)で希釈し、ろ過した。そのろ液は、減圧下で濃縮して、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(８０ｇのカラム、５０−１００％ＥｔＯＡｃ/イソヘキサン)のクロマトグラフィによって精製し、副題の化合物(３９０ｍｇ)をオレンジ色のガラス状物として得た。
LCMS m/z 443 (M+H)+ (ES+); 441 (M-H)- (ES-)
（ｉｉ）４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)-Ｎ-(ピリジン-２-イルメチル)ピリジン-２-アミン
上記段階（ｉ）からの生成物(３９０ｍｇ、０.７４９ｍｍｏｌ)およびＴＦＡ(１.０ｍｌ、１２.９８ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ (５ｍｌ)中で、室温において１時間撹拌した。その混合物は、トルエン(４０ｍｌ)中で共沸させて、そしてのＤＣＭ (１５ｍｌ)を再溶解した。その溶液は、飽和ＮａＨＣＯ3溶液(１５ｍｌ)で洗い、直接Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(４０ｇのカラム、５０−１００％のＥｔＯＡｃ/イソヘキサン)へかけて、副題の化合物(２３５ｍｇ)を茶色の泡状物として得た。
LCMS m/z 343 (M+H)+ (ES+); 341 (M-H)- (ES-). 純度90%
（ｉｉｉ）メチル５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((ピリジン-２-イルメチル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンゾエート
メチル５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-((フェノキシ・カルボニル)アミノ)ベンゾエート(上記の実施例７５（ｉｉｉ）を参照；１７５ｍｇ、０.４４７ｍｍｏｌ)、上記段階（ｉｉ）からの生成物(２００ｍｇ、０.４３２ｍｍｏｌ)およびＥｔ3Ｎ(２０μＬ、０.１４３ｍｍｏｌ)は、酢酸イソプロピル(５ｍｌ)中で、７０℃で１８時間加熱した。揮発性物質は減圧下で除去し、残渣をＣｏｍｐａｎｉｏｎ(４０ｇのカラム、０−５％のＭｅＯＨ/ＥｔＯＡｃ)のクロマトグラフィによって精製し、副題の化合物(２００ｍｇ)を茶色の固体として得た。
LCMS m/z 606 (M+H)+ (ES+)
（ｉｖ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((ピリジン-２-イルメチル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)安息香酸
上記段階（ｉｉｉ）からの生成物(２００ｍｇ、０.３３０ｍｍｏｌ)およびＬｉＯＨ一水和物(２０ｍｇ、０.４７７ｍｍｏｌ)を、水(１ｍｌ)、メタノール(０.５ｍｌ)およびＴＨＦ(１ｍｌ)中で、室温において１８時間撹拌した。その混合物は、水(１０ｍｌ)で希釈して、ジエチルエーテル(１０ｍｌ)によって洗った。水層は、１Ｍのクエン酸溶液(１ｍｌ)で酸性にして、酢酸エチル(１０ｍｌ)によって抽出した。固体が、分液漏斗において形成され、生成物として同定した。これを酢酸エチル層と合わせ、メタノール(１０ｍｌ)を加えることによって十分に溶解した。この合わせた溶液は、濃縮し、ルーズシリカ（loose silica）にかけた、そのシリケートをＣｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、０−２０％ＭｅＯＨ(１％ＮＨ3))/ＤＣＭ)のクロマトグラフィによって精製し、副題の化合物(１３０ｍｇ)を黄褐色のガラス状物として得た。
LCMS m/z 592 (M+H)+ (ES+); 590 (M-H)- (ES-)
（ｖ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-Ｎ-(オキセタン-３-イル)-３-(３-(４-((２-((ピリジン-２-イルメチル)アミノ)-ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド
ＨＡＴＵ(１０４ｍｇ、０.２７５ｍｍｏｌ)を、上記段階（ｉｖ）からの生成物(１３０ｍｇ、０.２２０ｍｍｏｌ)、Ｅｔ3Ｎ(５０ μＬ、０.３５９ｍｍｏｌ)およびオキセタン-３-アミン(５０ｍｇ、０.６８４ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(３ｍｌ)中で撹拌している溶液に加えた。その混合物は、週末の間、室温において撹拌した。その混合物は、酢酸エチル(１０ｍｌ)で希釈して、水(１０ｍｌ)で洗い、２０％の塩水(２×１０ｍｌ)で洗い、飽和塩水(１０ｍｌ)によって洗った。有機相は乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で濃縮し、茶色の泡状物を得た。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、０−５％のＭｅＯＨ/ＤＣＭ)にクロマトグラフィによって精製し、標題化合物(１１４ｍｇ)をベージュ色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.42 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.45-8.42 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.59 (ddd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.20 (ddd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.93 (d, 1H), 5.08-4.96 (m, 1H), 4.80 (dd, 2H), 4.59 (dd, 2H), 4.49 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 647 (M+H)+ (ES+); 645 (M-H)- (ES-)
実施例８１
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシフェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ−(オキセタン-３-イル)ベンズアミド
（ｉ）ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-((３-メトキシフェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート
Ｐｄ2（ｄｂａ）3(１２０ｍｇ、０.１３１ｍｍｏｌ)を、ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-クロロピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)カルバメート (上記の実施例３（ｉｉ）を参照；１ｇ、２.７０ｍｍｏｌ)、３-メトキシアニリン(０.３２ｍｌ、２.８５ｍｍｏｌ)、キサントホス(１５０ｍｇ、０.２５９ｍｍｏｌ)およびＣｓ2ＣＯ3(１.４ｇ、４.３０ｍｍｏｌ)の１,４-ジオキサン(１０ｍｌ)中で脱気した懸濁液に加え、その反応物を窒素下４時間８５℃において加熱した。反応物混合物は、ＤＣＭ(１００ｍｌ)で希釈し、ろ過した。ろ液は１Mのクエン酸溶液(１００ｍｌ)によって洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、溶媒を蒸発させた。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(４０ｇのカラム、２０−４０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)によって精製し、ピンクの泡状物を得た。その泡状物は酢酸イソプロピル(２０ｍｌ)中で、オーバーナイトで撹拌し、固体をろ過によって取り除いた。ろ液は、減圧下で濃縮し、副題の化合物(５６０ｍｇ)をピンクのゴム状物として得た。
LCMS m/z 458 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉ）４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)-Ｎ-(３-メトキシフェニル)ピリジン-２-アミン
ＴＦＡ(１.０ｍｌ、１２.９８ｍｍｏｌ)を、上記段階（ｉ）からの生成物(５６０ｍｇ、１.２２４ｍｍｏｌ)のＤＣＭ(３ｍｌ)中の溶液に加え、反応物をオーバーナイトで撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3溶液(１０ｍｌ)とＤＣＭ(１０ｍｌ)との間で分配した。有機物は、分離し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、溶媒を蒸発させ、ピンクの泡状物を得た。その泡状物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(４０ｇのカラム、５０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)クロマトグラフィによって精製し、副題の化合物(３７５ｍｇ)を紫色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.21 - 8.10 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.14 - 7.00 (m, 3H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.43 (dt, 1H), 6.02 (d, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.67 (s, 3H).
LCMS m/z 358 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉｉ）メチル５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシフェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンゾエート
メチル５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-((フェノキシカルボニル)アミノ)ベンゾエート(上記の実施例７５（ｉｉｉ）を参照；１７５ｍｇ、０.４４７ｍｍｏｌ)、上記段階（ｉｉ）からの生成物(１５０ｍｇ、０.４２０ｍｍｏｌ)およびＥｔ3Ｎ(２０μＬ、０.１４３ｍｍｏｌ)は、酢酸イソプロピル(５ｍｌ)中で７０℃において、１８時間加熱した。揮発性物質は減圧下で除去し、残渣をＣｏｍｐａｎｉｏｎ(４０ｇのカラム、２０−８０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)のクロマトグラフィによって精製し、副題の化合物(１３０ｍｇ)を紫色の固体として得た。
LCMS m/z 621 (M+H)+ (ES+), 純度85%
（ｉｖ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシフェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)安息香酸
上記段階（ｉｉｉ）からの生成物 (１３０ｍｇ、０.２０９ｍｍｏｌ)およびＬｉＯＨ一水和物(１２ｍｇ、０.２８６ｍｍｏｌ)を、水(１ｍｌ)、メタノール(０.５ｍｌ)およびＴＨＦ(１ｍｌ)中において、室温で１８時間撹拌した。その混合物は、水(１０ｍｌ)で希釈し、ジエチルエーテル(１０ｍｌ)によって洗った。水層は、１Ｍのクエン酸溶液(１ｍｌ)で酸性にして、酢酸エチル(１０ｍｌ)によって抽出した。有機相は乾燥した(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、０−２０％ＭｅＯＨ(１％ＮＨ３))/ＤＣＭ)のクロマトグラフィによって精製し、副題の化合物(９０ｍｇ)を黄褐色のガラス状物として得た。
LCMS m/z 607 (M+H)+ (ES+); 605 (M-H)- (ES-)
（ｖ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシフェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ-(オキセタン-３-イル)ベンズアミド
ＨＡＴＵ(７０ｍｇ、０.１８４ｍｍｏｌ)を、上記段階（ｉｖ）の生成物(９０ｍｇ、０.１４８ｍｍｏｌ)、Ｅｔ3Ｎ(４０μＬ、０.２８７ｍｍｏｌ)およびオキセタン-３-アミン(３０ｍｇ、０.４１０ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(３ｍｌ)中で攪拌している溶液に加えた。その混合物は、週末の間室温において撹拌した。その混合物は、酢酸エチル(１０ｍｌ)で希釈して、そして水(１０ｍｌ)で洗い、２０％の塩水(２×１０ｍｌ)で洗い、および飽和塩水(１０ｍｌ)で洗った。有機相は乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で濃縮し、茶色の泡状物を得た。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、０−５％のＭｅＯＨ/ＤＣＭ)のクロマトグラフィによって精製し、標題化合物(７４ｍｇ)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.46 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.93-8.87 (m. 2H), 8.46 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.72 (ddd, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 3H), 6.56 (dd, 1H),6.47-6.39 (m, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.09-4.97 (m, 1H), 4.81 (dd, 2H), 4.60 (dd, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 662 (M+H)+ (ES+); 660 (M-H)- (ES-)
実施例８２
５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(２,３-ジフルオロ-４-((２-(フェニルアミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)フェニル)ウレイド)-２-メトキシ-Ｎ-(オキセタン-３-イル)ベンズアミド
（ｉ）ｔｅｒｔ-ブチル(４-((２-クロロピリジン-４-イル)オキシ)-２,３-ジフルオロフェニル)カルバメート
４-((２-クロロピリジン-４-イル)オキシ)-２,３-ジフルオロアニリン(例えば、Ｆｌｙｎｎ，Ｄ. Ｌ．他、ＷＯ２０１３/０３６２３２参照、４.３３ｇ、１４.５１ｍｍｏｌ)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(３.５ｇ、１６.０４ｍｍｏｌ)を、ｔｅｒｔ-ブタノール(６０ｍｌ)中で還流しながら１８時間加熱した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(３.５ｇ、１６.０４ｍｍｏｌ)を加え、その混合物を還流しながら更に３日間加熱した。その混合物は、酢酸エチル(３００ｍｌ)で希釈して、水(３×２００ｍｌ)で洗い、続いて飽和食塩水(２００ｍｌ)で洗った。有機相は乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、それから減圧下で濃縮した。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２０ｇのカラム、１０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)のクロマトグラフィによって精製し、それから再びＣｏｍｐａｎｉｏｎ(８０ｇのカラム、ＤＣＭ)によって精製し、副題の化合物(３.１１ｇ)を黄色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 6.88 (ddd, 1H), 6.78-6.71 (m, 2H), 6.69-6.61 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
LCMS m/z 357, 359 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉ）ｔｅｒｔ-ブチル(２,３-ジフルオロ-４-((２-(フェニルアミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)フェニル)カルバメート
ＢＩＮＡＰ(３００ｍｇ、０.４８２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ2(ｄｂａ)3(２１０ｍｇ、０.２２９ｍｍｏｌ)、上記段階（ｉ）からの生成物(１.５ｇ、４.２０ｍｍｏｌ)およびＣｓ2ＣＯ3(２.１ｇ、６.４５ｍｍｏｌ)のジオキサン(２５ｍｌ)中の混合物を、５分間脱気した。アニリン(４００μＬ、４.３９ｍｍｏｌ)を加え、その混合物を７０℃において３時間加熱し、それから８５℃において８時間加熱した。その混合物は、ＤＣＭ(１５０ｍｌ)ので希釈し、ろ過した。ろ液は、減圧下で濃縮し、それからＣｏｍｐａｎｉｏｎ(８０ｇのカラム、２０−４０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)のクロマトグラフィによって精製し、副題の化合物(１.２ｇ)をオレンジ色の泡状物として得た。
LCMS m/z 414 (M+H)+ (ES+); 412 (M-H)- (ES-)
（ｉｉｉ）４-(４-アミノ-２,３-ジフルオロフェノキシ)-Ｎ-フェニルピリジン-２-アミン，１.０ＴＦＡ
ＴＦＡ(４.０ｍｌ、５１.９ｍｍｏｌ)を、上記段階（ｉｉ）からの生成物(１.３５ｇ、３.２７ｍｍｏｌ)のＤＣＭ (１０ｍｌ)中の溶液に加えて、室温において１時間撹拌した。その混合物は、減圧下で濃縮し、それからトルエン(５０ｍｌ)によって共沸した。ＴＦＡ塩は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(４０ｇのカラム、３０−７０％のＥｔＯＡｃ/イソヘキサン)のクロマトグラフィによって精製し、副題の化合物(１.３６ｇ)を黄褐色の固体として得た。
LCMS m/z 314 (M+H)+ (ES+)
（ｉｖ）メチル５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(２,３-ジフルオロ-４-((２-(フェニルアミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)フェニル)ウレイド)-２-メトキシベンゾエート
上記段階（ｉｉｉ）からの生成物(２００ｍｇ、０.４６８ｍｍｏｌ)を、イソプロピルアセテート(５ｍｌ)に溶解して、ＮａＨＣＯ3溶液(２×５ｍｌ)によって洗い、続いて飽和食塩水(５ｍｌ)によって洗った。有機相は乾燥して(ＭｇＳＯ4)、そしてメチル５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-((フェノキシカルボニル)アミノベンゾエート(上記の実施例７５（ｉｉｉ）を参照；１７５ｍｇ、０.４４７ｍｍｏｌ)およびＥｔ3Ｎ(２０ μＬ、０.１４３ｍｍｏｌ)とともに７０℃で４８時間加熱した。冷却して、固体はろ過によって取り除き、ろ液を減圧下で濃縮し、それからＣｏｍｐａｎｉｏｎ(４０ｇのカラム、１−２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ)のクロマトグラフィによって精製し、副題の化合物(２１９ｍｇ)を明るい茶色のゴム状物として得た。
LCMS m/z 577 (M+H)+ (ES+)
（ｖ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(２,３-ジフルオロ-４-((２-(フェニルアミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)フェニル)ウレイド)-２-メトキシ安息香酸
上記段階（ｉｖ）からの生成物(２２０ｍｇ、０.３８２ｍｍｏｌ)およびＬｉＯＨ一水和物(１０ｍｇ、０.２３８ｍｍｏｌ)を、水(１ｍｌ)、メタノール(０.５ｍｌ)およびＴＨＦ(１ｍｌ)中で、室温において１８時間撹拌した。その混合物は水(１５ｍｌ)で希釈し、その結果として生じる固体をろ過によって取り除いた。ろ液は、１Ｍのクエン酸溶液(１ｍｌ)で酸性にして、酢酸エチル(２０ｍｌ)で抽出した。有機相は乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム，０−２０％ＭｅＯＨ(１％ＮＨ3))／ＤＣＭ)のクロマトグラフィによって精製し、副題の化合物(５０ｍｇ)を黄褐色のガラス状物として得た。
LCMS m/z 563 (M+H)+ (ES+); 561 (M-H)- (ES-)
（ｖｉ）５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(２,３-ジフルオロ-４-((２-(フェニルアミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)フェニル)ウレイド)-２-メトキシ-Ｎ-(オキセタン-３-イル)ベンズアミド
ＨＡＴＵ(５０ｍｇ、０.１３１ｍｍｏｌ)を、上記段階（ｖ）からの生成物(５０ｍｇ、０.０８９ｍｍｏｌ) 、Ｅｔ3Ｎ(３０μＬ、０.２１５ｍｍｏｌ)およびオキセタン-３-アミン(２０ｍｇ、０.２７４ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(３ｍｌ)中で攪拌している溶液に加えた。その混合物は、週末の間室温で撹拌した。水(１０ｍｌ)を滴下し、その結果生じた沈殿物をろ過によって収集した。その固体は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(１２ｇのカラム、０−５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ)のクロマトグラフィによって精製し、標題化合物(３５ｍｇ)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz, δ: 9.55 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.14-8.06 (m, 2H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 6.88 (ddd, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.08-4.95 (m, 1H), 4.80 (dd, 2H), 4.58 (dd, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 618 (M+H)+ (ES+); 616 (M-H)- (ES-)
実施例８３
以下の化合物は、上記と類似した方法によって、調製した。1ＨのＮＭＲスペクトルの化学シフトについては、これらは特に明記しない限り４００ＭＨｚおよび雰囲気温度において得られた。
（ａ）Ｎ-(４-(ｔｅｒｔ-ブチル)-６-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-［１,１'-ビフェニル］-２-イル)メタン-スルホンアミド
δ: 9.41 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62-7.45 (m, 5H), 7.38-7.36 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.80 (brd, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.56-3.49 (m, 9H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
LCMS m/z 865 (M+H)+ (ES+)
（ｂ）Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)モルホリン-４-スルホンアミド
δ: 9.44 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.60-3.63 (m, 4H), 3.48-3.54 (m, 6H), 3.51 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.14-3.16 (m, 4H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 890 (M+H)+ (ES+)
（ｃ）Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-(２-(２-(２-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-５-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)メタンスルフォンアミド
δ: 9.44 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81 (brs, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.58 (t, 1H), 3.89-3.85 (m, 2H),3.81 (s, 3H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 9H), 3.42-3.37 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 805 (M+H)+ (ES+)
（ｄ）３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-(ピロリジン-１-イル)エチル)ベンズアミド
δ 9.39 (s, 1H), 9.11 (d, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.39 - 8.23 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.91 - 7.80 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 4H), 1.67 (m, 4H), 1.26 (s, 9H).４つのプロトンが水のピークと重なる。
LCMS m/z 796 (M+H)+ (ES+)
（ｅ）３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチル・スルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-(ピペリジン-１-イル)エチル)ベンズアミド
δ 9.40 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.26 - 8.17 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 1.55 - 1.44 (m, 4H), 1.38 (s, 2H), 1.27 (s, 9H). ２つのプロトンが水のピークと重なる。
LCMS m/z 810 (M+H)+ (ES+)
（ｆ）Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-(フェニルアミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)モルホリン-４-スルホンアミド
δ: 9.39 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.92 (d, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.08-8.12 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.58-7.63 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.20 (t, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60-3.62 (m, 4H), 3.13-3.15 (m, 4H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 697 (M+H)+ (ES+)
（ｇ）Ｎ-(２-アミノエチル)-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド
δ: 9.48 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.34 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.09-8.12 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.97-3.99 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69-3.71 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.56-3.58 (m, 2H), 3.50-3.54 (m, 4H), 3.42 (dd, 2H), H2Oの下に4H, 3.23 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 811 (M+H)+ (ES+)
実施例８４
以下の化合物は、上記と類似した方法によって、調製した。1ＨのＮＭＲスペクトルの化学シフトについては、これらは特に明記しない限り４００ＭＨｚおよび雰囲気温度において得られた。
（ａ）３-［［４-［(２-アニリノ-４-ピリジル)オキシ］-１-ナフチル］カルバモイルアミノ］-５-ｔｅｒｔ-ブチル-２-メトキシ-Ｎ-テトラヒドロピラン-４-イル-ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.44 (s, 1H), 8.90 (d, 2H), 8.43 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.19 (dd, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.85 - 6.82 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.89 - 3.87 (m, 2H), 3.80 (s, 3H)
LCMS m/z 660 (M+H)+ (ES+); 658 (M-H)- (ES-)
（ｂ）３-［［４-［(２-アニリノ-４-ピリジル)オキシ］-１-ナフチル］カルバモイルアミノ］-５-ｔｅｒｔ-ブチル-２-メトキシ-Ｎ-(１-メチル-４-ピペリジル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.46 (s, 1H), 8.90 (d, 2H), 8.43 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.07 - 8.07 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.82 - 3.79 (m, 4H), 2.91 - 2.87 (m, 2H), 2.33 (bs, 3H), 1.91 - 1.88 (m, 2H), 1.64 - 1.60 (m, 2H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 673 (M+H)+ (ES+); 671 (M-H)- (ES-)
