ES2856902T3 - Derivados de urea útiles como inhibidores de quinasa - Google Patents

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Stephen Malcolm Thom
Thomas Matthew Baker
Gareth William Harbottle
Vedran Hasimbegovic
Premji Meghani
Aaron Rigby
Colin Sambrook-Smith
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Abstract

Un compuesto de fórmula I, **(Ver fórmula)** en donde R1A representa C1-6 alcoxi, C1-6 alcilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, últimos cuatro grupos los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de C1-2 alquilo, halo, hidroxi, y C1-2 alcoxi, H, halo, ciano, fenilo o Het1, estos dos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de C1-2 alquilo y C1-2 alcoxi, o R1A y R1B juntos representan un fragmento estructural seleccionado de lo siguiente **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** en donde las líneas onduladas representan los puntos de unión al anillo de fenilo, A representa O, S o N(RA2), RA1 representa H, C1-4 alquilo o hidroxi, RA2 representa H o C1-4 alquilo; R1B representa -NRXS(O)2RY1, H, halo, ciano, -C1-4 alquileno-CN, -C1-4 alquileno-OH, -NRXRX1, -C(O)ORX, -C(O)NRXRY, -S(O)2NRXRY, -NRXC(O)RY, -NRX2S(O)2NRXRY, - NRXP(O)RY1RY2, -NRXC(O)ORY1 o Het1 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, C1-2 alquilo y C1-2 alcoxi; RX y RX1 independientemente representan H o C1-6 alquilo, o RX y RX1 juntos representan C3-6 n-alquileno o C4-5 n-alquileno interrumpido entre C2 y C3 por -O- o -N(RX2)-, o RX1 representa Het1 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, C1-2 alquilo y C1-2 alcoxi; RY, RY1 y RY2 independientemente representan C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, fenilo, bencilo, Het1 o Het2, los últimos seis grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de C1-2 alquilo, halo, hidroxi, C1-2 alcoxi, NH2, N(H)-C1- 4 alquilo, N(C1-4 alquilo)2, C(O)OH y C(O)O-(C1-4 alquilo), o RY representa H, o RX y RY juntos representan C3-6 n-alquileno o C4-5 n-alquileno interrumpido entre C2 y C3 por -O- o -N(RX2)-; cada RX2 independientemente representan H o C1-4 alquilo; R1C y R1E independientemente representan H, halo, ciano o metilo; con la condición de que al menos uno de R1A, R1B, R1C y R1E sea diferente de H; R1D representa trimetilsililo, C2-7 alquilo, C2-7 alquenilo, C2-7 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, fenilo, Het1 o Het2, los siete últimos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de C1-2 alquilo, halo, ciano, hidroxi y C1-2 alcoxi; R2 y R3, junto con los átomos de C a los cuales se unen forman un anillo de fenilo o piridilo fusionado, los últimos dos anillos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de C1-3 alquilo, C1-3 haloalquilo, ciano y halo, o uno de R2 y R3 representa H, halo, ciano, C1-3 alquilo o C1-3 haloalquilo y los otros independientemente representan halo, ciano, C1-3 alquilo o C1-3 haloalquilo, o R2 y R3 juntos se combinan para formar C3-5 alquileno o C3-5 alquenileno, los dos últimos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de C1-3 alquilo, C1-3 haloalquilo, ciano y halo; X1 representa N o CH; L representa un enlace directo o C1-2 alquileno; X2 y X3 ambos representan CRZ o uno de X2 y X3 representa N y el otro representa CRZ; RZ representa hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, C1-3 alquilo o C1-3 alcoxi, los dos últimos grupos son sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halo; R4 representa -Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a, -Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-5 alquileno]-R6a, grupo C1-5 alquileno el cual es sustituido opcionalmente por oxo, -S(O)nR6b, -COR6b, -CH2OH, o, cuando R1B representa - C(O)NRXRY, en donde RY representa Het1 opcionalmente sustituido o Het2opcionalmente sustituido, o -NRX2S(O)2NRXRY entonces R4 puede representar alternativamente H, halo, ciano, hidroxi, C1-3 alquilo o C1-3 alcoxi, los últimos dos grupos son sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halo; Rrepresenta C2-3 alquinilo, H, ciano, -C(O)NH2, hidroxi o halo, o Rrepresenta C1-3 alcoxi o C1-3 alquilo, últimos dos grupos los cuales son sustituidos opcionalmente por uno o más átomos de halo; R6a representa OR7a, N(R7b)R7c o CO2H; R6b representa C1-8 alquilo, C3-8 cicloalquilo, fenilo, Het1 o Het2, los últimos cinco grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxil, C1-3 alquilo y C1-3 alcoxi; R6c y R6d independientemente representan H o metilo; R7a a R7c independientemente representan H o C1-4 alquilo sustituido opcionalmente por uno o más átomos halo, o R7b y R7c, junto con el átomo de N al cual se unen, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que es saturado completamente, parcialmente saturado o completamente aromático y grupo heterocíclico el cual contiene un átomo de N (el átomo al cual R7b y R7c se unen) y, optionalmente, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, y grupo heterocíclico el cual es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, oxo, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi; Q1 y Q2 independientemente representan C(O)NH, O o S(O)p; y n y p independientemente representan 0, 1 o 2, Het1 representa, independientemente en cada ocurrencia, un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que es totalmente aromático, cuyo grupo contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; Het2 representa, independientemente en cada ocurrencia, un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que está completamente saturado o parcialmente insaturado, cuyo grupo contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado isotópico del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de urea útiles como inhibidores de quinasa
Esta invención se refiere, inter alia, a compuestos que son agentes antiinflamatorios (por ejemplo, a través de la inhibición de uno o más de los miembros de: la familia de enzimas de la proteína quinasa activadas con mitógeno p38 (referidos aquí como inhibidores de quinasa MAP p38), por ejemplo su sub-tipo quinasa alfa; SYK quinasa; y la familia Src de tirosina quinasas). La invención también se refiere al uso de tales compuestos en la terapia, incluso en monoterapia y combinación de terapias, especialmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, incluyendo las enfermedades inflamatorias del pulmón (como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD)), ojo (por ejemplo, uveítis) y tracto gastrointestinal (como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa).
El anuncio o la discusión de un documento aparentemente publicado antes en esta especificación no debe necesariamente tomarse como un reconocimiento de que el documento es parte del estado de la técnica o es de conocimiento general común.
Cuatro isoformas MAPK p38 (alfa, beta, gamma y delta respectivamente) se han identificado, cada una mostrando diferentes patrones de expresión de tejido. Las isoformas p38 MAPK alfa y beta se encuentran de forma ubicua en todo el cuerpo, están presentes en muchos tipos de células diferentes y son inhibidas por un número de compuestos previamente descritos de peso molecular pequeño. Las primeras clases de inhibidores fueron altamente tóxicas debido a la distribución amplia del tejido de estas isoformas que dio lugar a efectos fuera del objetivo de los compuestos. Algunos de los inhibidores más recientemente identificados muestran mejor selectividad de isoformas p38 MAPK alfa y beta y tienen márgenes de seguridad más amplios.
Se cree que la quinasa MAP p38 desempeña un papel fundamental en muchas de las vías de señalización que participan en iniciar y mantener la inflamación crónica y persistente en las enfermedades humanas, por ejemplo, en asma grave, COPD y enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Ahora hay una abundante literatura que demuestra que la quinasa p38 MAP es activada por una variedad de citoquinas proinflamatorias y que su activación resulta en el reclutamiento y la liberación de más citoquinas pro-inflamatorias. De hecho, los datos de algunos estudios clínicos demuestran cambios beneficiosos en la actividad de la enfermedad en los pacientes durante el tratamiento con inhibidores de p38 MAP quinasa. Por ejemplo, Smith describe el efecto inhibitorio de inhibidores de p38 MAP quinasa en la liberación de TNFa (pero no de IL-8) de PBMC humanos (Smith, S. J., Br. J. Pharmacol., 2006, 149:393-404).
También se ha propuesto el uso de inhibidores de p38 MAP quinasa en el tratamiento de COPD e IBD. Los inhibidores de molécula pequeña dirigidos a p38 MAPKa/p han demostrado ser eficaces en la reducción de diversos parámetros de la inflamación en:
- células y tejidos obtenidos de pacientes con COPD, que son por lo general corticosteroides insensibles (Smith, S. J., Br. J. Pharmacol., 2006, 149:393-404);
- biopsias de pacientes con IBD (Docena, G. etal., J. Trans. Immunol., 2010, 162:108-115); y
- modelos de animales in vivo (Underwood, D. C. et al., Am. J. Physiol., 2000, 279:L895-902; Nath, P. et al., Eur. J. Pharmacol., 2006, 544:160-167).
Irusen y sus colegas también sugirieron la posibilidad de participación de p38 MAPKa/p en la insensibilidad del corticoesteroide vía la reducción del receptor de glucocorticoides (GR) en los nucleos (Irusen, E. et al., J. Allergy Clin. Immunol., 2002, 109:649-657). Las investigaciones clínicas en enfermedades inflamatorias con un intervalo de inhibidores de p38 MAP quinasa, incluyendo AMG548, BIRB 796, VX702, SCIO469 y SCIO323, se han descrito (Lee, M. R. y Dominguez, C., Current Med. Chem, 2005, 12:2979-2994.). Sin embargo, el mayor obstáculo que obstaculizan la utilidad de los inhibidores de p38 MAP quinasa en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas humanas ha sido la toxicidad observada en los pacientes. Esto ha sido lo suficientemente grave para dar lugar a la retirada del desarrollo clínico de muchos de los compuestos progresados, especialmente todos aquellos mencionados anteriormente.
La COPD es una condición en la cual la inflamación subyacente se reporta para ser substancialmente resistente a los efectos anti-inflamatorios de los corticosteroides inhalados. En consecuencia, una estrategia superior para tratar la COPD sería desarrollar una intervención que tiene efectos anti-inflamatorios inherentes y la capacidad de aumentar la sensibilidad de los tejidos pulmonares de pacientes con COPD a los corticosteroides inhalados. La publicación reciente de Mercado et al. (2007; American Thoracic Society Abstract A56) demostró que el silenciamiento de p38 MAPK y tiene el potencial de restablecer la sensibilidad de corticosteroides. Así, puede ser un doble beneficio para los pacientes en el uso de un inhibidor de p38 MAP quinasa para el tratamiento de COPD.
Muchos pacientes diagnosticados con asma o con COPD continúan sufriendo de síntomas incontrolados y de exacerbaciones de su condición médica que puede ocasionar la hospitalización. Esto ocurre a pesar del uso de los regímenes de tratamiento más avanzadas disponibles actualmente, que comprenden productos de combinación de un corticosteroide inhalado y un p-agonista de acción duradera. Datos acumulados durante la última década indican que la imposibilidad de gestionar eficazmente el componente inflamatorio subyacente de la enfermedad en el pulmón es la razón más probable de que se produzcan exacerbaciones. Dada la eficacia establecida de corticosteroides como agentes anti­ inflamatorios y, en particular, de los corticosteroides inhalados en el tratamiento del asma, estos hallazgos han provocado intensa investigación. Los estudios resultantes han identificado que algunos insultos ambientales invocan cambios inflamatorios insensibles a corticoesteroides en los pulmones de los pacientes. Un ejemplo es la respuesta derivada de infecciones del tracto respiratorio superior mediadas viralmente (URTI), que tienen especial importancia en el aumento de la morbilidad asociada con asma y COPD.
Se ha descrito previamente que los compuestos que inhiben la actividad de c-Src y Syk quinasas son agentes efectivos contra la replicación del rhinovirus (Charron, C.E. et al., WO 2011/158042) y que los compuestos que inhiben p59-HCK son efectivos contra la replicación del virus de la gripe (Charron, C.E. et al., WO 2011/070369). Tomado junto con inhibición de p38 MAPK, son particularmente propiedades atractivas para los compuestos que poseen que se pretenden tratar a los pacientes con enfermedades respiratorias crónicas.
Ciertos inhibidores de p38 MAPK también se han descrito como los inhibidores de la replicación del virus sincitial respiratorio (Cass L. et al., WO 2011/158039).
La etiología exacta de IBD es incierta, pero se cree que es gobernada por factores genéticos y ambientales que interactúan para promover una respuesta inflamatoria excesiva y mal controlada de la mucosa dirigida contra los componentes de la microflora luminal. Esta respuesta es mediada a través de la infiltración de neutrófilos inflamatorios, células dendríticas y las células T de la periferia. p38 se ha convertido en un blanco obvio para la investigación en modelos de IBD como consecuencia de su expresión ubicua en las células inflamatorias. Estudios que investigan la eficacia de los inhibidores de p38 en modelos animales de IBD y biopsias humanas de pacientes con IBD indican que p38 podría ser un objetivo para el tratamiento de IBD (Hove, T. ten et al., Gut, 2002, 50:507-512, Docena, G. et al., J. Trans. Immunol,. 2010, 162:108-115). Sin embargo, estos resultados no son totalmente consistentes con otros grupos que no reportan ningún efecto con inhibidores de p38 (Malamut G. et al., Dig. Dis. Sci, 2006, 51:1443-1453). Un estudio clínico en pacientes con Crohn que usan el inhibidor de p38 alfa BIRB796 demostró un potencial beneficio clínico con una mejora en niveles de proteína C-reactiva. Sin embargo esta mejoría fue transitoria, volviendo a los valores basales por la semana 8 (Schreiber, S. et al., Clin. Gastro. Hepatology, 2006, 4 :325-334). Un estudio clínico pequeño que investiga la eficacia de la CNI-1493, p38 e inhibidor Jnk, en pacientes con enfermedad de Crohn severa mostraron una mejoría significativa en la puntuación clínica durante 8 semanas (Hommes, D. et al. Gastroenterology. 2002122:7-14).
Las células T se conoce que juegan un papel clave en mediar la inflamación del tracto gastrointestinal. El trabajo pionero por Powrie y sus colegas demostraron a que la transferencia de células CD4+ sin tratamiento previo en animales (SCID) inmunodeficientes seriamente comprometidos resultó en el desarrollo de colitis que es dependiente de la presencia de bacterias comensales (Powrie F. et al. Int Immunol. 1993 5 :1461-71). Además, investigación de las membranas de las mucosas de los pacientes de IBD demostró una regulación excesiva de las células CD4+ que son influenciadas por Th1 (IFNg/IL-2) o Th2 (IL5/TGFb) dependiendo de si el paciente tenía enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa (Fuss IJ. et al. J Immunol. 1996 157:1261-70.). Del mismo modo, las células T se sabe que desempeñan un papel clave en enfermedades inflamatorias del ojo con varios estudios que informaron un aumento de los niveles de citoquinas asociadas con células T (IL-17 e IL-23) en sueros de pacientes BeQhets (Chi W. et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 49:3058-64). En apoyo a estas observaciones, Direskeneli y colegas demostraron que los pacientes con BeQhets han aumentado las células Th17 y disminuido las células Treg en su sangre periférica (Direskeneli H. et al. J Allergy Clin Immunol. 2011 128:665-6).
Un enfoque para inhibir la activación de las células T es direccionar las quinasas que están implicadas en la activación del complejo de señalización del receptor de células T. Las quinasas de la familia Syk y Src son conocidas por jugar un papel clave en esta vía, donde las quinasas de la familia Src, Fyn y Lck, son las primeras moléculas de señalización para ser activadas aguas abajo del receptor de células T (Barber Ek . et al. PNAS 1989, 86:3277-81). Inician la fosforilación de tirosina del receptor de células T lleva al reclutamiento de la quinasa de la familia Syk, ZAP-70. Estudios con animales han mostrado que knockout ZAP-70 resulta en un fenotipo SCID (Chan AC. et al. Science. 1994, 10;264 (5165):1599-601).
Un ensayo clínico en pacientes con artritis reumatoide con el inhibidor de Syk fostamatinib demostró el potencial de Syk como un objetivo anti-inflamatorio en pacientes que muestran mejora en los resultados clínicos y reduce los niveles séricos de IL-6 y MMP-3 (Weinblatt ME. et al. Arthritis Rheum. 200858:3309-18). La quinasa Syk ampliamente se expresa en las células del sistema hematopoyético, principalmente en las células B y células T maduras. A través de la interacción con motivos de activación basados en inmuno receptor de tirosina (ITAM), juega un papel importante en la regulación de la expansión de células T y células B así como la mediación de la señalización inmune-receptor en las células inflamatorias. La activación Syk lleva a la liberación de IL-6 y MMP - mediadores inflamatorios comúnmente encontrados sobre-regulados en desordenes inflamatorios incluyendo IBD y artritis reumatoide (Wang YD. et al World J Gastroenterol 2007; 13: 5926­ 5932, Litinsky I et al. Cytokine. 2006 Jan 33:106-10).
Además de jugar papeles claves en los eventos de señalización de la célula que controlan la actividad de vías pro­ inflamatorias, enzimas quinasa ahora son reconocidas también por regular la actividad de una variedad de funciones celulares, incluyendo el mantenimiento de la integridad del ADN (Shilo, Y. Nature Reviews Cáncer, 2003, 3 : 155-168) y coordinación de los procesos complejos de la división celular. De hecho, se ha encontrado que ciertos inhibidores de quinasa (la supuesta "quinasas Olaharski") alteran la frecuencia de formación de micronúcleos in vitro (Olaharski, A. J. et al., PLoS Comput. Biol., 2009, 5(7), e1000446; doi: 10.1371/journal.pcbi.1000446). La formación de micronúcleos está implicada en o asociada con la interrupción de los procesos mitóticos y por lo tanto no es deseable. La inhibición de glucógeno sintasa quinasa 3a (GSK3a) fue encontrada que es un factor particularmente importante que aumenta la probabilidad que un inhibidor de quinasa promueva la formación de micronúcleos. También, la inhibición de la quinasa GSK3P con ARNi se ha descrito por promover la formación de micronúcleos (Tighe, A. et al., BMC Cell Biology, 2007, 8:34).
Mientras que sea posible atenuar los efectos adversos de la inhibición de quinasas Olaharski como GSK3a por optimización de la dosis y/o cambiando la ruta de la administración de una molécula, sería ventajoso identificar además moléculas terapéuticamente útiles con baja o insignificante inhibición de quinasas Olaharski, tales como GSK 3a y/o tienen baja o insignificante interrupción de los procesos mitóticos (por ejemplo, como se mide en un ensayo de mitosis).
Varios compuestos, incluidos los derivados de urea, se describen como inhibición de una o más quinasas. Ejemplos de tales compuestos se pueden encontrar en WO 99/23091, WO 00/041698, WO 00/043384, WO 00/055139, WO 01/36403, WO 01/4115, WO 02/083628, WO 02/083642, WO 02/092576, WO 02/096876, WO 2003/005999, WO 2003/068223, WO 2003/068228, WO 2003/072569, WO 2004/014870, WO 2004/113352, WO 2005/005396, WO 2005/018624, WO 2005/023761, WO 2005/044825, WO 2006/015775, WO 2006/043090, WO 2007/004749 y WO 2007/053394. Ejemplos adicionales se pueden encontrar en los artículos publicados en:
- Curr. Opin. Drug Devel. (2004, 7(5), 600-616);
- J. Med. Chem. (2007, 50, 4016-4026; 2009, 52, 3881-3891; y 2010, 53, 5639-5655);
- Bioorg. Med. Chem. Lett. (2007, 17, 354-357; 2008, 18, 3251-3255; 2009, 19, 2386-2391; y 2010, 20, 4819-4824);
- Curr. Top. Med. Chem. (2008, 8, 1452-1467);
- Bioorg. Med. Chem. (2010, 18, 5738-5748);
- Eur. J. Pharmacol. (2010, 632, 93-102) y
- J. Chem. Inf. Model. (2011, 51, 115-129).
Sin embargo, sigue existiendo una necesidad para identificar y desarrollar nuevos inhibidores de quinasa, específicamente inhibidores de MAP quinasa p38 alternativos que son adecuados para el tratamiento de la inflamación. Es particularmente necesario que tales inhibidores tengan mayor potencial terapéutico sobre los tratamientos disponibles en la actualidad o, en particular, que exhiban un índice terapéutico superior (por ejemplo, inhibidores que son al menos igualmente eficaces y, en uno o más aspectos, menos tóxicos en las dosis terapéuticas relevantes que los agentes anteriores).
Ahora descubrimos, de forma sorprendente, que ciertas diarilureas sustituidas con anilina inhiben una o más de MAP quinasa p38, quinasas de la familia Syk y Src y por lo tanto poseen buenas propiedades anti-inflamatorias.
Así, según un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I,
en donde
R1A representa
H, halo, ciano,
Ci -6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 alcoxi, los cuatro últimos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de C1-2 alquilo, halo, hidroxi, y C1-2 alcoxi,
fenilo o Het1, estos dos últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de C1-2 alquilo y C1-2 alcoxi,
o R1A y R1B juntos representan un fragmento estructural seleccionado de lo siguiente
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en donde las líneas onduladas representan los puntos de unión al anillo de fenilo,
A representa O, S o N(RA2),
RA1 representa H, C1-4 alquilo o hidroxi,
RA2 representa H o C1-4 alquilo;
R1B representa H, halo, ciano, -C1-4 alquileno-CN, -C1-4 alquileno-OH, -NRXRX1, -C(O)ORX, -C(O)NRXRY, -S(O)2NRXRY, -NRXC(O)RY, -NRxS(O)2RY1, -NRX2S(O)2NRx Ry , -NRx P(O)RY 1RY2, -NRxC(O)ORY1 o Het1 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, C1-2 alquilo y C1-2 alcoxi;
RX y RX1 independientemente representan H o C1-6 alquilo, o RX y RX1 juntos representan C3-6 n-alquileno o C4-5 n-alquileno interrumpido entre C2 y C3 por -O- o -N(RX2)-, o RX1 representa Het1 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, C1-2 alquilo y C1-2 alcoxi;
RY, RY1 y RY2 independientemente representan C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, fenilo, bencilo, Het1 o Het2 , los últimos seis grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de C1-2 alquilo, halo, hidroxi, C1-2 alcoxi, NH2 , N(H)-C1-4 alquilo, N(C1-4 alquilo)2 , C(O)OH y C(O)O-(C1-4 alquilo),
o RY representa H,
o RX y RY juntos representan C3-6 n-alquileno o C4-5 n-alquileno interrumpido entre C2 y C3 por -O- o -N(RX2)-;
cada RX2 independientemente representan H o C1-4 alquilo;
R1C y R1E independientemente representan H, halo, ciano o metilo;
con la condición de que al menos uno de R1A, R1B, R1C y R1E sea diferente de H;
R1D representa trimetilsililo, C2-7 alquilo, C2-7 alquenilo, C2-7 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, fenilo, Het1 o Het2, los siete últimos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de C1-2 alquilo, halo, ciano, hidroxi y C1-2 alcoxi;
R2 y R3, junto con los átomos de C a los cuales se unen forman un anillo de fenilo o piridilo fusionado, los últimos dos anillos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de C1-3 alquilo, C1-3 haloalquilo, ciano y halo, o uno de R2 y R3 representa H, halo, ciano, C1-3 alquilo o C1-3 haloalquilo y los otros independientemente representan halo, ciano, C1-3 alquilo o C1-3 haloalquilo,
o R2 y R3 juntos se combinan para formar C3-5 alquileno o C3-5 alquenileno, los dos últimos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de C1-3 alquilo, C1-3 haloalquilo, ciano y halo;
X1 representa N o CH;
L representa un enlace directo o C1-2 alquileno;
X2 y X3 ambos representan CRZ o uno de X2 y X3 representa N y el otro representa CRZ;
RZ representa hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, C1-3 alquilo o C1-3 alcoxi, los dos últimos grupos son sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halo;
R4 representa
-Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a,
-Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-5 alquileno]-R6a, grupo C1-5 alquileno el cual es sustituido opcionalmente por oxo,
-S(O)nR6b,
-COR6b,
-CH2OH,
o, cuando R1B representa -C(O)NRXRY, en donde RY representa Het1 opcionalmente sustituido o Het2opcionalmente sustituido, o -NRX2S(O)2NRXRY entonces R4 puede representar alternativamente H, halo, ciano, hidroxi, C1-3 alquilo o C1-3 alcoxi, los últimos dos grupos son sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halo;
R5 representa C1-3 alcoxi o C1-3 alquilo, los últimos dos grupos son sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halo, o R5 representa H, ciano, -C(O)NH2 , hidroxi, halo o C2-3 alquinilo;
R6a representa OR7a, N(R7b)R7c o CO2H;
R6b representa C1-8 alquilo, C3-8 cicloalquilo, fenilo, Het1 o Het2, los últimos cinco grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxil, C1-3 alquilo y C1-3 alcoxi;
R6c y R6d independientemente representan H o metilo;
R7a a R7c independientemente representan H o C1-4 alquilo sustituido opcionalmente por uno o más átomos halo, o R7b y R7c, junto con el átomo de N al cual se unen, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que es saturado completamente, parcialmente saturado o completamente aromático y grupo heterocíclico el cual contiene un átomo de N (el átomo al cual R7b y R7c se unen) y, optionalmente, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, y grupo heterocíclico el cual es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, oxo, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi;
Q1 y Q2 independientemente representan C(O)NH, O o S(O)p ; y
n y p independientemente representan 0, 1 o 2,
Het1 representa, independientemente en cada ocurrencia, un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que es totalmente aromático, cuyo grupo contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
Het2 representa, independientemente en cada ocurrencia, un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que está completamente saturado o parcialmente insaturado, cuyo grupo contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S;
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado isotópico del mismo,
cuyos compuestos pueden denominarse en lo sucesivo como ''los compuestos de la invención".
Las sales farmacéuticamente aceptables que pueden mencionarse incluyen sales de adición ácida y sales de adición básica. Estas sales se pueden formar por medios convencionales, por ejemplo por la reacción de un ácido libre o una forma de base libre de un compuesto de fórmula I con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiado, opcionalmente en un solvente, o en un medio en el que la sal es insoluble, seguido por la remoción de dicho solvente, o dicho medio, usando las técnicas estándar (por ejemplo in vacuo, por secado por congelación o por filtración). Las sales también pueden prepararse mediante el intercambio de un contra-ion de un compuesto de fórmula I en la forma de una sal con otra contra-ion, por ejemplo usando una resina de intercambio iónico adecuada.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición ácida derivadas de ácidos minerales y ácidos orgánicos, y sales derivadas de metales.
Para evitar cualquier duda, los compuestos de fórmula I pueden contener los átomos indicados en cualquiera de sus formas isotópicas naturales o no naturales. En este sentido, las modalidades de la invención que pueden mencionarse incluyen aquellos en los que:
(a) el compuesto de fórmula I no es isotópicamente enriquecido o etiquetado con respecto a cualquiera de los átomos del compuesto; y
(b) el compuesto de fórmula I es isotópicamente enriquecido o etiquetado con respecto a uno o más átomos del compuesto. Las referencias aquí a un "derivado isotópico" se refieren a la segunda de estas dos modalidades. En modalidades particulares de la invención, el compuesto de fórmula I es isotópicamente enriquecido o etiquetado (con respecto a uno o más átomos del compuesto) con uno o más isótopos estables. Así, los compuestos de la invención que pueden mencionarse incluyen, por ejemplo, compuestos de fórmula I que son isotópicamente enriquecidos o etiquetados con uno o más átomos de deuterio.
Los compuestos de fórmula I pueden exhibir tautomerismo. Todas las formas tautoméricas y sus mezclas se incluyen dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, el fragmento estructural que contiene el sustituyente RA1 puede exhibir tautomerismo cetoenol cuando el grupo RA1 representa OH (dando el fragmento -N=C(OH)-A-, que puede tautomerizarse para proporcionar el fragmento -NH-C(=O)-A-).
A menos que se especifique lo contrario, los grupos alquilo y grupos alcoxi como se definen aquí pueden ser de cadena recta o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de tres) de átomos de carbono, ser ramificados. Los grupos alquilo particulares que pueden mencionarse incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, butilo, n-butilo y tercbutilo. Los grupos alcoxi particulares que pueden mencionarse incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi y butoxi.
A menos que se especifique lo contrario, los grupos cicloalquilo como se definen aquí pueden, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de cuatro) de átomos de carbono, ser parte cíclicos/acíclicos.
A menos que se especifique lo contrario, los grupos alquileno como se definen aquí pueden ser de cadena recta o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de dos) de átomos de carbono, ser ramificados. En modalidades particulares de la invención, alquileno se refiere a alquileno de cadena recta.
A menos que se especifique lo contrario, el punto de unión de grupos arilo puede ser vía cualquier átomo del sistema del anillo. Sin embargo, cuando los grupos arilo son bicíclicos o tricíclicos, están enlazados con el resto de la molécula vía un anillo aromático. Los grupos C6-14 arilo incluyen fenilo y naftilo. Las modalidades de la invención que pueden mencionarse incluyen aquellas en las que arilo es fenilo.
Para evitar toda duda, los sustituyentes oxo que pueden estar presentes en los grupos heterocíclicos representados por N(R7b)R7c pueden unirse a cualquiera de los átomos apropiados en el anillo heterocíclico que incluyen, donde las valencias lo permiten, a átomos de C, N- y/o S dentro del anillo (con lo cual forman grupos ceto, N-óxido, S(O) y/o S(OH)2 ).
Los valores de Het1 que pueden mencionarse incluyen oxadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo), pirimidinilo (por ejemplo, pirimidin-2-ilo) y triazolilo (por ejemplo, 1,2,3-triazol-4-ilo).
Los valores de Het2 que pueden mencionarse incluyen morfolinilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo), oxetanilo (por ejemplo, 3-oxetanilo) y tetrahidropiranilo (por ejemplo, 4-tetrahidropiranilo).
A menos que se especifique lo contrario, el término "halo" incluye referencias a fluoro, cloro, bromo o yodo, en particular a fluoro, cloro o bromo, especialmente fluoro o cloro.
Las modalidades de la invención que pueden mencionarse incluyen aquellos en los que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula Ix,
Figure imgf000008_0001
en donde:
R1A representa
H, halo, ciano,
Ci -6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 alcoxi, los cuatro últimos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de C1-2 alquilo, halo, hidroxi, y C1-2 alcoxi,
fenilo o Het1, los últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de C1-2 alquilo y C1-2 alcoxi;
R1B representa H, halo, ciano, -NRXRX1, -C(O)ORX, -C(O)NRXRY, -S(O)2NRXRY, -NRXC(O)RY, -NRXS(O)2 RY1, -NRXP(O)RY1RY2 o -NRXC(O)ORY 1;
RX y RX1 independientemente representan H o C1-6 alquilo, o RX y RX1 juntos representan C3-6 n-alquileno o C4-5 n-alquileno interrumpido entre C2 y C3 por -O- o -N(RX2)-;
RY, RY1 y RY2 independientemente representan C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, fenilo, Het1 o Het2, los últimos cinco grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de C1-2 alquilo, halo, hidroxi y C1-2 alcoxi,
o RY representa H,
o RX y RY juntos representan C3-6 n-alquileno o C4-5 n-alquileno interrumpido entre C2 y C3 por -O- o -N(RX2)-;
RX2 representa H o C1-4 alquilo;
R4 representa
-Q1-[CH2 (CH2)o-1CH2-O]1-12-CH2 (CH2)o-1CH2-R6a,
-Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-5 alquileno]-R6a o
-S(O)nR6b;
R6a representa OR7a o N(R7b)R7c; y/o
Het1 representa un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que es completamente aromático, grupo el cual contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S.
Modalidades alternativas de la invención que se pueden mencionar incluyen aquellas en donde el compuesto es de fórmula I o Ix en donde:
R1A y R1B juntos representan un fragmento estructural seleccionado de lo siguiente
Figure imgf000008_0002
en donde las líneas onduladas representan los puntos de unión al anillo de fenilo,
A representa O, S o N(RA2),
RA1 representa H, C1-4 alquilo o hidroxi,
RA2 representa H o C1-4 alquilo;
o R1B representa -C1-4 alquileno-CN, -C1-4 alquileno-OH o, particularmente, Het1 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, C1-2 alquilo y C1-2 alcoxi, o -NRX2S(O)2NRXRY;
RX1 representa Het1 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, C1-2 alquilo y C1-2 alcoxi;
RY, RY1 y/o RY2 representa bencilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de C1-2 alquilo, halo, hidroxi, C1-2 alcoxi, NH2 , N(H)-C1-4 alquilo, N(C1-4 alquilo)2 , c (o )OH y C(O)O-(C1-4 alquilo),
o RY, RY1 y/o RY2 representa C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, fenilo, Het1 o Het2, los últimos seis grupos son sustituidos por NH2 , N(H)-C1-4 alquilo, N(C1-4 alquilo)2 , C(O)OH o C(O)O-(C1-4 alquilo) y opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados de C1-2 alquilo, halo, hidroxi, C1-2 alcoxi, NH2 , N(H)-C1-4 alquilo, N(C1-4 alquilo)2 , C(O)OH y C(O)O-(C1-4 alquilo);
R1D representa C2-7 alquilo, C2-7 alquenilo, C2-7 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, fenilo, Het1 o Het2 , los últimos siete grupos se sustituyen por ciano y opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados de C1-2 alquilo, halo, ciano, hidroxi y C1-2 alcoxi;
RZ representa hidroxi;
R4 representa -Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-5 alquileno]-R6a, grupo C1-5 alquileno el cual es sustituido por oxo, o, particularmente, R4 representa -CH2OH, -COR6b o -Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)o-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)o-1CH2-R6a en donde R6c y/o R6d representa metilo (por ejemplo R4 representa -COR6b o -Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)o-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)o-1CH2-R6a en donde R6c y/o R6d representa metilo);
o, cuando R1B representa -C(O)NRXRY, en donde RY representa Het1 opcionalmente sustituido o Het2opcionalmente sustituido, o -NRX2S(O)2NRXRY entonces R4 puede representar alternativamente H, halo, ciano, hidroxi, C1-3 alquilo o C1-3 alcoxi, los últimos dos grupos son sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halo;
R5 representa -C(O)NH2 o, particularmente, hidroxi; y/o
R6a representa CO2H.
Modalidades particulares alternativas de la invención que se mencionan incluyen compuestos de fórmula I en donde:
R1B representa -C1-4 alquileno-CN o -C1-4 alquileno-OH;
L representa C1-2 alquileno;
R4 representa -CH2OH; y/o
R5 representa -C(O)NH2.
Otras modalidades alternativas de la invención que se pueden mencionar incluyen compuestos de fórmula I en donde R4 representa -Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-5 alquileno]-R6a, grupo C1-5 alquileno el cual es sustituido por oxo.
Modalidades de la invención que se pueden mencionar incluyen aquellas en donde el compuesto de fórmula I (o Ix) es un compuesto de fórmula Ia,
Figure imgf000010_0001
o o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o su derivado isotópico, en donde R1A a R1E, R2 a R5, L y X1 a X3 son como se definieron antes aquí.
Modalidades de la invención que se pueden mencionar incluyen aquellas en donde una o más definiciones aplican a los compuestos de fórmula I (o Ix) y Ia:
(a) R1A y R1B juntos representan un fragmento estructural seleccionado de lo siguiente
Figure imgf000010_0002
R1A representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de metilo y metoxi,
o, particularmente, R1A representa H, halo, C1-4 alquilo o C1-4 alcoxi, los dos últimos grupos son sustituidos opcionalmente por uno o más átomos de fluoro;
(b) RA1 representa H, C1-2 alquilo o hidroxi,
(c) R1B representa -CH2CN, -CH2OH o, particularmente, R1B representa H, halo, ciano, -NRXRX1, -C(O)ORX, -C(O)NRXRY, -S(O)2NRXRY, -NRXC(O)RY, -NRXS(O)2RY1, -NRXC(O)ORY1, Het1 o -NRX2S(O)2NRXRY (por ejemplo R1B representa H, halo, ciano, -NRXRX1, -C(O)ORX, -C(O)NRXRY, -S(O)2NRXRY, -NRXC(O)RY, -NRXS(O)2RY1 o -NRXC(O)ORY1);
(d) RX1 representa Het1 o, particularmente, RX y RX1 independientemente representan H o C1-4 alquilo, o RX y RX1 juntos representan C4-5 n-alquileno opcionalmente interrumpido entre C2 y C3 por -O- o -N(RX2)-;
(e) RY representa bencilo, Het2 sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de metilo, halo, hidroxi y metoxi o, particularmente,
RY y RY1 independientemente representan C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo o fenilo,estos últimos tres grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de metilo, halo, hidroxi, metoxi, NH2, n (H)-C1-2 alquilo, N(C1-2 alquilo)2 , C(O)OH y C(O)O-(C1-2 alquilo) (por ejemplo, por uno o más sustituyentes seleccionados de metilo, halo, hidroxi y metoxi),
o RY representa H,
o RX y RY juntos representan C4-5 n-alquileno optionalmente interrumpido entre C2 y C3 by -O- o -N(RX2)-;
(f) RX2 representa H o C1-2 alquilo;
(g) R1C y R1E independientemente representan H o halo;
(h) R1D representa trimetilsililo, C3-7 alquilo, C(C1-2 alquilo)2-C=CH, C3-5 cicloalquilo, fenilo o Het2, los últimos tres grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de C1-2 alquilo, halo y C1-2 alcoxi; (i) R2 y R3, junto con los átomos de C a los cuales se unen, forman un anillo de fenilo fusionado, o R2 y R3 independientemente representan halo o C1-2 alquilo;
(j) X1 representa N o CH;
(k) L representa CH2 o, particularmente, un enlace directo;
(l) X2 y X3 ambos representan CH o uno de X2 representa CH y X3 representa N o CRZ;
(m) RZ representa H o halo;
(n) R4 representa
CH2OH o, particularmente,
-Q1-[C(R6c)(R6d)CH2-O]1-8-CH2CH2-R6a,
-Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-4 alquileno]-R6a (por ejemplo -Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-3 alquileno]- o -Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-2 alquileno]-R6a), grupo C1-4 alquileno el cual es sustituido opcionalmente por oxo,
-S(O)nR6b,
-COR6b;
o, cuando R1B representa -C(O)NRXRY, en donde RY representa Het2opcionalmente sustituido, o -NRX2S(O)2NRXRY, entonces R4 alternativamente puede representar H,
(por ejemplo, R4 representa
-Q1-[CH2CH2-O]1-8-CH2CH2-R6a),
-Q2-CH2-[C1-2 alquileno]-R6a o
-S(O)nR6b);
(o) R5 representa H o, particularmente, ciano, cloro, fluoro, C2-3 alquinilo, C1-2 alquilo o C1-2 alcoxi, los dos últimos grupos son sustituidos opcionalmente por uno o más átomos de fluoro;
(p) R6a representa CO2H o, particularmente, OH, O-C1-2 alquilo o N(R7b)R7c;
(q) R6b representa C1-5 alquilo o C3-5 cicloalquilo;
(r) R7b y R7c independientemente representan H o C1-2 alquilo (por ejemplo metilo), o R7b y R7c, junto con el átomo de N al cual se unen, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que es saturado completamente, cuyo grupo heterocíclico contiene un átomo de N (el átomo al cual R7b y R7c se unen) y, opcionalmente, un heteroátomo adicional es seleccionado de O, S y N, y cuyo grupo heterocíclico es sustituido opcionalmente por uno o más grupos C1-2 alquilo;
(s) Q1 y Q2 independientemente representan C(O)NH u O;
(t) n representa 0 o 2;
(u) Het1 representa, independientemente en cada ocurrencia, un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que es completamente aromático, cuyo grupo contiene uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O y S;
(v) Het2 representa un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros (por ejemplo, 5 o 6 miembros) que es completamente saturado o parcialmente insaturado, cuyo grupo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S.
Modalidades adicionales de la invención que se pueden mencionar incluyen aquellas en donde el compuesto de fórmula I, Ix o la es un compuesto de fórmula Ib,
Figure imgf000012_0001
definen antes en este documento.
Modalidades de la invención que se pueden mencionar incluyen aquellas en donde una o más definiciones aplican a los compuestos de fórmula I, Ix, Ia y Ib:
(a) R1A representa H o, particularmente, fluoro, cloro, metilo o C1-2 alcoxi (por ejemplo, metoxi), los últimos dos grupos son sustituidos opcionalmente por uno o más átomos de fluoro;
(b) R1B representa H, ciano, -C(O)ORX o, particularmente, fluoro, cloro, Het1, -C(O)NRXRY, -NRXS(O)2 RY1 o -N(H)S(O)2NRxRy (por ejemplo H, ciano, -C(O)o Rx o, particularmente, fluoro, cloro, -C(O)NRXRY o -NRXS(O)2 RY1);
(c) RX representa H o metilo;
(d) RY representa H, Het2, C1-3 alquilo o C3-5 cicloalquilo, estos dos últimos dos grupos son sustituidos opcionalmente por fluoro, hidroxi, metoxi, NH2 , N(H)CH3, N(CH3)2, y C(O)OCH3,
o RX y RY juntos representan C4-5 n-alquileno opcionalmente interrumpido entre C2 y C3 por -O- o -N(RX2)-(por ejemplo RY representa H o metilo);
(e) RX2 representa H o metilo;
(f) RY1 representa C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo o fenilo, los últimos tres grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, metilo y metoxi;
(g) R1C y R1E independientemente representan fluoro o, particularmente, H;
(h) R1D representa C4-6 alquilo, C(CH3)2-C=CH, ciclopropilo o morfolinilo (por ejemplo morfolin-4-ilo), los últimos dos grupos son sustituidos opcionalmente por metilo;
(i) R2 y R3, junto con los átomos de C a los cuales se unen, forman un anillo de fenilo fusionado, o R2 y R3 ambos representan metilo o, particularmente, cloro;
(j) X1 representa N o CH;
(k) L representa CH2 o, particularmente, un enlace directo;
(l) RZ representa cloro o, particularmente, H;
(m) R4 representa
-Q1-[C(R6c)(R6d)CH2-O]1-6-CH2CH2-R6a,
-C(O)NH-C(R6c)(R6d)-[C1-3 alquileno]-R6a (por ejemplo -C(O)NH-C(R6c)(R6d)-[C1-2 alquileno]-R6a), grupo C1-3 alquileno el cual es sustituido opcionalmente por oxo,
-S(O)2R6b,
-COR6b;
o, cuando R1B representa -C(O)NRXRY, en donde RY representa Het2 , o -N(H)S(O)2NRXRY, entonces R4 alternativamente puede representar H,
(por ejemplo, R4 representa
-Q1-[CH2CH2-O]1-7-CH2CH2-R6 a ,
-C(O)NH-CH2-[C1-2 alquileno]-R6a o
-S(O)2R6b);
(n) R5 representa H o, particularmente, C2-3 alquinilo, C1-2 alquilo o C1-2 alcoxi, los últimos dos grupos son sustituidos opcionalmente por uno o más átomos de fluoro (por ejemplo R5 representa metilo, trifluorometilo o, particularmente, -C=CH o metoxi, el último grupo el cual es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de fluoro); (o) R6a representa OH o, particularmente, CO2H, O-CH3 o N(R7b)R7c (por ejemplo O-CH3 o N(R7b)R7c);
(p) R6b representa C3-5 cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilo);
(q) R7b y R7c ambos representan metilo, o R7b y R7c, junto con el átomo de N al cual se unen, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que es saturado completamente, cuyo grupo heterocíclico contiene un átomo de N (el átomo al cual R7b y R7c se unen) y, opcionalmente, un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y N, y grupo heterocíclico el cual es sustituido opcionalmente por uno o más grupos metilo;
(r) Q1 representa C(O)NH u O;
(s) Het1 representa un grupo heterocíclico de 5 miembros que es completamente aromático, grupo el cual contiene uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O y S;
(t) Het2 representa un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que es completamente saturado o parcialmente insaturado, cuyo grupo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S.
Modalidades adicionales de la invención que se pueden mencionar incluyen aquellas en donde el compuesto de fórmula I, Ix, Ia o IIb es un compuesto de fórmula Ic,
Figure imgf000013_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o su derivado isotópico, en donde R1A, R1B y R1D, R2 a R5, X1, L y RZ son como se definieron antes aquí.
Modalidades de la invención que se pueden mencionar incluyen aquellas en donde una o más de las siguientes definiciones aplican a los compuestos de fórmula I, Ix, Ia, Ib y Ic:
(a) R1A representa H o, particularmente, C1-2 alcoxi (por ejemplo metoxi) sustituido opcionalmente por uno o más átomos de fluoro (por ejemplo, R1A representa metoxi);
(b) R1B representa H, ciano, -C(O)OH, -C(O)N(CH3)2, fluoro, cloro, o, particularmente, -C(O)N(H)RY, -NHS(O)2CH3, -N(H)S(O)2NRXRY o Het1
(por ejemplo H, ciano, -C(O)OH, -C(O)N(CH3)2, fluoro, cloro, o, particularmente, -C(O)NH2, -C(O)N(H)CH3 o -NHS(O)2CH3 (por ejemplo R1B representa H, ciano, -C(O)OH, -C(O)N(CH3)2, fluoro, -C(O)NH2, -C(O)N(H)CH3 o, particularmente, -NHS(O)2CH3));
(c) RX representa H o metilo;
(d) RY representa H, Het2, C3-5 cicloalquilo o C1-3 alquilo, el último grupo el cual es sustituido opcionalmente por hidroxi, metoxi, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2 o C(O)OCH3 (por ejemplo RY representa H o metilo),
o RX y RY juntos representan C4-5 n-alquileno opcionalmente interrumpido entre C2 y C3 por -O-;
(e) R1D representa morfolinilo, ciclopropilo sustituido opcionalmente por metilo o, particularmente, C4-6 alquilo ramificado (tal como íerc-butilo) (por ejemplo R1D representa morfolin-4-ilo o, particularmente, íerc-butilo);
(f) R2 y R3, junto con los átomos de C a los cuales se unen, forman un anillo de fenilo fusionado, o R2 y R3 ambos representan cloro;
(g) X1 representa N o CH;
(h) L representa CH2 o, particularmente, un enlace directo;
(i) R4 representa
-Q1-[C(H)(R6c)CH2-O]1-6-CH2CH2-R6a,
-C(O)NH-C(H)(R6c)-[C1-3 alquileno]-R6a (por ejemplo -C(O)NH-C(H)(R6c)-[C1-2 alquileno]-R6a), grupo C1-3 alquileno el cual es sustituido opcionalmente por oxo,
-S(O)2-ciclopropilo
o, cuando R1B representa -C(O)N(H)RY, en donde RY representa Het2, o -N(H)S(O)2NRxRy, entonces R4 alternativamente puede representar H,
(por ejemplo, R4 representa
-Q1-[CH2CH2-O]2-6-CH2CH2-OCH3,
-C(O)NH-CH2-CH2-N(R7b)R7c o
-S(O)2-ciclopropilo;
(j) R5 representa H, -C=CH, o metoxi, último grupo el cual es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de fluoro (por ejemplo, R5 representa -C=CH o, particularmente, metoxi, último grupo el cual es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de fluoro (por ejemplo R5 representa -C=CH o, particularmente, OCH3 o OCHF2));
(k) R6a representa OH o, particularmente, CO2H, O-CH3 o N(R7b)R7c (por ejemplo O-CH3 o N(R7b)R7c);
(l) R7b y R7c ambos representan metilo, o R7b y R7c, junto con el átomo N al cual se unen, forman un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido por metilo, un grupo pirrolidinilo o un grupo morfolinilo (por ejemplo un grupo piperazinilo sustituido opcionalmente por metilo o, particularmente, un grupo morfolinilo); y/o
(m) Q1 representa O o, particularmente, C(O)NH.
(n) Het1 representa un grupo heterocíclico de 5 miembros que es completamente aromático, grupo el cual contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de N y O (por ejemplo Het1 representa oxadiazolilo, tal como 1,2,4-oxadiazolilo, o triazolilo, tal como 1,2,3-triazolilo);
(o) Het2 representa un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que es completamente saturado o parcialmente no saturado, grupo el cual contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S (por ejemplo Het2 representa oxetanilo, tal como 3-oxetanilo).
Modalidades particulares de la invención que se pueden mencionar incluyen aquellas en donde una o más de las siguientes definiciones aplican a los compuestos de fórmula I, Ix, la, Ib y Ic:
(a) R1A representa metoxi o etoxi;
(b) R1B representa Het1 o, particularmente, -C(O)N(H)RY, -NHS(O)2CH3;
(c) RY representa H, Het2, ciclopropilo, C1 alquilo, opcionalmente sustituido con C(O)OCH3, o C2 alquilo, último grupo el cual es sustituido opcionalmente por hidroxi, metoxi, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2 o C(O)OCH3,
(d) R1D representa íerc-butilo;
(e) R2 y R3, junto con los átomos de C a los cuales se unen forman un anillo de fenilo fusionado;
(f) X1 representa N o CH (por ejemplo X1 representa N o, particularmente, CH);
(g) L representa un enlace directo;
(h) R4 representa
-Q1-[C(H)(R6c)CH2-O]1-6-CH2CH2-R6a,
-C(O)NH-C(H)(R6c)-[C1-3 alquileno]-R6a, grupo C1-3 alquileno el cual es sustituido opcionalmente por oxo (por ejemplo -C(O)NH-C(H)(CH3)CH2-R6a, -C(O)NH-CH2C(CH3)2-R6a, -C(O)NH-CH2CH2CH2-R6a, -C(O)NH-CH2C(O)-R6a o, particularmente, -C(O)NH-CH2CH2-R6a)
o
-S(O)2-ciclopropilo
o, particularmente, cuando R1B representa -C(O)N(H)-Het2, en donde RY representa Het2, entonces R4 alternativamente puede representar H,
(por ejemplo R1B representa -C(O)N(H)-Het2 y R4 representa H);
(i) R5 representa -C=CH o metoxi sustituido opcionalmente por uno o más átomos de fluoro (para dar, por ejemplo, OCH3 o OCHF2)
o, particularmente, cuando R1B representa -C(O)N(H)-Het2, en donde RY representa Het2, entonces R5 alternativamente puede representar H.
Modalidades más particulares de la invención que se pueden mencionar incluyen aquellas en donde:
(i) cuando R4 representa -C(O)NH-C(H)(R6c)-[C1-3 alquileno]-R6a, grupo C1-3 alquileno el cual es sustituido opcionalmente por oxo (por ejemplo -C(O)NH-C(H)(CH3)CH2-R6a, -C(O)NH-CH2C(CH3)2-R6a, -C(O)NH-CH2CH2CH2-R6a, -C(O)NH-CH2C(O)-R6a o -C(O)NH-CH2CH2-R6a), entonces R6a representa N(R7b)R7c; o
(ii) cuando R4 representa -Q1-[C(H)(R6c)CH2-O]1-6-CH2CH2-R6a, entonces R6a representa OH, CO2H o O-CH3 (por ejemplo O-CH3).
Otras modalidades de la invención que se pueden mencionar incluyen aquellas en donde:
R1B representa -NRX2S(O)2NRXRY o -C(O)NRXRY, último grupo el cual RY representa Het1 opcionalmente sustituido o Het2opcionalmente sustituido; y
ambos R4 y R5 representan H.
Modalidades adicionales aún de la invención que se pueden mencionar incluyen aquellas en donde, en el compuesto de fórmula I, Ix, Ia, Ib y Ic:
R4 representa
-Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a,
-Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-5 alquileno]-R6a, grupo C1-5 alquileno el cual es sustituido opcionalmente por oxo,
-S(O)nR6b,
-COR6b,
-CH2OH,
0, cuando R1B representa -C(O)NRXRY, en donde RY representa Het1 opcionalmente sustituido o Het2opcionalmente sustituido, o -NRX2S(O)2NRXRY, entonces R4 alternativamente puede representar H, halo, ciano o C1-3 alquilo, último grupo el cual es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halo;
Q1 y Q2 independientemente representan C(O)NH o S(O)p ; y
n y p independientemente representan 1 o 2.
Alternativamente, modalidades de la invención que se pueden mencionar incluyen aquellas en donde, en el compuesto de fórmula I, Ix, Ia, Ib y Ic:
cuando R4 representa
-SR6b,
hidroxi,
C1-3 alcoxi sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halo,
-Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a, en donde Q1 representa O o S o
-Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-5 alquileno]-R6 a , grupo C1-5 alquileno el cual es sustituido opcionalmente por oxo, en donde Q2 representa O o S,
entonces R5 representa C1-3 alquilo, último grupo el cual es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halo, o R5 representa H, ciano, -C(O)NH2, halo o C2-3 alquinilo.
Compuestos particulares de la invención que se pueden mencionar incluyen aquellos en donde, en el compuesto de fórmula 1, Ix, Ia, Ib y Ic, R4 representa:
-C(O)NH-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a o
-C(O)NH-C(R6c)(R6d)-[C1-5 alquileno]-R6a, grupo C1-5 alquileno el cual es sustituido opcionalmente por oxo.
Otros compuestos de fórmula I, Ix, Ia, Ib o Ic que se pueden mencionar incluyen los compuestos de los ejemplos descritos en adelante. De este modo, modalidades de la invención que se pueden mencionar incluyen aquellas en donde el compuesto de fórmula I, Ix, Ia, Ib o Ic es un compuesto seleccionado de la lista:
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-morfolinoetil)benzamida;
3-etinil-5-((4-((4-(3-(3-fluoro-5-morfolinofenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)-pirimidin-2-il)amino)-N-(2-morfolinoetil)benzamida; 3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)benzamida;
N-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)metano-sulfonamida;
N-(5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-((3-(ciclopropilsulfonil)-5-metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxifenil)metanosulfonamida;
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-morfolinoetil)benzamida;
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)benzamida;
1-(5-(terc-butil)-2-metoxifenil)-3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)urea;
5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-((3-etinil-5-((2-morfolinoetil)carbamoil)fenil)amino) pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxi-N-metilbenzamida;
N-(5-(terc-butil)-3-(3-(2,3-dicloro-4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)ureido)-2- metoxifenil)-metanosulfonamida;
N-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)metanosulfonamida;
1-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)-pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)-3-(2-metoxi-5-morfolinofenil)urea;
5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)-fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-N-metilbenzamida;
N-(3-(3-(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-heptaoxadocosan-22-iloxi)-5-metoxifenil)amino)-pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-5-(terc-butil)-2-metoxifenil)-metanosulfonamida;
N-(5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-((3-(2-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)etoxi)etoxi)-5-metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxifenil)-metanosulfonamida;
3- ((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)benzamida;
N-(5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-((3-(difluorometoxi)-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)-fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxifenil)-metanosulfonamida;
N-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-morfolinoetoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)-metanosulfonamida;
5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-N,N-dimetilbenzamida;
5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzamida;
5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzoic acid;
1-(5-(terc-butil)-3-ciano-2-metoxifenil)-3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxi-etoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1 -il)urea;
3-(terc-butil)-5-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)-amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-N-metilbenzamida;
N-(3-(terc-butil)-5-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)-fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)metanosulfonamida;
1-(3-amino-5-(terc-butil)-2-metoxifenil)-3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxi-etoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1 -il)urea;
ácido 3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)-naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-metoxibenzamido)etoxi)etoxi)-propanoico;
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-morfolinoetil)benzamida;
1-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(pirimidin-2-ilamino)fenil)-3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)urea;
5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-N-metilbenzamida;
ácido 3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)-naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-metoxifenoxi)etoxi)etoxi)propanoico;
ácido 3-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-metoxifenoxi)etoxi)propanoico;
2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)-amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-N-metil-5-morfolinobenzamida;
5-(terc-butil)-N-ciclopropil-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxi-etoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzamida;
5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)-fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzamida;
5-(terc-butil)-N-(2-hidroxietil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxi-etoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzamida;
N-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)metanosulfonamida;
2- (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzamido)acetato de metilo;
N-bencil-5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1 -il)ureido)benzamida;
5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-((3-etinil-5-((2-morfolinoetil)carbamoil)fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxi-N-metilbenzamida;
3- ((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-N-(2,5,8,11,14,17,20-heptaoxadocosan-22-il)-5-metoxi-benzamida;
5-(terc-butil)-N-etil-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzamida;
5-(terc-butil)-N-isopropil-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzamida;
5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)-fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-N-(2-metoxietil)benzamida;
ácido 2-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1 -il)ureido)benzamido)acético;
N-(3-(3-(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-heptaoxadocosan-22-iloxi)-5-metoxifenil)-amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-5-(terc-butil)-2-metoxifenil)metano-sulfonamida;
5-(terc-butil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-benzamida;
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-3-carbamoil-2-metoxifenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-morfolinoetil)benzamida;
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-3-carbamoil-2-metoxifenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-morfolinoetil)benzamida;
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-morfolinoetil)benzamida;
N-(5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-((3-(ciclopropanocarbonil)-5-metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxifenil)metanosulfonamida;
5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)-fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-N-(oxetan-3-il)-benzamida;
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-(2-metoxietoxi)etil)benzamida;
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-3-carbamoil-2-metoxifenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)benzamida;
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)benzamida;
5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)-fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)bencenosulfonamida;
(R) -3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-etinil-N-(1-morfolinopropan-2-il)benzamida;
(S) -3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-etinil-N-(1-morfolinopropan-2-il)benzamida;
N-(5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-((4-cloro-3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)-fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxifenil)-metanosulfonamida;
1- (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)urea;
(S)-5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-((3-etinil-5-((1-morfolinopropan-2-il)carbamoil)fenil)-amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxi-N-metilbenzamida;
(R) -5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-((3-etinil-5-((1-morfolinopropan-2-il)carbamoil)fenil)-amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2- metoxi-N-metilbenzamida;
3- ((4-((4-(3-(3-(terc-butil)-5-carbamoilfenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)benzamida;
1-(5-(terc-butil)-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-7-il)-3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)urea;
1-(5-(terc-butil)-2-metilbenzo[d]oxazol-7-il)-3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxi-etoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1 -il)urea;
3-((4-((4-(3-(3-(terc-butil)-5-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-morfolinoetil)benzamida;
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(3-morfolinopropil)benzamida;
(S) -3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(1-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)propan-2-il)benzamida;
(R)-3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)-naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(1-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)propan-2-il)benzamida;
N-(5-(terc-butil)-2-etoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)-fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)metanosulfonamida;
1 -(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(1 H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)urea;
N-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)-1,1,1-trifluoro-metanosulfonamida;
N-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)ciclohexano-sulfonamida;
N-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)piperidina-1-sulfonamida;
N-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)dimetilamino-sulfonamida;
5-(terc-butil)-2-metoxi-N-(oxetan-3-il)-3-(3-(4-((2-(fenilamino)piridin-4-il)oxi)-naftalen-1-il)ureido)benzamida; 5-(terc-butil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-benzamida;
N-(4-(terc-butil)-6-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)-amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-[1,1'-bifenil]-2-il)metanosulfonamida;
N-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)morfolina-4-sulfonamida;
5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)-fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-N-(oxetan-3-il)benzamida;
N-(5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-((3-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)-5-metoxifenil)-amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxifenil)metanosulfonamida;
5-(terc-butil)-2-metoxi-N-(oxetan-3-il)-3-(3-(4-((2-(fenilamino)pirimidin-4-il)oxi)-naftalen-1-il)ureido)benzamida;
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)benzamida;
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-(piperidin-1 -il)etil)benzamida;
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)benzamida;
N-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-(fenilamino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)morfolina-4-sulfonamida;
N-(2-aminoetil)-5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)etoxi)fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzamida;
5-terc-butil-2-metoxi-N-(oxetan-3-il)-3-[[4-[[2-(2-piridilmetilamino)-4-piridil]oxi]-1-naftil]carbamoilamino]benzamida;
5-terc-butil-2-metoxi-3-[[4-[[2-(3-metoxianilino)-4-piridil]oxi]-1-naftil]-carbamoilamino]-N-(oxetan-3-il)benzamida; 3-[[4-[(2-anilino-4-piridil)oxi]-2,3-difluorofenil]carbamoilamino]-5-terc-butil-2-metoxi-N-(oxetan-3-il)benzamida;
3-[[4-[(2-anilino-4-piridil)oxi]-1-naftil]carbamoilamino]-5-terc-butil-2-metoxi-N-tetrahidropiran-4-il-benzamida;
3-[[4-[(2-anilino-4-piridil)oxi]-1-naftil]carbamoilamino]-5-terc-butil-2-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida;
3-[[4-[(2-anilino-4-piridil)oxi]-1-naftil]carbamoilamino]-5-terc-butil-2-metoxi-N-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]benzamida;
3-[[4-[(2-anilino-4-piridil)oxi]-1-naftil]carbamoilamino]-5-terc-butil-2-metoxi-N-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]benzamida;
1-[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil]-3-[4-[[2-[3-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi]-5-metoxi-anilino]-4-piridil]oxi]-1-naftil]urea;
1-[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil]-3-[4-[[2-[3-(hidroximetilo)-5-metoxianilino]-4-piridil]oxi]-1-naftil]urea; 5-terc-butil-3-[[4-[[2-[3-(hidroximetilo)-5-metoxianilino]-4-piridil]oxi]-1-naftil]carbamoilamino]-2-metoxibenzamida;
5-terc-butil-3-[[4-[[2-[3-(hidroximetilo)-5-metoxianilino]-4-piridil]oxi]-1-naftil]carbamoilamino]-2-metoxi-N-metil-benzamida; 3-[[4-[[4-[[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil]carbamoilamino]-1-naftil]oxi]-2-piridil]amino]-5-metoxi-N-(2-morfolino-2-oxo-etil)benzamida;
3-[[4-[[4-[[5-terc-butil-3-(hidroximetilo)-2-metoxifenil]carbamoilamino]-1-naftil]-oxi]-2-piridil]amino]-5-etinil-N-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etil]benzamida;
3-[[4-[[4-[[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil]carbamoilamino]-1-naftil]oxi]-2-piridil]amino]-5-etinil-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]benzamida;
3-[[4-[[4-[[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil]carbamoilamino]-1-naftil]oxi]-2-piridil]amino]-5-etinil-N-(3-morfolinopropil)benzamida;
3-[[4-[[4-[[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil]carbamoilamino]-1-naftil]oxi]pirimidin-2-il]amino]-5-metoxi-N-[2-(4metilpiperazin-1-il)etil]benzamida;
3-[[4-[[4-[[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil]carbamoilamino]-1-naftil]oxi]pirimidin-2-il]amino]-5-metoxi-N-(3-morfolinopropil)benzamida;
5-terc-butil-3-[[4-[2-[3-etinil-5-(2-morfolinoetilcarbamoil)anilino]pirimidin-4-il]oxi-1-naftil]carbamoilamino]-2-metoxi-benzamida; 3-[[4-[[4-[[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil]carbamoilamino]-1-naftil]oxi]-2-piridil]amino]-5-metoxi-N-(2-metil-2- morfolino-propil)benzamida;
3- [[4-[[4-[[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil]carbamoilamino]-1-naftil]oxi]-2-piridil]amino]-5-metoxi-N-(2-tiomorfolinoetil)benzamida;
3-[[4-[[4-[[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil]carbamoilamino]-1-naftil]oxi]-2-piridil]amino]-5-metoxi-N-[2-(1-oxo-1,4-tiazinan-4-il)etil]benzamida;
3-[[4-[[4-[[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil]carbamoilamino]-1-naftil]oxi]-2-piridil]amino]-N-[2-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)etil]-5-metoxibenzamida;
3-[[4-[[4-[[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil]carbamoilamino]-1-naftil]oxi]-2-piridil]amino]-N-[2-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)etil]-5-metoxibenzamida;
3-[[4-[[4-[[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil]carbamoilamino]-1-naftil]oxi]-2-piridil]amino]-N-[2-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)etil]-5-metoxibenzamida;
3-[[4-[[4-[[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil]carbamoilamino]-1-naftil]oxi]-2-piridil]amino]-N-[2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]etil]-5-metoxi-benzamida;
3-[[4-[[4-[[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil]carbamoilamino]-1-naftil]oxi]-2-piridil]amino]-5-metoxi-N-[2-(1,4-oxazepan-4-il)etil]benzamida;
3-[[4-[[4-[[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil]carbamoilamino]-1-naftil]oxi]-2-piridil]amino]-5-metoxi-N-[2-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)etil]benzamida;
3-[[4-[[4-[[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil]carbamoilamino]-1-naftil]oxi]-2-piridil]amino]-5-metoxi-N-(2-piperazin-1-iletil)benzamida;
3-[[4-[[4-[[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil]carbamoilamino]-1-naftil]oxi]-2-piridil]amino]-N-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etil]-5-metoxibenzamida;
3-[[[4-[[4-[[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil]carbamoilamino]-1-naftil]oxi]pirimidin-2-il]amino]metil]-N-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etil]benzamida;
3-[[[4-[[4-[[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil]carbamoilamino]-1-naftil]oxi]pirimidin-2-il]amino]metil]-N-(2-morfolinoetil)benzamida;
3-[[4-[[4-[[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil]carbamoilamino]-1-naftil]oxi]-2-piridil]amino]-5-metoxi-N-[2-(2-metoxietoxi)etil]benzamida;
3-[[4-[[4-[[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil]carbamoilamino]-1-naftil]oxi]-2-piridil]amino]-5-metoxi-N-[2-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi]etil]-benzamida;
3-[[4-[[4-[[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil]carbamoilamino]-1-naftil]oxi]-2-piridil]amino]-N-[2-(4-hidroxi-1-piperidil)etil]-5-metoxibenzamida;
1-[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil]-3-[4-[2-[3-metoxi-5-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etilsulfinil]anilino]piridin-4-il]oxi-1-naftil]urea;
1-[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil]-3-[4-[2-[3-metoxi-5-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etilsulfonil]anilino]piridin-4-il]oxi-1-naftil]urea;
5-terc-butil-3-[[4-[[2-[3-(hidroximetilo)-5-metoxianilino]-4-piridil]oxi]-1-naftil]-carbamoilamino]-2-metoxi-N-(oxetan-3-il)benzamida;
3-[[[4-[[4-[[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil]carbamoilamino]-1-naftil]oxi]pirimidin-2-il]amino]metil]-5-metoxi-N
[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-etil]benzamida;
3-[[[4-[[4-[[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil]carbamoilamino]-1-naftil]oxi]pirimidin-2-il]amino]metil]-5-metoxi-N-(2-morfolinoetil)benzamida;
1-[5-terc-butil-3-(cianometilo)-2-metoxifenil]-3-[4-[[2-[3-metoxi-5-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etoxi]anilino]-4-piridil]oxi]-1-naftil]urea;
3-[[4-[[4-[[5-terc-butil-3-(cianometilo)-2-metoxifenil]carbamoilamino]-1-naftil]oxi]-2-piridil]amino]-5-metoxi-N-(2-morfolinoetil)benzamida;
3-[[4-[[4-[[5-terc-butil-3-(cianometilo)-2-metoxifenil]carbamoilamino]-1-naftil]oxi]-2-piridil]amino]-5-etinil-N-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etil]benzamida;
5-terc-butil-3-[[4-[[2-[3-etinil-5-(hidroximetilo)anilino]-4-piridil]oxi]-1-naftil]carbamoilamino]-2-metoxibenzamida;
3-[[4-[[4-[[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil]carbamoilamino]-1-naftil]oxi]-2-piridil]amino]-5-metoxi-N-[2-(4-oxo-1-piperidil)etil]benzamida; y
5-terc-butil-3-[[4-[[2-[3-etinil-5-(hidroximetilo)anilino]-4-piridil]oxi]-1-naftil]carbamoilamino]-2-metoxi-N-metil-benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado isotópico del mismo.
