JP2004536845A - サイトカイン媒介疾患の治療方法 - Google Patents

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Abstract

【解決手段】式(I)
【化１】
Figure 2004536845

（式中、Ar1、Ar2、Ｌ、Ｑ及びＸは本明細書に記載のとおりである）
の新規芳香族複素環化合物を使用する或る種のサイトカイン媒介疾患又は症状の治療方法が開示される。

Description

【技術分野】
【０００１】
この出願は2001年11月７日に出願された米国仮特許出願第60/304,511号の優先権を主張する。
本発明はPCT公開WO 00/43384に開示された芳香族複素環化合物を使用するサイトカイン媒介疾患であると指示された煙の吸入により生じた肺の急性炎症及び慢性炎症、子宮内膜症、ベーチェット病、ブドウ膜炎、強直性脊椎炎、膵臓炎、癌、経皮経腔冠状血管形成、アルツハイマー病、外傷性関節炎、敗血症、慢性閉塞性肺疾患及び鬱血性心不全の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
WO 00/43384には、或る種のサイトカイン媒介疾患を治療するのに有益な芳香族複素環化合物が記載されている。腫瘍壊死因子(TNF)及びインターロイキン-1(IL-1)は前炎症性サイトカインと集約して称される重要な生物学的実体である。これらは、幾つかのその他の関連分子とともに、感染性物質の免疫学的認識と関連する炎症応答を媒介する。炎症応答は病原感染を制限し、防除するのに重要な役割を果たす。
前炎症性サイトカインの上昇レベルはまた幾つかの自己免疫の疾患、例えば、トキシックショック症候群、慢性関節リウマチ、骨関節炎、糖尿病及び炎症性腸疾患と関連する（Dinarello, C.A.ら, 1984, Rev. Infect. Disease 6:51）。これらの疾患では、炎症の慢性上昇が観察される病態生理学の多くを悪化し、又は生じる。例えば、リウマチ様滑膜組織が軟骨及び骨の分解をもたらす炎症性細胞で侵食されるようになる（Koch, A.E.ら, 1995, J. Invest. Med. 43:28-38）。研究はサイトカインにより媒介された炎症変化が経皮経腔冠血管形成(PTCA)後の再狭窄の病因に関係し得ると示唆している（Tashiro, H.ら, 2001 Mar, Coron Artery Dis 12(2):107-13）。これらの疾患における潜在的薬物介入に重要かつ認められた治療アプローチは前炎症性サイトカイン、例えばTNF（その分泌された細胞を含まない形態でTNFαとも称される）及びIL-1βの減少である。幾つかの抗サイトカイン療法が現在臨床試験中である。効力が幾つかの自己免疫疾患でTNFαに対し誘導されるモノクローナル抗体で実証されていた（Heath, P.,“CDP571：操作されたヒトIgG4抗TNFα抗体”サイトカインアンタゴニストに関するIBC会議、フィラデルフィア、PA、1997年４月24-5日）。これらは慢性関節リウマチ、クローン病及び潰瘍性大腸炎の治療を含む（Rankin, E.C.C.ら, 1997, British J. Pheum. 35:334-342及びStack, W.A.ら, 1997, Lancet 349:521-524）。そのモノクローナル抗体は可溶性TNFα及び膜結合TNFの両方に結合することにより機能すると考えられる。
【０００３】
TNFαと相互作用する可溶性TNFα受容体が操作されていた。そのアプローチはTNFαに対し誘導されたモノクローナル抗体について上記されたアプローチと同様である。両方の物質が可溶性TNFαに結合し、こうしてその濃度を低下する。エンブレル（イムネックス、シアトル、WA）と称される、この構築物の一つのバージョンが最近慢性関節リウマチの治療についてのフェーズIII臨床試験で効力を示した（Browerら, 1997, Nature Biotechnology 15:1240）。TNFα受容体の別のバージョン、Ro 45-2081（ホフマン-ラロシェ社、ナットレイ、NJ）はアレルギー性肺炎症及び急性肺障害の種々の動物モデルで効力を示した。Ro 45-2081はＨ鎖IgG1遺伝子のヒンジ領域に融合された可溶性55 kDaヒトTNF受容体から構築された組換えキメラ分子であり、真核生物細胞中で発現される（Renzettiら, 1997, Inflamm. Res. 46:S143）。
IL-1は多数の疾患プロセスで免疫学的エフェクター分子としてかかわっていた。IL-1受容体アンタゴニスト(IL-1ra)がヒト臨床試験で試験されていた。効力が慢性関節リウマチの治療について示された（アントリル、アムゲン）。フェーズIIIヒト臨床試験では、IL-1raは敗血症性ショック症候群の患者で死亡率を低下した（Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492）。骨関節炎は関節軟骨の分解を特徴とする遅い進行性の疾患である。IL-1が滑液及び骨関節の軟骨マトリックス中で検出される。IL-1のアンタゴニストが関節炎の種々の実験モデルで軟骨マトリックス成分の分解を減少すると示されていた（Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58）。亜酸化窒素(NO)が心血管ホメオスタシス、神経伝達及び免疫機能の媒介物質である。最近、それが改骨成の変調に重要な効果を有すると示されていた。サイトカイン、例えば、IL-1及びTNFがNO生成の強力な刺激物質である。NOは造骨細胞系列及び破骨細胞系列の細胞に効果を有する骨中の重要な調節分子である（Evansら, 1996, J Bone Miner Res. 11, 300）。インスリン依存性真性糖尿病をもたらすβ-細胞分解の促進がIL-1への依存性を示す。この損傷の一部がプロスタグランジン及びトロンボキサンの如きその他のエフェクターにより媒介され得る。IL-1はシクロオキシゲナーゼII及び誘導亜酸化窒素シンセターゼ発現の両方のレベルを調節することによりこのプロセスに影響し得る（McDanielら, 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211, 24）。
【０００４】
サイトカイン生成のインヒビターは誘導シクロオキシゲナーゼ(COX-2)発現をブロックすると予想される。COX-2発現はサイトカインにより増大されると示されており、それは炎症の原因のシクロオキシゲナーゼのイソ型であると考えられる（M.K. O'Banionら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 1992, 89, 4888）。それ故、IL-1の如きサイトカインのインヒビターは良く知られているNSAIDの如きCOXインヒビターで現在治療される障害に対し効力を示すと予想されるであろう。これらの障害として、急性及び慢性の痛みだけでなく、炎症の症候及び心血管疾患が挙げられる。
幾つかのサイトカインの上昇が活性炎症性腸疾患(IBD)中に実証されていた。腸のIL-1及びIL-1raの粘膜インバランスがIBDの患者に存在する。内因性IL-1raの不十分な生成がIBDの病因に寄与し得る（Cominelliら, 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49）。アルツハイマー病はβ-アミロイドタンパク質付着、神経繊維タングル及び海馬領域中のコリン作用不全の存在を特徴とする。アルツハイマー病に見られる構造及び代謝の損傷はおそらくIL-1の持続上昇のためである（Holdenら, 1995, Med Hypotheses, 45, 559）。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の病因におけるIL-1の役割が同定されていた。IL-1raは急性炎症イベントだけでなく、HIV感染症の病態生理学における異なる疾患段階に明らかな関係を示した（Kreuzerら, 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54）。IL-1及びTNFの両方が歯周病に関係している。歯周病と関連する分解プロセスはIL-1及びTNFの両方のディスレギュレーション(disregulation)のためであるかもしれない（Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266）。
TNFα及びIL-1βの如き前炎症性サイトカインはまた敗血症性ショック並びに関連心肺機能不全、急性呼吸困難症候群(ARDS)及び多発性臓器不全の重要な媒介物質である。病院で敗血症を示す患者の研究では、相関関係がTNFαとIL-6のレベルと敗血症の合併症の間に見られた（Terreginoら, 2000, Ann. Emerg. Med., 35, 26）。TNFαはまたHIV感染症と関連する、悪液質及び筋肉分解と関係していた（Lahdivertaら, 1988, Amer. J. Med., 85, 289）。肥満は感染症、糖尿病及び心血管疾患の発生率増大と関連している。TNFα発現の異常が上記症状の夫々について観察されていた（Loffredaら, 1998, FASEB J. 12, 57）。TNFαの上昇レベルはその他の食事関連障害、例えば、食欲減退及び神経性異常空腹(bulimia nervosa)に関係することが提案されていた。病態生理学的類似が神経性食欲減退と癌悪液質の間に導かれる（Holdenら, 1996, Med Hypotheses 47, 423）。TNFα生成のインヒビター、HU-211が実験モデルで密閉脳障害の結果を改善すると示された（Shohamiら, 1997, J Neuroimmunol. 72, 169）。アテローム硬化症は炎症成分を有すると知られており、IL-1及びTNFの如きサイトカインがその疾患を促進すると示唆されていた。動物モデルでは、IL-1受容体アンタゴニストが脂肪縞形成を抑制すると示された（Elhageら, 1998, Circulation, 97, 242）。
【０００５】
TNFαレベルは慢性閉塞性肺疾患の患者の気道中で上昇され、それがこの疾患の病原に寄与し得る（M.A. Highamら, 2000, Eur. Respiratory J., 15, 281）。循環TNFαはまたこの疾患と関連する体重低下に寄与し得る（N. Takabatakeら, 2000, Amer. J. Resp.＆Crit. Care Med., 161 (4 Pt 1), 1179）。上昇したTNFαレベルはまた鬱血性心不全と関連することがわかり、そのレベルがその疾患の重度と相関関係付けられた（A.M. Feldmanら, 2000, J. Amer. College of Cardiology, 35, 537）。加えて、TNFαは肺（Borjessonら, 2000, Amer. J. Physiol., 278, L3-12）、腎臓（Lemayら, 2000, Transplantation, 69, 959）、及び神経系（Mitsuiら, 1999, Brain Res., 844, 192）の再潅流損傷に関係していた。
TNFαはまた強力な破骨細胞形成物質であり、骨吸収及び骨吸収を伴う疾患に関係する（Abu-Amerら, 2000, J. Biol. Chem., 275, 27307）。それはまた外傷性関節炎の患者の軟骨細胞中で高度に発現されることがわかった（Melchiorriら, 2000, Arthritis and Rheumatism, 41, 2165）。TNFαはまた腎炎の発生に重要な役割を果たすことが示されていた（Le Hirら, 1998, Laboratory Investigation, 78, 1625）。
誘導亜酸化窒素シンセターゼ(iNOS)の異常な発現は自然高血圧ラットの高血圧と関連していた（Chouら, 1998, Hypertension, 31, 643）。IL-1はiNOSの発現に役割を有し、それ故また、高血圧の病因に役割を有する（Singhら, 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867）。
IL-1はまたIL-1ブロッカーで抑制し得るブドウ膜炎をラットで誘発することが示されていた（Xuanら, 1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31）。IL-1、TNF及びGM-CSFを含むサイトカインは急性骨髄性白血病芽細胞の増殖を刺激することが示されていた（Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65）。IL-1は刺激物質接触皮膚炎及びアレルギー性接触皮膚炎の両方の発生に必須であることが示された。表皮感作はアレルゲンの表皮適用の前に抗IL-1モノクローナル抗体の投与により予防し得る（Mullerら, 1996, Am J Contact Dermat. 7, 177）。IL-1ノックアウトマウスから得られたデータはこのサイトカインについて重要な発熱の関与を示す（Klugerら, 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141）。TNF、IL-1、IL-6及びIL-8を含む種々のサイトカインは発熱、倦怠、筋肉痛、頭痛、細胞性代謝異常及び多発性内分泌並びに酵素応答に定型化される急性期反応を開始する（Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813）。これらの炎症性サイトカインの生成は外傷又は病原性生物侵入の直後に生じる。
【０００６】
その他の前炎症性サイトカインが種々の症状と相関関係付けられていた。IL-8は炎症又は損傷の部位への好中球のインフラックスと相関関係がある。IL-8に対するブロッキング抗体は急性炎症における好中球関連組織損傷におけるIL-8の役割を示していた（Haradaら, 1996, Molecular Medicine Today 2, 482）。それ故、IL-8生成のインヒビターは主として好中球により媒介される疾患、例えば、単独又は血栓溶解療法後の、卒中及び心筋梗塞、熱損傷、成人呼吸困難症候群(ARDS)、トラウマに二次的な多発性臓器損傷、急性腎炎、急性炎症性成分による皮膚病、急性化膿性脳膜炎又はその他の中枢神経系障害、血液透析、ロイコフェリシス(leukopherisis)、顆粒細胞移入関連症候群、及び壊死性全腸炎の治療に有益であり得る。
ライノウイルスは種々の前炎症性サイトカイン、主としてIL-8の生成を誘発し、これが急性鼻炎の如き症候性疾患をもたらす（Wintherら, 1998, Am J Rhinol. 12, 17）。
IL-8により影響されるその他の疾患として、心筋虚血及び再潅流、炎症性腸疾患並びに多くのその他の疾患が挙げられる。
前炎症性サイトカインIL-6は急性期応答と関係していた。IL-6は多発性ミエローマ及び関連プラズマ細胞悪液質を含む幾つかの腫瘍疾患で成長因子である（Treonら, 1998, Current Opinion in Hematology 5:42）。それはまた中枢神経系内の炎症の重要な媒介物質であることが示されていた。IL-6の上昇レベルがAIDS複合痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、CNSトラウマ並びにウイルス性及び細菌性の脳膜炎を含む幾つかの神経障害に見られる（Gruolら, 1997, Molecular Neurobiology 15:307）。IL-6はまた骨多孔症に重要な役割を果たす。マウスモデルでは、それが骨吸収に影響し、破骨細胞活性を誘発することが示されていた（Ershlerら, 1997, Development and Comparative Immunol. 21:487）。顕著なサイトカイン相違、例えば、IL-6レベルが正常な骨とパジェット病の患者からの骨の破骨細胞の間でin vivoで存在する（Millsら, 1997, Calcif Tissue Int. 61, 16）。幾つかのサイトカインが癌悪液質と関係することが示されていた。悪液質の主要パラメーターの重度が抗IL-6抗体又はIL-6受容体アンタゴニストによる処理により軽減し得る（Strassmannら, 1995, Cytokins Mol Ther. 1, 107）。幾つかの感染症、例えば、インフルエンザが症候形成及び宿主防御の両方における主要因子としてIL-6及びIFNαを示す（Haydenら, 1998, J Clin Invest. 101, 643）。IL-6の過剰発現が多発性ミエローマ、慢性関節リウマチ、キャスルマン病、乾癬及び閉経期後の骨多孔症を含む幾つかの疾患の病因に関係していた（Simpsonら, 1997, Protein Sci. 6, 929）。IL-6、及びTNFを含むサイトカインの生成を妨げる化合物がマウスで受動皮膚アナフィラキシーをブロックするのに有効であった（Scholzら, 1998, J. Med. Chem., 41, 1050）。
【０００７】
GM-CSFは幾つかの治療的疾患に関連する別の前炎症性サイトカインである。それは幹細胞の増殖及び分化に影響するだけでなく、急性及び慢性の炎症に関係する幾つかのその他の細胞を調節する。GM-CSFによる治療が焼けど傷治癒、皮膚移植消炎だけでなく、細胞静止薬及び放射線療法誘発粘膜炎を含む幾つかの症状に試みられていた（Masucci, 1996, Medical Oncology 13:149）。GM-CSFはまたAIDS療法に関連するマクロファージ系列の細胞中のヒト免疫不全ウイルス(HIV)の複製に役割を果たすことが明らかである（Croweら, 1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41）。気管支喘息は肺中の炎症プロセスを特徴とする。関係するサイトカインとして、中でもGM-CSFが挙げられる（Lee, 1998, J R Coll Physicians Lond 32, 56）。
【０００８】
インターフェロンγ(IFNγ)は幾つかの疾患に関係していた。それは移植片対宿主疾患の重要な組織病理学的特徴である増大されたコラーゲン付着と関連していた（Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22）。腎臓移植後に、患者が急性骨髄性白血病と診断された。末梢血サイトカインの回想的分析はGM-CSF及びIFNγの上昇レベルを明らかにした。これらの上昇レベルは末梢血白血球カウントの上昇と合致した（Burkeら, 1995, Leuk Lymphoma. 19, 173）。インスリン依存性糖尿病（型１）の発生はＴ細胞産生IFNγの膵島細胞中の蓄積と相関関係があり得る（Ablumunitsら, 1998, J Autoimmun. 11, 73）。IFNγはTNF、IL-2及びIL-6とともに多発性硬化症(MS)及びAIDS複合痴呆の如き疾患について中枢神経系中の病変の発生の前に殆どの末梢Ｔ細胞の活性化をもたらす（Martinoら, 1998, Ann Neurol. 43, 340）。アテローム硬化症病変は心筋梗塞及び脳梗塞をもたらし得る動脈の疾患をもたらす。多くの活性化された免疫細胞、主としてＴ細胞及びマクロファージがこれらの病変中に存在する。これらの細胞が多量の前炎症性サイトカイン、例えば、TNF、IL-1及びIFNγを生じる。これらのサイトカインはアポトーシス又はアテローム硬化症病変をもたらす周囲の血管平滑筋細胞のプログラムされた細胞死滅を促進することに関係すると考えられる（Geng, 1997, Heart Vessels Suppl 12, 76）。アレルギー性被験者はベスプラ・ベノム（Vespula venom）による抗原投与後にIFNγに特異性のmRNAを生じる（Bonayら, 1997, Clin Exp Immunol. 109, 342）。IFNγを含む、幾つかのサイトカインの発現は遅延型過敏症反応後に増加することが示され、こうしてアトピー性皮膚炎におけるIFNγの役割を示した（Szepietowskiら, 1997, Br J Dermatol. 137, 195）。組織病理学的研究及び免疫組織学的研究が致死性脳マラリアの症例で行なわれた。その他のサイトカインの中で上昇IFNγの証拠が観察され、この疾患における役割を示した（Udomsangpetchら, 1997, Am J Trop Med Hyg. 57, 501）。種々の感染性疾患の病原における遊離基種の重要性が証明されていた。亜酸化窒素合成経路がIFNγの如き前炎症性サイトカインの誘導により或る種のウイルスによる感染に応答して活性化される（Akaikeら, 1998, Proc Soc Exp Biol Med. 217, 64）。Ｂ型肝炎ウイルス(HBV)で慢性感染された、患者は肝硬変及び肝細胞性癌腫を発生し得る。ウイルス遺伝子発現及びHBVトランスジェニックマウス中の複製がIFNγ、TNF及びIL-2により媒介される転写後のメカニズムにより抑制し得る（Chisariら, 1995, Springer Semin Immunopathol. 17, 261）。IFNγはサイトカイン誘導骨吸収を選択的に抑制し得る。それは改骨成における重要な調節分子である亜酸化窒素(NO)の仲介によりこれを行なうことが明らかである。NOは慢性関節リウマチ、腫瘍関連骨溶解及び閉経期後の骨多孔症の如き疾患について骨疾患の媒介物質として関係し得る（Evansら, 1996, J Bone Miner Res. 11, 300）。遺伝子欠損マウスによる研究はIFNγのIL-12依存性生成が早期の寄生虫成長の調節に重要であることを実証していた。このプロセスは亜酸化窒素とは独立であるが、慢性感染症の防除はNO依存性であることが明らかである（Alexanderら, 1997, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 352, 1355）。NOは重要な血管拡張薬であり、確かな証拠が心血管ショックにおけるその役割について存在する（Kilbournら, 1997, Dis Mon. 43, 277）。IFNγはおそらくTH1表現型のCD4+リンパ球の仲介によりクローン病及び炎症性腸疾患(IBD)の如き疾患における慢性腸炎症の進行に必要とされる（Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43）。血清IgEの上昇レベルは種々のアトピー性疾患、例えば、気管支喘息及びアトピー性皮膚炎と関連する。IFNγのレベルは血清IgEと負の相関関係があり、アトピー患者におけるIFNγの役割を示唆した（Teramotoら, 1998, Clin Exp Allergy 28, 74）。
