JP6464384B2 - キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
‐ 概してコルチコステロイドに非感受性である、COPDの患者から得た細胞および組織 (Smith, S. J., Br. J. Pharmacol., 2006, 149:393-404);
‐ IBD患者からの生検(Docena, G. et al., J. Trans. Immunol., 2010, 162:108-115);および
‐ in vivo動物モデル(Underwood, D. C. et al., Am. J. Physiol., 2000, 279:L895-902; Nath, P. et al., Eur. J. Pharmacol., 2006, 544:160-167)。
- Curr. Opin. Drug Devel. (2004, 7(5), 600-616);
- J. Med. Chem. (2007, 50, 4016-4026; 2009, 52, 3881-3891; and 2010, 53, 5639-5655);
- Bioorg. Med. Chem. Lett. (2007, 17, 354-357; 2008, 18, 3251-3255; 2009, 19, 2386-2391; and 2010, 20, 4819-4824);
- Curr. Top. Med. Chem. (2008, 8, 1452-1467);
- Bioorg. Med. Chem. (2010, 18, 5738-5748);
- Eur. J. Pharmacol. (2010, 632, 93-102)および
- J. Chem. Inf. Model. (2011, 51, 115-129)。
言及され得る薬学的に許容し得る塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、常法、例えば、遊離酸または遊離塩基の形態である式Iの化合物を、1当量以上の好適な酸または塩基と、任意に溶媒中または塩が不溶である媒体中で、反応させ、次いで、標準的な方法を用いて(例えば、真空で、凍結乾燥またはろ過することにより、)前記溶媒または媒体を除去することで、形成してもよい。また、塩は、塩の形態である式Iの化合物のカウンターイオンを、例えば好適なイオン交換樹脂を用いて、他のカウンターイオンと交換することによって、調製してもよい。
(a)式Iの化合物が、当該化合物のいずれかの原子について、同位体濃縮されていない、または、同位体標識されていない;
(b)式Iの化合物が、当該化合物の1つ以上の原子について、同位体濃縮されている、または、同位体標識されている。
(b)(A)上で定義した式Iの化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、および
(B)他の治療薬
を含有する組合せ製剤〔combination product〕であって、
構成要素(A)および(B)のそれぞれが、薬学的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体との混合物に製剤化されている組合せ製剤。
(i)薬学的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と混合された、上で定義した式Iの化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体を含む薬学的製剤;および、
(ii)薬学的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と混合された、他の薬剤を含む薬学的製剤。
(c)上記態様(a)の薬学的製剤の調製方法であって、上で定義した式Iの化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体を、薬学的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と混合する工程を含む調製方法。
本発明の側面(a)または(b)に関連して定義した、薬学的製剤もしくは組合せ製剤の炎症性疾患の治療または予防のための薬剤を調製するための使用。
本発明の側面(a)または(b)に関連して定義した、薬学的製剤、または、組合せ製剤の有効量を患者に投与することを含む、炎症性疾患の治療または予防の方法。
上で定義した式Iの化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、または
本発明の側面(a)または(b)に関連して定義した、薬学的製剤、または、組合せ製剤の有効量を患者に投与することを含む方法。
上述した側面(a)および(b)に関して、言及し得る希釈剤および担体としては、非経口、経口、局所、粘膜および直腸投与に適したものを挙げることができるだろう。
増粘剤〔viscosity enhancing agent〕の例としては、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩、デキストラン、セルロースファミリーの様々なポリマーといった多糖類;ビニルポリマー;およびアクリル酸ポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
‐ ステロイド(例えばブデソニド、ベクロメタゾン二プロピオン酸塩、フルチカゾンプロピオン酸塩、フランカルボン酸モメタゾン、フランカルボン酸フルチカゾン;更なる例としては、シクレソニド);
‐ βアゴニスト、特にβ2アゴニスト(例えばテルブタリン、サルブタモール、サルメテロール、フォルモテロール;更なる例としては、ビランテロール、オロダテロール、レプロテロールおよびフェノテロール);および、
‐ キサンチン(例えばテオフィリン)。
‐ ムスカリン拮抗剤(例えば、チオトロピウム、ウメクリジニウム、グリコピロニウム、アクリジニウムおよびダラトロピウム〔daratropium〕、例えば、臭化物塩であるこれらのいずれかのもの);および
‐ ホスホジエステラーゼ阻害剤。
‐ 5-アミノサリチル酸またはそのプロドラッグ(例えばスルファサラジン、オルサラジンまたはbisalazide;
‐ コルチコステロイド(例えばプレドニソロン、メチルプレドニゾロンまたはブデソニド);
‐ 免疫抑制剤(例えばシクロスポリン、タクロリムス、メトトレキサート、アザチオプリンまたは6-メルカプトプリン);
‐ 抗TNFα抗体(例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴールまたはゴリムマブ);
‐ 抗IL12/IL23抗体(例えばウステキヌマブ)または低分子IL12/IL23阻害剤(例えばapilimod);
‐ 抗α4β7抗体(例えばベドリズマブ);
‐ MAdCAM−1遮断薬(例えばPF−00547659);
‐ 細胞接着分子α4−インテグリンに対する抗体(例えばナタリズマブ);
‐ IL2受容体αサブユニットに対する抗体(例えばダクリズマブまたはバシリキシマブ」
‐ JAK3阻害剤(例えばトファシチニブまたはR348);
‐ Syk阻害剤およびそのプロドラッグ(例えばfostamatinibおよびR-406);
‐ ホスホジエステラーゼ4阻害剤(例えばtetomilast);
‐ HMPL−004;
‐ プロバイオティックス;
‐ デルサラジン;
‐ セマピモド/CPSI−2364;および
‐ タンパク質キナーゼC阻害剤(例えばAEB−071)。
‐ コルチコステロイド(例えばデキサメタゾン、プレドニソロン、トリアムシノロンアセトニド、ジフルプレドナートまたはフルオシノロンアセトニド);
‐ グルココルチコイド作動薬(例えばマプラコラト);
‐ 免疫抑制剤(例えばシクロスポリン、voclosporin、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチルまたはタクロリムス);
‐ 抗TNFα抗体(例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ESBA-105またはゴリムマブ);
‐ 抗IL−17A抗体(例えばセクキヌマブ);
‐ mTOR阻害剤(例えばシロリムス);
‐ VGX−1027;
‐ アデノシンA3受容体作用薬(例えば、CF−101);
‐ リフィテグラスト;
‐ JAK3阻害剤(例えばトファシチニブまたはR348);および
‐ タンパク質キナーゼC阻害剤(例えばAEB−071)。
‐ コルチコステロイド(例えばデキサメタゾン、プレドニソロン、トリアムシノロンアセトニド、ジフルプレドナートまたはフルオシノロンアセトニド);
‐ 免疫抑制剤(例えばシクロスポリン、voclosporin、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチルまたはタクロリムス);
‐ 抗TNFα抗体(例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、ESBA-105またはゴリムマブ);
‐ 抗IL−17A抗体(例えばセクキヌマブ);
‐ mTOR阻害剤(例えばシロリムス);
‐ VGX−1027;
‐ JAK3阻害剤(例えばトファシチニブまたはR348);および
‐ タンパク質キナーゼC阻害剤(例えばAEB−071)。
本発明の化合物は、炎症性疾患に対する単剤療法またはそのような疾患に対する併用療法に用いてもよい。
(i)嚢胞性線維症、肺高血圧症、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症、または、特に、COPD(慢性気管支炎および気腫を包含する)、喘息もしくは小児喘息〔paediatric asthma〕といった、炎症性要素を有する肺の疾患または障害;
(ii)アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎または乾癬といった、炎症性要素を有する皮膚の疾患または障害;
(iii)アレルギー性鼻炎、鼻炎または副鼻腔炎といった、炎症性要素を有する鼻の疾患または障害;
(iv)結膜炎、アレルギー性結膜炎、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫(糖尿病性黄斑浮腫を包含する)、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、萎縮型および/または滲出型加齢黄斑変性(AMD)、術後白内障炎症、または、特に、乾性角結膜炎(ドライアイ)、ブドウ膜炎(後部、前部および全ブドウ膜炎を包含する)、角膜移植片 および角膜輪部細胞移植拒絶反応といった、炎症性要素を有する眼の疾患または障害;および、