En este respecto, modalidades particulares de la invención que se pueden mencionar incluyen aquellas en donde el compuesto de fórmula I, Ix, Ia, Ib o Ic es un compuesto seleccionado de la lista:
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)benzamida;
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)benzamida;
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-morfolinoetil)benzamida;
5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)-fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-N-metilbenzamida;
5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)-fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzamida;
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(3-morfolinopropil)benzamida; y
5-(terc-butil)-2-metoxi-N-(oxetan-3-il)-3-(3-(4-((2-(fenilamino)piridin-4-il)oxi)-naftalen-1-il)ureido)benzamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado isotópico del mismo.
Otras modalidades particulares de la invención que se pueden mencionar incluyen aquellas en donde el compuesto de fórmula I, Ix, Ia, Ib o Ic no es:
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)benzamida;
N-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)metano-sulfonamida;
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)benzamida;
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-morfolinoetil)benzamida;
5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)-fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-N-metilbenzamida;
5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)-fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzamida;
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(3-morfolinopropil)benzamida; y/o
5-(terc-butil)-2-metoxi-N-(oxetan-3-il)-3-(3-(4-((2-(fenilamino)piridin-4-il)oxi)-naftalen-1-il)ureido)benzamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado isotópico del mismo.
Otras modalidades particulares de la invención que se pueden mencionar incluyen aquellas en donde el compuesto de fórmula I, Ix, Ia, Ib o Ic es o no es 3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o su derivado isotópico.
Los ejemplos de sales de compuestos de fórmula I, Ix, Ia, Ib o Ic incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables, tales como, sin limitación, sales de adición ácida de ácidos minerales fuertes tal como sales de HCl y HBr y sales de adición de ácidos orgánicos fuertes tales como ácido metanosulfónico.
Las referencias aquí a un compuesto de la invención (un compuesto de fórmula I, Ix, Ia, Ib o Ic) pretenden incluir referencias al compuesto y a todas las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y/o tautómeros de dicho compuesto, a menos que el contexto indique específicamente lo contrario. En este sentido, los solvatos que pueden mencionarse incluyen hidratos. Los compuestos de la invención (compuestos de fórmula I, Ix, Ia, Ib o Ic) son inhibidores de quinasa p38 MAP (especialmente del subtipo alfa) y por lo tanto son útiles en medicina, en particular para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Los aspectos adicionales de la invención que se pueden mencionar por lo tanto incluyen lo siguiente.
(a) Una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I, Ix, Ia, Ib o Ic, tal como se define anteriormente, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado isotópico del mismo, en mezcla con un adyuvante farmacéuticamente aceptable, diluyente o portador.
(b) Un producto de combinación que comprende
(A) un compuesto de fórmula I, Ix, Ia, Ib o Ic, tal como se define anteriormente, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado isotópico del mismo, y
(B) otro agente terapéutico,
en donde cada un o de los componentes (A) y (B) es formulado en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En este aspecto de la invención, el producto de combinación puede ser una formulación farmacéutica única (combinación) o un kit de partes.
Por lo tanto, este aspecto de la invención comprende una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula I, Ix, Ia, Ib o Ic, como se define anteriormente, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado isotópico del mismo, y otro agente terapéutico, en mezcla con un adyuvante farmacéuticamente aceptable, diluyente o portador (cuya formulación es más adelante referida como una "preparación combinada").
También incluye un kit de partes que comprende los componentes:
(i) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula I, Ix, Ia, Ib o Ic, tal como se define anteriormente, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado isotópico del mismo, en mezcla con un adyuvante farmacéuticamente aceptable, diluyente o portador; y
(ii) una formulación farmacéutica que incluye otro agente terapéutico, en mezcla con un adyuvante farmacéuticamente aceptable, diluyente o portador,
cuyos componentes (i) y (ii) son cada uno proporcionado en una forma que es adecuada para la administración en relación con el otro.
El componente (i) del kit de partes es así componente (A) anterior en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Del mismo modo, el componente (ii) es el componente (B) anterior en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
(c) Un procedimiento para la preparación de la formulación farmacéutica de aspecto (a) anterior, dicho procedimiento que comprende el paso de mezclar el compuesto de fórmula I, Ix, Ia, Ib o Ic, tal como se define anteriormente, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado isotópico del mismo, con un adyuvante farmacéuticamente aceptable, diluyente o portador.
Las modalidades de este aspecto de la invención que pueden mencionarse incluyen aquellos en los que el adyuvante farmacéuticamente aceptable, diluyente o portador es un adyuvante tópicamente aceptable, diluyente o portador (y/o en donde el procedimiento es para la preparación de una formulación farmacéutica tópica, es decir, una formulación farmacéutica que está adaptada para la administración tópica).
(d) Un compuesto de fórmula I, Ix, Ia, Ib o Ic, tal como se define anteriormente, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado isotópico del mismo, para su uso en medicina (o para el uso como un medicamento o como un farmacéutico).
(e) Un compuesto de fórmula I, Ix, Ia, Ib o Ic, tal como se define anteriormente, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado isotópico del mismo, o una formulación farmacéutica o producto de combinación como se define en relación con el aspecto (a) o (b) de la invención, para el uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria.
También se divulga en la presente lo siguiente.
(f) El uso de un compuesto de fórmula I, Ix, Ia, Ib o Ic, tal como se define anteriormente, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado isotópico del mismo, o una formulación farmacéutica o producto de combinación como se define en relación con el aspecto (a) o (b) de la invención, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria.
(g) Un compuesto, formulación farmacéutica o producto de combinación para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria, dicho método que comprende la administración a un sujeto de una cantidad efectiva de
un compuesto de fórmula I, Ix, Ia, Ib o Ic, tal como se define anteriormente, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado isotópico del mismo, o
una formulación farmacéutica o el producto de combinación como se define en relación con el aspecto (a) o (b) de la invención.
(h) Un compuesto, formulación farmacéutica o producto de combinación para su uso en un método para sensibilizar a un sujeto a los efectos antiinflamatorios de un corticosteroide, dicho método que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de
un compuesto de fórmula I, Ix, Ia, Ib o Ic, tal como se define anteriormente, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado isotópico del mismo, o
una formulación farmacéutica o el producto de combinación como se define en relación con el aspecto (a) o (b) de la invención.
En tales divulgaciones, el sujeto puede ser uno que llega a ser refractario a los efectos antiinflamatorios de un corticoesteroide.
Formulaciones
En relación con los aspectos (a) y (b) anteriores, los diluyentes y portadores que pueden mencionarse incluyen aquellos adecuados para administración parenteral, oral, tópica, mucosal y rectal.
Las formulaciones farmacéuticas y productos de combinación de aspectos (a) y (b) anteriores se pueden preparar por ejemplo para administración parenteral, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarticular, intravítrea, periocular, retrobulbar, subconjuntival, sub-Tenon, tópica ocular o peri-articular, particularmente en la forma de soluciones líquidas, emulsiones o suspensiones; para la administración oral, particularmente en la forma de tabletas o cápsulas, y especialmente que involucra tecnologías destinadas a equipamiento de liberación de fármaco dirigida al colon (Patel, M. M. Expert Opin. Drug Deliv. 2011, 8 (10), 1247-1258); para la administración tópica por ejemplo pulmonar o intranasal, particularmente en la forma de polvos, gotas nasales o aerosoles y administración transdérmica; para la administración ocular tópica, particularmente en la forma de soluciones, emulsiones, suspensiones, ungüentos, implantes/insertos, geles, jaleas o formulaciones de micropartícula liposomal (Ghate, D.; Edelhauser, H. F. Expert Opin. Drug Deliv. 2006, 3 (2), 275-287); para la administración ocular, particularmente en la forma de implantes biodegradables y no biodegradables, liposomas y nanopartículas (Thrimawithana, T. R. et al. Drug Discov. Today 2011, 16 (5/6), 270-277); para la administración mucosal por ejemplo bucal, sublingual o mucosa vaginal, y para la administración rectal, por ejemplo, en la forma de un supositorio o enema.
Las formulaciones farmacéuticas y productos de combinación de aspectos (a) y (b) anteriores convenientemente se puede administrar en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo como se describe en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17 ed., Mack Publishing Company, Easton, PA., (1985). Las formulaciones para la administración parenteral pueden contener como excipientes agua estéril o solución salina, alquilen glicoles tales como propilenglicol, polialquilenglicoles tales como polietilenglicol, aceites de origen vegetal y naftalenos hidrogenados. Las formulaciones para administración nasal pueden ser sólidas y pueden contener excipientes, por ejemplo, lactosa o dextrano, o pueden ser soluciones acuosas o aceitosas para su uso en forma de gotas nasales o rociadores dosificados. Para la administración bucal, excipientes típicos incluyen azúcares, estearato de calcio, estearato de magnesio y almidón pregelatinizado.
Las formulaciones farmacéuticas y productos de combinación adecuados para administración oral pueden comprender uno o más portadores fisiológicamente compatibles y/o excipientes y pueden estar en forma sólida o líquida. Las tabletas y cápsulas se pueden preparar con agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; rellenos tales como lactosa, sacarosa, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes, tales como estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, o sílice, y agentes tensoactivos, tales como lauril sulfato de sodio. Las composiciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de azúcar, gelatina, carboximetilcelulosa, o grasas comestibles; agentes emulsionantes tales como lecitina o acacia; aceites vegetales tales como aceite de almendras, aceite de coco, aceite de hígado de bacalao o aceite de cacahuate; conservadores tales como hidroxianisol butilado (BHA) e hidroxitolueno butilado (BHT). Las composiciones líquidas pueden encapsularse en, por ejemplo, gelatina para proporcionar una forma de dosificación unitaria.
Las formas de dosificación orales sólidas incluyen tabletas, cápsulas de cubierta dura de dos piezas y cápsulas de gelatina elástica blanda (SEG). Estas cápsulas de cáscara dura de dos piezas pueden hacerse de, por ejemplo, gelatina o hidroxilpropil metilcelulosa (HPMC).
Una formulación de cubierta seca normalmente comprende de aproximadamente 40% a 60% p/p de concentración de gelatina, aproximadamente de 20% a 30% de concentración de plastificante (tal como glicerina, sorbitol o propilenglicol) y aproximadamente de 30% a 40% de concentración de agua. Otros materiales tales como conservadores, colorantes, opacificantes y saborizantes también pueden estar presentes. El material de relleno líquido comprende un fármaco sólido que se disolvió, solubilizó o dispersó (con agentes de suspensión tales como cera de abejas, aceite de ricino hidrogenado o polietilenglicol 4000) o un fármaco líquido en los vehículos o combinaciones de vehículos, tales como aceite mineral, aceites vegetales, triglicéridos, glicoles, polioles y agentes activos de superficie.
Un compuesto de la invención se puede administrar por vía tópica (por ejemplo, al pulmón, ojo o intestinos). Así, modalidades de aspectos (a) y (b) anteriores que se pueden mencionar incluyen formulaciones farmacéuticas y productos de combinación que se adaptan para administración tópica. Tales formulaciones son aquellas en donde los excipientes son (incluidos cualquier adyuvante, diluyente y/o portador) tópicamente aceptables.
La administración tópica al pulmón puede lograrse por el uso de una formulación de aerosol. Las formulaciones de aerosol típicamente comprenden el ingrediente activo suspendido o disuelto en un propelente de aerosol adecuado, tal como un clorofluorocarbono (CFC) o un hidrofluorocarbono (HFC). Propelentes de CFC adecuados incluyen tricloromonofluorometano (propelente 11), diclorotetrafluoroetano (propelente 114) y diclorodifluorometano (propelente 12). Los propelentes HFC adecuados incluyen tetrafluoroetano (HFC-134a) y heptafluoropropano (HFC-227). El propelente típicamente comprende de 40% a 99.5% por ejemplo de 40 a 90% en peso de la composición total de inhalación. La formulación puede comprender excipientes que incluyen co-solventes (por ejemplo, etanol) y agentes tensoactivos (por ejemplo, lecitina, sorbitan trioleato). Otros excipientes posibles incluyen polietilen glicol, polivinilpirrolidona y glicerina. Las formulaciones de aerosol se envasan en recipientes y se entrega una dosis adecuada por medio de una válvula de medición (por ejemplo, como se suministra por Bespak, Valois o 3M o en su defecto por Aptar, Coster o Vari).
La administración tópica al pulmón también puede lograrse por el uso de una formulación no presurizada tal como una suspensión o solución acuosa. Esto puede ser administrado mediante un nebulizador por ejemplo uno que puede ser manual y portátil o para uso doméstico o uso en hospital (es decir, no portátil). La formulación puede abarcar excipientes tales como agua, reguladores de pH, agentes de ajuste de tonicidad, agentes de ajuste de pH, agentes tensoactivos y co­ solventes. Las formulaciones de aerosol y líquido de suspensión (presurizadas o no presurizadas) típicamente contendrán el compuesto de la invención en forma finamente dividida, por ejemplo con un D50 de 0.5-10 pm por ejemplo alrededor de 1-5 pm. Las distribuciones del tamaño de partícula se pueden representar usando los valores D10, D50 y D90. El valor de la mediana de D50 de las distribuciones del tamaño de partícula se define como el tamaño de partícula en micras que divide la distribución en la mitad. La medición derivada de la difracción con láser es más adecuadamente descrita como una distribución de volumen, y en consecuencia el valor de D50 obtenido usando este procedimiento es referido más significativamente como un valor Dv50 (mediana para una distribución de volumen). En este documento los valores Dv se refieren a la distribución del tamaño de partículas medida con difracción láser. Similarmente, los valores D10 y D90, usados en el contexto de la difracción láser, se toman para significar los valores Dvi0 y DV90 y se refieren al tamaño de partícula con lo cual el 10% de la distribución se encuentra abajo del valor D10, y 90% de la distribución se encuentra abajo del valor D90, respectivamente.
La administración tópica al pulmón también puede lograrse por el uso de una formulación de polvo seco. Una formulación en polvo seco contendrá el compuesto de la descripción en forma finamente dividida, por lo general con un diámetro aerodinámico de masa media (MMAD) de 1-10 gm o un D50 de 0.5-10 gm por ejemplo alrededor de 1-5 gm. Polvos de compuestos de la invención en forma finamente dividida pueden ser preparados por un proceso de micronización o proceso de reducción de tamaño similar. La micronización se puede realizar usando un molino de chorro como los fabricados por Hosokawa Alpine. La distribución del tamaño de partícula resultante se puede medir usando difracción de láser (por ejemplo, con un instrumento de Malvern Mastersizer 2000). La formulación típicamente contendrá un diluyente tópicamente aceptable tal como lactosa, glucosa o manitol (preferentemente lactosa), generalmente del tamaño de partícula grande por ejemplo, un MMAD de 50 gm o más, por ejemplo 100 gm o más o un D50 de 40-150 gm. Como se usa en la presente, el término "lactosa" se refiere a un componente que contiene lactosa, incluyendo monohidrato de a-lactosa, monohidrato de plactosa, a-lactosa anhidra, p-lactosa anhidra y lactosa amorfa. Los componentes de lactosa se pueden procesar por micronización, tamizado, fresado, compresión, aglomeración o secado por aspersión. Formas comercialmente disponibles de lactosa en varias formas también se incluyen, por ejemplo productos Lactohale® (lactosa grado inhalación; DFE Pharma), InhaLac®70 (lactosa tamizada para el inhalador de polvo seco; Meggle), Pharmatose® (DFE Pharma) y Respitose® (lactosa grado inhalación tamizada; DFE Pharma). En una modalidad, el componente de lactosa se selecciona del grupo que consiste en monohidrato de a-lactosa, a-lactosa anhidra y lactosa amorfa. Preferiblemente, la lactosa es un monohidrato de a-lactosa.
Las formulaciones de polvo seco también pueden contener otros excipientes tales como estearato de sodio, estearato de calcio o estearato de magnesio.
Una formulación de polvo seco es suministrada normalmente mediante un dispositivo inhalador de polvo seco (DPI). Los ejemplos de sistemas de suministro de polvo seco incluyen SPINHALER, DISKHALER, TURBOHALER, DlSKUS y CLICKHALER. Ejemplos adicionales de sistemas de entrega de polvo seco incluyen ECLIPSE, NEXT, ROTAHALER, HANDIHALER, AEROLISER, CYCLOHALER, BREEZHALER/NEOHALER, MONODOSE, FLOWCAPS, TWINCAPS, X-CAPS, TURBOSPIN, ELPENHALER, MIATHALER, TWISTHALER, NOVOLIZER, PRESSAIR, ELLIPTA, inhalador de polvo seco ORIEL, MICRODOSE, PULVINAL, EASYHALER, ULTRAHALER, TAIFUN, PULMOJET, OMNIHALER, GYROHALER, TAPER, CONIX, XCELOVAIR y PROHALER.
En una modalidad se proporciona un compuesto de la invención presente en una formulación en polvo seco micronizado, por ejemplo que comprende además lactosa de un grado conveniente opcionalmente junto con estearato de magnesio, llenado en un dispositivo de dosis única como AEROLISER o rellenado en un dispositivo de dosis múltiples como DISKUS.
Los compuestos de la invención presente pueden también administrarse por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios o enemas, que incluyen soluciones acuosas o aceitosas así como emulsiones y suspensiones. Dichas composiciones se preparan siguiendo los procedimientos estándar, bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, los supositorios se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con una base de supositorio convencional tales como manteca de cacao u otros glicéridos, por ejemplo, Suppocire. En este caso, el fármaco se mezcla con un excipiente adecuado no irritante que es sólido en las temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
Generalmente, para las composiciones destinadas a ser administradas tópicamente para el ojo en la forma de gotas o ungüentos para el ojo, la cantidad total del inhibidor será aproximadamente 0.0001 a menos de 4.0% (p/p).
Preferentemente, para la administración tópica ocular, las composiciones administradas de acuerdo con la presente invención serán formuladas como soluciones, suspensiones, emulsiones y otras formas de dosificación. Las soluciones acuosas son generalmente preferidas, basadas en la facilidad de formulación, así como la capacidad del paciente para administrar dichas composiciones fácilmente por medio de instalar una o dos gotas de las soluciones en los ojos afectados. Sin embargo, las composiciones también pueden ser suspensiones, geles viscosos o semi-viscosos, u otros tipos de composiciones sólidas o semisólidas. Las suspensiones pueden ser preferidas para los compuestos que son escasamente solubles en agua.
Las composiciones administradas de acuerdo con la presente invención también pueden incluir varios otros ingredientes, incluyendo, pero no limitado a, agentes de tonicidad, reguladores de pH, agentes tensoactivos, polímeros de estabilización, conservantes, co-solventes y agentes de construcción de viscosidad. Las composiciones farmacéuticas preferidas de la presente invención incluyen el inhibidor con un agente de tonicidad y un regulador de pH. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden además incluir opcionalmente un agente tensoactivo y/o un agente paliativo y/o un polímero estabilizador.
Varios agentes de tonicidad pueden emplearse para ajustar la tonicidad de la composición, preferiblemente de lágrimas naturales para composiciones oftálmicas. Por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, azúcares simples, como la dextrosa, fructosa, galactosa y/o simplemente polioles, como el azúcar alcoholes manitol, sorbitol, xilitol, lactitol, isomaltitol, maltitol e hidrolizados de almidón hidrogenado se pueden añadir a la composición a aproximadamente la tonicidad fisiológica. Dicha cantidad de agente de tonicidad variará en función del agente particular que se agregará. En general, sin embargo, las composiciones tendrán un agente de tonicidad en una cantidad suficiente para causar la composición definitiva para tener una osmolalidad oftalmicamente aceptable (generalmente aproximadamente 150-450 mOsm, preferiblemente de 250-350 mOsm y más preferentemente a aproximadamente 290 mOsm). En general, los agentes de tonicidad de la invención estarán presentes en el intervalo de 2 a 4% p/p. Los agentes de tonicidad preferidos de la invención incluyen los azúcares simples o los alcoholes de azúcar, tales como D-manitol.
Un sistema de regulador de pH apropiado (por ejemplo, fosfato de sodio, acetato de sodio, citrato de sodio, borato de sodio o ácido bórico) puede añadirse a las composiciones para evitar desplazar el pH bajo condiciones de almacenamiento. La concentración particular variará, dependiendo del agente empleado. Preferiblemente sin embargo, el regulador de pH será elegido para mantener un pH objetivo dentro del intervalo de pH 5 a 8, y más preferentemente a un pH objetivo de pH 5 a 7.
Los agentes tensoactivos opcionalmente pueden emplearse para suministrar mayores concentraciones del inhibidor. Los agentes tensoactivos funcionan para solubilizar el inhibidor y estabilizan la dispersión coloidal, tal como solución micelar, microemulsión, emulsión y suspensión. Agentes tensoactivos ejemplares que opcionalmente pueden utilizarse incluyen polisorbato, poloxámero, polioxil 40 estearato, aceite de ricino polioxilo, tiloxapol, triton y monolaurato de sorbitán. Los agentes tensoactivos preferidos para ser empleados en la invención tienen un hidrófilo/lipófilo/balance "HLB" en el intervalo de 12.4 a 13.2 y son aceptables para uso oftálmico, tales c
Los agentes adicionales que pueden agregarse a las composiciones oftálmicas de la presente invención son demulcentes que funcionan como un polímero de estabilización. El polímero de estabilización debe ser un ejemplo iónico/cargado con prioridad para uso tópico ocular, más específicamente, un polímero que lleva carga negativa en su superficie que puede exhibir un potencial zeta de (-)10-50 mV para la estabilidad física y capaz de hacer una dispersión en agua (es decir, soluble en agua). Un polímero estabilizador preferido de la invención sería polielectrolito o polielectrolitos si más de uno, de la familia de poliacrilatos reticulados, tal como carbómeros, policarbófilo y Pemulen(R), específicamente carbómero 974 p (ácido poliacrílico), en 0.1-0.5% p/p.
Otros compuestos también pueden añadirse a las composiciones oftálmicas de la presente invención para aumentar la viscosidad del portador. Ejemplos de los agentes de mejora de la viscosidad incluyen, pero no se limitan a: polisacáridos, tales como ácido hialurónico y sus sales, sulfato de condroitina y sus sales, dextranos, diversos polímeros de la familia de la celulosa, polímeros de vinilo y polímeros de ácido acrílico.
Los productos oftálmicos tópicos típicamente son empacados en forma multidosis. Los conservantes por lo tanto son requeridos para prevenir la contaminación microbiana durante el uso. Los conservantes adecuados incluyen: cloruro de benzalconio, clorobutanol, bromuro de benzododecinio, metil parabeno, propil parabeno, alcohol feniletilo, disodio edentado, ácido sórbico, policuaternio-1 u otros agentes conocidos para aquellos con experiencia en la técnica. Dichos conservantes se emplean típicamente a un nivel de 0.001 a 1.0% p/v. Las composiciones de dosis unitaria de la presente invención serán estériles, pero normalmente sin conservadas. Dichas composiciones, por lo tanto, generalmente no contendrán conservantes.
El médico, u otra persona con experiencia, será capaz de determinar una dosis adecuada para los compuestos de la invención, y por lo tanto, la cantidad del compuesto de la invención que debe incluirse en cualquier formulación farmacéutica particular (ya sea en forma de dosificación unitaria o de otra manera).
Las modalidades de la invención que pueden ser mencionadas en relación con los productos de combinación descritos en (b) anterior incluyen aquellas en las que el otro agente terapéutico es uno o más agentes terapéuticos que son conocidos por aquellos con experiencia en la técnica que son adecuados para el tratamiento de enfermedades inflamatorias (por ejemplo, las enfermedades específicas mencionadas posteriormente).
Por ejemplo, para el tratamiento de trastornos respiratorios (tal como COPD o asma), el otro agente terapéutico es uno o más agentes seleccionados de la lista, que comprende:
- esteroides (por ejemplo, budesonida, dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, furoato de mometasona, furoato de fluticasona; un ejemplo adicional es ciclesonida);
- agonistas beta, particularmente agonistas beta2 (por ejemplo, terbutalina, salbutamol, salmeterol, formoterol; ejemplos adicionales son vilanterol, olodaterol, reproterol y fenoterol); y
- xantinas (por ejemplo, teofilina).
Por ejemplo, para el tratamiento de trastornos respiratorios (tal como COPD o asma), el otro agente terapéutico es uno o más agentes seleccionados de la lista, que comprende:
- antagonistas muscarínicos (por ejemplo, tiotropio, umeclidinio, glicopirronio, aclidinio y daratropio, cualquiera de estos por ejemplo como la sal de bromuro); e
- inhibidores de fosfodiesterasa.
Además, para el tratamiento de trastornos gastrointestinales (tal como la enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa), el otro agente terapéutico puede ser, por ejemplo, uno o más agentes seleccionados de la lista, que comprende:
- ácido 5-aminosalicílico o su profármaco (tal como la sulfasalazina, olsalazina o bisalazida);
- corticosteroides (por ejemplo, prednisolona, metilprednisolona o budesonida);
- inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus, metotrexato, azatioprina o 6-mercaptopurina);
- anticuerpos anti-TNFa (por ejemplo, infliximab, adalimumab, certolizumab pegol o golimumab);
- anticuerpos anti-IL12/IL23 (por ejemplo, ustekinumab) o inhibidores de IL12/IL23 de molécula pequeña (por ejemplo, apilimod);
- Anticuerpos anti-a4|37 (por ejemplo, vedolizumab);
- Bloqueadores MAdCAM-1 (por ejemplo, PF-00547659);
- anticuerpos contra la molécula de adhesión celular a4-integrina (por ejemplo, natalizumab);
- anticuerpos contra la subunidad a receptor IL2 (por ejemplo, daclizumab o basiliximab);
- inhibidores JAK3 (por ejemplo, tofacitinib o R348);
- inhibidores Syk y sus profármacos (por ejemplo, fostamatinib y R-406);
- inhibidores de fosfodiesterasa-4 (por ejemplo, tetomilast);
- HMPL-004;
- probióticos;
- Dersalazina;
- semapimod/CPSI-2364; y
- inhibidores de la proteína quinasa C (por ejemplo, AEB-071).
Para el tratamiento de trastornos oculares (como uveitis y queratoconjuntivitis sicca (ojo seco)), el otro agente terapéutico puede ser, por ejemplo, uno o más agentes seleccionados de la lista, que incluye:
- corticosteroides (por ejemplo, dexametasona, prednisolona, acetónido de triamcinolona, difluprednato o acetonida de fluocinolona);
- agonistas de glucocorticoides (por ejemplo, mapracorat);
- inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, voclosporin, azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetilo o tacrolimus); - anticuerpos anti-TNFa (por ejemplo, infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, ESBA 105 o golimumab);
- anticuerpos anti-IL-17A (por ejemplo, secukinumab);
- inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus);
- VGX-1027;
- agonistas del receptor de adenosina A3 (por ejemplo, CF-101);
- lifitegrast;
- inhibidores JAK3 (por ejemplo, tofacitinib o R348); y
- inhibidores de la proteína quinasa C (por ejemplo, AEB-071).
En modalidades particulares, para el tratamiento de trastornos oculares (como uveitis y queratoconjuntivitis sicca (ojo seco)), el otro agente terapéutico puede ser, por ejemplo, uno o más agentes seleccionados de la lista, que incluye:
- corticosteroides (por ejemplo, dexametasona, prednisolona, acetónido de triamcinolona, difluprednato o acetonida de fluocinolona);
- inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, voclosporin, azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetilo o tacrolimus); - anticuerpos anti-TNFa (por ejemplo, infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, ESBA 105 o golimumab);
- anticuerpos anti-IL-17A (por ejemplo, secukinumab);
- inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus);
- VGX-1027;
- inhibidores JAK3 (por ejemplo, tofacitinib o R348); y
- inhibidores de la proteína quinasa C (por ejemplo, AEB-071).
Usos médicos
Los compuestos de la invención pueden utilizarse como monoterapias para enfermedades inflamatorias, o en terapias de combinación para dichas enfermedades.
Así, las modalidades del aspecto (e) anteriores que pueden mencionarse incluyen aquellas en las que el compuesto de fórmula I, Ix, Ia, Ib o Ic (o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado isotópico del mismo) es el único ingrediente farmacológicamente activo utilizado en el tratamiento.
Sin embargo, en otras modalidades del aspecto (e) anterior, el compuesto de fórmula I, Ix, Ia, Ib o Ic (o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado isotópico del mismo) se administra a un sujeto que también es administrado con uno o más de otros agentes terapéuticos (por ejemplo, en donde los unos o más de otros agentes terapéuticos son como se definen anteriormente en relación con productos de combinación).
Cuando se utiliza aquí, el término "enfermedad inflamatoria'' específicamente incluye referencias a uno o más de los siguientes:
(i) enfermedades o trastornos de pulmón que tienen un componente inflamatorio, tal como fibrosis quística, hipertensión pulmonar, sarcoidosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática o, particularmente, COPD (que incluye bronquitis crónica y enfisema), asma o asma pediátrica;
(ii) enfermedades o trastornos de la piel que tienen un componente inflamatorio, tal como dermatitis atópica, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto o psoriasis;
(iii) enfermedades o trastornos nasales que tienen un componente inflamatorio, tal como rinitis alérgica, rinitis o sinusitis; (iv) enfermedades o trastornos oculares que tienen un componente inflamatorio, tal como conjuntivitis, conjuntivitis alérgica, glaucoma, retinopatía diabética, edema macular (que incluye el edema macular diabético), oclusión de vena retinal central (CRVO), degeneración macular relacionada con la edad húmeda y/o seca (AMD), inflamación postoperatoria de catarata, o, particularmente, queratoconjuntivitis seca (ojo seco), uveítis (que incluye uveítis posterior, anterior y pan uveítis), rechazo de trasplante de célula limbal e injerto corneal; y
(v) enfermedades o trastornos gastrointestinales que tienen un componente inflamatorio, tal como enteropatía sensible del gluten (enfermedad celiaca), esofagitis eosinofílica, enfermedad de injerto contra huésped intestinal o, particularmente, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
Las referencias aquí a enfermedades que tienen un componente inflamatorio incluyen referencias a enfermedades que involucran inflamación, sí o no hay otros síntomas (no inflamatorios) o consecuencias de la enfermedad.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, aquí se provee un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I cuyo procedimiento comprende:
(a) reacción de un compuesto de fórmula II
Figure imgf000030_0001
con un compuesto de fórmula III
H
"N—Z2
H
en donde uno de Z1 y Z2 es un fragmento estructural de fórmula IV
Figure imgf000030_0002
IV
y el otro de Z1 y Z2 es un fragmento estructural de fórmula V
Figure imgf000030_0003
donde R1A a R1E, R2 a R5, L y X1 a X3 son como se definieron antes aquí, por ejemplo, en condiciones conocidas para aquellos expertos en la técnica, por ejemplo a una temperatura de ambiente (por ejemplo 15 a 30°C) a cerca de 110° C en presencia de un solvente orgánico adecuado (por ejemplo, un solvente aprótico polar como DMF, THF, 1,4-dioxano, o sus mezclas);
(b) reacción de un compuesto de fórmula IIa,
O
' 1^ O H lia
con un agente de formación de azida adecuado (es decir, una fuente adecuada de un grupo saliente y un azida activado, tal como difenil fosforazidato; véase, por ejemplo, Tetrahedron 1974, 30, 2151-2157) bajo condiciones conocidas por los expertos en la técnica, como a temperatura sub-ambiente a ambiente (por ejemplo, desde una temperatura inicial de cerca de -5 a 5°C a temperatura ambiente después de la reacción) en presencia de una amina base (por ejemplo, trietilamina o una base estéricamente obstaculizada tal como A/,A/-diisopropiletilamina) y un solvente orgánico adecuado (por ejemplo un solvente aprótico polar tal como DMF, THF, 1,4-dioxano, o sus mezclas), cuya reacción es seguida, sin aislamiento, por reordenamiento térmico (por ejemplo con calentamiento) del intermedio azida de acilo (de fórmula Z1-C(O)-N3) por ejemplo a temperatura ambiente (tal como de 15 a 30°C) para proporcionar, in situ, un compuesto de fórmula II, compuesto el cual entonces reaccionó con un compuesto de fórmula III, según lo definido anteriormente, para proporcionar el compuesto de fórmula I;
(c) reacción de un compuesto de fórmula IIb,
Figure imgf000031_0001
en donde LG1 representa un grupo saliente apropiado (por ejemplo imidazolilo, cloro o ariloxi, como fenoxi) y Z1 es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula III, como se definió anteriormente, por ejemplo bajo condiciones conocidas para los entendidos en la materia, tal como a temperatura ambiente (por ejemplo, de ambiente a 80°C), opcionalmente en presencia de una base amina (por ejemplo, trietilamina o una base estéricamente obstaculizada como W,A/-diisopropiletilamina) y un solvente orgánico adecuado (por ejemplo, un solvente aprótico, como diclorometano o un éster como el acetato de isopropilo);
(d) reacción de un compuesto de fórmula VI,
Figure imgf000031_0003
en donde LG2 representa un grupo saliente adecuado (por ejemplo un grupo halo tal como cloro o bromo) y R1A a R1E, R2, R3 y X1 son como se definieron antes aquí con un compuesto de fórmula VII,
Figure imgf000031_0002
VII
en donde R4, R5, L, X2 y X3 son como se definieron antes aquí, por ejemplo bajo condiciones conocidas por aquellos con experiencia en la técnica (por ejemplo como se describe en J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 15686-15696), tal como a temperaturas elevadas (por ejemplo de 50 a 110°C) en presencia de un solvente orgánico adecuado (por ejemplo, un solvente aprótico polar como Dm F, THF, 1,4-dioxano, o sus mezclas) y, opcionalmente, un catalizador ácido (por ejemplo, un ácido sulfónico tal como ácido para-toluenesulfónico); o
(e) para los compuestos de fórmula I en donde R4 representa
-S(O)i-2-[C(R6c)(R6d)-(CH2)o -iCH2-O]i - i 2 -CH2(CH2)o -iCH2-R6a,
-S(O)i-2-C(R6c)(R6d)-[Ci-5 alquileno]-R6a,
-S(O)i-2 R6b,
oxidación del correspondiente compuesto de fórmula I en que, respectivamente, R4 representa
-S-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0- iCH2-O]i - i 2 -CH2(CH2)0- iCH2-R6a,
-S-C(R6c)(R6d)-[Ci-5 alquileno]-R6 a ,
-S-R6b,
en donde R6a a R6d son como se definieron antes aquí, por ejemplo, en condiciones conocidas para aquellos expertos en la técnica (por ejemplo, a 0 a 25°C en presencia de un solvente apropiado (por ejemplo, diclorometano, metanol o mezcla de ellos) y un perácido, tal como el ácido meía-cloroperbenzoico);
(f) para los compuestos de fórmula I en donde R4 representa
-C(O)NH-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0 -iCH2-O]i - i 2 -CH2(CH2)0 -iCH2-R6a o
-C(O)NH-C(R6c)(R6d)-[Ci-5 alquileno]-R6a,
grupo C1-5 alquileno el cual es sustituido opcionalmente por oxo, reacción de un compuesto de fórmula VIIa,
Figure imgf000032_0001
en donde R4' representa H o un grupo C1-3 alquilo (por ejemplo metilo) y R1A a R1E, R2 , R3 , R5, L y X1 a X3 son como se definieron antes aquí, con un compuesto de fórmula VIIb o VIIc,
H2N-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0- iCH2-O]i - i 2-CH2(CH2)0- iCH2-R6ai VIIb
H2N-C(R6c)(R6d)-[Ci -5 alquileno]-R6a1 o VIIc
grupo C1-5 alquileno el cual es sustituido opcionalmente por oxo, en donde R6c y R6d son como se definieron antes aquí, y R6a1 toma la misma definición que R6a anterior, excepto que CO2H solo está presente en forma protegida (por ejemplo como C(O)O-Ci -4 alquilo), por ejemplo bajo condiciones conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, tal como (i) cuando R4' representa un grupo C1-3 alquilo, la reacción a temperatura ambiente en presencia de un catalizador ácido de Lewis adecuado (por ejemplo un reactivo de trialquil aluminio tal como trimetilaluminio) y un solvente aprótico polar (por ejemplo THF) o (ii) cuando R4' representa H, la reacción en presencia de una base de amina terciaria (por ejemplo una trialquilamina tal como trietilamina o diisopropiletilamina o una amina cíclica tal como N-metilpirrolidina o N-metilmorfolina), un recativo de acoplamiento de amida (péptido) (por ejemplo T3P, HATU, CDI, BOP, PyBOP, HOAt, HOBt o una carbodiimida tal como DCC o diisopropilcarbodiimida) y un solvente orgánico aprótico (por ejemplo un solvente clorado tal como DCM, un éster tal como acetato de etilo, una amida de dimetilamina tal como DMF, o una mezcla de cualquiera de tales solventes), seguido, si es necesario, por desprotección de R6a1 cuando ese grupo representa C(O)O-Ci -4 alquilo;
(g) para compuestos de fórmula I en donde R1 representa -C(O)NRXRY, reacción de un compuesto de fórmula VIId,
Figure imgf000033_0001
en donde R1A, R1C, R1D,
Figure imgf000033_0002
son como se definieron ant con un compuesto de fórmula VIIe,
Figure imgf000033_0003
en donde Rx y RY son como se definieron antes aquí, bajo condiciones conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, por ejemplo
cuando RX representa H, la reacción en presencia de un solvente adecuado, una base (por ejemplo trietilamina o N,N-diisopropiletilamina) y un reactivo de acoplamiento de amida (péptido), tal como HATU, c Di, N,N'-diciclohexilcarbodiimida,
N,N'-diisopropilcarbodiimida BOP o PyBOP, opcionalmente en combinación con un agente de formación de éster activado tal como HOBt o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol,
cuando RX representa H, conversión del ácido carboxílico a un haluro de ácido (por ejemplo, la reacción con un agente de halogenación como cloruro de tionilo), seguido por la reacción con el compuesto de fórmula (XI) en presencia de un solvente adecuado y una base (por ejemplo trietilamina o N,N-diisopropiletilamina), o
cuando RX representa C1-4 alquilo (por ejemplo metilo), la reacción de un trialquilaluminio (por ejemplo trimetilaluminio) y un solvente aprótico (por ejemplo THF);
(h) desprotección de un derivado protegido de un compuesto de fórmula I, bajo condiciones conocidas para los entendidos en la materia, en donde el derivado protegido lleva un grupo de protección en un átomo de O o N del compuesto de fórmula
I (y, para evitar toda duda, un derivado protegido de un compuesto de fórmula I puede o no puede representar otro compuesto de fórmula I).
Compuestos de fórmula II se pueden preparar según o por analogía con los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo por reacción de un compuesto de fórmula IIa, según lo definido anteriormente, con un agente formador de azida, seguido por reordenamiento de la azida de acilo intermedio (como se describió en (b) anterior; véase, por ejemplo, Tetrahedron 1974, 30, 2151-2157).
Los compuestos de fórmula I Ib se pueden preparar por la reacción de un compuesto de fórmula VIII,
0
1 VIII
LG1^ L G 1
en donde LG1 es como se definió antes aquí, con un compuesto de fórmula IX,
Figure imgf000034_0001
IX
en donde Z1 es como se definió antes aquí, por ejemplo bajo condiciones conocidas por aquellos con experiencia en la técnica.
Aminas de fórmula IX se pueden preparar de ácidos carboxílicos de la fórmula IIa a través de la ruta descrita en (b) anterior, donde el isocianato II intermedio se hidroliza con agua para dar un ácido carbámico que pierde dióxido de carbono para dar IX. De la misma manera, el isocianato II intermedio puede reaccionar con un alcohol, tal como t-butanol, para generar una versión protegida de IX.
Ciertos compuestos de fórmula III en donde Z2 representa un fragmento estructural de fórmula V, o compuestos de fórmula IX en donde Z1 representa un fragmento estructural de fórmula V, se pueden sintetizar empleando la ruta resumida en el esquema 1 (véase, por ejemplo: WO 2003/072569; y WO 2008/046216), en donde R2 , R3 y X1 a X3 son como se definieron antes aquí, LG3 y LG4 representan grupos salientes, por ejemplo, halógeno o metanosulfonilo, y FG representa un grupo NH2 real o latente, es decir, un grupo que es fácilmente transformado en un grupo NH2 , tal como nitro o una variante protegida NH-PG2 , donde PG2 es un grupo protector típico (véase, por ejemplo: Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley, 4a edición revisada, 2006; ISBN-10: 0471697540), por ejemplo, un carbamato éster o carboxamida. La secuencia inicia con el desplazamiento de SNAr mediado con base de LG3 en XI por los aróxidos formados cuando X se trata con una base para generar los éteres XII. El resto de halógeno o sustituyente de metanosulfonilo (LG4) del éter XII entonces es desplazado i) por una amina de fórmula VII en una segunda reacción SNAr o (ii) vía un acoplamiento de Buchwald (véase, por ejemplo, WO 2009/017838) con una amina de fórmula VII para producir el compuesto deseado (cuando FG es NH2), o XIII (cuando FG es nitro o NH-PG2). Cuando FG es nitro en XIII, el grupo NH2 puede ser revelado por una reacción de reducción, que normalmente se hace a través de hidrogenación empleando un catalizador adecuado, por ejemplo, paladio sobre carbón, o empleando condiciones de metal de disolución, como con hierro en ácido acético glacial. Alternativamente, cuando FG es un grupo protector, el grupo NH2 puede ser revelado por una reacción de desprotección. Aunque sólo se representa como llevándose a cabo en la etapa final de la secuencia, cabe señalar que el desenmascaramiento del grupo NH2 latente representado por FG puede ocurrir en cualquier etapa de la ruta sintética que se muestra en el esquema 1.
ESQUEMA 1
D e u n a m a n e r a s i m i l a r , l a s a m i n a s d e f ó r m u l a IX e n d o n d e Z 1 r e p r e s e n t a u n f r a g m e n t o e s t r u c t u r a l d e f ó r m u l a IV s e p u e d e s i n t e t i z a r p o r c o n v e r s i ó n d e u n g r u p o N H 2 l a t e n t e o r e a l e n u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a X I I I a ,
Figure imgf000035_0001
C o m p u e s t o s d e f ó r m u l a III e n d o n d e Z 2 r e p r e s e n t a u n f r a g m e n t o e s t r u c t u r a l d e f ó r m u l a V , o c o m p u e s t o s d e f ó r m u l a IX e n d o n d e Z 1 r e p r e s e n t a u n f r a g m e n t o e s t r u c t u r a l d e f ó r m u l a V , e n d o n d e , e n e l f r a g m e n t o e s t r u c t u r a l d e f ó r m u l a V , R 4 r e p r e s e n t a
- C ( O ) N H -[ C ( R 6c) ( R 6d) -( C H 2 ) 0 - 1 C H 2 - O ] 1 - 12 - C H 2 ( C H 2 ) 0 - 1 C H 2 - R 6a o
- C ( O ) N H - C ( R 6c) ( R 6d) -[ C 1-5 a l q u i l e n o ] - R 6a,
g r u p o C1-5 a l q u i l e n o e l c u a l e s s u s t i t u i d o o p c i o n a l m e n t e p o r o x o , s e p u e d e p r e p a r a r p o r a n a l o g í a c o n l o s p r o c e d i m i e n t o s d e s c r i t o s a q u í p a r a p r e p a r a r c o m p u e s t o s d e f ó r m u l a I ( v é a s e e l p r o c e d i m i e n t o (f) a n t e r i o r ) y o t r o s c o m p u e s t o s d e f ó r m u l a III ( v é a s e , p o r e j e m p l o , e l e s q u e m a 1 a n t e r i o r ) , p o r e j e m p l o p o r l a r e a c c i ó n d e u n c o m p u e s t o d e X I I I a
Figure imgf000035_0002
e n d o n d e F G , R 2 , R 3 , R 4', R 5 , L y X 1 a X 3 s o n c o m o s e d e f i n i e r o n a n t e s a q u í , c o n u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a V I I b o V I I c , c o m o s e d e f i n i ó a n t e s a q u í , b a j o c o n d i c i o n e s c o n o c i d a s p o r a q u e l l o s c o n e x p e r i e n c i a e n l a t é c n i c a ( p o r e j e m p l o l a s c o n d i c i o n e s d e a c o p l a m i e n t o d e p é p t i d o d e s c r i t a s c o n r e s p e c t o a l p r o c e d i m i e n t o (f) a n t e r i o r ) , s e g u i d o p o r l a c o n v e r s i ó n ( s i e s n e c e s a r i o ) d e F G a N H 2 , p o r e j e m p l o c o m o s e d e s c r i b i ó a n t e s e n c o n e x i ó n c o n e l e s q u e m a 1.
L o s c o m p u e s t o s d e f ó r m u l a VI s e p u e d e n s i n t e t i z a r p o r a n a l o g í a c o n l o s c o m p u e s t o s d e f ó r m u l a I ( v e r , p o r e j e m p l o , l o s p r o c e d i m i e n t o s a l t e r n a t i v o s ( a ) a ( c ) a n t e r i o r e s ) . P o r e j e m p l o , l o s c o m p u e s t o s d e f ó r m u l a VI s e p u e d e n p r e p a r a r p o r l a r e a c c i ó n d e u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a IIx c o n u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a IIIx, e n d o n d e l o s c o m p u e s t o s d e f ó r m u l a s IIx y IIIx t o m a n l a s m i s m a s d e f i n i c i o n e s q u e l o s c o m p u e s t o s d e f ó r m u l a s II y III, c o n la e x c e p c i ó n d e q u e u n o d e Z 1 y Z 2 r e p r e s e n t e u n f r a g m e n t o e s t r u c t u r a l d e f ó r m u l a IV, c o m o s e d e f i n i ó a n t e s a q u í , y e l o t r o d e Z 1 y Z 2 r e p r e s e n t a u n f r a g m e n t o e s t r u c t u r a l d e f ó r m u l a V a ,
Figure imgf000035_0003
Va
L o s c o m p u e s t o s d e f ó r m u l a VII e n q u e L r e p r e s e n t a u n e n l a c e d i r e c t o s e p u e d e n p r e p a r a r s e g ú n o p o r a n a l o g í a c o n l o s p r o c e d i m i e n t o s c o n o c i d o s p o r l o s e n t e n d i d o s e n l a m a t e r i a , p o r e j e m p l o c o m o s e d e s c r i b e a c o n t i n u a c i ó n .
(i) P a r a l o s c o m p u e s t o s d e f ó r m u l a VII e n d o n d e R 4 r e p r e s e n t a
- O -[ C ( R 6c) ( R 6d) -( C H 2 ) 0 - 1 C H 2 - O ] 1 - 12 - C H 2 ( C H 2 ) 0 - 1 C H 2 - R 6 o
- O - C ( R 6c) ( R 6d) -[ C 1-5 a l q u i l e n o ] - R 6a,
r e a c c i ó n d e u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a X IV ,
Figure imgf000036_0001
XIV
e n d o n d e F G 1 r e p r e s e n t a F G o C ( O ) O -( C 1 - 6 a l q u i l o ) , y F G , R 5 , X 2 y X 3 s o n c o m o s e d e f i n i e r o n a n t e s a q u í , c o n u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a X V a o X V b
L G 5-[ C ( R 6c) ( R 6d) -( C H 2 ) 0 - 1 C H 2 - O ] 1 - 12 - C H 2 ( C H 2 ) 0 - 1 C H 2 - R 6a1 X V a
L G 5- C ( R 6c) ( R 6d) -[ C 1-5 a l q u i l e n o ] - R 6a1 X V b
e n d o n d e L G 5 r e p r e s e n t a u n g r u p o s a l i e n t e a d e c u a d o t a l c o m o h a l o , ( p e r f l u o r o ) a l c a n o - s u l f o n a t o o a r i l s u l f o n a t o ( p o r e j e m p l o m e t a n o s u l f o n a t o o p - t o l u e n o s u l f o n a t o ) y R 6a1, R 6c y R 6d s o n c o m o s e d e f i n i e r o n a n t e s a q u í , b a j o c o n d i c i o n e s c o n o c i d a s p o r a q u e l l o s c o n e x p e r i e n c i a e n l a t é c n i c a ( p o r e j e m p l o e n p r e s e n c i a d e u n s o l v e n t e o r g á n i c o y u n a b a s e a d e c u a d a , s e g u i d o p o r c u a n d o F G 1 r e p r e s e n t a N H - P G 2 , r e m o c i ó n d e l g r u p o p r o t e c t o r P G 2 ,
c u a n d o F G 1 r e p r e s e n t a N O 2 , l a r e d u c c i ó n d e N O 2 a N H 2 o
c u a n d o F G 1 r e p r e s e n t a C ( O ) O -( C 1 - 6 a l q u i l o ) , l a s a p o n i f i c a c i ó n p a r a p r o p o r c i o n a r e l á c i d o c a r b o x í l i c o c o r r e s p o n d i e n t e y e n t o n c e s l a r e a c c i ó n c o n u n a g e n t e f o r m a d o r d e a z i d a a d e c u a d o y e l r e o r d e n a m i e n t o t é r m i c o d e l a a z i d a d e a c i l o r e s u l t a n t e ( v é a s e , p o r e j e m p l o , e l p r o c e d i m i e n t o ( b ) a n t e r i o r ) y / o p o r d e s p r o t e c c i ó n d e R 6a1 c u a n d o e s e g r u p o r e p r e s e n t a C ( O ) O - C 1-4 a l q u i l o .
(ii) P a r a l o s c o m p u e s t o s d e f ó r m u l a VII e n d o n d e R 4 r e p r e s e n t a
- O -[ C ( R 6c) ( R 6d) -( C H 2 ) 0 - 1 C H 2 - O ] 1 - 12 - C H 2 ( C H 2 ) 0 - 1 C H 2 - R 6a o
- O - C ( R 6c) ( R 6d) -[ C 1-5 a l q u i l e n o ] - R 6a
r e a c c i ó n d e u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a X IV , t a l c o m o s e d e f i n i ó a r r i b a , c o n u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a X V I a o X V I b
H O -[ C ( R 6c) ( R 6d) -( C H 2 ) 0 - 1 C H 2 - O ] 1 - 12 - C H 2 ( C H 2 ) 0 - 1 C H 2 - R 6a X V I a
H O - C ( R 6c) ( R 6d) -[ C 1-5 a l q u i l e n o ] - N R 6a X V I b
e n d o n d e R 6a1, R 6c y R 6d s o n c o m o s e d e f i n i e r o n a n t e s a q u í , b a j o c o n d i c i o n e s c o n o c i d a s p o r a q u e l l o s c o n e x p e r i e n c i a e n la t é c n i c a ( p o r e j e m p l o b a j o c o n d i c i o n e s d e M i t s u n o b u e s d e c i r e n p r e s e n c i a d e u s a r t r i f e n i l f o s f i n a y u n a z o d i c a r b o x i l a t o , t a l c o m o d i e t i l a z o d i c a r b o x i l a t o o d i i s o p r o p i l a z o d i c a r b o x i l a t o ) , s e g u i d o p o r
c u a n d o F G 1 r e p r e s e n t a N H - P G 2 , r e m o c i ó n d e l g r u p o p r o t e c t o r P G 2 ,
c u a n d o F G 1 r e p r e s e n t a N O 2 , l a r e d u c c i ó n d e N O 2 a N H 2 o
c u a n d o F G 1 r e p r e s e n t a C ( O ) O -( C 1 - 6 a l q u i l o ) , l a s a p o n i f i c a c i ó n p a r a p r o p o r c i o n a r e l á c i d o c a r b o x í l i c o c o r r e s p o n d i e n t e y e n t o n c e s l a r e a c c i ó n c o n u n a g e n t e f o r m a d o r d e a z i d a a d e c u a d o y e l r e o r d e n a m i e n t o t é r m i c o d e l a a z i d a d e a c i l o r e s u l t a n t e ( v é a s e , p o r e j e m p l o , e l p r o c e d i m i e n t o ( b ) a n t e r i o r ) y / o p o r d e s p r o t e c c i ó n d e R 6a1 c u a n d o e s e g r u p o r e p r e s e n t a C ( O ) O - C 1-4 a l q u i l o .
(iii) p a r a c o m p u e s t o s d e f ó r m u l a VII e n d o n d e R 4 r e p r e s e n t a
- S -[ C ( R 6c) ( R 6d) -( C H 2) 0-1C H 2- O ] 1-12- C H 2 ( C H 2) 0-1C H 2- R 6 a ,
- S - C ( R 6c) ( R 6d) -[ C 1-5 a l q u i l e n o ] - R 6a o
- S - R 6b,
r e a c c i ó n d e u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a X V II ,
Figure imgf000037_0001
e n d o n d e F G 1, R 5, X 2 y X 3 s o n c o m o s e d e f i n i e r o n a n t e s a q u í , c o n u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a X V a o X V b , c o m o s e d e f i n i ó a n t e s a q u í , o u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a XVIII
L G 5- R 6b X VIII
e n d o n d e L G 5 y R 6b s o n c o m o s e d e f i n i e r o n a n t e s a q u í , b a j o c o n d i c i o n e s c o n o c i d a s p o r a q u e l l o s c o n e x p e r i e n c i a e n la t é c n i c a ( p o r e j e m p l o e n p r e s e n c i a d e u n a b a s e a d e c u a d a y u n s o l v e n t e o r g á n i c o ) , s e g u i d o p o r
c u a n d o F G 1 r e p r e s e n t a N H - P G 2 , r e m o c i ó n d e l g r u p o p r o t e c t o r P G 2 ,
c u a n d o F G 1 r e p r e s e n t a N O 2 , l a r e d u c c i ó n d e N O 2 a N H 2 o
c u a n d o F G 1 r e p r e s e n t a C ( O ) O -( C 1 - 6 a l q u i l o ) , l a s a p o n i f i c a c i ó n p a r a p r o p o r c i o n a r e l á c i d o c a r b o x í l i c o c o r r e s p o n d i e n t e y e n t o n c e s l a r e a c c i ó n c o n u n a g e n t e f o r m a d o r d e a z i d a a d e c u a d o y e l r e o r d e n a m i e n t o t é r m i c o d e l a a z i d a d e a c i l o r e s u l t a n t e ( v é a s e , p o r e j e m p l o , e l p r o c e d i m i e n t o ( b ) a n t e r i o r ) .
(iv) p a r a c o m p u e s t o s d e f ó r m u l a VII e n d o n d e X 2 y X 3 a m b o s r e p r e s e n t a n C R Z y R 4 r e p r e s e n t a
- S ( O ) 1-2-[ C ( R 6c) ( R 6d) -( C H 2) 0-1C H 2- O ] 1-12- C H 2 ( C H 2) 0-1C H 2- R 6a,
- S ( O ) 1-2- C ( R 6c) ( R 6d) -[ C 1-5 a l q u i l e n o ] - R 6a o
- S ( O ) 1-2- R 6b ,
o x i d a c i ó n d e u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a X IX ,
Figure imgf000038_0001
XIX
d o n d e R r e p r e s e n t a
-[ C ( R 6c) ( R 6d) -( C H 2 ) o - i C H 2 - O ] i - i 2 - C H 2 ( C H 2 ) o - i C H 2 - R 6a,
- C ( R 6c) ( R 6d) -[ C i -5 a l q u i l e n o ] - R 6a o
- R 6b ,
y F G 1 y R 5 s o n c o m o s e d e f i n i e r o n a n t e s a q u í , b a j o c o n d i c i o n e s c o n o c i d a s p o r a q u e l l o s c o n e x p e r i e n c i a e n l a t é c n i c a ( p o r e j e m p l o e n p r e s e n c i a d e u n p e r á c i d o , t a l c o m o á c i d o m e í a - c l o r o p e r b e n z o i c o ) , s e g u i d o p o r
c u a n d o F G i r e p r e s e n t a N H - P G 2 , r e m o c i ó n d e l g r u p o p r o t e c t o r P G 2 ,
c u a n d o F G i r e p r e s e n t a N O 2 , l a r e d u c c i ó n d e N O 2 a N H 2 o
c u a n d o F G i r e p r e s e n t a C ( O ) O -( C i -6 a l q u i l o ) , l a s a p o n i f i c a c i ó n p a r a p r o p o r c i o n a r e l á c i d o c a r b o x í l i c o c o r r e s p o n d i e n t e y e n t o n c e s l a r e a c c i ó n c o n u n a g e n t e f o r m a d o r d e a z i d a a d e c u a d o y e l r e o r d e n a m i e n t o t é r m i c o d e l a a z i d a d e a c i l o r e s u l t a n t e ( v é a s e , p o r e j e m p l o , e l p r o c e d i m i e n t o ( b ) a n t e r i o r ) .
(v ) p a r a c o m p u e s t o s d e f ó r m u l a VII e n d o n d e R 4 r e p r e s e n t a - S - R 6b, a c o p l a m i e n t o d e u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a X X
Figure imgf000038_0002
e n d o n d e L G 6 r e p r e s e n t a a g r u p o s a l i e n t e a d e c u a d o t a l c o m o h a l o o t r i f l u o r o m e t a n o s u l f o n a t o , F G i , R 5 , X 2 y X 3 s o n c o m o s e d e f i n i e r o n a n t e s a q u í , c o n u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a X X I ,
H - S - R 6b X X I
e n d o n d e R 6b e s c o m o s e d e f i n i ó a n t e s a q u í , b a j o c o n d i c i o n e s c o n o c i d a s p o r a q u e l l o s c o n e x p e r i e n c i a e n la t é c n i c a ( p o r e j e m p l o e n p r e s e n c i a d e u n c a t a l i z a d o r d e P d ( 0 ), y o d u r o d e C u ( I ) y u n a b a s e a d e c u a d a ) , s e g u i d o p o r
c u a n d o F G i r e p r e s e n t a N H - P G 2 , r e m o c i ó n d e l g r u p o p r o t e c t o r P G 2 ,
c u a n d o F G i r e p r e s e n t a N O 2 , l a r e d u c c i ó n d e N O 2 a N H 2 o
c u a n d o F G i r e p r e s e n t a C ( O ) O -( C i -6 a l q u i l o ) , l a s a p o n i f i c a c i ó n p a r a p r o p o r c i o n a r e l á c i d o c a r b o x í l i c o c o r r e s p o n d i e n t e y e n t o n c e s l a r e a c c i ó n c o n u n a g e n t e f o r m a d o r d e a z i d a a d e c u a d o y e l r e o r d e n a m i e n t o t é r m i c o d e l a a z i d a d e a c i l o r e s u l t a n t e ( v é a s e , p o r e j e m p l o , e l p r o c e d i m i e n t o ( b ) a n t e r i o r ) .
(v i) p a r a c o m p u e s t o s d e f ó r m u l a VII e n d o n d e R 4 r e p r e s e n t a
- Q i -[ C ( R 6c) ( R 6d) -( C H 2) 0- i C H 2- O ] i - i 2- C H 2( C H 2) 0- i C H 2- R 6a
e n d o n d e Q 1 y R 6a s o n c o m o s e d e f i n i e r o n a n t e s a q u í , r e a c c i ó n d e u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a X XII
Figure imgf000039_0001
e n d o n d e R 4a r e p r e s e n t a
- Q 1-[ C ( R 6c) ( R 6d) -( C H 2) 0-1C H 2- O ] x - C H 2 ( C H 2) 0-1C H 2- O H
c o n u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a X X III ,
L G 5-[ C H 2 ( C H 2) 0-1C H 2- O ] y - C H 2( C H 2) 0-1C H 2- R 6a X XIII
e n d o n d e x y y s o n n ú m e r o s e n t e r o s d e 0 a 11 , l a s u m a d e x y y s i e n d o d e 0 a 11 , y Q 1, L G 5 y R 6a s o n c o m o s e d e f i n i e r o n a n t e s a q u í , b a j o c o n d i c i o n e s c o n o c i d a s p o r a q u e l l o s c o n e x p e r i e n c i a e n l a t é c n i c a ( p o r e j e m p l o a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e e n p r e s e n c i a d e u n b a s e t a l c o m o h i d r u r o d e s o d i o y u n s o l v e n t e o r g á n i c o p o l a r t a l c o m o D M F ) .
(vii) p a r a c o m p u e s t o s d e f ó r m u l a VII e n d o n d e X 2 y X 3 r e p r e s e n t a n C R Z y R 4 r e p r e s e n t a
- S - C ( R 6c) ( R 6d) -[ C 1-5 a l q u i l e n o ] - N ( R 7b) R 7c
r e a c c i ó n d e u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a X X I V ,
Figure imgf000039_0002
XXIV
e n d o n d e R ' r e p r e s e n t a
- C ( R 6c) ( R 6d) -[ C 1-5 a l q u i l e n o ] - L G 6
o n u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a H N ( R 7b) R 7c, e n d o n d e F G 1, R 5 , R 6b, R 6c, R 7b, R 7c, R Z y L G 6 s o n c o m o s e d e f i n i e r o n a n t e s a q u í , b a j o c o n d i c i o n e s c o n o c i d a s p o r a q u e l l o s c o n e x p e r i e n c i a e n l a t é c n i c a ( p o r e j e m p l o e n p r e s e n c i a d e u n s o l v e n t e o r g á n i c o a d e c u a d o ( p o r e j e m p l o a c e t o n a ) y , o p c i o n a l m e n t e , c a t a l i z a d o r p a r a d e s p l a z a m i e n t o n u c l e o f í l i c o , t a l c o m o u n a s a l y o d u r o ( p o r e j e m p l o y o d u r o d e s o d i o ) ) , s e g u i d o p o r
c u a n d o F G 1 r e p r e s e n t a N H - P G 2 , r e m o c i ó n d e l g r u p o p r o t e c t o r P G 2 ,
c u a n d o F G 1 r e p r e s e n t a N O 2 , l a r e d u c c i ó n d e N O 2 a N H 2 o
c u a n d o F G 1 r e p r e s e n t a C ( O ) O -( C 1 - 6 a l q u i l o ) , l a s a p o n i f i c a c i ó n p a r a p r o p o r c i o n a r e l á c i d o c a r b o x í l i c o c o r r e s p o n d i e n t e y e n t o n c e s l a r e a c c i ó n c o n u n a g e n t e f o r m a d o r d e a z i d a a d e c u a d o y e l r e o r d e n a m i e n t o t é r m i c o d e l a a z i d a d e a c i l o r e s u l t a n t e ( v é a s e , p o r e j e m p l o , e l p r o c e d i m i e n t o ( b ) a n t e r i o r ) .
(viii) p a r a c o m p u e s t o s d e f ó r m u l a VII e n d o n d e R 4 r e p r e s e n t a
- C ( O ) N H -[ C H 2 ( C H 2 ) 0 - 1 C H 2 - O ] 1 - 12 - C H 2 ( C H 2 ) 0 - 1 C H 2 - R 6a o
- C ( O ) N H - C ( R 6c) ( R 6d) -[ C 1-5 a l q u i l e n o ] - R 6a,
g r u p o C1-5 a l q u i l e n o e l c u a l e s s u s t i t u i d o o p c i o n a l m e n t e p o r o x o , r e a c c i ó n d e u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a X X V ,
Figure imgf000040_0001
e n d o n d e F G 1, R 4', R 5 , R 6a, R 6b y R 6d, X 2 y X 3 s o n c o m o s e d e f i n i e r o n a n t e s a q u í , c o n u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a V I I b o V I I c , c o m o s e d e f i n i ó a n t e s a q u í , b a j o c o n d i c i o n e s c o n o c i d a s p o r a q u e l l o s c o n e x p e r i e n c i a e n la t é c n i c a ( p o r e j e m p l o l a s c o n d i c i o n e s d e a c o p l a m i e n t o d e p é p t i d o c o n r e s p e c t o a l p r o c e d i m i e n t o (f) a n t e r i o r ) , s e g u i d o p o r
c u a n d o F G 1 r e p r e s e n t a N H - P G 2 , r e m o c i ó n d e l g r u p o p r o t e c t o r P G 2 ,
c u a n d o F G 1 r e p r e s e n t a N O 2 , l a r e d u c c i ó n d e N O 2 a N H 2 o
c u a n d o F G 1 r e p r e s e n t a C ( O ) O -( C 1 - 6 a l q u i l o ) , l a s a p o n i f i c a c i ó n p a r a p r o p o r c i o n a r e l á c i d o c a r b o x í l i c o c o r r e s p o n d i e n t e y e n t o n c e s l a r e a c c i ó n c o n u n a g e n t e f o r m a d o r d e a z i d a a d e c u a d o y e l r e o r d e n a m i e n t o t é r m i c o d e l a a z i d a d e a c i l o r e s u l t a n t e ( v é a s e , p o r e j e m p l o , e l p r o c e d i m i e n t o ( b ) a n t e r i o r ) .
