ES2154252T3 - Inhibicion de quinasa p38 utilizando difenil-ureas simetricas y asimetricas. - Google Patents
Inhibicion de quinasa p38 utilizando difenil-ureas simetricas y asimetricas.Info
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- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
- C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
- C07C317/42—Y being a hetero atom
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- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
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- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Un método de tratamiento de una enfermedad, distinta del cáncer, mediada por P-38 que comprende administrar un compuesto de fórmula I **fórmula** en la cual A es **fórmula** B es un resto arilo o heteroarilo hasta tricíclico, sustituido o no sustituido, de hasta 30 átomos de carbono con al menos una estructura aromática de 6 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre,en la cual si B está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, hasta per-halo, y Wn donde n es 0-3 y cada W se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -C(O)-R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)R7, alquilo C1-C10, alquenilo C1-10, alcoxiC1-10, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C14, alcarilo C7-C24, heteroarilo C3-C13, alc-heteroarilo C4-C23, alquilo C1-C10 sustituido, alquenilo C2-10 sustituido, alcoxi C1-10 sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido, alc-heteroarilo C4-C23 sustituido y Q-Ar; en la cual, si W es un grupo sustituido, estásustituido conuno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7 R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, NO2, -NR7 C(O)R7, -NR7 C(O)OR7 y halógeno hasta per-halo; en la cual cada R7se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C14, hetarilo C3-C13, alcarilo C7-C24, alc-heteroarilo C4-C23, alquilo C1-C10 hasta perhalosustituido, alquenilo C2-10 hasta per-halosustituido, cicloalquilo C3-10 hasta per-halosustituido, arilo C6-C14 hasta per-halosustituido y hetarilo C3-C13 hasta per-halosustituido, en la cual Q es -O-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR7 C(O)NR7R7'' -, -NR7 C(O)-, -C(O)NR7-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R7)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2-, -S-(CH2)m- y -N(R7)(CH2)m-,m = 1-3, y X a es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que contiene 0-2 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, que no está sustituida o esta sustituida con halógeno hasta per-halo y sustituida opcionalmente con Zn1, donde n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -C(O)-NR7, -COR7, -NO2, -OR7, -SR7,-NR7R7,-NR7C(O)OR7, -NR7C(O)R7, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C14, hetarilo C3-C13, alcarilo C7-C24, alc-heteroarilo C4-C23, alquilo C1-C10 sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido, alcarilo C7-C24 sustituido y alc-heteroarilo C4-C23 sustituido; donde el o los sustituyentes de Z se seleccionan del grupo constituido por -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, R3'', R4'', R5'' se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-10, sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo, alcoxi C1-10, sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhaloalcoxi, halógeno; NO2 o NH2; R6'' es H, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, -NHCOR1; -NR1 COR1; NO2; **fómula** uno de R4'', R5'' oR6'' puede ser -X-Y, o 2 sustituyentes R4'' -R6'' adyacentes pueden ser juntos un anillo arilo o hetarilo con 5-12 átomos, sustituido opcionalmente con alquilo C1-10, alcoxi C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-10, acanoílo C1-10, arilo C6-12, hetarilo C5-12 o aralquilo C6-12; R1 es alquilo C1-10 sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo; X es-CH2-, -S-, -N(CH3)-, -NHC(O)-, -CH2-S-, -S-CH2-, -C(O)-, o -O-; y X es adicionalmente un enlace simple cuando Y es piridilo; Y es fenilo, piridilo, naftilo, piridona, pirazina, benzodioxano, benzopiridina, pirimidina o benzotiazol, cada uno de ellos sustituido opcionalmente con alquilo C1-10, alcoxi C1-10, halógeno, OH, -SCH3 o NO2 o, cuando Y es fenilo, con **fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Inhibición de la quinasa p38 utilizando
difenil-ureas simétricas y asimétricas.
Esta invención se refiere al uso de un grupo de
aril-ureas en el tratamiento de enfermedades
mediadas por citoquinas y enfermedades mediadas por enzimas
proteolíticas, y composiciones farmacéuticas para uso en dicha
terapia.
Dos clases de moléculas efectoras que son
críticas para la progresión de la artritis reumatoide son las
citoquinas pro-inflamatorias y las proteasas
degradantes de tejidos. Recientemente, se ha descrito una familia
de quinasas que es instrumental en el control de la transcripción y
la traducción de los genes estructurales que codifican estas
moléculas efectoras.
La familia de las
proteína-quinasas activadas por mitógenos (MAP) está
constituida por una serie de
serina/treonina-quinasas dirigidas por prolina
estructuralmente afines que son activadas o bien por factores de
crecimiento (tales como EGF) y ésteres de forbol (ERK), o por
IL-1, TNF\alpha o estrés (p38, JNK). Las quinasas
MAP son responsables de la activación de una gran diversidad de
factores de transcripción y proteínas implicados en el control
transcripcional de la producción de citoquinas. Un par de nuevas
proteína-quinasas implicadas en la regulación de la
síntesis de citoquinas ha sido descrito recientemente por un grupo
de SmithKline Beecham (Lee et al., Nature
1994, 372, 739). Estas enzimas se aislaron basándose
en su afinidad para unirse a una clase de compuestos, denominados
CSAIDs (fármacos anti-inflamatorios supresores de
citoquinas) por SKB. Se ha demostrado que los CSAIDs,
piridinilimidazoles bicíclicos, tienen actividad inhibidora de las
citoquinas tanto in vitro como in vivo. Las enzimas
aisladas, CSBP-1 y -2 (proteína de fijación de
CSAID 1 y 2) han sido clonadas y expresadas. Se ha comunicado
también un homólogo murino para CSBP-2, p38 (Han
et al. Science 1994, 265, 808).
Estudios iniciales sugirieron que los CSAIDs
funcionan por interferir con los sucesos de traducción de
m-RNA durante la biosíntesis de las citoquinas. Se
ha demostrado que la inhibición de p38 inhibe tanto la producción de
citoquinas (v.g., TNF\alpha, IL-1,
IL-6, IL-8) como la producción de
enzimas proteolíticas (v.g., MMP-1,
MMP-3) in vitro y/o in vivo.
Estudios clínicos han relacionado la producción
y/o señalización de TNF\alpha con varias enfermedades que
incluyen artritis reumatoide (Maini, J. Royal Coll.
Physicians, Londres 1996, 30, 344).
Adicionalmente, niveles excesivos de TNF\alpha han sido
implicados en una gran diversidad de enfermedades inflamatorias y/o
inmunomoduladoras, que incluyen fiebre reumática aguda (Yegin et
al. Lancet 1997, 349, 170), resorción ósea
(Pacifici et al. J. Clin. Endocrinol. Metabol.
1997, 82, 29), osteoporosis postmenopáusica (Pacifici
et al. J. Bone Mineral Res. 1996, 11,
1043), sepsis (Blackwell et al. Br. J. Anaesth.
1996, 77, 110), sepsis gram-negativa
(Debets et al. Prog. Clin. Biol. Res. 1989,
308, 463), choque séptico (Tracey et al. Nature
1987, 330, 362; Girardin et al. New England
J. Med. 1988, 319, 397), choque endotóxico
(Beutler et al. Science 1985, 229, 869;
Ashkenasi et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., USA
1991, 88, 10535), síndrome de choque tóxico (Saha
et al. J. Immunol. 1996, 157, 3869; Lina
et al. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1996,
13, 81), síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (Anon.
