TWI641592B - 激酶抑制劑 - Google Patents

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TWI641592B TW103112073A TW103112073A TWI641592B TW I641592 B TWI641592 B TW I641592B TW 103112073 A TW103112073 A TW 103112073A TW 103112073 A TW103112073 A TW 103112073A TW I641592 B TWI641592 B TW I641592B
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皮恩杰 麥格哈尼
亞倫 里格拜
柯林 山姆布魯克
史蒂芬 索恩
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Abstract

本發明提供式I化合物，
其中R1A至R1E、R2至R5、L和X1至X3具有說明中所給予之意義，該等化合物具有抗發炎活性(例如透過抑制下列成員之一或二者：p38促分裂原活化蛋白激酶酵素之家族；Syk激酶；及酪胺酸激酶之Src家族成員)和具有於治療(包括於醫藥組合，尤其時於治療發炎性疾病，包括肺、眼和腸之發炎性疾病)的用途。

Description

激酶抑制劑
本發明係(尤其)關於為抗發炎劑之化合物(例如透過抑制下列成之一或二者：p38促分裂原活化蛋白激酶酵素家族(本文中稱為p38 MAP激酶抑制劑)，例如其亞型α激酶；Syk激酶；及酪胺酸激酶之Src家族)。本發明也關於該等化合物於治療(包括於單和組合療法，特別是於治療發炎性疾病，包括肺(諸如氣喘和慢性阻塞性肺臟疾病(COPD))、眼(諸如葡萄膜炎)和胃腸道(諸如克隆氏症(Crohn’s disease)和潰瘍性結腸炎)之發炎性疾病)上的用途。
本說明書中之明顯先公開的文件的列表或討論不應被一定視為承認該文獻為先前技技術狀態的一部分或是一般公知常識。
已經確定四種p38 MAPK亞型(分別為α、β、γ和δ)，各顯示組織表現不同的模式。p38 MAPK α和β亞型係發現普遍存在於身體各處；存在於許多不同的細胞類型中且被許多先前描述的小分子量化合物抑制。早期的抑制劑種類，由於 這些亞型導致化合物之偏離目標效應的廣泛組織分布，而為高度毒性。一些更近確定的抑制劑顯示對p38 MAPK α和β亞型之改良選擇性且具有較廣的安全限度。
咸信p38 MAP激酶在許多涉及在人類疾病中引發和維持慢性、持續性炎症的(例如，在重度哮喘、慢性阻塞性肺病和炎性腸病(IBD))的信號傳導途徑中發揮關鍵作用。現在有大量的文獻證明p38 MAP激酶被一系列的促炎細胞介素活化及其活化導致另外促炎細胞介素之補充和釋放。事實上，來自一些臨床研究的數據證明在病患用p38 MAP激酶抑制劑治療期間之疾病活性的有利改變。例如Smith描述p38 MAP激酶抑制劑對從PBMC人類釋放TNFα(但不是IL-8)的抑制作用(Smith,S.J.,Br.J.Pharmacol.,2006,149：393-404)。
亦已建議p38 MAP激酶之抑制劑使用於治療COPD和IBD。針對p38 MAPKα/β之小分子抑制劑已證明在下列有效降低各種發炎中之參數：- 得自一般對皮質類固醇不敏感的COPD病患的細胞和組織(Smith,S.J.,Br.J.Pharmacol.,2006,149：393-404)；- 得自IBD病患的生物檢體(Docena,G.等人，J.of Trans.Immunol.,2010,162：108-115)；及- 活體內動物模型(Underwood,D.C.等人，Am.J.Physiol.,2000,279：L895-902；Nath,P.等人，Eur.J.Pharmacol.,2006,544：160-167)。
Irusen和同事亦提出經由降低細胞核中糖皮質類固醇受體(GR)之結合親和力，p38 MAPKα/β涉及皮質類固醇不敏 感性的可能性(Irusen,E.等人，J.Allergy Clin.Immunol.,2002,109：649-657)。已描述在發炎性疾病中使用一系列的p38 MAP激酶抑制劑(包括AMG548、BIRB 796、VX702、SCIO469和SCIO323)的之臨床實驗(Lee,M.R.和Dominguez,C.,Current Med.Chem.,2005,12：2979-2994.)。
然而，在病患中已經觀察到阻礙P38 MAP激酶抑制劑利用於治療人類慢性發炎性疾病的主要障礙為毒性。此已經足夠嚴重到導致至眾多已發展的化合物(包括上述具體提及者)從臨床開發撤出。
COPD為一種其中所經歷的發炎係報告為實質上抵抗吸入的皮質類固之抗發炎作用之病況。因此，治療COPD的優越策略應為開發一種具有固有抗發炎作用和增加COPD病患之肺組織對吸入的皮質類固醇之敏感性的能力二者之介入。Mercado等人之最新刊物(2007；American Thoracic Society Abstract A56)證明靜默p38 MAPK γ具有恢復對皮質類固醇敏感性之潛在性。因此，對於使用p38 MAP激酶抑制劑治療COPD之病患可能具有雙重利益。
許多診斷出患有氣喘或COPD的病患持續承受不受控制的癥候和承受彼等醫療症狀的惡化，可導致住院。僅管使用最先進、新近可取得的治療療法，包含吸入性皮質類固醇和長效β-促效劑之組合產品，但此狀況仍發生。
在過去10年間所累積的資料顯示：無法有效管理肺部疾病之潛在發炎成分為出現病情加重之最有可能的原因。給予皮質類固醇作為抗發炎劑的確立效用，特言之，治療氣喘之 吸入式皮質類固醇，這些發現已激起密集的研究。研究結果已鑑別出某些環境損害引起病患肺部之皮質類固醇-不敏感性發炎改變。一實例為由病毒媒介的上呼吸道感染(URTI)所引起的反應，其在增加與氣喘和COPD有關的發病率中特別顯著。
先前已揭示，抑制c-Src和Syk激酶二者活性之化合物為抗鼻病毒複製之有效藥劑(Charron,C.E.等人，WO 2011/158042)及抑制p59-HCK之化合物有效抗流感病毒複製(Charron,C.E.等人，WO 2011/070369)。結合p38 MAPK之抑制，具有這些特別吸引人的特性之化合物係意欲用於治療具有慢性呼吸疾病之病患。
某些p38 MAPK抑制劑也已被描述為呼吸道融合病毒的複製之抑制劑(Cass L.等人，WO 2011/158039)。
IBD的確切病因不明，但據信由相互作用之基因和環境因素支配，以促進針對抵抗魯米那(luminal)微生物群的成分之過多且難以控制的黏膜發炎反應。此反應係透過來自末梢之發炎嗜中性白血球、樹突狀細胞和T-細胞的浸潤媒介。由於P38在發炎細胞中無處不表現，所以其對於IBD模型的研究已成為明顯目標。調查p38抑制劑在IBD的動物模式和來自IBD病患的人體生物檢體中的療效之研究指示P38可能是治療IBD之目標(Hove,T.ten等人，Gut,2002,50：507-512,Docena,G.等人，J.of Trans.Immunol,.2010,162：108-115)。然而，這些發現與其他組的報告使用p38抑制劑沒有效果之集團不完全一致(Malamut G.等人，Dig.Dis.Sci,2006,51： 1443-1453)。使用p38 α抑制劑BIRB796的克隆氏病患之臨床研究證明C反應蛋白含量的改良之臨床利益。但是這種改良是暫時的，8週回到基線(Schreiber,S.等人，Clin.Gastro.Hepatology,2006,4：325-334)。調查CNI-1493、P38和JNK抑制劑的療效之小臨床研究，在患有重度克隆氏症中8週以上顯示在臨床評分上顯示顯著改善(Hommes,D.等人Gastroenterology.2002 122：7-14)。
已知T細胞在媒介胃腸道發炎中發揮重要作用。Powrie和同事的開創性工作證明：單純CD4+細胞轉移至嚴重損害的免疫缺陷(SCID)的動物，導致結腸炎的發展，其視共生細菌的存在而定(Powrie F.等人Int Immunol.1993 5：1461-71)。再者，來自IBD病患的黏膜之研究顯示：CD4+細胞(其為Th1(IFNg/IL-2)或Th2(IL5/TGFb))偏差的上調，取決於患者是否具有克隆氏症或潰瘍性結腸炎(Fuss IJ.等人J Immunol.1996 157：1261-70.)。同樣地，已知T細胞在眼睛發炎性疾病中發揮重要作用，且幾個研究報告在BeÇhets病患之血清中T細胞相關的細胞介素(IL-17和IL-23)的含量增加(Chi W.等人Invest Ophthalmol Vis Sci.2008 49：3058-64)。支持地，Direskeneli和其同事證明：BeÇhet病患在彼等的末梢血液中具有增加的Th17細胞，減少的Treg細胞(Direskeneli H.等人J Allergy Clin Immunol.2011 128：665-6)。
一種抑制T細胞活化的方法是針對涉及T細胞受體信號傳導複合物的的活化之激酶。Syk和Src家族激酶是已知在此路途徑中發揮關鍵作用，其中Src家族激酶(Fyn和lck)是在T 細胞受體下游被活化的第一信號傳導分子(Barber EK.等人PNAS 1989 86：3277-81)。彼等引發T細胞受體之酪氨酸磷酸化，導致Syk家族激酶(ZAP-70)的補充。動物研究顯示ZAP-70基因敲除導致表現型(Chan AC.等人Science.1994 10；264(5165)：1599-601)。
使用Syk抑制劑福他替尼(Fostamatinib)之類風濕關節炎病患的臨床試驗證明：Syk作為抗發炎目標之潛力且病患顯示改良臨床結果和減少IL-6和MMP-3之血清含量(Weinblatt ME.等人Arthritis Rheum.2008 58：3309-18)。Syk激酶廣泛表現於造血系統的細胞中，最明顯的於B細胞和成熟T細胞中。通過與以免疫受體為主之酪胺酸的活化(ITAM)基序相互作用，其在調節T細胞和B細胞的擴增以及在發炎性細胞中媒介免疫受體訊號傳遞發揮重要作用。Syk的活化導致IL-6和MMP釋放-發炎介質常發現在發炎性病症包括IBD和類風濕關節炎中上調(Wang YD.等人，World J Gastroenterol 2007；13：5926-5932，Litinsky I等人，細胞介素.2006 Jan 33：106-10)。
除了在控制前發炎路徑之活性的細胞訊號傳遞事件中扮演關鍵角色之外，激酶酵素目前也被認為調節一系列的細胞功能之活性，包括維持DNA完整(Shilo,Y.Nature Reviews Cancer,2003,3：155-168)和協調細胞分裂的複雜過程。事實上，已發現某些激酶抑制劑(所謂的“Olaharsky激酶”)體外改變微核形成的頻率(Olaharsky,A.J.等人，PLoS Comput.Biol.,2009,5(7))。微核形成牽涉或或有關有絲分裂過程之破 壞且因此是不想要的。發現：肝醣合成酶激酶3α(GSK3α)之抑制為增加促進微核形成之激酶抑制劑的可能性之特別顯著的因素。同時，已報告以RNAi抑制激酶GSK3β促進微核形成(Tighe,A.等人，BMC Cell Biology,2007,8：34)。
雖然藉由將劑量最適化及/或藉由改變分子的給藥路徑可能減輕抑制Olaharsky激酶(諸如GSK3α)的副作用，但鑑別出具有低或可忽略不計的Olaharsky激酶(諸如GSK 3α)之抑制及/或具有低或可忽略不計的有絲分裂過程之破壞(例如如在有絲分裂分析中測量)的進一步療上有效的分子將是有利。
各種化合物(包括脲衍生物)被揭示為抑制一或二種激酶。該等化合物的例子可發現於WO 99/23091、WO 00/041698、WO 00/043384、WO 00/055139、WO 01/36403、WO 01/4115、WO 02/083628、WO 02/083642、WO 02/092576、WO 02/096876、WO 2003/005999、WO 2003/068223、WO 2003/068228、WO 2003/072569、WO 2004/014870、WO 2004/113352、WO 2005/005396、WO 2005/018624、WO 2005/023761、WO 2005/044825、WO 2006/015775、WO 2006/043090、WO 2007/004749和WO 2007/053394。另外的例子可發現於發表於下列之論文：- Curr.Opin.Drug Devel.(2004,7(5),600-616)；- J.Med.Chem.(2007,50,4016-4026；2009,52,3881-3891；及2010,53,5639-5655)；- Bioorg.Med.Chem.Lett.(2007,17,354-357；2008,18, 3251-3255；2009,19,2386-2391；及2010,20,4819-4824)；- Curr.Top.Med.Chem.(2008,8,1452-1467)；- Bioorg.Med.Chem.(2010,18,5738-5748)；- Eur.J.Pharmacol.(2010,632,93-102)and - J.Chem.Inf.Model.(2011,51,115-129)。
儘管如此，仍然需要確定和開發新的激酶抑制劑，特別是適合於治療發炎的替代性p38 MAP激酶抑制劑。特別需要該等具有超過目前可用的治療之改良治療潛力或特別是表現出優異的治療指數之抑制劑，(例如至少同樣有效的抑制劑，且在一或多個方面，在相關治療劑量毒性少於以前的藥劑)。
我們現在已經令人驚訝地發現：某些苯胺取代之二芳基脲類抑制p38 MAP激酶、Syk和Src家族激酶之一或二者且因此具有良好抗發炎性質。
因此，根據本發明的第一方面，提供式I化合物，
其中R1A表示 H、鹵基、氰基，C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，該後四個基視需要地經一或多個選自C1-2烷基、鹵基、羥基，和C1-2烷氧基之取代基取代，苯基或Het1，該後兩個基視需要地經一或多個選自C1-2烷基和C1-2烷氧基之取代基取代，或R1A和R1B一起表示選自下列之結構片段 or，其中波紋線表示至苯基環的連接點，A表示O、S或N(RA2)，RA1表示H、C1-4烷基或羥基，RA2表示H或C1-4烷基；R1B表示H、鹵基、氰基、-C1-4伸烷基-CN、-C1-4伸烷基-OH、-NRXRX1、-C(O)ORX、-C(O)NRXRY、-S(O)2NRXRY、-NRXC(O)RY、-NRXS(O)2RY1、-NRX2S(O)2NRXRY、-NRXP(O)RY1RY2、-NRXC(O)ORY1或Het1視需要地經一或多個選自鹵基、羥基、C1-2烷基和C1-2烷氧基之取代基取代；RX和RX1獨立地表示H或C1-6烷基，或RX和RX1一起表示C3-6正-伸烷基或在C2和C3之間被-O-或-N(RX2)-中斷的C4-5正-伸烷基，或RX1表示Het1視需要地經一或多個選自鹵基、羥基、C1-2烷基和C1-2烷氧基之取代基取代；RY、RY1和RY2獨立地表示C1-6烷基、C3-7環烷基、苯基、苯 甲基、Het1或Het2，該後六個基視需要地經一或多個選自C1-2烷基、鹵基、羥基、C1-2烷氧基、NH2、N(H)-C1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C(O)OH和C(O)O-(C1-4烷基)之取代基取代，或RY表示H，或RX和RY一起表示C3-6正-伸烷基或在C2和C3之間被-O-或-N(RX2)-中斷的C4-5正-伸烷基；各RX2獨立地表示H或C1-4烷基；R1C和R1E獨立地表示H、鹵基、氰基或甲基；其先決條件為之至少一者R1A、R1B、R1C和R1E不為H；R1D表示三甲基矽基、C2-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基，C3-7環烷基、苯基、Het1或Het2，該後七個基視需要地經一或多個選自C1-2烷基、鹵基、氰基、羥基和C1-2烷氧基之取代基取代；R2和R3與彼等所連接的C原子一起形成稠合苯基或吡啶基環，該後二個環視需要地經一或多個選自C1-3烷基、C1-3鹵烷基，氰基和鹵基之取代基取代，或R2和R3之一表示H、鹵基、氰基、C1-3烷基或C1-3鹵烷基，而另一個獨立地表示鹵基、氰基、C1-3烷基或C1-3鹵烷基，或R2和R3一起合併而形成C3-5伸烷基或C3-5伸烯基，該後兩個基視需要地經一或多個選自C1-3烷基、C1-3鹵烷基、氰基和鹵基之取代基取代；X1表示N或CH；L表示直接鍵或C1-2伸烷基； X2和X3皆表示CRZ或X2和X3之一表示N而另一個表示CRZ；RZ表示氫、鹵基、氰基、羥基、C1-3烷基或C1-3烷氧基，該後兩個基視需要地經一或多個鹵素原子取代；R4表示-Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a，-Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-5伸烷基]-R6a，其C1-5伸烷基視需要地經酮基取代，-S(O)nR6b，-COR6b，-CH2OH，或，當R1B表示-C(O)NRXRY，其中RY表示視需要地經取代之Het1或視需要地經取代之Het2，或-NRX2S(O)2NRXRY時，則R4可替代地表示H、鹵基、氰基、羥基、C1-3烷基或C1-3烷氧基，該後兩個基視需要地經一或多個鹵素原子取代；R5表示C1-3烷氧基或C1-3烷基，該後兩個基視需要地經一或多個鹵素原子取代，或R5表示H、氰基、-C(O)NH2、羥基、鹵基或C2-3炔基；R6a表示OR7a、N(R7b)R7c或CO2H；R6b表示C1-8烷基、C3-8環烷基、苯基、Het1或Het2，該後五個基團視需要地經一或多個選自鹵基、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基之取代基取代；R6c和R6d獨立地表示H或甲基；R7a至R7c獨立地表示H或視需要地經一或多個鹵素原子取代 之C1-4烷基，或R7b和R7c與彼等所連接的N-原子一起形成完全飽和、部分不飽和或完全芳族之4-至7-員雜環基且該雜環基含有一個N原子(R7b和R7c連接至其之原子)，且視需要地，一或多個選自O、S和N之另外雜原子，及該雜環基視需要地經一或多個選自鹵基、羥基、酮基、C1-4烷基和C1-4烷氧基之取代基取代；Q1和Q2獨立地表示C(O)NH、O或S(O)p；及n和p獨立地表示0、1或2，Het1在每次出現時獨立地表示完全芳族的5-或6-員雜環基，該基團含有一或多個選自N、O和S之雜原子；Het2在每次出現時獨立地表示完全飽和或部分不飽和的4-至7-員雜環基，該基團含有一或多個選自N、O和S之雜原子；或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同位素衍生物，該等化合物在後文中可稱為"本發明之化合物"。
可提及之醫藥上可接受的鹽類包括酸加成鹽類和鹼加成鹽類。該等鹽類可藉由習知方法形成，例如藉由式I化合物之游離酸或游離鹼與一或二當量之適當酸或鹼的反應，視需要地在溶劑中，或在鹽於其中不溶之介質中，接著使用標準技術移除該溶劑或該介質(例如在真中，藉由冷凍乾燥或藉由過濾)。鹽類也可藉由用另一相對離子交換反離子鹽形式之式I化合物的相對離子，例如使用適當離子交換樹脂而製備。
醫藥上可接受的鹽類的例子包括衍生自無機酸類和有機酸類之酸加成鹽類，和衍生自金屬的鹽類。
為了避免疑問，式I化合物可含有其任何天然或非天然 的同位素形式之所述原子。，在此方面，可提及之本發明的具體實例包括彼等其中：(a)式I化合物不為同位素上富含或用關於化合物之任何原子標記；及(b)式I化合物不為同位素上富含或用關於化合物之一或二個原子標記。
本文中所指"同位素衍生物"係關於此二具體實例之第二個。在本發明的特定具體實例中，式I化合物為同位素上富含或用用一或二個穩定同位素(關於化合物之一或二個原子)標記。因此，可提及之本發明化合物包括(例如)同位素上富含或用一或二個原子諸如氘或類似者標記之式I化合物。
式I化合物可存在互變異構性。所有的互變異構形式和其混合物都包括本發明的範圍內。例如，含有取代基RA1之結構片段，當RA1基表示OH時，可存在酮基-烯醇互變異構性(產生片段-N=C(OH)-A-，其可發生互變異構現象以提供片段-NH-C(=O)-A-)。
除非另有說明，本文中所定義之烷基和烷氧基可為直鏈或，當有足夠數目(即最少三個)的碳原子時，可為支鏈。可提及之特定烷基包括(例如)甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、正丁基和三級-丁基。可提及之特定烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基、和丁氧基。
除非另有說明，如本文中所定義之環烷基，當有足夠數目(即最少四個)的碳原子時，可為部分環狀/非環。
除非另有說明，如本文中所定義之伸烷基可為直鏈或， 當有足夠數目(即最少二個)的碳原子時，可為支鏈。在本發明的特定具體實例中，伸烷基係指直鏈伸烷基。
除非另有說明，否則芳基之連接點可經由環系統之任何原子。然而，當芳基為二環或三環時，彼等係經由芳族環連接至該分子的其餘部分。C6-14芳基包括苯基、萘基等等。可提及之本發明的具體實例包括彼等，其中芳基為苯基。
為了避免疑問，以表示N(R7b)R7c之可存在於雜環基上的酮基取代基可連接到雜環中的任何適當原子在，包括，其中價鍵允許，至環內C-、N-及/或S-原子(從而形成酮基、N-氧化物、S(O)及/或S(O)2基)。
可提及之Het1的意義包括二唑基(例如1,3,4-二唑-2-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基)和三唑基(例如1,2,3-三唑-4-基)。
可提及之Het2的意義包括嗎啉基(例如嗎啉基-4-基)、氧雜環丁基(例如3-氧雜環丁基)和四氫哌喃基(例如4-四氫哌喃基)。
除非另有說明，術語"鹵基"包括提及氟基、氯基，溴基或碘基，特別是提及氟基、氯基或溴基，尤其是氟基或氯基。
可提及之本發明的具體實例包括彼等，其中該式I化合物為式Ix化合物，
其中：R1A表示H、鹵基、氰基，C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基，該後四個基視需要地經一或多個選自C1-2烷基、鹵基、羥基和C1-2烷氧基之取代基取代，苯基或Het1，該後兩個基視需要地經一或多個選自C1-2烷基和C1-2烷氧基之取代基取代；R1B表示H、鹵基、氰基、-NRXRX1、-C(O)ORX、-C(O)NRXRY、-S(O)2NRXRY、-NRXC(O)RY、-NRXS(O)2RY1、-NRXP(O)RY1RY2或-NRXC(O)ORY1；RX和RX1獨立地表示H或C1-6烷基，或RX和RX1一起表示C3-6正-伸烷基或在C2和C3之間被-O-或-N(RX2)-中斷的C4-5正-伸烷基；RY、RY1和RY2獨立地表示C1-6烷基、C3-7環烷基、苯基、Het1或Het2，該後五個基團視需要地經一或多個選自C1-2烷基、鹵基、羥基和C1-2烷氧基之取代基取代，或RY表示H，或RX和RY一起表示C3-6正-伸烷基或在C2和C3之間被-O- 或-N(RX2)-中斷的C4-5正-伸烷基；RX2表示H或C1-4烷基；R4表示-Q1-[CH2(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a，-Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-5伸烷基]-R6a或-S(O)nR6b；R6a表示OR7a或N(R7b)R7c；及/或Het1表示完全芳族的5-或6-員雜環基，該基團含有一或多個選自N、O和S之雜原子.
可提及之本發明的替代性具體實例包括彼等，其中該化合物具有式I或Ix，其中：R1A和R1B一起表示選自下列之結構片段 or，其中波紋線表示至苯基環的連接點，A表示O、S或N(RA2)，RA1表示H、C1-4烷基或羥基，RA2表示H或C1-4烷基；或R1B表示-C1-4伸烷基-CN、-C1-4伸烷基-OH或，特別是，Het1視需要地經一或多個選自鹵基、羥基、C1-2烷基和C1-2烷氧基，或-NRX2S(O)2NRXRY之取代基取代；RX1表示Het1視需要地經一或多個選自鹵基、羥基、C1-2烷基和C1-2烷氧基之取代基取代；RY、RY1及/或RY2表示苯甲基視需要地經一或多個選自C1-2 烷基、鹵基、羥基、C1-2烷氧基、NH2、N(H)-C1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C(O)OH和C(O)O-(C1-4烷基)之取代基取代，或RY、RY1及/或RY2表示C1-6烷基、C3-7環烷基、苯基、Het1或Het2，該後六個基係經NH2、N(H)-C1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C(O)OH或C(O)O-(C1-4烷基)取代和視需要地進一步經一或二個選自C1-2烷基、鹵基、羥基、C1-2烷氧基、NH2、N(H)-C1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C(O)OH和C(O)O-(C1-4烷基)之取代基取代；R1D表示C2-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、苯基、Het1或Het2，該後七個基係經氰基取代和視需要地進一步經一或二個選自C1-2烷基、鹵基、氰基、羥基和C1-2烷氧基之取代基取代；RZ表示羥基；R4表示-Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-5伸烷基]-R6a，該C1-5伸烷基係經酮基取代，或，特別是，R4表示-CH2OH、-COR6b或-Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a，其中R6c及/或R6d表示甲基(例如R4表示-COR6b或-Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a，其中R6c及/或R6d表示甲基)；或，當R1B表示-C(O)NRXRY時，其中RY表示視需要地經取代之Het1或視需要地經取代之Het2，或-NRX2S(O)2NRXRY則R4可替代地表示H、鹵基、氰基、羥基、C1-3烷基或C1-3烷氧基，該後兩個基視需要地經一或多個鹵素原子取代；R5表示-C(O)NH2或，特別是，羥基；及/或 R6a表示CO2H。
可提及之本發明的特別替代性具體實例包括式I化合物，其中：R1B表示-C1-4伸烷基-CN或-C1-4伸烷基-OH；L表示C1-2伸烷基；R4表示-CH2OH；及/或R5表示-C(O)NH2。
可提及之本發明的其他替代性具體實例包括式I化合物，其中R4表示-Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-5伸烷基]-R6a，該C1-5伸烷基係經酮基取代。
可提及之本發明的具體實例包括彼等，其中式I(或Ix)之化合物為式Ia化合物，
或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同位素衍生物，其中R1A至R1E、R2至R5、L和X1至X3如上述所定義。
可提及之本發明的具體實例包括彼等，其中下列定義之一或多者適用於式I(或Ix)和Ia之化合物：(a)R1A和R1B一起表示選自下列之結構片段 or，R1A表示苯基視需要地經一或多個選自甲基和甲氧基之取代基取代，或，特別是，R1A表示H、鹵基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，該後兩個基視需要地經一或多個氟原子取代；(b)RA1表示H、C1-2烷基或羥基，(c)R1B表示-CH2CN、-CH2OH或，特別是、R1B表示H、鹵基、氰基、-NRXRX1、-C(O)ORX、-C(O)NRXRY、-S(O)2NRXRY、-NRXC(O)RY、-NRXS(O)2RY1、-NRXC(O)ORY1、Het1或-NRX2S(O)2NRXRY(例如R1B表示H、鹵基、氰基、-NRXRX1、-C(O)ORX、-C(O)NRXRY、-S(O)2NRXRY、-NRXC(O)RY、-NRXS(O)2RY1或-NRXC(O)ORY1)；(d)RX1表示Het1或，特別是，RX和RX1獨立地表示H或C1-4烷基，或RX和RX1一起表示視需要地在C2和C3之間被-O-或-N(RX2)-中斷的C4-5正-伸烷基；(e)RY表示苯甲基、Het2視需要地經一或多個選自甲基、鹵基、羥基和甲氧基之取代基取代或，特別是，RY和RY1獨立地表示C1-4烷基、C3-6環烷基或苯基，該後三個基團係視需要地經一或多個選自下列之取代基取代：甲基、鹵基、羥基、甲氧基、NH2、N(H)-C1-2烷基、N(C1-2烷基)2、C(O)OH和C(O)O-(C1-2烷基)(例如經一或二個選自甲基、鹵基、羥基和甲氧基之取代基取代)，或RY表示H， 或RX和RY一起表示視需要地在C2和C3之間被-O-或-N(RX2)-中斷的C4-5正-伸烷基；(f)RX2表示H或C1-2烷基；(g)R1C和R1E獨立地表示H或鹵基；(h)R1D表示三甲基矽基、C3-7烷基、C(C1-2烷基)2-C≡CH、C3-5環烷基、苯基或Het2，該後三個基團係視需要地經一或多個選自C1-2烷基、鹵基和C1-2烷氧基之取代基取代；(i)R2和R3與彼等所連接的C原子一起形成稠合苯基環，或R2和R3獨立地表示鹵基或C1-2烷基；(j)X1表示N或CH；(k)L表示CH2或，特別是，直接鍵；(l)X2和X3皆表示CH或X2之一表示CH和X3表示N或CRZ；(m)RZ表示H或鹵基；(n)R4表示CH2OH或，特別是，-Q1-[C(R6c)(R6d)CH2-O]1-8-CH2CH2-R6a，-Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-4伸烷基]-R6a(例如-Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-3伸烷基]-或-Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-2伸烷基]-R6a)，該C1-4伸烷基視需要地經酮基取代，-S(O)nR6b，-COR6b；或，當R1B表示-C(O)NRXRY，其中RY表示視需要地經取代之Het2，或-NRX2S(O)2NRXRY時，則R4可替代地表示H，(例如R4表示 -Q1-[CH2CH2-O]1-8-CH2CH2-R6a)，-Q2-CH2-[C1-2伸烷基]-R6a或-S(O)nR6b)；(o)R5表示H或，特別是，氰基、氯基、氟基、C2-3炔基、C1-2烷基或C1-2烷氧基，該後兩個基視需要地經一或多個氟原子取代；(p)R6a表示CO2H或，特別是，OH,O-C1-2烷基或N(R7b)R7c；(q)R6b表示C1-5烷基或C3-5環烷基；(r)R7b和R7c獨立地表示H或C1-2烷基(例如甲基)，或R7b和R7c，與彼等所連接的N-原子一起形成完全飽和之4-至7-員雜環基，該雜環基含有一個N原子(R7b和R7c連接至其之原子)，及視需要地，一個另外的選自O、S和N之雜原子，及該雜環基視需要地經一或多個C1-2烷基取代；(s)Q1和Q2獨立地表示C(O)NH或O；(t)n表示0或2；(u)Het1在每次出現時獨立地表示完全芳族之5-或6-員雜環基，該基團含有一個至三個選自N、O和S之雜原子；(v)Het2表示完全飽和或部分不飽和之4-至6-員(例如5-或6-員)雜環基，該基團含有一或二個選自N、O和S之雜原子。
可提及之本發明的另外具體實例包括彼等，其中該式I、Ix或Ia之化合物為式Ib化合物，
或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同位素衍生物，其中R1A至R1E、R2至R5、X1和L如上述所定義。
可提及之本發明的具體實例包括彼等，其中下列定義之一或多者適用於式I、Ix、Ia和Ib之化合物：(a)R1A表示H或，特別是，氟基、氯、甲基或C1-2烷氧基(例如甲氧基)，該後兩個基視需要地經一或多個氟原子取代；(b)R1B表示H、氰基、-C(O)ORX或，特別是，氟基、氯、Het1、-C(O)NRXRY、-NRXS(O)2RY1或-N(H)S(O)2NRXRY(例如H、氰基、-C(O)ORX或，特別是，氟基、氯、-C(O)NRXRY或-NRXS(O)2RY1)；(c)RX表示H或甲基；(d)RY表示H、Het2、C1-3烷基或C3-5環烷基，該後兩個基視需要地經氟基、羥基、甲氧基、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2，和C(O)OCH3取代，或RX和RY一起表示在C2和C3之間被-O-或-N(RX2)-中斷的C4-5正-伸烷基視需要地(例如RY表示H或甲基)；(e)RX2表示H或甲基；(f)RY1表示C1-4烷基、C3-6環烷基或苯基，該後三個基團視 需要地經一或多個選自鹵基、甲基和甲氧基之取代基取代；(g)R1C和R1E獨立地表示氟基或，特別是，H；(h)R1D表示C4-6烷基、C(CH3)2-C≡CH、環丙基或嗎啉基(例如嗎啉基-4-基)，該後兩個基視需要地經甲基取代；(i)R2和R3與彼等所連接的C原子一起形成稠合苯基環，或R2和R3皆表示甲基或，特別是，氯基；(j)X1表示N或CH；(k)L表示CH2或，特別是，直接鍵；(l)RZ表示氯基或，特別是，H；(m)R4表示-Q1-[C(R6c)(R6d)CH2-O]1-6-CH2CH2-R6a，-C(O)NH-C(R6c)(R6d)-[C1-3伸烷基]-R6a(例如-C(O)NH-C(R6c)(R6d)-[C1-2伸烷基]-R6a)，該C1-3伸烷基視需要地經酮基取代，-S(O)2R6b，-COR6b；或，當R1B表示-C(O)NRXRY，其中RY表示Het2，或-N(H)S(O)2NRXRY時，則R4可替代地表示H，(例如R4表示-Q1-[CH2CH2-O]1-7-CH2CH2-R6a，-C(O)NH-CH2-[C1-2伸烷基]-R6a或-S(O)2R6b)；(n)R5表示H或，特別是，C2-3炔基，C1-2烷基或C1-2烷氧基，該後兩個基視需要地經一或多個氟原子取代(例如R5表示甲 基、三氟甲基或，特別是，-C≡CH或甲氧基，該後一基團視需要地經一或多個氟原子取代)；(o)R6a表示OH或，特別是，CO2H、O-CH3或N(R7b)R7c(例如O-CH3或N(R7b)R7c)；(p)R6b表示C3-5環烷基(例如環丙基)；(q)R7b和R7c皆表示甲基，或R7b和R7c，與彼等所連接的N-原子一起形成完全飽和之5-或6-員雜環基，該雜環基含有一個N原子(R7b和R7c連接至其之原子)，及視需要地，一個選自O、S和N之另外雜原子，及該雜環基視需要地經一或二個甲基取代；(r)Q1表示C(O)NH或O；(s)Het1表示完全芳族之5-員雜環基，該基團含有一個至三個選自N、O和S之雜原子；(t)Het2表示完全飽和或部分不飽和之4-至6-員雜環基，該基團含有一或二個選自N、O和S之雜原子。
可提及之本發明的另外具體實例包括彼等，其中式I、Ix、Ia或Ib之化合物為式Ic化合物，
或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同位素衍生物，其中R1A、R1B和R1D、R2至R5、X1、L和RZ如上述所定義。
可提及之本發明的具體實例包括彼等，其中下列定義之一或多者適用於式I、Ix、Ia、Ib和Ic之化合物：(a)R1A表示H或，特別是，C1-2烷氧基(例如甲氧基)視需要地經一或多個氟原子取代(例如R1A表示甲氧基)；(b)R1B表示H、氰基、-C(O)OH、-C(O)N(CH3)2、氟基、氯、或，特別是，-C(O)N(H)RY、-NHS(O)2CH3、-N(H)S(O)2NRXRY或Het1(例如H、氰基、-C(O)OH、-C(O)N(CH3)2、氟基、氯，或，特別是，-C(O)NH2、-C(O)N(H)CH3或-NHS(O)2CH3(例如R1B表示H、氰基、-C(O)OH、-C(O)N(CH3)2、氟基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)CH3或，特別是，-NHS(O)2CH3))；(c)RX表示H或甲基；(d)RY表示H、Het2、C3-5環烷基或C1-3烷基，該後一基團視需要地經羥基、甲氧基、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2或C(O)OCH3(例如RY表示H或甲基)取代，或RX和RY一起表示視需要地在C2和C3之間被-O-中斷的C4-5正-伸烷基；(e)R1D表示嗎啉基、視需要地經甲基取代之環丙基或，特別是，支鏈C4-6烷基(諸如三級-丁基)(例如R1D表示嗎啉基-4-基或，特別是，三級-丁基)；(f)R2和R3與彼等所連接的C原子一起形成稠合苯基環，或R2和R3皆表示氯基；(g)X1表示N或CH；(h)L表示CH2或，特別是，直接鍵；(i)R4表示 -Q1-[C(H)(R6c)CH2-O]1-6-CH2CH2-R6a，-C(O)NH-C(H)(R6c)-[C1-3伸烷基]-R6a(例如-C(O)NH-C(H)(R6c)-[C1-2伸烷基]-R6a)，該C1-3伸烷基視需要地經酮基取代，-S(O)2-環丙基或，當R1B表示-C(O)N(H)RY，其中RY表示Het2，或-N(H)S(O)2NRXRY時，則R4可替代地表示H，(例如R4表示-Q1-[CH2CH2-O]2-6-CH2CH2-OCH3，-C(O)NH-CH2-CH2-N(R7b)R7c或-S(O)2-環丙基；(j)R5表示H、-C≡CH、或甲氧基，該後一基團視需要地經一或多個氟原子取代(例如，R5表示-C≡CH或，特別是，甲氧基，該後一基團視需要地經一或多個氟原子取代(例如R5表示-C≡CH或，特別是，OCH3或OCHF2))；(k)R6a表示OH或，特別是，CO2H、O-CH3或N(R7b)R7c(例如O-CH3或N(R7b)R7c)；(l)R7b和R7c皆表示甲基，或R7b和R7c，與彼等所連接的N-原子一起形成視需要地經甲基取代之哌基、吡咯啶基或嗎啉基(例如視需要地經甲基取代之哌基或，特別是，嗎啉基)；及/或(m)Q1表示O或，特別是，C(O)NH。(n)Het1表示完全芳族之5-員雜環基，該基團含有一至三個選自N和O之雜原子(例如Het1表示二唑基，諸如1,2,4- 二唑基、或三唑基，諸如1,2,3-三唑基)；(o)Het2表示完全飽和或部分不飽和之4-至6-員雜環基，該基團具有一或二個選自N、O和S之雜原子(例如Het2表示氧雜環丁基，諸如3-氧雜環丁基)。
可提及之本發明的特定具體實例包括彼等，其中下列定義之一或多者適用於式I、Ix、Ia、Ib和Ic之化合物：(a)R1A表示甲氧基或乙氧基；(b)R1B表示Het1或，特別是，-C(O)N(H)RY、-NHS(O)2CH3；(c)RY表示H、Het2、環丙基、C1烷基、視需要地經C(O)OCH3取代，或C2烷基，該後一基團視需要地經羥基、甲氧基、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2或C(O)OCH3取代，(d)R1D表示三級-丁基；(e)R2和R3與彼等所連接的C原子一起形成稠合苯基環；(f)X1表示N或CH(例如X1表示N或，特別是，CH)；(g)L表示直接鍵；(h)R4表示-Q1-[C(H)(R6c)CH2-O]1-6-CH2CH2-R6a，-C(O)NH-C(H)(R6c)-[C1-3伸烷基]-R6a，該C1-3伸烷基視需要地經酮基取代(例如-C(O)NH-C(H)(CH3)CH2-R6a、-C(O)NH-CH2C(CH3)2-R6a、-C(O)NH-CH2CH2CH2-R6a、-C(O)NH-CH2C(O)-R6a或，特別是，-C(O)NH-CH2CH2-R6a)或-S(O)2-環丙基或，特別是，當R1B表示-C(O)N(H)-Het2時，其中RY表示Het2， 則R4可替代地表示H，(例如R1B表示-C(O)N(H)-Het2和R4表示H)；(i)R5表示視需要一或多個氟原子經取代之-C≡CH或甲氧基(以產生，例如，OCH3或OCHF2)或，特別是，當R1B表示-C(O)N(H)-Het2時，其中RY表示Het2，則R5可替代地表示H。
可提及之本發明的更特定具體實例包括彼等，其中：(i)當R4表示-C(O)NH-C(H)(R6c)-[C1-3伸烷基]-R6a時，該C1-3伸烷基視需要地經酮基取代(例如-C(O)NH-C(H)(CH3)CH2-R6a、-C(O)NH-CH2C(CH3)2-R6a、-C(O)NH-CH2CH2CH2-R6a、-C(O)NH-CH2C(O)-R6a或-C(O)NH-CH2CH2-R6a)，則R6a表示N(R7b)R7c；或(ii)當R4表示-Q1-[C(H)(R6c)CH2-O]1-6-CH2CH2-R6a時，則R6a表示OH、CO2H或O-CH3(例如O-CH3)。
可提及之本發明的其它具體實例包括彼等，其中：R1B表示-NRX2S(O)2NRXRY或-C(O)NRXRY，該後一基團RY表示視需要地經取代之Het1或視需要地經取代之Het2；及R4和R5二者表示H。
可提及之其它式I、Ix、Ia、Ib或Ic之化合物包括後述實施之化合物。因此，可提及之本發明的具體實例包括彼等，其中式I、Ix、Ia、Ib或Ic之化合物為選自下列名單之化合物：3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-嗎啉基乙 基)苯甲醯胺；3-乙炔基-5-((4-((4-(3-(3-氟-5-嗎啉基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)-嘧啶-2-基)胺基)-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺；N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷-磺醯胺；N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(環丙磺醯基)-5-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺；1-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-乙炔基-5-((2-嗎啉基乙基)胺甲醯基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺； N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(2,3-二氯-4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺醯胺；N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺醯胺；1-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)-3-(2-甲氧基-5-嗎啉基苯基)脲；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基苯甲醯胺；N-(3-(3-(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-七氧雜二十二烷-22-基氧基)-5-甲氧基苯基)胺基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺醯胺；N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(2-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺；N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(二氟甲氧基)-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺醯胺； N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-嗎啉基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)-甲烷磺醯胺；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N,N-二甲基苯甲醯胺；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸；1-(5-(三級-丁基)-3-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；3-(三級-丁基)-5-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基苯甲醯胺；N-(3-(三級-丁基)-5-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺醯胺；1-(3-胺基-5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲； 3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基苯甲醯胺基)乙氧基)乙氧基)-丙酸；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺；1-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基胺基)苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基苯甲醯胺；3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸；3-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)丙酸；2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基-5-嗎啉基苯甲醯胺；5-(三級-丁基)-N-環丙基-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺； 5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺；5-(三級-丁基)-N-(2-羥基乙基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺；N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺醯胺；2-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺基)乙酸甲酯；N-苯甲基-5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺；5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-乙炔基-5-((2-嗎啉基乙基)胺甲醯基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-N-(2,5,8,11,14,17,20-七氧雜二十二烷-22-基)-5-甲氧基-苯甲醯胺；5-(三級-丁基)-N-乙基-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺； 5-(三級-丁基)-N-異丙基-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺；2-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺基)乙酸；N-(3-(3-(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-七氧雜二十二烷-22-基氧基)-5-甲氧基苯基)-胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯基)甲烷-磺醯胺；5-(三級-丁基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-3-胺甲醯基-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-3-胺甲醯基-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺； N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(環丙烷羰基)-5-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-(氧雜環丁-3-基)-苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-3-胺甲醯基-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯磺醯胺；(R)-3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(1-嗎啉基丙-2-基)苯甲醯胺；(S)-3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(1-嗎啉基丙-2-基)苯甲醯胺； N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((4-氯-3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺醯胺；1-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(1,3,4-二唑-2-基)苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；(S)-5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-乙炔基-5-((1-嗎啉基丙-2-基)胺甲醯基)苯基)-胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺；(R)-5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-乙炔基-5-((1-嗎啉基丙-2-基)胺甲醯基)苯基)-胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(3-(三級-丁基)-5-胺甲醯基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺；1-(5-(三級-丁基)-2-酮基-2,3-二氫苯并[d]唑-7-基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(三級-丁基)-2-甲基苯并[d]唑-7-基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；3-((4-((4-(3-(3-(三級-丁基)-5-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺； 3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(3-嗎啉基丙基)苯甲醯胺；(S)-3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)丙-2-基)苯甲醯胺；(R)-3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)丙-2-基)苯甲醯胺；N-(5-(三級-丁基)-2-乙氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺醯胺；1-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)-1,1,1-三氟-甲烷磺醯胺；N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)環己烷-磺醯胺；N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)哌啶-1-磺醯胺； N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)二甲基胺基-磺醯胺；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)-3-(3-(4-((2-(苯基胺基)吡啶-4-基)氧基)-萘-1-基)脲基)苯甲醯胺；5-(三級-丁基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-苯甲醯胺；N-(4-(三級-丁基)-6-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-[1,1'-聯苯基]-2-基)甲烷磺醯胺；N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)嗎啉-4-磺醯胺；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺；N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)-胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)-3-(3-(4-((2-(苯基胺基)嘧啶-4-基)氧基)-萘-1-基)脲基)苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-(吡咯啶 -1-基)乙基)苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)苯甲醯胺；N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-(苯基胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)嗎啉-4-磺醯胺；N-(2-胺基乙基)-5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺；5-三級-丁基-2-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)-3-[[4-[[2-(2-吡啶基甲基胺基)-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]胺甲醯基胺基]苯甲醯胺；5-三級-丁基-2-甲氧基-3-[[4-[[2-(3-甲氧基苯胺基)-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]-胺甲醯基胺基]-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺；3-[[4-[(2-苯胺基-4-吡啶基)氧基]-2,3-二氟苯基]胺甲醯基胺基]-5-三級-丁基-2-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺；3-[[4-[(2-苯胺基-4-吡啶基)氧基]-1-萘基]胺甲醯基胺基]-5-三級-丁基-2-甲氧基-N-四氫哌喃-4-基-苯甲醯胺；3-[[4-[(2-苯胺基-4-吡啶基)氧基]-1-萘基]胺甲醯基胺基]-5-三級-丁基-2-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲醯胺；3-[[4-[(2-苯胺基-4-吡啶基)氧基]-1-萘基]胺甲醯基胺基]-5-三 級-丁基-2-甲氧基-N-[(3R)-四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺；3-[[4-[(2-苯胺基-4-吡啶基)氧基]-1-萘基]胺甲醯基胺基]-5-三級-丁基-2-甲氧基-N-[(3S)-四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺；1-[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-3-[4-[[2-[3-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-5-甲氧基-苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]脲；1-[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-3-[4-[[2-[3-(羥基甲基)-5-甲氧基苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]脲；5-三級-丁基-3-[[4-[[2-[3-(羥基甲基)-5-甲氧基苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]胺甲醯基胺基]-2-甲氧基苯甲醯胺；5-三級-丁基-3-[[4-[[2-[3-(羥基甲基)-5-甲氧基苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]胺甲醯基胺基]-2-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-(2-嗎啉基-2-酮基-乙基)苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(羥基甲基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]-氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-乙炔基-N-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-乙炔基-N-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺 甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-乙炔基-N-(3-嗎啉基丙基)苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]胺基]-5-甲氧基-N-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]胺基]-5-甲氧基-N-(3-嗎啉基丙基)苯甲醯胺；5-三級-丁基-3-[[4-[2-[3-乙炔基-5-(2-嗎啉基乙基胺甲醯基)苯胺基]嘧啶-4-基]氧基-1-萘基]胺甲醯基胺基]-2-甲氧基-苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-(2-甲基-2-嗎啉基-丙基)苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-(2-硫嗎啉基乙基)苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-[2-(1-酮基-1,4-噻烷-4-基)乙基]苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-N-[2-(1,1-二酮基-1,4-噻烷-4-基)乙基]-5-甲氧基苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺 甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-N-[2-(3,3-二甲基嗎啉基-4-基)乙基]-5-甲氧基苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-N-[2-(2,2-二甲基嗎啉基-4-基)乙基]-5-甲氧基苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-N-[2-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基-4-基]乙基]-5-甲氧基-苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-[2-(4-酮基-1-哌啶基)乙基]苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-[2-(1,4-氧氮(oxazepan)-4-基)乙基]苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-[2-(4-甲基-1,4-二氮(diazepan)-1-基)乙基]苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-(2-哌-1-基乙基)苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-N-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基]-5-甲氧基苯甲醯胺； 3-[[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]胺基]甲基]-N-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]苯甲醯胺；3-[[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]胺基]甲基]-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]-苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-N-[2-(4-羥基-1-哌啶基)乙基]-5-甲氧基苯甲醯胺；1-[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-3-[4-[2-[3-甲氧基-5-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基亞磺醯基]苯胺基]吡啶-4-基]氧基-1-萘基]脲；1-[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-3-[4-[2-[3-甲氧基-5-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基磺醯基]苯胺基]吡啶-4-基]氧基-1-萘基]脲；5-三級-丁基-3-[[4-[[2-[3-(羥基甲基)-5-甲氧基苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]-胺甲醯基胺基]-2-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基) 苯甲醯胺；3-[[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]胺基]甲基]-5-甲氧基-N-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-乙基]苯甲醯胺；3-[[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]胺基]甲基]-5-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺；1-[5-三級-丁基-3-(氰甲基)-2-甲氧基苯基]-3-[4-[[2-[3-甲氧基-5-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]脲；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(氰甲基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(氰甲基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-乙炔基-N-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]苯甲醯胺；5-三級-丁基-3-[[4-[[2-[3-乙炔基-5-(羥基甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]胺甲醯基胺基]-2-甲氧基苯甲醯胺；及5-三級-丁基-3-[[4-[[2-[3-乙炔基-5-(羥基甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]胺甲醯基胺基]-2-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同位素衍生物。
在此方面，可提及之本發明的特定具體實例包括彼等，其中式I、Ix、Ia、Ib或Ic之化合物為選自下列名單之化合物： 3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基苯甲醯胺；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(3-嗎啉基丙基)苯甲醯胺；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)-3-(3-(4-((2-(苯基胺基)吡啶-4-基)氧基)-萘-1-基)脲基)苯甲醯胺，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同位素衍生物。
可提及之本發明的其他特定具體實例包括該等化合物，其中式I、Ix、Ia、Ib或Ic之化合物不為：3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基) 脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基苯甲醯胺；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(3-嗎啉基丙基)苯甲醯胺；及/或5-(三級-丁基)-2-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)-3-(3-(4-((2-(苯基胺基)吡啶-4-基)氧基)-萘-1-基)脲基)苯甲醯胺，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同位素衍生物。
可提及之本發明的其他特定具體實例包括該等化合物，其中式I、Ix、Ia、Ib或Ic之化合物為或不為3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基) 乙基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同位素衍生物。
式I、Ix、Ia、Ib或Ic之化合物的鹽類包括的例子所有醫藥上可接受的鹽類，諸如(不限制)強無機酸類之酸加成鹽類諸如HCl和HBr鹽類和強有機酸類諸如甲烷磺酸之加成鹽類。
此處提及的本發明之化合物(式I、Ix、Ia、Ib或Ic之化合物)意欲包括所提及的化合物和該化合物的所有醫藥上可接受的鹽類、溶劑合物及/或稱互變異構物，除非上下文特別指明。在此方面，可提及之溶劑合物包括水合物。
本發明之化合物(式I、Ix、Ia、Ib或Ic之化合物)為p38MAP激酶抑制劑(特別是α亞型)且因此可用於藥物中，特別是用於治療發炎性疾病。方面可提及之本發明的另外方面因此包括下列。
(a)一種醫藥調配物，其包含如上述所定義的式I、Ix、Ia、Ib或Ic之化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同位素衍生物，與醫藥上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑摻合。
(b)一種組合產物，其包含(A)如上述所定義的式I、Ix、Ia、Ib或Ic之化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同位素衍生物，及(B)另一治療劑，其中成分(A)和(B)係與醫藥上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑摻合而調配。
在本發明之此方面，該組合產物可為單一(組合)醫藥 調配物或部件之套組。
因此，本發明此方面包含一種包括如上述所定義的式I、Ix、Ia、Ib或Ic之化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同位素衍生物，和另一治療劑、與醫藥上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑摻合的醫藥調配物(該調配物下文中稱為“組合製劑”)。
其也包括一種部件之套組，其包含成分：(i)一種醫藥調配物，其包括如上述所定義的式I、Ix、Ia、Ib或Ic之化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同位素衍生物，與醫藥上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑摻合；及(ii)一種醫藥調配物其包括另一治療劑，與醫藥上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑摻合，該成分(i)和(ii)各以適合於與其它結合給藥之形式提供。
部件之套組的成分(i)因此為上述成分(A)，與醫藥上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑摻合。類似地，成分(ii)為上述成分(B)，與醫藥上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑摻合。
(c)一種製備上述(a)方面的醫藥調配物之方法，該方法包含摻合如上述所定義的式I、Ix、Ia、Ib或Ic之化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同位素衍生物與醫藥上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑之步驟。
可提及之本發明此方面的具體實例包括彼等，其中該醫藥上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑為局部可接受的佐劑、稀釋劑或載劑(及/或其中該方法係用於製備局部醫藥調配物，即適用於局部給藥之醫藥調配物)。
(d)如上述所定義的式I、Ix、Ia、Ib或Ic之化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同位素衍生物，用於藥物(或用作藥物或醫藥)。
(e)如上述所定義的式I、Ix、Ia、Ib或Ic之化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同位素衍生物，或如有關本發明之(a)或(b)方面中所定義之醫藥調配物或組合產物，用於治療或預防發炎性疾病。
(f)如上述所定義的式I、Ix、Ia、Ib或Ic之化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同位素衍生物，或一種如有關本發明之(a)或(b)方面中所定義之醫藥調配物或組合產物，用於製備治療或預防發炎性疾病藥物的用途。
(g)一種治療或預防發炎性疾病之方法，該方法包含將有效量的如上述所定義的式I、Ix、Ia、Ib或Ic之化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同位素衍生物，或一種如有關本發明之(a)或(b)方面中所定義之醫藥調配物或組合產物給藥至個體。
(h)一種敏化個體對皮質類固醇的抗炎作用之方法，該方法包含將有效量的如上述所定義的式I、Ix、Ia、Ib或Ic之化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同位素衍生物，或一種如有關本發明之(a)或(b)方面中所定義之醫藥調配物或 組合產物給藥至個體。
可提及之本發明此方面的具體實例包括彼等，其中該個體為已經成為難以皮質類固醇的抗炎炎作用治療者。
調配物
關於上述(a)和(b)方面，可提及之稀釋劑和載劑包括彼等適合用於腸胃外、口服、局部、黏膜和直腸給藥。
上述(a)和(b)方面之醫藥調配物和組合產物可製備例如用於腸胃外、皮下、肌內、靜脈內、關節內、玻璃體內、眼週、眼球後、結膜下、眼球下、局部眼睛或關節周圍給藥，特別是於液體溶液、乳液或懸浮液之形式；用於口服給藥，特別是於錠劑或膠囊之形式，且尤其是涉及到針對提供結腸-標靶藥物釋放之技術(Patel,M.M.Expert Opin.Drug Deliv.2011,8(10),1247-1258)；用於局部例如肺部或鼻內給藥，特別是於粉末、滴鼻劑或氣霧劑之形式和經皮給藥；用於局部眼部給藥，特別是於溶液、乳液、懸浮液、軟膏、植入物/插入物、凝膠、凍膠或脂質體微粒調配物之形式(Ghate,D.；Edelhauser,h。F.Expert Opin.Drug Deliv.2006,3(2),275-287)；用於眼部給藥，特別是生物可降解的和生物不可降解的植入物、脂質體和奈米顆粒之形式(Thrimawithana,T.R.等人Drug Discov.Today 2011,16(5/6),270-277)；用於黏膜給藥例如至頰、舌下或陰道黏膜，並用於直腸給藥例如於栓劑或灌腸劑之形式。
上述(a)和(b)方面之醫藥調配物和組合產物可方便地以單位劑型給藥並可藉由任何醫藥技術中熟知的方法來製備，例如，如Remington's醫藥Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA.，(1985)中所述。非經腸給藥之調配物可含有作為賦形劑之無菌水或食鹽水，烷二醇諸如丙二醇、聚烷二醇諸如聚乙二醇、蔬菜油類、氫化萘等等。鼻內給藥之調配物可為固體並可含有賦形劑，例如乳糖或葡聚醣，或可為水性或油性溶液以鼻滴劑或計量噴霧之形式來使用。對於頰內給藥，典型的賦形劑包括糖、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、預明膠化澱粉、等等。
適合口服給藥之醫藥調配物和組合產物可包括一或多種生理上相容的載劑及/或賦形劑並可為固體或液體形式。錠劑和膠囊可以黏合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯酮；填充劑諸如乳糖、蔗糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨醇或甘油；潤滑劑諸如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或矽石；及界面活性劑諸如硫酸月桂酯鈉來製備。液體組成物可含有習用的添加劑諸如懸浮劑例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、糖漿、明膠、羧甲基纖維素或食用油脂；乳化劑諸如卵磷脂或阿拉伯膠；蔬菜油諸如杏仁油、椰子油、鱈魚肝油或花生油；防腐劑諸如丁基化羥茴香醚(BHA)和丁基化羥甲苯(BHT)。液體組成物可包膠於例如明膠中，以提供單位劑型。