(v)グルテン過敏性腸疾患(小児脂肪便症)、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、または、特に、クローン病もしくは潰瘍性大腸炎といった、炎症性要素を有する消化器の疾患または障害。
(a)例えば当業者に公知の条件下、例えば周囲雰囲気(ambient)(例えば15〜30℃)〜約110℃の温度で、好適な有機溶媒(例えば、DMF、THF、1,4ジオキサンまたはそれらの混合物といった、極性非プロトン性溶媒)の存在下での、式IIの化合物の、式IIIの化合物との反応;
(c)例えば雰囲気温度(例えば、周囲雰囲気〜80℃、例えば約60℃)で、アミン塩基(例えば、トリエチルアミン、または、N,N-ジイソプロピルエチルアミンといった立体障害性アミン)および好適な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、または、イソプロピルアセテートといったエステルといった、非プロトン性溶媒)が任意で存在していてもよいといった、当業者に公知の条件下での、式IIbの化合物の、式IIIの化合物との、上で定義した反応;
(d)例えば高温(例えば、50〜110℃)で、好適な有機溶媒(例えば、DMF、THF、1,4ジオキサンまたはそれらの混合物といった、極性非プロトン性溶媒)の存在下で、かつ、酸触媒(例えば、p-トルエンスルホン酸といったスルホン酸)が任意で存在していてもよいといった、(例えば、J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 15686-15696に記載されているような)当業者に公知の条件下、または、パラジウム触媒および、例えばBrettPhosである適切な配位子を含む、バックワルド(Buchwald)カップリング (Surry, D. S.; Buchwald, S. L. Chem. Sci. 2011, 2, 27-50) を通じた、式VIの化合物の、式VIIの化合物との反応;
(e)例えば、(i)R4'がC1-3アルキル基を示すときの、雰囲気温度で、好適なルイス酸触媒(例えば、トリメチルアルミニウムといったトリアルキルアルミニウム剤)および非プロトン性有機溶媒(例えば、THF)の存在下での反応、(ii)R4'がHを示すときの、ターシャリーアミン塩基(例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンといったトリアルキルアミンまたはN-メチルピロリドンまたはN-メチルモルホリンといった環状アミン)、アミド(ペプチド)カップリング剤(例えばT3P、HATU、CDI、BOP、PyBOP、HOAt、HOBtまたはDCCもしくはジイソプロピルカルボジイミドといったカルボジイミド)および非プロトン性有機溶媒(例えば、DCMといった塩素化溶媒、酢酸エチルといったエステル、DMFといったジメチルアミンのアミド、もしくはそのような有機溶媒のいずれかの混合物)の存在下での反応、または、(iii)式VIIbの化合物との反応前に、式VIIaの化合物を、OR4'をハロで置き換えた対応する化合物(例えば、クロロ、このような化合物は、例えば、R4'がHを示す式VIIaの化合物の、例えば塩化チオニルであるハロゲン化剤との反応により、例えば、50〜70℃といった高温で調製される)に変換し、当該変換に続く、得られた酸ハロゲン化物と、式VIIbの化合物との反応、該反応は、例えば、非プロトン性有機溶媒(例えば、DCMといった塩素系溶媒)の存在下で行われるといった、当業者に公知の条件下での、
式VIIa化合物の、式VIIb化合物との反応
式IIの化合物は、当業者に公知の方法に従って、またはそれに類似した方法によって、例えば、上で定義した式IIaの化合物のアジド形成剤との反応、当該反応に続く、アシルアジド中間体の再配列(上記(b)に示したような;例えば、Tetrahedron 1974, 30, 2151-2157参照)によって調製してもよい。
(上記工程(e)参照)および式IIIの他の化合物の調製方法(例えば、上記スキーム1参照)、例えば、当業者に公知の条件(例えば、上記工程(e)に関連して説明したペプチドカップリング条件)下で、式XIIIbの化合物の式VIIbの化合物との、上で定義した反応、当該反応に続いて、スキーム1に関連して説明したような、FGのNH2への変換(必要であれば)、と同様に調製してもよい。
(a) 本明細書に記載された、式XVの化合物の調製方法;および/または
(b) 本明細書に記載された、式XVIの化合物の調製方法
本発明のこれらの態様に関連して、式Iの化合物の調製方法は、本明細書に記載された、任意の一つまたはそれ以上の、式XVa、VII(P)、VII、XVII、XIX、XXI、XXIIIおよびXXIV化合物の調製方法からなる。
‐ 長期間作用性および/または作用の持続性を呈する(例えば、BIRB796といった、以前公開された他のp38 MAPキナーゼ阻害剤と比較して);
‐ GSK3αを強く阻害しない;
‐ キノームのより小さな部位を標的とする、すなわち、低減されたKinomeScan Selectivity Scoreが示すように、改善された選択性を有する;
‐投与間で比較的高い局所的薬剤濃度を維持する(例えば、BIRB796といった以前公開された他のp38 MAPキナーゼ阻害剤と比較して高い局所的濃度);
‐ 特に局所的/局部的投与に適した特性(例えば、高い腎または肝抽出の結果として、例えば、局所的/局部的投与に続いて、式(I)の化合物の高い標的組織中濃度、しかし低い血漿中濃度、および/または血漿からの式(I)の化合物の急速なクリアランスを生み出すこと)を呈する;
‐ 細胞の有糸分裂における、β-カテニンの誘導および/または抑制をほとんどまたは全く呈さない;
‐ in vitro小核試験において、ヒトリンパ球中に小核を含む二核細胞で増加を生じない;
‐ チトクロームP450スーパーファミリーのメンバーの、時間依存的な阻害をほとんどまたは全く呈さない;
‐ 例えばBIRB796といった以前公開されたp38 MAPキナーゼ阻害剤と比較して、水の存在下で、改善された化学的安定性を示す(例えば、高温での、水性混合物中での、加水分解に対する安定性)
‐ 患者への投与に続いて、安全(例えば、毒)性にほとんどまたは全く関連しない代謝産物を生じさせる;
‐ 良好な溶解性および/または細胞透過性を呈する;
‐ 高い結晶化度を有する;および/または、
‐ 固体状態において、ほとんどまたは全く吸湿性を呈さない。
基本手順
全ての出発物質および溶媒は、商業的供給源から得たか、または文献からの引用によって調製した。特に明記しない限り、すべての反応は撹拌しながら行なった。有機溶液は、無水硫酸マグネシウムにより常法に従って乾燥した。マイクロ波反応は、CEM DiscoverおよびSmithcreatorマイクロ波反応器により、可変出力のマイクロ波の照射により一定温度に加熱して行った。
HPLC分析は、Waters Xselect CSH C18、2.5μm、4.6×30mmのカラムを用いて、0.1%ギ酸水溶液中の0.1%ギ酸MeCN溶液の勾配(グラジエント)によって溶出すること、またはWaters Xbridge BEH C18、2.5μm、4.6×30mmのカラムを用いて、10mM重炭酸アンモニウム水溶液中のMeCNの勾配(グラジエント)によって溶出することにより行った。溶出ピークのUVスペクトルは、Agilent 1100システムのダイオードアレイまたは可変波長検出器のいずれかを用いて測定した。
1H NMRスペクトルデータの報告は、Bruker Avance III分光計によって、400MHzで得られた。クロロホルム-d、ジメチルスルホキシド-d6の中心ピークまたはトリメチルシランの内部標準を参照として用いた。
実施例1
3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-エチニル-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド
(化合物I)
T3Pの50重量パーセントEtOAc溶液(25ml、42.0mmol)を、3-ブロモ-5-ニトロ安息香酸(7.05g、28.7mmol)、2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エタンアミン(4g、24.25mmol)およびEt3N(12ml、86mmol)のEtOAc(50ml)溶液にゆっくり加え、その間 氷浴に浸していた。一旦加えることが完了したら、氷浴は取り除き、室温において2時間を撹拌しながら反応を行なった。混合物は、飽和NaHCO3水溶液 (100ml)とEtOAc(100ml)とで分配した。有機層は、乾燥する(MgSO4)前に、K2CO3水溶液(100ml中に10g)で洗い、塩水(100ml)で洗い、そして、ろ過し、真空で濃縮し、副題の化合物(8.23g)を茶色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (t, 1H), 8.65-8.64 (m, 1H), 8.53 (t, 1H), 8.46 (t, 1H), 3.57-3.43 (m, 10H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.21 (s, 3H).
LCMS m/z 391/393 (M+H)+ (ES+); 389/391 (M-H)- (ES-)
鉄粉(5.90g、106mmol)を、上記段階(i)からの生成物(8.24g、20.43mmol)および濃HCl(2ml、23.40mmol)をエタノール(65ml)および水(15ml)に溶解した溶液に加えた。その混合物は、1時間75℃ (ブロック温度)において加熱した。それから、反応物は、水(30ml)で希釈される前に室温に冷まし、ろ過し、真空で濃縮した。残渣は、塩基性にし(NaHCO3)、EtOAc(350ml)と水(275ml)との間で分配した。有機層は乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空で濃縮し、オレンジ色の油を得た、それをシリカゲルのクロマトグラフィ(220gのカラム、0−5%のMeOHのDCM溶液)によって精製し、副題の化合物(5.25g)をオレンジ色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.36 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.00-6.99 (m, 1H), 6.84 (t, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.52-3.48 (m, 8H), 3.42-3.39 (m, 2H), 3.35 (q, 2H), 3.22 (s, 3H).