【０００９】
WO 01/01986はTNF-αを抑制する能力を有すると主張されている特別な化合物を開示している。開示された特定のインヒビターは以下に開示される本件出願に開示された新規化合物とは構造を異にする。WO 01/01986に開示された或る化合物は下記の疾患を治療するのに有効であると示されている：HIV感染症と関連する痴呆、緑内障、視神経障害、視神経炎、網膜虚血、レーザー誘発視覚損傷、手術又はトラウマ誘発増殖性硝子体網膜症、脳虚血、低酸素虚血、低血糖症、ドモン酸被毒、酸素欠乏症、一酸化炭素もしくはマンガン又はシアン化物被毒、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳膜炎、多発性硬化症及びその他の脱髄疾患、筋萎縮性側索硬化症、頭部及び脊髄のトラウマ、発作、痙攣、オリーブ橋小脳萎縮、神経痛症候群、糖尿病性ニューロパシー、HIV関連ニューロパシー、MERRF症候群及びMELAS症候群、レーバー病、ウェルニッケ脳障害、レット症候群、ホモシスチン尿症、高プロリン血症、高ホモシステイン血症、非ケトン性高血糖、ヒドロキシブチルアミノ酸尿症、亜硫酸塩オキシダーゼ欠乏症、複合系疾患、鉛脳障害、トゥレット症候群、肝性脳障害、薬物常習、薬物トレランス、薬物依存症、鬱病、不安及び精神分裂。WO 02/32862はTNFαを含む前炎症性サイトカインのインヒビターが煙、例えば、シガレットの煙の吸入により生じた肺の急性及び慢性の炎症を治療するのに申し立てによると有益であることを開示している。TNFαアンタゴニストはまた子宮内膜症の治療に明らかに有益である（EP 1022027 A1を参照のこと）。インフリキシマブがまた、RAについての臨床試験で、ベーチェット病、ブドウ膜炎及び強直性脊椎炎を含む種々の炎症性疾患を治療するのに有益であると示されていた。膵臓炎がまた炎症媒介物質生成により調節し得る（J Surg Res 2000年５月15日90(2) 95-101; Shock 1998年９月10(3):160-75を参照のこと）。
【００１０】
抗サイトカイン薬はまた腫瘍細胞を治療するのに治療上の実用性を有し得る（Drug Resistance Updates 4(4):253-267, 2001年８月）。WO 02/38143は、例えば、老化、癌及び或る型の心不全を治療するための遺伝子毒性療法の効力及び安全性を高めるためのp38インヒビターの使用を開示している。
一種以上の上記炎症性サイトカインの放出を変調する化合物がこれらのサイトカインの放出と関連する疾患を治療するのに有益であり得る。例えば、WO 98/52558はサイトカイン媒介疾患を治療するのに有益であると示されているヘテロアリール尿素化合物を開示している。WO 99/23091は抗炎症薬として有益である尿素化合物の別のクラスを開示している。WO 99/32463はアリール尿素並びにサイトカイン疾患及びタンパク質分解酵素媒介疾患を治療する際のそれらの使用に関する。WO 00/41698はp38MAPキナーゼ疾患を治療するのに有益であると言われているアリール尿素を開示している。
米国特許第5,162,360号明細書は高コレステロール血症及びアテローム硬化症を治療するのに有益であると記載されているN-置換アリール-N'-複素環置換尿素化合物を開示している。
上記研究はサイトカイン生成の抑制が煙の吸入により生じた肺の急性及び慢性の炎症、子宮内膜症、ベーチェット病、ブドウ膜炎、強直性脊椎炎、膵臓炎、癌、経皮経腔冠血管形成、アルツハイマー病、外傷的関節炎、敗血症、慢性閉塞性肺疾患及び鬱血性心不全を治療するのに有益であるという原理を支持する。これらの特定の疾患のいずれもが本明細書に教示された化合物に可能な指示であるとWO 00/43384に教示されておらず、また記載されていなかった。それ故、最適化された効力、薬物速度論及び安全性プロフィールでこれらの疾患を治療するための小分子インヒビターに対する要望が存する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
それ故、本発明の目的はWO 00/43384に記載された式(I)の芳香族複素環化合物を使用する煙の吸入により生じた肺の急性及び慢性の炎症、子宮内膜症、ベーチェット病、ブドウ膜炎、強直性脊椎炎、膵臓炎、癌、経皮経腔冠血管形成、アルツハイマー病、外傷的関節炎、敗血症、慢性閉塞性肺疾患及び鬱血性心不全の治療方法を提供することである。
本発明は煙の吸入により生じた肺の急性及び慢性の炎症、子宮内膜症、ベーチェット病、ブドウ膜炎、強直性脊椎炎、膵臓炎、癌、経皮経腔冠血管形成、アルツハイマー病、外傷的関節炎、敗血症、慢性閉塞性肺疾患及び鬱血性心不全から選ばれたサイトカイン媒介疾患又は症状の治療方法に関するものであり、前記方法はこのような治療を要する患者に治療有効量のWO 00/43384（これは米国特許出願第09/484,638号のPCTケースであり、これらの両方が参考として本明細書にそのまま含まれる）に開示された式(I)：
【００１２】
【化１】
Figure 2004536845
【００１３】
の化合物、これらの生理学上許される酸又は塩を投与することを特徴とする。
式中、
Ar1はピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンからなる群から選ばれた複素環基であり、Ar1は一つ以上のR1、R2又はR3により置換されていてもよく、
Ar2はフェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールであり、夫々が必要により１〜３個のR2基で置換されていてもよく、
Ｌ、結合基はC1-10飽和又は不飽和、分岐又は非分岐炭素鎖であり、
（一つ以上のメチレン基が必要により独立にＯ、Ｎ又はＳにより置換されていてもよく、また前記結合基は必要により0-2個のオキソ基及び１個以上のC1-4分岐又は非分岐アルキル（これは１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
Ｑは
a) フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、オキサゾ〔4,5-b〕ピリジン及びイミダゾ〔4,5-b〕ピリジン（これらは必要によりハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)m及びフェニルアミノ（そのフェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシからなる１〜２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）、
b) テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホン（これらは必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ-C1-3アルキル、フェニルアミノ-C1-3アルキル及びC1-3アルコキシ-C1-3アルキルからなる群から選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）、
【００１４】
c) C1-6アルコキシ、二級又は三級アミン（そのアミノ窒素はC1-3アルキル及びC1-5アルコキシアルキルからなる群から選ばれた基に共有結合されている）及びフェニル（そのフェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-もしくはジ-(C1-3アルキル)アミノからなる群から選ばれた１〜２個の基で置換されていてもよい)、C1-6アルキル-S(O)r、フェニル-S(O)t（そのフェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-もしくはジ-(C1-3アルキル)アミノからなる群から選ばれた１〜２個の基で置換されていてもよい)
からなる群から選ばれ、
R1は
a) C3-10分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、また必要により１〜３個のフェニル、ナフチル又は複素環基（ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選ばれる）で置換されていてもよく、夫々のこのようなフェニル、ナフチル又は前記の群から選ばれた複素環はハロゲン、C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NH2C(O)及びジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルからなる群から選ばれた０〜５個の基で置換されている）、
b) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選ばれたC3-7シクロアルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、また必要により１〜３個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、又はこのようなシクロアルキル基の類似体（１〜３個の環メチレン基が独立にＯ、Ｓ、CHOH、＞C=O、＞C=S及びNHから選ばれた基により置換されている）、
【００１５】
c) C3-10分岐アルケニル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、また必要により１〜３個のC1-5分岐又は非分岐アルキル、フェニル、ナフチル又は複素環基で置換されていてもよく、夫々のこのような複素環基は独立にピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選ばれ、また夫々のこのようなフェニル、ナフチル又は複素環基はハロゲン、C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NH2C(O)、モノ-又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルから選ばれた０〜５個の基で置換されている）、
d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選ばれたC5-7シクロアルケニル（このようなシクロアルケニル基は必要により１〜３個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、
e) シアノ、及び
f) メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル
からなる群から選ばれ、
R2はC1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、アセチル、アロイル、C1-4分岐又は非分岐アルコキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、メトキシカルボニル及びフェニルスルホニルからなる群から選ばれ、
【００１６】
R3は
a) フェニル基、ナフチル基又は複素環基（ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シノリニル、プテリンジニル、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選ばれる）（このようなフェニル基、ナフチル基又は複素環基は必要によりC1-6分岐又は非分岐アルキル、フェニル、ナフチル、上記群から選ばれた複素環、C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ（その複素環部分は上記群から選ばれる）、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、複素環アミノ（その複素環部分は上記群から選ばれる）、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、アミノ-S(O)2、ジ-(C1-3)アルキルアミノ-S(O)2、R4-C1-5アルキル、R5-C1-5アルコキシ、R6-C(O)-C1-5アルキル及びR7-C1-5アルキル(R8)Nからなる群から選ばれた１〜５個の基で置換されていてもよい）、
【００１７】
b) 縮合アリール（ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選ばれる）、又は縮合複素環（シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から選ばれる）（その縮合アリール又は縮合複素環は独立にフェニル、ナフチル及び複素環（ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、及びイソチアゾリルからなる群から選ばれる）、C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、ハロ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環オキシ（その複素環部分は上記群から選ばれる）、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、複素環アミノ（その複素環部分は上記群から選ばれる）、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-4アルキル-OC(O)、C1-5アルキル-C(O)-C1-4分岐又は非分岐アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、R9-C1-5アルキル、R10-C1-5アルコキシ、R11-C(O)-C1-5アルキル及びR12-C1-5アルキル(R13)Nから選ばれた０〜３個の基で置換されている）、
c) シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選ばれたシクロアルキル（そのシクロアルキルは必要により部分又は全部ハロゲン化されていてもよく、また必要により１〜３個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、
d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選ばれたC5-7シクロアルケニル（このようなシクロアルケニル基は必要により１〜３個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、及び
e) アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニル、
f) C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）
からなる群から選ばれ、又は
【００１８】
R1及びR2は一緒にされて必要により縮合フェニル又はピリジニル環を形成してもよく、
夫々のR8、R13は独立に水素及びC1-4分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）からなる群から選ばれ、
夫々のR4、R5、R6、R7、R9、R10、R11及びR12は独立にモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選ばれ、
ｍ＝０、１、２、
ｒ＝０、１、２、
ｔ＝０、１、２、かつ
Ｘ＝Ｏ又はＳ。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明の好ましい下位概念の局面はAr2がナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニルである式(I)の化合物の使用方法を含む。
本発明の更に好ましい下位概念の局面はAr2がナフチルである式(I)の化合物の使用方法を含む。
本発明の更に好ましい下位概念の局面は
Ar1がチオフェン又はピラゾールであり、
Ar2が1-ナフチルであり、
ＬがC1-6飽和又は不飽和、分岐又は非分岐炭素鎖
（１個以上のメチレン基が必要により独立にＯ、Ｎ又はＳにより置換されていてもよく、また前記結合基が必要により0-2個のオキソ基及び１個以上のC1-4分岐又は非分岐アルキル（これは１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）で置換されていてもよい）
であり、
R1がC3-10分岐又は非分岐アルキル、シクロプロピル及びシクロヘキシル（これらは部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、また必要により１〜３個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれ、
R3がC1-4分岐又は非分岐アルキル、シクロプロピル、フェニル、ピリジニル（夫々が必要により上記のように置換されていてもよい）、アルコキシカルボニルアルキル；C1-6分岐又は非分岐アルキル；必要により上記のように置換されていてもよいシクロプロピル又はシクロペンチルからなる群から選ばれる、直前の節に記載された、式(I)の化合物の使用方法を含む。
本発明の更に好ましい下位概念の局面はAr1がピラゾールである、直前の節に記載された、式(I)の化合物の使用方法を含む。
本発明の更に好ましい下位概念の局面はＬがC1-5飽和炭素鎖
（１個以上のメチレン基が必要により独立にＯ、Ｎ又はＳにより置換されていてもよく、また前記結合基が必要により0-2個のオキソ基及び１個以上のC1-4分岐又は非分岐アルキル（これは１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）で置換されていてもよい）
である、直前の節に記載された、式(I)の化合物の使用方法を含む。
Ｌの特に好ましい実施態様はプロポキシ、エトキシ、メトキシ、メチル、プロピル、C3-5アセチレン又はメチルアミノであり、夫々が必要により本明細書に記載されたように置換されていてもよい。
Ｌの更に特に好ましい実施態様は必要により置換されていてもよいエトキシである。
【００２０】
下記の化合物が本明細書に記載された新規方法に有益であり得る式(I)の化合物の代表である。
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(トランス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-1-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-チオモルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル]-尿素;
【００２１】
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピペリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-チアゾリジン-3-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-カルボニルオキソ)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(テトラヒドロピラン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(N-メチル-2-メトキシエチルアミノ)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(モルホリン-4-イル-メチル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-チアゾリジン-3-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エチル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エテニル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
【００２２】
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(メトキシメチルオキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)-3-メチルプロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)-3,3-ジメチルプロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)ブチン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(フラン-2-イルカルボニルオキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-メトキシメチルモルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
【００２３】