固體口服劑型包括錠劑、二片式硬殼膠囊和軟式彈性明膠(SEG)膠囊。該等二片式硬殼膠囊可由例如明膠或羥丙基甲 基纖維素(HPMC)製造。
乾殼調配物典型地包括約40%至60%重量/重量濃度之明膠，20%至30%濃度之增塑劑(例如甘油、山梨醇或丙二醇)及約30%至40%濃度之水。亦可存有其他的材料例如防腐劑、染料、乳白劑和風味劑。液體填充材料包括已溶化、溶解或分散(以懸浮劑諸如蜂蠟、氫化蓖麻油或聚乙二醇400)之固體藥物，或於媒液或媒液組合物諸如礦物油、蔬菜油、三酸甘油酯、甘油和界面活性劑中之液體藥物。
本發明之化合物可局部給藥(至肺、眼或腸)。因此，可提及之上述(a)和(b)方面的具體實例包括適合局部給藥之醫藥調配物和組合產物。該等調配物包括彼等其中賦形劑(包括任何佐劑、稀釋劑及/或載劑)為局部可接受者。
局部給藥至肺可藉由使用氣霧劑調配物來達成。氣霧劑調配物典型地係包含懸浮於或溶解於適當氣霧推進劑，諸如氯氟碳化物(CFC)或氫氟碳化物(HFC)中之活性成份。適當CFC推進劑包括三氯一氟甲烷(推進劑11)、二氯四氟甲烷(推進劑114)和二氯二氟甲烷(推進劑12)。適當HFC推進劑包括四氟乙烷(HFC-134a)和七氟丙烷(HFC-227)。推進劑典型地係包括總吸入組成物之40%至99.5%，例如40%至90%，以重量計。調配物可包括賦形劑，包括共溶劑(例如乙醇)和界面活性劑(例如卵磷脂、山梨醇酐三油酸酯及其類似物)。其他可能的賦形劑包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、甘油等等。氣霧劑調配物係包裝於容器中並藉由計量閥(例如由Bespak、Valois或3M公司所供應者或者由Aptar、Coster或Vari者) 遞送適當劑量。
局部給藥至肺部亦可藉由使用非加壓式調配物諸如水溶液或懸浮液來達成。此可藉由例如可手持和便攜式或家用或醫院使用(即非便攜式)之霧化器來給藥。該調配物可包含賦形劑諸如水、緩衝液、張力調節劑、pH調節劑、界面活性劑和共溶劑。懸浮液和氣溶膠製劑(無論加壓或不加壓)通常將含有細碎形式的本發明化合物，例如具有0.5-10μm例如約1-5μm。粒徑分佈可使用D10、D50和D90值來表示。粒徑分佈的D50中值係定義為以微米表示之除以一半分佈之粒徑。從雷射繞射得到的測量結果更準確地描述為體積分佈，且因此使用此步驟得到的D50值更有意義地稱為Dv50值(體積分佈之中數)。如使用於本文中Dv值係指使用雷射繞射測定的粒徑分佈。類似地，D10和D90值，使用於雷射繞射的情況下，表示Dv10和Dv90值且分別指粒徑因此10%的分佈位於D10值下方和90%的分佈位於的D90值下方。
局部給藥至肺也可藉由使用乾粉調配物來達成。乾粉調配物將含有細粉形式之本揭示文化合物，通常具有1-10μm之質量平均空氣動力直徑(MMAD)或0.5-10μm之D50例如約1-5μm。細粉形式之本發明化合物的粉末可藉由微米化方法或類似的尺寸減小方法製備。微米化可使用噴射磨機諸如該等由Hosokawa Alpine所製造者進行。所得粒徑分佈可使用雷射繞射(例如使用Malvern Mastersizer 2000S儀器)測量。調配物通常將含有一般可接受的稀釋劑諸如乳糖、葡萄糖或甘露醇(較佳乳糖)，通常具有大粒徑例如50μm或更大之 MMAD，例如100μm或更大或40-150μm之D50。如使用於本文中，術語“乳糖”係指含乳糖成分，包括α-乳糖單水合物、β-乳糖單水合物、無水α-乳糖、無水β-乳糖和非晶乳糖。乳糖成分可藉由微米化、過篩、研磨、壓製、黏聚或噴霧乾燥來處理。亦涵蓋各種市售的乳糖型式，例如Lactohale®(吸入等級乳糖；DFE Pharma)、InhaLac®70(用於乾粉吸入器之過篩乳糖；Meggle)、Pharmatose®(DFE Pharma)及Respitose®(過篩吸入等級乳糖；DFE Pharma)產品。在一具體實例中，乳糖成分係選自包含由下列所組成之群組：α-乳糖單水合物、無水α-乳糖和非晶乳糖。較佳地，該乳糖為α-乳糖單水合物。
乾粉調配物也可含有其它賦形劑諸如硬脂酸鈉、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂。
調配物典型地係使用乾粉吸入器(DPI)裝置遞送。乾粉遞送系統的例子包括SPINHALER、DISKHALER、TURBOHALER、DISKUS和CLICKHALER。乾粉遞送系統的另外例子包括ECLIPSE、NEXT、ROTAHALER、HANDIHALER、AEROLISER、CYCLOHALER、BREEZHALER/NEOHALER、MONODOSE、FLOWCAPS、TWINCAPS、X-CAPS、TURBOSPIN、ELPENHALER、MIATHALER、TWISTHALER、NOVOLIZER、PRESSAIR、ELLIPTA、ORIEL乾粉吸入器、MICRODOSE、PULVINAL、EASYHALER、ULTRAHALER、TAIFUN、PULMOJET、OMNIHALER、GYROHALER、TAPER、CONIX、XCELOVAIR和PROHALER。
在具體實例中本發明之化合物係以微米化乾粉調配物提供，例如進一步包含適當等級之乳糖(視需要地與硬脂酸鎂一起)裝入單劑量裝置諸如AEROLISER或裝入多劑量裝置諸如DISKUS。
本發明之化合物也可經直腸給藥，例如於栓劑或灌腸劑之形式，其包括水性或油性溶液以及懸浮液和乳液。該等組成物係以下列熟習該項技術者熟知的標準步驟製備。例如，栓劑可藉由混合活性成分與習知栓劑基質諸如可可脂或其它甘油酯製備。在此情況下，藥物係與適當無刺激性的賦形劑(其為在常溫下為固體，但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中融化以釋放藥物)混合。該等材料為可可脂和聚乙二醇。
通常，對於意欲用於滴眼劑或眼用軟膏的形式之局部給藥至眼睛的組成物，該抑制劑的總量為約0.0001至小於4.0%(w/w)。
較佳地，用於局部眼部給藥，根據本發明給藥之組成物將調配成溶液、懸浮液、乳液和其它劑型。根據調配之容易性、以及病患將一到二滴溶液滴注患眼容易給藥這些組成物的能力，水溶液溶液通常較佳的。
然而，該等組成物也可為懸浮液、黏或半黏凝膠、或其它類型之固體或半固體組成物。對於難溶於水中之化合物而言，懸浮液可為較佳。
根據本發明給藥之組成物也可包括各種其他成分，包括(但不限於)張力劑、緩衝劑、界面活性劑、穩定聚合物、防腐劑、共溶劑和增黏劑(viscosity building agents)。本發明之 較佳醫藥組成物包括有抑制劑與張力劑和緩衝劑。本發明之醫藥組成物可進一步視需要地包括界面活性劑及/或治緩和劑及/或穩定聚合物。
各種張力劑可被用於調整組成物之張力，較佳眼用組成物的天然眼淚之張力。例如，氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、簡單糖類諸如葡萄糖、果糖、半乳糖、及/或簡單多元醇類諸如糖醇類、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、異麥芽糖醇、麥芽糖醇、和氫化澱粉水解物可加至組成物至近似生理張力。該張力劑之量將可改變，視欲添加的特定試劑。通常，然而，組成物將具有足夠量的張力劑以使最終組成物具有眼睛可接受的滲透壓(通常約150-450mOsm，較佳250-350mOsm且最佳於大約290mOsm)。一般，本發明的張力劑將以2至4% w/w的範圍存在。本發明的較佳張力劑包括簡單糖類或糖醇，諸如D-甘露醇。
適當緩衝劑系統(例如，磷酸鈉、乙酸鈉酯、檸檬酸鈉、硼酸鈉、或硼酸)可加至組成物以防止在儲存條件下pH漂移。在特定濃度將視所使用的試劑而改變。然而較佳地，將選擇緩衝劑以維持目標pH在之範圍內，和更仕地至pH5至7之目標pH。
可視需要使用之界面活性劑以遞送較高濃度的抑制劑。界面活性劑用以溶解抑制劑和穩定膠體分散液，諸如微胞溶液、微乳液、乳液和懸浮液。可視需要使用之界面活性劑的例子包括聚山梨醇酯，泊洛沙姆(poloxamer)、聚烴氧40硬脂酸酯(polyosyl 40 stearate)、聚烴氧蓖麻油(polyoxyl castor oil)、泰洛沙泊(tyloxapol)、曲通(triton)、和山梨醇酐單月桂酸酯。本發明中欲使用之較佳界面活性劑具有在12.4至13.2範圍之親水性/親油性/均衡"HLB"且為眼用可接受的，諸如TritonX114和泰洛沙泊(tyloxapol)。
可加至本發明眼用組成物的額外試劑為緩和劑，其用作穩定聚合物。該穩定聚合物應為一種離子/帶電例且優先用於局部眼睛使用，更具體而言，其表面上具有負電荷之聚合物可呈現物理穩定性之(-)10-50Mv之ζ-電勢-，且能夠分散在水中為(即溶於水)。本發明的較佳穩定聚合物為得自交聯聚丙烯酸酯之聚電解質，或聚電解質等，如果多於一種，諸如卡波姆(carbomers)和Pemulen(R)，特別是Carbomer 974p(聚丙烯酸)，於0.1-0.5% w/w。
其它化合物也可加至本發明之眼用組成物以增加載劑的黏度。增黏劑的例子包括(但不限於)：多醣類，諸如玻尿酸和其鹽類、硫酸軟骨素和其鹽類、聚葡萄醣、各種纖維素系列之聚合物；乙烯基聚合物；及丙烯酸聚合物。
局部眼用產物通常以多劑量形式包裝。因而需要防腐劑以防止在使用期間的微生物污染。適當防腐劑包括：殺藻胺、氯丁醇、苯度溴銨(benzododecinium bromide)、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、苯基乙基醇、依地酸(edentate)二鈉、山梨酸、聚季銨鹽-1(polyquaternium-1)、或熟習該項技術者已知的其它試劑。該等防腐劑通常採用於從0.001至1.0% w/v的含量。本發明的單位劑量組成物中將是無菌的，因此，但通常無防腐劑該等組成物，一般不會含有防腐劑。
醫生或其他該技藝人士將能夠確定本發明之化合物的適當劑量，且因此本發明化合物應包括在任何特定醫藥調配物中(無論是單位劑量形式或以其他方式)。
本發明之化合物(I)亦可與一或多種其他活性成份，例如適合治療上述症狀之活性成份組合給藥。關於上述(b)所述之組合產物的可提及之本發明的具體實例包括該等，其中其他治療劑為熟習該項技術者已知適合於治療發炎性疾病(例如下述特定疾病)的一或二個治療劑。
例如，用於治療呼吸病症(諸如COPD或氣喘)，其他治療劑為一或多種選自包含下列名單中的試劑：- 類固醇(例如布地奈德(budesonide)、倍氯米松二丙酸鹽(beclomethasone dipropionate)、氟替卡松丙酸鹽(fluticasone propionate)、莫美他松糠酸鹽(mometasone furoate)、氟替卡松糠酸鹽(fluticasone furoate))；另一例子為環索奈德(ciclesonide)；- β促效劑，特別是β2促效劑(例如特布他林(terbutaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol))；另外的例子為維蘭特羅(vilanterol)、奧達特羅(olodaterol)、瑞普特羅(Reproterol)和非諾特羅(fenoterol))；及- 黃嘌呤類(例如茶鹼)。
例如，用於治療呼吸病症(諸如COPD或氣喘)，其他治療劑為一或多種選自包含下列名單中的試劑：- 蕈毒鹼拮抗劑(例如噻托銨(tiotropium)、烏美帝寧(umeclidinium)、格隆銨(glycopyrronium)、阿地溴銨 (aclidinium)和達倫托品(Daratropium)，此等例如呈溴化物鹽之任一者)；及- 磷酸二酯酶抑制劑。
此外，用於治療腸胃疾病的處理(諸如克隆氏症或潰瘍性結腸炎)，其他治療劑可為(例如)一或多種選自包含下列名單中的試劑：- 5-胺基水揚酸，或其前驅藥(諸如柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、奧沙拉(olsalazine)或巴柳氮(bisalazide))；- 皮質類固醇(例如普賴蘇穠(prednisolone)、甲基普賴蘇穠、或布地奈德(budesonide))；- 免疫抑制劑(例如環孢素、他克莫司(tacrolimus)、胺甲喋呤、硫唑嘌呤(azathioprine)或6-巰嘌呤)；- 抗-TNFα抗體(例如，英夫利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、賽妥珠單抗(certolizumab pegol)或戈利木單抗(golimumab))；- 抗-IL12/IL23抗體(例如，優特克單抗(ustekinumab))或小分子IL12/IL23抑制劑(例如，阿吡莫德(apilimod))；- 抗-α4β7抗體(例如，維多珠單抗(vedolizumab))；-MAdCAM-1阻斷劑(例如，PF-00547659)；- 抵抗細胞黏著分子α4-整合素之抗體(例如，那他珠單抗(natalizumab))；- 抵抗IL2受體α次單元之抗體(例如，達克珠單抗(daclizumab)或巴利昔單抗(basiliximab))；- JAK3抑制劑(例如，托法替尼(tofacitinib)或R348)； - Syk抑制劑及其前驅藥(例如，福他替尼(fostamatinib)和R-406)；- 磷酸二酯酶-4抑制劑(例如，替托司特(tetomilast))；- HMPL-004；- 益生菌；- 德沙拉秦(Dersalazine)；- 塞馬莫德(semapimod)/CPSI-2364；及- 蛋白激酶C抑制劑(例如AEB-071)。
用於治療眼部疾(諸如葡萄膜炎)，其他治療劑可為一或二種選自包含下列名單中的試劑：-皮質類固醇類(例如地塞米松(Dexamethasone)、普賴蘇穠、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、二氟潑尼酯(difluprednate)或丙酮氟洛皮質醇(fluocinolone acetonide))；- 免疫抑制劑(例如環孢素、沃科寶林(voclosporin)、硫唑嘌呤(azathioprine)、胺甲喋呤、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、或他克莫司(tacrolimus))；- 抗-TNFα抗體(例如，英夫利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、ESBA-105或戈利木單抗(golimumab))；- 抗-IL-17A抗體(例如，西庫努單抗(secukinumab))；- mTOR抑制劑(例如，西羅莫司(sirolimus))；- VGX-1027；- JAK3抑制劑(例如，托法替尼(tofacitinib)或R348)；及- 蛋白激酶C抑制劑(例如AEB-071)。
醫療用途
在本發明之化合物可用作發炎性疾病之單一療法，或用於該等疾病的組合療法。
因此，可提及之上述(e)至(g)方面的具體實例包括彼等，其中式I、Ix、Ia、Ib或Ic之化合物(或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同位素衍生物)為治療中所使用的唯一藥理學活性組分。
然而，在上述(e)至(g)方面之其他具體實例中，式I、Ix、Ia、Ib或Ic之化合物(或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或同位素衍生物)係給藥於也給予一或二種其他治療劑之個體(例如其中的一或二種如上述所定義之與組合產物有關的其他治療劑)。
當使用於本文中時，術語"發炎性疾病"具體包括所提及的下列任何一或二者：(i)具有發炎成分之肺部疾病或病症，諸如囊腫纖維化、肺動脈高壓、肺類肉瘤病、特發性肺纖維化或，特別是，COPD(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)、氣喘或兒科氣喘；(ii)具有發炎成分之皮膚疾病或病症，諸如異位性皮膚炎、過敏性皮膚炎、接觸性皮膚炎或牛皮癬；(iii)具有發炎成分之鼻部疾病或病症，諸如過敏性鼻炎、鼻炎或鼻竇炎；(iv)具有發炎成分之眼部疾病或病症，諸如結膜炎、過敏性結膜炎、乾性角膜結膜炎(乾眼症)、青光眼、糖尿病視網膜 病變、黃斑水腫(包括糖尿病性黃斑水腫)、視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)、乾及/或濕年齡相關性黃斑變性(AMD)、手術後白內障發炎、或特別是，葡萄膜炎(包括後、前和全葡萄膜炎)、角膜移植和角膜緣細胞移植排斥；及(v)具有發炎成分之胃腸道疾病或病症，諸如麩質敏感性腸病(乳糜瀉)、嗜酸細胞性食道炎(eosinophilic esophagitis)、腸移植物抗宿主病(intestinal graft versus host disease)或，特別是，克隆氏症或潰瘍性結腸炎。
本文中提及的具有發炎成分之疾病包括所提及的涉及發炎之疾病，無論是否有疾病的其他(非發炎)症狀或結果。
根據本發明本發明的另一方面，提供一種之方法for the製備of式I化合物which方法包含：(a)式II化合物，
與式III化合物，
其中Z1和Z2之一為式IV之結構片段
及Z1和Z2之另一個為式V之結構片段
其中R1A至R1E、R2至R5、L和X1至X3如上述所定義，例如在熟習該項技術者已知的條件下，例如於溫度從周圍(例如15至30℃)至約110℃在適當有機溶劑(例如極性非質子溶劑諸如DMF、THF、1,4-二烷、或其混合物)存在下的反應；(b)式IIa化合物，
其中Z1如上述所定義，與適當疊氮化物(即脫離基活化疊氮離子之適當來源，諸如叠氮磷酸二苯酯；參見，例如，Tetrahedron 1974,30,2151-2157)在熟習該項技術者已知的條件下，諸如在低於周圍至周圍溫度(例如從約-5至5℃之初溫至反應後的周圍溫度)在胺鹼(例如三乙胺或立體位阻鹼諸如N,N-二異丙基乙胺)和適當有機溶劑(例如極性非質子溶劑諸如DMF、THF、1,4-二烷，或其混合物)存在下的反應，該反應在沒有分離下接著中間物醯疊氮(式Z1-C(O)-N3)之熱重排(例如在加熱下)例如在周圍溫度(諸如從15至30℃)下以原位提供式II化合物，該化合物然後與如上述所定義的式III化合物反應，以提供式I化合物； (c)式IIb化合物，
其中LG1表示適當脫離基(例如咪唑基，氯基或芳氧基，諸如苯氧基)和Z1如上述所定義，與如上述所定義的式III化合物，例如在熟習該項技術者已知的條件下，諸如在周圍溫度下(例如從周圍至80℃)，視需要地在胺鹼(例如三乙胺或立體位阻鹼像N,N-二異丙基乙胺)和適當有機溶劑(例如非質子溶劑，諸如二氯甲烷或酯諸如乙酸異丙酯)存在下的反應；(d)式VI化合物，
其中LG2表示適當脫離基(例如鹵基諸如氯基或溴基)和R1A至R1E、R2、R3和X1如上述所定義與式VII化合物，
其中R4、R5、L、X2和X3如上述所定義，例如在熟習該項技術者已知的條件下(例如如J.Am.Chem.Soc.2011,133,15686-15696中所述)，諸如在高溫(例如從50至110℃)下在適當有機溶劑(例如極性非質子溶劑諸如DMF；THF、1,4-二 烷、或其混合物)及視需要地，酸性觸媒(例如磺酸諸如對-甲苯磺酸)存在下的反應；或(e)關於式I化合物，其中R4表示-S(O)1-2-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a，-S(O)1-2-C(R6c)(R6d)-[C1-5伸烷基]-R6a，-S(O)1-2R6b，式I之對應化合物，其中，分別地，R4表示-S-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a，-S-C(R6c)(R6d)-[C1-5伸烷基]-R6a，-S-R6b，其中R6a至R6d如上述所定義，例如在熟習該項技術者已知的條件下(例如在0至25℃下)在適當溶劑(諸如二氯甲烷、甲醇或其混合物)和過酸，諸如間-氯過氧苯甲酸)存在下的氧化；(f)關於式I化合物，其中R4表示-C(O)NH-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a或-C(O)NH-C(R6c)(R6d)-[C1-5伸烷基]-R6a，該C1-5伸烷基視需要地經酮基取代，式VIIa化合物，
其中R4'表示H或C1-3烷基(例如甲基)和R1A至R1E、R2、R3、R5、L和X1至X3如上述所定義，與式VIIb或VIIc之化合物的反應，H2N-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a1VIIb H2N-C(R6c)(R6d)-[C1-5伸烷基]-R6a1或VIIc該C1-5伸烷基視需要地經酮基取代，其中R6c和R6d如上述所定義，及R6a1採用與上述R6a相同的定義，除了CO2H以經保護形式(例如呈C(O)O-C1-4烷基)存在之外，例如在熟習該項技術者已知的條件下，諸如(i)當R4'表示C1-3烷基時，反應在周圍溫度下在適當路易斯酸觸媒(例如三烷基鋁試劑諸如三甲基鋁)和非質子性有機溶劑(例如THF)存在下或(ii)當R4'表示H時，反應在存在下a三級胺鹼(例如三烷胺諸如三乙胺或二異丙基乙胺或環胺諸如N-甲基吡咯啶或N-甲基嗎啉)、醯胺(肽)偶合劑(例如T3P、HATU、CDI、BOP、PyBOP、HOAt、HOBt或碳二亞胺諸如DCC或二異丙碳二亞胺)和非質子性有機溶劑(例如氯化溶劑諸如DCM、酯諸如乙酸乙酯、二甲胺之醯胺諸如DMF、或任何該等溶劑的混合物)，接著，如有必要，去保護of R6a1當該基表示C(O)O-C1-4烷基時； (g)關於式I化合物，其中R1表示-C(O)NRXRY，式VIId化合物，
其中R1A、R1C、R1D、R1E、Ra、Rb、X1至X3、L、R4和R5如上述所定義和RX表示H或C1-4烷基，與式VIIe化合物的反應，
其中RX和RY如上述所定義，在熟習該項技術者已知的條件下反應，例如當RX表示H時，適當溶劑、鹼(例如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)和醯胺(肽)偶合劑(諸如HATU、CDI、N,N'-二環己碳二亞胺、N,N'-二異丙碳二亞胺BOP或PyBOP)、視需要地組合活化酯-形成劑諸如HOBt或1-羥基-7-氮雜苯並三唑在存在下，當RX表示H時，羧酸轉化至醯鹵(例如藉由與鹵化劑諸如亞硫醯氯之反應)，接著與式(XI)化合物在適當溶劑和鹼(例如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)存在下之反應，或當RX表示C1-4烷基(例如甲基)時，反應在三烷基鋁(例如三甲 基鋁)和非質子溶劑(例如THF)存在下；(h)式I化合物之經保護的衍生物的去保護，在熟習該項技術者已知的條件下，其中經保護的衍生物在式I化合物之O-或N-原子上具有保護基(且，為了避免產生疑問，式I化合物之一的經保護的衍生物不可表示另一式I化合物)。
式II化合物可根據或用類似於熟習該項技術者已知的方法製備，例如藉由如上述所定義之式IIa化合物與疊氮化物的反應，接著中間物醯疊氮(如於上述(b)所描述；參見，例如，Tetrahedron 1974，30，2151-2157)之重排。
式IIb化合物可藉由式VIII化合物，
其中LG1如上述所定義，與式IX化合物，
其中Z1如上述所定義，例如在熟習該項技術者已知的條件下的反應製備。
式IX之胺類可製備從式IIa之羧酸透過如上述(b)中所述之路徑，其中中間物異氰酸酯II係用水水解以產生胺甲酸，其損失二氧化碳而提供IX。同樣地，中間物異氰酸酯II可與醇反應，諸如t-丁醇，以產生IX之經保護的變體。
某些式III化合物，其中Z2表示式V之結構片段，或式IX化合物，其中Z1表示式V之結構片段，可採用在流程1中概述之路徑(參見，例如：WO 2003/072569；及WO 2008/046216)合成，其中R2、R3和X1至X3如上述所定義，LG3和LG4表示脫離基，例如，鹵素或甲烷磺醯基，及FG表示真實或潛在NH2基，即，很容易轉化成NH2基的基團，諸如硝基或經保護的變體NH-PG2，其中PG2為典型的保護基(參見，例如：Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis；Wiley，第4修訂版，2006；ISBN-10：0471697540)，例如，胺甲酸酯或甲醯胺。
順序始於XI中之LG3的鹼媒介之SNAr置換，藉由以當X用鹼處理時所形成之aroxides以產生醚XII。醚XII的剩餘鹵素或甲烷磺醯基取代基(LG4)，然後i)在第二SNAr反應中藉由式VII之胺或(ii)經由與式VII之胺的Buchwald偶合(參見，例如，WO 2009/017838以提供化合物(當FG為NH2時))，或XIII(當FG為硝基或NH-PG2時)置換。
當在XIII中FG為硝基時，NH2基團可藉由還原反應顯現，通常透過採用適當觸媒意(例如鈀碳)之氫化，或採用金屬溶解條件(諸如使用在冰醋酸中之鐵)進行。或者，當FG為保護基時，NH2基團可藉由去保護反應顯現。雖然只描述 為發生在順序的最後步驟中，但應注意的是，以FG表示的潛在NH2基團的去掩蔽可在流程1中所示的合成路徑之任何階段發生。
以類似的方式，式IX之胺類，其中Z1表示式IV之結構片段，可藉由將式XIIIa化合物中的潛轉化NH2基合成，
其中FG’如上述FG所定義，除了其不為表示NH2之外，及R1A至R1E如上述所定義。
式III化合物，其中Z2表示式V之結構片段，或式IX 化合物，其中Z1表示式V之結構片段，其中，在式V之結構片段中，R4表示-C(O)NH-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a或-C(O)NH-C(R6c)(R6d)-[C1-5伸烷基]-R6a，該C1-5伸烷基視需要地經酮基取代，可用類似於本文上述製備用於式I化合物的方法(參見上述方法(f))和其他式XIII化合物(參見，例如，上述流程1)製備，例如藉由XIIIa化合物
其中FG、R2、R3、R4'、R5、L和X1至X3如上述所定義，與式VIIb或VIIc之化合物，如上述所定義，在熟習該項技術者已知的條件下(例如相關上述方法(f)所述之肽偶合條件)的反應，接著FG轉化至NH2(如有必要)，例如上述關於流程1中所述。
式VI化合物可藉由類似於式I化合物(參見，例如，上述替代方法(a)至(c))合成。例如，式VI化合物可藉由式IIx化合物與式IIIx化合物的反應製備，其中式IIx和IIIx之化合物採取與式II和III之化合物相同的定義，除了Z1和Z2之一表示式IV之結構片段，如上述所定義，和Z1和Z2之另 一個表示式V之結構片段之外，
式VII化合物，其中L表示直接鍵可根據或用類似於熟習該項技術者已知的步驟(例如如下所述)製備。
(i)關於式VII化合物，其中R4表示-O-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a或-O-C(R6c)(R6d)-[C1-5伸烷基]-R6a，式XIV化合物，
其中FG1表示FG或C(O)O-(C1-6烷基)，和FG、R5、X2和X3如上述所定義，與式XVa或XVb之化合物LG5-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a1XVa LG5-C(R6c)(R6d)-[C1-5伸烷基]-R6a1XVb其中LG5表示適當脫離基諸如鹵基、(全氟)烷-磺酸酯或芳基磺酸酯(例如甲磺酸酯或-對-甲苯磺酸酯)和R6a1、R6c和R6d如上述所定義，在熟習該項技術者已知的條件下(例如在有機溶劑和任一適當鹼存在下的反應，接著當FG1表示NH-PG2時，移除PG2保護基， 當FG1表示NO2時，將NO2還原至NH2或當FG1表示C(O)O-(C1-6烷基)時，皂化以提供對應羧酸且然後與當疊氮化物反應適和所得醯疊氮之熱重排(參見，例如，上述方法(b))及/或當該基團表示C(O)O-C1-4烷基時，藉由R6a1之去保護。
(ii)關於式VII化合物，其中R4表示-O-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a或-O-C(R6c)(R6d)-[C1-5伸烷基]-R6a式XIV化合物，如上述所定義，與式XVIa或XVIb之化合物HO-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6aXVIa HO-C(R6c)(R6d)-[C1-5伸烷基]-NR6aXVIb其中R6a1、R6c和R6d如上述所定義，在熟習該項技術者已知的條件下(例如在Mitsunobu條件下，即在使用三苯膦和偶氮二甲酸酯，諸如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二異丙酯存在下)的反應，接著當FG1表示NH-PG2時，移除PG2保護基，當FG1表示NO2時，將NO2還原至NH2或當FG1表示C(O)O-(C1-6烷基)時，皂化以提供對應羧酸且然後與適當疊氮化物反應和所得醯疊氮之熱重排(參見，例如，上述方法(b))及/或當該基團表示C(O)O-C1-4烷基時，藉由R6a1之去保護。
(iii)關於式VII化合物，其中R4表示 -S-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a，-S-C(R6c)(R6d)-[C1-5伸烷基]-R6a或-S-R6b，式XVII化合物，
其中FG1、R5、X2和X3如上述所定義，與式XVa或XVb之化合物，如上述所定義，或式XVIII化合物LG5-R6bXVIII其中LG5和R6b如上述所定義，在熟習該項技術者已知的條件下(例如在適當鹼和有機溶劑存在下)的反應，接著當FG1表示NH-PG2時，移除PG2保護基，當FG1表示NO2時，將NO2還原至NH2或當FG1表示C(O)O-(C1-6烷基)時，皂化以提供對應羧酸且然後與適當疊氮化物反應和所得醯疊氮之熱重排(參見，例如，上述方法(b))。
(iv)關於式VII化合物，其中X2和X3皆表示CRZ和R4表示-S(O)1-2-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a，-S(O)1-2-C(R6c)(R6d)-[C1-5伸烷基]-R6a或-S(O)1-2-R6b，式XIX化合物，
其中R表示-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a，-C(R6c)(R6d)-[C1-5伸烷基]-R6a或-R6b，及FG1和R5如上述所定義，在熟習該項技術者已知的條件下(例如在過酸諸如間-氯過氧苯甲酸存在下)的氧化，接著當FG1表示NH-PG2時，移除PG2保護基，當FG1表示NO2時，將還原NO2至NH2或當FG1表示C(O)O-(C1-6烷基)時，皂化以提供對應羧酸且然後與適當疊氮化物反應和所得醯疊氮之熱重排(參見，例如，上述方法(b))。
(v)關於式VII化合物，其中R4表示-S-R6b，式XX化合物
其中LG6表示適當脫離基諸如鹵基或三氟甲苯磺酸酯，FG1、R5、X2和X3如上述所定義，與式XXI化合物，H-S-R6bXXI其中R6b如上述所定義，在熟習該項技術者已知的條件下(例如在Pd(0)觸媒、碘化Cu(I)和適當鹼存在下)的偶合，接著 當FG1表示NH-PG2時，移除PG2保護基，當FG1表示NO2時，將NO2還原至NH2或當FG1表示C(O)O-(C1-6烷基)時，皂化以提供對應羧酸且然後與適當疊氮化物反應和所得醯疊氮之熱重排(參見，例如，上述方法(b))。
(vi)關於式VII化合物，其中R4表示-Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a其中Q1和R6a如上述所定義，式XXII化合物
其中R4a表示-Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]x-CH2(CH2)0-1CH2-OH與式XXIII化合物，LG5-[CH2(CH2)0-1CH2-O]y-CH2(CH2)0-1CH2-R6aXXIII其中x和y為從0至11之整數，X和Y的總和為從0至11，和Q1、LG5和R6a如上述所定義，在熟習該項技術者已知的條件下(例如在周圍溫度下、在鹼諸如氫化鈉和極性有機溶劑諸如DMF存在下)的反應。
(vii)關於式VII化合物，其中X2和X3皆表示CRZ和R4表示-S-C(R6c)(R6d)-[C1-5伸烷基]-N(R7d)R7c 式XXIV化合物，
其中R'表示-C(R6c)(R6d)-[C1-5伸烷基]-LG6與式HN(R7b)R7c化合物，其中FG1、R5、R6b、R6c、R7b、R7c、RZ和LG6如上述所定義，在熟習該項技術者已知的條件下(例如在適當有機溶劑(例如丙酮)及視需要地，用於親核性置換之觸媒，諸如碘出售(例如碘化鈉))存在下的反應，接著當FG1表示NH-PG2時，移除PG2保護基，當FG1表示NO2時，將NO2還原至NH2或當FG1表示C(O)O-(C1-6烷基)時，皂化以提供對應羧酸且然後與適當疊氮化物反應和所得醯疊氮之熱重排(參見，例如，上述方法(b))。
(viii)關於式VII化合物，其中R4表示-C(O)NH-[CH2(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a或-C(O)NH-C(R6c)(R6d)-[C1-5伸烷基]-R6a，該C1-5伸烷基視需要地經酮基取代，式XXV化合物，
其中FG1、R4'、R5、R6a、R6b和R6d、X2和X3如上述所定義， 與式VIIb或VIIc之化合物，如上述所定義，在熟習該項技術者已知的條件下(例如相關上述方法(f)所述之肽偶合條件)的反應，接著當FG1表示NH-PG2時，移除PG2保護基，當FG1表示NO2時，將NO2還原至NH2或當FG1表示C(O)O-(C1-6烷基)時，皂化以提供對應羧酸且然後與適當疊氮化物反應和所得醯疊氮之熱重排(參見，例如，上述方法(b))。
(ix)關於式VII化合物，其中R4表示-S(O)2-R6b，式XXVI化合物，
其中R5、X2、X3、FG1和LG6如上述所定義，與式XXVII化合物，(Ms+)(-O-S(O)-R6b)sXXVII其中Ms+為金屬陽離子，s為1或2(例如s為1和M為鹼金屬諸如鉀或，特別是，鈉)和R6b如上述所定義，在熟習該項技術者已知的條件下(例如at elevated溫度(例如80至100℃)、在下列存在下：適當過渡金屬觸媒，諸如碘化Cu(I)；非質子性有機溶劑，諸如DMSO；適當鹼，諸如鹼金屬氫氧化物(例如NaOH)；及視需要地，Cu(I)之有機配位體，諸如L-脯胺酸)的偶合，接著當FG1表示NH-PG2時，移除PG2保護基， 當FG1表示NO2時，將NO2還原至NH2或當FG1表示C(O)O-(C1-6烷基)時，皂化以提供對應羧酸且然後與適當疊氮化物反應和所得醯疊氮之熱重排(參見，例如，上述方法(b))。
式VII化合物(其中L表示C1-2伸烷基)可藉由類似的步驟來製備。
官能基的類似相互轉變也可用來製備式XIIIa化合物。例如，式XIIIa化合物，其中R1B表示-CH2CN可藉由式XXVIIa化合物的反應製備，
其中FG、LG2、R1A和R1C至R1E如上述所定義，與氰離子之來源(例如NaCN)，例如在熟習該項技術者已知的條件下，諸如在極性非質子性有機溶劑(例如DMSO)存在下。
式XXIV化合物，其中LG6表示鹵基可根據或用類似於熟習該項技術者已知的步驟，例如藉由XXVIII化合物，
其中R"表示-CH2-[C1-5伸烷基]-OH，與鹵化劑(例如的混合物2,4,6-三氯，1,3,5-三和二甲基甲醯胺)的反應式製備。
式XXVIIa化合物可根據(或用類似於)熟習該項技術者已知的步驟製備。例如，式XXVIIa化合物，其中LG2表示 Cl可藉由式XXVIIb之對應化合物的氯化製備，
其中FG、R1A和R1C至R1E如上述所定義，例如在熟習該項技術者已知的條件下，諸如藉由與亞硫醯氯反應。
式XXVIIb化合物可(例如)藉由將還原至對應式XXVIIc化合物製備，
其中FG、RX、R1A和R1C至R1E如上述所定義，例如在熟習該項技術者已知的條件下，諸如藉由與硼氫化物或氫化鋁-鹼還原劑(例如鹼金屬硼氫化物或氫化鋁，諸如硼氫化鋰或氫化鋁鋰)在存在反應惰性有機溶劑下之反應。
熟習該項技術者應理解：以式II和IIb表示的化合物一般為反應性中間體。這些中間體可原位形成，並在不分離下與式XIII化合物直接進行反應，以提供式I化合物。另外，熟習該項技術者應理解：上述方法期間，任何具有化學敏感的官能基(例如羥基或胺基官能)的Z1和Z2基團，需要使用適當保護基團。
流程中所說明之許多化合物為市售，或可使用所引用的方法來獲得，或熟習該項技術者以習知方法可很容易地製備。 參見例如Regan,J.等人；J.Med.Chem.2003,46,4676-4686、WO 2000/043384、WO 2007/053346、WO 2007/087448、WO 2007/089512和WO 2009/117080。
本文所述之本發明的方面(例如上述化合物、組合、方法並用途)可具有優點為：本文中所述的病況之治療中，彼等對於醫生和/或患者而言為更方便，具有比採用已知的先前技術已知用於彼等病症之治療或或以其他方式的類似的化合物、組合、方法(治療)或用途：更有效、更少毒性、具有較佳選擇性、具有更廣泛的活性、更有效、產生更少的副作用、具有更佳藥物動力學及/或藥效分布、具有更適當的固態形態、具有較佳長期穩定性， 本發明之化合物可額外(或替代)：- 顯示作用的長持續時間和/或作用的持久性(例如相較於其他先前揭示的p38 MAP激酶抑制劑諸如，例如，BIRB796)；- 不強烈抑制GSK3A(例如，彼等可具有1,000nM或更大；諸如1,500、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000或10,000nM或更大之抵抗GSK 3α的IC50)；- 針對一小部分的激酶組，即具有改良的選擇性，如以降低之KinomeScan選擇性得分說明；- 維持劑量之間的較高藥物濃度(例如相對於其它先前公開的p38 MAP激酶抑制劑諸如(例如，BIRB796)之高濃度)；- 顯示特別適合於局部區域給藥之性質，(例如局部/局部給藥，式(I)化合物之高目標組織濃度但低血藥濃度的產生、及/或式(I)化合物快速從血漿清除)； - 顯示在細胞中很少或沒有β-連環蛋白誘發及/或有絲分裂的抑制；-在人類淋巴細胞在體外微核試驗；- 顯示出很少或細胞色素P450超家族的成員沒有時間依賴性抑制；- 在人類淋巴細胞體外微核試驗中不會產生增加含微核之雙核細胞；- 顯示細胞色素P450超家族的成員很少或沒有時間依賴性抑制；- 相較於其它先前公開的p38 MAP激酶抑制劑諸如(例如，BIRB796)，例如，顯示在水的存在下之改良化學穩定性(例如，在高溫下的水性混合物中對水解的穩定性)；- 在給藥於病患後，產生與很少或沒有安全性(例如毒性)考慮有關的代謝物；- 顯示良好的溶解性和/或細胞滲透性；- 具有高結晶度；及/或- 顯示很少或沒有吸濕性的固態。
實驗方法 一般步驟
所有的起始材料和溶劑從商業來源獲得或根據文獻引證 製備。除非另有說明，否則所有反應均進行攪拌。有機溶液通常用無水硫酸鎂乾燥。氫化係所述條件下的Thales公司H-立方流體反應器或在氫的球形瓶球上中進行。微波反應係在CEM Discover和Smithcreator微波反應器中，使用可變功率微波輻射加熱到恆定的溫度進行。
正相管柱層析法通常係在自動快速層析系統諸如使用預填充矽膠(230-400目，40-63μm)筒之CombiFlash Companion或CombiFlash RF系統上進行。從Supelco購買SCX，並在使用之前用1M鹽酸處理。除非另有說明，否則將欲純化之反應混合物首先用MeOH稀釋，並用幾滴乙酸使其呈酸性。此溶液直接加載到SCX上並用MeOH洗滌。然後將所要的材料藉由用在MeOH.中之1% NH3洗滌而溶析。
分析方法
分析型HPLC係使用進行Waters Xselect CSH C18，2.5μm，4.6x30mm管柱，用溶析在MeCN(在0.1%甲酸水溶液中)中之0.1%甲酸的梯度；Waters Xbridge BEH C18，2.5μm，4.6x30mm管柱，用在10mM碳酸氫銨水溶液中之MeCN的梯度溶析。溶析峰的UV光譜係使用二極體陣列或可變波長檢測器在Agilent1100系統上測得。
分析LCMS係使用Waters Xselect CSH C18，2.5μm，4.6x30mm管柱，用溶析在MeCN(在0.1%甲酸水溶液中)中之0.1%甲酸的梯度；Waters Xbridge BEH C18，2.5μm，4.6x30mm管柱，用在10mM碳酸氫銨水溶液中之MeCN的 梯度溶析進行。溶析峰的UV光譜係可變波長檢測器在具有6120單四極質譜儀與正和負離子電噴灑之Agilent 1200或Agilent Infinity 1260 LCMS上測得。
製備型HPLC係使用Waters Xselect CSH C18，5μm，19x50mm管柱，使用在MeCN(在0.1%甲酸水溶液中)中之0.1%甲酸的梯度或在10mM碳酸氫銨水溶液中之MeCN的梯度；或Waters Xbridge BEH C18，5μm，19x50mm管柱，使用MeCN在10mM碳酸氫銨水溶液中之梯度進行。依照藉由可變波長檢測器在Gilson 215製備型HPLC或Varian PrepStar製備型HPLC上測量之於單一波長的UV；藉由以ZQ單四極質譜儀，具有正和負離子電噴灑，和雙波長檢測器在Waters FractionLynx LCMS測量之質量和UV檢測收集部分。
1H NMR光譜法：1H NMR光譜係在Bruker Avance III質譜儀上於400MHz獲得。使用氯仿-d、二甲亞碸-d6或四甲矽烷之內標物的中心峰作為基準。
本發明化合物之製備 實例1 3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺
(i)3-胺基-5-溴-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺
將T3P(在EtOAc中之50% w/w，56.2mL，94mmol)小心加至3-胺基-5-溴苯甲酸(13.6g，63.0mmol)、2-嗎啉基乙胺(16.52mL，126mmol)和Et3N(26.3mL，189mmol)在DCM(200mL)中的溶液。偶爾使用冰浴，以防止溫度上升超過35℃。反應在室溫下攪拌1h。用sat.aq.NaHCO3溶液(250mL)分溶。將水相分離並用新鮮DCM(250mL)分溶。將有機物分離，使增大並用20%w/w NaCl溶液(250mL)分溶。將有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發溶劑。將粗製產物溶解在DCM(100mL)中和副標題化合物(13g)靜置時結晶出來，呈淡棕色結晶固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.29(t,1H),7.06(t,1H),6.98(t,1H),6.85(t,1H),5.59(s,2H),3.57(t,4H),3.41-3.26(m,2H),2.48-2.33(m,6H)。
LCMS m/z 328/330(M+H)+(ES+)
(ii)3-胺基-N-(2-嗎啉基乙基)-5-((三異丙矽基)乙炔基)苯甲醯胺
將Pd(PPh3)4(2.90g，2.51mmol)加至來自上述步驟(i)之化合物(16.5g，50.3mmol)、CuI(0.479g，2.51mmol)和乙炔 基三異丙基矽烷(16.92mL，75mmol)在Et3N(30mL)和DMF(150mL)中的除氣懸浮液。反應在85℃(block temp.)下加熱5h。然後冷卻和過濾(Whatman玻璃纖維墊GF/C)。蒸發溶劑並將殘餘物分溶在EtOAc(500mL)和20%w/w NaCl溶液(500mL)之間。將水相分離並用新鮮EtOAc(500mL)洗滌。使有機層增大，用新鮮20%w/w NaCl溶液(500mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並將蒸發溶劑至稠棕色油。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(220g管柱，2% MeOH：DCM至10%)以提供呈淡黃色玻璃之副標題化合物(18.5g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.29(t,1H),7.04(dd,1H),7.02(t,1H),6.79(dd,1H),5.44(s,2H),3.57(t,4H),3.37-3.28(m,2H),2.47-2.36(m,6H),1.11(s,21H)。
LCMS m/z 430(M+H)+(ES+)
(iii)3-胺基-5-乙炔基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺
將來自上述步驟(ii)之化合物(18.5g，43.1mmol)溶解在EtOAc(250mL)中和添加TBAF(在THF中之1.0M，43.1mL，43.1mmol)。將反應攪拌1h，然後分溶在水(500mL)和乙酸乙酯(200mL)之間。將有機層分離，用20%w/w NaCl溶液(400mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發溶劑。粗製產物在Et2O(100mL)中漿化30分鐘，過濾並用新鮮Et2O(20mL)洗滌。將固體在45℃下烘箱乾燥以提供副標題化合物(9.2g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.28(t,1H),7.12-6.97(m,2H),6.76(t,1H),5.45(s,2H),4.08(s,1H),3.57(t,4H), 3.41-3.25(m,2H),2.48-2.32(m,6H)。
LCMS m/z 274(M+H)+(ES+)
(iv)(4-((2-((3-乙炔基-5-((2-嗎啉基乙基)胺甲醯基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯
(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯(參見，例如，Ito,K.等人，WO 2010/067130，17 Jun 2010；6.46g，17.37mmol)、來自上述步驟(iii)之化合物(7.12g，26.0mmol)和對-TSA一水合物(5.62g，29.5mmol)在DMF(60mL)中的溶液在55℃(內溫)下加熱7h。將混合物冷卻和滴加至sat.aq NaHCO3(1L)。過濾固體並用(50mL)水然後異己烷(100mL)洗滌。將非晶固體在MeOH(200mL)中攪拌和產物結晶。漿化過夜，過濾並用MeOH(20mL)洗滌固體和乾燥以產生副標題化合物(9g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.76(s,1H),9.32(s,1H),8.45(d,1H),8.41-8.33(m,1H),8.16-8.03(m,2H),7.90(t,1H),7.85-7.78(m,1H),7.67-7.51(m,3H),7.48-7.37(m,2H),6.58(d,1H),4.16(s,1H),3.56(t,4H),3.46-3.27(m,2H),2.49-2.30(m,6H),1.52(s,9H)。
LCMS m/z 609(M+H)+(ES+)
(v)3-((4-((4-胺基萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺
將TFA(22mL，286mmol)滴加至來自上述步驟(iv)之化 合物(9g，14.05mmol)在DCM(50mL)中的攪拌溶液。將反應在室溫下攪拌2h。將混合物滴加至攪拌水(100mL)和1.0M K2CO3溶液(280mL，280mmol)且繼續攪拌直到起泡停止。將混合物用DCM(2 x 250mL)萃取，然後將合併之有機相乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(120g管柱，2% MeOH：DCM至6%)以提供呈淡棕色泡沫之副標題化合物(6.7g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.77(s,1H),8.39(t,1H),8.36(d,1H),8.17-8.10(m,1H),8.06(s,1H),7.94(dd,1H),7.67-7.59(m,1H),7.49-7.38(m,3H),7.15(d,1H),6.70(d,1H),6.37(d,1H),5.79(s,2H),4.20(s,1H),3.56(t,4H),3.41-3.30(m,2H),2.48-2.34(m,6H)。
LCMS m/z 509(M+H)+(ES+)
(vi)(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺甲酸苯基酯
將氯甲酸苯基酯(0.5mL，3.99mmol)加至N-(3-胺基-5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺(參見，例如，Cirillo,P.F.等人，WO 2002/083628，2002年10月24日；1g，3.67mmol)和NaHCO3(620mg，7.38mmol)在THF(10mL)和DCM(10mL)中的攪拌溶液。將混合物攪拌2h，然後用水(20mL)分溶並將有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發至棕色泡沫，將其在環己烷(20mL)中攪拌以提供呈無色固體之副標題化合物(1.4g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.49(s,1H),9.14(s,1H),7.56(s,1H),7.50-7.37(m,2H),7.31-7.13(m,4H),3.77(s,3H),3.06(s,3H),1.25(s,9H)
LCMS m/z 393(M+H)+(ES+)；391(M-H)-(ES-)
(vii)3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺
將三乙胺(5μL，0.036mmol)加至來自上述步驟(vi)之產物(75mg，0.191mmol)和來自上述步驟(v)之產物(100mg，0.197mmol)在乙酸異丙酯(3mL)中的混合物並將混合物在50℃(塊溫(block temperature))下加熱6h。將反應冷卻至rt並留置攪拌72h。將所得固體過濾並用乙酸異丙酯(1mL)洗滌。從MeCN(3mL)再結晶粗製產物，用MeCN(1mL)洗滌，過濾和乾燥以提供呈無色固體之標題化合物(100mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.76(s,1H),9.32(s,1H),9.13(s,1H),8.90(s,1H),8.44(d,1H),8.35(t,1H),8.27(d,1H),8.18(d,1H),8.13-8.02(m,2H),7.92-7.80(m,2H),7.72-7.64(m,1H),7.63-7.55(m,1H),7.50-7.37(m,2H),7.03(d,1H),6.56(d,1H),4.12(s,1H),3.81(s,3H),3.63-3.48(m,4H),3.40-3.33(m,2H),3.10(s,3H),2.47-2.33(m,6H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 807(M+H)+(ES+)
實例2 3-乙炔基-5-((4-((4-(3-(3-氟-5-嗎啉基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)-嘧啶-2-基)胺基)-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺
(i)(3-氟-5-嗎啉基苯基)胺甲酸苯基酯
將3-氟-5-嗎啉基苯胺(1.00g，5.10mmol)和碳酸氫鈉(0.878g，10.45mmol)在DCM(10mL)和THF(4mL)中的攪拌懸浮液用氯甲酸苯基酯(0.7mL，5.57mmol)逐滴處理。在已添加~0.1mL之後該混合物變得很稠且難以攪拌，所以用更多DCM(5mL)和THF(2mL)稀釋並攪拌過夜。將混合物用更多碳酸氫鈉(0.086g，1.019mmol)和氯甲酸苯基酯(0.07mL，0.557mmol)處理並攪拌經過週末。將混合物用DCM(30mL)稀釋，用水(30mL)洗滌和經過相分離筒過濾。將濾液蒸發並將殘餘物在40g Redisep矽石筒上使用乙酸乙酯在異己烷中之0至50%的梯度作為溶析液純化以提供呈粉紅色固體之副標題化合物(1.565g)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ 10.27(s,1H),7.45-7.40(m,2H),7.29-7.20(m,3H),6.90(bs,1H),6.82-6.79(m,1H),6.51-6.47(m,1H),3.73-3.70(m,4H),3.10-3.08(m,4H)。90%純度
LCMS m/z 317(M+H)+(ES+)
(ii)(4-((2-((3-乙炔基-5-((2-嗎啉基乙基)胺甲醯基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯
將(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯(參見，例如，Ito,K.等人，WO 2010/067130，17 Jun 2010；6.46g，17.37mmol)、3-胺基-5-乙炔基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺(參見上述實例1(iii)；7.12g，26.0mmol)和對-TSA一水合物(5.62g，29.5mmol)在DMF(60mL)中在60℃下(塊溫(block temperature，55℃內溫))加熱7h。將混合物冷卻和滴加至sat.aq NaHCO3(1L)。將固體過濾，用水(50mL)然後異己烷(100mL)洗滌。將非晶固體在MeOH(200mL)中攪拌和產物結晶。漿化過夜，然後過濾並用MeOH(20mL)洗滌固體和乾燥以提供副標題化合物(8g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.76(s,1H),9.32(s,1H),8.45(d,1H),8.41-8.33(m,1H),8.16-8.03(m,2H),7.90(t,1H),7.85-7.78(m,1H),7.67-7.51(m,3H),7.48-7.37(m,2H),6.58(d,1H),4.16(s,1H),3.56(t,4H),3.46-3.27(m,2H),2.49-2.30(m,6H),1.52(s,9H)。10%w/w de-BOC化合物。
LCMS m/z 609(M+H)+(ES+)
(iii)3-((4-((4-胺基萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺
將TFA(22mL，286mmol)滴加至來自上述步驟(ii)之產物(9g，14.05mmol)在DCM(50mL)中的攪拌溶液。將反應在 rt下攪拌2h，然後滴加至攪拌水(100mL)和1M碳酸鉀溶液(280mL，280mmol)且繼續攪拌直到起泡停止。將混合物用二氯甲烷(2 x 250mL)萃取，然後將合併之有機相乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(120g管柱，2% MeOH：DCM至6%)以提供呈淡棕色泡沫之副標題化合物(6.7g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.77(s,1H),8.39(t,1H),8.36(d,1H),8.17-8.10(m,1H),8.06(s,1H),7.94(dd,1H),7.67-7.59(m,1H),7.49-7.38(m,3H),7.15(d,1H),6.70(d,1H),6.37(d,1H),5.79(s,2H),4.20(s,1H),3.56(t,4H),3.41-3.30(m,2H),2.48-2.34(m,6H)。
LCMS m/z 509(M+H)+(ES+)
(iv)3-乙炔基-5-((4-((4-(3-(3-氟-5-嗎啉基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)-嘧啶-2-基)胺基)-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺
將來自上述步驟(i)之產物(100mg，0.295mmol)和來自上述步驟(iii)之產物(150mg，0.295mmol)在乙酸異丙酯(6mL)中的攪拌懸浮液用Et3N(10μL，0.072mmol)處理並在50℃下(浴)攪拌1h(全部溶解)和然後在60℃下經4h以產生稠懸浮液。將混合物用更多三乙胺(10μL，0.072mmol)處理並用乙酸異丙酯(6mL)稀釋以幫助攪拌且在60℃下攪拌過夜。使混合物冷卻，然後過濾。將固體用乙酸異丙酯(2 x 2mL)洗滌並用沸騰乙腈(20mL)消化20mins.使懸浮液冷卻，然後過濾。固體用乙腈(2 x 4mL)接著乙醚(2 x 4mL)洗滌和乾燥 以提供呈淡黃色固體之標題化合物(97mg)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ 9.76(s,1H),9.13(s,1H),8.82(s,1H),8.45(d,1H),8.35(t,1H),8.17(d,1H),8.06(s,1H),7.99(d,1H),7.86-7.84(m,2H),7.69-7.65(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.45-7.43(m,2H),6.93-6.90(m,1H),6.81(s,1H),6.57(d,1H),6.47-6.43(m,1H),4.12(s,1H),3.76-3.73(m,4H),3.57-3.54(m,4H),3.14-3.12(m,4H),2.46-2.40(m,6H)。2H被水掩蓋。
LCMS m/z 366(M+2H)2+(ES+)
實例3 3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺
(i)3-胺基-5-甲氧基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺
將3-胺基-5-甲氧基苯甲酸(1.0g,5.98mmol)加至2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙胺(1.2g，7.35mmol)、在乙酸乙酯中之50% T3P(4.50mL，7.56mmol)和TEA(2.5mL，17.94mmol)在乙酸乙酯(15mL)中的冰冷卻懸浮液。使混合物升溫 至rt並攪拌過夜。添加飽和aq.NaHCO3溶液(20mL)並將混合物用乙酸乙酯(3 x 10mL)萃取。將合併之有機相用飽和鹽水(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮以產生黃色油。藉由層析法在Companion上純化(40g管柱，0-100%丙酮/甲苯)該油以提供淡黃色油。藉由層析法在Companion上純化該油(40g管柱，0-100% THF/DCM)以提供呈淡黃色油狀物之副標題化合物(843mg)。
LCMS m/z 313(M+H)+(ES+)
(ii)(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯
將4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)萘-1-胺(參見，例如，Ito,K.等人，WO 2010/112936,07 Oct 2010；1000mg，3.69mmol)和二碳酸二-三級-丁基酯(750mg，3.44mmol)在t-BuOH(10mL)中的混合物在回流下攪拌18h。將混合物用水(15mL)稀釋且藉由過濾收集固體。將固體在乙醚中研磨以產生呈淡灰色固體之副標題化合物(1002mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.37(s,1H),8.28(d,1H),8.16(d,1H),8.82(dd,1H),7.66(d,1H),7.66-7.54(m,2H),7.40(d,1H),7.03(d,1H),6.91(dd,1H),1.52(s,9H)。
LCMS m/z 371(M+H)+(ES+)；369(M-H)-(ES-)
(iii)(4-((2-((3-甲氧基-5-((2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)胺甲醯基)-苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯
將Pd2dba3(22mg，0.024mmol)和BINAP(30mg，0.048mmol)在1,4-二烷(1mL)中在N2下攪拌10分鐘。在單獨容器中，用N2沖洗，將碳酸銫(455mg，1.396mmol)、來自上述步驟(i)之產物(291mg，0.930mmol)和來自上述步驟(ii)之產物(345mg，0.930mmol)在1,4-二烷(5mL)中攪拌。將觸媒溶液加至主反應混合物並將整個加熱至90℃經18h。一旦冷卻，將混合物用水(40mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 x 25mL)萃取。將合併之有機相用飽和鹽水(15mL)洗滌，乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(40g管柱，0-50%丙酮/乙酸乙酯)以提供呈黏橙色油之副標題化合物(320mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.37(s,1H),9.09(s,1H),8.35(t,1H),8.17-8.05(m,2H),7.83(d,1H),7.67-7.46(m,5H),7.35(d,1H),6.88(s,1H),6.57(dd,1H),6.09(d,1H),3.74(s,3H),3.58-3.44(m,8H),3.44-3.34(m,4H),3.20(s,3H),1.52(s,9H)。
LCMS m/z 647(M+H)+(ES+)；645(M-H)-(ES-)
(iv)3-((4-((4-胺基萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺
將來自上述步驟(iii)之產物(320mg，0.495mmol)在DCM(1mL)中的溶液用TFA(1000μL，12.98mmol)處理並在rt下攪拌3h。將混合物用水(10mL)和DCM(10mL)稀釋。將混合物用NaHCO3水溶液中和並通過相分離筒。將有機相乾 燥(MgSO4)和濃縮以產生呈棕色膠之副標題化合物(270mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.00(s,1H),8.34(dd,1H),8.20-8.10(m,1H),8.05(d,1H),7.67-7.60(m,1H),7.59-7.55(m,1H),7.52-7.47(m,1H),7.47-7.41(m,2H),7.10(d,1H),6.89-6.84(m,1H),6.71(d,1H),6.51(dd,1H),6.05(d,1H),5.83(s,2H),3.73(S,3H),3.58-3.45(m,8H),3.45-3.35(m,4H),3.21(s,3H)。
LCMS m/z 547(M+H)+(ES+)
(v)3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙基)苯甲醯胺
將Et3N(5.33μL，0.038mmol)加至(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例1(vi)；75mg，0.191mmol)和來自上述步驟(iv)之產物(110mg，0.201mmol)在乙酸異丙酯(5mL)中的攪拌溶液並加熱至50℃經8h。添加Et3N(5.33μL，0.038mmol)並將混合物加熱至60℃經另外3h。將混合物在減壓下濃縮且藉由層析法在Companion上純化殘餘物(40g管柱，0-50%丙酮/EtOAc)以提供灰白色固體，將在其乙腈(2mL)中再結晶以產生白色固體。藉由製備型HPLC(Gilson，酸性(0.1%甲酸)，Waters X-Select Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，在水中之20-50% MeCN)純化固體以提供白色固體，將其再溶解於甲醇(2mL)中，裝載 到SCX管柱上。將管柱用甲醇(3 x 3mL)洗滌，然後用在甲醇中之1%氨溶離以產生呈白色固體之標題化合物(21mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.41(s,1H),9.17(s,1H),9.08(s,1H),8.94(s,1H),8.38(dd,1H),8.30(d,1H),8.19(d,1H),8.12(d,1H),8.11(d,1H),7.87(d,1H),7.74-7.67(m,1H),7.65-7.56(m,2H),7.50(dd,1H),7.39(d,1H),7.02(d,1H),6.91-6.86(m,1H),6.58(dd,1H),6.12(d,1H),3.81(s,3H),3.74(s,3H),3.55-3.46(m,8H),3.42-3.36(m,4H),3.20(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 845(M+H)+(ES+)；843(M-H)-(ES-)
實例4 N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺醯胺
(i)3-甲氧基-5-硝基酚
添加二-三級-丁基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯基]-2-基)膦(1.263g，2.97mmol)和Pd2(dba)3(1.184g，1.293mmol)之前，將KOH(29.0g，517mmol)和1-溴-3-甲氧基-5-硝基苯(30g，129mmol)在水(70mL)和二烷(70mL)中的混合物除氣 5分鐘在。將所得混合物除氣另外2分鐘，然後在氮氛圍下於100℃加熱2h。將混合物冷卻，然後用5M HCl酸化至~pH 1並用EtOAc(2 x 500mL)萃取。將有機層用飽和鹽水(200mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮。粗製產物通過矽石墊用30% EtOAc/異己烷溶離純化以提供呈黃色固體之副標題化合物(20.76g)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ 10.46(s,1H),7.20(s,1H),7.19(s,1H),6.76(s,1H),3.82(s,3H)。
LCMS m/z 168(M-H)-(ES-)
(ii)1-甲氧基-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-硝基苯
將1-溴-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙烷(8.85mL，48.0mmol)加來自上述步驟(i)之產物(8.14g，45.7mmol)和K2CO3(12.64g，91mmol)在丙酮(150mL)中的攪拌懸浮液添。將所得混合物回流過夜，冷卻和過濾。將濾液在減壓下蒸發並藉由層析法在矽膠上純化殘餘物(220g管柱，0-60% EtOAc/異己烷)以提供呈黃色油狀物之副標題化合物(13.41g)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：7.34-7.32(m,2H),6.98(t,1H),4.22-4.20(m,2H),3.85(s,3H),3.77-3.74(m,2H),3.60-3.57(m,2H),3.54-3.50(m,4H),3.44-3.40(m,2H),3.23(s,3H)。
LCMS m/z 316(M+H)+(ES+)
(iii)3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯胺
將來自上述步驟(ii)之產物(13.4g，42.5mmol)溶解在乙醇(150mL)中和添加Fe粉末(13g，233mmol)接著NH4Cl(2.3g，43.0mmol)在水(150mL)中的溶液。將所得懸浮液在80℃下加熱3h。將反應冷卻至室溫和經過矽藻土過濾。將濾液在真空中濃縮，然後分溶在水(250mL)和EtOAc(400mL)之間。將有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(120g管柱，0-4% MeOH/DCM)以提供呈油狀物之副標題化合物(10.95g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 5.76-5.73(m,2H),5.68(t,1H),5.07(s,2H),3.98-3.89(m,2H),3.72-3.65(m,2H),3.63(s,3H),3.60-3.48(m,6H),3.47-3.40(m,2H),3.24(s,3H)
LCMS m/z 286(M+H)+(ES+)
(iv)(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯
將在DMF(10mL)中之(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯(參見，例如，Ito,K.等人，WO 2010/067130、17 Jun 2010；1g，2.69mmol)、上述步驟(iii)之產物(1.15g，4.03mmol)和對-TSA一水合物(0.100g，0.526mmol)在55℃下(內溫)加熱14h。將混合物冷卻和滴加至sat.aq.NaHCO3(100mL)然後用EtOAc(2 x 50mL)分溶。使有機 物增大並用20%w/w NaCl溶液(50mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發溶劑。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱)以提供呈透明棕色油之副標題化合物(1.14g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.44(s,1H),9.34(s,1H),8.42(d,1H),8.11(d,1H),7.86-7.76(m,1H),7.66-7.49(m,3H),7.39(d,1H),6.85(s,2H),6.56(d,1H),6.05(t,1H),3.88(dd,2H),3.71-3.63(m,2H),3.59-3.48(m,9H),3.46-3.38(m,2H),3.22(s,3H),1.52(s,9H)
LCMS m/z 621(M+H)+(ES+)
(v)4-((4-胺基萘-1-基)氧基)-N-(3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)嘧啶-2-胺
將TFA(2.8mL，36.3mmol)滴加至上述步驟(ivi)之產物(1.1g，1.772mmol)在DCM(5mL)中之的攪拌溶液。將反應在室溫下攪拌2h。將混合物滴加至攪拌水(10mL)和1M K2CO3溶液(35mL，35.0mmol)且繼續攪拌直到起泡停止。將混合物用DCM(2 x 25mL)萃取，然後將合併之有機相乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，2% MeOH：DCM至5%)以提供棕色膠。從iPrOAc(3mL)再結晶提供呈無色固體之副標題化合物(0.80g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.42(s,1H),8.33(d,1H),8.22-8.03(m,1H),7.69-7.56(m,1H),7.51-7.35(m,2H),7.11(d,1H),6.87(d,2H),6.68(d,1H),6.35(d,1H),6.04(t,1H),5.79(s,2H),3.94-3.78(m,2H),3.74-3.64(m,2H), 3.60-3.47(m,9H),3.46-3.38(m,2H),3.22(s,3H)
LCMS m/z 521(M+H)+(ES+)
(vi)N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺醯胺
將Et3N(7μL，0.050mmol)加至(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例1(vi)；114mg，0.282mmol)和來自上述步驟(v)之產物(150mg，0.282mmol)在i-PrOAc(6mL)中的攪拌懸浮液。將所得混合物在70℃下加熱過夜。將反應冷卻至rt並在真空中除去溶劑。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，在DCM中之0-5% MeOH)以提供~90%純度之灰白色固體。藉由製備型HPLC純化粗製產物(Varian，鹼性(0.1%碳酸氫銨)，Waters X-Bridge Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，在水中之20-65% MeCN)以提供無色玻璃，將其與乙醚一起研磨以提供呈白色固體之標題化合物(21mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.44(s,1H),9.35(s,1H),9.17(s,1H),8.93(s,1H),8.41(d,1H),8.27(d,1H),8.19(d,1H),8.10(d,1H),7.84(d,1H),7.69-7.65(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.41(d,1H),7.02(d,1H),6.83-6.77(br m,2H),6.55(d,1H),6.03-6.02(m,1H),3.89-3.83(m,2H),3.80(s,3H),3.66-3.64(m,2H),3.54-3.47(m,9H),3.40-3.37(m,2H),3.20(s,3H),3.09(s,3H),1.26(s,9H)。
LCMS m/z 819(M+H)+(ES+)；817(M-H)-(ES-)
實例5 N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(環丙磺醯基)-5-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺
(i)1-(環丙磺醯基)-3-甲氧基-5-硝基苯