LCMS m/z 361/363 (M+H)+ (ES+)
上記段階(ii)からの生成物(5.06g、13.31mmol)、エチニルトリイソプロピルシラン(4.5ml、20.06mmol)、Cu(I)I(130mg、0.683mmol)およびEt3N(8ml、57.4mmol)のDMF(45ml)に溶解し、脱気された溶液に、Pd(PPh3)4(770mg、0.666mmol)を加えた。反応物は、85℃で3時間加熱し、室温に冷却する前に、EtOAc(250ml)と塩水(250ml)とで分配した。水相をEtOAc(250ml)によって更に抽出し、合わせた有機抽出液は、乾燥する(MgSO4)前に、水(3×200ml)で洗い、塩水(200ml)で洗い、ろ過し、真空で濃縮し、 暗色の茶色の油を得た。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(220gのカラム、0−3%のMeOHのDCM溶液)によって精製し、副題の化合物(5.4g)をオレンジ色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.39 (t, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 6.79-6.78 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.54-3.49 (m, 8H), 3.41-3.33 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 1.10 (s, 21H).
LCMS m/z 463 (M+H)+ (ES+)
上記段階(iii)からの生成物(5.33g、11.40mmol)をEtOAc(75ml)中で撹拌している溶液に、1MのTBAFのTHF(11.40ml、11.40mmol)溶液を加えた。反応は、水(300ml)とEtOAc(400ml)とで分配される前に、室温で1時間撹拌し、水相は、EtOAc(300ml)によって、更に抽出した。合わせた有機抽出液は、乾燥する(MgSO4)前に、塩水(400ml)で洗い、ろ過し、濃縮し、オレンジ色の油を得た。粗生成物は、最小限の量のMeOHに溶解し、SCXへかけた。カラムは、MeOH(カラム体積の3倍)によって溶出し、続いて1%のNH3のMeOH溶液(カラム体積の3倍)によって溶出した。生成物を含有している画分は、真空で濃縮し、副題の化合物(3.27g)を茶色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.38 (t, 1H), 7.06-7.04 (m, 2H), 6.75-6.74 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.53-3.48 (m, 8H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.21 (s, 3H).
LCMS m/z 307 (M+H)+ (ES+)
上記段階(iv)からの生成物(1g、3.13mmol)およびtert-ブチル(4-((2-クロロピリミジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)カルバメート(例えば、Ito,K.ら.,WO2010/067130、2010年6月17日参照;777mg、2.090mmol)をDMF(60ml)中で撹拌している溶液に、pTSA一水和物(200mg、1.051mmol)を加えた。その結果生じた溶液は、60℃において72時間撹拌した。反応物は、室温に冷まし、EtOAc(150ml)と飽和NaHCO3水(100ml)とで分配した。水層はEtOAc(2×150ml)によって更に抽出し、合わせた有機抽出液は乾燥する(MgSO4)前に、水(3×200ml)で洗い、塩水(200ml)で洗った。そして、ろ過し、濃縮し、オレンジ色の油(1.17g)を得た。粗生成物は、シリカゲルのクロマトグラフィ(80gのカラム、0−5%のMeOHのEtOAc溶液)によって精製し、副題の化合物(552mg)を明るい茶色の泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.73 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.46-8.43 (m, 2H), 8.11-8.09 (m, 2H), 7.92-7.88 (br m, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.54-3.48 (m, 8H), 3.40-3.35 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
LCMS m/z 642 (M+H)+ (ES+)
上記段階(v)からの生成物(540mg、0.825mmol)をDCM溶液(8ml)中で撹拌している溶液に、TFA(3.2ml、41.5mmol)を加えた。反応物は、室温において1時間撹拌した。溶液は真空で濃縮し、そして、結果として生じる油は最少量のMeOHに溶解し、SCXへかけた。カラムは、MeOH(カラム体積の3倍)で溶出し、それから1%のNH3のMeOH溶液(カラム体積の3倍)によって溶出した。生成物を含有する画分は、真空で濃縮し、 副題の化合物(405mg)を、明るい茶色の泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.73 (s, 1H), 8.45 (t, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 8.07-8.05 (br m, 1H), 7.94-7.92 (br m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.87 (br s, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.54-3.48 (m, 8H), 3.40-3.36 (m, 4H), 3.20 (s, 3H).
LCMS m/z 542 (M+H)+ (ES+)
フェニルクロロホルメート(0.5ml、3.99mmol)をN-(3-アミノ-5-(tert-ブチル)-2-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(例えば、Cirillo,P.F.ら.,WO2002/083628、2002年10月24日参照;1g、3.67mmol) およびNaHCO3(620mg、7.38mmol)のTHF(10ml)およびDCM(10ml)の攪拌している溶液に加えた。混合物は2時間撹拌した。そして、水(20mlを加えた。有機層を分離し、乾燥し (MgSO4)、ろ過し、蒸発させて茶色の泡状物を得て、それをシクロヘキサン(20ml)中で撹拌して、副題の化合物(1.4g)を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.31 - 7.13 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.25 (s, 9H)
LCMS m/z 393 (M+H)+ (ES+); 391 (M-H)- (ES-)
フェニル(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-カルバメート(上記のステップ1(vii)を参照;95mg、0.239mmol)、上記段階(vi)からの生成物(120mg、0.217mmol)およびEt3N(6 μL、0.043mmol)のi−PrOAc(3ml)中で撹拌している混合物を、70℃でオーバーナイトで加熱した。反応物は、室温に冷まして、真空で濃縮された。残渣はシリカゲルのクロマトグラフィ(40gのカラム、EtOAcにおいて0-5%のMeOH)によって精製して油を得た、その油をジエチルエーテルですり潰し、明るいベージュ固体を得た。粗生成物は、分取HPLC(Varian、塩基性(10mMのアンモニウムビカーボネート)、Waters X−Bridge Prep−C18、5μm、19×50mmカラム、35−70%のMeCN水溶液)によって精製し、標題化合物(69mg)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.74 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.46-8.43 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.09-8.07 (m, 2H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.53-3.47 (m, 8H), 3.40-3.35 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
LCMS m/z 840 (M+H)+ (ES+); 838 (M-H)- (ES-)
3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-エチニル-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド
(化合物I)
(i)3-ブロモ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-5-ニトロベンズアミド
スクラバを備えた10Lのフラスコに、窒素下、3-ブロモ-5-ニトロ安息香酸(2686g、10.91モル)および塩化チオニル(5.37L、75.8モル)を加えた。反応物は68℃[気体発生]に加熱し、それから60℃でオーバーナイトで撹拌し、その後、LC分析は反応が完了したことを示した。反応物は、室温に冷まし、真空で濃縮したところ、3.2kgの材料を与えた、塩化チオニル(収率100%=2.88kg)の存在を示す量であった。混合物は、トルエン(2×3L)から濃縮し、塩化チオニルのすべての痕跡量を取り除いた。合計3370gの酸クロリドが得られ、トルエンにより過剰な収率となった。
上記段階(I)からの生成物(1kg、2.56モル)をTHF(3.5L)およびAcOH(500ml)に溶解し、5%のPt/C(30gのJMタイプ18MA、55%の水
