JP5670912B2 - p38MAPキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
メータの低下において有効であることが判明している。Irusenらもまた、核中のグルココルチコイド受容体(GR)の結合親和性の低下を介するコルチコステロイド非感受性に対するp38 MAPKα/βの関与の可能性を示唆している(非特許文献7)。AMG548、BIRB 796、VX702、SCIO469およびSCIO323を包含する様々なp38 MAPキナーゼ阻害剤での臨床経験が非特許文献8に記述されている。
本発明により、式(I)の化合物:
R2はH、若しくはヒドロキシル基により場合によっては置換されているC1−6アルキルであり;
R3はH、C1−6アルキル、若しくはC0−3アルキルC3−6シクロアルキルであり;
Arはナフチル若しくはフェニル環であり、そのいずれも、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アミノ、C1−4モノ若しくはジアルキルアミノから独立に選択される1個若しくはそれ以上の基(例えば、1、2若しくは3個のような1ないし3個の基)により場合によっては置換されていることができ;
Lは、飽和若しくは不飽和分枝状若しくは非分枝状C1−8アルキレン鎖であり、ここで1個若しくはそれ以上の炭素(例えば、1、2若しくは3個のような1ないし3個の炭素)が−O−により場合によっては置換されており、また、該鎖は1個若しくはそれ以上のハロゲン原子(例えば1ないし6個)により場合によっては置換されており;
Xは、最低1個の窒素原子を含有しかつO、SおよびNから選択される1若しくは2個のさらなるヘテロ原子を場合によっては包含する5若しくは6員ヘテロアリール基であり;Qは
a)飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状C1−10アルキル鎖であって、ここで最低1個の炭素(例えば1、2若しくは3個の炭素、適しては1若しくは2個、とりわけ1個の炭素)がO、N、S(O)pから選択されるヘテロ原子により置換されており、前記鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基若しくはC3−8シクロアルキル基から独立に選択される1個若しくはそれ以上の基(例えば1、2若しくは3個の基)により場合によっては置換されており、
各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル若しくはC3−8シクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アミノ、C1−4モノ若しくはジアルキルアミノ、C1−4モノ若しくはジアシルアミノ、S(O)qC1−6アルキル、C0−6アルキルC(O)C1−6アルキルまたはC0−6アルキルC(O)C1−6ヘテロアルキルから選択される0ないし3置換基を持つが、
但し、−NR3C(O)−中のカルボニルに直接結合されている原子は酸素若しくはイオウ原子でなく;ならびに
b)C0−8アルキル複素環であって、前記ヘテロシクリル基は、O、NおよびSから選択される最低1個のヘテロ原子(例えば1、2若しくは3個、適しては1若しくは2個、とりわけ1個のヘテロ原子)を含んでなり、かつ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アミノ、C1−4モノおよびジアルキルアミノ、C1−4モノ若しくはジアシルアミノ、S(O)qC1−6アルキル、C0−6アルキルC(O)C1−6アルキル、C0−6アルキルC(O)NC0−6アルキルC0−6アルキルまたはC0−6アルキルC(O)C0−6ヘテロアルキルから独立に
選択される1、2若しくは3個の基により場合によっては置換されており、
から選択され;ならびに
pは0、1若しくは2であり;
qは0、1若しくは2である];あるいは
その全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩
が提供される。
a)飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状のC1−10アルキル鎖であって、ここで、最低1個の炭素(例えば、1、2若しくは3個の炭素、適しては1若しくは2個、とりわけ1個)がO、N、S(O)pから選択されるヘテロ原子により置換されており、前記鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基若しくはヘテロシクリル基から独立に選択される1個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、各アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アミノ、C1−4モノ若しくはジアルキルアミノ、C1−4モノ若しくはジアシルアミノから選択される0ないし3置換基を持つが、
但し、−NR3C(O)−中のカルボニルに直接結合されている原子は酸素若しくはイオウ原子でなく;ならびに
b)C0−8アルキルC5−6複素環であって、前記ヘテロシクリル基は、O、NおよびSから選択される最低1個のヘテロ原子(例えば、1、2若しくは3個、適しては1若しくは2個、とりわけ1個のヘテロ原子)を含んでなり、かつ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アミノ、C1−4モノおよびジアルキルアミノC1−4モノ若しくはジアシルアミノから独立に選択される1、2若しくは3個の基により場合によっては置換されている、
から選択される。
a)飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状C1−10アルキル鎖であって、ここで最低1個の炭素(例えば、1、2若しくは3個の炭素)が、O、N、S(O)pから選択されるヘテロ原子により置換されており、前記鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基若しくはヘテロシクリル基から独立に選択される1個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、
各アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アミノおよびC1−4モノ若しくはジアルキルアミノから選択される0ないし3置換基を持つが、
但し、−NR3C(O)−中のカルボニルに直接結合されている原子は酸素若しくは硫黄原子でなく;ならびに
b)C0−8アルキルC5−6複素環であって、前記ヘテロシクリル基は、O、NおよびSから選択される最低1個のヘテロ原子(例えば、1、2若しくは3個、適しては1若しくは2個、とりわけ1個のヘテロ原子)を含んでなり、かつ、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アミノおよびC1−4モノ若しくはジアルキルアミノから独立に選択される1若しくは2若しくは3個の基により場合によっては置換されている、
から選択される。
一態様において、Qは
a)飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状C1−10アルキル鎖であって、ここで最低1個の炭素(例えば、1、2若しくは3個、適しては1若しくは2個、とりわけ1個)がO、N、S(O)pから選択されるヘテロ原子により置換されており、前記鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基若しくはC3−8シクロアルキルから独立に選択される1個若しくはそれ以上の基(例えば1、2若しくは3個)により場合によっては置換されており、
(各基のような)前記アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基の最低1個は、置換基C1−4モノ若しくはジアシルアミノ、および、場合によっては、式(I)の化合物の上の置換基の関連する一覧から独立に選択される1若しくは2個のさらなる置換基を持つか;または
b)C0−8アルキルC5−6複素環であって、前記ヘテロシクリル基は、C1−4モノ若しくはジアシルアミノ、および、場合によっては、式(I)の化合物の上の置換基の関連する一覧から独立に選択される1若しくは2個のさらなる置換基により置換されている、O、NおよびSから選択される最低1個のヘテロ原子(例えば、1、2若しくは3個、適しては1若しくは2個、とりわけ1個のヘテロ原子)を含んでなる、
である。
フチルのようなフェニル、ナフチル、アントラセニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチルなどを包含する芳香族である、1から3個までの環を有するC6−14単環若しくは多環基を指す。
あろう。
−(CH2)n−、ここでnは1、2、3、4、5、6、7若しくは8であるか;あるいは
−(CH2)nO(CH2)m−、ここでnおよびmは独立に0、1、2、3、4、5、6若しくは7であるが、但し、n+mは0若しくは1から7までの整数であり、例えばnが0でありかつmが1若しくは2であるか、または、あるいは、例えばnが1若しくは2でありかつmが0である場合
である。
一態様において、Lは−OCH2−、−OCH2CH2−、−CH2O−若しくは−CH2CH2O−である。
は整数1、2、3、4若しくは5でありかつRbはC2−7分枝状アルキルであるが、但し、Rb中の炭素の数+nは2から7までの整数であり、例えば、−OCH(CH3)−、−OC(CH3)2−、−OCH2CH(CH3)−、−OCH(CH3)CH2−、−OC(CH3)2CH2−若しくは−OCH2C(CH3)2、とりわけ−OCH(CH3)−若しくは−OC(CH3)2CH2−のようなnが0である。
VはNRV、O若しくはS(O)pから選択されるヘテロ原子であり;
RVはH若しくはC1-3アルキルを表し;
R4はH若しくは−C1-3アルキルであり、およびpは上で定義されたとおりであるが、
但し、アルキル鎖の総長さが置換ヘテロ原子を包含して10炭素原子を越えず、かつ、生じる基Qが安定な基、例えば−CH2SCH3、−CH2SO2CH3、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、−C(CH3)2NHCH3、−CH(CH3)N(CH3)2、−(CH2)3CHNH 2 CH3、−(CH2)3N(CH3)2、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH(CH3)OCH3若しくは−(CH2)2OCH3である。
Vは、N若しくはNHのようなN、NH、O若しくはS(O)pから選択されるヘテロ原子であり
(Vは、k=2の場合にNであるか、またはk=1の場合にNH、O若しくはS(O)pから選択することができ、とりわけNH);
ZはNH、O若しくはS(O)pから独立に選択され;
R5はH若しくは−C1−3アルキルであり;
kは整数1若しくは2(1のような)であり;および
pは上で定義されたとおりであるが、
但し、アルキル鎖の総長さが置換ヘテロ原子を包含して10炭素原子を越えず、かつ、生じる基Qが安定な基である。適するQは、C1−3アルキル−V−C1−3アルキル−OCH3、例えば、C1−3アルキル−V−(CH2)2OCH3、とりわけ−CH2O(CH2)2OCH3およびCH2S(CH2)2OCH3のようなC1−3アルキル−V−C2−3アルキル−OCH3、若しくは−CH2NH(CH2)2OCH3、kが2を表すC1−3アルキル−V−(C1−3アルキル−OCH3)k、例えば−CH2N[(CH2)2OCH3]2のようなC1−3アルキル−V−(C2−3アルキル−OCH3)kである。
R6はH若しくはメチルであり、ならびに
pは上で定義されたとおりであるが、
但し、アルキル鎖の総長さが置換ヘテロ原子を包含して10炭素原子を越えず、かつ、生じる基Qが安定な基である。適しては、Qは、−CH2O(CH2)2O(CH2)2OCH3、−CH2NH(CH2)2O(CH2)2OCH3、若しくは−CH2S(CH2)2O(CH2)2OCH3のような−CH2V(CH2)2O(CH2)2OCH3である。
くは非分枝状アルキル鎖を表し、1、2若しくは3個のような1個若しくはそれ以上の炭素がO、N若しくはS(O)pから選択されるヘテロ原子により場合によっては置換されている。前記鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基若しくはヘテロシクリル基から独立に選択される1個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、各アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、式(I)の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アミノ、C1−4モノ若しくはジアルキルアミノおよびC1−4モノ若しくはジアシルアミノから独立に選択される0ないし3置換基を持つが、但し、アルキル鎖の総長さが置換ヘテロ原子を包含して10炭素原子を越えず、かつ、生じる基Qが安定な基である。
VはN、NH、O、S(O)pを表し;
ZはNH、O、S(O)pを表し;
kは整数1若しくは2であり;
pは整数0、1若しくは2であり、
R9はH、若しくはC2−3アルキル−V−(C2−3アルキル−Z−R10)kのようなC1−3アルキル−V−(C1−3アルキル−Z−R10)kを表し;および
R10はH、若しくはC1−3アルキルのようなC1−3アルキルであるが;
但し、アルキル鎖の総長さが置換ヘテロ原子を包含して10炭素原子を越えず、かつ、生じる基Qが安定な基である。
リルを表す。
うなピペラジニルのような、窒素により結合されているヘテロシクリルである。
れた置換基の関連する一覧から独立に選択される1若しくは2個のさらなる置換基を持つ。
−CH2OH;
−CH2OC1−6アルキル、具体的には−CH2OCH3;
−CH2CH2OCH3;
−CH2O(CH2)2OCH3;
−CH(CH3)OCH3;
−CH2NHCH3若しくは−CH2N(CH3)2
−CH2NHCH2CH2OCH3若しくは−CH2NHC(O)CH2OCH3;
−CH2SCH3、−CH2S(O)2CH3若しくは−CH2NHC(O)CH2S(O)2CH3;または
−CH2NHC(O)CH2
であるものを包含する。
−NR3C(O)CH2OH、とりわけ−NHC(O)CH2OH;
−NR3C(O)CH2OC1−6アルキル、とりわけ−NR3C(O)CH2OCH3、具体的には−NHC(O)CH2OCH3;
−NR3C(O)CH2O(CH2)2OCH3、とりわけ−NHC(O)CH2O(CH2)2OCH3;
−NR3C(O)CH(CH3)OCH3、とりわけ−NHC(O)CH(CH3)OCH3;
−NR3C(O)CH(CH3)NHC1−3アルキル、とりわけ−NHC(O)CH(CH3)NHCH3;
−NR3C(O)CH(CH3)N(C1−3アルキル)2、とりわけ−NHC(O)CH(CH3)N(CH3)2;
−NR3C(O)C(CH3)2NHCH3、とりわけ−NHC(O)C(CH3)2NHCH3;
−NR3C(O)(CH2)2OCH3のような−NR3C(O)(CH2)2OC1−6アルキル、とりわけ−NHC(O)(CH2)2OCH3;
−NR3C(O)(CH2)3NHC1−3アルキル、とりわけ−NHC(O)(CH2)3NHCH3;
−NR3C(O)(CH2)3N(C1−3アルキル)2、とりわけ−NHC(O)(CH2)3N(CH3)2;
−NR3C(O)CH2NHC1−3アルキル、とりわけ−NHC(O)CH2NHCH3;
−NR3C(O)CH2NH(CH2)2OCH3、とりわけ−NHC(O)CH2NH(CH2)2OCH3;
−NR3C(O)CH2SCH3、とりわけ−NHC(O)CH2SCH3;
−NR3C(O)CH2S(CH2)2OCH3、とりわけ−NHC(O)CH2S(CH2)2OCH3;
−NR3C(O)CH2S(CH2)2O(CH2)2OCH3、とりわけ−NHC(O)CH2S(CH2)2O(CH2)2OCH3
−NR3C(O)CH2SOCH3、とりわけ−NHC(O)CH2SOCH3
−NR3C(O)CH2S(O)2CH3、とりわけ−NHC(O)CH2S(O)2CH3;
−NR3C(O)CH2N[(CH2)2OCH3]2、とりわけ−NHC(O)CH2N[(CH2)2OCH3]2;
−NR3C(O)NH2、とりわけ−NHC(O)NH2;
NR3C(O)NHC1−7アルキルのような−NR3C(O)NHC1−9アルキル、とりわけ−NHC(O)NHCH3
−NR3C(O)N(C1−4アルキル)C1−5アルキル、とりわけ−NHC(O)N(CH3)2;若しくは
−NR3C(O)NHCH2CONH(CH2)2OCH3、とりわけ−NHC(O)NHCH2CONH(CH2)2OCH3
により表されるものを包含する。
−NHC(O)−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)のような−NHC(O)−(テトラヒドロピラニル):
−NHC(O)−(4−モルホリニル)若しくは−NHC(O)−(3−モルホリニル)のような−NHC(O)−(モルホリニル);
−NHC(O)−(ピロリジン−1−イル)のような−NHC(O)−(ピロリジニル);
−NHC(O)−(ピペラジン−1−イル)のような−NHC(O)−(ピペラジニル);
−NHC(O)−(4−メチルピペラジン−1−イル)のような−NHC(O)−(メチルピペラジニル);
−NHC(O)−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]のような−NHC(O)−[(メトキシエチル)ピペラジニル];
−NHC(O)−(2−オキソイミダゾリジニル)、とりわけ−NHC(O)−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)のような−NHC(O)−(オキソイミダゾリジニル);
−NHC(O)CH2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)のような−NHC(O)CH2−(テトラヒドロピラニル);
−NHC(O)CH2−(4−モルホリニル)のような−NHC(O)CH2−(モルホリニル);
−NHC(O)CH2−(ピロリジン−1−イル)のような−NHC(O)CH2−(ピロリジニル);
−NHC(O)CH2−(ピペラジン−1−イル)のような−NHC(O)CH2−(ピペラジニル);
−NHC(O)CH2−(4−メチルピペラジン−1−イル)のような−NHC(O)CH2−(メチルピペラジニル);
−NHC(O)CH2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]のような−NHC(O)CH2−[(メトキシエチル)ピペラジニル];
−NHC(O)CH2SCH2CH2−(4−モルホリニル)若しくは−NHC(O)CH2SCH2CH2−(3−モルホリニル)のような−NHC(O)CH2SCH2CH2−(モルホリニル);および
−NHC(O)CH2SO2CH2CH2−(4−モルホリニル)若しくは−NHC(O)CH2SO2CH2CH2−(3−モルホリニル)のような−NHC(O)CH2SO2CH2CH2−(モルホリニル)
により表されるものを包含する。
に関する。
に関する。
に関する。
xは1から6までの整数(2、3、4および5を包含する)であり、ならびにyは0若しくは1から5までの整数(2、3および4を包含する)であるが、但し、x+yは1から6までの整数であり、例えばxは1でありかつyは0である、
