JP2001521934A - 抗炎症薬としての芳香族ヘテロ環式化合物 - Google Patents
抗炎症薬としての芳香族ヘテロ環式化合物Info
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Abstract
(57)【要約】
新規芳香族ヘテロ環式化合物は、インターロイキン-1及び腫瘍壊死因子の産生のような、免疫調節及び炎症に関連したサイトカイン産生を阻害する。従ってこれらの化合物は、慢性炎症性疾患のような炎症に関連している疾患又は病態を治療するための医薬組成物において有用である。
Description
【０００１】 （発明の属する技術分野） 本発明は、細胞からの例えばインターロイキン-1及び腫瘍壊死因子のような炎
症性サイトカイン類の放出を阻害し、その結果慢性炎症性疾患のような炎症に関
連した疾患及び病態の治療に有用である、芳香族ヘテロ環式化合物に関する。本
発明は更に、このような化合物の製造法及びそれらを含有する医薬組成物に関す
る。
症性サイトカイン類の放出を阻害し、その結果慢性炎症性疾患のような炎症に関
連した疾患及び病態の治療に有用である、芳香族ヘテロ環式化合物に関する。本
発明は更に、このような化合物の製造法及びそれらを含有する医薬組成物に関す
る。
【０００２】 （発明の背景） 腫瘍壊死因子(TNF)及びインターロイキン-1(IL-1)は、前炎症性サイトカイン と集合的に称される重要な生物学的実体(biological entity)である。これらは 、いくつかの他の関連分子と共に、感染性物質の免疫学的認識に関連した炎症反
応を媒介する。この炎症反応は、病原菌感染の制限及び制御において重要な役割
を果たしている。 前炎症性サイトカインレベルの上昇は、毒素ショック症候群、リウマチ様関節
炎、骨関節炎、糖尿病及び炎症性腸疾患などの、多くの自己免疫疾患に関連して
いる(Dinarello, C.A.ら、Rev. Infect. Disease、6:51(1984))。これらの疾患 においては、炎症が慢性的に増悪し、かつ多くの認められる病態生理を惹起する
。例えば、リウマチ様滑膜組織は、炎症細胞により浸潤され、軟骨及び骨の破壊
が引き起こされる(Koch, A.E.ら、J. Invest. Med.、43:28-38(1995))。これら の疾患の可能性のある薬物介入のための重要かつ容認された治療法は、TNF (そ の分泌された細胞遊離形はTNFαとも称される)及びIL-1βなどの前炎症性サイト
カインを減少することである。多くの抗−サイトカイン療法が、現在臨床試験段
階にある。多くの自己免疫疾患においてTNFに対するモノクローナル抗体の有効 性が示されている(Heath P.、「CDP571：操作されたヒトIgG4抗-TNFα抗体（CDP
571:An Engineered Human IgG4 Anti-TNFα Antibody）」、サイトカインアンタ
ゴニストに関するIBC会議、フィラデルフィア、PA、1997年4月24〜25日)。これ らは、リウマチ様関節炎、クローン病及び潰瘍性大腸炎の治療を含んでいる(Ran
kin, E.C.C.ら、British J. Rheum. 35:334-342(1997)及びStack, W.A.ら、Lanc
et、349:521-524(1997))。このモノクローナル抗体は、可溶性TNFα及び膜結合 性TNFの両方への結合によって機能すると考えられる。
応を媒介する。この炎症反応は、病原菌感染の制限及び制御において重要な役割
を果たしている。 前炎症性サイトカインレベルの上昇は、毒素ショック症候群、リウマチ様関節
炎、骨関節炎、糖尿病及び炎症性腸疾患などの、多くの自己免疫疾患に関連して
いる(Dinarello, C.A.ら、Rev. Infect. Disease、6:51(1984))。これらの疾患 においては、炎症が慢性的に増悪し、かつ多くの認められる病態生理を惹起する
。例えば、リウマチ様滑膜組織は、炎症細胞により浸潤され、軟骨及び骨の破壊
が引き起こされる(Koch, A.E.ら、J. Invest. Med.、43:28-38(1995))。これら の疾患の可能性のある薬物介入のための重要かつ容認された治療法は、TNF (そ の分泌された細胞遊離形はTNFαとも称される)及びIL-1βなどの前炎症性サイト
カインを減少することである。多くの抗−サイトカイン療法が、現在臨床試験段
階にある。多くの自己免疫疾患においてTNFに対するモノクローナル抗体の有効 性が示されている(Heath P.、「CDP571：操作されたヒトIgG4抗-TNFα抗体（CDP
571:An Engineered Human IgG4 Anti-TNFα Antibody）」、サイトカインアンタ
ゴニストに関するIBC会議、フィラデルフィア、PA、1997年4月24〜25日)。これ らは、リウマチ様関節炎、クローン病及び潰瘍性大腸炎の治療を含んでいる(Ran
kin, E.C.C.ら、British J. Rheum. 35:334-342(1997)及びStack, W.A.ら、Lanc
et、349:521-524(1997))。このモノクローナル抗体は、可溶性TNFα及び膜結合 性TNFの両方への結合によって機能すると考えられる。
【０００３】 可溶性TNFα受容体は、TNFαと相互作用するように操作されている。この方法
は、前述のTNFαに対するモノクローナル抗体に関して記された方法に類似して おり；両物質は可溶性TNFαに結合し、その結果濃度が低下する。この構築物の ある変型はEnbrel(Immunex、シアトル、WA)と称され、最近リウマチ様関節炎の 治療に関する第III相臨床試験において有効性が証明された(Browerら、Nature B
iotechnology、15:1240(1997))。別のTNFα受容体の変型であるRo 45-2081(Hoff
man-LaRoche Inc.、ニュートレイ、NJ)は、アレルギー性肺炎症及び急性肺損傷 における有効性が、様々な動物モデルにおいて実証されている。Ro 45-2081は、
IgG1のH鎖のヒンジ領域遺伝子に融合された可溶性55 kDaヒトTNF受容体から構築
され、かつ真核細胞において発現された、組換えキメラ分子である(Renzettiら 、Inflamm. Res.、46:S143(1997))。
は、前述のTNFαに対するモノクローナル抗体に関して記された方法に類似して おり；両物質は可溶性TNFαに結合し、その結果濃度が低下する。この構築物の ある変型はEnbrel(Immunex、シアトル、WA)と称され、最近リウマチ様関節炎の 治療に関する第III相臨床試験において有効性が証明された(Browerら、Nature B
iotechnology、15:1240(1997))。別のTNFα受容体の変型であるRo 45-2081(Hoff
man-LaRoche Inc.、ニュートレイ、NJ)は、アレルギー性肺炎症及び急性肺損傷 における有効性が、様々な動物モデルにおいて実証されている。Ro 45-2081は、
IgG1のH鎖のヒンジ領域遺伝子に融合された可溶性55 kDaヒトTNF受容体から構築
され、かつ真核細胞において発現された、組換えキメラ分子である(Renzettiら 、Inflamm. Res.、46:S143(1997))。
【０００４】 IL-1は、非常に多くの疾患経過における免疫学的エフェクター分子ということ
が示されている。IL-1受容体アンタゴニスト(IL-1ra)は、ヒトを対象にした臨床
試験において試験されている。リウマチ様関節炎の治療に関して有効性が実証さ
れている(Antril, Amgen)。第III相臨床試験において、IL-1raは、敗血症性ショ
ック症候群患者の死亡率を低下した(Dinarello、Nutrution、11:492(1995))。骨
関節炎は、関節軟骨の破壊を特徴とする徐々に進行する疾患である。IL-1は、骨
関節炎の関節の滑膜液及び軟骨マトリックス中に検出される。IL-1アンタゴニス
トは、関節炎の様々な実験モデルにおいて、軟骨マトリックス成分の分解を減ず
ることが示されている(Chevalier、Biomed Pharmacother.、51:58(1997))。酸化
窒素(NO)は、循環系ホメオスタシス、神経伝達及び免疫機能のメディエータであ
り；最近、骨再建の調節における重要な作用が示された。IL-1及びTNFのような サイトカインは、NO生成の強力な刺激物質である。NOは、骨芽細胞及び破骨細胞
系への作用を有する骨の重要なレギュレータ分子である(Evansら、J. Bone Mine
r Res.、11:300(1996))。インスリン依存型糖尿病につながるβ細胞破壊の促進 は、IL-1に左右される。この損傷の一部は、プロスタグランジンやトロンボキサ
ンのような他のエフェクターによって媒介され得る。IL-1は、シクロオキシゲナ
ーゼII及び誘導性酸化窒素合成酵素の両方の発現レベルを調節することによって
、この過程に作用することができる(McDanielら、Proc Soc Exp Biol Med.、211
:24(1996))。炎症性腸疾患(IBD)の活動期に、いくつかのサイトカインが上昇す ることが示されている。IL-1及びIL-1raの小腸粘膜での不均衡がIBD患者には存 在する。内因性IL-1raの不十分な産生は、IBDの病因に寄与し得る(Cominelliら 、Aliment Pharmacol Ther.、10:49(1996))。アルツハイマー病は、海馬領域全 体へのβ−アミロイドタンパク質の沈着、神経原繊維変化及びコリン作動性機能
異常の存在によって特徴付けられる。アルツハイマー病において認められる構造
的及び代謝的損傷は、IL-1の持続的上昇に起因している(Holdenら、Med Hypooth
eses、45:559(1995))。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の病因におけるIL-1の役割は
確定されている。IL-1raは、HIV感染症の病態生理において、急性炎症性事象に 加え、様々な病期に対しても明らかな関係が示された(Kreuzerら、Clin Exp Imm
unol.、109:54(1997))。IL-1及びTNFは、両方とも歯周病に関連している。歯周 病に関連した崩壊過程は、IL-1及びTNFの両方の非調節に起因するであろう(Howe
lls、Oral Dis.、1:266(1995))。
が示されている。IL-1受容体アンタゴニスト(IL-1ra)は、ヒトを対象にした臨床
試験において試験されている。リウマチ様関節炎の治療に関して有効性が実証さ
れている(Antril, Amgen)。第III相臨床試験において、IL-1raは、敗血症性ショ
ック症候群患者の死亡率を低下した(Dinarello、Nutrution、11:492(1995))。骨
関節炎は、関節軟骨の破壊を特徴とする徐々に進行する疾患である。IL-1は、骨
関節炎の関節の滑膜液及び軟骨マトリックス中に検出される。IL-1アンタゴニス
トは、関節炎の様々な実験モデルにおいて、軟骨マトリックス成分の分解を減ず
ることが示されている(Chevalier、Biomed Pharmacother.、51:58(1997))。酸化
窒素(NO)は、循環系ホメオスタシス、神経伝達及び免疫機能のメディエータであ
り；最近、骨再建の調節における重要な作用が示された。IL-1及びTNFのような サイトカインは、NO生成の強力な刺激物質である。NOは、骨芽細胞及び破骨細胞
系への作用を有する骨の重要なレギュレータ分子である(Evansら、J. Bone Mine
r Res.、11:300(1996))。インスリン依存型糖尿病につながるβ細胞破壊の促進 は、IL-1に左右される。この損傷の一部は、プロスタグランジンやトロンボキサ
ンのような他のエフェクターによって媒介され得る。IL-1は、シクロオキシゲナ
ーゼII及び誘導性酸化窒素合成酵素の両方の発現レベルを調節することによって
、この過程に作用することができる(McDanielら、Proc Soc Exp Biol Med.、211
:24(1996))。炎症性腸疾患(IBD)の活動期に、いくつかのサイトカインが上昇す ることが示されている。IL-1及びIL-1raの小腸粘膜での不均衡がIBD患者には存 在する。内因性IL-1raの不十分な産生は、IBDの病因に寄与し得る(Cominelliら 、Aliment Pharmacol Ther.、10:49(1996))。アルツハイマー病は、海馬領域全 体へのβ−アミロイドタンパク質の沈着、神経原繊維変化及びコリン作動性機能
異常の存在によって特徴付けられる。アルツハイマー病において認められる構造
的及び代謝的損傷は、IL-1の持続的上昇に起因している(Holdenら、Med Hypooth
eses、45:559(1995))。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の病因におけるIL-1の役割は
確定されている。IL-1raは、HIV感染症の病態生理において、急性炎症性事象に 加え、様々な病期に対しても明らかな関係が示された(Kreuzerら、Clin Exp Imm
unol.、109:54(1997))。IL-1及びTNFは、両方とも歯周病に関連している。歯周 病に関連した崩壊過程は、IL-1及びTNFの両方の非調節に起因するであろう(Howe
lls、Oral Dis.、1:266(1995))。
【０００５】 更にTNFα及びIL-1βのような前炎症性サイトカインは、敗血症性ショック及 び関連した心肺の機能障害、急性呼吸不全症候群(ARDS)及び多臓器不全の重要な
メディエータでもある。TNFαは、HIV感染症に関連した悪液質及び筋肉退化にも
関っている(Lahdivertaら、Amer. J. Med.、85:289(1988))。肥満は、感染症、 糖尿病及び循環系疾患の発症率の上昇に関連している。TNFα発現の異常は、前 述の各病態において注目されている(Loffredaら、FASEB J.、12:57(1998))。TNF
αレベルの上昇が神経性の拒食症及び過食症のような他の摂食関連疾患に拘って
いることが提起されている。病態生理学的類似点が、神経性拒食症とガン性悪液
質の間で示されている(Holdenら、Med Hypotheses、47:423(1996))。TNFα産生 阻害薬であるHU-211は、実験モデルにおいて閉鎖式脳外傷(closed brain injury
)の転帰を改善することが示された(Shohamiら、J Neuroimmunol.、72:169(1997)
)。アテローム性動脈硬化症は、炎症性成分を有することがわかっており、かつI
L-1及びTNFのようなサイトカインがこの疾患を促進することが示唆されている。
動物モデルにおいて、IL-1受容体アンタゴニストは、脂肪線条の形成を阻害する
ことが示されている(Elhageら、Circulation、97:242(1998))。
メディエータでもある。TNFαは、HIV感染症に関連した悪液質及び筋肉退化にも
関っている(Lahdivertaら、Amer. J. Med.、85:289(1988))。肥満は、感染症、 糖尿病及び循環系疾患の発症率の上昇に関連している。TNFα発現の異常は、前 述の各病態において注目されている(Loffredaら、FASEB J.、12:57(1998))。TNF
αレベルの上昇が神経性の拒食症及び過食症のような他の摂食関連疾患に拘って
いることが提起されている。病態生理学的類似点が、神経性拒食症とガン性悪液
質の間で示されている(Holdenら、Med Hypotheses、47:423(1996))。TNFα産生 阻害薬であるHU-211は、実験モデルにおいて閉鎖式脳外傷(closed brain injury
)の転帰を改善することが示された(Shohamiら、J Neuroimmunol.、72:169(1997)
)。アテローム性動脈硬化症は、炎症性成分を有することがわかっており、かつI
L-1及びTNFのようなサイトカインがこの疾患を促進することが示唆されている。
動物モデルにおいて、IL-1受容体アンタゴニストは、脂肪線条の形成を阻害する
ことが示されている(Elhageら、Circulation、97:242(1998))。
【０００６】 誘導性酸化窒素合成酵素(iNOS)の異常な発現は、自然発症高血圧ラットの高血
圧に関連していた(Chouら、Hypertension、31:643(1998))。IL-1は、iNOSの発現
において役割を果たし、その結果抗血圧の病因に寄与している(Singhら、Amer.
J. Hypertensiovl、9:867(1996))。 IL-1は、ラットにおいてブドウ膜炎を誘発し、これはIL-1ブロッカーにより阻
害することができることも示されている(Xuanら、J. Ocular Pharmacol. and Th
er.、14:31(1998) )。IL-1、TNF及びGM-CSFを含むサイトカインは、急性骨髄性 白血病芽細胞の増殖を刺激することも示されている(Bruserud、Leukemia Res.、
20:65(1996))。IL-1は、刺激性及びアレルギー性の両接触皮膚炎の発症にとって
必須であることが示されている。皮膚感作(epicutaneous sensitization)が、ア
レルゲンの表皮塗布前に抗-IL-1モノクローナル抗体を投与することによって妨 げることができる(Mullerら、Am J Contact Dermat.、7:177(1996))。IL-1ノッ クアウトマウスから得られたデータは、このサイトカインの発熱への重要な関与
を示している(Klugerら、Clin Exp Pharmacol Physiol.、25:141(1998))。TNF、
IL-1、IL-6及びIL-8を含む様々なサイトカイン類は、発熱、倦怠感、筋肉痛、頭
痛、細胞の代謝亢進並びに多くの内分泌系及び酵素の反応を定型とする急性期の
反応を開始する(Beisel、Am J Clin Nutr.、62:813(1995))。これらの炎症性サ イトカインの産生は、外傷又は病原菌の侵襲後に直ちに引き起こされる。 他の前炎症性サイトカインは、様々な疾患状態に関連している。IL-8は、炎症
部位又は外傷部位への好中球の流入に関連している。その結果、IL-8は、急性呼
吸不全症候群(ARDS) 及び脳の再灌流障害に寄与している(Matsunlotoら、Journa
l of Leukocyte Biology、62:581(1997))。IL-8に対する遮断抗体は、急性炎症 での好中球が関連した組織障害におけるIL-8の役割を実証している(Haradaら、M
olecular Medicine Today、2:482(1996))。 ライノウイルスは、様々な前炎症性
サイトカイン、主にIL-8の産生を起動し、これは急性鼻炎のような症候性疾患を
もたらす(Wintherら、Am J Rhinol.、12:17(1998))。
圧に関連していた(Chouら、Hypertension、31:643(1998))。IL-1は、iNOSの発現
において役割を果たし、その結果抗血圧の病因に寄与している(Singhら、Amer.