將1-溴-3-甲氧基-5-硝基苯(9.05g，39.0mmol)、環丙烷亞磺酸鈉(6.5g，50.7mmol)、碘化銅(I)(0.743g，3.90mmol)、L-脯胺酸(0.908g，7.88mmol)和NaOH(0.315g，7.88mmol)在DMSO(50mL)中的混合物在90℃下加熱18h和100℃經12h。將混合物分溶在EtOAc(500mL)和水(300mL)之間，將有機層分離，用鹽水(200mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(120g管柱，0-40% EtOAc/異己烷)以提供呈固體之副標題化合物(4.226g)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ 8.31(s,1H),7.97(s,1H),7.73(s,1H),3.98(s,3H),2.55-2.49(m,1H),1.48-1.36(m,2H),1.15-1.10(m,2H)。
(ii)3-(環丙磺醯基)-5-甲氧基苯胺
將來自上述步驟(i)之產物(4.22g，16.40mmol)、Fe粉末(4.3g，77mmol)和NH4Cl(0.439g，8.20mmol)在(40mL)和水(20mL)中的混合物在回流下加熱1h。將混合物冷卻，用稀釋EtOH(50mL)和經過矽藻土過濾。將濾液蒸發，分溶在EtOAc(300mL)和鹽水(200mL)之間，將有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾，並在減壓下蒸發。將殘餘物與乙醚一起研磨及過濾以提供副標題化合物(3.308g)。
LCMS m/z 228(M+H)+(ES+)
(iii)(4-((2-((3-(環丙磺醯基)-5-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)-萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯
將(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯(參見，例如，Ito,K.等人，WO 2010/067130，17 Jun 2010；2.92g，7.86mmol)、來自上述步驟(ii)之產物(2.5g，11.00mmol)和對-TSA一水合物(0.3g，1.577mmol)在THF(40mL)中的混合物加熱在55℃下4h。將混合物冷卻，分溶在EtOAc(150mL)和水(100mL)之間，將有機層分離，用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(120g管柱，0-50% EtOAc/異己烷)以產生固體，將其從乙醚再結晶以提供呈白色固體之副標題化合物(3.8g)。
LCMS m/z 563(M+H)+(ES+)
(iv)4-((4-胺基萘-1-基)氧基)-N-(3-(環丙磺醯基)-5-甲氧基苯基)-嘧啶-2-胺
將來自上述步驟(iii)之產物(3.8g，6.75mmol)和TFA(3mL，38.9mmol)在DCM(50mL)中的混合物在室溫攪拌下18h。添加另5Ml的TFA並攪拌另2h。在減壓下蒸發溶劑並將殘餘物分溶在DCM(150mL)和sat.aq.NaHCO3溶液(150mL)之間。將有機層分離，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(120g管柱，0-2% MeOH/DCM)以提供泡沫，將其從DCM/乙醚再結晶以提供呈固體之副標題化合物(2.332g)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ 8.29(d,1H),7.87-7.81(m,2H),7.52-7.45(m,4H),7.22(s,1H),7.11(d,1H),6.97(s,1H),6.78(d,1H),6.38(d,1H),4.18(s,2H),3.68(s,3H),2.42-2.36(m,1H),1.32-1.28(m,2H),1.01-0.96(m,2H)。
LCMS m/z 463(M+H)+(ES+)；461(M-H)-(ES-)
(v)N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(環丙磺醯基)-5-甲氧基苯基)胺基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺
將Et3N(6μL，0.043mmol)加至(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例1(vi)；85mg，0.216mmol)和來自上述步驟(iv)之產物(100mg，0.216mmol)在乙酸異丙酯(3mL)中的混合物並將混合物在70℃(塊溫)下加熱7h.將反應用稀釋DCM和MeOH然後在真空中 濃縮onto矽膠.藉由層析法在Companion上純化粗製產物(12g管柱，1-5% MeOH DCM)以提供呈白色固體之標題化合物(94mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.85(s,1H),9.36(s,1H),9.14(s,1H),8.93(s,1H),8.48(d,1H),8.29(d,1H),8.18(d,1H),8.11(d,1H),7.85(dd,1H),7.74(s,1H),7.66-7.70(m,1H),7.57-7.61(m,1H),7.51(s,1H),7.43(d,1H),7.03(d,1H),6.86(dd,1H),6.65(d,1H),3.81(s,3H),3.65(s,3H),3.10(s,3H),2.70-2.76(m,1H),1.27(s,9H),0.99-1.09(m,4H)。
LCMS m/z 761(M+H)+(ES+)
實例6 3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺
(i)3-((4-((4-((三級-丁氧羰基)胺基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基苯甲酸
將N2通過(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯(參見，例如，Ito,K.等人，WO 2010/067130，17 Jun 2010；10g，26.9mmol)、3-胺基-5-甲氧基苯甲酸(8.99g，53.8 mmol)和對-TSA一水合物(1.02g，5.36mmol)在THF(150mL)中之攪拌混合物經10min。將混合物在回流下加熱20h，冷卻和過濾。將濾液蒸發，添加MeOH(300mL)及固體過濾，用MeOH然後乙醚洗滌以提供副標題化合物(10.063g)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ 12.83(brs,1H),9.68(s,1H),9.32(s,1H),8.44(d,1H),8.11(d,1H),8.13-8.10(m,2H),7.61-7.51(m,4H),7.41(d,1H),6.98(s,1H),6.58(d,1H),3.60(s,3H),1.52(s,9H)。
LCMS m/z 503(M+H)+(ES+)
(ii)(4-((2-((3-甲氧基-5-((2-嗎啉基乙基)胺甲醯基)苯基)胺基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯
將T3P，在EtOAc中之50%w/w(592μL，0.995mmol)加至來自上述步驟(i)之產物(500mg，0.995mmol)、2-嗎啉基乙胺(150μL，1.143mmol)和TEA(420μL，3.01mmol)在DMF(10mL)中的溶液。將混合物在rt下攪拌1h。蒸發溶劑且將殘餘物與水(50mL)一起研磨以產生副標題化合物(540mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.61(s,1H),9.34(s,1H),8.42(dd,1H),8.32-8.17(m,1H),8.11(d,1H),7.82(d,1H),7.68-7.48(m,4H),7.48-7.35(m,2H),6.88(d,1H),6.62-6.47(m,1H),3.58(s,7H),3.45-3.25(m,2H),2.43(s,6H),1.52(s,9H)。
LCMS m/z 615(M+H)+(ES+)
(iii)3-((4-((4-胺基萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺
將來自上述步驟(ii)之產物(570mg，0.927mmol)懸浮在DCM(10mL)中並添加TFA(1500μL，19.47mmol)。將反應混合物攪拌2h。蒸發溶劑並將殘餘物分溶在水(20mL)和DCM(20mL)之間。將水層分離且在萃取DCM(3 x 20mL)之前用鹼化NaHCO3用。使有機物膨脹，乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發以產生棕色固體。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，5% MeOH：DCM至10%)以提供呈無色固體之副標題化合物(350mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.47(d,1H),8.33(d,1H),8.21-8.11(m,1H),8.07(s,1H),7.72-7.56(m,2H),7.52-7.33(m,3H),7.12(d,1H),6.94-6.80(m,1H),6.71(d,1H),6.33(d,1H),5.69(s,2H),3.61(s,3H),3.58(t,4H),3.36(q,2H),2.47(t,2H),2.42(t,4H)。
LCMS m/z 515(M+H)+(ES+)
(iv)3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺
將Et3N(6μL，0.043mmol)加至(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例1(vi)；76mg，0.194mmol)和來自上述步驟(iii)之產物(100mg，0.194 mmol)在乙酸異丙酯(3mL)中的混合物並將混合物在70℃下加熱(塊溫)7h。將反應用DCM和MeOH稀釋然後在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion(12g管柱，1-10% MeOH DCM)上純化粗製產物以呈透明油之提供產物，其藉由製備型HPLC(Gilson，酸性(0.1%甲酸)，Waters X-Select Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，在水中之20-50% MeCN)進一步純化以提供呈白色固體之產物的甲酸鹽。將該等材料溶解在MeOH中和裝載到SCX樹脂之預調節筒上。用MeOH洗滌樹脂並用在MeOH中之1% NH3釋出產物。將NH3溶液在真空中濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(54mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.61(s,1H),9.35(s,1H),9.14(s,1H),8.92(s,1H),8.41(d,1H),8.28(d,1H),8.19(d,2H),8.10(d,1H),7.85(d,1H),7.68(t,1H),7.56-7.61(m,2H),7.43(d,1H),7.34(s,1H),7.03(d,1H),6.86(s,1H),6.55(d,1H),3.81(s,3H),3.59(s,3H),3.49-3.59(m,4H),3.32-3.41(m,2H),3.10(s,3H),2.33-2.50(m,6H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 407(M+2H)2+(ES+)
實例7 3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-苯甲醯胺
(i)N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺
在20mL小瓶中，將(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)-苯基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例1(vi)；0.5g，1.261mmol)和4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-胺(參見，例如，Cirillo,P.F.等人，WO 2002/92576,21 Nov 2000；0.361g，1.261mmol)在乙酸異丙酯(13mL)中的溶液用Et3N(0.035mL，0.252mmol)逐滴處理。將所得棕色溶液在70℃下加熱72h並在真空中除去溶劑以提供棕色稠油。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(120g管柱，0-60% EtOAc在正己烷中之)以提供呈透明白色固體之副標題化合物(0.1584g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.40(s,1H),9.13(s,1H),8.92(s,1H),8.66(d,1H),8.30(d,1H),8.17(d,1H),8.10(d,1H),7.81(d,1H),7.70(ddd,1H),7.64-7.55(m,1H),7.44(d,1H),7.27(d,1H),7.02(d,1H),3.80(s,3H),3.09(s,3H),1.26(s,9H)。
LCMS m/z 570/572(M+H)+(ES+)；568/570(M-H)-(ES-)
(ii)3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-(2-(2- 甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-苯甲醯胺
將來自上述步驟(i)之產物(158mg，0.277mmol)、3-胺基-5-甲氧基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺(參見上述實例3(i)；100mg，0.320mmol)和對-TSA一水合物(13.18mg，0.069mmol)在DMF(3mL)中加熱至65℃經1.5h。將溫度增加至85℃並將混合物攪拌另3h。將混合物用稀釋水(10mL)和飽和aq.NaHCO3溶液(10mL)，然後用乙酸乙酯(3 x 10mL)萃取。將合併之有機相用20%鹽水(2 x 10mL)、飽和鹽水(10mL)洗滌，乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(40g管柱，0-100% THF/EtOAc)以提供淡棕色玻璃。將在乙醚中研磨玻璃以產生白色固體，其藉由製備型HPLC純化(Gilson，酸性(0.1%甲酸)，Waters X-Select Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，在水中之40%等濃度MeCN)以提供呈白色固體之標題化合物(65mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.60(s,1H),9.36(s,1H),9.14(br s,1H),8.92(s,1H),8.41(d,1H),8.35-8.24(m,2H),8.18(d,1H),8.10(d,1H),7.85(d,1H),7.72-7.64(m,1H),7.63-7.53(m,2H),7.43(d,1H),7.37-7.32(m,1H),7.03(d,1H),6.91-6.86(m,1H),6.54(d,1H),3.81(s,3H),3.59(s,3H),3.55-3.45(m,8H),3.42-3.35(m,4H),3.20(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 846(M+H)+(ES+)；844(M-H)-(ES-)
實例8 1-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲
(i)(5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯基)胺甲酸苯基酯
將氯甲酸苯基酯(1.40mL，11.16mmol)加至5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯胺(2.00g，11.16mmol)和NaHCO3(1.90g，22.62mmol)在THF(20mL)和DCM(20mL)中的攪拌溶液。將混合物攪拌過夜，然後用水(40mL)和DCM(20mL)稀釋，然後通過相分離筒。將所得濾液在真空中濃縮以提供呈紅色-棕色油之副標題化合物(3.53g)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.04(s,1H),7.68(s,1H),7.40-7.44(m,2H),7.19-7.27(m,3H),7.14(dd,1H),6.98(d,1H),3.82(s,3H),1.25(s,9H)。
(ii)1-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲
Et3N(6μL，0.043mmol)將加至來自上述步驟(i)之產物(58mg，0.194mmol)和4-((4-胺基萘-1-基)氧基)-N-(3-甲氧基 -5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)嘧啶-2-胺(參見上述實例4(v)；100mg，0.192mmol)在乙酸異丙酯(3mL)中的混合物並將混合物在70℃(塊溫)下加熱7天。將反應冷卻至rt並用MeOH稀釋。將溶在真空中濃縮在矽膠上。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(12g管柱，在DCM中之1-5% MeOH)以提供呈黃色固體之標題化合物(56mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.46(s,1H),9.32(s,1H),8.75(s,1H),8.42(d,1H),8.33(s,1H),8.29(d,1H),8.08(d,1H),7.84(d,1H),7.66(t,1H),7.58(t,1H),7.40(d,1H),6.95-6.99(m,2H),6.81(d,2H),6.56(d,1H),6.04(s,1H),3.91(s,3H),3.86-3.88(m,2H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.51(s,3H),3.41(dd,2H),3.22(s,3H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 726(M+H)+(ES+)
實例9 5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-乙炔基-5-((2-嗎啉基乙基)胺甲醯基)苯基)胺基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
(i)(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基胺甲醯基)苯基)胺甲酸苯基酯
將氯甲酸苯基酯(300μL，2.391mmol)加至3-胺基-5-(三級-丁基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(參見，例如，Cirillo,P.F.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,2386-2391；550mg，2.327mmol)和NaHCO3(300mg，3.57mmol)在THF(5mL)和DCM(5mL)中的攪拌溶液。將混合物攪拌2h，過濾並蒸發溶劑以產生淡棕色油。與異己烷(10mL)一起研磨產生呈無色固體之副標題化合物(470mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.47(s,1H),8.19(q,1H),7.84(s,1H),7.54-7.36(m,2H),7.33-7.14(m,4H),3.75(s,3H),2.80(d,3H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 357(M+H)+(ES+)
(ii)5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-乙炔基-5-((2-嗎啉基乙基)胺甲醯基)苯基)胺基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將Et3N(5μL，0.036mmol)加至來自上述步驟(i)之產物(70mg，0.196mmol)和3-((4-((4-胺基萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺(參見上述實例2(iii)；100mg，0.197mmol)在乙酸異丙酯(3mL)中的混合物並將混合物在50℃(塊溫)下加熱16h。將反應混合物冷卻至rt和濾出固體。將殘餘物從再MeCN(3mL)結晶。將所得固體過濾，用MeCN沖洗，和在真空中乾燥以提供黃褐色固體。藉由製備型HPLC純化粗製產物(Varian，鹼性(0.1%碳酸氫銨)，Waters X-Bridge Prep-C18，5μm，19x50mm管柱， 在水中之35-70% MeCN)以提供呈無色固體之標題化合物(17mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.75(s,1H),9.40(s,1H),8.86(s,1H),8.50-8.38(m,2H),8.34(t,1H),8.26(d,1H),8.17(q,1H),8.10-7.99(m,2H),7.95-7.79(m,2H),7.68(ddd,1H),7.59(ddd,1H),7.50-7.37(m,2H),7.10(d,1H),6.55(d,1H),4.11(s,1H),3.79(s,3H),3.54(t,4H),3.38-3.32(m,2H),2.82(d,3H),2.47-2.33(m,6H),1.28(s,9H)。
LCMS m/z 771(M+H)+(ES+)；769(M-H)-(ES-)
實例10 N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(2,3-二氯-4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺醯胺
(i)2,3-二氯-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)苯胺
在0-5℃下經5min將DBU(11.85mL，79mmol)加至4-胺基-2,3-二氯酚(10g，56.2mmol)在MeCN(150mL)中之攪拌混合物。攪拌5min之後，經5min分批添加2,4-二氯嘧啶(8.95g，60.1mmol)，然後將混合物加熱至rt並攪拌2h。在減壓下蒸發溶劑並將殘餘物分溶在乙醚(200mL)和水(200mL)之間。 用乙醚(200mL)萃取水層，然後將合併之有機層用鹽水(200mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，通過矽石墊過濾並在減壓下蒸發。將殘餘物與乙醚-異己烷一起研磨，過濾及乾燥以提供呈淡棕色固體之副標題化合物(14.403g)。
1H NMR(CDCl3)400MHz,δ：8.45(d,1H),6.96(d,1H),6.84(d,1H),6.73(d,1H),4.22(s,2H)。
LCMS m/z 290/2/4(M+H)+(ES+)
(ii)N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(2,3-二氯-4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺
將Et3N(11μL，0.079mmol)加至(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例1(vi)；200mg，0.504mmol)和來自上述步驟(i)之產物(154mg，0.504mmol)在i-PrOAc(8mL)中的攪拌溶液。將混合物在70℃下攪拌48h。反應混合物不再溶解於且反應已經停止。在真空中除去溶劑並將DMF(5mL)加至所得殘餘物。添加全新量的Et3N(11μL，0.079mmol)且將反應在70℃下加熱3h。添加另外量的(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)-苯基)胺甲酸苯基酯(396mg，1.009mmol)，接著Et3N(35.2μL，0.252mmol)並將反應在70℃下加熱過夜。將反應冷卻至rt並分溶在EtOAc(50mL)和水(40mL)之間。將有機相用水(40mL)、鹽水(40mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾及在真空中濃縮以提供固體(514mg)。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，在異己烷中之0-100% EtOAc)以提供呈灰白色半固體之 副標題化合物(106mg)(85%純度)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.22(s,1H),9.15(s,1H),9.12(s,1H),8.71(d,1H),8.22(d,1H),8.08(d,1H),7.46(d,1H),7.35(d,1H),7.04(d,1H),3.74(s,3H),3.07(s,3H),1.25(s,9H)。
LCMS m/z 588/590(M+H)+(ES+)；586/588(M-H)-(ES-)
(iii)N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(2,3-二氯-4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺醯胺
將對-TSA一水合物(14mg，0.074mmol)加至來自上述步驟(ii)之產物(100mg，0.144mmol)和3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯胺(參見上述實例4(iii)；64mg，0.218mmol)在DMF(4mL)中的攪拌溶液。將所得溶液在60℃下攪拌48h。將反應冷卻至rt和分溶在EtOAc(40mL)和sat.aq.NaHCO3(30mL)之間。將水相用EtOAc(2 x 40mL)回萃取。將合併之有機萃取物用水(2 x 50mL)、鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮以提供黏橙色油(150mg)。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，在異己烷中之0-100% EtOAc)以產生白色半固體(57mg)，將其與乙醚-異己烷混合物一起研磨和過濾以提供灰白色固體(30mg)。藉由製備型HPLC(Gilson，酸性(0.1%甲酸)，Waters X-Select Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，在水中之40-70% MeCN)純化粗製產物以提供呈白色固體之標題化合物(14mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.51(s,1H),9.24(s,1H),9.21-9.10(br m,2H),8.42(d,1H),8.23(d,1H),8.08-8.06(m,1H),7.40(d,1H),7.04(d,1H),6.79(br s,1H),6.75(br s,1H),6.58(d,1H),6.07(t,1H),3.95-3.92(m,2H),3.75(s,3H),3.69-3.67(m,2H),3.60(s,3H),3.56-3.53(m,2H),3.51-3.47(m,4H),3.41-3.39(m,2H),3.21(s,3H),3.07(s,3H),1.25(s,9H)。
LCMS m/z 837/839(M+H)+(ES+)；835/837(M-H)-(ES-)
實例11 N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)-甲烷磺醯胺
(i)(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)-吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯
將Pd2(dba)3(22mg，0.024mmol)和BINAP(30mg，0.048mmol)在1,4-二烷(1mL)中在N2下攪拌10分鐘。在單獨容器中，用N2沖洗，將Cs2CO3(455mg，1.396mmol)、3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯胺(參見上述實例4(iii)；265mg，0.930mmol)和(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)- 萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯(參見上述實例3(ii)；345mg，0.930mmol)在1,4-二烷(5mL)中攪拌。將觸媒溶液加至主反應混合物且將整個加熱至90℃經48h。添加Pd2(dba)3(22mg，0.024mmol)和BINAP(30mg，0.048mmol)並將混合物攪拌另18h。加水(15mL)並將混合物用EtOAc(3 x 15mL)萃取。將合併之有機相用滌飽和鹽水(15mL)洗，乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(40g管柱，50-100% EtOAc/異己烷)以提供呈黏棕色油之副標題化合物(194mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.35(s,1H),8.89(s,1H),8.18-8.08(m,2H),7.84(d,1H),7.67-7.52(m,3H),7.35(d,1H),6.91(s,1H),6.79(s,1H),6.58(dd,1H),6.07-6.02(m,2H),4.01-3.95(m,2H),3.74-6.67(m,2H),3.65(s,3H),3.60-3.48(m,6H),3.46-3.39(m,2H),3.23(s,3H),1.52(s,9H)。
LCMS m/z 620(M+H)+(ES+)；618(M-H)-(ES-)
(ii)4-((4-胺基萘-1-基)氧基)-N-(3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)吡啶-2-胺
將來自上述步驟(i)之產物(190mg，0.307mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液用TFA(500μL，6.49mmol)處理並在rt下攪拌3h。將混合物用水(10mL)和DCM(10mL)稀釋。將混合物用sat.aq.NaHCO3中和且通過相分離筒。將有機相乾燥(MgSO4)和濃縮以產生呈棕色膠之副標題化合物(135mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：8.08(s,1H),8.20-8.10(m,1H),8.05(d,1H),7.67-7.59(m,1H),7.49-7.39(m,2H),7.09(d,1H),6.89(s,1H),6.76(s,1H),6.71(d,1H),6.52(dd,1H),6.06-5.55(m,2H),5.83(s,2H),4.00-3.90(m,2H),3.74-3.66(m,2H),3.64(s,3H),3.60-3.47(m,6H),3.46-3.38(m,2H),3.23(s,3H)。
LCMS m/z 520(M+H)+(ES+)
(iii)N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺醯胺
將Et3N(6μL，0.043mmol)加至(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例1(vi)；68.0mg，0.173mmol)和來自上述步驟(ii)之產物(90mg，0.173mmol)在乙酸異丙酯(3mL)中的混合物並將混合物在70℃(塊溫)下加熱過夜。將反應冷卻至rt並用EtOAc稀釋。在真空中在矽膠上濃縮溶液且藉由層析法在Companion上(12g管柱，在DCM中之1-5% MeOH)純化以提供呈粉紅色固體之產物。將固體與一起研磨Et2O三次，產生呈淡粉色固體之標題化合物(73mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.38(s,1H),9.14(s,1H),8.91(s,1H),8.88(bs,1H),8.29(d,1H),8.19(d,1H),8.12(d,1H),8.10(s,1H),7.87(d,1H),7.69-7.72(m,1H),7.59-7.63(m,1H),7.39(d,1H),7.03(d,1H),6.90(s,1H),6.78(s,1H), 6.59(dd,1H),6.09(d,1H),6.04(t,1H),3.97-3.99(m,2H),3.81(s,3H),3.69-3.72(m,2H),3.65(s,3H),3.56-3.58(m,2H),3.50-3.54(m,4H),3.43(dd,2H),3.23(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 818(M+H)+(ES+)
實例12 1-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)-3-(2-甲氧基-5-嗎啉基苯基)脲
(i)苯基(2-甲氧基-5-嗎啉基苯基)胺甲酸酯
將氯甲酸苯基酯(300μL，2.391mmol)加至2-甲氧基-5-嗎啉基苯胺(500mg，2.401mmol)和NaHCO3(400mg，4.76mmol)在THF(5mL)和DCM(5mL)中的攪拌溶液並將混合物攪拌過夜。將混合物用稀釋水(40mL)和DCM(20mL)，然後將混合物通過相分離筒。將所得濾液在真空中濃縮以提供呈黃色油狀物之副標題化合物(789mg)，其在靜置時固化。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.04-9.31(m,1H),7.23-7.44(m,1H),7.14-7.21(m,2H),6.95-7.01(m,1H),6.69-6.81(m,4H),3.78-3.85(s,3H),3.68-3.73(m,4H), 2.96-3.00(m,4H)。
LCMS m/z 329(M+H)+(ES+)
(ii)1-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)-3-(2-甲氧基-5-嗎啉基苯基)脲
將三乙胺(6μL，0.043mmol)加至來自上述步驟(i)之產物(58mg，0.177mmol)和4-((4-胺基萘-1-基)氧基)-N-(3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)嘧啶-2-胺(參見上述實例4(v)；100mg，0.192mmol)在乙酸異丙酯(3mL)中的混合物並將混合物在70℃(塊溫)下加熱4天。將反應冷卻至rt並用MeOH稀釋。將溶液在真空中濃縮在矽膠上。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(12g管柱，在DCM中之1-5% MeOH)以提供呈灰白色固體之產物。藉由製備型HPLC純化粗製產物(Gilson，酸性(0.1%甲酸)，Waters X-Select Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，在水中之25-70% MeCN)以提供呈灰白色固體之標題化合物(51mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.44(s,1H),9.41(s,1H),8.83(s,1H),8.42(d,1H),8.29(d,1H),8.08(d,1H),8.08(bs,1H),7.84(d,1H),7.67(t,1H),7.58(t,1H),7.40(d,1H),7.00(d,1H),6.81(d,2H),6.68(bs,1H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),3.90(s,3H),3.85-3.87(m,2H),3.78(bs,4H),3.64-3.66(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.50(s,3H),3.40(dd,2H),3.22(s,3H),3.08(bs,4H)。
LCMS m/z 378(M+2H)2+(ES+)
實例13 5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基苯甲醯胺
將三乙胺(15μL，0.108mmol)加至(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基胺甲醯基)苯基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例9(i)；150mg，0.421mmol)和4-((4-胺基萘-1-基)氧基)-N-(3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)嘧啶-2-胺(參見上述實例4(v)；200mg，0.384mmol)在THF(5mL)中的混合物並將混合物在50℃(塊溫)下加熱24h。蒸發溶劑並藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，2% MeOH：DCM至5%)以提供淡棕色玻璃，將其與Et2O一起研磨以提供呈黃褐色固體之標題化合物(255mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.43(s,2H),8.89(s,1H),8.45(d,1H),8.42(d,1H),8.28(d,1H),8.17(q,1H),8.08(d,1H),7.89-7.81(m,1H),7.72-7.65(m,1H),7.64-7.56(m,1H),7.42(d,1H),7.11(d,1H),6.87-6.75(m,2H),6.54(d,1H),6.04(t,1H),3.87(t,2H),3.80(s,3H),3.71-3.61(m,2H), 3.60-3.46(m,9H),3.44-3.39(m,2H),3.22(s,3H),2.82(d,3H),1.28(s,9H)。
LCMS m/z 783(M+H)+(ES+)；781(M-H)-(ES-)
實例14 N-(3-(3-(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-七氧雜二十二烷-22-基氧基)-5-甲氧基苯基)胺基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺醯胺
(i)22-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2,5,8,11,14,17,20-七氧雜二十二烷
將DIAD(2.76mL，14.19mmol)滴加至3-甲氧基-5-硝基酚(2g，11.82mmol)、2,5,8,11,14,17,20-七氧雜二十二烷-22-醇(4.03g，11.82mmol)和PPh3(3.72g，14.19mmol)在THF(15mL)中在0-5℃下的攪拌溶液。將混合物加熱至rt，攪拌18h，然後在減壓下蒸發。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(220g)管柱，EtOAc然後0-10%EtOH/EtOAc)以提供呈油狀物之副標題化合物(3.905g，70%純度)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ 7.38(s,1H),7.36(s,1H),6.78(s,1H),4.19-4.17(m,2H),3.89-3.85(m,5H),3.73-3.62(m,22H),3.56-3.53(m,2H),3.38(s,3H)。
(ii)3-(2,5,8,11,14,17,20-七氧雜二十二烷-22-基氧基)-5-甲氧基苯胺
將來自上述步驟(i)之產物(3.90g，5.55mmol)溶解在EtOH(30mL)中和Fe粉末(3.10g，55.5mmol)添加接著NH4Cl(2.97g，55.5mmol)在水(15mL)中的溶液。將所得懸浮液在80℃下加熱1h。將反應冷卻至rt和過濾。將濾液在真空中濃縮，藉由添加sat.aq.NaHCO3(80mL)鹼化至pH 10，然後用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮以提供橙色油(3.7g)。將粗製產物溶解在最少MeOH中並裝載到SCX上。將管柱先用MeOH(3管柱體積)和然後用在MeOH中之1% NH3(3管柱體積)溶離。在真空中濃縮含產物部分以提供呈棕色油之副標題化合物(2.54g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：5.75-5.74(m,2H),5.68(t,1H),5.04(s,2H),3.95-3.93(m,2H),3.69-3.67(m,2H),3.62(s,3H),3.58-3.49(m,22H),3.43-3.41(m,2H),3.23(s,3H)。
LCMS m/z 462(M+H)+(ES+)
(iii)(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-七氧雜二十二烷-22-基氧基)-5-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯
將pTSA一水合物(67mg，0.352mmol)加至(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯(參見，例如，Ito,K.等人，WO 2010/067130，17 Jun 2010；289mg，0.701mmol) 和來自上述步驟(ii)之產物(500mg，1.051mmol)在DMF(20mL)中的攪拌溶液。將所得溶液在60℃下加熱48h。將反應冷卻至rt和分溶在EtOAc(80mL)和sat.aq.NaHCO3(50mL)之間。將水相用回萃取EtOAc(80mL)。將合併之有機萃取物用水(3 x 50mL)、鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮以提供橙色油。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，在EtOAc中之0-2% MeOH)以提供呈橙色油之副標題化合物(498mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.40(s,1H),9.30(s,1H),8.41(d,1H),8.12-8.09(m,1H),7.82-7.80(m,1H),7.62-7.52(m,3H),7.38(d,1H),6.85(s,2H),6.54(d,1H),6.04(t,1H),3.90-3.84(m,2H),3.69-3.63(m,2H),3.58-3.48(m,25H),3.42-3.40(m,2H),3.22(s,3H),1.52(s,9H)。
(iv)N-(3-(2,5,8,11,14,17,20-七氧雜二十二烷-22-基氧基)-5-甲氧基苯基)-4-((4-胺基萘-1-基)氧基)嘧啶-2-胺
將TFA(2.2mL，28.6mmol)加至來自上述步驟(iii)之產物(452mg，0.567mmol)在DCM(10mL)中的攪拌溶液。將所得溶液在rt下攪拌1h。將反應混合物在真空中濃縮，溶解在最少MeOH中，然後裝載到SCX上。將管柱用MeOH(3管柱體積)然後在MeOH中之1% NH3(3管柱體積)溶離。在真空中濃縮含產物部分以提供呈深橙色油之副標題化合物(258mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.30(s,1H),8.32(d, 1H),8.14-8.10(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.45-7.39(m,2H),7.10(d,1H),6.87(s,2H),6.70(d,1H),6.34(d,1H),6.04(t,1H),5.68(s,2H),3.89-3.87(m,2H),3.69-3.67(m,2H),3.60-3.47(m,25H),3.45-3.41(m,2H),3.23(s,3H)。
LCMS m/z 349(M+2H)2+(ES+)
(v)N-(3-(3-(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-七氧雜二十二烷-22-基氧基)-5-甲氧基苯基)-胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺醯胺
將(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例1(vi)；74mg，0.187mmol)、來自上述步驟(iv)之產物(120mg，0.170mmol)和三乙胺(5μL，0.036mmol)在i-PrOAc(2mL)中的混合物加熱在70℃下過夜。將反應冷卻至rt並在真空中濃縮。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，在EtOAc中之0-10% MeOH)以提供油。將該油溶解在MeCN和水(4mL，1：1)中和冷凍-乾燥過夜以提供呈淡粉色固體之標題化合物(118mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.41(s,1H),9.34(s,1H),9.13(s,1H),8.91(s,1H),8.41(d,1H),8.27(d,1H),8.19(d,1H),8.10(d,1H),7.85-7.83(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.41(d,1H),7.02(d,1H),6.82-6.80(m,2H),6.54(d,1H),6.03(t,1H),3.87-3.85(m,2H),3.80(s,3H),3.67-3.64(m,2H),3.55-3.47(m,25H),3.41-3.39(m,2H),3.22(s,3H),3.09(s,3H),1.26(s,9H)。
LCMS m/z 995(M+H)+(ES+)
實例15 N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(2-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺醯胺
(i)2-(2-(2-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)-N,N-二甲基乙胺
在0-5℃下將DIAD(480μL，2.469mmol)滴加至3-甲氧基-5-硝基酚(350mg，2.069mmol)、2-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)乙氧基)乙醇(440mg，2.483mmol)和PPh3(651mg，2.483mmol)在THF(15mL)中的攪拌溶液。將混合物加熱至rt，攪拌18h，然後在減壓下蒸發溶劑。將粗製產物裝載到在MeOH之SCX的管柱上。用MeOH洗滌管柱且然後用在MeOH中之7M氨溶離產物。將所得混合物在真空中濃縮並藉由層析法在矽膠上純化(40g管柱，0-10% MeOH/DCM)以提供呈黃色油狀物之副標題化合物(428mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ 7.38-7.36(m,2H),6.78(s,1H),4.19-4.17(m,2H),3.89-3.86(m,5H),3.57-3.58(m,6H),2.51(t,2H),2.26(s,6H)。
LCMS m/z 329(M+H)+(ES+)
(ii)3-(2-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯胺
將Pd/C，10%w/w(50mg)加至來自上述步驟(i)之產物(420mg，1.279mmol)在EtOH(10mL)中的溶液並將混合物在氫(5巴)下攪拌2h。將混合物過濾並蒸發溶劑以產生呈稠黃色油之副標題化合物(380mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 5.79-5.72(m,2H),5.68(t,1H),5.06(s,2H),4.01-3.90(m,2H),3.73-3.65(m,2H),3.62(s,3H),3.59-3.54(m,2H),3.54-3.50(m,2H),3.48(t,2H),2.39(t,2H),2.14(s,6H)。
LCMS m/z 299(M+H)+(ES+)
(iii)N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(2-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺醯胺
將N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺(參見上述實例7(i)；73.6mg，0.129mmol)、來自上述步驟(ii)之產物(77mg，0.258mmol)和pTSA一水合物(54.0mg，0.284mmol)在THF/DMF(6mL，1：2)中的懸浮液在60℃下加熱24h。將反應冷卻至rt和分溶在EtOAc(40mL)和sat.aq.NaHCO3(30mL)之間。用EtOAc(2 x 40mL)萃取水層。將合併之有機萃取物用水(2 x 50mL)和鹽 水(2 x 50mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，4-10% MeOH)以提供呈淡粉色固體之標題化合物(51mg)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ：9.43(s,1H),9.39(s,1H),9.15(bs,1H),8.94(s,1H),8.42(d,1H),8.29(d,1H),8.19(d,1H),8.10(d,1H),7.85(d,1H),7.68(t,1H),7.59(t,1H),7.41(d,1H),7.03(d,1H),6.83(s,1H),6.81(s,1H),6.55(d,1H),6.03(t,1H),3.86-3.88(m,2H),3.81(s,3H),3.65-3.68(m,2H),3.49-3.60(m,6H),3.51(s,3H),3.10(s,3H),2.51-2.55(m,2H),2.25(s,6H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 832(M+H)+(ES+)；417(M+2H)2+(ES+)
實例16 3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺
(i)3-溴-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-5-硝基苯甲醯胺
將T3P，在EtOAc中之50wt%(25mL，42.0mmol)慢慢加至3-溴-5-硝基苯甲酸(7.05g，28.7mmol)、2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙胺(4g，24.25mmol)和Et3N(12mL，86 mmol)在EtOAc(50mL)中的溶液，同時沉浸在冰浴中。一旦添加完成，移除冰浴並使反應在rt下攪拌2h。將混合物用sat.NaHCO3溶液(100mL)和EtOAc(100mL)分溶。將有機層用K2CO3溶液(10g，在100mL中)、鹽水(100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮以提供呈棕色油之副標題化合物(8.23g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.02(t,1H),8.65-8.64(m,1H),8.53(t,1H),8.46(t,1H),3.57-3.43(m,10H),3.41-3.38(m,2H),3.21(s,3H)。
LCMS m/z 391/393(M+H)+(ES+)；389/391(M-H)-(ES-)
(ii)3-胺基-5-溴-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺
將鐵粉末(5.90g，106mmol)加至來自上述步驟(i)之產物(8.24g，20.43mmol)和Conc.HCl(2mL，23.40mmol)在EtOH(65mL)和水(15mL)中的溶液。將混合物在75℃(塊溫)下加熱1h。將反應冷卻至rt，用水(30mL)稀釋，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物鹼化(NaHCO3)，然後分溶在EtOAc(350mL)和水(275mL)之間。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮以提供橙色油。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(220g管柱，0-5% MeOH在DCM中)以提供呈橙色油之副標題化合物(5.25g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.36(t,1H),7.07(t,1H),7.00-6.99(m,1H),6.84(t,1H),5.57(s,2H),3.52-3.48(m,8H), 3.42-3.39(m,2H),3.35(q,2H),3.22(s,3H)。
LCMS m/z 361/363(M+H)+(ES+)
(iii)3-胺基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-5-((三異丙矽基)乙炔基)-苯甲醯胺
將來自上述步驟(ii)之產物(5.06g，13.31mmol)、乙炔基三異丙基矽烷(4.5mL，20.06mmol)、Cu(I)I(130mg，0.683mmol)和Et3N(8mL，57.4mmol)在DMF(45mL)中的除氣溶液添加Pd(PPh3)4(770mg，0.666mmol)。將反應在85℃下加熱3h。將反應冷卻至rt，然後分溶在EtOAc(250mL)和鹽水(250mL)之間。將水相用EtOAc(250mL)回萃取。將合併之有機萃取物用水(3 x 200mL)、鹽水(200mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮以提供暗棕色油。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(220g管柱，0-3% MeOH在DCM中)以提供呈橙色油之副標題化合物(5.4g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.39(t,1H),7.06-7.03(m,2H),6.79-6.78(m,1H),5.43(s,2H),3.54-3.49(m,8H),3.41-3.33(m,4H),3.21(s,3H),1.10(s,21H)。
LCMS m/z 463(M+H)+(ES+)
(iv)3-胺基-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺
加至來自上述步驟(iii)之產物(5.33g，11.40mmol)在EtOAc(75mL)中之添加1M TBAF在THF(11.40mL，11.40 mmol)中的攪拌溶液。將反應在rt下攪拌1h。將反應混合物分溶在水(300mL)和EtOAc(400mL)之間。將水相用EtOAc(300mL)回萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(400mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮以提供橙色油。將粗製產物溶解在最小數量的MeOH中並裝載到SCX上。將管柱用MeOH溶離(3管柱體積)接著1% NH3在MeOH(3管柱體積)中。含產物部分在真空中濃縮以提供呈棕色油之副標題化合物(3.27g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.38(t,1H),7.06-7.04(m,2H),6.75-6.74(m,1H),5.46(s,2H),4.09(s,1H),3.53-3.48(m,8H),3.41-3.39(m,2H),3.37-3.33(m,2H),3.21(s,3H)。
LCMS m/z 307(M+H)+(ES+)
(v)(4-((2-((3-乙炔基-5-((2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)胺甲醯基)-苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯
將來自上述步驟(iv)之產物(1g，3.13mmol)和(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯(參見，例如，Ito,K.等人，WO 2010/067130，17 Jun 2010；777mg，2.090mmol)在DMF(60mL)中的攪拌溶液添加pTSA一水合物(200mg，1.051mmol)。將所得溶液在60℃下攪拌72h。將反應冷卻至rt，然後分溶在EtOAc(150mL)和sat.aq.NaHCO3(100mL)之間。將水層用EtOAc(2 x 150mL)回萃取。將合併之有機萃 取物用水洗(3 x 200mL)、鹽水(200mL)滌，乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮以提供橙色油(1.17g)。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(80g管柱，在EtOAc中之0-5% MeOH)以提供呈淺棕色泡沫之副標題化合物(552mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.73(s,1H),9.29(s,1H),8.46-8.43(m,2H),8.11-8.09(m,2H),7.92-7.88(br m,1H),7.83-7.80(m,1H),7.62-7.53(m,3H),7.56-7.55(m,1H),7.42(d,1H),6.57(d,1H),4.14(s,1H),3.54-3.48(m,8H),3.40-3.35(m,4H),3.20(s,3H),1.52(s,9H)。
LCMS m/z 642(M+H)+(ES+)
(vi)3-((4-((4-胺基萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺
將來自上述步驟(v)之產物(540mg，0.825mmol)在DCM(8mL)中的攪拌溶液添加TFA(3.2mL，41.5mmol)。將反應在rt下攪拌1h。將溶液在真空中濃縮和所得油溶解在最少的MeOH中和裝載到SCX上。將管柱用MeOH(3管柱體積)溶離，然後在MeOH(3管柱體積)中之1% NH3。將含產物之部分在真空中濃縮以提供呈淡棕色泡沫之副標題化合物(405mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.73(s,1H),8.45(t,1H),8.36(d,1H),8.14-8.10(m,1H),8.07-8.05(br m,1H),7.94-7.92(br m,1H),7.65-7.61(m,1H),7.47-7.40(m,3H),7.15(d,1H),6.72(d,1H),6.37(d,1H),5.87(br s,2H),4.17(s, 1H),3.54-3.48(m,8H),3.40-3.36(m,4H),3.20(s,3H)。
LCMS m/z 542(M+H)+(ES+)
(vii)3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙基)苯甲醯胺
將(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-胺甲酸苯基酯(參見上述實例1(vi)；95mg，0.239mmol)、來自上述步驟(vi)之產物(120mg，0.217mmol)和Et3N(6μL，0.043mmol)在i-PrOAc(3mL)中的攪拌混合物在70℃下加熱過夜。將反應冷卻至rt並在真空中濃縮。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，在EtOAc中之0-5% MeOH)以提供油，將其與乙醚一起研磨以提供淺米黃色固體。藉由純化粗製產物製備型HPLC(Varian，鹼性(0.1%碳酸氫銨)，Waters X-Bridge Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，在水中之35-70% MeCN)以提供呈灰白色固體之標題化合物(69mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.74(s,1H),9.32(s,1H),9.13(s,1H),8.89(s,1H),8.46-8.43(m,2H),8.26(d,1H),8.17(d,1H),8.09-8.07(m,2H),7.87-7.83(m,2H),7.69-7.65(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.45-7.43(m,2H),7.02(d,1H),6.55(d,1H),4.11(s,1H),3.80(s,3H),3.53-3.47(m,8H),3.40-3.35(m,4H),3.20(s,3H),3.09(s,3H),1.26(s,9H)。
LCMS m/z 840(M+H)+(ES+)；838(M-H)-(ES-)
實例17 N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(二氟甲氧基)-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺醯胺
(i)1-溴-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-硝基苯
將3-溴-5-硝基酚(1.5g，6.88mmol)、1-溴-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙烷(1.72g，7.57mmol)、碘化鈉(0.103g，0.688mmol)和K2CO3(2.85g，20.64mmol)在MeCN(30mL)中的混合物在60℃下加熱18h。將混合物冷卻並分溶在EtOAc(150mL)和水(150mL)之間。將有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，0-50% EtOAc/異己烷)以提供呈油狀物之副標題化合物(2.5g)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ 7.97(s,1H),7.72(s,1H),7.41(s,1H),4.22-4.19(m,2H),3.90-3.87(m,2H),3.74-3.54(m,8H),3.38(s,3H)。
(ii)3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-硝基酚
在添加二-三級-丁基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯基]-2-基)膦(0.067g，0.158mmol)和Pd2(dba)3(0.063g，0.069mmol) 之前，將KOH(1.54g，27.4mmol)和來自上述步驟(i)之產物(2.5g，5.83mmol)在水(10mL)和二烷(10mL)中的混合物除氣5分鐘。將所得混合物除氣另外2分鐘且然後在氮氛圍下於100℃加熱2h。將混合物冷卻，然後分溶在乙醚(100mL)和水(100mL)之間。將水層用1M HCl水溶液酸化至~pH 1並用乙酸乙酯(2 x 200mL)萃取。將有機層用飽和鹽水(200mL)洗滌，乾燥經MgSO4，過濾，並在減壓下濃縮。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，0-80% EtOAc/異己烷)以提供油，將其與乙醚/異己烷一起研磨以產生固體。將固體過濾和乾燥以提供副標題化合物(1.46g)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ 7.61(s,1H),7.27(s,1H),7.19(s,1H),6.76(s,1H),4.13-4.11(m,2H),3.85-3.83(m,2H),3.76-3.67(m,6H),3.61-3.59(m,2H),3.39(s,3H)。
LCMS m/z 302(M+H)+(ES+)；300(M-H)-(ES-)
(iii)1-(二氟甲氧基)-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-硝基苯
將來自上述步驟(ii)之產物(1.4g，4.65mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(1.771g，11.62mmol)和Cs2CO3(3.03g，9.29mmol)在DMF(15mL)中的混合物在100℃下加熱1h。將混合物分溶在EtOAc(100mL)和水(100mL)之間，有機層用水(100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，0-80%EtOAc/異己烷)以提供呈油狀物之副標題化合物(900mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.64(s,1H),7.59(s,1H),7.04(s,1H),6.58(t,1H),4.23-4.20(m,2H),3.90-3.88(m,2H),3.75-3.64(m,6H),3.56-3.54(m,2H),3.38(s,3H)。
LCMS m/z 352(M+H)+(ES+)
(iv)3-(二氟甲氧基)-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯胺
將來自上述步驟(iii)之產物(890mg，2.53mmol)、Fe粉末(890mg，15.94mmol)和NH4Cl(50mg，0.935mmol)在EtOH(12mL)和水(4mL)中的混合物在回流下加熱1h。將混合物冷卻，過濾和在減壓移除MeOH下。將殘餘物分溶在EtOAc(100mL)和aq sat NaHCO3溶液(100mL)之間，有機層用鹽水(100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發以提供副標題化合物(749mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.45(t,1H),6.09(s,1H),6.08(s,1H),6.03(s,1H),4.07(m,2H),3.83-3.81(m,2H),3.77(s,2H),3.74-3.71(m,2H),3.69-3.64(m,4H),3.56-3.54(m,2H),3.38(s,3H)。
LCMS m/z 322(M+H)+(ES+)
(v)N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(二氟甲氧基)-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺醯胺
將N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1- 基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺(參見上述實例7(i)；150mg，0.250mmol)和來自上述步驟(iv)之產物(104mg，0.317mmol)在DMF(7mL)中的攪拌溶液添加pTSA一水合物(24mg，0.126mmol)。將反應在60℃下加熱48h。將反應冷卻至rt然後，分溶在EtOAc(40mL)和sat.aq.NaHCO3(40mL)之間。將水相用EtOAc(2 x 40mL)回萃取。將合併之有機萃取物用水(3 x 50mL)、鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮以提供油(212mg)。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，100% EtOAc)以提供泡沫，將其與乙醚一起研磨以提供呈灰白色固體之標題化合物(90mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.63(s,1H),9.34(s,1H),9.13(s,1H),8.90(s,1H),8.44(d,1H),8.27(d,1H),8.18(d,1H),8.10(d,1H),7.85-7.83(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.42(d,1H),7.23-6.86(m,4H),6.58(d,1H),6.28(t,1H),3.92-3.89(m,2H),3.80(s,3H),3.68-3.66(m,2H),3.55-3.53(m,2H),3.50-3.47(m,4H),3.40-3.38(m,2H),3.20(s,3H),3.09(s,3H),1.26(s,9H)。
LCMS m/z 855(M+H)+(ES+)
實例18 N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-嗎啉基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺醯胺
(i)4-(2-(2-(2-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)嗎啉
在0-5℃下將DIAD(530μL，2.73mmol)滴加至3-甲氧基-5-硝基酚(386mg，2.280mmol)、2-(2-(2-嗎啉基乙氧基)乙氧基)乙醇(600mg,2.74mmol)和PPh3(718mg，2.74mmol)在THF(15mL)中的攪拌溶液。將混合物加熱至rt，攪拌18h，然後溶劑在減壓下蒸發。將粗製產物裝載到SCX在MeOH中之管柱上。將管柱用MeOH洗滌且然後將產物用在MeOH中之7M氨溶離。將所得混合物在真空中濃縮和藉由層析法在矽膠上純化(40g管柱，0-5% MeOH/DCM)以提供呈黃色油之副標題化合物(728mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ 7.40-7.36(m,2H),6.78(s,1H),4.18(t,2H),3.89-3.96(m,5H),3.73-3.62(m,10H),2.59(t,2H),2.50(br s,4H)。
LCMS m/z 371(M+H)+(ES+)
(ii)3-甲氧基-5-(2-(2-(2-嗎啉基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯胺
將Pd/C，10%w/w(100mg)加至來自上述步驟(i)之產物(720mg，1.944mmol)在EtOH(10mL)中的溶液和將混合物在氫(5巴)下攪拌2h。將混合物過濾並蒸發溶劑以產生呈稠黃 色油之副標題化合物(650mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 5.79-5.71(m,2H),5.68(t,1H),5.06(s,2H),3.98-3.90(m,2H),3.73-3.65(m,2H),3.62(s,3H),3.59-3.48(m,10H),2.45(t,2H),2.42-2.33(m,4H)。
LCMS m/z 341(M+H)+(ES+)
(iii)N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-嗎啉基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷-磺醯胺
將N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺(參見上述實例7(i)；84mg，0.147mmol)、來自上述步驟(ii)之產物(100mg，0.294mmol)和pTSA一水合物(62mg，0.326mmol)在THF/DMF(6mL，1：2)中的懸浮液在60℃下加熱24h。將反應冷卻至rt和分溶在EtOAc(40mL)和sat.aq.NaHCO3(30mL)之間。用EtOAc(2 x 40mL)萃取水層。將合併之有機萃取物用水(2 x 50mL)洗滌，鹽水(2 x 50mL)，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，0-5% MeOH)和產物與Et2O一起研磨以提供淡粉紅色固體。藉由製備型HPLC純化粗製產物(Varian，鹼性(0.1%碳酸氫銨)，Waters X-Bridge Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，在水中之35-70% MeCN)以提供呈白色固體之標題化合物(52mg)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ：9.43(s,1H),9.35(s,1H), 9.13(s,1H),8.92(s,1H),8.42(d,1H),8.28(d,1H),8.19(d,1H),8.10(d,1H),7.85(d,1H),7.68(t,1H),7.59(t,1H),7.42(d,1H),7.03(d,1H),6.83(s,1H),6.80(s,1H),6.55(s,1H),6.03(t,1H),3.86-3.88(m,2H),3.81(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.49-3.58(m,10H),3.52(s,3H),3.10(s,3H),2.30-2.46(m,6H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 438(M+2H)2+(ES+)