に関する。
に関する。
に関する。
R2はH、若しくはヒドロキシル基により場合によっては置換されているC1−6アルキルであり;
R3はH、C1−6アルキル若しくはC0−3アルキルC3−6シクロアルキルであり;Arはナフチル若しくはフェニル環であり、そのいずれも、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アミノ、C1−4モノ若しくはジアルキルアミノから独立に選択される1個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されていてよく:
Xは、最低1個の窒素原子を含有しかつO、SおよびNから選択される1若しくは2個のさらなるヘテロ原子を場合によっては包含する5若しくは6員ヘテロアリール基であり;Qは
a)飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状C1−10アルキル鎖であって、ここで最低1個の炭素(例えば1、2若しくは3個の炭素、適しては1若しくは2個、とりわけ1個)がO、N、S(O)pから選択されるヘテロ原子により置換されており、前記鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基若しくはC3−8シクロアルキルから独立に選択される1個若しくはそれ以上の基(例えば1、2若しくは3個)により場合によっては置換されており、
各アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アミノ、C1−4モノ若しくはジアルキルアミノ、C1−4モノ若しくはジアシルアミノ、S(O)qC1−6アルキル、C0−6アルキルC(O)C1−6アルキルまたはC0−6アルキルC(O)C1−6ヘテロアルキルから選択される0ないし3置換基を持つが、
但し、−NR3C(O)−中のカルボニルに直接結合されている原子は酸素若しくはイオウ原子でなく;ならびに
b)C0−8アルキルC5−6複素環または、前記ヘテロシクリル基はO、NおよびSから選択される最低1個のヘテロ原子(例えば、1、2若しくは3個、適しては1若しくは2個、とりわけ1個のヘテロ原子)を含んでなり、かつ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アミノ、C1−4モノおよびジアルキルアミノ、C1−4モノ若しくはジアシルアミノ、S(O)qC1−6アルキル、C0−6アルキルC(O)C1−6アルキルまたはC0−6アルキルC(O)C1−6ヘテロアルキルから独立に選択される1、2若しくは3個の基により場合によっては置換されており
から選択され;ならびに
pは0、1若しくは2である]
あるいは、その全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩
が提供される。
に関する。
に関する。
Zは、最低1個の炭素(例えば1、2若しくは3個の炭素、適しては1若しくは2個、とりわけ1個)がO、N、S(O)pから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状C1−9アルキル鎖、または
C0−7アルキルC5−6複素環であって、前記ヘテロシクリル基は、O、NおよびSから選択される最低1個のヘテロ原子(例えば1、2若しくは3個、適しては1若しくは2個、とりわけ1個のヘテロ原子)を含んでなり、かつ、式(I)の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アミノ、C1−4モノおよびジアルキルアミノから独立に選択される1若しくは2若しくは3個の基により場合によっては置換されている、
を表す、
に関する。
モルホリニル(とりわけ窒素により結合される)または
テトラヒドロピラニル、または
−CH3若しくは−CH2CH2OCH3により第二の窒素上で場合によっては置換されているピペラジニル(とりわけ窒素により結合される)
から独立に選択される1、2若しくは3個の基により場合によっては置換されている。
R7’およびR8’は水素、C1−6アルキルを独立に表すか、または
R7’およびR8’は、それらが結合されている窒素と一緒になって、O、NおよびSから選択されるさらなる1個のヘテロ原子を場合によっては含んでなる5若しくは6員複素環を表し、前記複素環は、式(I)の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アミノ、C1−4モノおよびジアルキルアミノから独立に選択される1若しくは2若しくは3個の基により場合によっては置換されている、
に関する。
ラジニルを表す。
HetはC5−6複素環を表し、前記ヘテロシクリル基はO、NおよびSから選択される最低1個のヘテロ原子(例えば1、2若しくは3個、適しては1若しくは2個、とりわけ1個のヘテロ原子)を含んでなり、かつ、式(I)の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、アミノ、C1−4モノおよびジアルキルアミノから独立に選択される1若しくは2若しくは3個の基により場合によっては置換されている、
に関する。
メチル(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル尿素;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシプロパンアミド;
(R)−N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシプロパンアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(メチルチオ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2
−モルホリノアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(2−メトキシエチルアミノ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(メチルアミノ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−((4−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)アセトアミド;
1−(4−((3−メチルウレイドピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)尿素;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−3−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−3−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド;
N−(4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)ピリジン−2−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド;
4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)−1−メチル−3−(ピリジン−2−イル)尿素;
4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)−3−(ピリジン−2−イル)尿素;
N−(4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)ピリジン−3−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリミジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(1−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾ
ル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)−1H−イミダゾル−4−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(メチルスルホニル)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−メチル−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(R)−N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)モルホリン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)モルホリン−3−カルボキサミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペラジン−1−カルボキサミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−3−メトキシプロパンアミド;
2−(3−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)ウレイド)−N−(2−メトキシエチル)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタンアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−3−(メチルスルホニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキサミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(メチルスルフィニル)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(2−メトキシエチルチオ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(2−(2−メトキシエトキシ)エチルチオ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(2−モルホリノエチルチオ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(2−モルホリノエチルスルホニル)アセトアミド;
2−(ビス(2−メトキシエチル)アミノ)−N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)ピリジン−3−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)エトキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(1−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)−2−メチルプロピル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)プロピル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(1−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)プロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(1−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(メチルスルホニル)アセトアミド、
若しくはそれらの全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するそれらの製薬学的に許容できる塩
である。
メチル(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル尿素;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシプロパンアミド;
(R)−N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシプロパンアミド;
実施例6:N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(メチルスルホニル)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−メチル−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(R)−N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)モルホリン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)モルホリン−3−カルボキサミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペラジン−1−カルボキサミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−3−メトキシプロパンアミド;
2−(3−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)ウレイド)−N−(2−メトキシエチル)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタンアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−3−(メチルスルホニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキサミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(メチルチオ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(メチルスルフィニル)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2
−モルホリノアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(2−メトキシエチルアミノ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(メチルアミノ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−((4−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(2−メトキシエチルチオ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(2−(2−メトキシエトキシ)エチルチオ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(2−モルホリノエチルチオ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(2−モルホリノエチルスルホニル)アセトアミド;
2−(ビス(2−メトキシエチル)アミノ)−N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アセトアミド;
1−(4−((3−メチルウレイドピリジン−4−イル)メトキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)尿素;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−3−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−3−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド;
N−(4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾ
ル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)ピリジン−2−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド;
4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)−1−メチル−3−(ピリジン−2−イル)尿素;
4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)−3−(ピリジン−2−イル)尿素;
N−(4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)ピリジン−3−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)ピリジン−3−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド;
N−(4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)エトキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(1−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)−2−メチルプロピル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)プロピル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(1−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)プロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(1−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリミジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(メチルスルホニル)アセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(メチルチオ)アセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−3−メトキシプロパンアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−イソプロピル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−エチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(2,3,5,6−テトラジューテロ−4−(トリジューテロメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−モルホリノアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−(ジメチルアミノ)アセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2−メトキシエチルアミノ)アセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−ウレイドアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2−メトキシアセトアミド)アセトアミド;