J. Hypertensiovl、9:867(1996))。 IL-1は、ラットにおいてブドウ膜炎を誘発し、これはIL-1ブロッカーにより阻
害することができることも示されている(Xuanら、J. Ocular Pharmacol. and Th
er.、14:31(1998) )。IL-1、TNF及びGM-CSFを含むサイトカインは、急性骨髄性 白血病芽細胞の増殖を刺激することも示されている(Bruserud、Leukemia Res.、
20:65(1996))。IL-1は、刺激性及びアレルギー性の両接触皮膚炎の発症にとって
必須であることが示されている。皮膚感作(epicutaneous sensitization)が、ア
レルゲンの表皮塗布前に抗-IL-1モノクローナル抗体を投与することによって妨 げることができる(Mullerら、Am J Contact Dermat.、7:177(1996))。IL-1ノッ クアウトマウスから得られたデータは、このサイトカインの発熱への重要な関与
を示している(Klugerら、Clin Exp Pharmacol Physiol.、25:141(1998))。TNF、
IL-1、IL-6及びIL-8を含む様々なサイトカイン類は、発熱、倦怠感、筋肉痛、頭
痛、細胞の代謝亢進並びに多くの内分泌系及び酵素の反応を定型とする急性期の
反応を開始する(Beisel、Am J Clin Nutr.、62:813(1995))。これらの炎症性サ イトカインの産生は、外傷又は病原菌の侵襲後に直ちに引き起こされる。 他の前炎症性サイトカインは、様々な疾患状態に関連している。IL-8は、炎症
部位又は外傷部位への好中球の流入に関連している。その結果、IL-8は、急性呼
吸不全症候群(ARDS) 及び脳の再灌流障害に寄与している(Matsunlotoら、Journa
l of Leukocyte Biology、62:581(1997))。IL-8に対する遮断抗体は、急性炎症 での好中球が関連した組織障害におけるIL-8の役割を実証している(Haradaら、M
olecular Medicine Today、2:482(1996))。 ライノウイルスは、様々な前炎症性
サイトカイン、主にIL-8の産生を起動し、これは急性鼻炎のような症候性疾患を
もたらす(Wintherら、Am J Rhinol.、12:17(1998))。
【０００７】 IL-8の作用を受ける他の疾患は、心筋の虚血及び再灌流、炎症性腸疾患など多
くを含む。 急性期の反応には前炎症性サイトカインIL-6が拘っている。IL-6は、多発性骨
髄腫及び関連した形質細胞障害を含む多くの腫瘍疾患の増殖因子である(Treonら
、Current Opinion in Hematology、5:42(1998))。更に中枢神経系の炎症の重要
なメディエータであることも示されている。IL-6レベルの上昇が、AIDS痴呆コン
プレックス、アルツハイマー病、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、CNS外傷、 並びにウイルス性及び細菌性髄膜炎を含むいくつかの神経疾患において認められ
る(Gruolら、Molecular Neurobiology、15:307(1997))。IL-6は骨粗しょう症に おいても重要な役割を果たしている。マウスモデルにおいて、骨吸収に作用しか
つ破骨細胞活性を誘導することが示されている(Ershlerら、Development and Co
mparative Immunol.、21:487(1997))。正常骨とパジェット病に罹患した患者の 骨の破骨細胞の間には、in vivoにおいて顕著なサイトカインの差異、例えばIL-
6レベルなどが存在する(Millsら、Calcif Tissue Int.、61:16(1997))。多くの サイトカインが、ガン性悪液質に関連していることが示されている。悪液質の重
要なパラメータの重症度は、抗IL-6抗体又はIL-6受容体アンタゴニストによる治
療により軽減することができる(Strassmannら、Cytokins Mol Ther.、1:107(199
5))。いくつかの感染性疾患、例えばインフルエンザなどは、IL-6及びIFNαを、
症状形成及び宿主防御の両方の重要な因子としている(Haydenら、J Clin Invest
.、101:643(1998))。IL-6の過剰発現は、多発性骨髄腫、リウマチ様関節炎、Cas
tleman病、乾癬及び閉経後骨粗しょう症を含む多くの疾患の病理に関連している
(Simpsonら、Protein Sci.、6:929(1997))。IL-6及びTNFを含むサイトカインの 産生を妨害する化合物は、マウスにおける受身皮膚アナフィラキシーのブロック
において有効であった(Scholzら、J. Med. Chem.、41:1050(1998))。
くを含む。 急性期の反応には前炎症性サイトカインIL-6が拘っている。IL-6は、多発性骨
髄腫及び関連した形質細胞障害を含む多くの腫瘍疾患の増殖因子である(Treonら
、Current Opinion in Hematology、5:42(1998))。更に中枢神経系の炎症の重要
なメディエータであることも示されている。IL-6レベルの上昇が、AIDS痴呆コン
プレックス、アルツハイマー病、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、CNS外傷、 並びにウイルス性及び細菌性髄膜炎を含むいくつかの神経疾患において認められ
る(Gruolら、Molecular Neurobiology、15:307(1997))。IL-6は骨粗しょう症に おいても重要な役割を果たしている。マウスモデルにおいて、骨吸収に作用しか
つ破骨細胞活性を誘導することが示されている(Ershlerら、Development and Co
mparative Immunol.、21:487(1997))。正常骨とパジェット病に罹患した患者の 骨の破骨細胞の間には、in vivoにおいて顕著なサイトカインの差異、例えばIL-
6レベルなどが存在する(Millsら、Calcif Tissue Int.、61:16(1997))。多くの サイトカインが、ガン性悪液質に関連していることが示されている。悪液質の重
要なパラメータの重症度は、抗IL-6抗体又はIL-6受容体アンタゴニストによる治
療により軽減することができる(Strassmannら、Cytokins Mol Ther.、1:107(199
5))。いくつかの感染性疾患、例えばインフルエンザなどは、IL-6及びIFNαを、
症状形成及び宿主防御の両方の重要な因子としている(Haydenら、J Clin Invest
.、101:643(1998))。IL-6の過剰発現は、多発性骨髄腫、リウマチ様関節炎、Cas
tleman病、乾癬及び閉経後骨粗しょう症を含む多くの疾患の病理に関連している
(Simpsonら、Protein Sci.、6:929(1997))。IL-6及びTNFを含むサイトカインの 産生を妨害する化合物は、マウスにおける受身皮膚アナフィラキシーのブロック
において有効であった(Scholzら、J. Med. Chem.、41:1050(1998))。
【０００８】 GM-CSFは、多くの治療疾患に関連している別の前炎症性サイトカインである。
これは、幹細胞の増殖及び分化に影響を及ぼすだけではなく、更には急性及び慢
性炎症に関連したいくつかの他の細胞を調節する。GM-CSFによる治療が、火傷−
創傷治癒、皮膚移植片の分解、更には細胞分裂停止誘発性及び放射線治療誘発性
の粘膜炎を含む多くの疾患状態において試みられている(Masucci、Medical Onco
logy、13:149(1996))。GM-CSFは更に、AIDS治療に関連したマクロファージ系の 細胞においてヒト免疫不全ウイルス(HIV)の複製に寄与しているように見える(Cr
oweら、Journal of Leukocyte Biology、62:41(1997))。気管支喘息は、肺の炎 症性の経過によって特徴付けられる。関連するサイトカインは、中でもGM-CSFで
ある(Lee、J R Coll Physicians Lond、32:56(1998))。
これは、幹細胞の増殖及び分化に影響を及ぼすだけではなく、更には急性及び慢
性炎症に関連したいくつかの他の細胞を調節する。GM-CSFによる治療が、火傷−
創傷治癒、皮膚移植片の分解、更には細胞分裂停止誘発性及び放射線治療誘発性
の粘膜炎を含む多くの疾患状態において試みられている(Masucci、Medical Onco
logy、13:149(1996))。GM-CSFは更に、AIDS治療に関連したマクロファージ系の 細胞においてヒト免疫不全ウイルス(HIV)の複製に寄与しているように見える(Cr
oweら、Journal of Leukocyte Biology、62:41(1997))。気管支喘息は、肺の炎 症性の経過によって特徴付けられる。関連するサイトカインは、中でもGM-CSFで
ある(Lee、J R Coll Physicians Lond、32:56(1998))。
【０００９】 インターフェロンγ(IFNγ)は、多くの疾患に関連している。移植片対宿主病 の中心的組織病理学的特徴であるコラーゲン沈着の増大に関連している(Parkman
、Curr Opin Hematol.、5:22(1998))。患者は、腎移植後に、急性骨髄性白血病 と診断された。末梢血サイトカインのレトロスペクティブな解析により、GM-CSF
及びIFNγレベルが上昇していることが明らかになった。これらのレベルの上昇 は、末梢血の白血球数の上昇と同時に起こった(Burkeら、Leuk Lymphoma.、19:1
73(1995))。インスリン依存型糖尿病（I型）の発症は、T細胞産生IFNγの膵島細
胞への蓄積に関連づけることができる(Ablumunitsら、J Autoimmun.、11:73(199
8))。TNF、IL-2及びIL-6と共にIFNγは、多発性硬化症(MS)及びAIDS痴呆コンプ レックスのような疾患の中枢神経系の病巣出現前の、ほとんどの末梢T細胞の活 性化につながっている(Martinoら、Ann Neurol.、43:340(1998))。アテローム性
動脈硬化症病巣は、心臓及び脳の梗塞につながり得る動脈性疾患を生じる。これ
らの病変には、主にT細胞及びマクロファージである多くの活性化された免疫細 胞が存在する。これらの細胞は、多量の前炎症性サイトカイン、例えばTNF、IL-
1及びIFNγを産生する。これらのサイトカインは、取り囲んでいる血管平滑筋細
胞のアポトーシス又はプログラムされた細胞死の促進に関連し、アテローム性動
脈硬化症の病変を生じると考えられている(Geng、Heart Vessels Suppl、12:76(
1997))。IFNγ産生の低下は、乳児のアレルギー性疾患の発症に関連している(Wa
merら、Pediatr Allergy Immunol.、8:5(1997))。アレルギー性の対象は、Vespu
la毒によるチャレンジ後のIFNγに特異的なmRNAを産生する(Bonayら、Clin Exp
Immunol.、109:342(1997))。IFNγを含む多くのサイトカインの発現が増大し、 遅延型過敏反応が続くことが示され、従ってアトピー性皮膚炎におけるIFNγの 役割が示唆されている(Szepietowskiら、Br J Dermatol.、137:195(1997))。組 織病理学的及び免疫組織学的試験が、致命的脳性マラリア患者において行われた
。本疾患における役割を示唆するサイトカイン類の中でもとりわけIFNγの上昇 の証拠が認められた(Udomsangpetchら、Am J Trop Med Hyg.、57:501(1997))。 様々な感染症の病因における遊離ラジカル種の重要性が確立されている。酸化窒
素の合成経路は、IFNγのような前炎症性サイトカインの誘導を介して、特定の ウイルスへの感染に反応して活性化される(Akaikeら、Proc Soc Exp Biol Med. 、217:64(1998))。B型肝炎ウイルス(HBV)に慢性感染した患者は、肝硬変及び肝 癌を発症することがある。HBVトランスジェニックマウスにおけるウイルス遺伝 子の発現及び複製は、IFNγ、TNF及びIL-2によって媒介された転写後メカニズム
によって抑制することができる(Chisariら、Springer Semin Immunopathol.、17
:261(1995))。IFNγは、選択的にサイトカインが誘導した骨吸収を阻害すること
ができる。これは、骨再建の重要な調節分子である酸化窒素(NO)の仲介により生
じるように見える。NOは、リウマチ様関節炎、腫瘍関連骨溶解及び閉経後の骨粗
しょう症のような疾患に、骨疾患メディエータとして関連しているのかもしれな
い(Evansら、J Bone Miner Res.、11:300(1996))。遺伝子欠損マウスを用いる研
究は、IL-12依存型のIFNγの産生が、初期の寄生性の増殖(parasitic growth)の
制御において重要であることを実証した。この過程は酸化窒素とは無関係である
にもかかわらず、慢性感染症の制御はNO依存性であるように見える (Alexander ら、Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci、352:1355(1997))。NOは重要な血管 拡張剤であり、それが心臓血管性ショックに果たす役割に関する有力な証拠があ
る(Kilbournら、Dis Mon.、43:277(1997))。おそらくTH1表現型であるCD4+リン パ球の仲介によると推定される、クローン病及び炎症性腸疾患(IBD)のような慢 性の腸炎症の進行には、IFNγが必要である(Sartor、Aliment Pharmacol Ther. 、10 Suppl 2、43(1996))。IFNによる患者の治療は、多システム脈管炎であるベ
ーチェット病を含む多くの疾患において有効であることが実証されている。興味
深いことに、ブドウ膜炎に関する少数の患者の試験においてIFNγによる治療は 本質的に無効である(Kotterら、Ger J Ophthalmol.、5:92(1996))。多くの癌はI
FNγによって治療することができ、このことは、多発性骨髄腫の治療を含んでい
る。作用の大部分は、中心的骨髄腫増殖因子であるIL-6に明らかに依存している
(Palumboら、Leuk Lymphoma、18:215(1995))。血清中IgEレベルの上昇は、気管 支喘息やアトピー性皮膚炎などの様々なアトピー性疾患に関連している。IFNγ レベルの上昇は、血清中IgEレベルと負に相関しており、このことはIFNγのアト
ピー性患者への拘りを示唆している(Teramotoら、Clin Exp Allergy、28:74(199
8))。
、Curr Opin Hematol.、5:22(1998))。患者は、腎移植後に、急性骨髄性白血病 と診断された。末梢血サイトカインのレトロスペクティブな解析により、GM-CSF
及びIFNγレベルが上昇していることが明らかになった。これらのレベルの上昇 は、末梢血の白血球数の上昇と同時に起こった(Burkeら、Leuk Lymphoma.、19:1
73(1995))。インスリン依存型糖尿病（I型）の発症は、T細胞産生IFNγの膵島細
胞への蓄積に関連づけることができる(Ablumunitsら、J Autoimmun.、11:73(199
8))。TNF、IL-2及びIL-6と共にIFNγは、多発性硬化症(MS)及びAIDS痴呆コンプ レックスのような疾患の中枢神経系の病巣出現前の、ほとんどの末梢T細胞の活 性化につながっている(Martinoら、Ann Neurol.、43:340(1998))。アテローム性
動脈硬化症病巣は、心臓及び脳の梗塞につながり得る動脈性疾患を生じる。これ
らの病変には、主にT細胞及びマクロファージである多くの活性化された免疫細 胞が存在する。これらの細胞は、多量の前炎症性サイトカイン、例えばTNF、IL-
1及びIFNγを産生する。これらのサイトカインは、取り囲んでいる血管平滑筋細
胞のアポトーシス又はプログラムされた細胞死の促進に関連し、アテローム性動
脈硬化症の病変を生じると考えられている(Geng、Heart Vessels Suppl、12:76(
1997))。IFNγ産生の低下は、乳児のアレルギー性疾患の発症に関連している(Wa
merら、Pediatr Allergy Immunol.、8:5(1997))。アレルギー性の対象は、Vespu
la毒によるチャレンジ後のIFNγに特異的なmRNAを産生する(Bonayら、Clin Exp
Immunol.、109:342(1997))。IFNγを含む多くのサイトカインの発現が増大し、 遅延型過敏反応が続くことが示され、従ってアトピー性皮膚炎におけるIFNγの 役割が示唆されている(Szepietowskiら、Br J Dermatol.、137:195(1997))。組 織病理学的及び免疫組織学的試験が、致命的脳性マラリア患者において行われた
。本疾患における役割を示唆するサイトカイン類の中でもとりわけIFNγの上昇 の証拠が認められた(Udomsangpetchら、Am J Trop Med Hyg.、57:501(1997))。 様々な感染症の病因における遊離ラジカル種の重要性が確立されている。酸化窒
素の合成経路は、IFNγのような前炎症性サイトカインの誘導を介して、特定の ウイルスへの感染に反応して活性化される(Akaikeら、Proc Soc Exp Biol Med. 、217:64(1998))。B型肝炎ウイルス(HBV)に慢性感染した患者は、肝硬変及び肝 癌を発症することがある。HBVトランスジェニックマウスにおけるウイルス遺伝 子の発現及び複製は、IFNγ、TNF及びIL-2によって媒介された転写後メカニズム
によって抑制することができる(Chisariら、Springer Semin Immunopathol.、17
:261(1995))。IFNγは、選択的にサイトカインが誘導した骨吸収を阻害すること
ができる。これは、骨再建の重要な調節分子である酸化窒素(NO)の仲介により生
じるように見える。NOは、リウマチ様関節炎、腫瘍関連骨溶解及び閉経後の骨粗
しょう症のような疾患に、骨疾患メディエータとして関連しているのかもしれな
い(Evansら、J Bone Miner Res.、11:300(1996))。遺伝子欠損マウスを用いる研
究は、IL-12依存型のIFNγの産生が、初期の寄生性の増殖(parasitic growth)の
制御において重要であることを実証した。この過程は酸化窒素とは無関係である
にもかかわらず、慢性感染症の制御はNO依存性であるように見える (Alexander ら、Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci、352:1355(1997))。NOは重要な血管 拡張剤であり、それが心臓血管性ショックに果たす役割に関する有力な証拠があ
る(Kilbournら、Dis Mon.、43:277(1997))。おそらくTH1表現型であるCD4+リン パ球の仲介によると推定される、クローン病及び炎症性腸疾患(IBD)のような慢 性の腸炎症の進行には、IFNγが必要である(Sartor、Aliment Pharmacol Ther. 、10 Suppl 2、43(1996))。IFNによる患者の治療は、多システム脈管炎であるベ
ーチェット病を含む多くの疾患において有効であることが実証されている。興味
深いことに、ブドウ膜炎に関する少数の患者の試験においてIFNγによる治療は 本質的に無効である(Kotterら、Ger J Ophthalmol.、5:92(1996))。多くの癌はI
FNγによって治療することができ、このことは、多発性骨髄腫の治療を含んでい
る。作用の大部分は、中心的骨髄腫増殖因子であるIL-6に明らかに依存している
(Palumboら、Leuk Lymphoma、18:215(1995))。血清中IgEレベルの上昇は、気管 支喘息やアトピー性皮膚炎などの様々なアトピー性疾患に関連している。IFNγ レベルの上昇は、血清中IgEレベルと負に相関しており、このことはIFNγのアト
ピー性患者への拘りを示唆している(Teramotoら、Clin Exp Allergy、28:74(199
8))。
【００１０】 先に引用された研究は、サイトカイン産生の阻害は、様々な病態の治療におい
て恩典があるであろうという原理を裏付けている。いくつかのタンパク質治療は
、後期開発段階にあるか、もしくは、特定の疾患における使用が認可されている
。タンパク質治療は、製造に経費がかかり、かつ生体利用性及び安定性の問題が
ある。従って、最適化された効力、薬物動態的プロフィール及び安全性プロフィ
ールを持つ新規のサイトカイン産生を阻害する小分子が必要である。 （発明の簡単な説明） 本発明は、インターロイキン−1及び腫瘍壊死因子のような炎症性サイトカイ ンの細胞からの放出を阻害し、その結果慢性炎症性疾患のような炎症に関連した
疾患及び病態の治療において有用である、新規化合物を提供する。 （発明の詳細な説明） 最も広範な包括的態様において、本発明は式Iの新規化合物を提供する：
て恩典があるであろうという原理を裏付けている。いくつかのタンパク質治療は
、後期開発段階にあるか、もしくは、特定の疾患における使用が認可されている
。タンパク質治療は、製造に経費がかかり、かつ生体利用性及び安定性の問題が
ある。従って、最適化された効力、薬物動態的プロフィール及び安全性プロフィ
ールを持つ新規のサイトカイン産生を阻害する小分子が必要である。 （発明の簡単な説明） 本発明は、インターロイキン−1及び腫瘍壊死因子のような炎症性サイトカイ ンの細胞からの放出を阻害し、その結果慢性炎症性疾患のような炎症に関連した
疾患及び病態の治療において有用である、新規化合物を提供する。 （発明の詳細な説明） 最も広範な包括的態様において、本発明は式Iの新規化合物を提供する：
【００１１】
【化８】
【００１２】 （式中、AはC又はNであり； BはC、N、O又はSであり； DはC、N又はSであり； EはC又はNであり； GはC、S又はNであり； XはS、O又はNR6であり； YはCHR7又はN-Hであり；
【００１３】 R1は、下記からなる群より選択され： (a) 任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個 のフェニル、ナフチル又はヘテロアリール基（ヘテロアリール基は各々、ピリジ
ニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから独立し
て選択される）で置換されていてもよいC3-10分枝したアルキルであり、フェニ ル、ナフチル又はヘテロアリール基は各々、ハロゲン、任意に部分的又は完全に
ハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した又は分枝していないアルキル、C3-8 シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分的又
は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、アミノカルボニル及
びジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニルから選択される0〜5個の基で置換されて いる； (b) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、 シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプ
タニルから選択されるシクロアルキル基であり、ここでシクロアルキル基は、任
意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3ア
ルキル基で置換されていてもよいか、もしくは、シクロアルキル基の類似体（式
中、1〜3個の環状メチレン基の代わりに、O、S、CHOH、＞C＝O、＞C＝S及びNHか
ら独立して選択される基を有する。）；
ニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから独立し
て選択される）で置換されていてもよいC3-10分枝したアルキルであり、フェニ ル、ナフチル又はヘテロアリール基は各々、ハロゲン、任意に部分的又は完全に
ハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した又は分枝していないアルキル、C3-8 シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分的又
は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、アミノカルボニル及
びジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニルから選択される0〜5個の基で置換されて いる； (b) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、 シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプ
タニルから選択されるシクロアルキル基であり、ここでシクロアルキル基は、任
意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3ア
ルキル基で置換されていてもよいか、もしくは、シクロアルキル基の類似体（式
中、1〜3個の環状メチレン基の代わりに、O、S、CHOH、＞C＝O、＞C＝S及びNHか
ら独立して選択される基を有する。）；
【００１４】 (c) 任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、C1-5
の分枝した又は分枝していないアルキル、フェニル、ナフチルもしくはヘテロア
リールから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよいC3-10分枝し たアルケニルであり、ここでヘテロアリール基は各々、ピリジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニ
ル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから独立して選択され、及び
フェニル、ナフチル又はヘテロアリール基は各々、ハロゲン、任意に部分的又は
完全にハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した又は分枝していないアルキル
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シク
ロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル
、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1 -3 のアルキルオキシ、アミノカルボニル、及びモノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミ
ノカルボニルから選択される0〜5個の基で置換されている； (d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘ プテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニル
から選択されるシクロアルケニル基であり、ここでシクロアルケニル基は、任意
に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい； (e) シアノ；及び (f) メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニルから 選択されるアルコキシカルボニル基；
の分枝した又は分枝していないアルキル、フェニル、ナフチルもしくはヘテロア
リールから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよいC3-10分枝し たアルケニルであり、ここでヘテロアリール基は各々、ピリジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニ
ル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから独立して選択され、及び
フェニル、ナフチル又はヘテロアリール基は各々、ハロゲン、任意に部分的又は
完全にハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した又は分枝していないアルキル
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シク
ロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル
、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1 -3 のアルキルオキシ、アミノカルボニル、及びモノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミ
ノカルボニルから選択される0〜5個の基で置換されている； (d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘ プテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニル
から選択されるシクロアルケニル基であり、ここでシクロアルケニル基は、任意
に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい； (e) シアノ；及び (f) メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニルから 選択されるアルコキシカルボニル基；
【００１５】 R2は、Bが炭素原子又はアミノ窒素である場合、下記からなる群より選択され る：水素、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した
又は分枝していないアルキル、アセチル、ベンゾイル及びフェニルスルホニル；
又は分枝していないアルキル、アセチル、ベンゾイル及びフェニルスルホニル；
【００１６】 R3は、Dが炭素原子又はアミノ窒素である場合、下記からなる群より選択され る： a) フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（ここで該ヘテロアリール基は、ピ
リジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル
、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、キノリ
ニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベ
ンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフ
ラニル、シンノリニル、プテリジニル、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノ
キサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルから選択される）であり
、ここでフェニル、ナフチル又はヘテロアリール基は、任意に、C1-6分枝した又
は分枝していないアルキル、フェニル、ナフチル、直前に記載された基から選択
されるヘテロアリール、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1 -6 分枝した又は分枝していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビ
シクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化
されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテ
ロアリール部分が本段において先に記された基から選択されるヘテロアリールオ
キシ、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、
ナフチルアミノ、ヘテロアリール部分が本段において先に記された基から選択さ
れるヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルア
ミノカルボニル、C1-4分枝した又は分枝していないアルキルオキシカルボニル、
C1-5アルキルカルボニルC1-4分枝した又は分枝していないアルキル、アミノ C1- 5 アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ(C1-5)アルキル、アミノスルホ ニル、ジ-(C1-3)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1〜5個の基 により置換されていてもよい；
リジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル
、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、キノリ
ニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベ
ンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフ
ラニル、シンノリニル、プテリジニル、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノ
キサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルから選択される）であり
、ここでフェニル、ナフチル又はヘテロアリール基は、任意に、C1-6分枝した又
は分枝していないアルキル、フェニル、ナフチル、直前に記載された基から選択
されるヘテロアリール、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1 -6 分枝した又は分枝していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビ
シクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化
されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテ
ロアリール部分が本段において先に記された基から選択されるヘテロアリールオ
キシ、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、
ナフチルアミノ、ヘテロアリール部分が本段において先に記された基から選択さ
れるヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルア
ミノカルボニル、C1-4分枝した又は分枝していないアルキルオキシカルボニル、
C1-5アルキルカルボニルC1-4分枝した又は分枝していないアルキル、アミノ C1- 5 アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ(C1-5)アルキル、アミノスルホ ニル、ジ-(C1-3)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1〜5個の基 により置換されていてもよい；
【００１７】 b) 融合されたアリール（ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジ
ヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシ
クロヘプテニルから選択される）及び融合されたヘテロアリール（シクロペンテ
ノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキ
サノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペ
ンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シク
ロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリ
ン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベ
ンズイミダゾール、シクロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンゾ
オキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾー
ル、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサ
ノチオフェンから選択される）であり、ここで融合されたアリール又は融合され
たヘテロアリール環は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（ヘテロアリー
ルは各々、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、
イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチア
ゾリルから選択される。）、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよ
いC1-6の分枝した又は分枝していないアルキル、ハロゲン、シアノ、任意に部分
的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ
、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ（式中、ヘテロアリール部分は本段に
おいて先に記された基から選択される。）、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1- 3 )アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリールアミノ（
式中、ヘテロアリール部分は本段において先に記された基から選択される。）、
アミノカルボニル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-4分枝し
た又は分枝していないアルキルオキシカルボニル、C1-5アルキルカルボニルC1-4 分枝した又は分枝していないアルキル、アミノC1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1- 3 )アルキルアミノ(C1-5)アルキル、アミノスルホニル、ジ-(C1-3)アルキルアミ ノスルホニルから独立して選択される0〜3個の基で置換されたもの；
ヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシ
クロヘプテニルから選択される）及び融合されたヘテロアリール（シクロペンテ
ノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキ
サノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペ
ンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シク
ロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリ
ン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベ
ンズイミダゾール、シクロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンゾ
オキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾー
ル、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサ
ノチオフェンから選択される）であり、ここで融合されたアリール又は融合され
たヘテロアリール環は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（ヘテロアリー
ルは各々、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、
イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチア
ゾリルから選択される。）、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよ
いC1-6の分枝した又は分枝していないアルキル、ハロゲン、シアノ、任意に部分
的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ
、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ（式中、ヘテロアリール部分は本段に
おいて先に記された基から選択される。）、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1- 3 )アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリールアミノ（
式中、ヘテロアリール部分は本段において先に記された基から選択される。）、
アミノカルボニル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-4分枝し
た又は分枝していないアルキルオキシカルボニル、C1-5アルキルカルボニルC1-4 分枝した又は分枝していないアルキル、アミノC1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1- 3 )アルキルアミノ(C1-5)アルキル、アミノスルホニル、ジ-(C1-3)アルキルアミ ノスルホニルから独立して選択される0〜3個の基で置換されたもの；
【００１８】 c) シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタ
ニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルから選択されるシクロアルキ
ル基であり、ここでシクロアルキル基は、任意に部分的又は完全にハロゲン化さ
れていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい；
d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプ
テニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルか
ら選択されるシクロアルケニル基であり、ここでシクロアルケニル基は、任意に
1〜3個のC1-3アルキル基で置換されている；及び e) アセチル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルであり； 又は、R1及びR2は一緒になって任意に融合したフェニル又はピリジニル環を形
成することができるか、 又は、R2及びR3は一緒になって任意に融合したフェニル又はピリジニル環を形
成することができ；
ニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルから選択されるシクロアルキ
ル基であり、ここでシクロアルキル基は、任意に部分的又は完全にハロゲン化さ
れていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい；
d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプ
テニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルか
ら選択されるシクロアルケニル基であり、ここでシクロアルケニル基は、任意に
1〜3個のC1-3アルキル基で置換されている；及び e) アセチル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルであり； 又は、R1及びR2は一緒になって任意に融合したフェニル又はピリジニル環を形
成することができるか、 又は、R2及びR3は一緒になって任意に融合したフェニル又はピリジニル環を形
成することができ；
【００１９】 R4は、Gが炭素原子又はアミノ窒素である場合は、下記からなる群より選択さ れる：水素、及び任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6の分
枝した又は分枝していないアルキル； R5は、下記からなる群より選択される： a) フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（ここでヘテロアリールは、ピリジ
ニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル
、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ
オキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニ
ル、シンノリニル、プテリジニル、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキ
サリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルから選択される）であり、
ここでフェニル、ナフチル又はヘテロアリール基は、任意に、フェニル、ナフチ
ル及びヘテロアリール（ここで各ヘテロアリール部分は、本段において先に定義
された群から独立して選択される）、任意に部分的又は完全にハロゲン化されて
いてもよいC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペ
ンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ハロゲン、シアノ、任意
に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニル
オキシ、ナフチルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ
、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、アミノカルボニル、モノ-又はジ-(C1-3)ア
ルキルアミノカルボニル、アミノ(C1-5)アルキル又はアルケニル、ジ-(C1-3)ア ルキルアミノ(C1-5)アルキル又はアルケニル、フェニルアミノ(C1-3)アルキル又
はアルケニル、ナフチルアミノ(C1-3)アルキル又はアルケニル、フェニルアミド
(C1-3)アルキル又はアルケニル、ナフチルアミド(C1-3)アルキル又はアルケニル
、フェニル(C1-5)アルキル又はアルケニル、並びにナフチル(C1-5)アルキル又は
アルケニルから選択される1〜5個の基を生じる；
枝した又は分枝していないアルキル； R5は、下記からなる群より選択される： a) フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（ここでヘテロアリールは、ピリジ
ニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル
、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ
オキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニ
ル、シンノリニル、プテリジニル、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキ
サリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルから選択される）であり、
ここでフェニル、ナフチル又はヘテロアリール基は、任意に、フェニル、ナフチ
ル及びヘテロアリール（ここで各ヘテロアリール部分は、本段において先に定義
された群から独立して選択される）、任意に部分的又は完全にハロゲン化されて
いてもよいC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペ
ンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ハロゲン、シアノ、任意
に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニル
オキシ、ナフチルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ
、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、アミノカルボニル、モノ-又はジ-(C1-3)ア
ルキルアミノカルボニル、アミノ(C1-5)アルキル又はアルケニル、ジ-(C1-3)ア ルキルアミノ(C1-5)アルキル又はアルケニル、フェニルアミノ(C1-3)アルキル又
はアルケニル、ナフチルアミノ(C1-3)アルキル又はアルケニル、フェニルアミド
(C1-3)アルキル又はアルケニル、ナフチルアミド(C1-3)アルキル又はアルケニル
、フェニル(C1-5)アルキル又はアルケニル、並びにナフチル(C1-5)アルキル又は
アルケニルから選択される1〜5個の基を生じる；
【００２０】 b) 融合されたアリール（ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジ
ヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシ
クロヘプテニルから選択される）及び融合されたヘテロアリール（シクロペンテ
ノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキ
サノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペ
ンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シク
ロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリ
ン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベ
ンズイミダゾール、シクロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンゾ
オキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾー
ル、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサ
ノチオフェンから選択される）であり、ここで融合されたアリール又は融合され
たヘテロアリール環は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（ヘテロアリー
ルは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリ
ルから選択される）、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6 の分枝した又は分枝していないアルキル、ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は
完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフ
チルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルア
ミノ、ナフチルアミノ、アミノカルボニル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ
カルボニル、アミノ(C1-5)アルキル又はアルケニル、ジ-(C1-3)アルキルアミノ(
C1-5)アルキル又はアルケニル、フェニルアミノ(C1-3)アルキル又はアルケニル 、ナフチルアミノ(C1-3)アルキル又はアルケニル、フェニルアミド(C1-3)アルキ
ル又はアルケニル、ナフチルアミド(C1-3)アルキル又はアルケニル、フェニル(C 1-5 )アルキル又はアルケニル、並びにナフチル(C1-5)アルキル又はアルケニルか
ら選択される0〜3個の基を生じ；及び
ヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシ
クロヘプテニルから選択される）及び融合されたヘテロアリール（シクロペンテ
ノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキ
サノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペ
ンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シク
ロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリ
ン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベ
ンズイミダゾール、シクロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンゾ
オキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾー
ル、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサ
ノチオフェンから選択される）であり、ここで融合されたアリール又は融合され
たヘテロアリール環は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（ヘテロアリー
ルは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリ
ルから選択される）、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6 の分枝した又は分枝していないアルキル、ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は
完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフ
チルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルア
ミノ、ナフチルアミノ、アミノカルボニル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ
カルボニル、アミノ(C1-5)アルキル又はアルケニル、ジ-(C1-3)アルキルアミノ(
C1-5)アルキル又はアルケニル、フェニルアミノ(C1-3)アルキル又はアルケニル 、ナフチルアミノ(C1-3)アルキル又はアルケニル、フェニルアミド(C1-3)アルキ
ル又はアルケニル、ナフチルアミド(C1-3)アルキル又はアルケニル、フェニル(C 1-5 )アルキル又はアルケニル、並びにナフチル(C1-5)アルキル又はアルケニルか
ら選択される0〜3個の基を生じ；及び
【００２１】 c) シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタ
ニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルから選択されるシクロアルキ
ル基であり、ここでシクロアルキル基は任意に部分的又は完全にハロゲン化され
ていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されている； d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプ
テニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルか
ら選択されるシクロアルケニル基であり、ここでシクロアルケニル基は、任意に
部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキ
ル基で置換されていてもよい；並びに e) フェニル(C1-5分枝した又は分枝していない)アルキル、及びナフチル(C1-5 分枝した又は分枝していない)アルキルであり、ここでフェニル又はナフチル環 は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール（ピリジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル
、 イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから選択される）、任意に部分的又は 完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、
ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3ア
ルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ又はヘテロアリールオキシ（こ
こでヘテロアリール部分は本段において先に定義されたものである）からなる群
より選択される0〜5個の基で置換されているもの；
ニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルから選択されるシクロアルキ
ル基であり、ここでシクロアルキル基は任意に部分的又は完全にハロゲン化され
ていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されている； d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプ
テニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルか
ら選択されるシクロアルケニル基であり、ここでシクロアルケニル基は、任意に
部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキ
ル基で置換されていてもよい；並びに e) フェニル(C1-5分枝した又は分枝していない)アルキル、及びナフチル(C1-5 分枝した又は分枝していない)アルキルであり、ここでフェニル又はナフチル環 は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール（ピリジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル
、 イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから選択される）、任意に部分的又は 完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、
ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3ア
ルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ又はヘテロアリールオキシ（こ
こでヘテロアリール部分は本段において先に定義されたものである）からなる群
より選択される0〜5個の基で置換されているもの；
【００２２】 R6は、水素、シアノ、又は任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよ
いC1-6分枝したもしくは分枝していないアルキル；並びに R7は、水素、又は任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分
枝したもしくは分枝していないアルキルである。）。 より好ましい包括的態様において、本発明は、上記式Iの化合物を含む（式中 、ヘテロ環式部分：
いC1-6分枝したもしくは分枝していないアルキル；並びに R7は、水素、又は任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分
枝したもしくは分枝していないアルキルである。）。 より好ましい包括的態様において、本発明は、上記式Iの化合物を含む（式中 、ヘテロ環式部分：
【００２３】
【化９】
【００２４】 が下記からなる群より選択される：
【００２５】
【化１０】
【００２６】 XがS、O、又はNR6であり； YがN-Hであり； R1が、下記からなる群より選択され： a) 任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個の
フェニル、ナフチル又はヘテロアリール基（各ヘテロアリール基が、ピリジニル
及びチエニルから独立して選択される）で置換されていてもよいC3-10の分枝し たアルキルであり、各フェニル、ナフチル又はヘテロアリール基が、ハロゲン、
任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又は分枝して
いないアルキル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、シ
アノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ
、アミノカルボニル、及びジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニルから選択される0
〜5個の基で置換されている； b) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シ
クロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタ
ニルから選択されるシクロアルキル基であり、このシクロアルキル基が、任意に
部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつ任意にC1-3アルキル基1〜3
個で置換されていてもよいか、又はシクロアルキル基の類似体（式中、1〜3個の
環状メチレン基の代わりに、O、S、CHOH、＞C＝O、＞C＝S及びNHより独立して選
択される基を有する）；
フェニル、ナフチル又はヘテロアリール基（各ヘテロアリール基が、ピリジニル
及びチエニルから独立して選択される）で置換されていてもよいC3-10の分枝し たアルキルであり、各フェニル、ナフチル又はヘテロアリール基が、ハロゲン、
任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又は分枝して
いないアルキル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、シ
アノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ
、アミノカルボニル、及びジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニルから選択される0
〜5個の基で置換されている； b) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シ
クロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタ
ニルから選択されるシクロアルキル基であり、このシクロアルキル基が、任意に
部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつ任意にC1-3アルキル基1〜3
個で置換されていてもよいか、又はシクロアルキル基の類似体（式中、1〜3個の
環状メチレン基の代わりに、O、S、CHOH、＞C＝O、＞C＝S及びNHより独立して選
択される基を有する）；
【００２７】 c) 任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつC1-5分枝した又
は分枝していないアルキル、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールより独立し
て選択される1〜3個の基で任意に置換されていてもよいC3-10分枝したアルケニ ルであり、ヘテロアリール基が各々、ピリジニル及びチエニルより独立して選択
され、かつフェニル、ナフチル又はヘテロアリール基が各々、ハロゲン、任意に
部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又は分枝していない
アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニ
ル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘ
プタニル、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていて
もよいC1-3アルキルオキシ、アミノカルボニル及びモノ-又はジ-(C1-3)アルキル
アミノカルボニルより選択される0〜5個で置換されている； d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプ
テニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルよ
り選択されるシクロアルケニル基であり、ここでシクロアルケニル基が、C1-3ア
ルキル基1〜3個で任意に置換されていてもよい； e) メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニルより選
択されるアルコキシカルボニル基であり；
は分枝していないアルキル、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールより独立し
て選択される1〜3個の基で任意に置換されていてもよいC3-10分枝したアルケニ ルであり、ヘテロアリール基が各々、ピリジニル及びチエニルより独立して選択
され、かつフェニル、ナフチル又はヘテロアリール基が各々、ハロゲン、任意に
部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又は分枝していない
アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニ
ル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘ
プタニル、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていて
もよいC1-3アルキルオキシ、アミノカルボニル及びモノ-又はジ-(C1-3)アルキル
アミノカルボニルより選択される0〜5個で置換されている； d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプ
テニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルよ
り選択されるシクロアルケニル基であり、ここでシクロアルケニル基が、C1-3ア
ルキル基1〜3個で任意に置換されていてもよい； e) メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニルより選
択されるアルコキシカルボニル基であり；
【００２８】 R2が、Bが炭素原子又はアミノ窒素である場合、下記からなる群より選択され る：水素、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した
又は分枝していないアルキル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルであり；
又は分枝していないアルキル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルであり；
【００２９】 R3が、Dが炭素原子又はアミノ窒素である場合、下記からなる群より選択され る： a) フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（ここで該ヘテロアリール基が、ピ
リジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル
、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、キノリ
ニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル及び
ベンゾオキサゾリルから選択される）であり、ここでフェニル、ナフチル又はヘ
テロアリール基が、任意に、C1-6分枝した又は分枝していないアルキル、フェニ
ル、ナフチル、直前に記載された基から選択されるヘテロアリール、任意に部分
的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又は分枝していないアル
キル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、
シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタ
ニル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、
シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキ
シ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部分が本段において先に
記された基から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ-又は ジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール 部分が本段において先に記された基から選択されるヘテロアリールアミノ、アミ
ノカルボニル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-4分枝した又
は分枝していないアルキルオキシカルボニル、C1-5アルキルカルボニルC1-4分枝
した又は分枝していないアルキル、アミノC1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)ア
ルキルアミノ(C1-5)アルキル、アミノスルホニル、ジ-(C1-3)アルキルアミノス ルホニルから独立して選択される1〜3個の基により置換されていてもよい；
リジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル
、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、キノリ
ニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル及び
ベンゾオキサゾリルから選択される）であり、ここでフェニル、ナフチル又はヘ
テロアリール基が、任意に、C1-6分枝した又は分枝していないアルキル、フェニ
ル、ナフチル、直前に記載された基から選択されるヘテロアリール、任意に部分
的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又は分枝していないアル
キル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、
シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタ
ニル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、
シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキ
シ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部分が本段において先に
記された基から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ-又は ジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール 部分が本段において先に記された基から選択されるヘテロアリールアミノ、アミ
ノカルボニル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-4分枝した又
は分枝していないアルキルオキシカルボニル、C1-5アルキルカルボニルC1-4分枝
した又は分枝していないアルキル、アミノC1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)ア
ルキルアミノ(C1-5)アルキル、アミノスルホニル、ジ-(C1-3)アルキルアミノス ルホニルから独立して選択される1〜3個の基により置換されていてもよい；
【００３０】 b) 融合されたアリール（ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジ
ヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシ
クロヘプテニルから選択される）及び融合されたヘテロアリール（シクロペンテ
ノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘ
キサノチオフェンから選択される）であり、ここで融合されたアリール又は融合
されたヘテロアリール環が、フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（式中、ヘ
テロアリールが各々、ピリジニル及びチエニルから選択される）、任意に部分的
又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した又は分枝していないアル
キル、ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい
C1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ
（式中、ヘテロアリール部分が本段において先に記された基から選択される）、
アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ
、ヘテロアリールアミノ（式中、ヘテロアリール部分が本段において先に記され
た基から選択される）、アミノカルボニル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ
カルボニル、C1-4分枝した又は分枝していないアルキルオキシカルボニル、C1-5 アルキルカルボニルC1-4分枝した又は分枝していないアルキル、アミノC1-5アル
キル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ(C1-5)アルキル、アミノスルホニル、
ジ-(C1-3)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される0〜3個の基で置換 されている；
ヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシ
クロヘプテニルから選択される）及び融合されたヘテロアリール（シクロペンテ
ノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘ
キサノチオフェンから選択される）であり、ここで融合されたアリール又は融合
されたヘテロアリール環が、フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（式中、ヘ
テロアリールが各々、ピリジニル及びチエニルから選択される）、任意に部分的
又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した又は分枝していないアル
キル、ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい
C1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ
（式中、ヘテロアリール部分が本段において先に記された基から選択される）、
アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ
、ヘテロアリールアミノ（式中、ヘテロアリール部分が本段において先に記され
た基から選択される）、アミノカルボニル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ
カルボニル、C1-4分枝した又は分枝していないアルキルオキシカルボニル、C1-5 アルキルカルボニルC1-4分枝した又は分枝していないアルキル、アミノC1-5アル
キル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ(C1-5)アルキル、アミノスルホニル、
ジ-(C1-3)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される0〜3個の基で置換 されている；
【００３１】 c) シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びシクロヘプタニルから選択される
シクロアルキル基であり、ここでシクロアルキル基が任意に部分的又は完全にハ
ロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されてい
てもよい； d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルから選択される
シクロアルケニル基であり、ここでシクロアルケニル基が、任意に1〜3個のC1-3 アルキル基で置換されていてもよい；及び e) アセチル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルであり； 又は、R1及びR2が一緒になって任意に融合したフェニル又はピリジニル環を形
成することができるか、 又は、R2及びR3が一緒になって任意に融合したフェニル又はピリジニル環を形
成することができ；
シクロアルキル基であり、ここでシクロアルキル基が任意に部分的又は完全にハ
ロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されてい
てもよい； d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルから選択される
シクロアルケニル基であり、ここでシクロアルケニル基が、任意に1〜3個のC1-3 アルキル基で置換されていてもよい；及び e) アセチル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルであり； 又は、R1及びR2が一緒になって任意に融合したフェニル又はピリジニル環を形
成することができるか、 又は、R2及びR3が一緒になって任意に融合したフェニル又はピリジニル環を形
成することができ；
【００３２】 R5が、下記からなる群より選択される： a) フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（ここでヘテロアリールが、ピリジ
ニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、キノ
リニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、
ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリルから選択される）であり、ここで
フェニル、ナフチル又はヘテロアリール基が、任意に、フェニル、ナフチル及び
ヘテロアリール（ここでヘテロアリール部分が、本段において先に定義された群
から独立して選択される）、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよ
いC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は完
全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチ
ルオキシ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミ
ノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、アミノ(C1-5)アルキル又は
アルケニル、ジ-(C1-3)アルキルアミノ(C1-5)アルキル又はアルケニル、フェニ ルアミノ(C1-3)アルキル又はアルケニル、ナフチルアミノ(C1-3)アルキル又はア
ルケニル、フェニルアミド(C1-3)アルキル又はアルケニル、ナフチルアミド(C1- 3 )アルキル又はアルケニル、フェニル(C1-5)アルキル又はアルケニル、及びナフ
チル(C1-5)アルキル又はアルケニルから選択される1〜3個の基を生じる；
ニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、キノ
リニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、
ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリルから選択される）であり、ここで
フェニル、ナフチル又はヘテロアリール基が、任意に、フェニル、ナフチル及び
ヘテロアリール（ここでヘテロアリール部分が、本段において先に定義された群
から独立して選択される）、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよ
いC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は完
全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチ
ルオキシ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミ
ノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、アミノ(C1-5)アルキル又は
アルケニル、ジ-(C1-3)アルキルアミノ(C1-5)アルキル又はアルケニル、フェニ ルアミノ(C1-3)アルキル又はアルケニル、ナフチルアミノ(C1-3)アルキル又はア
ルケニル、フェニルアミド(C1-3)アルキル又はアルケニル、ナフチルアミド(C1- 3 )アルキル又はアルケニル、フェニル(C1-5)アルキル又はアルケニル、及びナフ
チル(C1-5)アルキル又はアルケニルから選択される1〜3個の基を生じる；
【００３３】 b) 融合されたアリール（ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジ
ヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシ
クロヘプテニルから選択される）及び融合されたヘテロアリール（シクロペンテ
ノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘ
キサノチオフェンから選択される）であり、ここで融合されたアリール又は融合
されたヘテロアリール環が、フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（ヘテロア
リールは、ピリジニル及びチエニルから選択される）、任意に部分的又は完全に
ハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した又は分枝していないアルキル、ハロ
ゲン、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキ
ルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アル
キルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、アミノカルボニル、モノ-又は ジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、アミノ(C1-5)アルキル又はアルケニル、 ジ-(C1-3)アルキルアミノ(C1-5)アルキル又はアルケニル、フェニルアミノ−(C1 -3 )アルキル又はアルケニル、ナフチルアミノ(C1-3)アルキル又はアルケニル、 フェニルアミド(C1-3)アルキル又はアルケニル、ナフチルアミド(C1-3)アルキル
又はアルケニル、フェニル(C1-5)アルキル又はアルケニル、並びにナフチル(C1- 5 )アルキル又はアルケニルから選択される0〜3個の基を生じ；
ヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシ
クロヘプテニルから選択される）及び融合されたヘテロアリール（シクロペンテ
ノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘ
キサノチオフェンから選択される）であり、ここで融合されたアリール又は融合
されたヘテロアリール環が、フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（ヘテロア
リールは、ピリジニル及びチエニルから選択される）、任意に部分的又は完全に
ハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した又は分枝していないアルキル、ハロ
ゲン、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキ
ルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アル
キルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、アミノカルボニル、モノ-又は ジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、アミノ(C1-5)アルキル又はアルケニル、 ジ-(C1-3)アルキルアミノ(C1-5)アルキル又はアルケニル、フェニルアミノ−(C1 -3 )アルキル又はアルケニル、ナフチルアミノ(C1-3)アルキル又はアルケニル、 フェニルアミド(C1-3)アルキル又はアルケニル、ナフチルアミド(C1-3)アルキル
又はアルケニル、フェニル(C1-5)アルキル又はアルケニル、並びにナフチル(C1- 5 )アルキル又はアルケニルから選択される0〜3個の基を生じ；
【００３４】 c) シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びシクロヘプタニルから選択される
シクロアルキル基であり、ここでシクロアルキル基が任意に部分的又は完全にハ
ロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されてい
てもよい； d) シクロペンテニル及びシクロヘキセニルから選択されるシクロアルケニル基
であり、ここでシクロアルケニル基が、任意に部分的又は完全にハロゲン化され
ていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい；及
び e) フェニル(C1-5分枝した又は分枝していない)アルキル、及びナフチル(C1-5 分枝した又は分枝していない)アルキルであり、ここでフェニル又はナフチル環 が、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール（ピリジニル及びチエニルから選択さ
れる）、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又は
分枝していないアルキル、ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン
化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ又は
ヘテロアリールオキシ（ここでヘテロアリール部分は本段で先に定義されたもの
である）からなる群より選択される0〜5個の基で置換されている； R6が、水素、シアノ、又は任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよ
いC1-6分枝したもしくは分枝していないアルキルである。）。 最後から２番目の好ましい包括的態様において、本発明は、上記式Iの化合物 を提供する。 （式中、ヘテロ環式部分：
シクロアルキル基であり、ここでシクロアルキル基が任意に部分的又は完全にハ
ロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されてい
てもよい； d) シクロペンテニル及びシクロヘキセニルから選択されるシクロアルケニル基
であり、ここでシクロアルケニル基が、任意に部分的又は完全にハロゲン化され
ていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい；及
び e) フェニル(C1-5分枝した又は分枝していない)アルキル、及びナフチル(C1-5 分枝した又は分枝していない)アルキルであり、ここでフェニル又はナフチル環 が、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール（ピリジニル及びチエニルから選択さ
れる）、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又は
分枝していないアルキル、ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン
化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ又は
ヘテロアリールオキシ（ここでヘテロアリール部分は本段で先に定義されたもの
である）からなる群より選択される0〜5個の基で置換されている； R6が、水素、シアノ、又は任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよ
いC1-6分枝したもしくは分枝していないアルキルである。）。 最後から２番目の好ましい包括的態様において、本発明は、上記式Iの化合物 を提供する。 （式中、ヘテロ環式部分：
【００３５】
【化１１】
【００３６】 が下記からなる群より選択される：
【００３７】
【化１２】
【００３８】 XがS又はOであり； YがN-Hであり； R1が、下記からなる群より選択され： a) 任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個の
フェニル、ナフチル又はヘテロアリール基（ヘテロアリール基は各々、ピリジニ
ル及びチエニルから独立して選択される）で置換されていてもよいC3-10の分枝 したアルキルであり、各フェニル、ナフチル又はヘテロアリール基が、ハロゲン
、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又は分枝し
ていないアルキル、C3-8シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、及び任意に部分
的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシから選択される0 〜3個の基で置換されている；
フェニル、ナフチル又はヘテロアリール基（ヘテロアリール基は各々、ピリジニ
ル及びチエニルから独立して選択される）で置換されていてもよいC3-10の分枝 したアルキルであり、各フェニル、ナフチル又はヘテロアリール基が、ハロゲン
、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又は分枝し
ていないアルキル、C3-8シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、及び任意に部分
的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシから選択される0 〜3個の基で置換されている；
【００３９】 b) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シ
クロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタ
ニルから選択されるシクロアルキル基であり、このシクロアルキル基が、任意に
部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつ任意にC1-3アルキル基1〜3
個で置換されていてもよいか、又はシクロアルキル基の類似体（式中、1〜3個の
環状メチレン基の代わりに、O、S、CHOH、＞C＝O、＞C＝S及びNHより独立して選
択される基を有する）； c) 任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつC1-5分枝した又
は分枝していないアルキル、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールより独立し
て選択される1〜3個の基で任意に置換されていてもよいC3-10分枝したアルケニ ルであり、ヘテロアリール基が各々ピリジニル及びチエニルより独立して選択さ
れ、かつフェニル、ナフチル又はヘテロアリール基が各々、ハロゲン、任意に部
分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又は分枝していないア
ルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、ヒドロキシ、シア
ノ、及び任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキ
シより選択される0〜3個で置換されている；
クロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタ
ニルから選択されるシクロアルキル基であり、このシクロアルキル基が、任意に
部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつ任意にC1-3アルキル基1〜3
個で置換されていてもよいか、又はシクロアルキル基の類似体（式中、1〜3個の
環状メチレン基の代わりに、O、S、CHOH、＞C＝O、＞C＝S及びNHより独立して選
択される基を有する）； c) 任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつC1-5分枝した又
は分枝していないアルキル、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールより独立し
て選択される1〜3個の基で任意に置換されていてもよいC3-10分枝したアルケニ ルであり、ヘテロアリール基が各々ピリジニル及びチエニルより独立して選択さ
れ、かつフェニル、ナフチル又はヘテロアリール基が各々、ハロゲン、任意に部
分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又は分枝していないア
ルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、ヒドロキシ、シア
ノ、及び任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキ
シより選択される0〜3個で置換されている；
【００４０】 d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘ
プテニルより選択されるシクロアルケニル基であり、ここでシクロアルケニル基
が、C1-3アルキル基1〜3個で任意に置換されている； e) メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニルより選
択されるアルコキシカルボニル基； R2が、Bが炭素原子又はアミノ窒素である場合、下記からなる群より選択され る：水素、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した
又は分枝していないアルキル、アセチル、ベンゾイル及びフェニルスルホニル；
プテニルより選択されるシクロアルケニル基であり、ここでシクロアルケニル基
が、C1-3アルキル基1〜3個で任意に置換されている； e) メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニルより選
択されるアルコキシカルボニル基； R2が、Bが炭素原子又はアミノ窒素である場合、下記からなる群より選択され る：水素、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した
又は分枝していないアルキル、アセチル、ベンゾイル及びフェニルスルホニル；
【００４１】 R3が、Dが炭素原子又はアミノ窒素である場合、下記からなる群より選択され る： a) フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（ここで該ヘテロアリール基は、ピ
リジニル、キノリニル及びイソキノリニルから選択される）であり、ここでフェ
ニル、ナフチル又はヘテロアリール基が、任意に、C1-6分枝した又は分枝してい
ないアルキル、フェニル、ナフチル、直前に記載された基から選択されるヘテロ
アリール、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又
は分枝していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル
、シクロヘキサニル、フェニルC1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、
任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェ
ニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部分が本段において先に記された
基から選択されるヘテロアリールオキシ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、
フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部分が本段において先に記さ
れた基から選択されるヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、モノ-又はジ-
(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキルカルボニルC1-4分枝した又は分
枝していないアルキル、アミノ C1-5アルキル、及びモノ-又はジ-(C1-3)アルキ ルアミノ(C1-5)アルキルから独立して選択される1〜3個の基により置換されてい
てもよい；
リジニル、キノリニル及びイソキノリニルから選択される）であり、ここでフェ
ニル、ナフチル又はヘテロアリール基が、任意に、C1-6分枝した又は分枝してい
ないアルキル、フェニル、ナフチル、直前に記載された基から選択されるヘテロ
アリール、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又
は分枝していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル
、シクロヘキサニル、フェニルC1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、
任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェ
ニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部分が本段において先に記された
基から選択されるヘテロアリールオキシ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、
フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部分が本段において先に記さ
れた基から選択されるヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、モノ-又はジ-
(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキルカルボニルC1-4分枝した又は分
枝していないアルキル、アミノ C1-5アルキル、及びモノ-又はジ-(C1-3)アルキ ルアミノ(C1-5)アルキルから独立して選択される1〜3個の基により置換されてい
てもよい；
【００４２】 b) 融合されたアリール（ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジ
ヒドロナフチル及びテトラヒドロナフチルから選択される）及び融合されたヘテ
ロアリール（シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタ
ノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから選択される）であり、ここで融
合されたアリール又は融合されたヘテロアリール環が、フェニル、ナフチル及び
ヘテロアリール（ヘテロアリールは各々、ピリジニル及びチエニルから選択され
る）、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した又は
分枝していないアルキル、ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン
化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘ
テロアリールオキシ（式中、ヘテロアリール部分が本段において先に記された基
から選択される）、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフ
チルアミノ、ヘテロアリールアミノ（式中、ヘテロアリール部分は本段において
先に記された基から選択される）、アミノカルボニル、モノ-又はジ-(C1-3)アル
キルアミノカルボニル、アミノC1-5アルキル及びモノ-又はジ-(C1-3)アルキルア
ミノ(C1-5)アルキルから独立して選択される0〜3個の基で置換されている； c) シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びシクロヘプタニルから選択される
シクロアルキル基であり、ここでシクロアルキル基が任意に部分的又は完全にハ
ロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されてい
てもよい； d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルから選択される
シクロアルケニル基であり、ここでシクロアルケニル基が、任意に1〜3個のC1-3 アルキル基で置換されている；及び e) アセチル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルであり； 又は、R1及びR2が一緒になって任意に融合したフェニル又はピリジニル環を形成
することができ；
ヒドロナフチル及びテトラヒドロナフチルから選択される）及び融合されたヘテ
ロアリール（シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタ
ノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから選択される）であり、ここで融
合されたアリール又は融合されたヘテロアリール環が、フェニル、ナフチル及び
ヘテロアリール（ヘテロアリールは各々、ピリジニル及びチエニルから選択され
る）、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した又は
分枝していないアルキル、ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン
化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘ
テロアリールオキシ（式中、ヘテロアリール部分が本段において先に記された基
から選択される）、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフ
チルアミノ、ヘテロアリールアミノ（式中、ヘテロアリール部分は本段において
先に記された基から選択される）、アミノカルボニル、モノ-又はジ-(C1-3)アル
キルアミノカルボニル、アミノC1-5アルキル及びモノ-又はジ-(C1-3)アルキルア
ミノ(C1-5)アルキルから独立して選択される0〜3個の基で置換されている； c) シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びシクロヘプタニルから選択される
シクロアルキル基であり、ここでシクロアルキル基が任意に部分的又は完全にハ
ロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されてい
てもよい； d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルから選択される
シクロアルケニル基であり、ここでシクロアルケニル基が、任意に1〜3個のC1-3 アルキル基で置換されている；及び e) アセチル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルであり； 又は、R1及びR2が一緒になって任意に融合したフェニル又はピリジニル環を形成
することができ；
【００４３】 R5が、下記からなる群より選択される： a) フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（ここでヘテロアリールが、ピリジ
ニル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル及びインドリルから選択される）
であり、ここでフェニル、ナフチル又はヘテロアリール基が、任意に、フェニル
、ナフチル及びヘテロアリール（ここでヘテロアリール部分が、本段において先
に定義された群から独立して選択される）、任意に部分的又は完全にハロゲン化
されていてもよいC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ハロゲン、シアノ、任意
に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニル
オキシ、ナフチルオキシ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、フェニルアミノ(C 1-3 )アルキル又はアルケニル、ナフチルアミノ(C1-3)アルキル又はアルケニル、
フェニルアミド(C1-3)アルキル又はアルケニル、ナフチルアミド(C1-3)アルキル
又はアルケニル、ヘテロアリールアミド(C1-5)アルキル又はアルケニル（ここで
ヘテロアリール部分は本段において先に定義されたものである）から選択される
1〜3個の基を生じる； b) 融合されたアリール（ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジ
ヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシ
クロヘプテニルから選択される）及び融合されたヘテロアリール（シクロペンテ
ノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘ
キサノチオフェンから選択される）であり、ここで融合されたアリール又は融合
されたヘテロアリール環が、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール（ヘテロアリ
ールが各々、ピリジニル及びチエニルから選択される）、任意に部分的又は完全
にハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した又は分枝していないアルキル、ハ
ロゲン、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アル
キルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニルアミノ、ナフチルアミ
ノ、フェニルアミノ−(C1-3)アルキル又はアルケニル、ナフチルアミノ(C1-3)ア
ルキル又はアルケニル、フェニルアミド(C1-3)アルキル又はアルケニル、ナフチ
ルアミド(C1-3)アルキル又はアルケニル、ヘテロアリールアミド(C1-3)アルキル
又はアルケニル（ここでヘテロアリール部分が本段において先に定義されたもの
である）から選択される0〜3個の基を生じ； c) フェニル（C1-5分枝した又は分枝していない）アルキル、及びナフチル（C1 -5 分枝した又は分枝していない）アルキルであり、ここでフェニル又はナフチル
環が、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール（ピリジニル及びチエニルから選択
される）、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又
は分枝していないアルキル、ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲ
ン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ又