（ｃ）３-［［４-［(２-アニリノ-４-ピリジル)オキシ］-１-ナフチル］カルバモイルアミノ］-５-ｔｅｒｔ-ブチル-２-メトキシ-Ｎ-［(３Ｒ)-テトラヒドロフラン-３-イル］ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.45 (s, 1H), 8.94 (bs, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.44 - 8.42 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.09 - 8.07 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.20 (t, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 6H), 3.63 (dd, 1H), 2.20 - 2.15 (m, 1H), 1.93 - 1.90 (m, 1H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 646 (M+H)+ (ES+); 644 (M-H)- (ES-)
（ｄ）３-［［４-［(２-アニリノ-４-ピリジル)オキシ］-１-ナフチル］カルバモイルアミノ］-５-ｔｅｒｔ-ブチル-２-メトキシ-Ｎ-［(３Ｓ)-テトラヒドロフラン-３-イル］ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.44 (s, 1H), 8.90 (d, 2H), 8.44 - 8.42 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 3.90 - 3.73 (m, 6H), 3.64 (dd, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 646 (M+H)+ (ES+); 644 (M-H)- (ES-)
（ｅ）１-［５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２メトキシ-フェニル］-３-［４-［［２-［３-［２-［２-(２-ヒドロキシエトキシ)エトキシ］エトキシ］-５-メトキシ-アニリノ］-４-ピリジル］オキシ］-１-ナフチル］ウレア
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.11 (dd, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.57 (t, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.63 - 3.52 (m, 4H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 804 (M+H)+ (ES+)
（ｆ）１-［５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル］-３-［４-［［２-［３-(ヒドロキシメチル)-５-メトキシアニリノ］-４-ピリジル］オキシ］-１-ナフチル］ウレア
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.54 (dd, 1H), 6.43 - 6.38 (m, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.10 (t, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 686 (M+H)+ (ES+)
（ｇ）５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-［［４-［［２-［３-(ヒドロキシメチル)-５-メトキシアニリノ］-４-ピリジル］オキシ］-１-ナフチル］カルバモイルアミノ］-２-メトキシベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.45 - 6.37 (m, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 636 (M+H)+ (ES+)
（ｈ）５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-［［４-［［２-［３-(ヒドロキシメチル)-５-メトキシアニリノ］-４-ピリジル］オキシ］-１-ナフチル］カルバモイルアミノ］-２-メトキシ-Ｎ-メチル-ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (q, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.46 - 6.35 (m, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.82 (d, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 650 (M+H)+ (ES+)
実施例８５
特に明記しない限り、以下の化合物は、上記と類似した方法によって、調製した。1ＨのＮＭＲスペクトルの化学シフトについては、これらは特に明記しない限り４００ＭＨｚおよび雰囲気温度において得られた。
実施例８５（ａ）：３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル］-カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-N-(２-モルホリノ-２-オキソ-エチル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.13 (br s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.64-3.53 (m, 4H), 3.53-3.40 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 826 (M+H)+ (ES+); 824 (M-H)- (ES-)
実施例８５（ｂ）：３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(ヒドロキシメチル)-２-メトキシフェニル]-カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-エチニル-Ｎ-[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル]ベンズアミド
この化合物は、以下の方法によって調製された。
（ｉ）フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(ヒドロキシメチル)-２-メトキシフェニル)カルバメート
フェニルクロロホルメート(０.２７８ｍｌ、２.２２２ｍｍｏｌ)を、(３-アミノ-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシフェニル)メタノール(Ｋａｎｅｋｏ，Ｈ，，他、ＷＯ２０１１/０４０５０９、０.５ｇ、２.２２２ｍｍｏｌ)およびＮａＨＣＯ3(０.３７３ｇ、４.４４ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(２０ｍｌ)およびＴＨＦ(２ｍｌ)中で攪拌している溶液に、室温において加えた。その反応物混合物は、１７時間撹拌した、それからＤＣＭ(２ｍｌ)と水(１０ｍｌ)との間で分配した。水層は、ＤＣＭ(５ｍｌ)によって抽出した。合わせた有機層はＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、副題の化合物(８９５ｍｇ、７４％の純度)を得た。
LCMS m/z 312 (M+H-H2O)+ (ES+)
（ｉｉ）３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(ヒドロキシメチル)-２-メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド
トリエチルアミン(２.６０ μＬ、０.０１９ｍｍｏｌ)を、上記段階（ｉ）からの生成物(３０.５ｍｇ、０.０９２ｍｍｏｌ)および３-((４-((４-アミノナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド (上記の実施例５３（ｉｉ）を参照；５０ｍｇ、０.０９２ｍｍｏｌ)の酢酸イソプロピル(４ｍｌ)中の混合物に加え、その混合物をオーバーナイトで７０℃(ブロック温度)において加熱した（１７時間）。上記段階（ｉ）からの生成物(７０ｍｇ)の酢酸イソプロピル(１ｍｌ)中の溶液を、その反応物混合物に加え、そして、反応物混合物は７０℃でオーバーナイトで加熱した。反応物混合物は、ＴＨＦで希釈して、真空で濃縮し、薄いピンクのゴム状物を得た。粗生成物は、分取ＨＰＬＣ(ギルソン、酸性(０.１％のギ酸)、酸性、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ-Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２５−７０％のＭｅＣＮ水溶液)によって精製し、標題化合物(１０ｍｇ)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.42 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.47 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 2H), 7.92 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.11 (t, 1H), 4.56 (d, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.52 - 3.48 (m, 8H), 3.40 - 3.38 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 776 (M+H)+ (ES+)
実施例８５（ｃ）：３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-エチニル-Ｎ-[２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル]ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.40-2.25 (m, 10H), 2.14 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 819 (M+H)+ (ES+); 817 (M-H)- (ES-)
実施例８５（ｄ）：３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-エチニル-Ｎ-(３-モルフォリノプロピル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.59-3.50 (m, 4H), 3.30-3.21 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.40-2.25 (m, 6H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 820 (M+H)+ (ES+); 818 (M-H)- (ES-)
実施例８５（ｅ）：３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]ピリミジン-２-イル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-[２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル]ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (ddd, 1H), 7.59 (ddd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.37-3.26 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.47-2.19 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 826 (M+H)+ (ES+); 824 (M-H)- (ES-)
実施例８５（ｆ）：３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]ピリミジン-２-イル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-(３-モルフォリノプロピル)-ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.34-8.24 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (ddd, 1H), 7.59 (ddd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.57-3.51 (m, 4H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.41-2.23 (m, 6H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 827 (M+H)+ (ES+); 825 (M-H)- (ES-)
実施例８５（ｇ）：５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-[[４-[２-[３-エチニル-５-(２-モルフォリノエチルカルバモイル)アニリノ]-ピリミジン-４-イル]オキシ-１-ナフチル]カルバモイルアミノ]-２メトキシ-ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.49-8.41 (m, 2H), 8.36 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.11-8.02 (m, 2H), 7.91-7.80 (m, 2H), 7.76-7.64 (m, 2H), 7.64-7.51 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.62-3.48 (m, 4H),水ピークの下に 2H, 2.50-2.30 (m, 6H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 757 (M+H)+ (ES+); 755 (M-H)- (ES-)
実施例８５（ｈ）：３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-(２-メチル-２-モルフォリノプロピル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.25 (d, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.56-2.47 (m, 4H), 1.27 (s, 9H) 0.99 (s, 6H).
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+); 838 (M-H)- (ES-)
実施例８５（ｉ）：３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-N-(２-チオモルホリノエチル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.38-3.26 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.73-2.66 (m, 4H), 2.62-2.55 (m, 4H), 2.48 (t, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 828 (M+H)+ (ES+); 826 (M-H)- (ES-).
実施例８５（ｊ）：３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-[２-(１-オキソ-１,４-チアジナン-４-イル)エチル]ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.31-8.25 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.96-2.82 (m, 4H), 2.73-2.66 (m, 4H), 1.27 (s, 9H). (水とDMSO のピークの下に2×CH2)
LCMS m/z 844 (M+H)+ (ES+); 842 (M-H)- (ES-).
実施例８５（ｋ）：３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-Ｎ-[２-(１,１-ジオキソ-１,４-チアジナン-４-イル)エチル]-５-メトキシベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.38 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.60 - 7.58 (m, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.85 - 6.84 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.07 - 3.05 (m, 4H), 2.67 - 2.94 (m, 4H), 2.64 (t, 2H), 1.26 (s, 9H). (水のシグナルの下に2つのプロトン)
LCMS m/z 430 (M+2H)2+ (ES+).
実施例８５（ｌ）：３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-Ｎ-[２-(３,３-ジメチルモルフォリン-４-イル)エチル]-５-メトキシベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.23- 3.18 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.45 - 2.41 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 0.91 (s, 6H). (DMSOピークの下に2H)
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+); 838 (M-H)- (ES-).
実施例８５（ｍ）：３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-Ｎ-[２-(２,２-ジメチルモルフォリン-４-イル)エチル]-５-メトキシベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.39-3.31 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.39 (t, 2H), 2.36-2.28 (m, 2H), 2.20 (s, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.14 (s, 6H).
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+); 838 (M-H)- (ES-).
実施例８５（ｎ）：３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-Ｎ-[２-[(２Ｒ,６Ｓ)-２,６-ジメチルモルフォリン-４-イル]エチル]-５-メトキシベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.60-3.47 (m, 2H), 3.39-3.31 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.77 (d, 2H), 2.42 (t, 2H), 1.64 (t, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.03 (d, 6H).
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+); 838 (M-H)- (ES-).
実施例８５（ｏ）：５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-[[４-[[２-[３-エチニル-５-(ヒドロキシメチル)アニリノ]-４-ピリジル]オキシ]-１-ナフチル]カルバモイルアミノ]-２メトキシベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.47 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.45 (bs, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.18 (t, 1H), 4.39 (d, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCMS m/z 630 (M+H)+ (ES+); 628 (M-H)- (ES-)
実施例８５（ｐ）：３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-[２-(４-メチル-１,４-ジアゼパン-１-イル)エチル]ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.36-3.24 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.77-2.57 (d, 10H), 2.34 (s, 3H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 839 (M+H)+ (ES+); 837 (M-H)- (ES-)
実施例８５（ｑ）：３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-(２-ピペラジン-１-イルエチル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.24 - 8.14 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.69 (t, 4H), 2.41 (t, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 4H), 1.27 (s, 9H). 3.32ppmの水のピークの下にCH2, １つの交換可能なプロトンが見えない.
LCMS m/z 811 (M+H)+ (ES+); 809 (M-H)- (ES-)
実施例８５（ｒ）：３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-Ｎ-[２-[２-(２-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]-エチル]-５-メトキシ-ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.35 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.57 (t, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.59 - 3.49 (m, 6H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 831 (M+H)+ (ES+); 829 (M-H)- (ES-).
実施例８５（ｓ）：３-[[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]ピリミジン-２-イル]アミノ]メチル]-Ｎ-[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル]ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃) δ: 9.08 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.96 - 7.94 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 2H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 4H), 7.06 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.56 - 3.52 (m, 8H), 3.43 - 3.41 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCMS m/z 830 (M+H)+ 415 (M+2H)2+ (ES+); 828 (M-H)- (ES-).
実施例８５（ｔ）：３-[[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]ピリミジン-２-イル]アミノ]メチル]-Ｎ-(２-モルホリノエチル)-ベンズアミド
生成物をＬＣＭＳで分析した(Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ ＵＰＬＣ Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ、塩基性（０．１％アンモニウムビカーボネート）４分法、５−９５％ＭｅＣＮ／水)
m/z 797 (M+H)+ (ES+); 795 (M-H)- (ES-), at 2.23 min, 純度99% @ 254 nm.
実施例８５（ｕ）：３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-[２-(２-メトキシエトキシ)エチル]ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.56-3.47 (m, 4H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 801 (M+H)+ (ES+); 799 (M-H)- (ES-).
実施例８５（ｖ）：３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-[２-[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]-エチル]ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.54 - 3.44 (m, 12H), 3.42 - 3.36 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 889 (M+H)+ (ES+).
実施例８５（ｗ）：３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-Ｎ-[２-(４-ヒドロキシ-１-ピペリジル)エチル]-５-メトキシベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.23-8.19 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.48-3.36 (m, 1H), 3.36-3.26 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.79-2.66 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.44-1.31 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 826 (M+H)+ (ES+); 824 (M-H)- (ES-)
実施例８５（ｘ）：１-[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-３-[４-[２-[３-メトキシ-５-[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]エチルスルフィニル]アニリノ]ピリジン-４-イル]オキシ-１-ナフチル]ウレア
この化合物は、以下の方法によって調製された。
（ｉ）Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-クロロピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド
４-((２-クロロピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-アミン(例えば、Ｉｔｏ，Ｋ．他．，ＷＯ２０１０/１１２９３６、２０１０年１０月０７日参照；１.７５ｇ、６.４６ｍｍｏｌ)を、フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバメート (上記の実施例１（ｖｉ）を参照；２.３ｇ、５.８６ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(０.２ｍｌ、１.４３５ｍｍｏｌ)の２-Ｍｅ-ＴＨＦ(２５ｍｌ)中の溶液に加え、２０時間６５℃(ブロック温度)において加熱した。フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバメート(０.５ｇ、１.２７４ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(０.１ｍｌ、０.７１７ｍｍｏｌ)を加え、更に５時間加熱を続けた。フェニル(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)カルバメート(０.５ｇ、１.２７４ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(０.１ｍｌ、０.７１７ｍｍｏｌ)の更なる量を加え、加熱を更に１６時間続けた。その結果として生じる固体を、ろ過して除き、２-Ｍｅ-ＴＨＦ(５ｍｌ)で洗い、副題の化合物(２.５ｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 569/571 (M+H)+ (ES+); 567/569 (M-H)- (ES-)
（ｉｉ）２-((３-メトキシ-５-ニトロフェニル)チオ)エタノール
１-ブロモ-３-メトキシ-５-ニトロベンゼン(２.３６ｇ、１０.１７ｍｍｏｌ)、Ｐｄ2(ｄｂａ)3(０.４ｇ、０.４３７ｍｍｏｌ)およびキサントホス(０.５ｇ、０.８６４ｍｍｏｌ)を、ＤＩＰＥＡ(５.５ｍｌ、３１.５ｍｍｏｌ)および２‐メルカプトエタノール(０.７５ｍｌ、１０.７０ｍｍｏｌ)の１,４-ジオキサン(２０ｍｌ)中の脱気された溶液に加えた。その混合物は、窒素下１６時間１００℃(ブロック温度)で加熱し、それからセライトによってろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣はＤＣＭ (〜１０ ｍｌ)に溶解し、それから、イソヘキサンを加えた(〜１０ ｍｌ)。その結果として生じる固体を、ろ過して取り除き、所望の生成物１.５ｇを得た。ろ液は、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ(８０ｇのカラム、１０％から３０％までのＥｔＯＡｃ：イソヘキサン)のクロマトグラフィによって精製し、７５０ｍｇの副題化合物を薄い黄色の固体として得た。副題化合物の合わせた収率は、２.２５ｇであった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.33 (dd, 1H), 5.05 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.63 (q, 2H), 3.18 (t, 2H).