N−(2−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド;
N−(2−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)イソニコチンアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2−(メチルスルホニル)アセトアミド)アセトアミド;
N−(2−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イルアミノ)−
2−オキソエチル)−3−モルホリノプロパンアミド;
N−(2−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(2−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2,6−ジフルオロ−3−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)ベンズアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)−2−メチルフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)−3−メチルフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)−2−メトキシフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)−2,3−ジメチルフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)−3−メトキシフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−エチル−N’−4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル尿素;
4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル尿素;
N−プロパン−2−イル−N’−4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(3−フェニルウレイド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(4−((2−(3−ベンジルウレイド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)尿素;
1−(4−((2−(3−シクロプロピルウレイド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(3−(2−メトキシエチル)ウレイド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(3−シクロペンチル)ウレイド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(3−メチル)ウレイド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン
−1−イル)尿素;
2−(3−(4−((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ウレイド)酢酸エチル;
4−(3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ウレイド)ピペリジン;
N−アセチル4−(3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ウレイド)ピペリジン;
2−(2−メトキシエトキシ)−1−(4−(3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ウレイド)ピペリジン−1−イル)エタノン;
N−メチルスルホニル−4−(3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ウレイド)ピペリジン;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(4−((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペラジン−1−カルボキサミド;
3−(4−((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−1,1−ジメチル尿素;
N−(4−((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−メチル−N−(2−(モルホリン−4−イル)エチル)−N’−4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル尿素;
N−(4−(モルホリン−4−イル)ブチル)−N’−4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル尿素;
N−(2−(モルホリン−4−イル)エチル)−N’−4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル尿素;
N−(3−メチルイソキサゾル−5−イル)メチル−N’−4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル尿素;
N−(1−メチル)ピペリジン−4−イル−N’−4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル尿素;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキサミド;
N−(3−(イミダゾル−1−イル)プロピル)−N’−4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル尿素;
N−(2−(3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−
ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ウレイド)アセチル)ピロリジン;
(R)−N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキサミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド;
2−(3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ウレイド)−N−メチルアセトアミド;
2−(3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ウレイド)−N−(2−モルホリノエチル)アセトアミド;
2−(3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ウレイド)アセチルモルホリン;
2−(3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ウレイド)−N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)アセトアミド;
N−(3−(1H−イミダゾル−1−イル)プロピル)−2−(3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ウレイド)アセトアミド;
1−(2−(3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ウレイド)アセチル)−4−メチルピペラジン;
N−(3−(1H−イミダゾル−1−イル)プロピル)−2−(3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ウレイド)アセトアミド;
N−(6−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリミジン−4−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(6−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)フェノキシ)ピリミジン−4−イル)−2−メトキシアセトアミド;N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリミジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリミジン−2−イル)尿素;
1−メチル−3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリミジン−2−イル)尿素;
1,1−ジメチル−3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリミジン−2−イル)尿素;
1−シクロプロピル−3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリミジン−2−イル)尿素;
(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリミジン−2−イル)モルホリン−4−
カルボキサミド;
3−(6−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリミジン−4−イル)尿素;
2−(3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ウレイド)酢酸
若しくは、その全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩
である。
Qは−NHR*(ここでR*はQフラグメントの残部である)でない、
を、式(IIIa)の化合物:
と反応させることを含んでなる方法により製造し得る。
を、式(VI)の化合物:
と反応させること、次いで式(V)の化合物:
との反応により製造し得る。
を、式(V)の化合物と反応させることにより製造し得る。
化リチウムで処理する。ヒドロキシアルキルを含んでなる置換基R2は、適する溶媒例えばTHF中でボランを使用する還元により暴露されて、R2が水酸化アルキルである式(IV)の化合物を提供しうる。該ヒドロキシルをその後、例えばシリルエーテルとして保護することができ、そして(IV)は本節の別の場所に記述される経路の1つを完遂して、R2が保護されたヒドロキシアルキル基である式(I)の化合物を生成しうる。該ヒドロキシルは例えばフッ化テトラブチルアンモニウムでのシリル基の切断により暴露し得る。
を式(VI)の化合物と反応させることにより製造しうる。
の還元により、例えば炭素上に支持される白金のような触媒の存在下の水素化により製造しうる。
を脱保護することにより製造しうる。
の、式(IX)若しくは(X)の化合物:
との反応により製造しうる。
を、アミド化試薬、例えばカルバメート(XII):
と、THFのような無水不活性溶媒および適するパラジウム触媒の存在下、例えば窒素雰囲気下で反応させること、次いで例えばジクロロメタンおよびTFAを使用する元のおよび新たに導入されたの双方の保護されたアミンの脱保護により製造しうる。
を、式(XIV)の化合物:
と反応させることにより製造しうる。
から、9−BBNのような試薬でのヒドロホウ素化反応、次いで水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で過酸化水素を使用する酸化により製造しうる。
での、式(XVIII)の化合物:
との求核置換反応から構成される方法により製造し得る。
と反応させることにより製造しうる。
とアミンRdNH2(ここでRdはQのフラグメントである)の間のアミドカップリングから構成される方法により製造し得る。
の間の反応から構成される方法により製造し得る。
間体Nの定義内のある種の化合物は、スキーム16に示されるとおり製造しうる。すなわち
グリコール、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物起源の油、水素化ナフタレン(hydrogenated naphthalene)などを賦形剤として含有しうる。鼻投与のための製剤は固体であることができ、そして賦形剤、例えば乳糖若しくはデキストランを含有しうるか、または点鼻薬若しくは定量スプレー剤の形態での使用のために水性若しくは油性溶液であってもよい。頬側投与のためには、典型的な賦形剤は、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプンなどを包含する。
タモール、サルメテロール、ホルモテロール)、および/若しくはキサンチン(例えばテオフィリン)との組合せを包含する。
AcOH 氷酢酸
Aq 水性
Ac アセチル
ATP アデノシン−5’−三リン酸
BALF 気管支肺胞洗浄液
9−BBN 9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
Boc tert−ブトキシカルボニル
Br broad
BSA ウシ血清アルブミン
CarCart(R) 触媒カートリッジ
CDI 1,1−カルボニル−ジイミダゾール
COPD 慢性閉塞性肺疾患
D 二重項
DCM ジクロロメタン
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIBAL−H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDAC.HCl 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド
(ES+) エレクトロスプレーイオン化、陽イオンモード
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
FCS ウシ胎児血清
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Hr 時間(1若しくは複数)
HRP ワサビペルオキシダーゼ
JNK c−Jun N末端キナーゼ
KHMDS カリウムヘキサメチルジシラザン
(M+H)+ プロトン化分子
MAPK マイトジェンタンパク質活性化タンパク質キナーゼ
Me メチル
MeOH メタノール
MHz メガヘルツ
Min 分(1若しくは複数)
MTT 臭化3−(4,5−ジメチルチアゾル−2−イル)−2,5
−ジフェニルテトラゾリウム
m/z: 質量電荷比
NMP 1−メチルピロリジン−2−オン(N−メチル−2−ピロリ
ドン)
NMR 核磁気共鳴(分光法)
PBS リン酸緩衝生理的食塩水
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PPh3 トリフェニルホスフィン
PyBOP(R) ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾル−1−イルオキシ
)トリピロリジノホスホニウム
Q 四重項
RT 室温
RP HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
S 一重項
SCX 固体支持陽イオン交換(樹脂)
SDS ドデシル硫酸ナトリウム
T 三重項
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMB 3.3’,5.5’−テトラメチルベンジジン
TNFα 腫瘍壊死因子α
キサントホス 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチル
キサンテン
全部の出発原料および溶媒は商業的供給源から得たか、若しくは文献の引用に従って製造したかのいずれかであった。
調製的逆相高速液体クロマトグラフィー:
Agilent ScalarカラムC18、5μm(21.2×50mm)、215および254nmでのUV検出を使用する、10minにわたる0.1%v/vギ酸を含有するH2O−MeCN勾配で溶出する流速28mL/min。勾配情報:0.0〜0.5min:95%H2O−5%MeCN;0.5〜7.0min;95%H2O−5%MeCNから5%H2O−95%MeCNまで傾斜;7.0〜7.9min:5%H2O−95%MeCNで保持;7.9〜8.0min:95%H2O−5%MeCNに戻る;8.0〜10.0min:95%H2O−5%MeCNで保持。
逆相高速液体クロマトグラフィー:
Agilent ScalarカラムC18、5μm(4.6×50mm)若しくはWaters XBridge C18、5μm(4.6×50mm)215および254nmでのUV検出を使用する、7minにわたる0.1%v/vギ酸を含有するH2O−MeCN勾配で溶出する流速2.5mL/min。勾配情報:0.0〜0.1min:95%H2O−5%MeCN;0.1〜5.0min:95%H2O−5%MeCNから5%H2O−95%MeCNまで傾斜;5.0〜5.5min:5%H2O−95%MeCNで保持;5.5〜5.6min:5%H2O−95%MeCNで保持、流速を3.5mL/minに増加;5.6〜6.6min:5%H2O−95%MeCNで保持、流速3.5mL/min;6.6〜6.75min:95%H2O−5%MeCNに戻る、流速3.5mL/min;6.75〜6.9min:95%H2O−5%MeCNで保持、流速3.5mL/min:6.9〜7.0min:95%H2O−5%MeCNで保持、流速を2.5mL/minに減少。
1H NMR分光法:
参照として残留非重水素化溶媒を使用するBruker Avance III 400MHz
THF(50mL)中の4−ニトロナフトール(2)(5.17g、27.3mmol)、PPh3(10.75g、41.0mmol)および2−アミノピリジン−4−メタノール(1)(5.09g、41.0mmol)の溶液にDIAD(8.07mL、41.0mmol)を−15℃で一滴ずつ添加した。該混合物をRTで一夜攪拌し、そして揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物をEtOAc(150mL)から摩砕し、濾過分離しかつEtOAc(100mL)で洗浄した。MeOH(100mL)からの第2の摩砕が表題化合物(3)(4.54g、56%)を黄色固形物:m/z 296(M+H)+(ES+)として生じた。
MeOH(200mL)およびAcOH(200mL)中の2−アミノ−4−((4−ニトロナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン(3)(4.50g、15.24mmol)にThales H−cube(2.0mL/min、40℃、55mm 10%Pt/C Cat−Cart、全水素モード)を通過させ、そして揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物を、MeOH中1%NH3溶液で溶出するSCX捕捉および遊離にかけ、そして溶媒を真空中で除去して表題化合物(4)(3.82g、94%)を紫色固形物:m/z 266(M+H)+(ES+)として生じた。