實例19 5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
(i)苯基(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸酯
將氯甲酸苯基酯(125μL，0.996mmol)加至4-((4-胺基萘-1-基)氧基)-N-(3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)嘧啶-2-胺(參見上述實例4(v)；500mg，0.960mmol)和NaHCO3(125mg，1.488mmol)在THF(5mL)和DCM(5mL)中的攪拌溶液和將混合物攪拌2h。將混合物過濾並從濾液蒸發溶劑以產生淡棕色油，將其在異己烷(20mL) 中攪拌過夜。將所得固體濾出和乾燥以提供副標題化合物(600mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(d,1H),8.12(d,1H),8.03-7.79(m,3H),7.70-7.57(m,1H),7.57-7.48(m,1H),7.48-7.35(m,2H),7.35-7.16(m,4H),7.04(s,1H),6.69-6.54(m,1H),6.47(d,1H),6.41(s,1H),6.05(t,1H),3.79-3.70(m,6H),3.70-3.65(m,4H),3.63(s,3H),3.60-3.52(m,2H),3.35(s,3H)。
LCMS m/z 641(M+H)+(ES+)
(ii)5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
將TEA(10μL，0.072mmol)加至來自上述步驟(i)之產物(100mg，0.156mmol)和3-胺基-5-(三級-丁基)-2-甲氧基-N,N-二甲基苯甲醯胺(40mg，0.160mmol)在THF(5mL)中的溶液和反應在50℃(塊溫)下加熱16h。蒸發溶劑並藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，2% MeOH：DCM至8%)以提供呈黃褐色固體之標題化合物(124mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.41(d,2H),8.89(s,1H),8.51-8.36(m,2H),8.28(d,1H),8.08(d,1H),7.85(d,1H),7.74-7.63(m,1H),7.65-7.52(m,1H),7.42(d,1H),6.94-6.68(m,3H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),3.87(t,2H),3.77(s,3H),3.72-3.60(m,2H),3.60-3.45(m,9H),3.45-3.36(m, 2H),3.22(s,3H),3.04(s,3H),2.85(s,3H),1.28(s,9H)。
LCMS m/z 797(M+H)+(ES+)；795(M-H)-(ES-)
實例20 5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺
將TEA(10μL，0.072mmol)加至(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例19(i)；100mg，0.156mmol)和3-胺基-5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯甲醯胺(35mg，0.157mmol)在THF(5mL)中的溶液並將反應在50℃(塊溫)下加熱16h。蒸發溶劑並藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，2% MeOH：DCM至8%)以提供呈淡黃褐色固體之標題化合物(110mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.43(s,2H),8.92(s,1H),8.46(d,1H),8.42(d,1H),8.28(d,1H),8.09(d,1H),7.85(d,1H),7.76-7.64(m,2H),7.64-7.53(m,2H),7.42(d,1H),7.22(d,1H),6.89-6.70(m,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),3.87(t,2H),3.83(s,3H),3.73-3.62(m,2H),3.61-3.44(m,9H),3.44-3.37(m,2H),3.22(s,3H),1.29(s,9H)。
LCMS m/z 769(M+H)+(ES+)；767(M-H)-(ES-)
實例21 5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸
(i)3-胺基-5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯甲酸
將5% Pd-C(50mg)加至5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸(450mg，1.777mmol)在EtOH(3mL)和乙酸(2 drops)中的溶液。將反應在氫(5巴)下攪拌2h。濾出觸媒並蒸發溶劑以產生呈深棕色泡沫之副標題化合物(380mg)。
LCMS m/z 224(M+H)+(ES+)
(ii)5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸
將TEA(30μL，0.215mmol)加至(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例19(i)；100mg，0.156mmol)和來自上述步驟(i)之產物(50mg，0.168mmol)在THF(5mL)中的溶液和反應在50℃(塊溫)下加熱16h。蒸發溶劑並藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，5% MeOH： DCM至10%)。此產物藉由純化製備型HPLC(Varian，鹼性(0.1%碳酸氫銨)，Waters X-Bridge Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，MeCN在水中之25-55%)以提供呈淡黃色固體之標題化合物(25mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.52(s,1H),9.42(s,1H),8.97(s,1H),8.48(d,1H),8.41(d,1H),8.30(d,1H),8.08(d,1H),7.85(d,1H),7.72-7.63(m,1H),7.63-7.51(m,1H),7.42(d,1H),7.26(d,1H),6.92-6.70(m,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),3.86(s,5H),3.72-3.62(m,2H),3.57-3.45(m,9H),3.44-3.35(m,2H),3.21(s,3H),1.28(s,9H)。
LCMS m/z 770(M+H)+(ES+)
實例22 1-(5-(三級-丁基)-3-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲
將TEA(10μL，0.072mmol)加至(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例19(i)；100mg，0.156mmol)和3-胺基-5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯甲腈(35mg，0.171mmol)在THF(5mL)中的溶液和反應在50℃(塊溫)下加熱16h。蒸發溶劑並藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g 管柱，2% MeOH：DCM至8%)。此產物藉由製備型HPLC純化(Varian，鹼性(0.1%碳酸氫銨)，Waters X-Bridge Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，35-70% MeCN在水中之)以提供呈淡黃色固體之標題化合物(40mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.60-9.29(m,2H),9.08(s,1H),8.71(d,1H),8.42(d,1H),8.27(d,1H),8.07(d,1H),7.86(d,1H),7.76-7.65(m,1H),7.65-7.52(m,1H),7.52-7.30(m,2H),6.93-6.69(m,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),4.03(s,3H),3.94-3.79(m,2H),3.78-3.60(m,2H),3.60-3.45(m,9H),3.45-3.37(m,2H),3.22(s,3H),1.29(s,9H)。
LCMS m/z 751(M+H)+(ES+)；749(M-H)-(ES-)
實例23 3-(三級-丁基)-5-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基苯甲醯胺
(i)3-((三級-丁氧羰基)胺基)-5-(三級-丁基)苯甲酸甲基酯
加至3-(三級-丁基)-5-(甲氧羰基)苯甲酸(2.3g，9.73mmol)和三乙胺(1.628mL，11.68mmol)在二烷(15mL)和tBuOH(10mL，105mmol)中的攪拌溶液在N2下於0℃添加 DPPA(2.52mL，11.68mmol)。將混合物在rt下攪拌10分鐘，然後加熱至80℃經4h。將反應冷卻至rt並用EtOAc(100mL)稀釋。將有機相用1M HCl aq.(50mL)、水(50mL)、sat.NaHCO3 aq.(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(80g管柱，在正己烷中之0-25% EtOAc)以提供呈白色固體之副標題化合物(1.80g)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.49(s,1H),8.03(s,1H),7.73(t,1H),7.58(t,1H),3.84(s,3H),1.49(s,9H),1.28(s,9H)。
LCMS m/z 252(M+H-tBu)+(ES+)
(ii)3-((三級-丁氧羰基)胺基)-5-(三級-丁基)苯甲酸
將來自上述步驟(i)之產物(1.80g，5.09mmol)在THF(50mL)和MeOH(10mL)中的攪拌溶液添加NaOH(2.0M aq.)(7.6mL，15.20mmol)和反應在rt下攪拌過夜。添加額外NaOH(4mL)並繼續攪拌5h。在真空中移除有機溶劑並用Et2O洗滌所得水相。將水相用1M HCl酸化並用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併之有機相乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮，提供油膩的淡黃色固體。將固體與正己烷一起研磨且然後藉由過濾收集，用更多正己烷洗滌以提供呈自由流動的白色固體之副標題化合物(1.21g)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ：12.84(s,1H),9.44(s,1H),7.98(s,1H),7.72(s,1H),7.58(s,1H),1.49(s,9H),1.28 (s,9H)。
LCMS m/z 238(M+H-tBu)+(ES+)；292(M-H)-(ES-)
(iii)(3-(三級-丁基)-5-(甲基胺甲醯基)苯基)胺甲酸三級-丁基酯
將甲胺(在THF中之2.0M)(520μL，1.040mmol)、來自上述步驟(ii)之產物(300mg，1.023mmol)和HATU(514mg，1.352mmol)在DMF(5mL)中的攪拌溶液添加Hünig’s鹼(725μL，4.16mmol)並將反應攪拌3h。將反應用稀釋水(100mL)和水相用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併之有機相用水(100mL)和鹽水(50mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(40g管柱，在正己烷中之0-50% EtOAc)以提供呈無色油狀物之副標題化合物(220mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.35(s,1H),8.32(q,1H),7.78(s,1H),7.58(s,1H),7.43(s,1H),2.77(d,3H),1.48(s,9H),1.28(s,9H)。
LCMS m/z 307(M+H)+(ES+)；251(M+H-tBu)+(ES+)
(iv)3-胺基-5-(三級-丁基)-N-甲基苯甲醯胺
將來自上述步驟(iii)之產物(220mg，0.718mmol)在DCM(15mL)中的攪拌溶液添加TFA(2mL，26.0mmol)和反應在rt下攪拌3h。將反應在真空中濃縮和將殘餘物再溶解於MeOH(1mL)中和裝載到SCX樹脂之預調節筒上。將樹脂用 MeOH洗滌，然後產物釋放於在MeOH中中1% NH3。在真空中濃縮NH3溶液，產生呈灰白色泡沫之副標題化合物(110mg)。
LCMS m/z 207(M+H)+(ES+)
(v)3-(三級-丁基)-5-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基苯甲醯胺
將三乙胺(9.0μL，0.065mmol)加至上述(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例19(i)；64.4mg，0.312mmol)和來自上述步驟(iv)之產物(200mg，0.312mmol)在乙酸異丙酯(3mL)中的混合物並將混合物在60℃(塊溫)下加熱1h。將反應用MeOH稀釋並在真空中在矽膠上濃縮。藉由管柱層析法在Companion上純化材料(12g管柱，在DCM中之1-5% MeOH)以提供呈灰白色固體之標題化合物(97mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.43(s,1H),9.17(s,1H),8.80(s,1H),8.39-8.42(m,2H),8.20(d,1H),8.05(d,1H),7.85(d,1H),7.80(s,1H),7.66-7.70(m,2H),7.59(t,1H),7.50(s,1H),7.42(d,1H),6.82(d,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),3.86-3.88(m,2H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.51(s,3H),3.41(dd,2H),3.22(s,3H),2.80(d,3H),1.33(s,9H)。
LCMS m/z 377(M+2H)2+(ES+)
實例24 N-(3-(三級-丁基)-5-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺醯胺
(i)(5-(三級-丁基)-1,3-伸苯基)二胺甲酸二-三級-丁基酯
將5-(三級-丁基)異酞酸(1.0g，4.50mmol)和三乙胺(1.380mL，9.90mmol)在二烷(15mL)和tBuOH(10mL，105mmol)中的攪拌溶液在N2下於0℃添加DPPA(2.15mL，9.98mmol)。將混合物在rt下攪拌10min，然後加熱至80℃經4h。將反應冷卻至rt並用EtOAc稀釋(100mL)。將有機相用1M HCl aq.(50mL)、水(50mL)、sat.NaHCO3 aq.(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(40g管柱，在正己烷中之0-15% EtOAc)以提供呈白色固體之副標題化合物(1.01g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.14(s,2H),7.54(s,1H),7.08(d,2H),1.47(s,18H),1.21(s,9H)。
LCMS m/z 253(M+H-2 x tBu)+(ES+)
(ii)5-(三級-丁基)苯-1,3-二胺
將來自上述步驟(i)之產物(1.01g，2.217mmol)在DCM(40mL)中的攪拌溶液添加TFA(5mL，64.9mmol)和反應攪拌在rt下過夜。將反應在真空中濃縮和殘餘物再溶解於MeOH(5ml)中和裝載到SCX樹脂之預調節筒上。將樹脂用MeOH洗滌，然後將產物釋放於在MeOH中1%之NH3中。在真空中濃縮NH3溶液，產生呈灰白色泡沫之副標題化合物(269mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：5.85(d,2H),5.66(t,1H),4.62(bs,4H),1.16(s,9H)。
LCMS m/z 165(M+H)+(ES+)
(iii)N-(3-胺基-5-(三級-丁基)苯基)甲烷磺醯胺
在0-5℃下將甲烷磺醯氯(125μL，1.604mmol)滴加至來自上述步驟(ii)之產物(269mg，1.638mmol)和三乙胺(320μL，2.293mmol)在DCM(15mL)中的攪拌溶液。將混合物攪拌30分鐘，加熱至rt並攪拌另外20h。添加更多三乙胺(0.1mL)和甲烷磺醯氯(0.02mL)並繼續攪拌1h。將混合物用10%鹽水(10mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(12g管柱，0-50% EtOAc在正己烷中之)以提供呈淡棕色膠之副標題化合物(258mg)。
LCMS m/z 243(M+H)+(ES+)
(iv)N-(3-(三級-丁基)-5-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺醯胺
將三乙胺(24μL，0.172mmol)加至來自上述步驟(iii)之產物(258mg，0.852mmol)和(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例19(i)；545mg，0.851mmol)在乙酸異丙酯(6mL)中的混合物並將混合物在60℃(塊溫)下加熱1h。將反應用THF稀釋並在真空中在矽膠上濃縮。藉由管柱層析法在Companion上(40g管柱，在DCM中之1-4% MeOH)純化材料以提供呈淡橙色固體之標題化合物(372mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.66(s,1H),9.42(s,1H),9.14(s,1H),8.75(s,1H),8.42(d,1H),8.19(d,1H),8.06(d,1H),7.85(d,1H),7.67(t,1H),7.59(t,1H),7.41(d,1H),7.37(s,1H),7.29(s,1H),6.90(s,1H),6.82(d,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),3.86-3.88(m,2H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.56(m,6H),3.52(s,3H),3.41(dd,2H),3.22(s,3H),3.01(s,3H),1.28(s,9H)。
LCMS m/z 789(M+H)+(ES+)；395(M+2H)2+(ES+)
實例25 1-(3-胺基-5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4- 基)氧基)萘-1-基)脲
將三乙胺(25μL，0.179mmol)加至5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯-1,3-二胺(150mg，0.772mmol)和(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例19(i)；495mg，0.772mmol)在乙酸異丙酯(6mL)中的混合物並將混合物在60℃(塊溫)下加熱1h。將反應用Et2O稀釋並攪拌15分鐘導致灰色固體之沈澱，其藉由過濾移除。將濾液在真空中濃縮在矽膠上。藉由管柱層析法在Companion(12g管柱，在DCM中之1-5% MeOH)上純化該材料以提供呈粉紅色泡沫之標題化合物(220mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.42(s,1H),9.32(s,1H),8.67(s,1H),8.41(d,1H),8.29(d,1H),8.08(d,1H),7.84(d,1H),7.67(t,1H),7.56-7.60(m,2H),7.40(d,1H),6.82(d,2H),6.54(d,1H),6.43(d,1H),6.04(t,1H),4.81(s,2H),3.86-3.88(m,2H),3.71(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.56(m,6H),3.52(s,3H),3.41(dd,2H),3.22(s,3H),1.22(s,9H)。
LCMS m/z 371(M+2H)2+(ES+)
實例26 3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基苯甲醯胺基)乙氧基)乙氧基)-丙酸
(i)3-(2-(2-(3-胺基-5-甲氧基苯甲醯胺基)乙氧基)乙氧基)丙酸三級-丁基酯
將3-胺基-5-甲氧基苯甲酸(178mg，1.066mmol)、3-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)丙酸三級-丁基酯(500mg，2.132mmol)和三乙胺(450μL，3.23mmol)在DCM(4mL)中的攪拌混合物在冰浴中冷卻。添加在EtOAc中之50wt% T3P(950μL，1.596mmol)，移除冰浴並使反應混合物升溫至rt和在此溫度下攪拌2h。將反應混合物分溶在sat.aq.NaHCO3(20mL)和DCM(20mL)之間。將水相用新鮮DCM(20mL)回萃取。將合併之有機萃取物用水(40mL)、鹽水(40mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮以提供油(496mg)。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，在異己烷中之0-100% EtOAc)以提供呈油狀物之副標題化合物(295mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.19(t,1H),6.62(t,1H),6.53-6.52(m,1H),6.25(t,1H),5.22(s,2H),3.69(s,3H),3.58(t,2H),3.53-3.47(m,6H),3.34(q,2H),2.40(t,2H),1.39(s, 9H)。
LCMS m/z 383(M+H)+(ES+)
(ii)3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基苯甲醯胺基)乙氧基)乙氧基)-丙酸三級-丁基酯
將N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺(參見上述實例7(i)；200mg，0.333mmol)和來自上述步驟(i)之產物(191mg，0.500mmol)在DMF(9mL)中的攪拌溶液添加pTSA(32mg，0.168mmol)。將所得混合物在60℃下加熱過夜。將反應冷卻至rt和分溶在sat.aq.NaHCO3(40mL)和EtOAc(50mL)之間。將白色固體擊碎在水溶液層中。添加水(50mL)並分離該等層。將水層用EtOAc(50mL)回萃取。將合併之有機萃取物用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮以提供油。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，在EtOAc中之0-5% MeOH)以提供呈油狀物之副標題化合物(185mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.59(s,1H),9.34(s,1H),9.12(s,1H),8.91(s,1H),8.41(d,1H),8.29-8.26(m,2H),8.20-8.17(m,1H),8.09(d,1H),7.85-7.83(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.60-7.56(m,2H),7.42(d,1H),7.34(s,1H),7.02(d,1H),6.88-6.87(m,1H),6.54-6.52(m,1H),3.80(s,3H),3.60-3.54(m,5H),3.53-3.46(m,6H),3.38-3.33(m,2H),3.09 (s,3H),2.38(t,2H),1.36(s,9H),1.26(s,9H)。
LCMS m/z 459(M+2H)2+(ES+)
(iii)3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基苯甲醯胺基)乙氧基)乙氧基)-丙酸
將TFA(600μL，7.79mmol)加至來自上述步驟(ii)之產物(179mg，0.156mmol)在DCM(2mL)中的攪拌溶液。將反應混合物在rt下攪拌1h。在真空中除去溶劑和所得油溶解在最少MeOH中和裝載到SCX管柱上。將管柱用MeOH溶離，然後在MeOH中之1% NH3。含產物部分在真空中濃縮，然後藉由層析法在矽膠上純化(40g管柱，0-10% MeOH在DCM中)以提供無色玻璃。將玻璃與乙醚一起研磨，過濾和乾燥以提供呈白色固體之標題化合物(31mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.13(s,1H),9.59(s,1H),9.35(s,1H),9.12(s,1H),8.91(s,1H),8.41(d,1H),8.31-8.26(m,2H),8.18(d,1H),8.09(d,1H),7.84(d,1H),7.69-7.65(m,1H),7.60-7.56(m,2H),7.42(d,1H),7.34(s,1H),7.02(d,1H),6.88(s,1H),6.53(d,1H),3.80(s,3H),3.59-3.56(m,5H),3.52-3.46(m,6H),3.38-3.34(m,2H),3.09(s,3H),2.41(t,2H),1.26(s,9H)。
LCMS m/z 860(M+H)+(ES+)；858(M-H)-(ES-)
實例27 3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺
(i)3-胺基-5-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺
將3-胺基-5-甲氧基苯甲酸(5.20g，31.1mmol)、Et3N(4.50mL，32.3mmol)和2-嗎啉基乙胺(4.23mL，32.3mmol)在THF(150mL)和DMF(4mL)中之攪拌混合物添加HATU(14.72g，38.7mmol)和反應攪拌在周圍溫度下過夜。此時之後將混合物溶解在乙酸乙酯(300mL)中並用sat NaHCO3(aq)(2 x100mL)洗滌。用另外乙酸乙酯(4 x 50mL)回萃取水溶液和合併有機物，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。與異己烷(100mL)一起研磨提供淡橙色膠(15g)。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(220g管柱，0-60% IPA在DCM中)。該等部分合併為兩個單獨批次以提供副標題化合物作為兩個單獨批次以提供呈橙色固體之副標題化合物作為兩個單獨批次(2.48g和2.87g)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：6.69-6.64(m,3H),6.35(t,1H),3.81(br.s,2H),3.81(s,3H),3.73(m,4H),3.53(dd,2H),2.62-2.57(m,2H),2.53-2.49(m,4H)。
LCMS m/z 280(M+H)+(ES+)
在乙腈(18mL)中再結晶第一批次(2.0g)以產生呈白色固體之副標題化合物(1.70g)，將其使用於下一個步驟中。
(ii)(4-((2-((3-甲氧基-5-((2-嗎啉基乙基)胺甲醯基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯
在N2下將Pd2dba3(123mg，0.135mmol)和BINAP(168mg，0.270mmol)were在1,4-二烷(5mL)中攪拌10min。在單獨容器中，用N2沖洗，將碳酸銫(1318mg，4.04mmol)、來自上述步驟(i)之產物(753mg，2.70mmol)和(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯(參見上述實例3(ii)；1000mg，2.70mmol)攪拌在1,4-二烷(10mL)中。將觸媒溶液加至主反應混合物和將整個加熱至90℃經18h。冷卻後，將混合物用水(80mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 x 75mL)萃取。將合併之有機相用飽和鹽水(75mL)洗滌，乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(80g管柱，0-10%MeOH(10%NH3)/DCM)以提供呈黃褐色玻璃之副標題化合物(750mg)。
LCMS m/z 614(M+H)+(ES+)；612(M-H)-(ES-)
(iii)3-((4-((4-胺基萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺
在rt下將來自上述步驟(ii)之產物(750mg，1.222mmol)在異丙醇(2mL)中的溶液加至4M HCl溶液(10mL)並攪拌1h。將混合物用飽和Na2CO3溶液(30mL)鹼化並用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。將合併之有機相用飽和鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮。將所得棕色油在乙醚(25mL)中研磨並藉由過濾收集以產生呈乳白色固體之副標題化合物(490mg)。
LCMS m/z 514(M+H)+(ES+)
(iv)3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺
將三乙胺(5μL，0.036mmol)加至(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例1(vi)；75mg，0.191mmol)和來自上述步驟(iii)之產物(82mg，0.159mmol)在乙酸異丙酯(5mL)中的混合物和混合物在50℃(塊溫)下加熱48h。將混合物在減壓下濃縮在無負載矽膠上。藉由純化層析法在矽膠上矽酸鹽(80g管柱，EtOAc)以提供無色玻璃。藉由製備型HPLC純化玻璃(Gilson，酸性(0.1%甲酸)，酸性，Waters X-Select Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，10-60% MeCN在水中之)以提供無色玻璃。將玻璃再溶解於EtOAc(40mL)中並用NaHCO3溶液(40mL)、飽和鹽水(40mL)洗滌，乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮以產生呈黃褐色玻璃之標題化合物(55mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.38(s,1H),9.14(s,1H),9.05(s,1H),8.91(s,1H),8.33-8.27(d,1H),8.26-8.20(m,1H),8.19(d,1H),8.14-8.08(m,2H),7.91-7.81(m,1H), 7.74-7.67(m,1H),7.67-7.58(m,1H),7.56(dd,1H),7.51(dd,1H),7.39(d,1H),7.02(d,1H),6.85(dd,1H),6.58(dd,1H),6.13(d,1H),3.81(s,3H),3.75(s,3H),3.60-3.53(m,4H),3.39-3.32(m,2H),3.10(s,3H),2.48-2.35(m,6H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 812(M+H)+(ES+)；810(M-H)-(ES-)
實例28 1-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基胺基)苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲
將1-(3-胺基-5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲(參見上述實例25；100mg，0.135mmol)、2-氯嘧啶(16mg，0.140mmol)和對-TSA一水合物(52mg，0.273mmol)在THF/DMF(3mL，1：2)中的懸浮液在70℃下加熱過夜，然後在60℃下經4天。將反應冷卻至rt且合併類似的50毫克的反應。將合併之混合物分溶在EtOAc(40mL)和sat.aq.NaHCO3(30mL)之間。用EtOAc(2 x 40mL)萃取水層。將合併之有機萃取物用水(2 x 50mL)、鹽水(2 x 50 mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，1-5% MeOH/DCM)以提供粉紅色固體。藉由層析法在矽膠上進一步純化粗製產物(40g管柱，100% EtOAc)以提供呈粉紅色固體之標題化合物(38mg)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ：9.43(s,1H),9.34(s,1H),8.89(s,1H),8.49(s,1H),8.46(d,2H),8.42(d,1H),8.29(d,1H),8.11-8.13(m,2H),7.85(d,1H),7.68(t,1H),7.57-7.61(m,2H),7.42(d,1H),6.81-6.84(m,3H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),3.86-3.88(m,2H),3.75(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.56(m,6H),3.52(s,3H),3.41(dd,2H),3.21(s,3H),1.29(s,9H)。
LCMS m/z 410(M+2H)2+(ES+)
實例29 5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基苯甲醯胺
將(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基胺甲醯基)苯基)胺甲 酸苯基酯(參見上述實例9(i)；107mg，0.301mmol)、4-((4-胺基萘-1-基)氧基)-N-(3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)吡啶-2-胺(參見上述實例11(ii)；125mg，0.241mmol)和Et3N(33.5μL，0.241mmol)在THF(5mL)中加熱至50℃過夜。將混合物在減壓下濃縮並藉由層析法在Companion上純化(40g管柱，1-5% MeOH/DCM)以提供白色泡沫。藉由製備型HPLC(Gilson，酸性(0.1%甲酸)，酸性，Waters X-Select Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，在水中之25-80 MeCN)進一步純化泡沫。將該等部分合併，濃縮至移除乙腈，並用稀釋飽和NaHCO3溶液(50mL)。用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取產物和將有機相用飽和鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮以提供呈黃褐色玻璃之標題化合物(100mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.47(s,1H),8.89(s,2H),8.44(d,1H),8.30(d,1H),8.18(q,1H),8.11(d,1H),8.09(d,1H),7.87(d,1H),7.71(ddd,1H),7.61(ddd,1H),7.39(d,1H),7.11(d,1H),6.91(dd,1H),6.79(dd,1H),6.57(dd,1H),6.09(d,1H),6.04(dd,1H),4.01-3.94(m,2H),3.80(s,3H),3.74-3.68(m,2H),3.66(s,3H),3.60-3.55(m,2H),3.55-3.48(m,4H),3.45-3.39(m,2H),3.23(s,3H),2.82(d,3H),1.29(s,9H)。
LCMS m/z 782(M+H)+(ES+)；780(M-H)-(ES-)
實例30 3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸
(i)3-(2-(2-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸三級-丁基酯
在0-5℃下將DIAD(730μL，3.60mmol)滴加至3-甲氧基-5-硝基酚(510mg，2.99mmol)、3-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)丙酸三級-丁基酯(700mg，2.99mmol)和三苯膦(950mg，3.59mmol)在THF(4mL)中的攪拌溶液，使反應升溫至rt並在此溫度下攪拌過夜。將反應混合物在真空中濃縮。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(80g管柱，在異己烷中之0-100% EtOAc)以提供呈黃色油狀物之副標題化合物(1.13g)，其在靜置時固化。產物無需進一步純化即可使用在下一步中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.34-7.32(m,2H),6.98(t,1H),4.21-4.19(m,2H),3.85(s,3H),3.76-3.74(m,2H),3.60-3.56(m,4H),3.52-3.50(m,2H),2.40(t,2H),1.38(s,9H)。42wt%肼副產物存在。
(ii)3-(2-(2-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸三級-丁基酯
將來自上述步驟(i)之產物(1.10g，1.598mmol)溶解在EtOH(15mL)中和添加Fe粉末(895mg，16.03mmol)，接著NH4Cl(855mg，15.98mmol)在水(7mL)中的溶液。將所得懸浮液在80℃下加熱1h。將反應冷卻至rt和過濾。將濾液在真空中濃縮，用水(40mL)稀釋，然後分溶在sat.aq.NaHCO3(40mL)和EtOAc(60mL)之間。將水相用EtOAc(50mL)回萃取。將合併之有機萃取物用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮以提供橙色油。將粗製產物溶解在最少MeOH中和裝載到SCX上。將管柱用MeOH(3管柱體積)溶離，接著1% NH3在MeOH(3管柱體積)中。將含產物產物在真空中濃縮以提供呈棕色油之副標題化合物(422mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：5.75-5.73(m,2H),5.67(t,1H),5.04(s,2H),3.94-3.91(m,2H),3.68-3.66(m,2H),3.62-3.58(m,5H),3.57-3.54(m,2H),3.52-3.49(m,2H),2.42(t,2H),1.39(s,9H)。
LCMS m/z 356(M+H)+(ES+)
(iii)3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)乙氧基)-丙酸三級-丁基酯
將N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺(參見上述實例7(i)；204mg，0.340mmol)和來自上述步驟(ii)之產物(185mg，0.510 mmol)在DMF(9mL)中的攪拌溶液添加對-TSA一水合物(32mg，0.168mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌48h。將反應冷卻至rt，用水(40mL)稀釋，然後分溶在sat.aq.NaHCO3(40mL)和EtOAc(50mL)之間。將有機相用水(2 x 50mL)、鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮以提供泡沫。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，在異己烷中之0-100% EtOAc)以提供呈米黃色泡沫之副標題化合物(180mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.41(s,1H),9.34(s,1H),9.13(s,1H),8.91(s,1H),8.41(d,1H),8.27(d,1H),8.19(d,1H),8.10(d,1H),7.85-7.83(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.41(d,1H),7.02(d,1H),6.83-6.78(br m,2H),6.54(d,1H),6.02(t,1H),3.87-3.84(m,2H),3.80(s,3H),3.66-3.64(m,2H),3.56(t,2H),3.54-3.45(m,7H),3.09(s,3H),2.39(t,2H),1.36(s,9H),1.26(s,9H)。
(iv)3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸
將TFA(698μL，9.06mmol)加至來自上述步驟(iii)之產物(179mg，0.181mmol)在DCM(2mL)中的攪拌溶液。將反應混合物在rt下攪拌1h。在真空中除去溶劑和將所得油溶解在最少MeOH中和裝載到SCX管柱上。將管柱用MeOH(3管柱體積)，然後在MeOH中之1%NH3(3管柱體積)溶離。一 些甲基酯之形成發生。將粗製產物溶解在THF(5mL)和水(1mL)中，添加2M NaOH(0.5mL)並攪拌4h。將混合物用1M HCl酸化至pH 2，然後用EtOAc(40mL)萃取。將有機層用水(10mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(12g管柱，0-10% MeOH/DCM)以產生固體，其與5% MeOH/DCM(5mL)一起研磨，將固體過濾，用MeCN(5mL)和DCM(5mL)洗滌以提供呈灰白色固體之標題化合物(47mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：12.08(s,1H),9.35(s,1H),9.28(s,1H),9.07(brs,1H),8.85(s,1H),8.34(d,1H),8.20(d,1H),8.11(s,1H),8.03(d,1H),7.77(d,1H),7.62-7.58(m,1H),7.53-7.50(m,1H),7.34(d,1H),6.96(s,1H),6.74(s,2H),6.47(d,1H),5.96(s,1H),3.80-3.78(m,2H),3.74(s,3H),3.59-3.57(m,2H),3.51(t,2H),3.47-3.40(m,7H),3.03(s,3H),2.35(t,2H),1.20(s,9H)。
LCMS m/z 833(M+H)+(ES+)；831(M-H)-(ES-)
實例31 3-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)丙酸
使用上述實例30之方法製備標題化合物以提供呈灰白色固體之產物(53mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.36(s,1H),9.29(s,1H),9.06(s,1H),8.85(s,1H),8.34(d,1H),8.21(d,1H),8.11(s,1H),8.03(d,1H),7.78(d,1H),7.62-7.58(m,1H),7.54-7.50(m,1H),7.34(d,1H),6.96(s,1H),6.74(s,2H),6.48(d,1H),5.96(s,1H),3.80-3.77(m,2H),3.74(s,3H),3.58-3.55(m,4H),3.44(s,3H),3.03(s,3H),2.37(t,2H),1.20(s,9H)。
LCMS m/z 789(M+H)+(ES+)；787(M-H)-(ES-)
實例32 2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基-5-嗎啉基苯甲醯胺
(i)甲基2-甲氧基-5-嗎啉基-3-硝基苯甲酸酯
將Pd2(dba)3(170mg，0.186mmol)和BINAP(240mg，0.385mmol)的除氣溶液加至5-溴-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲基酯(1680mg，3.82mmol)、嗎啉(500μL，5.73mmol)和Cs2CO3(1900mg，5.83mmol)的除氣懸浮液且加熱至90℃ 48 h。將混合物用水(100mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。將合併之有機相用飽和鹽水(100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(80g管柱，0-50% EtOAc/異己烷s)以提供臘狀黃色固體。添加乙醚(50mL)並藉由過濾移除所得固體。將濾液在減壓下濃縮以產生呈黃色固體之副標題化合物(389mg)。
LCMS m/z 297(M+H)+(ES+)
(ii)2-甲氧基-N-甲基-5-嗎啉基-3-硝基苯甲醯胺
將來自上述步驟(i)之產物(340mg，1.148mmol)和40%甲胺水溶液(5mL，64.4mmol)在乙醇中在密封管中加熱至50℃過夜。將混合物與甲苯(150mL)共蒸發和將殘餘物吸附在矽膠上。藉由層析法在Companion上純化矽酸鹽(4g管柱，0-50% EtOAc/異己烷)以提供呈黃色固體之副標題化合物(210mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.40-8.27(m,1H),7.44(d,1H),7.27(d,1H),3.75(s,3H),3.75-3.67(m,4H),3.21-3.13(m,4H),2.78(d,3H)。
LCMS m/z 296(M+H)+(ES+)
(iii)3-胺基-2-甲氧基-N-甲基-5-嗎啉基苯甲醯胺
將來自上述步驟(ii)之產物(100mg，0.339mmol)和Pd/C(36.0mg)在乙醇(2mL)中的懸浮液在rt下在氫之球形瓶攪拌18h。重複二次。過濾組合之反應懸浮液並在減壓下濃 縮濾液。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(12g管柱，0-5% MeOH/DCM)以提供呈棕色油之副標題化合物(159mg)。
LCMS m/z 266(M+H)+(ES+)
(iv)2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基-5-嗎啉基苯甲醯胺
將三乙胺(10μL，0.072mmol)加至來自上述步驟(iii)之產物(70mg，0.264mmol)和苯基(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸酯(參見上述實例19(i)；125mg，0.195mmol)在乙酸異丙酯(3mL)中的混合物並將混合物在60℃(塊溫)下加熱18h。將混合物用乙酸乙酯(30mL)稀釋並用水(10mL)、飽和NaHCO3溶液(10mL)、飽和鹽水(10mL)洗滌，乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物(Gilson，酸性(0.1%甲酸)，酸性，Waters X-Select Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，在水中之30-70 MeCN)以提供呈黃褐色玻璃之標題化合物(61mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.47(s,1H),9.45(s,1H),8.89(s,1H),8.41(d,1H),8.28(d,1H),8.17(q,1H),8.08(d,1H),8.07(s,1H),7.85(d,1H),7.68(ddd,1H),7.59(ddd,1H),7.42(d,1H),6.86-6.74(m,2H),6.67(d,1H),6.54(d,1H),6.03(dd,1H),3.90-3.81(m,2H),3.80-3.70(m,4H),3.76(s, 3H),3.69-3.61(m,2H),3.58-3.45(m,6H),3.50(s,3H),3.44-.3.38(m,2H),3.22(s,3H),3.09-2.99(m,4H),2.81(d,3H)。
LCMS m/z 812(M+H)+(ES+)；810(M-H)-(ES-)
實例33 5-(三級-丁基)-N-環丙基-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-苯甲醯胺
(i)5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸甲基酯
將三乙胺(45μL，0.323mmol)加至3-胺基-5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯甲酸酯(370mg，1.561mmol)和(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸苯基甲基酯(參見上述實例19(i)；1000mg，1.561mmol)在乙酸異丙酯(12mL)中的混合物並將混合物在60℃(塊溫)下加熱1h。將反應在真空中濃縮在矽膠上和藉由層析法在Companion上純化粗製產物(40g管柱，1-3% MeOH在DCM中)以提供呈白色泡沫之副標題化合物 (1.02g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.45(s,1H),9.43(s,1H),8.98(s,1H),8.62(d,1H),8.42(d,1H),8.28(d,1H),8.08(d,1H),7.86(d,1H),7.69(t,1H),7.60(t,1H),7.43(d,1H),7.35(d,1H),6.81(d,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),3.85-3.88(m,2H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.52(s,3H),3.41(dd,2H),3.21(s,3H),1.29(s,9H)。
LCMS m/z 393(M+2H)2+(ES+)
(ii)5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸
將來自上述步驟(i)之產物(1.02g，1.301mmol)在THF(40mL)和水(10mL)中的攪拌溶液添加NaOH(2M aq.)(3.90mL，7.81mmol)並將反應劇烈攪拌3h。添加MeOH(10mL)且繼續攪拌經週末。將反應在真空中濃縮提供淡紫色固體。將材料懸浮在水中並用1M HCl酸化致使固體沈澱。將固體藉由過濾收集，用水洗滌和固體在真空下於40℃乾燥，產生呈米黃色固體之副標題化合物(877mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.54(s,1H),9.52(s,1H),9.02(s,1H),8.58(d,1H),8.42(d,1H),8.31(d,1H),8.08(d,1H),7.85(d,1H),7.68(t,1H),7.59(t,1H),7.42(d,1H),7.35(d,1H),6.80(d,2H),6.58(d,1H),6.05(t,1H),5.59(bs, 1H),3.85-3.88(m,2H),3.85(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.47-3.55(m,6H),3.52(s,3H),3.40(dd,2H),3.21(s,3H),1.29(s,9H)。
LCMS m/z 385(M+2H)2+(ES+)
(iii)5-(三級-丁基)-N-環丙基-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-苯甲醯胺
將來自上述步驟(ii)之產物(70mg，0.091mmol)、環丙胺(13.0μL，0.188mmol)和三乙胺(38.0μL，0.273mmol)在DCM(4mL)中的攪拌混合物在冰浴中冷卻。添加在EtOAc中之50wt% T3P(80μL，0.134mmol)，移除冰浴並使反應混合物升溫至rt並在此溫度下攪拌2h。將反應混合物分溶在sat.aq.NaHCO3(10mL)和DCM(10mL)之間。用新鮮DCM(10mL)回萃取水相。將合併之有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(12g管柱，1-4% MeOH在DCM中)以提供呈白色固體之標題化合物(51mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.44(s,1H),9.42(s,1H),8.90(s,1H),8.44(d,1H),8.42(d,1H),8.29(d,1H),8.26(s,1H),8.08(d,1H),7.85(d,1H),7.68(t,1H),7.59(t,1H),7.42(d,1H),7.02(d,1H),6.81(d,2H),6.55(d,1H),6.03(t,1H),3.86-3.88(m,2H),3.78(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.51(s,3H),3.41(dd,2H),3.21(s,3H), 2.85-2.90(m,1H),1.28(s,9H),0.70-0.75(m,2H),0.55-0.59(m,2H)。
LCMS m/z 405(M+2H)2+(ES+)
實例34 5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺
(i)苯基(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)-吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸酯
將氯甲酸苯基酯(37μL，0.295mmol)加至4-((4-胺基萘-1-基)氧基)-N-(3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)吡啶-2-胺(參見上述實例19(i)；150mg，0.289mmol)和NaHCO3(50mg，0.595mmol)在THF(1.5mL)和DCM(5mL)中的攪拌溶液。將混合物攪拌經週末。將混合物用水(5mL)和DCM(5mL)稀釋和混合物通過相分離筒。將所得濾液在真空中濃縮，產生呈粉紅色膠之產物。將材料在正己烷中激烈攪拌1h，然後在真空中濃縮，產生呈粉紅色固體之副標題化合物(183mg)。
LCMS m/z 640(M+H)+(ES+)
(ii)5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺
將三乙胺(7μL，0.050mmol)加至3-胺基-5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯甲醯胺(51mg，0.229mmol)和來自上述步驟(i)之產物(183mg，0.229mmol)在乙酸異丙酯(3mL)中的混合物並將混合物在60℃(塊溫)下加熱1h。將反應在真空中濃縮在矽膠上和藉由層析法在Companion上純化粗製產物(40g管柱，在DCM中之1-5% MeOH)以提供呈粉紅色泡沫之產物。將材料溶解在MeOH中和裝載到SCX樹脂的預調節筒上。用MeOH洗滌樹脂，然後用在MeOH中之1% NH3釋放產物。將氨溶液在真空中濃縮和進一步藉由prep-HPLC純化殘餘物(Varian，XS鹼性，40-80% MeCN,10min)，產生呈米黃色固體之標題化合物(24mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.47(s,1H),8.93(s,1H),8.88(s,1H),8.46(d,1H),8.30(d,1H),8.12(d,1H),8.10(d,1H),7.87(d,1H),7.69-7.73(m,2H),7.58-7.63(m,2H),7.39(d,1H),7.22(d,1H),6.91(t,1H),6.78(t,1H),6.58(dd,1H),6.08(d,1H),6.04(t,1H),3.97-3.99(m,2H),3.83(s,3H),3.69-3.72(m,2H),3.65(s,3H),3.50-3.58(m,6H),3.42(dd,2H),3.23(s,3H),1.29(s,9H)。
LCMS m/z 385(M+2H)2+(ES+)
實例35 5-(三級-丁基)-N-(2-羥基乙基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-苯甲醯胺
將5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸(參見上述實例21；70mg，0.091mmol)、2-胺基乙醇(11μL，0.182mmol)和三乙胺(38.0μL，0.273mmol)在DCM(4mL)中的攪拌混合物在冰浴中冷卻。添加在EtOAc中之50wt% T3P(80μL，0.134mmol)，移除冰浴並使反應混合物升溫至rt和在此溫度下攪拌2h。添加另外同等2-胺基乙醇並繼續攪拌過夜。將反應混合物分溶在sat.aq.NaHCO3(10mL)和DCM(10mL)之間。用新鮮DCM(10mL)回萃取水相。將合併之有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(12g管柱，在DCM中之1-5% MeOH)以提供呈淡粉色固體之標題化合物(26mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.44(s,1H),9.42(s,1H),8.93(s,1H),8.47(d,1H),8.42(d,1H),8.24-8.29(m,2H),8.09(d,1H),7.85(d,1H),7.69(t,1H),7.59(t,1H),7.42(d,1H),7.21(d,1H),6.81(d,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),4.80 (t,1H),3.86-3.88(m,2H),3.81(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.59(m,8H),3.51(s,3H),3.36-3.41(m,4H),3.21(s,3H),1.29(s,9H)。
LCMS m/z 407(M+2H)2+(ES+)
實例36 N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺醯胺
(i)1-甲氧基-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-5-硝基苯
將3-甲氧基-5-硝基酚(2g,11.82mmol)、1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-乙烷(2.4g，13.11mmol)和K2CO3(4.90g，35.5mmol)在丙酮(40mL)中的混合物在回流下加熱30h。將混合物分溶在EtOAc(200mL)和水(100mL)之間，將有機層分離，用鹽水(100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(120g管柱，0-40%EtOAc/異己烷)以提供呈油狀物之副標題化合物(2.762g)。
1H NMR(CDCl3)400MHz,δ：7.39(s,1H),7.36(s,1H),6.78(s,1H),4.19(t,2H),3.88(t,2H),3.85(s,3H),3.73-3.71(m,2H),3.60-3.57(m,2H),3.39(s,3H)。
(ii)3-甲氧基-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯胺
將來自上述步驟(i)之產物(2.75g，10.14mmol)、5% Pd-C(500mg)在EtOH(30mL)中的混合物在4巴下氫化18h。將混合物過濾經過矽藻土並在減壓下蒸發濾液以提供呈棕色油之副標題化合物(2.294g)。
1H NMR(CDCl3)400MHz,δ：5.93(t,1H),5.88(t,1H),5.86(t,1H),4.08(t,2H),3.82(t,2H),3.73(s,3H),3.72-3.69(m,2H),3.64(s,2H),3.58-3.55(m,2H),3.39(s,3H)。
LCMS m/z 242(M+H)+(ES+)
(iii)N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺醯胺
將N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺(參見上述實例7(i)；150mg，0.263mmol)、來自上述步驟(ii)之產物(127mg，0.526mmol)和對-TSA一水合物(15mg，0.079mmol)在THF(6mL)中的混合物在60℃下加熱18h。將混合物分溶在EtOAc(50mL)和sat aq NaHCO3(50mL)之間，將有機層分離，用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，0-50%EtOAc/異己烷)以產生固體，將其與乙醚/EtOAc一起研磨，然後過濾和乾燥以提供呈白色固體之標題化合物(83mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.45(s,1H),9.36(s,1H),9.15(s,1H),8.93(s,1H),8.42(d,1H),8.28(d,1H),8.19(s,1H),8.11(d,1H),7.85(d,1H),7.70-7.66(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.42(d,1H),7.02(s,1H),6.81(brd,2H),6.56(d,1H),6.04(s,1H),3.87-3.85(m,2H),3.81(s,3H),3.66-3.64(m,2H),3.55-3.51(m,5H),3.43-3.41(m,2H),3.22(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 775(M+H)+(ES+)；773(M-H)-(ES-)
實例37 2-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺基)-乙酸甲基酯
將5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸(參見上述實例21；60mg，0.078mmol)、2-胺基乙酸甲基酯，HCl(20mg，0.159mmol)和三乙胺(35μL，0.251mmol)在DCM(4mL)中的攪拌混合物在冰浴中冷卻。添加在EtOAc中之50wt% T3P(70μL，0.118mmol)，移除冰浴並使反應混合物升溫至rt和在此溫度下攪拌2h。將反應混合物分溶在sat.aq.NaHCO3(10mL)和 DCM(10mL)之間。用新鮮DCM(10mL)回萃取水相。將合併之有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(12g管柱，在DCM中之1-5% MeOH)以提供呈灰白色固體之標題化合物(35mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.44(s,1H),9.43(s,1H),8.94(s,1H),8.67(t,1H),8.51(d,1H),8.42(d,1H),8.28(d,1H),8.09(d,1H),7.86(d,1H),7.69(t,1H),7.60(t,1H),7.43(d,1H),7.25(d,1H),6.82(d,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),4.10(d,2H),3.86-3.88(m,2H),3.86(s,3H),3.71(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.52(s,3H),3.40(dd,2H),3.22(s,3H),1.29(s,9H)。
LCMS m/z 421(M+2H)2+(ES+)
實例38 N-苯甲基-5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺
將5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4- 基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸(參見上述實例21；60mg，0.078mmol)、苯基甲胺(17μL，0.156mmol)和三乙胺(35μL，0.251mmol)在DCM(4mL)中的攪拌混合物在冰浴中冷卻。添加在EtOAc中之50wt% T3P(70μL，0.118mmol)，移除冰浴並使反應混合物升溫至rt和在此溫度下攪拌2h。將反應混合物分溶在sat.aq.NaHCO3(10mL)和DCM(10mL)之間。用新鮮DCM(10mL)回萃取水相。將合併之有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(12g管柱，在DCM中之1-5% MeOH)以提供呈灰白色固體之標題化合物(38mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.43(s,1H),9.41(s,1H),8.93(s,1H),8.78(t,1H),8.47(d,1H),8.42(d,1H),8.27(d,1H),8.09(d,1H),7.85(d,1H),7.68(t,1H),7.59(t,1H),7.36-7.43(m,5H),7.26-7.30(m,1H),7.15(d,1H),6.81(d,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),4.52(d,2H),3.86-3.88(m,2H),3.74(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.51(s,3H),3.41(dd,2H),3.21(s,3H),1.29(s,9H)。
LCMS m/z 430(M+2H)2+(ES+)
實例39 5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-乙炔基-5-((2-嗎啉基乙基)胺甲醯基)苯基)胺基)-吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
(i)(4-((2-((3-((2-嗎啉基乙基)胺甲醯基)-5-((三異丙矽基)乙炔基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯
在氮下將Pd2(dba)3(0.125g，0.137mmol)加至(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯(參見上述實例3(ii)；1g，2.70mmol)、3-胺基-N-(2-嗎啉基乙基)-5-((三異丙矽基)乙炔基)苯甲醯胺(參見上述實例1(ii)；1.26g，2.93mmol)、BINAP(0.17g，0.273mmol)，和Cs2CO3(2.7g，8.29mmol)在1,4-二烷(12mL)中的除氣懸浮液。將混合物在氮氣下在90℃(塊溫)下攪拌18h。將反應混合物過濾和分溶在水(20mL)和EtOAc(20mL)之間。將水溶液分離和再次用EtOAc(20mL)洗滌。使有機物膨脹，乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發至棕色膠。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(80g管柱，2% MeOH：DCM至8%)以提供呈黃褐色固體之副標題化合物(1.8g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,1H),9.21(s,1H),8.41(t,1H),8.19-8.10(m,2H),8.10-8.07(m,1H),7.96-7.89(m,1H),7.88-7.79(m,1H),7.68-7.53(m,3H),7.42-7.32(m,2H),6.61(dd,1H),6.10(d,1H),3.66-3.51(m,4H),3.41-3.33(m,2H),2.49-2.34(m,6H),1.53(s,9H),1.11(s,21H)。
LCMS m/z 764(M+H)+(ES+)；762(M-H)-(ES-)
(ii)3-((4-((4-胺基萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-嗎啉基乙基)-5-((三異丙矽基)乙炔基)苯甲醯胺
將來自上述步驟(i)之產物(1.8g，2.356mmol)溶解在DCM(20mL)中並添加TFA(2mL，26.0mmol)。將反應在rt下攪拌16h。蒸發溶劑並將殘餘物分溶在DCM(20mL)和飽和NaHCO3溶液(20mL)之間。將水溶液分離並用新鮮DCM(20mL)洗滌。將有機物分離，使增大，乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發以產生呈棕色泡沫之副標題化合物(1.3g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.11(s,1H),8.40(t,1H),8.23-8.11(m,1H),8.11-8.00(m,2H),7.96-7.85(m,1H),7.70-7.56(m,1H),7.50-7.39(m,2H),7.34(t,1H),7.10(d,1H),6.72(d,1H),6.55(dd,1H),6.05(d,1H),5.83(s,2H),3.69-3.48(m,4H),3.43-3.34(m,2H),2.49-2.27(m,6H),1.10(s,21H)。
LCMS m/z 664(M+H)+(ES+)
(iii)5-(三級-丁基)-2-甲氧基-N-甲基-3-(3-(4-((2-((3-((2-嗎啉基乙基)胺甲醯基)-5-((三異丙矽基)乙炔基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-苯甲醯胺
將三乙胺(10μL，0.072mmol)加至(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基胺甲醯基)苯基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例9(i)；64mg，0.180mmol)和來自上述步驟(ii)之產物(120mg，0.181mmol)在THF(2mL)中的溶液和反應在50℃下攪拌24h。蒸發 溶劑並藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，4% MeOH：DCM至10%)以提供呈淡粉色固體之副標題化合物(120mg)。
LCMS m/z 927(M+H)+(ES+)