LCMS m/z 212 (M+H-H2O)+ (ES+)
（ｉｉｉ）(３-メトキシ-５-ニトロフェニル)(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)スルファン
上記段階（ｉｉ）からの生成物(１ｇ、４.３６ｍｍｏｌ)を、窒素下で、乾燥させたＤＭＦ(１０ｍｌ)に溶解させ、ＮａＨ(０.２ｇ、５.００ｍｍｏｌ)を加えた。１０分間撹拌して、それから、１-ブロモ-２-(２-メトキシエトキシ)エタン(０.７５ｍｌ、５.５７ｍｍｏｌ)およびＮａＩ(０.０６５ｇ、０.４３６ｍｍｏｌ)を加え、室温において２.５時間撹拌した。その混合物に再びＮａＨ(０.２ｇ、５.００ｍｍｏｌ)および１-ブロモ-２-(２-メトキシエトキシ)エタン(０.７５ｍｌ、５.５７ｍｍｏｌ)を加え、更に１時間撹拌し、それからＮＨ4Ｃｌ溶液(２００ｍｌ)と酢酸エチル(１００ｍｌ)との間で分配した。有機層は、分離して、２０％のＮａＣｌ溶液(２００ｍｌ)によって洗った。有機層は分離し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(８０ｇのカラム、３０％から５０％までのＥｔＯＡｃ：イソヘキサン)によって精製し、副題の化合物(１ｇ)を透明な黄色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 6H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.22 (t, 2H).
（ｉｖ）１-メトキシ-３-((２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)スルフィニル)-５-ニトロベンゼン
ｍＣＰＢＡ(３５０ｍｇ、１.５６２ｍｍｏｌ)を、上記段階（ｉｉｉ）からの生成物(６００ｍｇ、１.８１１ｍｍｏｌ)の氷冷ＤＣＭ(５ｍｌ)中の氷冷溶液に、ゆっくり加えた。反応物は０℃において１時間撹拌し、それからｍＣＰＢＡ(３５ｍｇ、０.１５６ｍｍｏｌ)を加え、０℃において更に１０分の間撹拌を続けた。反応物混合物は、冷却しながらろ過し、ろ液を、亜硫酸水素ナトリウム２０％ｗ／ｗ(２０ｍｌ)との間で直ちに分配した。有機層は分離し、ＮａＨＣＯ3溶液(２０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、溶媒を蒸発させ、黄色の油を得た。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(１２ｇのカラム、０％から５％までのＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ)によって精製し、副題の化合物(５７０ｍｇ)を黄色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (dd, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.59 (dd, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (dt, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 6H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H).
LCMS m/z 348 (M+H)+ (ES+)
（ｖ）３-メトキシ-５-((２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)スルフィニル)アニリン
上記段階（ｉｖ）からの生成物(５７０ｍｇ、１.６４１ｍｍｏｌ)および５％の炭素上のパラジウム(水を用いた５０％のペースト)(１００ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ)エタノール(５ｍｌ)中の懸濁液は、水素(５ｂａｒ)の下で、２時間撹拌した。触媒はろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、薄い黄色の油を得た。その材料は、エタノール(５ｍｌ)に再溶解し、５％の炭素上のパラジウム(水を用いた５０％のペースト)(１００ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ)を加え、反応物を水素(５ｂａｒ)の下で７２時間撹拌した。触媒をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、 黄色の油を得た。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(１２ｇのカラム、２％から８％までのＭｅＯＨ：ＤＣＭ)によって精製し、 副題の化合物(２５０ｍｇ)を薄い黄色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.45 (t, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.22 (t, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.77 (ddd, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (dt, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 6H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.04 (ddd, 1H), 2.89 (dt, 1H).
LCMS m/z 318 (M+H)+ (ES+)
（ｖｉ）１-[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-３-[４-[２-[３-メトキシ-５-[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]エチルスルフィニル]アニリノ]ピリジン-４-イル]オキシ-１-ナフチル]ウレア
上記段階（ｉ）からの生成物(１００ｍｇ、０.１７６ｍｍｏｌ)、上記段階（ｖ）からの生成物(７５ｍｇ、０.２３６ｍｍｏｌ)、Ｋ2ＣＯ3(５０ｍｇ、０.３６２ｍｍｏｌ)、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｇ１前触媒(５ｍｇ、６.２６μｍｏｌ)およびｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ(３ｍｇ、６.１９μモル)の混合物を、真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。ＮＭＰ(１ｍｌ)を加え、懸濁液を真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。反応物は、それから１時間窒素下で７５℃(ブロック温度)において加熱した。反応物混合物は、冷却して、２０％ｗ／ｗＮａＣｌ水溶液(２０ｍｌ)とＤＣＭ(１０ｍｌ)との間で分配し、有機層は、分離し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、溶媒が蒸発させ、茶色の油を得た。粗生成物は、シリカ(４ｇ)のにあらかじめ吸収させてから、シリカゲルのクロマトグラフィ(１２ｇのカラム、２％から８％までのＭｅＯＨ：ＤＣＭ)によって精製し、茶色のゴム状物を得て、それを分取ＨＰＬＣ(バリアン、塩基性(０.１％のアンモニウムビカーボネート)、塩基性、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ-Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２５-８０％のＭｅＣＮ水溶液)によって更に精製し、標題化合物(７０ｍｇ)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (dt, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 6H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.92 (dt, 1H), 1.27 (s, 9H).
LCMS m/z 425(M+2H)2+ (ES+)
実施例８５（ｙ）：１-[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-３-[４-[２-[３-メトキシ-５-[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]エチルスルホニル]アニリノ]ピリジン-４-イル]オキシ-１-ナフチル]ウレア
この化合物は、以下の方法によって調製された。
（ｉ）１-メトキシ-３-((２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)スルホニル)-５-ニトロベンゼン
ｍＣＰＢＡ(７５０ｍｇ、３.３５ｍｍｏｌ)を、(３-メトキシ-５-ニトロフェニル)(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)スルファン (上記の実施例８５(y)（ｉｉｉ）を参照；４５０ｍｇ、１.３５８ｍｍｏｌ)の氷冷ＤＣＭ(５ｍｌ)中の氷冷溶液にゆっくり加えた。反応物は、０℃において３０分間撹拌し、それから室温に温め、１時間撹拌した。反応物混合物はろ過し、ろ液を直ちに２０％のｗ／ｗ亜硫酸水素ナトリウム溶液(２０ｍｌ)との間で分配した。有機層は分離し、ＮａＨＣＯ3溶液(２０ｍｌ)で洗い、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、溶媒を蒸発させ黄色の油を得た。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(１２ｇのカラム、５０％から１００％までのＥｔＯＡｃ：イソヘキサン)によって精製し、副題の化合物(４７０ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (dd, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.78 (dd, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 3.59 - 3.44 (m, 10H), 3.37 (s, 3H).
LCMS m/z 364 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉ）３-メトキシ-５-((２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)スルホニル)アニリン
上記段階（ｉ）の生成物(４７０ｍｇ、１.２９３ｍｍｏｌ)および５％の炭素上のパラジウム (水を用いた５０％のペースト)(１００ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ)のエタノール(５ｍｌ)中の懸濁液を、水素(５ｂａｒ)の下で、２時間撹拌した。触媒はろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、 副題の化合物(４００ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.68 (t, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.39 (t, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.54 - 3.37 (m, 10H), 3.23 (s, 3H).
LCMS m/z 334 (M+H)+ (ES+)
（ｉｉｉ）１-[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-３-[４-[２-[３-メトキシ-５-[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]エチルスルホニル]アニリノ]ピリジン-４-イル]オキシ-１-ナフチル]ウレア
Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-クロロピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド (上記の実施例８５(y)（ｉ）を参照；１００ｍｇ、０.１７６ｍｍｏｌ)、上記段階（ｉｉ）からの生成物(７５ｍｇ、０.２２５ｍｍｏｌ)、Ｋ2ＣＯ3(５０ｍｇ、０.３６２ｍｍｏｌ)、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｇ１前触媒(５ｍｇ、６.２６μｍｏｌ)およびｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ(３ｍｇ、６.１９μｍｏｌ)の混合物を真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。ＮＭＰ(１ｍｌ)を加え、懸濁液を真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。反応物は、それから窒素下で１時間７５℃(ブロック温度)において加熱した。その反応物混合物は、冷却して、２０％ｗ／ｗ ＮａＣｌ溶液(２０ｍｌ)とＤＣＭ(１０ｍｌ)との間で分配し、有機層は、分離し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、溶媒が蒸発させ、茶色の油を得た。粗生成物は、シリカ(４ｇ)にあらかじめ吸収させ、シリカゲルのクロマトグラフィ(１２ｇのカラム、２％から１０％までのＭｅＯＨ：ＤＣＭ)によって精製し、茶色のゴム状物を得て、それを更に分取ＨＰＬＣ(バリアン、塩基性(０.１％のアンモニウムビカーボネート)、塩基性、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ-Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２５-８０％のＭｅＣＮ水溶液)によって更に精製し、標題化合物(８５ｍｇ)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 3H), 7.67 - 7.55 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). 3.33 ppmにおいて水によってはっきりしない2×CH2
LCMS m/z 433 (M+2H)2+ (ES+)
実施例８６
以下の化合物は、上記と類似した方法によって、調製した。
（ａ）５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-[[４-[[２-[３-(ヒドロキシメチル)-５-メトキシアニリノ]-４-ピリジル]オキシ]-１-ナフチル]カルバモイルアミノ]-２-メトキシ−Ｎ−(オキセタン-３-イル)ベンズアミド
（ｂ）３-[[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２メトキシ-フェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]ピリミジン-２-イル]アミノ]メチル]-５-メトキシ-Ｎ−[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル]ベンズアミド
（ｃ）３-[[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２メトキシ-フェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]ピリミジン-２-イル]アミノ]メチル]-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド
（ｄ）１-[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(シアノメチル)-２メトキシ-フェニル]-３-[４-[[２-[３-メトキシ-５-[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]アニリノ]-４-ピリジル]オキシ]-１-ナフチル]ウレア
（ｅ）３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(シアノメチル)-２メトキシ-フェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド
（ｆ）３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(シアノメチル)-２メトキシ-フェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-エチニル-Ｎ-[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル]-ベンズアミド
（ｇ）３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-N-[２-(１,４-オキサゼパン-４-イル)エチル]ベンズアミド
（ｈ）３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-[２-(４-オキソ-１-ピペリジル)エチル]ベンズアミド
（ｉ）５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-[[４-[[２-[３-エチニル-５-(ヒドロキシメチル)アニリノ]-４-ピリジル]オキシ]-１-ナフチル]カルバモイルアミノ]-２-メトキシ-Ｎ-メチル-ベンズアミド
生物学的テスト：実験方法
酵素結合アッセイ（Kinomescan）
本明細書において開示される化合物のキナーゼ酵素結合活性は、固定されたリガンドに対して活性部位特異的に競合的結合を測定する独自のアッセイを使用して決定された（Fabian, M.A.ら, Nature Biotechnol., 2005, 23:329-336)。これらのアッセイはDiscoverX（旧Ambit; San Diego, CA）により行われた。被検化合物とともにインキュベーションすることによって得られる阻害率は、阻害を起こさないコントロールに対して相対的に算出されうる。
酵素阻害アッセイ
本明細書において開示される化合物の酵素阻害活性は、ドナー蛍光体およびアクセプター蛍光体（Z-LYTE, Invitrogen Ltd., Paisley, UK）によって標識化された合成ペプチドを使用するＦＲＥＴによって決定される。
ｐ３８ＭＡＰＫα酵素阻害
以下の異なる２つのアッセイが、ｐ３８ＭＡＰＫαの阻害力を決定するために使用することができる。
方法１
ｐ３８ＭＡＰＫαアイソフォーム（ＭＡＰＫ１４： Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対する被検化合物の阻害活性は、その下流分子であるＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の活性／リン酸化のレベルを決定することによって、間接的に評価される。ｐ３８ＭＡＰＫαタンパク質（８０ｎｇ／ｍＬ、２．５μＬ）は、被検化合物（４μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．０４μｇ／ｍＬまたは０．００４μｇ／ｍＬ、それぞれ２．５μＬ）と、室温において２時間混合される。それから、ｐ３８αが活性を阻害するターゲットであるＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，６００ｎｇ／ｍＬ）およびＦＲＥＴペプチド（８μＭ；ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２のリン酸化ターゲット）の混合溶液（２．５μＬ）を加え、その後、ＡＴＰ（４０μＭ、２．５μＬ）を添加することによってキナーゼ反応が開始される。この混合物は、室温で１時間インキュベートされる。反応試薬（プロテアーゼ、５μＬ）は、蛍光マイクロプレートリーダー（Varioskan（登録商標） Flash, ThermoFisher Scientific）で検出を行う１時間前に添加される。
方法２
この方法は、上記の方法１と同じ方法に従うが、より高い濃度のｐ３８ＭＡＰＫαタンパク質（８０ｎｇ／ｍＬのｐ３８ＭＡＰＫαタンパク質２．５μＬの代わりに２００ｎｇ／ｍＬのｐ３８ＭＡＰＫαタンパク質２．５μＬ）を被検化合物と混合して使用する（１μｇ／ｍＬ，０．１μｇ／ｍＬ，０．０１μｇ／ｍＬまたは０．００１μｇ／ｍＬのいずれかでテストした)。
ｐ３８ ＭＡＰＫγ酵素阻害
ｐ３８ＭＡＰＫγ（ＭＡＰＫ１２：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対する本発明の化合物の阻害活性は、前述の方法と同様な方法で評価される。酵素（８００ｎｇ／ｍＬ、２．５μＬ）は、被検化合物（４μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．０４μｇ／ｍＬまたは０．００４μｇ／ｍＬ、それぞれ２．５μＬ）と室温において２時間インキュベートされる。それから、ＦＲＥＴペプチド（８μＭ、２．５μＬ）および適当なＡＴＰ溶液（２．５μＬ、４００μＭ）を酵素／化合物の混合物に添加して、１時間インキュベートする。反応試薬（プロテアーゼ、５μＬ）は蛍光マイクロプレートリーダー（Varioskan（登録商標）Flash, Thermo Scientific）による検出を行う１時間前に添加される。
ｃ−ＳｒｃおよびＳｙｋ酵素阻害
ｃ−ＳｒｃおよびＳｙｋ酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対する本発明の化合物の阻害活性は、前述の方法と同様の方法で評価される。関連する酵素（３０００ｎｇ／ｍＬまたは２０００ｎｇ／ｍＬ、２．５μＬ）は、被検化合物（１μｇ／ｍＬ、０．１μｇ／ｍＬ、０．０１μｇ／ｍＬまたは０．００１μｇ／ｍＬのいずれか、それぞれ２．５μＬ）と、室温において２時間インキュベートされる。それから、ＦＲＥＴペプチド（８μＭ、２．５μＬ）および適当なＡＴＰ溶液（ｃ−Ｓｒｃについては２．５μＬ、８００μＭ、Ｓｙｋについては６０μＭのＡＴＰ）が酵素／化合物混合物に添加され、該混合物は１時間インキュベートされる。反応試薬（プロテアーゼ、５μＬ）は、蛍光マイクロプレートリーダー（Varioskan（登録商標）Flash、Thermo Scientific）による検出を行う１時間前に添加される。
ＧＳＫ３α酵素阻害
以下の２種類のアッセイはＧＳＫ３α阻害力の決定に使用することができる。
方法１