DCM(15mL)中のCDI(4.18g、25.8mmol)の溶液に、DCM(15mL)中の3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−アミン(5)(第WO 2000043384号明細書)(5.91g、25.8mmol)の溶液を窒素下に一滴ずつ40minにわたり添加した。生じる溶液をRTで1hr攪拌し、その後2−アミノ−4−((4−アミノナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン(4)(3.80g、12.9mmol)の溶液に窒素下に一滴ずつ添加した。該混合物を一夜攪拌しかつ揮発性物質を真空中で除去した。粗物質を、DCM中0ないし6%MeOHで溶出するカラムクロマトグラフィー(120g)により精製して、表題化合物(中間体A)を灰白色固形物(4.27g、63%):m/z 521(M+H)+(ES+
)として生じた。
2hr攪拌させた。ピリジンを真空下に除去し、そして残渣をDCM(3.0mL)とともに摩砕した。濾過が表題化合物(実施例2)を灰白色粉末、(36mg、45%):m/z 578(M+H)+(ES+)として提供した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:1.27(9H、s)、2.39(3H、s)、2.74(3H、d)、5.30(2H、s)、6.36(1H、s)、6.99(1H、d)、7.05(d、1H)、7.35(2H、d)、7.44(2H、d)、7.54−7.64(4H、m)、7.93(1H、d)、8.19(1H、d)、8.23(1H、brs)、8.35(1H、d)、8.58(1H、s)、8.79(1H、s)、9.36(1H、s)。
真空中で蒸発させて黄色残渣を生じた。カラムクロマトグラフィー(12g、イソヘキサン中20〜50%EtOAc)が表題化合物(実施例5)を淡桃色固形物(39mg、43%):m/z 607(M+H)+(ES+)として生じた。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:1.27(9H、d)、1.30(3H、s)、2.39(3H、s)、3.31(3H、s)、4.02(1H、q)、5.39(2H、s)、6.35(1H、s)、7.02(1H、d)、7.29(1H、dd)、7.35(2H、m)、7.45(2H、m)、7.56−7.64(3H、m)、7.93(1H、m)、8.30−8.37(3H、m)、8.58(1H、s)、8.79(1H、s)、10.09(1H、s)。
−メチルピペラジン−1−カルボキサミド
eOH中1%NH3(3.0mL)とともに攪拌しそしてその後真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、12g、DCM中0〜5%MeOH、勾配溶出)により精製しかつイソプロパノール(5.0mL)から再結晶して、表題化合物(実施例13)を白色固形物(17mg、20%):m/z 634(M+H)+(ES+)として提供した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:1.27(9H、s)、2.39(3H、s)、3.45(4H、t)、3.59(4H、t)、5.33(2H、s)、6.35(1H、s)、6.99(1H、d)、7.14(1H、dd)、7.36(2H、m)、7.44(2H、m)、7.55−7.63(3H、重なるm)、7.92(1H、m)、8.01(1H、br s)、8.26(1H、d)、8.29(1H、m)、8.58(1H、br s)、8.79(1H、br s)、9.27(1H、br s)。
)ウレイド)−N−(2−メトキシエチル)アセトアミド
、7.44(2H、m)、7.58−7.65(4H、重なるm)、7.93(1H、m)、8.03(1H、t)、8.21(1H、d)、8.34(1H、m)、8.51(1H、非常にbr s)、8.58(1H、br s)、8.79(1H、br s)、9.46(1H、br s)。
−(メチルスルホニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキサミド
セチル(0.61mL、7.68mmol)を添加した。反応混合物をRTで1hr攪拌し、そして塩化クロロアセチルのさらなる一部分(100μL、1.25mmol)を添加した。RTで1hr後に該反応混合物をDCM(40mL)と飽和aq NaHCO3溶液(40mL)の間で分配した。有機層を真空中で濃縮しかつカラムクロマトグラフィー(80g、DCM中0〜10%MeOH、勾配溶出)により精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテル(20mL)およびイソヘキサン(20mL)とともに摩砕した。固形物を濾過により収集して、表題化合物(中間体B)を淡紫色固形物(1.07g、42%):m/z 597、599(M+H)+(ES+)として提供した。
そしてその後40℃で12hr攪拌した。モルホリンのさらなる一部分(11.0μL、0.13mmol)を添加しかつ反応混合物を40℃で5hr攪拌した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(12g、DCM中0〜10%MeOH、勾配溶出)により精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、そして残渣をMeOH(5.0mL)とともに摩砕した。固形物を濾過により収集して、表題化合物(実施例21)を淡黄色固形物(11mg、20%):m/z 648(M+H)+(ES+)として提供した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:1.27(9H、s)、2.39(3H、s)、2.54(4H、m)、3.20(2H、s)、3.63(4H、m)、5.39(2H、s)、6.35(1H、s)、7.01(1H、d)、7.28(1H、d)、7.35(2H、d)、7.43(2H、d)、7.63−7.56(3H、m)、7.92(1H、d)、8.37−8.29(3H、m)、8.58(1H、s)、8.79(1H、s)、10.01(1H、s)。
らなる一部分(12.5μL、0.08mmol)を添加しかつ反応混合物を40℃で5hr攪拌した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、12g、DCM中0〜10%MeOH、勾配溶出)により精製して、表題化合物(実施例24)を淡橙色固形物(45mg、73%):m/z 705(M+H)+(ES+)として提供した。1H NMR(400MHz、DMSO)δ:1.27(9H、s)、2.39(3H、s)、2.46−2.48(3H、m、DMSOにより隠される)、2.57−2.50(4H、m)、3.17(2H、s)、3.23(3H、s)、3.42(2H、t)、5.39(2H、s)、6.35(1H、s)、7.01(1H、d)、7.29(1H、d)、7.35(2H、d)、7.43(2H、d)、7.65−7.55(3H、m)、7.93(1H、d)、8.36−8.30(3H、m)、8.58(1H、s)、8.79(1H、s)、9.92(1H、s)。
H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:1.27(9H、s)、2.32(3H、s)、2.39(3H、s)、3.28(2H、s)、5.39(2H、s)、6.35(1H、s)、7.01(1H、d)、7.27(1H、d)、7.35(2H、d)、7.44(2H、d)、7.63−7.55(3H、m)、7.93(1H、m)、8.37−8.30(3H、m)、8.59(1H、s)、8.80(1H、s)。
トキシエトキシ)エタンチオール(14μL、0.10mmol)を添加した。該反応混合物を40℃に加熱しかつ18hr攪拌し、その後2−(2−メトキシエトキシ)エタンチオール(14μL、0.10mmol)およびDIPEA(17μL、0.10mmol)のさらなる部分を添加しかつ攪拌を40℃で2日間継続した。該反応混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、12g、DCM中0〜10%MeOH、勾配溶出)により精製して不純な生成物を提供し、これをジエチルエーテル(3.0mL)とともに摩砕しかつSCX捕捉および遊離によりさらに精製して、表題化合物(実施例30)(19mg、32%):m/z 697(M+H)+(ES+)を生じた。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:1.27(9H、s)、2.39(3H、s)、2.79(2H、t)、3.21(3H、s)、3.39−3.42(4H、重なるm)、3.49(1H、d)、3.50(1H、dd)、3.59(2H、t)、5.38(2H、s)、6.35(1H、s)、7.01(1H、d)、7.27(1H、dd)、7.36(2H、m)、7.44(2H、m)、7.56−7.64(3H、重なるm)、7.93(1H、m)、8.29−8.32(2H、重なるm)、8.35(1H、dd)、8.58(1H、br s)、8.79(1H、br s)、10.61(1H、br s)。
1H、dd)、7.36(2H、m)、7.44(2H、m)、7.55−7.64(3H、重なるm)、7.95(1H、m)、8.29−8.32(2H、重なるm)、8.35(1H、dd)、8.63(1H、s)、8.83(1H、s)、10.63(1H、s)。
0℃の無水THF(160mL)中の(3−アミノ−ピリジン−4−イル)−メタノール(13)(4.00g、32.2mmol)の溶液に水素化ナトリウム(1.55g、38.7mmol、60重量%)を添加した。20min攪拌した後に1−フルオロ−4−ニトロナフタレン(14)(6.16g、32.2mmol)を添加し、氷浴を除去し、そして該反応混合物をRTに温まらせかつ12hr攪拌した。該反応混合物をEtOAc(200mL)と飽和aq NaHCO3溶液(150mL)の間で分配した。残存する黄色固形物を濾過により収集し、そして水(50mL)、MeOH(50mL)およびジエチルエーテル(100mL)で連続して洗浄しかつLC−MSおよび1H NMRにより所望の生成物と同定した。濾液を分液ロートに戻し;有機層を収集しかつ塩水(100mL)で洗浄し、乾燥しかつ真空中で濃縮して橙色残渣を提供した。該橙色残渣のMeOH(200mL)との摩砕が橙色固形物を提供し、これをジエチルエーテル(200mL)で洗浄した。該橙色固形物のLC−MSおよび1H NMR分析は、先に得られた不溶性固形物について観察されたものと同一であった。該2生成物を合わせて表題化合物(15)(7.80g、77%):m/z 296(M+H)+(ES+)を提供した。
THF(30mL)中の4−((4−ニトロナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−3−アミン(15)(3.00g、10.2mmol)およびDMAP(0.25g、2.03mmol)の懸濁液に、THF(15mL)中の二炭酸ジ−tert−ブチル(2.33g、10.7mmol)の溶液を添加した。2〜3min後に溶液が得られた。該反応混合物をRTで12hr攪拌し、それに際してさらなる二炭酸ジ−tert−ブチル(2.33g、10.7mmol)を添加しかつ該反応混合物をRTで12hr
攪拌した。該反応をEtOAc(100mL)と飽和aq NaHCO3溶液(50mL)の間で分配した。有機層を収集し、乾燥しかつ真空中で濃縮して橙色油状物を提供した。該油状物をカラムクロマトグラフィー(イソヘキサン中0〜50%EtOAc、勾配溶出)により精製して、表題化合物(16)を、静置に際して結晶化した橙色油状物(2.33g、43%):m/z 496(M+H)+(ES+)として提供した。
MeOH(100mL)およびAcOH(20mL)中の4−((4−ニトロナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−3−イルイミノ二炭酸ジ−tert−ブチル(16)(2.30g、4.64mmol)の溶液にThales H−cube(1.0mL/min、25℃、55mm 10%Pt/C Cat−Cart、全水素モード)を通過させ、そして揮発性物質を真空中で除去して、表題化合物(17)を褐色油状物(2.12g、82%):m/z 466(M+H)+(ES+)として提供した。
DCM(4.0mL)中の3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−アミン(5)(1.55g、6.77mmol)の溶液を、DCM(4.0mL)中のCDI(1.10g、6.77mmol)の懸濁液にRTで25minにわたり一滴ずつ添加した。該反応混合物をRTで80min攪拌し、そしてDCM(10mL)中の4−((4−アミノナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−3−イルイミノ二炭酸ジ−tert−ブチル(17)(2.10g、4.51mmol)の溶液を該反応混合物に一部分で添加しかつ12hr攪拌した。該反応混合物を飽和aq NaHCO3溶液(20mL)とDCM(20mL)の間で分配した。有機層を収集し、乾燥しかつ真空中で濃縮して紫色残渣を提供した。該粗物質をカラムクロマトグラフィー(80g、イソヘキサン中0〜100%EtOAc、勾配溶出)により精製して、表題化合物(18)を紫色固形物(1.77g、53%):m/z 721(M+H)+(ES+)として提供した。
TFA(2.0mL)をDCM(10mL)中のイミノ二炭酸エステル(18)(1.70g、2.36mmol)の溶液に添加した。RTで1hr攪拌した後にさらなるTFA(2.0mL)を添加し、そして該反応混合物をRTで12hr攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして生成物をSCX捕捉および遊離により精製し、次いでDCM(20mL)とともに摩砕して、表題化合物(中間体C)を淡黄褐色固形物(0.96g、77%):m/z 521(M+H)+(ES+)として提供した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:1.27(9H、s)、2.39(3H、s)、5.16(2H、s)、5.38(2H、s)、6.35(1H、s)、7.05(1H、d)、7.32(1H、d)、7.35(2H、d)、7.43(2H、m)、7.64−7.51(2H、m)、7.63(1H、d)、7.82(1H、d)、7.91(1H、m)、8.03(1H、s)、8.29(1H、m)、8.57(1H、s)、8.78(1H、s)。
H中1%、10mL)を添加しかつ反応混合物をRTで20min攪拌した。溶媒を真空中で除去して紫色油状固形物を提供した。これをMeOH(2.0mL)に溶解しかつ3滴のAcOHを添加した。該溶液をSCX捕捉および遊離にかけ、生成物をMeOH中1%NH3で溶出した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をジエチルエーテル(10mL)とともに摩砕して、表題化合物(実施例35)を淡紫色固形物(24mg、41%)m/z 593(M+H)+(ES+)として提供した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:1.27(9H、s)、2.39(3H、s)、3.31(3H、s(DHOピークにより隠される))、4.06(2H、s)、5.34(2H、s)、6.35(1H、s)、6.96(1H、d)、7.35(2H、d)、7.43(2H、d)、7.64−7.54(4H、m)、7.93(1H、d)、8.29(1H、dd)、8.45(1H、d)、8.58(1H、s)、8.70(1H、s)、8.79(1H、s)、9.76(1H、s)。
1−イル)−3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)尿素
−78℃のTHF(100mL)中の窒素下の2−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン−4−イル)酢酸エチル(19)(第WO 2007089512号明細書)(10.0g、35.7mmol)の溶液に、DIBAL(THF中1M溶液、71.3mL、71.3mmol)を1hrにわたり添加した。該反応混合物を−78ないし−60℃で40min攪拌し、そしてその後1hrにわたり−15℃に加温した。該溶液を−78℃に再冷却し、そしてさらなるDIBAL(THF中1M溶液、35mL、35.7mmol)で処理した。該混合物を−40℃に温まらせかつ1hr攪拌した。水(10mL)を注意深く添加して該反応をクエンチし、次いでMgSO4(20g)を添加しかつ固形物を濾過により除去した。濾液を真空中乾固まで蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、330g、ヘキサン中65%EtOAc)にかけて、表題化合物(20)(6.00g、64%)を黄色固形物:m/z 239(M+H)+(ES+)として生じた。
THF(70mL)中の4−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(20)(6.00g、25.2mmol)の溶液に0℃で水素化ナトリウム(2.52g、63.0mmol、60重量%)を添加した。該鮮黄色懸濁液を
0℃で20min攪拌し、そして1−フルオロ−4−ニトロナフタレン(14)(4.81g、25.2mmol)を単一部分で添加した。RTで2hr攪拌した後に水(100mL)次いでEtOAc(100mL)を添加した。層の間に形成される固形物を濾過により収集し、そして有機層を飽和aq NaHCO3溶液(100mL)、塩水(100mL)で洗浄しかつ乾燥した。揮発性物質を除去して橙色固形物を生じた。該固形物を合わせかつMeOH(50mL)から摩砕して、表題化合物(21)を黄色固形物(11.0g、98%):m/z 410(M+H)+(ES+)として生じた。
4−(2−(4−ニトロナフタレン−1−イルオキシ)エチル)ピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(21)(5.20g、12.7mmol)および鉄網(4.30g、76mmol)の混合物をAcOHおよびEtOH(1:2、120mL)に懸濁し、そして反応がLC−MSにより終了したと判定されるまで60℃に加熱しかつ急速に攪拌した。該混合物をRTに冷却し、飽和aq NaHCO3溶液(1000mL)上に慎重に注ぎかつEtOAc(500mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和aq NaHCO3溶液(1000mL)、水(1000mL)、塩水(1000mL)で洗浄しかつ乾燥した。該溶液を濾過しかつ真空中で蒸発させて、表題化合物(22)を黄色油状物(5.00g、95%):m/z 380(M+H)+(ES+)として生じた。
DCM(15mL)中のCDI(3.00g、18.18mmol)の攪拌懸濁液にDCM(40mL)中のピラゾールアミン(5)(4.17g、18.18mmol)の溶液を1.5hrにわたり添加した。RTで2hr後に、DCM(15mL)中のナフチルアミン(22)(3.00g、7.91mmol)の溶液を添加した。一夜攪拌した後に該溶液をMeOH(10mL)で希釈しかつシリカゲル(30g)に吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィー(SiO2、330g、イソヘキサン中30%ないし100%EtOAc、およびその後EtOAc中0%ないし6%MeOH)にかけて、表題化合物(23)をベージュ色固形物(4.20g、80%):m/z 635(M+H)+(ES+)として生じた。