(ix) p a r a c o m p u e s t o s d e f ó r m u l a VII e n d o n d e R 4 r e p r e s e n t a - S ( O ) 2 - R 6b, a c o p l a m i e n t o d e u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a X X V I ,
Figure imgf000040_0002
e n d o n d e R 5, X 2, X 3 , F G 1 y L G 6 s o n c o m o s e d e f i n i e r o n a n t e s a q u í , c o n u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a X X V I I ,
(Ms+)(-O-S(O)-R6b)s X X V I I
Figure imgf000040_0003
c u a n d o F G 1 r e p r e s e n t a N H - P G 2 , r e m o c i ó n d e l g r u p o p r o t e c t o r P G 2 ,
c u a n d o F G 1 r e p r e s e n t a N O 2 , l a r e d u c c i ó n d e N O 2 a N H 2 o
c u a n d o F G 1 r e p r e s e n t a C ( O ) O -( C 1 - 6 a l q u i l o ) , l a s a p o n i f i c a c i ó n p a r a p r o p o r c i o n a r e l á c i d o c a r b o x í l i c o c o r r e s p o n d i e n t e y e n t o n c e s l a r e a c c i ó n c o n u n a g e n t e f o r m a d o r d e a z i d a a d e c u a d o y e l r e o r d e n a m i e n t o t é r m i c o d e l a a z i d a d e a c i l o r e s u l t a n t e ( v é a s e , p o r e j e m p l o , e l p r o c e d i m i e n t o ( b ) a n t e r i o r ) .
C o m p u e s t o s d e f ó r m u l a VII e n d o n d e L r e p r e s e n t a C1-2 a l q u i l e n o s e p u e d e n p r e p a r a r p o r p r o c e d i m i e n t o s a n á l o g o s .
en donde FG, LG2, R1A y R1C a R1E son como se definieron antes aquí, con una fuente de ion cianuro (por ejemplo NaCN), por ejemplo bajo condiciones conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, tal como en presencia de un solvente polar, aprótico orgánico (por ejemplo DMSO).
Los compuestos de fórmula XXIV en donde LG6 representa halo se pueden preparar de acuerdo a o por analogía con los procedimientos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, por ejemplo por la reacción de un compuesto de fórmula XXVIII,
Figure imgf000041_0001
en donde R'' representa -CH2-[C1-5 alquileno]-OH, con un agente de halogenación (por ejemplo una
Compuestos de fórmula XXVIIa se pueden preparar de acuerdo a (o por analogía con) procedimientos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, compuestos de fórmula XXVIIa en donde LG2 representa Cl se pueden preparar por clorinación de un compuesto correspondiente de fórmula XXVIIb,
Figure imgf000041_0002
en donde FG, R1A y R1C a R1E son como se definieron antes aquí, por ejemplo bajo condiciones conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, tal como por la reacción con cloruro de tionilo.
Los compuestos de fórmula XXVIIb pueden, por ejemplo, prepararse por la reducción de los correspondientes compuestos de fórmula XXVIIc,
Figure imgf000041_0003
XXVI le
en donde FG, RX, R1A y R1C a R1E son como se definieron antes aquí, por ejemplo bajo condiciones conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, tal como por la reacción con borohidruro o agente reductor basado en hidruro (por ejemplo un borohidruro de metal alcalino o hidruro de aluminio, como borohidruro de litio o hidruro de litio y aluminio) en presencia de un solvente orgánico inerte a la reacción.
Se entenderá por personas especializadas en la técnica que los compuestos representados por las fórmulas II, IIx y IIb son generalmente intermedios reactivos. Estos productos intermedios se pueden formar in situ y reaccionar directamente, sin aislamiento, con compuestos de fórmula III para proporcionar compuestos de fórmula I. Además, se entenderá por aquellos expertos en la técnica que puede ser necesario el uso de grupos protectores apropiados durante los procedimientos descritos anteriormente para cualquiera de los grupos 1 y Z2 que poseen grupos funcionales químicamente sensibles, por ejemplo, un grupo hidroxilo y una función amino.
Muchos de los compuestos que se ilustran en los esquemas están disponibles en el mercado, o pueden obtenerse mediante los procedimientos citados, o se pueden preparar fácilmente por los métodos convencionales por aquellos expertos en la técnica. Véase por ejemplo Regan, J. et al.; J. Med. Chem. 2003, 46, 4676-4686, WO 2000/043384, WO 2007/053346, WO 2007/087448, WO 2007/089512, WO 2009/117080 y WO 2014/027209.
Se divulga en la presente además un compuesto de fórmula Ilb como se definió antes aquí (por ejemplo un compuesto de fórmula Ilb en donde LG1 representa fenoxi). Compuestos particulares de fórmula Ilb que se pueden mencionar incluyen aquellos en donde:
Z1 representa un fragmento estructural de fórmula IV, en donde R1A, R1B, R1C, R1D y R1E son como se definieron antes aquí (por ejemplo en donde R1A, R1B, R1C, R1D y R1E toman las combinaciones de definiciones ilustradas respecto de esos grupos en cualquiera de los compuestos de los ejemplos); y
LG1 es como se definió antes aquí (por ejemplo LG1 representa fenoxi).
aspectos de la invención que se describen a continuación (por ejemplo, los compuestos antes mencionados, combinaciones, métodos y usos) pueden tener la ventaja de que, en el tratamiento de las condiciones descritas en este documento, pueden ser más convenientes para el médico y/o paciente que sea más eficaz que, ser menos tóxicos que, tengan mejor selectividad, tengan un intervalo más amplio de actividad que, más potentes que, producen menos efectos secundarios que, tener un mejor perfil farmacocinético y/o farmacodinámico que, tener una morfología de estado sólido más adecuada que, tener una mejor estabilidad a largo plazo que, o tener otras propiedades farmacológicas útiles sobre, compuestos similares, combinaciones, métodos (tratamientos) o usos conocidos en la técnica previa para su uso en el tratamiento de esas condiciones u otros.
Los compuestos de la invención pueden además (o en su defecto):
- exhibir una larga duración de acción y/o persistencia de la acción (por ejemplo, en comparación con otros inhibidores de quinasa MAP p38 previamente descritos como, por ejemplo, BIRB796);
- no inhiben fuertemente GSK 3a (por ejemplo pueden tener un IC50 contra GSK 3a de 1,000 nM o mayor; tal como 1,500, 2,000, 3,000, 4,000, 5,000, 6,000, 7,000, 8,000, 9,000 o 10,000 nM o mayor);
- dirigir una porción más pequeña del kinoma, es decir con selectividad mejorada, como se ilustra por puntajes de selectividad KinomeScan;
- mantener una concentración relativamente alta local del fármaco entre las dosis (por ejemplo, una alta concentración local respecto de la otra previamente descrita de inhibidores de quinasa MAP p38 como, por ejemplo, BIRB796);
- exhibir propiedades que son particularmente adecuadas para la administración local/tópica (por ejemplo tras la administración tópica/local, la generación de concentraciones de tejido objetivo alto pero las concentraciones plasmáticas bajas de los compuestos de fórmula (I) y/o separación rápida de los compuestos de fórmula (I) del plasma, por ejemplo como resultado de la alta extracción hepática o renal);
- exhibir poco o no inducción de p-catenina y/o inhibición de mitosis en las células;
- no producir aumentos en las células binucleadas con micronúcleos en la prueba de micronúcleos de linfocitos humanos in vitro ;
- mostrar poca o ninguna inhibición dependiente del tiempo de los miembros de la superfamilia del citocromo P450;
- mostrar mayor estabilidad química en presencia de agua (por ejemplo, estabilidad a la hidrólisis de mezclas acuosas a temperaturas elevadas) en comparación con inhibidores de quinasa MAP p38 previamente descritos como, por ejemplo, BIRB796;
- después de la administración a un paciente, dan lugar a metabolitos asociados con problemas de poca o ninguna seguridad (por ejemplo, toxicidad);
- exhibir buena solubilidad y/o permeabilidad celular;
- tener un alto grado de cristalinidad; y/o
- mostrar poca o ninguna higroscopicidad en estado sólido.
Métodos experimentales
Procedimientos generales
Todos los materiales de inicio y solventes fueron obtenidos de fuentes comerciales o preparados de acuerdo a la citación de la literatura. Salvo que se indique lo contrario todas las reacciones se agitaron. Las soluciones orgánicas se secaron rutinariamente sobre el sulfato de magnesio anhidro. Hidrogenaciones se realizaron en un reactor de flujo de Thales H-cubo bajo las condiciones establecidas o bajo un balón de hidrógeno. Las reacciones en microondas fueron realizadas en un reactor de microondas CEM Discover y Smithcreator, calentando a una temperatura constante mediante irradiación de microondas de potencia variable.
Cromatografía de columna de fase normal habitualmente se llevó a cabo en un sistema automatizado de cromatografía instantánea como un sistema CombiFlash Companion o CombiFlash RF usando cartuchos de sílice empacados (malla 230­ 400, 40-63 pm). SCX fue comprado de Supelco y tratado con ácido clorhídrico 1M antes de usarlo. Salvo indicación de lo contrario la mezcla de reacción a purificarse primero fue diluida con MeOH y se hizo ácida con unas gotas de AcOH. Esta solución fue cargada directamente sobre el SCX y lavada con MeOH. El material deseado entonces se eluyó al lavar con 1% NH3 en MeOH.
Métodos analíticos
HPLC analítica se llevó a cabo utilizando una columna Waters Xselect CSH C18, 2.5 pm, 4.6 x 30 mm eluyendo con un gradiente de 0.1% de ácido fórmico en MeCN en 0.1% de ácido fórmico acuoso o una columna Waters Xbridge BEH C18, 2.5 pm, 4.6 x 30 mm eluyendo con un gradiente de MeCN en bicarbonato de amonio 10 mM acuoso. Espectros UV de los picos eluídos se midieron con un arreglo de diodos o un detector de longitud de onda variable en un sistema Agilent 1100.
El análisis LCEM se llevó a cabo utilizando una columna Waters Xselect CSH C18, 2.5 pm, 4.6 x 30 mm eluyendo con un gradiente de 0.1% de ácido fórmico en MeCN en 0.1% ácido fórmico acuoso o una columna Waters Xbridge BEH C18, 2.5 pm, 4.6 x 30 mm eluyendo con un gradiente de MeCN en bicarbonato de amonio acuoso 10 mM. UV y los espectros de masas de los picos eluídos se midieron usando un detector de longitud de onda variable en un Agilent 1200 o un Agilent Infinity 1260 LCEM con espectrómetro de masas cuadrupolo único 6120 con electro-rociado de iones positivos y negativos.
HPLC preparativa se llevó a cabo utilizando una columna Waters Xselect CSH C18, 5 pm, 19 x 50 mm utilizando ya sea un gradiente de 0.1% ácido fórmico en MeCN en 0.1% ácido fórmico acuoso o un gradiente de MeCN en bicarbonato de amonio 10 mM acuoso o empleando una columna Waters Xbridge BEH C18, 5 pm,19 x 50 mm con un gradiente de MeCN en bicarbonato de amonio acuoso 10 mM. Las fracciones se recolectaron tras la detección por UV en una sola longitud de onda medida por un detector de longitud de onda variable en una HPLC preparativa Gilson 215 o HPLC preparativa PrepStar Varian o por masa y UV en una sola longitud de onda medida por un espectrómetro de masas tetrapolar sencillo ZQ, con electro-rociado de iones positivos y negativos y un detector de longitud de onda dual en un LCEM de FractionLynx Waters.
Espectrometría 1H RMN : Espectros de 1H RMN se adquirieron en un espectrómetro Bruker Avance III en 400 MHz. Cualquiera de los picos centrales de cloroformo-c/, dimetilsulfóxido-afe o un estándar interno de tetrametilsilano se usaron como referencias.
Preparación de los Compuestos de la invención
EJEMPLO 1
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-morfolinoetil)benzamida
Figure imgf000043_0001
(i) 3-Amino-5-bromo-N-(2-morfolinoetil)benzamida
T3P (50% p/p en EtOAc, 56.2 ml, 94 mmol), se añadió cuidadosamente a una solución de ácido 3-amino-5-bromobenzoico (13.6 g, 63.0 mmol), 2-morfolinoetanamina (16.52 ml, 126 mmol) y Et3N (26.3 ml, 189 mmol) en DCM (200 ml). Un baño de hielo fue utilizado esporádicamente para evitar que la temperatura aumente por encima de 35°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se dividió con solución acuosa saturada de NaHCO3 (250 ml). La parte acuosa se separó y dividió con DCM fresco (250 ml). La parte orgánica se separó, acumuló y repartió con 20% p/p (250 ml) de solución de NaCl. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), filtró y el solvente se evaporó. El producto crudo se disolvió en DCM (100 ml) y el compuesto del subtítulo (13 g) cristalizó en reposo como un sólido cristalino tostado ligero.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 68.29 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.57 (t, 4H), 3.41 - 3.26 (m, 2H), 2.48 - 2.33 (m, 6H).
LCEM m/z 328/330(M+H)+ (ES+)
(ii) 3-Amino-N-(2-morfolinoetil)-5-((triisopropilsilil)etinil)benzamida
Pd(PPh3)4 (2.90 g, 2.51 mmol) fue agregado a una suspensión desgasificada del compuesto del paso (i) anterior (16.5 g, 50.3 mmol), CuI (0,479 g, 2.51 mmol), y etiniltriisopropilsilano (16.92 ml, 75 mmol) en Et3N (30 ml) y Dm F (150 ml). La reacción se calentó a 85°C (Temp. de bloque) por 5 horas, luego se enfrió y filtró (cojín de fibra de vidrio de Whatman GF/C). Los solventes se evaporaron y el residuo se repartió entre EtOAc (500 ml) y 20% p/p (500 ml) de solución de NaCl. La capa acuosa se separó y lavó con EtOAc fresco (500 ml). Las capas orgánicas se acumularon, lavaron con solución 20% w/w de NaCl fresca (500 ml), se secaron (MgSO4), filtraron y el solvente se evaporó a un aceite espeso marrón. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (columna de 220 g, MeOH:DCM de 2% a 10%) para producir el compuesto del subtítulo (18.5 g) como un vidrio amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 68.29 (t, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.79 (dd, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.57 (t, 4H), 3.37 - 3.28 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 6H), 1.11 (s, 21H).
LCEM m/z 430 (M+H)+ (ES+)
(iii) 3-Amino-5-etinil-N-(2-morfolinoetil)benzamida
El compuesto del paso (ii) anterior (18.5 g, 43.1 mmol) se disolvió en EtOAc (250 ml) y TBAF (1.0 M en THF, 43.1 ml, 43.1 mmol) se añadió. La reacción se agitó por 1 hora, luego se repartió entre agua (500 ml) y acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con 20% p/p solución de NaCl (400 ml), se secó (MgSO4), filtró y los solventes se evaporaron. El producto crudo se suspendió en Et2O (100 ml) por 30 minutos, se filtró y se lavó con Et2O fresco (20 ml). El sólido se secó en el horno a 45° C para dar el compuesto del subtítulo (9.2 g).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 68.28 (t, 1H), 7.12 - 6.97 (m, 2H), 6.76 (t, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.57 (t, 4H), 3.41 -3.25 (m, 2H), 2.48 - 2.32 (m, 6H).
LCEM m/z 274 (M+H)+ (ES+)
(iv) (4-((2-((3-etinil-5-((2-morfolinoetil)carbamoil)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de terc-butilo
Una solución de (4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de terc-butilo (véase, por ejemplo, Ito, K. et al., WO 2010/067130, 17 Junio 2010; 6.46 g, 17.37 mmol), el compuesto del paso (iii) anterior (7.12 g, 26.0 mmol) y p-TSA monohidratado (5.62 g, 29.5 mmol) en DMF (60 ml) se calentó a 55°C (temperatura interna) por 7 horas. La mezcla se enfrió y se añadió en gotas a NaHCO3 acuoso saturado (1L). El sólido se filtró y lavó con agua (50 ml) y luego isohexano (100 ml). El sólido amorfo se agitó en MeOH (200 ml) el producto se cristalizó. Formó suspensión durante la noche, se filtró y el sólido se lavó con MeOH (20 ml) y se secó para dar el compuesto del sub-título (9 g).1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69.76 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 1H), 8.16 - 8.03 (m, 2H), 7.90 (t, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 3H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 6.58 (d, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.56 (t, 4H), 3.46 - 3.27 (m, 2H), 2.49 - 2.30 (m, 6H), 1.52 (s, 9H).
LCEM m/z 609 (M+H)+ (ES+)
(v) 3-((4-((4-Aminonaftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-morfolino
etil)benzamida
TFA (22 ml, 286 mmol) se añadió gota a gota a una solución agitada del compuesto del paso (iv) anterior (9 g, 14.05 mmol) en DCM (50 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla se añadió en gotas a agua agitada (100 ml) y solución 1.0 M K2CO3 (280 ml, 280 mmol) y la agitación continuo hasta que cesó la efervescencia. La mezcla se extrajo con DCM (2 x 250 ml) entonces las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en la Companion (columna de 120 g, MeOH:DCM de 2% a 6%) para producir el compuesto del subtítulo (6.7 g) como una espuma marrón pálida.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.77 (s, 1H), 8.39 (t, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.56 (t, 4H), 3.41 - 3.30 (m, 2H), 2.48 - 2.34 (m, 6H).
LCEM m/z 509 (M+H)+ (ES+)
(vi) (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)carbamato de fenilo
Cloroformiato de fenilo (0.5 ml, 3.99 mmol) se añadió a una solución agitada de N-(3-amino-5-(terc-butil)-2-metoxifenil)metanosulfonamida (véase, por ejemplo, Cirillo, P. F. et al., WO 2002/083628, 24 Octubre 2002; 1 g, 3.67 mmol) y NaHCO3 (620 mg, 7.38 mmol) en Th F (10 ml) y DCM (10 ml). La mezcla se agitó por 2 horas, luego se agregó agua (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y evaporó para dar una espuma marrón, que se agitó en ciclohexano (20 ml) para producir el compuesto del sub-título (1.4 g) como un sólido incoloro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.49 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.31 - 7.13 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.25 (s, 9H)
LCEM m/z 393 (M+H)+ (ES+); 391 (M-H)- (ES-)
(vii) 3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)-naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-morfolinoetil)benzamida
Trietilamina (5 pl, 0.036 mmol) fue añadida a una mezcla del producto del paso (vi) anterior (75 mg, 0.191 mmol) y el producto del paso (v) anterior (100 mg, 0.197 mmol) de acetato de isopropilo (3 ml) y la mezcla se calentó a 50°C (temperatura de bloque) durante 6 horas. La reacción se enfrió a rt y agitación durante 72 horas. El sólido resultante se filtró y lavó con acetato de isopropilo (1 ml). El producto crudo se recristalizó de MeCN (3 ml), lavó con MeCN (1 ml), filtró y secó para producir el compuesto de título (100 mg) como un sólido incoloro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.76 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.35 (t, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.92 - 7.80 (m, 2H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.63 - 3.48 (m, 4H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.47 - 2.33 (m, 6H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 807 (M+H)+ (ES+)
EJEMPLO 2
3-Etinil-5-((4-((4-(3-(3-fluoro-5-morfolinofenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)-pirimidin-2-il)amino)-N-(2-morfolinoetil)benzamida
Figure imgf000045_0001
(i) (3-Fluoro-5-morfolinofenil)carbamato de fenilo
Una suspensión agitada de 3-fluoro-5-morfolinoanilina (1.00 g, 5.10 mmol) y bicarbonato de sodio (0.878 g, 10.45 mmol) en DCM (10 ml) y THF (4 ml) se trató gota a gota con cloroformiato de fenilo (0.7 ml, 5.57 mmol). Después de ~0.1 ml que se añadió, la mezcla se espesó mucho y fue difícil de agitar, por lo que se diluyó con más DCM (5 ml) y THF (2 ml) y se agitó durante la noche. La mezcla se trató con más bicarbonato de sodio (0.086 g, 1.019 mmol) y cloroformiato de fenilo (0.07 ml, 0.557 mmol) y se agitó el fin de semana. La mezcla se diluyó con DCM (30 ml), se lavó con agua (30 ml) y se filtró a través de un cartucho de separación de fase. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó en un cartucho de sílice redisep 40 g en un gradiente de 0 a 50% de acetato de etilo en isohexano como eluyente para producir el compuesto del subtítulo (1.565 g) como un sólido de color rosa.
1H RMN (400MHz; DMSO-d6) ó 10.27 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 3H), 6.90 (bs, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 6.51 -6.47 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 4H), 3.10-3.08 (m, 4H). 90% de pureza
LCEM m/z 317 (M+H)+ (ES+)
(ii) (4-((2-((3-etinil-5-((2-morfolinoetil)carbamoil)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de terc-butilo
(4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de terc-butilo (véase, por ejemplo, Ito, K. et al., WO 2010/067130, 17 Junio 2010; 6.46 g, 17.37 mmol), 3-amino-5-etinil-A/-(2-morfolinoetil)benzamida (véase el ejemplo 1 (iii) anterior; 7.12 g, 26.0 mmol) y p-TSA monohidratado (5.62 g, 29.5 mmol) en DMF (60 ml) se calentó a 60°C (temperatura de bloque, 55°C temperatura interna) por 7 horas. La mezcla se enfrió y se añadió en gotas a NaHCO3 acuoso saturado (1 L). El sólido se filtró, se lavó con agua (50 ml) luego isohexano (100 ml). El sólido amorfo se agitó en MeOH (200 ml) el producto se cristalizó. Se formó una suspensión durante la noche, se filtró entonces y el sólido se lavó con MeOH (20 ml) y se secó para dar el compuesto del sub-título (8 g).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.76 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 1H), 8.16 - 8.03 (m, 2H), 7.90 (t, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 3H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 6.58 (d, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.56 (t, 4H), 3.46 - 3.27 (m, 2H), 2.49 - 2.30 (m, 6H), 1.52 (s, 9H). 10%p/p de compuesto de-BOC.
LCEM m/z 609 (M+H)+ (ES+)
(iii) 3-((4-((4-Aminonaftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-morfolinoetil)benzamida
TFA (22 ml, 286 mmol) se añadió a gotas a una solución agitada del producto del paso (ii) anterior (9 g, 14.05 mmol) en DCM (50 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se añadió gota a gota al agua agitada (100 ml) y solución de carbonato de potasio 1M (280 ml, 280 mmol) y la agitación continuó hasta que cesó de efervescencia. La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 250 ml) y luego las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en la Companion (columna de 120 g, MeOH:DCM de 2% a 6%) para producir el compuesto del subtítulo (6.7 g) como una espuma marrón pálida.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.77 (s, 1H), 8.39 (t, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.56 (t, 4H), 3.41 - 3.30 (m, 2H), 2.48 - 2.34 (m, 6H).
LCEM m/z 509 (M+H)+ (ES+)
(iv) 3-etinil-5-((4-((4-(3-(3-fluoro-5-morfolinofenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)-pirimidin-2-il)amino)-N-(2-morfolinoetil)benzamida Una suspensión agitada del producto del paso (i) anterior (100 mg, 0.295 mmol) y el producto del paso (iii) anterior (150 mg, 0.295 mmol) en acetato de isopropilo (6 ml) se trató con Et3N (10 pL, 0.072 mmol) y se agitó a 50°C (baño) por 1 hora (todo se disolvió) y luego a 60°C por 4 horas para dar una suspensión espesa. La mezcla se trató con más trietilamina (10 pl, 0.072 mmol) y diluyó con acetato de isopropilo (6 ml) para facilitar la agitación y se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla se dejó enfriar y luego se filtró. El sólido se lavó con acetato de isopropilo (2 x 2 ml) y fue digerido con acetonitrilo (20 ml) en ebullición durante 20 minutos. La suspensión se enfrió y filtró. El sólido se lavó con acetonitrilo (2 x 4 ml) seguido de éter (2 x 4 ml) y secó para producir el compuesto del título (97 mg) como un sólido de piel.
1H RMN (400MHz; DMSO-d6) ó 9.76 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.35 (t, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.47-6.43 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.76-3.73 (m, 4H), 3.57-3.54 (m, 4H), 3.14-3.12 (m, 4H), 2.46-2.40 (m, 6H). 2H oscurecido con agua.
LCEM m/z 366 (M+2H)2+ (ES+)
EJEMPLO 3
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)benzamida
Figure imgf000047_0001
(i) 3-Amino-5-metoxi-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)benzamida
Ácido 3-amino-5-metoxibenzoico (1.0 g, 5.98 mmol) fue agregado a una suspensión helada de 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etanamina (1.2 g, 7.35 mmol), 50% T3P en acetato de etilo (4.50 ml, 7.56 mmol) y TEA (2.5 ml, 17.94 mmol) en acetato de etilo (15 ml). La mezcla se dejó calentar a rt y agitó durante la noche. Solución de acuoso saturado NaHCO3 (20 ml) se añadió y La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (20 ml), se secaron (MgSO4) y concentraron bajo presión reducida para producir un aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía en Companion (columna de 40 g, 0-100% acetona/tolueno) para producir un aceite amarillo pálido. El aceite se purificó por cromatografía en Companion (columna de 40 g, THF/d Cm 0-100%) para producir el compuesto del subtítulo (843 mg) como un aceite amarillo pálido.
LCEM m/z 313 (M+H)+ (ES+)
(ii) (4-((2-cloropiridin-4-il)oxi)naftalen-1 -il)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de 4-((2-cloropiridin-4-il)oxi)naftalen-1-amina (véase, por ejemplo, Ito, K. et al., WO 2010/112936, 07 Oct 2010; 1000 mg, 3.69 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (750 mg, 3.44 mmol) en t-BuOH (10 ml) se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua (15 ml) y el sólido se colectó por filtración. El sólido fue triturado en dietil éter para producir el compuesto del subtítulo (1002 mg) como un sólido color gris claro.
1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, 6: 9.37 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.82 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 1.52 (s, 9H).
LCEM m/z 371 (M+H)+ (ES+); 369 (M-H)-(ES-)
(iii) (4-((2-((3-metoxi-5-((2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)carbamoil)-fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de tercbutilo
Pd2dba3 (22 mg, 0.024 mmol) y BINAP (30 mg, 0.048 mmol) se agitaron en 1,4-dioxano (1 ml) por 10 minutos bajo N2. En un recipiente separado, purgado con N2 , carbonato de cesio (455 mg, 1.396 mmol), el producto del paso (i) anterior (291 mg, 0.930 mmol) y el producto del paso (ii) anterior (345 mg, 0.930 mmol) se agitaron en 1,4-dioxano (5 ml). La solución del catalizador se añadió a la mezcla de reacción principal y el conjunto se calentó a 90°C durante 18 horas. Durante el enfriamiento, la mezcla fue diluida con agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (15 ml), se secaron (MgSO4) y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 40 g, 0-50% acetona/acetato de etilo) para producir el compuesto del subtítulo (320 mg) como un aceite color naranja viscoso.
1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, 6: 9.37 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.35 (t, 1H), 8.17-8.05 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.67-7.46 (m, 5H), 7.35 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.58-3.44 (m, 8H), 3.44-3.34 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
LCEM m/z 647 (M+H)+ (ES+); 645 (M-H)- (ES-)
(iv) 3-((4-((4-Aminonaftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)benzamida
Una solución del producto del paso (iii) anterior (320 mg, 0.495 mmol) en DCM (1 ml) se trató con TFA (1000 jl, 12.98 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y DCM (10 ml). La mezcla se neutralizó con solución acuosa de NaHCO3 y se pasó a través de un cartucho de separación de gfase. La fase orgánica se secó (MgSO4) y concentró para dar el compuesto del subtítulo (270 mg) como una goma marrón.
1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, 6: 9.00 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.20-8.10 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.73 (S, 3H), 3.58-3.45 (m, 8H), 3.45-3.35 (m, 4H), 3.21 (s, 3H).
LCEM m/z 547 (M+H)+ (ES+)
(v) 3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)-naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etil)benzamida
Et3N (5.33 pL, 0.038 mmol) se añadió a una solución agitada de (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 1 (vi) anterior; 75 mg, 0.191 mmol) y el producto del paso (iv) anterior (110 mg, 0.201 mmol) en acetato de isopropilo (5 ml) y calentó a 50°C por 8 horas. EtaN (5.33 pL, 0.038 mmol) se añadió y la mezcla se calentó a 60°C por 3 horas adicionales. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en Companion (40 g columna, 0-50% acetona/EtOAc) para producir un sólido blancuzco que se recristalizó en acetonitrilo (2 ml) para producir un sólido blanco. El sólido se purificó por HPLC preparativa (Gilson, ácido (ácido fórmico 0.1%), Waters X-select Prep-C18, 5 gm, columna 19 x 50 mm, MeCN 20-50% en agua) para producir un sólido blanco que se disolvió nuevamente en metanol (2 ml) en una columna SCX. La columna fue lavada con metanol (3 x 3 ml) entonces se eluyó con amoníaco 1 % en metanol para dar el compuesto del título (21 mg) como un sólido blanco.
1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, ó: 9.41 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.55-3.46 (m, 8H), 3.42-3.36 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 845 (M+H)+ (ES+); 843 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 4
N-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)metanosulfonamida
Figure imgf000048_0001
(i) 3-Metoxi-5-nitrofenol
Una mezcla de KOH (29.0 g, 517 mmol) y 1-bromo-3-metoxi-5-nitrobenceno (30 g, 129 mmol) en agua (70 ml) y dioxano (70 ml) se desgasificó por 5 minutos antes de la adición de di-terc-butil(2',4',6'-triisopropyl-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (1.263 g, 2.97 mmol) y Pd2(dba)3 (1.184 g, 1.293 mmol). La mezcla resultante fue desgasificada durante 2 minutos más y luego se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C por 2 horas. La mezcla fue enfriada, luego acidificada con HCl 5 de M a ~pH 1 y se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (200 ml), se secó (MgSO4), filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó a través de una almohadilla de sílice eluyendo con 30% EtOAc/isohexano para producir el compuesto del subtítulo (20.76 g) como un sólido amarillo.
1H RMN (400MHz; DMSO-d6) ó 10.46 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).
LCEM m/z 168 (M-H)-(ES-)
(ii) 1-Metoxi-3-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)-5-nitrobenceno
A una suspensión agitada del producto del paso (i) anterior (8.14 g, 45.7 mmol) y K2CO3 (12.64 g, 91 mmol) en acetona (150 ml) se añadió 1-bromo-2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)etano (8.85 ml, 48.0 mmol). La mezcla resultante se refluyó toda la noche, se enfrió y filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 220 g, 0-60% EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del subtítulo (13.41 g) como un aceite amarillo.
1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, ó: 7.34-7.32 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 4.22-4.20 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.60­ 3.57 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 4H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.23 (s, 3H).
LCEM m/z 316 (M+H)+ (ES+)
(iii) 3-Metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)anilina
El producto del paso (ii) anterior (13.4 g, 42.5 mmol) se disolvió en etanol (150 ml) y polvo de Fe (13 g, 233 mmol) se añadió seguido por una solución de NH4Cl (2.3 g, 43.0 mmol) en agua (150 ml). La suspensión resultante se calentó a 80°C durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y filtró a través de Celite. El filtrado se concentró en vacío entonces se repartió entre agua (250 ml) y EtOAc (400 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (columna de 120 g, MeOH:DCM 0-4%) para producir el compuesto del subtítulo (10.95 g) como un aceite.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 65.76 - 5.73 (m, 2H), 5.68 (t, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.60 - 3.48 (m, 6H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 3.24 (s, 3H)
LCEM m/z 286 (M+H)+ (ES+)
(iv) (4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)-pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de terc-butilo (4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de terc-butilo (véase, por ejemplo, Ito, K. et al., WO 2010/067130, 17 Junio 2010; 1 g, 2.69 mmol), el producto del paso (iii) anterior (1.15 g, 4.03 mmol) y p-TSA monohidratado (0.100 g, 0.526 mmol) en DMF (10 ml) se calentó a 55°C (temperatura interna) durante 14 horas. La mezcla se enfrió y se añadió en gotas a NaHCO3 acuoso saturado (100 ml) luego se dividió con EtOAc (2 x 50 ml). Las partes orgánicas se acumularon y se lavaron con 20% p/p de solución de NaCl (50 ml), luego se secaron (MgSO4), filtraron y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (columna de 40 g) para producir el compuesto del subtítulo (1.14 g) como un aceite marrón claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69.44 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.66 - 7.49 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.05 (t, 1H), 3.88 (dd, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 9H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)
LCEM m/z 621 (M+H)+ (ES+)
(v) 4-((4-Aminonaftalen-1-il)oxi)-N-(3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)pirimidin-2-amina
TFA (2.8 ml, 36.3 mmol) se añadió gota a gota a una solución agitada del producto del paso (iv) anterior (1.1 g, 1.772 mmol) en DCM (5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla se añadió en gotas a agua agitada (10 ml) y solución 1 M K2CO3 (35 ml, 35.0 mmol) y la agitación continuo hasta que cesó la efervescencia. La mezcla se extrajo con DCM (2 x 25 ml) entonces las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (columna de 40 g, MeOH:DCM de 2% a 5%) para producir una goma de color marrón. Recristalizó de iPrOAc (3 ml) para dar el compuesto del subtítulo (0.80 g) como un sólido incoloro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69.42 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.22 - 8.03 (m, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.94 - 3.78 (m, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.60 - 3.47 (m, 9H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 3.22 (s, 3H)
LCEM m/z 521 (M+H)+ (ES+)
(vi) N-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)metanosulfonamida
Et3N (7 |uL, 0.050 mmol) se añadió a una suspensión agitada de (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 1 (vi) anterior; 114 mg, 0.282 mmol) y el producto del paso (v) anterior (150 mg, 0.282 mmol) en i-PrOAc (6 ml). La mezcla resultante se calentó a 70°C durante la noche. La reacción se enfrió a rt y el solvente se removió con vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 0-5% MeOH en DCM) para producir un sólido grisáceo con ~90% de pureza. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Varian, Basic (0.1% bicarbonato de amonio), Waters X-Bridge Prep-C18, 5 |jm, columna 19 x 50 mm, MeCN 20-65% en agua) para producir un vidrio incoloro, que fue triturado con éter dietílico para dar el compuesto del título (21 mg) como un sólido blanco.
1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, 6: 9.44 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.83-6.77 (br m, 2H), 6.55 (d, 1 h), 6.03-6.02 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 9H), 3.40-3.37 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCEM m/z 819 (M+H)+ (ES+); 817 (M-H)-(ES')
EJEMPLO 5
N-(5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-((3-(ciclopropilsulfonil)-5-metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxifenil)metanosulfonamida
Figure imgf000050_0001
(i) 1 -(ciclopropilsulfonil)-3-metoxi-5-nitrobenceno
Una mezcla de 1-bromo-3-metoxi-5-nitrobenceno (9.05 g, 39.0 mmol), ciclopropanosulfinato de sodio (6.5 g, 50.7 mmol), yoduro de cobre(I) (0.743 g, 3.90 mmol), L-prolina (0.908 g, 7.88 mmol) y NaOH (0.315 g, 7.88 mmol) en DMSO (50 ml) se calentó a 90°C durante 18 horas y 100°C durante 12 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc (500 ml) y agua (300 ml), la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (200 ml), se secó (MgSO4), se filtró y evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (columna de 120 g, 0-40% EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del subtítulo (4.226 g) como un sólido.
1H RMN (400MHz; DMSO-d6) ó 8.31 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.55-2.49 (m, 1H), 1.48-1.36 (m, 2H), 1.15-1.10 (m, 2H).
(ii) 3-(ciclopropilsulfonil)-5-metoxianilina
Una mezcla del producto del paso (i) anterior (4.22 g, 16.40 mmol), polvo de Fe (4.3 g, 77 mmol) y NH4Cl (0.439 g, 8.20 mmol) en EtOH (40 ml) y agua (20 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió, diluyó con EtOH (50 ml) y se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó, se dividió entre EtOAc (300 ml) y salmuera (200 ml), la capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), filtró, y evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter y se filtró para producir el compuesto del subtítulo (3.308 g).
LCEM m/z 228 (M+H)+ (ES+)
(iii) (4-((2-((3-(ciclopropilsulfonil)-5-metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)-naftalen-1-il)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de (4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de terc-butilo (véase, por ejemplo, Ito, K. et al., WO 2010/067130, 17 Junio 2010; 2.92 g, 7.86 mmol), el producto del paso (ii) anterior (2.5 g, 11.00 mmol) y p-TSA monohidratado (0.3 g, 1.577 mmol) en THF (40 ml) se calentó a 55°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió, se dividió entre EtOAc (150 ml) y agua (100 ml), la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), filtró y evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (columna de 120 g, 0-50% EtOAc/isohexano) para dar un sólido que recristalizó de éter para producir el compuesto del subtítulo (3.8 g) como un sólido blanco.
LCEM m/z 563 (M+H)+ (ES+)
(iv) 4-((4-Aminonaftalen-1-il)oxi)-N-(3-(ciclopropilsulfonil)-5-metoxifenil)-pirimidin-2-amina
Una mezcla del producto del paso (iii) anterior (3.8 g, 6.75 mmol) y TFA (3 ml, 38.9 mmol) en DCM (50 ml) se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. 5 ml adicionales de TFA se agregó y agitó durante 2 horas más. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el resto se repartió entre DCM (150 ml) y solución acuosa saturada NaHCO3 (150 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 120 g, 0-2% MeOH/DCM) para dar una espuma que recristalizó de DCM/éter para producir el compuesto del subtítulo (2.332 g) como un sólido.
1H RMN (400MHz; CDCla) ó 8.29 (d, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.42-2.36 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.01-0.96 (m, 2H).
LCEM m/z 463 (M+H)+ (ES+); 461 (M-H)-(ES')
(v) N-(5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-((3-(ciclopropilsulfonil)-5-metoxifenil)amino)-pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxifenil)metanosulfonamida
Et3N (6 pL, 0.043 mmol) se añadió a una mezcla de (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 1 (vi) anterior; 85 mg, 0.216 mmol) y el producto del paso (iv) anterior (100 mg, 0.216 mmol) en acetato de isopropilo (3 ml) y La mezcla se calentó a 70°C (temperatura de bloque) por 7 horas. La reacción fue diluida con DCM y MeOH entonces se concentró en vacío sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 12 g, 1-5% MeOH/DCM) para producir el compuesto del título (94 mg) como un sólido blanco.
1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, ó: 9.85 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.70-2.76 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 0.99-1.09 (m, 4H).
LCEM m/z 761 (M+H)+ (ES+)
EJEMPLO 6
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-morfolinoetil)benzamida
Figure imgf000051_0001
(i) Ácido 3-((4-((4-((terc-Butoxicarbonil)amino)naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-metoxibenzoico
N2 se burbujeó a través de una mezcla agitada de terc-butil (4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato (véase, por ejemplo, Ito, K. et al., WO 2010/067130, 17 Junio 2010; 10 g, 26.9 mmol), ácido 3-amino-5-metoxibenzoico (8.99 g, 53.8 mmol) y p-TSA monohidratado (1.02 g, 5.36 mmol) en THF (150 ml) por 10 minutos. La mezcla se calentó bajo reflujo durante 20 horas, se enfrió y filtró. El filtrado se evaporó, se añadió MeOH (300 ml) y el sólido se filtró, lavó con MeOH entonces éter para dar el compuesto del subtítulo (10.063 g).
1H RMN (400MHz; DMSO-d6) ó 12.83 (brs, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.13-8.10 (m, 2H), 7.61-7.51 (m, 4H), 7.41 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
LCEM m/z 503 (M+H)+ (ES+)
(ii) (4-((2-((3-metoxi-5-((2-morfolinoetil)carbamoil)fenil)amino)-pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1 -il)carbamato de terc-butilo T3P, 50% p/p en EtOAc (592 pL, 0.995 mmol) se añadió a una solución del producto del paso (i) anterior (500 mg, 0.995 mmol), 2-morfolinoetanamina (150 pL, 1.143 mmol) y TEA (420 pL, 3.01 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evaporó y el residuo se trituró con agua (50 ml) para dar el compuesto del subtítulo (540 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.61 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.32 - 8.17 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68 - 7.48 (m, 4H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.62 - 6.47 (m, 1H), 3.58 (s, 7H), 3.45 - 3.25 (m, 2H), 2.43 (s, 6H), 1.52 (s, 9H).
LCEM m/z 615 (M+H)+ (ES+)
(iii) 3-((4-((4-Aminonaftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-morfolinoetil)benzamida
El producto del paso (ii) anterior (570 mg, 0.927 mmol) se suspendió en DCM (10 ml) y TFA (1500 pL, 19.47 mmol) se añadió. La mezcla de reacción se agitó por 2 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se repartió entre el agua (20 ml) y DCM (20 ml). La capa acuosa se separó y basificó con NaHCO3 antes de la extracción con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica se acumuló, se secó (MgSO4), se filtró y evaporó para dar un sólido marrón. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (columna de 40 g, MeOH:DCM de 5% a 10%) para producir el compuesto del subtítulo (350 mg) como un sólido incoloro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.47 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 - 7.56 (m, 2H), 7.52 - 7.33 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 6.94 - 6.80 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.58 (t, 4H), 3.36 (q, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.42 (t, 4H).
LCEM m/z 515 (M+H)+ (ES+)
(iv) 3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)-naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-morfolinoetil)benzamida
Et3N (6 pL, 0.043 mmol) se añadió a una mezcla de (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)carbamato de fenilo (véase del ejemplo 1 (vi) anterior; 76 mg, 0.194 mmol) y el producto del paso (iii) anterior (100 mg, 0.194 mmol) en acetato de isopropilo (3 ml) y la mezcla se calentó a 70°C (temperatura de bloque) por 7 horas. La reacción se diluyó con DCM y MeOH entonces se concentró in vacuo sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 12 g, 1-10% MeOH/DCM) para dar el producto como un aceite claro que fue purificado por HPLC preparativa (Gilson, ácido (ácido fórmico 0.1%), Waters X-Select Prep-C18, 5 pm, columna 19 x 50 mm, MeCN 20-50% en agua) para producir la sal de formiato del producto como un sólido blanco. El material se disolvió en MeOH y se cargó en un cartucho previamente acondicionado de resina SCX. La resina se lavó con MeOH y el producto se liberó con 1% NH3 en MeOH. La solución de NH3 se concentró in vacuo para producir el compuesto del título (54 mg) como un sólido blanco.
1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, ó: 9.61 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.49-3.59 (m, 4H), 3.32-3.41 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.33-2.50 (m, 6H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 407 (M+2H)2+ (ES+)
EJEMPLO 7
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-benzamida
Figure imgf000052_0001
(i) N-(5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxifenil)metanosulfonamida
En un vial de 20 ml, una solución de (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)-fenil)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 1 (vi) anterior; 0.5 g, 1.261 mmol) y 4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-amina (véase, por ejemplo, Cirillo, P. F. etal., Wo 2002/92576, 21 Nov 2000; 0.361 g, 1.261 mmol) en acetato de isopropilo (13 ml) se trató a gotas con Et3N (0.035 ml, 0.252 mmol). La solución marrón resultante se calentó a 70°C por 72 horas y el solvente se removió en vacío para producir un aceite espeso color marrón. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (columna de 120 g, 0-60% EtOAc en hexano) para producir el compuesto del subtítulo (0.1584 g) como un sólido blanco claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.40 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCEM m/z 570/572 (M+H)+ (ES+); 568/570 (M-H)-(ES')
(ii) 3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-benzamida
El producto del paso (i) anterior (158 mg, 0.277 mmol), 3-amino-5-metoxi-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)benzamida (véase el ejemplo 3 anterior; 100 mg, 0.320 mmol) y p-TSA monohidratado (13.18 mg, 0.069 mmol) se calentó a 65°C en DMF (3 ml) durante 1.5 horas. La temperatura se incrementó a 85°C y la mezcla se agitó por 3 horas más. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y solución acuosa saturada NaHCÜ3 (10 ml), entonces se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 20% salmuera (2 x 10 ml), salmuera saturada (10 ml), se secaron (MgSÜ4) y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 40 g, 0-100% THF/EtOAc) para producir un cristal marrón pálido. El vidrio es triturado en éter dietílico para dar un sólido blanco que se purificó por HPLc preparativa (Gilson, ácido (ácido fórmico 0.1%), Waters X-select Prep-C18, 5 gim, columna 19 x 50 mm, 40% isocrática MeCN en agua) para dar el compuesto del título (65 mg) como un sólido blanco.
1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, ó: 9.60 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.35-8.24 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.72-7.64 (m, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.55-3.45 (m, 8H), 3.42-3.35 (m, 4H), 3.20 (s, 3H),3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 846 (M+H)+ (ES+); 844 (M-H)- (ES-)
EJEMPLO 8
1-(5-(terc-butil)-2-metoxifenin-3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxnetoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)urea
Figure imgf000053_0001
(i) (5-(terc-butil)-2-metoxifenil)carbamato de fenilo
Cloroformiato de fenilo (1.40 ml, 11.16 mmol) se añadió a una solución agitada de 5-(terc-butil)-2-metoxianilina (2.00 g, 11.16 mmol) y NaHCO3 (1.90 g, 22.62 mmol) en THF (20 ml) y DCM (20 ml). La mezcla se agitó durante la noche luego se diluyó con agua (40 ml) y DCM (20 ml) entonces se pasó a través de un cartucho de fase-sep. El filtrado resultante se concentró en vacío para producir el compuesto del subtítulo (3.53 g) como un aceite rojo-marrón.
1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, ó: 9.04 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.19-7.27 (m, 3H), 7.14 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.25 (s, 9H).
(ii) 1-(5-(terc-butil)-2-metoxifenil)-3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)urea
Et3N (6 pL, 0.043 mmol) se añadió a una mezcla del producto del paso (i) anterior (58 mg, 0.194 mmol) y 4-((4-aminonaftalen-1-il)oxi)-N-(3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)pirimidin-2-amina (véase ejemplo 4(v) anterior; 100 mg, 0.192 mmol) en acetato de isopropilo (3 ml) y la mezcla se calentó a 70°C (temperatura de bloque) por 7 días. La reacción se enfrió a rt y diluyó con MeOH. La solución se concentró en vacío sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 12 g, 1-5% MeOH en DCM) para producir el compuesto del título (56 mg) como un sólido amarillo.
1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, ó: 9.46 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.95-6.99 (m, 2H), 6.81 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.51 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 726 (M+H)+ (ES+)
EJEMPLO 9
5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-((3-etinil-5-((2-morfolinoetil)carbamoil)fenil)amino)-pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxi-N-metilbenzamida
Figure imgf000054_0001
(i) (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilcarbamoil)fenil)carbamato de fenilo
Cloroformiato de fenilo (300 pL, 2.391 mmol) se añadió a una solución agitada de 3-amino-5-(terc-butil)-2-metoxi-N-metilbenzamida (véase, por ejemplo, Cirillo, P. F. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2386-2391; 550 mg, 2.327 mmol) y NaHCÜ3 (300 mg, 3.57 mmol) en THF (5 ml) y DCM (5 ml). La mezcla se agitó por 2 horas, filtró y el solvente se evaporó para dar un aceite de color marrón pálido. La trituración con isohexano (10 ml) dio el compuesto del subtítulo (470 mg) como un sólido incoloro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.47 (s, 1H), 8.19 (q, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.14 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 357 (M+H)+ (ES+)
(ii) 5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-((3-etinil-5-((2-morfolinoetil)carbamoil)fenil)amino)-pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxi-N-metilbenzamida
Et3N (5 pL, 0.036 mmol) se añadió a una mezcla del producto del paso (i) anterior (70 mg, 0.196 mmol) y 3-((4-((4-aminonaftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-morfolinoetil)benzamida (véase ejemplo 2(iii) anterior; 100 mg, 0.197 mmol) en acetato de isopropilo (3 ml) y la mezcla se calentó a 50°C (temperatura de bloque) por 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a rt y el sólido se filtró. El residuo se recristalizó de MeCN (3 ml). El sólido resultante se filtró, lavó con MeCN y secó en vacío para dar un sólido tostado. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Varian, Básico (0.1% de bicarbonato de amonio), Waters X-Bridge Prep-C18, 5 gm, columna 19 x 50 mm, MeCN 35-70% en agua) para producir el compuesto del título (17 mg) como un sólido incoloro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.75 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.50 - 8.38 (m, 2H), 8.34 (t, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.17 (q, 1H), 8.10 - 7.99 (m, 2H), 7.95 - 7.79 (m, 2H), 7.68 (ddd, 1H), 7.59 (ddd, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.54 (t, 4H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 2.82 (d, 3H), 2.47 - 2.33 (m, 6H), 1.28 (s, 9H).
LCEM m/z 771 (M+H)+ (ES+); 769 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 10
N-(5-(terc-butil)-3-(3-(2.3-dicloro-4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxnetoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)ureido)-2-metoxifenil)-metanosulfonamida
Figure imgf000055_0001
(i) 2.3-Dicloro-4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)anilina
DBU (11.85 ml. 79 mmol) se añadió en 5 minutos a una mezcla agitada de 4-amino-2, 3-diclorofenol (10 g. 56.2 mmol) en MeCN (150 ml) a 0-5 ° C. Después de agitar por 5 minutos. 2,4-dicloropirimidina (8.95 g. 60.1 mmol) se agregó en porciones por 5 minutos luego de la mezcla se calentó a rt y se agitó durante 2 horas. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se dividió entre éter (200 ml) y agua (200 ml). La capa acuosa se extrajo con éter (200 ml) luego las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml). se secaron (MgSÜ4). se filtraron a través de una almohadilla de sílice y se evaporaron a presión reducida. El residuo se trituró con éter-isohexano. filtró y secó para producir el compuesto del subtítulo (14.403 g) como un sólido marrón claro.
1H RMN (CDCl3) 400 MHz. ó: 8.45 (d. 1H). 6.96 (d. 1H). 6.84 (d. 1H). 6.73 (d. 1H). 4.22 (s. 2H).
LCEM m/z 290/2/4 (M+H)+ (ES+)
(ii) N-(5-(terc-butil)-3-(3-(2.3-dicloro-4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)fenil)ureido)-2-metoxifenil)metanosulfonamida
Et3N (11 pL. 0.079 mmol) se añadió a una solución agitada de (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 1 (vi) anterior; 200 mg. 0.504 mmol) y el producto del paso (i) anterior (154 mg. 0.504 mmol) en i-PrOAc (8 ml). La mezcla se agitó a 70°C durante 48 horas. La mezcla de reacción ya no fue más solubilizada y la reacción se estancó. El solvente fue quitado en vacío y DMF (5 ml) fue agregado a residuo resultante. Una cantidad fresca de Et3N (11 pL. 0.079 mmol) se añadió y La reacción se calentó a 70°C por 3 horas. Una cantidad adicional de (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)-fenil)carbamato de fenilo (396 mg. 1.009 mmol) se añadió. seguido por Et3N (35.2 pL. 0.252 mmol) y La reacción se calentó a 70°C durante la noche. La reacción se enfrió a rt y repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (40 ml). La fase orgánica se lavó con agua (40 ml). salmuera (40 ml). se secó (MgSO4). se filtró y concentró in vacuo para producir un sólido (514 mg). El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g. 0-100% EtOAc en isohexano) para producir el compuesto del subtítulo (106 mg) como un semi-sólido blancuzco (pureza del 85%).
1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz. ó: 9.22 (s. 1H). 9.15 (s. 1H). 9.12 (s. 1H). 8.71 (d. 1H). 8.22 (d. 1H). 8.08 (d. 1H). 7.46 (d.
1H). 7.35 (d. 1H). 7.04 (d. 1H). 3.74 (s. 3H). 3.07 (s. 3H). 1.25 (s. 9H).
LCEM m/z 588/590 (M+H)+ (ES+); 586/588 (M-H)- (ES-)
(iii) N-(5-(terc-butil)-3-(3-(2.3-dicloro-4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)ureido)-2-metoxifenil)-metanosulfonamida
A una solución agitada del producto del paso (ii) anterior (100 mg. 0.144 mmol) y 3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)anilina (ver el ejemplo 4(iii) anterior; 64 mg. 0.218 mmol) en DMF (4 ml) se añadió p-TSA monohidratado (14 mg. 0.074 mmol). La solución resultante se agitó a 60°C durante 48 horas. La reacción fue enfriada a rt y repartida entre EtOAc (40 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (30 ml). La fase acuosa se contra-extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml). salmuera (50 ml). se secó (MgSO4). se filtró y concentró in vacuo para producir un aceite viscoso color naranja (150 mg). El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g. 0-100% EtOAc en isohexano) para dar un semi-sólido blanco (57 mg). que fue triturado con una mezcla de dietiléter-isohexano y filtrado para dar un sólido blancuzco (30 mg). El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Gilson. ácido (0.1% ácido fórmico). Waters X-Select Prep-C18. 5 pm. columna 19 x 50 mm. MeCN 40-70% en agua) para producir el compuesto del título (14 mg) como un sólido blanco.
1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz. ó: 9.51 (s. 1H). 9.24 (s. 1H). 9.21-9.10 (br m. 2H). 8.42 (d. 1H). 8.23 (d. 1H). 8.08-8.06 (m.
1H). 7.40 (d. 1H). 7.04 (d. 1H). 6.79 (br s. 1H). 6.75 (br s. 1H). 6.58 (d. 1H). 6.07 (t. 1H). 3.95-3.92 (m. 2H). 3.75 (s. 3H).
3.69-3.67 (m. 2H). 3.60 (s. 3H). 3.56-3.53 (m. 2H). 3.51-3.47 (m. 4H). 3.41-3.39 (m. 2H). 3.21 (s. 3H). 3.07 (s. 3H). 1.25 (s.
9H).
LCEM m/z 837/839 (M+H)+ (ES+); 835/837 (M-H)- (ES-)
EJEMPLO 11
N-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)-metanosulfonamida
Figure imgf000056_0001
(i) Terc-butil (4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)-piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato
Pd2(dba)3 (22 mg, 0.024 mmol) y BINAP (30 mg, 0.048 mmol) se agitaron en 1,4-dioxano (1 ml) por 10 minutos bajo N2. En un recipiente separado, purgado con N2, Cs2CO3 (455 mg, 1.396 mmol), 3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)anilina (véase el ejemplo 4(iii) anterior; 265 mg, 0.930 mmol) y (4-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-naftalen-1-il)carbamato de terc-butilo (véase el ejemplo 3(ii) anterior; 345 mg, 0.930 mmol) se agitaron en 1,4-dioxano ( 5 ml). La solución del catalizador se añadió a la mezcla de reacción principal y todo se calentó a 90C durante 48 horas. Pd2 (dba)3 (22 mg, 0.024 mmol) y BINAP (30 mg, 0.048 mmol) se añadieron y la mezcla se agitó por 18 horas adicionales. Agua se añadió (15 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (15 ml), se secaron (MgSO4) y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 40 g, 50-100% EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del subtítulo (194 mg) como un aceite marrón viscoso.
1H RMN (DMSO-da) 400 MHz, 6: 9.35 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.18-8.08 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.67-7.52 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.07-6.02 (m, 2H), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.74-6.67 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.60-3.48 (m, 6H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
LCEM m/z 620 (M+H)+ (ES+); 618 (M-H)- (ES-)
(ii) 4-((4-Aminonaftalen-1-il)oxi)-N-(3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)piridin-2-amina
Una solución del producto del paso (i) anterior (190 mg, 0.307 mmol) en DCM (0.5 ml) se trató con TFA (500 pl, 6.49 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y DCM (10 ml). La mezcla se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se pasó a través de un cartucho de separación de fase. La fase orgánica se secó (MgSO4) y concentró para dar el compuesto del subtítulo (135 mg) como una goma marrón.
1H RMN (DMSO-da) 400 MHz, 6: 8.08 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.06-5.55 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.60-3.47 (m, 6H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.23 (s, 3H).
LCEM m/z 520 (M+H)+ (ES+)
(iii) N-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)metanosulfonamida
Et3N (6 pL, 0.043 mmol) se añadió a una mezcla de (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 1 (vi) anterior; 68.0 mg, 0.173 mmol) y el producto del paso (ii) anterior (90 mg, 0.173 mmol) en acetato de isopropilo (3 ml) y la mezcla se calentó a 70°C (temperatura de bloque) durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La solución se concentró en vacío sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en Companion (columna de 12 g, 1-5% MeOH en DCM) para producir el producto como un sólido de color de rosa. El sólido se trituró con Et2O tres veces para dar el compuesto del título (73 mg) como un sólido rosa pálido.
1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, 6: 9.38 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.88 (bs, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.97-3.99 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.56-3.58 (m, 2H), 3.50-3.54 (m, 4H), 3.43 (dd, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 818 (M+H)+ (ES+)
EJEMPLO 12
1-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)-pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)-3-(2-metoxi-5-morfolinofenil)urea
Figure imgf000057_0001
(i) (2-metoxi-5-morfolinofenil)carbamato de fenilo
Cloroformiato de fenilo (300 pl, 2.391 mmol) se añadió a una solución agitada de 2-metoxi-5-morfolinoanilina (500 mg, 2.401 mmol) y NaHCO3 (400 mg, 4.76 mmol) en THF (5 ml) y DCM (5 ml) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (40 ml) y DCM (20 ml) entonces la mezcla se pasó a través de un cartucho de fase-sep. El filtrado resultante se concentró en vacío para producir el compuesto del subtítulo (789 mg) como un aceite amarillo que solidificó en reposo.
1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, ó: 9.04-9.31 (m, 1H), 7.23-7.44 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 2H), 6.95-7.01 (m, 1H), 6.69-6.81 (m, 4H), 3.78-3.85 (s, 3H), 3.68-3.73 (m, 4H), 2.96-3.00 (m, 4H).
LCEM m/z 329 (M+H)+ (ES+)
(ii) 1-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)-pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)-3-(2-metoxi-5-morfolinofenil)urea
Trietilamina (6 pL, 0.043 mmol) se añadió a una mezcla del producto del paso (i) anterior (58 mg, 0.177 mmol) y 4-((4-aminonaftalen-1-il)oxi)-N-(3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)pirimidin-2-amina (véase el ejemplo 4(v) anterior; 100 mg, 0.192 mmol) en acetato de isopropilo (3 ml) y la mezcla se calentó a 70°C (temperatura de bloque) por 4 días. La reacción se enfrió a rt y diluyó con MeOH. La solución se concentró en vacío sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 12 g, 1-5% MeOH en DCM) para producir el producto como un sólido blancuzco. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Gilson, ácido (0.1% ácido fórmico), Waters X-Select Prep-C18, 5 gm, columna 19 x 50 mm, MeCN 25-70% en agua) para producir el compuesto del título (51 mg) como un sólido blancuzco.
1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, ó: 9.44 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.08 (bs, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.68 (bs, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85-3.87 (m, 2H), 3.78 (bs, 4H), 3.64-3.66 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.50 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.08 (bs, 4H).
LCEM m/z 378 (M+2H)2+ (ES+)
EJEMPLO 13
5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1 -il)ureido)-N-metilbenzamida
Figure imgf000058_0001
Trietilamina (15 |uL, 0.108 mmol) se añadió a una mezcla de (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilcarbamoil)fenil)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 9(i) anterior; 150 mg, 0.421 mmol) y 4-((4-aminonaftalen-1-il)oxi)-N-(3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)etoxi)fenil)pirimidin-2-amina (véase el ejemplo 4(v) anterior; 200 mg, 0.384 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla se calentó a 50°C (temperatura de bloque) durante 24 horas. Los solventes se evaporaron y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (40 g columna, 2% MeOH:DCM a 5%) para producir un vidrio marrón pálido que se trituró con Et2O para producir el compuesto del título (255 mg) como un sólido tostado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.43 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.17 (q, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.04 (t, 1 H), 3.87 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 9H), 3.44 - 3.39 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.82 (d, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCEM m/z 783 (M+H)+ (ES+); 781 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 14
N-(3-(3-(4-((2-((3-(2.5.8.11.14.17.20-Heptaoxadocosan-22-iloxi)-5-metoxifenil)amino)-pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-5-(terc-butil)-2-metoxifenil)-metanosulfonamida
Figure imgf000058_0002
(i) 22-(3-metoxi-5-nitrofenoxi)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxadocosano
DIAD (2.76 ml, 14.19 mmol) se añadió en gotas a una solución agitada de 3-metoxi-5-nitrofenol (2 g, 11.82 mmol), 2,5,8,11,14,17,20-heptaoxadocosan-22-ol (4.03 g, 11.82 mmol) y PPh3 (3.72 g, 14.19 mmol) en THF (15 ml) a 0-5°C. La mezcla se calentó a rt, se agitó por 18 horas y luego se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice columna (220 g), EtOAc después 0-10% EtOH/EtOAc) para producir el compuesto del subtítulo (3.905 g, pureza del 70%) como un aceite.
1H RMN (400MHz; CDCla) ó 7.38 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.19-4.17 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 5H), 3.73-3.62 (m, 22H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.38 (s, 3H).
(ii) 3-(2,5,8,11,14,17,20-Heptaoxadocosan-22-iloxi)-5-metoxianilina
El producto del paso (i) anterior (3.90 g, 5.55 mmol) se disolvió en EtOH (30 ml) y polvo de Fe (3.10 g, 55.5 mmol) se añadió seguido por una solución de NH4Cl (2.97 g, 55.5 mmol) en agua (15 ml). La suspensión resultante se calentó a 80°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y filtró. El filtrado se concentró en vacío, se basificó a pH 10 por la adición de solución saturada acuosa de NaHCO3 (80 ml), luego se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgSO4), filtrados y concentrados en vacío para dar un aceite naranja (3.7 g). El producto crudo se disolvió en el mínimo de MeOH y se cargó en SCX. La columna se eluyó primero con MeOH (3 volúmenes de columna) y luego 1% NH3 en MeOH (3 volúmenes de columna). El producto que contiene la fracción se concentró en vacío para producir el compuesto del subtítulo (2.54 g) como un aceite marrón.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 5.75-5.74 (m, 2H), 5.68 (t, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.58-3.49 (m, 22H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.23 (s, 3H).
LCEM m/z 462 (M+H)+ (ES+)
íiii) (4-((2-((3-(2.5.8.11.14.17.20-heptaoxadocosan-22-iloxi)-5-metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de terc-butilo
A a solución agitada de (4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de terc-butilo (véase. por ejemplo. Ito. K. et al., WO 2010/067130. 17 Junio 2010; 289 mg. 0.701 mmol) y el producto del paso (ii) anterior (500 mg. 1.051 mmol) en DMF (20 ml) se añadió pTSA monohidratado (67 mg. 0.352 mmol). La solución resultante se calentó a 60°C durante 48 horas. La reacción se enfrió a rt y repartió entre EtOAc (80 ml) y solución acuosa saturada de NaHCÜ3 (50 ml). La fase acuosa se contra-extrae con EtOAc (80 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 50 ml). salmuera (50 ml). se secaron (MgSO4). se filtraron y concentraron in vacuo para producir un aceite colo naranja. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g. MeOH en EtOAc 0-2%) para producir el compuesto del subtítulo (498 mg) como un aceite color naranja.
1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) ó: 9.40 (s. 1H). 9.30 (s. 1H). 8.41 (d. 1H). 8.12-8.09 (m. 1H). 7.82-7.80 (m. 1H). 7.62-7.52 (m.
3H). 7.38 (d. 1 H). 6.85 (s. 2H). 6.54 (d. 1H). 6.04 (t. 1H). 3.90-3.84 (m. 2H). 3.69-3.63 (m. 2H). 3.58-3.48 (m. 25H). 3.42-3.40 (m. 2H). 3.22 (s. 3H). 1.52 (s. 9H).
(iv) N-(3-(2.5.8.11.14.17.20-Heptaoxadocosan-22-iloxi)-5-metoxifenil)-4-((4-aminonaftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-amina
A una solución agitada del producto del paso (iii) anterior (452 mg. 0.567 mmol) en DCM (10 ml) se añadió TFA (2.2 ml. 28.6 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró en vacío. disolvió en el mínimo de MeOH y entonces se cargan en SCX. La columna se eluyó con MeOH (3 volúmenes de columna) entonces 1% NH3 en MeOH (3 volúmenes de columna). El producto que contiene la fracción se concentró en vacío para producir el compuesto del subtítulo (258 mg) como un aceite marrón oscuro.
1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) ó: 9.30 (s. 1H). 8.32 (d. 1H). 8.14-8.10 (m. 1H). 7.66-7.63 (m. 1H). 7.45-7.39 (m. 2H). 7.10 (d.
1H). 6.87 (s. 2H). 6.70 (d. 1H). 6.34 (d. 1H). 6.04 (t. 1H). 5.68 (s. 2H). 3.89-3.87 (m. 2H). 3.69-3.67 (m. 2H). 3.60-3.47 (m.
25H). 3.45-3.41 (m. 2H). 3.23 (s. 3H).
LCEM m/z 349 (M+2H)2+ (ES+)
(v) N-(3-(3-(4-((2-((3-(2.5.8.11.14.17.20-Heptaoxadocosan-22-iloxi)-5-metoxifenil)-amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-5-(terc-butil)-2-metoxifenil)-metano sulfonamida
Una mezcla de (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)carbamato de fenilo (ver el ejemplo 1.VI arriba; 74 mg. 0.187 mmol). el producto del paso (iv) anterior (120 mg. 0.170 mmol) y trietilamina (5 pl. 0.036 mmol) en i-PrOAc (2 ml) se calentó a 70°C durante la noche. La reacción se enfrió a rt y se concentró con vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g. MeOH en EtOAc 0-10%) para producir un aceite. El aceite se disolvió en MeCN y agua (4 ml. 1:1) y se secó por congelación durante la noche para producir el compuesto del título (118 mg) como un sólido de color rosa pálido.
1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) ó: 9.41 (s. 1H). 9.34 (s. 1H). 9.13 (s. 1H). 8.91 (s. 1H). 8.41 (d. 1H). 8.27 (d. 1H). 8.19 (d. 1H).