上記ＧＳＫ３α酵素アイソフォーム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対する本発明の化合物の阻害活性は、標的ペプチドの活性／リン酸化のレベルを決定することによって評価する。ＧＳＫ３−αタンパク質（５００ｎｇ／ｍＬ、２．５μＬ）は、被検化合物（４μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．０４μｇ／ｍＬまたは０．００４μｇ／ｍＬ、それぞれ２．５μＬ）と室温において２時間混合される。ＧＳＫ３αのリン酸化の標的であるＦＲＥＴペプチド（８μＭ、２．５μＬ）と、ＡＴＰ（４０μＭ、２．５μＬ）は、酵素／化合物の混合物に添加されて、得られる混合物が１時間インキュベートされる。反応試薬（プロテアーゼ、５μＬ）は、蛍光マイクロプレートリーダー（Varioskan（登録商標） Flash、ThermoFisher Scientific）による検出を行う１時間前に添加される。
全ての場合において、特定部位特異的なプロテアーゼは、非リン酸化ペプチドのみを切断して、ＦＲＥＴシグナルを除去する。各反応のリン酸化レベルは、クマリンの発光
（ドナー）に対するフルオレセインの発光（アクセプター）の比率を使用して算出された。高い比率は高いリン酸化を示し、低い比率は低いリン酸化レベルを示す。各反応における阻害率は、阻害しないコントロールに対して相対的に算出される。そして、その濃度−反応曲線から５０％阻害濃度（ＩＣ50値）が算出される。
方法２
この方法は、上記の方法１と同じ工程に従うが、ＧＳＫ３−αタンパク質と被検化合物との混合をより短い時間（２時間の代わりに１０５分）で行う。また、使用した被検化合物の濃度は、それぞれ、１０μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、０．１μｇ／ｍＬまたは０．０１μｇ／ｍＬである。
細胞アッセイ
本発明の化合物は、以下の複数のアッセイの１つ以上を使用して研究された。
（ａ）ジャーカット細胞（Ｊｕｒｋａｔ ｃｅｌｌｓ）におけるｐ３８ＭＡＰＫαとＬｃｋの阻害
ジャーカットＴ細胞は、実験の前に、飢餓培地（ＦＢＳを５％含むＲＰＭＩ１６４０）中で２４時間培養された。細胞は採取されて飢餓培地中に１０×１０6細胞／ｍＬで再懸濁された。そして、丸底９６ウェルプレートの中へ１ウェル当たり１×１０6個の細胞で播種された。被験物質の連続希釈物が刺激前に２時間かけて添加された（ＤＭＳＯ終濃度１％）。（被検）物質とのプレインキュベーションに続いて、細胞はＨ2Ｏ2（終濃度０．０５％）で５分間刺激された。２０００ｒｐｍ（３分間、４℃）で遠心分離することにより、当該反応を停止した後、その上清が除去された。そして、１００μＬの冷却したｆｉｘ／ｐｅｒｍ液（ＢＤ Ｆｉｘ／Ｐｅｒｍキット＃５５４７１４）が添加された。遠心分離と、購入した１×洗浄バッファー（ＢＤ Ｆｉｘ／Ｐｅｒｍキット＃５５４７１４）を用いる洗浄を行う前に、プレートを４℃で２０分間インキュベートした。細胞は、Cell Signalling Technologyにより提供された（9211s）、リン酸化−ｐ３８α（Ｔ１８０／１８２）について染色するか、R＆Dから提供された（MAB7500）、リン酸化−Ｌｃｋ（Ｙ３９４）について染色される。抗体は、暗闇中、４℃で１時間インキュベートされる前に、洗浄バッファー中で、５μｇ／ｍＬ（R&D）、または１：２００（Cell Signaling Technology）に希釈された。引き続いて氷冷した洗浄バッファーで３回洗浄を繰り返した後、二次抗体（抗ウサギＦＩＴＣ #F1362、または、抗マウスＦＩＴＣ ＃F2883、ともにSigma社）が１：１０００希釈で添加されて、暗闇中、４℃で１時間インキュベートされた。細胞は冷却された洗浄バッファー中で３回洗浄された後、冷却されたＰＢＳ緩衝液にて最終的に洗浄され、１５０μＬの冷却されたＰＢＳに再懸濁された。細胞は、「BD Accuri C6」を使用するフローサイトメトリにより解析された。
（ａａ）ｄ−Ｕ９３７細胞におけるＬＰＳ誘発性のＴＮＦα／ＩＬ−８の放出
ヒト単球の細胞系統であるＵ９３７細胞は、４８〜７２時間、ホルボールミリスチン酸アセテート（ＰＭＡ；１００ｎｇ／ｍＬ）と共にインキュベーションすることにより、マクロファージタイプの細胞に分化する。細胞は、最終濃度の被検化合物と２時間プレインキュベートされ、０．１μｇ／ｍＬのＬＰＳ（Ｅ． Ｃｏｌｉ： ０１１１：Ｂ４、Sigma）により４時間刺激される。その上清は、サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−セット、R&D systems）によるＴＮＦαおよびＩＬ−８の濃度の決定のために回収される。ＴＮＦα生産の阻害力は、被検化合物の各濃度において、１０μｇ／ｍＬのＢＩＲＢ７９６により達成される溶媒コントロールと比較したときの割合として算出される。相対的な５０％有効濃度（ＲＥＣ50）は、濃度−反応曲線から結果的に決定される。ＩＬ−８産生の阻害は、被検化合物の各濃度において、溶媒コントロールと比較して算出される。５０％阻害濃度（ＩＣ50）は、濃度−反応曲線からから結果的に決定される。
（ｂ）ＰＢＭＣ細胞におけるＬＰＳ誘発性のＴＮＦα／ＩＬ−８の放出
健康な対象者から得られた末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）は、密度勾配（Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare）により全血から分画される。上記ＰＢＭＣｓは、９６穴プレートに播種されて、正常組織培養液条件（３７℃、５％ＣＯ2）の下で１ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ（Escherichia Coli 0111:B4系統由来、Sigma Aldrich）を２４時間かけて添加する前に、所望の濃度において２時間、（被検）物質で処理される。その上清は、サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−セット、R&D systems）によるＩＬ−８およびＴＮＦα濃度の決定のために回収されて、蛍光マイクロプレートリーダー（Varioskan（登録商標） Flash, ThermoFisher Scientific）に読み込まれる。ＩＬ−８およびＴＮＦα産生における５０％阻害濃度（ＩＣ50）は、用量−反応曲線から算出される。
（ｃ）ＰＢＭＣ細胞におけるＣＤ３／ＣＤ２８刺激によるＩＬ−２およびＩＦＮγの放出
健康な対象者由来のＰＢＭＣｓは、密度勾配（Lymphoprep，Axis-Shield Healthcare）を使用して全血から分画される。細胞は、ＣＤ３／ＣＤ２８単クローン抗体（それぞれ０．３μｇ／ｍＬ eBioscience、および３μｇ／ｍＬ BD Pharmingen）の混合物でプレコートされた９６穴プレートに添加される。所望の濃度の化合物がウェルに添加されて、当該プレートは正常組織培養液条件下で３日放置される。上清は回収されて、サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−セット、R&D systems）により、ＩＬ-２およびＩＦＮγの放出が決定される。そのＩＣ50は用量−応答曲線から決定される。
（ｄ）ＨＴ２９細胞におけるＩＬ−１β誘発性のＩＬ−８の放出
ヒト大腸腺癌細胞系統であるＨＴ２９細胞は、９６穴プレートに塗布（plate）されて、５ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１β（Abcam）を２４時間かけて添加する前に、所望の濃度において２時間、（被検）物質によって前処理がなされる。サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−セット，R&D systems）によるＩＬ−８の定量のために上清が回収される。ＩＣ50は、用量−応答曲線から決定される。
（ｅ）プライマリーマクロファージにおけるＬＰＳ誘発性のＩＬ−８およびＴＮＦαの放出
健康な対象者由来のＰＢＭＣｓは、密度勾配（Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare）を使用して全血から分画される。細胞は２時間インキュベートされ、非接着細胞が洗浄により取り除かれる。細胞からマクロファージに分化させるために、細胞は、正常組織培養液条件の下、５ｎｇ／ｍＬのＧＭ−ＣＳＦ（Peprotech）で７日間インキュベートされる。そして、２４時間の１０ｎｇ／ｍＬのＬＰＳによる刺激の前に、（被検）物質が、２時間の前処理のために所望の濃度で細胞に添加される。上清は回収され、サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−セット，R&D Systems）によってＩＬ−８およびＴＮＦαの放出が決定される。ＩＣ50は、用量−反応曲線から決定される。
（ｆ）ＢＥＡＳ２Ｂ細胞におけるポリＩ：Ｃで誘導されたＩＣＡＭ−１の発現
ポリＩ：Ｃは、単純な、ＲＮＡウイルス模倣体としてこれらの研究において使用される。ポリＩ：Ｃ−オリゴフェクタミン混合物（１μｇ／ｍＬのポリI:C；Invivogen Ltd., San Diego, CA、±２％のオリゴフェクタミン，２５μＬ；Invitrogen, Carlsbad, CA）をＢＥＡＳ２Ｂ細胞（ヒト気管支の上皮細胞，ＡＴＣＣ）の中にトランスフェクションする。細胞は、最終濃度の被検化合物とともに２時間プレインキュベートされ、細胞表面上のＩＣＡＭ１の発現レベルは細胞ベースのＥＬＩＳＡによって決定される。ポリＩ：Ｃトランスフェクションの１８時間後の時点において、細胞はＰＢＳ中の４％ホルムアルデヒドで固定される。内因性ペルオキシダーゼは、アジ化ナトリウムを０．１％含有し過酸化水素を１％含有している洗浄バッファー（１００μＬの０．０５％でＴｗｅｅｎを含むＰＢＳ：ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ）を添加することによってクエンチされる。細胞は洗浄バッファー（２００μＬ）で３回洗浄される。ミルクを５％含むＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（１００μＬ）でウェルを１時間ブロッキングした後、前記細胞は、抗ヒトＩＣＡＭ−１抗体（５０μＬ；Cell Signalling Technology, Danvers, MA）とともにＢＳＡを１％含むＰＢＳ中で一晩、４℃でインキュベートされる。
前記細胞は、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（２００μＬ）によって３回洗浄されて、二次抗体（１００μＬ；ＨＲＰ結合型抗ウサギＩｇＧ, Dako Ltd., Glostrup, Denmark）とともにインキュベートされる。それから、上記細胞は、基質（５０μＬ）の中で２〜２０分間インキュベートされ、次いで停止溶液（５０μＬ、１Ｎ Ｈ2ＳＯ4）が添加される。ＩＣＡＭ−１のシグナルは、分光光度計により、基準波長６５５ｎｍに対する波長４５０ｎｍにおける吸光度を読み込むことによって検出される。上記細胞は、次に、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（２００μＬ）で３回洗浄される。そして、クリスタル・バイオレット（２％ＰＢＳ溶液５０μＬ）で染色した後に、１％ＳＤＳの蒸留水溶液（１００μＬ）により溶出し、５９５ｎｍの吸光度を読み込むことによって各ウェル中の全細胞数が決定される。その決定されたＯＤ４５０〜ＯＤ６５５の数値は、各ウェルのＯＤ５９５の数値で割ることにより正確な細胞数に修正される。ＩＣＡＭ−１発現の抑制は、溶媒コントロールと比べた被検化合物の各濃度で算出される。５０％抑制濃度（ＩＣ50）は、結果として生じる濃度−反応曲線から決定される。
（ｇ）細胞の有糸分裂アッセイ
健康な対象者由来の末梢血単核球（ＰＢＭＣｓ）は、密度勾配（Histopaque（登録商標）‐1077，Sigma-Aldrich, Poole, UK）を使用する全血（Quintiles, London, UK）から分画される。このＰＢＭＣｓ（１サンプル当たり３百万個の細胞）は、その後、２％のＰＨＡ（フィトヘマグルチニン、Sigma-Aldrich、Poole、UK）を用いて４８時間処理され、引き続いて、様々な濃度の被検化合物に２０時間曝露される。コレクションの２時間前に、細胞を中期で停止するために、ＰＢＭＣｓはデメコルチン（０．１μｇ／ｍＬ；Invitrogen, Paisley, UK）で処理される。有糸分裂細胞を観察するために、ＰＢＭＣｓは、IntraPrep（５０μＬ; Beckman Coulter, France）を添加することにより透過処理して固定され、抗リン酸化ヒストン３（０．２６ｎｇ／Ｌ；＃9701；Cell Signalling, Danvers, MA）、およびヨウ化プロピジウム（１ｍｇ／ｍＬ、Sigma-Aldrich, Poole, UK）により、先述したように染色される（Muehlbauer P.A. and Schuler M.J., Mutation Research, 2003, 537:117-130)。蛍光は、ＡＴＴＵＮＥフローサイトメーター（Invitrogen, Paisley, UK）を用いて観察され、リンパ球についてゲーティング（gating）される。有糸分裂の阻害率は、各処理について溶媒（０．５％ＤＭＳＯ）処理と比較して算出される。
（ｈ）ライノウイルスにより誘導されるＩＬ−８放出およびＩＣＡＭ−１の発現
ヒトライノウイルスＲＶ１６は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Manassas,VA）から得られる。ウイルスストックは、細胞の８０％が変性されるまでＨＲＶでＨｅＬａ細胞を感染させることによって生成される。
ＢＥＡＳ２Ｂ細胞はＭＯＩ＝５でＨＲＶを感染させられ、吸収を促進するために穏やかに振とうしながら３３℃で２時間インキュベートする。次いで、上記細胞はＰＢＳで洗浄され、新鮮な培地を加え、該細胞をさらに７２時間インキュベートする。その上清は、Duoset ELISA現像キット（Duoset ELISA development kit、R&D systems, Minneapolis, MN）を使用して、ＩＬ−８濃度の分析のために回収される。
ＩＣＡＭ−１が細胞表面に発現するレベルは、細胞ベースのＥＬＩＳＡによって決定される。感染から７２時間後、細胞は、ＰＢＳ中の４％ホルムアルデヒドで固定される。０．１％アジ化ナトリウムおよび１％の過酸化水素を加えることによって、内因性ペルオキシダーゼをクエンチした後、ウェルを洗浄バッファー（ＰＢＳ中の０．０５％Ｔｗｅｅｎ：ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ）で洗浄する。ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中の５％ミルクで１時間、十分にウェルをブロッキングした後、その細胞は、５％ＢＳＡ：ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（１：５００）中の抗ヒトＩＣＡＭ−１抗体とともに一晩インキュベートされる。ウェルは、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄され、二次抗体（ＨＲＰが結合した抗ウサギＩｇＧ：Dako Ltd）と共にインキュベートされる。そのＩＣＡＭ−１シグナルは、基質を添加し、分光光度計を用いて参照波長６５５ｎｍを使用し、４５０ｎｍで読み取ることによって検出される。次に、上記ウェルがＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄されて、クリスタルバイオレット染色および１％ＳＤＳ溶液で溶出した後に、５９５ｎｍでの吸光度を読み取ることによって各ウェル中の全細胞数が決定される。測定したＯＤ450〜ＯＤ655の値は、各ウェルのＯＤ595で割ることにより細胞数について補正される。（被検）物質は、ＨＲＶ感染の２時間前に添加され、また、非感染のＨＲＶが洗い流される、感染２時間後に添加される。
（ｉ）ＭＲＣ５細胞におけるＨＲＶ１６で誘発される細胞変性効果（ＣＰＥ）の評価
ＭＲＣ−５細胞は、５％のＦＣＳおよび１．５ｍＭの塩化マグネシウムを含有しているＤＭＥＭ中で、ＭＯＩ＝１でＨＲＶ１６に感染させられ、引き続いて、３３℃で１時間のインキュベ−ションにより吸着を促進する。その上清は吸引され、新しい培地が添加され、引き続いて、４日間インキュベ−ションする。適切な場合には、細胞は、（被検）物質またはＤＭＳＯとともに２時間、プレインキュベ−トされ、さらに、ウイルスを洗い流した後に（被検）物質およびＤＭＳＯが再び添加される。
上清が吸引され、メチレンブルー溶液（１００μＬ、２％のホルムアルデヒド、１０％のメタノールおよび０．１７５％のメチレンブルー）で２時間、室温においてインキュベートされる。洗浄後、ＳＤＳを１％含む蒸留水（１００μＬ）が各ウェルに添加され、そのプレートは、６６０ｎｍにおける吸光度を読み込む前に、１〜２時間軽く振盪させられる。各ウェルについて阻害率が算出される。そのＩＣ50値は、被検化合物の段階希釈により得られる濃度−反応曲線から算出される。
（ｊ）生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）における気管支一次上皮細胞へのＲＳＶウイルス負荷
９６穴プレートにおいて成育させた正常ヒト気管支の上皮細胞（ＮＨＢＥＣ）は、１５ｍＭの塩化マグネシウムを含有しているＬＨＣ８ Ｍｅｄｉａ：ＲＰＭＩ−１６４０（５０：５０）中で、ＭＯＩ＝０．００１でＲＳＶ Ａ２（Strain A2, HPA, Salisbury, UK）に感染させられ、ウイルス吸着のために３７℃で１時間インキュベートされる。この細胞は、ＰＢＳ（２００μＬ）によって３回洗浄されて、新しい培地（２００μＬ）が添加され、さらに４日間インキュベーションが継続される。適切な場合には、細胞は、上記（被検）物質またはＤＭＳＯとともに２時間プレインキュベートされて、ウイルスを洗い流した後、再び添加される。
前記細胞は、ホルムアルデヒドを４％含むＰＢＳ溶液（５０μＬ）で２０分間固定され、ＷＢ（洗浄バッファー、ＢＳＡを０．５％、Ｔｗｅｅｎ−２０を０．０５％含むＰＢＳ）（２００μＬ）で３回洗浄されて、ブロッキング溶液（コンデンスミルクを５％含むＰＢＳ）中で１時間インキュベートされる。そして、細胞は、ＷＢ（２００μＬ）で３回洗浄され、抗ＲＳＶ（２Ｆ７）Ｆ−融合タンパク抗体（４０μＬ; マウスモノクローナル（抗体）, lot 798760, Cat. No.ab43812, Abcam）と共に、ＢＳＡを５％含むＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中で、室温で１時間インキュベートされる。洗浄後、細胞は、ＢＳＡを５％含むＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（lot 00053170, Cat.No. P0447, Dako）のＨＲＰ結合型二次抗体溶液（５０μＬ）とともにインキュベートされ、そしてＴＭＢ基質（５０μＬ；substrate reagent pack, lot 269472, Cat. No. DY999, R&D Systems, Inc.）が添加される。この反応は、２Ｎ Ｈ2ＳＯ4（５０μＬ）の添加によって停止させられ、結果として生じるシグナルはマイクロプレートリーダー（Varioskan（登録商標） Flash, ThermoFisher Scientific）において比色測定（ＯＤ：４５０ｎｍ、参照波長６５５ｎｍ）により決定される。
細胞は、次に洗浄され、２．５％のクリスタルバイオレット溶液（５０μＬ；lot 8656, Cat. No. PL7000, Pro-Lab Diagnostics）に３０分間浸漬させられる。洗浄バッファーで洗浄した後に、ＳＤＳを１％含有する蒸留水（１００μＬ）を各ウェルに添加し、５９５ｎｍにおいてその吸光度を読み込む前に、シェーカー上で上記プレートを１時間かけて軽く振盪する。その測定されたＯＤ450-655の読取値は、ＯＤ450-655をＯＤ595によって割ることで細胞数に補正される。各ウェルについて阻害率が算出され、そのＩＣ50値は（被検）物質の段階希釈から作成される濃度−反応曲線から算出される。
（ｋ）細胞生存率アッセイ：ＭＴＴ Ａｓｓａｙ
分化させたＵ９３７細胞は、２つのプロトコールの下で各被検化合物（以下に示される培地２００μＬ培地中、終濃度１μｇ／ｍＬまたは１０μｇ／ｍＬ）とともにプレインキュベートされる：前者は５％のＦＣＳ ＲＰＭＩ１６４０培地中で、４時間インキュベートされ、後者は１０％のＦＣＳ ＲＰＭＩ１６４０培地中で２４時間インキュベートされる。その上清は、新しい培地（２００μＬ）と置換され、ＭＴＴ原液（１０μＬ、５ｍｇ／ｍＬ）が各ウェルに添加される。１時間のインキュベーション後に前記培地が取り除かれ、ＤＭＳＯ（２００μＬ）が各ウェルに添加され、５５０ｎｍでその吸光度を読み込む前に、上記プレートは１時間軽く振盪させられる。各ウェルについての細胞生存率の損失分は、溶媒（０．５％のＤＭＳＯ）処理と比較して算出される。従って、溶媒と比較した薬物治療についての細胞生存率の見かけの増加は、負のパーセンテージとして表される。
（ｌ）ヒトの生検アッセイ
腸粘膜生検は、ＩＢＤ患者の大腸の炎症を起こした領域から得られる。この生検材料は小さな切片（２〜３ｍｍ）にカットされ、無血清培地の中で、５％ＣＯ2／９５％Ｏ2雰囲気下、３７℃で、器官培養室（organ culture chamber）の鋼鉄グリッドに配置される。ＤＭＳＯコントロールまたは所望の濃度の被検化合物が、生検材料の組織に添加され、器官培養室中で２４時間インキュベートされる。その上清は、Ｒ＆Ｄ ＥＬＩＳＡによるＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１βおよびＴＮＦαの各レベルの測定のために回収される。被検化合物によるサイトカイン放出の阻害率は、ＤＭＳＯコントロール（１００％）により測定されるサイトカインの放出量と比較して算出される。
（ｍ）ｄ−Ｕ９３７細胞におけるβカテニンの蓄積
ヒト単球の細胞系統であるＵ９３７細胞は、ＰＭＡ（１００ｎｇ／ｍＬ）とともに４８〜７２時間インキュベーションされることにより、マクロファージ（型）細胞に分化する。該細胞は、次に終濃度の被検化合物または溶媒とともに１８時間インキュベートされる。被検化合物によるβ−カテニンの誘導は、培地を４％のホルムアルデヒド溶液に置き換えることによって停止させられる。内因性の過酸化物の活性は、クエンチングバッファー（１００μＬ、Ｔｗｅｅｎ−２０を０．０５％含有し、アジ化ナトリウムを０．１％含有し、Ｈ2Ｏ2を１％含有するＰＢＳ）とともに２０分間インキュベートすることにより中和される。この細胞は、洗浄バッファー（２００μＬ；０．０５％Ｔｗｅｅｎ-２０／ＰＢＳ）により洗浄され、ブロッキング溶液（２００μＬ；５％牛乳／ＰＢＳ）によって１時間インキュベートされ、洗浄バッファー（２００μＬ）により再洗浄され、次に、抗β−カテニン抗体溶液（５０μＬ：１％をＢＳＡ含むＰＢＳ）（BD, Oxford, UK）とともに一晩インキュベートされる。