)で60℃に加熱し、3MPa(30bar)の水素で水素化した。5時間後の分析は、ArNHOH及びArNH2の1:1の比率を示した。反応は、オーバーナイト後に完了し、1HのNMR分析が3%の脱ブロモ副生成物を示した。触媒はろ過して取り除いた、そして、残渣は酢酸エチル(3L)で希釈して、20%の炭酸カリウム溶液(3.5L)によって洗った。有機層は、それから、乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、得られた残渣を5倍の体積のジエチルエーテル中で、オーバーナイトでスラリー化し、脱ブロモ種(スラリー化後<2%)のレベル減少させた。副題の化合物は、90%の収率で、LCによると86%の純度で得られた。
窒素下の10Lのフラスコに、上記段階(II)からの生成物(700g、1.93モル)およびTHF(5.59L)を加えた。続いて、CuI(19.2g、0.1モル)、トリエチルアミン(1.29L、9.27モル)およびエチニルトリイソプロピルシラン(389g、2.13モル)を加えた。反応物は、脱気して、窒素によって3回パージした。Pd(PPh3)4(125.5g、0.198モル)を加え、 反応物を脱気して、窒素によってパージした。反応物は65℃でオーバーナイトで加熱した。そして、その後、LCは91%の生成物および<1%の出発原料を示した。反応物混合物は真空で濃縮した、そして、残渣は酢酸エチル(2L)に取り、シリカプラグ(2kg)を通過させ、さらなる酢酸エチル(30L)で溶出した。生成物含有画分は真空で濃縮し、粗生成物はTBME(5L)に溶解し、6N HCl(5L)によって抽出した。水性HCl層は、6N NaOHによってpH9−10まで塩基性にする前に、TBME(2×5L)によって洗った。生成物は、それからTBME(2×5L)によって抽出し、有機層を乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、635gの副題の化合物を1H NMRで、>95%の 純度(溶媒を除く)で得た。
上記段階(III)からの生成物 (1200g、2.59モル)のMeCN(8.8L)溶液にCsF(433.6g、2.85モル)を加えた。反応物は室温でオーバーナイトで撹拌し、その後、HPLC分析は1.7%の生成物、97.4%の出発原料を示した。さらなるCsF(420g、2.76モル)を仕込み、反応物を室温でオーバーナイトで撹拌した。すると、HPLC分析は、91.0%の生成物、4.4%の出発原料を示した。混合物はろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、HPLCによれば、92.5%の生成物、0.7%の出発原料である材料を得た。残渣は、DCM溶液(3L)およびEtOAc(3L)溶解し、2つの等しい量に分割した。分割したそれぞれを、シリカパッド(1.6kg)を通して、EtOAc(50L)によって溶出した。ろ液は、合わせて、真空で濃縮した。粗生成物は、ヘプタン(2×4L)によって洗い、シリル不純物を除去した。合計719gの副題の化合物を、単離した(1H NMR分析によれば83%、75%の有効収率、597g有効)。
窒素下、上記段階(IV)からの生成物(301.2g、250.0g有効、0.816モル)、tert-ブチル(4-((2-クロロピリミジン-4-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)カルバメート(例えば、Ito,K.ら.,WO2010/067130、2010年6月17日参照;252.8g、0.680モル)、pTSA.H2O(24.7g、0.130モル)およびTHF(7600ml)を充填した。暗赤色の溶液を還流のために6時間加熱し、室温に冷却した。その後、HPLC分析が、0.25%の段階(IV)の生成物、22.24%の段階(VI)の生成物、8.98%のクロロピリミジン出発原料、および64.08%の段階(V)の生成物を示した。さらに上記段階(IV)からの生成物 (27.1g、22.5g有効、73.4mmol)を充填し、反応物を再加熱して還流し、オーバーナイトで撹拌した。その後HPLC分析をすると、0.20%の段階(IV)の生成物、30.23%の段階(VI)の生成物、4.50%のクロロピリミジン出発原料、58.61%の段階(V)の生成物を示した。反応物は室温に冷却し、20%のK2CO3(735ml)によってクエンチし、それから層を分離し、有機層を飽和塩水(880ml)で洗った。有機層はMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、茶色の粘着性の固体を単離した。収率= 491.2g(93.8%)、HPLCは、30.59%の段階(VI)の生成物、59.50%段階(V)の生成物を示し、1HのNMRの構造に適合した。
窒素下、上記段階(V)からの粗生成物混合物(491.2g)およびDCM(3700ml)を充填した。TFA(695ml、12.3当量)を滴下した、その間、温度を20℃以下に維持した。暗い茶色の溶液は室温においてオーバーナイトで撹拌し、その後、HPLC分析は、86.90%の段階(VI)の生成物および0.94%の段階(V)の生成物を示した。混合物は濃縮し、残渣は、EtOAc(3700ml)に取った。その後、飽和NaHCO3水(2×2000ml)によってpH7-8になるまで洗った。有機層はMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、紫の固体を単離した。収率= 360.8g、HPLC純度78.58%。
窒素下、4-tert-ブチル-2,6-ジニトロアニソール(620g、2.439モル)、IMS(4774ml)および10%のPd/C(31.8g)を充填した。反応混合物は加熱して還流(78℃)し、4-メチル-1-シクロヘキセン(500ml、4.159モル)を4.5時間を超えて滴下した。反応物は還流しながらオーバーナイトで撹拌した。そして、HPLC分析は72.13%の生成物および27.17%の出発原料を示した。更に4-メチル-1-シクロヘキセン(160ml、1.331モル)を3時間を超えて滴下し、反応物が還流しながら72時間撹拌した。HPLC分析は、92.72%の生成物および0%の出発原料を示した。反応物は室温に冷却した。そして、触媒は真空ろ過により除去されて、IMS(500ml)で洗った。溶媒は、およそ1200mlに濃縮し、1:4.45生成物:エタノール(ターゲット1:5)の比となった。2MのHCl(124ml)を残渣に滴下した、その間温度を23℃以下で維持した。水(3100ml)を加え、その結果として生じた懸濁液を室温において1.5時間撹拌した。固体は、真空ろ過をして収集し、水(2×1000ml)によって洗った。結果として生じたオレンジ色の針状物は、真空下で、40℃においてオーバーナイトで乾燥した。収率= 75.2g(86.9%)、1H NMRによる純度>97%、HPLC純度98.8%、KF 0.36%。
窒素下、段階(VII)からの生成物(471g、2.099モル)、トルエン(1880ml)およびピリジン(471ml)を充填し、それから、メタンスルホニルクロリド(179ml)を1時間を超えて滴下し、その間温度を35℃以下で維持した。反応物は30−35℃でオーバーナイトで撹拌し、その後20℃以下に冷却し、それから水(1880ml)および2MのHCl(1880ml)を加えた(pH 3になった)。層は分離し、有機相を2.5%の塩水(1880ml)で洗った。ヘプタン(3760ml)を、それから0.5時間を超える時間をかけて有機層に加え、沈殿物を分離した。混合物は、0℃に冷却し、1時間撹拌した。固体は、真空ろ過により収集し、ヘプタン(1880ml)で洗い、真空下で40℃でオーバーナイトで乾燥した。収率= 551g(87%)、HPLC純度98.5%。1H NMRによる純度>97%。
5Lの水素化装置に、上記段階(VIII)からの生成物(209.4g、0.693モル)、メタノール(1675ml、8倍の体積)および10%のPd/C(10.2g)を充填した。容器は3×N2および3×H2によってパージして、それから0.3447のMPa(50psi)H2の下で、さらなる発熱が観察されなくなるまで撹拌し、HPLCが96.35%の生成物および1.10%の出発原料を示した。反応物はTHF(314ml)で希釈し、触媒を真空ろ過(Cunoフィルタ)により除去し、その後THF(1000ml)によって洗った。溶媒は濃縮し、明るい茶色の固体を単離した、そして、それは真空下で40℃においてオーバーナイトで乾燥した。収率= 167.0g(88.5%)、HPLC純度96.7%、1H NMRによる純度>95%。
窒素下、上記段階(IX)からの生成物(167.0g、613mmol)、NaHCO3(77.3g、920mmol)、THF(870ml)およびDCM(1440ml))を充填した。フェニルクロロホルメート(82.6ml、659mmol)を滴下し、その間、温度を20℃以下で維持し、反応物が室温において4時間撹拌した。反応物混合物のHPLC分析は、98.6%の生成物および0.03%の出発原料を示した。反応物混合物はろ過し、そのケーキをTHF(〜50 ml)で洗った。ろ液は〜900 mlに濃縮し、シクロヘキサン(2400ml)を加え、それから、混合物はオーバーナイトで撹拌した。その結果生じた固体は、真空ろ過を経て収集し、シクロヘキサン(500ml)で洗った。得られた薄いピンク色の固体は、真空下で、40℃において4時間乾燥した。収率= 232.6g(96.7%)、HPLC純度94.5%、1H NMR純度>95%。
窒素下、上記段階(vi)からの生成物(175.5g、0.324モル)、上記段階(X)からの生成物(145.0g、0.369mmol)およびiPrOAc(8800ml)を充填した。その結果生じた溶液は60℃に加熱し、NEt3(9.3ml)を一度に充填した。混合物は60℃でオーバーナイトで撹拌し、その後、HPLC分析は25.77%の段階(VI)の生成物、3.60%の段階(X)の生成物および57.85%の段階(XI)の生成物を示した。さらに段階(X)の生成物(36.0g、0.092モル)を加え、反応物は60℃においてオーバーナイトで撹拌した。そうして、HPLC分析は、5.47%の段階(VI)の生成物、3.72%の段階(X)の生成物および73.33%の段階(XI)の生成物を示した。反応物混合物は、室温に冷却し、その後濃縮して、暗い紫の固体(522.9g)を単離した。この固体はアセトニトリル(2615ml、5倍の体積)から再結晶し、その後に、真空ろ過を経て収集し、iPrOAc(2×500ml)によって洗った。得られたピンク色の固体は、真空下で、40℃においてオーバーナイトで乾燥し、181.1g(66.5%) の標題化合物をHPLC純度の99.27%で得た。1H NMRは、構造に一致した。