(iv)5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-乙炔基-5-((2-嗎啉基乙基)胺甲醯基)苯基)胺基)-吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將來自上述步驟(iii)之產物(120mg，0.130mmol)溶解在THF(3mL)中和添加TBAF，在THF中之1M(150μL，0.150mmol)。將混合物攪拌1h，然後分溶在水(10mL)和DCM(10mL)之間。將有機層分離並用20%w/w NaCl溶液(10mL)洗滌。將有機物分離，乾燥(MgSO4)過濾和蒸發溶劑以產生黃褐色固體。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，4% MeOH：DCM至10%)以提供呈無色固體之標題化合物(60mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.48(s,1H),9.22(s,1H),8.89(s,1H),8.44(d,1H),8.38(t,1H),8.30(d,1H),8.21-8.12(m,2H),8.12-8.03(m,2H),7.93(t,1H),7.88(d,1H),7.77-7.67(m,1H),7.66-7.55(m,1H),7.47-7.34(m,2H),7.12(d,1H),6.62(dd,1H),6.14(d,1H),4.19(s,1H),3.80(s,3H),3.56(t,4H),3.50-3.37(m,2H),2.82(d,3H),2.49-2.30(m,6H),1.28(s,9H)。
LCMS m/z 770(M+H)+(ES+)；768(M-H)-(ES-)
實例40 3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-N-(2,5,8,11,14,17,20-七氧雜二十二烷-22-基)-5-甲氧基-苯甲醯胺
(i)(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-七氧雜二十二烷-22-基胺甲醯基)-5-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯
將3-((4-((4-((三級-丁氧羰基)胺基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基苯甲酸(參見上述實例6(i)；800mg，1.592mmol)、2,5,8,11,14,17,20-七氧雜二十二烷-22-胺(513mg，1.512mmol)和三乙胺(666μL，4.78mmol)在DCM(60mL)中的攪拌混合物在冰浴中冷卻。添加在EtOAc中之50wt% T3P(1422μL，2.388mmol)，移除冰浴並使反應混合物升溫至rt和在此溫度下攪拌過夜。將反應混合物分溶在sat.aq.NaHCO3(100mL)和DCM(100mL)之間。用新鮮DCM(50mL)回萃取水相。將合併之有機萃取物用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(80g管柱，2-5% MeOH在DCM中)以提供呈白色固體之副標題化合物(1.01g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.60(s,1H),9.33(s, 1H),8.42(d,1H),8.32(t,1H),8.11(d,1H),7.82(d,1H),7.54-7.63(m,4H),7.39-7.42(m,2H),6.91(s,1H),6.55(d,1H),3.58(s,3H),3.48-3.52(m,24H),3.37-3.43(m,4H),3.23(s,3H),1.52(s,9H)。
LCMS m/z 385(M-tBu+2H)2+(ES+)
(ii)3-((4-((4-胺基萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-N-(2,5,8,11,14,17,20-七氧雜二十二烷-22-基)-5-甲氧基苯甲醯胺
將TFA(1.0mL，12.98mmol)加至來自上述步驟(i)之產物(1.01g，1.226mmol)在DCM(50mL)中的溶液在rt下攪拌，然後攪拌過夜。添加更多TFA(5mL)並繼續攪拌4h。將反應混合物在真空中濃縮，然後將殘餘物分溶在DCM和NaHCO3 aq溶液之間。將有機相乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮，產生呈淡黃色膠之副標題化合物(816mg)。
LCMS m/z 363(M+2H)2+(ES+)
(iii)3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-N-(2,5,8,11,14,17,20-七氧雜二十二烷-22-基)-5-甲氧基苯甲醯胺
將三乙胺(7.0μL，0.050mmol)加至(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例1(vi)；100mg，0.255mmol)和來自上述步驟(ii)之產物(172mg， 0.238mmol)在乙酸異丙酯(5mL)中的混合物和將混合物在50℃(塊溫)下加熱65h。將混合物冷卻至rt並在真空中在矽膠上濃縮。藉由純化層析法在矽膠上粗製材料(12g管柱，在DCM中之1-5% MeOH)以提供無色玻璃。將材料溶解在DCM中並用1M HCl洗滌。將有機相乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮呈淡黃色固體之標題化合物(131mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.65(s,1H),9.42(s,1H),9.13(s,1H),8.96(s,1H),8.42(d,1H),8.29-8.33(m,2H),8.19(d,1H),8.10(d,1H),7.85(d,1H),7.67(t,1H),7.57-7.61(m,2H),7.43(d,1H),7.34(s,1H),7.03(d,1H),6.90(s,1H),6.56(d,1H),3.81(s,3H),3.60(s,3H),3.47-3.51(m,24H),3.35-3.42(m,4H),3.23(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 512(M+2H)2+(ES+)
實例41 5-(三級-丁基)-N-乙基-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺
將5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸(參見上述實例21；60mg， 0.078mmol)、乙胺(13μL，0.161mmol)和三乙胺(35μL，0.251mmol)在DCM(4mL)中的攪拌混合物在冰浴中冷卻。添加在EtOAc中之50wt% T3P(70μL，0.118mmol)，移除冰浴並使反應混合物升溫至rt並在此溫度下攪拌過夜。將反應混合物分溶在sat.aq.NaHCO3(10mL)和DCM(10mL)之間。用新鮮DCM(10mL)回萃取水相。將合併之有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(12g管柱，在DCM中之1-5% MeOH)以提供呈灰白色固體之標題化合物(22mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.42(s,2H),8.99(s,1H),8.45(d,1H),8.42(d,1H),8.28(d,1H),8.23(t,1H),8.08(d,1H),7.85(d,1H),7.68(t,1H),7.59(t,1H),7.42(d,1H),7.10(d,1H),6.82(d,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),3.86-3.88(m,2H),3.81(s,3H),365-3.67(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.51(s,3H),3.41(dd,2H),3.28-3.55(m,2H under H2O peak),3.22(s,3H),1.29(s,9H),1.16(t,3H)。
LCMS m/z 797(M+H)+(ES+)；795(M-H)-(ES-)
實例42 5-(三級-丁基)-N-異丙基-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺
將5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸(參見上述實例21；60mg，0.078mmol)、丙-2-胺(14μL，0.163mmol)和三乙胺(35μL，0.251mmol)在DCM(4mL)中的攪拌混合物在冰浴中冷卻。添加在EtOAc中之50wt% T3P(70μL，0.118mmol)，移除冰浴並使反應混合物升溫至rt並在此溫度下攪拌過夜。將反應混合物分溶在sat.aq.NaHCO3(10mL)和DCM(10mL)之間。用新鮮DCM(10mL)回萃取水相。將合併之有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(12g管柱，在DCM中之1-5% MeOH)以提供呈灰白色固體之標題化合物(21mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.43(s,1H),9.41(s,1H),8.91(s,1H),8.44(d,1H),8.42(d,1H),8.28(d,1H),8.08(t,2H),7.85(d,1H),7.68(t,1H),7.59(t,1H),7.42(d,1H),7.07(d,1H),6.82(d,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),4.06-4.15(m,1H),3.86-3.88(m,2H),3.81(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.51(s,3H),3.40(dd,2H),3.22(s,3H),1.29(s,9H),1.20(d,6H)。
LCMS m/z 811(M+H)+(ES+)；809(M-H)-(ES-)
實例43 5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-(2-甲氧基乙基)-苯甲醯胺
將5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸(參見上述實例21；60mg，0.078mmol)、2-甲氧基乙胺(14μL，0.161mmol)和三乙胺(33μL，0.237mmol)在DCM(4mL)中的攪拌混合物在冰浴中冷卻。添加在EtOAc(70μL，0.118mmol)中之50wt% T3P，移除冰浴並使反應混合物升溫至rt和在溫度下攪拌2h。將反應混合物分溶在sat.aq.NaHCO3(10mL)和DCM(10mL)之間。將水相用新鮮DCM(10mL)回萃取。將合併之有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(12g管柱，在DCM中之1-5% MeOH)以提供呈灰白色固體之標題化合物(33mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.43(s,1H),9.41(s,1H),8.94(s,1H),8.47(d,1H),8.42(d,1H),8.27-8.30(m,2H),8.09(d,1H),7.85(d,1H),7.68(t,1H),7.57(t,1H),7.42(d, 1H),7.20(d,1H),6.81(d,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),3.86-3.88(m,2H),3.81(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.47-3.55(m,10H),3.51(s,3H),3.40(dd,2H),3.33(s,3H),3.22(s,3H),1.29(s,9H)。
LCMS m/z 827(M+H)+(ES+)；414(M+2H)2+(ES+)
實例44 2-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺基)乙酸
將2-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-苯甲醯胺基)乙酸甲基酯(參見上述實例37；29mg，0.034mmol)在THF(3mL)和水(0.5mL)中的攪拌溶液添加NaOH(2M aq.)(100μL，0.200mmol)和反應劇烈攪拌4h。在真空中移除THF，產生淡紫色溶液。將溶液用1M HCl酸化致使固體沈澱。將此固體溶解在DCM/EtOAc之3：1混合物中並藉由經過相分離筒乾燥有機相。將有機相在真空中濃縮，產生呈淡黃色固體之標題化合物(23mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.45(s,1H),9.44(s,1H),8.96(s,1H),8.57(t,1H),8.50(d,1H),8.42(d,1H),8.29 (d,1H),8.09(d,1H),7.85(d,1H),7.69(t,1H),7.60(t,1H),7.42(d,1H),7.29(d,1H),6.81(d,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),4.02(d,2H),3.85-3.88(m,2H),3.85(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.52(s,3H),3.41(dd,2H),3.21(s,3H),1.29(s,9H)。
LCMS m/z 827(M+H)+(ES+)；414(M+2H)2+(ES+)
實例45 N-(3-(3-(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-七氧雜二十二烷-22-基氧基)-5-甲氧基苯基)-胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯基)甲烷-磺醯胺
(i)22-氯-2,5,8,11,14,17,20-七氧雜二十二烷e
在rt下將SOCl2(900μL，12.33mmol)經5min加至2,5,8,11,14,17,20-七氧雜二十二烷-22-醇(3.2g，9.40mmol)和吡啶(760μL，9.40mmol)在CHCl3(20mL)中的溶液。將混合物在回流下加熱3h，冷卻並在減壓下蒸發。將殘餘物分溶在EtOAc(200mL)和水(100mL)之間，將有機層用sat.aq.NaHCO3(100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發以提供呈油狀物之副標題化合物(1.616g)。
1H NMR(CDCl3)400MHz,δ：3.77-3.74(m,2H), 3.68-3.62(m,24H),3.56-3.54(m,2H),3.38(s,3H)。
(ii)22-(3-甲氧基-5-硝基苯氧基)-2,5,8,11,14,17,20-七氧雜二十二烷
將3-甲氧基-5-硝基酚(0.830g，4.90mmol)、來自上述步驟(i)之產物(1.6g，4.46mmol)、KI(0.370g，2.229mmol)和K2CO3(1.3g，9.41mmol)在MeCN(20mL)中的混合物在60℃下加熱30h。將混合物分溶在EtOAc(150mL)和水(100mL)之間，將有機層分離，乾燥(MgSO4)並在減壓下蒸發。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(80g管柱，0-5% MeOH/DCM)以提供呈油狀物之副標題化合物(1.958g)。
1H NMR(CDCl3)400MHz,δ：7.38(t,1H),7.37(t,1H),6.78(t,1H),4.19-4.17(m,2H),3.89-3.87(m,2H),3.86(s,3H),3.74-3.63(m,22H),3.56-3.53(m,2H),3.38(s,3H)。
LCMS m/z 492(M+H)+(ES+)
(iii)3-(2,5,8,11,14,17,20-七氧雜二十二烷-22-基氧基)-5-甲氧基苯胺
將來自上述步驟(ii)之產物(1.95g，3.97mmol)和10% Pd/C(300mg)在EtOH(30mL)中的混合物在氫之球形瓶氫化5h，然後經過矽藻土過濾。將濾液在減壓下蒸發以提供呈油狀物之副標題化合物(1.51g)。
1H NMR(CDCl3)400MHz,δ：5.93(t,1H),5.88(t,1H),5.86(t,1H),4.08-4.05(m,2H),3.83-3.80(m,2H),3.73(s,3H), 3.71-3.63(m,22H),3.56-3.53(m,2H),3.38(s,3H)。
(iv)(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-七氧雜二十二烷-22-基氧基)-5-甲氧基苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯
將N2吹過來自上述步驟(iii)之產物(1.5g，3.25mmol)、(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯(參見上述實例3(ii)；900mg，2.427mmol)、BINAP(0.079g，0.126mmol)、Pd2(dba)3(0.058g，0.063mmol)和Cs2CO3(1.2g，3.68mmol)在二烷(20mL)中的混合物經5min，然後混合物在100℃下加熱20h。將混合物冷卻，分溶在EtOAc(150mL)和水(100mL)之間，有機層用鹽水(100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(120g管柱，0-5%MeOH/DCM)以提供呈油狀物之副標題化合物(785mg，50%純度)。
LCMS m/z 796(M+H)+(ES+)；794(M-H)-(ES-)
(v)N-(3-(2,5,8,11,14,17,20-七氧雜二十二烷-22-基氧基)-5-甲氧基苯基)-4-((4-胺基萘-1-基)氧基)吡啶-2-胺
將TFA(1mL，12.98mmol)加至來自上述步驟(iv)之產物(780mg，0.490mmol)在DCM(10mL)中的溶液且混合物在rt下攪拌6h。蒸發溶劑並將殘餘物分溶在DCM(80mL)和aq NaHCO3(50mL)之間。將有機相分離，用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發。藉由層析法在矽膠上純 化粗製產物(80g管柱，0-5% MeOH/DCM)以提供呈棕色油之副標題化合物(252mg)。
1H NMR(CDCl3)400MHz,δ：7.98(d,1H),7.89(d,1H),7.81(d,1H),7.52-7.44(m,2H),7.04(d,1H),6.75(d,1H),6.46(d,1H),6.36(s,1H),6.34(s,1H),6.26(s,1H),6.12(s,1H),3.84-3.76(m,4H),3.74-3.60(m,25H),3.53-3.51(m,2H),3.36(s,3H)。
LCMS m/z 696(M+H)+(ES+)
(vi)N-(3-(3-(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-七氧雜二十二烷-22-基氧基)-5-甲氧基苯基)-胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯基)甲烷-磺醯胺
將(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例1(vi)；176mg，0.448mmol)、來自上述步驟(v)之產物(240mg，0.345mmol)和Et3N(20μL，0.143mmol)在iPrOAc(3mL)中的混合物在60℃下加熱4h。蒸發溶劑且藉由層析法在矽膠上純化殘餘物(40g管柱，0-5% MeOH/DCM)，然後藉由製備型HPLC純化(Gilson，酸性(0.1%甲酸)，在水中之20-80% MeCN)以產生膠，將其裝載到在MeOH中之SCX的管柱上。用MeOH洗滌管柱且然後將產物用在MeOH中之0.7M氨溶離。在真空中濃縮所得混合物以產生紅色膠，其藉由層析法在矽膠上純化(12g管柱，0-20%MeCN/EtOAc)以提供呈粉紅色泡沫之標題化合物(53mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.39(s,1H),9.15(s,1H),8.92(s,1H),8.88(s,1H),8.30(d,1H),8.19(d,1H),8.12(d,1H),8.10(s,1H),7.87(d,1H),7.73-7.69(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.39(d,1H),7.02(d,1H),6.92(s,1H),7.78(s,1H),6.59-6.57(m,1H),6.08(d,1H),6.04(s,1H),3.99-3.97(m,2H),3.81(s,3H),3.72-3.70(m,2H),3.65(s,3H),3.59-3.46(m,22H),3.42-3.40(m,2H),3.23(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 994(M+H)+(ES+)；992(M-H)-(ES-)
實例46 5-(三級-丁基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-苯甲醯胺
將5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸(參見上述實例21；60mg，0.078mmol)、N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(17.03μL，0.156mmol)和三乙胺(32.6μL，0.234mmol)在DCM(4mL)中的攪拌混合物在冰浴中冷卻。添加在EtOAc中之50wt% T3P(69.6μL， 0.117mmol)，移除冰浴並使反應混合物升溫至rt和在此溫度下2h攪拌。將反應混合物分溶在sat.aq.NaHCO3(10mL)和DCM(10mL)之間。將水相用新鮮DCM(10mL)回萃取。將合併之有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(12g管柱，5-10% MeOH在DCM中)以提供呈白色固體之產物。藉由製備型HPLC純化粗製產物(Gilson，鹼性(0.1%碳酸氫銨)，鹼性，Waters X-Bridge Prep-C18，5μm，19x50mm管柱)以提供呈淡棕色固體之標題化合物(22mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.44(s,1H),9.41(s,1H),8.99(s,1H),8.49(d,1H),8.42(d,1H),8.32(t,1H),8.8(d,1H),8.10(d,1H),7.85(d,1H),7.69(t,1H),7.60(t,1H),7.42(d,1H),7.29(d,1H),6.81(d,2H),6.55(d,1H),6.03(t,1H),3.85-3.88(m,2H),3.81(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.51(s,3H),3.39-3.41(m,4H),3.31-3.34(m,2H),3.21(s,3H),2.27(bs,6H),1.29(s,9H)。
LCMS m/z 840(M+H)+(ES+)；420(M+2H)2+(ES+)
實例47 3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-3-胺甲醯基-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺
(i)(4-((2-((3-甲氧基-5-((2-嗎啉基乙基)胺甲醯基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸苯基酯
將3-((4-((4-胺基萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺(參見上述實例27(iii)；372mg，0.703mmol)和NaHCO3(117mg，1.398mmol)在DCM(1.4mL)和THF(0.6mL)中之攪拌混合物添加氯甲酸苯基酯(93μL，0.734mmol)。將所得混合物在rt下攪拌過夜。將反應混合物分溶在水(10mL)和DCM(10mL)之間，然後通過相分離筒。將濾液在真空中濃縮以提供淺米黃色泡沫，將其與乙醚和異己烷的混合物一起研磨，過濾和乾燥以提供呈沙色固體之副標題化合物(272mg，77%純度)。
LCMS m/z 634(M+H)+(ES+)
(ii)3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-3-胺甲醯基-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺
將三乙胺(23μL，0.165mmol)加至3-胺基-5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯甲醯胺(75mg，0.334mmol)和來自上述步驟(i)之產物(275mg，0.334mmol)在i-PrOAc(4.5mL)中之攪拌混合物。將所得混合物在60℃下加熱1h。添加DMF(2mL)且在60℃下繼續攪拌過夜。將反應冷卻，然後分溶在水(20mL) 和EtOAc(20mL)之間。將有機相(2 x 20mL)、鹽水(20mL)用水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮以提供棕色殘餘物。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，在DCM中之0-10%(在MeOH中之1% NH3))以提供玻璃，將其與一起研磨乙醚，過濾和乾燥以提供灰白色固體。藉由純化層析法在矽膠上產物(12g管柱，0-10% MeOH在DCM中)以提供呈白色固體之標題化合物(19mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.47(s,1H),9.07(s,1H),8.92(s,1H),8.45(d,1H),8.30(d,1H),8.23(t,1H),8.11-8.08(m,2H),7.87(d,1H),7.73-7.68(m,2H),7.62-7.55(m,3H),7.51-7.48(m,1H),7.38(d,1H),7.21(d,1H),6.87-6.84(m,1H),6.58-6.56(m,1H),6.13(d,1H),3,82(s,3H),3.74(s,3H),3.57-3.54(m,4H),2H under H2O peak at 3.33ppm,2.45-2.36(m,6H),1.28(s,9H)。
LCMS m/z 762(M+H)+(ES+)；760(M-H)-(ES-)
實例48 3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-3-胺甲醯基-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺
(i)苯基(5-(三級-丁基)-3-胺甲醯基-2-甲氧基苯基)胺甲酸酯
將氯甲酸苯基酯(300μL，2.391mmol)加至3-胺基-5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯甲醯胺(390mg，1.755mmol)和NaHCO3(450mg，5.36mmol)在THF(10mL)和DCM(10mL)中的攪拌溶液。將混合物攪拌2h，然後過濾並從濾液蒸發溶劑以產生淡棕色油，其在環己烷(20mL)中攪拌過夜。將所得固體濾出及乾燥以產生呈黃褐色結晶固體之副標題化合物(500mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(s,1H),7.77(d,1H),7.51(s,1H),7.48-7.39(m,2H),7.38-7.31(m,1H),7.31-7.24(m,1H),7.24-7.18(m,2H),5.95(s,1H),3.90(s,3H),1.32(s,9H)。
LCMS m/z 343(M+H)+(ES+)
(ii)3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-3-胺甲醯基-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-嗎啉基乙基)-5-((三異丙矽基)乙炔基)苯甲醯胺
將TEA(10μL，0.072mmol)加至上述3-((4-((4-胺基萘-1-基)氧基)-吡啶-2-基)胺基)-N-(2-嗎啉基乙基)-5-((三異丙矽基)乙炔基)苯甲醯胺(參見實例39(ii)；260mg，0.392mmol)和來自上述步驟(i)之產物(150mg，0.438mmol)在THF(2mL)中的溶液。將反應混合物在60℃下攪拌16h。將溫度增加至65℃並繼續攪拌另外24h。蒸發溶劑並藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，5% MeOH：DCM至8%)以產生黃褐色 玻璃。將此材料在MeCN(8mL)中在65℃下攪拌1h，然後冷卻，過濾並用MeCN(2mL)洗滌以提供呈無色固體之副標題化合物(168mg)。
LCMS m/z 913(M+H)+(ES+)
(iii)3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-3-胺甲醯基-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺
將來自上述步驟(ii)之產物(168mg，0.184mmol)溶解THF(2mL)中在和添加TBAF，在THF中之1M(250μL，0.250mmol)。將反應混合物在rt下攪拌2h。蒸發溶劑和殘餘物在乙醚(8mL)中攪拌72h。將所得沈澱物濾出並用乙醚(3mL)洗滌以產生無色固體。藉由製備型HPLC純化粗製產物(Varian，鹼性(0.1%碳酸氫銨)，鹼性，Waters X-Bridge Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，在水中之40%-80% MeCN)以提供呈無色固體之標題化合物(75mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.49(s,1H),9.23(s,1H),8.94(s,1H),8.46(d,1H),8.39(t,1H),8.31(d,1H),8.15(d,1H),8.13-8.07(m,2H),7.93(t,1H),7.91-7.83(m,1H),7.80-7.67(m,2H),7.67-7.53(m,2H),7.47-7.32(m,2H),7.22(d,1H),6.63(dd,1H),6.12(d,1H),4.21(s,1H),3.83(s,3H),3.65-3.48(m,4H),3.41-3.34(m,2H),2.48-2.33(m,6H),1.29(s,9H)。
LCMS m/z 756(M+H)+(ES+)；754(M-H)-(ES-)
實例49 3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺
將TEA(10μL，0.072mmol)加至3-((4-((4-胺基萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-嗎啉基乙基)-5-((三異丙矽基)乙炔基)苯甲醯胺(參見上述實例39(ii)；120mg，0.181mmol)和(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例1(vi)；75mg，0.191mmol)在iPrOAc中的溶液，將反應混合物在60℃下攪拌16h，然後將溫度增加至65℃並繼續攪拌另外24h。蒸發溶劑並藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，2% MeOH：DCM至8%)以產生米黃色玻璃(143mg)，將其溶解在THF(2mL)中和添加TBAF，在THF中之1M(200μL，0.200mmol)。將反應混合物在rt下攪拌2h。蒸發溶劑和將殘餘物在乙醚(8mL)中攪拌72h。將所得沈澱物濾出並用乙醚(3mL)洗滌以產生無色固體。藉由製備型HPLC純化粗製產物(Varian，鹼性(0.1%碳酸氫銨)，鹼性，Waters X-Bridge Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，在水中之40%-80% MeCN)以提供呈無色固體之標題化合物(25mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.40(s,1H),9.22(s,1H),9.14(s,1H),8.92(s,1H),8.39(t,1H),8.30(d,1H),8.22-8.06(m,4H),7.97-7.90(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.75-7.67(m,1H),7.66-7.57(m,1H),7.46-7.32(m,2H),7.02(d,1H),6.63(dd,1H),6.12(d,1H),4.20(s,1H),3.81(s,3H),3.56(t,4H),3.09(s,3H),2.47-2.35(m,6H),1.27(s,9H)。2H根據在3.32ppm的水峰。
LCMS m/z 806(M+H)+(ES+)；804(M-H)-(ES-)
實例50 N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(環丙烷羰基)-5-甲氧基苯基)胺基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺
(i)(3-胺基-5-甲氧基苯基)(環丙基)甲酮
在N2下於rt將環丙基溴化鎂(在2-Me THF中之1M，20mL，20.00mmol)加至3-胺基-5-甲氧基苯甲腈(1g，6.75mmol)和溴化銅(I)(20mg，0.139mmol)在THF中的混合物(10mL)。將混合物在rt下攪拌1h，然後在回流下加熱2h。將混合物冷卻和添加1M HCl水溶液(20mL)並攪拌1h。將混合物分溶在EtOAc(100mL)和aq NaHCO3(50mL)之間，將有機層分離，乾 燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，0-40%EtOAc/異己烷)以提供呈橙色油之副標題化合物(71mg)。
1H NMR(CDCl3)400MHz,δ：6.95-6.93(m,2H),6.42(t,1H),3.82(s,3H),3.80(s,2H),2.62-2.56(m,1H),1.23-1.19(m,2H),1.03-0.99(m,2H)。
LCMS m/z 192(M+H)+(ES+)
(ii)N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(環丙烷羰基)-5-甲氧基苯基)胺基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺
將N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺(參見上述實例7(i)；194mg，0.340mmol)、來自上述步驟(i)之產物(65mg，0.340mmol)和對-TSA一水合物(20mg，0.105mmol)在THF(3mL)中的混合物在60℃下加熱20h。將混合物分溶在EtOAc(50mL)和sat aq NaHCO3(50mL)之間，將有機層分離，用水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，0-5%MeOH/DCM)和the產物與MeCN一起研磨以產生固體(110mg)。藉由製備型HPLC純化固體(Varian，鹼性(0.1%碳酸氫銨)，鹼性，Waters X-Bridge Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，在水中之50-95% MeCN)以提供呈固體之標題化合物(5mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.68(s,1H),9.35(s, 1H),9.13(s,1H),8.92(s,1H),8.45(d,1H),8.28(d,1H),8.18(d,1H),8.11(d,1H),7.87-7.83(m,2H),7.70-7.66(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.50(s,1H),7.43(d,1H),7.11-6.96(m,2H),6.60(d,1H),3.81(s,3H),3.63(s,3H),3.09(s,3H),2.69-2.62(m,1H),1.27(s,9H),0.98(d,4H)。
LCMS m/z 725(M+H)+(ES+)；723(M-H)-(ES-)
實例51 5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-(氧雜環丁-3-基)-苯甲醯胺
將5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸(參見上述實例21；60mg，0.078mmol)、氧雜環丁-3-胺(10.85μL，0.156mmol)和三乙胺(35μL，0.251mmol)在DCM(4mL)中的攪拌混合物在冰浴中冷卻。添加在EtOAc(70μL，0.118mmol)中之50wt% T3P，移除冰浴並使反應混合物升溫至rt並攪拌2h。將反應混合物分溶在sat.aq.NaHCO3(10mL)和DCM(10mL)之間。將水相用新鮮DCM(10mL)回萃取。將合併之有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中在 矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(12g管柱，在DCM中之1-5% MeOH)以提供呈白色固體之標題化合物(38mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.43(s,2H),8.98(d,1H),8.91(s,1H),8.47(d,1H),8.42(d,1H),8.28(d,1H),8.09(d,1H),7.86(d,1H),7.69(t,1H),7.60(t,1H),7.42(d,1H),7.07(d,1H),6.82(d,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),4.99-5.08(m,1H),4.81(t,2H),4.60(t,2H),3.86-3.88(m,2H),3.81(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.56(m,6H),3.51(s,3H),3.41(dd,2H),3.22(s,3H),1.29(s,9H)。
LCMS m/z 825(M+H)+(ES+)；413(M+2H)2+(ES+)
實例52 3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)苯甲醯胺
(i)3-胺基-5-((三異丙矽基)乙炔基)苯甲酸
將Pd(PPh3)4(9.36g，8.10mmol)加至3-胺基-5-溴苯甲酸(50g，231mmol)、CuI(1.499g，7.87mmol)和乙炔基三異丙基矽烷(80mL，356mmol)在Et3N(300mL)和DMF(300mL) 中的除氣懸浮液。將混合物加熱至90℃經2h。將混合物冷卻並小心倒進冰冷卻HCl(2.0M aq.)(1100mL，2200mmol)並用乙醚(500mL)稀釋。將二相混合物過濾以移除鈀殘餘物。分離濾液之該等層並將水相用另一部分的乙醚(300mL)萃取。將有機相合併並用20%鹽水(2 x 300mL)、40%鹽水(300mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮，提供淡橙色固體。將固體在乙腈(250mL)中再結晶並藉由過濾收集，用新鮮乙腈(2 x 30mL)洗滌，呈黃色固體之產生產物。將固體在正己烷(250mL)中漿化5h然後過濾，用更多正己烷洗滌以提供呈淡黃色固體之副標題化合物(45.5g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.87(bs,1H),7.18(t,1H),7.10(t,1H),6.86(t,1H),5.54(bs,2H),1.10(s,21H)。
LCMS m/z 318(M+H)+(ES+)；316(M-H)-(ES-)
(ii)3-((4-((4-((三級-丁氧羰基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-((三異丙矽基)乙炔基)苯甲酸
將N2吹過(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯(參見上述實例3(ii)；0.5g，1.348mmol)、來自之產物步驟(i)(0.490g，1.544mmol)、Cs2CO3(0.966g，2.97mmol)、BINAP(0.078g，0.125mmol)和Pd2dba3(0.056g，0.061mmol)在二烷(15mL)中的混合物經10min，然後加熱在90℃下4h。將混合物分溶在乙醚(100mL)和1M HCl(50mL)之間，將有機層分離，用水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發。將殘餘物與乙醚/異己烷一起研磨，過濾和乾燥以提供粗製副標 題化合物(760mg)。
(iii)3-((4-((4-((三級-丁氧羰基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基苯甲酸
將1.0M TBAF在THF(2.5mL，2.500mmol)中加至來自上述步驟(ii)之粗製產物(760mg)在THF(15mL)中的攪拌溶液。將混合物攪拌2h，然後添加水(10mL)並用1M HCl酸化至pH~4。將混合物分溶在EtOAc(70mL)和水(40mL)之間，有機相用飽和鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，0-100%EtOAc/異己烷)以提供呈泡沫之副標題化合物(344mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：13.07(s,1H),9.39(s,1H),9.29(s,1H),8.18-8.13(m,4H),7.84(d,1H),7.66-7.56(m,3H),7.44(s,1H),7.38(d,1H),6.66(dd,1H),6.07(d,1H),4.22(s,1H),1.53(s,9H)。
LCMS m/z 496(M+H)+(ES+)
(iv)(4-((2-((3-乙炔基-5-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺甲醯基)苯基)胺基)-吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯
在rt下將HATU(422mg，1.110mmol)加至來自步驟(iii)之產物(500mg，1.009mmol)、2-(2-甲氧基乙氧基)乙胺(180mg，1.514mmol)和Hünig's鹼(529μL，3.03mmol)在DMF(10mL)中的攪拌溶液。將混合物攪拌3h，然後分溶在 EtOAc(100mL)和sat aq NaHCO3溶液(50mL)之間。將有機層用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發。藉由層析法在矽膠上純化殘餘物(40g管柱，20-100%EtOAc/異己烷)以提供呈泡沫之副標題化合物(530mg)。
1H NMR(CDCl3)400MHz,δ：8.06(d,1H),7.96-7.93(m,2H),7.80-7.76(m,2H),7.70(s,1H),7.60-7.48(m,2H),7.41(s,1H),7.18(d,1H),6.89(s,1H),6.83-6.76(m,2H),6.42(dd,1H),6.20(d,1H),3.67-3.53(m,8H),3.36(s,3H),3.07(s,1H),1.57(s,9H)。
LCMS m/z 597(M+H)+(ES+)；595(M-H)-(ES-)
(v)3-((4-((4-胺基萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙基)苯甲醯胺
將TFA(1mL，12.98mmol)滴加至來自上述步驟(iv)之產物(520mg，0.871mmol)在DCM(10mL)中的攪拌溶液。將反應在rt下攪拌16h。蒸發溶劑並將殘餘物分溶在DCM(20mL)和sat.NaHCO3溶液(20mL)之間，將水溶液分離並用DCM(20mL)洗滌。使有機物膨脹，乾燥，過濾和蒸發以提供呈棕色玻璃之標題化合物(430mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.14(s,1H),8.46(t,1H),8.23-8.13(m,1H),8.13-8.02(m,2H),7.92(t,1H),7.69-7.57(m,1H),7.50-7.42(m,2H),7.41(t,1H),7.11(d,1H),6.72(d,1H),6.57(dd,1H),6.06(d,1H),5.85(s,2H),4.18(s,1H),3.58-3.47(m,4H),3.47-3.42(m,2H),3.40-3.35(m, 2H),3.23(s,3H)。
LCMS m/z 497(M+H)+(ES+)
(vi)3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-苯甲醯胺
在60℃(塊溫)下將Et3N(10μL，0.072mmol)加至(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例1(vi)；100mg，0.252mmol)和來自上述步驟(v)之產物(100mg，0.201mmol)在iPrOAc(3mL)中的溶液且混合物攪拌16h。蒸發溶劑並藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，1% MeOH：DCM至6%)以產生120mg呈棕色玻璃。藉由製備型HPLC純化粗製產物(Varian，鹼性(0.1%碳酸氫銨)，鹼性，Waters X-Bridge Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，在水中之35-70% MeCN)以提供呈無色固體之標題化合物(65mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.39(s,1H),9.21(s,1H),9.14(s,1H),8.91(s,1H),8.47(t,1H),8.30(d,1H),8.18(d,1H),8.15(d,1H),8.13-8.09(m,2H),7.93(t,1H),7.88(d,1H),7.78-7.67(m,1H),7.66-7.57(m,1H),7.42(t,1H),7.40(d,1H),7.03(d,1H),6.63(dd,1H),6.13(d,1H),4.19(s,1H),3.81(s,3H),3.58-3.47(m,4H),3.47-3.41(m,2H),3.41-3.35(m,2H),3.23(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 795(M+H)+(ES+)；793(M-H)-(ES-)
實例53 3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-3-胺甲醯基-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺
(i)(4-((2-((3-乙炔基-5-((2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)胺甲醯基)-苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯
將HATU(500mg，1.315mmol)加至3-((4-((4-((三級-丁氧羰基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基苯甲酸(參見上述實例52(iii)；500mg，1.009mmol)、2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙胺(277mg，1.695mmol)和三乙胺(250μL，1.796mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中的攪拌溶液。將混合物在rt下攪拌18h。將混合物用EtOAc(50mL)稀釋並用水(50mL)洗滌，20%鹽水(3 x 50mL)和飽和鹽水(50mL)。將有機相乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(40g管柱，EtOAc)以提供呈黃褐色泡沫之副標題化合物(580mg)。
LCMS m/z 641(M+H)+(ES+)；639(M-H)-(ES-)
(ii)3-((4-((4-胺基萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺
將TFA(1mL，12.98mmol)加至來自上述步驟(i)之產物(580mg，0.905mmol)在DCM(5mL)中的溶液在rt下並攪拌過夜。在減壓下移除揮發物和將殘餘物再溶解於DCM(20mL)中。將有機相用飽和NaHCO3溶液(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮以產生副標題化合物(475mg)。
LCMS m/z 541(M+H)+(ES+)；539(M-H)-(ES-)
(iii)3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-3-胺甲醯基-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺
將(5-(三級-丁基)-3-胺甲醯基-2-甲氧基苯基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例48(i)；127mg，0.366mmol)和來自上述步驟(ii)之產物(200mg，0.366mmol)在i-PrOAc(6mL)中之攪拌混合物添加Et3N(11μL，0.079mmol)。將反應混合物在60℃下加熱過夜。在真空中除去溶劑並藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，在DCM中之0-5% MeOH)以提供泡沫，將其與乙醚一起研磨，過濾和乾燥以提供呈淡米色固體之標題化合物(187mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.47(s,1H),9.21(s,1H),8.92(s,1H),8.48-8.44(m,2H),8.30(d,1H),8.15(d,1H),8.11-8.09(m,2H),7.93(t,1H),7.87(d,1H),7.73-7.69(m,2H),7.63-7.59(m,1H),7.56(s,1H),7.42-7.38(m,2H),7.22(d,1H), 6.62(dd,1H),6.13(d,1H),4.18(s,1H),3.83(s,3H),3.53-3.48(m,8H),3.40-3.35(m,4H),3.20(s,3H),1.28(s,9H)。
LCMS m/z 789(M+H)+(ES+)
實例54 3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺
將(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)-苯基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例1(vi)；144mg，0.363mmol)和3-((4-((4-胺基萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙基)苯甲醯胺(參見上述實例53(ii)；198mg，0.363mmol)在i-PrOAc(6mL)中之攪拌混合物添加Et3N(11μL，0.079mmol)。將反應混合物在60℃下加熱過夜。在真空中除去溶劑。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，0-5% MeOH在DCM中)以提供~85%純度之橙色泡沫。藉由製備型HPLC純化粗製產物(Varian，鹼性(0.1%碳酸氫銨)，鹼性，Waters X-Bridge Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，35-70% MeCN在水中之)以提供呈灰白色固體之標題化合物(89mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.40(s,1H),9.25(s, 1H),9.13(s,1H),8.91(s,1H),8.47(t,1H),8.30(d,1H),8.18(d,1H),8.15-8.08(m,3H),7.92(t,1H),7.88-7.86(m,1H),7,72-7.68(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.43(s,1H),7.39(d,1H),7.02(d,1H),6.63(dd,1H),6.13(d,1H),4.19(s,1H),3.80(s,3H),3.52-3.48(m,8H),3.40-3.37(m,4H),3.20(s,3H),3.09(s,3H),1.26(s,9H)。
LCMS m/z 839(M+H)+(ES+)
實例55 5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯磺醯胺
(i)5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-硝基苯磺醯胺
將5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-硝基苯-1-磺醯氯(1.5g，4.87mmol)在丙酮(8mL)中的冰-冷卻溶液添加NH4OH(20mL，502mmol)。將所得混合物在rt下攪拌1h。將混合物用水(50mL)稀釋並在減壓下濃縮移除過量氨和丙酮。藉由過濾收集水溶液沈澱物以產生呈灰白色固體之副標題化合物(990mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.15(d,1H),8.07(d, 1H),7.61(br s,2H),3.90(s,3H),1.33(s,9H)。
LCMS m/z 306(M+NH4)+(ES+)；287(M-H)-(ES-)
(ii)3-胺基-5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯磺醯胺
將5%鉑碳加至來自上述步驟(i)之產物(440mg，1.526mmol)在乙醇(8mL)和乙酸乙酯(2mL)中的溶液和在氫之球形瓶中在rt下攪拌2h。重複二次。將合併之反應過濾以移去觸媒並將濾液在減壓下濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(12g管柱，Et2O)以提供呈白色固體之副標題化合物(870mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.98(s,2H),6.97(d,1H),6.95(d,1H),5.18(br s,2H),3.73(s,3H),1.23(s,9H)。
LCMS m/z 259(M+H)+(ES+)；257(M-H)-(ES-)
(iii)5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯磺醯胺
將來自上述步驟(ii)之產物(65.0mg，0.251mmol)、苯基(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸酯(參見上述實例19(i)；100mg，0.156mmol)和Et3N(5.00μL，0.036mmol)在iPrOAc中加熱至50℃(塊溫)過夜。將溫度增加至63℃並將混合物攪拌另外18h。將混合物在減壓下濃縮並藉由層析法在Companion上純化殘餘物(40g管柱，50-100% EtOAc/ 異己烷)以提供呈白色粉末之標題化合物(55mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.46-9.40(m,2H),8.99(s,1H),8.55(d,1H),8.41(d,1H),8.27(d,1H),8.10(d,1H),7.86(d,1H),7.69(ddd,1H),7.60(ddd,1H),7.44(s,1H),7.43(d,1H),7.33(s,2H),6.86-6.74(m,2H),6.55(d,1H),6.04(dd,1H),3.92(s,3H),3.90-3.82(m,2H),3.70-3.63(m,2H),3.58-3.45(m,6H),3.51(s,3H),3.43-3,38(m,2H),3.22(s,3H),1.30(s,9H)。
LCMS m/z 805(M+H)+(ES+)；803(M-H)-(ES-)
實例56 (R)-3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(1-嗎啉基丙-2-基)-苯甲醯胺
(i)3-((4-((4-((三級-丁氧羰基)胺基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-((三異丙矽基)乙炔基)苯甲酸
將(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯(參見，例如，Ito,K.等人，WO 2010/067130，17 Jun 2010；42.6g，115mmol)、3-胺基-5-((三異丙矽基)乙炔基)苯甲酸(參見上述實例52(i)；40.00g，126mmol)、BINAP(6.42g，10.31 mmol)和碳酸銫(74.6g，229mmol)在1,4-二烷(500mL)中的懸浮液用氮除氣10分鐘。添加Pd2(dba)3(4.20g，4.58mmol)並將混合物加熱至90℃經2.5h。將混合物用乙醚(600mL)稀釋，然後用水(600mL)洗滌，接著0.5M HCl溶液(500mL)和飽和鹽水(500mL)。將有機相乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮，產生呈紅色泡沫之副標題化合物(96g)，其使用於下一步驟而無需進一步純化。
(ii)3-((4-((4-((三級-丁氧羰基)胺基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基苯甲酸
將來自上述步驟(i)之化合物(96g)溶解在THF(60mL)中並用MeCN(400mL)稀釋。添加在THF中之1.0M TBAF(235mL，235mmol)且反應攪拌在rt下過夜。將反應用MeCN(300mL)和水(600mL)稀釋，然後添加1M HCl溶液(100mL，1eq.)且繼續攪拌導致粉紅色固體之沈澱，其藉由過濾收集。將粉紅色固體在MeCN中於80℃下研磨，藉由過濾收集和在真空下於40℃乾燥2h。將固體再懸浮於在EtOAc/THF(9：1)(400mL)中並加熱至60℃經90mins，然後冷卻至rt並攪拌過夜。藉由過濾收集懸浮之固體，用EtOAc洗滌，產生呈淡黃色/米色固體之副標題化合物(47g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.12(bs,1H),9.83(s,1H),9.32(s,1H),8.46(d,1H),8.28(s,1H),8.10(d,1H),8.01(s,1H),7.82(d,1H),7.54-7.63(m,3H),7.49(s,1H),7.42(d,1H),6.61(d,1H),4.17(s,1H),1.52(s,9H)。
LCMS m/z 497(M+H)+(ES+)；495(M-H)-(ES-)
(iii)(4-((2-((3-乙炔基-5-((1-嗎啉基丙-2-基)胺甲醯基)苯基)-胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸(R)-三級-丁基酯
將(R)-1-嗎啉基丙-2-胺、HCl(0.364g，2.014mmol)、來自上述步驟(ii)之產物(1.0g，2.014mmol)和HATU(0.996g，2.62mmol)在DMF(15mL)中的攪拌溶液添加Hünig’s鹼(1.403mL，8.06mmol)並將反應攪拌過夜。將反應用稀釋水導致米黃色固體之沈澱。將懸浮液攪拌另外20分鐘，然後藉由過濾收集固體，用水洗滌。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(80g管柱，在DCM中之1-5% MeOH)以提供呈淡棕色固體之副標題化合物(752mg)。
LCMS m/z 623(M+H)+(ES+)；312(M+2H)2+(ES+)
(iv)(R)-3-((4-((4-胺基萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(1-嗎啉基丙-2-基)苯甲醯胺
將來自上述步驟(iii)之產物(752mg，1.208mmol)在DCM(80mL)中的攪拌溶液添加TFA(2000μL，26.0mmol)且反應攪拌在rt下過夜。在真空中濃縮混合物並將殘餘物再溶解在DCM(100mL)中。將溶液用sat.NaHCO3溶液(100mL)洗滌和有機相乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮，產生呈淡棕色玻璃狀固體之副標題化合物(667mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.74(s,1H),8.35(d,1H),8.12-8.15(m,2H),8.05(s,1H),7.95(s,1H),7.62-7.64(m, 1H),7.41-7.46(m,3H),7.14(d,1H),6.70(d,1H),6.36(d,1H),5.76(s,2H),4.13-4.20(m,1H),4.18(s,1H),3.54(t,4H),2.39-2.45(m,5H),2.26(dd,1H),1.13(d,3H)。
LCMS m/z 523(M+H)+(ES+)；262(M+2H)2+(ES+)
(v)(R)-3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(1-嗎啉基丙-2-基)-苯甲醯胺
將(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-胺甲酸苯基酯(參見上述實例1(vi)；90mg，0.227mmol)和來自上述步驟(iv)之產物(100mg，0.191mmol)在iPrOAc(3mL)中的攪拌溶液添加三乙胺(10μL，0.072mmol)。將反應加熱至60℃(塊溫)經18h，在該時間期間凝膠形成。將反應用THF稀釋並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion上純化殘餘物(12g管柱，3% MeOH：DCM至5%)，提供橙色固體。將固體在iPrOAc中研磨並藉由過濾收集固體，用另外iPrOAc洗滌，提供乳白色固體。將固體溶解在MeOH中和再濃縮二次，產生呈奶油色固體之標題化合物(72mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.75(s,1H),9.33(s,1H),9.14(s,1H),8.90(s,1H),8.44(d,1H),8.27(d,1H),8.18(d,1H),8.13(d,1H),8.09(d,1H),8.05(d,1H),7.89(s,1H),7.85(d,1H),7.68(t,1H),7.60(t,1H),7.44-7.46(m,2H),7.03(d,1H),6.55(d,1H),4.12-4.20(m,1H),4.12(s,1H),3.81(s,3H),3.53(t,4H),3.10(s,3H),2.34-2.44(m,5H),2.26(dd,1H), 1.27(s,9H),1.12(d,3H)。
LCMS m/z 821(M+H)+(ES+)；411(M+2H)2+(ES+)
實例57 (S)-3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(1-嗎啉基丙-2-基)苯甲醯胺
(i)(4-((2-((3-乙炔基-5-((1-嗎啉基丙-2-基)胺甲醯基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸(S)-三級-丁基酯
將(S)-1-嗎啉基丙-2-胺，HCl(0.364g，2.014mmol)、3-((4-((4-((三級-丁氧羰基)胺基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-苯甲酸(參見上述實例56(ii)；1.0g，2.014mmol)和HATU(0.996g，2.62mmol)在DMP(15mL)中的攪拌溶液添加Hünig’s鹼(1.403mL，8.06mmol)並將反應攪拌過夜。將反應用水稀釋，導致米黃色固體之沈澱。將懸浮液攪拌另外20分鐘。然後藉由過濾收集固體，用水洗滌。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(80g管柱，在DCM中之1-5% MeOH)以提供呈淡棕色固體之副標題化合物(920mg)。
LCMS m/z 623(M+H)+(ES+)；312(M+2H)2+(ES+)
(ii)(S)-3-((4-((4-胺基萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(1-嗎啉基丙-2-基)苯甲醯胺
將來自上述步驟(i)之產物(920mg，1.477mmol)在DCM(80mL)中的攪拌溶液添加TFA(2000μL，26.0mmol)和反應攪拌在rt下過夜。將混合物在真空中濃縮和殘餘物再溶解於DCM(100mL)中。將溶液用sat.NaHCO3溶液(100mL)洗滌和將有機相乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮，產生呈淡棕色固體之副標題化合物(728mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.74(s,1H),8.35(d,1H),8.11-8.15(m,2H),8.05(s,1H),7.95(s,1H),7.62-7.65(m,1H),7.41-7.47(m,3H),7.14(d,1H),6.71(d,1H),6.36(d,1H),5.76(s,2H),4.13-4.20(m,1H),4.18(s,1H),3.54(t,4H),2.39-2.45(m,5H),2.26(dd,1H),1.13(d,3H)。
LCMS m/z 523(M+H)+(ES+)；262(M+2H)2+(ES+)
(iii)(S)-3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(1-嗎啉基丙-2-基)-苯甲醯胺
將(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-胺甲酸苯基酯(參見上述實例1(vi)；91mg，0.230mmol)和來自上述步驟(ii)之產物(100mg，0.191mmol)在iPrOAc(3mL)中的攪拌溶液添加三乙胺(10μL，0.072mmol)。將反應加熱至60℃(塊溫)經18h，在該時間期間凝膠形成。將反應用稀釋THF並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion上純化 殘餘物(12g管柱，3% MeOH：DCM至5%)提供橙色固體。將固體在iPrOAc中研磨並藉由過濾收集固體，用另外iPrOAc洗滌，提供乳白色固體。將材料溶解在MeOH中和再濃縮二次，產生呈奶油色固體之標題化合物(64mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.75(s,1H),9.33(s,1H),9.13(s,1H),8.90(s,1H),8.44(d,1H),8.27(d,1H),8.18(d,1H),8.13(d,1H),8.09(d,1H),8.05(d,1H),7.89(s,1H),7.85(d,1H),7.68(t,1H),7.60(t,1H),7.44-7.46(m,2H),7.03(d,1H),6.55(d,1H),4.12-4.20(m,1H),4.12(s,1H),3.81(s,3H),3.53(t,4H),3.10(s,3H),2.34-2.44(m,5H),2.26(dd,1H),1.27(s,9H),1.12(d,3H)。
LCMS m/z 821(M+H)+(ES+)；411(M+2H)2+(ES+)
實例58 N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((4-氯-3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺醯胺
(i)5-胺基-2-氯-3-甲氧基酚
在rt下將BBr3(1.1mL，11.64mmol)滴加至4-氯-3,5-二甲氧基苯胺(2.19g，11.67mmol)在DCM中的溶液。(ppte形 成)。將混合物攪拌18h，然後在回流下加熱6h。添加另外1ml的BBr3及混合物攪拌24h，然後小心地用MeOH(10mL)淬滅。添加水(100mL)並將水相分離，然後用sat aq Na2CO3鹼化至pH 6。將混合物用DCM(2x100mL)萃取，有機層合併，乾燥(MgSO4)，過濾和在減壓下蒸發。將殘餘物與乙醚/異己烷一起研磨以提供副標題化合物(640mg)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ 9.44(s,1H),5.84(s,1H),5.82(s,1H),5.09(s,2H),3.69(s,3H)。
LCMS m/z 174/6(M+H)+(ES+)
(ii)4-氯-3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯胺
將5-胺基-2-氯-3-甲氧基酚(630mg，3.23mmol)、1-溴-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙烷(907mg，3.99mmol)、碘化鈉(54mg，0.360mmol)和K2CO3(1.5g，10.85mmol)在MeCN(20mL)中的混合物在60℃下加熱18h。將混合物冷卻並分溶在EtOAc(150mL)和水(150mL)之間。將有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，0-100% EtOAc/異己烷)以提供呈油狀物之副標題化合物(860mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ 5.98(s,1H),5.96(s,1H),4.13(t,2H),3.88(t,2H),3.84(s,3H),3.80-3.78(m,2H),3.69-3.66(m,4H),3.57-3.55(m,2H),3.38(s,3H)。
LCMS m/z 320/2(M+H)+(ES+)
(iii)N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((4-氯-3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺
將N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺(參見上述實例7(i)；100mg，0.175mmol)、來自上述步驟(ii)之產物(112mg，0.351mmol)和對-TSA一水合物(10mg，0.053mmol)在THF/DMF(6mL，1：2)中的懸浮液在60℃下加熱24h。將反應冷卻至rt和分溶在EtOAc(40mL)和sat.aq.NaHCO3(30mL)之間。用EtOAc(2 x 40mL)萃取水層。將合併之有機萃取物用水(2 x 50mL)洗滌，鹽水(2 x 50mL)，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，1-3% MeOH)，產生呈灰白色固體之標題化合物(53mg)。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ：9.15(s,1H),9.36(s,1H),9.14(s,1H),8.90(s,1H),8.46(d,1H),8.27(d,1H),8.19(d,1H),8.08(d,1H),7.86(d,1H),7.69(t,1H),7.60(t,1H),7.42(d,1H),7.07(d,2H),7.03(d,1H),6.64(d,1H),3.82(s,5H),3.66-3.68(m,2H),3.57(dd,2H),3.46-3.50(m,7H),3.39(dd,2H),3.21(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 427(M+2H)2+(ES+)
實例59 1-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(1,3,4-二唑-2-基)苯 基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲
(i)2-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-硝基苯甲醯基)肼甲酸三級-丁基酯