8.10 (d. 1H). 7.85-7.83 (m. 1H). 7.69-7.65 (m. 1H). 7.60-7.56 (m. 1H). 7.41 (d. 1H). 7.02 (d. 1H). 6.82-6.80 (m. 2H). 6.54 (d.
1H). 6.03 (t. 1H). 3.87-3.85 (m. 2H). 3.80 (s. 3H). 3.67-3.64 (m. 2H). 3.55-3.47 (m. 25H). 3.41-3.39 (m. 2H). 3.22 (s. 3H). 3.09 (s. 3H). 1.26 (s. 9H).
LCEM m/z 995 (M+H)+ (ES+)
EJEMPLO 15
N-(5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-((3-(2-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)etoxi)etoxi)-5-metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxifenil)-metanosulfonamida
Figure imgf000059_0001
(i) 2-(2-(2-(3-Metoxi-5-nitrofenoxi)etoxi)etoxi)-N.N-dimetiletanamina
DIAD (480 pL. 2.469 mmol) se añadió en gotas a una solución agitada de 3-metoxi-5-nitrofenol (350 mg. 2.069 mmol). 2-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)etoxi)etanol (440 mg. 2.483 mmol) y PPh3 (651 mg. 2.483 mmol) en THF (15 ml) a 0-5°C. La mezcla se calentó a rt, se agitó durante 18 horas y entonces el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se cargó en una columna de SCX en MeOH. La columna se lavó con MeOH y luego el producto se eluyó con 7 M amoníaco en MeOH. La mezcla resultante se concentró en vacío y purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g. 0-10% MeOH/DCM) para producir el compuesto del subtítulo (428 mg) como un aceite amarillo.
1H RMN (400MHz; CDCh) ó 7.38-7.36 (m. 2H). 6.78 (s. 1H). 4.19-4.17 (m. 2H). 3.89-3.86 (m. 5H). 3.57-3.58 (m. 6H). 2.51 (t.
2H). 2.26 (s. 6H).
LCEM m/z 329 (M+H)+ (ES+)
(ii) 3-(2-(2-(2-(Dimetilamino)etoxi)etoxi)etoxi)-5-metoxianilina
PD/C. 10% p/p (50 mg) se añadió a una solución del producto del paso (i) anterior (420 mg. 1.279 mmol) en EtOH (10 ml) y la mezcla se agitó bajo hidrógeno (5 bar) por 2 horas. La mezcla se filtró y el solvente se evaporó para dar el compuesto del subtítulo (380 mg) como un aceite amarillo espeso.
1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) ó 5.79 - 5.72 (m. 2H). 5.68 (t. 1H). 5.06 (s. 2H). 4.01 - 3.90 (m. 2H). 3.73 - 3.65 (m. 2H). 3.62 (s. 3H). 3.59 - 3.54 (m. 2H). 3.54 - 3.50 (m. 2H). 3.48 (t. 2H). 2.39 (t. 2H). 2.14 (s. 6H).
LCEM m/z 299 (M+H)+ (ES+)
(iii) N-(5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-((3-(2-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)etoxi)etoxi)-5-metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxifenil)-metanosulfonamida
Una suspensión de N-(5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxifenil)metanosulfonamida (véase ejemplo 7(i) anterior; 73.6 mg. 0.129 mmol). el producto del paso (ii) anterior (77 mg. 0.258 mmol) y monohidrato de pTSA (54.0 mg. 0.284 mmol) en THF/DMF (6 ml. 1:2) se calentó a 60°C por 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc (40 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml). entonces se secaron (MgSO4). se filtraron y concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g. 4-10% MeOH) para producir el compuesto del subtítulo (51 mg) como un sólido de color rosa pálido.
1H RMN (400MHz; DMSO-d6) ó: 9.43 (s. 1H). 9.39 (s. 1H). 9.15 (bs. 1H). 8.94 (s. 1H). 8.42 (d. 1H). 8.29 (d. 1H). 8.19 (d.
1H). 8.10 (d. 1H). 7.85 (d. 1H). 7.68 (t. 1H). 7.59 (t. 1H). 7.41 (d. 1H). 7.03 (d. 1H). 6.83 (s. 1H). 6.81 (s. 1H). 6.55 (d. 1H).
6.03 (t. 1H). 3.86-3.88 (m. 2H). 3.81 (s. 3H). 3.65-3.68 (m. 2H). 3.49-3.60 (m. 6H). 3.51 (s. 3H). 3.10 (s. 3H). 2.51-2.55 (m.
2H). 2.25 (s. 6H). 1.27 (s. 9H).
LCEM m/z 832 (M+H)+ (ES+); 417 (M+2H)2+ (ES+)
EJEMPLO 16
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)benzamida
Figure imgf000060_0001
Método 1
(i) 3-Bromo-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-5-nitrobenzamida
T3P. 50% en peso en EtOAc (25 ml. 42.0 mmol) se añadió lentamente a una solución de ácido 3-bromo-5-nitrobenzoico (7.05 g. 28.7 mmol). 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etanamina (4 g. 24.25 mmol) y Et3N (12 ml. 86 mmol) en EtOAc (50 ml) mientras se sumergió en un baño de hielo. Una vez que la adición se terminó. el baño de hielo se retiró y la reacción se dejó agitar a rt durante 2 horas. La mezcla se dividió entre la solución NaHCO3 acuosa saturada (100 ml) y EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución acuosa de K2CO3 (10 g en 100 ml) y salmuera (100 ml), antes de que se seque (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo para producir el compuesto del sub-título (8.23 g) como un aceite marrón.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.02 (t, 1H), 8.65-8.64 (m, 1H), 8.53 (t, 1H), 8.46 (t, 1H), 3.57-3.43 (m, 10H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.21 (s, 3H).
LCEM m/z 391/393 (M+H)+ (ES+); 389/391 (M-H)- (ES-)
(ii) 3-Amino-5-bromo-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)benzamida
Polvo de hierro (5.90 g, 106 mmol) se agregó a una solución del producto en el paso (i) anterior (8.24 g, 20.43 mmol) y HCl concentrado (2 ml, 23.40 mmol) en EtOH (65 ml) y agua (15 ml). La mezcla se calentó a 75°C (temperatura de bloque) durante 1 hora. Luego, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, antes de ser diluida con agua (30 ml), filtrada y concentrada en vacío. El residuo se basificó (NaHCO3) entonces se dividió entre EtOAc (350 ml) y agua (275 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo para producir un aceite naranja que se purificó por cromatografía en gel de sílice (220 g columna, 0-5% MeOH en DCM) para producir el compuesto del sub-título (5.25 g) como un aceite naranja.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 8.36 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.00-6.99 (m, 1H), 6.84 (t, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.52-3.48 (m, 8H), 3.42-3.39 (m, 2H), 3.35 (q, 2H), 3.22 (s, 3H).
LCEM m/z 361/363 (M+H)+ (ES+)
(iii) 3-Amino-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-5-((triisopropilsilil)etinil)-benzamida
A una solución desgasificada del producto del paso (ii) anterior (5.06 g, 13.31 mmol), etiniltriisopropilsilano (4.5 ml, 20.06 mmol), Cu(I)I (130 mg, 0.683 mmol) y Et3N (8 ml, 57.4 mmol) en DMF (45 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (770 mg, 0.666 mmol). La reacción se calentó a 85°C durante 3 horas, antes de ser enfriada a temperatura ambiente y dividida entre EtOAc (250 ml) y salmuera (250 ml). La fase acuosa se extrajo además con EtOAc (250 ml), entonces los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 200 ml) y salmuera (200 ml), antes de que se secara (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo para producir un aceite marrón oscuro. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 220 g, MeOH en DCM 0-3%) para producir el compuesto del subtítulo (5.4 g) como un aceite naranja.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 8.39 (t, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 6.79-6.78 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.54-3.49 (m, 8H), 3.41­ 3.33 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 1.10 (s, 21H).
LCEM m/z 463 (M+H)+ (ES+)
(iv) 3-Amino-5-etinil-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)benzamida
A una solución agitada del producto del paso (iii) anterior (5.33 g, 11.40 mmol) en EtOAc (75 ml) se agregó TBAF 1M en THF (11.40 ml, 11.40 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de ser dividida entre agua (300 ml) y EtOAc (400 ml), la fase acuosa que se extrajo adicionalmente con EtOAc (300 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (400 ml), antes de secarse (MgSO4), se filtraron y concentraron para producir un aceite colo naranja. El producto bruto fue disuelto en la mínima cantidad de MeOH y cargado sobre SCX. La columna se eluyó con MeOH (3 volúmenes de columna) seguido por 1% NH3 en MeOH (3 volúmenes de columna). El producto que contiene la fracción se concentró en vacío para producir el compuesto del subtítulo (3.27 g) como un aceite marrón.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 8.38 (t, 1H), 7.06-7.04 (m, 2H), 6.75-6.74 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.53-3.48 (m, 8H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.21 (s, 3H).
LCEM m/z 307 (M+H)+ (ES+)
(v) (4-((2-((3-etinil-5-((2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)carbamoil)-fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de tercbutilo
A a solución agitada del producto del paso (iv) anterior (1 g, 3.13 mmol) y (4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de terc-butilo (véase, por ejemplo, Ito, K. et al., WO 2010/067130, 17 Junio 2010; 777 mg, 2.090 mmol) en DMF (60 ml) se añadió pTSA monohidratado (200 mg, 1.051 mmol). La solución resultante se agitó a 60°C durante 72 horas. La reacción se enfrió a rt y repartió entre EtOAc (150 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (100 ml). La capa acuosa se extrajo además con EtOAc (2 x 150 ml), entonces los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 200 ml) y salmuera (200 ml), antes de secarse (MgSO4), se filtraron y concentraron para producir un aceite de color naranja (1.17 g). El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 80 g, MeOH en EtOAc 0-5%) para producir el compuesto del subtítulo (552 mg) como una espuma color marrón claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 9.73 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.46-8.43 (m, 2H), 8.11-8.09 (m, 2H), 7.92-7.88 (br m, 1H), 7.83­ 7.80 (m, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.54-3.48 (m, 8H), 3.40-3.35 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
LCEM m/z 642 (M+H)+ (ES+)
(vi) 3-((4-((4-Aminonaftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)benzamida
A una solución agitada del producto del paso (v) anterior (540 mg, 0.825 mmol) en DCM (8 ml) se agregó TFA (3.2 ml, 41.5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró en vacío y el aceite resultante se disolvió en el mínimo de MeOH y se cargó en SCX. La columna se eluyó con MeOH (3 volúmenes de columna), entonces 1% NH3 en MeOH (3 volúmenes de columna). La porción que contiene el producto se concentró en vacío para producir el compuesto de subtítulo (405 mg) como una espuma de color marrón claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 9.73 (s, 1H), 8.45 (t, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 8.07-8.05 (br m, 1H), 7.94-7.92 (br m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.87 (br s, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.54­ 3.48 (m, 8H), 3.40-3.36 (m, 4H), 3.20 (s, 3H).
LCEM m/z 542 (M+H)+ (ES+)
(vii) 3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)-naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etil)benzamida
Una mezcla agitada de (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)-carbamato de fenilo (véase el ejemplo 1 (vi) anterior; 95 mg, 0.239 mmol), el producto del paso (vi) anterior (120 mg, 0.217 mmol) y Et3N (6 pL, 0.043 mmol) en i-ProAc (3 ml) se calentó a 70°C durante la noche. La reacción se enfrió a rt y se concentró con vacío. El resto se purificó por cromatografía de gel de sílice (columna de 40 g, 0-5% de MeOH en EtOAc) para producir un aceite, que se trituró con dietil éter para producir un sólido de color beige claro. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Varian, Básica (10 mM bicarbonato de amonio), Waters X-Bridge Prep-C18, 5 gm, columna 19 x 50 mm, MeCN 35-70% en agua) para producir el compuesto del título (69 mg) como un sólido blancuzco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 9.74 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.46-8.43 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.09-8.07 (m, 2H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.53-3.47 (m, 8H), 3.40-3.35 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCEM m/z 840 (M+H)+ (ES+); 838 (M-H)- (ES-)
Método 2
(I) 3-Bromo-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-5-nitrobenzamida
A un matraz de 10 l, equipado con un purificador bajo nitrógeno, se añadió ácido 3-bromo-5-nitrobenzoico (2686 g, 10.91 mol) y cloruro de tionilo (5.37 l, 75.8 mol). La reacción se calentó a 68°C [evolución de gas] y luego se agitó a 60°C durante la noche, después de lo cual el análisis de LC indicó la reacción completa. La reacción se enfrió a rt y concentró in vacuo para producir 3.2 kg de material, una cantidad que indica la presencia de cloruro de tionilo (100% de rendimiento = 2.88 kg). La mezcla se concentró a partir de tolueno (2 x 3 l) para eliminar todas las trazas de cloruro de tionilo. Se obtuvo un total de 3370 g de cloruro de ácido, con tolueno que cuenta para la producción en exceso.
Se añadió a un matraz de 20 l bajo nitrógeno 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etanamina (890 g, 5.45 mol) y DCM (3.5 l). Esto es seguido por la adición de 8% NaHCO3 acuoso (9 L). El cloruro de ácido (1373 g activo, 4.89 mol) entonces se agregó a la mezcla mientras mantiene la temperatura debajo de 25°C [exotérmica y evolución de gas]. La mezcla se agitó durante 30 minutos, después de lo cual LC indicó la reacción completa. Las partes orgánicas se separaron y se lavaron con 1 M HCl (4.5 L) y 8% NaHCO3 acuoso (4.5 L), antes que se secaron, se filtraron y concentraron in vacuo para dar un total de 1956 g del compuesto del sub-título (95% de rendimiento). Análisis 1H RMN indicó una pureza del producto >95%.
(II) 3-Amino-5-bromo-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)benzamida
El producto del paso (I) anterior (1 kg, 2.56 mol) se disolvió en THF (3.5 L) y AcOH (500 ml) y se hidrogenó a 3 MPa (30 bar) H2 hasta 60°C con 5% Pt/C (30 g de JM tipo 18 MA, 55% de agua). Análisis después de 5 horas mostró una relación 1:1 de ArNHOH y ArNH2. La reacción alcanzó la terminación después de dejarse durante la noche, con análisis de 1H RMN que mostró 3% de producto secundario des-bromo. El catalizador se filtró, después el residuo se diluyó con acetato de etilo (3 l) y se lavó con solución de carbonato de potasio al 20% (3.5 l). Las partes orgánicas entonces se secaron, se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar un residuo que entonces se suspendió en 5 volúmenes de dietil éter durante la noche para reducir el nivel de especies des-bromo (<2% después que la suspensión). El compuesto del subtitulo se obtuvo en 90% de rendimiento con una pureza de 86% por LC.
(III) 3-Amino-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-5-((triisopropilsilil)etinil)benzamida
A un matraz de 10 l bajo nitrógeno se agregó el producto del paso (II) anterior (700 g, 1.93 mol) y THF (5.59 l). Esto se siguió por la adición de CuI (19.2 g, 0.1 mol), trietilamina (1.29 l, 9.27 mol) y etiniltriisopropilsilano (389 g, 2.13 mol). La reacción se desgasificó y se purgó con nitrógeno tres veces. Pd(PPh3)4 (125.5 g, 0.198 mol) se añadió y la reacción se desgasificó y purgó con nitrógeno. La reacción se calentó a 65°C durante la noche, después de lo cual LC indica 91% del producto y <1% de material de inicio. La reacción mixture se concentró in vacuo, entonces el residuo se tomó en acetato de etilo (2 L) y y se colocó a través de un tapón de sílice (2 kg), eluyendo con acetato de etilo adicional (30 L). Las fracciones que contienen el producto se concentraron in vacuo, entonces el producto crudo se disolvió en TBME (5 L) y se extrajo en 6 N HCl (5 L). La fase acuosa de HCl se lavó con TBME (2 x 5 l), antes de ser basificada con NaOH 6N a pH 9-10. El producto se extrajo entonces con TBME (2 x 5 L), los orgánicos se secaron, se filtraron y concentraron in vacuo para dar 635 g del compuesto del sub-título con una pureza de >95% por 1H RMN (excluyendo los solventes).
(IV) 3-Amino-5-etinil-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)benzamida
Al producto del paso (III) anterior (1200 g, 2.59 mol) en MeCN (8.8 l) se agregó CsF (433.6 g, 2.85 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual el análisis HPLC muestra 1.7% de producto, 97.4% de material de inicio. CsF adicional (420 g, 2.76 mol) se cargó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, con lo cual el análisis de HPLC reveló 91.0% de producto, 4.4% de material de inicio. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para dar el material que es 92.5% del producto, 0.7% de material de inicio por HPLC. El residuo se disolvió en DCM (3 l) y EtOAc (3 l), antes de ser dividido en dos porciones iguales. Cada porción se pasó a través de una almohadilla de sílice (1.6 kg), eluyendo con EtOAc (50 l). Los filtrados se combinaron y concentraron in vacuo. El material crudo se lavó con heptano (2 x 4 l) para remover impurezas de sililo. Un total de 719 g del compuesto del sub-título se aisló (83% ensayo por 1H RMN, 75% rendimiento activo, 597 g activo).
(V) (4-((2-((3-etinil-5-((2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)carbamoil)fenil)-amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de tercbutilo
Bajo N2 se cargó el producto del paso (IV) anterior (301.2 g, 250.0 g activo, 0.816 mol), (4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de terc-butilo (véase, por ejemplo, Ito, K. et al., WO 2010/067130, 17 Junio 2010; 252.8 g, 0.680 mol), PTSA.H2O (24.7 g, 0.130 mol) y THF (7600 ml). La solución rojo oscura se calentó a reflujo durante 6 h luego se enfrió a temperatura ambiente, después de lo cual el análisis de HPLC indicó 0.25% de producto del paso (IV), 22.24% de producto del paso (VI), 8.98% de material de inicio de cloropirimidina y 64.08% del producto del paso (V). El producto adicional del paso (IV) anterior (27.1 g, 22.5 g activo, 73.4 mmol) se cargó y la reacción se calentó nuevamente a reflujo y se agitó durante la noche, con el análisis HPLC posteriormente reveló 0.20% del producto del paso (IV), 30.23% del producto del paso (VI), 4.50% de cloropirimidina de inicio y 58.61% de producto del paso (V).
La reacción se enfrió a temperatura ambiente y templó con 20% K2CO3 (735 ml), entonces las capas se separaron, con la capa orgánica que se lavó con salmuera saturada (880 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró para aislar un sólido viscoso marrón. Rendimiento = 491.2g (93.8%). HPLC reveló 30.59% del producto del paso (VI) y 59.50% el producto del paso (V), con 1H RMN confirmando para la estructura.
(VI) 3-((4-((4-Aminonaftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-(2-(2-metoxi-etoxi)etoxi)etil)benzamida
Bajo N2 se cargó la mezcla del producto crudo del paso (V) anterior (491.2 g) y DCM (3700 ml). TFA (695 ml, 12.3 equivalentes) se añadió gota a gota, mientras se mantiene la temperatura debajo de 20°C. La solución marrón oscura se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual el análisis HPLC indicó 86.90% de producto del paso (VI) y 0.94% de producto del paso (V). La mezcla se concentró y el residuo se tomó en EtOAc (3700 ml), antes de ser lavado con solución saturada acuosa de NaHCO3 (2 x 2000 ml) hasta que se logró un pH de 7-8. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró para aislar un sólido púrpura. Rendimiento = 360.8g. pureza mediante HPLC de 78.58%.
(VII) 5-terc-butil-2-metoxi-3-nitroanilina
Bajo N2 se cargó 4-terc-butil-2,6-dinitroanisol (620 g, 2.439 mol), IMS (4774 ml) y 10% Pd/C (31.8g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo (78°C) y 4-metil-1-ciclohexeno (500 ml, 4.159 mol) se añadió gota a gota sobre 4.5 h. La reacción se agitó a reflujo durante la noche, con lo cual el análisis HPLC indicó 72.13% de producto y 27.17% de material de inicio. 4-Metil-1-ciclohexeno adicional (160 ml, 1.331 mol) se añadió gota a gota durante 3 horas y la reacción se agitó en reflujo por 72 horas. El análisis HPLC indicó 92.72% de producto y 0% de material de inicio. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el catalizador se removió vía filtración con vacío y se lavó con IMS (500 ml). Los solventes se concentraron a ca.
1200 ml para dar una relación de 1: 4.45 producto: etanol (objetivo 1 : 5). 2 M HCl (124 ml) se cargó con gotas al resto mientras se mantiene la temperatura por debajo de 23°C. Agua (3100 ml) se cargó y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. El sólido se colectó vía filtración con vacío y se lavó con agua (2 x 1000 ml). Las agujas de color naranja resultantes se secaron, bajo vacío, a 40°C durante la noche. Rendimiento = 475.2 g (86.9%). Pureza >97% por 1H RMN. pureza mediante HPLC de 98.8%. KF 0.36%.
(VIII) N-(5-terc-Butil-2-metoxi-3-nitrofenil)metanosulfonamida
Bajo N2 se cargó el producto del paso (VII) (471 g, 2.099 mol), tolueno (1880 ml) y piridina (471 ml), luego cloruro de metansulfonilo (179 ml) se añadió gota a gota alrededor de 1 hora mientras se mantiene la temperatura por debajo de 35°C. La reacción se agitó a 30-35°C durante la noche, antes de ser enfriado debajo de 20°C, luego agua (1880 ml) y HCl 2M (1880 ml) se cargaron (pH 3 alcanzado). Se separaron las capas y la fase orgánica se lavó con 2.5% de salmuera (1880 ml). Heptano (3760 ml) se cargó entonces a la capa orgánica durante 0.5 horas para aislar un precipitado. La mezcla se enfrió a 0°C y se agitó durante 1 hora. El sólido se recolectó vía filtración con vacío y se lavó con heptano (1880 ml), antes que se seque, bajo vacío, a 40°C durante la noche. Rendimiento = 551 g (87%). pureza mediante HPLC de 98.5%. Pureza >97% por 1H RMN.
(IX) N-(3-Amino-5-terc-butil-2-metoxifenil)metanosulfonamida
A un hidrogenador de 5 l se cargó el producto del paso (VIII) anterior (209.4 g, 0.693 mol), metanol (1675 ml, 8 volúmenes) y 10% de Pd/C (10.2 g). El recipiente se purgó con 3 x N2 y 3 x H2 y luego se agitó bajo 0.3447 MPa (50 psi) H2 hasta que no se observo una exoterma, con HPLC indicando un 96.35% de producto y 1.10% de material de inicio. La reacción se diluyó con THF (314 ml) y el catalizador se removió via filtración con vacío (Cuno filter), antes que se lavara con THF (1000 ml). Los solventes se concentraron para aislar un sólido marrón claro, que se secó vacío a 40°C durante la noche. Rendimiento = 167.0 g (88.5%). pureza mediante HPLC de 96.7%. Pureza >95% por 1H RMN.
(X) fenil N-[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil1carbamato
Bajo N2 se cargó el producto del paso (IX) anterior (167.0 g, 613 mmol), NaHCÜ3 (77.3 g, 920 mmol), THF (870 ml) y DCM (1440 ml). Cloroformiato de fenilo (82.6 ml, 659 mmol) se añadió gota a gota, mientras se mantiene la temperatura debajo de 20°C, y la reacción se agitó a temperatura ambiente para durante 4 horas. El análisis HPLC de la mezcla de reacción indicó 98.6% de producto y 0.03% de material de inicio. La mezcla de reacción se filtró y la torta se lavó con THF (~50 ml). El filtrado se concentró a ~900 ml y ciclohexano (2400 ml) se agregó, entonces la mezcla se dejó agitar durante la noche. El sólido resultante se recolectó vía filtración con vacío y se lavó con ciclohexano (500 ml). El sólido rosa pálido producido se secó, bajo vacío, a 40°C durante 4 horas. Rendimiento = 232.6g (96.7%). pureza mediante HPLC de 94.5%. Pureza por1H RMN >95%.
(XI) 3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)benzamida
Bajo N2 se cargó el producto del paso (vi) anterior (175.5g, 0.324mol), el producto del paso (X) anterior (145.0 g, 0.369 mmol) y iPrOAc (8800 ml). La solución resultante se calentó a 60°C y NEt3 (9.3 ml) se cargó en una porción, entonces la mezcla se dejó agitar a 60°C durante la noche, siguiendo el análisis HPLC indicó un 25.77% del producto del paso (VI), 3.60% del producto del paso (X) y 57.85% del producto del paso (XI). Producto adicional del paso (X) (36.0 g, 0.092 mol) se cargó, entonces la reacción se dejó agitar a 60°C durante la noche, en donde el análisis de HPLC indicó 5.47% del producto del paso (VI), 3.72% del producto del paso (X) y 73.33% del producto del paso (XI). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, antes de ser concentrada para aislar un sólido púrpura oscuro (522.9 g). Este sólido se cristalizó nuevamente de acetonitrilo (2615 ml, 5 volúmenes), antes de recolectarse vía filtración con vacío y se lavó con iPrOAc (2 x 500 ml). El sólido rosa obtenido se secó, en vacío a 40°C durante la noche, produciendo 181.1 g (66.5%) del compuesto del título con pureza HPLC de 99.27%. 1H RMN conforme a la estructura.
EJEMPLO 17
N-(5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-((3-(difluorometoxi)-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxifenil)-metanosulfonamida
Figure imgf000064_0001
(i) 1-Bromo-3-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)-5-nitrobenceno
Una mezcla de 3-bromo-5-nitrofenol (1.5 g, 6.88 mmol), 1-bromo-2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)etano (1.72 g, 7.57 mmol), yoduro de sodio (0.103 g, 0.688 mmol) y K2 CO3 (2.85 g, 20.64 mmol) en MeCN (30 ml) se calentó a 60°C for 18h. La mezcla se enfrió y repartió entre EtOAc (150 ml) y agua (150 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4 ), se filtró y evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (columna de 40 g, 0-50% EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del subtítulo (2.5 g) como un aceite.
1 H RMN (400MHz; DMSO-d6) 67.97 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.22-4.19 (m, 2H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.74-3.54 (m, 8H), 3.38 (s, 3H).
(ii) 3-(2-(2-(2-Metoxietoxi)etoxi)etoxi)-5-nitrofenol
Una mezcla de KOH (1.54 g, 27.4 mmol) y el producto del paso (i) anterior (2.5 g, 5.83 mmol) en agua (10 ml) y dioxano (10 ml) se desgasificó por 5 minutos antes de la adición de di-terc-butil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (0.067 g, 0.158 mmol) y Pd2 (dba)3 (0.063 g, 0.069 mmol). La mezcla resultante se desgasificó durante 2 minutos adicionales y luego se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C por 2 horas. La mezcla se enfrió entonces se dividió entre éter (100 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se acidificó con HCl 1M a ~pH 1 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (200 ml), se secó over MgSO4 , filtró, y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 0-80% EtOAc/isohexano) para producir un aceite que se trituró con éter/isohexano para dar un sólido. El sólido se filtró y se secó para producir el compuesto del subtítulo (1.46 g).
1 H RMN (400MHz; CDCla ) 67.61 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.13-4.11 (m, 2H), 3.85-3.83 (m, 2H), 3.76­ 3.67 (m, 6H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.39 (s, 3H).
LCEM m/z 302 (M+H)+ (ES+ ); 300 (M-H)- (ES-)
(iii) 1-(Difluorometoxi)-3-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)-5-nitrobenceno
Una mezcla del producto del paso (ii) anterior (1.4 g, 4.65 mmol), 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sodio (1.771 g, 11.62 mmol) y Csa COa (3.03 g, 9.29 mmol) en DMF (15 ml) se calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla se dividió entre EtOAc (100 ml) y agua (100 ml), la capa orgánica se lavó con agua (100 ml), se secó (MgSO4 ), se filtró y evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 0-40% EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del subtítulo (900 mg) como un sólido.
1 H RMN (400 MHz, CDCl3 ) 67.64 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.58 (t, 1H), 4.23-4.20 (m, 2H), 3.90-3.88 (m, 2H), 3.75­ 3.64 (m, 6H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.38 (s, 3H).
LCEM m/z 352 (M+H)+ (ES+ )
(iv) 3-(Difluorometoxi)-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)anilina
Una mezcla del producto del paso (iii) anterior (890 mg, 2.53 mmol), polvo de Fe (890 mg, 15.94 mmol) y NH4 Cl (50 mg, 0.935 mmol) en EtOH (12 ml) y agua (4 ml) se calentó bajo reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió, se filtró y el MeOH se removió bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc (100 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (100mL), la capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgSO4 ), se filtró y evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del sub-título (749 mg).
1 H RMN (400 MHz, CDCla ) 66.45 (t, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.83-3.81 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 4H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.38 (s, 3H).
LCEM m/z 322 (M+H)+ (ES+ )
(v) N-(5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-((3-(difluorometoxi)-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxifenil)-metanosulfonamida
A una solución agitada de N-(5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxifenil)metanosulfonamida (véase ejemplo 7(i) anterior; 150 mg, 0.250 mmol) y el producto del paso (iv) anterior (104 mg, 0.317 mmol) en DMF (7 ml) se añadió pTSA monohidratado (24 mg, 0.126 mmol). La reacción se calentó a 60°C durante 48 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente entonces se dividió entre EtOAc (40 ml) y NaHCO3 (40 ml). La fase acuosa se contra-extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4 ), se filtraron y concentraron in vacuo para producir un aceite (212 mg). El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (columna de 40 g, 100% de EtOAc) para producir una espuma, que se trituró con dietil éter para producir el compuesto del título (90 mg) como un sólido blancuzco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 9.63 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.23-6.86 (m, 4H), 6.58 (d, 1H), 6.28 (t, 1H), 3.92-3.89 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.68-3.66 (m, 2H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.50-3.47 (m, 4H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCEM m/z 855 (M+H)+ (ES+)
EJEMPLO 18
N-(5-(terc-butil1-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-morfolinoetoxi1etoxi1-etoxi1fenil1amino1pÍrimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)metanosulfonamida
Figure imgf000066_0001
(i) 4-(2-(2-(2-(3-metoxi-5-nitrofenoxi)etoxi)etoxi)etil)morfolina
DIAD (530 gL, 2.73 mmol) se añadió en gotas a una solución agitada de 3-metoxi-5-nitrofenol (386 mg, 2.280 mmol), 2-(2-(2-morfolinoetoxi)etoxi)etanol (600mg, 2.74 mmol) y PPh3 (718 mg, 2.74 mmol) en THF (15 ml) a 0-5°C. La mezcla se calentó a rt , se agitó durante 18 horas entonces el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se cargó en una columna de SCX en MeOH. La columna se lavó con MeOH y luego el producto se eluyó con 7 M amoníaco en MeOH. La mezcla resultante se concentró en vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 0-5% de MeOH/DCM) para producir el compuesto del subtítulo (728 mg) como un aceite amarillo.
1 H RMN (400MHz; CDCla ) ó 7.40-7.36 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.89-3.96 (m, 5H), 3.73-3.62 (m, 10H), 2.59 (t, 2H), 2.50 (br s , 4H).
LCEM m/z 371 (M+H)+ (ES+ )
(ii) 3-metoxi-5-(2-(2-(2-morfolinoetoxi)etoxi)etoxi)anilina
PD/C, 10% p/p (100 mg) se añadió a una solución del producto del paso (i) anterior (720 mg, 1.944 mmol) en EtOH (10 ml) y la mezcla se agitó bajo hidrógeno (5 bar) por 2 horas. La mezcla se filtró y el solvente se evaporó para dar el compuesto del subtítulo (650 mg) como un aceite amarillo espeso.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 5.79 - 5.71 (m, 2H), 5.68 (t, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.59 - 3.48 (m, 10H), 2.45 (t, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 4H).
LCEM m/z 341 (M+H)+ (ES+ )
(iii) N-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-morfolinoetoxi)-etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)metano-sulfonamida
Una suspensión de N-(5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxifenil)metanosulfonamida (véase ejemplo 7(i) anterior; 84 mg, 0.147 mmol), el producto del paso (ii) anterior (100 mg, 0.294 mmol) y monohidrato de pTSA (62 mg, 0.326 mmol) en THF/DMF (6 ml, 1:2) se calentó a 60°C por 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc (40 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml), salmuera (2 x 50 ml), se secaron (MgSO4 ), se filtraron y concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (40 g columna, 0-5% MeOH) y el producto se trituró con Et2 O para producir un sólido color rosa pálido. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Varian, Básica (0.1% de bicarbonato de amonio), Waters X-Bridge Prep-C18, 5 gim, columna 19 x 50 mm, MeCN 35-70% en agua) para producir el compuesto del título (52 mg) como un sólido blanco.
1H RMN (400MHz; DMSO-d6) 6: 9.43 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.03 (t, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.49-3.58 (m, 10H), 3.52 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.30-2.46 (m, 6H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 438 (M+2H)2+ (ES+)
EJEMPLO 19
5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-N.N-dimetilbenzamida
Figure imgf000067_0001
i) Fenil (4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)-pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato Cloroformiato de fenilo (125 gL, 0.996 mmol) se añadió a una solución agitada de 4-((4-aminonaftalen-1-il)oxi)-N-(3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)-fenil)pirimidin-2-amina (véase el ejemplo 4(v) anterior; 500 mg, 0.960 mmol) y NaHCO3 (125 mg, 1.488 mmol) en THF (5 ml) y DCM (5 ml) y la mezcla se agitó por 2 horas. La mezcla se filtró y se evaporó el solvente del filtrado para dar un aceite de color marrón pálido que se agitó en isohexano (20 ml) durante la noche. El sólido resultante se filtró y se secó para dar el compuesto del subtítulo (600 mg).
1 H RMN (400 MHz, CDCla ) 68.30 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.03 - 7.79 (m, 3H), 7.70 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.48 -7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.16 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.69 - 6.54 (m, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.05 (t, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 6H), 3.70 - 3.65 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.35 (s, 3H).
LCEM m/z 641 (M+H)+ (ES+ )
(ii) 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-N.N-dimetilbenzamida
TEA (10 gl, 0.072 mmol) se agregó a una solución del producto en el paso (i) anterior (100 mg, 0.156 mmol) y 3-amino-5-(terc-butil)-2-metoxi-N,N-dimetilbenzamida (40 mg, 0.160 mmol) en THF (5 ml) y la reacción se calentó a 50°C (temperatura de bloque) por 16 horas. Se evaporó el solvente y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 2% de MeOH:DCM a 8%) para producir el compuesto del título (124 mg) como un sólido color tostado.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69.41 (d, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.51 - 8.36 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74 -7.63 (m, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.94 - 6.68 (m, 3H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.72 -3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.45 (m, 9H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCEM m/z 797 (M+H)+ (ES+ ); 795 (M-H)- (ES-)
EJEMPLO 20
5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1 -il)ureido)benzamida
Figure imgf000067_0002
TEA (10 gl, 0.072 mmol) se agregó a una solución de (4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 19(i) anterior, 100 mg, 0.156 mmol) y 3-amino-5-(terc-butil)-2-metoxibenzamida (35 mg, 0.157 mmol) en THF (5 ml) y la reacción se calentó a 50°C (temperatura de bloque) durante 16 horas. Se evaporó el solvente y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 2% de MeOH:DCM a 8%) para producir el compuesto del título (110 mg) como un sólido color tostado pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.43 (s, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.89 - 6.70 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.44 (m, 9H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCEM m/z 769 (M+H)+ (ES+); 767 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 21
Ácido 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxnfenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzoico
Figure imgf000068_0001
(i) Ácido 3-amino-5-(terc-butil)-2-metoxibenzoico
5% de Pd-C (50 mg) se agregó a una solución de ácido 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-nitrobenzóico (450 mg, 1.777 mmol) en EtOH (3 ml) y ácido acético (2 gotas). La reacción se agitó bajo hidrógeno (5 bar) por 2 horas. El catalizador se filtró y el solvente se evaporó para dar el compuesto del subtítulo (380 mg) como una espuma color marrón oscuro.
LCEM m/z 224 (M+H)+ (ES+)
(ii) Ácido 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzoico
TEA (10 gl, 0.072 mmol) se agregó a una solución de (4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 19(i) anterior, 100 mg, 0.156 mmol) y el producto del paso (i) anterior (50 mg, 0.168 mmol) en THF (5 ml) y la reacción se calentó a 50°C (temperatura de bloque) durante 16 horas. Se evaporó el solvente y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 5% de MeOH:DCM a 10%). Este producto se purificó por HPLC preparativa (Varian, Básica (0.1% de bicarbonato de amonio), Waters X-Bridge Prep-C18, 5 gm, columna 19 x 50 mm, MeCN 25-55% en agua) para producir el compuesto del título (25 mg) como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.52 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.92 - 6.70 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.86 (s, 5H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 9H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCEM m/z 770 (M+H)+ (ES+)
EJEMPLO 22
1-(5-(terc-butil)-3-ciano-2-metoxifenil)-3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxi-etoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)urea
Figure imgf000068_0002
TEA (10 |jl, 0.072 mmol) se agregó a una solución de (4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 19(i) anterior, 100 mg, 0.156 mmol) y 3-amino-5-(terc-butil)-2-metoxibenzamida (35 mg, 0.171 mmol) en THF (5 ml) y la reacción se calentó a 50°C (temperatura de bloque) durante 16 horas. Se evaporó el solvente y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 2% de MeOH:DCM a 8%). Este producto se purificó por HPLC preparativa (Varian, Básica (0.1% de bicarbonato de amonio), Waters X-Bridge Prep-C18, 5 jm , columna 19 x 50 mm, MeCN 35-70% en agua) para producir el compuesto del título (40 mg) como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.60 - 9.29 (m, 2H), 9.08 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 1H), 7.52 - 7.30 (m, 2H), 6.93 - 6.69 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.78 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.45 (m, 9H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCEM m/z 751 (M+H)+ (ES+); 749 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 23
3-(terc-butil)-5-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)-amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-N-metilbenzamida
Figure imgf000069_0001
(i) 3-((Terc-butoxicarbonil)amino)-5-(terc-butil)benzoato de metilo
A una solución agitada de ácido 3-(terc-butil)-5-(metoxicarbonil)benzoico (2.3 g, 9.73 mmol) y trietilamina (1.628 ml, 11.68 mmol) en dioxano (15 ml) y tBuOH (10 ml, 105 mmol) bajo N2 a 0°C se añadió DPPA (2.52 ml, 11.68 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos luego se calentó a 80°C por 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con HCl 1 M acuoso (50 ml), agua (50 ml), NaHCO3 acuoso saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), entonces se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 80 g, 0-25% EtOAc en hexano) para producir el compuesto del subtítulo (1.80 g) como un sólido blanco.
1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, ó: 9.49 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.28 (s, 9H). LCEM m/z 252 (M+H-tBu)+ (ES+)
(ii) Ácido 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-(terc-butil)benzoico
A una solución agitada del producto del paso (i) anterior (1.80 g, 5.09 mmol) en THF (50 ml) y MeOH (10 ml) se añadió NaOH (2.0 M acuoso). (7.6 ml, 15.20 mmol) y la reacción se agitó a rt durante la noche. NaOH adicional (4 ml) se agregó y la agitación continuó durante 5 horas. El solvente orgánico se removió in vacuo y la fase acuosa resultante se lavó con Et2O. La fase acuosa se acidificó con HCl 1M y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron in vacuo para dar un sólido amarillo pálido, grisáceo. El sólido se trituró con hexano y luego se recolectó por filtración, se lavó con más hexano para producir el compuesto del subtítulo (1.21 g) como un sólido blanco que fluye libre.
1H RMN (400MHz; DMSO-d6) ó: 12.84 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.28 (s, 9H).
LCEM m/z 238 (M+H-tBu)+ (ES+); 292 (M-H)-(ES-)
(iii) (3-(terc-butil)-5-(metilcarbamoil)fenil)carbamato de terc-butilo
A una solución agitada de metanamina (2.0M en THF) (520 gl, 1.040 mmol), el producto del paso (ii) anterior (300 mg, 1.023 mmol) y HATU (514 mg, 1.352 mmol) en DMF (5 ml) se agregó base de Hünig (725 gl, 4.16 mmol) y la reacción se agitó durante 3 horas. La reacción se diluyó con agua (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (50 ml) entonces se secaron (MgSO4 ), se filtraron y concentraron in vacuo sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 40 g, 0-50% EtOAc en hexano) para producir el compuesto del subtítulo (220 mg) como un aceite incoloro.
1 H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, ó: 9.35 (s, 1H), 8.32 (q, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 2.77 (d, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.28 (s, 9H).
LCEM m/z 307 (M+H)+ (ES+ ); 251 (M+H-tBu)+ (ES+ )
(iv) 3-Amino-5-(terc-butil)-N-metilbenzamida
A una solución agitada del producto del paso (iii) anterior (220 mg, 0.718 mmol) en DCM (15 ml) se añadió TFA (2 ml, 26.0 mmol) y La reacción se agitó a rt durante 3 horas. La reacción se concentró en vacío y el residuo se re-disolvió en MeOH (1 ml) y se cargó en un cartucho pre-acondicionado de resina SCX. La resina se lavó con MeOH entonces el producto se liberó en 1% NH3 en MeOH. La solución NH3 se concentró in vacuo para dar el compuesto del sub-título (110 mg) como una espuma blancuzca.
LCEM m/z 207 (M+H)+ (ES+ )
(v) 3-(terc-butil)-5-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)-fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-N-metilbenzamida
Trietilamina (9.0 gl, 0.065 mmol) se agregó a una mezcla de (4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de fenilo anterior (véase el ejemplo 19(i) anterior, 64.4 mg, 0.312 mmol) y el producto del paso (iv) anterior (200 mg, 0.312 mmol) en acetato de isopropilo (3 ml) y la mezcla se calentó a 60°C (temperatura de bloque) durante 1 hora. La reacción fue diluida con MeOH y se concentró en vacío sobre gel de sílice. El material se purificó por cromatografía en columna (columna de 12 g, 1-5% MeOH en DCM) para producir el compuesto del título (97 mg) como un sólido blancuzco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 9.43 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.39-8.42 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66-7.70 (m, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.86­ 3.88 (m, 2H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.51 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 1.33 (s, 9H).
LCEM m/z 377 (M+2H)2+ (ES+)
EJEMPLO 24
N-(3-(terc-butil)-5-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)-fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)metanosulfonamida
Figure imgf000070_0001
(i) (5-(Terc-butil)-1.3-fenilene)dicarbamato de di-terc-butilo
A una solución agitada de ácido 5-(terc-butil)isoftálico (1.0 g, 4.50 mmol) y trietilamina (1.380 ml, 9.90 mmol) en dioxano (15 ml) y tBuOH (10 ml, 105 mmol) bajo N2 a 0°C se añadió DPPA (2.15 ml, 9.98 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos luego se calentó a 80°C por 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con HCl 1 M acuoso (50 ml), agua (50 ml), NaHCO3 acuoso saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), entonces se secó (MgSO4 ), se filtró y concentró in vacuo sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 40 g, 0-15% EtOAc en hexano) para producir el compuesto del subtítulo (1.01 g) como un sólido blanco.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.14 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 1.47 (s, 18H), 1.21 (s, 9H).
LCEM m/z 253 (M+H- 2 x tBu)+ (ES+ )
(ii) 5-(terc-butil)benceno-1.3-diamina
A una solución agitada de producto del paso (i) anterior (1.01 g, 2.217 mmol) en DCM (40 ml) se añadió TFA (5 ml, 64.9 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró en vacío y el residuo se re­ disolvió en MeOH (5 ml) y se cargó en un cartucho pre-acondicionado de resina SCX. La resina se lavó con MeOH entonces el producto se liberó en 1% NH3 en MeOH. La solución NH3 se concentró in vacuo para producir el compuesto del sub-título (269 mg) como una espuma blancuzca.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 5.85 (d, 2H), 5.66 (t, 1H), 4.62 (bs, 4H), 1.16 (s, 9H).
LCEM m/z 165 (M+H)+ (ES+ )
(iii) N-(3-Amino-5-(terc-butil)fenil)metanosulfonamida
El cloruro de metanosulfonilo (125 pl, 1.604 mmol) se añadió gota a gota a una solución agitada del producto del paso (ii) anterior (269 mg, 1.638 mmol) y trietilamina (320 pl, 2.293 mmol) en DCM (15 ml) a 0-5°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas adicionales. Más trietilamina (0.1 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0.02 ml) se agregaron y la agitación continuó durante 1 hora. La mezcla se lavó con 10% salmuera (10 ml), se secó (MgSO4 ), se filtró y evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g, 0-50% EtOAc en hexano) para producir el compuesto del subtítulo (258 mg) como una goma de color marrón pálido.
LCEM m/z 243 (M+H)+ (ES+ )
(iv) _______ N-(3-(terc-butil)-5-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)-fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)metanosulfonamida
Trietilamina (24 pl, 0.172 mmol) se agregó a una mezcla de producto del paso (iii) anterior (258 mg, 0.852 mmol) y (4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 19(i) anterior; 545 mg, 0.851 mmol) en acetato de isopropilo (6 ml) y la mezcla se calentó a 60°C (temperatura de bloque) durante 1 hora. La reacción se diluyó con THF y se concentró en vacío sobre gel de sílice. El material se purificó por cromatografía en columna en Companion (columna de 40 g, 1-4% MeOH en DCM) para producir el compuesto del título (372 mg) como un sólido color naranja.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.66 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCEM m/z 789 (M+H)+ (ES+ ); 395 (M+2H)2 (ES+ )
EJEMPLO 25
1-(3-Amino-5-(terc-butil)-2-metoxifenil)-3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxi-etoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)urea
Figure imgf000071_0001
Trietilamina (25 pl, 0.179 mmol) se agregó a una mezcla de 5-(terc-butil)-2-metoxibenceno-1,3-diamina (150 mg, 0.772 mmol) y (4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1 -il)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 19(i) anterior; 495 mg, 0.772 mmol) en acetato de isopropilo (6 ml) y la mezcla se calentó a 60°C (temperatura de bloque) durante 1 hora. La reacción se diluyó con Et2O y se agitó durante 15 minutos resultando en la precipitación de un sólido pálido que se removió por filtración. El filtrado se concentró en vacío sobre gel de sílice. El material se purificó por cromatografía en Companion (columna de 12 g, 1-5% MeOH en DCM) para producir el compuesto del título (220 mg) como una espuma color rosa.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 9.42 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.84 (d, 1 H), 7.67 (t, 1 H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.22 (s, 9H).
LCEM m/z 371 (M+2H)2+ (ES+)
EJEMPLO 26
Ácido 3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil1-2-metoxi-3-(metilsulfonamido1fenil1ureido1-naftalen-1-il1oxi1p¡rimidin-2-il)amino)-5-metoxibenzamido)etoxi)etoxi)-propanoico
Figure imgf000072_0001
(i) 3-(2-(2-(3-amino-5-metoxibenzamido)etoxi)etoxi)propanoato de terc-butilo
Una mezcla agitada de ácido 3-amino-5-metoxibenzóico (178 mg, 1.066 mmol), 3-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)propanoato de tercbutilo (500 mg, 2.132 mmol) y trietilamina (450 pl, 3.23 mmol) en DCM (4 ml) se enfrió en un baño de hielo. T3P 50% en peso en EtOAc (950 pl, 1.596 mmol) se agregó, el baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre NaHCO3 acuoso saturado (20 ml) y DCM (20 ml). La fase acuosa se extrajo nuevamente con DCM fresco (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (40 ml), salmuera (40 ml), se secaron (MgSO4 ), se filtraron y concentraron in vacuo para producir un aceite (496 mg). El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 0-100% EtOAc en isohexano) para producir el compuesto del subtítulo (295 mg) como un aceite.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 8.19 (t, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.53-6.52 (m, 1H), 6.25 (t, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.53-3.47 (m, 6H), 3.34 (q, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.39 (s, 9H).
LCEM m/z 383 (M+H)+ (ES+ )
(ii) ____ 3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)-ureido)naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-metoxibenzamido)etoxi)etoxi)-propanoato de terc-butilo
A una solución agitada de N-(5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxifenil)metanosulfonamida (véase el ejemplo 7(i) anterior; 200 mg, 0.333 mmol) y el producto del paso (iv) anterior (191 mg, 0.500 mmol) en DMF (9 ml) se añadió pTSA (32 mg, 0.168 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60 °C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre NaHCO3 acuoso saturado (40 ml) y EtOAc (50 ml). Un sólido blanco se trituró en la capa acuosa. Se agregó agua (50 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4 ), se filtraron y concentraron in vacuo para producir un aceite. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, MeOH en EtOAc 0-5%) para producir el compuesto del subtítulo (185 mg) como un aceite.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 9.59 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.29-8.26 (m, 2H), 8.20­ 8.17 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.88-6.87 (m, 1H), 6.54-6.52 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60-3.54 (m, 5H), 3.53-3.46 (m, 6H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.26 (s, 9H).
LCEM m/z 459 (M+2H)2 (ES+ )
(iii) Ácido 3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)-naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-metoxibenzamido)etoxi)etoxi)-propanoico
TFA (600 ml, 7.79 mmol) se añadió a una solución agitada del producto del paso (ii) anterior (179 mg, 0.156 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió en vacío y el aceite resultante se disolvió en el mínimo de MeOH y se cargó en una columna SCX. La columna se eluyó con MeOH entonces 1% NH3 en MeOH. La fracción que contiene el producto se concentró en vacío, después se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 0-10% de MeOH en DCM) para producir un vidrio incoloro. El vidrio se trituró con dietil éter, se filtró y se secó para producir el compuesto de título (31 mg) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 12.13 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.31-8.26 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.59-3.56 (m, 5H), 3.52-3.46 (m, 6H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.41 (t, 2H), 1.26 (s, 9H).
LCEM m/z 860 (M+H)+ (ES+); 858 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 27
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-morfolinoetil)benzamida
Figure imgf000073_0001
(i) 3-Amino-5-metoxi-N-(2-morfolinoetil)benzamida
A una mezcla agitada de ácido 3-amino-5-metoxibenzoico (5.20 g, 31.1 mmol), Et3 N (4.50 ml, 32.3 mmol) y 2-morfolinoetanamina (4.23 ml, 32.3 mmol) en THF (150 ml) y Dm F (4 ml) se añadió HATU (14.72 g, 38.7 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de esto la mezcla se tomó en acetato de etilo (300 ml) y se lavó con sat NaHCO3 (ac) (2 x100 ml). La capa acuosa se contra-extrajo con acetato de etilo adicional (4 x 50 ml) y la capa orgánica combinada, se secó sobre MgSO4 , se filtró y concentró bajo presión reducida. La trituración con isohexanos (100 ml) produjo una goma naranja pálida (15 g). El producto crudo se purificó por cromatografía en el Companion (columna de 220 g, 0-60% de IPA en DCM). Las fracciones se combinaron como dos lotes separados para producir el compuesto del subtítulo como dos lotes separados (2.48 g y 2.87 g) como sólidos color naranja.
1 H RMN (400MHz; CDCla ) ó: 6.69-6.64 (m, 3H), 6.35 (t, 1H), 3.81 (br.s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.53 (dd, 2H), 2.62­ 2.57 (m, 2H), 2.53-2.49 (m, 4H).
LCEM m/z 280 (M+H)+ (ES+ )
El primer lote (2.0 g) se recristalizó en acetonitrilo (18 ml) para producir el compuesto del subtítulo (1.70 g) como un sólido blanco que se utilizó en el siguiente paso.
(ii) (4-((2-((3-metoxi-5-((2-morfolinoetil)carbamoil)fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1 -il)carbamato de terc-butilo
Pd2 dba3 (123 mg, 0.135 mmol) y BINAP (168 mg, 0.270 mmol) se agitaron en 1,4-dioxano (5 ml) for 10 min bajo N2. En un recipiente separado, purgado con N2 , carbonato de cesio (1318 mg, 4.04 mmol), el producto del paso (i) anterior (753 mg, 2.70 mmol) y (4-((2-cloropiridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de terc-butilo (véase ejemplo 3(ii) anterior; 1000 mg, 2.70 mmol) se agitaron en 1,4-dioxano (10 ml). La solución del catalizador se añadió a la mezcla de reacción principal y el conjunto se calentó a 90°C durante 18 horas. Durante el enfriamiento, la mezcla fue diluida con agua (80 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (75 ml), se secaron (MgSO4 ) y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (80 g columna, 0-10%MeOH(10%NH3 )/DCM) para producir el compuesto del sub-título (750 mg) como un vidrio tostado.
LCEM m/z 614 (M+H)+ (ES+); 612 (M-H)-(ES-)
(iii) 3-((4-((4-Aminonaftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-morfolinoetil)benzamida
Una solución del producto del paso (ii) anterior (750 mg, 1.222 mmol) en isopropanol (2 ml) se añadió a una solución 4 M HCl (10 ml) a rt y se agitó durante 1 hora. La mezcla se basificó con solución saturada de Na2 CO3 (30 ml) y extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (50 ml), se secaron (MgSO4 ) y concentraron bajo presión reducida. El aceite marrón resultante se trituró en dietil éter (25 ml) y se recolectó por filtración para producir el compuesto del subtítulo (490 mg) como un sólido crema.
LCEM m/z 514 (M+H)+ (ES+ )
(iv) 3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)-naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-morfolinoetil)benzamida
Trietilamina (5 pL, 0.036 mmol) se añadió a una mezcla de (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 1 (vi) anterior; 75 mg, 0.191 mmol) y el producto del paso (iii) anterior (82 mg, 0.159 mmol) en acetato de isopropilo (5 ml) y la mezcla se calentó a 50°C (temperatura de bloque) por 48 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida sobre gel de sílice suelto. El silicato se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 80 g, EtOAc) para producir un vidrio incoloro. El vidrio se purificó por HPLC preparativa (Gilson, ácida (0.1% de ácido fórmico), ácida, Waters X-Select Prep-C18, 5 pm, columna de 19 x 50 mm, 10-60% de MeCN en agua) para producir un vidrio incoloro. El vidrio se disolvió nuevamente en EtOAc (40 ml) y se lavó con solución de NaHCO3 (40 ml), salmuera saturada (40 ml), se secó (MgSO4 ) y concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del título ( 55 mg) como un vidrio tostado.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.38 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.33-8.27 (d, 1H), 8.26-8.20 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.14-8.08 (m, 2H), 7.91-7.81 (m, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.67-7.58 (m, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.39-3.32 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.48-2.35 (m, 6H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 812 (M+H)+ (ES+ ); 810 (M-H)- (ES-)
EJEMPLO 28
1-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(pirimidin-2-ilamino)fenil)-3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)urea
Figure imgf000074_0001
Una suspensión de 1-(3-amino-5-(terc-butil)-2-metoxifenil)-3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)urea (véase el ejemplo 25 anterior; 100 mg, 0.135 mmol), 2­ cloropirimidina (16 mg, 0.140 mmol) y monohidrato de p-TSA (52 mg, 0.273 mmol) en THF/DMF (3 ml, 1:2) se calentó a 70°C durante la noche, luego a 60°C durante 4 días. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se combinó con una reacción similar de 50 mg. La mezcla combinada se dividió entre EtOAc (40 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml), salmuera (2 x 50 ml), se secaron (MgSO4 ), se filtraron y concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 1-5% de MeOH/DCM) para producir un sólido de color de rosa. El producto crudo se purificó además por cromatografía en el gel de sílice (columna de 40 g, 100% de EtOAc) para producir el compuesto del título (38 mg) como un sólido de color de rosa.
1 H RMN (400MHz; DMSO-d6) 6: 9.43 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.46 (d, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.11-8.13 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 6.81-6.84 (m, 3H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCEM m/z 410 (M+2H)2+ (ES+)
EJEMPLO 29
5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-N-metilbenzamida
Figure imgf000075_0001
(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilcarbamoil)fenil)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 9(i) anterior; 107 mg, 0.301 mmol), 4-((4-aminonaftalen-1-il)oxi)-N-(3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)piridin-2-amina (véase el ejemplo 11 (ii) anterior; 125 mg, 0.241 mmol) y Et3 N (33.5 pL, 0.241 mmol) se calentaron a 50°C en THF (5 ml) durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en el Companion (columna de 40 g, 1-5% de MeOH/DCM) para producir una espuma blanca. La espuma se purificó además por HPLC preparativa (Gilson, ácida (0.1% de ácido fórmico), ácida, Waters X-Select Prep-C18, 5 gm, columna de 19 x 50 mm, 25-80 MeCN en agua). Las fracciones se combinaron, concentraron para remover acetonitrilo, y diluyó con solución saturada de NaHCO3 (50 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y las fases orgánicas se lavaron con salmuera saturada (50 ml), se secaron (MgSO4 ) y concentraron bajo presión reducida para producir el compuesto del título (100 mg) como un vidrio tostado.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 9.47 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (q, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.04 (dd, 1H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 4H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.82 (d, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCEM m/z 782 (M+H)+ (ES+ ); 780 (M-H)- (ES-)
EJEMPLO 30
Ácido 3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)-naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-metoxifenoxi)etoxi)etoxi)propanoico
Figure imgf000075_0002
(i) 3-(2-(2-(3-metoxi-5-nitrofenoxi)etoxi)etoxi)propanoato de terc-butilo
DIAD (730 gl, 3.60 mmol) se añadió gota a gota a una solución agitada de 3-metoxi-5-nitrofenol (510 mg, 2.99 mmol), 3-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)propanoato de terc-butilo (700 mg, 2.99 mmol) y trifenilfosfina (950 mg, 3.59 mmol) en THF (4 ml) a 0-5°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se concentró en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 80 g, 0-100% de EtOAc en isohexano) para producir el compuesto del subtítulo (1.13 g) como un aceite amarillo, que solidifica en reposo. El producto se utilizó en el siguiente sin una purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 7.34-7.32 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 4.21-4.19 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.60­ 3.56 (m, 4H), 3.52-3.50 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.38 (s, 9H). 42% en peso de producto secundario hidrazina presente (ii) 3-(2-(2-(3-metoxi-5-nitrofenoxi)etoxi)etoxi)propanoato de terc-butilo
El producto del paso (i) anterior (1.10 g, 1.598 mmol) se disolvió en EtOH (15 ml) y polvo de Fe (895 mg, 16.03 mmol) se añadió, seguido por una solución de NH4 Cl (855 mg, 15.98 mmol) en agua (7 ml). La suspensión resultante se calentó a 80°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y filtró. El filtrado se concentró en vacío, se diluyó con agua (40 ml) entonces se dividió entre NaHCO3 acuoso saturado (40 ml) y EtOAc (60 ml). La fase acuosa se retro-extrajo con EtOAc (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO4 ), se filtraron y concentraron in vacuo para producir un aceite de color naranja. El producto crudo se disolvió en el mínimo de MeOH y se cargó en SCX. La columna se eluyó con MeOH (3 volúmenes de columna) seguido por 1% NH3 en MeOH (3 volúmenes de columna). El producto que contiene la porción se concentró en vacío para producir el compuesto del subtítulo (422 mg) como un aceite marrón.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 5.75-5.73 (m, 2H), 5.67 (t, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.68-3.66 (m, 2H), 3.62­ 3.58 (m, 5H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 1.39 (s, 9H).
LCEM m/z 356 (M+H)+ (ES+ )
(iii) ____ 3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)-ureido)naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-metoxifenoxi)etoxi)etoxi)-propanoato de terc-butilo
A una solución agitada de N-(5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxifenil)metanosulfonamida (véase el ejemplo 7(i) anterior; 204 mg, 0.340 mmol) y el producto del paso (ii) anterior (185 mg, 0.510 mmol) en DMF (9 ml) se añadió pTSA monohidratado (32 mg, 0.168 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 48 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (40 ml), entonces se dividió entre NaHCO3 acuoso saturado (40 ml) y EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO4 ), se filtró y concentró in vacuo para producir una espuma. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 0-100% EtOAc en isohexano) para producir el compuesto del subtítulo (180 mg) como una espuma beige.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.41 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.83-6.78 (br m, 2H), 6.54 (d, 1 H), 6.02 (t, 1 H), 3.87-3.84 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.54-3.45 (m, 7H), 3.09 (s, 3H), 2.39 (t, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.26 (s, 9H).
iv) Ácido 3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)-naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-metoxifenoxi)etoxi)etoxi)propanoico
TFA (698 ml, 9.06 mmol) se añadió a una solución agitada del producto del paso (iii) anterior (179 mg, 0.181 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió en vacío y el aceite resultante se disolvió en el mínimo de MeOH y se cargó en una columna SCX. La columna se eluyó con MeOH (3 volúmenes de columna), entonces 1% NH3 en MeOH (3 volúmenes de columna). La formación de algún metil éster ocurre. El producto crudo se disolvió en THF (5 ml) y agua (1 ml), NaOH 2M (0.5 ml) se agregó y se agitó durante 4 horas. La mezcla se acidificó a pH 2 con HCl 1M luego se extrajo con EtOAc (40ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml), se secó (MgSO4 ), se filtró y evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g, 0-10% de MeOH/DCM) para dar un sólido que se trituró con 5% de MeOH/DCM (5 ml), el sólido filtrado, se lavó con MeCN (5 ml) y DCM (5 ml) para producir el compuesto del título (47 mg) como un sólido blancuzco.
1 H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, 6: 12.08 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.07 (brs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.47 (d, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.47-3.40 (m, 7H), 3.03 (s, 3H), 2.35 (t, 2H), 1.20 (s, 9H).
LCEM m/z 833 (M+H)+ (ES+ ); 831 (M-H)- (ES-)
EJEMPLO 31
Ácido 3-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)-naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-metoxifenoxi)etoxi)propanoico
Figure imgf000077_0001
El compuesto del título se preparó utilizando el método del ejemplo 30 anterior para producir el producto (53 mg) como un sólido blancuzco.
1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, ó: 9.36 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.48 (d, 1H), 5.96 (s, 1 H), 3.80-3.77 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.44 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.37 (t, 2H), 1.20 (s, 9H).
LCEM m/z 789 (M+H)+ (ES+); 787 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 32
2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)-amino)pirimidin-4-il)oxnnaftalen-1-il)ureido)-N-metil-5-morfolinobenzamida
Figure imgf000077_0002
(i) 2-metoxi-5-morfolino-3-nitrobenzoato de metilo
Una solución desgasificada de Pd2 (dba)3 (170 mg, 0.186 mmol) y BINAP (240 mg, 0.385 mmol) se añadió a una suspensión desgasificada de 5-bromo-2-metoxi-3-nitrobenzoato de metilo (1680 mg, 3.82 mmol), morfolina (500 pL, 5.73 mmol) y Cs2 COa (1900 mg, 5.83 mmol) y calentó a 90°C durante 48 horas. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (100 ml), se secaron (MgSO4 ) y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en el Companion (columna de 80 g, 0-50% de EtOAc/isohexanos) para producir un sólido ceroso amarillo. Dietil éter (50 ml) se agregó y el sólido resultante se removió por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del subtítulo (389 mg) como un sólido amarillo.
LCEM m/z 297 (M+H)+ (ES+ )
(ii) 2-Metoxi-N-metil-5-morfolino-3-nitrobenzamida
El producto del paso (i) anterior (340 mg, 1.148 mmol) y 40% de solución acuosa de metanamina (5 ml, 64.4 mmol) se calentaron a 50°C en etanol en un tubo sellado durante la noche. La mezcla se co-evaporó con tolueno (150 ml) y el residuo se absorbió en gel de sílice. El silicato se purificó por cromatografía en el Companion (columna de 4 g, 0-50% de EtOAc/isohexanos) para producir el compuesto del subtítulo (210 mg) como un sólido amarillo.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 8.40-8.27 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.75-3.67 (m, 4H), 3.21-3.13 (m, 4H), 2.78 (d, 3H).
LCEM m/z 296 (M+H)+ (ES+)
(iii) 3-Amino-2-metoxi-N-metil-5-morfolinobenzamida
Una suspensión de producto del paso (ii) anterior (100 mg, 0.339 mmol) y Pd/C (36.0 mg) en etanol (2 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo un balón de hidrógeno por 18 horas. Se repitió por duplicado. Las suspensiones de reacción combinadas se filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 12 g, 0-5% MeOH/DCM) para producir el compuesto del subtítulo (159 mg) como un aceite marrón.
LCEM m/z 266 (M+H)+ (ES+ )
(iv) 2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)-amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-N-metil-5-morfolinobenzamida
Trietilamina (10 pL, 0.072 mmol) se añadió a una mezcla del producto del paso (iii) anterior (70 mg, 0.264 mmol) y (4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 19(i) anterior; 125 mg, 0.195 mmol) en acetato de isopropilo (3 ml) y la mezcla se calentó a 60°C (temperatura de bloque) por 18 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con agua (10 ml), solución saturada de NaHCO3 (10 ml), salmuera saturada (10 ml), se secó (MgSO4 ) y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Gilson, ácido (0.1% ácido fórmico), Waters X-Select Prep-C18, 5 pm, columna 19 x 50 mm, MeCN 30-70% en agua) para producir el compuesto del título (61 mg) como un vidrio tostado.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 9.47 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.17 (q, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (ddd, 1H), 7.59 (ddd, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.86-6.74 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.03 (dd, 1H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.58-3.45 (m, 6H), 3.50 (s, 3H), 3.44­ .3.38 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.09-2.99 (m, 4H), 2.81 (d, 3H).