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ベンゾイミダゾール-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-カルボニルアミノ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(モルホリン-4-イル-アセトアミド)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-3-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-3-イル-カルボニルアミノ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-イソ-プロピル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-(テトラヒドロピラン-3-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-シクロヘキシル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-(1-メチルシクロプロプ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
【００２４】
1-[5-エトキシカルボニル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-(1-メチルシクロヘキサ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-ベンジル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-クロロフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(エトキシカルボニルメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-(2-エトキシカルボニルビニル)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-(モルホリン-4-イル)メチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
【００２５】
1-[5-tert-ブチル-2-(3-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-(3-ベンジルウレイド)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-クロロピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(トランス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-ジメチルアミノメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
【００２６】
1-[5-tert-ブチル-2-イソ-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(チオフェン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-シクロペンチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-イソ-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(チオフェン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジニル-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-シクロペンチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-メチルアミノピリジン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(チアゾリジン-3-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
【００２７】
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メトキシベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メチルアミノベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-[1,8]ナフチリジン-4-イル)エトキシ]ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-ピリジン-3-イル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル) -2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メトキシベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メチルアミノベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
【００２８】
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-[1,8]ナフチリジン-4-イル)エトキシ]ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-シクロプロピル -2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メトキシベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メチルアミノベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-[1,8]ナフチリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素
及びそれらの生理学上許される酸又はこれらの塩。
【００２９】
式(I)の好ましい化合物は
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(トランス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-1-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-チオモルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-カルボニルオキソ)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(テトラヒドロピラン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
【００３０】
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(モルホリン-4-イル-メチル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エチル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)ブチン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-メトキシメチルモルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
【００３１】
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-イソ-プロピル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-シクロヘキシル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-(1-メチルシクロプロプ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-(1-メチルシクロヘキサ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-クロロフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-(モルホリン-4-イル)メチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
【００３２】
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-クロロピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(トランス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素である。
【００３３】
式(I)の特に好ましい化合物は
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素又は
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素である。
式(I)の最も好ましい化合物は
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素である。
本発明はラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像体、ジアステレオマー混合物並びに個々のジアステレオマーとして生じ得る１個以上の不斉炭素原子を含む上記のあらゆる化合物の使用を含む。これらの化合物の全てのこのような異性体が本発明に明らかに含まれる。夫々の立体異性炭素はＲ配置もしくはＳ配置、又はこれらの配置の組み合わせであってもよい。
式(I)の化合物の幾つかは一種より多い互変異性体形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体を含む。
本明細書に使用される“アロイル”という用語は“ベンゾイル”又は“ナフトイル”を意味すると理解されるべきである。
本発明は式(I)の化合物の医薬上許される誘導体の使用方法を含む。“医薬上許される誘導体”は本発明の化合物のあらゆる医薬上許される塩もしくはエステル、又は患者への投与後に、本発明の化合物、その薬理学上活性な代謝産物又は薬理学上活性な残基を（直接又は間接に）与え得るあらゆるその他の化合物を表す。
“代謝産物”という用語は当業者により認められるように、酵素により、もしくは化学的に、ヒドロキシル化又は酸化され得る式(I)の化合物のいずれをも意味すると理解されるべきである。本明細書に記載された新規方法に使用し得る式(I)の代謝産物の非限定例が下記の表に示される。
【００３４】
【化２】
Figure 2004536845
【００３５】
【化３】
Figure 2004536845
【００３６】
【化４】
Figure 2004536845
【００３７】
【化５】
Figure 2004536845
【００３８】
【化６】
Figure 2004536845
【００３９】
【化７】
Figure 2004536845
【００４０】
本明細書に記載された新規方法は式(I)の化合物の医薬上許される塩の使用を含む。これらとして、医薬上許される無機及び有機の酸及び塩基から誘導されたものが挙げられる。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸の如きその他の酸は、それら自体医薬上許されないが、本発明の化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際に中間体として有益な塩の調製に使用し得る。適当な塩基から誘導された塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩及びN-(C1-C4アルキル)4 +塩が挙げられる。
加えて、本明細書に記載された新規方法は式(I)の化合物のあらゆるプロドラッグの使用を含む。プロドラッグとして、単一化学変換後に、修飾されて式(I)の化合物を生じる化合物が挙げられる。単一化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳しくは、本発明のプロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグは式(I)の化合物に変換されてもよく、それにより所望の薬理学的効果を与える。
一般的合成方法
本明細書に記載された新規方法に有益な化合物はスキームＩに示されるような方法Ａ、Ｂ、又はＣ、好ましくは方法Ｃにより調製し得る。
スキームＩ
【００４１】
【化８】
Figure 2004536845
【００４２】
方法Ａでは、式IIのアミノ複素環及び式IIIのアリールイソシアネートの混合物を非プロトン性の無水溶媒、例えば、THF、エーテル、トルエン、ジオキサン又は酢酸エチルに溶解する。好ましい溶媒はTHFである。その混合物を0-45℃、好ましくは25℃で2-24時間撹拌し、揮発物を除去する。残渣を適当な溶媒、例えば、酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチル／メタノール、THF／石油エーテル、エタノール／水による再結晶により、又は、例えば、溶離剤としてヘキサン及び酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して式Ｉの生成物を得る。
方法Ｂでは、式IIのアミノ複素環をハロゲン化溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロエタンに溶解する。好ましい溶媒は塩化メチレンである。その混合物をアルカリ、例えば、重炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム水溶液で希釈し、氷浴中で冷却し、ホスゲンを添加する。その混合物を5-30分間激しく撹拌し、10分間が好ましい。有機層をMgSO4又はNa2SO4の如き薬剤で乾燥させ、揮発物を除去して式IIの相当するイソシアネートを得る。そのイソシアネート及びアリールアミンIVを非プロトン性の無水溶媒、例えば、THF、エーテル、トルエン、ジオキサン、塩化メチレン又は酢酸エチル中で混合する。好ましい溶媒はTHFである。その混合物を0-45℃、好ましくは25℃で2-24時間撹拌し、揮発物を除去する。残渣を上記のような再結晶又はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して式Ｉの化合物を得る。
方法Ｃでは、式IIのアミノ複素環をハロゲン化溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロエタンに溶解する。好ましい溶媒は塩化メチレンである。トリエチルアミンの如き好適な塩基を添加してもよく、続いてフェニルクロロホルメートを添加する。その混合物を0-85℃、好ましくは還流温度で2-24時間撹拌し、揮発物を除去してカルバメートＶを得る。そのカルバメート及びアリールアミンIVを非プロトン性の無水溶媒、例えば、THF、エーテル、トルエン、ジオキサン、塩化メチレン又は酢酸エチル中で混合する。好ましい溶媒はTHFである。その混合物を0-110℃、好ましくは還流温度で2-24時間撹拌し、揮発物を除去する。残渣を上記のように精製して式Ｉの化合物を得る。
【００４３】
式IIのアミノ複素環を生成するのに使用される方法は所望の複素環の性質に依存するであろう。一般に、式IIの中間体は当業者に知られている方法によりつくられる。幾つかの一般的な方法が下記のスキームに示される。スキームＩ中の化合物G-NCO又はG-NH2は市販されていることがあり、又は当業者に知られている方法により調製し得る。ＧがAr2-L-Qの前駆体である場合、式(I)の所望の最終生成物は当業者に知られている方法によりつくられてもよい。例示の例が以下の合成実施例の節に含まれる。
式XIIIの所望のアミノピラゾールはスキームIIに記載されるように調製し得る。置換基R3を有する、式VIIIのヒドラジンは方法Ｄ又はＥにより調製し得る。
方法Ｄでは、式VIのアリールブロミドを非プロトン性の不活性溶媒、例えば、THF、1,4-ジオキサン又はジエチルエーテルに溶解し、不活性雰囲気下で低温に冷却する。溶解に好ましい温度は-77℃である。反応温度を０℃以下、好ましくは-60℃以下に保ちながら非プロトン性の不活性溶媒、例えば、ヘキサン、THF又はエーテルに溶解した強塩基を滴下して添加する。好ましい塩基はアルキルリチウム試薬であり、sec-ブチルリチウムが最も好ましい。塩基の添加後に、その反応混合物を30-90分間の時間の期間にわたって、又は出発アリールブロミドが消費されるまで撹拌する。反応温度を０℃以下、好ましくは-60℃以下に保ちながら過剰のジアルキルアゾジカルボキシレートを添加する。好ましいジアルキルアゾジカルボキシレートはジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレートである。その反応液を低温で撹拌し、0.5時間〜２時間後に室温に温める。その反応を水の添加により停止し、生成物を非プロトン性溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル又はクロロホルムで抽出する。有機層をMgSO4又はNa2SO4の如き薬剤で乾燥させ、揮発物を除去する。残渣をプロトン性溶媒、例えば、メタノール又はイソプロパノールに溶解し、好ましくは0-5℃に冷却し、酸で処理する。好ましい酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸及びトリフルオロ酢酸である。ガス形態の塩酸が最も好ましい。過剰の酸の添加後に、全ての出発物質が消費されるまで混合物を溶媒の還流温度で加熱する。冷却後、式VIII塩の生成物アリール-ヒドラジンを濾過し、乾燥させる。
スキームII
【００４４】
【化９】
Figure 2004536845
【００４５】
方法Ｅでは、式VIIのR3を有するアリールアミンを塩酸、臭化水素酸又は硫酸の如き濃厚な酸水溶液に溶解し、氷浴温度に冷却する。最も好ましい酸は3-8Nの濃度を有する塩酸であり、最も好ましい濃度は6Nである。低温に保ちながら水中のニトロソ化試薬を滴下して添加する。好ましい温度は0-5℃である。好ましい試薬は亜硝酸ナトリウムである。その反応液を10-90分間撹拌し、低温に保ちながら還元剤を添加する。好ましい温度は0-5℃である。還元剤として、亜鉛、鉄、ヨウ化サマリウム及び塩化スズ(II)が挙げられる。最も好ましい薬剤は3-8Nの濃度（最も好ましい濃度は6Nである）を有する塩酸水溶液に溶解された塩化スズ(II)である。その反応液を0.5-3時間撹拌し、12-14のpHまでのアルカリで反応停止する。アルカリ試薬として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム及び水酸化カルシウムが挙げられる。最も好ましいアルカリ試薬は水酸化カリウムである。その水溶液を非プロトン性有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル及び塩化メチレンで抽出する。有機層をMgSO4及びNa2SO4の如き薬剤で乾燥させ、揮発物を除去してアリール-ヒドラジン(VIII)を得、これは更に精製しないで先に進めることができる。
R1を有するβ-ケトニトリル(XII)は方法Ｆ又はＧにより調製し得る。方法Ｆでは、金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム又は水素化リチウムを35-85℃の温度で無水の不活性な非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、THF及びジオキサン中で懸濁させる。最も好ましい金属水素化物は水素化ナトリウムであり、最も好ましい溶媒は75℃の温度のTHFである。アルキルエステル、好ましくはメチルエステル(IX)、及びアセトニトリルを無水の不活性な非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、THF又はジオキサンに溶解し、その金属水素化物懸濁液に滴下して添加する。好ましい溶媒はTHFである。その混合物を3-24時間高温に保ち、室温に冷却し、非プロトン性溶媒及び酸水溶液で希釈する。有機層を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4及びNa2SO4の如き薬剤で乾燥させ、揮発物を除去してβ-ケトニトリル(XII)を得、これは更に精製しないで使用し得る。
【００４６】
また、方法Ｇに従って、無水の不活性な非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、THF及びジオキサン中の強塩基、例えば、アルキルリチウム試薬及び金属アミド試薬、例えば、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、メチルリチウム及びリチウムジイソプロピルアミドの溶液を０℃以下に冷却する。好ましい塩基はn-ブチルリチウムであり、好ましい溶媒はTHFであり、好ましい温度は-77℃である。無水の不活性な非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、THF及びジオキサン、最も好ましくはTHF中のシアノ酢酸(X)の溶液を０℃以下の反応温度、好ましくは-77℃に保ちながら滴下して添加する。０℃に温めながら反応液を10-45分間撹拌する。シアノ酢酸のジアニオンの溶液を-25℃以下の温度、好ましくは-77℃に冷却する。無水の不活性な非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、THF及びジオキサン、最も好ましくはTHFに溶解したアルキル酸クロリド(XI)を添加する。その反応混合物を10-30分で０℃に温め、酸水溶液で反応停止する。生成物を有機溶媒、例えば、クロロホルム、酢酸エチル、エーテル及び塩化メチレンで抽出する。合わせた有機抽出液をMgSO4及びNa2SO4の如き薬剤で乾燥させ、揮発物を除去してβ-ケトニトリル(XII)を得、これは更に精製しないで使用し得る。