Crit. Care Med. 1992, 20, 864), enfermedades
inflamatorias intestinales (Stokkers et al. J.
Inflamm. 1995-6, 47, 97) con
inclusión de la enfermedad de Crohn (van Deventer et al.
Aliment. Pharmacol. Therapeu. 1996, 10
(Suppl. 2), 107; van Dullemen et al.
Gastroenterology 1995, 109, 129) y colitis
ulcerosa (Masuda et al. J. Clin. Lab. Immunol.
1995, 46, 111), reacciones de
Jarisch-Herxheimer (Fekade et al. New
England J. Med. 1996, 335, 311), asma (Amrani
et al. Rev. Malad. Respir. 1996, 13,
539), síndrome de dificultad respiratoria de los adultos (Roten
et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 143,
590; Suter et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1992,
145, 1016), enfermedades fibróticas pulmonares agudas (Pan
et al. Pathol. Int. 1996, 46, 91),
sarcoidosis pulmonar (Ishioka et al. Sarcoidosis
Vasculitis Diffuse Lung Dis. 1996, 13, 139),
enfermedades alérgicas respiratorias (Casale et al. Am. J.
Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 15, 35), silicosis
(Gossart et al. J. Immunol. 1996, 156,
1540; Vanhee et al. Eur. Respir. J. 1995,
8, 834), pneumoconiosis de los mineros del carbón (Born
et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1988, 138,
1589), lesión alveolar (Horinouchi et al. Am. J. Respir.
Cell Mol. Biol. 1996, 14, 1044), insuficiencia
hepática (Gantner et al. J. Pharmacol. Exp. Therap.
1997, 280, 53), enfermedad hepática durante
inflamación aguda (Kim et al. J. Biol. Chem.
1997, 272, 1402), hepatitis alcohólica grave (Bird
et al. Ann. Intern. Med. 1990, 111,
917), malaria (Grau et al. Immunol. Rev. 1989,
112, 49; Taverne et al. Parasitol. Today
1996, 12, 290) con inclusión de malaria por
Plasmodium falciparum (Perlmann et al. Infect.
Immunit. 1997, 65, 116) y malaria cerebral (Rudin
et al. Am. J. Pathol. 1997, 150, 257),
diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM; Stephens et
al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 971; Ofei
et al. Diabetes 1996, 45, 881),
insuficiencia cardiaca congestiva (Doyama et al. Int. J.
Cardiol. 1996, 54, 217; McMurray et al.
Br. Heart J. 1991, 66, 356), lesión
subsiguiente a enfermedad cardiaca (Malkiel et al. Mol.
Med. Today 1996, 2, 336), ateroesclerosis (Parums
et al. J. Pathol. 1996, 179, A46),
enfermedad de Alzheimer (Fagarasan et al. Brain Res.
1996, 723, 241; Aisen et al.
Gerontology 1997, 43, 143), encefalitis aguda
(Ichiyama et al. J. Neurol. 1996, 243,
457), lesión cerebral (Cannon et al. Crit. Care Med.
1992, 20, 1414; Hansbrough et al. Surg.
Clin. N. Am. 1987, 67, 69; Marano et al.
Surg. Gynecol. Obstetr. 1990, 170, 32),
esclerosis múltiple (M.S.; Coyle. Adv. Neuroimmunol.
1996, 6, 143; Matusevicius et al. J.
Neuroimmunol. 1996, 66, 115) con inclusión de
desmielinación y pérdida de oligodendrocitos en la esclerosis
múltiple (Brosnan et al. Brain Pathol. 1996,
6, 243), cáncer avanzado (MucWierzgon et al. J.
Biol. Regulators Homeostatic Agents 1996, 10, 25),
enfermedades malignas linfoides (Levy et al. Crit. Rev.
Immunol. 1996, 16, 31), pancreatitis (Exley et
al. Gut 1992, 33, 1126), con inclusión de
complicaciones sistémicas en la pancreatitis aguda (McKay et
al. Br. J. Surg. 1996, 83, 919), curación
empeorada de las heridas en la inflamación o infección y el cáncer
(Buck et al. Am. J. Pathol. 1996, 149,
195), síndromes mielodisplásticos (Raza et al. Int. J.
Hematol. 1996, 63, 265), lupus eritematoso
sistémico (Maury et al. Arthritis Rheum.
1989, 32, 146), cirrosis biliar (Miller et al.
Am. J. Gasteroenterolog. 1992, 87, 465),
necrosis intestinal (Sun et al. J. Clin. Invest.
1988, 81, 1328), psoriasis (Christophers. Austr.
J. Dermatol. 1996, 37, S4), lesión por radiación
(Redlich et al. J. Immunol. 1996, 157,
1705), y toxicidad después de administración de anticuerpos
monoclonales tales como OKT3 (Brod et al. Neurology
1996, 46, 1633). Los niveles de TNF\alpha han sido
relacionados también con las reacciones de rechazo inverso (Piguet
et al. Immunol. Ser. 1992, 56, 409) con
inclusión de lesión de reperfusión por isquemia (Colletti et
al. J. Clin. Invest. 1989, 85, 1333) y
rechazos de aloinjertos con inclusión de los de riñón (Maury et
al. J. Exp. Med. 1987, 166, 1132), hígado
(Imagawa et al. Transplantation 1990,
50, 219), corazón (Bolling et al.
Transplantation 1992, 53, 283), y piel (Stevens
et al. Transplant. Proc. 1990, 22,
1924), rechazo de aloinjertos de pulmón (Grossman et al.
Immunol. Allergy Clin. N. Am. 1989, 9, 153)
con inclusión de rechazo crónico de aloinjertos de pulmón
(bronquitis obliterante; LoCicero et al. J. Thorac.
Cardiovasc. Surg. 1990, 99, 1059), así como
complicaciones debidas a reemplazamiento total de la cadera (Cirino
et al. Life Sci. 1996, 59, 86).
TNF\alpha ha sido relacionado también con enfermedades
infecciosas (revisión: Beutler et al. Crit. Care Med.
1993, 21, 5423; Degre. Biotherapy 1996,
8, 219) con inclusión de tuberculosis (Rook et al.
Med. Malad. Infect. 1996, 26, 204), infección
por Helicobacter pylori durante la enfermedad de úlcera
péptica (Beales et al. Gastroenterology 1997,
112, 136), enfermedad de Chaga resultante de la infección por
Trypanosoma cruzi (Chandrasekar et al. Biochem.
Biophys. Res. Commun. 1996, 223, 365), efectos de
la toxina afín a Shiga resultantes de la infección por E.
coli (Harel et al. J. Clin. Invest. 1992,
56, 40), los efectos de la enterotoxina A resultante de la
infección por Staphylococcus (Fischer et al. J.
Immunol. 1990, 144, 4663), infección meningocócica
(Waage et al. Lancet 1987, 355; Ossege
et al. J. Neurolog. Sci. 1996, 144, 1),
e infecciones por Borrelia burgdorferi (Brandt et al.
Infect. Immunol. 1990, 58, 983), Treponema
pallidum (Chamberlin et al. Infect. Immunol.