LCEM m/z 812 (M+H)+ (ES+ ); 810 (M-H)- (ES-)
EJEMPLO 33
5-(terc-butil)-N-ciclopropil-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxi-etoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-benzamida
Figure imgf000078_0001
(i) 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzoato de metilo
Trietilamina (45 pl, 0.323 mmol) se agregó a una mezcla de 3-amino-5-(terc-butil)-2-metoxibenzoato de metilo (370 mg, 1.561 mmol) y (4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 19(i) anterior; 1000 mg, 1.561 mmol) en acetato de isopropilo (12 ml) y la mezcla se calentó a 60°C (temperatura de bloque) durante 1 hora. La reacción se concentró en vacío sobre gel de sílice y el producto crudo se purificó por cromatografía en el Companion (columna de 40 g, 1-3% de MeOH en DCM) para producir el compuesto del subtítulo (1.02 g) como una espuma blanca.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 9.45 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.85-3.88 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCEM m/z 393 (M+2H)2+ (ES+)
(i]______Ácido______ 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzoico
A una solución agitada del producto del paso (i) anterior (1.02 g, 1.301 mmol) en THF (40 ml) y agua (10 ml) se añadió NaOH (2 M acuoso). (3.90 ml, 7.81 mmol) y la reacción se agitó vigorosamente por 3 horas. MeOH (10 ml) se añadió y la agitación continuó durante el fin de semana. La reacción se concentró en vacío para producir un sólido púrpura pálido. El material se suspendió en agua y se acidificó con HCl 1M causando que un sólido precipite. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua y el sólido se secó a 40°C bajo vacío para producir el compuesto del subtítulo (877 mg) como un sólido de color beige.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 9.54 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.05 (t, 1H), 5.59 (bs, 1H), 3.85-3.88 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCEM m/z 385 (M+2H)2 (ES+ )
(iii)______ 5-(terc-butil)-N-ciclopropil-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxi-etoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-inoxi)naftalen-1-il)ureido)-benzamida
Una mezcla agitada de producto del paso (ii) anterior (70 mg, 0.091 mmol), ciclopropanamina (13.0 gl, 0.188 mmol) y trietilamina (38.0 gl, 0.273 mmol) en d Cm (4 ml) se enfrió en un baño de hielo. T3P al 50% en peso en EtOAc (80 gl, 0.134 mmol) se agregó, el baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre NaHCO3 saturado acuoso (10 ml) y d Cm (10 ml). La fase acuosa se contra-extrajo con DCM fresco (10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4 ), se filtraron y concentraron in vacuo sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en el Companion (12 g columna, 1-4% MeOH en DCM) para producir el compuesto del título (51 mg) como un sólido blanco.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 9.44 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 3.86­ 3.88 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.51 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.85-2.90 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 0.70-0.75 (m, 2H), 0.55-0.59 (m, 2H).
LCEM m/z 405 (M+2H)2 (ES+ )
EJEMPLO 34
5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi) etoxi)fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzamida
Figure imgf000079_0001
(i) (4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)-piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de fenilo
Cloroformiato de fenilo (37 gL, 0.295 mmol) se añadió a una solución agitada de 4-((4-aminonaftalen-1-il)oxi)-N-(3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)-fenil)piridin-2-amina (véase el ejemplo 19(i) anterior; 150 mg, 0.289 mmol) y NaHCO3 (50 mg, 0.595 mmol) en THF (1.5 ml) y DCM (5 ml). La mezcla se agitó durante el fin de semana. La mezcla se diluyó con agua (5 ml) y DCM (5 ml) y la mezcla se pasó a través de un cartucho de fase-sep. El filtrado resultante se concentró en vacío para dar el producto como una goma color rosa. El material se agitó vigorosamente en hexano durante 1 hora luego se concentró en vacío para producir el compuesto del subtítulo (183 mg) como un sólido de color de rosa.
LCEM m/z 640 (M+H)+ (ES+ )
(it)_____ 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzamida
Trietilamina (7 gl, 0.050 mmol) se agregó a una mezcla de 3-amino-5-(terc-butil)-2-metoxibenzamida (51 mg, 0.229 mmol) y el producto del paso (i) anterior (183 mg, 0.229 mmol) en acetato de isopropilo (3 ml) y la mezcla se calentó a 60°C (temperatura de bloque) durante 1 hora. La reacción se concentró en vacío sobre gel de sílice y el producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 40 g, 1 -5% MeOH en DCM) para producir el producto como una espuma color de rosa. El material se disolvió en MeOH y se cargó en un cartucho previamente acondicionado de resina SCX. La resina se lavó con MeOH entonces el producto se liberó con 1% NH3 en MeOH. La solución de amoníaco se concentró en vacío y el residuo se purificó además por prep-HPLC (Varian, básica XS, 40-80% de MeCN, 10 minutos) que produce el compuesto del título (24 mg) como un sólido de color beige.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 9.47 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.97-3.99 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.50-3.58 (m, 6H), 3.42 (dd, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCEM m/z 385 (M+2H)2+ (ES+)
EJEMPLO 35
5-(terc-butil)-N-(2-hidroxietil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxi-etoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-benzamida
Figure imgf000080_0001
Una mezcla agitada de ácido 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzóico (véase el ejemplo 21 anterior; 70 mg, 0.091 mmol), 2-aminoetanol (11 gl, 0.182 mmol) y trietilamina (38.0 gl, 0.273 mmol) en DCM (4 ml) se enfrió en un baño de hielo. T3P al 50% en peso en EtOAc (80 gl, 0.134 mmol) se agregó, el baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Se agregó un equivalente adicional de 2-aminoetanol y la agitación se continuó durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre NaHCO3 saturado acuoso (10 ml) y DCM (10 ml). La fase acuosa se contra-extrajo con DCM fresco (10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4 ), se filtraron y concentraron in vacuo sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 12 g, 1-5% MeOH en DCM) para producir el compuesto del título (26 mg) como un sólido rosa.1
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 9.44 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.24-8.29 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.80 (t, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.59 (m, 8H), 3.51 (s, 3H), 3.36-3.41 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCEM m/z 407 (M+2H)2 (ES+ )
EJEMPLO 36
N-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)metanosulfonamida
Figure imgf000080_0002
(i) 1 -metoxi-3-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-5-nitrobenceno
Una mezcla de 3-metoxi-5-nitrofenol (2g, 11.82 mmol), 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)-etano (2.4 g, 13.11 mmol) y K2 CO3 (4.90 g, 35.5 mmol) en acetona (40mL) se calentó a reflujo durante 30 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc (200mL) y agua (100mL), la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100mL), se secó (MgSO4 ), se filtró y evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 120 g, 0-40% EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del subtítulo (2.762 g) como un aceite.
1 H RMN (CDCla ) 400 MHz, ó: 7.39 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.39 (s, 3H).
(ii) 3-metoxi-5-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)anilina
Una mezcla de producto del paso (i) anterior (2.75 g, 10.14 mmol), 5% de Pd-C (500 mg) en EtOH (30 ml) se hidrogenó a 4Bar por 18 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del subtítulo (2.294 g) como un aceite de color marrón.
1 H RMN (CDCla ) 400 MHz, ó: 5.93 (t, 1H), 5.88 (t, 1H), 5.86 (t, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.39 (s, 3H).
LCEM m/z 242 (M+H)+ (ES+ )
(iii) N-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-metoxietoxi)etoxi) fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)metanosulfonamida
Una mezcla de N-(5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxifenil)metanosulfonamida (véase el ejemplo 7(i) anterior; 150 mg, 0.263 mmol), el producto del paso (ii) anterior (127 mg, 0.526 mmol) y pTSA monohidratado (15 mg, 0.079 mmol) en THF (6 ml, 1:2) se calentó a 60°C por 18 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc (50mL) y NaHCO3 acuoso saturado (50mL), la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50mL), se secó (MgSO4 ), se filtró y evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 0­ 50% EtOAc/isohexano) para dar un sólido que se trituró con éter/EtOAc, entonces se filtró y secó para producir el compuesto del título (83 mg) como un sólido blanco.
1 H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, ó: 9.45 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81 (brd, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.87-3.85 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 5H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 775 (M+H)+ (ES+ ); 773 (M-H)- (ES-)
EJEMPLO 37
2-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzamido)-acetato de metilo
Figure imgf000081_0001
Una mezcla agitada de ácido 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzoico (véase el ejemplo 21 anterior; 60 mg, 0.078 mmol), 2-aminoacetato de metilo, HCl (20 mg, 0.159 mmol) y trietilamina (35 pl, 0.251 mmol) en DCM (4 ml) se enfrió en un baño de hielo. T3P 50% en peso en EtOAc (70 pl, 0.118 mmol) se agregó, el baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre NaHCO3 saturado acuoso (10 ml) y DCM (10 ml). La fase acuosa se contra-extrajo con DCM fresco (10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4 ), se filtraron y concentraron in vacuo sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 12 g, 1-5% MeOH en DCM) para producir el compuesto del título (35 mg) como un sólido blancuzco.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 9.44 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.67 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCEM m/z 421 (M+2H)2+ (ES+)
EJEMPLO 38
N-Benzvl-5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzamida
Figure imgf000082_0001
Una mezcla agitada de ácido 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzoico (véase el ejemplo 21 anterior; 60 mg, 0.078 mmol), fenilmetanamina (17 jl, 0.156 mmol) y trietilamina (35 |jl, 0.251 mmol) en DCM (4 ml) se enfrió en un baño de hielo. T3P 50% en peso en EtOAc (70 jl, 0.118 mmol) se agregó, el baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre NaHCO3 saturado acuoso (10 ml) y DCM (10 ml). La fase acuosa se contra-extrajo con DCM fresco (10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4 ), se filtraron y concentraron in vacuo sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 12 g, 1-5% MeOH en DCM) para producir el compuesto del título (38 mg) como un sólido blancuzco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.43 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.78 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.36-7.43 (m, 5H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.51 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCEM m/z 430 (M+2H)2+ (ES+)
EJEMPLO 39
5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-((3-etinil-5-((2-morfolinoetil)carbamoil)fenil)amino)-piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxi-N-metilbenzamida
Figure imgf000082_0002
(i)(4-((2-((3-((2-morfolinoetil)carbamoil)-5-((triisopropilsilil)etinil)fenil) amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de tercbutilo
Pd2 (dba)3 (0.125 g, 0.137 mmol) se añadió a una suspensión desgasificada de (4-((2-cloropiridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de terc-butilo (véase el ejemplo 3(ii) anterior; 1 g, 2.70 mmol), 3-amino-N-(2-morfolinoetil)-5-((triisopropilsilil)etinil)benzamida (véase el ejemplo 1(ii) anterior; 1.26 g, 2.93 mmol), BINAP (0.17 g, 0.273 mmol), y Cs2 CO3 (2.7 g, 8.29 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó bajo nitrógeno a 90°C (temperatura de bloque) por 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y se dividió entre agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). La capa acuosa se separó y se lavó nuevamente con EtOAc (20 ml). Las capas orgánicas se agruparon, se secaron (MgSO4 ), se filtraron y evaporaron a una espuma marrón. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 80 g, MeOH:DCM de 2% a 8%) para producir el compuesto del subtítulo (1.8 g) como un sólido tostado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.37 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.41 (t, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 2H), 8.10 - 8.07 (m, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 3H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.66 - 3.51 (m, 4H), 3.41 -3.33 (m, 2H), 2.49 - 2.34 (m, 6H), 1.53 (s, 9H), 1.11 (s, 21H).
LCEM m/z 764 (M+H)+ (ES+); 762 (M-H)-(ES-)
(ii) 3-((4-((4-Aminonaftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-N-(2-morfolinoetil)-5-((triisopropilsilil)etinil)benzamida
El producto del paso (ii) anterior (1.8 g, 2.356 mmol) se disolvió en DCM (20 ml) y TFA (2 ml, 26.0 mmol) se añadió. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se dividió entre DCM (20 ml) y solución saturada de NaHCO3 (20 ml). La acuosa se separó y se lavó con DCM fresco (20 ml). Las capas orgánicas se separaron, se acumularon, se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron para dar el compuesto del sub-título (1.3 g) como una espuma marrón.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.11 (s, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.23 - 8.11 (m, 1H), 8.11 - 8.00 (m, 2H), 7.96 - 7.85 (m, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.69 -3.48 (m, 4H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 2.49 - 2.27 (m, 6H), 1.10 (s, 21H).
LCEM m/z 664 (M+H)+ (ES+)
(iii) 5-(terc-butil)-2-metoxi-N-metil-3-(3-(4-((2-((3-((2-morfolinoetil)carbamoil)-5-((triisopropilsilil)etinil)fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-benzamida
Trietilamina (10 pL, 0.072 mmol) se añadió a una solución de (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilcarbamoil)fenil)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 9(i) anterior; 64 mg, 0.180 mmol) y el producto del paso (ii) anterior (120 mg, 0.181 mmol) en THF (2 ml) y la reacción se agitó a 50°C por 24 horas. Se evaporó el solvente y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 4% de MeOH:DCM a 10%) para producir el compuesto del subtítulo (120 mg) como un sólido color rosa pálido.
LCEM m/z 927 (M+H)+ (ES+)
(iv) 5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-((3-etinil-5-((2-morfolinoetil)carbamoil)fenil)amino)-piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxi-N-metilbenzamida
El producto del paso (iii) anterior (120 mg, 0.130 mmol) se disolvió en THF (3 ml) y TBAF, 1M en THF (150 gl, 0.150 mmol) se añadió. La mezcla se agitó durante 1 hora luego se dividió entre agua (10 ml) y DCM (10 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con 20% p/p de solución de NaCl (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) filtró y los solventes se evaporaron para dar un sólido tostado. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, MeOH:DCM de 4% a 10%) para producir el compuesto del título (60 mg) como un sólido incoloro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.48 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 2H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.93 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (t, 4H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 2.82 (d, 3H), 2.49 - 2.30 (m, 6H), 1.28 (s, 9H).
LCEM m/z 770 (M+H)+ (ES+); 768 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 40
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-N-(2.5.8.11,14,17.20-heptaoxadocosan-22-il)-5-metoxi-benzamida
(i) ________ (4-((2-((3-(2.5.8.11.14.17.20-heptaoxadocosan-22-ilcarbamoil)-5-metoxifenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-illcarbamato de terc-butilo
Una mezcla agitada de ácido 3-((4-((4-((terc-butoxicarbonil)amino)naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-metoxibenzóico (véase el ejemplo 6(i) anterior; 800 mg. 1.592 mmol). 2,5,8,11,14,17,20-heptaoxadocosan-22-amina (513 mg. 1.512 mmol) y trietilamina (666 pl. 4.78 mmol) en DCM (60 ml) se enfrió en un baño de hielo. T3P al 50% en peso en EtOAc (1422 pl. 2.388 mmol) se agregó. el baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura por toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre NaHCO3 saturado acuoso (100 ml) y DCM (100 ml). La fase acuosa se retro-extrajo con DCM fresco (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml). salmuera (50 ml). se secaron (MgSO4 ). se filtraron y concentraron in vacuo sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 80 g. 2-5% MeOH en DCM) para producir el compuesto del subtítulo (1.01 g) como un sólido blanco.
1 H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 6: 9.60 (s. 1H). 9.33 (s. 1H). 8.42 (d. 1H). 8.32 (t. 1H). 8.11 (d. 1H). 7.82 (d. 1H). 7.54-7.63 (m. 4H). 7.39-7.42 (m. 2H). 6.91 (s. 1H). 6.55 (d. 1H). 3.58 (s. 3H). 3.48-3.52 (m. 24H). 3.37-3.43 (m. 4H). 3.23 (s. 3H). 1.52 (s. 9H).
LCEM m/z 385 (M-tBu+2H)2+ (ES+ )
(ii) 3-((4-((4-Aminonaftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-N-(2.5.8.11.14.17.20-heptaoxadocosan-22-il)-5-metoxibenzamida
TFA (1.0 ml. 12.98 mmol) se agregó a una solución agitada del producto del paso (i) anterior (1.01 g. 1.226 mmol) en DCM (50 ml) a temperatura ambiente entonces se agitó toda la noche. Más TFA (5 ml) se agregó y la agitación continuó durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo entonces el residuo se dividió entre DCM y solución acuosa de NaHCO3 . La fase orgánica se secó (MgSO4 ). se filtró y concentró in vacuo para producir el compuesto del sub-título (816 mg) como una goma amarillo pálido.
LCEM m/z 363 (M+2H)2 (ES+ )
(iii) ___________3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)-naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-N-(2.5.8.11.14.17.20-heptaoxadocosan-22-il)-5-metoxibenzamida
Trietilamina (7.0 pL. 0.050 mmol) se añadió a una mezcla de (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 1 (vi) anterior; 100 mg. 0.255 mmol) y el producto del paso (ii) anterior (172 mg. 0.238 mmol) en acetato de isopropilo (5 ml) y la mezcla se calentó a 50°C (temperatura de bloque) por 65 horas. La mezcla se enfrió a rt y se concentró en vacío sobre gel de sílice. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g.
1-5% de MeOH en DCM) para producir un vidrio incoloro. El material se disolvió en DCM y se lavó con HCl 1M. La fase orgánica se secó (MgSO4 ). se filtró y concentró in vacuo para dar el compuesto del título (131 mg) como un sólido amarillo pálido.
1 H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 6: 9.65 (s. 1H). 9.42 (s. 1H). 9.13 (s. 1H). 8.96 (s. 1H). 8.42 (d. 1H). 8.29-8.33 (m. 2H). 8.19 (d. 1H). 8.10 (d. 1H). 7.85 (d. 1H). 7.67 (t. 1H). 7.57-7.61 (m. 2H). 7.43 (d. 1H). 7.34 (s. 1H). 7.03 (d. 1H). 6.90 (s. 1H). 6.56 (d. 1 h ). 3.81 (s. 3H). 3.60 (s. 3H). 3.47-3.51 (m. 24H). 3.35-3.42 (m. 4H). 3.23 (s. 3H). 3.10 (s. 3H). 1.27 (s. 9H).
LCEM m/z 512 (M+2H)2 (ES+ )
EJEMPLO 41
5-(terc-butil)-N-etil-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzamida
Figure imgf000084_0001
Una mezcla agitada de ácido 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzoico (véase el ejemplo 21 anterior; 60 mg. 0.078 mmol). etanamina (13 pl. 0.161 mmol) y trietilamina (35 pl. 0.251 mmol) en DCM (4 ml) se enfrió en un baño de hielo. T3P al 50% en peso en EtOAc (70 pl, 0.118 mmol) se agregó, el baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre NaHCO3 saturado acuoso (10 ml) y DCM (10 ml). La fase acuosa se contra-extrajo con DCM fresco (10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4 ), se filtraron y concentraron in vacuo sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 12 g, 1-5% MeOH en DCM) para producir el compuesto del título (22 mg) como un sólido blancuzco.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 9.42 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 365-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.51 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 3.28-3.55 (m, 2H under H2O peak), 3.22 (s, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.16 (t, 3H).
LCEM m/z 797 (M+H)+ (ES+ ); 795 (M-H)- (ES-)
EJEMPLO 42
5-(terc-butil)-N-isopropvl-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzamida
Figure imgf000085_0001
Una mezcla agitada de ácido 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzoico (véase el ejemplo 21 anterior; 60 mg, 0.078 mmol), propan-2-amina (14 pl, 0.163 mmol) y trietilamina (35 pl, 0.251 mmol) en DCM (4 ml) se enfrió en un baño de hielo. T3P al 50% en peso en EtOAc (70 pl, 0.118 mmol) se agregó, el baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre NaHCO3 saturado acuoso (10 ml) y DCM (10 ml). La fase acuosa se contra-extrajo con DCM fresco (10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4 ), se filtraron y concentraron in vacuo sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 12 g, 1-5% MeOH en DCM) para producir el compuesto del título (21 mg) como un sólido blancuzco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 9.43 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.08 (t, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.51 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.20 (d, 6H).
LCEM m/z 811 (M+H)+ (ES+); 809 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 43
5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-N-(2-metoxietil)-benzamida
Figure imgf000085_0002
Una mezcla agitada de ácido 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzoico (véase el ejemplo 21 anterior; 60 mg, 0.078 mmol), 2-metoxietanamina (14 |jl, 0.161 mmol) y trietilamina (33 |jl, 0.237 mmol) en DCM (4 ml) se enfrió en un baño de hielo. T3P 50% en peso en EtOAc (70 jl, 0.118 mmol) se agregó, el baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre NaHCO3 saturado acuoso (10 ml) y DCM (10 ml). La fase acuosa se contra-extrajo con DCM fresco (10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron in vacuo sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 12 g, 1-5% MeOH en DCM) para producir el compuesto del título (33 mg) como un sólido blancuzco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 9.43 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.27-8.30 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 10H), 3.51 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCEM m/z 827 (M+H)+ (ES+); 414 (M+2H)2+ (ES+)
EJEMPLO 44
Ácido 2-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzamido)acético
Figure imgf000086_0001
A una solución de 2-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-benzamido)acetato de metilo (véase el ejemplo 37 abnterior; 29 mg, 0.034 mmol) rn t Hf (3 ml) y agua (0.5 ml) se añadió NaOH (2M ac.) (100 jl, 0.200 mmol) y la reacción se agitó vigorosamente durante 4 horas. El THF se removió en vacío para producir una solución de color púrpura pálido. La solución se acidificó con HCl 1M causando que un sólido precipite. Este sólido se solubilizó en una mezcla 3:1 de DCM/EtOAc y la fase orgánica se secó por el paso a través de un cartucho de sep de fase. La fase orgánica se concentró en vacío para producir el compuesto del título (23 mg) como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 9.45 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.57 (t, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.85-3.88 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCEM m/z 827 (M+H)+ (ES+); 414 (M+2H)2+ (ES+)
EJEMPLO 45
N-(3-(3-(4-((2-((3-(2.5.8.11.14.17.20-Heptaoxadocosan-22-iloxi)-5-metoxifenil)-amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-(i) 22-Cloro-2.5.8.11.14.17.20-heptaoxadocosano
SOCI2 (900 gL. 12.33 mmol) se añadió en 5 minutos a una solución de 2.5.8.11.14.17.20-heptaoxadocosan-22-ol (3.2 g.
9.40 mmol) y piridina (760 gL. 9.40 mmol) en CHCl3 (20 ml) a rt. La mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 horas. se enfrió y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc (200 ml) y agua (100 ml). la capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (100 ml). se secó (MgSO4 ). se filtró y evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del sub-título (1.616 g) como un aceite.
1 H RMN (CDCl3 ) 400 MHz. ó: 3.77-3.74 (m. 2H). 3.68-3.62 (m. 24H). 3.56-3.54 (m. 2H). 3.38 (s. 3H).
(ii) 22-(3-metoxi-5-nitrofenoxi)-2.5.8.11.14.17.20-heptaoxadocosano
Una mezcla de 3-metoxi-5-nitrofenol (0.830 g. 4.90 mmol). el producto del paso (i) anterior (1.6 g. 4.46 mmol). KI (0.370 g.
2.229 mmol) y K2 CO3 (1.3 g. 9.41 mmol) en MeCN (20 ml) se calentó a 60°C durante 30 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc (150 ml) y agua (100 ml). la capa orgánica se separó. se secó (MgSO4 ) y evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (columna de 80 g. MeOH:DCM 0-5%) para producir el compuesto del subtítulo (1.958 g) como un aceite.
1 H RMN (CDCla ) 400 MHz. ó: 7.38 (t. 1H). 7.37 (t. 1H). 6.78 (t. 1H). 4.19-4.17 (m. 2H). 3.89-3.87 (m. 2H). 3.86 (s. 3H). 3.74­ 3.63 (m. 22H). 3.56-3.53 (m. 2H). 3.38 (s. 3H).
LCEM m/z 492 (M+H)+ (ES+ )
(iii) 3-(2.5.8.11.14.17.20-Heptaoxadocosan-22-iloxi)-5-metoxianilina
Una mezcla de producto del paso (ii) anterior (1.95 g. 3.97 mmol) y 10% de Pd/C (300 mg) en EtOH (30 ml) se hidrogenó bajo un balón de hidrógeno por 5 horas luego se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del subtítulo (1.51 g) como un aceite.
1 H RMN (CDCla ) 400 MHz. ó: 5.93 (t. 1H). 5.88 (t. 1H). 5.86 (t. 1H). 4.08-4.05 (m. 2H). 3.83-3.80 (m. 2H). 3.73 (s. 3H). 3.71 -3.63 (m. 22H). 3.56-3.53 (m. 2H). 3.38 (s. 3H).
(iv) (4-((2-((3-(2.5.8.11.14.17.20-heptaoxadocosan-22-iloxi)-5-metoxifenil) amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de terc-butilo
N2 se burbujeó a través de una mezcla del producto del paso (iii) anterior (1.5 g. 3.25 mmol). (4-((2-cloropiridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de terc-butilo (véase el ejemplo 3(ii) anterior; 900 mg. 2.427 mmol). BInAp (0.079 g. 0.126 mmol). Pd2 (dba)3 (0.058 g. 0.063 mmol) y Cs2 CO3 (1.2 g. 3.68 mmol) en dioxano (20 ml) durante 5 minutos entonces la mezcla se calentó a 100°C durante 20 horas. La mezcla se enfrió. se dividió entre EtOAc (150mL) y agua (100 ml). la capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml). se secó (MgSO4 ). se filtró y evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 120 g. MeOH/DCM 0-5%) para producir el compuesto del subtítulo (785 mg. 50% de pureza) como un aceite.
LCEM m/z 796 (M+H)+ (ES+ ); 794 (M-H)- (ES-)
(v) N-(3-(2.5.8.11.14.17.20-Heptaoxadocosan-22-iloxi)-5-metoxifenil)-4-((4-aminonaftalen-1-il)oxi)piridin-2-amina
TFA (1 ml. 12.98 mmol) se agregó a una solución del producto del paso (iv) anterior (780 mg. 0.490 mmol) en DCM (10ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre DCM (80mL) y NaHCO3 acuoso (50mL). La fase orgánica se separó. se lavó con salmuera (50mL). se secó (MgSO4 ). se filtró y evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 80 g. MeOH/DCM 0-5%) para producir el compuesto del subtítulo (252 mg) como un aceite marrón.
1 H RMN (CDCfa) 400 MHz. ó: 7.98 (d. 1H). 7.89 (d. 1H). 7.81 (d. 1H). 7.52-7.44 (m. 2H). 7.04 (d. 1H). 6.75 (d. 1H). 6.46 (d.
1H). 6.36 (s. 1H). 6.34 (s. 1H). 6.26 (s. 1H). 6.12 (s. 1H). 3.84-3.76 (m. 4H). 3.74-3.60 (m. 25H). 3.53-3.51 (m. 2H). 3.36 (s.
3H).
LCEM m/z 696 (M+H)+ (ES+ )
(vi) N-(3-(3-(4-((2-((3-(2.5.8.11.14.17.20-Heptaoxadocosan-22-iloxi)-5-metoxifenil)-amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-5-(terc-butil)-2-metoxifenil) metano-sulfonamida
Una mezcla de (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 1 (vi) anterior; 176 mg.
0.448 mmol). el producto del paso (v) anterior (240 mg. 0.345 mmol) y Et3 N (20 gL. 0.143 mmol) en iPrOAc (3mL) se calentó a 60°C durante 4 horas. Se evaporó el solvente y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 0-5% de MeOH/DCM) entonces se purificó por HPLC preparativa (Gilson, ácida (0.1% de ácido fórmico), 20-80% de MeCN en agua) para dar una goma que se cargó en una columna de SCX en MeOH. La columna se lavó con MeOH y luego el producto se eluyó con 0.7 M amoníaco en MeOH. La mezcla resultante se concentró en vacío para dar una goma roja que se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g, 0-20% de MeCN/EtOAc) para producir el compuesto del título (53 mg) como una espuma de color de rosa.
1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, ó: 9.39 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.59­ 6.57 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.99-3.97 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.59-3.46 (m, 22H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 994 (M+H)+ (ES+); 992 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 46
5-(terc-butil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-benzamida
Figure imgf000088_0001
Una mezcla agitada de ácido 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzoico (véase el ejemplo 21 anterior; 60 mg, 0.078 mmol), N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina (17.03 gl, 0.156 mmol) y trietilamina (32.6 gl, 0.234 mmol) en DCM (4 ml) se enfrió en un baño de hielo. T3P 50% en peso en EtOAc (69.6 gl, 0.117 mmol) se agregó, el baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre NaHCO3 saturado acuoso (10 ml) y d Cm (10 ml). La fase acuosa se contra-extrajo con DCM fresco (10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4 ), se filtraron y concentraron in vacuo sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 12 g, 5-10% MeOH en DCM) para producir el producto como un sólido blanco. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Gilson, Básico (0.1% de bicarbonato de amonio), básico, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 gm, columna 19 x 50 mm) para producir el compuesto del título (22 mg) como un sólido marrón pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 9.44 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.32 (t, 1H), 8.8 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 3.85­ 3.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.51 (s, 3H), 3.39-3.41 (m, 4H), 3.31-3.34 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.27 (bs, 6H), 1.29 (s, 9H).
LCEM m/z 840 (M+H)+ (ES+); 420 (M+2H)2+ (ES+)
EJEMPLO 47
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-3-carbamoil-2-metoxifenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-morfolinoetil)benzamida
(i) (4-((2-((3-metoxi-5-((2-morfolinoetil)carbamoil)fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de fenilo
A un mezcla agitada de 3-((4-((4-aminonaftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-morfolinoetil)benzamida (véase el ejemplo 27(iii) anterior; 372 mg, 0.703 mmol) y NaHCO3 (117 mg, 1.398 mmol) en DCM (1.4 ml) y THF (0.6 ml) se añadió cloroformiato de fenilo (93 pL, 0.734 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre agua (10 ml) y DCM (10 ml), luego se pasó a través de un cartucho de sep de fase. El filtrado se concentró en vacío para producir una espuma beige claro que se trituró con una mezcla de dietil éter e isohexano, se filtró y se secó para producir el compuesto del subtítulo (272 mg, 77% de pureza) como un sólido de color arena.
LCEM m/z 634 (M+H)+ (ES+)
(ii] ____________3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-3-carbamoil-2-metoxifenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-morfolinoetil)benzamida
Trietilamina (23 pl, 0.165 mmol) se agregó a una mezcla agitada de 3-amino-5-(terc-butil)-2-metoxibenzamida (75 mg, 0.334 mmol) y el producto del paso (i) anterior (275 mg, 0.334 mmol) en i-PrOAc (4.5 ml). La mezcla resultante se calentó a 60°C por 1 hora. DMF (2 ml) se agregó y la agitación continuó a 60°C durante la noche. La reacción se enfrió luego se dividió entre el agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml), salmuera (20 ml), se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo para producir un residuo marrón. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (40 g columna, 0-10% (1% NH3 en MeOH) en DCM) para producir un vidrio, que se trituró con dietil éter, se filtró y secó para producir un sólido blancuzco. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g, MeOH en DCM 0-10%) para producir el compuesto del título (19 mg) como un sólido blanco. .
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) ó: 9.47 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.11-8.08 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.58-6.56 (m, 1H), 6.13 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.57-3.54 (m, 4H), 2H under H2O peak at 3.33 ppm, 2.45-2.36 (m, 6 H), 1.28 (s, 9H).
LCEM m/z 762 (M+H)+ (ES+); 760 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 48
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-3-carbamoil-2-metoxifenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-morfolinoetil)benzamida
Figure imgf000089_0001
(i) (5-(terc-butil)-3-carbamoil-2-metoxifenil)carbamato de fenilo
Cloroformiato de fenilo (300 pL, 2.391 mmol) se añadió a una solución agitada de 3-amino-5-(terc-butil)-2-metoxibenzamida (390 mg, 1.755 mmol) y NaHCO3 (450 mg, 5.36 mmol) en THF (10 ml) y DCM (10 ml). La mezcla se agitó por 2 horas luego se filtró y el solvente se evaporó a partir del filtrado para dar un aceite de color marrón pálido que se agitó en ciclohexano (20 ml) durante la noche. El sólido resultante se filtró y se secó para dar el compuesto del subtítulo (500 mg) como un sólido cristalino color tostado.
1 H RMN (400 MHz, CDCL) ó 8.40 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
LCEM m/z 343 (M+H)+ (ES+ )
(ii] _______3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-3-carbamoil-2-metoxifenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-N-(2-morfolinoetil)-5-((triisopropilsilil)etinil)benzamida
TEA (10 pl, 0.072 mmol) se agregó a una solución de 3-((4-((4-aminonaftalen-1-il)oxi)-piridin-2-il)amino)-N-(2-morfolinoetil)-5-((triisopropilsilil)etinil)benzamida (véase el ejemplo 39(ii) anterior; 260 mg, 0.392 mmol) y el producto del paso (i) anterior (150 mg, 0.438 mmol) en THF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60°C por 16 horas. La temperatura se incrementó a 65°C y la agitación continuó por 24 horas adicionales. Los solventes se evaporaron y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, MeOH:DCM de 5% a 8%) para dar un cristal color tostado. Este material se agitó en MeCN (8 ml) a 65°C durante 1 hora luego se enfrió, se filtró y se lavó con MeCN (2 ml) para producir el compuesto del subtítulo (168 mg) como un sólido incoloro.
LCEM m/z 913 (M+H)+ (ES+)
(iii)_____________ 3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-3-carbamoil-2-metoxifenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-morfolinoetil)benzamida
El producto del paso (ii) anterior (168 mg, 0.184 mmol) se disolvió en THF (2 ml) y TBAF, 1M en THF (250 pl, 0.250 mmol) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a rt por 2h. Se evaporaron los solventes y el residuo se agitó en dietil éter (8 ml) por 72 horas. El precipitado resultante se filtró y se lavó con dietil éter (3 ml) para dar un sólido incoloro. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Varian, Básico (0.1% de bicarbonato de amonio), básico, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 pm, columna 19 x 50 mm, MeCN 40-80% en agua) para producir el compuesto del título (75 mg) como un sólido incoloro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.49 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.39 (t, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 2H), 7.93 (t, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 2H), 7.67 - 7.53 (m, 2H), 7.47 - 7.32 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.65 - 3.48 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.48 - 2.33 (m, 6H), 1.29 (s, 9H).
LCEM m/z 756 (M+H)+ (ES+); 754 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 49
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-morfolinoetil)benzamida
Figure imgf000090_0001
TEA (10 pl, 0.072 mmol) se agregó a una solución de 3-((4-((4-aminonaftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-N-(2-morfolinoetil)-5-((triisopropilsilil)etinil)benzamida (véase el ejemplo 39(ii) anterior; 120 mg, 0.181 mmol) y (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 1 (iv) anterior; 75 mg, 0.191 mmol) en iPrOAc. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 16 horas luego la temperatura se incrementó a 65°C y la agitación continuó por 24 horas adicionales. Los solventes se evaporaron y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, MeOH:DCM de 2% a 8%) para dar un cristal beige (143 mg) que se disolvió en THF (2 ml) y TBAF, 1M en THF (200 pl, 0.200 mmol) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a rt por 2h. Se evaporaron los solventes y el residuo se agitó en dietil éter (8 ml) por 72 horas. El precipitado resultante se filtró y se lavó con dietil éter (3 ml) para dar un sólido incoloro. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Varian, Básico (0.1% de bicarbonato de amonio), básico, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 pm, columna 19 x 50 mm, MeCN 40-80% en agua) para producir el compuesto del título (25 mg) como un sólido incoloro.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.40 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.39 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.22 - 8.06 (m, 4H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.56 (t, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 6H), 1.27 (s, 9H). 2H bajo el pico de agua en 3.32ppm.
LCEM m/z 806 (M+H)+ (ES+); 804 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 50
N-(5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-((3-(ciclopropanecarbonil)-5-metoxifenil)amino)-pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxifenil)metanosulfonamida
Figure imgf000091_0001
(i) (3-Amino-5-metoxifenil)(ciclopropil)metanona
Bromuro de ciclopropilmagnesio (1M en 2-Me THF, 20 ml, 20.00 mmol) se añadió a una mezcla de 3-amino-5-metoxibenzonitrilo (1 g, 6.75 mmol) y bromuro de cobre(I) (20 mg, 0.139 mmol) en THF (10mL) a rt bajo N2. La mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente y se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió y HCl 1M acuoso (20 ml) se añadió y se agitó durante 1 hora. La mezcla se dividió entre EtOAc (100mL) y NaHCO3 acuoso (50mL), la capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 0-40% EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del subtítulo (71 mg) como un aceite color naranja.
1H RMN (CDCl3) 400 MHz, ó: 6.95-6.93 (m, 2H), 6.42 (t, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 1.23-1.19 (m, 2H), 1.03-0.99 (m, 2H).
LCEM m/z 192 (M+H)+ (ES+)
( i]_______ N-(5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-((3-(ciclopropanecarbonil)-5-metoxifenil)amino)-pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxifenil)metanosulfonamida
Una mezcla de N-(5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxifenil)metanosulfonamida (véase el ejemplo 7(i) anterior; 194 mg, 0.340 mmol), el producto del paso (i) anterior (65 mg, 0.340 mmol) y pTSA monohidratado (20 mg, 0.105 mmol) en THF (3 ml, 1:2) se calentó a 60°C por 20 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc (50 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (50 ml), la capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 0-5% de MeOH/DCM) y el producto triturado con MeCN para dar un sólido (110 mg). El sólido se purificó por HPLC preparativa (Varian, Básica (0.1% de bicarbonato de amonio), básico, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 gim, columna 19 x 50 mm, MeCN 50-95% en agua) para producir el compuesto del título (5 mg) como un sólido.
1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, ó: 9.68 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.11 - 6.96 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 0.98 (d, 4H).
LCEM m/z 725 (M+H)+ (ES+); 723 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 51
5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-N-(oxetan-3-il)-benzamida
Figure imgf000091_0002
Una mezcla agitada de ácido 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2 metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzoico (véase el ejemplo 21 anterior; 60 mg, 0.078 mmol), oxetan-3-amina (10.85 gl, 0.156 mmol) y trietilamina (35 gl, 0.251 mmol) en DCM (4 ml) se enfrió en un baño de hielo. T3P 50% en peso en EtOAc (70 gl, 0.118 mmol) se añadió, el baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se dejó calentar a rt y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre NaHCO3 saturado acuoso (10 ml) y DCM (10 ml). La fase acuosa se contra-extrajo con DCM fresco (10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4 ), se filtraron y concentraron in vacuo sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en el Companion (12 g columna, 1-5% MeOH en DCM) para producir el compuesto del título (38 mg) como un sólido blanco.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.43 (s, 2H), 8.98 (d, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.99-5.08 (m, 1 h ), 4.81 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 6H), 3.51 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCEM m/z 825 (M+H)+ (ES+ ); 413 (M+2H)2 (ES+ )
EJEMPLO 52
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-(2-metoxietoxi)etil)benzamida
Figure imgf000092_0001
(i) Ácido 3-amino-5-((triisopropilsilil)etinil)benzoico
Pd(PPh3 )4 (9.36 g, 8.10 mmol) se añadió a una suspensión desgasificada de ácido 3-amino-5-bromobenzoico (50 g, 231 mmol), Cul (1.499 g, 7.87 mmol), y etiniltriisopropilsilano (80 ml, 356 mmol) en Et3 N (300 ml) y DMF (300 ml). La mezcla se calentó a 90°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se vertió cuidadosamente en HCl enfriado con hielo (2.0 M acuoso) (1100 ml, 2200 mmol) y diluyó con dietil éter (500 ml). La mezcla bifásica se filtró para eliminar los residuos de paladio. Se separaron las capas del filtrado y la fase acuosa se extrajo con una porción adicional de dietil éter (300 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con 20% salmuera (2 x 300 ml), 40% salmuera (300 ml), se secaron (MgSO4 ), se filtraron y concentraron in vacuo para producir un sólido naranja pálido. El sólido se recristalizó en acetonitrilo (250 ml) y se recolectó por filtración, se lavó con acetonitrilo fresco (2 x 30 ml) para producir el producto como un sólido amarillo. El sólido se suspendió en hexano (250 ml) por 5 horas luego se filtró, se lavó con más hexano para producir el compuesto del subtítulo (45.5 g) como un sólido amarillo pálido.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 12.87 (bs, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.86 (t, 1H), 5.54 (bs, 2H), 1.10 (s, 21H).
LCEM m/z 318 (M+H)+ (ES+ ); 316 (M-H)- (ES-)
(ii) Ácido 3-((4-((4-((terc-butoxicarbonil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-((triisopropilsilil)etinil)benzoico
N2 se burbujeó a través de una mezcla de (4-((2-cloropiridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de terc-butilo (véase el ejemplo 3(ii) anterior; 0.5 g, 1.348 mmol), el producto del paso (i) (0.490 g, 1.544 mmol), Cs2 CO3 (0.966 g, 2.97 mmol), BINAP (0.078 g, 0.125 mmol) y Pd2 dba3 (0.056 g, 0.061 mmol) en dioxano (15 ml) durante 10 min entonces se calentó a 90°C durante 4 horas. La mezcla se dividió entre éter (100mL) y 1M HCl (50mL), la capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO4 ), se filtró y evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter/isohexano, se filtró y se secó para producir el compuesto del subtítulo crudo (760 mg).
(iii) Ácido 3-((4-((4-((terc-butoxicarbonil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinilbenzoico
1.0 M TBAF en THF (2.5 ml, 2.500 mmol) se añadió a una solución agitada del producto crudo del paso (ii) anterior (760 mg) en THF (15mL). La mezcla se agitó por 2 horas luego agua (10ml) se agregó y se acidificó a pH ~4 con HCl 1M. La mezcla se dividió entre EtOAc (70mL) y agua (40mL), la fase orgánica se lavó con salmuera saturada (50mL), se secó (MgSO4 ), se filtró y evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 0-100% EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del subtítulo (344 mg) como una espuma.
1 H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, ó: 13.07 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.18-8.13 (m, 4H), 7.84 (d, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 4.22 (s, 1H), 1.53 (s, 9H).
LCEM m/z 496 (M+H)+ (ES+ )
(iv) (4-((2-((3-etinil-5-((2-(2-metoxietoxi)etil)carbamoil)fenil)amino)-piridin-4-il)oxi)naftalen-1-incarbamato de terc-butilo HATU (422 mg, 1.110 mmol) se agregó a una solución agitada del producto del paso (iii) (500 mg, 1.009 mmol), 2-(2-metoxietoxi)etanamina (180 mg, 1.514 mmol) y la base de Hünig (529 pl, 3.03 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 horas entonces se dividió entre EtOAc (100mL) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4 ), se filtró y evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 20-100% EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del subtítulo (530 mg) como una espuma.
1 H RMN (CDCla ) 400 MHz, ó: 8.06 (d, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.83-6.76 (m, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.67-3.53 (m, 8H), 3.36 (s, 3H), 3.07 (s, 1H), 1.57 (s, 9H).
LCEM m/z 597 (M+H)+ (ES+ ); 595 (M-H)- (ES-)
(v) 3-((4-((4-Aminonaftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-(2-metoxi-etoxi)etil)benzamida
TFA (1 ml, 12.98 mmol) se añadió gota a gota a una solución agitada del producto del paso (iv) anterior (520 mg, 0.871 mmol) en DCM (10 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se dividió entre DCM (20 ml) y solución saturada de NaHCO3 (20 ml), la capa acuosa se separó y se lavó con DCM (20 ml). Las capas orgánicas se acumularon, se secaron, se filtraron y evaporaron para dar el compuesto del título (430 mg) como un vidrio marrón.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.14 (s, 1H), 8.46 (t, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 1H), 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.92 (t, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.23 (s, 3H).
LCEM m/z 497 (M+H)+ (ES+ )
(vi) 3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)-naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-(2-metoxietoxi)etil)-benzamida
Et3 N (10 pL, 0.072 mmol) se añadió a una solución de (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 1 (vi) anterior; 100 mg, 0.252 mmol) y el producto del paso (v) anterior (100 mg, 0.201 mmol) en iPrOAc (3mL) a 60°C (temperatura de bloque) y la mezcla se agitó durante 16 horas. Se evaporó el solvente y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, MeOH:DCM de 1% a 6%) para dar 120 mg como un cristal marrón el producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Varian, básica (0.1% de bicarbonato de amonio), básica, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 pm, columna de 19 x 50 mm, 35-70% de MeCN en agua) para producir el compuesto del título (65 mg) como un sólido incoloro.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.39 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.47 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 2H), 7.93 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.58 - 3.47 (m, 4H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 795 (M+H)+ (ES+ ); 793 (M-H)- (ES-)
EJEMPLO 53
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-3-carbamoil-2-metoxifenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-inamino)-5-etinil-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)benzamida
Figure imgf000094_0001
(i) (4-((2-((3-etinil-5-((2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)carbamoil)-fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de terc-butilo HATU (500 mg, 1.315 mmol) se agregó a una solución agitada de ácido 3-((4-((4-((terc-butoxicarbonil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinilbenzóico (véase el ejemplo 52(iii) anterior; 500 mg, 1.009 mmol), 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etanamina (277 mg, 1.695 mmol) y trietilamina (250 pl, 1.796 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (50 ml), 20% de salmuera (3 x 50 ml) y salmuera saturada (50 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4 ), se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 40 g, EtOAc) para producir el compuesto del subtítulo (580 mg) como una espuma color tostado.
LCEM m/z 641 (M+H)+ (ES+ ); 639 (M-H)- (ES-)
(ii) 3-((4-((4-Aminonaftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-(2-(2-metoxi-etoxi)etoxi)etil)benzamida
TFA (1 ml, 12.98 mmol) se añadió a una solución de producto del paso (i) anterior (580 mg, 0.905 mmol) en DCM (5 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se re­ disolvió en DCM (20 ml). La fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 (20 ml), se secó (MgSO4 ) y concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del sub-título (475 mg).
LCEM m/z 541 (M+H)+ (ES+ ); 539 (M-H)- (ES-)
(iii) _______ 3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-3-carbamoil-2-metoxifenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)benzamida
A una mezcla agitada de (5-(terc-butil)-3-carbamoil-2-metoxifenil)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 48(i) anterior; 127 mg, 0.366 mmol) y el producto del paso (ii) anterior (200 mg, 0.366 mmol) en i-PrOAc (6 ml) se añadió Eta N (11 pL, 0.079 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la noche. El solvente se removió en vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 0-5% de MeOH en DCM) para producir una espuma, que se trituró con dietil éter, se filtró y se secó para producir el compuesto del título (187 mg) como un sólido beige claro.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.47 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.48-8.44 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.11­ 8.09 (m, 2H), 7.93 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, 8H), 3.40-3.35 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCEM m/z 789 (M+H)+ (ES+ )
EJEMPLO 54
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)benzamida
Figure imgf000094_0002
A una mezcla agitada de (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)-fenil)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 1 (vi) anterior; 144 mg, 0.363 mmol) y 3-((4-((4-aminonaftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etil)benzamida (véase el ejemplo 53(ii) anterior; 198 mg, 0.363 mmol) en i-PrOAc (6 ml) se añadió Et3N (11 pL, 0.079 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la noche. El solvente se removió en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 0-5% MeOH en DCM) para producir una espuma color naranja con ~85% de pureza. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Varian, Básica (0.1% de bicarbonato de amonio), básica, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 pm, columna 19 x 50 mm, MeCN 35-70% en agua) para producir el compuesto del título (89 mg) como un sólido blancuzco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.40 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.47 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.15-8.08 (m, 3H), 7.92 (t, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7,72-7.68 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.52-3.48 (m, 8H), 3.40-3.37 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCEM m/z 839 (M+H)+ (ES+)
EJEMPLO 55
5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)bencenosulfonamida
Figure imgf000095_0001
(i) 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución enfriada con hielo de cloruro de 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-nitrobenceno-1-sulfonilo (1.5 g, 4.87 mmol) en acetona (8 ml) se añadió NH4 OH (20 ml, 502 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se concentró bajo presión reducida para remover el exceso de amoníaco y acetona. El precipitado acuoso se recolectó por filtración para producir el compuesto del subtítulo (990 mg) como un sólido blancuzco.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 68.15 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.61 (br s, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
LCEM m/z 306 (M+NH4 )+ (ES+ ); 287 (M-H)- (ES-)
(ii) 3-Amino-5-(terc-butil)-2-metoxibencenosulfonamida
5% de platino sobre carbono se agregó a una solución de producto del paso (i) anterior (440 mg, 1.526 mmol) en etanol (8 ml) y acetato de etilo (2 ml) y se agitó bajo un balón de hidrógeno a temperatura ambiente por 2 horas. Se repite por duplicado. Las reacciones combinadas se filtraron para remover el catalizador y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (12 g columna, Et2 O) para producir el compuesto del sub-título (870 mg) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 66.98 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.18 (br s, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.23 (s, 9H).
LCEM m/z 259 (M+H)+ (ES+ ); 257 (M-H)- (ES-)
(iii) 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)bencenosulfonamida
El producto del paso (ii) anterior (65.0 mg, 0.251 mmol), (4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il) carbamato de fenilo (véase el ejemplo 19(i) anterior; 100 mg, 0.156 mmol) y Et3N (5.00 pL, 0.036 mmol) en iPrOAc se calentaron a 50°C (temperatura de bloque) durante la noche. La temperatura se incrementó a 63°C y se agitó la mezcla por 18 horas adicionales. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en el Companion (columna de 40 g, 50-100% de EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del título (55 mg) como un polvo blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69.46-9.40 (m, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69 (ddd, 1H), 7.60 (ddd, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.86-6.74 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.58-3.45 (m, 6H), 3.51 (s, 3H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
LCEM m/z 805 (M+H)+ (ES+); 803 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 56
(R)-3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)-naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-etinil-N-(1-morfolinopropan-2-il)-benzamida
Figure imgf000096_0001
(i) Ácido 3-((4-((4-((terc-Butoxicarbonil)amino)naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-((triisopropilsilil)etinil)benzoico
Una suspensión de (4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de terc-butilo (véase, por ejemplo, Ito, K. et al., WO 2010/067130, 17 Jun 2010; 42.6 g, 115 mmol), ácido 3-amino-5-((triisopropilsilil)etinil)benzoico (véase el ejemplo 52(i) anterior; 40.00 g, 126 mmol), BINAP (6.42 g, 10.31 mmol) y carbonato de cesio (74.6 g, 229 mmol) en 1,4-dioxano (500 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos. Pd2 (dba)3 (4.20 g, 4.58 mmol) se añadió y la mezcla se calentó a 90°C durante 2.5 horas. La mezcla se diluyó con dietil éter (600 ml) luego se lavó con agua (600 ml), seguido por la solución de HCl 0.5 M (500 ml) y salmuera saturada (500 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo para producir el compuesto del sub-título (96 g) como una espuma roja que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
(ii) Ácido 3-((4-((4-((terc-butoxicarbonil)amino)naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-etinilbenzoico
El compuesto del paso (i) anterior (96 g) se disolvió en THF (60 ml) y se diluyó con MeCN (400 ml). Se agregó TBAF 1.0 M en THF (235 ml, 235 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con MeCN (300 ml) y agua (600 ml), luego solución de HCl 1M (100 ml, 1 eq) se agregó y la agitación continuó resultando en la precipitación de un sólido de color de rosa que se recolectó por filtración. El sólido de color de rosa se trituró en MeCN a 80°C, se recolectó por filtración y se secó a 40°C bajo vacío por 2 horas. El sólido se re-suspendió en EtOAc/THF (9:1) (400 ml) y se calentó a 60°C durante 90 minutos luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El sólido suspendido se recolectó por filtración, se lavó con EtOAc para producir el compuesto del subtítulo (47 g) como un sólido amarillo pálido/beige.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 13.12 (bs, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.54-7.63 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.17 (s, 1H), 1.52 (s, 9H).
LCEM m/z 497 (M+H)+ (ES+); 495 (M-H)-(ES-)
(iii) (4-((2-((3-etinil-5-((1-morfolinopropan-2-il)carbamoil)fenil)-amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de (R)-tercbutilo
A una solución agitada de (R)-1-morfolinopropan-2-amina, HCl (0.364 g, 2.014 mmol), el producto del paso (ii) anterior (1.0 g, 2.014 mmol) y HATU (0.996 g, 2.62 mmol) en DMF (15 ml) se añadió la base de Hünig (1.403 ml, 8.06 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con agua resultando en la precipitación de un sólido beige. La suspensión se agitó durante 20 minutos adicionales después el sólido se recolectó por filtración al lavar con agua. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 80 g, 1-5% MeOH en DCM) para producir el compuesto del sub-título (752 mg) como un sólido marrón pálido.
LCEM m/z 623 (M+H)+ (ES+); 312 (M+2H)2+ (ES+)
(iv) (R)-3-((4-((4-aminonaftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-etinil-N-(1-morfolinopropan-2-il)benzamida
A una solución agitada del producto del paso (iii) anterior (752 mg, 1.208 mmol) en DCM (80 ml) se añadió TFA (2000 ^l, 26.0 mmol) y la reacción se agitó a rt durante la noche. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se re-disolvió en DCM (100 ml). La solución se lavó con solución saturada NaHCO3 (100 ml) y la fase orgánica se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron in vacuo para producir el compuesto del sub-título (667 mg) como un sólido vítreo marrón páldio.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.74 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.12-8.15 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.13-4.20 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.54 (t, 4H), 2.39­ 2.45 (m, 5H), 2.26 (dd, 1H), 1.13 (d, 3H).
LCEM m/z 523 (M+H)+ (ES+); 262 (M+2H)12+ (ES+)
(v) (R)-3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)-naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-etinil-N-(1-morfolinopropan-2-il)-benzamida
A una solución agitada de (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)-carbamato de fenilo (véase el ejemplo 1 (iv) anterior; 90 mg, 0.227 mmol) y el producto del paso (iv) anterior (100 mg, 0.191 mmol) en iPrOAc (3ml) se agregó trietilamina (10 |jl, 0.072 mmol). La reacción se calentó a 60°C (temperatura de bloque) por 18 horas, durante cuyo tiempo un gel se formó. La reacción se diluyó con THF y se concentró en vacío sobre gel de sílice. El residuo se purificó por cromatografía en el Companion (columna de 12 g, MeOH:DCM de 3% a 5%) que produce un sólido naranja. El sólido se trituró en iPrOAc y el sólido se recolectó por filtración, se lavó con iPrOAc adicional para producir un sólido de color crema. El sólido se disolvió en MeOH y se re-concentró dos veces para producir el compuesto del título (72 mg) como un sólido de color crema.
1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, 6: 9.75 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.12-4.20 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (t, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.34-2.44 (m, 5H), 2.26 (dd, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.12 (d, 3H).
LCEM m/z 821 (M+H)+ (ES+); 411 (M+2H)2+ (ES+)
EJEMPLO 57
(S)-3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)-naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-etinil-N-(1-morfolinopropan-2-il)benzamida
Figure imgf000097_0001
(i) (4-((2-((3-etinil-5-((1-morfolinopropan-2-il)carbamoil)fenil)amino) pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de (S)-terc-butilo
A una solución agitada de (S)-1-morfolinopropan-2-amina, HCl (0.364 g, 2.014 mmol), ácido 3-((4-((4-((tercbutoxicarbonil)amino)naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-etinil-benzóico (véase el ejemplo 56(ii) anterior; 1.0 g, 2.014 mmol) y HATU (0.996 g, 2.62 mmol) en DMF (15 ml) se añadió base de Hünig (1.403 ml, 8.06 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con agua resultando en la precipitación de un sólido beige. La suspensión se agitó durante 20 minutos adicionales después el sólido se recolectó por filtración al lavar con agua. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 80 g, 1-5% MeOH en DCM) para producir el compuesto del sub-título (920 mg) como un sólido marrón pálido.
LCEM m/z 623 (M+H)+ (ES+); 312 (M+2H)2+ (ES+)
(ii) (S)-3-((4-((4-Aminonaftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-etinil-N-(1-morfolinopropan-2-il)benzamida
A una solución agitada del producto del paso (i) anterior (920 mg, 1.477 mmol) en DCM (80 ml) se añadió TFA (2000 ql, 26.0 mmol) y la reacción se agitó a rt durante la noche. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se re-disolvió en DCM (100 ml). La solución se lavó con solución saturada de NaHCO3 (100mL) y la fase orgánica se secaron (MgSO4 ), se filtraron y concentraron in vacuo para producir el compuesto del sub-título (728 mg) como un sólido marrón pálido.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.74 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.11-8.15 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.13-4.20 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.54 (t, 4H), 2.39­ 2.45 (m, 5H), 2.26 (dd, 1H), 1.13 (d, 3H).
LCEM m/z 523 (M+H)+ (ES+); 262 (M+2H)2+ (ES+)
(iii) (S)-3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)-naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-etinil-N-(1-morfolinopropan-2-il)-benzamida
A una solución agitada de (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)-carbamato de fenilo (véase el ejemplo 1 (vi) anterior; 91 mg, 0.230 mmol) y el producto del paso (ii) anterior (100 mg, 0.191 mmol) en iPrOAc (3 ml) se agregó trietilamina (10 pl, 0.072 mmol). La reacción se calentó a 60°C (temperatura de bloque) por 18 horas durante cuyo tiempo un gel se formó. La reacción se diluyó con THF y se concentró en vacío sobre gel de sílice. El residuo se purificó por cromatografía en el Companion (columna de 12 g, MeOH:DCM de 3% a 5%) que produce un sólido naranja. El sólido se trituró en iPrOAc y el sólido se recolectó por filtración, se lavó con iPrOAc adicional para producir un sólido color crema. El material se disolvió en MeOH y se re-concentró dos veces para producir el compuesto del título (64 mg) como un sólido de color crema.
1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, 6: 9.75 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.12-4.20 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (t, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.34-2.44 (m, 5H), 2.26 (dd, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.12 (d, 3H).
LCEM m/z 821 (M+H)+ (ES+); 411 (M+2H)2+ (ES+)
EJEMPLO 58
N-(5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-((4-cloro-3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)-fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxifenil)-metanosulfonamida
Figure imgf000098_0001
(i) 5-Amino-2-cloro-3-metoxifenol
BBr3 (1.1 ml, 11.64 mmol) se añadió en gotas a una solución de 4-cloro-3,5-dimetoxianilina (2.19 g, 11.67 mmol) en DCM a rt. (ppte formado). La mezcla se agitó durante 18 horas y luego se calentó bajo reflujo durante 6 horas. 1ml Adicional de BBr3 se añadió y la mezcla se agitó durante 24 horas entonces se templó cuidadosamente con MeOH (10 ml). Agua (100 ml) se añadió y la capa acuosa separada entonces se basificó con Na2 CO3 acuoso saturado a pH 6. La mezcla se extrajo con DCM (2x100 ml), las capas orgánicas combinadas, se secaron (MgSO4 ), se filtraron y evaporaron bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter/isohexano para producir el compuesto del subtítulo (640 mg).
1 H RMN (400MHz; DMSO-d6) 69.44 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.69 (s, 3H).
LCEM m/z 174/6 (M+H)+ (ES+ )
(ii) 4-cloro-3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)anilina
Una mezcla de 5-amino-2-cloro-3-metoxifenol (630 mg, 3.23 mmol), 1-bromo-2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etano (907 mg, 3.99 mmol), yoduro de sodio (54 mg, 0.360 mmol) y K2 CO3 (1.5 g, 10.85 mmol) en MeCN (20mL) se calentó a 60°C por 18 horas. La mezcla se enfrió y repartió entre EtOAc (150 ml) y agua (150 ml) (150 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4 ), se filtró y evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (columna de 40 g, 0-100% EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del subtítulo (860 mg) como un aceite.1
1 H RMN (400MHz; CDCL) 65.98 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.69-3.66 (m, 4H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.38 (s, 3H).
LCEM m/z 320/2 (M+H)+ (ES+ )
(iii) N-(5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-((4-cloro-3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxifenil) metanosulfonamida
Una suspensión de N-(5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-cloropirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxifenil)metanosulfonamida (véase el ejemplo 7(i) anterior; 100 mg, 0.175 mmol), el producto del paso (ii) anterior (112 mg, 0.351 mmol) y pTSA monohidratado (10 mg, 0.053 mmol) en THF/DMF (6 ml, 1:2) se calentó a 60°C por 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc (40 ml) y NaHCO3 (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml), salmuera (2 x 50 ml), se secaron (MgSO4 ), se filtraron y concentraron in vacuo sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 1-3% MeOH) para producir el compuesto del título (53 mg) como un sólido blancuzco.
1 H RMN (400MHz; DMSO-d6) ó: 9.15 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 3.82 (s, 5H), 3.66­ 3.68 (m, 2H), 3.57 (dd, 2H), 3.46-3.50 (m, 7H), 3.39 (dd, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 427 (M+2H)2 (ES+ )
EJEMPLO 59
1-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(1.3.4-oxadiazol-2-il)fenil)-3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)urea
Figure imgf000099_0001
(i) 2-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-nitrobenzoil)hidrazinacarboxilato de terc-butilo
A una solución de ácido 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-nitrobenzóico (500 mg, 1.974 mmol), hidrazinacarboxilato de terc-butilo (313 mg, 2.369 mmol) y la base de Hünig (1034 pl, 5.92 mmol) en DMF seca (5 ml) se añadió HATU (901 mg, 2.369 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre agua (50 ml) y se extrajo en acetato de etilo (2 x 20 ml). La fase orgánica combinada se secó (MgSO4 ), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en el Companion (columna de 40 g, 0-50% de acetato de etilo:isohexano) para producir el compuesto del subtítulo (607 mg) como un aceite incoloro que se volvió amarillo en reposo y lentamente comenzó a cristalizar.1
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 10.17 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.31 (s, 9H).
LCEM m/z 312 (M+H-tBu)+ (ES+ ); 366 (M-H)- (ES-)
(ii) 5-(terc-Butil)-2-metoxi-3-nitrobenzohidrazida
A una solución de producto del paso (i) anterior (607 mg, 1.487 mmol) en DCM (15 ml) se añadió TFA (5728 pl, 74.3 mmol) y la mezcla se dejó reposar durante 1 hora. La reacción se concentró en vacío y el residuo se cargó en un cartucho pre­ acondicionado de resina SCX. La resina se lavó con MeOH y el producto se liberó con 1% NH3 en MeOH para producir el compuesto del sub-título (302 mg) como un aceite amarillo.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 9.63 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 4.58 (bs, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
LCEM m/z 268 (M+H)+ (ES+ )
(iii) 2-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-nitrofenil)-1.3.4-oxadiazol
El producto del paso (ii) anterior (302 mg, 1.130 mmol) se disolvió en ortoformiato de trietilo (8.0 ml, 48.1 mmol) y p-TSA monohidratado (21.49 mg, 0.113 mmol) se añadió. La mezcla se calentó a 130°C con agitación durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se concentró en vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía en el Companion (columna de 12 g, 1-3% de MeOH en DCM) para producir el compuesto del subtítulo (350 mg, 90% de pureza) como un aceite amarillo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.47 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
LCEM m/z 278 (M+H)+ (ES+)
(iv) 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(1.3.4-oxadiazol-2-il)anilina
El producto del paso (iii) anterior (350 mg, 1.136 mmol) se disolvió en etanol (7 ml) y polvo de Fe (630 mg, 11.28 mmol) se añadió seguido por una solución de NH4Cl (600 mg, 11.22 mmol) en agua (3.5 ml). La suspensión resultante se calentó a 80°C durante 2 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y filtró. El filtrado se concentró en vacío entonces se repartió entre agua (50 ml) y EtOAc (50 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron in vacuo sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, MeOH en DCM 1-5%) para producir el compuesto del subtítulo (160 mg) como un aceite incoloro.
1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, 6: 9.31 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCEM m/z 248 (M+H)+ (ES+)
(v) _______________________________ 1-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)urea
Trietilamina (8 pL, 0.057 mmol) se añadió a una mezcla del producto del paso (iv) anterior (80 mg, 0.259 mmol) y (4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 19(i) anterior; 166 mg, 0.259 mmol) en acetato de isopropilo (3 ml) y la mezcla se calentó a 60°C (temperatura de bloque) por 5 horas tiempo durante el cual la reacción se tornó turbia. La mezcla se diluyó con THF y se concentró en vacío sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 40 g, 1-5% MeOH en DCM) para producir el compuesto del título (164 mg) como un sólido rosa.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.49 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.86­ 3.91 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.47-3.54 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
LCEM m/z 794 (M+H)+ (ES+), 398 (M+2H)12+ (ES+)
EJEMPLO 60
(S)-5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-((3-etinil-5-((1-morfolinopropan-2-il)carbamoil) fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxi-N-metilbenzamida
Figure imgf000100_0001
A una solución agitada de (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilcarbamoil)fenil)-carbamato de fenilo (véase el ejemplo 9(i) anterior; 123 mg, 0.344 mmol) y (S)-3-((4-((4-aminonaftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-etinil-N-(1-morfolinopropan-2-il)benzamida (véase el ejemplo 57(ii) anterior; 150 mg, 0.287 mmol) en iPrOAc (3mL) se añadió trietilamina (15 pL, 0.108 mmol). La reacción se calentó a 60°C (temperatura de bloque) por 24 horas luego se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 0-10% de EtOH/EtOAc) y luego se trituró con EtOAc/éter para producir un sólido que se purificó por HPLc preparativa (Gilson, ácida (0.1% de ácido fórmico), Waters X-Select Prep-C18, 5 pm, columna de 19x50 mm, 20-95% de MeCN en agua). El producto que contiene fracciones se evaporaron, se dividieron entre EtOAc (50 ml) y solución acuosa saturada NaHCO3 (20 ml), la capa orgánica se lavó con agua (20mL), se secó (MgSO4), se filtró y evaporó bajo presión reducida. El sólido se trituró con éter, luego se filtró para dar un sólido que se disolvió en MeCN/DCM. El solvente se evaporó para dar el compuesto de título (41 mg) como un sólido.
1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, 6: 9.75 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.45-8.43 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.19-8.05 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71-7.58 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (s, 4H), 2.82 (d, 3H), 2.44-2.22 (m, 6H), 1.28 (s, 9H), 1.12 (d, 3H).