將5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸(500mg，1.974mmol)、肼甲酸三級-丁基酯(313mg，2.369mmol)和Hünig’s鹼(1034μL，5.92mmol)在無水DMF(5mL)中的溶液添加HATU(901mg，2.369mmol)且混合物在rt下攪拌2小時。將反應混合物倒入水(50mL)中和萃取於乙酸乙酯(2x20mL)中。將合併之有機乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(40g管柱，0-50%乙酸乙酯：異己烷)以提供呈無色油狀物之副標題化合物(607mg)，其靜置時變成黃色且慢慢地開始結晶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.17(s,1H),9.06(s,1H),7.99(d,1H),7.62(s,1H),3.88(s,3H),1.44(s,9H),1.31(s,9H)。
LCMS m/z 312(M+H-tBu)+(ES+)；366(M-H)-(ES-)
(ii)5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-硝基苯甲醯肼
將來自上述步驟(i)之產物(607mg，1.487mmol)在DCM(15mL)中的溶液添加TFA(5728μL，74.3mmol)並使混 合物靜置1小時。將反應在真空中濃縮並將殘餘物裝載到SCX樹脂之預調節筒上。用MeOH洗滌樹脂並用在MeOH中之1% NH3釋放產物，產生呈黃色油狀物之副標題化合物(302mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.63(s,1H),7.92(d,1H),7.63(d,1H),4.58(bs,2H),3.83(s,3H),1.30(s,9H)。
LCMS m/z 268(M+H)+(ES+)
(iii)2-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1,3,4-二唑e
將來自上述步驟(ii)之產物(302mg，1.130mmol)溶解在原乙酸三乙酯(8.0mL，48.1mmol)中和添加對-TSA一水合物(21.49mg，0.113mmol)。混合物加熱至130℃並自拌過夜，然後冷卻至rt。將反應在真空中濃縮並藉由層析法在Companion上純化粗製產物(12g管柱，1-3% MeOH在DCM中)以提供呈黃色油狀物之副標題化合物(350mg，90%純度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.47(s,1H),8.20(d,1H),8.19(d,1H),3.87(s,3H),1.35(s,9H)。
LCMS m/z 278(M+H)+(ES+)
(iv)5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(1,3,4-二唑-2-基)苯胺
將來自上述步驟(iii)之產物(350mg，1.136mmol)溶解在乙醇(7mL)中和添加Fe粉末(630mg，11.28mmol)接著NH4Cl(600mg，11.22mmol)在水(3.5mL)中的溶液。將所得懸浮液 在80℃下加熱2h。將反應冷卻至rt和過濾。將濾液在真空中濃縮，然後分溶在水(50mL)和EtOAc(50mL)之間。將水相用EtOAc(25mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，在DCM中之1-5% MeOH)以呈無色油狀物之提供副標題化合物(160mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.31(s,1H),7.04(d,1H),7.07(d,1H),5.20(s,2H),3.68(s,3H),1.26(s,9H)。
LCMS m/z 248(M+H)+(ES+)
(v)1-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(1,3,4-二唑-2-基)苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲
將三乙胺(8μL，0.057mmol)加至來自上述步驟(iv)之產物(80mg，0.259mmol)和苯基(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸酯(參見上述實例19(i)；166mg，0.259mmol)在乙酸異丙酯(3mL)中之的混合物並將混合物在60℃(塊溫)下加熱5h，在該時間期間反應變混濁。將混合物用THF稀釋並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(40g管柱，在DCM中之1-5% MeOH)以提供呈淡粉色固體之標題化合物(164mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.49(s,1H),9.45(s,1H),9.42(s,1H),9.10(s,1H),8.67(d,1H),8.43(d,1H),8.29 (d,1H),8.10(d,1H),7.86(d,1H),7.70(t,1H),7.60(t,1H),7.53(d,1H),7.44(d,1H),6.81(d,2H),6.56(d,1H),6.04(t,1H),3.86-3.91(m,2H),3.86(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.47-3.54(m,6H),3.52(s,3H),3.40(dd,2H),3.21(s,3H),1.33(s,9H)。
LCMS m/z 794(M+H)+(ES+),398(M+2H)2+(ES+)
實例60 (S)-5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-乙炔基-5-((1-嗎啉基丙-2-基)胺甲醯基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基胺甲醯基)苯基)-胺甲酸苯基酯(參見上述實例9(i)；123mg，0.344mmol)和(S)-3-((4-((4-胺基萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(1-嗎啉基丙-2-基)苯甲醯胺(參見上述實例57(ii)；150mg，0.287mmol)在iPrOAc(3mL)中的攪拌溶液添加三乙胺(15μL，0.108mmol)。將反應加熱至60℃(塊溫)經24h，然後在減壓下蒸發。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，0-10%EtOH/EtOAc)，然後與EtOAc/乙醚一起研磨以提供固體，其藉由製備型HPLC純化(Gilson，酸性(0.1%甲酸)，Waters X-Select Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，在水中之20-95% MeCN)。將含產物的部分蒸發，分溶在EtOAc(50mL)和sat aq NaHCO3溶液(20mL)之間，將有機層用水(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發。將固體與乙醚一起研磨，然後過濾以產生固體，將其溶解在MeCN/DCM中。蒸發溶劑以提供呈固體之標題化合物(41mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.75(s,1H),9.44(s,1H),8.88(s,1H),8.45-8.43(m,2H),8.28(d,1H),8.19-8.05(m,4H),7.90(s,1H),7.86(d,1H),7.71-7.58(m,2H),7.46-7.44(m,2H),7.12(s,1H),6.56-6.53(m,1H),4.21-4.13(m,2H),3.80(s,3H),3.53(s,4H),2.82(d,3H),2.44-2.22(m,6H),1.28(s,9H),1.12(d,3H)。
LCMS m/z 785(M+H)+(ES+)；783(M-H)-(ES-)
實例61
(R)-5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-乙炔基-5-((1-嗎啉基丙-2-基)胺甲醯基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基胺甲醯基)苯基)-胺甲酸苯基酯(參見上述實例9(i)；123mg，0.344mmol)和 (R)-3-((4-((4-胺基萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(1-嗎啉基丙-2-基)苯甲醯胺(參見上述實例56(iv)；150mg，0.287mmol)在iPrOAc(3mL)中的攪拌溶液添加三乙胺(15μL，0.108mmol)。將反應加熱至60℃(塊溫)經24h，然後在減壓下蒸發。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，0-10%EtOH/EtOAc)，然後與EtOAc/乙醚一起研磨以提供固體，其藉由製備型HPLC純化(Gilson，酸性(0.1%甲酸)，Waters X-Select Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，在水中之20-95% MeCN)。將含產物的部分蒸發，分溶在EtOAc(50mL)和sat aq NaHCO3溶液(20mL)之間，將有機層用水(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發。將固體與乙醚一起研磨，然後過濾以產生固體，將其溶解在MeCN/DCM中。蒸發溶劑以提供標題化合物(47mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.75(s,1H),9.44(s,1H),8.89(s,1H),8.45-8.43(m,2H),8.28(d,1H),8.19-8.05(m,4H),7.90(s,1H),7.86(d,1H),7.71-7.58(m,2H),7.46-7.44(m,2H),7.12(s,1H),6.56-6.53(m,1H),4.22-4.13(m,2H),3.80(s,3H),3.53(s,4H),2.82(d,3H),2.44-2.23(m,6H),1.28(s,9H),1.12(d,3H)。
LCMS m/z 785(M+H)+(ES+)；783(M-H)-(ES-)
實例62 3-((4-((4-(3-(3-(三級-丁基)-5-胺甲醯基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧 基)乙基)苯甲醯胺
(i)苯基(3-(三級-丁基)-5-胺甲醯基苯基)胺甲酸酯
將氯甲酸苯基酯(99μL，0.779mmol)加至3-胺基-5-(三級-丁基)苯甲醯胺(128mg，0.599mmol)和NaHCO3(151mg，1.798mmol)在THF(3mL)和DCM(3mL)中的攪拌溶液。將混合物在rt下攪拌過夜。將混合物用水(15mL)和DCM(15mL)稀釋並通過相分離筒。將有機層在真空中濃縮以提供呈黏稠油狀物之副標題化合物(209mg)。
LCMS m/z 313(M+H)+(ES+)，75%純度
(ii)3-((4-((4-(3-(3-(三級-丁基)-5-胺甲醯基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺
將來自上述步驟(i)之產物(204mg，0.490mmol)和3-((4-((4-胺基萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙基)苯甲醯胺(參見上述實例53(ii)；188mg，0.344mmol)在i-PrOAc(5mL)中的攪拌溶液添加Et3N(25μL，0.179mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌過夜。在真空中除去溶劑以提供棕色油。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，在EtOAc中之0-6% MeOH) 以提供玻璃，將其與乙醚/異己烷混合物一起研磨以提供固體(137mg)。藉由製備型HPLC(Gilson，鹼性(0.1%碳酸氫銨)，鹼性，Waters X-Bridge Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，在水中之35-70% MeCN)純化粗製產物以提供呈無色固體之標題化合物(98mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.22(s,1H),9.18(s,1H),8.89(s,1H),8.47(t,1H),8.23(d,1H),8.15(d,1H),8.11(dd,1H),8.07(d,1H),7.98(s,1H),7.94(t,1H),7.88(d,1H),7.80(t,1H),7.75-7.67(m,2H),7.66-7.58(m,1H),7.55(t,1H),7.42(t,1H),7.40(d,1H),7.31(s,1H),6.63(dd,1H),6.13(d,1H),4.19(s,1H),3.55-3.47(m,8H),3.43-3.37(m,4H),3.21(s,3H),1.33(s,9H)。
LCMS m/z 759(M+H)+(ES+)；757(M-H)-(ES-)
實例63 1-(5-(三級-丁基)-2-酮基-2,3-二氫苯并[d]唑-7-基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲
(i)2-胺基-4-(三級-丁基)-6-硝基酚
將10% Pd-C(J&M型3950%w/w H2O,1g)加至4-(三級- 丁基)-2,6-二硝基酚(1g，4.16mmol)和甲酸銨(1.5g，23.79mmol)在MeCN(10mL)中的溶液並將混合物在回流下加熱90min，然後留置攪拌過夜。將混合物在玻璃纖維濾墊上過濾和固體用EtOAc(10mL)洗滌，將濾液蒸發且所得固體經過矽石(10g)用DCM過濾溶析以提供呈暗紅色結晶固體之副標題化合物(300mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.11(d,1H),7.06(d,1H),1.24(s,9H)。
LCMS m/z 211(M+H)+(ES+)
(ii)5-(三級-丁基)-7-硝基苯并[d]唑-2(3H)-酮
將吡啶(200μL，2.473mmol)加至氯碳酸4-硝基苯基酯(200mg，0.992mmol)和來自上述步驟(i)之產物(210mg，0.999mmol)在DCM(10mL)中的溶液。將反應混合物攪拌72h且然後分溶在DCM(10mL)和sat.NaHCO3溶液(20mL)之間。將有機物分離，乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發溶劑至棕色固體。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，10% EtOAc：異己烷至60%)以提供呈無色固體之副標題化合物(150mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.24(s,1H),7.76(d,1H),7.48(d,1H),1.34(s,9H)。
LCMS m/z 259(M+Na)+(ES+)；235(M-H)-(ES-)
(iii)7-胺基-5-(三級-丁基)苯并[d]唑-2(3H)-酮
將10% Pd-C(J&M型3950%w/w H2O，50mg)加至來自 上述步驟(ii)之產物(150mg，0.635mmol)和環己烯(4mL，39.5mmol)在EtOH(10mL)中的溶液並將混合物在回流下加熱3h。使反應混合物冷卻至rt並攪拌過夜。將混合物過濾(Whatmans玻璃纖維GF/A)和蒸發溶劑以產生棕色膠，在下一個步驟中使用粗製品。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.18(s,1H),6.53-6.39(m,1H),6.34-6.19(m,1H),5.21(s,2H),1.23(s,9H)
LCMS m/z 207(M+H)+(ES+)
(iv)1-(5-(三級-丁基)-2-酮基-2,3-二氫苯并[d]唑-7-基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲
將TEA(20μL，0.143mmol)加至(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例19(i)；250mg，0.390mmol)和來自上述步驟(iii)之產物(90mg，0.436mmol)在THF(3mL)中的溶液和反應在60℃(塊溫)下加熱，然後在rt下攪拌48h。蒸發溶劑並藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，50% EtOAc：異己烷至100%)以提供呈無色玻璃之標題化合物(200mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.61(s,1H),9.44(s,1H),9.27(s,1H),9.14(s,1H),8.42(d,1H),8.24(d,1H),8.14(d,1H),8.00(d,1H),7.85(d,1H),7.74-7.63(m,1H),7.65-7.55(m,1H),7.42(d,1H),6.88-6.76(m,2H),6.74(d,1H), 6.56(d,1H),6.03(t,1H),3.86(t,2H),3.73-3.60(m,2H),3.58-3.45(m,9H),3.44-3.37(m,2H),3.21(s,3H),1.30(s,9H)。
LCMS m/z 753(M+H)+(ES+)；751(M-H)-(ES-)
實例64 1-(5-(三級-丁基)-2-甲基苯并[d]唑-7-基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲
(i)5-(三級-丁基)-2-甲基-7-硝基苯并[d]唑
將2-胺基-4-(三級-丁基)-6-硝基酚(200mg，0.951mmol)溶解在原乙酸三乙酯(5mL，27.3mmol)中且反應混合物在100℃(塊溫)下加熱16h。蒸發溶劑並藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(12g管柱，10% EtOAc：異己烷至40%)以提供呈蠟狀黃色固體之副標題化合物(150mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.19(d,1H),8.10(d,1H),2.72(s,3H),1.39(s,9H)。
LCMS m/z 235(M+H)+(ES+)
(ii)5-(三級-丁基)-2-甲基苯并[d]唑-7-胺
將5% Pd-C(J &M型87L在H2O中之50%糊，30mg)加至來自上述步驟(i)之產物(150mg，0.640mmol)在乙醇(3mL)中的溶液和將反應在氫下攪拌16h。將反應經過矽藻土過濾並蒸發溶劑以提供副標題化合物(125mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.80(d,1H),6.66(d,1H),5.32(s,2H),2.54(s,3H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 205(M+H)+(ES+)
(iii)1-(5-(三級-丁基)-2-甲基苯并[d]唑-7-基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲
將TEA(20μL，0.143mmol)加至(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例19(i)；350mg，0.546mmol)和來自上述步驟(ii)之產物(125mg，0.612mmol)在THF(3mL)中的溶液並將反應在60℃(塊溫)下加熱16h，然後在rt下攪拌48h。蒸發溶劑且藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，50% EtOAc：異己烷至100%)以提供呈淡黃色玻璃之標題化合物(300mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.44(s,1H),9.40(s,1H),9.19(s,1H),8.42(d,1H),8.27(d,1H),8.18(d,1H),8.14(d,1H),7.86(d,1H),7.73-7.65(m,1H),7.65-7.57(m,1H),7.43(d,1H),7.30(d,1H),6.88-6.73(m,2H),6.56(d,1H),6.04(t,1H),3.91-3.81(m,2H),3.70-3.61(m,2H),3.58-3.44(m, 9H),3.43-3.36(m,2H),3.21(s,3H),2.67(s,3H),1.35(s,9H)。
LCMS m/z 751(M+H)+(ES+)
實例65 3-((4-((4-(3-(3-(三級-丁基)-5-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)-吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺
(i)(3-(三級-丁基)-5-(甲基磺醯胺基)苯基)胺甲酸苯基酯
將氯甲酸苯基酯(45μL，0.359mmol)加至N-(3-胺基-5-(三級-丁基)苯基)甲烷磺醯胺(80mg，0.330mmol)和NaHCO3(70mg，0.833mmol)在THF(1mL)和DCM(1mL)中的攪拌溶液。將反應混合物攪拌1h，然後過濾和濾液蒸發至棕色膠，將其在環己烷中攪拌16h。傾析出液體以產生副標題化合物(63mg)。
LCMS m/z 363(M+H)+(ES+)；361(M-H)-(ES-)
(ii)3-((4-((4-(3-(3-(三級-丁基)-5-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)-吡啶-2-基)胺基)-N-(2-嗎啉基乙基)-5-((三異丙矽基)乙炔基)苯甲醯胺
將Et3N(10μL，0.072mmol)加至來自上述步驟(i)之產物(63mg，0.174mmol)和3-((4-((4-胺基萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-N-(2-嗎啉基-乙基)-5-((三異丙矽基)乙炔基)苯甲醯胺(參見上述實例39(ii)；100mg，0.151mmol)在iPrOAc(1mL)中的溶液在60℃(塊溫)下和將混合物攪拌16h。蒸發溶劑並藉由層析法在矽膠上純化殘餘物(12g管柱，2% MeOH：DCM至8%)以產生棕色膠。藉由製備型HPLC純化粗製產物(Gilson，鹼性(0.1%碳酸氫銨)，鹼性，Waters X-Bridge Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，在水中之50-95% MeCN)以提供呈無色固體之副標題化合物(80mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.66(s,1H),9.19(s,1H),9.15(s,1H),8.79(s,1H),8.41(t,1H),8.21(d,1H),8.12(d,1H),8.10-8.05(m,2H),7.91(dd,1H),7.87(d,1H),7.76-7.66(m,1H),7.66-7.54(m,1H),7.39(d,1H),7.36(dt,2H),7.29(t,1H),6.89(t,1H),6.61(dd,1H),6.12(d,1H),3.57(t,4H),3.01(s,3H),2.48-2.34(m,6H),1.28(s,9H),1.11(s,21H)。CH2在水峰下於3.32ppm。
(iii)3-((4-((4-(3-(3-(三級-丁基)-5-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺
將來自上述步驟(ii)之產物(80mg，0.086mmol)溶解在THF(2mL)中並添加TBAF，在THF中之1M(100μL，0.100mmol)。將反應混合物在rt下攪拌16h。蒸發溶劑並藉由製備 型HPLC純化粗製產物(Gilson，鹼性(0.1%碳酸氫銨)，鹼性，Waters X-Bridge Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，在水中之35-75% MeCN)以提供呈無色固體之標題化合物(12mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.69(s,1H),9.30(s,1H),9.24(s,1H),8.95(s,1H),8.40(t,1H),8.23(d,1H),8.15(d,1H),8.09(t,1H),8.06(d,1H),7.93(t,1H),7.86(d,1H),7.74-7.65(m,1H),7.65-7.57(m,1H),7.42-7.38(m,2H),7.36(t,1H),7.30(t,1H),6.88(t,1H),6.64(dd,1H),6.10(d,1H),4.21(s,1H),3.56(t,4H),3.01(s,3H),2.48-2.32(m,6H),1.28(s,9H)。CH2在於3.32ppm之水峰下。
LCMS m/z 776(M+H)+(ES+)
實例66 3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(3-嗎啉基丙基)苯甲醯胺
(i)3-((4-((4-((三級-丁氧羰基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基苯甲酸
在100mL燒瓶中，藉由通過N210 min將(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯(參見上述實例3(ii)；2.2673g，6.11mmol)、3-胺基-5-甲氧基苯甲酸(1.226g，7.34 mmol)、Cs2CO3(5.98g，18.34mmol)、2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(0.358g，0.575mmol)和Pd2(dba)3(0.258g，0.281mmol)在二烷(45mL)中的懸浮液除氣入。將所得棕色懸浮液在90℃下加熱15h。將混合物分溶在EtOAc(400mL)和1M HCl(200mL)水溶液之間，將有機層用10%鹽水溶液(2x240mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(220g管柱，0.5-5% MeOH在DCM中)以提供呈灰白色固體之副標題化合物(1.19g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.86(s,1H),9.37(s,1H),9.14(s,1H),8.14(m,1H),8.13(m,1H),7.84(m,1H),7.74(m,1H),7.67-7.54(m,4H),7.36(d,1H),6.96(dd,1H),6.61(dd,1H),6.09(d,1H),3.74(s,3H),1.53(s,9H)。
LCMS m/z 502(M+H)+(ES+)；500(M-H)-(ES-)
(ii)(4-((2-((3-甲氧基-5-((3-嗎啉基丙基)胺甲醯基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯
在20mL小瓶中，將來自上述步驟(i)之產物(84mg，0.151mmol)、3-嗎啉基丙-1-胺(32.6mg，0.226mmol)和Hünig’s鹼(79μL，0.452mmol)在DMF(2.9mL)中的溶液用HATU(63.0mg，0.166mmol)處理。將所得黃色溶液在rt下攪拌3h。然後將溶液分溶在10% aq鹽水(50mL)和EtOAc(50mL)之間。將有機層用sat aq NaHCO3溶液(20mL)、0.5M HCl(20mL)洗滌。將酸性水相用NaHCO3溶液(100mL)鹼化，用EtOAc(3x 100mL)萃取，將有機相用10%鹽水aq(50mL)洗滌，乾燥 (Na2SO4)，過濾並在減壓下蒸發以提呈粉紅色固體之供副標題化合物(69mg，80%純度)。
LCMS m/z 314(M+2H)2+(ES+)
(iii)3-((4-((4-胺基萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(3-嗎啉基丙基)苯甲醯胺
在20mL小瓶中，將來自上述步驟(ii)之產物(68mg，0.108mmol)在DCM(1mL)中的溶液用TFA(334μL，4.33mmol)逐滴處理。將所得棕色溶液在rt下攪拌3h。將溶液用甲苯(200mL)稀釋並在真空中濃縮以提供棕色固體，將其溶解在EtOAc(100mL)中。將EtOAc相用NaHCO3sat.溶液(3 x 20mL)、水(3 x 20mL)和鹽水(1 x 20mL)洗滌。在真空中蒸發掉溶劑以提供呈棕色泡沫之副標題化合物(47mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.97(s,1H),8.30(t,1H),8.20-8.10(m,1H),8.05(d,1H),7.68-7.58(m,1H),7.53(t,1H),7.47(t,1H),7.46-7.41(m,2H),7.09(d,1H),6.83(dd,1H),6.70(d,1H),6.51(dd,1H),6.05(d,1H),5.81(s,2H),3.72(s,3H),3.55(t,4H),3.24(m,2H),2.40-2.19(m,6H),1.65(m,2H)
LCMS m/z 528(M+H)+(ES+)
(iv)3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(3-嗎啉基丙基)苯甲醯胺
在20mL小瓶中，將(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)-苯基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例1(vi)；35.9mg，0.091mmol)、來自上述步驟(iii)之產物(42mg，0.080mmol)在乙酸異丙酯(1.5mL)中的溶液用三乙胺(4.6μL，0.033mmol)處理。將所得棕色溶液於50℃下加熱17h，然後在真空中蒸發至乾。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(12g管柱，在DCM中之1% MeOH中的1-10% MeOH)以產粗製材料，其藉由製備型HPLC純化(Gilson，酸性(0.1%甲酸)，酸性，Waters X-Select Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，25-70% MeCN在水中之)以提供呈透明白色固體之標題化合物(9mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,1H),9.13(s,1H),9.04(s,1H),8.90(s,1H),8.36-8.24(m,2H),8.18(d,1H),8.11(s,1H),8.09(d,1H),7.92-7.81(m,1H),7.76-7.66(m,1H),7.65-7.57(m,1H),7.55(t,1H),7.49(t,1H),7.38(d,1H),7.02(d,1H),6.85(dd,1H),6.57(dd,1H),6.13(d,1H),3.80(s,3H),3.74(s,3H),3.60-3.49(m,4H),3.28-3.21(m,2H),3.09(s,3H),2.32(d,6H),1.72-1.58(m,2H),1.26(s,9H)
LCMS m/z 826(M+H)+(ES+)；824(M-H)-(ES-)
實例67 (S)-3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-丙-2-基)苯甲醯胺
(i)(S)-N,N-二苯甲基-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)丙-2-胺
在0-5℃下將NaH(0.188g，4.70mmol)加至(S)-2-(二苯甲基胺基)丙-1-醇(1g，3.92mmol)在DMF(10mL)中的攪拌溶液。將混合物攪拌20min，然後添加在DMF(2mL)中之1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(0.860g，4.70mmol)並將混合物加熱至rt。添加四丁基碘化銨(0.579g，1.566mmol)並攪拌4h。添加另外部分的NaH(0.188g，4.70mmol)然後1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(0.5g)並攪拌18h。將混合物用水(20mL)淬滅並用EtOAc(80mL)萃取。將有機層用鹽水(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，0-20%EtOAc/異己烷)以提供呈油狀物之副標題化合物(695mg)。
1H NMR(CDCl3)400MHz,δ：7.38(d,4H),7.29-7.25(m,4H),7.21-7.17(m,2H),3.72(d,2H),3.65-3.61(m,5H),3.58(d,2H),3.55-3.52(m,4H),3.40(dd,1H),3.37(s,3H),3.06-2.98(m,1H),1.07(d,3H)。
LCMS m/z 358(M+H)+(ES+)
(ii)(S)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)丙-2-胺
將來自上述步驟(i)之產物(685mg，1.916mmol)和10% Pd/C(120mg，JM型39)在EtOH(15mL)中的混合物在氫之球形瓶下化20h。將混合物經過矽藻土過濾，用EtOH(50mL)洗滌。將濾液蒸發並將粗製產物裝載到在MeOH中的SCX之管柱上。將管柱用MeOH洗滌且然後將產物用在MeOH中之0.7M氨溶離。在真空中濃縮所得混合物以提供呈無色油狀物之副標題化合物(305mg)。
1H NMR(CDCl3)400MHz,δ：3.68-3.54(m,8H),3.43-3.40(m,1H),3.39(s,3H),3.19-3.10(m,2H),1.72(s,2H,在水下)，1.03(d,3H)。
(iii)(4-((2-((3-乙炔基-5-((1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)丙-2-基)胺甲醯基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸(S)-三級-丁基酯
在rt下將HATU(422mg，1.110mmol)加至3-((4-((4-((三級-丁氧基-羰基)胺基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基苯甲酸(參見上述實例52(iii)；500mg，1.009mmol)、來自上述步驟(ii)之產物(268mg，1.514mmol)和Hünig’s鹼(530μL，3.03mmol)在DMF(10mL)中的攪拌溶液。將混合物攪拌5h，然後分溶在EtOAc(150mL)和水(100mL)之間。將有機層用sat aq NaHCO3溶液(100mL)、水(100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下蒸發。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，0-100% EtOAc/異己烷)以提供呈泡沫之副標題化合物(536mg)。
LCMS m/z 655(M+H)+(ES+)
(iv)(S)-3-((4-((4-胺基萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)丙-2-基)苯甲醯胺
將TFA(625μL，8.11mmol)加至來自上述步驟(iii)之產物(531mg，0.811mmol)在DCM(5mL)中的攪拌溶液並在rt下攪拌18h。將混合物在減壓下濃縮，將殘餘物再溶解於乙酸乙酯(50mL)中並用sat.NaHCO3溶液(50mL)洗滌。將有機相乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮至呈棕色泡沫之副標題化合物(455mg)。
LCMS m/z 555(M+H)+(ES+)；599(M+HCO2)-(ES-)
(v)(S)-3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-丙-2-基)苯甲醯胺
將來自上述步驟(iv)之產物(160mg，0.288mmol)、苯基(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺甲酸酯(參見上述實例1(vi)；130mg，0.331mmol)和Et3N(20μL，0.143mmol)在乙酸異丙酯(5mL)中的攪拌溶液加熱至50℃(塊溫)經一個週末.將混合物在減壓下濃縮，藉由製備型HPLC純化殘餘物(Gilson，酸性(0.1%甲酸)，酸性，Waters X-Select Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，在水中之20-95% MeCN)。將該等部分濃縮以移除乙腈，用NaHCO3(150mL)鹼化並用乙酸乙酯(100mL)萃取。將有機相用飽和鹽水(100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮以提供粉紅色泡沫。將泡沫研磨在 乙醚(20mL)中以提供呈粉紅色固體之標題化合物(107mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.39(s,1H),9.21(s,1H),9.14(br s,1H),8.91(s,1H),8.30(d,1H),8.24-8.08(m,5H),7.91-7.84(m,2H),7.77-7.65(ddd,1H),7.65-7.57(ddd,1H),7.43(dd,1H),7.40(d,1H),7.02(d,1H),6.62(dd,1H),6.13(d,1H),4.19(s,1H),4.14(ddq,1H),3.81(s,3H),3.57-3.33(m,10H),3.20(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H),1.11(d,3H)。
LCMS m/z 853(M+H)+(ES+)；851(M-H)-(ES-)
實例68 (R)-3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-丙-2-基)苯甲醯胺
使用上述實例67之方法製備標題化合物以提供呈白色固體之產物(112mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.39(s,1H),9.21(s,1H),9.14(br s,1H),8.91(s,1H),8.30(d,1H),8.24-8.08(m,5H),7.91-7.84(m,2H),7.77-7.65(ddd,1H),7.65-7.57(ddd,1H),7.43(dd,1H),7.40(d,1H),7.02(d,1H),6.62(dd,1H), 6.13(d,1H),4.19(s,1H),4.14(ddq,1H),3.81(s,3H),3.57-3.33(m,10H),3.20(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H),1.11(d,3H)。
LCMS m/z 853(M+H)+(ES+)；851(M-H)-(ES-)
實例69 N-(5-(三級-丁基)-2-乙氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷-磺醯胺
將TEA(10μL，0.072mmol)加至(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例19(i)；170mg，0.265mmol)和N-(3-胺基-5-(三級-丁基)-2-乙氧基苯基)甲烷磺醯胺(參見，例如，Wagner,h.等人，WO 2010/026095,11Mar 2010；80mg，0.279mmol)在THF(3mL)中的溶液且反應在60℃(塊溫)下加熱16h。蒸發溶劑並藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(40g管柱，50% EtOAc：異己烷至100%)以提供呈無色玻璃之標題化合物(183mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.43(s,1H),9.37(s,1H),9.03(s,1H),8.73(s,1H),8.41(d,1H),8.26(d,1H),8.12(d,1H),8.07(d,1H),7.85(d,1H),7.73-7.63(m,1H),7.63-7.52 (m,1H),7.42(d,1H),7.02(d,1H),6.91-6.72(m,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),4.02(q,2H),3.93-3.78(m,2H),3.73-3.59(m,2H),3.59-3.45(m,9H),3.45-3.37(m,2H),3.21(s,3H),3.10(s,3H),1.43(t,3H),1.27(s,9H)
LCMS m/z 833(M+H)+(ES+)；831(M-H)-(ES-)
實例70
1-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲
(i)((5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-硝基苯基)乙炔基)三甲基矽烷
將1-溴-5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-硝基苯(500mg，1.735mmol)和三乙胺(1200μL，8.61mmol)在二烷(7mL)中的攪拌溶液添加乙炔基三甲基矽烷(720μL，5.21mmol)、PdCl2(PPh3)2(180mg，0.256mmol)和碘化銅(I)(100mg，0.525mmol)。將反應加熱至60℃(塊溫)過夜。將反應冷卻至rt並用稀釋Et2O(20mL)。混合物經過矽藻土過濾和將濾液用0.1M HCl(20mL)，然後NaHCO3溶液(2 x 20mL)和鹽水洗滌。將有機相乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮，產生棕色半固體。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(40g管柱，在正己 烷中之20% DCM)以提供呈黃色油狀物之副標題化合物(466mg)。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ：7.70(d,1H),7.63(d,1H),4.07(s,3H),1.32(s,9H),0.29(s,9H)。
(ii)5-(三級-丁基)-1-乙炔基-2-甲氧基-3-硝基苯
將來自上述步驟(i)之產物(400mg，1.310mmol)和碳酸鉀(800mg，5.79mmol)在MeOH(15mL)和水(6mL)中的混合物在rt下攪拌30分鐘。將混合物用EtOAc(100mL)和水(100mL)稀釋。將水相用另外EtOAc(2 x 50mL)萃取。將鹽水(20mL)加至水相和在EtOAc(50mL)中進行進一步萃取。將合併之有機相乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮，產生深黃色/橙色油。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(12g管柱，在正己烷中之0-10% EtOAc)以提供呈淡黃色油狀物之副標題化合物(290mg)。
1H NMR(CDCl3)400MHz,δ：7.75(d,1H),7.68(d,1H),4.08(s,3H),3.39(s,1H),1.33(s,9H)。
LCMS m/z 234(M+H)+(ES+)
(iii)5-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑
將來自上述步驟(ii)之產物(290mg，1.243mmol)在DMF/MeOH(3mL)的9：1溶液中的攪拌溶液添加碘化銅(I)(12mg，0.063mmol)和疊氮基三甲基矽烷(250μL，1.884mmol)。將反應加熱至100℃並攪拌7h。將反應冷卻至rt並 用EtOAc稀釋(50mL)。將有機相用水(50mL)和鹽水(2 x 30mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(12g管柱，在正己烷中之10-30% EtOAc)以提供呈淡黃色油狀物之副標題化合物(156mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：8.34(s,1H),8.26(s,1H),7.89(d,1H),3.72(s,3H),1.34(s,9H)。
LCMS m/z 277(M+H)+(ES+)；275(M-H)-(ES-)
(iv)5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯胺
將來自上述步驟(iii)之產物(156mg，0.565mmol)溶解在乙醇(5mL)中和添加Fe粉末(315mg，5.65mmol)接著NH4Cl(300mg，5.61mmol)在水(2mL)中的溶液。將所得懸浮液在80℃下加熱2h。將反應冷卻至rt和過濾。將濾液在真空中濃縮，然後分溶在水(50mL)和EtOAc(50mL之間)。將水相用EtOAc(25mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(12g管柱，在DCM中之1-10% MeOH)以提供呈無色油狀物之副標題化合物(8mg)。
LCMS m/z 247(M+H)+(ES+)
(v)1-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲
將三乙胺(1μL，7.17μmol)加至來自上述步驟(iv)之產物(8mg，0.032mmol)和苯基(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸酯(參見上述實例19(i)；21mg，0.033mmol)在乙酸異丙酯(1.5mL)中的混合物並將混合物在60℃(塊溫)下加熱5h，在該時間期間反應變混濁。留置反應靜置6天，在該時間期間懸浮液形成。將固體藉由過濾收集，用另外iPrOAc洗滌以提供呈淡粉色固體之標題化合物(21mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：15.05-15.42(bm,1H),9.43(s,2H),8.98(bs,1H),8.42(d,1H),8.30(d,1H),8.19-8.40(bm,2H),8.11(d,1H),7.86(d,1H),7.69(t,1H),7.60(t,1H),7.44-7.84(bm,1H),7.43(d,1H),6.82(d,2H),6.56(d,1H),6.04(t,1H),3.86-3.88(m,2H),3.71(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.47-3.56(m,6H),3.52(s,3H),3.40(dd,2H),3.21(s,3H),1.33(s,9H)。
LCMS m/z 793(M+H)2+(ES+),397(M+2H)2+(ES+)
實例71 N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)-1,1,1-三氟-甲烷磺醯胺
(i)N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1,1,1-三氟甲烷磺醯胺
在0-5℃下將5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-硝基苯胺(100mg，0.441mmol)在氯仿(2.5mL)中的攪拌溶液，添加三乙胺(80μL，0.574mmol)，然後三氟甲烷磺酸酐(75μL，0.444mmol)。將混合物在回流下加熱2h。將反應混合物用sat.aq.NaHCO3溶液(10mL)淬滅和分離該等層。將水層用DCM(2 x 10mL)回萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮以提供棕色油。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(12g管柱，1-10% MeOH在DCM中)以提供深黃色油狀物(70mg)。
LCMS m/z 355(M-H)-(ES-)
(ii)N-(3-胺基-5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯基)-1,1,1-三氟甲烷磺醯胺
將來自上述步驟(i)之產物(70mg，0.196mmol)溶解在乙醇(3mL)中和添加Fe粉末(110mg，1.965mmol)接著NH4Cl(105mg，1.965mmol)在(1mL)中水的溶液。將所得懸浮液在80℃下加熱2h。將反應冷卻至rt和過濾。將濾液在真空中濃縮，然後分溶在水(10mL)和EtOAc(10mL)之間。將水相用EtOAc(10mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(15mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(12g管柱，在DCM中之 1-5% MeOH)以提供呈白色固體之副標題化合物(55mg)。
LCMS m/z 327(M+H)+(ES+)；325(M-H)-(ES-)
(iii)N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)-1,1,1-三氟甲烷磺醯胺
將三乙胺(5μL，0.036mmol)加至來自上述步驟(ii)之產物(55mg，0.169mmol)和苯基(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸酯(參見上述實例19(i)；108mg，0.169mmol)在乙酸異丙酯(3mL)中的混合物並將混合物在60℃(塊溫)下加熱5h。將反應冷卻至rt並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(12g管柱，在DCM中之1-5% MeOH)以提供呈淡粉色固體之標題化合物(112mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.51(bs,1H),9.43(s,1H),9.35(s,1H),9.00(s,1H),8.42(d,1H),8.36(s,1H),8,28(d,1H),8.11(d,1H),7.85(d,1H),7.68(t,1H),7.59(t,1H),7.42(d,1H),6.91(d,1H),6.81(d,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),3.85-3.88(m,2H),3.88(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.52(s,3H),3.40(dd,2H),3.22(s,3H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 873(M+H)+(ES+)
實例72 N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)環己烷-磺醯胺
(i)N-(3-胺基-5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯基)環己烷磺醯胺
在0-5℃下將5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯-1,3-二胺(100mg，0.515mmol)在DCM(3mL)中的攪拌溶液添加吡啶(290μL，3.59mmol)，然後環己烷磺醯氯(90μL，0.618mmol)。將混合物加熱至rt並攪拌7天。將反應在真空中濃縮和殘餘物與甲苯(2 x 10mL)一起共沸。將殘餘物溶解在DCM和MeOH的混合物中並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(12g管柱，在正己烷中之5-40% EtOAc)以提供呈黏稠粉紅色膠之副標題化合物(69mg，90%純度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.61(s,1H),6.58(d,1H),6.56(d,1H),4.88(s,2H),3.63(s,3H),2.96-3.01(m,1H),2.09-2.12(m,2H),1.78-1.81(m,2H),1.60-1.63(m,1H),1.29-1.37(m,2H),1.13-1.29(m,3H),1.19(s,9H)。
(ii)N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4- 基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)-環己烷磺醯胺
將三乙胺(5μL，0.036mmol)加至來自上述步驟(i)之產物(69mg，0.182mmol)和(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例19(i)；120mg，0.187mmol)在乙酸異丙酯(3mL)中的混合物並將混合物在60℃(塊溫)下加熱4h。將反應冷卻至rt並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(12g管柱，1-4% MeOH在DCM中)以提供呈淡粉色固體之產物。將該材料溶解在DCM(10mL)中並用1M HCl溶液(10mL)洗滌。將有機相經過疏水玻璃料過濾並在真空中濃縮，產生呈淡黃色固體之標題化合物(88mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.50(s,1H),9.40(s,1H),9.04(s,1H),8.95(s,1H),8.42(d,1H),8.30(d,1H),8.16(s,1H),8.11(d,1H),7.85(d,1H),7.67(t,1H),7.59(t,1H),7.42(d,1H),7.02(d,1H),6.80(d,2H),6.57(d,1H),6.05(t,1H),3.86-3.88(m,2H),3.81(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.52(s,3H),3.40(dd,2H),3.22(s,3H),3.02-3.08(m,1H),2.17(bd,2H),1.84(bd,2H),1.65(bd,1H),1.42-1.51(m,2H),1.16-1.32(m,3H),1.26(s,9H)。
LCMS m/z 887(M+H)+(ES+)
實例73 N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2- 甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)哌啶-1-磺醯胺
(i)N-(3-胺基-5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯基)哌啶-1-磺醯胺
在0-5℃下將5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯-1,3-二胺(150mg，0.772mmol)在DCM(4mL)中的攪拌溶液添加吡啶(440μL，5.44mmol)，然後哌啶-1-磺醯氯(108μL，0.772mmol)。將混合物加熱至rt並攪拌6天。將反應在真空中濃縮和殘餘物與甲苯(2 x 10mL)一起共沸。將殘餘物溶解在DCM和MeOH的混合物中並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(40g管柱，在DCM中之1-2% MeOH，於225nm檢測)以提供黃色固體。將材料藉由層析法在Companion上再化(12g管柱，1-5% THF在DCM中，檢測at 225nm)以提供呈淡黃色固體之副標題化合物(135mg)。
LCMS m/z 342(M+H)+(ES+)；340(M-H)-(ES-)
(ii)N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)哌啶-1-磺醯胺
將三乙胺(5μL，0.036mmol)加至來自上述步驟(i)之產物 (60mg，0.176mmol)和(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例19(i)；115mg，0.179mmol)在乙酸異丙酯(3mL)中的混合物並將混合物在60℃(塊溫)下加熱過夜。將反應冷卻至rt並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(12g管柱，在DCM中之-4% MeOH)以提供固體。將該材料溶解在DCM(10mL)中並用1M HCl溶液(10mL)洗滌。將有機相經過疏水玻璃料過濾並在真空中濃縮，產生呈淡黃色固體之標題化合物(121mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.55(s,1H),9.44(s,1H),9.13(s,1H),8.95(s,1H),8.42(d,1H),8.31(d,1H),8.11(s,1H),8.10(d,1H),7.85(d,1H),7.67(t,1H),7.59(t,1H),7.42(d,1H),7.11(d,1H),6.79(d,2H),6.58(d,1H),6.06(t,1H),3.86-3.88(m,2H),3.80(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.52(s,3H),3.40(dd,2H),3.22(s,3H),3.16-3.17(m,4H),1.45-1.57(m,6H),1.26(s,9H)。
LCMS m/z 888(M+H)+(ES+)；886(M-H)-(ES-)
實例74 N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)二甲基胺基-磺醯胺
(i)N-(3-胺基-5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯基)二甲基胺基-磺醯胺
在0-5℃下將吡啶(580μL，7.17mmol)然後二甲基胺磺醯氯(110μL，1.024mmol)加至5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯-1,3-二胺(200mg，1.029mmol)在DCM(4mL)中的攪拌溶液。將混合物加熱至rt並攪拌過夜。在真空中濃縮反應且殘餘物與甲苯(2 x 10mL)一起共沸。將殘餘物溶解在DCM和MeOH的混合物中並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion上(40g管柱，1-2% MeOH在DCM中，檢測at 225nm)純化粗製產物以提供黃色固體。將該材料藉由再層析法在Companion上純化(12g管柱，1-5% THF在DCM中，檢測於225nm)以提供呈淡黃色固體之副標題化合物(164mg)。.
LCMS m/z 302(M+H)+(ES+)；300(M-H)-(ES-)
(ii)N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)-二甲基胺基-磺醯胺
將三乙胺(5μL，0.036mmol)加至來自上述步驟(i)之產物(55mg，0.182mmol)和苯基(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘 -1-基)胺甲酸酯(參見上述實例19(i)；117mg，0.182mmol)在乙酸異丙酯(3mL)中之的混合物並將混合物在60℃(塊溫)下加熱過夜。將反應冷卻至rt並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion上(12g管柱，1-4% MeOH在DCM中)純化粗製產物至無色固體。將該材料溶解在DCM(10mL)中並用1M HCl溶液(10mL)洗滌。將有機相通過疏水玻璃料過濾並在真空中濃縮，產生呈淡黃色固體之標題化合物(104mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.58(s,1H),9.46(s,1H),9.10(s,1H),8.96(s,1H),8.42(d,1H),8.32(d,1H),8.13(d,1H),8.10(d,1H),7.85(d,1H),7.67(t,1H),7.59(t,1H),7.42(d,1H),7.08(d,1H),6.78(d,2H),6.59(d,1H),6.06(t,1H),3.86-3.88(m,2H),3.82(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.48-3.55(m,6H),3.52(s,3H),3.41(dd,2H),3.22(s,3H),2.78(s,6H),1.26(s,9H)。
LCMS m/z 848(M+H)+(ES+)；846(M-H)-(ES-)
實例75 5-(三級-丁基)-2-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)-3-(3-(4-((2-(苯基胺基)吡啶-4-基)氧基)-萘-1-基)脲基)苯甲醯胺
(i)(4-((2-(苯基胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯
將氮氣吹過苯胺(1.1g，11.81mmol)、(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯(參見上述實例3(ii)；4g，10.79mmol)、2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(0.441g，0.709mmol)、Pd2dba3(0.324g，0.354mmol)和碳酸銫(6.16g，18.90mmol)在二烷(50mL)中的混合物經5min，然後將混合物在100℃下加熱3h。將混合物用EtOAc(200mL)稀釋，過濾且溶劑在減壓下蒸發。添加乙醚(20mL)並濾出白色固體，用乙醚(5mL)洗滌和乾燥以提供呈白色固體之產物(3.33g)。純化濾液層析法在矽膠上(220g管柱，0-50%EtOAc/異己烷)以產生固體，將其與乙醚一起研磨，過濾和乾燥以提供呈白色固體之另外產物(608mg)。將材料合併以提供呈白色固體之副標題化合物(3.938g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.02(d,1H),7.97(dd,2H),7.87(brd,1H),7.63-7.51(m,2H),7.21(d,1H),7.07-7.02(m,1H),6.86(brs,2H),6.41(d,1H),6.34(dd,1H),1.59(s,9H)。Peaks under CHCl3
LCMS m/z 428(M+H)+(ES+)；426(M-H)-(ES-)
(ii)4-((4-胺基萘-1-基)氧基)-N-苯基吡啶-2-胺
將TFA(10mL，130mmol)加至來自上述步驟(i)之產物(3.9g，9.12mmol)在DCM(50mL)中的溶液並在rt下攪拌1h。在減壓下移除揮發物和將殘餘物再溶解於DCM(75mL)中。 將溶液用NaHCO3 sat.溶液(50mL)接著飽和鹽水(50mL)洗滌和乾燥(MgSO4)。藉由過濾移除乾燥劑並在減壓下濃縮濾液以產生淡粉紅色固體。將固體在iPrOAc(60mL)中再結晶以產生呈白色固體之副標題化合物(1.1g)。將濾液在減壓下濃縮和再溶解於回流iPrOAc(60mL)中。添加異己烷(60mL)並使混合物冷卻且同時攪拌。藉由過濾收集第2收獲物，以產生呈淡粉色固體之副標題化合物(1.2g)。2.3g之合併產率。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.82(s,1H),8.20-8.11(m,1H),8.02(d,1H),7.69-7.61(m,1H),7.61-7.54(m,2H),7.49-7.40(m,2H),7.22-7.14(m,2H),7.10(d,1H),6.82(ddd,1H),6.71(d,1H),6.49(dd,1H),6.02(d,1H),5.81(br s,2H)。
LCMS m/z 328(M+H)+(ES+)
(iii)5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-((苯氧羰基)胺基)苯甲酸甲基酯
在rt下將氯甲酸苯基酯(264μL，2.107mmol)加至3-胺基-5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯甲酸甲基酯(500mg，2.107mmol)和NaHCO3(354mg，4.21mmol)在DCM(20mL)和THF(5mL)中之攪拌混合物。將混合物攪拌過夜，然後分溶在DCM(20mL)和水(20mL)之間。經由疏水玻璃料將有機層分離和乾燥，產生呈淡黃色油狀物之副標題化合物(812mg)，其在靜置時固化。
LCMS m/z 358(M+H)+(ES+)
(iv)5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-(苯基胺基)吡啶-4-基)氧基)-萘-1-基)脲基)苯甲酸甲基酯
將三乙胺(48μL，0.344mmol)加至來自上述步驟(iii)之產物(610mg，1.707mmol)和來自上述步驟(ii)之產物(560mg，1.711mmol)在iPrOAc(20mL)中的混合物並將混合物在70℃(塊溫)下加熱過夜。將反應混合物用THF稀釋並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(40g管柱，0.5-3% MeOH在DCM中)以提供呈淡棕色泡沫之副標題化合物(688mg)。
LCMS m/z 591(M+H)+(ES+)；589(M-H)-(ES-)
(v)5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-(苯基胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)-脲基)苯甲酸，HCl
將來自上述步驟(iv)之產物(688mg，1.165mmol)在THF(25mL)和水(5mL)中的攪拌溶液添加NaOH(2M aq.)(3500μL，7.00mmol)。添加MeOH(2mL)並繼續攪拌48h。添加另外NaOH(1mL)和繼續攪拌一個週末。將反應在真空中濃縮，提供棕色膠。將材料懸浮在水中並用1M HCl酸化，造成固體沈澱。將固體藉由過濾收集，用水洗滌且固體在真空下於40℃乾燥，產生呈粉紅色固體之副標題化合物(590mg)。
LCMS m/z 577(M+H)+(ES+)；575(M-H)-(ES-)
(vi)5-(三級-丁基)-2-甲氧基-N-(氧雜環丁-3- 基)-3-(3-(4-((2-(苯基胺基)吡啶-4-基)氧基)-萘-1-基)脲基)苯甲醯胺
將來自上述步驟(v)之產物(80mg，0.130mmol)、氧雜環丁-3-胺(13.63μL，0.196mmol)和Et3N(54.6μL，0.391mmol)在DCM(4mL)中的攪拌混合物在冰浴中冷卻。添加T3P(在EtOAc中之50wt%)(78μL，0.130mmol)，移除冰浴並使反應混合物升溫至rt並攪拌過夜。添加另外部分的胺(10μL)、Et3N(25μL)和T3P(20μL)並繼續攪拌過夜。將反應混合物分溶在sat.aq.NaHCO3(10mL)和DCM(10mL)之間。將水相用新鮮DCM(10mL)回萃取。將合併之有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(12g管柱，1-4% MeOH在DCM中)以提供呈粉紅色/棕色固體之標題化合物(63mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.46(s,1H),8.98(d,1H),8.90(s,2H),8.47(d,1H),8.30(d,1H),8.09(d,2H),7.89(d,1H),7.72(t,1H),7.58-7.64(m,3H),7.39(d,1H),7.20(t,2H),7.08(d,1H),6.84(t,1H),6.55(dd,1H),6.11(d,1H),4.99-5.08(m,1H),4.81(t,2H),4.60(t,2H),3.82(s,3H),1.29(s,9H)。
LCMS m/z 632(M+H)+(ES+)；630(M-H)-(ES-)
實例76 5-(三級-丁基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2-甲氧基 -3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-苯甲醯胺
(i)5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸甲基酯
將三乙胺(16.10μL，0.115mmol)加至5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-((苯氧羰基)胺基)苯甲酸甲基酯(參見上述實例75(iii)；206mg，0.577mmol)和4-((4-胺基萘-1-基)氧基)-N-(3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)吡啶-2-胺(參見上述實例11(ii)；300mg，0.577mmol)在iPrOAc(8mL)中的混合物並將混合物加熱在70℃(塊溫)下過夜。將反應冷卻至rt並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(40g管柱，在DCM中之1-5% MeOH)以提供呈灰白色泡沫之副標題化合物(363mg)。
LCMS m/z 783(M+H)+(ES+)
(ii)5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸，HCl
將來自上述步驟(i)之產物(363mg，0.417mmol)在THF (10mL)和水(2mL)中的攪拌溶液添加NaOH(2M aq.)(1252μL，2.504mmol)。MeOH(1mL)添加並繼續攪拌48h。將反應在真空中濃縮，提供黃色/棕色膠。將材料懸浮在水中並用1M HCl酸化致使灰白色固體沈澱物。藉由過濾收集固體，用水洗滌且在真空下於40℃乾燥固體，產生呈淡粉色固體之副標題化合物(315mg)。
LCMS m/z 769(M+H)+(ES+)；767(M-H)-(ES-)
(iii)5-(三級-丁基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-苯甲醯胺
將來自上述步驟(ii)之產物(100mg，0.124mmol)、N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(27μL，0.247mmol)和Et3N(69μL，0.495mmol)在DCM(4mL)中的攪拌混合物在冰浴中冷卻。添加T3P(在EtOAc中之50wt%)(89μL，0.149mmol)，移除冰浴並使反應混合物升溫至rt並攪拌經週末。將反應混合物分溶在sat.aq.NaHCO3(10mL)和DCM(10mL)之間。用新鮮DCM(10mL)回萃取水相。將合併之有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(12g管柱，在DCM中之1-5% MeOH)以提供淡粉紅色泡沫。藉由製備型HPLC純化粗製產物(Varian，鹼性(0.1%碳酸氫銨)，鹼性，Waters X-Bridge Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，25-70% MeCN在水中之)以提供呈白色固體之標題化合物(44mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.47(s,1H),8.99(s,1H),8.89(s,1H),8.48(d,1H),8.35(t,1H),8.30(d,1H),8.10-8.12(m,2H),7.87(d,1H),7.71(t,1H),7.61(t,1H),7.39(d,1H),7.28(d,1H),6.91(s,1H),6.78(s,1H),6.58(dd,1H),6.08(d,1H),6.04(t,1H),3.97-3.99(m,2H),3.81(s,3H),3.69-3.71(m,2H),3.65(s,3H),3.56-3.58(m,2H),3.50-3.54(m,4H),3.41-3.45(m,4H),3.22(s,3H),2H under DMSO,2.33(bs,6H),1.29(s,9H)。
LCMS m/z 839(M+H)+(ES+)；837(M-H)-(ES-)
實例77 5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺
將5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸，HCl(參見上述實例76(ii)；137mg，0.170mmol)、氧雜環丁-3-胺(24μL，0.345mmol)和三乙胺(100μL，0.717mmol)在DCM(5mL)中的攪拌混合物在冰浴中冷卻。添加在EtOAc中之50wt% T3P(150μL，0.252mmol)，移除冰浴並使反應混合物升溫至rt並攪拌2h。將反 應混合物分溶在sat.aq.NaHCO3(10mL)和DCM(10mL)之間。將水相用新鮮DCM(10mL)回萃取。將合併之有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(12g管柱，在DCM中之1-5% MeOH)以提供呈白色固體之標題化合物(117mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.46(s,1H),8.98(d,1H),8.91(s,1H),8.88(s,1H),8.47(d,1H),8.30(d,1H),8.08-8.12(m,2H),7.88(d,1H),7.72(t,1H),7.61(t,1H),7.39(d,1H),7.08(d,1H),6.91(s,1H),6.79(s,1H),6.58(dd,1H),6.10(d,1H),6.04(t,1H),4.99-5.08(m,1H),4.81(t,2H),4.60(t,2H),3.97-3.99(m,2H),3.81(s,3H),3.70-3.72(m,2H),3.66(s,3H),3.50-3.58(m,6H),3.43(dd,2H),3.23(s,3H),1.29(s,9H)。
LCMS m/z 824(M+H)+(ES+)；412(M+2H)2+(ES+)
實例78 5-(三級-丁基)-2-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)-3-(3-(4-((2-(苯基胺基)嘧啶-4-基)氧基)-萘-1-基)脲基)苯甲醯胺
(i)5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-(苯基胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸甲基酯
將三乙胺(25μL，0.179mmol)加至5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-((苯氧羰基)胺基)苯甲酸甲基酯(參見上述實例75(iii)；320mg，0.895mmol)和4-((4-胺基萘-1-基)氧基)-N-苯基嘧啶-2-胺(參見，例如，Ito,K.等人，WO 2013/050756，294mg，0.895mmol)在乙酸異丙酯(10mL)中的混合物並將混合物在60℃(塊溫)下加熱過夜，在該時間期間固體籨溶液沈澱。將固體藉由過濾收集，用額外iPrOAc洗滌提供呈白色固體之副標題化合物(275mg)。
LCMS m/z 592(M+H)+(ES+)
(ii)5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-(苯基胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸
將來自上述步驟(i)之產物(275mg，0.465mmol)在THF(10mL)和水(2mL)中的攪拌溶液添加NaOH(2M aq.)(1000μL，2.000mmol)。添加MeOH(1mL)並繼續攪拌過夜。添加另外部分的NaOH(0.5mL)、水(0.5mL)和MeOH(0.5mL)並繼續攪拌過夜。將反應在真空中濃縮，提供淡粉紅色固體。將材料懸浮在水中並用1M HCl酸化致使固體沈澱。將混合物超音波處理2mins，然後藉由過濾收集固體，用水洗滌。將固體在真士下於40℃乾燥，產生呈黃色固體之副標題化合物(233mg)。
LCMS m/z 578(M+H)+(ES+)；576(M-H)-(ES-)
(iii)5-(三級-丁基)-2-甲氧基-N-(氧雜環丁-3- 基)-3-(3-(4-((2-(苯基胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺
將來自上述步驟(ii)之產物(60mg，0.104mmol)、氧雜環丁-3-胺(11μL，0.158mmol)和三乙胺(45μL，0.323mmol)在DCM(4mL)中的攪拌混合物在冰浴中冷卻。添加在EtOAc(62μL，0.104mmol)中之50wt% T3P，移除冰浴並使反應混合物升溫至rt並攪拌一週末。將反應混合物分溶在sat.aq.NaHCO3(10mL)和DCM(10mL)之間。將水相用新鮮DCM(10mL)回萃取。將合併之有機萃取物用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中在矽膠上濃縮。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(12g管柱，在DCM中之1-5% MeOH)以提供呈白色固體之標題化合物(41mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.53(s,1H),9.49(s,1H),9.00(d,1H),8.90(s,1H),8.49(d,1H),8.41(d,1H),8.29(d,1H),8.06(d,1H),7.84(d,1H),7.69(t,1H),7.59(t,1H),7.43(d,1H),7.29(bd,2H),7.07(d,1H),6.99(t,2H),6.77(t,1H),6.60(d,1H),4.99-5.08(m,1H),4.81(t,2H),4.60(t,2H),3.82(s,3H),1.29(s,9H)。
LCMS m/z 633(M+H)+(ES+)；631(M-H)-(ES-)
實例79 3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)苯甲醯胺
(i)(4-((2-((3-甲氧基-5-((2-(4-甲基哌-1-基)乙基)胺甲醯基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯
在20mL小瓶中，將3-((4-((4-((三級-丁氧羰基)胺基)萘-1-基)氧基)-吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基苯甲酸(參見上述實例66(i)；250mg，0.476mmol)、2-(4-甲基哌-1-基)乙胺(102mg，0.713mmol)和Hünig’s鹼(249μL，1.427mmol)在DMF(9mL)中的溶液用HATU(199mg，0.523mmol)處理。然後將溶液分溶在10% aq鹽水(150mL)和EtOAc(150mL)之間。將有機層用sat aq NaHCO3溶液(60mL)、10%鹽水aq(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下蒸發以提供呈米黃色固體之副標題化合物(300mg)。
LCMS m/z 627(M+H)+(ES+)；625(M-H)-(ES-)
(ii)3-((4-((4-胺基萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)苯甲醯胺
在20mL小瓶中，將來自上述步驟(i)之產物(300mg，0.479mmol)在DCM(5mL)中的溶液用TFA(1475μL，19.15mmol)逐滴處理。將所得棕色溶液在rt下攪拌3h。將溶液用甲苯(400mL)稀釋並在真空中濃縮以提供棕色固體，將其溶解在EtOAc(300mL)中。將EtOAc相用sat.NaHCO3溶液(3 x 100mL)、水(3 x 100mL)和鹽水(1 x 100mL)洗滌。蒸發溶 劑在真空中以提供呈棕色泡沫之副標題化合物(200mg)。
LCMS m/z 527(M+H)+(ES+)
(iii)3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-(4-甲基哌-1-基)乙基)-苯甲醯胺
在20mL小瓶中，將(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)-苯基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例1(vi)；74.5mg，0.190mmol)、來自上述步驟(ii)之產物(100mg，0.190mmol)在乙酸異丙酯中的溶液用TEA(5.29μL，0.038mmol)處理。將所得棕色懸浮液在60℃下加熱18h，然後在真空中蒸發至乾。藉由製備型HPLC純化粗製產物(Gilson，酸性(0.1%甲酸)，酸性，Waters X-Select Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，在水中之25-70% MeCN)。將殘餘物分溶在20mL飽和NaHCO3和EtOAc(20mL)之間，將有機相用鹽水(20mL)洗滌，經過硫酸鈉乾燥並在真空中除去溶劑以提供呈灰白色固體之標題化合物(48mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.40(s,1H),9.16(s,1H),9.07(s,1H),8.93(s,1H),8.30(d,1H),8.22(t,1H),8.19(d,1H),8.13(d,1H),8.11(s,1H),7.90-7.84(m,1H),7.71(m,1H),7.61(m,1H),7.56(t,1H),7.50(m,1H),7.39(d,1H),7.02(d,1H),6.85(m,1H),6.58(dd,1H),6.13(d,1H),3.81(s,3H),3.74(s,3H),3.10(s,3H),2.48-2.20(m,8H),2.14(s,3H),1.27(s,9H)。(四個質子重疊的水峰)
LCMS m/z 825(M+H)+(ES+)；823(M-H)-(ES-)
實例80 5-(三級-丁基)-2-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)-3-(3-(4-((2-((吡啶-2-基甲基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺
(i)(4-((2-((吡啶-2-基甲基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯
將(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯(參見上述實例3(ii)；1.0g，2.70mmol)、吡啶-2-基甲胺(0.350g，3.24mmol)、Pd2(dba)3(0.150g，0.164mmol)、Cs2CO3(1.5g，4.60mmol)和BINAP(0.200g，0.321mmol)在1,4-二烷(15mL)中的混合物用氮沖洗10分鐘。然後將混合物加熱至90℃經18h，然後用DCM(50mL)稀釋和過濾。將濾液在減壓下濃縮並藉由層析法在Companion(80g管柱，50-100%EtOAc/異己烷)上純化以提供呈橙色玻璃之副標題化合物(390mg)。
LCMS m/z 443(M+H)+(ES+)；441(M-H)-(ES-)
(ii)4-((4-胺基萘-1-基)氧基)-N-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2-胺
將來自上述步驟(i)之產物(390mg，0.749mmol)和TFA(1.0mL，12.98mmol)在DCM(5mL)中攪拌在rt下1h。將混 合物在甲苯(40mL)中共蒸發，然後再溶解於在DCM(15mL)中。將溶液用飽和NaHCO3溶液(15mL)洗滌，然後直接裝載在Companion(40g管柱，50-100% EtOAc/異己烷)上以提供呈棕色泡沫之副標題化合物(235mg)。
LCMS m/z 343(M+H)+(ES+)；341(M-H)-(ES-)。90%純度
(iii)5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((吡啶-2-基甲基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸甲基酯
將5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-((苯氧羰基)胺基)苯甲酸甲基酯(參見上述實例75(iii)；175mg，0.447mmol)、來自上述步驟(ii)之產物(200mg，0.432mmol)和Et3N(20μL，0.143mmol)在乙酸異丙酯(5mL)中加熱至70℃經18h。在減壓下移除揮發物並藉由層析法在Companion(40g管柱，0-5% MeOH/EtOAc)上純化殘餘物以提供呈棕色固體之副標題化合物(200mg)。
LCMS m/z 606(M+H)+(ES+)
(iv)5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((吡啶-2-基甲基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸
將來自上述步驟(iii)之產物(200mg，0.330mmol)和LiOH一水合物(20mg，0.477mmol)在水(1mL)、甲醇(0.5mL)和THF(1mL)中攪拌在rt下18h。將混合物用水(10mL)稀釋並用乙醚(10mL)洗滌。將水層用1M檸檬酸溶液(1mL)酸化並 用乙酸乙酯(10mL)萃取。在分液漏斗中所形成之固體，其被確定為產物。將此與乙酸乙酯層合併且藉由添加甲醇(10mL)完全溶解。將此合併之溶液在無負載矽石上濃縮且矽酸鹽藉由層析法在Companion(12g管柱，0-20%MeOH(1%NH3)/DCM)上純化矽酸鹽以提供副呈黃褐色玻璃之標題化合物(130mg)。
LCMS m/z 592(M+H)+(ES+)；590(M-H)-(ES-)
(v)5-(三級-丁基)-2-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)-3-(3-(4-((2-((吡啶-2-基甲基)胺基)-吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺
將HATU(104mg，0.275mmol)加至來自上述步驟(iv)之產物(130mg，0.220mmol)、Et3N(50μL，0.359mmol)和氧雜環丁-3-胺(50mg，0.684mmol)在DMF(3mL)中的攪拌溶液。將混合物攪拌在rt下經一個週末。將混合物用乙酸乙酯(10mL)稀釋，然後用水(10mL)、20%鹽水(2 x 10mL)和飽和鹽水(10mL)洗滌。將有機相乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮以產生棕色泡沫。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(12g管柱，0-5% MeOH/DCM)以提供呈米黃色固體之標題化合物(114mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.42(s,1H),8.96(d,1H),8.88(s,1H),8.45(d,1H),8.45-8.42(m,1H),8.27(d,1H),8.04(d,1H),7.89-7.83(m,2H),7.73-7.65(m,2H),7.59(ddd,1H),7.30(d,1H),7.24(d,1H),7.20(ddd,1H),7.10(dd,1H), 7.06(d,1H),6.24(dd,1H),5.93(d,1H),5.08-4.96(m,1H),4.80(dd,2H),4.59(dd,2H),4.49(d,2H),3.80(s,3H),1.28(s,9H)。
LCMS m/z 647(M+H)+(ES+)；645(M-H)-(ES-)
實例81 5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺
(i)(4-((2-((3-甲氧基苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯
將Pd2(dba)3(120mg，0.131mmol)加至(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)胺甲酸三級-丁基酯(參見上述實例3(ii)；1g，2.70mmol)、3-甲氧基苯胺(0.32mL，2.85mmol)、xantphos(150mg，0.259mmol)和Cs2CO3(1.4g，4.30mmol)在1,4-二烷(10mL)中的除氣懸浮液且將反應在氮氣下於85℃加熱4h。將反應混合物用DCM(100mL)稀釋和過濾。將濾液用1M檸檬酸溶液(100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)和蒸發溶劑。藉由層析法在矽膠(40g管柱，20-40% EtOAc/異己烷)上純化粗製產物以提供粉紅色泡沫。將泡沫在乙酸異丙酯(20mL)中攪拌過夜並藉由過濾移除固體。將濾液在減壓下濃縮以產生呈粉紅色膠之副標題化合物(560mg)。
LCMS m/z 458(M+H)+(ES+)
(ii)4-((4-胺基萘-1-基)氧基)-N-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-胺
將TFA(1.0mL，12.98mmol)加至來自上述步驟(i)之產物(560mg，1.224mmol)在DCM(3mL)中之的溶液並使反應攪拌過夜。蒸發溶劑並將殘餘物分溶在sat NaHCO3溶液(10mL)和DCM(10mL)之間。將有機物分離，乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發溶劑以產生粉紅色泡沫。藉由層析法在Companion上(40g管柱，50-100% EtOAc/異己烷)純化泡沫以提供呈紫色固體之副標題化合物(375mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.90(s,1H),8.21-8.10(m,1H),8.03(d,1H),7.69-7.57(m,1H),7.52-7.39(m,2H),7.35-7.28(m,1H),7.14-7.00(m,3H),6.71(d,1H),6.53(dd,1H),6.43(dt,1H),6.02(d,1H),5.91(s,2H),3.67(s,3H)。
LCMS m/z 358(M+H)+(ES+)
(iii)5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸甲基酯
將5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-((苯氧羰基)胺基)苯甲酸甲基酯(參見上述實例75(iii)；175mg，0.447mmol)、來自上述步驟(ii)之產物(150mg，0.420mmol)和Et3N(20μL，0.143mmol)在乙酸異丙酯(5mL)中加熱至70℃經18h。在減壓下移除揮發物並將殘餘物藉由層析法在Companion(40g管柱，20-80% EtOAc/異己烷)上純化以提供呈紫色固體之副標題化 合物(130mg)。
LCMS m/z 621(M+H)+(ES+)，85%純度
(iv)5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸
將來自上述步驟(iii)之產物(130mg，0.209mmol)和LiOH一水合物(12mg，0.286mmol)在水(1mL)、甲醇(0.5mL)和THF(1mL)中在rt下攪拌18h。將混合物用水(10mL)稀釋並用乙醚(10mL)洗滌。將水層用1M檸檬酸溶液(1mL)酸化並用乙酸乙酯(10mL)萃取。將有機相乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮。藉由層析法在Companion(12g管柱，0-20%MeOH(1%NH3)/DCM)上純化粗製產物以提供呈黃褐色玻璃之副標題化合物(90mg)。
LCMS m/z 607(M+H)+(ES+)；605(M-H)-(ES-)
(v)5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺
將HATU(70mg，0.184mmol)加至來自上述步驟(iv)之產物(90mg，0.148mmol)、Et3N(40μL，0.287mmol)和氧雜環丁-3-胺(30mg，0.410mmol)在DMF(3mL)中的攪拌溶液。將混合物攪拌在rt下經一個週末。將混合物用乙酸乙酯(10mL)，稀釋然後用水(10mL)洗滌、20%鹽水(2 x 10mL)和飽和鹽水(10mL)。將有機相乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃 縮以產生棕色泡沫。藉由層析法在Companion上純化粗製產物(12g管柱，0-5% MeOH/DCM)以提供呈白色固體之標題化合物(74mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.46(s,1H),8.97(d,1H),8.93-8.87(m.2H),8.46(d,1H),8.29(d,1H),8.10(d,1H),8.09(d,1H),7.88(d,1H),7.72(ddd,1H),7.62(ddd,1H),7.39(d,1H),7.36-7.31(m,1H),7.13-7.04(m,3H),6.56(dd,1H),6.47-6.39(m,1H),6.10(d,1H),5.09-4.97(m,1H),4.81(dd,2H),4.60(dd,2H),3.81(s,3H),3.68(s,3H),1.29(s,9H)。
LCMS m/z 662(M+H)+(ES+)；660(M-H)-(ES-)
實例82 5-(三級-丁基)-3-(3-(2,3-二氟-4-((2-(苯基胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)脲基)-2-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺
(i)(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-2,3-二氟苯基)胺甲酸三級-丁基酯
將4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)-2,3-二氟苯胺(參見，例如，Flynn,D.L.，等人，WO 2013/036232，4.33g，14.51mmol)和二碳酸二-三級-丁基酯(3.5g，16.04mmol)在三級丁醇(60mL)中加熱至回流經18h。添加二碳酸二-三級-丁基酯(3.5g， 16.04mmol)並將混合物加熱至回流經另外3天。將混合物用乙酸乙酯(300mL)稀釋並用水(3 x 200mL)接飽和鹽水(200mL)洗滌著。將有機相乾燥(MgSO4)，過濾，然後在減壓下濃縮。藉由層析法在Companion(120g管柱，10-50% EtOAc/異己烷)上純化粗製產物，然後純化再次在Companion(80g管柱，DCM)上純化以提供呈黃色油狀物之副標題化合物(3.11g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19(d,1H),7.89(dd,1H),6.88(ddd,1H),6.78-6.71(m,2H),6.69-6.61(m,1H),1.48(s,9H)。
LCMS m/z 357,359(M+H)+(ES+)
(ii)(2,3-二氟-4-((2-(苯基胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)胺甲酸三級-丁基酯
將BINAP(300mg，0.482mmol)、Pd2(dba)3(210mg，0.229mmol)、來自上述步驟(i)之產物(1.5g，4.20mmol)和Cs2CO3(2.1g，6.45mmol)在二烷(25mL)中的混合物除氣5min。 添加苯胺(400μL，4.39mmol)且混合物在70℃下加熱3h，然後85℃經8h。將混合物用DCM(150mL)稀釋和過濾。將濾液在減壓下濃縮然後藉由層析法在Companion(80g管柱，20-40% EtOAc/異己烷)上純化以提供呈橙色泡沫之副標題化合物(1.2g)。
LCMS m/z 414(M+H)+(ES+)；412(M-H)-(ES-)
(iii)4-(4-胺基-2,3-二氟苯氧基)-N-苯基吡啶-2-胺，1.0TFA
將TFA(4.0mL，51.9mmol)加至來自上述步驟(ii)之產物(1.35g，3.27mmol)在DCM(10mL)中的溶液並在rt下攪拌1h。將混合物在減壓下濃縮然後與甲苯(50mL)共蒸發。將TFA鹽藉由層析法在Companion(40g管柱，30-70% EtOAc/異己烷)上純化以提供呈黃褐色固體之副標題化合物(1.36g)。
LCMS m/z 314(M+H)+(ES+)
(iv)甲基5-(三級-丁基)-3-(3-(2,3-二氟-4-((2-(苯基胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)脲基)-2-甲氧基苯甲酸酯
將來自上述步驟(iii)之產物(200mg，0.468mmol)溶解在乙酸異丙酯(5mL)中並用NaHCO3溶液(2 x 5mL)洗滌接著飽和鹽水(5mL)。將有機相乾燥(MgSO4)然後與5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-((苯氧羰基)胺基)苯甲酸甲基酯(參見上述實例75(iii)；175mg，0.447mmol)和Et3N(20μL，0.143mmol)一起加熱至70℃經48h。冷卻後，藉由過濾除去固體並將濾液在減壓下濃縮然後藉由層析法在Companion(40g管柱，1-2% MeOH/DCM)上純化以提供呈淡棕色膠之副標題化合物(219mg)。
LCMS m/z 577(M+H)+(ES+)
(v)5-(三級-丁基)-3-(3-(2,3-二氟-4-((2-(苯基胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)脲基)-2-甲氧基苯甲酸
將來自上述步驟(iv)之產物(220mg，0.382mmol)和LiOH一水合物(10mg，0.238mmol)在水(1mL)、甲醇(0.5mL)和THF(1mL)中在rt下攪拌18h。將混合物用水(15mL)稀釋並藉由過濾移除所得固體。將濾液用1M檸檬酸溶液(1mL)酸化並用乙酸乙酯(20mL)萃取。將有機相乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮。藉由層析法在Companion(12g管柱，0-20%MeOH(1%NH3)/DCM)上純化粗製產物以提供呈黃褐色玻璃之副標題化合物(50mg)。
LCMS m/z 563(M+H)+(ES+)；561(M-H)-(ES-)
(vi)5-(三級-丁基)-3-(3-(2,3-二氟-4-((2-(苯基胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)脲基)-2-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺
將HATU(50mg，0.131mmol)加至來自上述步驟(v)之產物(50mg，0.089mmol)、Et3N(30μL，0.215mmol)和氧雜環丁-3-胺(20mg，0.274mmol)在DMF(3mL)中的攪拌溶液。將混合物在rt下攪拌一個週末。滴加水(10mL)並藉由過濾收集所得沈澱物。將固體藉由層析法在Companion(12g管柱，0-5% MeOH/DCM)上純化以提供呈白色固體之標題化合物(35mg)。
1H NMR(DMSO-d6)400MHz,δ：9.55(s,1H),9.00(s,1H),8.96(d,1H),8.93(s,1H),8.40(d,1H),8.14-8.06(m,2H),7.67-7.60(m,2H),7.28-7.18(m,3H),7.08(d,1H),6.88(ddd,1H),6.50(dd,1H),6.25(d,1H),5.08-4.95(m,1H),4.80(dd,2H),4.58(dd,2H),3.76(s,3H),1.29(s,9H)。
LCMS m/z 618(M+H)+(ES+)；616(M-H)-(ES-)
實例83
下列化合物係藉由類似於上述之方法製備。其中報告得自1H NMR光譜的化學位移，這些在400MHz和環境溫度下獲得，除非另有規定。
(a)N-(4-(三級-丁基)-6-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-[1,1'-聯苯基]-2-基)甲烷-磺醯胺
δ：9.41(s,1H),9.00(s,1H),8.47(s,1H),8.40(d,1H),8.00(d,1H),7.92(s,1H),7.88(d,1H),7.81(d,1H),7.68(s,1H),7.62-7.45(m,5H),7.38-7.36(m,3H),7.18(s,1H),6.80(brd,2H),6.53(d,1H),6.04(s,1H),3.88(t,2H),3.66(t,2H),3.56-3.49(m,9H),3.42-3.40(m,2H),3.22(s,3H),2.60(s,3H),1.33(s,9H)。
LCMS m/z 865(M+H)+(ES+)
(b)N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)嗎啉-4-磺醯胺
δ：9.44(s,1H),9.35(s,1H),9.32(s,1H),8.92(s,1H),8.42(d,1H),8.28(d,1H),8.17(d,1H),8.11(d,1H),7.85(d,1H),7.68(t,1H),7.59(t,1H),7.42(d,1H),7.10(d,1H),6.81(d,2H),6.55(d,1H),6.04(t,1H),3.86-3.88(m,2H),3.82(s,3H),3.65-3.67(m,2H),3.60-3.63(m,4H),3.48-3.54(m,6H),3.51(s,3H),3.40(dd,2H),3.22(s,3H),3.14-3.16(m,4H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 890(M+H)+(ES+)
(c)N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)-胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺
δ：9.44(s,1H),9.36(s,1H),9.16(s,1H),8.93(s,1H),8.42(d,1H),8.27(d,1H),8.19(s,1H),8.11(d,1H),7.85(d,1H),7.68(dd,1H),7.59(dd,1H),7.42(d,1H),7.02(s,1H),6.81(brs,2H),6.55(d,1H),6.04(s,1H),4.58(t,1H),3.89-3.85(m,2H),3.81(s,3H),3.68-3.64(m,2H),3.55-3.45(m,9H),3.42-3.37(m,2H),3.10(s,3H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 805(M+H)+(ES+)
(d)3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
δ 9.39(s,1H),9.11(d,2H),8.92(s,1H),8.39-8.23(m,2H),8.18(d,1H),8.14-8.06(m,2H),7.91-7.80(m,1H),7.69(m,1H),7.60(m,1H),7.56(t,1H),7.49(t,1H),7.38(d,1H),7.01(d,1H),6.86(m,1H),6.57(dd,1H),6.11(d,1H),3.80(s,3H),3.73(s,3H),3.09(s,3H),2.65-2.52(m,4H),1.67(m, 4H),1.26(s,9H)。4個質子重疊的水峰
LCMS m/z 796(M+H)+(ES+)
(e)3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
δ 9.40(s,1H),9.16(s,1H),9.07(s,1H),8.93(s,1H),8.30(d,1H),8.26-8.17(m,2H),8.12(d,1H),8.11(s,1H),7.91-7.84(m,1H),7.71(m,1H),7.61(m,1H),7.56(t,1H),7.50(m,1H),7.39(d,1H),7.02(d,1H),6.86(m,1H),6.58(dd,1H),6.13(d,1H),3.81(s,3H),3.74(s,3H),3.10(s,3H),2.39(s,6H),1.55-1.44(m,4H),1.38(s,2H),1.27(s,9H)。2個質子重疊的水峰
LCMS m/z 810(M+H)+(ES+)
(f)N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-(苯基胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)嗎啉-4-磺醯胺
δ：9.39(s,1H),9.34(s,1H),8.92(d,2H),8.30(d,1H),8.17(d,1H),8.08-8.12(m,2H),7.88(d,1H),7.71(t,1H),7.58-7.63(m,3H),7.39(d,1H),7.20(t,2H),7.10(d,1H),6.84(t,1H),6.55(dd,1H),6.09(d,1H),3.82(s,3H),3.60-3.62(m,4H),3.13-3.15(m,4H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 697(M+H)+(ES+)
(g)N-(2-胺基乙基)-5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺
δ：9.48(s,1H),8.94(s,1H),8.90(s,1H),8.45(d,1H),8.34(t,1H),8.30(d,1H),8.09-8.12(m,2H),7.87(d,1H),7.71(t,1H),7.61(t,1H),7.39(d,1H),7.18(d,1H),6.91(s,1H), 6.78(s,1H),6.58(dd,1H),6.08(d,1H),6.04(t,1H),3.97-3.99(m,2H),3.81(s,3H),3.69-3.71(m,2H),3.65(s,3H),3.56-3.58(m,2H),3.50-3.54(m,4H),3.42(dd,2H),4H under H2O,3.23(s,3H),2.78(t,2H),1.29(s,9H)。
LCMS m/z 811(M+H)+(ES+)
實例84
下列化合物係藉由類似於上述之方法製備。其中報告得自1H NMR光譜的化學位移，這些在400MHz和環境溫度下獲得，除非另有規定。
(a)3-[[4-[(2-苯胺基-4-吡啶基)氧基]-1-萘基]胺甲醯基胺基]-5-三級-丁基-2-甲氧基-N-四氫哌喃-4-基-苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.44(s,1H),8.90(d,2H),8.43(d,1H),8.29(d,1H),8.21(d,1H),8.08(d,1H),8.07(s,1H),7.88(d,1H),7.73-7.68(m,1H),7.63-7.57(m,3H),7.38(d,1H),7.19(dd,2H),7.06(d,1H),6.85-6.82(m,1H),6.55(dd,1H),6.10(d,1H),4.04-4.00(m,1H),3.89-3.87(m,2H),3.80(s,3H)
LCMS m/z 660(M+H)+(ES+)；658(M-H)-(ES-)
(b)3-[[4-[(2-苯胺基-4-吡啶基)氧基]-1-萘基]胺甲醯基胺基]-5-三級-丁基-2-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.46(s,1H),8.90(d,2H),8.43(d,1H),8.29(d,1H),8.18(d,1H),8.07-8.07(m,2H),7.88(d,1H),7.70(t,1H),7.63-7.57(m,3H),7.38(d,1H),7.19(t,2H),7.05(d,1H),6.84(t,1H),6.53(dd,1H),6.10(d,1H),3.82-3.79(m,4H),2.91-2.87(m,2H),2.33(bs,3H),1.91-1.88(m,2H),1.64-1.60(m,2H),1.28(s,9H)。
LCMS m/z 673(M+H)+(ES+)；671(M-H)-(ES-)
(c)3-[[4-[(2-苯胺基-4-吡啶基)氧基]-1-萘基]胺甲醯基胺基]-5-三級-丁基-2-甲氧基-N-[(3R)-四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.45(s,1H),8.94(bs,1H),8.91(s,1H),8.44-8.42(m,2H),8.29(d,1H),8.09-8.07(m,2H),7.88(d,1H),7.69(t,1H),7.61-7.57(m,3H),7.38(d,1H),7.20(t,2H),7.06(d,1H),6.85(t,1H),6.55(dd,1H),6.10 (s,1H),4.50-4.45(m,1H),3.87-3.73(m,6H),3.63(dd,1H),2.20-2.15(m,1H),1.93-1.90(m,1H),1.28(s,9H)。
LCMS m/z 646(M+H)+(ES+)；644(M-H)-(ES-)
(d)3-[[4-[(2-苯胺基-4-吡啶基)氧基]-1-萘基]胺甲醯基胺基]-5-三級-丁基-2-甲氧基-N-[(3S)-四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.44(s,1H),8.90(d,2H),8.44-8.42(m,2H),8.29(d,1H),8.09(d,1H),8.07(s,1H),7.88(d,1H),7.71(t,1H),7.63-7.57(m,3H),7.38(d,1H),7.19(t,2H),7.06(d,1H),6.84(t,1H),6.55(dd,1H),6.10(d,1H),4.50-4.45(m,1H),3.90-3.73(m,6H),3.64(dd,1H),2.22-2.13(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.28(s,9H)。
LCMS m/z 646(M+H)+(ES+)；644(M-H)-(ES-)
(e)1-[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基-苯基]-3-[4-[[2-[3-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-5-甲氧基-苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]脲
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.38(s,1H),9.13(s,1H), 9.13(s,1H),8.90(s,1H),8.30(d,1H),8.18(d,1H),8.11(dd,2H),7.87(d,1H),7.75-7.66(m,1H),7.67-7.56(m,1H),7.39(d,1H),7.03(d,1H),6.91(t,1H),6.79(t,1H),6.58(dd,1H),6.08(d,1H),6.04(t,1H),4.57(t,1H),4.03-3.92(m,2H),3.81(s,3H),3.77-3.69(m,2H),3.66(s,3H),3.63-3.52(m,4H),3.52-3.45(m,2H),3.45-3.39(m,2H),3.09(s,3H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 804(M+H)+(ES+)
(f)1-[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-3-[4-[[2-[3-(羥基甲基)-5-甲氧基苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]脲
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.39(s,1H),9.14(s,1H),8.91(s,1H),8.89(s,1H),8.30(d,1H),8.18(d,1H),8.14-8.06(m,2H),7.88(d,1H),7.74-7.67(m,1H),7.65-7.58(m,1H),7.38(d,1H),7.24(t,1H),7.07-6.98(m,2H),6.54(dd,1H),6.43-6.38(m,1H),6.12(d,1H),5.10(t,1H),4.38(d,2H),3.81(s,3H),3.67(s,3H),3.09(s,3H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 686(M+H)+(ES+)
(g)5-三級-丁基-3-[[4-[[2-[3-(羥基甲基)-5-甲氧基苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]胺甲醯基胺基]-2-甲氧基苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.47(s,1H),8.93(s,1H),8.89(s,1H),8.46(d,1H),8.30(d,1H),8.16-8.05(m,2H),7.88(d,1H),7.77-7.67(m,2H),7.66-7.59(m,1H),7.57(s,1H),7.38(d,1H),7.24(t,1H),7.22(d,1H),7.07-6.97(m,1H),6.54(dd,1H),6.45-6.37(m,1H),6.12(d,1H),5.10(s,1H),4.38(s,2H),3.83(s,3H),3.67(s,3H),1.29(s,9H)。
LCMS m/z 636(M+H)+(ES+)
(h)5-三級-丁基-3-[[4-[[2-[3-(羥基甲基)-5-甲氧基苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]胺甲醯基胺基]-2-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.48(s,1H),8.89(s,2H),8.44(d,1H),8.30(d,1H),8.18(q,1H),8.10(d,1H),8.08(d,1H),7.88(d,1H),7.78-7.67(m,1H),7.67-7.56(m,1H),7.38(d,1H),7.24(t,1H),7.11(d,1H),7.08-6.96(m,1H),6.54(dd,1H),6.46-6.35(m,1H),6.13(d,1H),5.10(s,1H),4.38(s,2H),3.80(s,3H),3.67(s,3H),2.82(d,3H),1.28(s,9H)。
LCMS m/z 650(M+H)+(ES+)
實例85
除非另有規定，下列化合物係藉由類似於上述之方法製備。其中報告得自1H NMR光譜的化學位移，這些在400MHz和環境溫度下獲得，除非另有規定。
實例85(a)：3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-(2-嗎啉基-2-酮基-乙基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.39(s,1H),9.13(br s,1H),9.09(s,1H),8.91(s,1H),8.37(dd,1H),8.30(d,1H),8.19(d,1H),8.13(s,1H),8.10(d,1H),7.88(d,1H),7.71(ddd,1H),7.63-7.60(m,1H),7.61(ddd,1H),7.54(dd,1H),7.39(d,1H),8.03(d,1H),6.92(dd,1H),6.58(dd,1H),6.14(d,1H),4.09(d,2H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),3.64-3.53(m,4H),3.53-3.40(m,4H),3.10(s,3H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 826(M+H)+(ES+)；824(M-H)-(ES-)
實例85(b)：3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(羥基甲基)-2-甲氧基苯基]-胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-乙炔基-N-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]苯甲醯胺
此化合物以下列方法製備。
(i)(5-(三級-丁基)-3-(羥基甲基)-2-甲氧基苯基)胺甲酸苯基酯
在rt下將氯甲酸苯基酯(0.278mL，2.222mmol)加至(3-胺基-5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯基)甲醇(Kaneko,H,,等人，WO 2011/040509,0.5g，2.222mmol)和NaHCO3(0.373g，4.44mmol)在DCM(20ml)和THF(2mL)中之攪拌混合物。將反應混合物攪拌17小時然後用DCM(2mL)和水(10mL)分溶。用DCM(5mL)萃取水層。合併之有機層were乾燥經MgSO4，過濾並在真空中濃縮以提供副標題化合物(895mg，74%純度)。
LCMS m/z 312(M+H-H2O)+(ES+)
(ii)3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-3-(羥基甲基)-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺
將三乙胺(2.60μL，0.019mmol)加至來自上述步驟(i)之產物(30.5mg，0.092mmol)和3-((4-((4-胺基萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺(參見上述實例53(ii)；50mg，0.092mmol)在乙 酸異丙酯(4mL)中的混合物並將混合物加熱在70℃(塊溫)下過夜(17小時)。將來自上述步驟(i)之產物(70mg)在乙酸異丙酯(1mL)中的溶液加至反應混合物，並將反應混合物加熱在70℃下過夜。將反應混合物用稀釋THF並在真空中濃縮以提供淡粉紅色膠。藉由製備型HPLC純化粗製產物(Gilson，酸性(0.1%甲酸)，酸性，Waters X-Select Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，25-70% MeCN在水中之)以提供呈無色固體之標題化合物(10mg).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.42(s,1H),9.21(s,1H),8.80(s,1H),8.47(t,1H),8.30(d,1H),8.24(d,1H),8.14(d,1H),8.11-8.09(m,2H),7.92(t,1H),7.86(d,1H),7.72-7.68(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.41-7.38(m,2H),7.10(d,1H),6.61(dd,1H),6.12(d,1H),5.11(t,1H),4.56(d,2H),4.18(s,1H),3.77(s,3H),3.52-3.48(m,8H),3.40-3.38(m,4H),3.20(s,3H),1.28(s,9H)。
LCMS m/z 776(M+H)+(ES+)
實例85(c)：3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-乙炔基-N-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.40(s,1H),9.21(s,1H), 9.14(br s,1H),8.91(s,1H),8.35(dd,1H),8.30(d,1H),8.18(d,1H),8.15(d,1H),8.13(d,1H),8.09(dd,1H),7.93(dd,1H),7.87(d,1H),7.71(ddd,1H),7.61(ddd,1H),7.42-7.37(m,2H),7.02(d,1H),6.62(dd,1H),6.12(d,1H),4.19(s,1H),3.81(s,3H),3.38-3.28(m,2H),3.10(s,3H),2.40-2.25(m,10H),2.14(s,3H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 819(M+H)+(ES+)；817(M-H)-(ES-)
實例85(d)：3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-乙炔基-N-(3-嗎啉基丙基)-苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.40(s,1H),9.21(s,1H),9.14(br s,1H),8.91(s,1H),8.46(dd,1H),8.30(d,1H),8.18(d,1H),8.15(d,1H),8.12(d,1H),8.09(dd,1H),7.92(dd,1H),7.87(d,1H),7.71(ddd,1H),7.61(ddd,1H),7.40(d,1H),7.39(d,1H),7.02(d,1H),6.62(dd,1H),6.12(d,1H),4.19(s,1H),3.81(s,3H),3.59-3.50(m,4H),3.30-3.21(m,2H),3.10(s,3H),2.40-2.25(m,6H),1.71-1.60(m,2H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 820(M+H)+(ES+)；818(M-H)-(ES-)
實例85(e)：3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]胺基]-5-甲氧基-N-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.61(s,1H),9.36(s,1H),9.14(s,1H),8.93(s,1H),8.42(d,1H),8.28(d,1H),8.19(d,1H),8.17(dd,1H),8.10(d,1H),7.85(d,1H),7.68(ddd,1H),7.59(ddd,1H),7.56(s,1H),7.43(d,1H),7.36-7.30(m,1H),7.02(d,1H),6.85(dd,1H),6.55(d,1H),3.81(s,3H),3.59(s,3H),3.37-3.26(m,4H),3.10(s,3H),2.47-2.19(m,8H),2.14(s,3H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 826(M+H)+(ES+)；824(M-H)-(ES-)
實例85(f)：3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]胺基]-5-甲氧基-N-(3-嗎啉基丙基)-苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.60(s,1H),9.36(s,1H),9.14(s,1H),8.93(s,1H),8.41(d,1H),8.34-8.24(m,2H),8.19(d,1H),8.10(d,1H),7.85(d,1H),7.68(ddd,1H),7.59(ddd,1H),7.56(s,1H),7.43(d,1H),7.36-7.30(m,1H),7.02(d,1H), 6.86(dd,1H),6.54(d,1H),3.81(s,3H),3.59(s,3H),3.57-3.51(m,4H),3.29-3.20(m,2H),3.10(s,3H),2.41-2.23(m,6H),1.70-1.58(m,2H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 827(M+H)+(ES+)；825(M-H)-(ES-)
實例85(g)：5-三級-丁基-3-[[4-[2-[3-乙炔基-5-(2-嗎啉基乙基胺甲醯基)苯胺基]-嘧啶-4-基]氧基-1-萘基]胺甲醯基胺基]-2-甲氧基-苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.76(s,1H),9.43(s,1H),8.92(s,1H),8.49-8.41(m,2H),8.36(dd,1H),8.27(d,1H),8.11-8.02(m,2H),7.91-7.80(m,2H),7.76-7.64(m,2H),7.64-7.51(m,2H),7.49-7.40(m,2H),7.22(d,1H),6.56(d,1H),4.13(s,1H),3.83(s,3H),3.62-3.48(m,4H),2 H under水peak,2.50-2.30(m,6H),1.29(s,9H)。
LCMS m/z 757(M+H)+(ES+)；755(M-H)-(ES-)
實例85(h)：3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-(2-甲基-2-嗎啉基丙基)苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.39(s,1H),9.14(br s,1H),9.08(s,1H),8.91(s,1H),8.30(d,1H),8.19(d,1H),8.13-8.09(m,2H),7.88(d,1H),7.71(ddd,1H),7.63-7.60(m,1H),7.61(ddd,1H),7.57(dd,1H),7.51(dd,1H),7.39(d,1H),7.03(d,1H),6.82(dd,1H),6.60(dd,1H),6.13(d,1H),3.81(s,3H),3.75(s,3H),3.60-3.53(m,4H),3.25(d,2H),3.10(s,3H),2.56-2.47(m,4H),1.27(s,9H)0.99(s,6H)。
LCMS m/z 840(M+H)+(ES+)；838(M-H)-(ES-)
實例85(i)：3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-(2-硫嗎啉基乙基)-苯甲醯胺
實例85(j)：3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-[2-(1-酮基-1,4-噻烷-4-基)乙基]苯甲醯胺
實例85(k)：3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-N-[2-(1,1-二酮基-1,4-噻烷-4-基)乙基]-5-甲氧基苯甲醯胺
實例85(l)：3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-N-[2-(3,3-二甲基嗎啉基-4-基)乙基]-5-甲氧基苯甲醯胺
實例85(m)：3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-N-[2-(2,2-二甲基嗎啉基-4-基)乙基]-5-甲氧基苯甲醯胺
實例85(n)：3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-N-[2-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基-4-基]乙基]-5-甲氧基苯甲醯胺
實例85(o)：3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-[2-(4-酮基-1-哌啶基)乙基]-苯甲醯胺
實例85(p)：3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧 基-N-[2-(1,4-氧氮(oxazepan)-4-基)乙基]苯甲醯胺
實例85(q)：3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-[2-(4-甲基-1,4-二氮(diazepan)-1-基)乙基]苯甲醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.45(s,1H),9.15(br s,1H),9.07(s,1H),8.94(s,1H),8.32(d,1H),8.20(dd,1H),8.18(d,1H),8.12(s,1H),8.10(d,1H),7.87(d,1H),7.70(ddd,1H),7.61(ddd,1H),7.55(dd,1H),7.52(dd,1H),7.38(d,1H),7.03(d,1H),6.86(dd,1H),6.60(dd,1H),6.13(d,1H),3.81(s,3H),3.75(s,3H),3.36-3.24(m,2H),3.10(s,3H),2.77-2.57(d,10H),2.34(s,3H),1.79-1.68(m,2H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 839(M+H)+(ES+)；837(M-H)-(ES-)
實例85(r)：3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-(2-哌-1-基乙基)苯甲醯胺
實例85(s)：3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-N-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]-乙基]-5-甲氧基-苯甲醯胺
實例85(t)：3-[[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]胺基]甲基]-N-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]苯甲醯胺
實例85(u)：3-[[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]胺基]甲基]-N-(2-嗎啉基乙基)-苯甲醯胺
實例85(v)：3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]苯甲醯胺
實例85(w)：3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-乙基]苯甲醯胺
實例85(x)：3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-N-[2-(4-羥基-1-哌啶基)乙基]-5-甲氧基苯甲醯胺
實例85(y)：1-[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-3-[4-[2-[3-甲氧基-5-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基亞磺醯基]苯胺基]吡啶-4-基]氧基-1-萘基]脲
此化合物係藉由下列方法製備。
(i)N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺
將4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)萘-1-胺(參見，例如，Ito,K.等人，WO 2010/112936，07 Oct 2010；1.75g，6.46mmol)加至(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺甲酸苯基酯(參見上述實例1(vi)；2.3g，5.86mmol)和TEA(0.2mL，1.435mmol)在2-Me-THF(25mL)中的溶液和在65℃(塊溫)下加熱20h。添加(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)-胺甲酸苯基酯(0.5g，1.274mmol)和TEA(0.1mL，0.717mmol)並繼續加熱另5h。添加另外量的(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺甲酸苯基酯(0.5g，1.274mmol)和TEA(0.1mL，0.717mmol)並繼續加熱另16h。將所得固 體濾出並用2-Me-THF(5mL)洗滌以提供副標題化合物(2.5g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.41(s,1H),9.13(s,1H),8.94(s,1H),8.32(d,1H),8.29(d,1H),8.18(d,1H),8.14(d,1H),7.85(d,1H),7.76-7.68(m,1H),7.66-7.59(m,1H),7.42(d,1H),7.06-7.01(m,2H),6.94(dd,1H),3.81(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 569/571(M+H)+(ES+)；567/569(M-H)-(ES-)
(ii)2-((3-甲氧基-5-硝基苯基)硫基)乙醇
將1-溴-3-甲氧基-5-硝基苯(2.36g，10.17mmol)、Pd2(dba)3(0.4g，0.437mmol)和xantphos(0.5g，0.864mmol)加至DIPEA(5.5mL，31.5mmol)和2-巰乙醇(0.75mL，10.70mmol)在1,4-二烷(20mL)中的除氣溶液。將混合物在氮氣下在100℃(塊溫)下加熱16h，然後過濾經過矽藻土和蒸發溶劑。將殘餘物溶解在DCM(~10mL)中和然後添加異己烷(~10mL)。將所得固體濾出以產生1.5g的所要產物。將濾液藉由層析法在Companion上純化(80g管柱，10% EtOAc：異己烷至30%)以提供750mg的呈淡黃色固體之副標題化合物。副標題化合物之合併產率為2.25g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.69(t,1H),7.50(t,1H),7.33(dd,1H),5.05(t,1H),3.88(s,3H),3.63(q,2H),3.18(t,2H)。
LCMS m/z 212(M+H-H2O)+(ES+)
(iii)(3-甲氧基-5-硝基苯基)(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)硫烷(sulfane)
在氮氣下將來自上述步驟(ii)之產物(1g，4.36mmol)溶解在無水DMF(10mL)中和添加NaH(0.2g，5.00mmol)。攪拌10分鐘，然後添加1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(0.75mL，5.57mmol)和NaI(0.065g，0.436mmol)並在rt下攪拌2.5h。將混合物再次以NaH(0.2g，5.00mmol)和1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(0.75mL，5.57mmol)進料，攪拌另外1h，然後分溶在NH4Cl溶液(200mL)和乙酸乙酯(100mL)之間。將有機層分離並用20% NaCl溶液(200mL)洗滌。將有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發溶劑。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(80g管柱，30% EtOAc：異己烷至50%)以提供呈透明黃色油之副標題化合物(1g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80(t,1H),7.53(t,1H),7.18(dd,1H),3.89(s,3H),3.75(t,2H),3.71-3.63(m,6H),3.59-3.53(m,2H),3.40(s,3H),3.22(t,2H)。
(iv)1-甲氧基-3-((2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)亞磺醯基)-5-硝基苯
mCPBA(350mg，1.562mmol)慢慢地加至來自上述步驟(iii)之產物(600mg，1.811mmol)在冰冷卻之DCM(5mL)中的冰冷卻溶液。將反應在0℃下攪拌1h，然後添加mCPBA(35mg，0.156mmol)和在0℃下攪拌繼續另10分鐘。將反應混 合物冷過濾並將濾液立刻用亞硫酸氫鈉20% w/w(20mL)分溶。將有機層分離，用飽和NaHCO3溶液(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發溶劑至黃色油。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(12g管柱，0% MeOH：EtOAc to 5%)以提供呈黃色油狀物之副標題化合物(570mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(dd,1H),7.83(t,1H),7.59(dd,1H),4.04-3.98(m,1H),3.98(s,3H),3.83(dt,1H),3.73-3.61(m,6H),3.61-3.53(m,2H),3.40(s,3H),3.20-3.09(m,1H),3.09-2.99(m,1H)。
LCMS m/z 348(M+H)+(ES+)
(v)3-甲氧基-5-((2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)亞磺醯基)苯胺
將來自上述步驟(iv)之產物(570mg，1.641mmol)和5%鈀碳(與水之50%糊)(100mg，0.023mmol)在乙醇(5mL)中的懸浮液在氫(5巴)下攪拌2h。藉由過濾移除觸媒並在減壓下濃縮濾液以產生淡黃色油。將該材料再溶解於在EtOH(5ml)中和添加5%鈀碳(與水之50%糊)(100mg，0.023mmol)且反應在氫(5巴)下攪拌72h。藉由過濾移除觸媒並在減壓下濃縮濾液以產生黃色油。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(12g管柱，2%MeOH：DCM至8%)以提供呈淡黃色油狀物之副標題化合物(250mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.45(t,1H),6.32(dd,1H),6.22(t,1H),5.50(s,2H),3.77(ddd,1H),3.71(s,3H), 3.62(dt,1H),3.57-3.49(m,6H),3.48-3.39(m,2H),3.25(s,3H),3.04(ddd,1H),2.89(dt,1H)。
LCMS m/z 318(M+H)+(ES+)
(vi)1-[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-3-[4-[2-[3-甲氧基-5-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基亞磺醯基]苯胺基]吡啶-4-基]氧基-1-萘基]脲
將來自上述步驟(i)之產物(100mg，0.176mmol)、來自上述步驟(v)之產物(75mg，0.236mmol)、K2CO3(50mg，0.362mmol)、BrettPhos G1預觸媒(5mg，6.26μmol)和tBuBrettPhos(3mg，6.19μmol)的混合物在真空下除氣，用氮氣回充3次。添加NMP(1mL)並將懸浮液在真空下除氣，用氮氣回充3次。反應然後將在氮氣下於75℃(塊溫)加熱1h。將反應混合物冷卻並分溶在20% w/w NaCl溶液(20mL)和DCM(10mL)之間，將有機物分離，乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發溶劑以產生棕色油狀物。將粗製產物預吸附在矽石(4g)上且藉由層析法在矽膠上純化(12g管柱，2% MeOH：DCM至8%)以產生棕色膠，其藉由製備型HPLC(Varian，鹼性(0.1%碳酸氫銨)，鹼性，Waters X-Bridge Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，在水中之25-80% MeCN)純化以提供呈無色固體之標題化合物(70mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.39(s,1H),9.22(s,1H),9.12(s,1H),8.91(s,1H),8.30(d,1H),8.18(d,1H),8.14(d,1H),8.12(d,1H),7.87(d,1H),7.76-7.67(m,1H),7.66-7.56 (m,1H),7.52-7.47(m,1H),7.46(t,1H),7.39(d,1H),7.03(d,1H),6.70(dd,1H),6.62(dd,1H),6.13(d,1H),3.81(s,3H),3.80-3.76(m,1H),3.76(s,3H),3.62(dt,1H),3.56-3.47(m,6H),3.45-3.39(m,2H),3.23(s,3H),3.10(s,3H),3.09-3.03(m,1H),2.92(dt,1H),1.27(s,9H)。
LCMS m/z 425(M+2H)2+(ES+)
實例85(z)：1-[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-3-[4-[2-[3-甲氧基-5-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基磺醯基]苯胺基]吡啶-4-基]氧基-1-萘基]脲
此化合物係藉由下列方法製備。
(i)1-甲氧基-3-((2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)磺醯基)-5-硝基苯
將mCPBA(750mg，3.35mmol)慢慢地加至(3-甲氧基-5-硝基苯基)(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)硫烷(sulfane)(參見上述實例85(y)(iii)；450mg，1.358mmol)在冰冷卻DCM(5mL)中的冰冷卻溶液。將反應在0℃下攪拌30min，然後使升溫至rt並攪拌1h。將反應混合物過濾和立刻用亞硫酸氫鈉溶液20% w/w(20mL)分溶濾液。將有機層分離，用飽和NaHCO3溶液(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發溶劑至黃色油。藉由層析法在矽膠上純化粗製產物(12g管 柱，50% EtOAc：異己烷至100%)以提供副標題化合物(470mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.37(dd,1H),7.98(t,1H),7.78(dd,1H),4.00(s,3H),3.92(t,2H),3.59-3.44(m,10H),3.37(s,3H)。
LCMS m/z 364(M+H)+(ES+)
(ii)3-甲氧基-5-((2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)磺醯基)苯胺
將液來自上述步驟(i)之產物(470mg，1.293mmol)和5%鈀碳(與水之50%糊)(100mg，0.023mmol)在乙醇(5mL)中的懸浮在氫(5巴)下攪拌2h。藉由過濾移除觸媒並將濾液在減壓下濃縮以提供副標題化合物(400mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.68(t,1H),6.52(dd,1H),6.39(t,1H),5.67(s,2H),3.74(s,3H),3.67(t,2H),3.54-3.37(m,10H),3.23(s,3H)。
LCMS m/z 334(M+H)+(ES+)
(iii)1-[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-3-[4-[2-[3-甲氧基-5-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基磺醯基]苯胺基]吡啶-4-基]氧基-1-萘基]脲
在真空下將N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺(參見上述實例85(y)(i)；100mg，0.176mmol)、來自上述步驟(ii)之產物(75mg， 0.225mmol)、K2CO3(50mg，0.362mmol)、BrettPhos G1預觸媒(5mg，6.26μmol)和tBuBrettPhos(3mg，6.19μmol)的混合物除氣，用氮氣回充3次。添加NMP(1mL)且在真空下將懸浮液除氣，用氮氣回充3次。然後將反應在氮氣下於75℃(塊溫)加熱1h。將反應混合物冷卻並分溶在20%w/w NaCl溶液(20mL)和DCM(10mL)之間，將有機物分離，乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發溶劑以產生棕色油狀物。將粗製產物預吸附在矽石(4g)上且藉由層析法在矽膠上(12g管柱，2% MeOH：DCM至10%)純化以產生棕色膠，其藉由製備型HPLC(Varian，鹼性(0.1%碳酸氫銨)，鹼性，Waters X-Bridge Prep-C18，5μm，19x50mm管柱，25-80% MeCN在水中之)純化以提供標題化合物(85mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.39(s,1H),9.33(s,1H),9.12(s,1H),8.91(s,1H),8.31(d,1H),8.18(d,1H),8.16(d,1H),8.12(d,1H),7.87(d,1H),7.78-7.67(m,3H),7.67-7.55(m,1H),7.40(d,1H),7.03(d,1H),6.88(t,1H),6.65(dd,1H),6.13(d,1H),3.82(s,3H),3.79(s,3H),3.68(t,2H),3.54(t,2H),3.42-3.36(m,4H),3.18(s,3H),3.10(s,3H),1.27(s,9H)。2 x CH2 obscured by H2O at 3.33ppm.