はヘテロアリールオキシ（ここでヘテロアリール部分が本段において先に定義さ
れたものである）からなる群より選択される0〜3個で置換されている）。 最後の好ましい包括的態様において、本発明は、上記式Iの化合物を提供する 。 （式中、ヘテロ環式部分：
ニル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル及びインドリルから選択される）
であり、ここでフェニル、ナフチル又はヘテロアリール基が、任意に、フェニル
、ナフチル及びヘテロアリール（ここでヘテロアリール部分が、本段において先
に定義された群から独立して選択される）、任意に部分的又は完全にハロゲン化
されていてもよいC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ハロゲン、シアノ、任意
に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニル
オキシ、ナフチルオキシ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、フェニルアミノ(C 1-3 )アルキル又はアルケニル、ナフチルアミノ(C1-3)アルキル又はアルケニル、
フェニルアミド(C1-3)アルキル又はアルケニル、ナフチルアミド(C1-3)アルキル
又はアルケニル、ヘテロアリールアミド(C1-5)アルキル又はアルケニル（ここで
ヘテロアリール部分は本段において先に定義されたものである）から選択される
1〜3個の基を生じる； b) 融合されたアリール（ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジ
ヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシ
クロヘプテニルから選択される）及び融合されたヘテロアリール（シクロペンテ
ノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘ
キサノチオフェンから選択される）であり、ここで融合されたアリール又は融合
されたヘテロアリール環が、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール（ヘテロアリ
ールが各々、ピリジニル及びチエニルから選択される）、任意に部分的又は完全
にハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した又は分枝していないアルキル、ハ
ロゲン、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アル
キルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニルアミノ、ナフチルアミ
ノ、フェニルアミノ−(C1-3)アルキル又はアルケニル、ナフチルアミノ(C1-3)ア
ルキル又はアルケニル、フェニルアミド(C1-3)アルキル又はアルケニル、ナフチ
ルアミド(C1-3)アルキル又はアルケニル、ヘテロアリールアミド(C1-3)アルキル
又はアルケニル（ここでヘテロアリール部分が本段において先に定義されたもの
である）から選択される0〜3個の基を生じ； c) フェニル（C1-5分枝した又は分枝していない）アルキル、及びナフチル（C1 -5 分枝した又は分枝していない）アルキルであり、ここでフェニル又はナフチル
環が、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール（ピリジニル及びチエニルから選択
される）、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又
は分枝していないアルキル、ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲ
ン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ又
はヘテロアリールオキシ（ここでヘテロアリール部分が本段において先に定義さ
れたものである）からなる群より選択される0〜3個で置換されている）。 最後の好ましい包括的態様において、本発明は、上記式Iの化合物を提供する 。 （式中、ヘテロ環式部分：
【００４４】
【化１３】
【００４５】 が下記からなる群より選択される：
【００４６】
【化１４】
【００４７】 XがS又はOであり； YがN-Hであり； R1が、下記からなる群より選択される： a) 任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個の
フェニル又はヘテロアリール基（ヘテロアリール基が各々、ピリジニル及びチエ
ニルから独立して選択される）で置換されていてもよいC3-7の分枝したアルキル
であり、フェニル又はヘテロアリール基が各々、ハロゲン、任意に部分的又は完
全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、C3 -8 シクロアルキル、及び任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1 -3 アルキルオキシから選択される0〜3個の基で置換されている； b) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シ
クロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタ
ニルから選択されるシクロアルキル基であり、このシクロアルキル基が、任意に
部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつ任意にC1-3アルキル基1〜3
個で置換されている； c) 任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつC1-5分枝した又
は分枝していないアルキル、フェニル又はヘテロアリールより独立して選択され
る1〜3個の基で任意に置換されていてもよいC3-7分枝したアルケニルであり、ヘ
テロアリール基が各々、ピリジニル及びチエニルより独立して選択され、かつフ
ェニル又はヘテロアリール基は各々、ハロゲン、任意に部分的又は完全にハロゲ
ン化されていてもよいC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンタニル及び任意に部分的又は完全にハロゲン化さ
れていてもよいC1-3アルキルオキシより選択される0〜3個で置換されている；
フェニル又はヘテロアリール基（ヘテロアリール基が各々、ピリジニル及びチエ
ニルから独立して選択される）で置換されていてもよいC3-7の分枝したアルキル
であり、フェニル又はヘテロアリール基が各々、ハロゲン、任意に部分的又は完
全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、C3 -8 シクロアルキル、及び任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1 -3 アルキルオキシから選択される0〜3個の基で置換されている； b) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シ
クロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタ
ニルから選択されるシクロアルキル基であり、このシクロアルキル基が、任意に
部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつ任意にC1-3アルキル基1〜3
個で置換されている； c) 任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつC1-5分枝した又
は分枝していないアルキル、フェニル又はヘテロアリールより独立して選択され
る1〜3個の基で任意に置換されていてもよいC3-7分枝したアルケニルであり、ヘ
テロアリール基が各々、ピリジニル及びチエニルより独立して選択され、かつフ
ェニル又はヘテロアリール基は各々、ハロゲン、任意に部分的又は完全にハロゲ
ン化されていてもよいC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンタニル及び任意に部分的又は完全にハロゲン化さ
れていてもよいC1-3アルキルオキシより選択される0〜3個で置換されている；
【００４８】 R2が、Bが炭素原子又はアミノ窒素である場合、下記からなる群より選択され る：水素、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した
又は分枝していないアルキル、アセチル、ベンゾイル及びフェニルスルホニル； R3が、Dが炭素原子又はアミノ窒素である場合は、下記からなる群より選択さ れる： a) フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（ここで該ヘテロアリール基が、ピ
リジニル、キノリニル及びイソキノリニルから選択される）であり、ここでフェ
ニル、ナフチル又はヘテロアリール基が、任意に、C1-6分枝した又は分枝してい
ないアルキル、フェニル、ナフチル、直前に記載された基から選択されるヘテロ
アリール、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又
は分枝していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル
、シクロヘキサニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分的又は完全に
ハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ヘテロアリ
ール部分が本段において先に記された基から選択されるヘテロアリールオキシ、
モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ヘテロアリール部分が本
段において先に記された基から選択されるヘテロアリールアミノ、アミノカルボ
ニル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、及びモノ-又はジ-(C1-3)
アルキルアミノ(C1-5)アルキルから独立して選択される1〜3個の基により置換さ
れていてもよい； b) 融合されたアリール（ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジ
ヒドロナフチル及びテトラヒドロナフチルから選択される）及び融合されたヘテ
ロアリール（シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタ
ノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから選択される）であり、ここで融
合されたアリール又は融合されたヘテロアリール環が、フェニル及びヘテロアリ
ール（ヘテロアリールが各々、ピリジニル及びチエニルから選択される）、任意
に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した又は分枝してい
ないアルキル、ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化されてい
てもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ヘテロアリールオキシ（式中、
ヘテロアリール部分が本段において先に記された基から選択される）、モノ-又 はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ヘテロアリールアミノ（式中、 ヘテロアリール部分が本段において先に記された基から選択される）、アミノカ
ルボニル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、及びモノ-又はジ-(C 1-3 )アルキルアミノ(C1-5)アルキルから独立して選択される0〜3個の基で置換さ
れている； c) シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びシクロヘプタニルから選択される
シクロアルキル基であり、ここでシクロアルキル基が任意に部分的又は完全にハ
ロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されてい
てもよい；及び d) アセチル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルであり； 又は、R1及びR2が一緒になって任意に融合したフェニル又はピリジニル環を形成
することができ；
又は分枝していないアルキル、アセチル、ベンゾイル及びフェニルスルホニル； R3が、Dが炭素原子又はアミノ窒素である場合は、下記からなる群より選択さ れる： a) フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（ここで該ヘテロアリール基が、ピ
リジニル、キノリニル及びイソキノリニルから選択される）であり、ここでフェ
ニル、ナフチル又はヘテロアリール基が、任意に、C1-6分枝した又は分枝してい
ないアルキル、フェニル、ナフチル、直前に記載された基から選択されるヘテロ
アリール、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又
は分枝していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル
、シクロヘキサニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分的又は完全に
ハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ヘテロアリ
ール部分が本段において先に記された基から選択されるヘテロアリールオキシ、
モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ヘテロアリール部分が本
段において先に記された基から選択されるヘテロアリールアミノ、アミノカルボ
ニル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、及びモノ-又はジ-(C1-3)
アルキルアミノ(C1-5)アルキルから独立して選択される1〜3個の基により置換さ
れていてもよい； b) 融合されたアリール（ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジ
ヒドロナフチル及びテトラヒドロナフチルから選択される）及び融合されたヘテ
ロアリール（シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタ
ノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから選択される）であり、ここで融
合されたアリール又は融合されたヘテロアリール環が、フェニル及びヘテロアリ
ール（ヘテロアリールが各々、ピリジニル及びチエニルから選択される）、任意
に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した又は分枝してい
ないアルキル、ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化されてい
てもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ヘテロアリールオキシ（式中、
ヘテロアリール部分が本段において先に記された基から選択される）、モノ-又 はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ヘテロアリールアミノ（式中、 ヘテロアリール部分が本段において先に記された基から選択される）、アミノカ
ルボニル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、及びモノ-又はジ-(C 1-3 )アルキルアミノ(C1-5)アルキルから独立して選択される0〜3個の基で置換さ
れている； c) シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びシクロヘプタニルから選択される
シクロアルキル基であり、ここでシクロアルキル基が任意に部分的又は完全にハ
ロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されてい
てもよい；及び d) アセチル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルであり； 又は、R1及びR2が一緒になって任意に融合したフェニル又はピリジニル環を形成
することができ；
【００４９】 R5が、下記からなる群より選択される： a) フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（ここでヘテロアリールが、ピリジ
ニル、チエニル、キノリニル、及びイソキノリニルから選択される）であり、こ
こでフェニル、ナフチル又はヘテロアリール基は、任意に、フェニル及びヘテロ
アリール（ここでヘテロアリール部分が、本段において先に定義された群から独
立して選択される）、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6 分枝した又は分枝していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンタニル、シクロヘキサニル、ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は完全にハ
ロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、フェニルアミ
ノから選択される1〜3個の基を生じる； b) 融合されたアリール（ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジ
ヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシ
クロヘプテニルから選択される）及び融合されたヘテロアリール（シクロペンテ
ノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘ
キサノチオフェンから選択される）であり、ここで融合されたアリール又は融合
されたヘテロアリール環が、フェニル、任意に部分的又は完全にハロゲン化され
ていてもよいC1-6の分枝した又は分枝していないアルキル、ハロゲン、シアノ、
任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェ
ニルオキシ及びフェニルアミノから選択される0〜3個の基を生じ；及び
ニル、チエニル、キノリニル、及びイソキノリニルから選択される）であり、こ
こでフェニル、ナフチル又はヘテロアリール基は、任意に、フェニル及びヘテロ
アリール（ここでヘテロアリール部分が、本段において先に定義された群から独
立して選択される）、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6 分枝した又は分枝していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンタニル、シクロヘキサニル、ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は完全にハ
ロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、フェニルアミ
ノから選択される1〜3個の基を生じる； b) 融合されたアリール（ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジ
ヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシ
クロヘプテニルから選択される）及び融合されたヘテロアリール（シクロペンテ
ノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘ
キサノチオフェンから選択される）であり、ここで融合されたアリール又は融合
されたヘテロアリール環が、フェニル、任意に部分的又は完全にハロゲン化され
ていてもよいC1-6の分枝した又は分枝していないアルキル、ハロゲン、シアノ、
任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェ
ニルオキシ及びフェニルアミノから選択される0〜3個の基を生じ；及び
【００５０】 c) フェニル（C1-5分枝した又は分枝していない）アルキル、及びナフチル（C1 -5 分枝した又は分枝していない）アルキルであり、ここでフェニル又はナフチル
環が、フェニル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝
した又は分枝していないアルキル、ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は完全に
ハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、及びフェニルオキシからなる
群より選択される0〜3個で置換されている）。 本発明の特に好ましい化合物は、下記からなる群より選択される化合物である
： 1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-(4-
クロロフェニル)尿素； 1-(5-tert-ブチル-2-p-トルイル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-メトキシナフタ レン-1-イル)尿素； 1-(5-tert-ブチル-2-(3,4-ジメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-フ ルオロフェニル)尿素； 1-(5-tert-ブチル-2-p-トルイル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(2-フルオロフェニ ル)尿素；及び 1-[5-tert-ブチル-2-(ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-(4-シアノナ
フタレン-1-イル)尿素。
環が、フェニル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝
した又は分枝していないアルキル、ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は完全に
ハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、及びフェニルオキシからなる
群より選択される0〜3個で置換されている）。 本発明の特に好ましい化合物は、下記からなる群より選択される化合物である
： 1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-(4-
クロロフェニル)尿素； 1-(5-tert-ブチル-2-p-トルイル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-メトキシナフタ レン-1-イル)尿素； 1-(5-tert-ブチル-2-(3,4-ジメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-フ ルオロフェニル)尿素； 1-(5-tert-ブチル-2-p-トルイル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(2-フルオロフェニ ル)尿素；及び 1-[5-tert-ブチル-2-(ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-(4-シアノナ
フタレン-1-イル)尿素。
【００５１】 不斉炭素原子を1個以上含む本発明のいずれかの化合物は、ラセミ化合物及び ラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個別のジア
ステレオマーを生じることができる。これらの化合物のこのような異性体の形状
は全て本発明に明らかに含まれている。各ステレオジェン炭素は、R配置もしく はS配置、又は立体配置の組合せであることができる。 式Iの化合物の一部は、1個以上の互変異性の形状で存在することができる。本
発明は、このような互変異性体を全て含んでいる。 本発明は、式Iの化合物の医薬的に許容できる誘導体を含んでいる。「医薬的 に許容できる誘導体」とは、本発明の化合物の医薬的に許容できる塩もしくはエ
ステルのいずれか、又は患者への投与時に、本発明の化合物、それらの薬学的に
活性のある代謝産物もしくは薬学的に活性のある残基を（直接的又は間接的に）
提供することが可能である他の化合物のいずれかを意味する。
ステレオマーを生じることができる。これらの化合物のこのような異性体の形状
は全て本発明に明らかに含まれている。各ステレオジェン炭素は、R配置もしく はS配置、又は立体配置の組合せであることができる。 式Iの化合物の一部は、1個以上の互変異性の形状で存在することができる。本
発明は、このような互変異性体を全て含んでいる。 本発明は、式Iの化合物の医薬的に許容できる誘導体を含んでいる。「医薬的 に許容できる誘導体」とは、本発明の化合物の医薬的に許容できる塩もしくはエ
ステルのいずれか、又は患者への投与時に、本発明の化合物、それらの薬学的に
活性のある代謝産物もしくは薬学的に活性のある残基を（直接的又は間接的に）
提供することが可能である他の化合物のいずれかを意味する。
【００５２】 本発明の化合物の医薬的に許容できる塩は、医薬的に許容できる無機及び有機
の酸及び塩基から誘導されたものを含む。適した酸の例は、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、
サリチル酸、コハク酸、p-トルエンスルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタ
ンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンス ルホン酸である。シュウ酸のようなその他の酸は、それ自身は医薬として許容で
きないが、本発明の化合物及びそれらの医薬的に許容できる酸付加塩を得る中間
体として有用な塩の調節において使用することができる。適当な塩基から誘導さ
れた塩は、アルカリ金属（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグ
ネシウム）、アンモニウム及びN-(C1-C4アルキル)4 +塩である。 これに加えて本発明は、式Iの化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグは 、簡単な化学的転換時に修飾され、式Iの化合物を生成するような化合物を含む 。簡単な化学的転換とは、加水分解、酸化及び還元を含む。特に、本発明のプロ
ドラッグが患者に投与される場合には、このプロドラッグは式Iの化合物に転換 され、その結果所望の薬学的作用を有する。 （一般的合成法） 本発明の化合物は、反応式Iに記載された方法A又はBにより調製することがで きる。
の酸及び塩基から誘導されたものを含む。適した酸の例は、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、
サリチル酸、コハク酸、p-トルエンスルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタ
ンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンス ルホン酸である。シュウ酸のようなその他の酸は、それ自身は医薬として許容で
きないが、本発明の化合物及びそれらの医薬的に許容できる酸付加塩を得る中間
体として有用な塩の調節において使用することができる。適当な塩基から誘導さ
れた塩は、アルカリ金属（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグ
ネシウム）、アンモニウム及びN-(C1-C4アルキル)4 +塩である。 これに加えて本発明は、式Iの化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグは 、簡単な化学的転換時に修飾され、式Iの化合物を生成するような化合物を含む 。簡単な化学的転換とは、加水分解、酸化及び還元を含む。特に、本発明のプロ
ドラッグが患者に投与される場合には、このプロドラッグは式Iの化合物に転換 され、その結果所望の薬学的作用を有する。 （一般的合成法） 本発明の化合物は、反応式Iに記載された方法A又はBにより調製することがで きる。
【００５３】
【化１５】
【００５４】 方法Aにおいて、式IIのアミノヘテロ環及び式IIIのアリールイソシアナートの
混合物を、THF、エーテル、トルエン、ジオキサン又は酢酸エチルのような非プ ロトン性無水溶媒に溶解する。好ましい溶媒はTHFである。この混合物を、0〜45
℃で、好ましくは25℃で、2〜24時間攪拌し、揮発分を除去する。残留物の再結 晶又は溶離液としてヘキサン及び酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラ
フィーによる精製は、式Iの生成物を提供する。 方法Bにおいて、式IIのアミノヘテロ環を、塩化メチレン、クロロホルム又は ジクロロエタンのようなハロゲン化された溶媒に溶解する。好ましい溶媒は塩化
メチレンである。この混合物を、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウムのような
アルカリ水溶液で希釈し、氷浴中で冷却し、かつホスゲンを添加する。この混合
物を5〜30分間、好ましくは10分間激しく攪拌する。有機層を、MgSO4又はNa2SO4 などの試薬により乾燥し、かつ揮発分を除去し、対応する式IIのイソシアナート
を提供する。このイソシアナート及びアリールアミンIVを、THF、エーテル、ト ルエン、ジオキサン、塩化メチレン又は酢酸エチルのような非プロトン性無水溶
媒中で混合する。好ましい溶媒はTHFである。この混合物を、0〜45℃で、好まし
くは25℃で、2〜24時間攪拌し、揮発分を除去する。残留物の再結晶又は溶離液 としてヘキサン及び酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる
精製は、式Iの生成物を提供する。
混合物を、THF、エーテル、トルエン、ジオキサン又は酢酸エチルのような非プ ロトン性無水溶媒に溶解する。好ましい溶媒はTHFである。この混合物を、0〜45
℃で、好ましくは25℃で、2〜24時間攪拌し、揮発分を除去する。残留物の再結 晶又は溶離液としてヘキサン及び酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラ
フィーによる精製は、式Iの生成物を提供する。 方法Bにおいて、式IIのアミノヘテロ環を、塩化メチレン、クロロホルム又は ジクロロエタンのようなハロゲン化された溶媒に溶解する。好ましい溶媒は塩化
メチレンである。この混合物を、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウムのような
アルカリ水溶液で希釈し、氷浴中で冷却し、かつホスゲンを添加する。この混合
物を5〜30分間、好ましくは10分間激しく攪拌する。有機層を、MgSO4又はNa2SO4 などの試薬により乾燥し、かつ揮発分を除去し、対応する式IIのイソシアナート
を提供する。このイソシアナート及びアリールアミンIVを、THF、エーテル、ト ルエン、ジオキサン、塩化メチレン又は酢酸エチルのような非プロトン性無水溶
媒中で混合する。好ましい溶媒はTHFである。この混合物を、0〜45℃で、好まし
くは25℃で、2〜24時間攪拌し、揮発分を除去する。残留物の再結晶又は溶離液 としてヘキサン及び酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる
精製は、式Iの生成物を提供する。
【００５５】 式IIのアミノヘテロ環を生成するために使用した方法は、所望のヘテロ環の性
質によって決まるであろう。概して、式IIの中間体は当業者に公知の方法により
製造することができる。いくつかの一般的方法を下記反応式に示した。方法A及 びBにおいて各々使用されるR5を生じるアミン及びイソシアナートは、市販のも のであるか、もしくは、当業者に公知の方法により容易に調製することができる
。 式XIIの所望のアミノピラゾールは、反応式IIに示されたように調製すること ができる。式VIIのヒドラジンは置換基R3を生じるが、これは方法C又はDにより 調製することができる。方法Cにおいて、式Vのアリールブロミドを、THF、1,4- ジオキサン又はジエチルエーテルのような非プロトン性不活性溶媒に溶解し、不
活性大気下で低温まで冷却する。この溶液の好ましい温度は−77℃である。ヘキ
サン、THF又はエーテルのような非プロトン性不活性溶媒に溶解した強塩基を、 反応温度を0℃以下に、好ましくは−60℃以下に保ちながら滴下する。好ましい 塩基は、アルキルリチウム試薬であり、及び最も好ましくはsec-ブチルリチウム
である。塩基の添加後、反応混合物を30〜90分間、もしくは出発材料のアリール
ブロミドが完全に消費されるまで攪拌する。過剰量のジアルキルアゾジカルボン
酸エステルを、反応温度を0℃以下、好ましくは−60℃以下に維持しながら添加 する。好ましいジアルキルアゾジカルボン酸エステルは、ジ-tert-ブチルアゾジ
カルボン酸エステルである。この反応液を低温で攪拌し、0.5〜2時間後室温に戻
す。水を添加して反応を停止し、生成物を、酢酸エチル、ジエチルエーテル又は
クロロホルムなどの非プロトン性溶媒で抽出した。有機層をMgSO4又はNa2SO4な どで乾燥し、揮発分を除去する。残留物をメタノール又はイソプロパノールのよ
うなプロトン性溶媒に溶解し、好ましくは0〜5℃に冷却し、かつ酸で処理した。
好ましい酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びトリフルオロ酢酸である。最も好ま
しいのは、気体塩化水素である。過剰量の酸を添加後、この混合物を、出発材料
が全て消費されるまで、溶媒の還流温度で加熱する。冷却後、生成物である式VI
Iのアリール−ヒドラジン塩をろ過し、乾燥する。
質によって決まるであろう。概して、式IIの中間体は当業者に公知の方法により
製造することができる。いくつかの一般的方法を下記反応式に示した。方法A及 びBにおいて各々使用されるR5を生じるアミン及びイソシアナートは、市販のも のであるか、もしくは、当業者に公知の方法により容易に調製することができる
。 式XIIの所望のアミノピラゾールは、反応式IIに示されたように調製すること ができる。式VIIのヒドラジンは置換基R3を生じるが、これは方法C又はDにより 調製することができる。方法Cにおいて、式Vのアリールブロミドを、THF、1,4- ジオキサン又はジエチルエーテルのような非プロトン性不活性溶媒に溶解し、不
活性大気下で低温まで冷却する。この溶液の好ましい温度は−77℃である。ヘキ
サン、THF又はエーテルのような非プロトン性不活性溶媒に溶解した強塩基を、 反応温度を0℃以下に、好ましくは−60℃以下に保ちながら滴下する。好ましい 塩基は、アルキルリチウム試薬であり、及び最も好ましくはsec-ブチルリチウム
である。塩基の添加後、反応混合物を30〜90分間、もしくは出発材料のアリール
ブロミドが完全に消費されるまで攪拌する。過剰量のジアルキルアゾジカルボン
酸エステルを、反応温度を0℃以下、好ましくは−60℃以下に維持しながら添加 する。好ましいジアルキルアゾジカルボン酸エステルは、ジ-tert-ブチルアゾジ
カルボン酸エステルである。この反応液を低温で攪拌し、0.5〜2時間後室温に戻
す。水を添加して反応を停止し、生成物を、酢酸エチル、ジエチルエーテル又は
クロロホルムなどの非プロトン性溶媒で抽出した。有機層をMgSO4又はNa2SO4な どで乾燥し、揮発分を除去する。残留物をメタノール又はイソプロパノールのよ
うなプロトン性溶媒に溶解し、好ましくは0〜5℃に冷却し、かつ酸で処理した。
好ましい酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びトリフルオロ酢酸である。最も好ま
しいのは、気体塩化水素である。過剰量の酸を添加後、この混合物を、出発材料
が全て消費されるまで、溶媒の還流温度で加熱する。冷却後、生成物である式VI