LCEM m/z 785 (M+H)+ (ES+); 783 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 61
(R)-5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-((3-etinil-5-((1-morfolinopropan-2-il)carbamoil)fenil) amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxi-N-metilbenzamida
Figure imgf000101_0001
A una solución agitada de (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilcarbamoil)fenil)-carbamato de fenilo (véase el ejemplo 9(i) anterior; 123 mg, 0.344 mmol) y (R)-3-((4-((4-aminonaftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-5-etinil-N-(1-morfolinopropan-2-il)benzamida (véase el ejemplo 56(iv) anterior; 150 mg, 0.287 mmol) en iPrOAc (3mL) se añadió trietilamina (15 pL, 0.108 mmol). La reacción se calentó a 60°C (temperatura de bloque) por 24 horas luego se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 0-10% de EtOH/EtOAc) y luego se trituró con EtOAc/éter para producir un sólido que se purificó por HPLc preparativa (Gilson, ácida (0.1% de ácido fórmico), Waters X-Select Prep-C18, 5 gm, columna de 19x50 mm, 20-95% de MeCN en agua). El producto que contiene fracciones se evaporaron, se dividieron entre EtOAc (50 ml) y solución acuosa saturada NaHCO3 (20 ml), la capa orgánica se lavó con agua (20mL), se secó (MgSO4 ), se filtró y evaporó bajo presión reducida. El sólido se trituró con éter, luego se filtró para dar un sólido que se disolvió en MeCN/DCM. El solvente se evaporó para producir el compuesto del título (47 mg).
1 H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, ó: 9.75 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.45-8.43 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.19-8.05 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71-7.58 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H), 4.22-4.13 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (s, 4H), 2.82 (d, 3H), 2.44-2.23 (m, 6H), 1.28 (s, 9H), 1.12 (d, 3H).
LCEM m/z 785 (M+H)+ (ES+ ); 783 (M-H)- (ES-)
EJEMPLO 62
3-((4-((4-(3-(3-(terc-butil)-5-carbamoilfenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)benzamida
Figure imgf000101_0002
(i) (3-(terc-butil)-5-carbamoilfenil)carbamato de fenilo
Cloroformiato de fenilo (99 pL, 0.779 mmol) se añadió a una solución agitada de 3-amino-5-(terc-butil)benzamida (128 mg, 0.599 mmol) y NaHCO3 (151 mg, 1.798 mmol) en THF (3 ml) y DCM (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (15 ml) y DCM (15 ml) y pasa a través de un cartucho sep de fase. La capa orgánica se concentró en vacío para producir el compuesto del subtítulo (209 mg) como un aceite pegajoso.
LCEM m/z 313 (M+H)+ (ES+), 75% de pureza
(Ü_________________3-((4-((4-(3-(3-(terc-butil)-5-carbamoilfenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)benzamida
A una solución agitada del producto del paso (i) anterior (204 mg, 0.490 mmol) y 3-((4-((4-aminonaftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)etil)benzamida (véase el ejemplo 53(ii) anterior; 188 mg, 0.344 mmol) en i-PrOAc (5 ml) se añadió Et3N (25 pL, 0.179 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante la noche. El solvente se removió en vacío para producir un aceite de color marrón. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 0-6% de MeOH en EtOAc) para producir un cristal, que se trituró con una mezcla de dietil éter/isohexano para producir un sólido (137 mg). El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Gilson, Básico (0.1% de bicarbonato de amonio), básico, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 gm, columna 19 x 50 mm, MeCN 35-70% en agua) para producir el compuesto del título (98 mg) como un sólido incoloro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69.22 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.47 (t, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 8H), 3.43 - 3.37 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
LCEM m/z 759 (M+H)+ (ES+); 757 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 63
1-(5-(terc-butil)-2-oxo-2.3-dihidrobenzord1oxazol-7-il)-3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)urea
Figure imgf000102_0001
(i) 2-Amino-4-(terc-butil)-6-nitrofenol
10% Pd-C (J&M tipo 39 50%p/p H2O, 1 g) se añadió a una solución de 4-(terc-butil)-2,6-dinitrofenol (1 g, 4.16 mmol) y formiato de amonio (1.5 g, 23.79 mmol) en MeCN (10mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 90 min entonces se agitó durante la noche. La mezcla se filtró en la almohadilla de filtro de fibra de vidrio y el sólido se lavó con EtOAc (10ml) el filtrado se evaporó y el sólido resultante se filtró a través de sílice (10g) eluyendo con DCM para producir el compuesto del subtítulo (300 mg) como un sólido cristalino rojo oscuro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 67.11 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 1.24 (s, 9H).
LCEM m/z 211 (M+H)+ (ES+)
(ii) 5-(terc-butil)-7-nitrobenzo[d1oxazol-2(3H)-ona
Piridina (200 gl, 2.473 mmol) se añadió a una solución de carbonocloridato de 4-nitrofenilo (200 mg, 0.992 mmol) y el producto del paso (i) anterior (210 mg, 0.999 mmol) en DCM (10ml). La mezcla de reacción se agitó durante 72h y luego se dividió entre DCM (10ml) y solución saturada de NaHCO3 (20 ml). Las partes orgánicas se separaron, se secaron (MgSO4 ), filtraron y el solvente se evaporó a un sólido marrón. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, MeOH:DCM de 10% a 60%) para producir el compuesto del subtítulo (150 mg) como un sólido incoloro.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 612.24 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 1.34 (s, 9H).
LCEM m/z 259 (M+Na)+ (ES+ ); 235 (M-H)- (ES-)
(iii) 7-Amino-5-(terc-butil)benzo[d1oxazol-2(3H)-ona
10% Pd-C (J&M tipo 39 50%p/p H2 O, 50 mg) se añadió a una solución del producto del paso (ii) anterior (150 mg, 0.635 mmol) y ciclohexeno (4 ml, 39.5 mmol) en EtOH (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla se filtró (fibra de vidrio Whatmans GF/A) y el solvente se evaporó para dar una goma marrón, se usó crudo en el paso siguiente.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 611.18 (s, 1H), 6.53 - 6.39 (m, 1H), 6.34 - 6.19 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 1.23 (s, 9H) LCEM m/z 207 (M+H)+ (ES+ )
(iv) _______________________________1-(5-(terc-butil)-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d1oxazol-7-il)-3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)urea
TEA (20 |jl, 0.143 mmol) se agregó a una solución de (4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 19(i) anterior, 250 mg, 0.390 mmol) y el producto del paso (i) anterior (90 mg, 0.436 mmol) en THF (3 ml) y la reacción se calentó a 60°C (temperatura de bloque) durante 16 horas y luego se agitó a rt durante 48 horas. Se evaporó el solvente y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 50% de EtOAc:isohexano a 100%) para producir el compuesto del título (200 mg) como un vidrio color tostado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11.61 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.88 - 6.76 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.03 (t, 1H), 3.86 (t, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 9H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.30 (s, 9H). LCEM m/z 753 (M+H)+ (ES+); 751 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 64
1-(5-(terc-butil)-2-metilbenzord1oxazol-7-il)-3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)urea
Figure imgf000103_0001
(i) 5-(terc-butil)-2-metil-7-nitrobenzo[d1oxazol
2-Amino-4-(terc-butil)-6-nitrofenol (200 mg, 0.951 mmol) se disolvió en trietil ortoacetato (5 ml, 27.3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C (temperatura de bloque) por 16 horas. Se evaporó el solvente y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g, EtOAc:isohexano de 10% a 40%) para producir el compuesto de subtítulo (150 mg) como un sólido amarillo ceroso.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8.19 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
LCEM m/z 235 (M+H)+ (ES+)
(ii) 5-(terc-butil)-2-metilbenzo[d1oxazol-7-amina
5% Pd-C (J &M tipo 87L 50% pasta en H2O, 30 mg) se añadió a una solución del producto del paso (i) anterior (150 mg, 0.640 mmol) en etanol (3 ml) y la reacción se agitó bajo hidrógeno por 16 horas. La reacción se filtró a través de Celite y el solvente se evaporó para producir el compuesto del subtítulo (125 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 6.80 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 205 (M+H)+ (ES+)
(iii) 1-(5-(terc-butil)-2-metilbenzo[d1oxazol-7-il)-3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1 -il)urea
TEA (20 jl, 0.143 mmol) se agregó a una solución de (4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 19(i) anterior, 350 mg, 0.546 mmol) y el producto del paso (i) anterior (125 mg, 0.612 mmol) en THF (3 ml) y la reacción se calentó a 60°C (temperatura de bloque) durante 16 horas y luego se agitó a rt durante 48 horas. Se evaporó el solvente y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, EtOAc:isohexano de 50% a 100%) para producir el compuesto del título (300 mg) como un vidrio amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.44 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.88 - 6.73 (m, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.58 - 3.44 (m, 9H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.35 (s, 9H). LCEM m/z 751 (M+H)+ (ES+)
EJEMPLO 65
3-((4-((4-(3-(3-(terc-butil)-5-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)-piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-morfolinoetillbenzamida
Figure imgf000104_0001
(i) (3-(terc-butil)-5-(metilsulfonamido)fenil)carbamato de fenilo
Cloroformiato de fenilo (45 pL, 0.359 mmol) se añadió a una solución agitada de N-(3-amino-5-(tercbutil)fenil)metanosulfonamida (80 mg, 0.330 mmol) y NaHCÜ3 (70 mg, 0.833 mmol) en THF (1mL) y DCM (1mL). La mezcla de reacción se agitó por 1 hora luego se filtró y el filtrado se evaporó a un caucho marrón que se agitó en ciclohexano durante 16 horas. El líquido se decantó para dar el compuesto del subtítulo (63 mg).
LCEM m/z 363(M+H)+ (ES+ ); 361 (M-H)- (ES-)
(i]______ 3-((4-((4-(3-(3-(terc-butil)-5-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)-piridin-2-il)amino)-N-(2-morfolinoetil)-5-((triisopropilsilil)etinil)benzamida
Et3 N (10 pL, 0.072 mmol) se añadió a una solución del producto del paso (i) anterior (63 mg, 0.174 mmol) y 3-((4-((4-aminonaftalen-1 -il)oxi)piridin-2-il)amino)-N-(2-morfolino-etil)-5-((triisopropilsilil)etinil)benzamida (véase el ejemplo 39(ii) anterior; 100 mg, 0.151 mmol) en iPrOAc (1 ml) a 60°C (temperatura de bloque) y la mezcla se agitó durante 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g, MeOH:DCM de 2% a 8%) para dar un caucho marrón. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Gilson, Básico (0.1% de bicarbonato de amonio), básico, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 gm, columna 19 x 50 mm, MeCN 50-95% en agua) para producir el compuesto del título (80 mg) como un sólido incoloro.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.66 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.41 (t, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 2H), 7.91 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36 (dt, 2H), 7.29 (t, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.57 (t, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.48 - 2.34 (m, 6H), 1.28 (s, 9H), 1.11 (s, 21H). CH2 bajo un pico de agua en 3.32 ppm.
(iii)______________ 3-((4-((4-(3-(3-(terc-butil)-5-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-morfolinoetil)benzamida
El producto del paso (ii) anterior (80 mg, 0.086 mmol) se disolvió en THF (2ml) y TBAF, 1M en THF (100 gl, 0.100 mmol) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a rt por 16 horas. Los solventes se evaporaron y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Gilson, Básica (0.1% de bicarbonato de amonio), Básica, Waters X puente Prep-C18, 5 gm, columna 19 x 50 mm, MeCN 35-75% en agua) para producir el compuesto del título (12 mg) como un sólido incoloro.1
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.69 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.56 (t, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.48 - 2.32 (m, 6H), 1.28 (s, 9H). CH2 bajo un pico de agua en 3.32 ppm.
LCEM m/z 776 (M+H)+ (ES+ )
EJEMPLO 66
3 -((4 -((4 -(3 -(5 -(te rc -b u til)-2 -m eto x i-3 -(m etils u lfo n a m id o )fen il)u re id o )n a fta len -1 -il)o x i)p ir id in -2 -il)am in o )-5 -m e to x i-N -(3 -m o rfo lin o p ro p il)b en zam id a
Figure imgf000105_0001
(i) Ácido 3-((4-((4-((terc-Butoxicarbonil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxibenzoico
En un matraz de 100 ml, una suspensión de (4-((2-cloropiridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de terc-butilo (véase el ejemplo 3(ii) anterior; 2.2673 g, 6.11 mmol), ácido 3-amino-5-metoxibenzoico (1.226 g, 7.34 mmol), Cs2 CO3 (5.98 g, 18.34 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftaleno (0.358 g, 0.575 mmol) y Pd2 (dba)3 (0.258 g, 0.281 mmol) en dioxano (45 ml) se de-gasificó por burbujeo de N2 durante 10 minutos. La suspensión marrón resultante se calentó a 90°C durante 15 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc (400 ml) y 1M HCl acuoso (200 ml), la capa orgánica se lavó con 10% de solución de salmuera (2x240 ml), se secó (MgSO4 ), se filtró y evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 220 g, MeOH en DCM 0.5-5%) para producir el compuesto del subtítulo (1.19 g) como un sólido blancuzco.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 12.86 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 4H), 7.36 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
LCEM m/z 502 (M+H)+ (ES+ ); 500 (M-H)- (ES-)
(ii) (4-((2-((3-metoxi-5-((3-morfolinopropil)carbamoil)fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de terc-butilo
En un vial de 20 ml, una solución de producto del paso (i) anterior (84 mg, 0.151 mmol), 3-morfolinopropan-1-amina (32.6 mg, 0.226 mmol) y base de Hünig (79 pl, 0.452 mmol) en DMF (2.9 ml) se trató con HATU (63.0 mg, 0.166 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución entonces se dividió entre el 10% de salmuera acuosa (50 ml) y EtOAc (50 ml). La capa orgánica se lavó con solución saturada acuosa de NaHCO3 (20 ml), 0.5M HCl (20 ml). Una fase acuosa ácida se basificó con solución de NaHCO3 (100 ml), se extrajo con EtOAc (3x 100 ml), la fase orgánica se lavó con 10% salmuera acuosa (50mL), se secó (Na2 SO4 ), se filtró y evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del sub-título (69 mg, 80% de pureza) como un sólido rosa.
LCEM m/z 314 (M+2H)12 (ES+ )
(iii) 3-((4-((4-Aminonaftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(3-morfolinopropil)benzamida
En un vial de 20 ml, una solución de producto del paso (ii) anterior (68 mg, 0.108 mmol) en DCM (1 ml) se trató gota a gota con TFA (334 pl, 4.33 mmol). La solución marrón resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se diluyó con tolueno (200 ml) y se concentró en vacío para producir un sólido marrón que se disolvió en EtOAc (100 ml). La fase EtOAc se lavó con solución saturada NaHCO3 (3 x 20 ml), agua (3 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml). El solvente se evaporó en vacío para producir el compuesto del subtítulo (47 mg) como una espuma marrón.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 68.97 (s, 1H), 8.30 (t, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (t, 4H), 3.24 (m, 2H), 2.40 - 2.19 (m, 6H), 1.65 (m, 2H)
LCEM m/z 528 (M+H)+ (ES+ )
(iv) 3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(3-morfolinopropil)benzamida
En un vial de 20 ml, una solución de (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)-fenil)carbamato de fenilo (véase ejemplo 1 (iv) anterior; 35.9 mg, 0.091 mmol), el producto del paso (iii) anterior (42 mg, 0.080 mmol) en acetato de isopropilo (1.5 ml) se trató con trietilamina (4.6 pl, 0.033 mmol). La solución marrón resultante se calentó a 50°C durante 17 horas luego se evaporó a sequedad en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g, 1-10% de MeOH en 1% de MeOH en DCM) para dar el material crudo que se purificó por HPLC preparativa (Gilson, ácida (0.1% de ácido fórmico), ácida, Waters X-Select Prep-C18, 5 pm, columna de 19 x 50 mm, 25-70% de MeCN en agua) para producir el compuesto del título (9 mg) como un sólido blanco claro.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69.37 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.36 - 8.24 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.60 - 3.49 (m, 4H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.32 (d, 6H), 1.72 - 1.58 (m, 2H), 1.26 (s, 9H)
LCEM m/z 826 (M+H)+ (ES+); 824 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 67
(S)-3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)-naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(1-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-propan-2-inbenzamida
Figure imgf000106_0001
(i) (S)-N,N-Dibencil-1 -(2-(2-metoxietoxi)etoxi)propan-2-amina
NaH (0.188 g, 4.70 mmol) se agregó a una solución agitada de (S)-2-(dibencilamino)propan-1-ol (1 g, 3.92 mmol) en DMF (10 ml) a 0-5°C. La mezcla se agitó por 20 minutos luego 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (0.860 g, 4.70 mmol) en DMF (2 ml) se agregó y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Yoduro de tetrabutilamonio (0.579 g, 1.566 mmol) se agregó y se agitó durante 4 horas. Una porción adicional de NaH (0.188 g, 4.70 mmol) entonces 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (0.5 g) se agregó y se agitó durante 18 horas. La mezcla se templó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (80 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó (MgSO4 ), se filtró y evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 0-20% EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del subtítulo (695 mg) como un aceite.
1 H RMN (CDCla ) 400 MHz, 6: 7.38 (d, 4H), 7.29-7.25 (m, 4H), 7.21-7.17 (m, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.65-3.61 (m, 5H), 3.58 (d, 2H), 3.55-3.52 (m, 4H), 3.40 (dd, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.06-2.98 (m, 1H), 1.07 (d, 3H).
LCEM m/z 358 (M+H)+ (ES+ )
(ii) (S)-1 -(2-(2-metoxietoxi)etoxi)propan-2-amina
Una mezcla del producto del paso (i) anterior (685 mg, 1.916 mmol) y 10% de Pd/C (120 mg, JM tipo 39) en EtOH (15 ml) se hidrogenó bajo un balón de hidrógeno por 20 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con EtOH (50 ml). El filtrado se evaporó y el producto crudo se cargó en una columna de SCX en MeOH. La columna se lavó con MeOH y luego el producto se eluyó con 0.7 M amoníaco en MeOH. La mezcla resultante se concentró en vacío para producir el compuesto del subtítulo (303 mg) como un aceite incoloro.
1 H RMN (CDCla ) 400 MHz, 6: 3.68-3.54 (m, 8H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.19-3.10 (m, 2H), 1.72 (s, 2H, bajo agua), 1.03 (d, 3H).
(iii) (4-((2-((3-etinil-5-((1-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)propan-2-il)carbamoil)fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de (S)-terc-butilo
HATU (422 mg, 1.110 mmol) se agregó a una solución agitada de ácido 3-((4-((4-((terc-butoxi-carbonil)amino)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinilbenzóico (véase ejemplo 52(iii) anterior; 500 mg, 1.009 mmol), el producto del paso (ii) anterior (268 mg, 1.514 mmol) y la base de Hünig (530 |jl, 3.03 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 5 horas luego se dividió entre EtOAc (150 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución saturada acuosa de NaHCO3 (100mL), agua (100mL), se secó (MgSO4 ), se filtró y evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 0-100% EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del subtítulo (536 mg) como una espuma.
LCEM m/z 655 (M+H)+ (ES+ )
(iv) (S)-3-((4-((4-Aminonaftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(1-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)propan-2-il)benzamida
TFA (625 |uL, 8.11 mmol) se añadió a una solución agitada del producto del paso (iii) anterior (531 mg, 0.811 mmol) en DCM (5 ml) y se agitó a rt durante 18 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, el residuo se disolvió nuevamente en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con solución saturada de NaHCO3 (50 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró bajo presión reducida al compuesto del sub-título (455 mg) como una espuma marrón.
LCEM m/z 555 (M+H)+ (ES+); 599 (M+HCO2)-(ES-)
(v) (S)-3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)-naftalen -1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(1-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-propan-2-il) benzamida
Una solución agitada del producto del paso (iv) anterior (160 mg, 0.288 mmol), (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 1 (vi) anterior; 130 mg, 0.331 mmol) y Et3 N (20 pL, 0.143 mmol) en acetato de isopropilo (5 ml) se calentó a 50°C (temp de bloque) durante una semana. La mezcla se concentró bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Gilson, ácida (0.1% de ácido fórmico), ácida, Waters X-Select Prep-C18, 5 gm, columna de 19 x 50 mm, 20-95% de MeCN en agua). Las fracciones se concentraron para remover acetonitrilo, se basificaron con NaHCO3 (150 ml) y extrajeron con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (100 ml), se secó (MgSO4 ) y concentró bajo presión reducida para producir una espuma color rosa. La espuma se trituró en dietil éter (20 ml) para producir el compuesto del título (107 mg) como un sólido de color de rosa.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 9.39 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.24-8.08 (m, 5H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.77-7.65 (ddd, 1H), 7.65-7.57 (ddd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.14 (ddq, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.57-3.33 (m, 10H), 3.20 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.11 (d, 3H). LCEM m/z 853 (M+H)+ (ES+ ); 851 (M-H)- (ES-)
EJEMPLO 68
(R)-3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)-naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(1-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-propan-2-il)benzamida
Figure imgf000107_0001
El compuesto del título se preparó utilizando el método del ejemplo 67 anterior para producir el producto (112 mg) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 9.39 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.24-8.08 (m, 5H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.77-7.65 (ddd, 1H), 7.65-7.57 (ddd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.14 (ddq, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.57-3.33 (m, 10H), 3.20 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.11 (d, 3H). LCEM m/z 853 (M+H)+ (ES+); 851 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 69
N-(5-(terc-butil)-2-etoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)metano-sulfonamida
Figure imgf000107_0002
TEA (10 pL, 0.072 mmol) se añadió a una solución de (4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 19(i) anterior; 170 mg, 0.265 mmol) y N-(3-amino-5-(terc-butil)-2-etoxifenil)metanosulfonamida (véase, por ejemplo, Wagner, H. et al., WO 2010/026095, 11 Mar 2010; 80 mg, 0.279 mmol) en THF (3 ml) y la reacción se calentó a 60°C (temperatura de bloque) durante 16 horas. Se evaporó el solvente y el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 50% de EtOAc:isohexano a 100%) para producir el compuesto del título (183 mg) como un vidrio color tostado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.43 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.91 - 6.72 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.93 - 3.78 (m, 2H), 3.73 - 3.59 (m, 2H), 3.59 - 3.45 (m, 9H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.43 (t, 3H), 1.27 (s, 9H)
LCEM m/z 833 (M+H)+ (ES+); 831 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 70
1-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(1H-1.2.3-triazol-5-il)fenil)-3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)urea
Figure imgf000108_0001
(i) ((5-(terc-butil)-2-metoxi-3-nitrofenil)etinil)trimetilsilano
A una solución agitada de 1 -bromo-5-(terc-butil)-2-metoxi-3-nitrobenceno (500 mg, 1.735 mmol) y trietilamina (1200 pL, 8.61 mmol) en dioxano (7 ml) se añadió etiniltrimetilsilano (720 pL, 5.21 mmol), PdCl2 (PPh3 )2 (180 mg, 0.256 mmol) y yoduro de cobre(I) (100 mg, 0.525 mmol). La reacción se calentó a 60°C (temperatura de bloque) durante la noche. La reacción se enfrió a rt y se diluyó con Et2 O (20mL). La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se lavó con 0.1M HCl (20 ml) entonces solución de NaHCO3 (2 x 20 ml) y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4 ), se filtró y concentró in vacuo para dar un semi-sólido marrón. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 40 g, 20% DCM en hexano) para producir el compuesto del subtítulo (466 mg) como un aceite amarillo.
1 H RMN (400MHz; CDCls ) ó: 7.70 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 4.07 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 0.29 (s, 9H).
(ii) 5-(terc-butil)-1 -etinil-2-metoxi-3-nitrobenceno
Una mezcla de producto del paso (i) anterior (400 mg, 1.310 mmol) y carbonato de potasio (800 mg, 5.79 mmol) en MeOH (15 ml) y agua (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc adicional (2 x 50 ml). Salmuera (20 ml) se añadió a la fase acuosa y una extracción adicional en EtOAc (50 ml) se realizó. La fase orgánica combinada se secó (MgSO4 ), se filtró y concentró in vacuo para producir un aceite amarillo oscuro/naranja. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 12 g, 0-10% EtOAc en hexano) para producir el compuesto del subtítulo (290 mg) como un aceite amarillo pálido.
1 H RMN (CDCl3 ) 400 MHz, ó: 7.75 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.39 (s, 1H), 1.33 (s, 9H).
LCEM m/z 234 (M+H)+ (ES+ )
(iii) 5-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-nitrofenil)-1 H-1.2.3-triazol
A una solución agitada del producto del paso (ii) anterior (290 mg, 1.243 mmol) en una solución 9:1 de DMF/MeOH (3 ml) se añadió yoduro de cobre (i) (12 mg, 0.063 mmol) y azidotrimetilsilano (250 pl, 1.884 mmol). La reacción se calentó a 100°C y se agitó durante 7 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (2 x 30 ml), entonces se secó (MgSO4 ), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 12 g, 10-30% EtOAc en hexano) para producir el compuesto del subtítulo (156 mg) como un aceite amarillo pálido.
1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, ó: 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
LCEM m/z 277 (M+H)+ (ES+); 275 (M-H)-(ES-)
(iv) 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(1H-1.2.3-triazol-5-il)anilina
El producto del paso (iii) anterior (156 mg, 0.565 mmol) se disolvió en etanol (5 ml) y polvo de Fe (315 mg, 5.65 mmol) se añadió seguido por una solución de NH4Cl (300 mg, 5.61 mmol) en agua (2 ml). La suspensión resultante se calentó a 80°C durante 2 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y filtró. El filtrado se concentró en vacío entonces se repartió entre agua (50 ml) y EtOAc (50 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron in vacuo sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g, MeOH en DCM 1 -10%) para producir el compuesto del subtítulo (8 mg) como un aceite incoloro.
LCEM m/z 247 (M+H)+ (ES+)
(v) _______________________________1-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil)-3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)urea
Trietilamina (1 pl, 7.17 pmol) se agregó a una mezcla del producto del paso (iv) anterior (8 mg, 0.032 mmol) y (4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de fenilo (véase ejemplo 19(i) anterior; 21 mg, 0.033 mmol) de acetato de isopropilo (1.5 ml) y la mezcla se calentó a 60°C (temperatura de bloque) durante 5 horas durante cuyo tiempo la reacción se volvió turbia. La reacción se dejó reposar durante 6 días durante cuyo tiempo una suspensión se formó. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con iPrOAc adicional para producir el compuesto del título (21 mg) como un sólido de color rosa pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 15.05-15.42 (bm, 1H), 9.43 (s, 2H), 8.98 (bs, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19-8.40 (bm, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.44-7.84 (bm, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.04 (t, 1 h ), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.47-3.56 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
LCEM m/z 793 (M+H)2+ (ES+), 397 (M+2H)2+ (ES+)
EJEMPLO 71
N-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)-1.1.1-trifluoro-metanosulfonamida
Figure imgf000109_0001
(i) N-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-nitrofenil)-1.1.1-trifluorometanosulfonamida
A una solución agitada de 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-nitroanilina (100 mg, 0.441 mmol) en cloroformo (2.5 ml) a 0-5°C, se agregó trietilamina (80 pl, 0.574 mmol) luego anhídrido trifluorometanosulfónico (75 pl, 0.444 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se templó con solución saturada acuosa de NaHCO3 (10 ml) y las capas separadas. La capa acuosa se extrajo de vuelta con DCM (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo para producir un aceite marrón. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g, 1-10% de MeOH en DCM) para producir un aceite amarillo oscuro (70 mg).
LCEM m/z 355 (M-H)-(ES-)
(ii) N-(3-Amino-5-(terc-butil)-2-metoxifenil)-1.1 ■1-trifluorometanosulfonamida
El producto del paso (i) anterior (70 mg, 0.196 mmol) se disolvió en etanol (3 ml) y polvo de Fe (110 mg, 1.965 mmol) se añadió seguido por una solución de NH4Cl (105 mg, 1.965 mmol) en agua (1 ml). La suspensión resultante se calentó a 80°C durante 2 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y filtró. El filtrado se concentró en vacío entonces se repartió entre agua (10 ml) y EtOAc (10 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron in vacuo en gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g, MeOH en DCM 1-5%) para producir el compuesto del subtítulo (55 mg) como un sólido blanco.
LCEM m/z 327 (M+H)+ (ES+); 325 (M-H)-(ES-)
(iii) N-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)-1.1.1-trifluorometanosulfonamida
Trietilamina (5 pL, 0.036 mmol) se añadió a una mezcla del producto del paso (ii) anterior (55 mg, 0.169 mmol) y (4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 19(i) anterior; 108 mg, 0.169 mmol) en acetato de isopropilo (3 ml) y la mezcla se calentó a 60°C (temperatura de bloque) por 5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en vacío sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 12 g, 1 -5% MeOH en DCM) para producir el compuesto del título (112 mg) como un sólido rosa.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 11.51 (bs, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.85-3.88 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 873 (M+H)+ (ES+)
EJEMPLO 72
N-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)ciclohexano-sulfonamida
Figure imgf000110_0001
(i) N-(3-Amino-5-(terc-butil)-2-metoxifenil)ciclohexanosulfonamida
A una solución agitada de 5-(terc-butil)-2-metoxibenceno-1,3-diamina (100 mg, 0.515 mmol) en DCM (3 ml) a 0-5°C, se agregó piridina (290 pl, 3.59 mmol) luego cloruro de ciclohexanosulfonilo (90 pl, 0.618 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 7 días. La reacción se concentró en vacío y el residuo formó azeótropo con tolueno (2 x 10 ml). El residuo se disolvió en una mezcla de DCM y MeOH y se concentró en vacío sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en el Companion (columna de 12 g, 5-40% de EtOAc en hexano) para producir el compuesto del subtítulo (69 mg, 90% de pureza) como una goma rosa pegajosa.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 8.61 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.96-3.01 (m, 1H), 2.09­ 2.12 (m, 2H), 1.78-1.81 (m, 2H), 1.60-1.63 (m, 1H), 1.29-1.37 (m, 2H), 1.13-1.29 (m, 3H), 1.19 (s, 9H).
(ii) N-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)-ciclohexanosulfonamida
Trietilamina (5 pL, 0.036 mmol) se añadió a una mezcla del producto del paso (i) anterior (69 mg, 0.182 mmol) y (4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 19(i) anterior; 120 mg, 0.187 mmol) en acetato de isopropilo (3 ml) y la mezcla se calentó a 60°C (temperatura de bloque) por 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en vacío sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en el Companion (columna de 12 g, 1-4% de MeOH en DCM) para producir el producto como un sólido de color rosa pálido. El material se solubilizó en DCM (10 ml) y se lavó con solución de HCl 1M (10 ml). La fase orgánica se filtró a través de una frita hidrofóbica y se concentró en vacío que produce el compuesto del título (88 mg) como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 9.50 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.05 (t, 1H), 3.86­ 3.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.02-3.08 (m, 1H), 2.17 (bd, 2H), 1.84 (bd, 2H), 1.65 (bd, 1H), 1.42-1.51 (m, 2H), 1.16-1.32 (m, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCEM m/z 887 (M+H)+ (ES+)
EJEMPLO 73
N-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)piperidina-1-sulfonamida
Figure imgf000111_0001
(i) N-(3-Amino-5-(terc-butil)-2-metoxifenil)piperidina-1-sulfonamida
A una solución agitada de 5-(terc-butil)-2-metoxibenceno-1,3-diamina (150 mg, 0.772 mmol) en DCM (4 ml) a 0-5°C, se agregó piridina (440 gl, 5.44 mmol) luego cloruro de piperidina-1-sulfonilo (108 gl, 0.772 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 6 días. La reacción se concentró en vacío y el residuo formó azeótropo con tolueno (2 x 10 ml). El residuo se disolvió en una mezcla de DCM y MeOH y se concentró en vacío sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en el Companion (columna de 40 g, 1 -2% de MeOH en DCM, al detectar a 225 nm) para producir un sólido amarillo. El material se re-purificó por cromatografía en el Companion (columna de 12 g, 1-5% de THF en DCM, al detectar a 225 nm) para producir el compuesto del subtítulo (135 mg) como un sólido amarillo pálido.
LCEM m/z 342 (M+H)+ (ES+); 340 (M-H)-(ES-)
(ii) N-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)piperidina-1-sulfonamida
Trietilamina (5 pL, 0.036 mmol) se añadió a una mezcla del producto del paso (i) anterior (60 mg, 0.176 mmol) y (4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 19(i) anterior; 115 mg, 0.179 mmol) en acetato de isopropilo (3 ml) y la mezcla se calentó a 60°C (temperatura de bloque) durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en vacío sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en el Companion (columna de 12 g, 1 -4% de MeOH en DCM) para producir un sólido. El material se solubilizó en DCM (10 ml) y se lavó con solución de HCl 1M (10 ml). La fase orgánica se filtró a través de una frita hidrofóbica y se concentró en vacío que produce el compuesto del título (121 mg) como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 9.55 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.06 (t, 1H), 3.86­ 3.88 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.16-3.17 (m, 4H), 1.45-1.57 (m, 6H), 1.26 (s, 9H).
LCEM m/z 888 (M+H)+ (ES+); 886 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 74
N-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)dimetilamino-sulfonamida
Figure imgf000112_0001
(i) N-(3-Amino-5-(terc-butil)-2-metoxifenil)dimetilamino-sulfonamida
A una solución agitada de 5-(terc-butil)-2-metoxibenceno-1,3-diamina (200 mg, 1.029 mmol) en DCM (4 ml) a 0-5°C, se agregó piridina (580 |jl, 7.17 mmol) luego cloruro de dimetilsulfamoilo (110 |jl, 1.024 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se concentró en vacío y el residuo formó azeótropo con tolueno (2 x 10 ml). El residuo se disolvió en una mezcla de DCM y MeOH y se concentró en vacío sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en el Companion (columna de 40 g, 1-2% de MeOH en DCM, al detectar a 225 nm) para producir un sólido amarillo. El material se re-purificó por cromatografía en el Companion (columna de 12 g, 1-5% de THF en DCM, al detectar a 225 nm) para producir el compuesto del subtítulo (164 mg) como un sólido amarillo pálido.
LCEM m/z 302 (M+H)+ (ES+); 300 (M-H)-(ES-)
(ii) N-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)-dimetilamino-sulfonamida
Trietilamina (5 qL, 0.036 mmol) se añadió a una mezcla del producto del paso (i) anterior (55 mg, 0.182 mmol) y (4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 19(i) anterior; 117 mg, 0.182 mmol) en acetato de isopropilo (3 ml) y la mezcla se calentó a 60°C (temperatura de bloque) durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en vacío sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en el Companion (columna de 12 g, 1-4% de MeOH en DCM) a un sólido incoloro. El material se solubilizó en DCM (10 ml) y se lavó con solución de HCl 1M (10 ml). La fase orgánica se filtró a través de una frita hidrofóbica y se concentró en vacío que produce el compuesto del título (104 mg) como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.58 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.06 (t, 1H), 3.86­ 3.88 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.78 (s, 6H), 1.26 (s, 9H).
LCEM m/z 848 (M+H)+ (ES+); 846 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 75
5-(terc-butil)-2-metoxi-N-(oxetan-3-il)-3-(3-(4-((2-(fenilamino)piridin-4-il)oxi)-naftalen-1-il)ureido)benzamida
Figure imgf000112_0002
(i) (4-((2-(fenilamino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de terc-butilo
Nitrógeno se burbujeo a través de una mezcla de anilina (1.1 g, 11.81 mmol), (4-((2-cloropiridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de terc-butilo (véase el ejemplo 3(ii) anterior; 4 g, 10.79 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftaleno (0.441 g, 0.709 mmol), Pd2dba3 (0.324 g, 0.354 mmol) y carbonato de cesio (6.16 g, 18.90 mmol) en dioxano (50 ml) durante 5 minutos entonces la mezcla se calentó a 100°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 ml), se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Éter (20 ml) se agregó y el sólido blanco se filtró, se lavó con éter (5 ml) y se secó para producir el producto (3.33 g) como un sólido blanco. El filtrado se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 220g, 0-50% de EtOAc/isohexano) para dar un sólido que se trituró con éter, se filtró y se secó para producir el producto adicional (608 mg) como un sólido blanco. Los materiales se combinaron para producir el compuesto del subtítulo (3.938 g) como un sólido blanco.
1 H RMN (400 MHz, CDCls ) ó: 8.02 (d, 1H), 7.97 (dd, 2H), 7.87 (brd, 1H), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.86 (brs, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 1.59 (s, 9H). Picos bajo CHCls
LCEM m/z 428 (M+H)+ (ES+ ); 426 (M-H)- (ES-)
(ii) 4-((4-Aminonaftalen-1-il)oxi)-N-fenilpiridin-2-amina
TFA (10 ml, 130 mmol) se agregó a una solución del producto del paso (i) anterior (3.9 g, 9.12 mmol) en DCM (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se re-disolvió en DCM (75 ml). La solución se lavó con solución saturada de NaHCO3 (50 ml) seguido por salmuera saturada (50 ml) y se secó (MgSO4 ). El agente de secado se removió por la filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir un sólido de color rosa pálido. El sólido se recristalizó en iPrOAc (60 ml) para producir el compuesto del subtítulo (1.1 g) como un sólido blanco. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se re-disolvió en reflujo de iPrOAc (60 ml). Isohexano (60 ml) se agregó y la mezcla se dejó enfriar mientras se agita. El 2o cultivo se recolectó por filtración para producir el compuesto del subtítulo (1.2 g) como un sólido de color rosa pálido. Rendimiento combinado de 2.3 g.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 8.82 (s, 1H), 8.20-8.11 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.49­ 7.40 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.82 (ddd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.02 (d, 1H), 5.81 (br s, 2H).
LCEM m/z 328 (M+H)+ (ES+ )
(iii) 5-(Terc-butil)-2-metoxi-3-((fenoxicarbonil)amino)benzoato de metilo
Cloroformiato de fenilo (264 pL, 2.107 mmol) se añadió a una mezcla agitada de 3-amino-5-(terc-butil)-2-metoxibenzoato de metilo (500 mg, 2.107 mmol) y NaHCO3 (354 mg, 4.21 mmol) en DCM (20 ml) y THF (5 ml) a rt. La mezcla se agitó durante la noche luego se dividió entre DCM (20 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se separó y se secó mediante una frita hidrofóbica, para producir el compuesto del subtítulo (812 mg) como un aceite amarillo pálido que se solidificó en reposo.
LCEM m/z 358 (M+H)+ (ES+ )
(iv) 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-(fenilamino)piridin-4-il)oxi)-naftalen-1 -il)ureido)benzoato de metilo
Trietilamina (48 pL, 0.344 mmol) se añadió a una mezcla del producto del paso (iii) anterior (610 mg, 1.707 mmol) y el producto del paso (ii) anterior (560 mg, 1.711 mmol) en iPrOAc (20 ml) y la mezcla se calentó a 70°C (temperatura de bloque) durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con THF y se concentró en vacío sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 40 g, 0.5-3% MeOH en DCM) para producir el compuesto del sub-título (688 mg) como una espuma marrón ligero.
LCEM m/z 591 (M+H)+ (ES+ ); 589 (M-H)- (ES-)
(v) ácido 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-(fenilamino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1 -il)-ureido)benzoico. HCl
A una solución agitada del producto del paso (iv) anterior (688 mg, 1.165 mmol) en THF (25 ml) y agua (5 ml) se añadió NaOH (2 M acuoso). (3500 pL, 7.00 mmol). MeOH (2 ml) se agregó y la agitación continuó durante 48 horas. NaOH adicional se agregó (1 ml) y la agitación continuó durante un fin de semana. La reacción se concentró en vacío para producir una goma color marrón. El material se suspendió en agua y se acidificó con HCl 1M causando que un sólido precipite. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua y el sólido se secó a 40°C bajo vacío para producir el compuesto del subtítulo (590 mg) como un sólido de color de rosa.
LCEM m/z 577 (M+H)+ (ES+ ); 575 (M-H)- (ES-)
(vi) 5-(terc-butil)-2-metoxi-N-(oxetan-3-il)-3-(3-(4-((2-(fenilamino)piridin-4-il)oxi)-naftalen-1-il)ureido)benzamida
Una mezcla agitada del producto del paso (v) anterior (80 mg, 0.130 mmol), oxetan-3-amina (13.63 pl, 0.196 mmol) y Et3 N (54.6 pl, 0.391 mmol) en DCM (4 ml) se enfrió en un baño de hielo. T3P (50% en peso en EtOAc) (78 pl, 0.130 mmol) se añadió, el baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se dejó calentar a rt y se agitó durante la noche. Porciones adicionales de amina (10 pL), Et3 N (25 pL) y T3P (20 pL) se añadieron y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre NaHCO3 saturado acuoso (10 ml) y DCM (10 ml). La fase acuosa se contra-extrajo con DCM fresco (10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4 ), se filtraron y concentraron in vacuo sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 12 g, 1-4% MeOH en DCM) para producir el compuesto del título (63 mg) como un sólido rosa/marrón.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 9.46 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.20 (t, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.99-5.08 (m, 1H), 4.81 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCEM m/z 632 (M+H)+ (ES+); 630 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 76
5-(terc-butil1-N-(2-(dimetilamino1etil1-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-benzamida
Figure imgf000114_0001
(i) _____ 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)etoxi)fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzoato de metilo
Trietilamina (16.10 pl, 0.115 mmol) se añadió a una mezcla de 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-((fenoxicarbonil)amino)benzoato de metilo (véase el ejemplo 75(iii) anterior; 206 mg, 0.577 mmol) y 4-((4-aminonaftalen-1-il)oxi)-N-(3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)etoxi)fenil)piridin-2-amina (véase el ejemplo 11 (ii) anterior; 300 mg, 0.577 mmol) en iPrOAc (8 ml) y la mezcla se calentó a 70°C (temperatura de bloque) durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en vacío sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 40 g, 1-5% MeOH en DCM) para producir el compuesto del subtítulo (363 mg) como una espuma blancuzca.
LCEM m/z 783 (M+H)+ (ES+ )
(ii) ácido 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzoico. HCl
A una solución agitada del producto del paso (i) anterior (363 mg, 0.417 mmol) en THF (10 ml) y agua (2 ml) se añadió NaOH (2M acuoso). (1252 pL, 2.504 mmol). MeOH (1 ml) se añadió y la agitación continuó durante 48 horas. La reacción se concentró en vacío para producir una goma color amarillo/marrón. El material se suspendió en agua y se acidificó con HCl 1M causando que un sólido pálido precipite. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua y el sólido se secó a 40°C bajo vacío para producir el compuesto del subtítulo (315 mg) como un sólido de color rosa pálido.
LCEM m/z 769 (M+H)+ (ES+ ); 767 (M-H)- (ES-)
(iii) 5-(terc-butil)-N-(2-(dimtilamino)etil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-benzamida
Una mezcla agitada del producto del paso (ii) anterior (100 mg, 0.124 mmol), N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina (27 pL, 0.247 mmol) y Et3 N (69 pl, 0.495 mmol) en DCM (4 ml) se enfrió en un baño de hielo. T3P (50% en peso en EtOAc) (89 pl, 0.149 mmol) se añadió, el baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se dejó calentar a rt y se agitó durante el fin de semana. La mezcla de reacción se dividió entre NaHCO3 saturado acuoso (10 ml) y DCM (10 ml). La fase acuosa se contra­ extrajo con DCM fresco (10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4 ), se filtraron y concentraron in vacuo sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 12 g, 1-5% de MeOH en DCM) para producir una espuma rosa pálido. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Varian, Básica (0.1% de bicarbonato de amonio), básica, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 pm, columna 19 x 50 mm, MeCN 25-70% en agua) para producir el compuesto del título (44 mg) como un sólido blanco.1
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 9.47 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.35 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.10-8.12 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.97-3.99 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69-3.71 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.56-3.58 (m, 2H), 3.50-3.54 (m, 4H), 3.41­ 3.45 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2H under DMSO, 2.33 (bs, 6H), 1.29 (s, 9H).
LCEM m/z 839 (M+H)+ (ES+); 837 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 77
5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxn-fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-N-(oxetan-3-il)benzamida
Figure imgf000115_0001
Una mezcla agitada de ácido 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzóico, HCl (véase el ejemplo 76(ii) anterior; 137 mg, 0.170 mmol), oxetan-3-amina (24 |jl, 0.345 mmol) y trietilamina (100 |jl, 0.717 mmol) en DCM (5 ml) se enfrió en un baño de hielo. T3P 50% en peso en EtOAc (150 ql, 0.252 mmol) se añadió, el baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se dejó calentar a rt y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y DCM (10 ml). La fase acuosa se contra-extrajo con DCM fresco (10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4 ), se filtraron y concentraron in vacuo sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en el Companion (12 g columna, 1-5% MeOH en DCM) para producir el compuesto del título (117 mg) como un sólido blanco.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.46 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.08-8.12 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.99-5.08 (m, 1H), 4.81 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 3.97-3.99 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.70-3.72 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.50-3.58 (m, 6H), 3.43 (dd, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCEM m/z 824 (M+H)+ (ES+ ); 412 (M+2H)12 (ES+ )
EJEMPLO 78
5-(terc-butil)-2-metoxi-N-(oxetan-3-il)-3-(3-(4-((2-(fenilamino)pirimidin-4-il)oxi)-naftalen-1-il)ureido)benzamida
Figure imgf000115_0002
(i) 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-(fenilamino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1 -il)ureido)benzoato de metilo
Trietilamina (25 qL, 0.179 mmol) se añadió a una mezcla de 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-((fenoxicarbonil)amino)benzoato de metilo (véase el ejemplo 75(iii) anterior; 320 mg, 0.895 mmol) y 4-((4-aminonaftalen-1-il)oxi)-N-fenilpirimidin-2-amina (véase, por ejemplo, Ito, K. etal., WO 2013/050756, 294 mg, 0.895 mmol) en acetato de isopropilo (10 ml) y la mezcla se calentó a 60°C (temperatura de bloque) durante la noche, tiempo durante el cual un sólido precipitó de una solución. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con iPrOAc adicional para producir el compuesto del subtítulo (275 mg) como un sólido blanco.
LCEM m/z 592 (M+H)+ (ES+)
(ii) Ácido 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-(fenilamino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzoico
A una solución agitada del producto del paso (i) anterior (275 mg, 0.465 mmol) en THF (10 ml) y agua (2 ml) se añadió NaOH (2M acuoso). (1000 gl, 2.000 mmol). MeOH (1 ml) se añadió y la agitación continuó durante la noche. Las porciones adicionales de NaOH (0.5 ml), agua (0.5 ml) y MeOH (0.5 ml) se agregaron y la agitación continuó durante la noche. La reacción se concentró en vacío para producir un sólido de color rosa pálido. El material se suspendió en agua y se acidificó con HCl 1M causando que un sólido precipite. La mezcla se sonicó durante 2 minutos después el sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua. El sólido se secó a 40°C bajo vacío para producir el compuesto del subtítulo (233 mg) como un sólido amarillo.
LCEM m/z 578 (M+H)+ (ES+ ); 576 (M-H)- (ES-)
(iii) 5-(terc-butil)-2-metoxi-N-(oxetan-3-il)-3-(3-(4-((2-(fenilamino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzamida
Una mezcla agitada del producto del paso (ii) anterior (60 mg, 0.104 mmol), oxetan-3-amina (11 gl, 0.158 mmol) y trietilamina (45 gl, 0.323 mmol) en DCM (4 ml) se enfrió en un baño de hielo. T3P 50% en peso en EtOAc (62 gl, 0.104 mmol) se añadió, el baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se dejó calentar a rt y se agitó durante el fin de semana. La mezcla de reacción se dividió entre NaHCO3 saturado acuoso (10 ml) y DCM (10 ml). La fase acuosa se contra-extrajo con DCM fresco (10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4 ), se filtraron y concentraron in vacuo sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía en el Companion (12 g columna, 1-5% MeOH en DCM) para producir el compuesto del título (41 mg) como un sólido blanco.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó: 9.53 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.29 (bd, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.99 (t, 2H), 6.77 (t, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.99-5.08 (m, 1H), 4.81 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCEM m/z 633 (M+H)+ (ES+ ); 631 (M-H)- (ES-)
EJEMPLO 79
3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)benzamida
Figure imgf000116_0001
(i) terc-butil (4-((2-((3-metoxi-5-((2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)carbamoil)fenil)amino) piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato En un vial de 20 ml, una solución de ácido 3-((4-((4-((terc-butoxicarbonil)amino)naftalen-1-il)oxi)-piridin-2-il)amino)-5-metoxibenzoico (véase el ejemplo 66(i) anterior; 250 mg, 0.476 mmol), 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanamina (102 mg, 0.713 mmol) y Hünig’s Base (249 gL, 1.427 mmol) en DMF (9 ml) se trató con HATU (199 mg, 0.523 mmol). La solución entonces se dividió entre 10% de salmuera acuosa (150 ml) y EtOAc (150 ml). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (60 ml), 10% salmuera acuosa (50 ml), se secó (Na2 SO4 ), se filtró y evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del sub-título (300 mg) como un sólido color beige.
LCEM m/z 627 (M+H)+ (ES+ ); 625 (M-H)- (ES-)
(ii) 3-((4-((4-Aminonaftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)benzamida
En un vial de 20 ml, una solución de producto del paso (i) anterior (300 mg, 0.479 mmol) en DCM (5 ml) se trató gota a gota con TFA (1475 gl, 19.15 mmol). La solución marrón resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se diluyó con tolueno (400 ml) y se concentró en vacío para producir un sólido marrón que se disolvió en EtOAc (300 ml). La fase de EtOAc se lavó con solución saturada de NaHCO3 (3 x 100 ml), agua (3 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml). El solvente se evaporó en vacío para producir el compuesto del subtítulo (200 mg) como una espuma marrón.
LCEM m/z 527 (M+H)+ (ES+ )
(iii) 3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)-naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-benzamida
En un vial de 20 ml, una solución de (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)-fenil)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 1 (vi) anterior; 74.5 mg, 0.190 mmol), el producto del paso (ii) anterior (100 mg, 0.190 mmol) en acetato de isopropilo se trató con TEA (5.29 pL, 0.038 mmol). La suspensión marrón resultante se calentó a 60°C durante 18 horas luego se evaporó a sequedad en vacío. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Gilson, ácida (0.1% de ácido fórmico), ácida, Waters X-Select Prep-C18, 5 pm, columna de 19 x 50 mm, 25-70% MeCN en agua). El residuo se dividió entre 20 ml de NaHCÜ3 saturado y EtOAc (20 ml), la fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se removió in vacuo para producir el compuesto del título (48 mg) como un sólido blancuzco.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.40 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.48 - 2.20 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). (cuatro protones se traslapan con el pico de agua)
LCEM m/z 825 (M+H)+ (ES+ ); 823 (M-H)- (ES-)
EJEMPLO 80
5-(terc-butil)-2-metoxi-N-(oxetan-3-il)-3-(3-(4-((2-((piridin-2-ilmetilo)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzamida
Figure imgf000117_0001
(i) (4-((2-((piridin-2-ilmetilo)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de (4-((2-cloropiridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de terc-butilo (véase el ejemplo 3(ii) anterior; 1.0 g, 2.70 mmol), piridin-2-ilmetanamina (0.350 g, 3.24 mmol), Pd2 (dba)3 (0.150 g, 0.164 mmol), Cs2 Co 3 (1.5 g, 4.60 mmol) y BINAP (0.200 g, 0.321 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. La mezcla entonces se calentó a 90°C durante 18 horas y luego se diluyó con DCM (50 ml) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en el Companion (columna de 80 g, 50-100% de EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del subtítulo (390 mg) como un cristal naranja.
LCEM m/z 443 (M+H)+ (ES+ ); 441 (M-H)- (ES-)
(ii) 4-((4-Aminonaftalen-1-il)oxi)-N-(piridin-2-ilmetil)piridin-2-amina
El producto del paso (i) anterior (390 mg, 0.749 mmol) y TFA (1.0 ml, 12.98 mmol) se agitaron en DCM (5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se co-evaporó en tolueno (40 ml) y se re-disolvió en DCM (15 ml). La solución se lavó con solución saturada de NaHCO3 (15 ml) entonces se cargó directamente en Companion (40 g columna, 50-100% EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del sub-título (235 mg) como una espuma marrón.
LCEM m/z 343 (M+H)+ (ES+ ); 341 (M-H)- (ES-). 90% de pureza
(iii) 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((piridin-2-ilmetilo)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzoato de metilo
5-(terc-butil)-2-metoxi-3-((fenoxicarbonil)amino)benzoato de metilo (véase el ejemplo 75(iii) anterior; 175 mg, 0.447 mmol), el producto del paso (ii) anterior (200 mg, 0.432 mmol) y Et3 N (20 pL, 0.143 mmol) se calentaron a 70°C en acetato de isopropilo (5 ml) durante 18 horas. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en Companion (40 g columna, 0-5% MeOH/EtOAc) para producir el compuesto del sub-título (200 mg) como un sólido marrón.
LCEM m/z 606 (M+H)+ (ES+ )
(iv) Ácido 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((piridin-2-ilmetilo)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzoico
El producto del paso (iii) anterior (200mg, 0.330 mmol) y monohidrato de LiOH (20 mg, 0.477 mmol) se agitaron en agua (1 ml), metanol (0.5 ml) y THF (1 ml) a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se lavó con dietil éter (10 ml). La capa acuosa se acidificó con solución de ácido cítrico 1M (1 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml). Un sólido formado en el embudo de separación que se identificó como producto. Esto se combinó con la capa de acetato de etilo y se disolvió completamente mediante la adición de metanol (10 ml). Esta solución combinada se concentró en sílice suelta y el silicato se purificó por cromatografía en Companion (12 g columna, 0-20%MeOH (1%NH3 )/DCM) para producir el compuesto del sub-título (130 mg) como un vidrio color tostado.
LCEM m/z 592 (M+H)+ (ES+ ); 590 (M-H)- (ES-)
(v) 5-(terc-butil)-2-metoxi-N-(oxetan-3-il)-3-(3-(4-((2-((piridin-2-ilmetilo)amino)-piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzamida
HATU (104 mg, 0.275 mmol) se añadió a una solución agitada de el producto del paso (iv) anterior (130 mg, 0.220 mmol), Et3N (50 pL, 0.359 mmol) y oxetan-3-amina (50 mg, 0.684 mmol) en DMF (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un fin de semana. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml) entonces se lavó con agua (10 ml), 20% de salmuera (2 x 10 ml) y salmuera saturada (10 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró bajo presión reducida para producir una espuma marrón. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 12 g, 0-5% MeOH/DCM) para producir el compuesto del título (114 mg) como un sólido beige.
1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, ó: 9.42 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.45-8.42 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.59 (ddd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.20 (ddd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.93 (d, 1H), 5.08-4.96 (m, 1H), 4.80 (dd, 2H), 4.59 (dd, 2H), 4.49 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCEM m/z 647 (M+H)+ (ES+); 645 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 81
5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxifenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-N-(oxetan-3-il)benzamida
Figure imgf000118_0001
(i) (4-((2-((3-metoxifenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1 -il)carbamato de terc-butilo
Pd2 (dba)3 (120 mg, 0.131 mmol) se añadió a una suspensión desgasificada de (4-((2-cloropiridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)carbamato de terc-butilo (véase el ejemplo 3(ii) anterior; 1 g, 2.70 mmol), 3-metoxianilina (0.32 ml, 2.85 mmol), xantphos (150 mg, 0.259 mmol) y Cs2 CO3 (1.4 g, 4.30 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y la reacción se calentó bajo nitrógeno a 85°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con 1M solución de ácido cítrico (100 ml), se secó (MgSO4 ) y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g, 20-40% de EtOAc/isohexano) para producir una espuma color rosa. La espuma se agitó en acetato de isopropilo (20 ml) durante la noche y el sólido se removió por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del subtítulo (560 mg) como una goma rosa.
LCEM m/z 458 (M+H)+ (ES+ )
(ii) 4-((4-Aminonaftalen-1-il)oxi)-N-(3-metoxifenil)piridin-2-amina
TFA (1.0 ml, 12.98 mmol) se agregó a una solución del producto del paso (i) anterior (560 mg, 1.224 mmol) en DCM (3 ml) la reacción se agitó toda la noche. Los solventes se evaporaron y el residuo se dividió entre solución saturada de NaHCO3 . (10 ml) y DCM (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4 ), filtró y el solvente se evaporó para dar una espuma rosa. La espuma se purificó por cromatografía en el Companion (columna de 40 g, 50-100% de EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del subtítulo (375 mg) como un sólido púrpura.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8.90 (s, 1H), 8.21 - 8.10 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.14 - 7.00 (m, 3H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.43 (dt, 1H), 6.02 (d, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.67 (s, 3H).
LCEM m/z 358 (M+H)+ (ES+ )
(iii) 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxifenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1 -il)ureido)benzoato de metilo 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-((fenoxicarbonil)amino)benzoato de metilo (véase el ejemplo 75(iii) anterior; 175 mg, 0.447 mmol), el producto del paso (ii) anterior (150 mg, 0.420 mmol) y Et3N (20 pL, 0.143 mmol) se calentaron a 70°C en acetato de isopropilo (5 ml) durante 18 horas. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en Companion (40 g columna, 20-80% EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del sub-título (130 mg) como un sólido púrpura.
LCEM m/z 621 (M+H)+ (ES+), 85% de pureza
(iv) ácido 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxifenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzoico
El producto del paso (iii) anterior (130 mg, 0.209 mmol) y monohidrato de LiOH (12 mg, 0.286 mmol) se agitaron en agua (1 ml), metanol (0.5 ml) y THF (1 ml) a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se lavó con dietil éter (10 ml). La capa acuosa se acidificó con solución de ácido cítrico 1M (1 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (12 g columna, 0-20% MeOH (1% NH3)/DCM) para producir el compuesto del sub-título (90 mg) como un vidrio tostado.
LCEM m/z 607 (M+H)+ (ES+); 605 (M-H)-(ES-)
(v) 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxifenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-N-(oxetan-3-il)benzamida
HATU (70 mg, 0.184 mmol) se añadió a una solución agitada de el producto del paso (iv) anterior (90 mg, 0.148 mmol), Et3N (40 pL, 0.287 mmol) y oxetan-3-amina (30 mg, 0.410 mmol) en DMF (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un fin de semana. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml) entonces se lavó con agua (10 ml), 20% de salmuera (2 x 10 ml) y salmuera saturada (10 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró bajo presión reducida para producir una espuma marrón. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (columna de 12 g, 0-5% MeOH/DCM) para producir el compuesto del título (74 mg) como un sólido blanco.
1H RMN (DMSO-d6) 400 MHz, ó: 9.46 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.93-8.87 (m. 2H), 8.46 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.88 (d, 1 h), 7.72 (ddd, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 3H), 6.56 (dd, 1H),6.47-6.39 (m, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.09-4.97 (m, 1H), 4.81 (dd, 2H), 4.60 (dd, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCEM m/z 662 (M+H)+ (ES+); 660 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 82
5-(terc-butil)-3-(3-(2.3-difluoro-4-((2-(fenilamino)piridin-4-il)oxi)fenil)ureido)-2-metoxi-N-(oxetan-3-il)benzamida
Figure imgf000119_0001
(i) (4-((2-cloropiridin-4-il)oxi)-2.3-difluorofenil)carbamato de terc-butilo
4-((2-Cloropiridin-4-il)oxi)-2,3-difluoroaniline (véase, por ejemplo, Flynn, D. L., et al., WO 2013/036232, 4.33 g, 14.51 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (3.5 g, 16.04 mmol) se calentó a reflujo en terc-butanol (60 ml) por 18 horas. Dicarbonato de di-terc-butilo (3.5 g, 16.04 mmol) se agregó y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 días adicionales. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con agua (3 x 200 ml) seguido de salmuera saturada (200 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró entonces y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en el Companion (columna de 120 g, 10-50% de EtOAc/isohexano) luego se purificó nuevamente en el Companion (columna de 80 g, DCM) para producir el compuesto del subtítulo (3.11 g) como un aceite amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) ó 8.19 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 6.88 (ddd, 1H), 6.78-6.71 (m, 2H), 6.69-6.61 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
LCEM m/z 357, 359 (M+H)+ (ES+)
(ii) (2.3-difluoro-4-((2-(fenilamino)piridin-4-il)oxi)fenil)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de BINAP (300 mg, 0.482 mmol), Pd2 (dba)3 (210 mg, 0.229 mmol), el producto del paso (i) anterior (1.5 g, 4.20 mmol) y CS2 CO3 (2.1 g, 6.45 mmol) en dioxano (25 ml) se desgasificó por 5 minutos. Anilina (400 gl. 4.39 mmol) se agregó y la mezcla se calentó a 70°C por 3 horas luego a 85°C durante 8 horas. La mezcla se diluyó con DCM (150 ml) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida luego se purificó por cromatografía en el Companion (columna de 80 g, 20-40% de EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del subtítulo (1.2 g) como una espuma color naranja.
LCEM m/z 414 (M+H)+ (ES+ ); 412 (M-H)- (ES-)
(iii) 4-(4-Amino-2.3-difluorofenoxi)-N-fenilpiridin-2-amina. 1.0 TFA
TFA (4.0 ml. 51.9 mmol) se agregó a una solución del producto en el paso (ii) anterior (1.35 g. 3.27 mmol) en DCM (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró bajo presión reducida luego se co-evaporó con tolueno (50 ml). La sal de TFA se purificó por cromatografía en el Companion (columna de 40 g. 30-70% de EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del subtítulo (1.36 g) como un sólido color tostado.
LCEM m/z 314 (M+H)+ (ES+ )
(iv) 5-(terc-butil)-3-(3-(2.3-difluoro-4-((2-(fenilamino)piridin-4-il)oxi)fenil)ureido)-2-metoxibenzoato de metilo
El producto del paso (iii) anterior (200 mg. 0.468 mmol) se disolvió en acetato de isopropilo (5 ml) y se lavó con solución de NaHCO3 (2 x 5 ml) seguido por salmuera saturada (5 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4 ) entonces se calentó a 70°C con 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-((fenoxicarbonil)amino)benzoato de metilo (véase el ejemplo 75(iii) anterior; 175 mg. 0.447 mmol) y Et3 N (20 pL. 0.143 mmol) por 48 horas. Durante el enfriamiento. se removió un sólido por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida entonces se purificó por cromatografía en Companion (40 g columna. 1-2% MeOH/DCM) para producir el compuesto del sub-título (219 mg) como una goma marrón ligero.
LCEM m/z 577 (M+H)+ (ES+ )
(v) Ácido 5-(terc-butil)-3-(3-(2.3-difluoro-4-((2-(fenilamino)piridin-4-il)oxi)fenil)ureido)-2-metoxibenzoico
El producto del paso (iv) anterior (220 mg. 0.382 mmol) y monohidrato de LiOH (10 mg. 0.238 mmol) se agitaron en agua (1 ml). metanol (0.5 ml) y THF (1 ml) a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se diluyó con agua (15 ml) y el sólido resultante se removió por la filtración. El filtrado se acidificó con solución de ácido cítrico 1M (1 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4 ). se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en Companion (12 g columna. 0-20%MeOH(1%NH3 )/DCM) para producir el compuesto del sub-título (50 mg) como un vidrio tostado.
LCEM m/z 563 (M+H)+ (ES+ ); 561 (M-H)- (ES-)
(vi) 5-(terc-butil)-3-(3-(2.3-difluoro-4-((2-(fenilamino)piridin-4-il)oxi)fenil)ureido)-2-metoxi-N-(oxetan-3-il)benzamida HATU (50 mg. 0.131 mmol) se añadió a una solución agitada del producto del paso (v) anterior (50 mg. 0.089 mmol). Et3 N (30 pl. 0.215 mmol) y oxetan-3-amina (20 mg. 0.274 mmol) en DMF (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un fin de semana. Se agregó gota a gota el agua (10 ml) y el precipitado resultante se recolectó por filtración. El sólido se purificó por cromatografía en Companion (columna de 12 g. 0-5% MeOH/DCM) para producir el compuesto del título (35 mg) como un sólido blanco.
1 H RMN (DMSO-d6) 400 MHz. ó: 9.55 (s. 1H). 9.00 (s. 1H). 8.96 (d. 1H). 8.93 (s. 1H). 8.40 (d. 1H). 8.14-8.06 (m. 2H). 7.67­ 7.60 (m. 2H). 7.28-7.18 (m. 3H). 7.08 (d. 1H). 6.88 (ddd. 1H). 6.50 (dd. 1H). 6.25 (d. 1H). 5.08-4.95 (m. 1H). 4.80 (dd. 2H).
4.58 (dd. 2H). 3.76 (s. 3H). 1.29 (s. 9H).
LCEM m/z 618 (M+H)+ (ES+ ); 616 (M-H)- (ES-)
EJEMPLO 83
Los siguientes compuestos se prepararon con los métodos análogos a aquellos descritos antes. Cuando los cambios químicos de los espectros de 1H r Mn se informan. estos se obtienen en 400 MHz y temperatura ambiente. a menos que se especifique lo contrario.