1989, 57, 2872), citomegalovirus (CMV; Geist et
al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997,
16, 31), virus de la gripe (Beutler et al. Clin.
Res. 1986, 34, 491a), virus Sendai (Goldfield
et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., USA 1989,
87, 1490), virus de la encefalomielitis de Theiler (Sierra
et al. Immunology 1993, 78, 399), y el
virus de la inmunodeficiencia humana (HIV; Poli. Proc. Nat'l.
Acad. Sci., USA 1990, 87, 782; Vyakaram et
al. AIDS 1990, 4, 21, Badley et al.
J. Exp. Med. 1997, 185, 55).
Dado que la inhibición de p38 conduce a la
inhibición de la producción de TNF\alpha, los inhibidores de p38
serán útiles en el tratamiento de las enfermedades arriba
enumeradas.
Se cree que varias enfermedades están mediadas
por actividad excesiva o indeseable de metaloproteasas destructoras
de la matriz (MMP) o por un desequilibrio en la relación de las
MMPs a los inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMPs). Estas
enfermedades incluyen osteoartritis (Woessner et al. J.
Biol. Chem. 1984, 259, 3633), artritis reumatoide
(Mullins et al. Biochim. Bio-phys.
Acta 1983, 695, 117; Woolley et al.
Arthritis Rheum. 1997, 20, 1231; Gravallese
et al. Arthritis Rheum. 1991, 34,
1076), artritis séptica (Williams et al. Arthritis
Rheum. 1990, 33, 533), metástasis de tumores
(Reich et al. Cancer Res. 1988, 48,
3307; Matrisian et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., USA
1986, 83, 9413), enfermedades periodontales (Overall
et al. J. Periodontal Res. 1987, 22,
81), ulceración corneal (Burns et al. Invest. Opthalmol.
Vis. Sci. 1989, 30, 1569), proteinuria (Baricos
et al. Biochem. J. 1988, 254, 609),
trombosis coronaria debida a rotura de la placa ateroesclerótica
(Henney et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., USA
1991, 88, 8154), enfermedad aneurismal aórtica (Vine
et al. Clin. Sci. 1991, 81, 233),
regulación de la natalidad (Woessner et al. Steroids
1989, 54, 491), epidermólisis bulosa distrófica
(Kronberger et al. J. Invest. Dermatol. 1982,
79, 208), pérdida degenerativa de cartílago subsiguiente a
lesión traumática de articulaciones, osteopenias mediadas por
actividad de MMP, enfermedad de la articulación
tempero-mandibular, y enfermedades desmielinantes
del sistema nervioso (Chantry et al. J. Neurochem.
1988, 50, 688).
Dado que la inhibición de p38 conduce a la
inhibición de la producción de MMP, los inhibidores de p38 serán
útiles en el tratamiento de las enfermedades arriba enumeradas.
Los inhibidores de p38 son activos en modelos
animales de producción de TNF\alpha, con inclusión de un modelo
de lipopolisacárido (LPS) murino de producción de TNF\alpha. Los
inhibidores de p38 son activos en varios modelos estándar animales
de enfermedades inflamatorias, con inclusión de edema inducido por
carragenano en la zarpa de la rata, edema inducido por ácido
araquidónico en la zarpa de la rata, peritonitis inducida por ácido
araquidónico en el ratón, resorción de huesos largos en la rata
fetal, artritis inducida por colágeno tipo II en los murinos, y
artritis inducida por adyuvante de Freund en la rata. Así, los
inhibidores de p38 serán útiles en el tratamiento de enfermedades
mediadas por una o más de las citoquinas y/o enzimas proteolíticas
mencionadas anteriormente.
La necesidad de nuevas terapias es esencialmente
importante en el caso de las enfermedades artríticas. El efecto
incapacitante primario de la osteoartritis, la artritis reumatoide
y la artritis séptica es la pérdida progresiva de cartílago
articular y por consiguiente de la función normal de la
articulación. Ningún agente farmacéutico comercializado es capaz de
prevenir o ralentizar esta pérdida de cartílago, aunque se han
administrado fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAIDs)
para controlar el dolor y el hinchamiento. El resultado final de
estas enfermedades es la pérdida total de la función de la
articulación que puede tratarse únicamente por cirugía de
reemplazamiento de la articulación. Los inhibidores de p38
detendrán o invertirán la progresión de la pérdida de cartílago y
obviarán o retardarán la intervención quirúrgica.
Han aparecido varias patentes que reivindican
poliarilimidazoles y/o compuestos que contienen poliarilimidazoles
como inhibidores de p38 (por ejemplo, Lee et al. documento
WO 95/07922, Adams et al. WO 95/02591; Adams et al.
WO 95/13067; Adams et al. WO 95/31451). Se ha consignado que
los arilimidazoles se complejan con la forma férrica del citocromo
P450_{cam} (Harris et al. Mol. Eng. 1995,
5, 143) y las referencias citadas en dicho lugar), causando
la preocupación de que estos compuestos puedan exhibir toxicidad
relacionada con la estructura (Howard-Martin et
al. Toxicol. Pathol. 1987, 15, 339). Por
consiguiente, persiste la necesidad de inhibidores de p38
mejorados.
Esta invención proporciona compuestos, descritos
generalmente como aril-ureas, con inclusión de
análogos tanto arílicos como heteroarílicos, que inhiben los
sucesos mediados por p38 e inhiben por tanto la producción de
citoquinas (tales como TNF\alpha, IL-1 e
IL-8) y enzimas proteolíticas (tales como
MMP-1 y MMP-3). La invención
proporciona también un método de tratamiento de un estado de
enfermedad mediado por citoquinas en humanos o mamíferos, en el cual
la citoquina es una cuya producción se ve afectada por p38.
Ejemplos de tales citoquinas incluyen, pero sin carácter limitante,
TNF\alpha, IL-1 e IL-8. La
invención proporciona también un método de tratamiento de un estado
de enfermedad mediado por proteasas en humanos o mamíferos, en el
cual la proteasa es una cuya producción se ve afectada por p38.
Ejemplos de tales proteasas incluyen, pero sin carácter limitante,
colagenasa (MMP-1) y estromelisina
(MMP-3).