DCM(10mL)中のカルバミン酸エステル(23)(1.35g、2.20mmol)の懸濁液にTFA(10mL)を添加した。RTで2hr攪拌した後に揮発性物質を蒸発させ、そして残渣をEtOAc(50mL)に溶解しかつ飽和aq NaHCO3溶液(50mL)で抽出した。有機層を分離しかつ塩水(50mL)で洗浄し、そしてその後乾燥しかつ蒸発させて、表題化合物(中間体D)を淡桃色固形物(1.20g、100%):m/z 535(M+H)+(ES+)として生じた。
NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:1.26(9H、s)、2.38(3H、s)、3.21(2H、t)、3.28(3H、s)、3.49−3.51(2H、m)、3.66−3.68(2H、m)、4.13(2H、s)、4.38(2H、t)、6.34(1H、s)、6.95(1H、d)、7.19(1H、dd)、7.34(2H、m)、7.41−7.48(3H、m)、7.51−7.56(1H、m)、7.59(1H、d)、7.87(1H、d)、8.11−8.14(1H、dd)、8.20(1H、br s)、8.23−8.25(1H、dd)、8.55(1H、s)、8.75(1H、s)、9.83(1H、s)。
MeOH(150mL)中の2−(3−ニトロピリジン−4−イル)エタノール(24)(第WO 2006136562号明細書)(2.00g、11.89mmol)の溶液にThales H−cube(2.0mL/min、30℃、30bar、Pd/C
Cat−Cart、55mm、制御モード)を通過させた。LC−MSによる分析が、かなりの量の出発原料がなお存在することを示し、そして該溶液にH−cubeをもう2回(2.0mL/min、全水素モード、RT、および2.0mL/min、全水素モード、40℃)通過させた。揮発性物質の蒸発が表題化合物(25)を紫色油状物(1.30g、81%):m/z 139(M+H)+(ES+)として生じた。
THF(20mL)中の4−ニトロナフトール(2)(0.95g、5.00mmol)、PPh3(1.97g、7.50mmol)および2−(3−アミノピリジン−4−イル)エタノール(25)(1.04g、7.50mmol)の溶液に−15℃でDIAD(590μL、3.75mmol)を一滴ずつ添加した。該混合物をRTで1hr攪拌し、そして揮発性物質を真空中で除去した。残渣をシリカ(20g)に吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィー(SiO2、80g、イソヘキサン中50〜100%EtOAc、勾配溶出、およびその後EtOAc中5%MeOH、アイソクラチック溶出)により精製して、表題化合物(26)(1.36g、88%):m/z 310(M+H)+(ES+)を生じた。
MeOH(50mL)、EtOAc(25mL)およびDCM(25mL)の混合物中の4−(2−(4−ニトロナフタレン−1−イルオキシ)エチル)ピリジン−3−アミン(26)(700mg、2.263mmol)の溶液にThales H−cube(10%Pt/C、30mm、1.0mL/min、40℃、全水素モード)を通過させた。溶媒を真空中で除去して、表題化合物(27)を褐色固形物(612mg、92%)として生じた。m/z 280(M+H)+(ES+)。
DCM(90mL)中の3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−アミン(5)(1.00g、4.36mmol)の溶液にNaHCO3の飽和aq溶液(60mL)を添加した。該混合物を活発に攪拌し、0℃に冷却し、そしてジホスゲン(2.1mL、17.4mmol)を単一部分で添加した。RTで1hr攪拌した後に層を分離し、そして有機物を乾燥しかつ蒸発させて褐色油状物を生じた。該油状物をイソヘキサン(5.0mL)とともに摩砕しかつ固形物を濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物(28)を淡褐色油状物(1.00g、3.92mmol、90%)として生じた。m/z 288(MeOH中)(M+H+MeOH)+(ES+)。
THF(2.0mL)中の3−tert−ブチル−5−イソシアナト−1−p−トリル−1H−ピラゾール(28)(530mg、2.076mmol)の溶液を、THF(10mL)およびMeCN(1.0mL)中の4−(2−(4−アミノナフタレン−1−イルオキシ)エチル)ピリジン−3−アミン(27)(580mg、2.076mmol)およびDIPEA(1085μL、6.23mmol)の溶液に添加し、そして該反応混合物をRTで一夜攪拌した。該混合物を塩水(25mL)中に注ぎ、そしてEtOAc(
2×25mL)で抽出し、乾燥し、濾過しかつ溶媒を真空中で除去した。生成物をハイフロー(hyflo)(10g)に前吸着させ、そして逆相カラムクロマトグラフィー(40g、C18(Silicycleから)、アセトニトリル/水、0ないし100%)により精製し、そして生成物画分を真空中で濃縮して、表題化合物(中間体E)を灰白色固形物(410mg、36%)として生じた。m/z 535(M+H)+(ES+)。
s.)。
窒素下−78℃のTHF(100mL)中の4−ブロモナフタレン−1−イルカルバミン酸tert−ブチル(29)(3.00g、9.31mmol)の溶液にn−BuLi(ヘキサン中1.6M、20.4mL、32.6mmol)を添加し、そして該反応混合物を−78℃で1hr攪拌した。未希釈DMF(4.50mL、58.1mmol)を添加し、そして反応混合物を−78℃で1hr攪拌し、その後RTに加温しかつさらなる1hr攪拌した。水(5mL)を添加し、そして該混合物を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)かつ真空中で蒸発させた。残渣をイソヘキサンとともに摩砕して、表題化合物(30)をベージュ色固形物(2.20g、87%):m/z 272(M+H)+(ES)+として提供した。
窒素下0℃のTHF(20mL)中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(3.82g、10.69mmol)の懸濁液にカリウムtert−ブトキシド(1.20g、10.69mmol)を添加し、そして該反応混合物を0℃で15min攪拌し、その後RTに加温しかつさらなる45min攪拌した。該懸濁液を0℃に冷却し、そしてTHF(10mL)中の4−ホルミルナフタレン−1−イルカルバミン酸tert−ブチル(30)(1.16g、4.28mmol)の溶液を一滴ずつ添加した。該反応混合物をRTに加温しかつ2hr攪拌した。飽和水性NH4Cl溶液(30mL)を添加し、そして該混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、イソヘキサン中0〜10%酢酸エチル、勾配溶出)により精製して、表題化合物(31)を白色固形物(0.831g、72%):m/z 268(M−H)−(ES−)として提供した。
THF(10mL)中の4−ビニルナフタレン−1−イルカルバミン酸tert−ブチル(31)(0.83g、3.08mmol)の溶液に窒素下0℃で9−BBN(THF中0.5M、9.9mL、4.95mmol)を一滴ずつ添加した。該混合物をRTに加温しかつ16hr攪拌した。水(1mL)、水性NaOH溶液(3M、10.0mL、30mmol)および過酸化水素(水中35%、8.0mL)を添加した。該反応混合物を50℃に加温しかつ2hr攪拌し、そしてその後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を水および塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、イソヘキサン中10〜60%酢酸エチル、勾配溶出)により精製して、表題化合物(32)(0.763g、86%);m/z 288(M+H)+、(ES+)を提供した。
DMF(10mL)中の4−(2−ヒドロキシエチル)ナフタレン−1−イルカルバミン酸tert−ブチル(32)(0.64g、2.23mmol)の脱気した溶液に窒素下0℃で水素化ナトリウム(0.267g、鉱物油中60%分散系、6.68mmol)を添加した。該溶液をRTに加温しかつ30min攪拌し、そしてその後0℃に冷却した。この混合物にDMF(5.0mL)中の2−クロロ−4−フルオロピリジン(0.381g、2.90mmol)の溶液を添加し、そして該反応混合物をRTに加温しかつ16hr攪拌した。水を添加し、そして該混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を塩水で洗浄し(3回)、乾燥し(MgSO4)かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、イソヘキサン中0〜40%酢酸エチル、勾配溶出)により精製して、表題化合物(33)(0.67g、75%);m/z 399(M+H)+、(ES+)を提供した。
THF(10mL)中の4−(2−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)エチル)ナフタレン−1−イルカルバミン酸tert−ブチル(33)(600mg、1.50mmol)、カルバミン酸tert−ブチル(176mg、1.50mmol)、CS2CO3(733mg、2.26mmol)およびXathphos(43mg、0.075mmol)の脱気した懸濁液にPd2dba3(34mg、0.038mmol)を添加し、そして該反応混合物を窒素下還流で16hr加熱した。水を添加しそして該反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥しかつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル中0〜50%ヘキサン、勾配溶出)により精製して、所望のBoc保護生成物および出発原料の混合物を提供し、これをDCM(2mL)およびTFA(2mL)の混合物に溶解しかつRTで1hr攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をDCMに溶解しかつ飽和水性NaHCO3溶液および塩水で洗浄し、その後乾燥し(MgSO4)かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中5%MeOH、アイソクラチック溶出)により精製して、表題化合物(34)(45mg、11%);m/z 280(M+H)+、(ES+)を提供した。
DCM(2mL)中のCDI(122mg、0.752mmol)の懸濁液にDCM(2.0mL)中の3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−アミン(172mg、0.752mmol)の溶液を添加し、そして該反応混合物をRTで16hr攪拌した。この反応混合物のアリコート(1.0mL)を、DCM(2.0mL)中
の4−(2−(4−アミノナフタレン−1−イル)エトキシ)ピリジン−2−アミン(34)(42mg、0.150mmol)の攪拌懸濁液に添加した。THF(0.5mL)を添加しそして該反応混合物を1hr攪拌した。CDI反応混合物の第二のアリコート(1.0mL)を添加し、そして該混合物をRTでさらなる20hr攪拌した。メタノールを添加しそして攪拌を30min継続した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0〜5%MeOH、勾配溶出)により精製した。生じる不純な生成物を酢酸エチルに溶解し、水および塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)かつ真空中で蒸発させて、表題化合物(中間体F)(42mg、52%);m/z 535(M+H)+、(ES+)を提供した。
−78℃で窒素下のTHF(100mL)中の2−アミノピリジン−4−カルボン酸メチル(35)(1.00g、6.57mmol)の攪拌溶液にメチルリチウム(ジエチルエーテル中1.6M、16.4mL、26.3mmol)を10minにわたり添加した。−78℃でさらなる30min後に粘性の反応混合物を0℃に加温した。さらなる3hr後に、該反応をイソプロパノール(8.0mL)の慎重な添加により0℃でクエンチした。該混合物をRTに加温し、塩水(200mL)およびEtOAc(150mL)を添加しかつ層を分離した。水層をEtOAc(3×100mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出液を乾燥しかつ溶媒を真空中で除去した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、80g、EtOAc中0〜8%MeOH、勾配溶出)により精製して、表題化合物(36)(176mg、20%)を黄色粉末:m/z 137(M+H)+(ES+)として生じた。
0℃で窒素下のMeOH(10mL)中の1−(2−アミノピリジン−4−イル)エタノン(36)(168mg、1.234mmol)の混合物にホウ水素化ナトリウム(46.7mg、1.234mmol)を添加した。該反応混合物をRTで2hr攪拌し、そして揮発性物質を減圧下に除去した。残渣をEtOAc(25mL)に溶解しかつ飽和aq NaHCO3溶液(30mL)で抽出した。水層をEtOAc(2×20mL)で抽出し戻し、そして合わせた有機抽出液を塩水(30mL)で洗浄し、乾燥しかつ溶媒を真空中で除去して、表題化合物(37)(77mg、45%)を黄色油状物:m/z 139(M+H)+(ES+)として生じた。
窒素下0℃のDMF(1.5mL)中の1−(2−アミノピリジン−4−イル)エタノ
ール(37)(73mg、0.528mmol)の攪拌溶液に水素化ナトリウム(32mg、0.793mmol、60重量%)を添加した。生じる混合物を0℃で40min攪拌し、そしてDMF(1.5mL)中の1−フルオロ−4−ニトロナフタレン(14)(101mg、0.528mmol)の溶液を一滴ずつ添加した。生じる暗赤色混合物を0℃で5minおよびRTで40min攪拌し、そして1.0mLのNH4Cl溶液の添加によりクエンチした。水(20mL)およびEtOAc(20mL)を添加しかつ層を分離した。水層をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥しかつ溶媒を真空中で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、12g、イソヘキサン中0〜80%EtOAc、勾配溶出)により精製して、表題化合物(38)(94.6mg、57%)を橙色ガム状物:m/z 310(M+H)+(ES+)として生じた。
MeOH(15mL)およびAcOH(3.0mL)中の4−(1−(4−ニトロナフタレン−1−イルオキシ)エチル)ピリジン−2−アミン(38)(91mg、0.294mmol)の溶液にThales H−cube(1.0mL/min、30℃、55mm 10%Pt/C Cat−Cart、全水素モード)を通過させた。揮発性物質を減圧下に除去し、紫色固形物を残し、それをその後SCX捕捉および遊離にかけて、表題化合物(39)(81mg、99%)を紫色油状物:m/z 280(M+H)+(ES+)として生じた。
DCM(6.0mL)中の3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−アミン(5)(57mg、0.250mmol)の溶液に飽和aq NaHCO3溶液(4.0mL)を添加した。該混合物を活発に攪拌し、そして0℃に冷却しかつクロロギ酸トリクロロメチル(0.091mL、0.750mmol)を一部分で添加した。生じる混合物を0℃で1.5hr攪拌した。二層混合物を分離し、そして有機抽出液を乾燥しかつ溶媒を減圧下で除去して油状物を提供し、これを35℃で高真空下に35min乾燥した。生じる油状物をTHF(5.0mL)に溶解し、そしてその後4−(1−(4−アミノナフタレン−1−イルオキシ)エチル)ピリジン−2−アミン(39)(81mg、0.290mmol)に添加した。DIPEA(179μL、1.029mmol)を添加し、そして該反応混合物をRTで16hr攪拌した。水(15mL)およびEtOAc(10mL)を該反応混合物に添加しかつ層を分離した。水層をEtOAc(15mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水(20mL)で洗浄し、乾燥しかつ溶媒を減圧下に除去した。生じる残渣をMeOH(5.0mL)およびAcOH(2.0mL)に溶解しかつSCX捕捉および遊離にかけた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、12g、DCM中0〜10%MeOH、勾配溶出)により精製して、表題化合物(中間体G)(63mg、38%)をベージュ色粉末:m/z 535(M+H)+(ES+)として生じた。
d6)δ:1.26(9H、s)、1.67(3H、d)、2.38(3H、s)、4.03(2H、s)、5.75(1H、q)、6.32(1H、s)、6.81(1H、d)、7.22(1H、dd)、7.35(2H、m)、7.42(2H、m)、7.48(1H、s)、7.59(2H、m)、7.88(1H、m)、8.24(1H、br
s)、8.27(1H、d)、8.36(1H、m)、8.59(1H、br s)、8.76(1H、br s)、9.99(1H、br s)として生じた。
窒素下−78℃のTHF(200mL)中の2−アミノピリジン−4−カルボン酸メチル(35)(2.00g、13mmol)の攪拌溶液にメチルリチウム(ジエチルエーテル中1.6M、33mL、53mmol)を10分にわたり添加した。30分後に粘性の反応混合物を0℃に3.5hr加温し、そしてイソプロパノール(15mL)の慎重な添加により0℃でクエンチした。該混合物をRTに加温しかつ塩水(400mL)およびEtOAc(300mL)を添加した。水層を分離しかつEtOAc(3×200mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出液を乾燥し(MgSO4)かつ真空中で蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、120g、EtOAc中0〜10%MeOH、勾配溶出)により精製して、表題化合物(40)(1.27g、63%)を黄色無定形固形物:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ:1.47(6H、s)、6.68−6.71(2H、重なるm)、7.80−7.81(1H、dd)として提供した。
窒素下0℃のDMF(30mL)中の2−(2−アミノピリジン−4−イル)プロパン−2−オール(40)(1.55g、10.0mmol)の攪拌溶液に水素化ナトリウム(60重量%、0.61g、15.0mmol)を添加し、そして生じる混合物を0℃で5min攪拌した。DMF(30mL)中の1−フルオロ−4−ニトロナフタレン(14)(1.95g、10mmol)の溶液を一滴ずつ添加し、そして生じる暗赤色混合物を0℃でさらなる5min、およびその後RTで2hr攪拌した。該反応混合物を飽和aq
NH4Cl溶液(10mL)の添加によりクエンチした。水(150mL)およびEtOAc(150mL)を添加しかつ層を分離した。水層をEtOAc(3×100mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)かつ真空中で蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、80g、イソヘキサン中0〜60%EtOAc、勾配溶出)により精製して、表題化合物(41)(282mg、8%)を赤色油状物:m/z 324(M+H)+(ES+)として提供した。