(a) N-(4-(terc-butil)-6-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)fenil)-amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-M.1'-bifenil1-2-il)metano-sulfonamida
Figure imgf000121_0001
6: 9.41 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62-7.45 (m, 5H), 7.38-7.36 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.80 (brd, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.56­ 3.49 (m, 9H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
LCEM m/z 865 (M+H)+ (ES+)
(b) N-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)morfolina-4-sulfonamida
Figure imgf000121_0002
6: 9.44 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.65­ 3.67 (m, 2H), 3.60-3.63 (m, 4H), 3.48-3.54 (m, 6H), 3.51 (s, 3H), 3.40 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.14-3.16 (m, 4H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 890 (M+H)+ (ES+)
(c) N-(5-(terc-butil)-3-)3-)4-))2-))3-)2-)2-)2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)-5-metoxifenil)-amino)pirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxifenil)metanosulfonamida
Figure imgf000121_0003
6: 9.44 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (dd, 1 h ), 7.59 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81 (brs, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.58 (t, 1H), 3.89-3.85 (m, 2H),3.81 (s, 3H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 9H), 3.42-3.37 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 805 (M+H)+ (ES+)
(d)_____3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)benzamida
Figure imgf000122_0001
6 9.39 (s, 1H), 9.11 (d, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.39 - 8.23 (m, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.91 - 7.80 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 4H), 1.67 (m, 4H), 1.26 (s, 9H). 4 protones se traslapan con el pico de agua LCEM m/z 796 (M+H)+ (ES+)
(e)_____3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-metoxi-N-(2-(piperidin-1-il)etil)benzamida
Figure imgf000122_0002
6 9.40 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.26 - 8.17 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 1.55 - 1.44 (m, 4H), 1.38 (s, 2H), 1.27 (s, 9H). 2 protones se traslapan con el pico de agua
LCEM m/z 810 (M+H)+ (ES+)
(f) N-(5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-(fenilamino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)fenil)morfolina-4-sulfonamida
Figure imgf000122_0003
6: 9.39 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.92 (d, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.08-8.12 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.58-7.63 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.20 (t, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60-3.62 (m, 4H), 3.13­ 3.15 (m, 4H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 697 (M+H)+ (ES+)
(g)______ N-(2-aminoetil)-5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(3-(4-((2-((3-metoxi-5-(2-(2-(2-metoxi-etoxi)etoxi)etoxi)fenil)amino)piridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)benzamida
Figure imgf000123_0001
6: 9.48 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.34 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.09-8.12 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 3.97-3.99 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69-3.71 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.56-3.58 (m, 2H), 3.50-3.54 (m, 4H), 3.42 (dd, 2H), 4H under H2O, 3.23 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 1.29 (s, 9H).
LCEM m/z 811 (M+H)+ (ES+)
EJEMPLO 84
Los siguientes compuestos se prepararon con los métodos análogos a aquellos descritos antes. Cuando los cambios químicos de los espectros de 1H RMN se informan, estos se obtienen en 400 MHz y temperatura ambiente, a menos que se especifique lo contrario.
(a) 3-[[4-[(2-Anilino-4-piridil)oxi1-1-naftil1carbamoilamino1-5-terc-butil-2-metoxi-N-tetrahidropiran-4-il-benzamida
Figure imgf000123_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.44 (s, 1H), 8.90 (d, 2H), 8.43 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.19 (dd, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.85 - 6.82 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.89 - 3.87 (m, 2H), 3.80 (s, 3H)
LCEM m/z 660 (M+H)+ (ES+); 658 (M-H)-(ES-)
(b) 3-[[4-[(2-Anilino-4-piridil)oxi1-1-naftil1carbamoilamino1-5-terc-butil-2-metoxi-N-(1-metil-4-piperidil)benzamida
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.46 (s, 1H), 8.90 (d, 2H), 8.43 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.07 - 8.07 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.70 (t, 1 h ), 7.63 - 7.57 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.82 - 3.79 (m, 4H), 2.91 - 2.87 (m, 2H), 2.33 (bs, 3H), 1.91 - 1.88 (m, 2H), 1.64 - 1.60 (m, 2H), 1.28 (s, 9H).
LCEM m/z 673 (M+H)+ (ES+); 671 (M-H)-(ES-)
(c) 3-[[4-[(2-Anilino-4-piridil)oxi1-1-naftil1carbamoilamino1-5-terc-butil-2-metoxi-N-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il1benzamida
Figure imgf000124_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.45 (s, 1H), 8.94 (bs, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.44 - 8.42 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.09 - 8.07 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.20 (t, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 6H), 3.63 (dd, 1H), 2.20 - 2.15 (m, 1H), 1.93 - 1.90 (m, 1H), 1.28 (s, 9H).
LCEM m/z 646 (M+H)+ (ES+); 644 (M-H)-(ES-)
(d) 3-[[4-[(2-Anilino-4-piridil)oxi1-1-naftil1carbamoilamino1-5-terc-butil-2-metoxi-N-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il1benzamida
Figure imgf000124_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.44 (s, 1H), 8.90 (d, 2H), 8.44 - 8.42 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (t, 1 h ), 7.63 - 7.57 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 3.90 - 3.73 (m, 6H), 3.64 (dd, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.28 (s, 9H).
LCEM m/z 646 (M+H)+ (ES+); 644 (M-H)-(ES-)
(e)______ 1-[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxi-fenil1-3-[4-[[2-[3-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi1etoxi1-5-metoxi-anilino1-4-piridil1oxi1-1-naftil1urea 1
Figure imgf000124_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69.38 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.11 (dd, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.57 (t, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.63 - 3.52 (m, 4H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 804 (M+H)+ (ES+)
(f) 1-[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil1-3-[4-[[2-[3-(hidroximetilo)-5-metoxianilino1-4-piridil1oxi1-1-naftil1urea
Figure imgf000125_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69.39 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.54 (dd, 1H), 6.43 - 6.38 (m, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.10 (t, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 686 (M+H)+ (ES+)
(g) 5-terc-butil-3-[[4-[[2-[3-(hidroximetilo)-5-metoxianilino1-4-piridil1oxi1-1-naftil1carbamoilamino1-2-metoxibenzamida
Figure imgf000125_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69.47 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.45 - 6.37 (m, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCEM m/z 636 (M+H)+ (ES+)
(h) 5-terc-butil-3-[[4-[[2-[3-(hidroximetilo)-5-metoxianilino1-4-piridil1oxi1-1-naftil1carbamoilamino1-2-metoxi-N-metil-benzamida 1
Figure imgf000125_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69.48 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (q, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.38 (d, 1 h), 7.24 (t, 1H), 7.11 (d, 1 h), 7.08 - 6.96 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.46 - 6.35 (m, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.82 (d, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCEM m/z 650 (M+H)+ (ES+)
EJEMPLO 85
A menos que se especifique lo contrario, los siguientes compuestos se prepararon con los métodos análogos a aquellos descritos antes. Cuando los cambios químicos de los espectros de 1H RMN se informan, estos se obtienen en 400 MHz y temperatura ambiente, a menos que se especifique lo contrario.
EJEMPLO 85(a)
3-ff4-ff4-ff5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenin-carbamoilamino1-1-naftinoxi1-2-piridil1amino1-5-metoxi- N-(2-morfolino-2-oxo-etil)benzamida
Figure imgf000126_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69.39 (s, 1H), 9.13 (br s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.64-3.53 (m, 4H), 3.53-3.40 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 826 (M+H)+ (ES+); 824 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 85(b)
3-rr4-rr4-rr5-terc-butil-3-(hidroximetilo1-2-metoxifenin-carbamoilamino1-1-naftinoxi1-2-pÍridil1amino1-5-etinil-N-r2-r2-(2-metoxietoxiletoxiletillbenzamida
Figure imgf000126_0002
Este compuesto se preparó por el siguiente método.
(i) (5-(terc-butil)-3-(hidroximetilo)-2-metoxifenil)carbamato de fenilo
Cloroformiato de fenilo (0.278 ml, 2.222 mmol) se añadió a una mezcla agitada de (3-amino-5-(terc-butil)-2-metoxifenil)metanol (Kaneko, H,, et al., WO 2011/040509, 0.5 g, 2.222 mmol) y NaHCO3 (0.373 g, 4.44 mmol) en DCM (20 ml) y THF (2 ml) a rt. La mezcla de reacción se agitó por 17 horas, luego se repartió con DCM (2 ml) y agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y concentraron in vacuo para producir el compuesto del sub-título (895 mg, 74% de pureza).
LCEM m/z 312 (M+H-H2 O)+ (ES+ )
(i]_____ 3-((4-((4-(3-(5-(terc-butil)-3-(hidroximetilo)-2-metoxifenil)ureido)naftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)benzamida
Trietilamina (2.60 qL, 0.019 mmol) se añadió a una mezcla del producto del paso (i) anterior (30.5 mg, 0.092 mmol) y 3-((4-((4-aminonaftalen-1-il)oxi)piridin-2-il)amino)-5-etinil-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)benzamida (véase el ejemplo 53(ii) anterior; 50 mg, 0.092 mmol) en acetato de isopropilo (4 ml) y la mezcla se calentó a 70°C (temperatura de bloque) durante la noche (17 horas). Una solución de producto del paso (i) anterior (70 mg) en acetato de isopropilo (1 ml) se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con THF y se concentró en vacío para producir una goma de color rosa pálido. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Gilson, ácido (0.1% ácido fórmico), ácido, Waters X-Select Prep-C18, 5 qm, columna 19 x 50 mm, MeCN 25-70% en agua) para producir el compuesto del título (10 mg) como un sólido incoloro.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.42 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.47 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 2H), 7.92 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.11 (t, 1H), 4.56 (d, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.52 - 3.48 (m, 8H), 3.40 - 3.38 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCEM m/z 776 (M+H)+ (ES+)
EJEMPLO 85(c)
3-rr4-rr4-rr5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenin-carbamoilamino1-1-naftinoxi1-2-piridil1amino1-5-etinil-N-r2-(4-metilpiperazin-1-il)etil1benzamida
Figure imgf000127_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69.40 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.40-2.25 (m, 10H), 2.14 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 819 (M+H)+ (ES+); 817 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 85(d)
3-ff4-ff4-ff5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil1-carbamoilamino1-1-naftil1oxi1-2-piridil1amino1-5-etinil-N-(3-morfolinopropih-benzamida
Figure imgf000127_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69.40 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.59-3.50 (m, 4H), 3.30-3.21 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.40-2.25 (m, 6H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 820 (M+H)+ (ES+); 818 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 85(e)
3-ff4-ff4-ff5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil1-carbamoilamino1-1-naftil1oxi1pirimidin-2-il1amino1-5-metoxi-N-í2-(4-metilpiperazin-1-il)etil1benzamida
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69.61 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (ddd, 1H), 7.59 (ddd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.37-3.26 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.47-2.19 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 826 (M+H)+ (ES+); 824 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 85(f)
3-rr4-rr4-rr5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenin-carbamoilamino1-1-naftinoxi1pirimidin-2-il1amino1-5-metoxi-N-(3-morfolinopropil)-benzamida
Figure imgf000128_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69.60 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.34-8.24 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (ddd, 1H), 7.59 (ddd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.57-3.51 (m, 4H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.41-2.23 (m, 6H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 827 (M+H)+ (ES+); 825 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 85(g)
5-terc-butil-3-rr4-r2-r3-etinil-5-(2-morfolinoetilcarbamoil)anilino1-pirimidin-4-il1oxi-1-naftil1carbamoilamino1-2-metoxibenzamida
Figure imgf000128_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69.76 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.49-8.41 (m, 2H), 8.36 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.11­ 8.02 (m, 2H), 7.91-7.80 (m, 2H), 7.76-7.64 (m, 2H), 7.64-7.51 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.62-3.48 (m, 4H), 2 H bajo un pico de agua, 2.50-2.30 (m, 6H), 1.29 (s, 9H).
LCEM m/z 757 (M+H)+ (ES+); 755 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 85(h)
3-ff4-ff4-ff5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil1-carbamoilamino1-1-naftil1oxi1-2-piridil1amino1-5-metoxi-N-(2-metil-2-morfolinopropil)benzamida
Figure imgf000128_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69.39 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.25 (d, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.56­ 2.47 (m, 4H), 1.27 (s, 9H) 0.99 (s, 6H).
LCEM m/z 840 (M+H)+ (ES+); 838 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 85(i)
3-rr4-rr4-rr5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenin-carbamoilamino1-1-naftinoxi1-2-piridil1amino1-5-metoxi-N-(2-tiomorfolinoetil)-benzamida
Figure imgf000129_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69.38 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.38-3.26 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.73-2.66 (m, 4H), 2.62-2.55 (m, 4H), 2.48 (t, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 828 (M+H)+ (ES+); 826 (M-H)-(ES-).
EJEMPLO 85(j)
3-ff4-ff4-ff5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil1-carbamoila
Figure imgf000129_0004
aftil1oxi1-2-piridil1amino1-5-metoxi-N-r2-(1-oxo-1.4-tiazinan-4-il)etillbenzamida
Figure imgf000129_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.40 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.31-8.25 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.96-2.82 (m, 4H), 2.73-2.66 (m, 4H), 1.27 (s, 9H). (2xCH2 bajo agua y picos de d Ms O)
LCEM m/z 844 (M+H)+ (ES+); 842 (M-H)-(ES-).
EJEMPLO 85(k)
Figure imgf000129_0003
piridil1amino1-N-f2-(1.1-
oxo- . - aznan- - e - -me ox enzam a
Figure imgf000130_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.38 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.60 - 7.58 (m, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.85 - 6.84 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.07 - 3.05 (m, 4H), 2.67 -2.94 (m, 4H), 2.64 (t, 2H), 1.26 (s, 9H). (2 protones bajo la señal de agua)
LCEM m/z 430 (M+2H)2+ (ES+).
EJEMPLO 85(l)
3-rr4-rr4-rr5-terc-butil-3-(metanosulfonamido1-2-metoxifenin-carbamoilamino1-1-naftil1oxi1-2-pÍridinamino1-N-r2-(3.3-dimetilmorfolin-4-il)etil1-5-metoxibenzamida
Figure imgf000130_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.39 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.23- 3.18 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.45 - 2.41 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 0.91 (s, 6H). (2H bajo el pico de DMSO)
LCEM m/z 840 (M+H)+ (ES+); 838 (M-H)-(ES-).
EJEMPLO 85(m)
3-ff4-ff4-ff5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil1-carbamoilamino1-1-naftil1oxi1-2-piridil1amino1-N-f2-(2.2-dimetilmorfolin-4-il)etil1-5-metoxibenzamida
Figure imgf000130_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69.39 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.39-3.31 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.39 (t, 2H), 2.36-2.28 (m, 2H), 2.20 (s, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.14 (s, 6H).
LCEM m/z 840 (M+H)+ (ES+); 838 (M-H)-(ES-).
EJEMPLO 85(n)
3-rr4-rr4-rr5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenin-carbamoilamino1-1-naftinoxi1-2-piridil1amino1-N-r2-r(2R.6S)-2.6-dimetilmorfolin-4-il1etil1-5-metoxibenzamida
Figure imgf000131_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69.42 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.60-3.47 (m, 2H), 3.39-3.31 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.77 (d, 2H), 2.42 (t, 2H), 1.64 (t, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.03 (d, 6H).
LCEM m/z 840 (M+H)+ (ES+); 838 (M-H)-(ES-).
EJEMPLO 85(o)
5-terc-butil-3-íí4-íí2-í3-etinil-5-(hidroximetilo)anilino1-4-piridil1oxi1-1-naftil1carbamoilamino1-2-metoxi-benzamida
Figure imgf000131_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.47 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.45 (bs, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.22 (d, 1 h ), 6.89 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.18 (t, 1H), 4.39 (d, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
LCEM m/z 630 (M+H)+ (ES+); 628 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 85(p)
3-ff4-ff4-ff5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil1-carbamoilamino1-1-naftil1oxi1-2-piridil1amino1-5-metoxi-N-r2-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)etil1benzamida
Figure imgf000131_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69.45 (s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.36-3.24 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.77-2.57 (d, 10H), 2.34 (s, 3H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 839 (M+H)+ (ES+); 837 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 85(q)
3-rr4-rr4-rr5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenin-carbamoilamino1-1-naftinoxi1-2-piridil1amino1-5-metoxi-N-(2-piperazin-1-iletil)benzamida
Figure imgf000132_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69.39 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.24 - 8.14 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.69 (t, 4H), 2.41 (t, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 4H), 1.27 (s, 9H). CH2 bajo un pico de agua 3.32 ppm, un protón intercambiable no visible .
LCEM m/z 811 (M+H)+ (ES+); 809 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 85(r)
3-ff4-ff4-ff5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil1-carbamoilamino1-1-naftil1oxi1-2-piridil1amino1-N-f2-f2-(2-hidroxietoxi)etoxi1-etil1-5-metoxi-benzamida
Figure imgf000132_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69.39 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.35 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.57 (t, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.59 - 3.49 (m, 6H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 831 (M+H)+ (ES+); 829 (M-H)-(ES-).
EJEMPLO 85(s)
Figure imgf000132_0004
pirimidin-2-il1amino1metil1-
- - - -me oxe ox e ox e enzam a
Figure imgf000132_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 100°C) 6: 9.08 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.96 - 7.94 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 2H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 4H), 7.06 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.56 - 3.52 (m, 8H), 3.43 - 3.41 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
LCEM m/z 830 (M+H)+ 415 (M+2H)2+ (ES+); 828 (M-H)-(ES-).
EJEMPLO 85(t)
3-rrr4-rr4-rr5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil1-carbamoilamino1-1-naftil1oxi1pirimidin-2-il1amino1metil1-N-(2-morfolinoetil)-benzamida
Figure imgf000133_0001
El producto se analizó por LCEM (Agilent, X-Select, Waters X-Select UPLC C18, 1.7 gm, 2.1 x 30 mm, Básico (0.1% Bicarbonato de amonio) método de 4 min, 5-95% MeCN/agua):
m/z 797 (M+H)+ (ES+); 795 (M-H)-(ES-), en 2.23 min, 99% de pureza @ 254 nm.
EJEMPLO 85(u)
3-rr4-rr4-rr5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil1-carbamoilamino1-1-naftil1oxi1-2-piridil1amino1-5-metoxi-N-r2-(2-metoxietoxi)-etil1benzamida
Figure imgf000133_0002
s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.56-3.47 (m, 4H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 801 (M+H)+ (ES+); 799 (M-H)-(ES-).
EJEMPLO 85(v)
3-ff4-ff4-ff5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil1-carbamoilamino1-1-naftil1oxi1-2-piridil1amino1-5-metoxi-
Figure imgf000133_0004
Figure imgf000133_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.40 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.54 - 3.44 (m, 12H), 3.42 - 3.36 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 889 (M+H)+ (ES+).
EJEMPLO 85(w)
3-ff4-ff4-ff5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil1-carbamoilamino1-1-naftil1oxi1-2-piridil1amino1-N-f2-(4-hidroxi-1-piperidil)etil1-5-metoxibenzamida
Figure imgf000134_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69.39 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.23-8.19 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.48-3.36 (m, 1H), 3.36-3.26 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.79-2.66 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.44-1.31 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 826 (M+H)+ (ES+); 824 (M-H)-(ES-)
EJEMPLO 85(x)
1-f5-terc-butil-3-(’metanosulfonamido1-2-metoxifenil1-3-f4-f2-f3-metoxi-5-f2-f2-(’2-metoxietoxi)etoxi1etilsulfinil1anilino1piridin-4-il1oxi-1-naftil1urea
Figure imgf000134_0002
Este compuesto se preparó por el siguiente método.
(i) N-(5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-cloropiridin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureido)-2-metoxifenil)metanosulfonamida
4-((2-cloropiridin-4-il)oxi)naftalen-1-amina (véase, por ejemplo, Ito, K. et al., WO 2010/112936, 07 Oct 2010; 1.75 g, 6.46 mmol) se añadió a una solución de (5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)carbamato de fenilo (véase el ejemplo 1 (vi) anterior; 2.3 g, 5.86 mmol) y TEA (0.2 ml, 1.435 mmol) en 2-Me-THF (25 ml) y se calentó a 65°C (temperatura de bloque) durante 20 horas. (5-(Terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)-carbamato de fenilo (0.5 g, 1.274 mmol) y TEA (0.1 ml, 0.717 mmol) se añadieron y el calentamiento continuó por 5 horas adicionales. Cantidades adicionales de (5-(tercbutil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)carbamato de fenilo (0.5 g, 1.274 mmol) y TEA (0.1 ml, 0.717 mmol) se añadieron y el calentamiento continuó por 16 horas adicionales. El sólido resultante se filtró y se lavó con 2-Me-THF (5 ml) para producir el compuesto del sub-título (2.5 g).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 69.41 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 569/571 (M+H)+ (ES+); 567/569 (M-H)-(ES-)
(ii) 2-((3-metoxi-5-nitrofenil)tio)etanol
1- Bromo-3-metoxi-5-nitrobenceno (2.36 g, 10.17 mmol), Pd2(dba)3 (0.4 g, 0.437 mmol) y xantphos (0.5 g, 0.864 mmol) se añadieron a una solución desgasificada de DIPEA (5.5 ml, 31.5 mmol) y 2-mercaptoetanol (0.75 ml, 10.70 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml). La mezcla se calentó bajo nitrógeno a 100°C (temperatura de bloque) durante 16 horas, que luego se filtró a través de Celite y los solventes se evaporaron. El residuo se disolvió en DCM (~10 ml) y luego isohexano se añadió (~10 ml). El sólido resultante se filtró para dar 1.5 g del producto deseado. El filtrado se purificó por cromatografía en Companion (columna de 80 g, EtOAc:isohexano de 10% a 30%) para dar 750 mg del compuesto del subtítulo como un sólido amarillo pálido. Rendimiento combinado del compuesto del subtítulo es del 2.25 g.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 67.69 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.33 (dd, 1H), 5.05 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.63 (q, 2H), 3.18 (t, 2H). LCEM m/z 212 (M+H-HaO)+ (ES+)
(iii) (3-metoxi-5-nitrofenil)(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)sulfano
El producto del paso (ii) anterior (1 g, 4.36 mmol) se disolvió en DMF seco (10 ml) bajo nitrógeno y NaH (0.2 g, 5.00 mmol) se añadió. Se agitó durante 10 minutos, entonces 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (0.75 ml, 5.57 mmol) y NaI (0.065 g, 0.436 mmol) se añadió y se agitó a rt por 2.5 horas. La mezcla se cargó nuevamente con NaH (0.2 g, 5.00 mmol) y 1 -bromo-2- (2-metoxietoxi)etano (0.75 ml, 5.57 mmol), se agitó por 1 hora adicional entonces se dividió entre solución de NH4Cl (200 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con 20% de solución de NaCl (200 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), filtró y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 80 g, EtOAc:isohexano de 30% a 50%) para producir el compuesto del subtítulo (1 g) como un aceite amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 67.80 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 6H), 3.59 -3.53 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.22 (t, 2H).
(iv) 1-Metoxi-3-((2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)sulfinil)-5-nitrobenceno
mCPBA (350 mg, 1.562 mmol) se añadió lentamente a una solución enfriada con hielo del producto del paso (iii) anterior (600 mg, 1.811 mmol) en DCM enfriado con hielo (5 ml). La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora después mCPBA (35 mg, 0.156 mmol) se añadió y la agitación a 0°C continuó durante 10 minutos adicionales. La mezcla de reacción se filtró en frío y el filtrado se dividió inmediatamente con bisulfito de sodio 20% p/p (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con solución saturada de NaHCO3 . (20 ml), se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó a un aceite amarillo. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g, MeOH:EtOAc de 0% a 5%) para producir el compuesto del subtítulo (570 mg) como un aceite amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 68.04 (dd, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.59 (dd, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (dt, 1H), 3.73 -3.61 (m, 6H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.20 - 3.09 (m, 1 h ), 3.09 - 2.99 (m, 1H).
LCEM m/z 348 (M+H)+ (ES+)
(v) 3-metoxi-5-((2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)sulfinil)anilina
Una suspensión del producto del paso (iv) anterior (570 mg, 1.641 mmol) y el 5% de paladio en carbono (50% de pasta con agua) (100 mg, 0.023 mmol) en etanol (5 ml) se agitó bajo hidrógeno (5 bar) por 2 horas. El catalizador se removió por la filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir un aceite amarillo pálido. El material se re-disolvió en EtOH (5 ml) y 5% de paladio en carbono (50% de pasta con agua) (100 mg, 0.023 mmol) se añadió y la reacción se agitó bajo hidrógeno (5 bar) durante 72 horas. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g, MeOH:DCM de 2% a 8%) para producir el compuesto del subtítulo (250 mg) como un aceite amarillo pálido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 66.45 (t, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.22 (t, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.77 (ddd, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (dt, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 6H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.04 (ddd, 1H), 2.89 (dt, 1H).
LCEM m/z 318 (M+H)+ (ES+)
(vi) _________________________________ 1-[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil1-3-[4-[2-[3-metoxi-5-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi1etilsulfinil1anilino1piridin-4-il1oxi-1-naftil1urea
Una mezcla del producto del paso (i) anterior (100 mg, 0.176 mmol), el producto del paso (v) anterior (75 mg, 0.236 mmol), K2CO3 (50 mg, 0.362 mmol), precatalizador BrettPhos G1 (5 mg, 6.26 gmol) y tBuBrettPhos (3 mg, 6.19 gmol) se desgasificaron bajo vacío, se rellenaron con nitrógeno 3 veces. NMP (1 ml) se añadió y la suspensión se desgasificó bajo vacío, al rellenar nuevamente con nitrógeno 3 veces. La reacción entonces se calentó bajo nitrógeno a 75°C (temperatura de bloque) durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió y se dividió entre 20% p/p de solución de NaCl. (20 ml) y DCM (10 ml), los orgánicos se separaron, se secaron (MgSO4), filtraron y el solvente se evaporó para dar un aceite marrón. El producto crudo se pre-adsorbió en sílice (4 g) y se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g, MeOH:DCM de 2% a 8%) para dar una goma color marrón que se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (Varian, básica (0.1% de bicarbonato de amonio), básica, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 pm, columna de 19 x 50 mm, 25-80% de MeCN en agua) para producir el compuesto del título (70 mg) como un sólido incoloro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.39 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (dt, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 6H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.92 (dt, 1H), 1.27 (s, 9H).
LCEM m/z 425(M+2H)2+ (ES+)
EJEMPLO 85(y)
Figure imgf000136_0002
metoxietoxi)etoxi1etilsulfonil1anilino1piridin-4-il1oxi-1-naftil1urea
Figure imgf000136_0001
Este compuesto se preparó por el siguiente método.
(i) 1-Metoxi-3-((2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)sulfonil)-5-nitrobenceno
mCPBA (750 mg, 3.35 mmol) se añadió lentamente a una solución enfriada con hielo de (3-metoxi-5-nitrofenil)(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)sulfano (véase el ejemplo 85(y)(iii) anterior; 450 mg, 1.358 mmol) en DCM enfriado con hielo (5 ml). La reacción se agitó a 0°C por 30 minutos luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado si dividió inmediatamente solución de bisulfito de sodio al 20% p/p (20ml). La capa orgánica se separó, se lavó con solución saturada de NaHCO3 . (20 ml), se secó (MgSO4 ), se filtró y el solvente se evaporó a un aceite amarillo. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g, EtOAc:isohexano de 50% a 100%) para producir el compuesto del subtítulo (470 mg).
1 H RMN (400 MHz, CDCla ) ó 8.37 (dd, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.78 (dd, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 3.59 - 3.44 (m, 10H), 3.37 (s, 3H).
LCEM m/z 364 (M+H)+ (ES+ )
(ii) 3-Metoxi-5-((2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)sulfonil)anilina
Una suspensión del producto del paso (i) anterior (470 mg, 1.293 mmol) y 5% de paladio en carbono (50% de pasta con agua) (100 mg, 0.023 mmol) en etanol (5 ml) se agitó bajo hidrógeno (5 bar) por 2 horas. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del subtítulo (400 mg).
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 6.68 (t, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.39 (t, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.54 - 3.37 (m, 10H), 3.23 (s, 3H).
LCEM m/z 334 (M+H)+ (ES+ )
(iii) ____________________________ 1-[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxifenil1-3-[4-[2-[3-metoxi-5-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi1etilsulfonil1anilino1pirid
Figure imgf000136_0003
aftil1urea
Una mezcla de N-(5-(terc-butil)-3-(3-(4-((2-cloropiridin-4-il)oxi)naftalen-1 -il)ureido)-2-metoxifenil)metanosulfonamida (véase el ejemplo 85(y)(i) anterior; 100 mg, 0.176 mmol), el producto del paso (ii) anterior (75 mg, 0.225 mmol), K2 CO3 (50 mg, 0.362 mmol), precatalizador BrettPhos G1 (5 mg, 6.26 pmol) y tBuBrettPhos (3 mg, 6.19 pmol) se desgasificaron bajo vacío, se rellenaron con nitrógeno 3 veces. NMP (1 ml) se añadió y la suspensión se desgasificó bajo vacío, al rellenar nuevamente con nitrógeno 3 veces. La reacción entonces se calentó bajo nitrógeno a 75°C (temperatura de bloque) durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió y se dividió entre 20% p/p de solución NaCl. (20 ml) y DCM (10 ml), los orgánicos se separaron, se secaron (MgSO4), filtraron y el solvente se evaporó para dar un aceite marrón. El producto crudo se pre-absorbió en sílice (4 g) y se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g, MeOH:DCM de 2% a 10%) para dar una goma de color marrón que se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (Varian, Básica (0.1% de bicarbonato de amonio), básica, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 pm, columna de 19 x 50 mm, 25-80% de MeCN en agua) para producir el compuesto del título (85 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9.39 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 3H), 7.67 - 7.55 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.13 (d, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). 2 x CH2 oscurecido por H2O en 3.33 ppm.
LCEM m/z 433 (M+2H)2+ (ES+)
EJEMPLO 86
Los siguientes compuestos se prepararon con los métodos análogos a aquellos descritos antes.
(a)_______ 5-terc-butil-3-[[4-[[2-[3-íhidroximetilo)-5-metoxianilino1-4-piridil1oxi1-1-naftil1carbamoilamino1-2-metoxi-N-íoxetan-3-il)benzamida
Figure imgf000137_0001
(b)_____ 3-[[[4-[[4-[[5-terc-butil-3-(metanosulfonamido)-2-metoxi-fenil1carbamoilamino1-1-naftil1oxi1pirimidin-2-il1amino1metil1-5-metoxi-N-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi1-etil1benzamida
Figure imgf000137_0002
(c)_____ 3-fff4-ff4-ff5-terc-butil-3-ímetanosulfonamido)-2-metoxi-fenil1carbamoilamino1-1-naftil1oxi1pirimidin-2-il1amino1metil1-5-metoxi-N-(2-morfolinoetil)benzamida
Figure imgf000137_0003
(d) 1-[5-terc-butil-3-(cianometilo)-2-metoxi-fenil1-3-[4-[[2-[3-metoxi-5-[2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi1etoxi1anilino1-4-piridil1oxi1-1-naftil1urea
Figure imgf000138_0001
( e ) ________________3 - r í 4 - r í 4 - r í 5 - t e r c - b u t i l - 3 -( c i a n o m e t i l o ) - 2 - m e t o x i - f e n i l 1 c a r b a m o i l a m i n o 1 - 1 - n a f t i l 1 o x i 1 - 2 - p i r i d i l 1 a m i n o 1 - 5 - m e t o x i - N -( 2 -m o r f o l i n o e t i l ) b e n z a m i d a
Figure imgf000138_0002
(f)____________ 3 -[ [ 4 -[ [ 4 -[ [ 5 - t e r c - b u t i l - 3 -( c i a n o m e t i l o ) - 2 - m e t o x i - f e n i l 1 c a r b a m o i l a m i n o 1 - 1 - n a f t i l 1 o x i 1 - 2 - p i r i d i l 1 a m i n o 1 - 5 - e t i n i l - N -[ 2 -[ 2 -( 2 -m e t o x i e t o x i ) e t o x i 1 e t i l 1 - b e n z a m i d a
Figure imgf000138_0003
( h ) 3 -[ [ 4 -[ [ 4 -[ [ 5 - t e r c - b u t i l - 3 -( m e t a n o s u l f o n a m i d o ) - 2 - m e t o x i f e n i l 1 - c a r b a m o i l a m i n o 1 - 1 - n a f t i l 1 o x i 1 - 2 - p i r i d i l 1 a m i n o 1 - 5 - m e t o x i - N -[ 2 -( 4 -o x o - 1 - p i p e r i d i l ) e t i l 1 - b e n z a m i d a
Figure imgf000138_0004
(i) 5 - t e r c - b u t i l - 3 - r í 4 - r í 2 - r 3 - e t i n i l - 5 -( h i d r o x i m e t i l o ) a n i l i n o 1 - 4 - p i r i d i l 1 o x i 1 - 1 - n a f t i l 1 c a r b a m o i l a m i n o 1 - 2 - m e t o x i - N - m e t i l - b e n z a m i d a
Figure imgf000139_0001
Pruebas biológicas: Métodos experimentales
Ensayos de unión de enzima (Kinomescan)
Actividades de enlace de enzima quinasa de compuestos descritos aquí pueden determinarse usando un análisis de propiedad que mide la unión de competencia activa dirigida al sitio a un ligando inmovilizado (Fabian, M.A. et al., Nature Biotechnol., 2005, 23:329-336). Estos ensayos pueden realizarse por DiscoverX (antes Ambit; San Diego, CA). El porcentaje de inhibición producido por incubación con un compuesto de prueba puede calcularse con respecto al control no inhibido.
Ensayo de Inhibición de enzima
Las actividades inhibitorias enzimáticas de compuestos descritos aquí están determinadas por FRET utilizando péptidos sintéticos etiquetados con fluoróforos donadores y receptores (Z-LYTE, Invitrogen Ltd., Paisley, RU).
Inhibición de enzima MAPKa p38
Las siguientes dos variantes de ensayo se pueden usar para la determinación de la inhibición de p38 MAPKa.
Método 1
Las actividades inhibidoras de compuestos de prueba contra la isoforma MAPKa p38 (MAPK14: Invitrogen) se evaluó indirectamente al determinar el nivel de activación/fosforilación de la molécula corriente abajo, MAPKAP-K2. La proteína MAPKa p38 (80 ng/ml, 2.5 |ul) se mezcla con el compuesto de prueba (2.5 |ul de 4 |ug/ml, 0.4 |ug/ml, 0.04 |ug/ml o 0.004 |ug/ml) durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución de mezcla (2.5 |jl) de MAPKAP-K2 de objetivo inactivo p38a (Invitrogen, 600 ng/ml) y péptido de FRET (8 jM ; un objetivo de fosforilación para MAPKAP-K2) luego se añadió, entonces la reacción de quinasa se inició mediante la adición de ATP (40 jM , 25 |ul). La mezcla se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añade el reactivo de desarrollo (proteasa, 5 |ul) durante 1 hora antes de la detección en un lector de microplaca de fluorescencia (Varioskan ® Flash, ThermoFisher Scientific).
Método 2
Este método sigue los mismos pasos que el método 1 anterior, pero utiliza una concentración más alta de la proteína MAPKa p38 (2.5 j l de 200 ng/ml de proteína en vez de 2.5 j l de 80 ng/ml de proteína) para mezclar con el compuesto de prueba (analizado en 1 jg/ml, 0.1 jg/ml, 0.01 jg/ml o 0.001 jg/ml).
Inhibición de enzima MAPKv p38
Las actividades inhibidoras de compuestos de la invención contra p38MAPKY (MAPK12: Invitrogen), se evalúan de manera similar a la que se describe anteriormente. La enzima (800 ng/ml, 2.5 jl) se incubó con el compuesto de prueba (2.5 j l de 4 jg/ml, 0.4 jg/ml, 0.04 jg/ml o 0.004 jg/ml) durante 2 horas a temperatura ambiente. Los péptidos de FREt (8 jM , 2.5 jl), y la solución de ATP adecuada (2.5 j l, 400 jM ) se añaden a las mezclas de enzimas/compuesto y todo se incuba durante 1 hora. El reactivo de desarrollo (proteasa, 5 |ul) se añade durante 1 hora antes de la detección en un lector de microplaca de fluorescencia (Varioskan® Flash, Thermo Scientific).
Inhibición de enzima c-Src y Syk
Las actividades inhibidoras de compuestos de la invención contra enzimas c-Src y Syk (Invitrogen), se evalúan de manera similar a la descrita anteriormente. La enzima relevante (3000 ng/ml o 2000 ng/ml respectivamente, 2.5 |ul) se incuba con el compuesto de prueba (1 |ug, 0.1 |ug, 0.01 |ug o 0.001 |ug, 2.5 |ul cada una) durante 2 horas a temperatura ambiente. Los péptidos FRET (8 jM , 2.5 |uL), y soluciones apropiadas de At P (2.5 jL , 800 jM para c-Src, y 60 jM ATP para Syk) entonces se añaden a la mezcla de enzimas / compuesto y la mezcla se incubó durante 1 hora. Se añade el reactivo de desarrollo (proteasa, 5 |ul) durante 1 hora antes de la detección en un lector de microplaca de fluorescencia (Varioskan ® Flash, ThermoFisher Scientific).
Inhibición de enzima 3a GSK
Las siguientes dos variantes de ensayo se pueden usar para la determinación de la inhibición de GSK 3a.
Método 1
Las actividades inhibidoras de compuestos de la invención contra la isoforma de enzima 3a GSK (Invitrogen), se evalúan al determinar el nivel de activación/fosforilación del péptido objetivo. La proteína GSK3-a (500 ng/ml, 2.5 gl) se mezcla con el compuesto de prueba (2.5 gl en 4 gg/ml, 0.4 gg/ml, 0.04 gg/ml o 0.004 gg/ml) durante 2 horas a temperatura ambiente. El péptido FRET (8 gM, 2.5 gl), que es un objetivo de fosforilación para GSK3a y ATP (40 gM, 2.5 gl) entonces se añade a la enzima/mezcla de compuesto y la mezcla resultante se incuba durante 1 hora. El reactivo del desarrollo (proteasa, 5 gl) se agrega durante 1 hora antes de la detección en un lector de microplacas de fluorescencia (Varioskan ® Flash, ThermoFisher Scientific).
En todos los casos, la proteasa específica de sitio divide el péptido no fosforilado y elimina la señal de FRET. Los niveles de fosforilación de cada reacción se calculan utilizando la relación de la emisión de cumarina (donador) sobre la emisión de fluoresceína (receptor), para que las relaciones altas indiquen alta fosforilación y las relaciones bajas indiquen los niveles bajos de fosforilación. El porcentaje de inhibición de cada reacción se calcula en relación con el control no inhibida y 50% de concentración inhibidora (valor IC50 ) después de calcula de la curva de concentración-respuesta.
Método 2
Este método sigue los mismos pasos que el método 1 anterior, pero utiliza un período más corto de la mezcla del compuesto de prueba (105 minutos en lugar de 2 horas) con la proteína GSK3-a. Además, las concentraciones del compuesto de prueba empleadas son de 10 gg/ml, 1 gg/ml, 0.1 gg/ml o 0.01 gg/ml
Ensayos celulares
Los compuestos de la invención se estudiaron usando uno o más de los siguientes ensayos.
(a) Inhibición de p38 MAPKa y Lck en células Jurkat
Las células Jurkat T se cultivaron en medio de hambre (RPMI 1640 5% de FBS) durante 24 horas antes del experimento. Las células se colectaron y resuspendieron en 10x106 células/ml en medio de ayuno y entonces se colocaron en placas de 96 pozos de fondo redondo 1x106 células/pozo. Las diluciones seriadas del compuesto de prueba se añaden (1% de concentración de DMSO final) por 2 horas antes de la estimulación. Después de la pre-incubación con el compuesto, las células se estimularon con H2 O2 (0.05% final) por 5 minutos. La reacción se detuvo por centrifugación en 2000 rpm (3 min, 4 °C), entonces el sobrenadante se removió y 100 gl de solución fija/perm fría (kit BD Fix/Perm #554714) se añadió. Las placas se incubaron durante 20 minutos a 4°C antes de la centrifugación y lavado con medio de lavado 1x suministrado (BD Fix/Perm kit #554714). Las células se tiñeron para o fosfo-p38a (T180/182), suministrado por la tecnología de señalización de células (9211 s), o fosfo-Lck (Y394), suministrado por R&D (MAB7500). Los anticuerpos se diluyen a 5 gg/ml (R&D) o 1:200 (tecnología de señalización de células) en medio de lavado, antes de ser incubados 1 hora a 4°C en la oscuridad. Después de lavados repetidos 3 veces con regulador de pH de lavado enfriado con hielo, anticuerpo secundario (anticonejo-FITC #F1362 o anti-ratón-FITC #F2883, ambos de Sigma) se añadió a una dilución de 1:1000 y se incubó por 1 hora a 4°C en la oscuridad. Las células se lavaron 3x veces en regulador de pH lavado frío entonces, después de un lavado final en PBS frío, se re-suspendió en 150 gl de PBS frío. Las células se analizaron por citometría de flujo utilizando BD Accuri C6.
(aa) Liberación de TNFa / IL-8 inducida por LPS en células d-U937
Las células U937, una línea de células monocíticas humanas, se diferencian a las células tipo macrófago mediante incubación con acetato de forbol miristato (PMA, 100 ng/ml) por 48 a 72 horas. Las células son previamente incubadas con concentraciones finales del compuesto de prueba por 2 horas y entonces se estimulan con 0.1 gg/ml de LPS (de E. Coli: 0111 :B4, Sigma) durante 4 horas. El sobrenadante se recoge para la determinación de las concentraciones de TNFa e IL-8 por ELISA sándwich (Duo-set, R&D systems). La inhibición de la producción de TNFa se calcula como un porcentaje del logrado por 10 gg/ml de BIRB796 para cada concentración del compuesto de prueba por la comparación contra el control del vehículo. Se determina la concentración efectiva relativa de 50% (REC50 ) de la curva de concentración-respuesta resultante. La inhibición de la producción de IL-8 se calcula para cada concentración del compuesto de prueba en comparación con el control del vehículo. El 50% de concentración inhibitoria (IC50 ) se determina a partir de la curva de concentración-respuesta resultante.
(b) Liberación de TNFa / IL-8 inducida por LPS en células PBMC
Las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) de sujetos sanos son separadas de la sangre entera usando un gradiente de densidad (Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare). Las PBMC se siembran en placas de 96 pozos y se trató con compuestos en la concentración deseada por 2 horas antes de la adición de 1 ng/ml LPS (Escherichia Coli 0111 :B4 de Sigma Aldrich) por 24 horas bajo condiciones de cultivo de tejido normal (37°C, 5%CO2 ). Se recolectó el sobrenadante para la determinación de las concentraciones de IL-8 y TNFa por ELISA del tipo sándwich (Duo-equipo, R&D systems) y leer con el lector de microplacas de fluorescencia (Varioskan® Flash, ThermoFisher Scientific). La concentración en el 50% de inhibición (IC50 ) de producción de IL-8 y TNFa se calcula a partir de la curva de dosis-respuesta.
(c) Liberación de IL-2 e IFN gamma en células PBMC estimuladas con CD3/CD28
PBMC de sujetos sanos son separadas de la sangre entera usando un gradiente de densidad (Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare). Las células se agregaron a una placa de 96 pozos pre-cubierta con una mezcla de anticuerpos monoclonales CD3/CD28 (0.3 pg/ml eBioscience y 3 pg/ml BD Pharmingen respectivamente). El compuesto en la concentración deseada entonces se añade a los pozos y la placa se deja 3 días bajo condiciones de cultivo de tejido normal. Los sobrenadantes se cosechan y la liberación de IL-2 e IFN gamma se determina por ELISA sándwich (Duo-set, R&D system). La IC50 se determina a partir de la curva de dosis-respuesta.
(d) Liberación de IL-8 inducida con IL-1P en células HT29
Células HT29, una línea celular adenocarcinoma de colon humano, se colocaron en una placa de 96 pozos (24 horas) y pre­ trató con compuestos en la concentración deseada durante 2 horas antes de la adición de 5 ng/ml de IL-1|3 (Abcam) por 24 horas. Los sobrenadantes se cosechan para la cuantificación de IL-8 por ELISA Sándwich (Duo-set, R&D system). La IC50 se determina a partir de la curva de dosis-respuesta.
(e) Liberación de IL-8 y TNFa inducida por LPS en macrófagos primarlos
PBMC de sujetos sanos son separadas de la sangre entera usando un gradiente de densidad (Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare). Las células se incuban durante 2 horas y las células no adherentes se eliminan por lavado. Para diferenciar las células a macrófagos, se incuban con 5 ng/ml de GM-CSF (Peprotech) durante 7 días bajo condiciones de cultivo de tejido normal. Los compuestos entonces se agregan a las células a la concentración deseada para un tratamiento previo de 2 horas antes de la estimulación con 10 ng/ml LPS durante 24 horas. Los sobrenadantes se cosechan y la liberación de IL-8 y TNFa se determina por ELISA Sándwich (Duo-set, R&D system). La IC50 se determina a partir de la curva de dosisrespuesta.
(f) Poli ¡'.Expresión de ICAM-1 inducida por C en células BEAS2B
Poli I: C se utiliza en estos estudios como un imitador de virus de ARN, simple. La mezcla Poli I: C-Oligofectamina (1 pg/ml Poli I: C, ± 2% Oligofectamina, 25 pl; Invivogen Ltd., San Diego, CA e Invitrogen, Carlsbad, CA, respectivamente) es transfectada en células BEAS2B (células epiteliales bronquiales humanas, ATCC). Las células son pre-incubadas con concentraciones finales de compuestos de prueba por 2 horas y el nivel de expresión de ICAM1 en la superficie celular está determinado por ELISA basada en células. En un punto de tiempo de 18 horas después de poli transfección I:C, las células se fijaron con 4% de formaldehído en PBS y luego peroxidasa endógena se templó por la adición de regulador de pH de lavado (100 pl, 0.05% de Tween en PBS: PBS-Tween) que contiene 0.1% de azida de sodio y 1% de peróxido de hidrógeno. Las células se lavaron con regulador de pH de lavado (3 x 200 pl) y después bloquear los pozos con 5% de leche en PBS-Tween (100 pl) durante 1 hora, las células se incubaron con el anticuerpo ICAm -1 anti-humano (50 pl; Cell Signalling Technology, Danvers, MA) en el 1% de BSA PBS durante la noche a 4°C.
Las células se lavaron con PBS-Tween (3 x 200 pl) y se incubaron con el anticuerpo secundario (100 pl; IgG anti-conejo HRP-conjugado, Dako Ltd., Glostrup, Dinamarca). Las células entonces se incubaron con sustrato (50 pL) durante 2-20 minutos, seguido por la adición de solución de interrupción (50 pl, 1N H2 SO4 ). La señal de ICAM-1 se detectó mediante la lectura de la absorbancia a 450 nm contra una longitud de onda de referencia de 655 nm usando un espectrofotómetro. Las células luego se lavan con PBS-Tween (3 x 200 pl) y un número total de células en cada pozo se determina mediante la lectura de absorbancia a 595 nm después de tinción de violeta cristal (50 pl de una solución al 2% en PBS) y elución por 1% de solución de SDS (100 pl) en agua destilada. Las lecturas de OD 450-655 medidas son corregidas por el número celular al dividir con la lectura de OD595 en cada pozo. La inhibición de la expresión de ICAM-1 se calcula en cada concentración del compuesto de prueba en comparación con el control del vehículo. El 50% de concentración inhibitoria (IC50 ) se determina a partir de la curva de concentración-respuesta resultante.
(g) Ensayo de mitosis celular
Los mononucleocitos de sangre periférica (PBMC) de sujetos sanos se separaron de la sangre entera (Quintiles, Londres, RU) usando un gradiente de densidad (Histopaque® -1077, Sigma-Aldrich, Poole, RU). Las PBMC (3 millones de células por muestra) se trataron posteriormente con 2% PHA (fitohemaglutinina, Sigma-Aldrich, Poole, RU) durante 48 horas, seguido por una exposición de 20 horas a concentraciones variables de los compuestos de prueba. En 2 horas antes de la colección, PBMC se tratan con demecolcina (0.1 pg/ml; Invitrogen, Paisley, RU) para detener las células en metafase. Para observar las células mitóticas, PBMC son permeabilizadas y fijadas mediante la adición de Intraprep (50 pl; Beckman Coulter, Francia) y se tiñen con anti-fosfo-histona 3 (0.26 ng/l; #9701; Cell Signalling, Danvers, MA) y yoduro de propidio (1 mg/ml; Sigma-Aldrich, Poole, RU) como se describió anteriormente (Muehlbauer P.A. y Schuler M.J., Mutation Research, 2003, 537:117-130). Se observa la fluorescencia usando un citómetro de flujo ATTUNE (Invitrogen, Paisley, RU), que bloquean los linfocitos. El porcentaje de inhibición de la mitosis se calcula para cada tratamiento en relación con el tratamiento del vehículo (0.5% de DMSO).
(h) Liberación de IL-8 inducida por Rlnovlrus y expresión de ICAM-1
El rinovirus humano RV16 se obtuvo de la Colección de cultivo tipo americano (Manassas, Virginia). Las soluciones madre virales se generaron por infectar las células HeLa con HRV hasta 80% de las células son citopáticas.
Las células BEAS2B son infectadas con HRV en un MOI de 5 y se incubó durante 2 horas a 33°C con agitación suave para promover la absorción. Las células entonces se lavaron con PBS, medios frescos y las células se incuban durante 72 horas adicionales. El sobrenadante se recolectó para el ensayo de las concentraciones de IL-8 usando un kit de desarrollo de ELISA Duoset (R&D systems, Minneapolis, Mn).
El nivel de ICAM-1 que expresa la superficie celular se determina por ELISA basado en célula. En 72 horas después de la infección, las células son fijadas con 4% de formaldehído en PBS. Después de templar la peroxidasa endógena mediante la adición de 0.1% de azida de sodio y 1% de peróxido de hidrógeno, los pozos se lavaron con regulador de pH de lavado (0.05% de Tween en PBS: PBS-Tween). Después de bloquear el pozo con 5% de leche en PBS-Tween por 1 hora, las células se incubaron con el anticuerpo ICAM-1 anti-humano en 5% de BSA PBS-Tween (1: 500) durante la noche. Los pozos se lavaron con PBS-Tween y se incubaron con el anticuerpo secundario (IgG anti-conejo HRP-conjugado, Dako Ltd.). La señal de ICAM-1 se detectó mediante la adición de sustrato y la lectura a 450 nm con una longitud de onda de referencia de 655 nm usando un espectrofotómetro. Los pozos se lavaron entonces con PBS-Tween y un número total de células en cada pozo se determinó mediante la lectura de absorbancia a 595 nm después de la tinción de violeta cristal y la elución con 1% de solución de SDS. Las lecturas de OD450 - 655 se corrigieron para el número celular al dividir con la lectura de OD595 en cada pozo. Los compuestos se añaden 2 horas antes de la infección de HRV y 2 horas después de la infección cuando HRV no infectado se lava.
(i) Valoración del efecto citopático inducido por HRV16 (CPE) en células MRC5
Las células MRC5 se infectan con HRV16 en un MOI de 1 en DMEM que contiene 5% FCS y 1.5 mM MgC2 seguido por incubación durante 1 hora a 33°C para promover la adsorción. Los sobrenadantes se aspiran, y luego los medios frescos se añaden seguidos de incubación durante 4 días. Cuando sea apropiado, las células se pre-incuban con compuesto o DMSO durante 2 horas, y los compuestos y DMSO se agregan otra vez después de lavado del virus.
Los sobrenadantes se aspiran y se incuban con solución de azul de metileno (100 pl, 2% de formaldehído, 10% de metanol y 0.175% de azul de metileno) por 2 horas a temperatura ambiente. Después del lavado, 1% de SDS en agua destilada (100 pl) se añade a cada pozo, y las placas se agitan suavemente durante 1-2 horas antes de la lectura de la absorbancia a 660 nm. Se calcula el porcentaje de inhibición para cada pozo. Se calcula el valor de IC50 de la curva concentración-respuesta generada por las diluciones seriadas de los compuestos de prueba.
(j) Carga de virus in vitro RSV en células epiteliales bronquiales primarios
Las células epiteliales bronquiales humanas normales (NHBEC) se cultivaron en placas de 96 pozos se infectaron con RSV A2 (Cepa A2, HPA, Salisbury, Reino Unido) en un MOI de 0.001 en el medio LHC8:RPMI-1640 (50: 50) que contiene cloruro de magnesio 15 mM y se incubó durante 1 hora a 37°C para adsorción. Las células se lavaron con PBS (3 x 200 pl), luego medios frescos (200 pl) se agregaron e incubaron seguido por 4 días. Cuando sea apropiado, las células se pre-incuban con el compuesto o DMSO durante 2 horas, y luego se añaden otra vez después de lavado del virus.
Las células son fijadas con 4% de formaldehído en solución de PBS (50 pl) durante 20 minutos, se lavaron con WB (3 x 200 pl) (regulador de pH de lavado, PBS que incluye 0.5% de BSA y 0.05% de Tween-20) y se incubaron con solución de bloqueo (5% de leche condensada en PBS) durante 1 hora. Las células luego se lavaron con WB (3 x 200 pl) e incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente con anticuerpo de proteína de F-fusión anti-RSV (2F7) (40 pl; ratón monoclonal, lote 798760, Cat. No. ab43812, Abcam) en 5% de BSA en PBS-tween. Después del lavado, las células se incuban con una solución de anticuerpo secundario conjugado con HRP (50 pl) en 5% de BSA en PBS-Tween (lote 00053170, Cat. No. P0447, Dako) y luego el substrato TMB se añade (50 pl; paquete de reactivo de sustrato, lote 269472, Cat. No. DY999, R&D Systems, Inc.). Esta reacción se detiene mediante la adición de H2 SO4 2N (50 pl) y la señal resultante se determina colorimétricamente (OD: 450 nm con una longitud de onda de referencia de 655 nm) en un lector de microplacas (Varioskan® Flash, ThermoFisher Scientific).
Entonces las células se lavan y 2.5% de solución de violeta cristal (50 |jl; lote 8656, Cat. No. PL7000, Pro-Lab Diagnóstics) se aplica durante 30 minutos. Después de lavar con WB, 1% de SDS en agua destilada (100 jl) se añade a cada pozo, y las placas se agitan ligeramente en el agitador durante 1 hora antes de la lectura de la absorbancia a 595 nm. Las lecturas medidas de OD450 - 655 se corrigen al número celular al dividir las lecturas OD450 - 655 por OD59 5. El porcentaje de inhibición para cada pozo se calcula y se calcula el valor de IC50 de la curva concentración-respuesta generada a partir de las diluciones seriadas del compuesto.
(k) Ensayo de viabilidad celular: Ensayo MTT
Las células U937 diferenciadas son pre-incubadas con cada compuesto de prueba (concentración final 1 jg/ml o 10 jg/ml en 200 j l de medios indicados a continuación) bajo dos protocolos: el primero por 4 horas en 5% de medio FCS RPMI1640 y el segundo en 10% de medio FCS RPMI1640 durante 24 horas. El sobrenadante se reemplaza por nuevo medio (200 jl) y se agrega la solución muestra de MTT (10 jl, 5 mg/ml) a cada pozo. Después de la incubación durante 1 hora los medios se eliminan, DMSO (200 jl) se añade a cada pozo y las placas se agitan suavemente durante 1 hora antes de la lectura de la absorbancia a 550 nm. El porcentaje de pérdida de la viabilidad celular se calcula para cada pozo en relación con el tratamiento de vehículo (0.5% de DMSO). Por lo tanto, un aumento aparente en la viabilidad celular para el tratamiento de fármaco en relación con el vehículo se tabula como un porcentaje negativo.
(l) Ensayo de blopsia humana
Las biopsias de mucosa intestinal se obtienen de las regiones inflamadas de los colones de los pacientes de IBD. El material de biopsia es cortado en piezas pequeñas (2-3 mm) y se coloca sobre rejillas de acero en una cámara de cultivo del órgano a 37°C en una atmósfera de 5% de CO2 /95% de O2 en medio libre de suero. El control de DMSO o compuestos de prueba en la concentración deseada se agregan al tejido y se incuban durante 24 horas en la cámara de cultivo de órgano. El sobrenadante se cosecha para la determinación de los niveles IL-6, IL-8, IL-1 □ y TNFa por ELISA R&D. El porcentaje de inhibición de la liberación de citoquinas por los compuestos de prueba se calcula en relación con la liberación de citoquinas determinada por el control de DMSO (100%).
(m) Acumulación de B catenina en células d-U937
Las células U937, una línea de células monocíticas humanas, se diferencian en células tipo macrófago por incubación con PMA (100 ng/ml) de entre 48 a 72 horas. Las células entonces se incuban con concentraciones finales del compuesto de prueba o vehículo por 18 horas. La inducción de p-catenina por los compuestos de prueba se detiene al reemplazar los medios con 4% de solución de formaldehído. La actividad de peróxido endógeno es neutralizada por la incubación con regulador de pH de templado (100 jl, 0.1% de azida de sodio, 1% de H2 O2 en PBS con 0.05% de Tween-20) durante 20 minutos. Las células se lavan con regulador de pH de lavado (200 gl; PBS que contiene 0.05% de Tween-20) y se incubaron con solución de bloqueo (200 gl; 5% de leche en PBS) durante 1 hora, se re-lava con regulador de pH de lavado (200 gl) y luego se incubaron durante la noche con una solución de anticuerpo anti-^-catenina (50 jl) en 1% de BSA/PBS (BD, Oxford, RU).
Después de lavar con regulador de pH de lavado (3 x 200 jl; PBS que contiene 0.05% de Tween-20), las células se incubaron con una solución de anticuerpo secundario HRP-conjugado (100 jl) en 1% de BSA/PBS (Dako, Cambridge, Reino Unido) y la señal resultante se determina colorimétricamente (OD: 450 nm con una longitud de onda de referencia de 655 nm) usando el substrato TMB (50 gl; R&D Systems, Abingdon, RU). Esta reacción se detiene mediante la adición de solución de H2 SO4 1N (50 jl). Las células entonces se lavan con regulador de pH de lavado y 2% de solución de violeta cristal (50 jl) se aplica por 30 minutos. Después de lavar con regulador de pH de lavado (3 x 200 gl), 1% de SDS (100 jl) se añade a cada pozo y las placas se agitan suavemente durante 1 hora antes de la medición de la absorbancia a 595 nm (Varioskan Flash ®, Thermo Fisher Scientific).
Las lecturas de OD450 - 655 medidas son corregidas por el número celular al dividir OD450 - 655 por las lecturas de OD5 95. El porcentaje de inducción para cada pozo se calcula en relación con el vehículo, y la relación de inducción normalizada en comparación con la inducción producida por un control estándar que comprende el compuesto de referencia N-(4-(4-(3-(3-terc-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)ureido)naftalen-1-iloxi)piridin-2-il)-2-metoxiacetamida (1 jg/ml), que se definió como unidad.
(n) Proliferación de células T
PBMC de sujetos sanos son separadas de la sangre entera usando un gradiente de densidad (Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare). La fracción de linfocitos primero se alcanza por células CD4+ T por la clasificación de célula magnética negativa según las instrucciones del fabricante (Miltenyi Biotec 130-091-155). Las células CD4+ T vírgenes entonces se separan usando la selección magnética positiva de células CD45RA+ usando microesferas según las instrucciones del fabricante (130-045-901). Las células se colocan en placas de 2 x 105 células por pozo en 100 j l de RPMI/10% de FBS en placa de fondo plano de 96 pozos (Corning Costar). 25 j l del compuesto de prueba se diluyeron a la concentración adecuada (concentración final de 8x) en el medio normal y se añadió a los pozos duplicados de la placa para lograr un intervalo de respuesta de dosis de 0.03 ng/ml - 250 ng/ml. DMSO se agrega como un control negativo. Las placas se dejan pre-incubar durante 2 horas antes de la estimulación con 1 pg/ml de anti-CD3 (OKT3; eBioscience). Después de 72 horas, el medio en cada pozo se reemplaza con 150 pl de medio fresco que contiene 10 pM BrdU (Roche). Después de 16 horas, el sobrenadante se elimina, la placa se seca y las células se fijan por la adición de 100 pl de solución fijada/desnaturalizada a cada pozo por 20 minutos según las instrucciones del fabricante (Roche). Las placas son lavadas una vez con PBS antes de la adición del anticuerpo de detección de anti-BrdU y se incuban durante 90 minutos a temperatura ambiente. Las placas entonces se lavan suavemente 3x con el regulador de pH de lavado suministrado y desarrollado por la adición de 100 pl de solución de sustrato. La reacción se interrumpió por la adición de 50 pL de 1 M H2 SO4 y se leyó para la absorbancia en 450 nm en un lector de placa (Varioskan® Flash, ThermoFisher Scientific). La IC50 se determina a partir de la curva de dosisrespuesta.
(o) Liberación de IL-2 y IFNy en células LPMC estimuladas con CD3/CD28 de pacientes con IBD
Las células mononucleares de la lámina propia (LPMC) son aisladas y purificadas de la mucosa IBD inflamada de especímenes quirúrgicos o de mucosa normal de especímenes quirúrgicos como sigue: La mucosa se elimina de las capas más profundas de los especímenes quirúrgicos con un bisturí y se cortó en fragmentos de tamaño 3-4 mm. El epitelio es eliminado por lavado de los fragmentos de tejido tres veces con 1 mM de EDTA (Sigma-Aldrich, Poole, RU) en HBSS (Sigma-Aldrich) con agitación usando un agitador magnético, descartando el sobrenadante después de cada lavado. La muestra se trata posteriormente con colagenasa tipo 1A (1 mg/ml; Sigma-Aldrich) durante 1 hora con agitación a 37°C. La suspensión celular resultante entonces se filtra utilizando un colador celular de 100 pm, lavado dos veces, re-suspendido en el medio RPMI-1640 (Sigma-Aldrich) que contiene 10% de suero de bovino fetal, 100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina, y se utiliza para el cultivo celular.
LPMC aislado recientemente (2 x 105 células/pozo) son estimuladas con 1 pg/ml de a-CD3/a-CD28 durante 48 horas en la presencia de concentraciones adecuadas o control de DMSO del compuesto. Después de 48 horas, el sobrenadante se elimina y se analiza para detectar la presencia de TNFa e IFNy por ELISA R&D. El porcentaje de inhibición de la liberación de citoquinas por los compuestos de prueba se calcula en relación con la liberación de citoquinas determinada por el control de DMSO (100%).
(p) Inhibición de liberación de citoquina de miofibroblastos aislados de pacientes con IBD
Los miofibroblastos de mucosa IBD inflamada se aíslan como sigue: La mucosa se diseca y se desecha y muestras de mucosa de tamaño de 1 mm se cultivan a 37°C en una incubadora de CO2 humidificada en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM, Sigma-Aldrich) suplementado con 20% de FBS, 1% de amino ácidos no esenciales (Invitrogen, Paisley, RU), 100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina, 50 pg/ml de gentamicina, y 1 pg/ml de anfotericina (Sigma-Aldrich). Las colonias establecidas de miofibroblastos son sembradas en matraces de cultivo de 25 cm2 y se cultivan en DMEM suplementado con 20% de FBS y antibióticos a por lo menos el paso 4 para proporcionar una cantidad suficiente para su uso en experimentos de estimulación.
Monocapas subconfluentes de miofibroblastos, sembradas en placas de 12 pozos en 3 x 105 células por pozo, son subalimentadas en medio libre de suero durante 24 horas a 37°C, 5%CO2 , antes de cultivarse durante 24 horas en presencia de control de DMSO o concentraciones apropiadas del compuesto. Después de 24 horas, el sobrenadante se removió y se analizó para la presencia de IL-8 e IL-6 por R&D ELISA. El porcentaje de inhibición de la liberación de citoquinas por los compuestos de prueba se calcula en relación con la liberación de citoquinas determinada por el control de DMSO (100%).
(q) Desgranulación de neutrófilos humanos
Los neutrófilos son aislados de sangre periférica humana como sigue: La sangre se recolecta por venopunción y se anti­ coagula por adición de EDTA: solución salina regulada de pH con fosfato estéril 1:1 (PBS, no Ca+/Mg+). Dextrano (3% p/v) es añadido (1 parte de solución de dextrano a 4 porciones de sangre) y la sangre dejan reposar durante aproximadamente 20 minutos a temperatura ambiente. El sobrenadante se estratifica cuidadosamente en un gradiente de densidad (Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare) y se centrifuga (15 minutos, 2000 rpm, sin freno). El sobrenadante se aspira y la pella celular se re-suspendió en solución salina estéril (0.2%) durante no más de 60 segundos (para lisar los glóbulos rojos contaminantes). Entonces se añaden 10 veces el volumen de PBS y las células se centrifugan (5 minutos, 1200 rpm). Las células se re-suspenden en HBSS+ (solución salina regulada de pH Hanks (sin fenol rojo) que contiene citocalasina B (5 pg/ml) y 1 mM de CaCl2 ) para lograr 5 x 106 células/ml.
Las células se agregan a cada pozo de una placa de 96 pozos de fondo V y se incubaron (30 minutos, 37°C) con la concentración adecuada de compuesto de prueba (0.3-1000 ng/ml) o vehículo (DMSO, 0.5% de concentración final). La desgranulación es estimulada por la adición de fMLP (concentración final 1 pM). Después de una incubación adicional (30 minutos, 37°C), las células se eliminaron por centrifugación (5 minutos, 1500 rpm) y los sobrenadantes se transfirieron a una placa de 96 pozos de fondo plano. Un volumen igual de tetrametilbencidina (TMB) se añadió y, después de 10 minutos, la reacción terminó por adición de un volumen igual de ácido sulfúrico (0.5 M) y la absorbancia se lee a 450 nm (fondo a 655nm sustraído). El 50% de concentración inhibitoria (IC50 ) se determina a partir de la curva de concentración-respuesta resultante.
(r) Ensayo de cltotoxlcldad celular
5 x 104 de células TK6 (línea de células T linfoblásticas) se agregan al número apropiado de pozos de una placa de 96 pozos en 195 gl de los medios (RPMI suplementado con 10% de suero bovino fetal). 5 gl de control DMSO (concentración final 0.5% v/v) o compuesto de prueba (concentración final de 5 ó 1 gg/ml) se añade a los pozos y se incuba a 37°C, 5% de CO2. Después de 24 horas, la placa se centrifuga a 1300 rpm durante 3 minutos y el sobrenadante se desecha. Las células entonces se re-suspenden en 7.5 gg/ml de yoduro de propidio (PI) en PBS. Después de 15 minutos, se analizan las células mediante citometría de flujo (BD accuri). El % de viabilidad se calcula como el % de células que son negativas a PI en los pozos de prueba normalizados para el control de DMSO.