De acuerdo con ello, estos compuestos son agentes
terapéuticos útiles para enfermedades inflamatorias y/o
inmunomoduladoras agudas y crónicas tales como artritis reumatoide,
osteoartritis, artritis séptica, fiebre reumática, resorción ósea,
osteoporosis postmenopáusica, sepsis, sepsis
gram-negativa, choque séptico, choque endotóxico,
síndrome de choque tóxico, síndrome de respuesta inflamatoria
sistémica, enfermedades intestinales inflamatorias con inclusión de
enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, reacciones de
Jarisch-Herxheimr, asma, síndrome de dificultad
respiratoria de los adultos, enfermedades fibróticas pulmonares
agudas, sarcoidosis pulmonar, enfermedades alérgicas respiratorias,
silicosis, pneumoconiosis de los mineros del carbón, lesión
alveolar, insuficiencia hepática, enfermedad hepática durante
inflamación aguda, hepatitis alcohólica grave, malaria con
inclusión de malaria por Plasmodium falciparum y malaria
cerebral, diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM),
insuficiencia cardiaca congestiva, lesión subsiguiente a enfermedad
cardiaca, ateroesclerosis, enfermedad de Alzheimer, encefalitis
aguda, lesión cerebral, esclerosis múltiple con inclusión de
desmielinación y pérdida de oligodendrocitos en la esclerosis
múltiple, cáncer avanzado, enfermedades malignas linfoides,
metástasis de tumores, pancreatitis, con inclusión de
complicaciones sistémicas en la pancreatitis aguda, curación
deteriorada de las heridas en infección, inflamación y cáncer,
enfermedades periodontales, ulceración corneal, proteinuria,
síndromes mielodisplásticos, lupus eritematoso sistémico,
cirrosis biliar, necrosis intestinal, psoriasis, lesión por
radiación, toxicidad subsiguiente a la administración de
anticuerpos monoclonales tales como OKT3, reacciones de rechazo
inverso con inclusión de lesión de reperfusión por isquemia y
rechazos de aloinjertos con inclusión de rechazos de aloinjertos de
riñón, hígado, corazón y piel, rechazo de aloinjertos de pulmón con
inclusión de rechazo crónico de aloinjertos de pulmón (bronquitis
obliterante) así como complicaciones debidas a reemplazamiento
total de la cadera, y enfermedades infecciosas con inclusión de
tuberculosis, infección de Helicobacter pylori durante la
enfermedad de úlcera péptica, enfermedad de Chaga resultante de la
infección por Trypanosoma cruzi, efectos de la toxina afín a
Shiga resultante de la infección de E. coli, efectos de la
enterotoxina A resultante de la infección por Staphylococcus,
infección meningocócica, e infecciones por Borrelia burgdorferi,
Treponema pallidum, citomegalovirus, virus de la gripe, virus de
la encefalomielitis de Theiler, y el virus de la inmunodeficiencia
humana (HIV).
Por consiguiente, la presente invención
proporciona compuestos descritos generalmente como
aril-ureas, con inclusión de análogos tanto arílicos
como heteroarílicos, que inhiben el camino de p38. La invención
proporciona también un método para tratamiento de estados de
enfermedad mediados por p38 en humanos o mamíferos, v.g., estados
de enfermedad mediados por una o más citoquinas o enzimas
proteolíticas producidas y/o activadas por un proceso mediado por
p38. Así pues, la invención está dirigida al uso de un compuesto de
fórmula I
en la
cual
A es
B es un resto arilo o heteroarilo sustituido o
insustituido hasta tricíclico que tiene hasta 30 átomos de carbono
con al menos una estructura aromática de 6 miembros que contiene
0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno,
oxígeno y azufre, en donde si B está sustituido, está sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
halógeno, hasta per-halo, y W_{n}, en donde n es
0-3 y cada W se selecciona independientemente del
grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{7},
-C(O)NR^{7}R^{7},
-C(O)-R^{7}, -NO_{2}, -OR^{7},
-SR^{7}, -NR^{7}R^{7}, -NR^{7}C(O)OR^{7},
-NR^{7}C(O)R^{7}, alquilo C_{1-}C_{10},
alquenilo C_{2-10}, alcoxi
C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-}C_{10}, arilo
C_{6-}C_{14}, alcarilo C_{7-}C_{24}, heteroarilo
C_{3-}C_{13}, alk-heteroarilo C_{4-}C_{23},
alquilo C_{1-}C_{10} sustituido, alquenilo
C_{2-10} sustituido, alcoxi
C_{1-10} sustituido, cicloalquilo
C_{3-10} sustituido,
alk-heteroarilo C_{4-}C_{23} sustituido y
QAr;
en donde, si W es un grupo sustituido, está
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{7},
-C(O)R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7},
-OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7}, NO_{2},
-NR^{7}C(O)R^{7},
-NR^{7}C(O)OR^{7} y halógeno hasta
per-halo;
en donde cada R^{7} se selecciona
independientemente de H, alquilo C_{1-10},
alquenilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-}C_{10},
arilo C_{6-}C_{14}, hetarilo C_{3-}C_{13}, alcarilo
C_{7-}C_{24}, alk-heteroarilo C_{4-}C_{23},
hasta alquilo C_{1-}C_{10} per-halosustituido,
hasta alquenilo C_{2-10}
per-halosustituido, hasta arilo C_{6-}C_{14}
per-halosustituido y hasta hetarilo
C_{3-}C_{13} per-halosustituido,
en donde Q es -O-, -S-, -N(R^{7})-,
-(CH_{2})-_{m}, -C(O)-,
-CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-,
-NR^{7}C(O)NR^{7}R^{7'}-, -NR^{7}C(O)-,
-C(O)NR^{7}-, -(CH_{2})_{m}S-,
-(CH_{2})_{m}N(R^{7})-,
-O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}-, -CX^{a}_{2}-,
-S-(CH_{2})_{m}- y
-N(R^{7})(CH_{2})_{m}-,
m = 1-3, y X^{a} es halógeno;
y
Ar es una estructura aromática de
5-10 miembros que contiene 0-2
miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, que
está insustituida o sustituida con halógeno hasta
per-halo y sustituida opcionalmente con Z_{n1}, en
donde n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del
grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{7},
-C(O)NR^{7}R^{7},
-C(O)-NR^{7}, -C(O)R^{7},
-NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7},
-NR^{7}C(O)OR^{7},
-NR^{7}C(O)R^{7}, alquilo C_{1-}C_{10},
cicloalquilo C_{3-}C_{10}, arilo C_{6-}C_{14}, hetarilo
C_{3-}C_{13}, alcarilo C_{7-}C_{24},
alk-heteroarilo C_{4-}C_{23}, alquilo
C_{1-}C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3-10}
sustituido, alcarilo C_{7-}C_{24} sustituido y
alk-heteroarilo C_{4-}C_{23} sustituido; en
donde los uno o más sustituyentes de Z se selecciona(n) del
grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{7},
-C(O)NR^{7}R^{7}, -OR^{7}, -SR^{7},
-NO_{2}, -NR^{7}R^{7}, -NR^{7}C(O)R^{7},
-NR^{7}C(O)OR^{7},
R^{3'}, R^{4'}, R^{5'} son
cada uno independientemente H, alquilo C_{1-}C_{10}, sustituido
opcionalmente con halógeno, hasta per- {}\hskip0.8cm halo, alcoxi
C_{3-}C_{10}, sustituido opcionalmente con halógeno, hasta
perhaloalcoxi, halógeno; NO_{2} o
NH_{2};
- R^{6'}
- es H, alquilo C_{1-}C_{10}, alcoxi C_{1-10}, -NHCOR^{1}; - NR^{1}COR^{1}; NO_{2};
- \quad
- uno de R^{4'}, R^{5'}, R^{6'} puede ser -X-Y,
- \quad
- o 2 R^{4'}-R^{6'} adyacentes pueden ser juntos un anillo arilo o hetarilo con 5-12 átomos, sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo C_{2-10}, alcanoílo C_{1-10}, arilo C_{6-12}, hetarilo C_{5-12} o aralquilo C_{6-12};
- R^{1}
- es alquilo C_{1-10} sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo;