次いで所望のアミノピラゾール(XIII)が方法Ｈ又はＩにより調製し得る。方法Ｈでは、アリールヒドラジンVIII及びβ-ケトニトリルXIIを有機溶媒、例えば、トルエン、エタノール、イソ-プロパノール又はt-ブタノール中で混合する。好ましい溶媒はエタノールである。酸、例えば、塩酸、p-トルエンスルホン酸又は硫酸を添加する。好ましい酸は濃塩酸である。その混合物を50-100℃の温度、好ましくは80℃で10-24時間加熱し、室温に冷却する。その混合物を非プロトン性有機溶媒、例えば、酢酸エチル、エーテル、クロロホルム及び塩化メチレンで希釈し、アルカリ、例えば、重炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム水溶液で洗浄する。有機層をMgSO4及びNa2SO4の如き薬剤で乾燥させ、揮発物を除去して残渣を得、これを再結晶又は溶離剤としてヘキサン及び酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物に富む画分を集め、揮発物を除去して所望のアミノピラゾール(XIII)を得る。
また、方法Ｉを使用して、アリールヒドラジンVIII及びβ-ケトニトリルXIIを有機溶媒、例えば、トルエン、エタノール、イソ-プロパノール又はt-ブタノール中で混合する。好ましい溶媒はトルエンである。水を共沸除去しながらその混合物を3-24時間にわたって還流温度で加熱し、上記のように処理してアミノピラゾールXIIIを得る。
所望のアミノチオフェンに一般的な合成がスキームIII、方法Ｊに示される。
【００４７】
【化１０】
Figure 2004536845
【００４８】
1-アリール-5-アルキル-ブタン-1,4-ジオン(XIV)及び硫酸化試薬、例えば、ロウエッセン試薬又は硫化リン(V)、好ましくはロウエッセン試薬の混合物を非プロトン性の無水溶媒、例えば、トルエン、THF及びジオキサンに溶解する。好ましい溶媒はトルエンである。その混合物を高温、好ましくは溶媒還流温度で1-10時間加熱する。揮発物を除去し、溶離剤としてヘキサン及び酢酸エチルを使用して残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物に富む画分を集め、揮発物を除去して置換チオフェンXVを得る。
置換チオフェンXVの混合物を無水酢酸又は酢酸の如き溶媒に溶解する。好ましい溶媒は無水酢酸である。その混合物を0-30℃、好ましくは10℃に冷却する。無水酢酸又は酢酸の如き溶媒（好ましい溶媒は無水酢酸である）中の濃硝酸の溶液を0-30℃、好ましくは10℃に冷却しながら添加する。その混合物を10-120分間撹拌し、氷に注ぎ、非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル又は塩化メチレンで抽出する。有機抽出液をアルカリ水溶液で洗浄し、MgSO4及びNa2SO4の如き薬剤で乾燥させ、揮発物を除去する。溶離剤としてヘキサン及び酢酸エチルを使用して残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物に富む画分を集め、揮発物を除去して2-アリール-5-アルキル-3-ニトロチオフェンを得る。2-アリール-5-アルキル-3-ニトロチオフェンを金属、例えば、鉄、スズ及び亜鉛又は接触水素化により還元する。好ましい還元は50-100℃の温度、好ましくは100℃で5-30分間にわたって酢酸中の鉄により生じる。室温に冷却した後、反応液を水で希釈し、アルカリ、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウムで中和し、非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル又は塩化メチレンで抽出する。有機抽出液をMgSO4及びNa2SO4の如き薬剤で乾燥させ、揮発物を除去して所望のアミノチオフェンXVIを得る。
【００４９】
その他の所望のアミノ複素環は当業界で知られており、また文献に記載されている方法により調製し得る。以下の例は例示であり、当業者により認められるように、特別な試薬又は条件が個々の化合物につき必要に応じて変更し得る。以下のスキームに使用される中間体は市販されており、又は当業者により市販の物質から容易に調製される。
スキームIVはStevensonら（J. Am. Chem. Soc., 1937, 59, 2525）により記載されたような所望のアミノフランに一般的なスキームを概説する。エチルアロイルアセテート(XVII)をエーテル又はTHFの如き非プロトン性溶媒に溶解し、ナトリウム、ナトリウムエトキシド又は水素化ナトリウムの如き強塩基で処理し、そのアニオンを０℃の如き低温でブロモメチルアルキルケトン(XVIII)と反応させる。出発物質が残らなくなるまで反応液を撹拌した後、それを冷水に注ぎ、非プロトン性溶媒で抽出する。合わせた抽出液をMgSO4又はNa2SO4の如き薬剤で乾燥させる。ジケト-エステル(XIX)は更に精製しないで先に進められてもよく、又は蒸留もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製されてもよい。エタノールの如きプロトン性溶媒中のジケト-エステルを硫酸又は塩酸の如き鉱酸の存在下で5-10時間加熱し、非プロトン性溶媒で抽出する。合わせた抽出液をMgSO4又はNa2SO4の如き薬剤で乾燥させる。そのフラン-エステル(XX)は更に精製しないで先に進められてもよく、又は蒸留もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製されてもよい。エタノールの如きプロトン性溶媒中のフラン-エステルをヒドラジン水和物で処理し、その混合物を2-5日間にわたって加熱する。ヒドラジドを上記のように単離し、熱ギ酸で処理し、得られるフラン-アミン(XXI)を蒸留又はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
【００５０】
【化１１】
Figure 2004536845
【００５１】
置換4-アミノオキサゾールの合成はLakhanら（J. Het. Chem., 1988, 25, 1413）により記載された操作と同様にして行なわれてもよく、スキームＶに示される。酢酸中のアロイルシアニド(XXII)、アルデヒド(XXIII)及び無水酢酸アンモニウムの混合物を3-6時間にわたって100-110℃に加熱し、室温に冷却し、水で反応停止する。非プロトン性溶媒で抽出して生成物XXIVを得、これは更に精製しないで先に進められてもよく、又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し得る。
スキームＶ
【００５２】
【化１２】
Figure 2004536845
【００５３】
置換3-アミノピロール(XXVIII)の合成はAielloら, J. Chem. Soc. Perkins Trans. I, 1981, 1と同様の様式で行ない得る。これがスキームVIに概説される。酢酸中のアリールジオキソアルカン(XXV)及びアミン(XXVI)の混合物を3-6時間にわたって100-110℃で加熱し、通常の様式で処理する。酢酸中の生成物(XXVII)をニトロ化剤、例えば、硝酸及び濃硫酸中の硝酸カリウムで処理する。その混合物を冷水に注ぎ、非プロトン性溶媒で抽出する。合わせた抽出液をMgSO4及びNa2SO4の如き薬剤で乾燥させる。揮発物を除去してニトロ-ピロールを得、これは更に精製しないで先に進められてもよく、又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製されてもよい。そのニトロ-ピロールを酢酸中の鉄又はパラジウム／活性炭を使用する接触水素化によりアミンに還元する。アミノピロール(XXVIII)は更に精製しないで先に進められてもよく、又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製されてもよい。
スキームVI
【００５４】
【化１３】
Figure 2004536845
【００５５】
同様の様式で、酢酸中のアミンXXIX及び3-アリール-2,5-ジオキソアルカン(XXX)の混合物を2-24時間にわたって80-110℃の温度に加熱する。その反応液を水で希釈し、有機溶媒で抽出する。合わせた抽出液をMgSO4又はNa2SO4の如き薬剤で乾燥させ、揮発物を除去する。得られるピロールをニトロ化剤で処理し、続いて上記のようにXXXIに還元する。生成物は更に精製しないで先に進められてもよく、又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製されてもよい。この方法がスキームVIIに示される。
【００５６】
【化１４】
Figure 2004536845
【００５７】
置換5-アミノチアゾール(XXXV)はGerwaldら, J. Prakt. Chem. 1973, 315, 539と同様の様式で調製し得る。スキームVIIIに示されるように、エタノール及びメタノールの如き無水溶媒中のアミノシアニドXXXII、アルデヒドXXXIII及び硫黄の混合物に、トリエチルアミンの如き塩基を滴下して添加する。その混合物を1-3時間にわたって50℃で加熱する。その混合物を冷却し、過剰の硫黄を除去する。酢酸を添加して混合物を中和し、固体を集める。イミンXXXIVを水及び有機溶媒中の酸、例えば、塩酸及びトルエンスルホン酸で処理する。出発物質が消費された後、反応液を処理し、生成物XXXVが更に精製しないで先に進められてもよく、又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製されてもよい。
【００５８】
【化１５】
Figure 2004536845
【００５９】
Gewaldら（J. Pract. Chem., 1973, 315, 539）により記載された操作と同様の置換2-アミノチオフェン(XXXVII)の合成がスキームIXに示される。0-50℃の温度の酢酸の如きプロトン性溶媒中の二置換チオフェン-3-カルボン酸(XXXVI)の混合物をニトロ化剤、例えば、硝酸又は濃硫酸中の硝酸カリウムで処理する。出発物質が消費された後、反応液を氷に注ぎ、生成物を非プロトン性溶媒で抽出する。合わせた抽出液をMgSO4及びNa2SO4の如き薬剤で乾燥させ、揮発物を除去する。そのニトロチオフェンを酢酸中の鉄又はパラジウム／活性炭を使用する接触水素化によりアミンに還元する。そのアミノ-チオフェンは更に精製しないで先に進められてもよく、又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製されてもよい。
【００６０】
【化１６】
Figure 2004536845
【００６１】
1,5-二置換-3-アミノピラゾール(XL)はEgeら（J. Het. Chem., 1982, 19, 1267）により記載された操作と同様の様式で、スキームＸに示されるように調製し得る。カリウムを無水t-ブタノールに添加し、その混合物を５℃に冷却する。ヒドラジンXXXVIIIを添加し、続いてシアノジブロモアルカンXXXIXを添加する。その混合物を還流温度で3-10時間加熱する。その混合物を室温に冷却し、氷水に注ぐ。生成物を有機溶媒で抽出する。合わせた抽出液をMgSO4又はNa2SO4の如き薬剤で乾燥させ、揮発物を除去する。生成物XLは更に精製しないで先に進められてもよく、又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製されてもよい。
スキームＸ
【００６２】
【化１７】
Figure 2004536845
【００６３】
スキームXIに示される2-アミノ-3,5-二置換チオフェンの合成はKnollら, J. Pract. Chem., 1985, 327, 463と同様の様式で行なわれる。メタノール又はエタノールの如きプロトン性溶媒中の置換N-(3-アミノチオアクリロイル)-ホルムアミジン(XLI)及び置換ブロミド(XLII)の混合物を5-30分間にわたって好ましくは還流温度で加熱し、室温以下に冷却する。生成物チオフェン-イミンを濾過し、乾燥させる。チオフェン-イミンXLIIIを酸水溶液による処理によりチオフェン-アミン(XLIV)に変換する。
【００６４】
【化１８】
Figure 2004536845
【００６５】
1,4-二置換-2-アミノピロール(XLVIII)の合成はBrodrickら（J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1975, 1910）と同様の様式で、スキームXIIに示されるように行ない得る。水中のホルミルニトリルのカリウム塩XLVをアミンXLVI及び酢酸で処理し、その混合物を5-30分間にわたって50-90℃で加熱する。アミノニトリルXLVIIを冷却後に濾過により集め、次いで室温で2-5時間にわたってエタノール性カリウムエトキシドの如き塩基とともに撹拌し、揮発物を除去する。残渣を水で希釈し、有機溶媒で抽出する。合わせた抽出液をMgSO4及びNa2SO4の如き薬剤で乾燥させ、揮発物を除去する。生成物(XLVIII)は更に精製しないで先に進められてもよく、又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製されてもよい。
【００６６】
【化１９】
Figure 2004536845
【００６７】
例えば、酢酸中の鉄又は接触水素化による相当するニトロ化合物(XLIX)の還元による1,2-二置換-4-アミノイミダゾール(L)の調製はAl-Shaarら（J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2779）により記載されたように、スキームXIIIに示されるように行ない得る。スキームXIII
【００６８】
【化２０】
Figure 2004536845
【００６９】
2,4-二置換5-アミノオキサゾール(LV)はPoupaertら（Synthesis, 1972, 622）により記載された操作と同様の様式でスキームXIVに示されるように調製し得る。酸クロリドLIを非プロトン性溶媒、例えば、THF、ベンゼン、トルエン又はエーテル中の2-アミノニトリルLII及びトリエチルアミンの如き塩基の冷混合物に添加する。好ましい温度は０℃である。その混合物を12-24時間撹拌し、水洗する。揮発物を除去し、生成物LIIIを5-30分間にわたって乾燥塩化メチレン中のエチルメルカプタン及び乾燥塩化水素で処理する。固体5-イミノ-1,3-オキサゾール塩酸塩(LIV)を濾過により集め、乾燥ピリジンに溶解し、その溶液を０℃で４時間で硫化水素で飽和する。その混合物を有機溶媒で希釈し、水洗し、乾燥させる。揮発物を除去して5-アミノ-1,3-オキサゾール生成物(LV)を得、これは更に精製しないで先に進められてもよく、又はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製されてもよい。
【００７０】
【化２１】
Figure 2004536845
【００７１】
1,4-二置換-2-アミノピラゾールの合成はスキームXVに示され、Lanciniら, J. Het. Chem., 1966, 3, 152に記載されたように行ない得る。水及び酢酸中の置換アミノケトン(LVI)及びシアナミドの混合物に、pH 4.5に達するまで水酸化ナトリウム水溶液を添加した。その混合物を1-5時間にわたって50-90℃で加熱し、冷却し、水酸化アンモニウムで塩基性にする。生成物を濾過により集め、乾燥させる。
【００７２】
【化２２】
Figure 2004536845
【００７３】
上記の場合のように、中間体として有益な多くのその他のアミノ複素環の合成は文献に記載され、又は当業者に知られている方法と同様の方法により行ない得る。幾つかの追加の例がスキームXVIに示される。2,5-二置換-3-アミノトリアゾール(LVIII)がPlenkiewiczら（Bull. Chem. Soc. Belg. 1987, 96, 675）により記載されていた。1,3-二置換-4-アミノピラゾール(LIX)がGuarneriら（Gazz. Chim. Ital. 1968, 98, 569）により記載されていた。Damanyら（Tetrahedron, 1976, 32, 2421）は2-アミノ-3-置換ベンゾチオフェン(LX)を記載している。3-アミノインドール(LXI)がForestiら（Gazz. Chim. Ital., 1975, 125, 151）により記載されている。Bristowら（J. Chem. Soc., 1954, 616）はイミダゾ〔1,2-a〕ピリジン-2-イルアミン(LXII)を記載している。
スキームXVI
【００７４】
【化２３】
Figure 2004536845
【００７５】
治療上の使用方法
本発明によれば、WO 00/43384及び米国特許第6,319,921号に記載されたような式(I)の化合物の新規使用方法が提供される。本明細書に開示された化合物は細胞からの炎症性サイトカイン生成を有効にブロックする。サイトカイン生成の抑制は種々のサイトカイン媒介疾患又は過剰のサイトカイン生成と関連する症状、例えば、炎症を伴う疾患及び症状を予防し、治療するのに魅力的な手段である。こうして、化合物は下記の症状及び疾患の治療に有益であると記載されている：慢性関節リウマチ、骨関節炎、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、腎炎、潅流損傷、骨多孔症を含む骨吸収疾患、アテローム硬化症、トキシックショック症候群、喘息、接触皮膚炎、及びインスリン依存性真性糖尿病。
驚くことに、本明細書に開示された化合物は煙の吸入により生じた肺の急性炎症及び慢性炎症、子宮内膜症、ベーチェット病、ブドウ膜炎、強直性脊椎炎、膵臓炎、癌、経皮経腔冠状血管形成、アルツハイマー病、外傷性関節炎、敗血症、慢性閉塞性肺疾患及び鬱血性心不全の治療方法に有益であることが最初に発見された。
治療上の使用について、化合物はあらゆる通常の様式であらゆる通常の投薬形態で投与し得る。投与の経路として、静脈内、筋肉内、皮下、滑液包内、注入、舌下、経皮、経口、局所又は吸入が挙げられるが、これらに限定されない。投与の好ましい様式は経口及び静脈内である。
【００７６】
化合物は単独で投与されてもよく、又はインヒビターの安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解もしくは分散を与え、抑制活性を増大し、補助的治療を与える等のアジュバント（その他の活性成分を含む）と組み合わせて投与されてもよい。有利には、このような組み合わせ療法は低用量の通常の治療薬を利用し、こうしてこれらの薬剤が単一療法として使用される場合に生じる可能な毒性及び不利な副作用を回避する。本発明の化合物は単一医薬組成物へと通常の治療薬又はその他のアジュバントと物理的に合わされてもよい。これに関して、Cappolaらの米国特許出願第09/902,822号、PCT/US01/21860及び米国仮特許出願第60/313,527号が参考にされ、夫々が参考としてそのまま本明細書に含まれる。有利には、化合物はその後に単一投薬形態で一緒に投与し得る。或る実施態様において、化合物のこのような組み合わせを含む医薬組成物は少なくとも約５％(w/w)、更に好ましくは少なくとも約20％の式(I)の化合物又はその組み合わせを含む。本発明の化合物の最適％(w/w)は変化してもよく、当業者の範囲内である。また、化合物は別々に（連続又は平行に）投与されてもよい。別々の投薬は投薬養生法において一層大きな融通性を可能にする。
上記のように、本明細書に記載された投薬形態は当業者に知られている医薬上許される担体及びアジュバントを含む。これらの担体及びアジュバントとして、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝剤物質、水、塩又は電解質及びセルロースをベースとする物質が挙げられる。好ましい投薬形態として、錠剤、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸濁液、エマルション、ロゼンジ、シロップ、再生粉末、顆粒、座薬及び経皮パッチが挙げられる。このような投薬形態の調製方法が知られている（例えば、H.C. Ansel及びN.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第５編, Lea and Febiger (1990)を参照のこと）。投薬レベル及び要件が当業界で良く認められており、特別な患者に適した利用できる方法及び技術から当業者により選択し得る。或る実施態様において、投薬レベルは70kgの患者について約1-1000mg/投薬の範囲である。毎日１回の投薬が充分であり得るが、毎日５回まで与えられてもよい。経口用量について、2000mg/日までが必要とされるかもしれない。当業者が認めるように、更に低い用量又は高い用量が特別な因子に応じて必要とされるかもしれない。例えば、特定の用量及び治療養生法は患者の全般の健康プロフィール、患者の疾患の重度及び経過又はその気質、並びに治療医師の判断の如き因子に依存するであろう。これに関して、米国仮特許出願第60/339,249号がまた参考にされる。
【００７７】
本発明が更に充分に理解されるために、以下の実施例が示される。これらの実施例は本発明の好ましい実施態様を説明する目的のためであり、本発明の範囲を限定するものと何ら見なされるべきではない。
以下の実施例は例示であり、当業者により認められるように、特別な試薬又は条件が無用の実験をしないでも個々の化合物について必要により変更し得る。以下のスキームに使用される出発物質は市販されており、又は当業者により知られている市販物質から容易に調製される。これに関して、米国特許第6,319,921号及び同第6,358,945号、米国特許出願第09/714,539号、同第09/611,109号、同第09/698,442号、同第09/834,797号及び同第09/902,085号、並びに米国仮特許出願第60/283,642号が更に参考にされる。上記の夫々が参考として本明細書にそのまま含まれる。