洗浄バッファー（２００μＬ；Ｔｗｅｅｎ−２０を０．０５％含むＰＢＳ）により３回洗浄した後、細胞は、ＢＳＡを１％含むＰＢＳ（Dako、Cambridge, UK）のＨＲＰ結合型二次抗体溶液（１００μＬ）とともにインキュベートされ、結果として生じるシグナルがＴＭＢ基質（５０μＬ；R&D Systems、Abingdon, UK）を使用して比色測定により決定される（ＯＤ：４５０ｎｍ、参照波長：６５５ｎｍ）。この反応は、１Ｎ Ｈ2ＳＯ4溶液（５０μＬ）の添加によって停止される。細胞は、次に洗浄バッファーにより洗浄され、２％のクリスタルバイオレット溶液（５０μＬ）に３０分間浸漬される。洗浄バッファー（２００μＬ）で３回洗浄した後、１％のＳＤＳ（１００μＬ）を各ウェルに添加し、（Varioskan（登録商標） Flash、Thermo-Fisher Scientificで）ウェルの５９５ｎｍにおける吸光度を測定する前に、１時間軽く上記プレートを振盪する。
上記測定されたＯＤ450-655の読取値は、ＯＤ450-655の読取値をＯＤ595の読取値によって割ることによって細胞数として補正される。各ウェルについて誘導率が溶媒と比較して算出され、該誘導率は参照化合物（Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド）（１μｇ／ｍＬ）を含む標準的なコントロールにより行われる誘導を１として定義して比較することで標準化した。
（ｎ）Ｔ細胞増殖
健康な対象者由来のＰＢＭＣｓは、密度勾配（Lymphoprep,、Axis-Shield Healthcare）を使用して全血から分画される。リンパ球画分は、先ず、メーカーの説明書（Miltenyi Biotec 130-091-155）の通りに、ネガティブ磁気セルソーティング（netative magnetic cell sorting）によってＣＤ４＋Ｔ細胞について濃縮される。次に、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞は、メーカーの説明書（130-045-901）の通りにミクロビーズを用いるＣＤ４５ＲＡ＋細胞のポジティブ磁気セレクション（positive magnetic selection）を利用して分離される。細胞は、平坦な底面の９６穴プレート（Corning Costar）上において、ＦＢＳを１０％含有するＲＰＭＩ（１００μＬ）の１ウェル毎に２ｘ１０5個の細胞がプレーティングされる。２５μＬの被検化合物は、通常の培地において適切な濃度（終濃度の８倍）に希釈され、０．０３ｎｇ／ｍＬ〜２５０ｎｇ／ｍＬの用量反応範囲を得るために上記プレート上にある同条件の複数のウェルに添加される。ＤＭＳＯは、ネガティブコントロールとして添加される。プレートは、１μｇ／ｍＬの抗ＣＤ３（抗体）（OKT3; eBioscience）で刺激する前に２時間プレインキュベートしてもよい。７２時間後、各ウェル内の培地は１０μＭのＢｒｄＵ （Roche）を含有している１５０μＬの新しい培地と置換される。１６時間後、その上清を取り除かれ、上記プレートは乾燥され、メーカーの説明書（Roche）の通りに１００μＬの固定／変性溶液を各ウェルに添加することにより、２０分間かけて上記細胞が固定される。抗ＢｒｄＵ検出抗体の添加の前にＰＢＳでプレートが１回洗浄され、室温において９０分間インキュベートされる。次に、プレートは、充填される洗浄バッファーで穏やかに３回洗浄され、１００μＬの基質溶液の添加により反応が行われる。該反応は５０μＬの１ＭのＨ2ＳＯ4の添加によって停止される。そして、プレートリーダー（Varioskan（登録商標） Flash、ThermoFisher Scientific）により４５０ｎｍにおける吸光度が読み込まれ、そのＩＣ50が、用量−反応曲線から決定される。
（ｏ）ＣＤ３／ＣＤ２８で刺激したＩＢＤ患者由来のＬＰＭＣ細胞におけるＩＬ−２およびＩＦＮγの放出
粘膜固有層単核細胞（ＬＰＭＣｓ）は、以下の通り、外科的標本の炎症を起こしたＩＢＤ粘膜から、または、外科標本の通常の粘膜から単離、精製される：
上記粘膜は外科標本のより深い層から、外科用メスにより取り除かれて、３〜４ｍｍのサイズの切片にカットされる。その上皮は、ＨＢＳＳ（Sigma-Aldrich）中の１ｍＭのＥＤＴＡ（Sigma-Aldrich、Poole、UK）でマグネチックスターラーを用いる撹拌により、上記組織断片を３回洗浄し、各洗浄の後、その上清を放棄することによって取り除かれる。その後、サンプルはタイプ１Ａコラゲナーゼ（１ｍｇ／ｍＬ；Sigma-Aldrich）を用いて３７℃、１時間撹拌することによって処理される。その結果として生じた細胞懸濁液は、次に１００μｍ細胞濾過器を使用して濾過され、２回洗浄され、１０％のウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含有しているＲＰＭＩ−１６４０培地（Sigma-Aldrich）中に再懸濁されて、細胞培養のために使用される。
新しく単離されたＬＰＭＣ細胞（２ｘ１０5細胞／ウェル）は、ＤＭＳＯコントロールまたは適切な濃度の化合物の存在下において、１μｇ／ｍＬのα−ＣＤ３／α−ＣＤ２８で４８時間刺激される。４８時間後、その上清は、Ｒ＆Ｄ ＥＬＩＳＡによってＴＮＦαおよびＩＦＮγの存在を分析するために取り除かれる。被検化合物によるサイトカイン放出の阻害率は、ＤＭＳＯコントロール（１００％）について測定されるサイトカイン放出と比較して算出される。
（ｐ）ＩＢＤ患者から分離された筋線維芽細胞からのサイトカイン放出の阻害
炎症を起こしたＩＢＤ粘膜由来の筋線維芽細胞は以下のように単離される：
上記粘膜は切開され、取り除かれ、１ｍｍの大きさとなった粘膜サンプルが２０％のＦＢＳ、１％の非必須アミノ酸（Invitrogen、Paisley、UK）、１００のＵ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、５０μｇ／ｍＬのゲンタマイシン、および１μｇ／ｍＬのアンフォテリシン（Sigma-Aldrich）が添加されたダルベッコの改変イーグル培地（DMEM、Sigma-Aldrich）において湿潤ＣＯ2インキュベーターで３７℃において培養される。筋線維芽細胞の確立したコロニーが、２５ｃｍ2の培養フラスコに播種されて、２０％のＦＢＳおよび抗生物質を添加したＤＭＥＭ（培地）において培養され、刺激実験で使用するための十分な量を提供するために少なくとも４回継代された。
次に、筋線維芽細胞のサブコンフルエントになった単層を、ウェルあたり３×１０5細胞になるように１２個のウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ2においてＤＭＳＯコントロールまたは適切な濃度の（被検）物質の存在下で２４時間培養される前に、２４時間無血清培地において２４時間飢餓状態におく。２４時間後、その上清が、Ｒ＆Ｄ ＥＬＩＳＡによってＩＬ−８およびＩＬ−６の存在の分析のために除去される。被検化合物によるサイトカイン放出の抑制割合は、ＤＭＳＯコントロール（１００％）において測定されるサイトカイン放出と比較して算出される。
（ｑ）ヒト好中球脱顆粒
好中球は、以下の手法により、ヒト末梢血から分離される：
血液は、静脈穿刺によって集められ、１：１のＥＤＴＡ：滅菌リン酸緩衝食塩水（Ｃａ＋／Ｍｇ＋を含有しないＰＢＳ）の添加によって血液凝固が阻止される。デキストラン（３％ｗ／ｖ）が添加され（デキストラン溶液１に対して血液４の割合）、そして血液は室温において、ほぼ２０分間放置される。その上清は、慎重に密度勾配（Lymphoprep、Axis-Shield Healthcare）によって層にされて、遠心分離される（１５分、２０００回転数／分、制動装置なし）。その上清は吸引され、６０秒より長くならないように（汚染された赤血球を溶解させるために）滅菌食塩水（０．２％）において再懸濁される。それから１０倍の体積のＰＢＳが添加され、細胞が遠心分離される（５分、１２００回転数／分）。細胞は、５×１０6の細胞数／ｍＬにするために、ＨＢＳＳ＋（cytochalasin B（５μｇ／ｍＬ）および１ｍＭのＣａＣｌ2を含有しているHanks buffered salt solution（フェノールレッド不含有））において再懸濁される。
５×１０4の細胞は、Ｖ底９６穴プレートの各ウェルに添加されて、適切な濃度の被検化合物（０．３−１０００ｎｇ／ｍＬ）または溶媒（ＤＭＳＯ：終濃度０．５％）によって、インキュベートされる（３０分、３７℃）。脱顆粒はｆＭＬＰ（終濃度１μＭ）の添加により刺激され、更にインキュベーション（３０分、３７℃）した後、該細胞は、遠心分離（５分、１５００回転数／分）により取り除かれ、上清は平底９６穴プレートへ移される。同容量のテトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）が添加され、１０分後、等しい体積の硫酸（０．５Ｍ）添加によって反応は終了され、吸光度が４５０ｎｍ（６５５ｎｍにおけるバックグラウンドは減算される）において測定される。その５０％阻害濃度（ＩＣ50）は、結果として生じる濃度−反応曲線から決定される。
（ｒ）細胞毒性アッセイ
５×１０4のＴＫ６細胞（リンパ芽球Ｔ細胞系統）は、９６穴プレートの適切な数のウェルの１９５μＬの培地（１０％ウシ胎児血清が添加されたＲＰＭＩ）の中へ添加される。５μＬのＤＭＳＯコントロール（終濃度０．５％ｖ／ｖ）または被検化合物（終濃度５μｇ／ｍＬまたは１μｇ／ｍＬ）は、上記ウェルに添加されて、３７℃、５％ＣＯ2においてインキュベートされる。２４時間後に、このプレートは３分間、１３００回転数／分で、遠心分離され、その上清が廃棄される。そして細胞は、プロピジウム・ヨウ化物（ＰＩ）を７．５μｇ／ｍＬで含有するＰＢＳによって再懸濁される。１５分後、細胞は、フローサイトメトリー（BD accuri）によって分析される。生存率（％）は、ＤＭＳＯコントロールに対して標準化されたテストウェル中の、プロピジウム・ヨウ化物（ＰＩ）を含まない細胞に対する細胞の割合として算出される。
生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）スクリ−ニング：薬力学および抗炎症作用
（ｉ）マウスにおける、ＬＰＳ誘発性の好中球の蓄積
絶食していないＢａｌｂ／ｃマウスは、ＬＰＳチャレンジの適用による炎症反応の刺激の前に、（２〜８時間の範囲内で）示された時間に、溶媒または被験物質が気管内経路によって投与された。時点Ｔ＝０において、マウスは曝露室に入れられて、ＬＰＳ（７．０ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、ＰＢＳ溶液）に３０分間曝される。更に８時間後に、動物は麻酔され、気管にカニューレが挿入され、気管カテーテルを経て１．０ｍＬのＰＢＳを注入して、その後肺から引き出すことにより、ＢＡＬＦが抽出される。このＢＡＬＦサンプルにおける全血および分化した白血球数が、Ｎｅｕｂａｕｒ血球計算器を使用して計測される。上記ＢＡＬＦサンプルのサイトスピン（集細胞遠心装置）によるスメア（全血塗抹標本）は、室温において５分間の２００回転数／分の遠心分離によって調製され、ディフ・クイック染色法（Dade Behring）を用いて染色される。細胞は、油浸顕微鏡を用いて計数される。ＢＡＬ中の好中球数のデータは、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ（平均値の標準誤差）として示される。好中球蓄積の阻害率は、それぞれの処理について溶媒処理と比較して算出される。
（ｉｉ）タバコ煙モデル
Ａ／Ｊマウス（オス、５週齢）は、タバコの煙（タバコの煙を空気で４％に希釈したもの）に３０分間／日で１１日間、小動物用のタバコの煙吸入実験システム（Model SIS-CS; Sibata Scientific Technology, Tokyo, Japan）を使用して曝される。被験物質は、最終的なタバコの煙への曝露後に、１日１回、３日間、鼻腔内投与（ＤＭＳＯを５０％含むＰＢＳ溶液３５μＬ）される。最後の投与後１２時間の時点で、各動物が麻酔され、気管カニューレを挿入され、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）が採取される。肺胞のマクロファージおよび好中球の数は、抗マウスＭＯＭＡ２抗体（マクロファージ）または抗マウス７／４抗体（好中球）を使用するＦＡＣＳ分析（EPICS（登録商標）ALTRA II、eckman Coulter, Inc.、 Fullerton、CA、USA）により決定される。
（ｉｉｉ）マウスにおいてＤＳＳにより誘発された大腸炎
絶食していない１０〜１２週間齢の雄のＢＤＦ１マウスは、ＤＳＳによる処理による炎症反応の刺激の１日前（Ｄａｙ：−１）に、１日２回経口胃管栄養法によって溶媒、参照物質（５−ＡＳＡ）または被検化合物が投与される。試験の開始日（Ｄａｙ：０）に、飲料水にいれたＤＳＳ（５％ｗ／ｖ）が投与され、続いて、溶媒（５ｍＬ／ｋｇ）、参照化合物（１００ｍｇ／ｋｇ）または被検化合物（５ｍｇ／ｋｇ）が１日２回、７日間投与される。ＤＳＳを含有した飲料水は３日毎に補給される。試験の期間中、動物は毎日計量され、そして糞は観察され、糞の硬さに基づいてスコアとして記録される。６日目（Ｄａｙ：＋６）の犠牲の時に、大腸は取り除かれ、長さおよび重量が記録される。大腸の切片は、好中球の浸潤を測定するためのＭＰＯ分析、または疾患の重症度を決定するためのスコアとしている組織病理学のために採取される。
（ｉｖ）マウスにおけるＴＮＢＳにより誘発された大腸炎
絶食していない１０〜１２週間齢の雄のＢＤＦ１マウスは、２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）（１５ｍｇ／ｍＬ：５０％エタノール／５０％生理的食塩水）による処理による炎症反応の刺激の１日前（Ｄａｙ：−１）に、１日２回、経口胃管栄養法により、溶媒（５ｍＬ／ｋｇ体重）、参照化合物（ブデソニド２．５ｍｇ／ｋｇ体重）または被検化合物（１または５ｍｇ／ｋｇ体重）が投与される。研究の開始日（Ｄａｙ：０）に、ＴＮＢＳ（２００μＬ）は、プラスチック・カテーテルを経て中腸に投与され、その後、２日間連続または４日間連続で、溶媒、参照化合物または被検化合物のＢＩＤ投薬がなされる。試験の期間中、動物は毎日秤量され、そして糞は観察され、糞の硬さに基づいてスコアとして記録される。２日目（または４日目）の犠牲の際に、大腸は取り除かれ、長さおよび重量が記録される。大腸の切片は、疾患の重症度を決定するための組織病理学スコアリング用に採取される。
（ｖ）マウスの養子免疫細胞移入（adoptive transfer）
試験の開始日(Ｄａｙ：０)に、雌のＢａｌｂ／Ｃマウスを犠牲死させ、ＣＤ４５ＲＢhigh細胞を単離するために（ＳＣＩＤ ＩＢＤ細胞分離プロトコルを使用して）脾臓を取得する。およそ４×１０5細胞／ｍＬのＤ４５ＲＢhigh細胞は、それから雌のＳＣＩＤ動物へ腹腔内投与される（１００μＬ／マウス）。試験１４日目(Ｄａｙ：１４)に、マウスは秤量され、無作為抽出されて体重に基づいた処理グループに分けられる。試験１４日目に、被検化合物は、ピーナッツ油の溶媒中、以下表６Ａおよび表６Ｂに概説する用量レベルで、５ｍＬ／ｋｇの用量で、ＢＩＤ（１日２回）、強制経口投与される。治療は、試験日４２日まで継続され、そこで、朝の投与後４時間の時点で上記動物は剖検に供される。この結腸の長さと重量が記録され、大腸浮腫の測定などの研究における二次エンドポイントとして使用される。この結腸は、その後、６個の断面に分割され、そのうち４個は組織病理学的スコアリングに使用される（主要評価項目）。２個はサイトカイン分析のためにホモジナイズ（homogenise）される。データは、ナイーブ動物と溶媒投与の動物（vehicle animals）との間の誘導ウィンドウ（induction window）に阻害％で示され、高い阻害は、非疾患、ナイーブの表現型に近いものを意味する。
（ｖｉ）ラットにおけるエンドトキシン誘発性ブドウ膜炎、
雄のルイスラット（Lewis rats）（６〜８週齢、Charles River UK Limited）は、３個のカゴの中で、１９〜２１℃、１２時間の明／暗サイクル（０７：００／１９：００）で飼育し、げっ歯類飼料の標準飼料と水を自由に与える。非絶食ラットは、秤量され、尾に付けた永久的なマーカーで個々が識別され、３２ゲージの針を使用してリポ多糖（ＬＰＳ）（大腸菌０１１１：Ｂ４由来のものをＰＢＳに調製したもの、Sigma Aldrich、UK）を１００ｎｇ／１匹の動物で、右の硝子体液へ（５μＬ用量で）一回投与を受ける。未処理のラットにはＰＢＳを注射する。被検化合物、デキサメタゾン（Dex）または溶媒（脱イオン水中に20％ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン、０．１％ＨＰＭＣ、０．０１％塩化ベンザルコニウム、０．０５％ＥＤＴＡ、０．７％ＮａＣｌを含むもの）が、ＬＰＳ投与の３０分前、ＬＰＳ投与時、ＬＰＳ投与後１時間、ＬＰＳ投与後２時間、ＬＰＳ投与後４時間の時点で、動物の右眼に（１０μＬ）局所的投与される。投与前に、投与される溶液または懸濁液は、均一な懸濁液を確保するために５分間撹拌される。ＬＰＳ投与の６時間後に、ペントバルビタールを過剰投与することにより動物を安楽死させる（i.v.）。安楽死に続いて、各動物の右目が摘出され、レンズ周りのフロント（前方）の切片と背面（後方）の切片とに解剖される。各切片は、秤量され、滅菌したＰＢＳ５００μＬ中でホモジナイズ（均質化）され、続いて４℃、１２０００ｒｐｍで２０分間遠心分離される。得られた上清は３等分されて、R＆D DuoSet ELISAによるその後のサイトカイン分析まで−８０℃で保存される。
インビトロおよびインビボのスクリーニング結果のまとめ
KINOMEscan（商標）技術を使用しているLeadHunter Discover Services（DiscoveRx Corporation、Fremont、CA）によって行われた研究により、実施例３、４、１６、２７及び７５の被検化合物が、キナーゼＢ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）のそれらの標準的なリガンドへの結合にいかなる影響も及ぼさないことがわかった。また、これらの被検化合物は、低い選択性スコア（表１ｂ）によって証明される参照化合物（Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド）（ＷＯ２０１０／１１２９３６）と比較して、実質的に改善された選択性を示した。
以下の表３に示されるように、実施例４，１６および２７の化合物は、細胞アッセイ（ｌ）、すなわち、前述したｅｘ ｖｉｖｏでのヒトの生検アッセイでもスクリーニングした。これらの実施例の化合物は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者からの生検（細胞診）において有意な抗炎症作用を示した。健常人とは対照的に、ＵＣ患者からの腸管粘膜生検（細胞）が、自然にｉｎ ｖｉｔｒｏで炎症性サイトカインを放出することが示されている（Onken,J.E. et al., J Clin Immunol, 2008, 126(3): 345-352）。したがって、実施例４、１６および２７の化合物は、潰瘍性大腸炎患者からの生検と２４時間、１μｇ／ｍＬで、インキュベートした場合、ＤＭＳＯの対照と比べて阻害性サイトカイン（ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩＬ−８）放出を有意に阻害した。
下記の表４ａに示すように、本発明の実施例の化合物は、大部分が、ＰＢＭＣにおいて細胞分裂への影響（有糸分裂）を測定する上記アッセイ（ｇ）において、上記参照化合物（Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；国際公開２０１０／１１２９３６）よりも著しく低い活性である。
以下の表４ｂに示すように、本発明の実施例の化合物は、上述したアッセイ（ｍ）で調べたとき、実質的なβ−カテニン誘導を誘発しなかった。したがって、試験されたこれらの化合物がβ−カテニンの細胞内濃度を増加させる可能性は、種々の試験濃度におけるそれらの化合物の誘導効果が参照化合物（１μｇ／ｍＬ）により得られる誘導効果よりも実質的に低かったことで、否定的であることが見出された。
以下の表５に示すように、実施例３、４、１６、２７、３４、７５及び７９の化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ（ｉｖ）においてもスクリーニングされた。これは、コーン油（３２．５％）、トランスクトール（２０％）、マイシン（１２．５％）、およびクレモホールＥＬＰ（３５％）からなる所定の混合物を含む溶媒を用いて、２日間にわたって行われた。組織病理学的分析は、大腸炎のｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて、実施例３、４、１６、２７、３４、７５及び７９の化合物が、実質的な活性を示したことを明らかにした。特に、これらの化合物は、５ｍｇ／ｋｇで経口投与されたときに、溶媒の対照と比較して、潰瘍等級および上皮修復において著しい改善を示した。さらに、それらは、網様体および粘膜固有層における炎症性細胞浸潤の顕著な減少をもたらした。
以下の表６ａおよび表６ｂに示すように、実施例３、４、１６及び２７の化合物は、インビボ（養子細胞移入）アッセイ（ｖ）においてもスクリーニングされた。ナイーブ動物、コントロール動物および処理動物の大腸の長さに対する大腸の重量の相対比の分析は、実施例３、４、１６及び２７の化合物が、結腸炎のインビボモデルにおいて、上記Ｔ細胞で駆動された有意な活性を示すことを明らかにした。
以下の表６ｃに示されるように、実施例４、１６および２７の化合物も、養子移植モデルにおけるマウス由来の結腸組織サンプルにおいてプロ炎症性サイトカインのレベルを大幅に低下させた。
以下の表７ａ、７ｂおよび７ｃに示されるように、実施例４、２７、２９、６６及び７５の化合物は硝子体内エンドトキシンＬＰＳで処理されたラットの目の前部と後部の切片の両方で、有意にサイトカインレベルを低下させた（上記アッセイ（ｖｉ）参照）。
追加試験の概要
薬物動態パラメータの決定
本発明の化合物の血漿薬物動態および総大腸組織分布を調査するために、Sai Life Sciences （Hinjewadi、Pune、India）によって研究が行われた。具体的には、
−単回経口投与後のオスのＣ５７ＢＬ／６マウス；および、
−単回静脈内投与後または単回経口投与後のオスのＷｉｓｔａｒ系ラット
において薬物動態学的研究を行った。
このデータは、本発明の化合物が、実質的な結腸濃度を達成し、プラズマ照射は、非常に低いか、無視できる程度であることを明らかにした。
ADMEパラメータの決定
本発明の特定の化合物に関して、特定のｉｎ ｖｉｔｒｏでのＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝、および排泄）パラメータの評価が、BioFocus (Saffron Walden、UK) により行われた。この結果は、一般に、本発明の化合物が、ヒト肝細胞によって迅速に除去されること、および、シトクロムＰ４５０の時間依存性阻害に関するデメリットを軽減していることを示唆している。
ｈＥＲＧ阻害試験