- X
- es -CH_{2}-, -S-, -N(CH_{3})-, -NHC(O)-, -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -C(O)-, o -O-; y
- X
- es adicionalmente un enlace simple donde Y es piridilo;
- Y
- es fenilo, piridilo, naftilo, piridona, pirazina, benzodioxano, benzopiridina, pirimidina o benzotiazol, sustituido cada uno opcionalmente con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno, OH, -SCH_{3} o NO_{2} o, donde Y es fenilo, con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno, OH, -SCH_{3} o NO_{2} o, donde Y es fenilo, con
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad distinta del cáncer, mediada
por la quinasa
p38.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula I son
de fórmula Ia
en la
cual
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno
independientemente H, halógeno, alquilo C_{1-10}
sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo, alcoxi
C_{1-10}, sustituido opcionalmente con al menos
un grupo hidroxilo o con halógeno, hasta perhalo; arilo
C_{6-12}, sustituido opcionalmente con alcoxi
C_{1-10} o halógeno, hetarilo
C_{5-12}, sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} o
halógeno; NO_{2}, SO_{2}F o
-SO_{2}CH_{p}X^{a}_{3-p}; -COOR^{1};
-OR'CONHR^{1}; -NHCOR^{1}; -SR^{1}; fenilo sustituido
opcionalmente con halo o alcoxi C_{1-10};
NH_{2}; -N(SO_{2}R^{1})_{2},
furiloxi,
- R'
- es alquilo C_{1-10};
2 R^{3}-R^{6} adyacentes
pueden formar juntos un anillo arilo o hetarilo con
5-12 átomos, sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10},
cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo
C_{2-10}, alcanoílo C_{1-10},
arilo C_{6-12}, hetarilo
C_{5-12}, aralquilo C_{6-12},
alcarilo C_{6-12}, halógeno; -NR^{1}R^{1};
-NO_{2}; -CF_{3}; -COOR^{1}; -NHCOR^{1}; -CN;
-CONR^{1}R^{1}; -SO_{2}R^{2}; -SOR^{2}; -SR^{2}; en el
cual R^{1} es H o alquilo C_{1-10} y R^{2} es
alquilo C_{1-10}; sustituido opcionalmente con
halógeno, hasta perhalo;
uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} o
R^{6} pueden ser
X-Y
- R^{1}
- es alquilo C_{1-10}, sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo;
- p
- es 0 ó 1; X^{a} es halógeno;
- X
- es -CH_{2}, -S-, N(CH_{3})-, -NHC(O), CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -C(O)-, o -O-; e
- Y
- es fenilo, piridilo, naftilo, piridona, pirazina, benzodioxano, benzopiridina, pirimidina o benzotiazol, sustituido cada uno opcionalmente con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno o NO_{2} o, donde Y es fenilo, con
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\vskip1.000000\baselineskip
con la salvedad de que si R^{3} y
R^{6} son ambos H, uno de R^{4} o R^{5} no es
H.
En la fórmula I, grupos hetarilo adecuados B
incluyen, pero sin carácter limitante, anillos o sistemas de
anillos aromáticos de 5-12 átomos de carbono que
contienen 1-3 anillos, al menos uno de los cuales es
aromático, en los cuales uno o más, v.g., 1-4
átomos de carbono en uno o más de los anillos pueden estar
reemplazados con átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. Cada anillo
tiene típicamente 3-7 átomos. Por ejemplo, B puede
ser 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo,
2- o 4-triazinilo, 1-, 2- o
3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o
5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o
5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo,
3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o
5-tiazolilo, 3-, 4- o
5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo,
2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo,
1,2,3-triazol-1-, -4- o
-5-ilo,
1,2,4-triazol-1-, -3- o
-5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo,
1,2,3-oxadiazol-4- o
-5-ilo,
1,2,4-oxadiazol-3- o
-5-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2- o
-5-ilo,
1,2,4-oxadiazol-3- o
-5-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2- o
-5-ilo,
1,3,4-tiadiazol-3- o
-5-ilo,
1,2,3-tiadiazol-4- o
-5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o
6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o
4-4H-tiopiranilo, 3- o
4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-indolilo, 1-, 2-, 4- o
5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-bencisoxazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-bencisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benz-1,3-oxadiazolilo,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-,
5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4- o
9-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o
9-acridinilo, o 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u
8-quinazolinilo, o adicionalmente fenilo, 2- o
3-tienilo, 1,3,4-tiadiazolilo,
3-pirrolilo, 3-pirazolilo,
2-tiazolilo o 5-tiazolilo
opcionalmente sustituidos, etc. Por ejemplo, B puede ser
4-metilfenilo,
5-metil-2-tienilo,
4-metil-2-tienilo,
1-metil-3-pirrolilo,
1-metil-3-pirazolilo,
5-metil-2-tiazolilo
o
5-metil-1,2,4-tiadiazol-2-ilo.
Grupos alquilo adecuados y porciones alquilo de
grupos, v.g., alcoxi, etc. a todo lo largo de la memoria
descriptiva incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, etc., con
inclusión de todos los isómeros de cadena lineal y ramificados tales
como isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
etc.
Grupos arilo adecuados incluyen, por ejemplo,
fenilo y 1- y 2-naftilo.
El término "cicloalquilo", tal como se
utiliza en esta memoria, hace referencia a estructuras cíclicas con
o sin sustituyentes alquilo tales que, por ejemplo, "C_{4}
cicloalquilo" incluye grupos ciclopropilo así como grupos
ciclobutilo sustituidos con metilo. El término "cicloalquilo"
incluye también grupos heterocíclicos saturados.
Grupos halógeno adecuados incluyen F, Cl, Br, y/o
I, siendo posible desde una sola hasta
per-sustitución (es decir todos los átomos H en un
grupo reemplazados por un átomo de halógeno) donde un grupo alquilo
está sustituido con halógeno, siendo también posible sustitución
mixta de tipos de átomos de halógeno en un resto dado.
Compuestos preferidos de fórmula I incluyen
aquéllos en los cuales R^{3} es H, halógeno o alquilo
C_{1-10}, sustituido opcionalmente con halógeno,
hasta perhalo, NO_{2}, -SO_{2}F, -SO_{2}CHF_{2}; o
-SO_{2}CF_{3}; R^{4} es H, alquilo
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10},
halógeno o NO_{2}; R^{5} es H, alquilo
C_{1-10} sustituido opcionalmente con halógeno,
hasta perhalo; R^{6} es H, hidroxi, alcoxi
C_{1-10}, sustituido opcionalmente con al menos un
grupo hidroxi; -COOR^{1}; -OR'CONHR^{1}; -NHCOR^{1};
-SR^{1}; fenilo sustituido opcionalmente con halo o alcoxi
C_{1-10}; NH_{2};
-N(SO_{2}R^{1})_{2}, furiloxi, tiofeno, pirrol
o pirrol sustituido con metilo
Preferiblemente, R^{3} es Cl, F, alquilo
C_{4-5}-ramificado, -SO_{2}F o
-SO_{2}CF_{3}; y R^{6} es hidroxi; alcoxi
C_{1-10} sustituido opcionalmente con al menos un
grupo hidroxi; -COOR^{1}; -OR'CONHR^{1}; -NHCOR^{1};
-SR^{1}; fenilo sustituido opcionalmente con halo o alcoxi
C_{1-10}; NH_{2};
-N(SO_{2}R^{1})_{2}, furiloxi,
Más preferiblemente, R^{3} es
t-butilo o CF_{3} y R^{6} es -OCH_{3}.