【実施例】
【００７８】
合成実施例
実施例１
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素：
【００７９】
【化２４】
Figure 2004536845
【００８０】
エタノール150ml及び濃HCl 7ml中の4-メチルフェニルヒドラジン塩酸塩(10.0g)及び4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル(8.67g)の混合物を一夜加熱、還流し、室温に冷却し、アルカリでpH12に塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。揮発物を真空で除去して残渣を残し、これを熱石油エーテル(100ml)ですり砕き、LXVII12.5gを得た。
-78℃の無水THF750ml中の4-アミノ-1-ナフトール塩酸塩(LXIII)(172.1g)の混合物に、n-ブチルリチウム（ヘキサン中1.60M溶液490ml）を60分間にわたって滴下して添加した。添加を完結した後、その混合物を室温に温め、次いで-78℃に冷却し、THF200ml中のジ-tert-ブチルジカーボネート（(BOC)2O、192g）を20分間にわたって添加した。その混合物を室温に徐々に温め、３時間撹拌し、揮発物の殆どを真空で除去した。残渣を酢酸エチル(1L)で希釈し、水(2X200ml)及び食塩水(200ml)で洗浄し、セライトで濾過し、乾燥させた（MgSO4）。揮発物を真空で除去してLXIV(226.1g)を得た。
アセトニトリル10ml中のLXIV(0.397g)、4-クロロメチルピリジン塩酸塩(0.237g)及び炭酸カリウム(0.996g、粉末)の混合物を80℃で６時間加熱し、室温に冷却し、水及び酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。揮発物を真空で除去し、酢酸エチルを溶離剤として使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してLXV0.277gを得た。ジオキサン5ml中のLXV(0.26g)及びHCl（ジオキサン中4MのHCl 0.6ml）の混合物を室温で18時間撹拌した。揮発物を真空で除去してLXVIを得た。
方法Ｂで概説したように、塩化メチレン10ml及び飽和重炭酸ナトリウム10ml中のLXVII(0.076g)及びホスゲン（トルエン中1.93Mの溶液0.68ml）の混合物を0-5℃で15分間にわたって素早く撹拌し、有機層を乾燥させた（MgSO4）。揮発物を真空で除去して残渣を残し、これを無水THF5ml中の先からの二塩酸塩(0.104g)及びN,N-ジ-イソプロピルエチルアミン(0.32ml)の混合物に添加した。その混合物を一夜撹拌し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。揮発物を真空で除去し、酢酸エチルを溶離剤として使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、固体を水及びエタノールで再結晶して１を得た。融点132-133℃。
実施例２
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素：
【００８１】
【化２５】
Figure 2004536845
【００８２】
窒素雰囲気下の-78℃の無水THF100ml中のテトラヒドロ-2-(2-プロピニルオキシ)-2H-ピラン(LXVIII)（2.50ml、17.8ミリモル）をシリンジにより添加した、n-ブチルリチウム（ヘキサン中2.5Mの溶液7.1ml）で処理した。その反応を-20℃に温め、１時間撹拌した後、トリブチルスズクロリド（4.8ml、17.8ミリモル）を添加した。-20℃で１時間撹拌した後、反応混合物を希薄なNaHCO3溶液（約75ml）で反応停止し、酢酸エチル(3x50ml)で抽出した。合わせたエーテル抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。濾過後に、全ての揮発物を真空で除去してLXIXを黄色の油（4.7g、11.0ミリモル即ち収率62％）として生成した。
LXVII（実施例１）（1.00g、3.76ミリモル）及びホスゲン（トルエン中2Mの溶液5.6ml）並びに4-ブロモナフチルアミンの混合物を方法Ｂ（スキームＩ及び実施例１）に従って反応させた。生成物を熱ヘプタンですり砕くことにより精製してLXX、融点193-194℃（1.75g、3.67ミリモル、収率97％）を得た。
不活性雰囲気下で還流しているトルエン50ml中のLXX（970mg、2.03ミリモル）及びLXIX（1.31g、3.05ミリモル）並びにBHT(50mg)の混合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（350mg、0.305ミリモル）で処理した。その反応混合物は色が黒色に徐々に変化した。40分後に、加熱を停止し、反応混合物が周囲温度に冷却した時に、KFの5Mの水溶液（約75ml）を添加した。その混合物を６時間にわたって激しく撹拌し、次いで生成物を酢酸エチル(3x50ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、全ての揮発物を真空で除去した。溶離剤としてヘキサン中25％の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにかけ、続いて熱酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して780mgの２、融点159-160℃（1.45ミリモル、収率72％）を得た。
実施例３
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素(3)：
【００８３】
【化２６】
Figure 2004536845
【００８４】
無水THF10ml中のLXIV（実施例１）（0.51g）、4-ピリジニル-1-プロパノール(0.76ml)、及びトリフェニルホスフィン(1.5g)の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（DEADC、0.90ml）を滴下して添加した。一夜撹拌した後、揮発物を真空で除去した。溶離剤として酢酸エチル中25％のヘキサンを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮してエーテルLXXIを得た。無水ジオキサン10ml中のLXXI(0.74g)及びHCl（5ml、ジオキサン中4.0M）の混合物を一夜撹拌した。沈殿を真空濾過により集めてLXXIIを得た。LXXVII（実施例１）（0.23g）、飽和NaHCO3(15ml)、ジクロロメタン(15ml)、ホスゲン（2.1ml、トルエン中1.93M）及びLXXII(0.32g)を方法Ｂ（スキームＩ及び実施例１）に従って反応させた。溶離剤として酢酸エチル中25％のヘキサンを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮し、続いて酢酸エチル／メタノールで再結晶して尿素３、融点205-207℃を得た。
実施例４
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエチル)ナフタレン-1-イル〕-尿素(4)：
【００８５】
【化２７】
Figure 2004536845
【００８６】
０℃の無水エーテル5ml中のモルホリン(0.55ml)の溶液に、クロロアセチルクロリドを添加した。沈殿を真空濾過により集めてアミドLXXIIIを得た。アセトニトリル10ml中のLXIV（実施例１）（0.44g）、LXXIII（0.30g）、及び粉末炭酸カリウム(0.70g)の混合物を3.5時間にわたって80℃に加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を水、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、揮発物を真空で除去した。溶離剤としてヘキサン中20％の酢酸エチルを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮してエーテルLXXIVを得た。無水ジオキサン4ml中のLXXIV(0.26g)及びHCl（0.7ml、ジオキサン中4.0M）の混合物を一夜撹拌した。沈殿を真空濾過により集めてLXXVを得た。LXVII（実施例１）（0.13g）、及びLXXVを方法Ｂ（スキームＩ及び実施例１）に従って反応させた。残渣を熱メタノール／水ですり砕き、続いて固体を真空濾過により集めて尿素４、融点240-241℃を得た。
実施例５
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素(5)：
【００８７】
【化２８】
Figure 2004536845
【００８８】
アセトニトリル100ml中のLXIV（実施例１）（5.0g）、粉末炭酸カリウム(13.3g)及び1-ブロモ-2-クロロエタン(5.5g)の懸濁液を80℃で一夜加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、揮発物を真空で除去した。溶離剤としてヘキサン中25％の酢酸エチルを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮してエーテルLXXVIを得た。無水ジオキサン10ml中のLXVI(2.0g)及びHCl（15ml、ジオキサン中4.0M）の混合物を一夜撹拌した。エーテルを添加し、沈殿を真空濾過により集めてLXXVIIを得た。方法Ｃ（スキームＩ）で概説したように、無水DMSO10ml中のLXXVII(1.6g)、フェニルカルバメートLXXVIII（LXVIIから調製した）、フェニルクロロホルメート（1.05当量）、THF（2.3g）中のピリジン（３当量）及びジイソプロピルエチルアミン(3.1g)の溶液を１時間撹拌し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を水、50％のNaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、揮発物を真空で除去した。溶離剤としてヘキサン中33％の酢酸エチルを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮し、続いてヘキサン中33％の酢酸エチルですり砕いてLXXIXを得た。アセトン10ml中のLXXIX(1.6g)及びヨウ化ナトリウム(5.0g)の混合物を４日間にわたって加熱、還流し、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機物を水洗し、乾燥させ（MgSO4）、揮発物を真空で除去してLXXXを得た。
ジクロロメタン25ml中のチオモルホリン(0.50g)の溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネートを添加した。その混合物を室温で18時間撹拌し、揮発物を真空で除去した。残渣をヘキサンで再結晶してLXXXIを得た。０℃のエタノール8ml中のLXXXI(0.40g)の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウムを添加した。その混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に温め、５日間撹拌した。その混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、揮発物を真空で除去した。残渣をヘキサンですり砕いてスルホキシドLXXXIIIを得た。ジクロロメタン5ml中のLXXXIII(0.15g)の溶液に、トリフルオロ酢酸（TFA、0.52ml）を添加した。その混合物を５時間撹拌し、揮発物を真空で除去した。残渣をメタノールに溶解し、HCl（ジオキサン中4.0M）を添加した。揮発物を真空で除去してスルホキシドLXXXIIIを得た。DMF2.5ml中のLXXXIII(0.05g)、LXXX(0.19g)、DIPEA(0.06ml)の混合物を一夜撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、揮発物を真空で除去した。溶離剤として酢酸エチル中９％のメタノールを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮して尿素５、融点205-207℃を得た。
実施例６
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-イル-エテニル)ナフタレン-1-イル〕-尿素(6)：
【００８９】
【化２９】
Figure 2004536845
【００９０】
トルエン100ml中の4-ブロモアミノナフタレン(5.0g)及びジ-tert-ブチルジカーボネート(5.9g)の混合物を70℃で15時間加熱し、室温に冷却し、揮発物を真空で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、0.1MのHCl及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、揮発物を真空で除去した。残渣を熱石油エーテルで再結晶してLXXXIVを得た。4-ビニルピリジン(0.86ml)をトリエチルアミン5ml中のLXXXIV(2.0g)の懸濁液に添加し、続いて酢酸パラジウム(II)(0.014g)及びトリ-オルト-トリルホスフィン(0.038g)を添加した。その混合物を110℃で４時間加熱し、室温に冷却し、水及び酢酸エチルで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、揮発物を真空で除去した。溶離剤としてヘキサン中50％の酢酸エチルを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮してナフタレンLXXXVを得た。TFA10ml中のLXXXV(0.34g)の溶液を１時間撹拌し、揮発物を真空で除去してLXXXVIを得た。LXXXVI及びLXVII（実施例１）を方法Ｂに従って反応させて６、融点203℃（分解）を得た。
実施例７
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(2-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素(7)：
【００９１】
【化３０】
Figure 2004536845
【００９２】
LXXXVII（Y. Jinboら, J. Med. Chem., 1994, 37, 2791の方法により調製した）(0.044g)、LXXX（実施例５を参照のこと）(0.15g)及びDIPEA(0.068g)の混合物を一夜撹拌し、エーテル及び水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、揮発物を真空で除去した。溶離剤として酢酸エチル中1-4％のメタノールの勾配を使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮して７、融点85-90℃を得た。
実施例８
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素(8)：
【００９３】
【化３１】
Figure 2004536845
【００９４】
LXIV（実施例１）(0.464g)、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(0.3435g)及び粉末炭酸カリウム(0.93g)の混合物をアセトニトリル(15ml)中で80℃で３時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、揮発物を真空で除去した。溶離剤として酢酸エチル中12％のヘキサンを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮してLXXXVIIIを得た。ジオキサン5ml中のLXXXVIII(0.511g)及びHCl（4Mのジオキサン溶液1ml）の溶液を室温で20時間撹拌した。揮発物を真空で除去して生成物LXXXIXを得、これを方法Ｂに従ってLXVII（実施例１）と反応させて８、融点142-143℃を得た。
実施例９
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素(9)：
【００９５】
【化３２】
Figure 2004536845
【００９６】
ジエチルマロネート(42ml)及びナトリウム(4.71g)のスラリーを90℃に徐々に温め、90℃で２時間撹拌し、120℃で30分間撹拌し、その後に室温に冷却した。トルエン(200ml)及び2-クロロ-5-ニトロピリジン(25.0g)を添加し、その混合物を110℃で1.5時間そして周囲温度で17時間加熱した。揮発物を真空で除去した後、6N HCl(200ml)を添加し、その混合物を４時間加熱、還流し、室温に冷却した。その溶液を固体炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル(6x100ml)で抽出し、固体硫酸マグネシウムで乾燥させ、暗色の固体に濃縮した。溶離剤として石油エーテル中20％の酢酸エチルを使用してこの物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物に富む画分を真空で濃縮して2-メチル-5-ニトロピリジンを得た。1,4-ジオキサン(150ml)中の2-メチル-5-ニトロピリジン(13.0g)及び10％Pd／活性炭(0.1g)の混合物を3.5kg/cm2(50psi)で24時間にわたって水素化し、セライトで濾過した。揮発物を真空で除去して2-メチル-5-アミノピリジンを得た。この化合物(9.90g)の溶液を6N HCl (100ml)に溶解し、０℃に冷却し、その操作中激しく撹拌した。水(50ml)中の亜硝酸ナトリウム(6.32g)を添加した。30分後、6N HCl (100ml)中の塩化スズ(II)(52.0g)を添加し、その反応スラリーを０℃で３時間撹拌した。pHを40％の水酸化カリウム水溶液でpH 14に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（MgSO4）、揮発物を真空で除去してヒドラジンXCを得た。エタノール(200ml)及び6N HCl (6ml)中のXC(8.0g)及び4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル(10.0g)の溶液を17時間還流し、室温に冷却した。固体炭酸水素ナトリウムを添加してその溶液を中和した。そのスラリーを濾過し、揮発物を真空で除去して残渣を得、溶離剤として酢酸エチルを使用してこれをカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物に富む画分を真空で濃縮してXCIを得、これを方法Ｂに従ってLXXXIX（実施例８）と反応させて９、融点121-123℃を得た。
実施例10
1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素(10)
【００９７】
【化３３】
Figure 2004536845
【００９８】
THF(25ml)中のLXIV（実施例１）(0.962g)、2-(ピリジン-4-イル)エタノール(1.4g)及びトリフェニルホスフィン(2.90g)の溶液に、DEADC(1.8ml)を滴下して添加した。その混合物を一夜撹拌し、揮発物を真空で除去した。溶離剤として酢酸エチルを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮してXCIIを得た。ジオキサン(15ml)中のXCII(1.4g)の溶液に、HCl（4Mのジオキサン溶液10ml）を添加した。その溶液を一夜撹拌し、生成物XCIIIを濾過し、乾燥させた。これを方法Ｂに従ってXCI（実施例９）と反応させて10、融点189-190℃を得た。
実施例11
1-〔5-(1-メチルシクロヘキサ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素(11)：
【００９９】
【化３４】
Figure 2004536845
【０１００】
塩化メチレン5ml中のシクロヘキサン-1-メチル-1-カルボン酸(1.31g)の溶液に、塩化オキサリル溶液（2.0Mの塩化メチレン溶液5.5ml）及び無水DMF１滴を添加した。その混合物を不活性雰囲気下で３時間還流し、室温に冷却した。酢酸エチル中のシアノ酢酸(1.57g)を乾燥させ（MgSO4）、揮発物を真空で除去した。無水THF(70ml)中の残渣及び2,2-ビピリジン（約10mg）を-70℃に冷却し、n-BuLi（ヘキサン中2.5M）で徐々に処理し、その間に反応混合物を０℃に到達させた。赤色が０℃で存在する場合（即ち、n-BuLi溶液15.0mlの添加後）、その溶液を-70℃に再度冷却し、先からのその酸クロリド（9.21ミリモル）をシリンジにより一度に添加した。その混合物を室温に温め、0.5時間撹拌し、1NのHCl水溶液(200ml)に注ぎ、クロロホルム(3x100ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。揮発物を真空で除去して残渣を得、溶離剤としてヘキサン及び酢酸エチルを使用してこれをカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物に富む画分を真空で濃縮してXCIVを得た。トルエン(5ml)中のXCIV(0.80g)及びフェニルヒドラジン(0.48ml)の溶液を一夜加熱するとともに水を共沸除去し、揮発物を真空で除去した。溶離剤として酢酸エチル及びヘキサンを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮してXCVを得、これを方法Ｂに従ってLXXXIX（実施例８）と反応させて11、融点147-149℃を得た。