酵素結合アッセイ(Kinomescan)
本明細書において開示される化合物のキナーゼ酵素結合活性は、固定されたリガンドに対して活性部位特異的に競合的結合を測定する独自のアッセイを使用して決定された(Fabian, M.A.ら, Nature Biotechnol., 2005, 23:329-336)。これらのアッセイはDiscoverX(旧Ambit; San Diego, CA)により行われた。被検化合物とともにインキュベーションすることによって得られる阻害率は、阻害を起こさないコントロールに対して相対的に算出されうる。
本明細書において開示される化合物の酵素阻害活性は、ドナー蛍光体およびアクセプター蛍光体(Z-LYTE, Invitrogen Ltd., Paisley, UK)によって標識化された合成ペプチドを使用するFRETによって決定される。
以下の異なる2つのアッセイが、p38MAPKαの阻害力を決定するために使用することができる。
p38MAPKαアイソフォーム(MAPK14: Invitrogen)に対する被検化合物の阻害活性は、その下流分子であるMAPKAP−K2の活性/リン酸化のレベルを決定することによって、間接的に評価される。p38MAPKαタンパク質(80ng/mL、2.5μL)は、被検化合物(4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mLまたは0.004μg/mL、それぞれ2.5μL)と、室温において2時間混合される。それから、p38αが活性を阻害するターゲットであるMAPKAP−K2(Invitrogen,600ng/mL)およびFRETペプチド(8μM;MAPKAP−K2のリン酸化ターゲット)の混合溶液(2.5μL)を加え、その後、ATP(40μM、2.5μL)を添加することによってキナーゼ反応が開始される。この混合物は、室温で1時間インキュベートされる。反応試薬(プロテアーゼ、5μL)は、蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(登録商標) Flash, ThermoFisher Scientific)で検出を行う1時間前に添加される。
この方法は、上記の方法1と同じ方法に従うが、より高い濃度のp38MAPKαタンパク質(80ng/mLのp38MAPKαタンパク質2.5μLの代わりに200ng/mLのp38MAPKαタンパク質2.5μL)を被検化合物と混合して使用する(1μg/mL,0.1μg/mL,0.01μg/mLまたは0.001μg/mLのいずれかでテストした)。
p38MAPKγ(MAPK12:Invitrogen)に対する本発明の化合物の阻害活性は、前述の方法と同様な方法で評価される。酵素(800ng/mL、2.5μL)は、被検化合物(4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mLまたは0.004μg/mL、それぞれ2.5μL)と室温において2時間インキュベートされる。それから、FRETペプチド(8μM、2.5μL)および適当なATP溶液(2.5μL、400μM)を酵素/化合物の混合物に添加して、1時間インキュベートする。反応試薬(プロテアーゼ、5μL)は蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(登録商標)Flash, Thermo Scientific)による検出を行う1時間前に添加される。
c−SrcおよびSyk酵素(Invitrogen)に対する本発明の化合物の阻害活性は、前述の方法と同様の方法で評価される。関連する酵素(3000ng/mLまたは2000ng/mL、2.5μL)は、被検化合物(1μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mLまたは0.001μg/mLのいずれか、それぞれ2.5μL)と、室温において2時間インキュベートされる。それから、FRETペプチド(8μM、2.5μL)および適当なATP溶液(c−Srcについては2.5μL、800μM、Sykについては60μMのATP)が酵素/化合物混合物に添加され、該混合物は1時間インキュベートされる。反応試薬(プロテアーゼ、5μL)は、蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(登録商標)Flash、Thermo Scientific)による検出を行う1時間前に添加される。
以下の2種類のアッセイはGSK3α阻害力の決定に使用することができる。
上記GSK3α酵素アイソフォーム(Invitrogen)に対する本発明の化合物の阻害活性は、標的ペプチドの活性/リン酸化のレベルを決定することによって評価する。GSK3−αタンパク質(500ng/mL、2.5μL)は、被検化合物(4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mLまたは0.004μg/mL、それぞれ2.5μL)と室温において2時間混合される。GSK3αのリン酸化の標的であるFRETペプチド(8μM、2.5μL)と、ATP(40μM、2.5μL)は、酵素/化合物の混合物に添加されて、得られる混合物が1時間インキュベートされる。反応試薬(プロテアーゼ、5μL)は、蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(登録商標) Flash、ThermoFisher Scientific)による検出を行う1時間前に添加される。
(ドナー)に対するフルオレセインの発光(アクセプター)の比率を使用して算出された。高い比率は高いリン酸化を示し、低い比率は低いリン酸化レベルを示す。各反応における阻害率は、阻害しないコントロールに対して相対的に算出される。そして、その濃度−反応曲線から50%阻害濃度(IC50値)が算出される。
この方法は、上記の方法1と同じ工程に従うが、GSK3−αタンパク質と被検化合物との混合をより短い時間(2時間の代わりに105分)で行う。また、使用した被検化合物の濃度は、それぞれ、10μg/mL、1μg/mL、0.1μg/mLまたは0.01μg/mLである。
本発明の化合物は、以下の複数のアッセイの1つ以上を使用して研究された。
ジャーカットT細胞は、実験の前に、飢餓培地(FBSを5%含むRPMI1640)中で24時間培養された。細胞は採取されて飢餓培地中に10×106細胞/mLで再懸濁された。そして、丸底96ウェルプレートの中へ1ウェル当たり1×106個の細胞で播種された。被験物質の連続希釈物が刺激前に2時間かけて添加された(DMSO終濃度1%)。(被検)物質とのプレインキュベーションに続いて、細胞はH2O2(終濃度0.05%)で5分間刺激された。2000rpm(3分間、4℃)で遠心分離することにより、当該反応を停止した後、その上清が除去された。そして、100μLの冷却したfix/perm液(BD Fix/Permキット#554714)が添加された。遠心分離と、購入した1×洗浄バッファー(BD Fix/Permキット#554714)を用いる洗浄を行う前に、プレートを4℃で20分間インキュベートした。細胞は、Cell Signalling Technologyにより提供された(9211s)、リン酸化−p38α(T180/182)について染色するか、R&Dから提供された(MAB7500)、リン酸化−Lck(Y394)について染色される。抗体は、暗闇中、4℃で1時間インキュベートされる前に、洗浄バッファー中で、5μg/mL(R&D)、または1:200(Cell Signaling Technology)に希釈された。引き続いて氷冷した洗浄バッファーで3回洗浄を繰り返した後、二次抗体(抗ウサギFITC #F1362、または、抗マウスFITC #F2883、ともにSigma社)が1:1000希釈で添加されて、暗闇中、4℃で1時間インキュベートされた。細胞は冷却された洗浄バッファー中で3回洗浄された後、冷却されたPBS緩衝液にて最終的に洗浄され、150μLの冷却されたPBSに再懸濁された。細胞は、「BD Accuri C6」を使用するフローサイトメトリにより解析された。
ヒト単球の細胞系統であるU937細胞は、48〜72時間、ホルボールミリスチン酸アセテート(PMA;100ng/mL)と共にインキュベーションすることにより、マクロファージタイプの細胞に分化する。細胞は、最終濃度の被検化合物と2時間プレインキュベートされ、0.1μg/mLのLPS(E. Coli: 0111:B4、Sigma)により4時間刺激される。その上清は、サンドイッチELISA(Duo−セット、R&D systems)によるTNFαおよびIL−8の濃度の決定のために回収される。TNFα生産の阻害力は、被検化合物の各濃度において、10μg/mLのBIRB796により達成される溶媒コントロールと比較したときの割合として算出される。相対的な50%有効濃度(REC50)は、濃度−反応曲線から結果的に決定される。IL−8産生の阻害は、被検化合物の各濃度において、溶媒コントロールと比較して算出される。50%阻害濃度(IC50)は、濃度−反応曲線からから結果的に決定される。
健康な対象者から得られた末梢血単核細胞(PBMCs)は、密度勾配(Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare)により全血から分画される。上記PBMCsは、96穴プレートに播種されて、正常組織培養液条件(37℃、5%CO2)の下で1ng/mLのLPS(Escherichia Coli 0111:B4系統由来、Sigma Aldrich)を24時間かけて添加する前に、所望の濃度において2時間、本発明の化合物で処理される。その上清は、サンドイッチELISA(Duo−セット、R&D systems)によるIL−8およびTNFα濃度の決定のために回収されて、蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(登録商標) Flash, ThermoFisher Scientific)に読み込まれる。IL−8およびTNFα産生における50%阻害濃度(IC50)は、用量−反応曲線から算出される。