Preferiblemente, R^{4'} es alquilo C_{1-10} o
halógeno; R^{5'} es H, alquilo C_{1-10},
halógeno, CF_{3}, halógeno, NO_{2} o NH_{2}; y R^{6'} es H,
alquilo C_{1-10}, halógeno, -NHCOCH_{3},
-N(CH_{3})COCH_{3}, NO_{2},
La invención se refiere también a compuestos
per se, de fórmula II
en la
cual
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno
independientemente H, halógeno, alquilo C_{1-10}
sustituido opcionalmente con halógeno hasta perhalo, alcoxi
C_{1-10}, sustituido opcionalmente con al menos
un grupo hidroxi o halógeno, hasta perhalo; NO_{2}, SO_{2}F o
-SO_{2}-CH_{p}X^{a}_{3-p},
alcoxi C_{1-10}; -COOR^{1}; -OR'CONHR^{1};
-NHCOR^{1}; -SR^{1}; arilo C_{6-12},
sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-10},
alcoxi C_{1-10} o halógeno, hetarilo
C_{5-12}, sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} o
halógeno; NH_{2}; -N(SO_{2}R^{1})_{2};
furiloxi;
- R'
- es alquilo C_{1-10};
2 R^{3}-R^{6} adyacentes
pueden formar juntos un anillo arilo o hetarilo con
5-12 átomos, sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10},
cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo
C_{2-10}, alcanoílo C_{1-10},
arilo C_{6-12},
C_{5-12}-hetarilo,
C_{6-12}-aralquilo, alcarilo
C_{6-12}, halógeno; -NR^{1}R^{1}; -NO_{2};
-CF_{3}-COOR^{1}; -NHCOR^{1}; -CN;
-CONR^{1}R^{1}; -SO_{2}R^{2}; -SOR^{2}; -SR^{2}; en los
cuales R^{1} es H o alquilo C_{1-10} y R^{2}
es alquilo C_{1-10}; alcoxi
C_{1-10}, sustituido opcionalmente con halógeno
hasta perhaloalcoxi,
R^{3'}, R^{4'} y R^{5'} son
cada uno independientemente H, alquilo C_{1-10},
sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo; NO_{2} o
NH_{2};
- R^{6'}
- es H, alquilo C_{1-10}, halógeno, -NHCOOR^{1}, -NR^{1}COR^{1}; NO_{2};
2 R^{4'} y R^{6'} adyacentes pueden ser
juntos un anillo arilo o hetarilo con 5-12
átomos;
- R^{1}
- es alquilo C_{1-10}, sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo;
- p
- es 0 ó 1; X^{a} es halógeno;
con las salvedades de
que
(a) si R^{3} y R^{6} son ambos H, uno de
R^{4} o R^{5} no es H, y
(b) que R^{6} es fenilo sustituido con alcoxi o
halógeno, alcoxi sustituido con hidroxi, -SO_{2}CF_{2}H,
-OR'CONHR^{1},
furiloxi o
-N(SO_{2}R^{1})_{2};
o R^{6'} es
y (c) si R^{6} es fenilo
sustituido con alcoxi o halógeno, los compuestos tienen un pKa
mayor que 10, v.g., mayor que 12, preferiblemente mayor que
15.
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-feniloxifenil)-urea;
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-metoxifeniloxi)fenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-piridiniloxi)fenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-piridiniltio)fenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-(4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-
dionil)metil)fenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-fenilfenil)-N'-(2,3-diclorofenil)-urea;
N-(5-terc-butil-2-(3-tienil)fenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(N-metilaminocarbonil)metoxifenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(N-metilaminocarbonil)metoxifenil)-N'-(1-naftil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(N-morfolinocarbonil)metoxifenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(N-morfolinocarbonil)metoxifenil)-N'-(1-naftil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(3-tetrahidrofuraniloxi)fenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
y
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(3-piridinil)-metilfenil)urea.
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-metilfenil)-urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-2-fluorofenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-fluoro-3-clorofenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-3-clorofenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-3-fluorofenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(2,4-difluorofenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-feniloxi-3,5-diclorofenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-piridiniltio)fenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-piridiniloxi)fenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(3-(4-piridiniltio)fenil)urea;
y
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-(3-(N-metilaminocarbonil)feniloxi)fenil)-urea.
N-(5-fluorosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metilfenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metilfenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-fluorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-2-fluorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-3-fluorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-3-clorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-fluoro-3-clorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(2,3-dimetilfenil)urea;
y
N-(5-(trifluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metilfenil)urea.
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(2-fluorofenil)urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(4-metilfenil)urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(3-fluorofenil)urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(4-metil-3-fluorofenil)urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(2,3-dimetilfenil)urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(1-naftil)urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenil)-urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(4-(4-piridiniltio)fenil)-urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(4-(4-metoxifeniloxi)fenil)-urea;
y
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(4-(4-(4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-dionil)metil)fenil)urea.
N-(2-hidroxi-4-nitro-5-clorofenil)-N'-(fenil)urea;
y
N-(2-hidroxi-4-nitro-5-clorofenil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenil)urea.
La presente invención está dirigida también a
sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I. Sales
farmacéuticamente aceptables adecuadas son bien conocidas por los
expertos en la técnica e incluyen sales básicas de ácidos
inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
metanosulfónico, ácido sulfónico, ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico,
ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico,
ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético,
y ácido mandélico. Adicionalmente, sales farmacéuticamente
aceptables incluyen sales ácidas de bases inorgánicas, tales como
sales que contienen cationes alcalinos (v.g., Li^{+}, Na^{+} o
K^{+}), cationes alcalinotérreos (v.g., Mg^{+2}, Ca^{+2} o
Ba^{+2}), el catión amonio, así como sales ácidas de bases
orgánicas, con inclusión de amonio alifático y aromático sustituido,
y cationes amonio cuaternario, tales como los que proceden de la
protonación o peralquilación de tri-etilamina,
N,N-dietilamina, N,N-diciclohexilamina, piridina,
N,N-dimetilaminopiridina, (DMAP),
1,4-diazabiciclo-[2.2.2]octano (DABCO),
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU).
Varios de los compuestos de fórmula I poseen
carbonos asimétricos y pueden existir por tanto en formas racémicas
y ópticamente activas. Métodos de separación de mezclas de
enantiómeros y diastereoisómeros son bien conocidos por los expertos
en la técnica. La presente invención abarca cualquier forma
racémica ópticamente activa aislada de los compuestos descritos en
la fórmula I que poseen actividad inhibidora de la quinasa p38.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar
por el uso de reacciones y procedimientos químicos conocidos,
algunos a partir de materias primas que están disponibles
comercialmente. Sin embargo, los métodos preparativos generales
siguientes se presentan para facilitar a una persona con experiencia
en la técnica la síntesis de estos compuestos, presentándose
ejemplos particulares más detallados en la sección experimental que
describe los ejemplos prácticos.