Detección in vivo: Farmacodinámicas y actividad antl-lnflamatorla
(i) Acumulación de neutrófilos inducida por LPS en ratones
Los ratones Balb/c no ayunados son dosificados por ruta intra traqueal con vehículo, o la sustancia de prueba en las veces indicadas (dentro del intervalo 2-8 horas) antes de la estimulación de la respuesta inflamatoria mediante la aplicación de un desafío de LPS. En T = 0, los ratones se colocaron en una cámara de exposición y se expusieron a LPS (7.0 ml, solución 0.5 mg/ml en PBS) durante 30 minutos. Después de 8 horas más, los animales se anestesiaron, sus traqueas se canularon y BALF se extrajeron por la infusión y entonces se retiraron de sus pulmones 1.0 ml de PBS vía el catéter de la traquea. Los conteos de leucocitos total y diferencial en las muestras BALF se miden utilizando un hemocitómetro Neubaur. Manchas de citospina de las muestras de BALF se preparan por centrifugación a 200 rpm durante 5 min a temperatura ambiente y se tiñen utilizando un sistema de mancha de DiffQuik (Dade Behring). Las células se cuentan mediante microscopía de inmersión de aceite. Los datos para los números de neutrófilo en BAL se representan como promedio ± S.E.M. (error estándar de la media). El porcentaje de inhibición de la acumulación de neutrófilos se calcula para cada tratamiento en relación con el tratamiento del vehículo.
(ii) Modelo de fumar cigarros
Los ratones A/J (macho, 5 semanas de edad) se exponen al humo del cigarro (4% de humo de cigarro, diluido con aire) por 30 minutos/día durante 11 días utilizando un sistema de experimento de inhalación de humo de tabaco para pequeños animales (modelo SIS-CS; Sibata Scientific Technology, Tokio, Japón). Las sustancias de prueba se administraron intranasalmente (35 gl de solución en 50% de DMSO/PBS) una vez diariamente por 3 días después de la exposición del humo del cigarro final. 12 Horas después de la última dosis, cada uno de los animales fue anestesiado, la traquea se canuló y el fluido de lavado broncoalveolar (BALF) se recolectó. El número de neutrófilos y de macrófagos alveolares es determinado por análisis FACS (EPICS® AlTrA II, Beckman Coulter, Inc., Fullerton, CA, USA) usando anticuerpo MOMA2 anti-ratón (macrófago) o anticuerpo 7/4 anti-ratón (neutrófilo).
(iii) Colitis inducida por DSS en ratones
Los ratones BDF1 macho, de 10-12 semanas de edad, no en ayuno son dosificados por sonda oral dos veces al día con cualquier vehículo, el elemento de referencia (5-ASA) o compuesto de prueba un día antes (Día - 1) de la estimulación de la respuesta inflamatoria por el tratamiento con sulfato de dextrano sódico (DSS). En el día 0 del estudio, DSS (5% p/v) se administró en el agua potable seguido por la dosificación BID del vehículo (5 ml/kg), referencia (100 mg/kg) o compuesto de prueba (5 mg/kg) durante 7 días. El agua potable con DSS se renueva cada 3 días. Durante el estudio, los animales se pesaron cada día y observaciones de heces se hacen y se registran como una puntuación, basado en la consistencia de las heces. En el momento del sacrificio en el día 6, el intestino grueso se remueve y la longitud y peso se registran. Las secciones del colon se toman para cualquier análisis MPO, para determinar la infiltración neutrófila, o por puntuación de histopatología para determinar la severidad de la enfermedad.
(iv) Colitis inducida por TNBS en ratones
Los ratones BDF1 machos de 10-12 semanas de edad, no en ayunas, son dosificados por sonda oral dos veces al día con cualquier vehículo (5 ml/kg), punto de referencia (budesonida 2.5 mg/kg) o compuesto de prueba (1 o 5 mg/kg) un día antes de la estimulación (día -1) de la respuesta inflamatoria por el tratamiento con ácido 2,4,6-trinitrobencenosulfónico (TNBS) (15 mg/ml en 50% etanol / 50% salina). En el día 0 del estudio TNBS (200 gL) se administró por vía intra-colon vía un catéter de plástico con dosis de BID del vehículo, referencia o compuesto de prueba continuando por 2 o 4 días. Durante el estudio, los animales se pesaron cada día y observaciones de heces se hacen y se registran como una puntuación, basado en la consistencia de las heces. En el momento del sacrificio en el día 2 (o día 4), el intestino grueso se remueve y la longitud y el peso se registran. Las secciones del colon se toman por puntuación de histopatología para determinar la severidad de la enfermedad.
(v) Transferencia adoptiva en ratones
En el día de estudio 0, los ratones Balb/C hembra son terminados y los bazos se obtienen para aislamiento de células CD45RBhigh (utilizando el protocolo de separación de células SCID IBD). Aproximadamente 4 X 105 células/ml células CD45RBalta entonces se inyectaron por vía intraperitoneal (100 pL/ratón) en animales hembra SCID. En el día de estudio 14, los ratones se pesan y se asignan al azar en grupos de tratamiento basados en el peso corporal. En el día 14, los compuestos se administran con BID, por sonda vía oral, en un vehículo de aceite de maní en los niveles de dosis que se detallan a continuación en los cuadros 6A y 6B y un volumen de dosis de 5 ml/kg. El tratamiento continúa hasta el día de estudio 42, en cuyo momento los animales son necropsiados 4 horas después de la administración por la mañana. La longitud del colon y el peso se registran y se utilizan como un punto final secundario en el estudio como una medición de edema del colon. El colon está dividido en seis secciones transversales, cuatro de las cuales se utilizan para puntuación de histopatología (punto final primario) y dos son homogeneizados para análisis de citoquinas. Los datos mostrados es el % de inhibición de la ventana de inducción entre animales sin tratamiento y animales vehículos, donde mayor inhibición implica más cerca al fenotipo sin tratamiento previo, no enfermo.
(vi) Uveltls inducida por endotoxina en ratas
Las ratas Lewis, macho (6-8 semanas de edad, Charles River UK Limited) se alojan en jaulas de 3 a 19-21°C con un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (7:00/19:00) y alimentadas con una dieta estándar del roedor de comida y agua a placer. Las ratas no en ayuno son pesadas, identificadas individualmente en la cola con un marcador permanente, y reciben una administración intravítrea única en el humor vítreo derecho (volumen de dosis de 5 gl) de 100 ng/animal de LPS (Escherichia coli 0111 :B4 preparado en PBS, Sigma Aldrich, Reino Unido) utilizando una aguja de calibre 32. Las ratas sin tratamiento se inyectan con PBS. El compuesto de prueba, dexametasona (Dex) o vehículo (20% hidroxipropil-D-ciclodextrina, 0.1% HPMC, 0.01% cloruro de benzalconio, 0.05% EDTA, 0.7% NaCl en agua desionizada) se administraron por la vía tópica en el ojo derecho (10 pl) de animales 30 minutos antes de LPS, en el momento de la administración de LPS, y 1, 2 y 4 horas después de la administración de LPS. Antes de la administración, la solución o suspensión a ser administrada se agita durante 5 minutos para asegurar una suspensión uniforme. 6 horas después de la dosificación de LPS, los animales son sacrificados sin dolor por sobredosis con pentobarbitona (i.v.). Después de la eutanasia, el ojo derecho de cada animal es enucleado y diseccionado en las secciones frontal (anterior) y atrás (posterior) alrededor de la lente. Cada sección se pesa y homogeneiza en 500 gl de solución salina regulada de pH de fosfato estéril seguido de centrifugación de 20 minutos a 12000 rpm a 4°C. El sobrenadante resultante se dividió en 3 alícuotas y se almacenó a -80°C hasta su análisis de citoquina posterior por ELISA R&D Duoset.
Resumen de los resultados de clasificación in vitro e in vivo
CUADRO 1A
Las constantes de disociación para quinasas seleccionadas determinada por LeadHunter Discover Services (DiscoveRx Corporation, Fremont, CA), usando la tecnología KINOMEscan™
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Los estudios se realizaron por LeadHunter Discover Services (DiscoveRx Corporation, Fremont, CA) usando la tecnología de KINOMEscan™ determinó que los compuestos del ejemplo 3, 4, 16, 27 y 75 no tuvieron algún efecto significativo en la u n i ó n d e l a s q u i n a s a s B - R a f y B - R a f ( V 600 E ) a s u s l i g a n d o s e s t á n d a r . A d e m á s , e s t o s c o m p u e s t o s m o s t r a r o n s e l e c t i v i d a d e s s u s t a n c i a l m e n t e m e j o r a d a s e n c o m p a r a c i ó n c o n e l compuesto de referencia A / - ( 4 - ( 4 - ( 3 - ( 3 - í e r c - b u t i l - 1 - p - t o l i l - 1 H - p i r a z o l - 5 -i l ) u r e i d o ) n a f t a l e n - 1 - i l o x i ) p i r i d i n - 2 - i l ) - 2 - m e t o x i a c e t a m i d a ( W O 2010 / 112936 ) , c o m o s e e v i d e n c i a p o r l o s p u n t a j e s d e s e l e c t i v i d a d b a j a ( c u a d r o 1 b ) .
CUADRO1B
Datos de puntajes de selectividad KinomeScan en 50 y 500 nM; S(35) = (número de quinasas no mutantes con %Ctrl <35)/(número de quinasas no mutantes probadas); S(10) = (número de quinasas no mutantes con %Ctrl <10)/(número de quinasas no mutantes probadas); S(1) = (número de quinasas no mutantes con %Ctrl <1)/(número de quinasas no mutantes probadas)
Figure imgf000147_0001
CUADRO 1C
Resultados de ensayos de inhibición de p38 MAPKa in vitro (Método 2), c-Src, Syk y GSK3a (Método 2) Compuesto de Valores de IC50 para la inhibición de enzimas (nM)
Figure imgf000147_0002
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000152_0002
CUADRO1D
Los datos de ensayos de fosfoflujo de evaluación celular p38 MAPKa e inhibición de Lck con el compuesto del ejemplo 16
valores de IC 50 (ng/ml)
Artículo de prueba
fosfo-p38 fo-Lck
Ejemplo 16
20
Figure imgf000152_0001
6
CUADRO 2
Inhibición de la liberación de citoquinas en células estimuladas (ensayos (aa), (b), (c) y (d) anterior) Cnmnno«tn de Valores de IC 50 para la inhibición de la liberación de citoquina (nM)
N
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000154_0001
85(w) - - 2.9 - - - -85(x) - - 0.9 - - - -
85(y) - -
Figure imgf000157_0001
1.7 - - -
Figure imgf000157_0002
-
Como se ilustra en el cuadro 3, los compuestos de los ejemplos 4, 16 y 27 también se clasificaron en el ensayo celular (l), es decir, el modelo de biopsia humana ex vivo descrito anteriormente, donde demostraron efectos antiinflamatorios significativos en biopsias de pacientes de colitis ulcerosa (UC). En contraste con voluntarios sanos, las biopsias de mucosa intestinal de los pacientes UC se han mostrado espontáneamente para liberar citoquinas pro-inflamatorias in vitro (Onken,J.E. et al., J Clin Immunol, 2008, 126(3): 345-352). Así, los compuestos de los ejemplos 4, 16 y 27 inhiben significativamente la liberación de citoquina (IL-1 p, IL-6 e IL-8) en comparación con el control de DMSO cuando se incuban, a 1 pg/ml, durante 24 horas con las biopsias de pacientes de colitis ulcerosa.
CUADRO 3
Resumen de los resultados de ensayos usando biopsias de la mucosa intestinal de las regiones inflamadas del colon de varios pacientes que sufren de colitis ulcerativa (una forma de IBD)
ntes UC
ación de IL-8
Figure imgf000157_0003
5
Ejemplo 27 (1 pg/ml) 1 11 ± 54 2 48 ± 26 2 60 ± 15
Como se ilustra en el cuadro 4A posterior, los compuestos de los ejemplos de la presente invención son, en su mayor parte, marcadamente menos activos que el compuesto de referencia (Á/-(4-(4-(3-(3-terc-butil-1-p-tolil-1 H-pirazol-5-il)ureido)naftalen-1-iloxi)piridin-2-il)-2-metoxiacetamida; WO 2010/112936) en el ensayo (g) anterior, que mide el impacto en la división celular (mitosis) en PBMc .
CUADRO 4A
Efecto de los compuestos de los ejemplos en la división celular en PBMC (NT = no probado) Compuesto de prueba % de inhibición de mitosis en 5 pg/ml Compuesto de referencia 87.8a
1 22.1
2 4.0
3 31.7
4 43.0
5 44.9
6 41.7
7 NT
Compuesto de prueba % de inhibición de mitosis en 5 pg/ml
8 N T
9 N T
10 70.2
11 33.5
12 N T
13 46.1
14 49.8
15 97.5
16 20.5
17 37.0
18 92.7
19 N T
20 44.3
21 N T
22 N T
23 25.4
24 22.5
25 N T
26 N T
27 49.8
28 N T
29 34.6
30 N T
31 N T
32 N T
33 N T
34 40.4
35 41.1
36 45.0
37 45.9 Compuesto de prueba % de inhibición de mitosis en 5 pg/ml
38 N T
39 34.7
40 N T
41 N T
42 N T
43 N T
44 N T
45 45.0
46 67.1
47 59.1
48 44.2
49 40.1
50 N T
51 44.3
52 31.0
53 30.3
54 37.8
55 54.3
56 46.4
57 42.1
58 41.7
59 55.3
60 N T
61 N T
62 N T
63 N T
64 N T
65 51.1
66 66.6
67 35.6 Compuesto de prueba % de inhibición de mitosis en 5 pg/ml
68 N T
69 N T
70 N T
71 N T
72 N T
73 N T
74 N T
75 42.6
76 91.3
77 N T
78 N T
79 54.4
80 70.4
81 58.1
82 N T
83 ( a ) N T
83 ( b ) N T
83 ( c ) 57.1
83 ( d ) N T
83 ( e ) N T
83 (f) N T
83 ( g ) N T
84 ( a ) N T
84 ( b ) N T
84 ( c ) N T
84 ( d ) N T
84 ( e ) N T
84 ( f ) N T
84 ( g ) 84.6
84 ( h ) 87.0
Compuesto de prueba % de inhibición de mitosis en 5 pg/ml
85(a) 46.3
85(b) 25.3
85(c) NT
85(d) 33.2
85(e) NT
85(f) NT
85(g) NT
85(h) 27.5
85(i) NT
85(j) NT
85(k) 41.0
85(l) NT
85(m) 26.4
85(n) 26.6
85(o) NT
85(p) NT
85(q) NT
85(r) NT
85(s) NT
85(t) NT
85(u) 38.4
85(v) NT
85(w) NT
85(x) NT
85(y) 20.1
Como se ilustra en el cuadro 4b posterior, los compuestos de los ejemplos de la presente invención no obtienen cualquier inducción de p-catenina substancial cuando se estudia en el ensayo (m) anterior. Por lo tanto, el potencial de los compuestos probados para aumentar las concentraciones celulares de p-catenina se encontró que es negativo en que su efecto inductivo en varias concentraciones de prueba es sustancialmente menor que el efecto producido por el compuesto de referencia en 1 pg/ml.
CUADRO 4B
Efecto de los compuestos de los ejemplos en la inducción de B-catenina (NT = no probado)
% de inducción de B-catenina Compuesto de prueba Concentración del compuesto de prueba
Figure imgf000162_0001
% d e ind u cc ió n de p -caten ina Compuesto de prueba Concentración del compuesto de prueba
Figure imgf000163_0001
% d e ind u cc ió n de p -caten ina Compuesto de prueba Concentración del compuesto de prueba
Figure imgf000164_0001
% d e ind u cc ió n de p -caten ina Compuesto de prueba Concentración del compuesto de prueba
Figure imgf000165_0001
% d e ind u cc ió n de p -caten ina
Compuesto de prueba Concentración del compuesto de prueba
Figure imgf000166_0001
C o m o s e i l u s t r a e n e l c u a d r o 5 p o s t e r i o r , l o s c o m p u e s t o s d e l o s e j e m p l o s 3 , 4 , 16 , 27 , 34 , 75 y 79 t a m b i é n s e c l a s i f i c a r o n e n e l e n s a y o in vivo (iv) a n t e r i o r , c o m o l l e v ó a c a b o d u r a n t e 2 d í a s y a l e m p l e a r u n v e h í c u l o q u e c o m p r e n d e u n a m e z c l a d e f i n i d a d e a c e i t e d e m a í z ( 32.5 % ) , t r a n s c u t o l ( 20 % ) , m a i s i n a ( 12.5 % ) y c r e m o f o r E L P ( 35 % ) . E l a n á l i s i s d e h i s t o p a t o l o g í a r e v e l ó q u e l o s c o m p u e s t o s d e l o s e j e m p l o s 3 , 4 , 16 , 27 , 34 , 75 y 79 m u e s t r a n a c t i v i d a d s u b s t a n c i a l e n e s t e m o d e l o in vivo d e i n f l a m a c i ó n c o l ó n i c a . E n p a r t i c u l a r , e s t o s c o m p u e s t o s , c u a n d o s e d o s i f i c a o r a l m e n t e e n 5 m g / k g , d e m o s t r ó m e j o r a s m a r c a d a s e n e l g r a d o d e l a ú l c e r a y r e p a r a c i ó n e p i t e l i a l e n c o m p a r a c i ó n c o n e l c o n t r o l d e l v e h í c u l o . A d e m á s , p r o d u j o u n a r e d u c c i ó n m a r c a d a e n e l i n f i l t r a d o d e c é l u l a s i n f l a m a t o r i a s e n l a s z o n a s p r o p i a s r e t i c u l a r y l a m i n a r .
CUADRO 5
Efecto de los compuestos de los ejemplos sobre la colitis inducida por TNBS en ratones.
Figure imgf000166_0002
Figure imgf000167_0001
3 S i n e n f e r m e d a d 6 0.0 ± 0.0 0.2 ± 0.2
3 T N B S V e h í c u l o 24 4. 4 ± 0.2 4.5 ± 0.2
3 T N B S E j e m p l o 75 ( 5 m g / k g ) 12 3.0 ± 0.4 2 .3 ± 0.4
4 S i n e n f e r m e d a d 6 0.0 ± 0.0 0.2 ± 0.2
4 T N B S V e h í c u l o 24 4. 4 ± 0.2 4.5 ± 0.4
4 T N B S E j e m p l o 34 ( 5 m g / k g ) 12 3.6 ± 0.2 2 .6 ± 0.3
4 T N B S E j e m p l o 79 ( 5 m g / k g ) 11 3.4 ± 0.6 3 .5 ± 0.5
5 S i n e n f e r m e d a d 6 0.0 ± 0.0 0.2 ± 0.2
5 T N B S V e h í c u l o 24 4. 4 ± 0.4 4.8 ± 0.4
5 T N B S E j e m p l o 16 12 3. 6 ± 0.5 3.8 ± 0.4
5 T N B S E j e m p l o 3 12 3. 7 ± 0.4 3.8 ± 0.5
C o m o s e i l u s t r a e n l o s c u a d r o s 6 A y 6 B a c o n t i n u a c i ó n , l o s c o m p u e s t o s d e l o s e j e m p l o s 3 , 4 , 16 y 27 t a m b i é n s e c l a s i f i c a r o n e n e l e n s a y o e n v i v o ( t r a n s f e r e n c i a a d o p t i v a ) (v) a n t e r i o r . E l a n á l i s i s d e l a s r e l a c i o n e s r e l a t i v a s d e p e s o d e c o l o n a l o n g i t u d e n a n i m a l e s s i n t r a t a m i e n t o , d e c o n t r o l y t r a t a d o s a l f i n a l d e l e s t u d i o r e v e l ó q u e l o s c o m p u e s t o s d e l o s e j e m p l o s 3 , 4 , 16 y 27 m u e s t r a n u n a a c t i v i d a d s i g n i f i c a t i v a e n e s t e m o d e l o e n v i v o i m p u l s a d o p o r c é l u l a T d e i n f l a m a c i ó n c o l ó n i c a .
CUADRO 6a
Resumen de los resultados del modelo de ratón de transferencia adoptiva Grupo de tratamiento Dosis Peso: longitud del colon % de inhibición
Figure imgf000168_0001
CUADRO 6B
Resumen de los otros resultados de un estudio adicional en el modelo de ratón de transferencia adoptiva
Figure imgf000168_0002
d del colon
C o m o s e i l u s t r a e n e l c u a d r o 6 c a c o n t i n u a c i ó n , l o s c o m p u e s t o s d e l o s e j e m p l o s 4 , 16 y 27 t a m b i é n s i g n i f i c a t i v a m e n t e r e d u c e n l o s n i v e l e s d e c i t o q u i n a s p r o - i n f l a m a t o r i a s e n l a s m u e s t r a s d e t e j i d o d e c o l o n d e r a t o n e s e n e l m o d e l o d e t r a n s f e r e n c i a a d o p t i v a .
CUADRO 6C
Resumen de mediciones de nivel de citoquina del modelo de ratón de transferencia adoptiva
Figure imgf000168_0003
C o m o s e i l u s t r a e n l o s c u a d r o s 7 A , 7 B y 7 C a c o n t i n u a c i ó n , l o s c o m p u e s t o s d e l o s e j e m p l o s 4 , 27 , 29 , 66 y 75 r e d u c e n s i g n i f i c a n t e m e n t e l o s n i v e l e s d e c i t o q u i n a s e n l o s s e g m e n t o s a n t e r i o r e s y p o s t e r i o r e s d e l o s o j o s d e l a s r a t a s t r a t a d a s c o n L P S d e e n d o t o x i n a s i n t r a v i t r e a l e s ( v é a s e e n s a y o ( v i ) a n t e r i o r ) .
CUADRO 7A
Efecto de los compuestos de los ejemplos sobre niveles de citoquinas en los ojos de ratas estimuladas por LPS
Figure imgf000169_0001
CUADRO 7B
Efecto de los compuestos de los ejemplos sobre niveles de citoquinas en los ojos de ratas estimuladas por LPS
Figure imgf000169_0002
CUADRO 7C
Efecto de los compuestos de los ejemplos sobre niveles de citoquinas y conteos celulares en los ojos de ratas estimuladas por LPS
Tratamiento n IL-1 p (pg/ml) IL-1 p (pg/ml) conteo celular
tejido anterior tejido posterior
Figure imgf000169_0003
Figure imgf000170_0001
Determinación de los parámetros farmacocinéticos
S e r e a l i z a r o n e s t u d i o s p o r S a i L i f e S c i e n c e s ( H i n j e w a d i , P u n e , I n d i a ) p a r a i n v e s t i g a r l a s f a r m a c o c i n é t i c a s d e p l a s m a y la d i s t r i b u c i ó n d e t e j i d o d e c o l o n t o t a l d e c o m p u e s t o s d e l a i n v e n c i ó n . E n p a r t i c u l a r , l o s e s t u d i o s f a r m a c o c i n é t i c o s s e r e a l i z a r o n e n :
- r a t o n e s C 57 B L / 6 m a c h o , d e s p u é s d e u n a a d m i n i s t r a c i ó n o r a l ú n i c a ; y
- r a t a s W i s t a r m a c h o d e s p u é s d e u n a s o l a a d m i n i s t r a c i ó n o r a l o i n t r a v e n o s a .
L o s d a t o s r e v e l a n q u e l o s c o m p u e s t o s d e l a i n v e n c i ó n l o g r a n c o n c e n t r a c i o n e s c o l ó n i c a s s u b s t a n c i a l e s , m i e n t r a s q u e l a s e x p o s i c i o n e s d e p l a s m a s o n m u y b a j a s o i n s i g n i f i c a n t e s .
CUADRO 8A
Las concentraciones plasmáticas promedio (ng/ml) obtenidas después de la administración oral de los compuestos de la invención a los ratones en 5 mg/kg
T i e m p o ( h )
E j e m p l o V e h í c u l o 1 2 4 6 8 12 24
3 B 0.0 0.0 0. 0 114 0.0 0.0 0.0
4 A 5.1 23.2 2.6 0.7 0.0 0.0 0.0
16 B 0.0 0.0 0. 0 0.0 0.0 0.0 0.0
27 B 1.9 1.2 0. 0 1.3 0.0 1.1 0.0
75 B 1.8 1.5 0. 0 0.0 0.0 0.0 0.0
CUADRO 8B
La mediana de las concentraciones de colon total (ng/g) se obtuvieron después de la administración oral de varios ejemplos del compuesto a ratones en 5 mg/kg (vehículos A y B son como con respecto al cuadro 8A)
Figure imgf000170_0002
4 A 107 1718 2405 52 42 2096 11 88 118
16 B 0.0 10.4 420 30 80 1951 1 26 23
27 B 7.0 52.0 250 4 38 246 1201 157
75 B 17.8 56.2 1338 5 715 350 391 7.5
CUADRO 9A
Los datos farmacocinéticos obtenidos tras la administración intravenosa de varios ejemplos de compuesto a las ratas en 0.25 mg/kg en 5% de DMSO -7.5% de Solutol HS15-87.5% solución salina normal
C 0 A U C V
E j e m p l o ú lt im o AUCinf
T ) C l ( m l / m i n / k g ) s s
( n g / m l ) ( h * n g / m l ) ( h * n g / m l 2 (h
) 1 /
( L / k g )
3 4379 820 821 0.2 5.1 0 .1
4 3038 558 563 0.8 7.9 0.2
16 6536 869 871 0.1 4.8 0.03
27 3877 588 590 0.8 7.1 0.1
29 2505 293 295 0.7 14.2 0.3
75 3998 948 952 1.2 4.4 0.1
CUADRO 9B
Los datos farmacocinéticos obtenidos después de la administración oral de varios ejemplos de compuesto a las ratas en 5 mg/kg
A U C
E j e m p l o V e h í c u l o ú lt im o nf
T m a x (h ) C m a x ( n g / m l ) AUCi
( h * n g / m l ) ( h * n g / m l )
Figure imgf000171_0001
3 B N C M N C M N C i« N C i« 0 . 0
4 C 0.5 15.5 27.0 40.8 0.2
16 B N C M N C M N C i« N C [*1 0 .0
27 B N C M N C M N C i« N C i« 0 .0
75 B 5.3 3.8 26.6 N C [*1 0.1
CUADRO 9C
Las concentraciones plasmáticas promedio (ng/ml) obtenidas después de la administración oral de los diversos ejemplos de los compuestos a ratas en 5 mg/kg
T i e m p o (h )
E j e m p l o V e h í c u l o 0.25 0.5 1 2 4 6 8 12 24
3 B N M M 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
4 C N M M 13.3 8.6 3.5 2.1 0.0 0.0 0.0 0.0
16 B 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
27 B 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
75 B 0.0 0.0 0.0 1.2 3.1 2.0 3.2 2.3 0.0
Determinación de los parámetros ADME
V a l o r a c i ó n d e c i e r t o s p a r á m e t r o s in vitro A D M E ( a b s o r c i ó n , d i s t r i b u c i ó n , m e t a b o l i s m o , y e x c r e c i ó n ) p a r a c i e r t o s c o m p u e s t o s de la invención se realizó por BioFocus (Saffron Walden, RU). Los resultados indican que, en general, los compuestos de la invención son rápidamente aclarados por los hepatocitos humanos y que han reducido las cargas para la inhibición de P450 de citocromo dependiente de tiempo.
CUADRO 10
Los datos de pruebas de estabilidad de hepatocitos humanos para varios ejemplos de compuesto
E v a c u a c i ó n i n t r í n s e c a m e d i a R e l a c i ó n d e e x t r a c c i ó n
E j e m p l o T 1 /2 ( m i n )
( g l / m i n / m i l l o n e s d e c é l u l a s ) h e p á t i c a m e d i a
3 36 39 0.85
4 48 29 0.81
16 34 41 0.85
27 96 15 0.68
75 > 200 < 7 < 0.50
CUADRO 11A
Resumen de los estudios de inhibición de CYP3A4 para varios ejemplos de compuestos (resultados reportados son la media aritmética de dos experimentos)
P r e i n c u b a c i ó n 0 m i n u t o s P r e i n c u b a c i ó n 30 m i n u t o s
E J E M P L O I C 50 ( |JM ) 15 j M % I n h I C 50 ( j M ) 15 j M % I n h
C o m p u e s t o A
> 15 41 0.4 92
d e r e f e r e n c i a
3 > 15 22 > 15 51
4 > 5 9 it i 2.7 58 [t]
5 > 15 0 > 15 27
16 > 15 31 7.8 54
27 > 15 19 8.9 57
75 > 15 3 > 15 42
CUADRO 11B
Resumen de los estudios de inhibición de CYP2C9 para varios ejemplos de compuestos (resultados reportados son la media aritmética de dos experimentos)
P r e i n c u b a c i ó n 0 m i n u t o s P r e i n c u b a c i ó n 30 m i n u t o s
E J E M P L O I C 50 (JM ) 15 j M % I n h I C 50 (JM) 15 j M % I n h
C o m p u e s t o A d e
> 5 31 iti 1.4 66 it]
r e f e r e n c i a
4 > 15 24 > 15 41
16 >15 21 >15 37
27 >15 13 >13 55
75 >15 20 >15 36
Estudios de inhibición hERG
Compuestos de la invención se probaron para la inhibición del éter humano un canal go-go (hERG) usando electrofisologia de fijación de membrana IonWorks™ en Essen Bioscience (Welwyn Garden City, Inglaterra).
CUADRO 12
Datos de inhibición de hERG para los compuestos de la invención
Ejemplo IC50 (pM) % de inhibición en 3 pM
3 >3.0 -2 ± 2
4 >3.0 -4 ± 2
16 >3.0 -12 ± 4
27 >3.0 -3 ± 5
75 >3.0 0 ± 6
Análisis de metabolitos
Se realizaron estudios por BioFocus (Saffron Walden, Reino Unido) para determinar el destino metabólico del compuesto del ejemplo 16 tras incubación con rata, macaco Cynomolgus o hepatocitos humanos.
Las incubaciones de separación (n = 3) del compuesto del ejemplo 16 (concentración inicial de 10 pM) o control de DMSO, se realizaron con hepatocitos criopreservados de cada especie (0.5 millones de células/ml) a 37°C por 0, 60 y 90 minutos antes de la terminación de las reacciones y extracción del compuesto con acetonitrilo. Las repeticiones de la muestra se agruparon antes del análisis.
Se identificaron metabolitos potenciales utilizando el tiempo de vuelo (TOF) y espectrómetros de masas de triple cuádruple (TQ).
Los resultados revelan que el compuesto del ejemplo 16 forma 9 metabolitos en hepatocitos, 8 de los cuales resultan de la oxidaciones en la cadena del polietilenglicol del radical amida. El otro metabolito, visto principalmente en hepatocitos de macaco Cynomolgus, se presenta por oxidación en el fragmento de 5-(terc-butil)-2-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenilo. Así, ninguno de los productos se observó que podría conectarse al metabolismo en el radical de naftaleno, un fenómeno que resulta en la hepatotoxicidad asociada con inhibidor de p38cr BIRB796 (Iwano, S., et al., J. Appl. Toxicol. 2011, 31, 671-677). Todos los metabolitos identificados en incubaciones de hepatocitos humanos también se detectaron en incubaciones de hepatocitos de macaco Cynomolgus o rata.
Evaluación de mutagenlcldad (detección de mutación Inversa bacteriana)
Los estudios se realizaron por Sequani (Ledbury, Herefordshire, RU) para valorar los compuestos de la invención para su capacidad para inducir las mutaciones en dos mutantes auxotróficos dependientes de histidina de Salmonella typhimurium, cepas TA98 y TA100 in vitro.
La detección de mutación se realiza utilizando el método de incorporación de placa y se realizó en la presencia y la ausencia de la mezcla S-9 (una fracción post-mitocondrial hepática derivada de los hígados de las ratas tratadas con Aroclor 1254). Las bacterias se expusieron para probar compuestos disueltos en dimetilsulfóxido, cuyo solvente también se utilizó como control negativo. Los niveles de dosis utilizados son 0.32, 1.6, 8, 40, 200, 1000 o 5000 pg/placa.
Los niveles de tratamiento analizables de compuestos de prueba se limitaron por insolubilidad a 1000 pg/placa, conforme la precipitación pesada observada en 5000 pg/placa afectó la puntuación de las colonias. La precipitación se observó también en ambas cepas a 1000 pg/placa en presencia y en ausencia de mezcla S-9.
Los compuestos de los ejemplos 4, 16, 27 y 75 producen incrementos significantes estadísticamente o no relacionados con dosis en las colonias revertidas en cada cepa de Salmonella typhimurium en la presencia o ausencia de mezcla S-9.
Estudio de estabilidad hidrolítica
La estabilidad química de compuestos de la invención se evaluó en una mezcla de DMSO y agua (3:1) a una concentración de compuesto de prueba de 1 mg/ml
Procedimiento de HPLC general
Columna Agilent, Waters X-Select C18, 2.5 gm, 4.6x30 mm, método de 4 minutos, 5-95% de MeCN/agua (0.1% de ácido fórmico).
Caudal 2.5 ml/minuto.
Temperatura de horno de columna 40°C.
Detección a 254 nm.
Preparación de muestra
Una muestra de 1.0 mg de compuesto de prueba se disolvió en 750 gl de DMSO. Agua (250 gl) se agregó lentamente, que no asegura que la precipitación ocurra.
Registro de estabilidad
Una alícuota de 50 gl de la solución de prueba se eliminó y se analizó por duplicado por las inyecciones de HPLC de 5 gl. El área de pico para el compuesto de prueba se registró después de la integración manual de la traza correspondiente de UV.
La solución de prueba se calentó a 60°C, con agitación, y alícuotas de 50 gl se removieron para el análisis de HPLC en puntos de tiempo de 5 y 24 horas. En todos los casos, se utilizaron inyecciones de 5 gl y las muestras se analizaron por duplicado.
Las áreas de pico para los compuestos de prueba se registraron en los puntos de tiempo posteriores y el % de descomposición se calculó a partir del % de cambio en área de pico con el tiempo.
El compuesto de referencia B (3-etinil-5-((4-((4-(3-(3-isopropil-1-(p-tolil)-1H-pirazol-5-il)ureido)naftalen-1-il)oxi)pirimidin-2-il)amino)-W-(2-morfolinoetil)benzamida) se incluyó en cada estudio de la estabilidad como un control para validar el estudio. En contraste con los compuestos de la presente invención, este compuesto de referencia experimentó descomposición substancial bajo las condiciones del experimento.
Los resultados del estudio se reportaron en el cuadro posterior.
Figure imgf000174_0001
r restante
Figure imgf000175_0001
A b r e v i a t u r a s
A c O H á c i d o a c é t i c o g l a c i a l
a c a c u o s o
5 - A S A á c i d o 5 - a m i n o s a l i c í l i c o
A T P a d e n o s i n a - 5 ' - t r i f o s f a t o
B A L F f l u i d o d e l a v a d o b r o n c o a l v e o l a r
B I D b i s e n la m u e r t e ( d o s v e c e s a l d í a )
B I N A P 2 , 2 ' - b i s ( d i f e n i l f o s f i n o ) - 1,1 ' - b i n a f t i l o
B O P ( b e n z o t r i a z o l - 1 - i l o x i ) t r i s ( d i m e t i l a m i n o ) f o s f o n i o h e x a f l u o r o f o s f a t o
b r a m p l i o
B r d U 5 - b r o m o - 2 ' - d e o x i u r i d i n a
B S A a l b ú m i n a d e s u e r o b o v i n o
C a t C a r t ® c a r t u c h o c a t a l í t i c o
C D I 1 , 1 - c a r b o n i l - d i i m i d a z o l
C O P D e n f e r m e d a d p u l m o n a r o b s t r u c t i v a c r ó n i c a
d d o b l e t e
d b a d i b e n c i l i d e n a c e t o n a
D B U 1 , 8 - d i a z a b i c i c l o [ 5.4.0 ] u n d e c - 7 - e n o
D C C d i c i c l o h e x i l c a r b o d i i m i d a
D C M d i c l o r o m e t a n o
D I A D d i i s o p r o p i l a z o d i c a r b o x i l a t o
D I P E A d i i s o p r o p i l e t i l a m i n a
D M A P 4 - d i m e t i l a m i n o p i r i d i n a
D M E M m e d i o e a g l e m o d i f i c a d o d e D u l b e c c o
D M F N , N - d i m e t i l f o r m a m i d a
DMSO dimetil sulfóxido
DPPA difenilfosforil azida
células d U937 células U-937 diferenciadas con PMA
EDTA ácido etilendiaminatetraacético
ELISA ensayo inmunosorbente enlazado por enzima
(ES-) ionización por electro-rociado, modo negativo
(ES+) ionización por electroaspersión, modo positivo
Et etilo
Et3N trietilamina
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
FACS clasificación de las células activadas por fluorescencia
FBS suero bovino fetal
FCS suero de ternera fetal
fMLP formil-metionil-leucil-fenilalanina
FRET transferencia de energía de resonancia de fluorescencia GSK3a quinasa 3a sintasa de glucógeno
HBEC células epiteliales bronquiales humanas primarias
HBSS solución salina balanceada de Hank
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
HPMC hidroxipropilmetilcelulosa
h u hora hora(s)
HATU 2-(1 H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronio hexafluorofosfato HOAt 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol
HOBt hidroxibenzotriazol
HRP peroxidasa de rábano picante
HRV rinovirus humano
ICAM-1 molécula de adhesión inter-celular 1
IFND interferón-D
IL interleuquina
iPrOAc acetato de isopropilo
JNK quinasa N-terminal c-Jun
LC cromatografía líquida
L c k p r o t e í n a t i r o s i n a q u i n a s a e s p e c í f i c a d e l i n f o c i t o s
L P S l i p o p o l i s a c á r i d o
m m u l t i p l e t e
( M H ) i o n m o l e c u l a r p r o t o n a d o
M A P K p r o t e í n a q u i n a s a a c t i v a d a c o n m i t ó g e n o
M A P K A P - K 2 p r o t e í n a q u i n a s a - 2 a c t i v a d a c o n p r o t e í n a q u i n a s a a c t i v a d a c o n m i t ó g e n o m C P B A á c i d o m e t a - c l o r o p e r b e n z o i c o
M e m e t i l o
M e C N a c e t o n i t r i l o
M e O H m e t a n o l
M H z m e g a h e r t z
m i n o m i n s m i n u t o ( s )
M M A D d i á m e t r o a e r o d i n á m i c o m e d i a n o e n m a s a
M O I m u l t i p l i c i d a d d e l a i n f e c c i ó n
M P O m i e l o p e r o x i d a s a
M T T b r o m u r o d e 3 -( 4 , 5 - d i m e t i l t i a z o l - 2 - i l ) - 2 , 5 - d i f e n i l t e t r a z o l i o
E M e s p e c t r o m e t r í a d e m a s a s
m / z r e l a c i ó n d e m a s a c o n c a r g a
N M P N - m e t i l p i r r o l o d i n o n a
R M N r e s o n a n c i a m a g n é t i c a n u c l e a r ( e s p e c t r o s c o p i a )
O D d e n s i d a d ó p t i c a
P B M C c é l u l a m o n o n u c l e a r d e s a n g r e p e r i f é r i c a
P B S s o l u c i ó n s a l i n a a m o r t i g u a d a c o n f o s f a t o
P h f e n i l o
P H A f i t o h e m a g l u t i n i n a
P M A a c e t a t o d e f o r b o l m i r i s t a t o
p T S A á c i d o 4 - m e t i l b e n c e n o s u l f ó n i c o ( á c i d o p a r a - t o l u e n e s u l f ó n i c o )
P y B O P ( b e n z o t r i a z o l - 1 - i l o x i ) t r i p i r r o l i d i n o f o s f o n i o h e x a f l u o r o f o s f a t o
q c u a r t e t o
rt o R T t e m p e r a t u r a a m b i e n t e
R P H P L C c r o m a t o g r a f í a l í q u i d a d e a l t o d e s e m p e ñ o d e f a s e i n v e r s a
r p m r e v o l u c i o n e s p o r m i n u t o
R P M I R o s w e l l P a r k M e m o r i a l I n s t i t u t e
RSV virus sincicial respiratorio
s singlete
sat o satd saturado
SCID inmunodeficiencia combinada severa
SCX intercambio de cationes soportado sólido (resina)
SDS sulfato de dodecilo sódico
SNAr sustitución aromática nucleofílica
Syk tirosina quinasa de bazo
t triplete
T3P anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico
TBAF fluoruro de tetrabutilamonio
TBDMS terc-butildimetilsililo
TCID50 dosis infecciosa de cultivo de tejido 50%
TEA trietilamina
THF tetrahidrofurano
TFA ácido trifluoroacético
TGFD factor de crecimiento beta transformante
TIPS triisopropilsililo
TMB 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina
TMS-Cl cloruro de trimetilsi lilo
TNFa factor alfa de necrosis tumoral
Los prefijos n-, s- , i-, t- y tert- tienen su significado usual: normal, secundario, iso y terciario.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. U n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a I,
    Figure imgf000179_0001
    e n d o n d e R 1 A r e p r e s e n t a C 1 -6 a l c o x i , C 1 - 6 a l c i l o , C 2 - 6 a l q u e n i l o , C 2 - 6 a l q u i n i l o , ú l t i m o s c u a t r o g r u p o s l o s c u a l e s s o n o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s p o r u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s d e C 1 - 2 a l q u i l o , h a l o , h i d r o x i , y C 1 -2 a l c o x i , H , h a l o , c i a n o , f e n i l o o H e t 1 , e s t o s d o s ú l t i m o s d o s g r u p o s s o n o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s p o r u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s d e C 1 - 2 a l q u i l o y C 1 -2 a l c o x i , o R 1 A y R 1 B j u n t o s r e p r e s e n t a n u n f r a g m e n t o e s t r u c t u r a l s e l e c c i o n a d o d e lo s i g u i e n t e
    Figure imgf000179_0002
    e n d o n d e l a s l í n e a s o n d u l a d a s r e p r e s e n t a n l o s p u n t o s d e u n i ó n a l a n i l l o d e f e n i l o , A r e p r e s e n t a O , S o N ( R A 2 ), R A 1 r e p r e s e n t a H , C 1 -4 a l q u i l o o h i d r o x i , R A 2 r e p r e s e n t a H o C 1 -4 a l q u i l o ; R 1 B r e p r e s e n t a - N R X S ( O ) 2 R Y 1 , H , h a l o , c i a n o , - C 1 -4 a l q u i l e n o - C N , - C 1 -4 a l q u i l e n o - O H , - N R X R X 1 , - C ( O ) O R X , - C ( O ) N R X R Y , - S ( O ) 2 N R X R Y , - N R X C ( O ) R Y , - N R X 2 S ( O ) 2 N R X R Y , -N R X P ( O ) R Y 1 R Y 2 , - N R X C ( O ) O R Y 1 o H e t 1 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s c o n u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s d e h a l o , h i d r o x i , C 1 - 2 a l q u i l o y C 1 -2 a l c o x i ; R X y R X1 i n d e p e n d i e n t e m e n t e r e p r e s e n t a n H o C 1 - 6 a l q u i l o , o R X y R X1 j u n t o s r e p r e s e n t a n C 3 -6 n - a l q u i l e n o o C 4 -5 n - a l q u i l e n o i n t e r r u m p i d o e n t r e C 2 y C 3 p o r - O - o - N ( R X 2 ) - , o R X 1 r e p r e s e n t a H e t 1 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s c o n u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s d e h a l o , h i d r o x i , C 1 - 2 a l q u i l o y C 1 -2 a l c o x i ; R Y , R Y 1 y R Y 2 i n d e p e n d i e n t e m e n t e r e p r e s e n t a n C 1 - 6 a l q u i l o , C 3 - 7 c i c l o a l q u i l o , f e n i l o , b e n c i l o , H e t 1 o H e t 2 , l o s ú l t i m o s s e i s g r u p o s s o n o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s p o r u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s d e C 1 - 2 a l q u i l o , h a l o , h i d r o x i , C 1 -2 a l c o x i , N H 2 , N ( H ) - C 1 -4 a l q u i l o , N ( C 1 -4 a l q u i l o ) 2 , C ( O ) O H y C ( O ) O -( C 1 -4 a l q u i l o ) , o R Y r e p r e s e n t a H , o R X y R Y j u n t o s r e p r e s e n t a n C 3 -6 n - a l q u i l e n o o C 4 -5 n - a l q u i l e n o i n t e r r u m p i d o e n t r e C 2 y C 3 p o r - O - o - N ( R X 2 )- ; c a d a R X 2 i n d e p e n d i e n t e m e n t e r e p r e s e n t a n H o C 1 - 4 a l q u i l o ; R 1 C y R 1 E i n d e p e n d i e n t e m e n t e r e p r e s e n t a n H , h a l o , c i a n o o m e t i l o ; c o n l a c o n d i c i ó n d e q u e a l m e n o s u n o d e R 1 A , R 1 B , R 1 C y R 1 E s e a d i f e r e n t e d e H ; R 1 D r e p r e s e n t a t r i m e t i l s i l i l o , C 2 - 7 a l q u i l o , C 2 - 7 a l q u e n i l o , C 2 - 7 a l q u i n i l o , C 3 - 7 c i c l o a l q u i l o , f e n i l o , H e t 1 o H e t 2 , l o s s i e t e ú l t i m o s g r u p o s s o n o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s p o r u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s d e C 1 - 2 a l q u i l o , h a l o , c i a n o , h i d r o x i y C 1 -2 a l c o x i ; R 2 y R 3 , j u n t o c o n l o s á t o m o s d e C a l o s c u a l e s s e u n e n f o r m a n u n a n i l l o d e f e n i l o o p i r i d i l o f u s i o n a d o , l o s ú l t i m o s d o s a n i l l o s s o n o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s p o r u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s d e C 1 -3 a l q u i l o , C 1 -3 h a l o a l q u i l o , c i a n o y h a l o , o u n o d e R 2 y R 3 r e p r e s e n t a H , h a l o , c i a n o , C 1 -3 a l q u i l o o C 1 -3 h a l o a l q u i l o y l o s o t r o s i n d e p e n d i e n t e m e n t e r e p r e s e n t a n h a l o , c i a n o , C 1 -3 a l q u i l o o C 1 -3 h a l o a l q u i l o , o R 2 y R 3 j u n t o s s e c o m b i n a n p a r a f o r m a r C 3 -5 a l q u i l e n o o C 3 - 5 a l q u e n i l e n o , l o s d o s ú l t i m o s g r u p o s s o n o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s p o r u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s d e C 1 -3 a l q u i l o , C 1 -3 h a l o a l q u i l o , c i a n o y h a l o ; X 1 r e p r e s e n t a N o C H ; L r e p r e s e n t a u n e n l a c e d i r e c t o o C 1 -2 a l q u i l e n o ; X 2 y X 3 a m b o s r e p r e s e n t a n C R Z o u n o d e X 2 y X 3 r e p r e s e n t a N y e l o t r o r e p r e s e n t a C R Z ; R Z r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o , h a l o , c i a n o , h i d r o x i , C 1 - 3 a l q u i l o o C 1 - 3 a l c o x i , l o s d o s ú l t i m o s g r u p o s s o n s u s t i t u i d o s o p c i o n a l m e n t e c o n u n o o m á s á t o m o s d e h a l o ; R 4 r e p r e s e n t a - Q 1 -[ C ( R 6 c ) ( R 6 d ) -( C H 2 ) o - 1 C H 2 - O ] 1 - 12 - C H 2 ( C H 2 ) o - 1 C H 2 - R 6 a , - Q 2 - C ( R 6 c ) ( R 6 d ) -[ C 1 -5 a l q u i l e n o ] - R 6 a , g r u p o C 1 -5 a l q u i l e n o e l c u a l e s s u s t i t u i d o o p c i o n a l m e n t e p o r o x o , - S ( O ) n R 6 b , - C O R 6 b , - C H 2 O H , o , c u a n d o R 1 B r e p r e s e n t a -C ( O ) N R X R Y , e n d o n d e R Y r e p r e s e n t a H e t 1 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o o H e t 2 o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , o - N R X 2 S ( O ) 2 N R X R Y e n t o n c e s R 4 p u e d e r e p r e s e n t a r a l t e r n a t i v a m e n t e H , h a l o , c i a n o , h i d r o x i , C 1 - 3 a l q u i l o o C 1 - 3 a l c o x i , l o s ú l t i m o s d o s g r u p o s s o n s u s t i t u i d o s o p c i o n a l m e n t e c o n u n o o m á s á t o m o s d e h a l o ; R 5 r e p r e s e n t a C 2 -3 a l q u i n i l o , H , c i a n o , - C ( O ) N H 2 , h i d r o x i o h a l o , o R 5 r e p r e s e n t a C 1 -3 a l c o x i o C 1 -3 a l q u i l o , ú l t i m o s d o s g r u p o s l o s c u a l e s s o n s u s t i t u i d o s o p c i o n a l m e n t e p o r u n o o m á s á t o m o s d e h a l o ; R 6 a r e p r e s e n t a O R 7 a , N ( R 7 b ) R 7 c o C O 2 H ; R 6 b r e p r e s e n t a C 1 - 8 a l q u i l o , C 3 - 8 c i c l o a l q u i l o , f e n i l o , H e t 1 o H e t 2 , l o s ú l t i m o s c i n c o g r u p o s s o n o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s p o r u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s d e h a l o , h i d r o x i l , C 1 -3 a l q u i l o y C 1 -3 a l c o x i ; R 6 c y R 6 d i n d e p e n d i e n t e m e n t e r e p r e s e n t a n H o m e t i l o ; R 7 a a R 7 c i n d e p e n d i e n t e m e n t e r e p r e s e n t a n H o C 1 -4 a l q u i l o s u s t i t u i d o o p c i o n a l m e n t e p o r u n o o m á s á t o m o s h a l o , o R 7 b y R 7 c , j u n t o c o n e l á t o m o d e N a l c u a l s e u n e n , f o r m a n u n g r u p o h e t e r o c í c l i c o d e 4 a 7 m i e m b r o s q u e e s s a t u r a d o c o m p l e t a m e n t e , p a r c i a l m e n t e s a t u r a d o o c o m p l e t a m e n t e a r o m á t i c o y g r u p o h e t e r o c í c l i c o e l c u a l c o n t i e n e u n á t o m o d e N ( e l á t o m o a l c u a l R 7 b y R 7 c s e u n e n ) y , o p t i o n a l m e n t e , u n o o m á s h e t e r o á t o m o s a d i c i o n a l e s s e l e c c i o n a d o s d e O , S y N , y g r u p o h e t e r o c í c l i c o e l c u a l e s s u s t i t u i d o o p c i o n a l m e n t e p o r u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s d e h a l o , h i d r o x i , o x o , C 1 - 4 a l q u i l o y C 1 - 4 a l c o x i ; Q 1 y Q 2 i n d e p e n d i e n t e m e n t e r e p r e s e n t a n C ( O ) N H , O o S ( O ) p ; y n y p i n d e p e n d i e n t e m e n t e r e p r e s e n t a n 0 , 1 o 2 , H e t 1 r e p r e s e n t a , i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n c a d a o c u r r e n c i a , u n g r u p o h e t e r o c í c l i c o d e 5 o 6 m i e m b r o s q u e e s t o t a l m e n t e a r o m á t i c o , c u y o g r u p o c o n t i e n e u n o o m á s h e t e r o á t o m o s s e l e c c i o n a d o s d e N , O y S ; H e t 2 r e p r e s e n t a , i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n c a d a o c u r r e n c i a , u n g r u p o h e t e r o c í c l i c o d e 4 a 7 m i e m b r o s q u e e s t á c o m p l e t a m e n t e s a t u r a d o o p a r c i a l m e n t e i n s a t u r a d o , c u y o g r u p o c o n t i e n e u n o o m á s h e t e r o á t o m o s s e l e c c i o n a d o s d e N , O y S ; o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e , s o l v a t o o d e r i v a d o i s o t ó p i c o d e l m i s m o .
    2. E l c o m p u e s t o d e c o n f o r m i d a d c o n la r e i v i n d i c a c i ó n 1 , c a r a c t e r i z a d o a d e m á s p o r q u e e s u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a l a , Ib o Ic,
    o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o su derivado isotópico, en donde R1A a R1E, R2 a R5 X1 a X3, L y RZ son como se definió en la reivindicación 1.
    3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado
    (a) R1A representa H, halo, C1-4 alquilo o C1-4 alcoxi, últimos dos grupos los cuales son sustituidos opcionalmente por uno o más átomos de fluoro;
    (b) R1B representa H, halo, ciano, -NRXRX1, -C(O)ORX, -C(O)NRXRY, -S(O)2NRXRY, -NRXC(O)RY, -NRXS(O)2RY1, -NRXC(O)ORY1, Het1, -NRX2S(O)2NRXRY, -CH2OH o -CH2CN;
    (c) RX1 representa Het1 o RX y RX1 independientemente representa H o C1-4 alquilo, o RX y RX1 juntos representan C4-5 nalquileno opcionalmente interrumpidos entre C2 y C3 por -O- o -N(RX2)-, en donde RX2 representa H o C1-2 alquilo;
    (d) RY representa bencilo, Het2 sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de metilo, halo, hidroxi y metoxi, o RY y RY1 independientemente representan C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo o fenilo, los últimos tres grupos los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de metilo, halo, hidroxi, metoxi, NH2 , N(H)-C1-2 alquilo, N(C1-2 alquilo)2 , C(O)Oh y C(O)O-(C1-2 alquilo), o RX y RY juntos representan C4-5 n-alquileno opcionalmente interrumpido entre C2 y C3 por -O- o -N(RX2)-, en donde RX2 representa H o C1-2 alquilo;
    (e) R1C y R1E independientemente representan H or halo;
    (f) R1D representa trimetilsililo, C3-7 alquilo, C(C1-2 alquilo)2-C=CH, C3-5 cicloalquilo, fenilo o Het2, los últimos tres grupos los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de C1-2 alquilo, halo y C1-2 alcoxi; y Het2 representa un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que es completamente saturado o parcialmente insaturado, cuyo grupo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S;
    (g) R2 y R3, junto con los átomos de C a los cuales se unen, forman un anillo de fenilo fusionado, o R2 y R3 independientemente representan halo o C1-2 alquilo; y/o L representa un enlace directo o CH2 ;
    (h) X2 y X3 ambos representan CH o X2 representa CH y X3 representa N o CRZ, en donde RZ representa H o halo;
    (i) R4 representa -Q1-[C(R6c)(R6d)CH2-O]1-8-CH2CH2-R6a, -Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-4 alquileno]-R6a, grupo C1-4 alquileno el cual es sustituido opcionalmente por oxo, -S(O)nR6b, -COR6b, CH2OH; o, cuando R1B representa -C(O)NRXRY, en donde RY representa Het2opcionalmente sustituido, o -NRX2S(O)2NRXRY, entonces R4 alternativamente puede representar H; n representa 0 o 2;
    (j) R5 representa H, ciano, cloro, fluoro, C2-3 alquinilo, C1-2 alquilo o C1-2 alcoxi, los últimos dos grupos los cuales son sustituidos opcionalmente por uno o más átomos de fluoro;
    (k) R6a representa CO2H, OH, O-C1-2 alquilo o N(R7b)R7c; o R6b representa C1-5 alquilo o C3-5 cicloalquilo;
    (l) R7b y R7c independientemente representan H o metilo, o R7b y R7c, junto con el átomo de N al cual se unen, forman un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que es saturado completamente, cuyo grupo heterocíclico contiene un átomo de N (el átomo al cual R7b y R7c se unen) y, opcionalmente, un heteroátomo adicional es seleccionado de O, S y N, y cuyo grupo heterocíclico es sustituido opcionalmente por uno o más grupos C1-2 alquilo;
    (m) Q1 y Q2 independientemente representan C(O)NH u O.
    4. El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación anterior, caracterizado además porque: R1A representa H o C1-2 alcoxi opcionalmente sustituido por uno o más átomos de fluoro; R1B representa H, ciano, -C(O)OH, -C(O)N(CH3)2, fluoro, cloro, -C(O)N(H)RY, -NHS(O)2CH3, -N(H)S(O)2NRxRy o Het1; RY representa H, Het2, C3-5 cicloalquilo o C1-3 alquilo, el último grupo el cual es opcionalmente sustituido por hidroxi, metoxi, NH2 , N(H)CH3, N(CH3)2 o C(O)OCH3, o RX y RY juntos representan C4-5 n-alquileno opcionalmente interrumpido entre C2 y C3 por -O-; R1D representa C4-6 alquilo ramificado, morfolinilo o ciclopropilo opcionalmente sustituido por metilo; R2 y R3, junto con los átomos de C a los cuales se unen, forman un anillo de fenilo fusionado, o R2 y R3 ambos representan cloro; R4 representa -Q1-[C(H)(R6c)CH2-O]1-6-CH2CH2-R6a, -C(O)NH-CH2-[C1-2 alquileno]-R6a, -S(O)2-ciclopropilo o, cuando R1B representa -C(O)N(H)RY, en donde RY representa Het2, o -N(H)S(O)2NRxRy, entonces R4 alternativamente puede representar H; R5 representa H, -C=CH o metoxi, último grupo el cual es opcionalmente sustituido por uno o más átomos de fluoro; R6a representa O-CH3 o N(R7b)R7c; R7b y R7c ambos 7. E l c o m p u e s t o d e c o n f o r m i d a d c o n c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 4 , c a r a c t e r i z a d o a d e m á s p o r q u e e l c o m p u e s t o n o e s : 3 -( ( 4 -( ( 4 -( 3 -( 5 -( t e r c - b u t i l ) - 2 - m e t o x i - 3 -( m e t i l s u l f o n a m i d o ) f e n i l ) u r e i d o ) n a f t a l e n - 1 - i l ) o x i ) p i r i m i d i n - 2 - i l ) a m i n o ) -5 - e t i n i l - N -( 2 -( 2 -( 2 - m e t o x i e t o x i ) e t o x i ) e t i l ) b e n z a m i d a , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e , s o l v a t o o d e r i v a d o i s o t ó p i c o d e l m i s m o .
    8. U n a f o r m u l a c i ó n f a r m a c é u t i c a q u e c o m p r e n d e e l c o m p u e s t o d e c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 7 , o s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e , s o l v a t o o d e r i v a d o i s o t ó p i c o d e l m i s m o , e n m e z c l a c o n u n a d y u v a n t e f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e , d i l u y e n t e o p o r t a d o r .
    9. U n p r o d u c t o d e c o m b i n a c i ó n q u e c o m p r e n d e (A) e l c o m p u e s t o c o m o s e d e f i n e e n c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 7 , o s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e , s o l v a t o o d e r i v a d o i s o t ó p i c o d e l m i s m o , y ( B ) o t r o a g e n t e t e r a p é u t i c o , e n d o n d e c a d a u n o d e l o s c o m p o n e n t e s (A) y ( B ) e s f o r m u l a d o e n m e z c l a c o n u n a d y u v a n t e , d i l u y e n t e o v e h í c u l o f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e .
    10. E l c o m p u e s t o d e c o n f o r m i d a d c o n c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 7 , o s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e , s o l v a t o o d e r i v a d o i s o t ó p i c o d e l m i s m o , p a r a u s a r s e e n l a m e d i c i n a .
    11. E l c o m p u e s t o d e c o n f o r m i d a d c o n c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 7 , o s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e , s o l v a t o o d e r i v a d o i s o t ó p i c o d e l m i s m o o u n a f o r m u l a c i ó n f a r m a c é u t i c a c o m o s e d e f i n e e n la r e i v i n d i c a c i ó n 8 o u n p r o d u c t o d e c o m b i n a c i ó n c o m o s e d e f i n e e n la r e i v i n d i c a c i ó n 9 , p a r a u s a r s e e n e l t r a t a m i e n t o o p r e v e n c i ó n d e u n a e n f e r m e d a d i n f l a m a t o r i a .
    12. U n c o m p u e s t o . f o r m u l a c i ó n o p r o d u c t o d e c o m b i n a c i ó n p a r a u s a r s e d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 11, e n d o n d e l a e n f e r m e d a d i n f l a m a t o r i a s e s e l e c c i o n a d e l a l i s t a q u e c o m p r e n d e f i b r o s i s q u í s t i c a , h i p e r t e n s i ó n p u l m o n a r , s a r c o i d o s i s p u l m o n a r , f i b r o s i s p u l m o n a r i d i o p á t i c a o , p a r t i c u l a r m e n t e , C O P D ( q u e i n c l u y e b r o n q u i t i s c r ó n i c a y e n f i s e m a ) , a s m a o a s m a p e d i á t r i c a , d e r m a t i t i s a t ó p i c a , d e r m a t i t i s a l é r g i c a , d e r m a t i t i s d e c o n t a c t o o p s o r i a s i s , r i n i t i s a l é r g i c a , r i n i t i s o s i n u s i t i s , c o n j u n t i v i t i s , c o n j u n t i v i t i s a l é r g i c a , g l a u c o m a , r e t i n o p a t í a d i a b é t i c a , e d e m a m a c u l a r ( q u e i n c l u y e e l e d e m a m a c u l a r d i a b é t i c o ) , o c l u s i ó n d e v e n a r e t i n a l c e n t r a l ( C R V O ) , d e g e n e r a c i ó n m a c u l a r r e l a c i o n a d a c o n l a e d a d h ú m e d a y / o s e c a ( A M D ) , i n f l a m a c i ó n p o s t o p e r a t o r i a d e c a t a r a t a , u v e í t i s ( q u e i n c l u y e u v e í t i s p o s t e r i o r , a n t e r i o r y p a n u v e í t i s ) , r e c h a z o d e t r a s p l a n t e d e c é l u l a l i m b a l e i n j e r t o c o r n e a l ; e n t e r o p a t í a s e n s i b l e d e l g l u t e n ( e n f e r m e d a d c e l i a c a ) , e s o f a g i t i s e o s i n o f í l i c a , e n f e r m e d a d d e i n j e r t o c o n t r a h u é s p e d i n t e s t i n a l , e n f e r m e d a d d e C r o h n y c o l i t i s u l c e r o s a .
    13. E l c o m p u e s t o , f o r m u l a c i ó n o p r o d u c t o d e c o m b i n a c i ó n p a r a u s a r s e d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 11 o 12 , e n d o n d e la e n f e r m e d a d i n f l a m a t o r i a e s d e g e n e r a c i ó n m a c u l a r r e l a c i o n a d a c o n l a e d a d h ú m e d a y / o s e c a ( A M D ) , u v e í t i s , e d e m a m a c u l a r o r e t i n o p a t í a d i a b é t i c a .
    14. E l c o m p u e s t o , f o r m u l a c i ó n o p r o d u c t o d e c o m b i n a c i ó n p a r a u s a r s e d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 13 , e n d o n d e la u v e í t i s e s u v e í t i s p o s t e r i o r o p a n u n v e í t i s , y / o e l e d e m a m a c u l a r e s e d e m a m a c u l a r d i a b é t i c o .
    15. U n p r o c e d i m i e n t o p a r a l a p r e p a r a c i ó n d e u n c o m p u e s t o d e f ó r m
    u l a I, c o m o s e d e f i n e e n la r e i v i n d i c a c i ó n 1, c u y o p r o c e d i m i e n t o c o m p r e n d e : ( a ) r e a c c i ó n d e u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a II
    r1
    N = C = 0
    c o n u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a III
    Figure imgf000185_0001
    e n d o n d e u n o d e Z 1 y Z 2 e s u n f r a g m e n t o e s t r u c t u r a l d e f ó r m u l a IV
    Figure imgf000186_0001
    IV
    y e l o t r o d e Z 1 y Z 2 e s u n f r a g m e n t o e s t r u c t u r a l d e f ó r m u l a V
    Figure imgf000186_0002
    e n d o n d e Z 1 e s c o m o s e d e f i n i ó a n t e s , c o n u n a g e n t e f o r m a d o r d e a z i d a a d e c u a d o , c u y a r e a c c i ó n e s s e g u i d a , s i n a i s l a m i e n t o , p o r r e o r d e n a m i e n t o t é r m i c o d e l i n t e r m e d i o a z i d a d e a c i l o ( d e f ó r m u l a Z 1 - C ( O ) - N 3 ) p a r a p r o p o r c i o n a r , in situ, u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a II, c u y o c o m p u e s t o d e f ó r m u l a II e n t o n c e s r e a c c i o n a c o n u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a III c o m o s e d e f i n i ó a n t e s ; ( c ) r e a c c i ó n d e u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a I I b ,
    Figure imgf000186_0003
    e n d o n d e L G 1 r e p r e s e n t a u n g r u p o s a l i e n t e y Z 1 e s c o m o s e d e f i n i ó a n t e s , c o n u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a III, c o m o s e d e f i n i ó a n t e s ; ( d ) r e a c c i ó n d e u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a V I,
    e n d o n d e L G 2 r e p r e s e n t a u n g r u p o s a l i e n t e y R 1A a R 1E, R 2 , R 3 y X 1 s o n c o m o s e d e f i n i e r o n e n c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 6 , c o n u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a VII ,
    Figure imgf000187_0001
    s o n c o m
    H 2 N -[ C ( R 6c) ( R 6d) -( C H 2 ) 0 - 1 C H 2 - O ] 1 - 12 - C H 2 ( C H 2 ) 0 - 1 C H 2 - R 6a V I I b
    H 2 N - C ( R 6c) ( R 6d)-[C1-5 a l q u i l e n o ] - R 6a o V I I c
    en donde R6a, R6c y R6d son como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; (g) para compuestos de fórmula
    I en donde R1B representa -C(O)NRXRY, reacción de un compuesto de fórmula VIId,
    Figure imgf000188_0001
    e n d o n d e R X y R Y s o n c o m o s e d e f i n i e r o n e n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1; o ( h ) d e s p r o t e c c i ó n d e u n d e r i v a d o p r o t e g i d o d e u n c o m p u e s t o d e f ó r m u l a I, e n d o n d e e l d e r i v a d o p r o t e g i d o l l e v a u n g r u p o d e p r o t e c c i ó n e n u n á t o m o d e O o N d e l c o m p u e s t o d e f ó r m u l a I.
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