Iのアリール−ヒドラジン塩をろ過し、乾燥する。
【００５６】
【化１６】
【００５７】 方法Dにおいて、式VIのR3を生じるアリールアミンを、塩酸、臭化水素酸及び 硫酸などの濃い酸水溶液に溶解し、氷浴温度まで冷却する。最も好ましい酸は、
濃度が3〜8Nの塩酸であり、かつ最も好ましい濃度は6Nである。水を溶媒とする ニトロソ化試薬を、低温に維持しながら滴下する。好ましい温度は0〜5℃である
。好ましい試薬は、亜硝酸ナトリウムである。この反応液を10〜90分間攪拌し、
かつ還元剤を低温に維持しながら添加する。好ましい温度は0〜5℃である。還元
剤は、亜鉛、鉄、ヨウ化サマリウム及び塩化スズ(II)である。最も好ましい試薬
は、濃度3〜8N、最も好ましくは6Nの塩酸水溶液に溶解した塩化スズ(II)である 。この反応液を0.5〜3時間攪拌し、アルカリによりpH12〜14とし、反応を停止す
る。アルカリ試薬は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム及び
水酸化カルシウムである。最も好ましいアルカリ試薬は、水酸化カリウムである
。この水溶液を、非プロトン性有機溶媒、例えばジエチルエーテル、クロロホル
ム、酢酸エチル及び塩化メチレンなどにより抽出する。有機相をMgSO4又はNa2SO 4 などで乾燥し、揮発分を除去し、アリールヒドラジン(VII)を得、これは更に精
製することなく次の工程で使用することができる。
濃度が3〜8Nの塩酸であり、かつ最も好ましい濃度は6Nである。水を溶媒とする ニトロソ化試薬を、低温に維持しながら滴下する。好ましい温度は0〜5℃である
。好ましい試薬は、亜硝酸ナトリウムである。この反応液を10〜90分間攪拌し、
かつ還元剤を低温に維持しながら添加する。好ましい温度は0〜5℃である。還元
剤は、亜鉛、鉄、ヨウ化サマリウム及び塩化スズ(II)である。最も好ましい試薬
は、濃度3〜8N、最も好ましくは6Nの塩酸水溶液に溶解した塩化スズ(II)である 。この反応液を0.5〜3時間攪拌し、アルカリによりpH12〜14とし、反応を停止す
る。アルカリ試薬は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム及び
水酸化カルシウムである。最も好ましいアルカリ試薬は、水酸化カリウムである
。この水溶液を、非プロトン性有機溶媒、例えばジエチルエーテル、クロロホル
ム、酢酸エチル及び塩化メチレンなどにより抽出する。有機相をMgSO4又はNa2SO 4 などで乾燥し、揮発分を除去し、アリールヒドラジン(VII)を得、これは更に精
製することなく次の工程で使用することができる。
【００５８】 R1を生じるβ−ケトニトリル(XI)を方法E又はFにより調製する。方法Eにおい て、金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム又は水素化リチウ
ムなどを、無水の不活性非プロトン性溶媒、例えばジエチルエーテル、THF及び ジオキサンなどの中に、温度35〜85℃で懸濁する。最も好ましい金属水素化物は
水素化ナトリウムであり、かつ最も好ましい溶媒は温度75℃のTHFである。アル キルエステル、好ましくはメチルエステル(VIII)、及びアセトニトリルを、無水
の不活性非プロトン性溶媒、例えばジエチルエーテル、THF又はジオキサンに溶 解し、金属水素化物の懸濁液を滴下する。好ましい溶媒はTHFである。この混合 物を、高温で3〜24時間維持し、室温に下げ、非プロトン性溶媒及び酸水溶液で 希釈する。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4又はNa2SO4などで乾燥し、 揮発分を除去し、β−ケトニトリル(XI)を得、これは更に精製することなく使用
することができる。
ムなどを、無水の不活性非プロトン性溶媒、例えばジエチルエーテル、THF及び ジオキサンなどの中に、温度35〜85℃で懸濁する。最も好ましい金属水素化物は
水素化ナトリウムであり、かつ最も好ましい溶媒は温度75℃のTHFである。アル キルエステル、好ましくはメチルエステル(VIII)、及びアセトニトリルを、無水
の不活性非プロトン性溶媒、例えばジエチルエーテル、THF又はジオキサンに溶 解し、金属水素化物の懸濁液を滴下する。好ましい溶媒はTHFである。この混合 物を、高温で3〜24時間維持し、室温に下げ、非プロトン性溶媒及び酸水溶液で 希釈する。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4又はNa2SO4などで乾燥し、 揮発分を除去し、β−ケトニトリル(XI)を得、これは更に精製することなく使用
することができる。
【００５９】 あるいは方法Fに従い、ジエチルエーテル、THF及びジオキサンのような無水の
不活性非プロトン性溶媒中の、強塩基溶液、例えばアルキルリチウム試薬及び金
属アミド試薬、例えばn-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、メチルリチウム
及びリチウムジイソプロピルアミドなどを、0℃以下に冷却する。好ましい塩基 はn-ブチルリチウムであり、好ましい溶媒はTHFであり、かつ好ましい温度は−7
7℃である。ジエチルエーテル、THF及びジオキサンなどの無水の不活性非プロト
ン性溶媒、最も好ましくはTHF中のシアノ酢酸(IX)溶液を、反応温度を0℃以下、
好ましくは−77℃以下に維持しながら滴下する。この反応液を、0℃に温めなが ら10〜45分間攪拌する。シアノ酢酸のジアニオン溶液を、−25℃以下、好ましく
は−77℃に冷却する。ジエチルエーテル、THF及びジオキサン、最も好ましくはT
HFのような無水の不活性非プロトン性溶媒に溶解されたアルキル酸塩化物(X)を 添加する。この反応混合物を0℃で10〜30分間温め、酸水溶液で反応を停止する 。この生成物を、クロロホルム、酢酸エチル、エーテル及び塩化メチレンのよう
な有機溶媒で抽出する。一緒にした有機抽出液をMgSO4又はNa2SO4などの試薬で 乾燥し、揮発分を除去し、β−ケトニトリル(XI)を得、これは更に精製すること
なく使用することができる。
不活性非プロトン性溶媒中の、強塩基溶液、例えばアルキルリチウム試薬及び金
属アミド試薬、例えばn-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、メチルリチウム
及びリチウムジイソプロピルアミドなどを、0℃以下に冷却する。好ましい塩基 はn-ブチルリチウムであり、好ましい溶媒はTHFであり、かつ好ましい温度は−7
7℃である。ジエチルエーテル、THF及びジオキサンなどの無水の不活性非プロト
ン性溶媒、最も好ましくはTHF中のシアノ酢酸(IX)溶液を、反応温度を0℃以下、
好ましくは−77℃以下に維持しながら滴下する。この反応液を、0℃に温めなが ら10〜45分間攪拌する。シアノ酢酸のジアニオン溶液を、−25℃以下、好ましく
は−77℃に冷却する。ジエチルエーテル、THF及びジオキサン、最も好ましくはT
HFのような無水の不活性非プロトン性溶媒に溶解されたアルキル酸塩化物(X)を 添加する。この反応混合物を0℃で10〜30分間温め、酸水溶液で反応を停止する 。この生成物を、クロロホルム、酢酸エチル、エーテル及び塩化メチレンのよう
な有機溶媒で抽出する。一緒にした有機抽出液をMgSO4又はNa2SO4などの試薬で 乾燥し、揮発分を除去し、β−ケトニトリル(XI)を得、これは更に精製すること
なく使用することができる。
【００６０】 次に所望のアミノピラゾール(XII)を、方法G又はHにより調製することができ る。方法Gにおいて、アリールヒドラジンVII及びβ-ケトニトリルXIを、有機溶 媒、例えばトルエン、エタノール、イソ−プロパノール又はt-ブタノールなどの
中で混合する。好ましい溶媒はエタノールである。塩酸、p-トルエンスルホン酸
、硫酸のような酸を添加する。好ましい酸は、濃塩酸である。この混合物を、温
度50〜100℃、好ましくは80℃で10〜24時間加熱し、かつ室温まで冷やす。混合 物を、非プロトン性有機溶媒、例えば酢酸エチル、エーテル、クロロホルム及び
塩化メチレンなどで希釈し、炭酸水素ナトリウム及び炭酸カリウムのようなアル
カリ水溶液で洗浄する。この有機層をMgSO4又はNa2SO4などの試薬で乾燥し、揮 発分を除去し、残留物を得、これを再結晶、又は溶離液としてヘキサン及び酢酸
エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物が豊富な
分画を収集し、揮発分を除去し、所望のアミノピラゾール(XII)を得る。
中で混合する。好ましい溶媒はエタノールである。塩酸、p-トルエンスルホン酸
、硫酸のような酸を添加する。好ましい酸は、濃塩酸である。この混合物を、温
度50〜100℃、好ましくは80℃で10〜24時間加熱し、かつ室温まで冷やす。混合 物を、非プロトン性有機溶媒、例えば酢酸エチル、エーテル、クロロホルム及び
塩化メチレンなどで希釈し、炭酸水素ナトリウム及び炭酸カリウムのようなアル
カリ水溶液で洗浄する。この有機層をMgSO4又はNa2SO4などの試薬で乾燥し、揮 発分を除去し、残留物を得、これを再結晶、又は溶離液としてヘキサン及び酢酸
エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物が豊富な
分画を収集し、揮発分を除去し、所望のアミノピラゾール(XII)を得る。
【００６１】 あるいは、方法Hを用いて、アリールヒドラジンVII及びβ-ケトニトリルXIを 、例えばトルエン、エタノール、イソ-プロパノール及びt-ブタノールなどの有 機溶媒と混合する。好ましい溶媒はトルエンである。この混合物を、還流温度で
3〜24時間加熱しながら、水を共沸除去し、前述のように後処理し、アミノピラ ゾールXIIを得る。 所望のアミノチオフェンの一般的合成を、反応式III方法Iに示している。
3〜24時間加熱しながら、水を共沸除去し、前述のように後処理し、アミノピラ ゾールXIIを得る。 所望のアミノチオフェンの一般的合成を、反応式III方法Iに示している。
【００６２】
【化１７】
【００６３】 1-アリール-5-アルキル-ブタン-1,4-ジオン(XIII)、並びに硫酸化試薬、例え ばLawesson試薬及び硫化リン(V)、好ましくはLawesson試薬の混合物を、非プロ トン性無水の溶媒、例えばトルエン、THF及びジオキサンなどに溶解する。好ま しい溶媒はトルエンである。この混合物を高温で、好ましくは溶媒の還流温度で
1〜10時間加熱する。揮発分を除去し、残留物を溶離液としてヘキサン及び酢酸 エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物が豊富な
分画を収集し、揮発分を除去し、置換されたチオフェン(XIV)を得る。
1〜10時間加熱する。揮発分を除去し、残留物を溶離液としてヘキサン及び酢酸 エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物が豊富な
分画を収集し、揮発分を除去し、置換されたチオフェン(XIV)を得る。
【００６４】 置換されたチオフェンXIVの混合物を、無水酢酸又は酢酸のような溶媒に溶解 する。好ましい溶媒は無水酢酸である。この混合物を、0〜30℃、好ましくは〜1
0℃に冷却する。無水酢酸又は酢酸のような溶媒、好ましい溶媒は無水酢酸の中 の濃硝酸溶液で、0〜30℃、好ましくは〜10℃に冷却したものを添加する。この 混合物を0〜120分間攪拌し、氷上に注ぎ、かつ非プロトン性溶媒、例えばジエチ
ルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル又は塩化メチレンなどで抽出する。有機
抽出液を、アルカリ水溶液で洗浄し、MgSO4又はNa2SO4などの試薬で乾燥し、揮 発分を除去する。残留物を、溶離液としてヘキサン及び酢酸エチルを使用するシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物が豊富な分画を収集し、揮
発分を除去し、2-アリール-5-アルキル-3-ニトロチオフェンを得る。2-アリール
-5-アルキル-3-ニトロチオフェンを、金属、例えば鉄、スズ及び亜鉛又は触媒的
水素添加により還元する。好ましい還元は、酢酸を溶媒とする鉄によって、温度
50〜110℃、好ましくは100℃で、5〜30分間かけて行う。反応液を、室温まで冷 却した後、水で希釈し、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム又は
炭酸水素ナトリウムなどのアルカリで中和し、かつ非プロトン性溶媒、例えばジ
エチルエーテル、酢酸エチル又は塩化メチレンで抽出する。有機抽出液を、MgSO 4 及びNa2SO4などの試薬で乾燥し、揮発分を除去し、所望のアミノチオフェンXV を得る。
0℃に冷却する。無水酢酸又は酢酸のような溶媒、好ましい溶媒は無水酢酸の中 の濃硝酸溶液で、0〜30℃、好ましくは〜10℃に冷却したものを添加する。この 混合物を0〜120分間攪拌し、氷上に注ぎ、かつ非プロトン性溶媒、例えばジエチ
ルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル又は塩化メチレンなどで抽出する。有機
抽出液を、アルカリ水溶液で洗浄し、MgSO4又はNa2SO4などの試薬で乾燥し、揮 発分を除去する。残留物を、溶離液としてヘキサン及び酢酸エチルを使用するシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物が豊富な分画を収集し、揮
発分を除去し、2-アリール-5-アルキル-3-ニトロチオフェンを得る。2-アリール
-5-アルキル-3-ニトロチオフェンを、金属、例えば鉄、スズ及び亜鉛又は触媒的
水素添加により還元する。好ましい還元は、酢酸を溶媒とする鉄によって、温度
50〜110℃、好ましくは100℃で、5〜30分間かけて行う。反応液を、室温まで冷 却した後、水で希釈し、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム又は
炭酸水素ナトリウムなどのアルカリで中和し、かつ非プロトン性溶媒、例えばジ
エチルエーテル、酢酸エチル又は塩化メチレンで抽出する。有機抽出液を、MgSO 4 及びNa2SO4などの試薬で乾燥し、揮発分を除去し、所望のアミノチオフェンXV を得る。
【００６５】 別の所望のアミノヘテロ環式化合物は、当該技術分野において公知の方法及び
文献に記載された方法により調製することができる。当業者には理解されるよう
に、下記に記した特定の試薬又は条件の例は、個々の化合物の必要に応じて変更
することができる。下記反応式において使用した中間体は、市販のものか、もし
くは当業者が容易に市販の材料から調製することができるものである。 反応式IVは、Stevensonらが記した(J. Am. Chem. Soc.、59:2525(1937))、所 望のアミノフランに関する一般的な反応式を概略している。アロイル酢酸エチル
(XVI)を、非プロトン性溶媒、例えばエーテル又はTHFに溶解し、かつ強塩基、例
えばナトリウム、ナトリウムエトキシド又は水素化ナトリウムなどで処理し、か
つその陰イオンをブロモメチルアルキルケトン(XVII)と、0℃のような低温で反 応させる。反応液を出発材料がなくなるまで攪拌した後、冷水へ注ぎ、非プロト
ン性溶媒で抽出する。一緒にした抽出液を、MgSO4及びNa2SO4などの試薬で乾燥 する。ジケト-エステル(XVIII)は、更に精製することなくその後の工程に使用す
るか、もしくは蒸留又はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することがで
きる。エタノールのようなプロトン性溶媒中のジケト-エステルを、硫酸及び塩 酸のような無機酸の存在下で、5〜10時間加熱し、かつ非プロトン性溶媒で抽出 する。一緒にした抽出液を、MgSO4又はNa2SO4などの試薬で乾燥する。フラン-エ
ステル(XIX)は、更に精製することなくその後の工程に使用するか、もしくは蒸 留又はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。エタノール
のようなプロトン性溶媒中のフラン-エステルは、ヒドラジン水和物で処理し、 かつこの混合物を2〜5日間加熱する。ヒドラジドを前述のように単離し、かつ温
ギ酸で処理し、得られるフラン-アミン(XX)を蒸留又はシリカゲルクロマトグラ フィーにより精製する。
文献に記載された方法により調製することができる。当業者には理解されるよう
に、下記に記した特定の試薬又は条件の例は、個々の化合物の必要に応じて変更
することができる。下記反応式において使用した中間体は、市販のものか、もし
くは当業者が容易に市販の材料から調製することができるものである。 反応式IVは、Stevensonらが記した(J. Am. Chem. Soc.、59:2525(1937))、所 望のアミノフランに関する一般的な反応式を概略している。アロイル酢酸エチル
(XVI)を、非プロトン性溶媒、例えばエーテル又はTHFに溶解し、かつ強塩基、例
えばナトリウム、ナトリウムエトキシド又は水素化ナトリウムなどで処理し、か
つその陰イオンをブロモメチルアルキルケトン(XVII)と、0℃のような低温で反 応させる。反応液を出発材料がなくなるまで攪拌した後、冷水へ注ぎ、非プロト
ン性溶媒で抽出する。一緒にした抽出液を、MgSO4及びNa2SO4などの試薬で乾燥 する。ジケト-エステル(XVIII)は、更に精製することなくその後の工程に使用す
るか、もしくは蒸留又はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することがで
きる。エタノールのようなプロトン性溶媒中のジケト-エステルを、硫酸及び塩 酸のような無機酸の存在下で、5〜10時間加熱し、かつ非プロトン性溶媒で抽出 する。一緒にした抽出液を、MgSO4又はNa2SO4などの試薬で乾燥する。フラン-エ
ステル(XIX)は、更に精製することなくその後の工程に使用するか、もしくは蒸 留又はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。エタノール
のようなプロトン性溶媒中のフラン-エステルは、ヒドラジン水和物で処理し、 かつこの混合物を2〜5日間加熱する。ヒドラジドを前述のように単離し、かつ温
ギ酸で処理し、得られるフラン-アミン(XX)を蒸留又はシリカゲルクロマトグラ フィーにより精製する。
【００６６】
【化１８】
【００６７】 置換された4-アミノオキサゾールの合成は、Lakhanらの論文(J. Het. Chem.、
25:1413(1988))に記載された方法に類似の方法及び反応式Vに記された方法によ り達成することができる。酢酸を溶媒とするシアン化アロイル(XXI)、アルデヒ ド(XXII)及び無水酢酸アンモニウムを、100〜110℃で3〜6時間加熱し、室温に冷
却し、水で反応を停止する。非プロトン性溶媒による抽出により、生成物XXIII を得、これは更に精製することなくその後の工程に使用するか、もしくは再結晶
又はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。
25:1413(1988))に記載された方法に類似の方法及び反応式Vに記された方法によ り達成することができる。酢酸を溶媒とするシアン化アロイル(XXI)、アルデヒ ド(XXII)及び無水酢酸アンモニウムを、100〜110℃で3〜6時間加熱し、室温に冷
却し、水で反応を停止する。非プロトン性溶媒による抽出により、生成物XXIII を得、これは更に精製することなくその後の工程に使用するか、もしくは再結晶
又はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００６８】
【化１９】
【００６９】 置換された3-アミノピロール(XXVII)は、Aielloらの論文（J. Chem. Soc. Per
kins Trans. I、1981年、1）に類似の方法により達成することができる。これは
反応式VIに概略を示している。酢酸を溶媒とするアリールジオキソアルカン(XXI
V)及びアミン(XXV)の混合物を、100〜110℃で3〜6時間加熱し、常法により後処 理する。酢酸中の生成物(XXVI)を、濃硫酸中の硝酸及び硝酸カリウムのようなニ
トロ化試薬で処理する。この混合物を冷水に注ぎ、非プロトン性溶媒で抽出する
。一緒にした抽出液を、MgSO4及びNa2SO4などの試薬で乾燥する。揮発分を除去 し、ニトロ-ピロールを得、これは更に精製することなくその後の工程に使用す るか、もしくは再結晶又はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することが
できる。ニトロ-ピロールを、酢酸を溶媒とする鉄によるか、もしくは活性炭に 担持されたパラジウムを使用する触媒的水素添加によりアミンへと還元する。ア
ミノピロール(XXVII)は、更に精製することなくその後の工程に使用するか、も しくは再結晶又はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。
kins Trans. I、1981年、1）に類似の方法により達成することができる。これは
反応式VIに概略を示している。酢酸を溶媒とするアリールジオキソアルカン(XXI
V)及びアミン(XXV)の混合物を、100〜110℃で3〜6時間加熱し、常法により後処 理する。酢酸中の生成物(XXVI)を、濃硫酸中の硝酸及び硝酸カリウムのようなニ
トロ化試薬で処理する。この混合物を冷水に注ぎ、非プロトン性溶媒で抽出する
。一緒にした抽出液を、MgSO4及びNa2SO4などの試薬で乾燥する。揮発分を除去 し、ニトロ-ピロールを得、これは更に精製することなくその後の工程に使用す るか、もしくは再結晶又はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することが
できる。ニトロ-ピロールを、酢酸を溶媒とする鉄によるか、もしくは活性炭に 担持されたパラジウムを使用する触媒的水素添加によりアミンへと還元する。ア
ミノピロール(XXVII)は、更に精製することなくその後の工程に使用するか、も しくは再結晶又はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００７０】
【化２０】
【００７１】 類似の方法において、酢酸を溶媒とするアミンXXVIII及び3-アリール-2,5-ジ オキソアルカン(XXIX)の混合物を、80〜110℃で2〜24時間加熱する。この反応液
を水で希釈し、有機溶媒で抽出する。一緒にした抽出液を、MgSO4及びNa2SO4な どの試薬で乾燥し、揮発分を除去する。得られたピロールを、ニトロ化試薬で処
理し、引き続き前述のようにXXXで還元する。生成物は、更に精製することなく その後の工程に使用するか、もしくは再結晶又はシリカゲルクロマトグラフィー
により精製することができる。この方法は反応式VIIに示している。
を水で希釈し、有機溶媒で抽出する。一緒にした抽出液を、MgSO4及びNa2SO4な どの試薬で乾燥し、揮発分を除去する。得られたピロールを、ニトロ化試薬で処
理し、引き続き前述のようにXXXで還元する。生成物は、更に精製することなく その後の工程に使用するか、もしくは再結晶又はシリカゲルクロマトグラフィー
により精製することができる。この方法は反応式VIIに示している。
【００７２】
【化２１】
【００７３】 置換された5-アミノチアゾール(XXXIV)を、Gerwaldらの方法（J. Prakt. Chem
.、315:539(1973)）に類似の方法で調製することができる。反応式VIIIに示され
たように、エタノール及びメタノールのような無水の溶媒中のシアン化アミノXX
XI、アルデヒドXXXII及びイオウの混合物に、トリエチルアミンのような塩基を 滴下する。この混合物を50℃で1〜3時間加熱する。混合物を冷却し、過剰なイオ
ウを除去する。酢酸を混合物に添加し中和し、固形物を収集する。イミンXXXIII
を、水並びに有機溶媒を溶媒とする塩酸及びトルエンスルホン酸のような酸で処
理する。出発材料が消費された後、反応液を後処理し、生成物XXXIVは、更に精 製することなくその後の工程に使用するか、もしくは再結晶又はシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製することができる。
.、315:539(1973)）に類似の方法で調製することができる。反応式VIIIに示され
たように、エタノール及びメタノールのような無水の溶媒中のシアン化アミノXX
XI、アルデヒドXXXII及びイオウの混合物に、トリエチルアミンのような塩基を 滴下する。この混合物を50℃で1〜3時間加熱する。混合物を冷却し、過剰なイオ
ウを除去する。酢酸を混合物に添加し中和し、固形物を収集する。イミンXXXIII
を、水並びに有機溶媒を溶媒とする塩酸及びトルエンスルホン酸のような酸で処
理する。出発材料が消費された後、反応液を後処理し、生成物XXXIVは、更に精 製することなくその後の工程に使用するか、もしくは再結晶又はシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製することができる。
【００７４】
【化２２】
【００７５】 Gewaldらの論文(J. Prakt. Chem.、315:539(1973))に記された方法に類似した
置換された2-アミノチオフェン(XXXVI)の合成を、反応式IXに示している。酢酸 のようなプロトン性溶媒中の二置換されたチオフェン-3-カルボン酸(XXXV)を温 度0〜50℃で、濃硫酸中の硝酸及び硝酸カリウムのようなニトロ化試薬で処理す る。出発材料が消費された後、反応液を氷に注ぎ、かつ生成物を非プロトン性溶
媒で抽出する。一緒にした抽出液を、MgSO4及びNa2SO4などの試薬で乾燥し、揮 発分を除去する。ニトロチオフェンを、酢酸を溶媒とする鉄によるか、もしくは
活性炭に担持されたパラジウムを使用する触媒的水素添加によりアミンへと還元
する。アミノチオフェンは、更に精製することなくその後の工程に使用するか、
もしくは再結晶又はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる
。
置換された2-アミノチオフェン(XXXVI)の合成を、反応式IXに示している。酢酸 のようなプロトン性溶媒中の二置換されたチオフェン-3-カルボン酸(XXXV)を温 度0〜50℃で、濃硫酸中の硝酸及び硝酸カリウムのようなニトロ化試薬で処理す る。出発材料が消費された後、反応液を氷に注ぎ、かつ生成物を非プロトン性溶
媒で抽出する。一緒にした抽出液を、MgSO4及びNa2SO4などの試薬で乾燥し、揮 発分を除去する。ニトロチオフェンを、酢酸を溶媒とする鉄によるか、もしくは
活性炭に担持されたパラジウムを使用する触媒的水素添加によりアミンへと還元
する。アミノチオフェンは、更に精製することなくその後の工程に使用するか、
もしくは再結晶又はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる
。
【００７６】
【化２３】
【００７７】 1,5-ニ置換された-3-アミノピラゾール(XXXIX)は、反応式Xに示したような、E
geらの示した方法(J. Het. Chem.、19:1267(1962))に類似の方法で調製すること
ができる。カリウムを無水のt-ブタノールに添加し、この混合物を5℃に冷却す る。ヒドラジンXXXVIIを添加し、その後シアノジブロモアルカンXXXVIIIを添加 する。この混合物を還流温度で3〜10時間加熱する。混合物を室温に冷却し、氷 水に注ぐ。生成物を有機溶媒で抽出する。一緒にした抽出液を、MgSO4及びNa2SO 4 などの試薬で乾燥し、揮発分を除去する。生成物XXXIXは、更に精製することな
くその後の工程に使用するか、もしくは再結晶又はシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製することができる。
geらの示した方法(J. Het. Chem.、19:1267(1962))に類似の方法で調製すること
ができる。カリウムを無水のt-ブタノールに添加し、この混合物を5℃に冷却す る。ヒドラジンXXXVIIを添加し、その後シアノジブロモアルカンXXXVIIIを添加 する。この混合物を還流温度で3〜10時間加熱する。混合物を室温に冷却し、氷 水に注ぐ。生成物を有機溶媒で抽出する。一緒にした抽出液を、MgSO4及びNa2SO 4 などの試薬で乾燥し、揮発分を除去する。生成物XXXIXは、更に精製することな
くその後の工程に使用するか、もしくは再結晶又はシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製することができる。
【００７８】
【化２４】
【００７９】 2-アミノ-3,5-ニ置換されたチオフェンの合成は、反応式XIに示されたように 、Knollらの方法（J. Prakt. Chem.、327:463(1985)）に類似の方法で行う。メ タノール又はエタノールのようなプロトン性溶媒中の置換されたN-(3-アミノチ オアクリロイル)-ホルムアミド(XL)及び置換された臭化物(XLI)の混合物を、好 ましくは還流温度で、5〜30分間加熱し、室温以下に冷やす。生成物チオフェン-
イミンをろ過し、乾燥する。チオフェン-イミンXLIIを、酸水溶液による処理に より、チオフェン-アミン(XLIII)へと転換する。
イミンをろ過し、乾燥する。チオフェン-イミンXLIIを、酸水溶液による処理に より、チオフェン-アミン(XLIII)へと転換する。
【００８０】
【化２５】
【００８１】 1,4-ニ置換された-2-アミノピロール(XLVII)の合成は、Brodrickらに(J Chem
Soc Perkin Trans I、1975年、1910)類似の方法、及び反応式XIIに示されたよう
に行うことができる。水を溶媒とするホルミルニトリルXLIVを、アミンXLV及び 酢酸で処理し、かつこの混合物を、50〜90℃で5〜30分間加熱する。アミノニト リルXLVIを、冷却しろ過することにより収集し、その後室温で、エタノール性カ
リウムエトキシドのような塩基と2〜5時間攪拌し、揮発分を除去する。残留物を
水で希釈し、有機溶媒で抽出する。一緒にした抽出液を、MgSO4及びNa2SO4など の試薬で乾燥し、揮発分を除去する。生成物(XLVII) は、更に精製することなく
その後の工程に使用するか、もしくは再結晶又はシリカゲルクロマトグラフィー
により精製することができる。
Soc Perkin Trans I、1975年、1910)類似の方法、及び反応式XIIに示されたよう
に行うことができる。水を溶媒とするホルミルニトリルXLIVを、アミンXLV及び 酢酸で処理し、かつこの混合物を、50〜90℃で5〜30分間加熱する。アミノニト リルXLVIを、冷却しろ過することにより収集し、その後室温で、エタノール性カ
リウムエトキシドのような塩基と2〜5時間攪拌し、揮発分を除去する。残留物を
水で希釈し、有機溶媒で抽出する。一緒にした抽出液を、MgSO4及びNa2SO4など の試薬で乾燥し、揮発分を除去する。生成物(XLVII) は、更に精製することなく
その後の工程に使用するか、もしくは再結晶又はシリカゲルクロマトグラフィー
により精製することができる。
【００８２】
【化２６】
【００８３】 1,2-ニ置換された-4-アミノイミダゾールの対応するニトロ化合物への、例え ば酢酸を溶媒とする鉄によるか、もしくは触媒的水素添加かによる還元による調
製は、Al-Shaarらの記した方法(J. Chem. Soc. Perkin Trans. I、1992年、2779
)及び反応式XIIIに示したように達成することができる。
製は、Al-Shaarらの記した方法(J. Chem. Soc. Perkin Trans. I、1992年、2779
)及び反応式XIIIに示したように達成することができる。
【００８４】
【化２７】
【００８５】 2,4-ニ置換された-5-アミノオキサゾール(LIV)を、Poupaertらの方法(Synthes
is、1972年、622)に類似の方法及び反応式XIVに示されたように調製することが できる。酸塩化物Lを、THF、ベンゼン、トルエン又はエーテルのような非プロト
ン性溶媒中の2-アミノニトリルLI及びトリエチルアミンのような塩基の冷した混
合物へ添加する。好ましい温度は0℃である。この混合物を、12〜24時間攪拌し 、水で洗浄する。揮発分を除去し、生成物LIIを、無水塩化メチレン中のエチル メルカプタン及び無水塩化水素で5〜30分間処理する。固形の5-イミノ-1,3-オキ
サゾール塩酸塩(LIII)をろ過により収集し、無水ピリジン及び硫化水素の飽和溶
液中に、4時間0℃で溶解する。この混合物を、有機溶媒で希釈し、水で洗浄し、
かつ乾燥する。揮発分を除去し、5-アミノ-1,3-オキサゾール生成物(LIV)を得、
これは更に精製することなくその後の工程に使用するか、もしくはシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製することができる。
is、1972年、622)に類似の方法及び反応式XIVに示されたように調製することが できる。酸塩化物Lを、THF、ベンゼン、トルエン又はエーテルのような非プロト
ン性溶媒中の2-アミノニトリルLI及びトリエチルアミンのような塩基の冷した混
合物へ添加する。好ましい温度は0℃である。この混合物を、12〜24時間攪拌し 、水で洗浄する。揮発分を除去し、生成物LIIを、無水塩化メチレン中のエチル メルカプタン及び無水塩化水素で5〜30分間処理する。固形の5-イミノ-1,3-オキ
サゾール塩酸塩(LIII)をろ過により収集し、無水ピリジン及び硫化水素の飽和溶
液中に、4時間0℃で溶解する。この混合物を、有機溶媒で希釈し、水で洗浄し、
かつ乾燥する。揮発分を除去し、5-アミノ-1,3-オキサゾール生成物(LIV)を得、
これは更に精製することなくその後の工程に使用するか、もしくはシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製することができる。
【００８６】
【化２８】
【００８７】 1,4-ニ置換された-2-アミノピラゾールの合成は、反応式XVに示され、かつLan
ciniらの論文（J. Het. Chem.、3:152(1966)）に記されたように達成することが
できる。水及び酢酸中の置換されたアミノケトン(LV)及びシアナミドの混合物に
、水酸化ナトリウム水溶液を、pH4.5に到達するまで添加する。この混合物を、5
0〜90℃で1〜5時間加熱し、冷却し、かつ水酸化アンモニウムで塩基性とする。 生成物LVIは、ろ過により収集しかつ乾燥する。
ciniらの論文（J. Het. Chem.、3:152(1966)）に記されたように達成することが
できる。水及び酢酸中の置換されたアミノケトン(LV)及びシアナミドの混合物に
、水酸化ナトリウム水溶液を、pH4.5に到達するまで添加する。この混合物を、5
0〜90℃で1〜5時間加熱し、冷却し、かつ水酸化アンモニウムで塩基性とする。 生成物LVIは、ろ過により収集しかつ乾燥する。
【００８８】
【化２９】
【００８９】 前述のように、中間体として有用な多くのその他のアミノヘテロ環式化合物の
合成を、文献に記されたものに類似の方法もしくは当業者に公知の方法により達
成することができる。いくつかの追加例を式XVIに示す。2,5-ニ置換された-3-ア
ミノトリアゾール(LVII)は、Plenkiewiczらの論文(Bull. Chem. Soc. Belg.、96
:675(1987))に記されている。1,3-ニ置換された-4-アミノピラゾール(LVIII)は 、Guarneriらの論文(Gazz. Chim. Ital.、98:569(1968))に記されている。Daman
yら(Tetrahedron、32:2421(1976))は、2-アミノ-3-置換されたベンゾチオフェン
(LIX)について記している。3-アミノインドール(LX)は、Forestiらの論文(Gazz.
Chim. Ital.、125:151(1975))に記されている。Bristowら(J. Chem. Soc.、616
(1954)) は、イミダゾ[1,2-a]ピリジン2-イル-アミン(LXI)について記している 。
合成を、文献に記されたものに類似の方法もしくは当業者に公知の方法により達
成することができる。いくつかの追加例を式XVIに示す。2,5-ニ置換された-3-ア
ミノトリアゾール(LVII)は、Plenkiewiczらの論文(Bull. Chem. Soc. Belg.、96
:675(1987))に記されている。1,3-ニ置換された-4-アミノピラゾール(LVIII)は 、Guarneriらの論文(Gazz. Chim. Ital.、98:569(1968))に記されている。Daman
yら(Tetrahedron、32:2421(1976))は、2-アミノ-3-置換されたベンゾチオフェン
(LIX)について記している。3-アミノインドール(LX)は、Forestiらの論文(Gazz.