本発明の化合物は、Essen Bioscience（Welwyn Garden City, England）のIonWorks（商標）パッチクランプ電気生理学（IonWorks（商標） patch clamp electrophysiology）を使用して、ｈＥＲＧ（human Ether-a-go-go Related Gene）チャネル阻害について試験した。
代謝物の分析
ラット、カニクイザルまたはヒトの肝細胞とのインキュベーション後に、実施例１６の化合物の代謝運命を決定するための研究がBioFocus（Saffron Walden, UK）によって行われた。
実施例１６の化合物（初期濃度１０μＭ）またはＤＭＳＯコントロールは、反応の終了およびアセトニトリルを用いた化合物抽出が行われる前に、別箇に各種由来の凍結保存した肝細胞（５０万細胞／ｍＬ）と、３７℃、０分、６０分，９０分でインキュベーションされ（ｎ=３）た。サンプルの複製物が分析前にプールされた。
潜在的な代謝物は、飛行時間型（ＴＯＦ）質量分析計、トリプル四重極（ＴＱ）の質量分析計を用いて同定した。
その結果、実施例１６の化合物は肝細胞において９種の代謝物を生じること、このうち８種はアミド部分のポリエチレングリコール鎖上の酸化から生じることが明らかとなった。カニクイザルの肝細胞に主に見られる他の代謝産物は、５‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐２‐メトキシ‐３‐（メチルスルホンアミド）フェニル断片の上の酸化を介して生じる。したがって、ナフタレン部分での代謝（ｐ３８α阻害剤であるＢＩＲＢ７９６に関する肝毒性現象（Iwano, S., et al., J. Appl. Toxicol. 2011, 31, 671-677)）に関する代謝物は確認されなかった。ヒト肝細胞におけるインキュベーションで同定された全ての代謝産物は、ラットまたはカニクイザルのいずれかの肝細胞におけるインキュベーションでも検出された。
変異原性評価（細菌復帰突然変異スクリーニング）
試験は、本発明の化合物について、ネズミチフス菌における２系統のヒスチジン依存性栄養素要求体株であるＴＡ９８およびＴＡ１００に対する突然変異の誘発能をｉｎ ｖｉｔｒｏで評価するため、Sequani (Ledbury, Herefordshire, UK)により行われた。
突然変異スクリーニングは、プレート法を使用して行い、かつ、Ｓ−９画分（Ａｒｏｃｌｏｒ １２５４で処理したラットの肝臓に由来する肝臓のポスト・ミトコンドリア画分）の存在下および不存在下の両方で行った。細菌は、ジメチルスルホキシドに溶解した被検化合物に曝露した。この溶媒はネガティブコントロールとしても使用した。投与レベルは、０．３２μｇ／プレート、１．６μｇ／プレート、８μｇ／プレート、４０μｇ／プレート、２００μｇ／プレート、１０００μｇ／プレートまたは５０００μｇ／プレートであった。
被検化合物の分析可能な処理レベルは、５０００μｇ／プレートでは巨大な沈殿が観察されてコロニーのスコアリングに影響を与えたことから、その不溶性により１０００μｇ／プレート以下に制限させられた。沈殿は、Ｓ−９混合物の存在下および非存在下における１０００μｇ／プレートで双方の株において認められた。
実施例４、１６、２７、および７５の化合物では、Ｓ−９混合物の存在下または非存在下のネズミチフス菌株において、投与量に依存した、或いは、統計学上有意な復帰突然変異株のコロニーの増加はなかった。
加水分解安定性の検討
ＤＭＳＯと水の混合物（３：１）中、１ｍｇ／ｍＬの試験化合物の濃度で、本発明の化合物の化学的安定性を評価した。
一般的なＨＰＬＣ手順
アジレント社の「Waters X-Select C18」、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍカラム、４分の方法、５〜９５％ＭｅＣＮ／水（０．１％ギ酸）
流速２．５ｍＬ／分
カラムオーブン温度＝４０℃
検出＝２５４ｎｍ
試料の調製
１．０ｍｇの被験化合物のサンプルをＤＭＳＯ７５０μＬに溶解した。水（２５０μＬ）をゆっくりと添加し、沈殿が生じないようにした。
記録安定性
被験溶液の５０μＬアリコートを取り出し、５μＬをＨＰＬＣ注入することにより２連で分析した。対応するＵＶトレースの手動統合の後に、被験化合物のピーク面積が記録された。
被験溶液を撹拌しながら６０℃に加熱し、５０μＬのアリコートを５時間の時点及び２４時間の時点でＨＰＬＣ分析のために取り出した。全ての場合において、５μＬのＨＰＬＣ注入が行われ、サンプルは２連で分析された。
被験化合物のピーク面積は、後続の時点と、経過時間に対するピーク面積の％変化から算出された％分解との双方が記録された。
参照化合物Ｂ（３−エチニル−５−（（４−（（４−（３−（３−イソプロピル−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド）は、試験を検証するための対照として、各安定性試験に含めた。本発明の化合物とは対照的に、この参照化合物は、実験条件下で実質的な分解をした。
試験結果は以下の表に報告されている。

Claims (14)

  1. 式Ｉの化合物（３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-ベンズアミドを除く）、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体であり、前記同位体誘導体は、１以上の安定同位体で同位体濃縮または同位体標識されている式１の化合物である：
    Ｒ1Aは、
    Ｃ1-6アルコキシ、
    Ｈ、
    フェニルを表すか、
    または、Ｒ1AとＲ1Bとで、以下から選択される構造フラグメントを表し
    波線は、フェニル環への結合位置を表し、
    Ａは、ＯもしくはＳを表し、
    ＲA1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルもしくはヒドロキシを表し；
    Ｒ1Bは、-ＮＲXＳ(Ｏ)2ＲY1、Ｈ、ハロ、シアノ、-Ｃ1-4アルキレン-ＣＮ、-Ｃ1-4アルキルレン-ＯＨ、-ＮＲXＲX1、-Ｃ(Ｏ)ＯＲX、-Ｃ(Ｏ)ＮＲXＲY、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲXＲY、-ＮＲXＣ(Ｏ)ＲY、-ＮＲX2Ｓ(Ｏ)2ＮＲXＲY、または、ハロ、ヒドロキシＣ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されてもよいＨｅｔ1を表し；
    ＲXおよびＲX1は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルを表すか、または、ＲXとＲX1とで、Ｃ3-6n-アルキレンもしくは、Ｃ２とＣ３との間に-Ｏ-もしくは-Ｎ(ＲX2)-が介在するＣ4-5n-アルキレンを表すか、または、ＲX1はＨｅｔ1を表し；
    ＲYおよびＲY1は、独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｈｅｔ1もしくはＨｅｔ2、これら６個の基は、Ｃ1-2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、ＮＨ2、Ｎ(Ｈ)-Ｃ1-4アルキル、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびＣ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ1-4アルキル)から選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい、を表し、
    または、ＲYは、Ｈを表すか、
    または、ＲXとＲYとで、Ｃ3-6ｎ-アルキルレンもしくは、Ｃ２とＣ３との間に-Ｏ-もしくは-Ｎ(ＲX2)-が介在する、Ｃ4-5ｎ-アルキルレンを表し；
    各ＲX2は、独立に、ＨまたはＣ1-4アルキルを表し；
    Ｒ1CおよびＲ1Eは、独立に、Ｈ、ハロ、シアノまたはメチルを表し；
    ただし、Ｒ1A、Ｒ1B、Ｒ1CおよびＲ1Eの内の少なくとも１個は、Ｈ以外であり；
    Ｒ1Dは、Ｃ2-7アルキル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2を表し、；
    Ｒ2およびＲ3は、これらが結合したＣ原子と共に、融合フェニルで、この環は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、シアノおよびハロから選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい、を形成し、
    または、Ｒ2およびＲ3のうちの一方が、Ｈ、ハロ、Ｃ1-3アルキルもしくはＣ1-3ハロアルキルを表し、他方が、独立に、ハロ、Ｃ1-3アルキルもしくはＣ1-3ハロアルキルを表すか、
    または、Ｒ2およびＲ3 は、互いに結合して、Ｃ3-5アルキレンもしくはＣ3-5アルキニレン、これら２個の基は、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、シアノおよびハロから選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい、を形成し、；
    Ｘ1は、ＮまたはＣＨを表し；
    Ｌは、直接結合またはＣ1-2アルキレンを表し；
    Ｘ2およびＸ3は、共にＣＲZを表すか、または、Ｘ2およびＸ3のうちの一方がＮを表すと共に、他方がＣＲZを表し；
    ＲZは、水素もしくはハロを表し、；
    Ｒ4は、
    -Ｑ1-[Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｏ]1-12-ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｒ6a、
    -Ｑ2-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-5アルキレン]-Ｒ6a、ここでＣ1-5アルキレン基は、オキソで任意に置換されていてもよい、
    -Ｓ(Ｏ)nＲ6b、
    -ＣＯＲ6b、
    -ＣＨ2ＯＨ、
    を表すか、
    または、Ｒ1Bが、-Ｃ(Ｏ)ＮＲXＲY、ここでＲYは、Ｈｅｔ1もしくはＨｅｔ2を表し、これらＨｅｔ 1 およびＨｅｔ 2 はＣ 1-2 アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ 1-2 アルコキシ、ＮＨ 2 、Ｎ(Ｈ)-Ｃ 1-4 アルキル、Ｎ(Ｃ 1-4 アルキル) 2 、Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびＣ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ 1-4 アルキル)から選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよく、または、ＮＲX2Ｓ(Ｏ)2ＮＲXＲYのいずれかを表すときに、Ｒ4は、代わりに、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキルもしくはＣ1-3アルコキシ、これら２個の基は、１個以上のハロ原子で任意に置換されていてもよい、を表していてもよく、；
    Ｒ5は、Ｃ2-3アルキニル、Ｈもしくはシアノを表すか、または、Ｒ5は、Ｃ1-3アルコキシもしくはＣ1-3アルキル、これら２個の基は、１個以上のハロ原子で任意に置換されていてもよい、を表し、；
    Ｒ6aは、ＯＲ7a、Ｎ(Ｒ7b)Ｒ7cまたはＣＯ2Ｈを表し；
    Ｒ6bは、Ｃ1-8アルキルもしくはＣ3-8シクロアルキルを表し、；
    Ｒ6cおよびＲ6dは、独立に、Ｈまたはメチルを表し；
    Ｒ7a〜Ｒ7cは、独立に、Ｈもしくは１個以上のハロ原子で任意に置換されていてもよいＣ1-4アルキルを表すか、または、Ｒ7bおよびＲ7cが、これらが結合したＮ原子と共に、４−７員複素環基を形成し、当該基が、完全に飽和しており、複素環基が、１個のＮ原子（Ｒ7bおよびＲ7cが結合した原子）を含み、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個以上の更なるヘテロ原子を任意に含んでいてもよく、かつ、複素環基は、ヒドロキシ、オキソおよびＣ1-4アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい；
    Ｑ1およびＱ2は、独立に、Ｃ(Ｏ)ＮＨ、ＯまたはＳ(Ｏ)pを表し；かつ、
    ｎおよびｐは、独立に、０、１または２を表し、
    Ｈｅｔ1は、それぞれの場合において、独立に、全芳香族である５または６員複素環基を表し、当該基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み；
    Ｈｅｔ2は、それぞれの場合において、独立に、完全に飽和しているか、部分的に不飽和である４−７員複素環基を表し、当該基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む。
  2. 式Ｉａ、ＩｂもしくはＩｃの化合物である請求項１に記載の化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体：
    Ｒ1A〜Ｒ1E、Ｒ2〜Ｒ5、Ｘ1〜Ｘ3、Ｌおよび ＲZは、請求項１で定義されている通りである。
  3. 下記（ａ）〜（ｍ）から選択される少なくとも一つを満たす、請求項１または２に記載の化合物。
    （ａ）Ｒ1Aが、ＨまたはＣ1-4アルコキシであり、この基は１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよい、
    （ｂ）Ｒ1Bが、Ｈ、ハロ、シアノ、-ＮＲXＲX1、-Ｃ(Ｏ)ＯＲX、-Ｃ(Ｏ)ＮＲXＲY、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲXＲY、-ＮＲXＣ(Ｏ)ＲY、-ＮＲXＳ(Ｏ)2ＲY1、Ｈｅｔ1、-ＮＲX2Ｓ(Ｏ)2ＮＲXＲY、-ＣＨ2ＯＨまたは-ＣＨ2ＣＮを表す、
    （ｃ）ＲX1が、Ｈｅｔ1を表すか、または、ＲXおよびＲX1が、独立に、ＨもしくはＣ1-4アルキルを表すか、または、ＲXとＲX1とで、Ｃ２とＣ３との間に-Ｏ-もしくは-Ｎ(ＲX2)-が任意に介在してもよいＣ4-5Ｎ-アルキレンを表す、ここでＲX2はＨもしくはＣ1-2アルキルを表す、
    （ｄ）ＲYが、Ｈ、ベンジル、もしくはメチル、ハロ、ヒドロキシおよびメトキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよいＨｅｔ2を表すか、
    または、ＲYおよびＲY1が、独立に、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルもしくはフェニル、これら３個の基が、メチル、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＨ2、Ｎ(Ｈ)-Ｃ1-2アルキル、Ｎ(Ｃ1-2アルキル)2、Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびＣ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ1-2アルキル)から選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい、を表し、
    または、ＲXとＲYとで、Ｃ２とＣ３との間に-Ｏ-もしくは-Ｎ(ＲX2)-が任意に介在してもよいＣ4-5Ｎ-アルキレンを表す、ここでＲX2が、ＨもしくはＣ1-2アルキルを表す、
    （ｅ）Ｒ1CおよびＲ1Eが、独立に、Ｈまたはハロを表す、
    （ｆ）Ｒ1DがＣ3-7アルキルまたはＨｅｔ2を表し、； かつ、
    Ｈｅｔ2が、完全に飽和しているか、または部分的に不飽和である、５または６員複素環基を表し、当該基が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、
    （ｇ）Ｒ2およびＲ3が、これらが結合したＣ原子と共に、融合フェニル環を形成しているか、または、Ｒ2およびＲ3が、独立に、ハロもしくはＣ1-2アルキルを表す；および／または、
    Ｌが、直接結合またはＣＨ2を表す、
    （ｈ）Ｘ2およびＸ3が、共に、ＣＨを表すか、または、Ｘ2が、ＣＨを表し、かつ、Ｘ3が、ＮまたはＣＲZを表す、ここでＲZはＨまたはハロを表す、
    （ｉ）Ｒ4が、
    -Ｑ1-[Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)ＣＨ2-Ｏ]1-8-ＣＨ2ＣＨ2-Ｒ6a、
    -Ｑ2-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-4アルキレン]-Ｒ6a、ここでＣ1-4アルキレン基は、オキソで任意に置換されていてもよい、
    -Ｓ(Ｏ)nＲ6b、
    -ＣＯＲ6b、
    ＣＨ2ＯＨを表すか；
    または、Ｒ1Bが、-Ｃ(Ｏ)ＮＲXＲY、ここでＲYは、Ｃ 1-2 アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ 1-2 アルコキシ、ＮＨ 2 、Ｎ(Ｈ)-Ｃ 1-4 アルキル、Ｎ(Ｃ 1-4 アルキル) 2 、Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびＣ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ 1-4 アルキル)から選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよいＨｅｔ2を表す、または、ＮＲX2Ｓ(Ｏ)2ＮＲXＲYのいずれかを表す時に、Ｒ4は代わりにＨを表してもよく；かつ、
    ｎが０または２を表す、
    （ｊ）Ｒ5が、Ｈ、シアノ、Ｃ2-3アルキニル、Ｃ1-2アルキルまたはＣ1-2アルコキシ、これら２個の基は１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよい、を表す、
    （ｋ）Ｒ6aが、ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、Ｏ-Ｃ1-2アルキルまたはＮ(Ｒ7b)Ｒ7cを表すか、または、
    Ｒ6bが、Ｃ1-5アルキルまたはＣ3-5シクロアルキルを表す、
    （ｌ）Ｒ7bおよびＲ7cが、独立に、Ｈもしくはメチルを表すか、または、Ｒ7bおよびＲ7cが、これらが結合したＮ原子と共に、完全に飽和した４−７員複素環基を形成し、当該複素環基が、１個のＮ原子（Ｒ7bおよびＲ7cが結合した原子）を含み、かつ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される更なるヘテロ原子を任意に含み、および、複素環が、１個以上のＣ1-2 アルキル基で任意に置換されていてもよい、
    （ｍ）Ｑ1およびＱ2が、独立に、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＯを表す、
  4. Ｒ1Aが、Ｈまたは１つ以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよいＣ1-2アルコキシを表し；
    Ｒ1Bが、Ｈ、シアノ、-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2、フルオロ、クロロ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＲY、-ＮＨＳ(Ｏ)2ＣＨ3、-Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2ＮＲXＲYもしくはＨｅｔ1を表し；
    ＲYが、Ｈ、Ｈｅｔ2、Ｃ3-5シクロアルキルまたはＣ1-3アルキル、ここでＣ1-3アルキルが、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＨ2、Ｎ(Ｈ)ＣＨ3、Ｎ(ＣＨ3)2またはＣ(Ｏ)ＯＣＨ3で任意に置換されていてもよい、を表し、；
    または、ＲXとＲYとで、Ｃ２とＣ３との間に-Ｏ-が任意に介在するＣ4-5ｎ-アルキレンを表し；
    Ｒ1Dが、分枝Ｃ4-6アルキルまたはモルホリニルを表し；
    Ｒ2およびＲ3が、これらが結合したＣ原子と共に、融合フェニル環を形成しているか、または、Ｒ2およびＲ3が、共に、クロロを表し；
    Ｒ4が、
    Ｑ1-[Ｃ(Ｈ)(Ｒ6c)ＣＨ2-Ｏ]1-6-ＣＨ2ＣＨ2-Ｒ6a、
    Ｃ(Ｏ)ＮＨ-ＣＨ2-[Ｃ1-2アルキレン]-Ｒ6a、
    Ｓ(Ｏ)2-シクロプロピルを表すか、
    または、Ｒ1Bが、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＲY、ここでＲYはＨｅｔ2を表す、または-Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)2ＮＲXＲYのいずれかを表すときに、Ｒ4が、代わりにＨを表してもよく；
    Ｒ5が、Ｈ、-Ｃ≡ＣＨまたはメトキシ、ここでメトキシが、１個以上のフッ素原子で任意に置換されていてもよい、を表し、；
    Ｒ6aが、Ｏ-ＣＨ3またはＮ(Ｒ7b)Ｒ7cを表し；
    Ｒ7bおよびＲ7cが、共に、メチルを表すか、または、Ｒ7bおよびＲ7cが、これらが結合したＮ原子と共に、メチル、ピロリジニル基もしくはモルホリニル基で任意に置換されていてもよいピペラジニル基を形成し；
    Ｑ1が、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＯを表し；
    Ｈｅｔ1が、全芳香族である５員複素環基を表し、当該基がＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；および／または
    Ｈｅｔ2が、完全に飽和であるか、または部分的に不飽和である４−６員複素環基を表し、当該基が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個の複素原子を含む、請求項１〜３のいずれかに記載された化合物。
  5. 以下のリストから選択される化合物である、請求項１〜４のいずれかに記載された化合物、または、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体：
    ３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
    ３-エチニル-５-((４-((４-(３-(３-フルオロ-５-モルホリノフェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)-ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
    ３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド；
    Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)メタン-スルホンアミド；
    Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-(シクロプロピルスルホニル)-５-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド；
    ３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
    ３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド；
    １-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシフェニル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)-エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)尿素；
    ５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-エチニル-５-((２-モルホリノエチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシ-Ｎ-メチルベンズアミド；
    Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(２,３-ジクロロ-４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)フェニル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド；
    Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド；
    １-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)-ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)-３-(２-メトキシ-５-モルホリノフェニル)尿素；
    ５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ-メチルベンズアミド；
    Ｎ-(３-(３-(４-((２-((３-(２,５,８,１１,１４,１７,２０-ヘプタオキサドコサン-２２-イルオキシ)-５-メトキシフェニル)アミノ)-ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド；
    Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-(２-(２-(２-(ジメチルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-５-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド；
    Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-(ジフルオロメトキシ)-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド；
    Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-モルホリノエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)-メタンスルホンアミド；
    ５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ,Ｎ-ジメチルベンズアミド；
    ５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド；
    ５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)安息香酸；
    １-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-シアノ-２-メトキシフェニル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシ-エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)尿素；
    ３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-５-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)-アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ-メチルベンズアミド；
    Ｎ-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-５-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド；
    １-(３-アミノ-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシフェニル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシ-エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)尿素；
    ３-(２-(２-(３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシベンズアミド)エトキシ)エトキシ)-プロパン酸；
    ３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
    １-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(ピリミジン-２-イルアミノ)フェニル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)尿素；
    ５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ-メチルベンズアミド；
    ３-(２-(２-(３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシフェノキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸；
    ３-(２-(３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシフェノキシ)エトキシ)プロパン酸；
    ２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)-アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ-メチル-５-モルホリノベンズアミド；
    ５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-Ｎ-シクロプロピル-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシ-エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド；
    ５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド；
    ５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシ-エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド；
    Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド；
    メチル ２-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)-エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド)アセテート；
    Ｎ-ベンジル-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)-エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド；
    ５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-エチニル-５-((２-モルホリノエチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシ-Ｎ-メチルベンズアミド；
    ３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-Ｎ-(２,５,８,１１,１４,１７,２０-ヘプタオキサドコサン-２２-イル)-５-メトキシ-ベンズアミド；
    ５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-Ｎ-エチル-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)-エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド；
    ５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-Ｎ-イソプロピル-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)-エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド；
    ５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ-(２-メトキシエチル)ベンズアミド；
    ２-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド)酢酸；
    Ｎ-(３-(３-(４-((２-((３-(２,５,８,１１,１４,１７,２０-ヘプタオキサドコサン-２２-イルオキシ)-５-メトキシフェニル)-アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシフェニル)メタン-スルホンアミド；
    ５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-ベンズアミド；
    ３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-カルバモイル-２-メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
    ３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-カルバモイル-２-メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
    ３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
    Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-(シクロプロパンカルボニル)-５-メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド；
    ５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ-(オキセタン-３-イル)-ベンズアミド；
    ３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-メトキシエトキシ)エチル)ベンズアミド；
    ３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-カルバモイル-２-メトキシフェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド；
    ３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド；
    ５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド；
    (Ｒ)-３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-モルホリノプロパン-２-イル)ベンズアミド；
    (Ｓ)-３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリミジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-モルホリノプロパン-２-イル)ベンズアミド；
    Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((４-クロロ-３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド；
    １-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(１,３,４-オキサジアゾール-２-イル)フェニル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)尿素；
    (Ｓ)-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-エチニル-５-((１-モルホリノプロパン-２-イル)カルバモイル)フェニル)-アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシ-Ｎ-メチルベンズアミド；
    (Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-エチニル-５-((１-モルホリノプロパン-２-イル)カルバモイル)フェニル)-アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシ-Ｎ-メチルベンズアミド；
    ３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-５-カルバモイルフェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド；
    １-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-７-イル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)尿素；
    １-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メチルベンゾ[d]オキサゾール-７-イル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシ-エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)尿素；
    ３-((４-((４-(３-(３-(ｔｅｒｔ-ブチル)-５-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
    ３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(３-モルホリノプロピル)ベンズアミド；
    (Ｓ)-３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)プロパン-２-イル)ベンズアミド；
    (Ｒ)-３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)-ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-エチニル-Ｎ-(１-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)プロパン-２-イル)ベンズアミド；
    Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-エトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)メタンスルホンアミド；
    １-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-５-イル)フェニル)-３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)尿素；
    Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)-１,１,１-トリフルオロ-メタンスルホンアミド；
    Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)シクロヘキサン-スルホンアミド；
    Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)ピペリジン-１-スルホンアミド；
    Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)ジメチルアミノ-スルホンアミド；
    ５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-Ｎ-(オキセタン-３-イル)-３-(３-(４-((２-フェニルアミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)-ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド；
    ５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-ベンズアミド；
    Ｎ-(４-(ｔｅｒｔ-ブチル)-6-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)-アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-[１,１'-ビフェニル]-２-イル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)モルホリン-４-スルホンアミド；
    ５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ-(オキセタン-３-イル)ベンズアミド；
    Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-３-(３-(４-((２-((３-(２-(２-(２-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-５-メトキシフェニル)-アミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-２-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド；
    ５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-Ｎ-(オキセタン-３-イル)-３-(３-(４-((２-(フェニルアミノ)ピリミジン-４-イル)オキシ)-ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド；
    ３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-(ピロリジン-１-イル)エチル)ベンズアミド；
    ３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-(ピペリジン-１-イル)エチル)ベンズアミド；
    ３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル)ベンズアミド；
    Ｎ-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-(フェニルアミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)フェニル)モルホリン-４-スルホンアミド；
    Ｎ-(２-アミノエチル)-５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)-エトキシ)エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド；
    ５-ｔｅｒｔ-ブチル-２-メトキシ-Ｎ-(オキセタン-３-イル)-３-[[４-[[２-(２-ピリジルメチルアミノ)-４-ピリジル]オキシ]-１-ナフチル]カルバモイルアミノ]ベンズアミド；
    ５-ｔｅｒｔ-ブチル-２-メトキシ-３-[[４-[[２-(３-メトキシアニリノ)-４-ピリジル]オキシ]-１-ナフチル]-カルバモイルアミノ]-Ｎ-(オキセタン-３-イル)ベンズアミド；
    ３-[[４-[(２-アニリノ-４-ピリジル)オキシ]-２,３-ジフルオロフェニル]カルバモイルアミノ]-５-ｔｅｒｔ-ブチル-２-メトキシ-Ｎ-(オキセタン-３-イル)ベンズアミド；
    ３-[[４-[(２-アニリノ-４-ピリジル)オキシ]-１-ナフチル]カルバモイルアミノ]-５-ｔｅｒｔ-ブチル-２-メトキシ-Ｎ-テトラヒドロピラン-４-イル-ベンズアミド；
    ３-[[４-[(２-アニリノ-４-ピリジル)オキシ]-１-ナフチル]カルバモイルアミノ]-５-ｔｅｒｔ-ブチル-２-メトキシ-Ｎ-(１-メチル-４-ピペリジル)ベンズアミド；
    ３-[[４-[(２-アニリノ-４-ピリジル)オキシ]-１-ナフチル]カルバモイルアミノ]-５-ｔｅｒｔ-ブチル-２-メトキシ-Ｎ-[(３Ｒ)-テトラヒドロフラン-３-イル]ベンズアミド；
    ３-[[４-[(２-アニリノ-４-ピリジル)オキシ]-１-ナフチル]カルバモイルアミノ]-５-ｔｅｒｔ-ブチル-２-メトキシ-Ｎ-[(３Ｓ)-テトラヒドロフラン-３-イル]ベンズアミド；
    １-[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-３-[４-[[２-[３-[２-[２-(２-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]-５-メトキシ-アニリノ]-４-ピリジル]オキシ]-１-ナフチル]尿素；