健康な対象者由来のPBMCsは、密度勾配(Lymphoprep,Axis-Shield Healthcare)を使用して全血から分画される。細胞は、CD3/CD28単クローン抗体(それぞれ0.3μg/mL eBioscience、および3μg/mL BD Pharmingen)の混合物でプレコートされた96穴プレートに添加される。所望の濃度の化合物がウェルに添加されて、当該プレートは正常組織培養液条件下で3日放置される。上清は回収されて、サンドイッチELISA(Duo−セット、R&D systems)により、IL-2およびIFNγの放出が決定される。そのIC50は用量−応答曲線から決定される。
ヒト大腸腺癌細胞系統であるHT29細胞は、96穴プレートに塗布(plate)されて、5ng/mLのIL−1β(Abcam)を24時間かけて添加する前に、所望の濃度において2時間、本発明の化合物によって前処理がなされる。サンドイッチELISA(Duo−セット,R&D systems)によるIL−8の定量のために上清が回収される。IC50は、用量−応答曲線から決定される。
健康な対象者由来のPBMCsは、密度勾配(Lymphoprep, Axis-Shield Healthcare)を使用して全血から分画される。細胞は2時間インキュベートされ、非接着細胞が洗浄により取り除かれる。細胞からマクロファージに分化させるために、細胞は、正常組織培養液条件の下、5ng/mLのGM−CSF(Peprotech)で7日間インキュベートされる。そして、24時間の10ng/mLのLPSによる刺激の前に、本発明の化合物が、2時間の前処理のために所望の濃度で細胞に添加される。上清は回収され、サンドイッチELISA(Duo−セット,R&D Systems)によってIL−8およびTNFαの放出が決定される。IC50は、用量−反応曲線から決定される。
ポリI:Cは、単純な、RNAウイルス模倣体としてこれらの研究において使用される。ポリI:C−オリゴフェクタミン混合物(1μg/mLのポリI:C;Invivogen Ltd., San Diego, CA、±2%のオリゴフェクタミン,25μL;Invitrogen, Carlsbad, CA)をBEAS2B細胞(ヒト気管支の上皮細胞,ATCC)の中にトランスフェクションする。細胞は、最終濃度の被検化合物とともに2時間プレインキュベートされ、細胞表面上のICAM1の発現レベルは細胞ベースのELISAによって決定される。ポリI:Cトランスフェクションの18時間後の時点において、細胞はPBS中の4%ホルムアルデヒドで固定される。内因性ペルオキシダーゼは、アジ化ナトリウムを0.1%含有し過酸化水素を1%含有している洗浄バッファー(100μLの0.05%でTweenを含むPBS:PBS−Tween)を添加することによってクエンチされる。細胞は洗浄バッファー(200μL)で3回洗浄される。ミルクを5%含むPBS−Tween(100μL)でウェルを1時間ブロッキングした後、前記細胞は、抗ヒトICAM−1抗体(50μL;Cell Signalling Technology, Danvers, MA)とともにBSAを1%含むPBS中で一晩、4℃でインキュベートされる。
健康な対象者由来の末梢血単核球(PBMCs)は、密度勾配(Histopaque(登録商標)‐1077,Sigma-Aldrich, Poole, UK)を使用する全血(Quintiles, London, UK)から分画される。このPBMCs(1サンプル当たり3百万個の細胞)は、その後、2%のPHA(フィトヘマグルチニン、Sigma-Aldrich、Poole、UK)を用いて48時間処理され、引き続いて、様々な濃度の被検化合物に20時間曝露される。コレクションの2時間前に、細胞を中期で停止するために、PBMCsはデメコルチン(0.1μg/mL;Invitrogen, Paisley, UK)で処理される。有糸分裂細胞を観察するために、PBMCsは、IntraPrep(50μL; Beckman Coulter, France)を添加することにより透過処理して固定され、抗リン酸化ヒストン3(0.26ng/L;#9701;Cell Signalling, Danvers, MA)、およびヨウ化プロピジウム(1mg/mL、Sigma-Aldrich, Poole, UK)により、先述したように染色される(Muehlbauer P.A. and Schuler M.J., Mutation Research, 2003, 537:117-130)。蛍光は、ATTUNEフローサイトメーター(Invitrogen, Paisley, UK)を用いて観察され、リンパ球についてゲーティング(gating)される。有糸分裂の阻害率は、各処理について溶媒(0.5%DMSO)処理と比較して算出される。
ヒトライノウイルスRV16は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(Manassas,VA)から得られる。ウイルスストックは、細胞の80%が変性されるまでHRVでHeLa細胞を感染させることによって生成される。
MRC−5細胞は、5%のFCSおよび1.5mMの塩化マグネシウムを含有しているDMEM中で、MOI=1でHRV16に感染させられ、引き続いて、33℃で1時間のインキュベ−ションにより吸着を促進する。その上清は吸引され、新しい培地が添加され、引き続いて、4日間インキュベ−ションする。適切な場合には、細胞は、(被検)物質またはDMSOとともに2時間、プレインキュベ−トされ、さらに、ウイルスを洗い流した後に(被検)物質およびDMSOが再び添加される。
96穴プレートにおいて成育させた正常ヒト気管支の上皮細胞(NHBEC)は、15mMの塩化マグネシウムを含有しているLHC8 Media:RPMI−1640(50:50)中で、MOI=0.001でRSV A2(Strain A2, HPA, Salisbury, UK)に感染させられ、ウイルス吸着のために37℃で1時間インキュベートされる。この細胞は、PBS(200μL)によって3回洗浄されて、新しい培地(200μL)が添加され、さらに4日間インキュベーションが継続される。適切な場合には、細胞は、上記(被検)物質またはDMSOとともに2時間プレインキュベートされて、ウイルスを洗い流した後、再び添加される。
分化させたU937細胞は、2つのプロトコールの下で各被検化合物(以下に示される培地200μL培地中、終濃度1μg/mLまたは10μg/mL)とともにプレインキュベートされる:前者は5%のFCS RPMI1640培地中で、4時間インキュベートされ、後者は10%のFCS RPMI1640培地中で24時間インキュベートされる。その上清は、新しい培地(200μL)と置換され、MTT原液(10μL、5mg/mL)が各ウェルに添加される。1時間のインキュベーション後に前記培地が取り除かれ、DMSO(200μL)が各ウェルに添加され、550nmでその吸光度を読み込む前に、上記プレートは1時間軽く振盪させられる。各ウェルについての細胞生存率の損失分は、溶媒(0.5%のDMSO)処理と比較して算出される。従って、溶媒と比較した薬物治療についての細胞生存率の見かけの増加は、負のパーセンテージとして表される。
腸粘膜生検は、IBD患者の大腸の炎症を起こした領域から得られる。この生検材料は小さな切片(2〜3mm)にカットされ、無血清培地の中で、5%CO2/95%O2雰囲気下、37℃で、器官培養室(organ culture chamber)の鋼鉄グリッドに配置される。DMSOコントロールまたは所望の濃度の被検化合物が、生検材料の組織に添加され、器官培養室中で24時間インキュベートされる。その上清は、R&D ELISAによるIL−6、IL−8、IL−1βおよびTNFαの各レベルの測定のために回収される。被検化合物によるサイトカイン放出の阻害率は、DMSOコントロール(100%)により測定されるサイトカインの放出量と比較して算出される。
ヒト単球の細胞系統であるU937細胞は、PMA(100ng/mL)とともに48〜72時間インキュベーションされることにより、マクロファージ(型)細胞に分化する。該細胞は、次に終濃度の被検化合物または溶媒とともに18時間インキュベートされる。被検化合物によるβ−カテニンの誘導は、培地を4%のホルムアルデヒド溶液に置き換えることによって停止させられる。内因性の過酸化物の活性は、クエンチングバッファー(100μL、Tween−20を0.05%含有し、アジ化ナトリウムを0.1%含有し、H2O2を1%含有するPBS)とともに20分間インキュベートすることにより中和される。この細胞は、洗浄バッファー(200μL;0.05%Tween-20/PBS)により洗浄され、ブロッキング溶液(200μL;5%牛乳/PBS)によって1時間インキュベートされ、洗浄バッファー(200μL)により再洗浄され、次に、抗β−カテニン抗体溶液(50μL:1%をBSA含むPBS)(BD, Oxford, UK)とともに一晩インキュベートされる。
健康な対象者由来のPBMCsは、密度勾配(Lymphoprep,、Axis-Shield Healthcare)を使用して全血から分画される。リンパ球画分は、先ず、メーカーの説明書(Miltenyi Biotec 130-091-155)の通りに、ネガティブ磁気セルソーティング(netative magnetic cell sorting)によってCD4+T細胞について濃縮される。次に、ナイーブCD4+T細胞は、メーカーの説明書(130-045-901)の通りにミクロビーズを用いるCD45RA+細胞のポジティブ磁気セレクション(positive magnetic selection)を利用して分離される。細胞は、平坦な底面の96穴プレート(Corning Costar)上において、FBSを10%含有するRPMI(100μL)の1ウェル毎に2x105個の細胞がプレーティングされる。25μLの被検化合物は、通常の培地において適切な濃度(終濃度の8倍)に希釈され、0.03ng/mL〜250ng/mLの用量反応範囲を得るために上記プレート上にある同条件の複数のウェルに添加される。DMSOは、ネガティブコントロールとして添加される。プレートは、1μg/mLの抗CD3(抗体)(OKT3; eBioscience)で刺激する前に2時間プレインキュベートしてもよい。72時間後、各ウェル内の培地は10μMのBrdU (Roche)を含有している150μLの新しい培地と置換される。16時間後、その上清を取り除かれ、上記プレートは乾燥され、メーカーの説明書(Roche)の通りに100μLの固定/変性溶液を各ウェルに添加することにより、20分間かけて上記細胞が固定される。抗BrdU検出抗体の添加の前にPBSでプレートが1回洗浄され、室温において90分間インキュベートされる。次に、プレートは、充填される洗浄バッファーで穏やかに3回洗浄され、100μLの基質溶液の添加により反応が行われる。該反応は50μLの1MのH2SO4の添加によって停止される。そして、プレートリーダー(Varioskan(登録商標) Flash、ThermoFisher Scientific)により450nmにおける吸光度が読み込まれ、そのIC50が、用量−反応曲線から決定される。