MeOH(45mL)中の4−(2−(4−ニトロナフタレン−1−イルオキシ)プロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン(41)(282mg、0.87mmol)の溶液にThales H−cube(1.0mL/min、30℃、55mm 10%Pt/C Cat−Cart、全水素モード)を通過させた。該反応混合物を真空中で蒸発させて表題化合物(42)(253mg、89%)を褐色泡状物:m/z 294(M+H)+(ES+)として提供した。
DCM(40mL)中の3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−アミン(5)(447mg、1.75mmol)の溶液に飽和aq NaHCO3溶液(27mL)を添加した。該混合物を活発に攪拌しかつ0℃に冷却し、そしてその後クロロギ酸トリクロロメチル(0.63mL、5.25mmol)を一部分で添加した。生じる混合物を0℃で1.5hr攪拌した。二層混合物を分離しそして有機層を乾燥し(MgSO4)かつ真空中で蒸発させた。THF(15mL)に溶解されかつTHF(2.0mL)中の4−(2−(4−アミノナフタレン−1−イルオキシ)プロパン−2−イル)ピリジン−2−アミン(42)(253mg、0.86mmol)の溶液に添加された該油状残渣。未希釈DIPEA(451μL、2.59mmol)を添加しかつ該反応混合物をRTで2hr攪拌した。水(30mL)およびEtOAc(20mL)を添加しかつ層を分離した。水層をEtOAc(3×15mL)で抽出し、そして合わせた有機層を塩水(40mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、40g、DCM中0〜10%MeOH、勾配溶出)により精製して、表題化合物(中間体H)(249mg、51%)を紫色無定形固形物:m/z 549(M+H)+(ES+)として提供した。
捉および遊離にかけ、その後カラムクロマトグラフィー(SiO2、12g、DCM中0〜7%MeOH、勾配溶出;C18、12g、水中0〜100%MeCN、勾配溶出、およびSiO2、12g、Et2O中0〜65%EtOAc、勾配溶出)により3回精製して、表題化合物(実施例45)を白色固形物(18mg、24%):m/z 621(M+H)+(ES+)として提供した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:1.28(9H、s)、1.39(6H、s)、2.39(3H、s)、3.22(3H、s)、3.80(1H、d)、4.16(1H、d)、5.27(1H、s)、6.41(1H、s)、7.26(1H、dd)、7.37(2H、m)、7.46(2H、m)、7.56(1H、d)、7.60(2H、重なるm)、7.76(1H、br s)、7.95(1H、m)、8.01(1H、d)、8.09(1H、m)、8.22(1H、d)、8.94(1H、br s)、9.28(1H、br s)。
LDAの溶液(THF中2.0M、809mL、1.62mol)を−78℃のTHF(500mL)中の2−クロロピコリン(43)(59.1mL、674mmol)の攪拌溶液に3hrにわたり一滴ずつ添加した。該反応混合物をさらなる15min攪拌し、そしてその後炭酸ジエチル(106mL、876mmol)を単一部分で添加した。10min後に該反応混合物を0℃に温まらせ、この温度で20min攪拌し、そしてその後NH4Clの飽和水性溶液(800mL)を添加した。該混合物をエーテルで抽出し、そして有機層を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)かつ真空中で蒸発させて暗色油状物(約200g)を生じ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、330g、イソヘキサン中5〜20%EtOAc、勾配溶出)により3バッチで精製して、表題化合物(44)(72g、51%):m/z 200(M+H)+(ES+)を生じた。
THF(100mL)中の2−(2−クロロピリジン−4−イル)酢酸エチル(44)(15.0g、75.0mmol)、カルバミン酸tert−ブチル(26.4g、225mmol)、Pd2(dba)3(1.719g、1.88mmol)、炭酸セシウム(36.7g、113mmol)およびXantphos(R)(2.17g、3.76mmol)の混合物を窒素でパージし、そしてその後65℃で8hr攪拌した。該混合物をRTに冷却し、そして水で希釈しかつエーテルで抽出した。エーテル抽出液を合わせかつ水および塩水で洗浄し、そしてその後乾燥し(MgSO4)かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、330g、イソヘキサン中5〜20%EtOAc、勾配溶出)により精製し、その後SCX捕捉および遊離にかけて、表題化合物(45)(12.0g、51%):m/z 281(M+H)+(ES+)を提供した。
メチルリチウムの溶液(ジエチルエーテル中1.6M、17.4mL、27.9mmol)を、窒素下−78℃でTHF(140mL)中の2−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン−4−イル)酢酸エチル(45)(1.56g、5.58mmol)の攪拌溶液に12minにわたり一滴ずつ添加した。3hr後にイソプロパノール(5.0mL)を添加し、そして該反応混合物を水とEtOAcの間で分配した。水層をEtOAcで2回抽出し、そして合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、その後乾燥し(MgSO4)かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、80g、イソヘキサン中0〜80%EtOAc、勾配溶出)により精製して、表題化合物(46)(300mg、21%)を白色固形物:m/z 251.0(M+H)+(ES+)として提供した。
窒素下0℃のメタノール(12mL)中の4−(2−オキソプロピル)ピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(46)(300mg、1.20mmol)の攪拌溶液にホウ水素化ナトリウム(45.3mg、1.20mmol)を添加した。10分後に該反応混合物をRTに加温し、そして攪拌を75min継続した。該混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をEtOAcに溶解しかつ水性NaHCO3溶液で洗浄した。水層をEtOAcで2回抽出し、そして合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、その後乾燥し(MgSO4)かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、12g、イソヘキサン中10〜80%EtOAc、勾配溶出)により精製して表題化合物(47)(262mg、85%)を白色粉末;m/z 253.0(M+H)+(ES+)として提供した。
水素化ナトリウム(119mg、2.97mmol)を、窒素下0℃でDMF(6mL)中の4−(2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(47)(250mg、0.991mmol)の攪拌溶液に添加し、そして45分後にDMF(6mL)中の1−フルオロ−4−ニトロナフタレン(14)(189mg、0.991mmol)の溶液を2minにわたり一滴ずつ添加した。生じる暗褐色反応混合物を0℃で5min攪拌し、そしてその後RTに加温した。70min後、NH4Clの飽和水性溶液(3mL)を添加し、そして該混合物を水とEtOAcの間で分配した。水層をEtOAcで2回抽出し、そして合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し(MgS
O4)かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、40g;イソヘキサン中0〜70%EtOAc、勾配溶出)により精製して、表題化合物(48)(293mg、65%)を橙色泡状物:m/z 424.0(M+H)+(ES+)として提供した。
MeOH(30mL)中の4−(2−(4−ニトロナフタレン−1−イルオキシ)プロピル)ピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(48)(271mg、0.614mmol)の溶液にThales H−cube(1.0mL/min、30℃、55mm、10%Pt/C Cat−Cart、全水素モード)を通過させ、そして揮発性物質を真空中で除去して、表題化合物(49)(241mg、100%)を紫色泡状物:m/z 394.0(M+H)+(ES+)として提供した。
DCM(1mL)中の3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−アミン(5)(212mg、0.923mmol)の溶液を、DCM(1mL)中のCDI(150mg、0.923mmol)の攪拌溶液に窒素下RTで5分にわたり添加した。1.5hr後にDCM(2mL)中の4−(2−(4−アミノナフタレン−1−イルオキシ)プロピル)ピリジン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(49)(242mg、0.615mmol)の溶液を添加し、そして攪拌をRTで16hr継続した。DCM(1mL)中の3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−アミン(141mg、0.615mmol)の第二の部分を、DCM(1mL)中のCDI(100mg、0.615mmol)との反応により第一のもの類似の様式で処理し、そして生じる付加物をその後該反応混合物に添加した。さらなる2.5hr後に該混合物を水とDCMの間で分配した。水層をDCMで抽出し、そして合わせた有機抽出液を塩水で洗浄しかつその後乾燥し(MgSO4)、そして真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、40g、イソヘキサン中0〜100%EtOAc、勾配溶出)により精製して、表題化合物(50)(163mg、40%)を紫色泡状物:m/z 649(M+H)+(ES+)として提供した。
窒素下0℃のDCM(4mL)中のカルバミン酸tert−ブチル(50)(158mg、0.244mmol)の攪拌溶液にTFA(2mL)を添加した。5min後に該反応混合物をRTに加温しかつさらなる2hr攪拌した。該混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をSCX捕捉および遊離にかけて、表題化合物(中間体J)(138mg、>100%):m/z 549(M+H)+(ES+)を提供した。
d)、6.97(2H、br d)、7.00(1H、dd)7.31(1H、d)、7.49(2H、m)、7.81(1H、br m)、8.17(1H、d)、8.19(1H、br s)、8.26(1H、m)、8.83(1H、br s)。
窒素下−78℃のTHF(25mL)中の2−(2−クロロピリジン−4−イル)酢酸エチル(44)(2.5g、12.52mmol)の攪拌溶液にKHMDSの溶液(トルエン中0.5M、26.3mL、13.2mmol)を添加した。該混合物をRTに10min加温し、その後−78℃に再冷却し、そしてヨウ化メチル(0.820mL、13.15mmol)を単一部分で添加しかつ該混合物をRTに温まらせた。飽和水性NH4Cl溶液を添加しそして該混合物をエーテルで希釈した。有機層を水および塩水で洗浄し、そしてその後乾燥し(MgSO4)かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100g、イソヘキサン中5〜10%EtOAc、勾配溶出)により精製して、表題化合物(51)(1.57g、56%):m/z 214(M+H)+(ES+)を提供した。
THF(10mL)中の2−(2−クロロピリジン−4−イル)プロパン酸エチル(51)(1.55g、7.25mmol)、カルバミン酸tert−ブチル(2.55g、21.76mmol)、Pd2dba3(0.166g、0.181mmol)、炭酸セシウム(3.55g、10.88mmol)およびキサントホス(0.210g、0.363mmol)の混合物を窒素でパージし、そして65℃で48hr加熱した。該混合物をその後RTに冷却し、水で希釈しかつエーテルで抽出した。エーテル層を水および塩水で洗浄し、そしてその後乾燥し(MgSO4)かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100g、イソヘキサン中5〜10%EtOAc、勾配溶出)により精製して、表題化合物(52)(1.35g、61%):m/z 295(M+H)+(ES+)を提供した。
DIBALの溶液(DCM中1M、13.8mL、13.8mmol)を窒素下−78
℃でTHF(25mL)中のエステル(52)(1.35g、4.59mmol)の攪拌溶液に10minにわたり一滴ずつ添加した。該反応混合物をRTに加温しかつその後−78℃に再冷却し、そしてDIBALの第二のアリコート(DCM中1M、4.5mL、4.5mmol)を添加した。該反応混合物をRTに温まらせ、その後0℃に冷却し、そして水(5mL)およびその後MgSO4を添加した。該混合物をDCMで希釈しかつ濾過して固形物を除去した。フィルターケーキをEtOAc、MeOHおよびDCMで洗浄し、そして合わせた濾液および洗液を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、40g、イソヘキサン中25〜50%EtOAc、勾配溶出)により精製して、表題化合物(53)(0.62g、50%):m/z 253(M+H)+(ES+)を提供した。
DMF(4mL)中のアルコール(53)(0.62g、2.46mmol)の溶液に水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散系、0.246g、6.14mmol)を単一部分で添加し、そして該混合物を窒素流下に超音波処理しかつその後RTで30min攪拌した。生じる黄色懸濁液を0℃に冷却し、そしてDMF(2mL)中1−フルオロ−4−ニトロナフタレン(14)(0.470g、2.457mmol)の溶液を10分にわたり添加した。該反応混合物をRTに加温しかつ氷酢酸(1.0mL)を添加した。該混合物を飽和水性NaHCO3溶液上に注ぎかつEtOAcで抽出した。有機層を飽和水性Na2CO3溶液、水で3回および塩水で2回洗浄し、その後乾燥し(MgSO4)かつ真空中で蒸発させて黄色固形物を生じた。該固形物をMeOH(20mL)に懸濁しかつ超音波処理し、そして不溶性残渣を濾過により収集しかつMeOH(10mL)およびその後エーテルで洗浄して、表題化合物(54)を灰白色固形物(0.73g、67%):m/z 424(M+H)+(ES+)として提供した。
MeOH(20.0mL)、AcOH(5.0mL)およびEtOAc(10.0mL)の混合物中のニトロアレーン(54)(0.61g、1.441mmol)の溶液にThales H−Cube(1.0mL/min、45℃、55mm、10%Pt/C Cat−Cart、全水素モード)を通過させた。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣を飽和水性NaHCO3溶液とEtOAcの間で分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、そしてその後乾燥し(MgSO4)かつ真空中で蒸発させて、表題化合物(55)(0.61g、97%):m/z 394(M+H)+(ES+)を提供した。
DCM(2.0mL)中の3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−アミン(5)612mg、2.67mmol)の溶液を、窒素下にDCM(2.0mL)中のCDI(433mg、2.67mmol)の懸濁液に1.5hrにわたり一滴ずつ添加し、そして該溶液をRTで1hr攪拌した。DCM(4.0mL)中のナフチルアミン(55)(700mg、1.78mmol)の溶液を単一部分で添加し、そして該溶液を16hr攪拌し、その時間に沈殿物が生じた。該反応混合物をDCM(10mL)に溶解しかつフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、80g、イソヘキサン中0〜20%EtOAc、勾配溶出)により精製して、表題化合物(56)(0.59g、50%):m/z 649(M+H)+(ES+)を提供した。
−1−イル)−3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)尿素
DCM(10.0mL)中のカルバミン酸tert−ブチル(56)(0.57g、0.88mmol)の懸濁液にTFA(5.0mL)を添加し、そして生じる暗緑色溶液をRTで1hr攪拌した。該混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をMeOH(10.0mL)に溶解しかつSCX捕捉および遊離にかけて、表題化合物(中間体K)を赤色油状物(488mg、98%):m/z 549(M+H)+(ES+)として提供した。
窒素下−78℃のTHF(40mL)中の2−(2−クロロピリジン−4−イル)酢酸エチル(44)(3.47g、17.4mmol)の攪拌溶液にKHMDS(36.5mL、トルエン中0.5M、18.25mmol)の溶液を一部分で添加した。該混合物をRTに10分加温し、そしてその後−78℃に再冷却しかつヨウ化メチル(1.14mL、18.3mmol)で処理した。該混合物をRTに加温し、その時間に沈殿物が沈殿した。該混合物を−78℃に冷却し、そしてKHMDS溶液のさらなるアリコート(36.5mL、トルエン中0.5M、18.25mmol)を添加した。該混合物をRTに10min加温し、そして該懸濁液をその後−78℃に再冷却しかつヨウ化メチルの第二のアリコート(1.1mL、18.3mmol)を添加した。該混合物をRTに加温しかつ水素化ナトリウム(0.730g、18.25mmol)を添加し、そして該混合物をこの温度で1hr攪拌しかつその後ヨウ化メチルの第三のアリコート(1.1mL、18 3mmol)を添加した。1hr後にNH4Clの飽和aq溶液を添加しかつ該混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、そしてその後乾燥し(MgSO4)かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100g、イソヘキサン中5〜10%EtOAc、勾配溶出)により精製して表題化合物(57)(2.81g、67%):m/z 228(M+H)+(ES+)を提供した。
THF(10.0mL)中の2−(2−クロロピリジン−4−イル)−2−メチルプロパン酸エチル(57)(2.80g、12.3mmol)、カルバミン酸tert−ブチル(4.32g、36.9mmol)、Pd2(dba)3(281mg、0.307mmol)、キサントホス(355mg、0.615mmol)および炭酸セシウム(6.01g、18.5mmol)の混合物を窒素でパージし、そしてその後65℃で72hr攪拌した。該混合物をRTに冷却し、そして水で希釈しかつエーテルで抽出した。有機層