実施例12
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル〕-尿素(12)：
【０１０１】
【化３５】
Figure 2004536845
【０１０２】
イソニコチン酸(1.13g)及びDCC(2.5g)を塩化メチレン(80ml)中で不活性雰囲気下で室温で一緒に混合した。30分後に、4-ニトロ-1-ナフチルアミン(1.70g)だけでなく触媒量のDMAP（約50mg）をこの懸濁液に添加した。２日後、その懸濁液をセライトで濾過し、揮発物を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製してXCVIを得た。酢酸(6ml)中のXCVI(0.299g)の混合物を濃HCl 6ml中の塩化スズ(1.55g)の溶液で室温で処理した。1.5時間撹拌した後、その混合物を15％のNaOH水溶液200mlに徐々に注ぎ、酢酸エチル(3x100ml)で抽出した。乾燥させ（MgSO4）、揮発物を真空で除去し、溶離剤として酢酸エチル中５％のメタノールを使用して残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製してXCVIIを得、これを方法Ｂに従ってLXVII（実施例１）と反応させてXCVIIIを得た。室温の無水THF(7ml)中のXCVIII(0.101g)の懸濁液に、レッド-Al（トルエン中65％w/w溶液；0.27ml）を不活性雰囲気下で滴下して添加した。その混合物を１時間還流し（暗赤色の色）、冷却し、H2の発生が最早検出されなくなるまでメタノールを滴下して添加した。溶媒の殆どを真空で除去して残渣を得、溶離剤としてヘキサン、ヘキサン中50％の酢酸エチルそして最終的に酢酸エチルを使用してこれをカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物に富む画分を真空で濃縮して固体12、融点174-177℃を得た。
実施例13
1-〔5-tert-ブチル-2-(3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素(13)：
【０１０３】
【化３６】
Figure 2004536845
【０１０４】
室温のDMF80ml中の3-ニトロフェニル酢酸(5.02g)、モルホリン(4.83ml)及びEDC(10.62g)の混合物を６時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。揮発物を真空で除去してXCIXを得た。酢酸エチル(100ml)中のXCIX(6.7g)及び10％Pd／カーボン(0.1g)の混合物を3.2kg/cm2（45psi）で15時間にわたって水素化し、セライトで濾過した。揮発物を真空で除去してアミン(5.7g)を得、これを6N HCl (40ml)に溶解し、０℃に冷却し、激しく撹拌した。水(5ml)中の亜硝酸ナトリウム(2.11g)を滴下様式で添加した。30分後に、6N HCl (100ml)中の塩化スズ(II)二水和物(52.0g)を添加ロートにより添加し、その反応スラリーを０℃で３時間撹拌した。pHを40％の水酸化ナトリウム水溶液で14に調節し、その溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させた（MgSO4）。揮発物を真空で除去してＣを得た。6N HCl (2ml)を含むエタノール(80ml)中のＣ(2g)及び4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル(1.1g)の溶液を17時間還流し、室温に冷却し、pHを40％の水酸化ナトリウム水溶液で14に調節した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥させた（MgSO4）。揮発物を真空で除去してCIを得た。０℃の乾燥THF(10ml)中のCI(150mg)の溶液に、エーテル中のLAHの溶液（1M溶液2.13ml）を滴下して添加した。その混合物を60℃に徐々に温め、５時間撹拌し、室温に冷却し、16時間撹拌した。中性pHが得られるまでの10％のNaOH水溶液の添加により、反応を停止した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥させた（MgSO4）。揮発物を真空で除去して残渣を得、溶離剤として酢酸エチルを使用してこれをカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物に富む画分を真空で濃縮してCIIを得、これを方法Ｂに従ってLXXXIX（実施例８）と反応させて13を油として得た。
実施例14
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル〕-尿素(14)：
【０１０５】
【化３７】
Figure 2004536845
【０１０６】
トルエン18ml中のLXX（実施例２）（3.0g）、CIII（J.W. Labadieら, 1983, J. Org. Chem. 48, 4634の操作により調製した）(3.0g)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.15g)の混合物を30分間にわたって100℃に加熱した。触媒更に0.050gを添加した。その混合物を３時間加熱し、室温に冷却し、エーテルで希釈し、５％NH4OH、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、揮発物を真空で除去した。溶離剤としてジクロロメタン中１％のメタノールを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮してCIVを得た。０℃のエタノール50ml及びTHF10ml中のCIV(2.2g)、及びヒドラジン(4.9g)に、水15ml中の過ヨウ素酸ナトリウム(8.1g)の溶液を滴下して添加した。その混合物を室温に温め、６時間撹拌し、40℃に２時間加熱し、ジクロロメタンで希釈し、1N水酸化ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。揮発物を真空で除去して飽和オレフィンを得た。このアルカン(2.1g)及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（14.4ml、THF中1M）並びに酢酸(1.1g)の混合物を一夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。揮発物を真空で除去し、溶離剤として酢酸エチル中33％のヘキサンを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮してアルコールを得た。０℃のアセトニトリル中のこのアルコール(0.60g)の溶液に、トリフェニルホスフィン(0.52g)次いで四臭化炭素(0.65g)を添加した。その混合物を室温で２日間撹拌し、揮発物を真空で除去した。溶離剤としてヘキサン中33％の酢酸エチルを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮してCVを得た。DMF(3ml)中のCV(0.23g)、モルホリン(0.039g)、KI(0.073g)及びDIPEA(0.1ml)の混合物を室温で６時間撹拌し、エーテル及び水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。揮発物を真空で除去して残渣を得、溶離剤として酢酸エチルを使用してこれをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物に富む画分を真空で濃縮して14を得、これをヘキサン及び酢酸エチルで再結晶した。融点147-149℃。
表１はWO 00/43384に記載された追加の化合物を示し、これらを上記方法と同様の方法により調製した。
【０１０７】
【化３８】
Figure 2004536845
【０１０８】
【表１】
Figure 2004536845
【０１０９】
【表２】
Figure 2004536845
【０１１０】
以下は抗サイトカイン活性を有し、それ故、本明細書に記載された方法に使用し得る代謝産物化合物に関する合成実施例である。
例１：1-〔5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イル〕-尿素の合成
【０１１１】
【化３９】
Figure 2004536845
【０１１２】
丸底フラスコにメチル-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシプロピオネート（4.22g、31.9ミリモル）及び無水DMF60mlを仕込んだ。次いでイミダゾール（3.26g、47.8ミリモル、1.5当量）及びtert-ブチル-ジメチルシリルクロリド（5.77g、38.3ミリモル、1.2当量）を添加した。その混合物を不活性雰囲気下で12時間撹拌して放置し、次いで水(200ml)で反応停止し、エーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO4）、濾過した。溶媒を真空で除去してシリルエーテル8.25gを無色の油（定量的収率）として得た（1H NMRによりかなりの純度であり、次の反応にそのまま使用することが可能である）。
還流している無水トルエン17ml中のNaH（鉱油中60％、550mg、13.7ミリモル、1.4当量）の懸濁液に、トルエン8.0ml中の上記シリルエーテル（2.44g、9.90ミリモル）及びアセトニトリル（0.72ml、13.9ミリモル、1.4当量）の溶液を滴下して添加した。添加が完結した後（約１時間）、その混合物を更に５時間還流し、次いで周囲温度に冷却した。次いで希HCl水溶液を添加してpHを約４に上昇し、生成物をEtOAcで２回抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で２回洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空で除去した。淡黄色の粗油を得(1.10g)、これは殆どが所望の脱シリル化β-ケト-ニトリルからなる混合物であった。これを更に精製しないで次の工程に使用した。
【０１１３】
丸底フラスコに上記β-ケト-ニトリル（500mg、3.55ミリモル）、EtOH20ml、及びパラ-トリル-ヒドラジン塩酸塩（563mg、3.55ミリモル、1.0当量）を仕込んだ。その混合物を18時間還流し、次いで冷却し、飽和NaHCO3水溶液で反応停止し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空で除去した。所望のピラゾールアミンをオレンジ色の油（689mg、2.81ミリモル、79％）として得、これは1H NMRにより純粋であり、次の反応にそのまま使用する。
4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イルアミン（266mg、0.98ミリモル）をCH2Cl2 15mlに溶解し、飽和NaHCO3水溶液15mlを添加した。その混合物を０℃に冷却し、有機層をホスゲン（トルエン中20％、1.5ml、2.9ミリモル）（混合物が撹拌していない間にこれをシリンジにより一度に添加した）で処理した。20分後、撹拌を停止し、層を分離し、水層をCH2Cl2で一度に抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、CH2Cl2を真空で除去した。次いでトルエン中のこのイソシアネート残渣に無水THF7mlに溶解した上記ピラゾールアミン（240mg、0.98ミリモル）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌して放置した。溶媒を真空で除去し、生成物尿素をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、CH2Cl2中５％のMeOHで溶離した。得られる黄褐色のフォームをエーテル／ヘキサンで再結晶して純度95％より高い標題化合物30mgを得た。
例２：1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-〔2-(4-オキシ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-ナフタレン-1-イル}-尿素の合成
【０１１４】
【化４０】
Figure 2004536845
【０１１５】
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素（250mg、0.47ミリモル）をCHCl3 0.5mlに溶解し、０℃に冷却した。CHCl3 0.5ml中のm-クロロ-過安息香酸(m-CPBA)（82mg、0.47ミリモル）の溶液を滴下して添加し、その溶液を０℃で30分間撹拌した。得られるピンクの混合物が固化し、これを室温に到達させた。薄層クロマトグラフィー（100％のEtOAc）は出発物質を示さなかった。この固体をCHCl3約5ml中で懸濁させ、塩基性アルミナカラムに装填し、3:1のCHCl3：MeOHで溶離した。得られる固体を温かい（40℃）EtOAcですり砕いて表題化合物、融点191℃（分解）70mgを得た。
例３：1-〔5-tert-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イル〕-尿素の合成
【０１１６】
【化４１】
Figure 2004536845
【０１１７】
5-アミノ-o-クレゾール（6.22g、50ミリモル）を氷10gと一緒に丸底フラスコ250mlに入れた。その物質を-10℃に冷却し、濃HCl 15mlを添加した。このスラリーに、-10℃で水10ml中の亜硝酸ナトリウム（3.45g、50ミリモル）の溶液をピペットで添加し、その添加を30分間にわたって行なった。黄色のスラリーが暗色の溶液に変わった。別のフラスコ中で、塩化スズ(II)二水和物（30.0mg、133ミリモル）を水30mlで希釈した濃HCl 30mlに溶解して透明な無色の溶液を得、これを０℃に冷却した。このスズ溶液に、ジアゾニウムスラリーを添加し、その混合物を一夜撹拌した。粗ヒドラジン塩酸塩の白色の沈殿を-15℃に冷却後に得た。これをブフナーロートによる濾過により単離し、ヘキサン(2x20ml)で洗浄して白色の固体12.60gを得た。
先に得られたヒドラジン塩酸塩を250mlの丸底フラスコに入れた。MeOH(200ml)だけでなく4,4-ジメチル-3-オキソ-ペンタンニトリル（7.50g、60ミリモル）を添加し、その混合物を週末にわたって室温で撹拌した。溶媒を蒸留して除き、残った濃褐色のスラリーをEtOAc100mlで希釈し、15分間撹拌した。濾過し、ヘキサン100mlで洗浄して所望のピラゾールアミン塩酸塩3.03gをオフホワイトの固体として得た。
【０１１８】
不活性雰囲気下の無水THF20ml中の上記ピラゾールアミン塩酸塩（1.41g、5.0ミリモル）の磁気撹拌スラリーを、全ての固体が溶解するまで過剰のピリジン（約3.0ml）で滴下して処理した。次いでその溶液を-15℃に冷却し、フェニルクロロホルメート（0.70ml、6.7ミリモル）を２分間にわたって滴下して添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温に到達させ、1.5時間撹拌した。HPLCは所望のフェニルカルバメートへの45％の転化率を示し、25％の出発物質及びクロロホルメートの二重付加からの20％の副生物を含んでいた。その反応を水50mlで停止し、EtOAcで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過した。溶媒を真空で除去して黄色の油2.74gを得た。これを無水DMSO30ml中の4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イルアミン（1.10g、4.0ミリモル）及びN,N-ジイソプロピル-エチルアミン（0.75ml、4.2ミリモル）と混合することにより尿素生成のためにそのまま直ちに使用した。この混合物を３時間50℃で加熱し、次いで室温に冷却し、水で反応停止し、EtOAcで抽出した。表題化合物(0.72g)をCH2Cl2中のEtOHで溶離してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製、続いて熱ヘキサンによるすり砕きにより白色の固体として単離した。
例４：1-〔5-tert-ブチル-2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イル〕-尿素の合成
【０１１９】
【化４２】
Figure 2004536845
【０１２０】
6-アミノ-m-クレゾール（6.22g、50ミリモル）を氷10gと一緒に丸底フラスコ250mlに入れた。その物質を-10℃に冷却し、濃HCl 15mlを添加した。その固体の色が黄色から灰色に変化した。このスラリーに、-10℃で水10ml中の亜硝酸ナトリウム（3.45g、50ミリモル）の溶液をピペットで添加し、その添加を30分間にわたって行なった。スラリーが紫色に変わった。別のフラスコ中で、塩化スズ(II)二水和物（30.0mg、133ミリモル）を6N HCl 60mlに溶解して透明な無色の溶液を得、これを０℃に冷却した。このスズ溶液に、ジアゾニウム塩を添加し、混合物が直ちに黄色、次いで白色に変わった。それを一夜撹拌した。-20℃に冷却した後、粗ヒドラジン塩酸塩の白色の沈殿をブフナーロートによる濾過により集め、食塩水で洗浄して所望のヒドラジン塩12.0gを白色の固体として得た。
上記ヒドラジン塩をMeOH150mlに溶解し、4,4-ジメチル-3-オキソ-ペンタンニトリル（7.50g、60ミリモル）を添加した。その混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を約30℃で真空で蒸留して除き、残った褐色のスラリーをEtOAc100mlで希釈した。水(20ml)を添加し、pH約７までNaHCO3固体を添加した。ケイソウ土で濾過して赤色の溶液を得、次いでこれをシリカゲルに装填し、ヘキサン中30％のEtOAcで溶離した。所望のピラゾールアミン(0.85g)を黄色の油として単離した。
【０１２１】
不活性雰囲気下の無水THF10ml中の上記ピラゾールアミン（0.75g、3.0ミリモル）の磁気撹拌スラリーを-10℃に冷却し、フェニルクロロホルメート（0.30ml、3.0ミリモル）を滴下して添加した。その混合物を０℃で２時間撹拌した。HPLCは所望のフェニルカルバメートへの50％の転化率を示し、ビス-カルバメートが非常にわずかに生成された。N,N-ジイソプロピル-エチルアミン（0.33ml、2.0ミリモル）を添加し、出発ピラゾールアミンが完全に消費される前にビス-カルバメートの生成がHPLCにより観察された。その反応を水50mlで停止し、EtOAcで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過した。溶媒を真空で除去してオレンジ色の油1.20gを得た。これを無水DMSO10ml中の4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イルアミン（0.34g、1.2ミリモル）及びN,N-ジイソプロピル-エチルアミン（0.25ml、1.2ミリモル）と混合することにより尿素生成のためにそのまま直ちに使用した。この混合物を２時間50℃で加熱し、次いで室温に冷却し、水で反応停止し、上記のようにEtOAcで抽出した。表題化合物を黄褐色の結晶(0.45g)として単離し、最小量のEtOAcに溶解し、続いてヘキサンの添加により沈殿させ、濾過することにより精製して生成物を白色の結晶(0.170g)として得た。
例５：4-(3-tert-ブチル-5-{3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イル〕-ウレイド}-ピラゾール-1-イル)-安息香酸の合成
【０１２２】
【化４３】
Figure 2004536845
【０１２３】
4-ヒドラジノ-安息香酸エチルエステル（0.50g、2.77ミリモル）をEtOH70mlに溶解した。次いで4,4-ジメチル-3-オキソ-ペンタンニトリル（0.35g、2.80ミリモル）だけでなく濃HCl 0.25mlを添加した。その混合物を一夜にわたって穏やかに還流した。次いで揮発物を真空で除去し、生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中15％のEtOAcで溶離して所望のピラゾールアミンを無色の固体（0.43g、収率54％）として得た。
4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イルアミンを等しい量のCH2Cl2及び飽和NaHCO3水溶液に溶解する。その混合物を０℃に冷却し、有機層をホスゲン（トルエン中20％）（混合物が撹拌していない間にこれをシリンジにより一度に添加する）で処理する。20分後に、撹拌を停止し、層を分離し、水層をCH2Cl2で一度に抽出する。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、CH2Cl2を真空で除去する。次いでトルエン中のこのイソシアネート残渣に無水THFに溶解した上記ピラゾールアミンを添加し、その混合物を室温で２時間撹拌して放置する。溶媒を真空で除去し、溶離剤としてのCH2Cl2中のMeOHを使用して生成物尿素をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製する。
上記尿素をTHFに溶解し、等しい容積の水中のLiOHの0.5Mの溶液を添加する。得られる均一混合物を全てのエステルが酸に開裂されるまで３時間撹拌する。揮発物を蒸発させ、次いで水中10％のHClを添加し、生成物をEtOAcで抽出する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、再結晶して標題化合物を得る。