粘膜固有層単核細胞(LPMCs)は、以下の通り、外科的標本の炎症を起こしたIBD粘膜から、または、外科標本の通常の粘膜から単離、精製される:
上記粘膜は外科標本のより深い層から、外科用メスにより取り除かれて、3〜4mmのサイズの切片にカットされる。その上皮は、HBSS(Sigma-Aldrich)中の1mMのEDTA(Sigma-Aldrich、Poole、UK)でマグネチックスターラーを用いる撹拌により、上記組織断片を3回洗浄し、各洗浄の後、その上清を放棄することによって取り除かれる。その後、サンプルはタイプ1Aコラゲナーゼ(1mg/mL;Sigma-Aldrich)を用いて37℃、1時間撹拌することによって処理される。その結果として生じた細胞懸濁液は、次に100μm細胞濾過器を使用して濾過され、2回洗浄され、10%のウシ胎児血清、100U/mLペニシリンおよび100μg/mLのストレプトマイシンを含有しているRPMI−1640培地(Sigma-Aldrich)中に再懸濁されて、細胞培養のために使用される。
炎症を起こしたIBD粘膜由来の筋線維芽細胞は以下のように単離される:
上記粘膜は切開され、取り除かれ、1mmの大きさとなった粘膜サンプルが20%のFBS、1%の非必須アミノ酸(Invitrogen、Paisley、UK)、100のU/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン、50μg/mLのゲンタマイシン、および1μg/mLのアンフォテリシン(Sigma-Aldrich)が添加されたダルベッコの改変イーグル培地(DMEM、Sigma-Aldrich)において湿潤CO2インキュベーターで37℃において培養される。筋線維芽細胞の確立したコロニーが、25cm2の培養フラスコに播種されて、20%のFBSおよび抗生物質を添加したDMEM(培地)において培養され、刺激実験で使用するための十分な量を提供するために少なくとも4回継代された。
好中球は、以下の手法により、ヒト末梢血から分離される:
血液は、静脈穿刺によって集められ、1:1のEDTA:滅菌リン酸緩衝食塩水(Ca+/Mg+を含有しないPBS)の添加によって血液凝固が阻止される。デキストラン(3%w/v)が添加され(デキストラン溶液1に対して血液4の割合)、そして血液は室温において、ほぼ20分間放置される。その上清は、慎重に密度勾配(Lymphoprep、Axis-Shield Healthcare)によって層にされて、遠心分離される(15分、2000回転数/分、制動装置なし)。その上清は吸引され、60秒より長くならないように(汚染された赤血球を溶解させるために)滅菌食塩水(0.2%)において再懸濁される。それから10倍の体積のPBSが添加され、細胞が遠心分離される(5分、1200回転数/分)。細胞は、5×106の細胞数/mLにするために、HBSS+(cytochalasin B(5μg/mL)および1mMのCaCl2を含有しているHanks buffered salt solution(フェノールレッド不含有))において再懸濁される。
5×104のTK6細胞(リンパ芽球T細胞系統)は、96穴プレートの適切な数のウェルの195μLの培地(10%ウシ胎児血清が添加されたRPMI)の中へ添加される。5μLのDMSOコントロール(終濃度0.5%v/v)または被検化合物(終濃度5μg/mLまたは1μg/mL)は、上記ウェルに添加されて、37℃、5%CO2においてインキュベートされる。24時間後に、このプレートは3分間、1300回転数/分で、遠心分離され、その上清が廃棄される。そして細胞は、プロピジウム・ヨウ化物(PI)を7.5μg/mLで含有するPBSによって再懸濁される。15分後、細胞は、フローサイトメトリー(BD accuri)によって分析される。生存率(%)は、DMSOコントロールに対して標準化されたテストウェル中の、プロピジウム・ヨウ化物(PI)を含まない細胞に対する細胞の割合として算出される。
(i)マウスにおける、LPS誘発性の好中球の蓄積
絶食していないBalb/cマウスは、LPSチャレンジの適用による炎症反応の刺激の前に、(2〜8時間の範囲内で)示された時間に、溶媒または被験物質が気管内経路によって投与された。時点T=0において、マウスは曝露室に入れられて、LPS(7.0mL、0.5mg/mL、PBS溶液)に30分間曝される。更に8時間後に、動物は麻酔され、気管にカニューレが挿入され、気管カテーテルを経て1.0mLのPBSを注入して、その後肺から引き出すことにより、BALFが抽出される。このBALFサンプルにおける全血および分化した白血球数が、Neubaur血球計算器を使用して計測される。上記BALFサンプルのサイトスピン(集細胞遠心装置)によるスメア(全血塗抹標本)は、室温において5分間の200回転数/分の遠心分離によって調製され、ディフ・クイック染色法(Dade Behring)を用いて染色される。細胞は、油浸顕微鏡を用いて計数される。BAL中の好中球数のデータは、平均±S.E.M(平均値の標準誤差)として示される。好中球蓄積の阻害率は、それぞれの処理について溶媒処理と比較して算出される。
A/Jマウス(オス、5週齢)は、タバコの煙(タバコの煙を空気で4%に希釈したもの)に30分間/日で11日間、小動物用のタバコの煙吸入実験システム(Model SIS-CS; Sibata Scientific Technology, Tokyo, Japan)を使用して曝される。被験物質は、最終的なタバコの煙への曝露後に、1日1回、3日間、鼻腔内投与(DMSOを50%含むPBS溶液35μL)される。最後の投与後12時間の時点で、各動物が麻酔され、気管カニューレを挿入され、気管支肺胞洗浄液(BALF)が採取される。肺胞のマクロファージおよび好中球の数は、抗マウスMOMA2抗体(マクロファージ)または抗マウス7/4抗体(好中球)を使用するFACS分析(EPICS(登録商標)ALTRA II、eckman Coulter, Inc.、 Fullerton、CA、USA)により決定される。
絶食していない10〜12週間齢の雄のBDF1マウスは、DSSによる処理による炎症反応の刺激の1日前(Day:−1)に、1日2回経口胃管栄養法によって溶媒、参照物質(5−ASA)または被検化合物が投与される。試験の開始日(Day:0)に、飲料水にいれたDSS(5%w/v)が投与され、続いて、溶媒(5mL/kg)、参照化合物(100mg/kg)または被検化合物(5mg/kg)が1日2回、7日間投与される。DSSを含有した飲料水は3日毎に補給される。試験の期間中、動物は毎日計量され、そして糞は観察され、糞の硬さに基づいてスコアとして記録される。6日目(Day:+6)の犠牲の時に、大腸は取り除かれ、長さおよび重量が記録される。大腸の切片は、好中球の浸潤を測定するためのMPO分析、または疾患の重症度を決定するための、スコアとしている組織病理学のために採取される。
絶食していない10〜12週間齢の雄のBDF1マウスは、2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)(15mg/mL:50%エタノール/50%生理的食塩水)による処理による炎症反応の刺激の1日前(Day:−1)に、1日2回、経口胃管栄養法により、溶媒(5mL/kg体重)、参照化合物(ブデソニド2.5mg/kg体重)または被検化合物(1または5mg/kg体重)が投与される。研究の開始日(Day:0)に、TNBS(200μL)は、プラスチック・カテーテルを経て中腸に投与され、その後、2日間連続または4日間連続で、溶媒、参照化合物または被検化合物のBID投薬がなされる。試験の期間中、動物は毎日秤量され、そして糞は観察され、糞の硬さに基づいてスコアとして記録される。2日目(または4日目)の犠牲の際に、大腸は取り除かれ、長さおよび重量が記録される。大腸の切片は、疾患の重症度を決定するための組織病理学スコアリング用に採取される。
試験の開始日(Day:0)に、雌のBalb/Cマウスを犠牲死させ、CD45RBhigh細胞を単離するために(SCID IBD細胞分離プロトコルを使用して)脾臓を取得する。およそ4×105細胞/mLのD45RBhigh細胞は、それから雌のSCID動物へ腹腔内投与される(100μL/マウス)。試験14日目(Day:14)に、マウスは秤量され、無作為抽出されて体重に基づいた処理グループに分けられる。試験14日目に、被検化合物は、コーン油(32.5%)、トランスクトール(20%)、マイシン(12.5%)およびクレモホールELP(35%)の所定の溶媒中、以下表6Aおよび表6Bに概説する用量レベルで、5mL/kgの用量で、BID(1日2回)、強制経口投与される。治療は、試験日42日まで継続され、そこで、朝の投与後4時間の時点で上記動物は剖検に供される。この結腸の長さと重量が記録され、大腸浮腫の測定などの研究における二次エンドポイントとして使用される。この結腸は、その後、6個の断面に分割され、そのうち4個は組織病理学的スコアリングに使用される(主要評価項目)。2個はサイトカイン分析のためにホモジナイズ(homogenise)される。データは、ナイーブ動物と溶媒投与の動物(vehicle animals)との間の誘導ウィンドウ(induction window)に阻害%で示され、高い阻害は、非疾患、ナイーブの表現型に近いものを意味する。