を水および塩水で洗浄し、そしてその後乾燥し(MgSO4)かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、120g、イソヘキサン中5〜8%EtOAc、勾配溶出)により精製して表題化合物(58)(1.47g、37%):m/z 309(M+H)+(ES+)を生じた。
窒素下−78℃のTHF(25mL)中のエステル(58)(1.43g、4.64mmol)の攪拌溶液にDIBALの溶液(18.5mL、DCM中1M、18.5mmol)を10minにわたり一滴ずつ添加した。該反応混合物をRTに加温し、その後0℃に冷却し、そして水(5.0mL)次いでMgSO4を添加した。該混合物をDCMで希釈しかつ濾過し、そしてフィルターケーキをEtOAc、MeOHおよびDCMで連続して洗浄した。濾液および洗液を合わせかつ真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、40g、イソヘキサン中25〜50%EtOAc、勾配溶出)により精製して、表題化合物(59)(1.13g、86%):m/z 267(M+H)+(ES+)を生じた。
窒素下0℃のDMF(10.0mL)中のアルコール(59)(1.11g、4.17mmol)の攪拌溶液に水素化ナトリウム(350mg、8.75mmol)を単一部分で添加した。該混合物をRTに30min加温し、そしてその後超音波処理し、窒素で洗い流しかつ0℃に再冷却した。DMF(4.0mL)中の1−フルオロ−4−ニトロナフタレン(14)(797mg、4.17mmol)の溶液を5minにわたり添加し、そして該反応混合物をRTに温まらせかつ30min後に氷酢酸(1.0mL)を添加した。該反応混合物を飽和水性NaHCO3溶液上に注ぎかつEtOAcで2回抽出した。合わせた有機抽出液を水で3回および塩水で洗浄し、そしてその後乾燥し(MgSO4)かつ真空中で蒸発させた。残渣をEtOAcから摩砕しかつエーテル(20mL)で洗浄して、表題化合物(60)を黄色固形物(1.23g、64%):m/z 438(M+H)+(ES+)として提供した。
MeOH(40mL)、AcOH(10mL)およびDCM(20mL)の混合物中のニトロアレーン(60)(1.15g、2.63mmol)の溶液にThales H−cube(1.0mL/min、45℃、55mm 10%Pt/C Cat−Cart、全水素モード)を通過させた。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をSCX捕捉および遊離にかけて、表題化合物(61)(1.15g、84%):m/z 408(M+H)+(ES+)を提供した。
DCM(2.0mL)中の3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−アミン(5)(760mg、3.31mmol)の溶液を、窒素下にDCM(2.0mL)中のCDI(537mg、3.31mmol)の懸濁液に1.5hrにわたり一滴ずつ添加し、そして該溶液をRTで1hr攪拌した。DCM(4.0mL)中のナフチルアミン(61)(1.00g、2.21mmol)の溶液を単一部分で添加し、そして該溶液を16hr攪拌し、この時間に沈殿物が生じた。該反応混合物をDCM(10mL)に溶解し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、80g、イソヘキサ
ン中20〜80%EtOAc、勾配溶出)により精製して表題化合物(62)(780mg、52%):m/z 663(M+H)+(ES+)を提供した。
DCM(10mL)中のカルバミン酸tert−ブチル(62)(780mg、1.18mmol)の懸濁液にTFA(8.0mL)を添加し、そして生じる暗緑色溶液をRTで2hr攪拌した。該混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をMeOH(10mL)に溶解しかつSCX捕捉および遊離にかけて、表題化合物(中間体L)(690mg、100%):m/z 563(M+H)+(ES+)を提供した。
塩化メトキシアセチル(24.2mL、264mmol)を、窒素下−5℃でDCM(300mL)、THF(450mL)およびDIPEA(53.1mL、305mmol)の混合物中のアミン(3)(60.0g、203mmol)の攪拌懸濁液に10minにわたり一滴ずつ添加した。10min後に該反応混合物をRTに温まらせ、その時間に暗色溶液が生じた。30分後にNH3の溶液(MeOH中7M、30mL)を添加しかつ攪拌を1hr継続し、その時間に沈殿物が生じた。該懸濁液を真空中で蒸発させ、そして残渣を水(500mL)とともに摩砕した。沈殿物を濾過により収集し、水(300mL)およびジエチルエーテル(500mL)で洗浄し、そしてその後真空中60℃で乾燥して、表題化合物(63)を黄色固形物(68g、88%):m/z 368(M+H)+(ES+)として提供した。
AcOH(300mL)中のニトロアレーン(63)(30.0g、82.0mmol)および鉄粉(22.8g、408mmol)の懸濁液を50℃で1.5hr加熱し、そしてその後RTに冷却した。固体の炭酸ナトリウムを、発泡がもはや観察されなくなるまで該反応混合物に一部分ずつ添加した。該混合物を酢酸エチル(2×700mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出液を飽和水性炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄しかつその後乾燥した(MgSO4)。真空中での蒸発が表題化合物(中間体M)を褐色固形物(25.0g、77%):m/z 338(M+H)+(ES+)として提供した。
濃塩酸(0.5mL)を含有するEtOH(20mL)中の4−ヒドラジノ安息香酸(64)(1.00g、5.30mmol)の懸濁液にピバロイルアセトニトリル(0.730g、5.83mmol)を添加し、そして該混合物を還流に5hr加熱した。該反応混合物をRTで64hr攪拌しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をTHFに懸濁し、そしてLiOHの水性溶液(1M、30mL、30mmol)を添加しかつ該混合物をRTで2hr攪拌した。THFを真空中での蒸発により除去し、そして生じる水性溶液をAcOHで希釈しかつSCX捕捉および遊離にかけた。所望の化合物を含有する画分を合わせかつ真空中で蒸発させた。残渣をDCMに溶解しかつ乾燥し(MgSO4)そして真空中で蒸発させた。真空中でのアセトニトリルとの同時蒸発が、表題化合物(65)を橙色固形物(1.50g、>100%回収):m/z 260(M+H)+(ES+);258(M−H)−(ES−)として提供した。
0℃のTHF中の安息香酸(65)(1.50g、5.7mmol)の攪拌溶液にボランの溶液(THF中2M、17.4mL、34.8mmol)を添加した。該反応混合物をRTに加温しかつ16hr攪拌した。BH3溶液の追加のアリコート(THF中2M、8.0mL、mmole)を添加し、そして攪拌をさらなる3hr継続した。該反応混合物を0℃に冷却し、そして1M塩酸を添加して反応をクエンチした。該溶液を中和しかつEtOAcで抽出した。該抽出液を水性Na2CO3溶液および塩水で洗浄し、そしてその後乾燥し(MgSO4)かつ真空中で蒸発させて、表題化合物(66)(0.64g、45%)を提供した。
RTのDMF(5.0mL)中のベンジルアルコール(66)(640mg、2.61mmol)およびイミダゾール(266mg、3.91mmol)の攪拌溶液にTBDMS−Cl(590mg、3.91mmol)を添加した。3hr後に該反応混合物を水で希釈しかつEt2Oで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)そしてその後真空中で蒸発させて、表題化合物(中間体N)(875mg、89%):m/z 360(M+H)+(ES+)を提供した。
塩酸(2M、207mL、414mmol)を4−(ジメトキシメチル)ピリミジン−2−アミン(68)(第WO 2007096764号明細書)(14.0g、83mmol)に添加し、そして該混合物を48℃で16hr加熱した。該混合物をRTに冷却し、そして固体のNa2CO3で中和し、これはpH7で沈殿物を生じた。該懸濁液をEtOAc(300mL)で希釈しかつ固形物を濾過により除去した。有機層を分離しかつ水層をTHF中1%MeOH(4×300mL)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥しかつその後真空中で蒸発させた。残渣(約4.0g)をMeOH(100mL)、THF(100mL)および水(100mL)の混合物に懸濁しかつNaBH4(1.57g、41.4mmol)で処理した。1hr攪拌した後にNaOHの溶液(1M、20mL)を添加し、そして該混合物をRTで48hr静置させた。溶媒を蒸発させて黄色固形物を生じ、これを水(50mL)とEtOAc(100mL)の間で分配した。界面に生じた固形物を濾過により除去し、そして水層をTHF(3×300mL)で抽出し、その後乾燥しかつ蒸発させて黄色固形物を生じた。該物質をTHF(100mL)およびMeOH(50mL)に懸濁しかつシリカゲル(20g)に吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィー(80g、DCM中15%MeOH アイソクラチック溶出)にかけて、表題化合物(369)を灰白色固形物(720mg、7%):m/z 126(M+H)+(ES+)として生じた。
窒素下−50℃のTHF(20mL)中の(2−アミノピリミジン−4−イル)メタノール(69)(700mg、3.92mmol)、4−ニトロナフトール(2)(741mg、3.92mmol)およびPPh3(1.23g、4.70mmol)の攪拌混合物に、DIAD(996μL、4.70mmol)を5minにわたり一滴ずつ添加した。該混合物をRTに温まらせかつ1hr攪拌し、この時間に黄色沈殿物が生じた。該懸濁液を一夜攪拌し、そして揮発性物質を真空中で蒸発させた。残渣をMeOH(50mL)とともに摩砕し、そして淡黄色固形物を濾過により収集しかつジエチルエーテル(50mL)で洗浄して、表題化合物(70)(1.10g、93%):m/z 297(M+H
)+(ES+)を生じた。
DCM(50mL)およびAcOH(40mL)の混合物中のニトロアレーン(70)(1.10g、3.71mmol)の溶液にThales H−cube(1.0mL/min、55mm、10%Pt/C、40℃、全水素モード)を通過させた。生じる溶液のLC−MS分析は主に出発原料および約20%の生成物から構成される混合物を示した。DCMを真空中での蒸発により除去し、そして該溶液をRTで同一条件を使用する還元に再度かけた。揮発性物質を真空中で蒸発させて、表題化合物(71)(LC−MSにより約70%)を紫色固形物(0.90g、64%収率):m/z 267(M+H)+(ES+)として生じた。
DCM(4.0mL)中の3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−アミン(5)(0.98g、4.26mmol)の溶液をDCM(3.0mL)中のCDI(0.69g、4.26mmol)の懸濁液に1hrにわたり一滴ずつ添加し、そして該混合物をRTで2hr攪拌した。この溶液をその後、各1.0mLのアリコートを添加した後に該反応を1hr攪拌するように、DCM(10mL)中のナフチルアミン(71)(0.90g、2.37mmol)の溶液に一滴ずつ添加した。該反応をMeOH(20mL)でクエンチし、そしてシリカを添加し(20g)かつ揮発性物質を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(100g、イソヘキサン中50ないし100%EtOAc、勾配溶出)による精製にかけた。生じる生成物をDCM(20mL)から摩砕しかつ固形物を収集し、そしてジエチルエーテル(50mL)で洗浄して、表題化合物(中間体P)を紫色固形物(0.48g、38%):m/z 523(M+H)+(ES+)として生じた。
(2.0mL)の混合物に懸濁した。該懸濁液を標準条件下でSCX捕捉および遊離にかけた。物質の低い回収のみが得られたため、SCXカートリッジをMeOH(50mL)で抽出しかつ溶媒を蒸発させて灰白色固形物を生じた。これをMeOH(1.0mL)およびジエチルエーテル(5.0mL)から摩砕して、表題化合物(実施例50)を白色固形物(12mg、19%):m/z 594(M+H)+(ES+)として生じた。1H
NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:1.27(9H、s)、2.40(3H、s)、3.34(3H、s)、4.24(2H、s)、5.34(2H、s)、6.35(1H、s)、7.02(1H、d)、7.35(2H、d)、7.44(3H、m)、7.60(3H、m)、7.95(1H、m)、8.36(1H、m)、8.59(1H、br s)、8.68(1H、d)、8.80(1H、br s)、10.44(1H、br s)。
−20℃のNMP(40mL)中の2−クロロ−4−フルオロピリジン(1.26g、9.58mmol)および4−アミノ−1−ナフトール塩酸塩(2a)(750mg、3.83mmol)の攪拌溶液にカリウムtert−ブトキシド(1.290g、11.50mmol)を添加した。反応混合物をRTに温まらせ、そして2.5hr後に該反応混合物を水(100mL)で希釈しかつEtOAc(100mL、その後2×80mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水(150mL)で洗浄し、乾燥しかつ真空中で蒸発させた。粗生成物をSCX捕捉および遊離にかけ、そして溶媒を真空中で除去して、表題化合物(72)(1.02g、92%)を褐色固形物:m/z 271(M+H)+(ES+)として生じた。
0℃のTHF(30mL)中の4−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)ナフタレン−1−アミン(72)(1.02g、3.76mmol)の攪拌溶液にDMAP(0.034g、0.282mmol)および二炭酸ジtert−ブチル(0.904g、4.14mmol)を添加し、そして該反応混合物を0℃で30min、およびその後RTで1.5hr攪拌した。該混合物を0℃に冷却し、そして二炭酸ジtert−ブチルのさらなるアリコート(0.904g、4.14mmol)を添加し、そして攪拌を0℃で15min、およびその後RTで16hr継続した。該反応混合物を水(40mL)で希釈しかつEtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水(75mL)で洗浄し、乾燥しかつ真空中で蒸発させた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2;80g、イソヘキサン中0〜40%EtOAc、勾配溶出)により精製して、表題化合物(73)(892mg、48%)を紫色固形物:m/z 471(M+H)+(ES+)として生じた。
クロロピリジン(73)(892mg、1.89mmol)、カルバミン酸tert−ブチル(666mg、5.68mmol)、炭酸セシウム(926mg、2.84mmol)、Pd2(dba)3(43mg、0.047mmol)およびキサントホス(55mg、0.095mmol)の混合物をTHF(10mL)に懸濁した。該反応混合物を窒素でパージし、そしてその後還流で15hr加熱した。該混合物をRTに冷却し、水(35mL)で希釈しかつEtOAc(35mL、25mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥しかつ真空中で蒸発させた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2;80g、イソヘキサン中0〜30%EtOAc、勾配溶出)により精製して、表題化合物(74)(289mg、28%)を白色固形物:m/z 552(M+H)+(ES+)として生じた。
0℃のDCM(8mL)中のビスカルバミン酸tert−ブチル(74)(289mg、0.524mmol)の攪拌溶液にTFA(4.0mL)を添加した。生じる混合物を攪拌しかつRTに温まらせた。5hr後に揮発性物質を真空中で蒸発させ、そして残渣をMeOH(5mL)に溶解しかつSCX捕捉および遊離にかけた。溶媒を真空中で除去して、表題化合物(75)(116mg、85%)を褐橙色油状物:m/z 252(M+H)+(ES+)として提供した。
NaHCO3の飽和aq.溶液(14mL)をDCM(20mL)中の3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−アミン(5)(206mg、0.900mmol)の溶液に添加した。該混合物を活発に攪拌し、0℃に冷却し、そしてクロロギ酸トリクロロメチル(0.326mL、2.70mmol)を一部分で添加した。該反応混合物を0℃でさらなる80min活発に攪拌した。層を分離しかつ有機層を乾燥し、真空中で蒸発させ、そして生じる橙色油状物を高真空下30minさらに乾燥した。生じる粗イソシアネートをその後THF(6mL)に溶解しかつ窒素下0℃に保った。
2mL、0.300mmol)を添加した。生じる混合物を活発に攪拌しかつRTに温まらせた。イソシアネート溶液の2個の追加のアリコートを該反応混合物に添加した(第一のものは1.5hr後(1mL、0.150mmol)および第二のものは3.5hr後(0.5mL、0.075mmol))。20hr後に水(30mL)を添加し、そして該混合物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水(50mL)で洗浄し、その後乾燥しかつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2;12g、イソヘキサン中25〜100%(EtOAc中5%MeOH)、勾配溶出)により精製して、表題化合物(中間体Q)(127mg、49%)を褐色油状物:m/z 507(M+H)+(ES+)として提供した。
全部の例示される化合物は、分化U937細胞中でLPS誘発性TNFα放出に対し1μM未満のEC50値を示した(アッセイの詳細については下を参照されたい)。
化合物の酵素阻害活性を、ドナーおよびアクセプター双方のフルオロフォア(Z−LYTE、Invitrogen)で標識した合成ペプチドを使用する蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)により測定した。簡潔には、組換えリン酸化p38 MAPKγ(MAPK12:Millipore)をHEPES緩衝液で希釈し、所望の最終濃度の化合物と混合し、そして室温で2時間インキュベートした。FRETペプチド(2μM)およびATP(100μM)を次に酵素/化合物の混合物に添加しかつ1時間インキュベートした。発色試薬(プロテアーゼ)は蛍光マイクロプレートリーダーでの検出前に1時間添加した。部位特異的プロテアーゼはリン酸化されていないペプチドのみを切断しかつFRETシグナルを除外する。各反応のリン酸化レベルを、フルオレセイン発光(アクセプター)に対するクマリン発光(ドナー)の比を使用して計算し、高い比は高リン酸化および低い比は低リン酸化レベルを示す。各反応の阻害パーセントを阻害されない対照に関して計算し、そして50%阻害濃度(IC50値)をその後濃度反応曲線から計算した。