Esquema
I
Reducción de Nitroarilos a
Aril-Aminas
Los nitroarilos se forman comúnmente por
nitración aromática electrófila utilizando HNO_{3}, o una fuente
alternativa de NO_{2}^{+}. Los nitroarilos pueden elaborarse
ulteriormente antes de la reducción. Así, los nitroarilos
sustituidos con
grupos lábiles potenciales (v.g. F,
Cl, Br, etc.) pueden sufrir reacciones de sustitución por
tratamiento con nucleófilos, tales como tiolato (ilustrado en el
Esquema II) o fenóxido. Los nitroarilos pueden sufrir también
reacciones de acoplamiento de tipo Ullman (Esquema
II).
Esquema
II
Sustitución Aromática Nucleófila
Seleccionada utilizando
Nitroarilos
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Los nitroarilos pueden sufrir también reacciones
cruzadas de acoplamiento mediadas por metales de transición. Por
ejemplo, los electrófilos nitroarílicos, tales como bromuros,
yoduros o triflatos de nitroarilo, sufren reacciones cruzadas de
acoplamiento mediadas por paladio con nucleófilos arílicos, tales
como ácidos arilborónicos (reacciones de Suzuki, ilustradas más
adelante), arilestaños (reacciones de Stille) o arilcincs (reacción
de Negishi) para proporcionar el biarilo (5).
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Nitroarilos o anilinas pueden convertirse en el
cloruro de arenosulfonilo correspondiente (7) por tratamiento con
ácido clorosulfónico. La reacción del cloruro de sulfonilo con una
fuente de fluoruro tal como KF proporciona luego el fluoruro de
sulfonilo (8). La reacción del fluoruro de sulfonilo 8 con
trimetilsilil-trifluorometano en presencia de una
fuente de fluoruro, tal como difluorotrimetilsiliconato de
tris(dimetilamino)sulfonio (TASF) conduce a la
trifluorometilsulfona correspondiente (9). Alternativamente, el
cloruro de sulfonilo 7 puede reducirse al arenotiol (10), por
ejemplo con amalgama de cinc. La reacción del tiol 10 con
CHClF_{2} en presencia de una base da el
difluorometil-mercaptano (11), que puede oxidarse a
la sulfona (12) con cualquiera de una diversidad de oxidantes, con
inclusión de CrO_{3}-anhídrido acético (Sedova
et al. Zh. Org. Khim. 1970, 6,
568).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
III
Métodos Seleccionados de
Síntesis de Aril-Sulfonas
Fluoradas
Como se muestra en el Esquema IV, la formación de
ureas asimétricas puede implicar la reacción de un
aril-isocianato (14) con una
aril-amina (13). El
heteroaril-isocianato puede sintetizarse a partir de
una heteroaril-amina por tratamiento con fosgeno o
un equivalente de fosgeno, tal como cloroformiato de triclorometilo
(difosgeno), carbonato de bis(triclorometilo) (trifosgeno), o
N,N'-carbonildiimidazol (CDI). El isocianato puede derivarse
también de un derivado de ácido carboxílico heterocíclico, tal como
un éster, un haluro de acilo o un anhídrido por una transposición
de tipo Curtius. Así, la reacción del derivado de ácido 16 con una
fuente de azida, seguida por transposición proporciona el
isocianato. El ácido carboxílico correspondiente (17) puede
someterse también a transposiciones de tipo Curtius utilizando
difenilfosforil-azida (DPPA) o un reactivo
similar.
Esquema
IV
Métodos Seleccionados de
Formación de Ureas
Asimétricas
Por último, las ureas pueden manipularse
adicionalmente utilizando métodos familiares para los expertos en la
técnica.
La invención incluye también composiciones
farmacéuticas que incluyen un compuesto de fórmula I, y un vehículo
fisiológicamente aceptable.
Los compuestos se pueden administrar por vías
oral, tópica, parenteral, por inhalación o pulverización, o por vías
vaginal, rectal o sublingual en formulaciones de dosificación
unitaria. La expresión "administración por inyección" incluye
inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y
parenterales, así como el uso de técnicas de infusión. La
administración dérmica puede incluir aplicación tópica o aplicación
transdérmica. Uno o más compuestos pueden estar presentes en
asociación con uno o más vehículos no tóxicos y farmacéuticamente
aceptables y, si se desea, otros ingredientes activos.
Las composiciones propuestas para uso oral se
pueden preparar de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en
la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas.
Tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados
del grupo constituido por diluyentes, agentes edulcorantes, agentes
saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes a fin de
proporcionar preparaciones agradables al paladar. Las tabletas
contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no
tóxicos y farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la
fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo,
diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de
sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de
granulación y desintegradores, por ejemplo almidón de maíz, o ácido
algínico; y agentes aglomerantes, por ejemplo estearato de
magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden carecer de
recubrimiento o pueden recubrirse por técnicas conocidas para
retardar la desintegración y adsorción en el tracto
gastrointestinal y proporcionar por consiguiente una acción
sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse
un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo
o diestearato de glicerilo. Estos compuestos se pueden preparar
también en forma sólida que se libera rápidamente.
Las formulaciones para uso oral pueden
presentarse también como cápsulas de gelatina dura en las cuales el
ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte,
por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como
cápsulas de gelatina blanda en las cuales el ingrediente activo
está mezclado con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de
cacahuete, aceite de parafina o aceite de oliva.
Pueden utilizarse también suspensiones acuosas
que contienen los materiales activos en mezcla con excipientes
adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales
excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo
sodio-carboximetilcelulosa, metilcelulosa,
hidroxipropil-metilcelulosa, alginato de sodio,
polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; los agentes
dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido existente
naturalmente, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de
un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo
poli(estearato de oxietileno), o productos de condensación
de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por
ejemplo heptadecaetilenooxicetanol, o productos de condensación de
óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y
hexitol tales como monooleato de
polioxietileno-sorbitol, o productos de condensación
de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos
grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de
polietilen-sorbitán. Las suspensiones acuosas pueden
contener también uno o más conservantes, por ejemplo
p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o
más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más
agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Polvos dispersables y de gránulos adecuados para
preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua
proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente
dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más
conservantes. Agentes dispersantes o humectantes y agentes de
suspensión adecuados se ilustran por los ya mencionados
anteriormente. También pueden estar presentes excipientes
adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y
colorantes.
Los compuestos pueden encontrarse también en la
forma de formulaciones líquidas no acuosas, v.g., suspensiones
aceitosas que pueden formularse por suspensión de los ingredientes
activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de
cacahuete(arachis oil), aceite de oliva, aceite de sésamo o
aceite de cacahuete (peanut oil), o en un aceite mineral tal como
aceite de parafina. Las suspensiones aceitosas pueden contener un
agente espesante, por ejemplo acera de abejas, parafina dura o
alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes tales como
los arriba indicados, y agentes saborizantes para proporcionar
preparaciones orales agradables al paladar. Estas composiciones
pueden conservarse por adición de un anti-oxidante
tal como ácido ascórbico.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar también por vía transdérmica utilizando métodos
conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo:
Chien, "Transdermal Controlled Systemic Medications"; Marcel
Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al. documento WO94/04157, 3 de
marzo del 94). Por ejemplo, una solución o suspensión de un
compuesto de fórmula I en un disolvente volátil adecuado que
contenga opcionalmente agentes mejoradores de la penetración puede
combinarse con aditivos adicionales conocidos por los expertos en la
técnica, tales como materiales de matriz y bactericidas. Después de
la esterilización, la mezcla resultante se puede formular siguiendo
procedimientos conocidos en formas de dosificación. Adicionalmente,
por tratamiento con agentes emulsionantes y agua, una solución o
suspensión de un compuesto de fórmula I puede formularse en una
loción o pomada.