例６：1-〔5-tert-ブチル-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イル〕-尿素の合成
【０１２４】
【化４４】
Figure 2004536845
【０１２５】
ベンジル-アルコール誘導体６はR.P. McGeary Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3319-3322による方法を適用することにより得られる。
N,N-ジイソプロピル-エチルアミン（1.2当量）を室温のTHF中の尿素酸５（１当量）及びベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス（ジメチルアミノ）-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP試薬、1.1当量）の撹拌懸濁液に添加する。得られる溶液を５分間撹拌し、次いでNaBH4（１当量）を添加する。20分間撹拌した後、その混合物をEtOAcで希釈し、５％のHCl水溶液、次いで飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄する。有機物を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を真空で除去して標題化合物を得、これはシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し得る。
例７：1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エトキシ)-ナフタレン-1-イル〕-尿素の合成
【０１２６】
【化４５】
Figure 2004536845
【０１２７】
０℃のTHF25ml中の4-アミノ-ナフト-1-オール塩酸塩（5.0g、25.6ミリモル）の溶液に、カリウムtert-ブトキシド溶液（THF中1M、25.6ml、25.6ミリモル）を滴下して添加した。添加が完結した後、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート（5.59g、25.6ミリモル）を少しづつ添加した。その反応混合物を室温に温め、一夜撹拌した。次いで揮発物を真空で除去し、EtOAcを添加し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥させた（MgSO4）。ヘキサン／EtOAcで再結晶してN-Boc-アミノナフトール3.78gを得た。
先からのN-Boc-アミノナフトール（436mg、1.7ミリモル）をアセトニトリル10ml中のモルホリンα-クロロアセトアミド（303mg、1.9ミリモル）（０℃の無水エーテル5ml中のモルホリン0.55mlの溶液をクロロアセチルクロリドと混合し、続いて真空濾過により沈殿を集めることにより生成した）、及び炭酸カリウム（702mg、5.1ミリモル）と混合した。その混合物を80℃で４時間撹拌し、次いで冷却し、EtOAc15mlで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製して所望のエーテル350mgを得た。
先からのエーテル（259mg、0.67ミリモル）をCH2Cl2 4.0mlに溶解し、室温でHCl（1,4-ジオキサン中4M、0.7ml）で処理した。その反応液を２日間撹拌した。沈殿が生成した。固体を濾過し、ジオキサンで洗浄してアミノナフチルエーテル塩酸塩(184mg)を灰色の固体として得た。
無水THF4ml中の上記アミノナフチルエーテル塩酸塩（154mg、0.48ミリモル）に、N,N-ジイソプロピル-エチルアミン（0.37ml、1.7ミリモル）及びピラゾールイソシアネート（ピラゾール及びホスゲンから生成した）を添加した。その反応混合物を週末にわたって撹拌して放置し、次いで溶媒を除去し、残渣をMeOHに吸収させた。標題化合物がオフホワイトの固体(100mg)として沈殿した。
例８：1-〔5-(1,1-ジメチル-2-オキソ-エチル)-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イル〕-尿素の合成
【０１２８】
【化４６】
Figure 2004536845
【０１２９】
標題化合物は例１の生成物の標準スウェーン酸化（K. Omura及びD. Swern, Tetrahedron, 1978, 34, 1651-1660）により調製し得る。
例９：2-メチル-2-(5-{3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イル〕-ウレイド}-1-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル)-プロピオン酸の合成
【０１３０】
【化４７】
Figure 2004536845
【０１３１】
標題化合物は例８の生成物の酸化により調製し得る（操作について、例えば、M.G. Constantinoら, Synth. Commun. 2000, 30 (18), 3327-3340を参照のこと）。
例10：1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-〔2-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-ナフタレン-1-イル}-尿素の合成
【０１３２】
【化４８】
Figure 2004536845
【０１３３】
ジエタノールアミン塩酸塩を無水THF中で懸濁させ、０℃でトリエチルアミン（３当量）で処理し、クロロアセチルクロリド（２当量）を滴下する。その混合物を室温に到達させ、６時間撹拌してＯ及びＮの位置でビス保護する。同じポット中、わずかに過剰の水素化ナトリウムを添加し、その混合物を数時間還流してモルホリン環中間体に環化する（Tetrahedron Lett., 1999, 7227を参照のこと）。最後に2NのNaOH水溶液を添加し、還流を続けてO-脱保護する。混合物を冷却し、揮発物を真空で除去し、ヒドロキシエチルモルホリノンをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／MeOH溶離剤混合物）により単離する。この中間体をメタンスルホニルクロリド及び塩基で処理してメチルスルホネートを得、これを例７に記載されたようにN-Boc-4-アミノ-1-ナフトールと反応させてナフチルエーテル中間体を得る。脱保護後に、例７のようにピラゾールイソシアネートと反応させて標題化合物を生成する。
例11：1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-〔2-(1-オキソ-1λ4-チオモルホリン-4-イル)-エトキシ〕-ナフタレン-1-イル}-尿素の合成
【０１３４】
【化４９】
Figure 2004536845
【０１３５】
無水アセトニトリル100ml中で懸濁されたN-Boc-4-アミノ-ナフタレン-1-オール(5.0g)及び炭酸カリウム(13.3g)に、ブロモクロロエタン（5.5g、38.6ミリモル）を添加した。得られる褐色の懸濁液を80℃に一夜加熱した。冷却後、その反応混合物をEtOAcと水の間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。濾過後、溶媒を真空で除去し、生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中25％のEtOAc）、次いで再結晶により精製した。所望のクロロエチルエーテルを黄褐色の固体(1.98g)として得た。
上記クロロエチルエーテル（3.30g、10.2ミリモル）を乾燥アセトン30mlに溶解し、NaI15g（102ミリモル）で処理した。そのオレンジ色の懸濁液を64時間にわたって加熱、還流した。冷却後、ジクロロメタン50mlを添加し、沈殿した塩を濾別した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンと水の間に分配した。有機部分を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、溶媒を除去してヨードエチルエーテルをベージュ色の固体(4.03g)として得た。ヨードエチルエーテル（1.0g、2.4ミリモル）をDMF5mlに溶解し、N,N-ジイソプロピル-エチルアミン（0.31g、2.4ミリモル）及びチオモルホリン（0.25g、2.4ミリモル）で処理した。その混合物を40℃で一夜撹拌し、次いで冷却し、Et2Oと水の間に分配した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO4）、濾過した。溶媒を除去し、続いてカラムクロマトグラフィーにかけて無色の固体726mgを得た。この物質をEtOH50ml中で懸濁させ、０℃に冷却し、NaIO4（417mg）で処理し、室温で２日間にわたって撹拌して放置した。溶媒を除去し、残渣をEtOAcと水の間に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。濾過し、溶媒を除去し、クロマトグラフィーにより精製してスルホキシド451mgを得た。この物質をジクロロメタン5mlに溶解し、トリフルオロ酢酸(0.43ml)で処理し、室温で一夜撹拌した。次いで粉末K2CO3（770mg）を添加し、0.5時間撹拌した後、固体を濾別し、溶媒を除去して所望のナフチルアミン中間体を紫色の残渣（318mg）として得た。
ピラゾールアミンカルバメート（173mg、例３及び４のピラゾールカルバメートと同様にして生成した）及び上記ナフチルアミン中間体(100mg)をDMSO1ml中で合わせ、２日撹拌した。その混合物をEtOAcと水の間に分配した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥させた（MgSO4）。濾過し、溶媒を除去し、クロマトグラフィーにより精製して標題化合物を黄色の固体(80mg)として得た。
例12：1-〔5-tert-ブチル-2-(6-メチル-1-オキシ-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イル〕-尿素の合成
【０１３６】
【化５０】
Figure 2004536845
【０１３７】
ジエチルマロネート（42ml、0.28モル）及びナトリウム（4.71g、0.20モル）のスラリーを90℃に徐々に温めた。そのスラリーを90℃で２時間、120℃で30分間撹拌し、その後に室温に冷却した。トルエン(200ml)及び2-クロロ-5-ニトロピリジン（25.0g、0.16ミリモル）を添加し、そのスラリーを110℃で1.5時間、周囲温度で17時間加熱した。揮発物の蒸発後に、6N HCl (200ml)を添加し、スラリーを４時間にわたって加熱、還流し、次いで室温に冷却した。その溶液を固体炭酸ナトリウムで中和し、EtOAc（6x100ml）で抽出し、固体硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して暗色の固体を得た。この物質をシリカゲルの栓（2”x2”、溶離剤＝20％のEtOAc/石油エーテル）によりフラッシして2-メチル-5-ニトロピリジンを黄褐色の固体(15.2g)として得た。
先からの2-メチル-5-ニトロピリジン（13.0g、94.1ミリモル）を1,4-ジオキサン(150ml)に溶解した。パール装置を組み立てる前に触媒（10％のPd/C、100mg）を添加した。3.5kg/cm2（50psi）で24時間水素化し、ケイソウ土で濾過し、揮発物を蒸発させて5-アミノ-2-メチル-ピリジン(9.90g)を黄褐色の固体として得た。
5-アミノ-2-メチル-ピリジン（9.90g、91.6ミリモル）を6N HCl (100ml)に溶解し、０℃に冷却し、その操作中激しく撹拌した。亜硝酸ナトリウム(6.32g、91.6ミリモル)を水(50ml)に溶解し、この溶液をその反応溶液に添加した。30分後、6N HCl (100ml)中の塩化スズ(II)二水和物（52.0g、230ミリモル）を添加し、その反応スラリーを０℃で３時間撹拌した。pHを40％の水酸化カリウム水溶液でpH 14に調節した。EtOAc(6x250ml)で抽出し、有機物を固体硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して5-ヒドラジノ-2-メチル-ピリジンを黄褐色の固体(8.0g)として得た。この物質を更に精製しないで直接使用した。
【０１３８】
6N HCl (6ml)を含むEtOH(200ml)中の5-ヒドラジノ-2-メチル-ピリジン（8.0g、65.0ミリモル）及び4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル（10.0g、79.9ミリモル）の溶液を17時間還流し、次いで室温に冷却した。固体炭酸水素ナトリウムを添加してその溶液を中和した。そのスラリーを濾過した。濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、2.5”x5”、溶離剤＝EtOAc）にかけて所望の5-アミノ-3-tert-ブチル-1-(2-メチルピリジン-5-イル)ピラゾール（9.21g、62％）を黄褐色の固体として得た。
不活性雰囲気下の無水THF中の上記ピラゾールアミンの磁気撹拌スラリーを、全ての固体が溶解するまでN,N-ジイソプロピル-エチルアミン塩基で滴下して処理する。次いでその溶液を-10℃に冷却し、フェニルクロロホルメートを２分間にわたって滴下して添加する。冷却浴を除去し、その混合物を室温に到達させ、1.5時間撹拌する。その反応を水で停止し、EtOAcで３回抽出する。合わせた有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過した。溶媒を真空で除去してカルバメートを得る。これをm-CPBA（又はS. Caronら, Tetrahedron Lett., 2000, 41(14), 2299-2302の方法に従って過酸化水素-尿素錯体及びトリフルオロ酢酸）による通常の方法におけるピリジルN-オキサイドへの酸化のためにそのまま直ちに使用して相当するピリジンN-オキサイドを得る。
上記カルバメートを無水DMSO中で4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イルアミン及びN,N-ジイソプロピル-エチルアミンと混合することにより尿素生成を行なう。この混合物を50℃で数時間加熱し、次いで室温に冷却し、水で反応停止し、先の例に記載したようにEtOAcで抽出する。CH2Cl2中のEtOHを使用するカラムクロマトグラフィー後に標題化合物を純粋なものとして単離する。
例13：1-〔5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イル〕-尿素の合成
【０１３９】
【化５１】
Figure 2004536845
【０１４０】
5-ヒドラジノ-2-メチル-ピリジン（例12を参照のこと）を濃HClの存在下でEtOH中でヒドロキシ-β-ケトニトリル中間体（例１を参照のこと）と合わせる。その混合物を二三時間還流し、次いで揮発物を真空で除去し、残渣をNaOHで塩基性にし、所望のピラゾールアミンをEtOAcによる抽出により単離する。次いで生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、N,N-ジイソプロピル-エチルアミンの存在下でわずかに過剰のフェニルクロロホルメートと反応させて所望のカルバメートを得る。
THF(25ml)中のN-Boc-4-アミノ-ナフタレン-1-オール（0.962g）、2-(ピリジン-4-イル)エタノール(1.4g)及びトリフェニルホスフィン(2.90g)の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(1.8ml)を滴下して添加した。その混合物を一夜撹拌し、揮発物を真空で除去した。溶離剤としてEtOAcを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮して所望のナフチルエーテルを得た。ジオキサン(15ml)中のこの生成物(1.4g)の溶液に、HCl（4Mのジオキサン溶液10ml）を添加した。その溶液を一夜撹拌し、生成物塩を濾過し、乾燥させた。
上記塩及びピラゾールカルバメートを過剰のN,N-ジイソプロピル-エチルアミンの存在下でDMSO中で合わせ、60℃に二三時間加熱した。その反応を水で停止し、EtOAcで抽出単離し、続いて残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。
【０１４１】
生物学的性質の評価
THP細胞中のTNF生成の抑制
サイトカイン生成の抑制はリポ多糖刺激THP細胞中のTNFαの抑制を測定することにより観察し得る。全ての細胞及び試薬を、追加のL-グルタミン（合計：4mM）、ペニシリン及びストレプトマイシン（夫々50単位/ml）及びウシ胎児血清（FBS、３％）（ギブコ、全て最終濃度）を補給した、フェノールレッド及びL-グルタミンを含むRPMI 1640中で希釈した。アッセイを無菌条件下で行なった；試験化合物製剤のみが非無菌であった。初期の原液をDMSO中でつくり、続いてRPMI1640中で所望の最終アッセイ濃度より２倍高くまで希釈した。集密THP.1細胞（2x106細胞/ml、最終濃度；アメリカン・タイプ・カルチャー社、ロックビル、MD）を、125μlの試験化合物（２倍濃縮）又はDMSOビヒクル（対照、ブランク）を含む96ウェルのポリプロピレン丸底培養プレート（コスター3790、無菌）に添加した。DMSO濃度は最終0.2％を越えなかった。リポ多糖（LPS；最終１μg/ml；シガL-2630（E.coli血清型0111.B4から）；-80℃でエンドトキシンスクリーニングした蒸留水中の1mg/mlの原液として貯蔵した）による刺激の前に、細胞混合物を30分間にわたって37℃で５％のCO2でプレインキュベートした。ブランク（未刺激）はH2Oビヒクルを受けた；最終インキュベーション容積は250μlであった。一夜のインキュベーション（18-24時間）は上記のように進行した。プレートを５分間にわたって室温で1600rpm(400xg)で遠心分離することによりアッセイを終了した。上澄みをきれいな96ウェルプレートに移し、-80℃で貯蔵し、その後に市販のELISAキット（バイオソース#KHC3015、カマリロ、CA）によりヒトTNFαについて分析した。データを非線形回帰（ヒル式）により分析してSASソフトウェア・システム（SASインスティチュート社、キャリー、NC）を使用して用量応答曲線を作成した。計算IC50値は最高のTNFα生成の50％減少を生じた試験化合物の濃度である。
上記合成実施例及び表１からの代表的な化合物を評価し、全てがこのアッセイで10μM未満のIC50を有していた。
その他のサイトカインの抑制
末梢血単球、適当な刺激物質、及び特別なサイトカイン用の市販のELISAキットを使用する同様の方法により、IL-1β、GM-CSF、IL-6及びIL-8の抑制を合成実施例及び表１からの代表により実証した。

Claims (20)

  1. 煙の吸入により生じた肺の急性炎症及び慢性炎症、子宮内膜症、ベーチェット病、ブドウ膜炎、強直性脊椎炎、膵臓炎、癌、経皮経腔冠状血管形成、アルツハイマー病、外傷性関節炎、敗血症、慢性閉塞性肺疾患及び鬱血性心不全から選ばれた疾患又は症状の治療方法であって、前記方法がこのような治療を要する患者に治療有効量の式(I)：
    Figure 2004536845
    の化合物又はその生理学上許される酸もしくは塩を投与することを特徴とする前記治療方法。
    〔式中、
    Ar1はピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンからなる群から選ばれた複素環基であり、Ar1は一つ以上のR1、R2又はR3により置換されていてもよく、
    Ar2はフェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールであり、夫々が必要により１〜３個のR2基で置換されていてもよく、
    ＬはC1-10飽和又は不飽和、分岐又は非分岐炭素鎖であり、
    （一つ以上のメチレン基が必要により独立にＯ、Ｎ又はＳにより置換されていてもよく、また前記結合基は必要により0-2個のオキソ基及び１個以上のC1-4分岐又は非分岐アルキル（これは１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
    Ｑは
    a) フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、オキサゾ〔4,5-b〕ピリジン及びイミダゾ〔4,5-b〕ピリジン（これらは必要によりハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)m及びフェニルアミノ（そのフェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシからなる１〜２個の基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）、
    b) テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホン（これらは必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)アミノ-C1-3アルキル、フェニルアミノ-C1-3アルキル及びC1-3アルコキシ-C1-3アルキルからなる群から選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）、
    c) C1-6アルコキシ、二級又は三級アミン（そのアミノ窒素はC1-3アルキル及びC1-5アルコキシアルキルからなる群から選ばれた基に共有結合されている）及びフェニル（そのフェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-もしくはジ-(C1-3アルキル)アミノからなる群から選ばれた１〜２個の基で置換されていてもよい)、C1-6アルキル-S(O)r、フェニル-S(O)t（そのフェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-もしくはジ-(C1-3アルキル)アミノからなる群から選ばれた１〜２個の基で置換されていてもよい)