LCMS m/z 433(M+2H)2+(ES+)
實例86
下列化合物係藉由類似於上述彼等方法製備。
(a)5-三級-丁基-3-[[4-[[2-[3-(羥基甲基)-5-甲氧基苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]胺甲醯基胺基]-2-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺
(b)3-[[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基-苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]胺基]甲基]-5-甲氧基-N-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-乙基]苯甲醯胺
(c)3-[[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基-苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]胺基]甲基]-5-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺
(d)1-[5-三級-丁基-3-(氰甲基)-2-甲氧基-苯基]-3-[4-[[2-[3-甲氧基-5-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]脲
(e)3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(氰甲基)-2-甲氧基-苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺
(f)3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(氰甲基)-2-甲氧基-苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-乙炔基-N-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-苯甲醯胺
(g)5-三級-丁基-3-[[4-[[2-[3-乙炔基-5-(羥基甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]胺甲醯基胺基]-2-甲氧基-苯甲醯胺
(h)5-三級-丁基-3-[[4-[[2-[3-乙炔基-5-(羥基甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]胺甲醯基胺基]-2-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺
生物試驗：實驗方法 酵素結合分析(Kinomescan)
本文所揭示之本化合物的激酶酵素結合活性可使用專屬分析測定，其測量活性位置定向的競爭結合至固定化的配位體(Fabian,M.A.等人，Nature Biotechnol.，2005，23：329-336)。此等分析可藉由DiscoverX(原名Ambit；San Diego，CA)進行。藉由與試驗化合物培養所產生的抑制百分率可以相對於非抑制對照組計算。
酵素抑制分析
本文中所揭示之化合物的酵素抑制活性係藉由FRET，使用標有兩個供體和受體螢光團合成肽(Z-LYTE，Invitrogen Ltd.，Paisley，UK)測定。
p38 MAPKα酵素抑制作用
下列二種分析變體可用於測定p38 MAPKα抑制作用。
方法1
試驗化合物抵抗p38 MAPKα亞型(MAPK14：Invitrogen)的抑制活性係藉由確定下游分子MAPKAP-K2的活化/磷酸化含量間接地評估。將p38 MAPKα蛋白質(80ng/mL，2.5μL)與試驗化合物(2.5μL的4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mL或0.004μg/mL)在rt下混合2hr。p38α不活性目標MAPKAP-K2(Invitrogen，600ng/mL)和FRET肽(8μM；MAPKAP-K2之磷酸化目標)的混合溶液(2.5μL)，然後添加和激酶反應is initiated by adding ATP(40μM，2.5μL)。將混合物培養在rt下1hr。在螢光微板讀數器(Varioskan® Flash，ThermoFisher Scientific)中檢測前1hr，添加顯色試劑(蛋白酶，5μL)。
方法2
本方法依照與上述方法1相同的步驟，但使用較高濃度的p38 MAPKα蛋白質(2.5μL的200ng/mL蛋白質替代2.5μL的80ng/mL蛋白質)與試驗化合物混合。
p38 MAPKγ酵素抑制作用
本發明之化合物抵抗p38MAPKγ(MAPK12：Invitrogen)的抑制活性係以類似上文中所述的方式進行評估。將酵素(800ng/mL，2.5μL)與試驗化合物(2.5μL，於4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mL或0.004μg/mL)在rt下培養2hr。然後將FRET肽類(8μM，2.5μL)和適當ATP溶液(2.5μL，400μM)加至酵素/化合物混合物並培養1hr。在螢光微板讀數器 (Varioskan® Flash，ThermoFisher Scientific)中檢測前1hr，添加顯色試劑(蛋白酶，5μL)。
c-Src和Syk酵素抑制作用
本發明之化合物抵抗c-Src和Syk酵素(Invitrogen)的抑制活性係以類似上文中所述的方式進行評估。將相關酵素(分別為3000ng/mL或2000ng/mL，2.5μL)與試驗化合物(4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mL或0.004μg/mL，2.5μL)在rt下培養2hr。然後將FRET肽類(8μM，2.5μL)和適當ATP溶液(2.5μL，對於c-Src為800μM，和對於Syk為60μM ATP)加至酵素/化合物混合物並培養1hr。在以螢光微板讀數器(Varioskan® Flash，ThermoFisher Scientific)檢測前1hr，添加顯色試劑(蛋白酶，5μL)。
GSK 3α酵素抑制作用
下列二種分析變體可用於測定GSK 3α抑制作用。
方法1
本發明之化合物抵抗GSK 3α酵素亞型(Invitrogen)的抑制活性係藉由確定目標肽的活化/磷酸化含量評估。GSK3-α蛋白質(500ng/mL，2.5μL)與試驗化合物(2.5μL，於4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mL或0.004μg/mL)在rt下混合2hr。FRET肽(8μM，2.5μL)，其為用於GSK3α之磷酸化目標，和然後將ATP(40μM，2.5μL)加至酵素/化合物混合物並將所得混合物培養1hr。在螢光微板讀數器(Varioskan® Flash， ThermoFisher Scientific)中檢測前1hr，添加顯色試劑(蛋白酶，5μL)。
在所有情況下，該位置特異性蛋白酶只裂解非磷酸化肽並消除FRET信號。使用香豆素發射(供體)對螢光發射(受體)的比例計算各反應的磷酸化含量，對其而言，高比率表示較高的磷酸化和低比率表示低磷酸化的含量。各反應的百分比抑制計算相對於未抑制對照組和然後從濃度-反應曲線計算50%抑製濃度(IC50值)。
方法2
該方法依照與上述方法1相同的步驟，但試驗化合物與GSK3-α蛋白質混合較短時間(以105分鐘替代2小時)。
細胞分析
使用下列分析之一或二者研究本發明之化合物。
(a)U937細胞中由LPS-誘發之TNFα/IL-8釋放
將U937細胞(人類單核細胞株)藉由用豆蔻酸佛波醇酯乙酸鹽(PMA；100ng/mL)培養48至72hr分化成巨噬細胞型細胞。將細胞以最終濃度之試驗化合物預培養2hr及然後以0.1μg/mL的LPS(來自大腸桿菌：O111：B4，Sigma)刺激4hr。收集上清液用於藉由三明治ELISA(Duo-set，R&D系統)測定TNF α和IL-8濃度。TNF α產生之抑制係以相較於媒液對照組，由10μg/mL的BIRB796於各試驗化合物濃度所達到的百分比來計算。相對50%有效濃度(REC50)係由所得濃度-反應曲線測定。IL-8產生之抑制係於各試驗化合物濃度，相較 於媒液對照組來計算。相對50%抑制濃度(IC50)係由所得濃度-反應曲線測定。
(b)PBMC細胞中由LPS-誘發之TNFα/IL-8釋放
使用密度梯度(Lymphoprep，Axis-Shield Healthcare)從全血中分離出來自健康受試者之末梢血液單核細胞(PBMC)。在加添1ng/mL LPS(大腸桿菌0111：B4，來自Sigma Aldrich)之前24小時，將PBMC種入96孔板中並用於所要濃度之化合物在正常組織培養條件(37℃，5%CO2)下處理2小時。收穫上清液用於以三明治ELISA(Duo-set、R&D系統)測定IL-8和TNFα濃度並在螢光微板讀數器(Varioskan® Flash，ThermoFisher Scientific)上讀取。從計算劑量反應曲線IL-8和TNFα產生之50%抑制濃度(IC50)。
(c)PBMC細胞中CD3/CD28刺激之IL-2和IFN γ釋放
使用密度梯度(Lymphoprep，Axis-Shield Healthcare)從全血中分離出來自健康受試者之末梢血液單核細胞(PBMC)。將細胞加至用CD3/CD28單株抗體(分別為0.3μg/mL eBioscience和3μg/mL BD Pharmingen)的混合物預培養之96孔板。然後將所要濃度之化合物加至該等孔中且該板在正常組織培養條件(37℃，5%CO2)下留置3天。收穫上清液且以三明治ELISA(Duo-set、R&D系統)測定IL-2和IFN γ釋放。從劑量反應曲線測定IC50。
(d)HT29細胞中L-1β-誘發之IL-8釋放
將HT29細胞(人類結腸腺癌細胞株)覆蓋(plated)在96孔板中(24hrs)並在添加5ng/mL的IL-1β(Abcam)之前24小時，用所要濃度之化合物預處理2小時。收穫上清液用於以三明治LISA(Duo-set、R&D System)之IL-8定量。從劑量反應曲線測定IC50。
(e)原發性巨噬細胞中LPS-誘發之IL-8和TNFα釋放
使用密度梯度(Lymphoprep，Axis-Shield Healthcare)從全血中分離出來自健康受試者之PBMC。將細胞培養2hrs和藉由洗滌移除非黏附細胞。為了將細胞分化至巨噬細胞，將細胞用5ng/mL的GM-CSF(Peprotech)在正常組織培養條件下培養7天。然後將所要濃度之化合物加至細胞以用於在用10ng/mL LPS刺激24小時之前2小時的預處理。收穫上清液且以三明治ELISA(Duo-set、R&D系統)測定IL-8和TNFα釋放。從劑量反應曲線測定IC50。
(f)BEAS2B細胞中Poly I：C-誘發之ICAM-1表現
在這些研究中使用Poly I：C作為簡單的RNA病毒模擬物。將Poly I：C-Oligofectamine混合物(1μg/mL Poly I：C，±2% Oligofectamine，25μL；分別為加州聖地牙哥Invivogen公司和加州卡爾斯巴Invitrogen公司)轉染至BEAS2B細胞(人類支氣管上皮細胞，ATCC)。將細胞以最終濃度之試驗化合物預培養2hr並以細胞為基礎的ELISA測定細胞表面上的ICAM-1表現之含量。於poly I：C轉染後18hr的時間點， 將細胞以在PBS中之4%甲醛固定及然後加入含0.1%疊氮化鈉和1%過氧化氫之洗滌緩衝液(100μL，在PBS：PBS-Tween中之0.05% Tween)使內生性過氧化酶淬滅。用洗滌緩衝液(3 x 200μL)洗滌細胞及以在PBS-Tween中之5%牛乳(100μL)封閉該等孔1hr後，將細胞以抗人類ICAM-1抗體(50μL；Cell Signalling Technology,Danvers,MA)在1% BSA PBS中於4℃下培養過夜。
將細胞用PBS-Tween(3 x 200μL)洗滌並以第二抗體(100μL；HRP-接合抗-兔IgG，Dako Ltd.，Glostrup，Denmark)培養。然後將細胞用基質(50μL)培養2-20min，接著加入停止溶液(50μL，1N H2SO4)。使用光譜儀藉由讀取於450nm參考照波長655nm之吸光度偵測ICAM-1信號。然後用PBS-Tween(3 x 200μL)洗滌細胞並在結晶紫染色(50μL o之在PBS中的2%溶液)和以在蒸餾水中之1% SDS溶液(100μL)溶析後於595nm讀取吸光度來測定各孔中的總細胞數。將測量的OD 450-655讀數除以各孔中的OD595讀數來校正細胞數。ICAM-1表現之抑制係於各試驗化合物之濃度，相較於媒液對照組來計算。從所得濃度-反應曲線測定50%抑制濃度(IC50)。
(g)細胞有絲分裂分析
使用密度梯度(Histopaque ®-1077，Sigma-Aldrich，Poole，UK)自全血(Quintiles，London，UK)中分離出健康受試者之末梢血液單核細胞(PBMC)。隨後將PBMC(每樣品3百萬個 細胞)以2% PHA(Sigma-Aldrich，Poole，UK)處理48hr，接著暴露於各種濃度的試驗化合物20hr。在收集前2hr，以秋水仙胺(demecolcine)(0.1μg/mL；Invitrogen，Paisley，UK)處理PBMC以將細胞停在細胞分裂中期。為了觀察有絲分裂的細胞，將PBMC透性化並加入Intraprep(5050μL；Beckman Coulter，France)固定，及如先前所述(Muehlbauer P.A.和Schuler M.J.，Mutation Research，2003，537：117-130)以抗-磷酸-組蛋白3(0.26ng/L；#9701；Cell信號ling，Danvers，MA)和碘化丙啶(1mg/mL；Sigma-Aldrich，Poole，UK)染色。使用閘控淋巴細胞之ATTUNE流式細胞儀(Invitrogen，Paisley，UK)觀察螢光。有絲分裂之抑制百分比係就各處理相對於媒液處理(0.5% DMSO)計算。
(h)鼻病毒-誘發之IL-8釋放和ICAM-1表現
人類鼻病毒RV16係得自美國菌種保存中心(Manassas，VA)。以HRV感染海樂細胞(Hela cell)產生病毒儲株，直到80%的細胞具細胞病變。
將BEAS2B細胞以5 MOI之HRV感染並於33℃培養2hr並緩和震盪以促進吸收。然後用PBS洗滌細胞，加入新鮮培養基並將細胞另再培養72hr。收集上清液用於使用Duoset ELISA顯色套組(R&D系統，Minneapolis，MN)之IL-8濃度分析。
表現ICAM-1之細胞表面的含量係以細胞為基礎的ELISA測定。感染72hr後，將細胞以4%甲醛之PBS溶液固 定。加入0.1%疊氮化鈉和1%過氧化氫使內生性過氧化酶淬滅後，以洗滌緩衝液(在PBS：PBS-Tween中之0.05% Tween)洗滌該等孔。
以在PBS-Tween中之5%牛乳封閉1hr後，將細胞以在5% BSA PBS-Tween(1：500)中之抗人類ICAM-1抗體培養過夜。將細胞以PBS-Tween洗滌並以第二抗體(HRP-接合抗-兔IgG，Dako Ltd.)培養。藉由添加基質並使用光譜儀於450nm與參考波長655nm波長讀取來偵測ICAM-1信號。然後以PBS-Tween洗滌該等孔且藉由在結晶紫染色和以1% SDS溶液溶析後於595nm讀取吸收度來測定各孔中的總細胞數。將測量的OD450-655讀數除以各孔中的OD595讀數來校正細胞數。於HRV感染前2hr及當未感染的HRV被洗出時則於感染後2小時加入化合物。
(i)MRC5中HRV16誘發之CPE的評估
將MRC-5細胞用於含5% FCS和1.5mM MgCl2之DMEM中的1之MOI的HRV16感染，接著於33℃培養1hr以促進吸收。將上清液吸出，及然後加入新鮮培養基，接著培養4天。若適當，以化合物或DMSO預培養2hr，並於洗出病毒後再次加入化合物和DMSO。將上清液吸出並以亞甲藍溶液(100μL，2%甲醛，10%甲醇和0.175%100μL)在RT下培養2hr。洗滌後，將在蒸餾水中之1% SDS(100μL)加至各孔，並將該板輕微震盪1-2hr，之後讀取660nm之讀數。計算各孔之抑制百分比。從試驗化合物之連續稀釋液所產生 的濃度-反應曲線計算IC50值。
(j)活體外初支氣管上皮細胞中RSV病毒載入
將在96孔板中生長之正常人類支氣管上皮細胞胞(NHBEC)以0.001之MOI的在LHC8培養基：含15mM氯化鎂之RPMI-1640(50：50)中的RSV A2(Strain A2，HPA，Salisbury，UK)感染，並為了吸收在37℃下培養1hr。然後用PBS洗滌細胞(3 x 200μL)，添加新鮮培養基(200μL)並繼續培養4天。若適當，將細胞用化合物或DMSO預培養2hr，然後洗出病毒後再次添加。
將細胞以在PBS溶液中之4%甲醛(50μL)固定20min，以WB洗滌緩衝液(3 x 200μL；PBS包括0.5% BSA和0.05% Tween-20)洗滌並以阻斷溶液(在PBS中之5%煉乳)培養1hr。然後將細胞以WB(3 x 200μL)洗滌並以在PBS-tween(在5% BSA中)中之抗-RSV(2F7)F-融合蛋白抗體(40μL；小鼠單株抗體，批號798760，型號ab43812，Abcam)於RT培養1hr。洗滌後，將細胞以在5% BSA(在PBS-Tween中)中之HRP-接合第二抗體(50μL)(批號00053170，型號P0447，Dako)培養，及然後添加TMB基質(50μL；基質試劑包，批號269472，型號DY999，R&D系統，Inc.)。藉由加入2N H2SO4(50μL)停止此反應並在微板讀數器(Varioskan® Flash，ThermoFisher Scientific)中以比色法(OD：450nm與參考波長655nm)測定所產生的信號。
然後洗滌細胞並施加2.5%結晶紫溶液(50μL；批號8656， 型號PL7000，Pro-Lab Diagnostics)歷時30min。用WB洗滌後，將在蒸餾水中之1% SDS(100μL)加至各孔並將該等板輕微震盪1hr，之後讀取於595nm之吸收度。藉由OD450-655讀數除以OD595讀數而將測量的OD450-655讀數用於校正細胞數。計算各孔之抑制百分比並從化合物之連續稀釋液所產生的濃度-反應曲線計算IC50值。
(k)細胞存活率分析：MTT分析
根據二個方案將以各試驗化合物(於200μL下列所示培養基中的最終濃度1μg/mL或10μg/mL)預培養分化的U937細胞：首先於5% FCS RPMI1640培養基中培養4hr及其次於10% FCS RPMI1640培養基中培養24h。以新培養基置換(200μL)上清液並將MTT儲存溶液(10μL，5mg/mL)加至各孔中。培養1hr後移除培養基，將DMSO(200μL)加至各孔中並將測定板輕微震盪1hr，之後讀取於550nm之吸收度。計算各孔相對於媒液(0.5% DMSO)處理的細胞存活率之損失百分比。結果，相對於媒液，藥物處理之細胞存活率明顯增加表列為負百分比。
(l)人類生物檢體分析
小腸黏膜生物檢體係得自IBD病患的結腸之發炎區。將生物檢體材料切成小塊(2-3mm)和並放置在器官培養室中之鋼格於37℃下在5% CO2/95% O2氛圍中於無血清培養基中。將DMSO對照組或於所要濃度之試驗化合物加至組織並在器 官培養室中培養24hr。收穫上清液用於以R&D ELISA測定IL-6、IL-8、IL-1β和TNFα含量。被試驗化合物的細胞介素釋放之百分比抑制係相對於DMSO對照組測定之細胞介素釋放(100%)計算。
(m)β連環蛋白在d-U937細胞中之累積
藉由用PMA(100ng/mL)培養48至72hr之間將U937細胞(人類單核細胞株)分化為巨噬細胞型細胞。然後用最終濃度的試驗化合物或媒液將細胞培養18hr。發藉由用4%甲醛溶液替換培養基停止β-連環蛋白被試驗化合物之誘。藉由淬滅緩衝劑(100μL，0.1%疊氮化鈉，在具有0.05% Tween-20之PBS中的1% H2O2)培養20min中和內生性過氧化物活性。用洗滌緩衝液(200μL；含有0.05% Tween-20之PBS)洗滌細胞並用封閉溶液(200μL；在PBS中之5%牛乳)培養1hr，用洗滌緩衝劑(200μL)再洗滌且然後在1% BSA/PBS(BD,Oxford,UK)中之抗-β-連環蛋白抗體溶液(50μL)培養用過夜。
用洗滌緩衝劑(3 x 200μL；含有0.05% Tween-20之PBS)洗滌之後，細胞are用在1% BSA/PBS(Dako,Cambridge,UK)中之HRP結合的第二抗體溶液(100μL)培養和使用TMB基質(50μL；R&D系統，Abingdon，UK)以比色法測定所得信號(OD：450nm與655nm之參考波長)。此反應以添加1N H2SO4溶液(50μL)停止。然後用洗滌緩衝劑洗滌細胞和施加2%結晶紫溶液(50μL)歷時30min。用洗滌緩衝劑(3 x 200μL) 洗滌之後，將1% SDS(100μL)加至各孔並在於595nm測定吸光度(Varioskan® Flash，Thermo-Fisher Scientific)之前，將該等板輕微震盪1hr。
藉由OD450-655讀數除以OD595讀數而將測量的OD450-655讀數用於校正細胞數。計算各孔之抑制百分比並藉由將測量的OD OD450-655讀數除以OD595讀數來校正細胞數。計算各孔相對於媒液之百分比誘發，和正規化之誘發相較於由包含參考化合物N-(4-(4-(3-(3-三級-丁基-1-對-甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙醯胺(1μg/mL)之對標準照組所產之誘發的比例，其定義為單位。
(n)T細胞增生
使用密度梯度(Lymphoprep，Axis-Shield Healthcare)自全血中分離出健康受試者之PBMC。首先按照製造商的說明(130-045-901)藉由負磁性細胞分選使淋巴細胞部分富集CD4+ T細胞。然後按照製造商的說明使用利用微珠之CD45RA+細胞的正磁性選擇分離初始(naïve)CD4+ T細胞。細胞在100μL RPMI/10%FBS中以每孔2x105細胞覆蓋(plated)在96孔平底平板(Corning Costar)中。將25μL的試驗化合物稀釋在正常培養基中到適當濃度(8x最終濃度)並加至板上的複製孔以達到0.03ng/mL-250ng/mL之劑量反應範圍。添加DMSO作為負對照組。在用1μg/mL抗-CD3(OKT3；eBioscience)刺激之前，使該等板預培養2小時。72h之後，用150μL的含有10μM BrdU(Roche)之新鮮培養基代替各孔 中的培養基。16h之後，將上清液移出，將該板乾燥且按照製造商(Roche)的說明藉由將100μL的固定/變性溶液加至各孔來固定細胞歷時20min。在添加抗-BrdU檢測抗體之前用PBS洗滌該等板一次並在室溫下培養90mins。然後藉由加入100μL的基質溶液之供應和發展的洗滌緩衝將該等板輕輕洗滌3次。以添加50μL的1M H2SO4停止反應，及在平板讀數器(Varioskan® Flash，ThermoFisher Scientific)上讀取於450nm之吸光度。從劑量反應曲線測定IC50。
(o)在來自IBD病患的CD3/CD28刺激之LPMC細胞的IL-2和IFNγ釋放
如下從手術試樣之發炎IBD黏膜或手術試樣之正常黏膜單離及純化固有層單核細胞(LPMCs)：用解剖刀從手術試樣的深層取出黏膜並切成3-4mm的大小之片段。藉由用在HBSS(Sigma-Aldrich)中之1mM EDTA(Sigma-Aldrich,Poole,UK)在使用磁力攪拌器攪拌下洗滌該組織片段三次移除上皮，每次洗滌後丟棄上清液。隨後將樣品在37℃攪拌下用1A型膠原酶(1mg/mL；Sigma-Aldrich)處理1小時。然後用100μm的細胞濾網過濾所得的細胞懸浮液，洗滌兩次，再懸浮於含有10%胎牛血清、100U/mL青黴素和100μg/mL鏈黴素之RPMI-1640培養基(Sigma-Aldrich)中，且用於細胞培養。
在DMSO對照組或適當濃度的化合物的存在下用1μg/mL α-CD3/α-CD28將新鮮分離LPMCs(2x105細胞/孔)刺激 48小時。48小時後，將上清液移出和以R&D ELISA分析TNFα和IFNγ之存在。細胞介素釋放被試驗化合物的抑制百分比係相對於DMSO對照組(100%)測定之細胞介素釋放來計算。
(p)抑制從單離自IBD病患之肌纖維母細胞的細胞介素釋放
如下從發炎IBD黏膜單離肌纖維母細胞：將黏膜解剖並棄去且1mm大小的黏膜樣品在加濕CO2培養箱(DMEM，Sigma-Aldrich)中於37℃下在補充有20% FBS、1%非必需胺基酸類(Invitrogen，Paisley，UK)、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素、50μg/mL健他黴素和1μg/mL兩性黴素(Sigma-Aldrich)之杜貝卡氏改良依格培養基(Dulbecco’s modified eagle medium)中培養。將肌纖維母細胞的確立菌落接種到25-cm2培養瓶中，並在補充有20%FBS和抗生素的DMEM中培養至少4道，以提供用於刺激實驗的足夠量。
然後將肌纖維母細胞之亞融合(Subconfluent)單層以每孔3x105細胞融種入12-孔板中，在DMSO對照組或適當濃度的化合物存在下培養24h之前，於37℃、5%CO2下在無血清基培養中餓24小時。24小時後，將上清液移出和以R&D ELISA分析IL-8和IL-6之存在。細胞介素釋放被試驗化合物的抑制百分比係相對於DMSO對照組(100%)測定之細胞介素釋放來計算。
(q)人類 嗜中性白血球去顆粒
從人類末梢血液分離嗜中性白血球如下：藉由靜脈穿刺收集血液和藉由添加1：1EDTA：無菌磷酸鹽緩衝劑之鹽水(PBS，沒有Ca+/Mg+)來抗凝固。添加聚葡萄醣(3%w/v)(1份聚葡萄醣溶液對4份血液)並使血液在rt下靜置約20分鐘。利用密度梯度(Lymphoprep,Axis-Shield Healthcare)將上清液小心地分層和離心(15mins，2000rpm，沒有剎車)。吸出上清液和將細胞顆粒再懸浮於無菌鹽水(0.2%)中不超過60秒(以溶解污染紅血球)。然後添加10倍體積之PBS和將細胞離心(5mins，1200rpm)。將細胞再懸浮於含有細胞鬆弛素B(5μg/mL)和1mM CaCl2)之HBSS+(Hanks緩衝之鹽溶液沒有酚紅)中以達到5 x 106細胞/mL。
將5 x 104細胞加至V形底96孔板之各孔並用適當濃度的試驗化合物(0.3-1000ng/mL)或媒液(DMSO，0.5%最終濃度)培養(30mins，37℃)。藉由添加fMLP(最終濃度1μM)刺激去顆粒，其在進下一步培養(30mins，37℃)之後，藉由離心(5mins。1500rpm)移除細胞並將上清液轉移至平底96孔板。添加等體積的四甲基聯苯胺(TMB)和10mins之後藉由添加等體積的硫酸(0.5M)終止反應和於450nm讀取吸光度(減去於655nm之背景)。從所得濃度-反應曲線測定50%抑制濃度(IC50)。
(r)細胞毒性分析
將5 x 104 TK6細胞(淋巴胚細胞的T細胞株)在195μL的培養基中(補充有10%胎牛血清之RPMI)加至適當數目的 96孔板之孔。將5μL的DMSO對照組(最終濃度0.5% v/v)或試驗化合物(最終濃度5或1μg/mL)加至該等孔並在37℃、5% CO2下培養。24小時之後，將該板以1300rpm離心3分鐘和丟棄上清液。然後將細胞再懸浮在在PBS中之7.5μg/mL碘化丙啶(PI)中。15分鐘之後，流動式細胞測量術(BD accuri)分析細胞。%存活率計算為細胞之%，其在對DMSO對照組正規化之試驗孔中為PI負。
活體內篩選：藥效動力學和抗發炎活性 (i)小鼠中LPS-誘發之嗜中性白血球累積
非禁食Balb/c小鼠於所指示的時間(在2-8hr的範圍內)以氣管內路徑給藥劑媒液或試驗物質，之後藉由施用的LPS攻擊刺激發炎反應。於T=0時，將小鼠放入暴露箱中且暴露於LPS(7.0mL，在PBS中之0.5mg/mL溶液)歷時30min。另再8hr後，將小鼠麻醉，將其插管並以灌注萃取BALF，及然後從其肺中經由氣管導管抽取1.0mL的PBS。使用Neubaur血球計測量BALF樣品中全部和分化的白血球數。BALF樣品之細胞離心塗片係在rt下以200rpm離心5min並使用DiffQuik染色系統(Dade Behring)染色所製備。使用油浸顯微鏡計算細胞數。BAL中之嗜中性細胞數的數據係以平均值±S.E.M.(平均值標準差)來表示。嗜中性白血球累積之抑制百分比係各處理相對於媒液處理計算。
(ii)吸煙模式
使用小型動物之香菸煙霧吸入實驗系統(Model SIS-CS；日本東京Sibata Scientific Technology)，將A/J小鼠(雄性，5週大)暴露於香煙中(4%香煙，用空氣稀釋)歷時30min/天共計11天。在最終的香煙暴露後，以每天1次鼻內給予試驗物質(35μL於50% DMSO/PBS中之溶液)共計3天。在最後給藥後12hr，將各動物麻醉，插管並收集肺泡灌洗液(BALF)。肺泡巨噬細胞和嗜中性白血球之數目係以使用抗-小鼠MOMA2抗體(巨噬細胞)或抗小鼠7/4抗體(嗜中性白血球)之FACS分析(EPICS® ALTRA II，Beckman Coulter,Inc.，Fullerton，CA，USA)測定。
(iii)在小鼠中DSS-誘發之結腸炎
在用葡聚醣硫酸鈉(DSS)處理之刺激發炎反應前一天(-1天)，藉由口服管飼法用媒液、參考產品(5-ASA)或試驗化合物一天二次給藥至非禁食10-12週大雄性BDF1小鼠。在研究DSS的第0天給藥於飲用水中接著媒液(5mL/kg)、參考(100mg/kg)或試驗化合物(5mg/kg)之BID給藥7天。每3天補充具有DSS之飲用水。在該研究期間每天稱重動物，和進行糞便觀察並根據大便稠度記錄分數。在+6天犧牲的時間移出大腸，記錄長度和重量。取得結腸的部分用於MPO分析，以測定嗜中性白血球浸潤或用於組織病理學計分，以測定疾病的嚴重程度。
(iv)在小鼠中TNBS-誘發之結腸炎
在用2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)(在50%乙醇/50%鹽水中之15mg/mL)處理之刺激發炎反應前一天(-1天)，藉由口服管飼法用媒液(5mL/kg)、參考產品(布地奈德(Budesonide)2.5mg/kg)或試驗化合物(1或5mg/kg)一天二次給藥至非禁食10-12週大雄性BDF1小鼠。在研究TNBS(200μL)的第0天經由塑膠導管結腸內給藥媒液、參考或試驗化合物之BID給藥連續2或4天。在該研究期間每天稱重動物，和進行糞便觀察並根據大便稠度記錄分數。在第2天犧牲的時間移出大腸，記錄長度和重量。取得結腸的部分用於組織病理學評分，以測定疾病的嚴重程度。
(v)在小鼠中授受性轉移
在研究第0天，結束雌性Balb/C小鼠和獲得脾臟用於CD45RB高細胞分離(使用SCID IBD細胞分離方案)。然後將約4X105細胞/mLCD45RB高細胞(100μL/小鼠)IP注射至雌性SCID動物。在研究第14天，將小鼠稱重並根據體重隨機分為治療組。在第14天，經由口服管飼法用在花生油媒液中之化合物以下文概述的劑量含量和5mL/kg.的劑量體積BID給藥。記錄結腸長度和重量且作為次要終點，在究結中作為結腸水腫之測量。結腸然後分成六個橫截面，其中四個用於組織病理學評分(主要終點)，另外兩個均質化用於細胞介素分析。所示數據為抑制%初始動物和媒液動物之間的誘發窗口之%抑制，其中較高抑制意味著更接近非患病之初始表現型。
(vi)在大鼠中內毒素-誘發之葡萄膜炎
將雄性路易斯大鼠(6-8週大，Charles River UK Limited)安置在3個於19-21℃與12h光/暗循環(07：00/19：00)的籠子中並餵以囓齒動物飼料之飲食標準對飼料和任意採食水。將非禁食大鼠稱重，在尾巴上用永久性馬克筆分別標識和使用32-號針接受LPS之100ng/動物i.v.t.(大腸桿菌0111：B4製備於在PBS中，Sigma Aldrich，UK)之單玻璃體內給藥進入右玻璃體(5μL劑量體積)。用PBS注射未經治療的大鼠。在LPS之前30分鐘、於LPS給藥之時、和LPS給藥後1、2和4小時將試驗化合物、地塞米松(Dexamethasone)(Dex)或載體(20%羥丙基-β-環糊精、0.1% HPMC、0.01%殺藻胺、0.05%EDTA、在去離子水中之0.7%NaCl)藉由局部路徑給藥至動物的右眼(10μL)。給藥前，將欲給藥之溶液或懸浮液攪拌5分鐘，以確保均勻的懸浮液。LPS給藥後6小時後，用戊過量巴比妥(i.v.)將動物安樂死。安樂死之後，將各動物的右眼摘除並解剖成圍繞水晶體之正(前)和背(後)的部分。將各部分稱重並在500μL無菌磷酸鹽緩衝鹽水中勻均化，接著以12000rpm於4℃下離心20分鐘。將所得上清液分成3等分並儲存於-80℃下直至隨後以R&D DuoSet ELISA之細胞介素分析。
由LeadHunter Discover Services(DiscoveRx Corporation,Fremont,CA)使用the KINOMEscanTM技術進行之研究測定：實例4、16和27之化合物對激酶B-Raf和B-Raf(V600e)結合至其標準配體不具有任何顯著影響。再者，這些化合物顯示比參考化合物N-(4-(4-(3-(3-三級-丁基-1-對-甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙醯胺之顯著改良的選擇性，以較低選擇性分數證明(表1b)。
=(具有%Ctrl<35之非突變型激酶的數目)/(試驗非突變型激酶的數目)；S(10)=(具有%Ctrl<10之非突變型激酶的數目)/(試驗非突變型激酶的數目)；S(1)=(具有%Ctrl<1之非突變型激酶的數目)/(試驗非突變型激酶的數目)
如下表3中所示，在細胞分析(1)，即在上述離體人類生物檢體模式中也篩選實例4、16和27之化合物，其中彼等證明在來自潰瘍性結腸炎(UC)病患之生物檢體中顯著抗發炎作用。與健康志願者相反，得自UC病患之小腸黏膜生物檢體已顯示體外自發釋放促炎性細胞介素(Onken,J.E.等人，J Clin Immunol，2008，126(3)：345-352)。因此，相較於DMSO對照組，實例4、16和27之化合物當以1μg/mL培養24小時用得自潰瘍性結腸炎病患之生物檢體時，顯著抑制細胞介素(IL-1β、IL-6和IL-8)釋放。
如下表4a中所示，在大多數情況下，本發明實例之化合物活性顯著小於參考化合物(N-(4-(4-(3-(3-三級-丁基-1-對-甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙醯胺)在上述分析(g)中，其測量在PBMC中對細胞分裂(有絲分裂)在的影響。
a參見，例如，WO 2013/050757中所報告之值。
如下表4B中所示，當在上述分析(m)中研究時，本發明實例之化合物沒有引出任何實質性β-連環蛋白誘發。因此，發現這些化合物中增加細胞的β-連環蛋白的潛力為負，在於彼等在不同的試驗濃度的誘發作用實質上少於參考化合物在 1μg/mL所產生的作用。
如下表5中所示，在上述活體內分析(iv)中篩選實例3、4、16、27、34、75和79之化合物，當進行2天並採用自微乳化藥物遞送系統(SMEDDS)作為媒液，其包含一或多種油、界面活性劑、溶劑和輔界面活性劑的定義混合物。組織病理學分析顯示：實例3、4、16、27、34、75和79之化合物在此結腸發炎之活體內模式中顯示顯著活性。特別是，這些化合物，當以5mg/kg口服給藥時，證明相較於媒液對照組，潰瘍等級和上皮修復的顯著改善。此外，彼等產生在網狀和層狀固有區之發炎細胞浸潤的顯著減少。
如下表6a和6b中所示，在上述活體內分析(v)中也篩選 實例3、4、16和27之化合物。在研究結束時，在初始(naïve)、對照組和治療動物中結腸重量對長度的相對比例的分析顯示：實例3、4、16和27之化合物顯示在此結腸發炎的體內模式驅動之T細胞中的顯著活性。
表6b：來自授受性轉移小鼠模型之另外結果的總結。
如下表6c中所示，實例4、16和27之化合物在來自授受性轉移小鼠模型的小鼠之結腸組織的樣品中也顯著減少促炎細胞介素之含量。
如下表7a、7b和7c中所示，實例4、27、29、66和75之化合物在用內毒素LPS玻璃體內治療(參見上述分析(vi))之大鼠的眼睛之前和後段中皆顯著減少細胞介素含量。
附加研究之總結 藥物動力學參數之測定
研究係由Sai Life Sciences(Hinjewadi,Pune,India)進行以研究本發明化合物在：- 雄性C57BL/6小鼠，單一口服給藥之後；及- 雄性Wistar大鼠單一靜脈內或口服給藥之後的血漿藥物動力學和總結腸組織分佈。
數據顯示：本發明之化合物達成實質結腸濃度，而血漿接觸非常低。
重點
媒液A=花生油
媒液B=含一或多種油、界面活性劑、溶劑和共界面活性劑的定義混合物之自微乳化藥物遞送系統(SMEDDS)。
重點
媒液B=如相關表8a。
媒液C=2%羥基丙基甲基纖維素和在水中之0.5% Tween 80。
[‡]不計算，因為血漿中沒有檢測到化合物。
重點
媒液B和C如相關表9b
[‡]未測。
ADME參數之測定
藉由BioFocus(Saffron Walden，UK)進行本發明化合物之某些體外ADME(吸收、分佈、代謝和排泄)參數的評估。
表11a：各種化合物實例的CYP3A4抑制研究之總結(記錄結果是兩次實驗的算術平均值)。
重點
參考化合物A：1-(4-((2-((7-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)-萘-1-基)-3-(3-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-1-(p-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(Fyfe,M.C.T.,等人WO 2014/033447)。
[†]於15μM的可變數據，因此不使用。以記錄於5μM之抑制代替。
重點
參考化合物A：如相關表11a。
[†]於15μm觀察到沈澱，因此不使用。以記錄於5μM之抑制代替。
hERG抑制研究
使用於Essen Bioscience(Welwyn Garden City,England)之IonWorksTM膜片鉗電生理學進行本發明化合物之抑制人類go-gO(hERG)通道的試驗。
代謝分析
研究係由BioFocus(Saffron Walden,UK)進行，以測定實例16之化合物用大鼠、食蟹猴或人肝細胞培養後的代謝歸宿。
實例16之化合物(n=3)(10μM初始濃度)或DMSO對照組的單獨培養係在終止反應之前用來自各物種之冷凍保存的肝細胞(50萬細胞/毫升)在37℃下進行0、60和90分鐘，並用乙腈萃取化合物。分析前匯集重複樣品。
使用飛行時間(TOF)和三重四倍(triple quadruple)(TQ)質譜儀鑑定潛在的代謝物。
結果顯示實例16之化合物在肝細胞中形成9種代謝產物， 其中8種是由醯胺部分的聚乙二醇鏈的氧化產生。其它代謝物，主要在食蟹猴肝細胞中篩選，經由對N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺片段的氧化產生。因此，注意到將沒有產物有關萘部分分的代謝，一種導致與p38抑制劑BIRB796有關的肝毒性之現象(IwanO、S.,等人，J.Appl.Toxicol.2011,31,671-677)。在人類肝細胞培養中確定的所有代謝產物也在大鼠或食蟹猴肝細胞培養中發現。
致突變性評估(細菌回復突變篩選)
研究係由Sequani(Ledbury,Herefordshire,UK)進行，以評估本發明化合物在體外彼等誘發突變兩種傷寒沙門氏菌(菌株TA98和TA100)的組胺酸依賴性營養缺陷突變體之能力。
突變篩選係使用平板混合試驗法(Plate incorporation method)進行且在S-9混合物(得自Aroclor 1254治療的大鼠之肝臟的肝後線粒體部分)存在和不存在下進行。將細菌暴露於溶解在二甲亞碸中之試驗化合物，該溶劑也用作負對照組。所使用之劑量含量為0.32、1.6、8、40、200、1000或5000μg/平板。
試驗化合物的可分析處理含量受不溶性至1000μg/板限制，因為於50005000μg/板觀察之重沈澱物影響菌落得分。也注意到：於1000μg/板的兩種菌株在S-9混合存在和不存下皆沈澱。
實例4、16、27和75之化合物在鼠傷寒沙門桿菌菌株中 在S-9混合存在和不存下產生相關菌落之劑量無關或統計顯著增加。
水解穩定性研究
本發明的化合物之化學穩定性係在DMSO和水(3：1)的混合物中評估於1mg/mL的試驗化合物濃度。
一般HPLC步驟
Agilent，Waters X-Select C18，2.5μm，4.6x30mm管柱，4min方法，5-95% MeCN/水(0.1%甲酸)。
流速2.5ml/min。
管柱烘箱溫度40℃。
檢測254nm。
樣品製備
將試驗化合物的1.0mg樣品溶解在750μL的DMSO中。慢慢加水(250μL)，確定不發生沉澱。
記錄穩定性
將試驗溶液的50μL等分試樣移出和分析，以5μL HPLC注射的分析一式二份。依照對應UV痕量之手動積分記錄試驗化合物的峰面積。
將試驗溶液加熱至60℃，並攪拌，且於5和24h時間點移出50μL等分試樣用於HPLC分析。在所有情況下，使用5μL注射和樣品分析一式二份。
在隨後的兩個時間點記錄試驗化合物之峰面積和從峰面積隨著時間的百分比變化計算%分解。
參考化合物B(3-乙炔基-5-((4-((4-(3-(3-異丙基-1-(p-甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺)係包括在各穩定性研究中作為對照組以驗證研究。與本發明化合物相反，此參考化合物在實驗的條件下進行實質上的分解。
研究的結果記錄在下表中。
縮寫
字首n-、s-、i-、t-和tert-具有其通常的意義：正、二級、異、和三級。

Claims (18)

  1. 一種式I化合物，
    Figure TWI641592B_C0001
    其中R1A表示C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，該後四個基視需要地經一或多個選自C1-2烷基、鹵基、羥基、和C1-2烷氧基之取代基取代，H、鹵基、氰基，苯基或Het1，該後兩個基視需要地經一或多個選自C1-2烷基和C1-2烷氧基之取代基取代，或R1A和R1B一起表示選自下列之結構片段：
    Figure TWI641592B_C0002
    其中波紋線表示至苯基環的連接點，A表示O、S或N(RA2)，RA1表示H、C1-4烷基或羥基，RA2表示H或C1-4烷基；R1B表示-NRXS(O)2RY1、H、鹵基、氰基、-C1-4伸烷基-CN、-C1-4伸烷基-OH、-NRXRX1、-C(O)ORX、-C(O)NRXRY、-S(O)2NRXRY、-NRXC(O)RY、-NRX2S(O)2NRXRY、-NRXP(O)RY1RY2、-NRXC(O)ORY1或Het1，其視需要地經一或多個選自鹵基、羥基、C1-2烷基和C1-2烷氧基之取代基取代；RX和RX1獨立地表示H或C1-6烷基，或RX和RX1一起表示C3-6正-伸烷基或在C2和C3之間被-O-或-N(RX2)-中斷的C4-5正-伸烷基，或RX1表示Het1，其視需要地經一或多個選自鹵基、羥基、C1-2烷基和C1-2烷氧基之取代基取代；RY、RY1和RY2獨立地表示C1-6烷基、C3-7環烷基、苯基、苯甲基、Het1或Het2，該後六個基視需要地經一或多個選自C1-2烷基、鹵基、羥基、C1-2烷氧基、NH2、N(H)-C1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C(O)OH和C(O)O-(C1-4烷基)之取代基取代，或RY表示H，或RX和RY一起表示C3-6正-伸烷基或在C2和C3之間被-O-或-N(RX2)-中斷的C4-5正-伸烷基；各RX2獨立地表示H或C1-4烷基；R1C和R1E獨立地表示H、鹵基、氰基或甲基；其先決條件為R1A、R1B、R1C和R1E之至少一者不為H；R1D表示三甲基矽基、C2-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-7環烷基、苯基、Het1或Het2，該後七個基視需要地經一或多個選自C1-2烷基、鹵基、氰基、羥基和C1-2烷氧基之取代基取代；R2和R3與彼等所連接的C原子一起形成稠合苯基或吡啶基環，該後二個環視需要地經一或多個選自C1-3烷基、C1-3鹵烷基、氰基和鹵基之取代基取代，或R2和R3之一表示H、鹵基、氰基、C1-3烷基或C1-3鹵烷基而另一個獨立地表示鹵基、氰基、C1-3烷基或C1-3鹵烷基，或R2和R3一起合併而形成C3-5伸烷基或C3-5伸烯基，該後兩個基視需要地經一或多個選自C1-3烷基、C1-3鹵烷基、氰基和鹵基之取代基取代；X1表示N或CH；L表示直接鍵或C1-2伸烷基；X2和X3皆表示CRZ或X2和X3之一表示N而另一個表示CRZ；RZ表示氫、鹵基、氰基、羥基、C1-3烷基或C1-3烷氧基，該後兩個基視需要地經一或多個鹵素原子取代；R4表示-Q1-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a，-Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-5伸烷基]-R6a，該C1-5伸烷基視需要地經酮基取代，-S(O)nR6b，-COR6b，-CH2OH，或，當R1B表示-C(O)NRXRY，其中RY表示視需要地經取代之Het1或視需要地經取代之Het2，或-NRX2S(O)2NRXRY時，則R4可替代地表示H、鹵基、氰基、羥基、C1-3烷基或C1-3烷氧基，該後兩個基視需要地經一或多個鹵素原子取代；R5表示C2-3炔基、H、氰基、-C(O)NH2、羥基或鹵基，或R5表示C1-3烷氧基或C1-3烷基，該後兩個基視需要地經一或多個鹵素原子取代；R6a表示OR7a、N(R7b)R7c或CO2H；R6b表示C1-8烷基、C3-8環烷基、苯基、Het1或Het2，該後五個基團視需要地經一或多個選自鹵基、羥基、C1-3烷基和C1-3烷氧基之取代基取代；R6c和R6d獨立地表示H或甲基；R7a至R7c獨立地表示H或視需要地經一或多個鹵素原子取代之C1-4烷基，或R7b和R7c與彼等所連接的N-原子一起形成完全飽和、部分不飽和或完全芳族之4-至7-員雜環且該雜環基含有一個N原子(R7b和R7c連接至其之原子)及視需要地，一或多個選自O、S和N之另外雜原子，及該雜環基視需要地經一或多個選自鹵基、羥基、酮基、C1-4烷基和C1-4烷氧基之取代基取代；Q1和Q2獨立地表示C(O)NH、O或S(O)p；及n和p獨立地表示0、1或2，Het1在每次出現時獨立地表示完全芳族之5-或6-員雜環基，該基團含有一或多個選自N、O和S之雜原子；Het2在每次出現時獨立地表示完全飽和或部分不飽和之4-至7-員雜環基，該基團含有一或多個選自N、O和S之雜原子；或其醫藥上可接受的鹽或同位素衍生物，該衍生物為同位素富集或以一或多個氘原子標記的。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為式Ia、Ib或Ic化合物，
    Figure TWI641592B_C0003
    Figure TWI641592B_C0004
    Figure TWI641592B_C0005
    或其醫藥上可接受的鹽或同位素衍生物，該衍生物為同位素富集或以一或多個氘原子標記的，其中R1A至R1E、R2至R5、X1至X3、L和RZ如申請專利範圍第1項中所定義。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中(a)R1A表示H、鹵基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，該後兩個基視需要地經一或多個氟原子取代；(b)R1B表示H、鹵基、氰基、-NRXRX1、-C(O)ORX、-C(O)NRXRY、-S(O)2NRXRY、-NRXC(O)RY、-NRXS(O)2RY1、-NRXC(O)ORY1、Het1、-NRX2S(O)2NRXRY、-CH2OH或-CH2CN；(c)RX1表示Het1或RX且RX1獨立地表示H或C1-4烷基，或RX和RX1一起表示視需要地在C2和C3之間被-O-或-N(RX2)-中斷的C4-5正-伸烷基，其中RX2表示H或C1-2烷基；(d)RY表示H、苯甲基或Het2，其視需要地經一或多個選自甲基、鹵基、羥基和甲氧基之取代基取代，或RY和RY1獨立地表示C1-4烷基、C3-6環烷基或苯基，該後三個基團視需要地經一或多個選自甲基、鹵基、羥基、甲氧基、NH2、N(H)-C1-2烷基、N(C1-2烷基)2、C(O)OH和C(O)O-(C1-2烷基)之取代基取代，或RX和RY一起表示視需要地在C2和C3之間被-O-或-N(RX2)-中斷的C4-5正-伸烷基，其中RX2表示H或C1-2烷基；(e)R1C和R1E獨立地表示H或鹵基。(f)R1D表示三甲基矽基、C3-7烷基、C(C1-2烷基)2-C≡CH、C3-5環烷基、苯基或Het2，該後三個基團視需要地經一或多個選自C1-2烷基、鹵基和C1-2烷氧基之取代基取代；及Het2表示完全飽和或部分不飽和之5-或6-員雜環基，該基團含有一或二個選自N、O和S之雜原子；(g)R2和R3與彼等所連接的C原子一起形成稠合苯基環，或R2和R3獨立地表示鹵基或C1-2烷基；及/或L表示直接鍵或CH2；(h)X2和X3皆表示CH或X2表示CH和X3表示N或CRZ，其中RZ表示H或鹵基；(i)R4表示-Q1-[C(R6c)(R6d)CH2-O]1-8-CH2CH2-R6a，-Q2-C(R6c)(R6d)-[C1-4伸烷基]-R6a，該C1-4伸烷基視需要地經酮基取代，-S(O)nR6b，-COR6b，CH2OH；或，當R1B表示-C(O)NRXRY，其中RY表示視需要地經取代之Het2，或-NRX2S(O)2NRXRY時，則R4可替代地表示H；及n表示0或2；(j)R5表示H、氰基、氯基、氟基、C2-3炔基，C1-2烷基或C1-2烷氧基，該後兩個基視需要地經一或多個氟原子取代。(k)R6a表示CO2H、OH、O-C1-2烷基或N(R7b)R7c；或R6b表示C1-5烷基或C3-5環烷基；(l)R7b和R7c獨立地表示H或甲基，或R7b和R7c與彼等所連接的N-原子一起形成完全飽和之4-至7-員雜環基，該雜環基含有一個N原子(R7b和R7c連接至其之原子)，及視需要地，一個選自O、S和N之另外雜原子，及該雜環基視需要地經一或多個C1-2烷基取代；及/或(m)Q1和Q2獨立地表示C(O)NH或O。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：R1A表示H或視需要地經一或多個氟原子取代之C1-2烷氧基；R1B表示H、氰基、-C(O)OH、-C(O)N(CH3)2、氟基、氯基、-C(O)N(H)RY、-NHS(O)2CH3、-N(H)S(O)2NRXRY或Het1；RY表示H、Het2、C3-5環烷基或C1-3烷基，該後一基團視需要地經羥基、甲氧基、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2或C(O)OCH3取代，或RX和RY一起表示視需要地在C2和C3之間被-O-中斷的C4-5正-伸烷基；R1D表示視需要地經甲基取代之支鏈C4-6烷基、嗎啉基或環丙基；R2和R3與彼等所連接的C原子一起形成稠合苯基環，或R2和R3皆表示氯基；R4表示-Q1-[C(H)(R6c)CH2-O]1-6-CH2CH2-R6a，-C(O)NH-CH2-[C1-2伸烷基]-R6a，-S(O)2-環丙基或，當R1B表示-C(O)N(H)RY，其中RY表示Het2，或-N(H)S(O)2NRXRY時，則R4可替代地表示H；R5表示H、-C≡CH或甲氧基，該後一基團視需要地經一或多個氟原子取代；R6a表示O-CH3或N(R7b)R7c；R7b和R7c皆表示甲基，或R7b和R7c與彼等所連接的N-原子一起形成視需要地經甲基取代之哌
    Figure TWI641592B_C0006
    基、吡咯啶基或嗎啉基；Q1表示C(O)NH或O；Het1表示完全芳族之5-員雜環基，該基團含有一至三個選自N和O之雜原子；及/或Het2表示完全飽和或部分不飽和之4-至6-員雜環基，該基團含有一或二個選自N、O和S之雜原子。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為選自包含下列名單之化合物：3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺；3-乙炔基-5-((4-((4-(3-(3-氟-5-嗎啉基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)-嘧啶-2-基)胺基)-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺；N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷-磺醯胺；N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(環丙磺醯基)-5-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺；1-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-乙炔基-5-((2-嗎啉基乙基)胺甲醯基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺；N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(2,3-二氯-4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺醯胺；N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺醯胺；1-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)-3-(2-甲氧基-5-嗎啉基苯基)脲；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基苯甲醯胺；N-(3-(3-(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-七氧雜二十二烷-22-基氧基)-5-甲氧基苯基)胺基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺醯胺；N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(2-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺醯胺；N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(二氟甲氧基)-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺醯胺；N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-嗎啉基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)-甲烷磺醯胺；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N,N-二甲基苯甲醯胺；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酸；1-(5-(三級-丁基)-3-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；3-(三級-丁基)-5-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基苯甲醯胺；N-(3-(三級-丁基)-5-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺醯胺；1-(3-胺基-5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基苯甲醯胺基)乙氧基)乙氧基)-丙酸；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺；1-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(嘧啶-2-基胺基)苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基苯甲醯胺；3-(2-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸；3-(2-(3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-甲氧基苯氧基)乙氧基)丙酸；2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基-5-嗎啉基苯甲醯胺；5-(三級-丁基)-N-環丙基-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺；5-(三級-丁基)-N-(2-羥基乙基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺；N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺醯胺；2-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺基)乙酸甲酯；N-苯甲基-5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺；5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-乙炔基-5-((2-嗎啉基乙基)胺甲醯基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-N-(2,5,8,11,14,17,20-七氧雜二十二烷-22-基)-5-甲氧基-苯甲醯胺；5-(三級-丁基)-N-乙基-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺；5-(三級-丁基)-N-異丙基-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺；2-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺基)乙酸；N-(3-(3-(4-((2-((3-(2,5,8,11,14,17,20-七氧雜二十二烷-22-基氧基)-5-甲氧基苯基)-胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯基)甲烷-磺醯胺；5-(三級-丁基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-3-胺甲醯基-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-3-胺甲醯基-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺；N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(環丙烷羰基)-5-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-(氧雜環丁-3-基)-苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-3-胺甲醯基-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯磺醯胺；(R)-3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(1-嗎啉基丙-2-基)苯甲醯胺；(S)-3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(1-嗎啉基丙-2-基)苯甲醯胺；N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((4-氯-3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)-甲烷磺醯胺；1-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(1,3,4-
    Figure TWI641592B_C0007
    二唑-2-基)苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；(S)-5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-乙炔基-5-((1-嗎啉基丙-2-基)胺甲醯基)苯基)-胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺；(R)-5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-乙炔基-5-((1-嗎啉基丙-2-基)胺甲醯基)苯基)-胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(3-(三級-丁基)-5-胺甲醯基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺；1-(5-(三級-丁基)-2-酮基-2,3-二氫苯并[d]
    Figure TWI641592B_C0008
    唑-7-基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(三級-丁基)-2-甲基苯并[d]
    Figure TWI641592B_C0009
    唑-7-基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；3-((4-((4-(3-(3-(三級-丁基)-5-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(3-嗎啉基丙基)苯甲醯胺；(S)-3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)丙-2-基)苯甲醯胺；(R)-3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)丙-2-基)苯甲醯胺；N-(5-(三級-丁基)-2-乙氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)甲烷磺醯胺；1-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)-1,1,1-三氟-甲烷磺醯胺；N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)環己烷-磺醯胺；N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)哌啶-1-磺醯胺；N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)二甲基胺基-磺醯胺；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)-3-(3-(4-((2-(苯基胺基)吡啶-4-基)氧基)-萘-1-基)脲基)苯甲醯胺；5-(三級-丁基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-苯甲醯胺；N-(4-(三級-丁基)-6-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-[1,1'-聯苯基]-2-基)甲烷磺醯胺；N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)嗎啉-4-磺醯胺；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺；N-(5-(三級-丁基)-3-(3-(4-((2-((3-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-甲氧基苯基)-胺基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-2-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)-3-(3-(4-((2-(苯基胺基)嘧啶-4-基)氧基)-萘-1-基)脲基)苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-(4-甲基哌
    Figure TWI641592B_C0010
    -1-基)乙基)苯甲醯胺；N-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-(苯基胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)嗎啉-4-磺醯胺；N-(2-胺基乙基)-5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺；5-三級-丁基-2-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)-3-[[4-[[2-(2-吡啶基甲基胺基)-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]胺甲醯基胺基]苯甲醯胺；5-三級-丁基-2-甲氧基-3-[[4-[[2-(3-甲氧基苯胺基)-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]-胺甲醯基胺基]-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺；3-[[4-[(2-苯胺基-4-吡啶基)氧基]-2,3-二氟苯基]胺甲醯基胺基]-5-三級-丁基-2-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺；3-[[4-[(2-苯胺基-4-吡啶基)氧基]-1-萘基]胺甲醯基胺基]-5-三級-丁基-2-甲氧基-N-四氫哌喃-4-基-苯甲醯胺；3-[[4-[(2-苯胺基-4-吡啶基)氧基]-1-萘基]胺甲醯基胺基]-5-三級-丁基-2-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲醯胺；3-[[4-[(2-苯胺基-4-吡啶基)氧基]-1-萘基]胺甲醯基胺基]-5-三級-丁基-2-甲氧基-N-[(3R)-四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺；3-[[4-[(2-苯胺基-4-吡啶基)氧基]-1-萘基]胺甲醯基胺基]-5-三級-丁基-2-甲氧基-N-[(3S)-四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺；1-[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-3-[4-[[2-[3-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-5-甲氧基-苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]脲；1-[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-3-[4-[[2-[3-(羥基甲基)-5-甲氧基苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]脲；5-三級-丁基-3-[[4-[[2-[3-(羥基甲基)-5-甲氧基苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]胺甲醯基胺基]-2-甲氧基苯甲醯胺；5-三級-丁基-3-[[4-[[2-[3-(羥基甲基)-5-甲氧基苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]胺甲醯基胺基]-2-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-(2-嗎啉基-2-酮基-乙基)苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(羥基甲基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]-氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-乙炔基-N-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-乙炔基-N-[2-(4-甲基哌
    Figure TWI641592B_C0011
    -1-基)乙基]苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-乙炔基-N-(3-嗎啉基丙基)苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]胺基]-5-甲氧基-N-[2-(4-甲基哌
    Figure TWI641592B_C0012
    -1-基)乙基]苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]胺基]-5-甲氧基-N-(3-嗎啉基丙基)苯甲醯胺；5-三級-丁基-3-[[4-[2-[3-乙炔基-5-(2-嗎啉基乙基胺甲醯基)苯胺基]嘧啶-4-基]氧基-1-萘基]胺甲醯基胺基]-2-甲氧基-苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-(2-甲基-2-嗎啉基-丙基)苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-(2-硫嗎啉基乙基)苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-[2-(1-酮基-1,4-噻
    Figure TWI641592B_C0013
    烷-4-基)乙基]苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-N-[2-(1,1-二酮基-1,4-噻
    Figure TWI641592B_C0014
    烷-4-基)乙基]-5-甲氧基苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-N-[2-(3,3-二甲基嗎啉基-4-基)乙基]-5-甲氧基苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-N-[2-(2,2-二甲基嗎啉基-4-基)乙基]-5-甲氧基苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-N-[2-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基-4-基]乙基]-5-甲氧基-苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-[2-(4-酮基-1-哌啶基)乙基]苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-[2-(1,4-氧氮
    Figure TWI641592B_C0015
    (oxazepan)-4-基)乙基]苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-[2-(4-甲基-1,4-二氮
    Figure TWI641592B_C0016
    (diazepan)-1-基)乙基]苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-(2-哌
    Figure TWI641592B_C0017
    -1-基乙基)苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-N-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基]-5-甲氧基苯甲醯胺；3-[[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]胺基]甲基]-N-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]苯甲醯胺；3-[[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]胺基]甲基]-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]-苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-N-[2-(4-羥基-1-哌啶基)乙基]-5-甲氧基苯甲醯胺；1-[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-3-[4-[2-[3-甲氧基-5-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基亞磺醯基]苯胺基]吡啶-4-基]氧基-1-萘基]脲；1-[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]-3-[4-[2-[3-甲氧基-5-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基磺醯基]苯胺基]吡啶-4-基]氧基-1-萘基]脲；5-三級-丁基-3-[[4-[[2-[3-(羥基甲基)-5-甲氧基苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]-胺甲醯基胺基]-2-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺；3-[[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]胺基]甲基]-5-甲氧基-N-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-乙基]苯甲醯胺；3-[[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(甲烷磺醯胺基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]嘧啶-2-基]胺基]甲基]-5-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺；1-[5-三級-丁基-3-(氰甲基)-2-甲氧基苯基]-3-[4-[[2-[3-甲氧基-5-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]脲；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(氰甲基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺；3-[[4-[[4-[[5-三級-丁基-3-(氰甲基)-2-甲氧基苯基]胺甲醯基胺基]-1-萘基]氧基]-2-吡啶基]胺基]-5-乙炔基-N-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]苯甲醯胺；5-三級-丁基-3-[[4-[[2-[3-乙炔基-5-(羥基甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]胺甲醯基胺基]-2-甲氧基苯甲醯胺；及5-三級-丁基-3-[[4-[[2-[3-乙炔基-5-(羥基甲基)苯胺基]-4-吡啶基]氧基]-1-萘基]胺甲醯基胺基]-2-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺，或其醫藥上可接受的鹽或同位素衍生物，該衍生物為同位素富集或以一或多個氘原子標記的。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其為選自包含下列名單之化合物：3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(2-嗎啉基乙基)苯甲醯胺；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-甲基苯甲醯胺；5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)胺基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲醯胺；3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)胺基)-5-甲氧基-N-(3-嗎啉基丙基)苯甲醯胺；及5-(三級-丁基)-2-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)-3-(3-(4-((2-(苯基胺基)吡啶-4-基)氧基)-萘-1-基)脲基)苯甲醯胺，或其醫藥上可接受的鹽或同位素衍生物，該衍生物為同位素富集或以一或多個氘原子標記的。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中該化合物為3-((4-((4-(3-(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)脲基)-萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)胺基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基)乙基)苯甲醯胺，或其醫藥上可接受的鹽或同位素衍生物，該衍生物為同位素富集或以一或多個氘原子標記的。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或同位素衍生物，其係用於藥物。
  9. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或同位素衍生物，其係用於治療或預防發炎性疾病。
  10. 根據申請專利範圍第9項使用之化合物，其中該發炎性疾病係選自包含下列之名單：囊腫纖維化、肺性高血壓、肺類肉瘤病、特發性肺纖維化、COPD(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)、氣喘、異位性皮膚炎、過敏性皮膚炎、接觸性皮膚炎或牛皮癬、鼻炎、結膜炎、乾性角膜結膜炎(乾眼症)、青光眼、糖尿病視網膜病變、黃斑水腫(包括糖尿病性黃斑水腫)、視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)、乾及/或濕年齡相關性黃斑變性(AMD)、手術後白內障發炎、葡萄膜炎(包括後、前和全葡萄膜炎)、角膜移植和角膜緣細胞移植排斥、麩質敏感性腸病(乳糜瀉)、嗜酸細胞性食道炎(eosinophilic esophagitis)、腸移植物抗宿主病(intestinal graft versus host disease)、克隆氏症和潰瘍性結腸炎。
  11. 根據申請專利範圍第10項使用之化合物，其中該發炎性疾病為：(a)葡萄膜炎、克隆氏症或潰瘍性結腸炎；(b)氣喘或COPD。
  12. 一種醫藥調配物，其包含一種如申請專利範圍第1至7項中任一項中所定義之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或同位素衍生物，與醫藥上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑摻合。
  13. 如申請專利範圍第12項之醫藥調配物，其係用於治療或預防發炎性疾病。
  14. 一種組合產物，其包含(A)一種如申請專利範圍第1至7項中任一項中所定義之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或同位素衍生物，及(B)另一治療劑，其中各個成分(A)和(B)係與醫藥上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑摻合而調配。
  15. 如申請專利範圍第14項之組合產物，其係用於治療或預防發炎性疾病。
  16. 一種如申請專利範圍第1至4項中任一項中所定義之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或同位素衍生物、或如申請專利範圍第12項中所定義之醫藥調配物或如申請專利範圍第14項所定義之組合產物之用途，其用於製備供治療或預防如申請專利範圍第9至11項中任一項中所定義之發炎性疾病的藥物。
  17. 一種製備如申請專利範圍第1項中所定義之式I化合物之方法，該方法包含：(a)式II化合物，
    Figure TWI641592B_C0018
    與式III化合物的反應，
    Figure TWI641592B_C0019
    其中Z1和Z2之一為式IV之結構片段
    Figure TWI641592B_C0020
    及Z1和Z2之另一個為式V之結構片段
    Figure TWI641592B_C0021
    其中R1A至R1E、R2至R5、L和X1至X3如申請專利範圍第1至4項中任一項中所定義；(b)式IIa化合物，
    Figure TWI641592B_C0022
    其中Z1如上述所定義，與適當疊氮化物的反應，該反應接著在沒有單離下藉中間物醯疊氮(式Z1-C(O)-N3)之熱重排以原位提供式II化合物，該化合物然後與如上述所定義之式III化合物反應；(c)式IIb化合物，
    Figure TWI641592B_C0023
    其中LG1表示脫離基和Z1如上述所定義，與如上述所定義之式III化合物的反應；(d)式VI化合物，
    Figure TWI641592B_C0024
    其中LG2表示脫離基和R1A至R1E、R2、R3和X1如申請專利範圍第1至4項中任一項中所定義，與式VII化合物的反應，
    Figure TWI641592B_C0025
    其中R4、R5、L、X2和X3如申請專利範圍第1至4項中任一項中所定義；(e)關於式I化合物，其中R4表示-S(O)1-2-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6，-S(O)1-2-C(R6c)(R6d)-[C1-5伸烷基]-R6a，-S(O)1-2R6b，式I之對應化合物的氧化，其中，分別地，R4表示-S-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a，-S-C(R6c)(R6d)-[C1-5伸烷基]-R6a，-S-R6b，其中R6a至R6d如申請專利範圍第1至4項中任一項中所定義；(f)關於式I化合物，其中R4表示-C(O)NH-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a或-C(O)NH-C(R6c)(R6d)-[C1-5伸烷基]-R6a，式VIIa化合物，
    Figure TWI641592B_C0026
    其中R4'表示H或C1-3烷基和R1A至R1E、R2、R3、R5、L和X1至X3如申請專利範圍第1至4項中任一項中所定義，與式VIIb或VIIc之化合物的反應，H2N-[C(R6c)(R6d)-(CH2)0-1CH2-O]1-12-CH2(CH2)0-1CH2-R6a VIIb H2N-C(R6c)(R6d)-[C1-5伸烷基]-R6a或VIIc其中R6a、R6c和R6d如申請專利範圍第1至4項中任一項中所定義；(g)關於式I化合物，其中R1B表示-C(O)NRXRY，式VIId化合物，
    Figure TWI641592B_C0027
    其中R1A、R1C、R1D、R1E、R2、R3、X1至X3、L、R4和R5如申請專利範圍第1項中所定義和RX表示H或C1-4烷基，與式VIIe化合物的反應，
    Figure TWI641592B_C0028
    其中RX和RY如申請專利範圍第1項中所定義；或(h)式I化合物之經保護的衍生物之去保護，其中經保護的衍生物在式I化合物的O-或N-原子上具有保護基。
  18. 一種根據請求項17之方法中所定義之式IIb化合物，其中LG1表示脫離基且Z1代表如請求項17所定義之式IV之結構片段，其中該化合物為：(a)(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基)苯基)胺甲酸苯基酯；(b)(3-氟-5-嗎啉基苯基)胺甲酸苯基酯；(c)(5-(三級-丁基)-2-甲氧基苯基)胺甲酸苯基酯；(d)(5-(三級-丁基)-2-甲氧基-3-(甲基胺甲醯基)苯基)胺甲酸苯基酯；(e)苯基(2-甲氧基-5-嗎啉基苯基)胺甲酸酯；(f)苯基(5-(三級-丁基)-3-胺甲醯基-2-甲氧基苯基)胺甲酸酯；(g)苯基(3-(三級-丁基)-5-胺甲醯基苯基)胺甲酸酯；(h)(3-(三級-丁基)-5-(甲基磺醯胺基)苯基)胺甲酸苯基酯；或(i)(5-(三級-丁基)-3-(羥基甲基)-2-甲氧基苯基)胺甲酸苯基酯。
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