ヒト単球細胞株U937細胞を、ホルボールミリステートアセテート(PMA;100ng/ml)との48ないし72時間のインキュベーションによりマクロファージ型細胞に分化させた。適切な場合は、細胞を最終濃度の化合物と2時間プレインキュベートした。細胞をその後0.1μg/mlのLPS(大腸菌(E.Coli):O111:B4、Sigmaから)で4hr刺激し、そしてサンドイッチELISA(Duo−set、R&D systems)によるTNFα濃度の測定のため上清を収集した。ヒト単球細胞株THP−1もまたこのアッセイに使用した。THP−1細胞を1μg/mLのLPS(大腸菌(E.Coli):O111:B4、Sigmaから)で4hr刺激し、そしてTNFα濃度の測定のため上清を収集した。TNFα産生の阻害を、ベヒクル対照との比較により各濃度の試験化合物で10μg/mlのBIRB796により達成されたもののパ
ーセントとして計算した。50%有効濃度(EC50)を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
ヒト単球細胞株THP−1細胞を1μg/mlのLPS(大腸菌(E.Coli):0111:B4、Sigmaから)で4hr刺激し、そしてサンドイッチELISA(Duo−set、R&D systems)によるTNFα濃度の測定のため上清を収集した。TNFα産生の阻害をベヒクル対照との比較により各濃度で計算した。50%阻害濃度(IC50)を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
分化U937細胞を化合物とともに5%FCS中4hr若しくは10% FCS 24hrおよび72hrプレインキュベートした。上清を200μlの新たな培地で置換し、そして10μLのMTTストック溶液(5mg/mL)を各ウェルに添加した。1hrのインキュベーション後に培地を除去し、200μLのDMSOを各ウェルに添加し、そしてプレートを550nmで吸光度を読み取る前1時間軽く振とうした。
マウスにおけるLPS誘発性好中球増加:作用持続時間
非絶食マウスに、LPS処置の開始に関して示された時点(「前投与」)にベヒクル若しくは試験物質いずれかを気管内経路により投与した。T=0で、マウスを曝露チャンバーに入れかつLPSに曝露した。LPS投与8時間後に動物を麻酔下にし、気管にカニューレ処置し、そして気管カテーテルを介して肺中に1mlのPBSを注入することおよび取り除くことによりBALFを抽出した。BALFサンプル中の総白血球数および白血球百分率はNeubaur血球計算器を使用して測定した。BALFサンプルのサイトスピンスメアを室温で200rpmで5分間の遠心分離により調製し、そしてDiffQuick染色系(Dade Behring)を使用して染色した。油浸顕微鏡検査を使用して細胞を計数した。
A/Jマウス(雄性、5週齢)を、小動物向けのたばこ煙吸入実験装置(SIS−CS型;柴田科学株式会社、東京)を使用して、11日間1日あたり30分間たばこ煙(4%たばこ煙、圧縮空気で希釈)に曝露した。試験物質を、最後のたばこ煙曝露後3日間1日2回、鼻内に(50%DMSO/PBS中溶液35μl)かつ治療的に与えた。最終投与12時間後に動物を麻酔し、気管にカニューレ処置しかつ気管支肺胞洗浄液(BALF)を収集した。肺胞マクロファージおよび好中球の数を、抗マウスMOMA2抗体(マクロファージ)若しくは抗マウス7/4抗体(好中球)を使用するFACS分析(EPICS(R)ALTRA II、Beckman Coulter,Inc.、米国カリフォルニア州フラートン)により測定した。
チコステロイド不応性の系として報告されており(Medicherla S.ら、(2008);J.Pharmacol.Exp.Ther.324(3):921−9)、そして、フルチカゾンプロピオン酸エステルが、LPS誘発性好中球蓄積の80%超の阻害を生じた同じ用量である50μg/ml(35μl、1日2回、鼻内)で気道への好中球若しくはマクロファージいずれの蓄積も阻害しなかったことが確認された。
雄性Dunkin−Hartleyモルモット(300〜350g、n=6/群)を、第2および6日に1ml生理的食塩水中100μgの卵アルブミン(OVA)+100mgのAl2(OH)3で感作した(i.p.)。パラインフルエンザウイルス(PIV−3;106感染単位)若しくはウイルスを含まない培地を第11および12日に鼻に注入した。動物を1日あたり1.5mgの用量の噴霧フルチカゾンプロピオン酸エステルで処置した。初期の試験は、この用量のフルチカゾンプロピオン酸エステルがPIV3培地で処置した感作動物での卵アルブミン媒介性肺機能変化を阻害したことを確立した。第10〜15日からの実施例1(1日あたり4.5mg)若しくはベヒクル(DMSO:エタノール:生理的食塩水、30:30:40%)。全動物に第15日に噴霧OVA(10μg/ml)を1時間投与し、そして比気道コンダクタンス(sGaw)の反復測定を、全身プレチスモグラフィーを用いて24時間にわたり行った。OVA投与後のsGawの測定をベースラインからの変化%としてプロットする。図5を参照されたい。
in vitroの生物学的試験は、試験された化合物が、抗炎症活性のin vitroモデル(分化U937細胞およびTHP−1細胞からのLPS誘発性TNFα放出)で良好な有効性をもつp38 MAPキナーゼサブタイプαおよびγの強力な阻害剤であることを示す。MTT結果から、該試験された化合物は使用される濃度で明白な細胞毒性を表さないと結論づけうる。
請求の範囲を包含しうる。1個若しくはそれ以上の局面またはそれらの組合せが、必要とされるとおり、本開示の部分を除外するための権利の放棄の根拠となりうることが理解されるであろう。
Claims (14)
- 式(IB)の化合物
R2はH、若しくはヒドロキシル基により場合によっては置換されているC1-6アルキルであり;
R3はHであり;
Arはナフチル(1および4位で連結している)若しくはフェニル環(1および4位で連結している)であり、そのいずれも、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-4モノ若しくはジアルキルアミノから独立に選択される1個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されていることができ;
Y−L−Zは、Y−O−CH2−Z、Y−O−CH2CH2−Z−、Y−CH2O−Z、Y−CH2CH2O−Z、Y−OCH(CH3)−Z、Y−OC(CH3)2−Z、Y−OCH2CH(CH3)−Z、Y−OCH(CH3)CH2−Z、Y-OC(CH3)2CH2−ZおよびY−OCH2C(CH3)2−Zから成る群から選択され;ここで、YおよびZはそれぞれ結合であり、
Qは
a) −CH2OH;
−CH2OC1-6アルキル;
−CH2CH2OCH3;
−CH2O(CH2)2OCH3;
−CH(CH3)OCH3;
−CH2N(CH3)2
−CH2NHC(O)CH2OCH3;
−CH2NHC(O)CH2S(O)2CH3;
−CH2NHC(O)CH3;
−CH(CH3)NHC1-3アルキル;
−CH(CH3)N(C1-3アルキル)2;
−C(CH3)2NHCH3;
−(CH2)2OC1-6アルキル;
−(CH2)3NHC1-3アルキル;
−(CH2)3N(C1-3アルキル)2;
−CH2NHC1-3アルキル;
−CH2NH(CH2)2OCH3;
−CH2SCH3;
−CH2S(CH2)2OCH3;
−CH2S(CH2)2O(CH2)2OCH3;
−CH2SOCH3;
−CH2S(O)2CH3;
−CH2N[(CH2)2OCH3]2;
−NH2;
−NHC1-9アルキル;
−N(C1-4アルキル)C1-5アルキル;
−NHCH2CONH(CH2)2OCH3;
−C1-6アルキルNH2 ;
−NHC1-4アルキルC(O)RQ;
−NHC1-4アルキルC(O)OC1-3アルキル;
−NHC0-6アルキルフェニル;
−CH2NHCH2C6H4(OCH3);
−NHC1-6アルキルヘテロアリール;
−NHC1-4アルキルC(O)NHC1-3アルキルヘテロアリール;
−NHヘテロシクリル;
−NHC1-6アルキルヘテロシクリル;
−NHC1-6アルキルC(O)ヘテロシクリル;
−NHC1-4アルキルC(O)NHC1-3アルキルヘテロシクリル;
−N(C1-3アルキル)C1-6アルキルヘテロシクリル;
−C1-3アルキル−G−C1-3アルキルヘテロシクリル;
−NHC3-6シクロアルキル;および
−(CH 2 ) 3 CH 2 NHCH 3 ;
ここで;
前記ヘテロシクリルは、O、NおよびSから独立に選択される1個若しくは それ以上のヘテロ原子を含んでなる5ないし6員の飽和若しくは部分的に不 飽和の非芳香環を指し、場合によっては該環中の1若しくは2個の炭素がオ キソ置換基を持つことができ;
RVは、H若しくはC1-3アルキルを表し;
R Q は、OH若しくは−NR’R”から選択され、ここでR’は水素若しく はC1-3アルキルであり、およびR”は水素若しくはC1-3アルキルであり ;
そして、Gは、NH、O若しくはS(O)pから選択されるヘテロ原子であ る、
から成る群から選択されるか;
または、
b)C0-3アルキルヘテロシクリルであって、前記ヘテロシクリル基は、O、NおよびSから選択される最低1個のヘテロ原子を含んでなる5ないし6員の飽和若しくは部分的に不飽和の非芳香環を指し、場合によっては該環中の1若しくは2個の炭素がオキソ置換基を持つことができ、かつ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、アミノ、C1-4モノおよびジアルキルアミノ、C1-4モノ若しくはジアシルアミノ、S(O)qC1-6アルキルまたはC0-6アルキルC(O)C1-6アルキルから独立に選択される1、2若しくは3個の基により場合によっては置換されており、
から選択され;ならびに
pは0、1若しくは2であり;
qは0、1若しくは2である]
または
その全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩か、或いは、
ここで該式(IB)の化合物はN−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミドでない、
上記化合物。 - Arがナフチルである、請求項1に記載の式(IB)の化合物。
- R1がtert−ブチルである、請求項1若しくは2に記載の式(IB)の化合物。
- R2がメチルである、請求項1ないし3のいずれか1つに記載の式(IB)の化合物。
- R2がパラ位にある、請求項1ないし4のいずれか1つに記載の式(IB)の化合物。
- NR3C(O)Qが、−NHC(O)CH2OC1-6アルキル、−NHC(O)CH2O(CH2)2OCH3、−NHC(O)CH(CH3)OCH3、−NHC(O)CH2NHCH3、−NHC(O)CH2NH(CH2)2OCH3、−NHC(O)CH2SCH3、−NHC(O)NH2、−NHC(O)CH2S(O)2CH3、−NHC(O)NHC1-7アルキル、−NHC(O)N(C1-4アルキル)C1-5アルキル、および−NHC(O)CHN[(CH2)2OCH3]2から選択される、請求項1ないし5のいずれか1つに記載の式(IB)の化合物。
- NR3C(O)Qが、−NHC(O)NHCH3;−NHC(O)CH2OCH3;−NHC(O)CH2O(CH2)2OCH3;−NHC(O)CH(CH3)OCH3;−NHC(O)CH2NHCH3;−NHC(O)CH2NH(CH2)2OCH3、−NHC(O)CH2SCH3;−NHC(O)NH2;−NHC(O)CH2S(O)2CH3;−NHC(O)N(CH3)2;および−NHC(O)CHN[(CH2)2OCH3]2から選択される、請求項6に記載の式(IB)の化合物。
- 化合物が、式(IC):
のもの、またはその全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩である、請求項1に記載の式(IB)の化合物。 - 化合物が、式(ID):
のもの、またはその全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩である、請求項1に記載の式(IB)の化合物。 - 化合物が、式(IF):
のもの、またはその全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩である、請求項1に記載の式(IB)の化合物。 - メチル4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル尿素;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシプロパンアミド;
(R)−N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシプロパンアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2
−(メチルスルホニル)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−メチル−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(R)−N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)モルホリン−3−カルボキサミド;
(S)−N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)モルホリン−3−カルボキサミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペラジン−1−カルボキサミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−3−メトキシプロパンアミド;
2−(3−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)ウレイド)−N−(2−メトキシエチル)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタンアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−3−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−3−(メチルスルホニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキサミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(メチルチオ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(メチルスルフィニル)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−モルホリノアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−
5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(2−メトキシエチルアミノ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(メチルアミノ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−((4−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(2−メトキシエチルチオ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(2−(2−メトキシエトキシ)エチルチオ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(2−モルホリノエチルチオ)アセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−(2−モルホリノエチルスルホニル)アセトアミド;
2−(ビス(2−メトキシエチル)アミノ)−N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)ピリジン−2−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド;
1−(3−tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−(2−(2−(3−メチルウレイド)ピリジン−4−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−(2−(2−ウレイドピリジン−4−イル)エトキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
N−(4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)エトキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(1−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)エチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)プロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(2−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)プロピル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(1−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)プロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(1−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−((4−(3−(3−tert−ブチル−1−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド
若しくは、それらの全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するそれらいずれか1つの製薬学的に許容できる塩
である、請求項1に記載の式(IB)の化合物。 - 1種若しくはそれ以上の製薬学的に許容できる希釈剤若しくは担体とともに請求項1ないし11のいずれか1つに記載の式(IB)の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 医薬品としての使用のための請求項1ないし11のいずれか1つに記載の式(IB)の化合物。
- COPD(慢性気管支炎および肺気腫を包含する)、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、
アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ若しくは変形性関節症に二次的な炎症を起こした関節、
関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の阻害
から選択される状態の処置若しくは予防での使用のための請求項1ないし11のいずれか1つに記載の式(IB)の化合物。
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