Chim. Ital.、125:151(1975))に記されている。Bristowら(J. Chem. Soc.、616
(1954)) は、イミダゾ[1,2-a]ピリジン2-イル-アミン(LXI)について記している 。
【００９０】
【化３０】
【００９１】治療的使用法 本発明の化合物は、細胞からの炎症性サイトカイン産生を効果的にブロックす
る。サイトカイン産生の阻害は、過剰なサイトカイン産生に関連する様々な疾患
、例えば炎症に関連する疾患及び病態を予防しかつ治療する魅力的な手段である
。その結果、本発明の化合物は、このような状態の治療に有用である。これらは
、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、ギラン−バレ症候群、クローン病、潰瘍性
大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身紅斑性狼瘡、及びインスリン依存型糖尿病
を含む慢性炎症疾患を包含しているが、これらに限定されるものではない。本発
明の化合物は更に、様々な感染性物質に対する反応のような、前炎症性サイトカ
インレベルの上昇に関連している他の疾患、並びに先に論じた「発明の背景」に
列記されたような、前述のものとは無関係の毒素ショック症候群、骨関節炎、糖
尿病及び炎症性腸疾患のような、多くの自己免疫疾患を治療するために使用する
ことができる。
る。サイトカイン産生の阻害は、過剰なサイトカイン産生に関連する様々な疾患
、例えば炎症に関連する疾患及び病態を予防しかつ治療する魅力的な手段である
。その結果、本発明の化合物は、このような状態の治療に有用である。これらは
、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、ギラン−バレ症候群、クローン病、潰瘍性
大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身紅斑性狼瘡、及びインスリン依存型糖尿病
を含む慢性炎症疾患を包含しているが、これらに限定されるものではない。本発
明の化合物は更に、様々な感染性物質に対する反応のような、前炎症性サイトカ
インレベルの上昇に関連している他の疾患、並びに先に論じた「発明の背景」に
列記されたような、前述のものとは無関係の毒素ショック症候群、骨関節炎、糖
尿病及び炎症性腸疾患のような、多くの自己免疫疾患を治療するために使用する
ことができる。
【００９２】 治療的使用に関して、本発明の化合物は、いずれか常用の剤形によりいずれか
通常の方法で投与することができる。投与経路は、静脈内、筋肉内、皮下、滑液
嚢内、点滴、舌下、経皮、経口、局所塗布又は吸引を含むが、これらに限定され
るものではない。好ましい投与の態様は、経口及び静脈内である。 本発明の化合物は、単独で投与するか、もしくは、阻害剤の安定性を増強し、
特定の実施態様においてこれらを含有する医薬組成物の投与を促進し、増大され
た溶解又は分散を提供し、阻害活性を増強し、補助療法を提供するなどの、他の
活性成分を含有する補助剤と組合せて投与することができる。有利なことに、こ
のような併用療法は、従来の治療量よりも低用量が利用でき、その結果これらの
薬物を単独療法で使用した場合に受ける毒性及び有害な副作用の可能性が避けら
れる。本発明の化合物は、単一の医薬組成物の中に、従来の治療薬又は他の補助
剤と共に物理的に組合せることができる。有利なことに、結果的にこれらの化合
物は、単回投与剤形において一緒に投与することができる。一部の実施態様にお
いて、このような化合物の組合せを含有する医薬組成物は、式(I)の化合物を少 なくとも約15重量％、より好ましくは少なくとも約20重量％、又はそれらの組合
せを含有する。あるいは、これらの化合物は、個別に（連続してもしくは同時に
）投与することができる。個別の投与は、投薬方法により大きな自由度をもたら
す。
通常の方法で投与することができる。投与経路は、静脈内、筋肉内、皮下、滑液
嚢内、点滴、舌下、経皮、経口、局所塗布又は吸引を含むが、これらに限定され
るものではない。好ましい投与の態様は、経口及び静脈内である。 本発明の化合物は、単独で投与するか、もしくは、阻害剤の安定性を増強し、
特定の実施態様においてこれらを含有する医薬組成物の投与を促進し、増大され
た溶解又は分散を提供し、阻害活性を増強し、補助療法を提供するなどの、他の
活性成分を含有する補助剤と組合せて投与することができる。有利なことに、こ
のような併用療法は、従来の治療量よりも低用量が利用でき、その結果これらの
薬物を単独療法で使用した場合に受ける毒性及び有害な副作用の可能性が避けら
れる。本発明の化合物は、単一の医薬組成物の中に、従来の治療薬又は他の補助
剤と共に物理的に組合せることができる。有利なことに、結果的にこれらの化合
物は、単回投与剤形において一緒に投与することができる。一部の実施態様にお
いて、このような化合物の組合せを含有する医薬組成物は、式(I)の化合物を少 なくとも約15重量％、より好ましくは少なくとも約20重量％、又はそれらの組合
せを含有する。あるいは、これらの化合物は、個別に（連続してもしくは同時に
）投与することができる。個別の投与は、投薬方法により大きな自由度をもたら
す。
【００９３】 前述のように、本発明の化合物の投与剤形は、当業者には公知の医薬的に許容
できる担体及び補助剤を含有している。これらの担体及び補助剤は、例えば、イ
オン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レクチン、血清タンパク質
、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロースを基本とした物質を含む。好まし
い投与剤形は、錠剤、カプセル剤、カプレット(caplet)、液剤、溶液、懸濁剤、
乳剤、トローチ剤、シロップ剤、用時調製粉剤、顆粒剤、坐剤及び経皮用貼付剤
を含む。このような投与剤形を調製する方法は公知である（例えば、H.C. Ansel
及びN.G. Popovish、「医薬剤形及び薬物送達システム(Pharmaceutical Dosage
Forms and Drug Delivery Systems)」、第5版、Lea and Febiger、(1990年)を参
照のこと）。用量レベル及び要件は、当該技術分野において周知であり、かつ特
定の患者に適している利用可能な方法及び技術から当業者は選択することができ
る。一部の実施態様において、用量レベルは、体重70kgの患者の1回服用量に当 たり約10〜1000mgの範囲である。1日1回の服用で十分であるが、最大1日5回服用
とすることもできる。経口服用量に関しては、最大2000mg／日が必要とされる。
当業者が理解できるように、具体的な要因に応じてより低い又はより高い用量も
必要とされ得る。例えば具体的な用量及び投与法は、患者の全身の健康状態、患
者の疾患の重症度及び経過、又はその背景因子、及び治療担当医の判断に応じて
決まるであろう。合成の実施例 実施例１ 1-(5-tert-ブチル-2-フェニルチオフェン-3-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素の 合成
できる担体及び補助剤を含有している。これらの担体及び補助剤は、例えば、イ
オン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レクチン、血清タンパク質
、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロースを基本とした物質を含む。好まし
い投与剤形は、錠剤、カプセル剤、カプレット(caplet)、液剤、溶液、懸濁剤、
乳剤、トローチ剤、シロップ剤、用時調製粉剤、顆粒剤、坐剤及び経皮用貼付剤
を含む。このような投与剤形を調製する方法は公知である（例えば、H.C. Ansel
及びN.G. Popovish、「医薬剤形及び薬物送達システム(Pharmaceutical Dosage
Forms and Drug Delivery Systems)」、第5版、Lea and Febiger、(1990年)を参
照のこと）。用量レベル及び要件は、当該技術分野において周知であり、かつ特
定の患者に適している利用可能な方法及び技術から当業者は選択することができ
る。一部の実施態様において、用量レベルは、体重70kgの患者の1回服用量に当 たり約10〜1000mgの範囲である。1日1回の服用で十分であるが、最大1日5回服用
とすることもできる。経口服用量に関しては、最大2000mg／日が必要とされる。
当業者が理解できるように、具体的な要因に応じてより低い又はより高い用量も
必要とされ得る。例えば具体的な用量及び投与法は、患者の全身の健康状態、患
者の疾患の重症度及び経過、又はその背景因子、及び治療担当医の判断に応じて
決まるであろう。合成の実施例 実施例１ 1-(5-tert-ブチル-2-フェニルチオフェン-3-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素の 合成
【００９４】
【化３１】
【００９５】 トルエン25mL中の1-フェニル,5,5-ジメチルヘキサン-1,5-ジオン(1、1.18g)及
びLawesson試薬(2.62g)の混合物を、還流温度で2時間加熱し、室温まで冷やし、
かつほとんどの揮発分を、窒素流下で除去した。残留物を、溶離液としてヘキサ
ンを溶媒とする50％エーテルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した。生成物が豊富な分画をin vacuoで濃縮し、チオフェン2を得た。無水酢酸5
mLを溶媒とする−10℃の化合物2(0.81g)に、無水酢酸2mLを溶媒とする冷（−10 ℃）硝酸液（0.24mL、d＝1.49）を添加した。この混合物を45分間攪拌し、氷上 に注ぎ、エーテルで抽出した。一緒にした有機抽出液を、水、飽和NaHCO3、ブラ
インで洗浄し、かつ乾燥し(MgSO4)、揮発分をin vacuoにおいて除去した。残留 物を、溶離液としてヘキサンを溶媒とする5％酢酸エチルを用いるフラッシュク ロマトグラフィーにより精製し、ニトロチオフェン3を得た。酢酸10mL中の化合 物3(0.67g)及び鉄粉(1.4g)の混合物を、100℃で10分間加熱し、室温まで冷却し 、水で希釈し、固形炭酸カリウムで塩基性とし、かつ酢酸エチルで抽出した。一
緒にした抽出液を、ブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。揮発分をin vacuoで 除去し、アミノチオフェン4を得た。無水THF 2mL中の化合物4(0.13g)及び4-クロ
ロフェニルイソシアナート(5、82mg)の混合物を、室温で一晩攪拌し、揮発分をi
n vacuoにおいて除去した。残留物を、溶離液としてヘキサンを溶媒とする11％ 酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグフラフィーにより精製し、生成物が豊
富な分画を濃縮し、尿素6を得た。実施例2 1-(5-tert-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-インダン-2-イル)尿素 の合成
びLawesson試薬(2.62g)の混合物を、還流温度で2時間加熱し、室温まで冷やし、
かつほとんどの揮発分を、窒素流下で除去した。残留物を、溶離液としてヘキサ
ンを溶媒とする50％エーテルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した。生成物が豊富な分画をin vacuoで濃縮し、チオフェン2を得た。無水酢酸5
mLを溶媒とする−10℃の化合物2(0.81g)に、無水酢酸2mLを溶媒とする冷（−10 ℃）硝酸液（0.24mL、d＝1.49）を添加した。この混合物を45分間攪拌し、氷上 に注ぎ、エーテルで抽出した。一緒にした有機抽出液を、水、飽和NaHCO3、ブラ
インで洗浄し、かつ乾燥し(MgSO4)、揮発分をin vacuoにおいて除去した。残留 物を、溶離液としてヘキサンを溶媒とする5％酢酸エチルを用いるフラッシュク ロマトグラフィーにより精製し、ニトロチオフェン3を得た。酢酸10mL中の化合 物3(0.67g)及び鉄粉(1.4g)の混合物を、100℃で10分間加熱し、室温まで冷却し 、水で希釈し、固形炭酸カリウムで塩基性とし、かつ酢酸エチルで抽出した。一
緒にした抽出液を、ブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。揮発分をin vacuoで 除去し、アミノチオフェン4を得た。無水THF 2mL中の化合物4(0.13g)及び4-クロ
ロフェニルイソシアナート(5、82mg)の混合物を、室温で一晩攪拌し、揮発分をi
n vacuoにおいて除去した。残留物を、溶離液としてヘキサンを溶媒とする11％ 酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグフラフィーにより精製し、生成物が豊
富な分画を濃縮し、尿素6を得た。実施例2 1-(5-tert-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-インダン-2-イル)尿素 の合成
【００９６】
【化３２】
【００９７】 トルエン25mL中のフェニルヒドラジン(7、10.9g)及び4,4-ジメチル-3-オキソ ペンタンニトリル(8、10.2g)の溶液を、還流温度で加熱し、水分を共沸除去した
。4時間後、揮発分をin vacuoにおいて除去し、残留物を、溶離液としてヘキサ ンを溶媒とする17％酢酸エチルを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグフラフ
ィーにより精製した。生成物が豊富な分画をin vacuoで濃縮し、ピラゾール9を 得た。塩化メチレン25mL及び飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液25mL中の化合物
9(0.52g)及びホスゲン(1.9Mトルエン溶液2.5mL)を、氷浴中で激しく10分間攪拌 し、水相を塩化メチレンで抽出する。一緒にした有機相を乾燥し（硫酸マグネシ
ウム）、揮発分をin vacuoで除去した。塩化メチレン5mL中のイソシアナート(19
5mg)及び2-アミノインダン(10、142mg)を、室温で一晩攪拌した。揮発分をin va
cuoで除去し、残留物を得、これを酢酸エチル及びヘキサンで結晶化し、白色固 形物として最終的尿素11を得た。実施例3 1-(1-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素の合 成
。4時間後、揮発分をin vacuoにおいて除去し、残留物を、溶離液としてヘキサ ンを溶媒とする17％酢酸エチルを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグフラフ
ィーにより精製した。生成物が豊富な分画をin vacuoで濃縮し、ピラゾール9を 得た。塩化メチレン25mL及び飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液25mL中の化合物
9(0.52g)及びホスゲン(1.9Mトルエン溶液2.5mL)を、氷浴中で激しく10分間攪拌 し、水相を塩化メチレンで抽出する。一緒にした有機相を乾燥し（硫酸マグネシ
ウム）、揮発分をin vacuoで除去した。塩化メチレン5mL中のイソシアナート(19
5mg)及び2-アミノインダン(10、142mg)を、室温で一晩攪拌した。揮発分をin va
cuoで除去し、残留物を得、これを酢酸エチル及びヘキサンで結晶化し、白色固 形物として最終的尿素11を得た。実施例3 1-(1-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素の合 成
【００９８】
【化３３】
【００９９】 塩化メチレン中の2-アミノ-1-フェニルベンズイミダゾール(12)及び4-クロロ フェニルイソシアナート(5)の混合物を、室温で一晩攪拌した。揮発分をin vacu
oで除去し、残留物を得、これを酢酸エチル及びヘキサンによる再結晶で精製し 、尿素13を得た。 前述の方法に類似の方法を用い、下記表１に記した本発明の化合物を調製した
か（融点を記した化合物）、もしくは、化合物を調製できるであろう（融点を記
さない化合物）。
oで除去し、残留物を得、これを酢酸エチル及びヘキサンによる再結晶で精製し 、尿素13を得た。 前述の方法に類似の方法を用い、下記表１に記した本発明の化合物を調製した
か（融点を記した化合物）、もしくは、化合物を調製できるであろう（融点を記
さない化合物）。
【０１００】
【表１】
【０１０１】
【表２】
【０１０２】
【表３】
【０１０３】
【表４】
【０１０４】
【表５】
【０１０５】生物学的特性の評価 THP細胞におけるTNFα産生の阻害 TNFα産生の阻害を、リポ多糖が刺激したTHP細胞において測定することができ
る。全ての細胞及び試薬は、フェノールレッド及びL-グルタミンを含むRPMI 164
0に、追加のL-グルタミン（合計4 mM）、ペニシリン及びストレプトマイシン（5
0単位／ml）並びにウシ胎仔血清（FBS、3％）(GIBCO、全て最終濃度)を補充した
もので希釈した。アッセイは無菌条件で行った；被験化合物のみは非無菌的に調
製した。最初の保存液はDMSO中に調製し、その後これが所望の最終アッセイ濃度
の2-倍以上になるようにRPMI 1640で希釈した。集密的THP.1細胞（2×l06細胞／
ml、最終濃度；American Type Culture Company、ロックビル、MD）を、被験化 合物125μL（2倍濃縮）又はDMSO溶媒（対照、ブランク）が入った96ウェルのポ リプロピレン丸底培養プレート（Costar 3790；滅菌）に入れた。DMSO濃度は、 最終濃度0.2％を超えない。細胞混合物を、37℃で、5％CO2下で30分間プレイン キュベーションし、その後、リポ多糖（LPS；1μg／ml、最終濃度；Sigma L-263
0、大腸菌血清型0111.B4由来；エンドトキシンについて検査した蒸留水中に1mg ／mlとし、−80℃で保存）で刺激した。ブランク（未刺激）は、H20溶媒を入れ た；最終的なインキュベーション容量は250μLであった。前述のように一晩イン
キュベーションした（18〜24時間）。プレートを、1600rpm(400×g)で室温で5分
間遠心分離してアッセイを停止し；上清を新しい96ウェルプレートに移し、市販
のELISAキット（Biosource #KHC3015、カマリロ、CA）でヒトTNFαについて分析
する時点まで、−80℃で保存した。データは、非線形回帰分析（Hill式）により
解析し、SASソフトウェアシステム(SAS Institute. Inc.、カリー、NC)を用いて
用量反応曲線を作成した。算出したIC50 値は、TNFα産生の50％の減少が引き起
こされる被験化合物濃度である。 先の合成実施例に記載した代表的化合物について評価したところ、このアッセ
イにおいて全てIC50＜10μMであった。
る。全ての細胞及び試薬は、フェノールレッド及びL-グルタミンを含むRPMI 164
0に、追加のL-グルタミン（合計4 mM）、ペニシリン及びストレプトマイシン（5
0単位／ml）並びにウシ胎仔血清（FBS、3％）(GIBCO、全て最終濃度)を補充した
もので希釈した。アッセイは無菌条件で行った；被験化合物のみは非無菌的に調
製した。最初の保存液はDMSO中に調製し、その後これが所望の最終アッセイ濃度
の2-倍以上になるようにRPMI 1640で希釈した。集密的THP.1細胞（2×l06細胞／
ml、最終濃度；American Type Culture Company、ロックビル、MD）を、被験化 合物125μL（2倍濃縮）又はDMSO溶媒（対照、ブランク）が入った96ウェルのポ リプロピレン丸底培養プレート（Costar 3790；滅菌）に入れた。DMSO濃度は、 最終濃度0.2％を超えない。細胞混合物を、37℃で、5％CO2下で30分間プレイン キュベーションし、その後、リポ多糖（LPS；1μg／ml、最終濃度；Sigma L-263
0、大腸菌血清型0111.B4由来；エンドトキシンについて検査した蒸留水中に1mg ／mlとし、−80℃で保存）で刺激した。ブランク（未刺激）は、H20溶媒を入れ た；最終的なインキュベーション容量は250μLであった。前述のように一晩イン
キュベーションした（18〜24時間）。プレートを、1600rpm(400×g)で室温で5分
間遠心分離してアッセイを停止し；上清を新しい96ウェルプレートに移し、市販
のELISAキット（Biosource #KHC3015、カマリロ、CA）でヒトTNFαについて分析
する時点まで、−80℃で保存した。データは、非線形回帰分析（Hill式）により
解析し、SASソフトウェアシステム(SAS Institute. Inc.、カリー、NC)を用いて
用量反応曲線を作成した。算出したIC50 値は、TNFα産生の50％の減少が引き起
こされる被験化合物濃度である。 先の合成実施例に記載した代表的化合物について評価したところ、このアッセ
イにおいて全てIC50＜10μMであった。
【０１０６】他のサイトカインの阻害 末梢血単球の細胞、適当な刺激剤及び市販の特定のサイトカイン用のELISAキ ットを使用する同様の方法により、表１の代表的化合物について、IL-1β、GM-C
SF、IL-6及びIL-8の阻害が示された。
SF、IL-6及びIL-8の阻害が示された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 31/4725 31/4725 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 Ｃ０７Ｄ 235/30 Ｃ０７Ｄ 235/30 Ｂ 333/36 333/36 401/04 401/04 401/12 401/12 405/12 405/12 409/04 409/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，Ｂ Ｒ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 シリーロ ピア エフ アメリカ合衆国 コネチカット州 06798 ウッドバリー ワシントン ロード 180 (72)発明者 ヒッキー ユージーン アール アメリカ合衆国 コネチカット州 06811 ダンバリー ウッドバリー ドライヴ ５ (72)発明者 モス ニール アメリカ合衆国 コネチカット州 06877 リッジフィールド バーロウ ムーテイ ン ロード 199 (72)発明者 シーウィン チャールズ エル アメリカ合衆国 コネチカット州 06801 ベセル クエーカー リッジ ロード 37 (72)発明者 パージェリス クリストファー アメリカ合衆国 コネチカット州 06896 レーディング ライメキルン ロード 18 (72)発明者 ギルモア トーマス エイ アメリカ合衆国 コネチカット州 06762 ミドルバリー クリスチャン ロード 160 Ｆターム(参考） 4C023 GA03 4C063 AA01 BB01 BB02 BB09 CC22 CC78 CC81 CC92 DD12 DD15 DD22 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BB02 BC17 BC36 GA02 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA15 ZA16 ZA34 ZA36 ZA38 ZA40 ZA42 ZA45 ZA51 ZA59 ZA66 ZA68 ZA70 ZA89 ZA90 ZA94 ZA96 ZA97 ZB02 ZB11 ZB13 ZB15 ZB21 ZB26 ZB32 ZB33 ZB35 ZC35 ZC54 ZC55
Claims (11)
- 【請求項１】 式Iの化合物或いはそれらの互変異性体又は医薬的に許容で きる塩。 【化１】 （式中、AはC又はNであり； BはC、N、O又はSであり； DはC、N又はSであり； EはC又はNであり； GはC、S又はNであり； XはS、O又はNR6であり； YはCHR7又はN-Hであり； R1は、下記からなる群より選択される： (a) 任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個 のフェニル、ナフチル又はヘテロアリール基（ヘテロアリール基は各々、ピリジ
ニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから独立し
て選択される）で置換されていてもよいC3-10分枝したアルキルであり、該フェ ニル、ナフチル又はヘテロアリール基は各々、ハロゲン、任意に部分的又は完全
にハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した又は分枝していないアルキル、C3 -8 シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分的
又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、アミノカルボニル
及びジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニルから選択される0〜5個の基で置換され ている； (b) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、 シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプ
タニルから選択されるシクロアルキル基であり、ここでシクロアルキル基は、任
意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3ア
ルキル基で置換されていてもよいか、又はシクロアルキル基の類似体（式中、1 〜3個の環状メチレン基の代わりに、O、S、CHOH、＞C＝O、＞C＝S及びNHから独 立して選択される基を有する。）； (c) 任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、C1-5
の分枝した又は分枝していないアルキル、フェニル、ナフチルもしくはヘテロア
リールから独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよいC3-10分枝し たアルケニルであり、ここでヘテロアリール基は各々、ピリジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニ
ル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから独立して選択され、及び
フェニル、ナフチル又はヘテロアリール基は各々、ハロゲン、任意に部分的又は
完全にハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した又は分枝していないアルキル
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シク
ロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル
、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1 -3 のアルキルオキシ、アミノカルボニル、及びモノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミ
ノカルボニルから選択される0〜5個の基で置換されている； (d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘ プテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニル
から選択されるシクロアルケニル基であり、ここでシクロアルケニル基は、任意
に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよく； (e) シアノ；及び (f) メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニルから 選択されるアルコキシカルボニル基； R2は、Bが炭素原子又はアミノ窒素である場合、下記からなる群より選択され る：水素、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した
又は分枝していないアルキル、アセチル、ベンゾイル及びフェニルスルホニル； R3は、Dが炭素原子又はアミノ窒素である場合、下記からなる群より選択され る： a) フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（ここで該ヘテロアリール基は、ピ
リジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル
、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、キノリ
ニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベ
ンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフ
ラニル、シンノリニル、プテリジニル、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノ
キサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルから選択される）であり
、ここでフェニル、ナフチル又はヘテロアリール基は、任意に、C1-6分枝した又
は分枝していないアルキル、フェニル、ナフチル、直前に記載された基から選択
されるヘテロアリール、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1 -6 分枝した又は分枝していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビ
シクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化
されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテ
ロアリール部分が本段において先に記載された基から選択されるヘテロアリール
オキシ、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ
、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部分が本段において先に記載された基から選
択されるヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキ
ルアミノカルボニル、C1-4分枝した又は分枝していないアルキルオキシカルボニ
ル、C1-5アルキルカルボニルC1-4分枝した又は分枝していないアルキル、アミノ
C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ(C1-5)アルキル、アミノス ルホニル、ジ-(C1-3)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1〜5個 の基により置換されていてもよい； b) 融合されたアリール（ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジ
ヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシ
クロヘプテニルから選択される）及び融合されたヘテロアリール（シクロペンテ
ノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキ
サノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペ
ンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シク
ロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリ
ン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベ
ンズイミダゾール、シクロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンゾ
オキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾー
ル、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサ
ノチオフェンから選択される）であり、ここで融合されたアリール又は融合され
たヘテロアリール環は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（ヘテロアリー
ルは各々、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、
イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチア
ゾリルから選択される）、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい
C1-6の分枝した又は分枝していないアルキル、ハロゲン、シアノ、任意に部分的
又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、
ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ（式中、ヘテロアリール部分は本段にお
いて先に記載された基から選択される）、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)
アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリールアミノ（式
中、ヘテロアリール部分は本段において先に記載された基から選択される）、ア
ミノカルボニル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-4分枝した
又は分枝していないアルキルオキシカルボニル、C1-5アルキルカルボニルC1-4分
枝した又は分枝していないアルキル、アミノC1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)
アルキルアミノ(C1-5)アルキル、アミノスルホニル、ジ-(C1-3)アルキルアミノ スルホニルから独立して選択される0〜3個の基で置換されていてもよい； c) シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペン タニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルから選択されるシクロアル
キル基であり、ここでシクロアルキル基は、任意に部分的又は完全にハロゲン化
されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい
； d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘ プテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニル
から選択されるシクロアルケニル基であり、ここでシクロアルケニル基は、任意
に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい；及び e) アセチル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルであり； 又は、R1及びR2は一緒になって任意に融合したフェニル又はピリジニル環を形成
することができるか、 又は、R2及びR3は一緒になって任意に融合したフェニル又はピリジニル環を形成
することができ； R4は、Gが炭素原子又はアミノ窒素である場合は、下記からなる群より選択さ れる：水素、及び任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6の分
枝した又は分枝していないアルキル； R5は、下記からなる群より選択される： a) フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（ここでヘテロアリールは、ピリジ
ニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル
、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ
オキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニ
ル、シンノリニル、プテリジニル、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキ
サリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルから選択される）であり、
ここでフェニル、ナフチル又はヘテロアリール基は、任意に、フェニル、ナフチ
ル及びヘテロアリール（ここでヘテロアリール部分は、本段において先に定義さ
れた群から独立して選択される。）、任意に部分的又は完全にハロゲン化されて
いてもよいC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペ
ンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ハロゲン、シアノ、任意
に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニル
オキシ、ナフチルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ
、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、アミノカルボニル、モノ-又はジ-(C1-3)ア
ルキルアミノカルボニル、アミノ(C1-5)アルキル又はアルケニル、ジ-(C1-3)ア ルキルアミノ(C1-5)アルキル又はアルケニル、フェニルアミノ(C1-3)アルキル又
はアルケニル、ナフチルアミノ(C1-3)アルキル又はアルケニル、フェニルアミド
(C1-3)アルキル又はアルケニル、ナフチルアミド(C1-3)アルキル又はアルケニル
、フェニル(C1-5)アルキル又はアルケニル、並びにナフチル(C1-5)アルキル又は
アルケニルから選択される1〜5個の基を生じる； b) 融合されたアリール（ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジ
ヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシ
クロヘプテニルから選択される）及び融合されたヘテロアリール（シクロペンテ
ノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキ
サノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペ
ンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シク
ロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリ
ン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベ
ンズイミダゾール、シクロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンゾ
オキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾー
ル、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサ
ノチオフェンから選択される）であり、ここで融合されたアリール又は融合され
たヘテロアリール環は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（ヘテロアリー
ルは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリ
ルから選択される）、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6 の分枝した又は分枝していないアルキル、ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は
完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフ
チルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルア
ミノ、ナフチルアミノ、アミノカルボニル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ
カルボニル、アミノ(C1-5)アルキル又はアルケニル、ジ-(C1-3)アルキルアミノ(
C1-5)アルキル又はアルケニル、フェニルアミノ(C1-3)アルキル又はアルケニル 、ナフチルアミノ(C1-3)アルキル又はアルケニル、フェニルアミド(C1-3)アルキ
ル又はアルケニル、ナフチルアミド(C1-3)アルキル又はアルケニル、フェニル(C 1-5 )アルキル又はアルケニル、並びにナフチル(C1-5)アルキル又はアルケニルか
ら選択される0〜3個の基を生じ；及び c) シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタ
ニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルから選択されるシクロアルキ
ル基であり、ここでシクロアルキル基は任意に部分的又は完全にハロゲン化され
ていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよく； d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプ
テニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルか
ら選択されるシクロアルケニル基であり、ここでシクロアルケニル基は、任意に
部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アル
キル基で置換されていてもよく；並びに e) フェニル(C1-5分枝した又は分枝していない)アルキル、及びナフチル(C1-5 分枝した又は分枝していない)アルキルであり、ここでフェニル又はナフチル環 は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール（ピリジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル
、 イソオキサゾリル及びイソチアゾリルから選択される）、任意に部分的又は 完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、
ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3ア
ルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ又はヘテロアリールオキシ（こ
こでヘテロアリール部分は本段において先に定義されたものである）からなる群
より選択される0〜5個の基で置換されている； R6は、水素、シアノ、又は任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよ
いC1-6分枝したもしくは分枝していないアルキル；並びに R7は、水素、又は任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分
枝したもしくは分枝していないアルキルである。）。 - 【請求項２】 請求項１記載の式Iの化合物或いはそれらの互変異性体又は 医薬的に許容できる塩。 （式中、ヘテロ環式部分： 【化２】 が、下記からなる群より選択される： 【化３】 XがS、O、又はNR6であり； YがN-Hであり； R1が、下記からなる群より選択され： a) 任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個の
フェニル、ナフチル又はヘテロアリール基（各ヘテロアリール基は、ピリジニル
及びチエニルから独立して選択される）で置換されていてもよいC3-10の分枝し たアルキルであり、各フェニル、ナフチル又はヘテロアリール基が、ハロゲン、
任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又は分枝して
いないアルキル、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、シ
アノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ
、アミノカルボニル、及びジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニルから選択される0
〜5個の基で置換されている； b) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シ
クロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタ
ニルから選択されるシクロアルキル基であり、このシクロアルキル基が、任意に
部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつ任意にC1-3アルキル基1〜3
個で置換されていてもよく、又はシクロアルキル基の類似体（式中、1〜3個の環
状メチレン基の代わりに、O、S、CHOH、＞C＝O、＞C＝S及びNHより独立して選択
される基を有する）； c) 任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつC1-5分枝した又
は分枝していないアルキル、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールより独立し
て選択される1〜3個の基で任意に置換されていてもよいC3-10分枝したアルケニ ルであり、ヘテロアリール基が各々、ピリジニル及びチエニルより独立して選択
され、かつフェニル、ナフチル又はヘテロアリール基は各々、ハロゲン、任意に
部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又は分枝していない
アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニ
ル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘ
プタニル、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていて
もよいC1-3アルキルオキシ、アミノカルボニル及びモノ-又はジ-(C1-3)アルキル
アミノカルボニルより選択される0〜5個で置換されている； d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプ
テニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルよ
り選択されるシクロアルケニル基であり、ここでシクロアルケニル基が、C1-3ア
ルキル基で任意に1〜3個で置換されていてもよい； e) メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニルより選
択されるアルコキシカルボニル基； R2が、Bが炭素原子又はアミノ窒素である場合、下記からなる群より選択され る：水素、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した
又は分枝していないアルキル、アセチル、ベンゾイル及びフェニルスルホニル； R3が、Dが炭素原子又はアミノ窒素である場合、下記からなる群より選択され る： a) フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（ここで該ヘテロアリール基は、ピ
リジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル
、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、キノリ
ニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル及び
ベンゾオキサゾリルから選択される）であり、ここでフェニル、ナフチル又はヘ
テロアリール基が、任意に、C1-6分枝した又は分枝していないアルキル、フェニ
ル、ナフチル、直前に記載された基から選択されるヘテロアリール、任意に部分
的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又は分枝していないアル
キル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、
シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタ
ニル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、
シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキ
シ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部分が本段において先に
記された基から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ-又は ジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール 部分が本段において先に記された基から選択されるヘテロアリールアミノ、アミ
ノカルボニル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-4分枝した又
は分枝していないアルキルオキシカルボニル、C1-5アルキルカルボニルC1-4分枝
した又は分枝していないアルキル、アミノ C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3) アルキルアミノ(C1-5)アルキル、アミノスルホニル、ジ-(C1-3)アルキルアミノ スルホニルから独立して選択される1〜3個の基により置換されていてもよい； b) 融合されたアリール（ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジ
ヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシ
クロヘプテニルから選択される）及び融合されたヘテロアリール（シクロペンテ
ノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘ
キサノチオフェンから選択される）であり、ここで融合されたアリール又は融合
されたヘテロアリール環が、フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（ヘテロア
リールは各々、ピリジニル及びチエニルから選択される）、任意に部分的又は完
全にハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した又は分枝していないアルキル、
ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3ア
ルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ（式中
、ヘテロアリール部分は本段において先に記された基から選択される）、アミノ
、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテ
ロアリールアミノ（式中、ヘテロアリール部分は本段において先に記された基か
ら選択される）、アミノカルボニル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボ
ニル、C1-4分枝した又は分枝していないアルキルオキシカルボニル、C1-5アルキ
ルカルボニルC1-4分枝した又は分枝していないアルキル、アミノC1-5アルキル、
モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ(C1-5)アルキル、アミノスルホニル、ジ-(C1 -3 )アルキルアミノスルホニルから独立して選択される0〜3個の基で置換されて いる； c) シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びシクロヘプタニルから選択される
シクロアルキル基であり、ここでシクロアルキル基は任意に部分的又は完全にハ
ロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されてい
てもよい； d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルから選択される
シクロアルケニル基であり、ここでシクロアルケニル基は、任意に1〜3個のC1-3 アルキル基で置換されている；及び e) アセチル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルであり； 又は、R1及びR2が一緒になって任意に融合したフェニル又はピリジニル環を形
成することができ、 又は、R2及びR3が一緒になって任意に融合したフェニル又はピリジニル環を形
成することができ； R5が、下記からなる群より選択される： a) フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（ここでヘテロアリールは、ピリジ
ニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、キノ
リニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、
ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリルから選択される）であり、ここで
フェニル、ナフチル又はヘテロアリール基が、任意に、フェニル、ナフチル及び
ヘテロアリール（ここでヘテロアリール部分は、本段において先に定義された群
から独立して選択される）、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよ
いC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は完
全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチ
ルオキシ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミ
ノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、アミノ(C1-5)アルキル又は
アルケニル、ジ-(C1-3)アルキルアミノ(C1-5)アルキル又はアルケニル、フェニ ルアミノ(C1-3)アルキル又はアルケニル、ナフチルアミノ(C1-3)アルキル又はア
ルケニル、フェニルアミド(C1-3)アルキル又はアルケニル、ナフチルアミド(C1- 3 )アルキル又はアルケニル、フェニル(C1-5)アルキル又はアルケニル、並びにナ
フチル(C1-5)アルキル又はアルケニルから選択される1〜3個の基を生じる； b) 融合されたアリール（ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジ
ヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシ
クロヘプテニルから選択される）及び融合されたヘテロアリール（シクロペンテ
ノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘ
キサノチオフェンから選択される）であり、ここで融合されたアリール又は融合
されたヘテロアリール環が、フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（ヘテロア
リールは、ピリジニル及びチエニルから選択される）、任意に部分的又は完全に
ハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した又は分枝していないアルキル、ハロ
ゲン、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキ
ルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アル
キルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、アミノカルボニル、モノ-又は ジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、アミノ(C1-5)アルキル又はアルケニル、 ジ-(C1-3)アルキルアミノ(C1-5)アルキル又はアルケニル、フェニルアミノ(C1-3 )アルキル又はアルケニル、ナフチルアミノ(C1-3)アルキル又はアルケニル、フ ェニルアミド(C1-3)アルキル又はアルケニル、ナフチルアミド(C1-3)アルキル又
はアルケニル、フェニル(C1-5)アルキル又はアルケニル、並びにナフチル(C1-5)
アルキル又はアルケニルから選択される0〜3個の基を生じ； c) シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びシクロヘプタニルから選択される
シクロアルキル基であり、ここでシクロアルキル基は任意に部分的又は完全にハ
ロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されてい
てもよい； d) シクロペンテニル及びシクロヘキセニルから選択されるシクロアルケニル基
であり、ここでシクロアルケニル基が、任意に部分的又は完全にハロゲン化され
ていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい；及
び e) フェニル(C1-5分枝した又は分枝していない)アルキル、及びナフチル(C1-5 分枝した又は分枝していない)アルキルであり、ここでフェニル又はナフチル環 は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール（ピリジニル及びチエニルから選択さ
れる）、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又は
分枝していないアルキル、ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン
化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ又は
ヘテロアリールオキシ（ここでヘテロアリール部分は本段において先に定義され
たものである。）からなる群より選択される0〜5個の基で置換されている； R6が、水素、シアノ、又は任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよ
いC1-6分枝したもしくは分枝していないアルキルである。） - 【請求項３】 請求項１記載の式Iの化合物或いはそれらの互変異性体又は 医薬的に許容できる塩。 （式中、ヘテロ環式部分： 【化４】 が下記からなる群より選択される： 【化５】 XがS又はOであり； YがN-Hであり； R1が、下記からなる群より選択され： a) 任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個の
フェニル、ナフチル又はヘテロアリール基（ヘテロアリール基は各々、ピリジニ
ル及びチエニルから独立して選択される）で置換されていてもよいC3-10の分枝 したアルキルであり、各フェニル、ナフチル又はヘテロアリール基が、ハロゲン
、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又は分枝し
ていないアルキル、C3-8シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、及び任意に部分
的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシから選択される0 〜3個の基で置換されている； b) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シ
クロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタ
ニルから選択されるシクロアルキル基であり、このシクロアルキル基が、任意に
部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつ任意にC1-3アルキル基1〜3
個で置換されていてもよいか、もしくはシクロアルキル基の類似体（式中、1〜3
個の環状メチレン基の代わりに、O、S、CHOH、＞C＝O、＞C＝S及びNHより独立し
て選択される基を有する）； c) 任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつC1-5分枝した又
は分枝していないアルキル、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールより独立し
て選択される1〜3個の基で任意に置換されたC3-10分枝したアルケニルであり、 ヘテロアリール基が各々、ピリジニル及びチエニルより独立して選択され、かつ
フェニル、ナフチル又はヘテロアリール基が各々、ハロゲン、任意に部分的又は
完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、ヒドロキシ、シアノ、及び
任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシより選
択される0〜3個で置換されている； d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘ
プテニルより選択されるシクロアルケニル基であり、ここでシクロアルケニル基
が、C1-3アルキル基1〜3個で任意に置換されている； e) メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニルより選
択されるアルコキシカルボニル基； R2が、Bが炭素原子又はアミノ窒素である場合、下記からなる群より選択され る：水素、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した
又は分枝していないアルキル、アセチル、ベンゾイル及びフェニルスルホニル； R3が、Dが炭素原子又はアミノ窒素である場合、下記からなる群より選択され る： a) フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（ここで該ヘテロアリール基は、ピ
リジニル、キノリニル及びイソキノリニルから選択される）であり、ここでフェ
ニル、ナフチル又はヘテロアリール基は、任意に、C1-6分枝した又は分枝してい
ないアルキル、フェニル、ナフチル、直前に記載された基から選択されるヘテロ
アリール、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又
は分枝していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル
、シクロヘキサニル、フェニルC1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、
任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェ
ニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部分が本段において先に記された
基から選択されるヘテロアリールオキシ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、
フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部分が本段において先に記さ
れた基から選択されるヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、モノ-又はジ-
(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキルカルボニルC1-4分枝した又は分
枝していないアルキル、アミノ C1-5アルキル、及びモノ-又はジ-(C1-3)アルキ ルアミノ(C1-5)アルキルから独立して選択される1〜3個の基により置換されてい
てもよい； b) 融合されたアリール（ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジ
ヒドロナフチル及びテトラヒドロナフチルから選択される）及び融合されたヘテ
ロアリール（シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタ
ノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから選択される）であり、ここで融
合されたアリール又は融合されたヘテロアリール環が、フェニル、ナフチル及び
ヘテロアリール（ヘテロアリールは各々、ピリジニル及びチエニルから選択され
る）、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した又は
分枝していないアルキル、ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン
化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘ
テロアリールオキシ（式中、ヘテロアリール部分は本段において先に記された基
から選択される）、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフ
チルアミノ、ヘテロアリールアミノ（式中、ヘテロアリール部分は本段において
先に記された基から選択される）、アミノカルボニル、モノ-又はジ-(C1-3)アル
キルアミノカルボニル、アミノC1-5アルキル及びモノ-又はジ-(C1-3)アルキルア
ミノ(C1-5)アルキルから独立して選択される0〜3個の基で置換されている； c) シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びシクロヘプタニルから選択される
シクロアルキル基であり、ここでシクロアルキル基が任意に部分的又は完全にハ
ロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されてい
てもよい； d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルから選択される
シクロアルケニル基であり、ここでシクロアルケニル基が、任意に1〜3個のC1-3 アルキル基で置換されている；及び e) アセチル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルであり； 又は、R1及びR2が一緒になって任意に融合したフェニル又はピリジニル環を形成
することができ； R5が、下記からなる群より選択される： a) フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（ここでヘテロアリールは、ピリジ
ニル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル及びインドリルから選択される）
であり、ここでフェニル、ナフチル又はヘテロアリール基が、任意に、フェニル
、ナフチル及びヘテロアリールが（ここでヘテロアリール部分は、本段において
先に定義された群から独立して選択される）、任意に部分的又は完全にハロゲン
化されていてもよいC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ハロゲン、シアノ、任
意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニ
ルオキシ、ナフチルオキシ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、フェニルアミノ
(C1-3)アルキル又はアルケニル、ナフチルアミノ(C1-3)アルキル又はアルケニル
、フェニルアミド(C1-3)アルキル又はアルケニル、ナフチルアミド(C1-3)アルキ
ル又はアルケニル、ヘテロアリールアミド(C1-5)アルキル又はアルケニル（ここ
でヘテロアリール部分は本段において先に定義されたものである）から選択され
る1〜3個の基を生じる； b) 融合されたアリール（ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジ
ヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシ
クロヘプテニルから選択される）及び融合されたヘテロアリール（シクロペンテ
ノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘ
キサノチオフェンから選択される）であり、ここで融合されたアリール又は融合
されたヘテロアリール環が、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール（ヘテロアリ
ールは各々、ピリジニル及びチエニルから選択される）、任意に部分的又は完全
にハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した又は分枝していないアルキル、ハ
ロゲン、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アル
キルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニルアミノ、ナフチルアミ
ノ、フェニルアミノ(C1-3)アルキル又はアルケニル、ナフチルアミノ(C1-3)アル
キル又はアルケニル、フェニルアミド(C1-3)アルキル又はアルケニル、ナフチル
アミド(C1-3)アルキル又はアルケニル、ヘテロアリールアミド(C1-5)アルキル又
はアルケニル（ここでヘテロアリール部分は本段において先に定義されたもので
ある）から選択される0〜3個の基を生じ； c) フェニル（C1-5分枝した又は分枝していない）アルキル、及びナフチル（C1 -5 分枝した又は分枝していない）アルキルであり、ここでフェニル又はナフチル
環は、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール（ピリジニル及びチエニルから選択
される）、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又
は分枝していないアルキル、ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲ
ン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ又
はヘテロアリールオキシ（ここでヘテロアリール部分は本段において先に定義さ
れたものである）からなる群より選択される0〜3個で置換されている）。 - 【請求項４】 請求項１記載の式Iの化合物或いはそれらの互変異性体又は 医薬的に許容できる塩。 （式中、ヘテロ環式部分： 【化６】 が、下記からなる群より選択される： 【化７】 XがS又はOであり； YがN-Hであり； R1が、下記からなる群より選択される： a) 任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個の
フェニル又はヘテロアリール基（ヘテロアリール基は各々、ピリジニル及びチエ
ニルから独立して選択される）で置換されていてもよいC3-7の分枝したアルキル
であり、フェニル又はヘテロアリール基が各々、ハロゲン、任意に部分的又は完
全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、C3 -8 シクロアルキル、及び任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1 -3 アルキルオキシから選択される0〜3個の基で置換されている； b) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シ
クロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタ
ニルから選択されるシクロアルキル基であり、このシクロアルキル基が、任意に
部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつ任意にC1-3アルキル基1〜3
個で置換されていてもよい； c) 任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、かつC1-5分枝した 又は分枝していないアルキル、フェニル又はヘテロアリールより独立して選択さ
れる1〜3個の基で任意に置換されていてもよいC3-7分枝したアルケニルであり、
ヘテロアリール基が各々、ピリジニル及びチエニルより独立して選択され、かつ
フェニル又はヘテロアリール基が各々、ハロゲン、任意に部分的又は完全にハロ
ゲン化されていてもよいC1-6分枝した又は分枝していないアルキル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンタニル及び任意に部分的又は完全にハロゲン化
されていてもよいC1-3アルキルオキシより選択される0〜3個で置換されている； R2が、Bが炭素原子又はアミノ窒素である場合、下記からなる群より選択され る：水素、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した
又は分枝していないアルキル、アセチル、ベンゾイル及びフェニルスルホニル； R3が、Dが炭素原子又はアミノ窒素である場合は、下記からなる群より選択さ れる： a) フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（ここで該ヘテロアリール基は、ピ
リジニル、キノリニル及びイソキノリニルから選択される）であり、ここでフェ
ニル、ナフチル又はヘテロアリール基が、任意に、C1-6分枝した又は分枝してい
ないアルキル、フェニル、ナフチル、直前に記載された基から選択されるヘテロ
アリール、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝した又
は分枝していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル
、シクロヘキサニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に部分的又は完全に
ハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ヘテロアリ
ール部分が本段において先に記された基から選択されるヘテロアリールオキシ、
モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ヘテロアリール部分が本
段において先に記された基から選択されるヘテロアリールアミノ、アミノカルボ
ニル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、及びモノ-又はジ-(C1-3)
アルキルアミノ(C1-5)アルキルから独立して選択される1〜3個の基により置換さ
れていてもよい； b) 融合されたアリール（ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジ
ヒドロナフチル及びテトラヒドロナフチルから選択される）及び融合されたヘテ
ロアリール（シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタ
ノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから選択される）であり、ここで融
合されたアリール又は融合されたヘテロアリール環が、フェニル及びヘテロアリ
ール（式中、ヘテロアリールが各々、ピリジニル及びチエニルから選択される）
、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6の分枝した又は分枝
していないアルキル、ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は完全にハロゲン化さ
れていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ヘテロアリールオキシ（
式中、ヘテロアリール部分が本段において先に記された基から選択される）、モ
ノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ヘテロアリールアミノ（式
中、ヘテロアリール部分が本段において先に記された基から選択される）、アミ
ノカルボニル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、及びモノ-又は ジ-(C1-3)アルキルアミノ(C1-5)アルキルから独立して選択される0〜3個の基で 置換されている； c) シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びシクロヘプタニルから選択される
シクロアルキル基であり、ここでシクロアルキル基が任意に部分的又は完全にハ
ロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されてい
てもよい； d) アセチル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルであり； 又は、R1及びR2が一緒になって任意に融合したフェニル又はピリジニル環を形成
することができ； R5が、下記からなる群より選択される： a) フェニル、ナフチル及びヘテロアリール（ここでヘテロアリールは、ピリジ
ニル、チエニル、キノリニル、及びイソキノリニルから選択される）であり、こ
こでフェニル、ナフチル又はヘテロアリール基が、任意に、フェニル及びヘテロ
アリール（ここでヘテロアリール部分が、本段において先に定義された群から独
立して選択される）、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6 分枝した又は分枝していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンタニル、シクロヘキサニル、ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は完全にハ
ロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、フェニルアミ
ノから選択される1〜3個の基を生じてもよく； b) 融合されたアリール（ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジ
ヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシ
クロヘプテニルから選択される）及び融合されたヘテロアリール（シクロペンテ
ノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘ
キサノチオフェンから選択される）であり、ここで融合されたアリール又は融合
されたヘテロアリール環が、フェニル、任意に部分的又は完全にハロゲン化され
ていてもよいC1-6の分枝した又は分枝していないアルキル、ハロゲン、シアノ、
任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、フェ
ニルオキシ及びフェニルアミノから選択される0〜3個の基を生じ；及び c) フェニル（C1-5分枝した又は分枝していない）アルキル、及びナフチル（C1 -5 分枝した又は分枝していない）アルキルであり、ここでフェニル又はナフチル
環が、フェニル、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいC1-6分枝
した又は分枝していないアルキル、ハロゲン、シアノ、任意に部分的又は完全に
ハロゲン化されていてもよいC1-3アルキルオキシ、及びフェニルオキシからなる
群より選択される0〜3個で置換されている。） - 【請求項５】 下記からなる群より選択される化合物或いはそれらの互変異
性体又は医薬的に許容できる塩。 1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-(4-
クロロフェニル)尿素； 1-(5-tert-ブチル-2-p-トルイル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-メトキシナフタ レン-1-イル)尿素； 1-(5-tert-ブチル-2-(3,4-ジメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-フ ルオロフェニル)尿素； 1-(5-tert-ブチル-2-p-トルイル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(2-フルオロフェニ ル)尿素；及び 1-[5-tert-ブチル-2-(ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-(4-シアノナ
フタレン-1-イル)尿素。 - 【請求項６】 請求項１記載の化合物及び医薬的に許容できる担体を含有す
る医薬組成物。 - 【請求項７】 請求項１記載の化合物の治療上有効な量を、治療が必要な宿
主に投与することを含む、炎症に関連している疾患又は病態の治療法。 - 【請求項８】 前記病態が慢性炎症性疾患である、請求項７記載の方法。
- 【請求項９】 前記病態が急性炎症性疾患である、請求項７記載の方法。
- 【請求項１０】 請求項１記載の化合物の治療上有効な量を宿主に投与する
ことを含む、サイトカイン類、TNFα、IL-1β、GM-CSF、IL-6又はIL-8の１種以 上の望ましくないレベルを低下する方法。 - 【請求項１１】 請求項１記載の化合物の治療上有効な量を、治療が必要な
宿主に投与することを含む、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、アレルギー性鼻炎、ア
ルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、アナフィラキシー、骨吸収疾
患、脳外傷、接触性皮膚炎、悪液質、脳性マラリア、クローン病、感染症に起因
する発熱及び筋肉痛、I型糖尿病、II型糖尿病、痛風性関節炎、移植片対宿主反 応、炎症性腸疾患、HIV-1、HIV-2、HIV-3、サイトメガロウイルス、インフルエ ンザウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス又は帯状ヘルペスへの感染症
、高血圧、虚血性再灌流障害、多発性硬化症、心筋梗塞、急性又は慢性骨髄症(m
yelogenous)、多発性骨髄腫、筋肉変性、肥満、骨関節炎、骨粗しょう症、乾癬 、パジェット病、膵β細胞破壊、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、ライタ
ー症候群、卒中、敗血症、敗血症性ショック、毒素ショック症候群、潰瘍性大腸
炎、ブドウ膜炎、うっ血性心不全、及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群の疾
患を予防又は治療する方法。
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