    からなる群から選ばれ、
    R1は
    a) C3-10分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、また必要により１〜３個のフェニル、ナフチル又は複素環基（ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選ばれる）で置換されていてもよく、夫々のこのようなフェニル、ナフチル又は前記の群から選ばれた複素環はハロゲン、C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NH2C(O)及びジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルからなる群から選ばれた０〜５個の基で置換されている）、
    b) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選ばれたC3-7シクロアルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、また必要により１〜３個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、又はこのようなシクロアルキル基の類似体（１〜３個の環メチレン基が独立にＯ、Ｓ、CHOH、＞C=O、＞C=S及びNHから選ばれた基により置換されている）、
    c) C3-10分岐アルケニル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、また必要により１〜３個のC1-5分岐又は非分岐アルキル、フェニル、ナフチル又は複素環基で置換されていてもよく、夫々のこのような複素環基は独立にピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選ばれ、また夫々のこのようなフェニル、ナフチル又は複素環基はハロゲン、C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NH2C(O)、モノ-又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルから選ばれた０〜５個の基で置換されている）、
    d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選ばれたC5-7シクロアルケニル（このようなシクロアルケニル基は必要により１〜３個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、
    e) シアノ、及び
    f) メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル
    からなる群から選ばれ、
    R2はC1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、アセチル、アロイル、C1-4分岐又は非分岐アルコキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、メトキシカルボニル及びフェニルスルホニルからなる群から選ばれ、
    R3は
    a) フェニル基、ナフチル基又は複素環基（ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シノリニル、プテリンジニル、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選ばれる）（このようなフェニル基、ナフチル基又は複素環基は必要によりC1-6分岐又は非分岐アルキル、フェニル、ナフチル、上記群から選ばれた複素環、C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ（その複素環部分は上記群から選ばれる）、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、複素環アミノ（その複素環部分は上記群から選ばれる）、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、アミノ-S(O)2、ジ-(C1-3)アルキルアミノ-S(O)2、R4-C1-5アルキル、R5-C1-5アルコキシ、R6-C(O)-C1-5アルキル及びR7-C1-5アルキル(R8)Nからなる群から選ばれた１〜５個の基で置換されていてもよい）、
    b) 縮合アリール（ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選ばれる）、又は縮合複素環（シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から選ばれる）（その縮合アリール又は縮合複素環は独立にフェニル、ナフチル及び複素環（ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、及びイソチアゾリルからなる群から選ばれる）、C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、ハロ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環オキシ（その複素環部分は上記群から選ばれる）、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、複素環アミノ（その複素環部分は上記群から選ばれる）、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-4アルキル-OC(O)、C1-5アルキル-C(O)-C1-4分岐又は非分岐アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、R9-C1-5アルキル、R10-C1-5アルコキシ、R11-C(O)-C1-5アルキル及びR12-C1-5アルキル(R13)Nから選ばれた０〜３個の基で置換されている）、
    c) シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選ばれたシクロアルキル（そのシクロアルキルは必要により部分又は全部ハロゲン化されていてもよく、また必要により１〜３個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、
    d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選ばれたC5-7シクロアルケニル（このようなシクロアルケニル基は必要により１〜３個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、及び
    e) アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニル、
    f) C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）
    からなる群から選ばれ、又は
    R1及びR2は一緒にされて必要により縮合フェニル又はピリジニル環を形成してもよく、
    夫々のR8、R13は独立に水素及びC1-4分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）からなる群から選ばれ、
    夫々のR4、R5、R6、R7、R9、R10、R11及びR12は独立にモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選ばれ、
    ｍ＝０、１、２、
    ｒ＝０、１、２、
    ｔ＝０、１、２、かつ
    Ｘ＝Ｏ又はＳ〕
  2. Ar2がナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニルである、請求項１記載の方法。
  3. Ar2がナフチルである、請求項２記載の方法。
  4. Ar1がチオフェン又はピラゾールであり、
    Ar2が1-ナフチルであり、
    ＬがC1-6飽和又は不飽和、分岐又は非分岐炭素鎖
    （１個以上のメチレン基が必要により独立にＯ、Ｎ又はＳにより置換されていてもよく、また前記結合基が必要により0-2個のオキソ基及び１個以上のC1-4分岐又は非分岐アルキル（これは１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）で置換されていてもよい）
    であり、
    R1がC3-10分岐又は非分岐アルキル、シクロプロピル及びシクロヘキシル（これらは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、また必要により１〜３個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれ、
    R3がC1-4分岐又は非分岐アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル、ピリジニル（夫々が必要により請求項１記載のように置換されていてもよい）及びアルコキシカルボニルアルキルからなる群から選ばれる、請求項３記載の方法。
  5. Ar1がピラゾールである、請求項４記載の方法。
  6. ＬがC1-5飽和炭素鎖
    （１個以上のメチレン基が必要により独立にＯ、Ｎ又はＳにより置換されていてもよく、また前記結合基が必要により0-2個のオキソ基及び１個以上のC1-4分岐又は非分岐アルキル（これは１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）で置換されていてもよい）
    であり、かつ
    ＸがＯである、請求項５記載の方法。
  7. Ｌがプロポキシ、エトキシ又はメトキシ（夫々が必要により0-2個のオキソ基及び１個以上のC1-4分岐又は非分岐アルキル（これは１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）で置換されていてもよい）である、請求項６記載の方法。
  8. Ｌが必要により0-2個のオキソ基及び１個以上のC1-4分岐又は非分岐アルキル（これは１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）で置換されていてもよいエトキシである、請求項７記載の方法。
  9. Ｌがメチル又はプロピル（夫々が必要により0-2個のオキソ基及び１個以上のC1-4分岐又は非分岐アルキル（これは１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）で置換されていてもよい）である、請求項６記載の方法。
  10. Ｌが必要により0-2個のオキソ基及び１個以上のC1-4分岐又は非分岐アルキル（これは１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）で置換されていてもよいC3-5アセチレンである、請求項６記載の方法。
  11. Ｌが必要により0-2個のオキソ基及び１個以上のC1-4分岐又は非分岐アルキル（これは１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）で置換されていてもよいメチルアミノである、請求項６記載の方法。
  12. 化合物が
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-（シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル）エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-（トランス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル）エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(2-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ〕ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル)-2-メチルエトキシ〕ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル)-1-メチルエトキシ〕ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-チオモルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-カルボニルオキソ)エトキシ〕ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-（テトラヒドロピラン-4-イル）エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(モルホリン-4-イル-メチル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-イル-エチル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-（モルホリン-4-イル）プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-（テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ）プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-（テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ）ブチン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-（ピペリジン-1-イル）プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-（2-メトキシメチルモルホリン-4-イル）プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(ピリジン-4-イル-メトキシ）ナフタレン-1-イル)-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-イル-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-イソ-プロピル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-シクロヘキシル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-(1-メチルシクロプロプ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-(1-メチルシクロヘキサ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-(4-クロロフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-(モルホリン-4-イル)メチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-(2-クロロピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-(ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(トランス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素及び
    1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-モルホリン-4-イル-プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素又は
    これらの生理学上許される酸もしくは塩から選ばれる、請求項１記載の方法。
  13. 化合物が
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素及び
    1-〔5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素又は
    これらの生理学上許される酸もしくは塩からなる群から選ばれる、請求項１２記載の方法。
  14. 化合物が
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素又はその生理学上許される酸もしくは塩である、請求項１３記載の方法。
  15. 疾患が経皮経腔冠状血管形成、アルツハイマー病、外傷性関節炎、敗血症、慢性閉塞性肺疾患及び鬱血性心不全から選ばれる、請求項１、１２、１３又は１４記載の方法。
  16. 疾患がアルツハイマー病、敗血症、慢性閉塞性肺疾患及び鬱血性心不全から選ばれる、請求項１５記載の方法。
  17. 疾患が慢性閉塞性肺疾患及び鬱血性心不全から選ばれる、請求項１６記載の方法。
  18. 疾患が煙の吸入により生じた肺の急性炎症及び慢性炎症、子宮内膜症、ベーチェット病、ブドウ膜炎、強直性脊椎炎、膵臓炎及び癌から選ばれる、請求項１、１２、１３又は１４記載の方法。
  19. 疾患が癌であり、その治療が遺伝子毒性療法と連係して行なわれる、請求項１８記載の方法。
  20. 煙の吸入により生じた肺の急性炎症及び慢性炎症、子宮内膜症、ベーチェット病、ブドウ膜炎、強直性脊椎炎、膵臓炎及び癌から選ばれた疾患又は症状の治療方法であって、前記方法がこのような治療を要する患者に治療有効量の
    1-〔5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-{4-〔2-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕ナフタレン-1-イル}-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-{4-〔2-(4-オキシ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-ナフタレン-1-イル}-尿素、
    1-〔5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-(1-オキシ-6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-{4-〔2-(4-オキシ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-ナフタレン-1-イル}-尿素、
    1-〔5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-{4-〔2-(1-オキシ-ピリジン-4-イル)-エトキシ〕ナフタレン-1-イル}-尿素、
    1-〔5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-{4-〔2-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イル)-エトキシ〕ナフタレン-1-イル}-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-{4-〔2-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イル)-エトキシ〕-ナフタレン-1-イル}-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-{4-〔2-(1,3-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-エトキシ〕-ナフタレン-1-イル}-尿素、
    1-〔5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-{4-〔2-(4-オキシ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-ナフタレン-1-イル}-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    4-(3-tert-ブチル-5-{3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イル〕-ウレイド}-ピラゾール-1-イル)-安息香酸、
    1-〔5-(1,1-ジメチル-2-オキソ-エチル)-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    2-メチル-2-(5-{3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-ウレイド}-1-p-トリル-1H-ピラゾール-3-イル)-プロピオン酸、
    1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エトキシ)-ナフタレン-1-イル〕-尿素及び
    1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-〔2-(1-オキソ-1λ4-チオモルホリン-4-イル)-エトキシ〕-ナフタレン-1-イル}-尿素又は
    これらの生理学上許される酸もしくは塩から選ばれた化合物を投与することを特徴とする前記治療方法。
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