雄のルイスラット(Lewis rats)(6〜8週齢、Charles River UK Limited)は、3個のカゴの中で、19〜21℃、12時間の明/暗サイクル(07:00/19:00)で飼育し、げっ歯類飼料の標準飼料と水を自由に与える。非絶食ラットは、秤量され、尾に付けた永久的なマーカーで個々が識別され、32ゲージの針を使用してリポ多糖(LPS)(大腸菌0111:B4由来のものをPBSに調製したもの、Sigma Aldrich、UK)を100ng/1匹の動物で、右の硝子体液へ(5μL用量で)一回投与を受ける。未処理のラットにはPBSを注射する。被検化合物、デキサメタゾン(Dex)または溶媒(脱イオン水中に20%ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン、0.1%HPMC、0.01%塩化ベンザルコニウム、0.05%EDTA、0.7%NaClを含むもの)が、LPS投与の30分前、LPS投与時、LPS投与後1時間、LPS投与後2時間、LPS投与後4時間の時点で、動物の右眼に(10μL)局所的投与される。投与前に、投与される溶液または懸濁液は、均一な懸濁液を確保するために5分間撹拌される。LPS投与の6時間後に、ペントバルビタールを過剰投与することにより動物を安楽死させる(i.v.)。安楽死に続いて、各動物の右目が摘出され、レンズ周りのフロント(前方)の切片と背面(後方)の切片とに解剖される。各切片は、秤量され、滅菌したPBS500μL中でホモジナイズ(均質化)され、続いて4℃、12000rpmで20分間遠心分離される。得られた上清は3等分されて、R&D DuoSet ELISAによるその後のサイトカイン分析まで−80℃で保存される。
薬物動態パラメータの決定
化合物Iの血漿薬物動態および総大腸組織分布を調査するために、Sai Life Sciences (Hinjewadi、Pune、India)によって研究が行われた。具体的には、
−単回経口投与後のオスのC57BL/6マウス;および、
−単回静脈内投与後または単回経口投与後のオスのWistar系ラット
において薬物動態学的研究を行った。
化合物Iに関して、特定のin vitroでのADME(吸収、分布、代謝、および排泄)パラメータの評価が、BioFocus (Saffron Walden、UK) により行われた。この結果は、化合物Iが、ヒト肝細胞によって迅速に除去されること、および、シトクロムP450の時間依存性阻害に関するデメリットを軽減していることを明らかにしている。
化合物Iは、Essen Bioscience(Welwyn Garden City, England)のIonWorks(商標)パッチクランプ電気生理学(IonWorks(商標) patch clamp electrophysiology)を使用して、hERG(human Ether-a-go-go Related Gene)チャネル阻害について試験した。
ラット、カニクイザルまたはヒトの肝細胞とのインキュベーション後に、化合物Iの代謝運命を決定するための研究がBioFocus(Saffron Walden, UK)によって行われた。
試験は、化合物Iについて、ネズミチフス菌における2系統のヒスチジン依存性栄養素要求体株であるTA98およびTA100に対する突然変異の誘発能をin vitroで評価するため、Sequani (Ledbury, Herefordshire, UK)により行われた。
DMSOと水の混合物(3:1)中、1mg/mLの試験化合物の濃度で、化合物Iの化学的安定性を評価した。
アジレント社の「Waters X-Select C18」、2.5μm、4.6×30mmカラム、4分の方法、5〜95%MeCN/水(0.1%ギ酸)
流速2.5mL/分
カラムオーブン温度=40℃
検出=254nm
1.0mgの被験化合物のサンプルをDMSO750μLに溶解した。水(250μL)をゆっくりと添加し、沈殿が生じないようにした。
被験溶液の50μLアリコートを取り出し、5μLをHPLC注入することにより2連で分析した。対応するUVトレースの手動統合の後に、被験化合物のピーク面積が記録された。
試験結果は以下の表に報告されている。
Claims (25)
- 3-((4-((4-(3-(5-(tert-ブチル)-2-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-エチニル-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミドである:請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と混合された、請求項1に記載の化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体を含む、薬学的製剤。
- (A)請求項1に記載の化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体、および
(B)他の治療薬
を含有する組合せ製剤であって、
構成要素(A)および(B)のそれぞれが、薬学的に許容し得るアジュバント、希釈剤または担体との混合物に製剤化されている組合せ製剤。 - 薬剤に使用される、請求項1に記載の化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体。
- 請求項1に記載の化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体を含有する炎症性疾患治療または予防のための薬剤。
- 請求項3に記載の炎症性疾患治療または予防用の薬学的製剤。
- 請求項4に記載の炎症性疾患治療または予防用の組合せ製剤。
- 炎症性疾患が、嚢胞性線維症、肺高血圧症、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症、COPD(慢性気管支炎および気腫を包含する)、喘息、小児喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎もしくは乾癬、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、乾性角結膜炎(ドライアイ)、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫(糖尿病性黄斑浮腫を包含する)、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、萎縮型および/もしくは滲出型加齢黄斑変性(AMD)、術後白内障炎症、ブドウ膜炎(後部、前部および全ブドウ膜炎を包含する)、角膜移植片および角膜輪部細胞移植拒絶反応、グルテン過敏性腸疾患(小児脂肪便症)、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、クローン病ならびに潰瘍性大腸炎を含むリストから選択される、請求項6に記載の炎症性疾患治療または予防のための薬剤。
- 炎症性疾患が、嚢胞性線維症、肺高血圧症、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症、COPD(慢性気管支炎および気腫を包含する)、喘息、小児喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎もしくは乾癬、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、乾性角結膜炎(ドライアイ)、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫(糖尿病性黄斑浮腫を包含する)、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、萎縮型および/もしくは滲出型加齢黄斑変性(AMD)、術後白内障炎症、ブドウ膜炎(後部、前部および全ブドウ膜炎を包含する)、角膜移植片および角膜輪部細胞移植拒絶反応、グルテン過敏性腸疾患(小児脂肪便症)、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、クローン病ならびに潰瘍性大腸炎を含むリストから選択される、請求項7に記載の炎症性疾患治療または予防用の薬学的製剤。
- 炎症性疾患が、嚢胞性線維症、肺高血圧症、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症、COPD(慢性気管支炎および気腫を包含する)、喘息、小児喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎もしくは乾癬、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、乾性角結膜炎(ドライアイ)、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫(糖尿病性黄斑浮腫を包含する)、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)、萎縮型および/もしくは滲出型加齢黄斑変性(AMD)、術後白内障炎症、ブドウ膜炎(後部、前部および全ブドウ膜炎を包含する)、角膜移植片および角膜輪部細胞移植拒絶反応、グルテン過敏性腸疾患(小児脂肪便症)、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、クローン病ならびに潰瘍性大腸炎を含むリストから選択される、請求項8に記載の炎症性疾患治療または予防用の組合せ製剤。
- 炎症性疾患が、ブドウ膜炎、乾性角結膜炎(ドライアイ)、クローン病、潰瘍性大腸炎、糖尿病性網膜症または糖尿病性黄斑浮腫である、請求項6または9に記載の炎症性疾患治療または予防のための薬剤。
- 炎症性疾患が、ブドウ膜炎、乾性角結膜炎(ドライアイ)、クローン病、潰瘍性大腸炎、糖尿病性網膜症または糖尿病性黄斑浮腫である、請求項7または10に記載の炎症性疾患治療または予防用の薬学的製剤。
- 炎症性疾患が、ブドウ膜炎、乾性角結膜炎(ドライアイ)、クローン病、潰瘍性大腸炎、糖尿病性網膜症または糖尿病性黄斑浮腫である、請求項8または11に記載の炎症性疾患治療または予防用の組合せ製剤。
- 請求項1に記載された化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体の、請求項6、9または12に記載の炎症性疾患の治療または予防のための薬剤を調製するための使用。
- 請求項1に記載された化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体の、請求項7、10または13に記載の炎症性疾患の治療または予防用の薬学的製剤を調製するための使用。
- 請求項1に記載された化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは同位体誘導体の、請求項8、11または14に記載の炎症性疾患の治療または予防用の組合せ製剤を調製するための使用。
- LG1がフェノキシを表す、請求項23に記載の、式XVIの化合物。
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