    １-[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-３-[４-[[２-[３-(ヒドロキシメチル)-５-メトキシアニリノ]-４-ピリジル]オキシ]-１-ナフチル]尿素；
    ５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-[[４-[[２-[３-(ヒドロキシメチル)-５-メトキシアニリノ]-４-ピリジル]オキシ]-１-ナフチル]カルバモイルアミノ]-２-メトキシベンズアミド；
    ５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-[[４-[[２-[３-(ヒドロキシメチル)-５-メトキシアニリノ]-４-ピリジル]オキシ]-１-ナフチル]カルバモイルアミノ]-２-メトキシ-Ｎ-メチル-ベンズアミド；
    ３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノ-２-オキソ-エチル)ベンズアミド；
    ３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(ヒドロキシメチル)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]-オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-エチニル-Ｎ-[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル]ベンズアミド；
    ３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-エチニル-Ｎ-[２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル]ベンズアミド；
    ３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-エチニル-Ｎ-(３-モルホリノプロピル)ベンズアミド；
    ３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]ピリミジン-２-イル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-[２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル]ベンズアミド；
    ３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]ピリミジン-２-イル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-(３-モルホリノプロピル)ベンズアミド；
    ５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-[[４-[２-[３-エチニル-５-(２-モルホリノエチルカルバモイル)アニリノ]ピリミジン-４-イル]オキシ-１-ナフチル]カルバモイルアミノ]-２-メトキシ-ベンズアミド；
    ３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-(２-メチル-２-モルホリノ-プロピル)ベンズアミド；
    ３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-(２-チオモルホリノエチル)ベンズアミド；
    ３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-[２-(１-オキソ-１,４-チアジナン-４-イル)エチル]ベンズアミド；
    ３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-Ｎ-[２-(１,１-ジオキソ-１,４-チアジナン-４-イル)エチル]-５-メトキシベンズアミド；
    ３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-Ｎ-[２-(３,３-ジメチルモルホリン-４-イル)エチル]-５-メトキシベンズアミド；
    ３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-Ｎ-[２-(２,２-ジメチルモルホリン-４-イル)エチル]-５-メトキシベンズアミド；
    ３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-Ｎ-[２-[(２Ｒ,６Ｓ)-２,６-ジメチルモルホリン-４-イル]エチル]-５-メトキシ-ベンズアミド；
    ５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-[[４-[[２-[３-エチニル-５-(ヒドロキシメチル)アニリノ]-４-ピリジル]オキシ]-１-ナフチル]カルバモイルアミノ]-２-メトキシベンズアミド；
    ３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-[２-(４-メチル-１,４-ジアゼパン-１-イル)エチル]ベンズアミド；
    ３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-(２-ピペラジン-１-イルエチル)ベンズアミド；
    ３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-Ｎ-[２-[２-(２-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル]-５-メトキシベンズアミド；
    ３-[[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]ピリミジン-２-イル]アミノ]メチル]-Ｎ-[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル]ベンズアミド；
    ３-[[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]ピリミジン-２-イル]アミノ]メチル]-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
    ３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-[２-(２-メトキシエトキシ)エチル]ベンズアミド；
    ３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-[２-[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エチル]-ベンズアミド；
    ３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-Ｎ-[２-(４-ヒドロキシ-１-ピペリジル)エチル]-５-メトキシベンズアミド；
    １-[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-３-[４-[２-[３-メトキシ-５-[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]エチルスルフィニル]アニリノ]ピリジン-４-イル]オキシ-１-ナフチル]尿素；
    １-[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]-３-[４-[２-[３-メトキシ-５-[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]エチルスルホニル]アニリノ]ピリジン-４-イル]オキシ-１-ナフチル]尿素；
    ５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-[[４-[[２-[３-(ヒドロキシメチル)-５-メトキシアニリノ]-４-ピリジル]オキシ]-１-ナフチル]-カルバモイルアミノ]-２-メトキシ-Ｎ-(オキセタン-３-イル)ベンズアミド；
    ３-[[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]ピリミジン-２-イル]アミノ]メチル]-５-メトキシ-Ｎ-[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]-エチル]ベンズアミド；
    ３-[[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]ピリミジン-２-イル]アミノ]メチル]-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
    １-[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(シアノメチル)-２-メトキシフェニル]-３-[４-[[２-[３-メトキシ-５-[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]アニリノ]-４-ピリジル]オキシ]-１-ナフチル]尿素；
    ３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(シアノメチル)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド；
    ３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(シアノメチル)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-エチニル-Ｎ-[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル]ベンズアミド；
    ３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-[２-(１,４-オキサゼパン-４-イル)エチル]ベンズアミド；
    ３-[[４-[[４-[[５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-(メタンスルホンアミド)-２-メトキシフェニル]カルバモイルアミノ]-１-ナフチル]オキシ]-２-ピリジル]アミノ]-５-メトキシ-Ｎ-[２-(４-オキソ-１-ピペリジル)エチル]ベンズアミド；および
    ５-ｔｅｒｔ-ブチル-３-[[４-[[２-[３-エチニル-５-(ヒドロキシメチル)アニリノ]-４-ピリジル]オキシ]-１-ナフチル]カルバモイルアミノ]-２-メトキシ-Ｎ-メチル-ベンズアミド。
  6. 以下のリストから選択される化合物である、請求項１〜５のいずれかに記載された化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体：
    ３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド；
    ３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ベンズアミド； ５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ)-エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)-Ｎ-メチルベンズアミド；
    ５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(３-(４-((２-((３-メトキシ-５-(２-(２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ) エトキシ)フェニル)アミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド；
    ３-((４-((４-(３-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-３-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-１-イル)オキシ)ピリジン-２-イル)アミノ)-５-メトキシ-Ｎ-(３-モルホリノプロピル)ベンズアミド；および
    ５-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-メトキシ-Ｎ-(オキセタン-３-イル)-３-(３-(４-((２-(フェニルアミノ)ピリジン-４-イル)オキシ)-ナフタレン-１-イル)ウレイド)ベンズアミド。
  7. 薬学的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と混合された、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体を含む、薬学的製剤。
  8. （Ａ）請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、および
    （Ｂ）他の治療薬
    を含有する組合せ製剤であって、
    構成要素（Ａ）および（Ｂ）のそれぞれが、薬学的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体との混合物に製剤化されている組合せ製剤。
  9. 炎症性疾患の治療または予防に使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または、請求項７に記載の薬学的製剤、または、請求項８に記載の組合せ製剤。
  10. 炎症性疾患が、嚢胞性線維症、肺高血圧症、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および気腫を包含する）、喘息、小児喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎もしくは乾癬、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイ）、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫を包含する）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、萎縮型および／もしくは滲出型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、術後白内障炎症、ブドウ膜炎（後部、前部および全ブドウ膜炎を包含する）、角膜移植片および角膜輪部細胞移植拒絶反応、グルテン過敏性腸疾患（小児脂肪便症）、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、クローン病ならびに潰瘍性大腸炎を含むリストから選択される、請求項９に記載の使用のための、化合物、製剤または組合せ製剤。
  11. 炎症性疾患が、ブドウ膜炎、クローン病または潰瘍性大腸炎（ａ）であるか、あるいは喘息またはＣＯＰＤ（ｂ）である、請求項９または１０に記載の使用のための、化合物、製剤または組合せ製剤。
  12. 請求項１〜６のいずれか一項に記載された化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または、
    請求項７に記載の薬学的製剤、または、請求項８に記載の組合せ製剤の、
    請求項９〜１１のいずれか一項に記載の炎症性疾患の治療または予防のための薬剤を調製するための使用。
  13. 以下を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法：
    （ａ）式ＩＩの化合物の、式ＩＩＩの化合物との反応；
    Ｚ1およびＺ2のうちの一方は、式ＩＶの構造フラグメントであって、
    Ｚ1およびＺ2のうちの他方は、式Ｖの構造フラグメントである。
    Ｒ1A〜Ｒ1E、Ｒ2〜Ｒ5、ＬおよびＸ1〜Ｘ3は、請求項１〜４のいずれか一項で定義した通りである。
    （ｂ）式ＩＩａの化合物の、好適なアジド形成剤との反応、当該反応に続いて、分離することなく、アシルアジド中間体（式Ｚ1-Ｃ(Ｏ)-Ｎ3）の熱転移によってその場（in situ）で得られる式ＩＩの化合物、この化合物は式ＩＩＩの化合物と上で定義したように反応される；
    Ｚ1は、上で定義した通りである。
    （ｃ）式ＩＩｂの化合物の、上で定義した式ＩＩＩの化合物との反応；
    ＬＧ1は脱離基を表し、Ｚ1は上で定義した通りである。
    （ｄ）式ＶＩの化合物の、式ＶＩＩの化合物との反応；
    ＬＧ2は、脱離基を示し、Ｒ1A〜Ｒ1E、Ｒ2、Ｒ3およびＸ1は、請求項１〜４のいずれか一項で定義した通りである。
    Ｒ4、Ｒ5、Ｌ、Ｘ2およびＸ3は、請求項１〜４のいずれか一項で定義した通りである。
    （ｅ）Ｒ4が
    -Ｓ(Ｏ)1-2-[Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｏ]1-12-ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｒ6a、
    -Ｓ(Ｏ)1-2-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-5アルキレン]-Ｒ6a、
    -Ｓ(Ｏ)1-2Ｒ6b、
    を表す式Ｉの化合物のための、Ｒ4が、それぞれ、
    -Ｓ-[Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｏ]1-12-ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｒ6a、
    -Ｓ-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-5アルキレン]-Ｒ6a、
    -Ｓ-Ｒ6b、
    Ｒ6a〜Ｒ6dは、請求項１〜４のいずれか一項で定義した通りである
    を表す、対応する式Ｉの化合物の酸化；
    （ｆ）Ｒ4が、
    -Ｃ(Ｏ)ＮＨ-[Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｏ]1-12-ＣＨ2(ＣＨ2)0-1ＣＨ2-Ｒ6a、または
    -Ｃ(Ｏ)ＮＨ-Ｃ(Ｒ6c)(Ｒ6d)-[Ｃ1-5アルキレン]-Ｒ6a、
    を表す式Ｉの化合物のための、式ＶＩＩａの化合物の、式ＶＩＩｂまたはＶＩＩｃの化合物との反応；
    Ｒ4'は、ＨまたはＣ1-3アルキルを表し、Ｒ1A〜Ｒ1E、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、ＬおよびＸ1〜Ｘ3は、請求項１〜４のいずれか一項で定義した通りである。
    Ｒ6a、Ｒ6cおよびＲ6dは、請求項１〜４のいずれか一項で定義した通りである。
    （ｇ）Ｒ1Bが-Ｃ(Ｏ)ＮＲXＲYを表す式Ｉの化合物のための、式ＶＩＩｄの化合物の、式ＶＩＩｅの化合物との反応；
    Ｒ1A、Ｒ1C、Ｒ1D、Ｒ1E、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1〜Ｘ3、Ｌ、Ｒ4およびＲ5は、請求項１で定義した通りであり、ＲXは、ＨまたはＣ1-4アルキルを表す。
    ＲX〜ＲYは、請求項１で定義した通りである。
    または、
    （ｈ）式Ｉの化合物のＯ原子またはＮ原子上に保護基を有する、式Ｉの化合物の保護誘導体の脱保護。
  14. 式ＸＸＩＸの化合物；
    Ｒ1Aは、
    Ｃ1-6アルコキシ、
    Ｈ、
    フェニルを表すか、
    または、Ｒ1AとＲ1Bとで、以下から選択される構造フラグメントを表し
    波線は、フェニル環への結合位置を表し、
    Ａは、ＯもしくはＳを表し、
    ＲA1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルもしくはヒドロキシを表し；
    Ｒ1Bは、-ＮＲXＳ(Ｏ)2ＲY1、Ｈ、ハロ、シアノ、-Ｃ1-4アルキレン-ＣＮ、-Ｃ1-4アルキルレン-ＯＨ、-ＮＲXＲX1、-Ｃ(Ｏ)ＯＲX、-Ｃ(Ｏ)ＮＲXＲY、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲXＲY、-ＮＲXＣ(Ｏ)ＲY、-ＮＲX2Ｓ(Ｏ)2ＮＲXＲY、または、ハロ、ヒドロキシＣ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されてもよいＨｅｔ1を表し；
    ＲXおよびＲX1は、独立に、ＨもしくはＣ1-6アルキルを表すか、または、ＲXとＲX1とで、Ｃ3-6n-アルキレンもしくは、Ｃ２とＣ３との間に-Ｏ-もしくは-Ｎ(ＲX2)-が介在するＣ4-5n-アルキレンを表すか、または、ＲX1はＨｅｔ1を表し；
    ＲYおよびＲY1は、独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｈｅｔ1もしくはＨｅｔ2、これら６個の基は、Ｃ1-2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、ＮＨ2、Ｎ(Ｈ)-Ｃ1-4アルキル、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびＣ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ1-4アルキル)から選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい、を表し、
    または、ＲYは、Ｈを表すか、
    または、ＲXとＲYとで、Ｃ3-6ｎ-アルキルレンもしくは、Ｃ２とＣ３との間に-Ｏ-もしくは-Ｎ(ＲX2)-が介在する、Ｃ4-5ｎ-アルキルレンを表し；
    各ＲX2は、独立に、ＨまたはＣ1-4アルキルを表し；
    Ｒ1CおよびＲ1Eは、独立に、Ｈ、ハロ、シアノまたはメチルを表し；
    ただし、Ｒ1A、Ｒ1B、Ｒ1CおよびＲ1Eの内の少なくとも１個は、Ｈ以外であり；
    Ｒ1Dは、Ｃ2-7アルキル、Ｈｅｔ1またはＨｅｔ2を表し、；
    Ｈｅｔ1は、それぞれの場合において、独立に、全芳香族である５または６員複素環基を表し、当該基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み；
    Ｈｅｔ2は、それぞれの場合において、独立に、完全に飽和しているか、部分的に不飽和である４−７員複素環基を表し、当該基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み；
    ＬＧ1はフェノキシを表す。
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