Disolventes adecuados para procesamiento de
sistemas de suministro transdérmico son conocidos por los expertos
en la técnica, e incluyen alcoholes inferiores tales como etanol o
alcohol isopropílico, cetonas inferiores tales como acetona, ésteres
de ácidos carboxílicos inferiores tales como acetato de etilo,
éteres polares tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos inferiores
tales como hexano, ciclohexano o benceno, o hidrocarburos
halogenados tales como diclorometano, cloroformo,
triclorotrifluoroetano, o triclorofluoroetano. Disolventes adecuados
pueden incluir también mezclas de uno o más materiales
seleccionados de alcoholes inferiores, cetonas inferiores, ésteres
de ácidos carboxílicos inferiores, éteres polares, hidrocarburos
inferiores, e hidrocarburos halogenados.
Materiales adecuados mejoradores de la
penetración para sistema de suministro transdérmico son conocidos
por los expertos en la técnica, e incluyen, por ejemplo,
monohidroxi- o polihidroxi-alcoholes tales como
etanol, propilen-glicol o alcohol bencílico,
alcoholes grasos C_{8}-C_{18} saturados o
insaturados tales como alcohol laurílico o alcohol cetílico, ácidos
grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados
tales como ácido esteárico, ésteres grasos saturados o insaturados
que tienen hasta 24 carbonos tales como metil, etil, propil,
isopropil, n-butil, sec-butil,
isobutil, terc-butil o monogliceril-ésteres de ácido
acético, ácido caprónico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido
esteárico, o ácido palmítico, o diésteres de ácidos dicarboxílicos
saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos tales como
adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebacato de
diisopropilo, maleato de diisopropilo, o fumarato de diisopropilo.
Agentes mejoradores de la penetración adicionales incluyen
derivados fosfatídicos tales como lecitina o cefalina, terpenos,
amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres tales como
dimetil-isosorbida y
dietilenglicol-monoetil-éter. Formulaciones
mejoradoras de la penetración adecuadas pueden incluir también
mezclas de uno o más materiales seleccionados de monohidroxi- o
polihidroxi-alcoholes, alcoholes grasos
C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, ácidos
grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados,
ésteres grasos saturados o insaturados que tienen hasta 24
carbonos, diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados
con un total de hasta 24 carbonos, derivados fosfatídicos,
terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres.
Materiales aglomerantes adecuados para sistemas
de suministro transdérmico son conocidos por los expertos en la
técnica e incluyen poliacrilatos, siliconas, poliuretanos,
polímeros de bloques, copolímeros
estireno-butadieno, y cauchos naturales y
sintéticos. También pueden utilizarse éteres de celulosa,
polietilenos derivatizados, y silicatos como componentes de matriz.
Pueden añadirse aditivos adicionales, tales como resinas o aceites
viscosos para aumentar la viscosidad de la matriz.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden encontrarse también en la forma de emulsiones de aceite en
agua. La fase de aceite puede ser un aceite vegetal, por ejemplo
aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por
ejemplo aceite de parafina o mezclas de éstos. Agentes
emulsionantes adecuados pueden ser gomas existentes naturalmente,
por ejemplo goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos existentes
naturalmente, por ejemplo soja, lecitina, y ésteres o ésteres
parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por
ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de
dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo
monooleato de polioxietilen-sorbitán. Las emulsiones
pueden contener también agentes edulcorantes y saborizantes.
Pueden formularse jarabes y elixires con agentes
edulcorantes, por ejemplo glicerol,
propilen-glicol, sorbitol o sacarosa. Tales
formulaciones pueden contener también un demulcente, un conservante
y agentes saborizantes y colorantes.
Los compuestos se pueden administrar también en
la forma de supositorios para administración rectal del fármaco.
Estas composiciones se pueden preparar por mezcla del fármaco con
un excipiente no irritante adecuado que es sólido a las temperaturas
ordinarias pero líquido a la temperatura rectal o vaginal y por
consiguiente se fundirá en el recto o la vagina para liberar el
fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y
polietilen-glicoles.
Para todos los regímenes de uso descritos en esta
memoria para los compuestos de fórmula I, el régimen de dosificación
oral diario será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso
corporal total. La dosis diaria de administración por inyección, con
inclusión de inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas
y parenterales, y el uso de técnicas de infusión será
preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El
régimen de dosificación vaginal diario será preferiblemente de 0,01
a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación
rectal diario será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso
corporal total. La concentración transdérmica será preferiblemente
la requerida para mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/kg. El
régimen de dosificación tópica diario será preferiblemente de 0,1 a
200 mg administrados entre 1 y 4 veces al día. El régimen de
dosificación por inhalación diario será preferiblemente de 0,01 a 10
mg/kg de peso corporal total.
Será apreciado por los expertos en la técnica que
el método particular de administración dependerá de una diversidad
de factores, todos los cuales se consideran rutinariamente cuando
se administran productos terapéuticos. Se comprenderá también, sin
embargo, que el nivel de dosis específico para un paciente dado
depende de una diversidad de factores, con inclusión de la
actividad específica del compuesto administrado, la edad del
paciente, el peso corporal del paciente, el estado en general de
salud del paciente, el sexo del paciente, la dieta del paciente,
el tiempo de administración, la ruta de administración, la tasa de
excreción, la combinación de fármacos, y la gravedad de la afección
sometida a terapia, etc. Será apreciado adicionalmente por una
persona con experiencia ordinaria en la técnica que el curso óptimo
del tratamiento, es decir, el modo de tratamiento y el número
diario de dosis de un compuesto de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo dada durante un número
definido de días, puede ser determinado por los expertos en la
técnica utilizando ensayos convencionales de curso de
tratamiento.
Los compuestos de la Figura I pueden producirse a
partir de compuestos conocidos (o a partir de materias primas que, a
su vez, pueden producirse a partir de compuestos conocidos), v.g.,
por los métodos preparativos generales expuestos anteriormente. La
actividad de un compuesto dado para inhibir la quinasa raf puede
ensayarse rutinariamente, v.g., de acuerdo con procedimientos
expuestos más adelante. Los ejemplos siguientes se dan únicamente
para propósitos ilustrativos y no deben entenderse, ni deben
interpretarse como limitantes en la invención en modo alguno.
La descripción total de todas las solicitudes,
patentes y publicaciones citadas anteriormente y más adelante se
incorporan por la presente por referencia, con inclusión de la
solicitud provisional número de serie y número de expediente de
agente Bayer 10-V1, presentada el 22 de diciembre
de 1997 como número de serie 08/995.749, y convertida el 22 de
diciembre de 1998.
Los ejemplos siguientes se dan únicamente para
propósitos ilustrativos y no deben contemplarse ni deben
interpretarse como limitantes de la invención en modo alguno.
Todas las reacciones se realizaron en material de
vidrio secado a la llama o secado al horno bajo una presión
positiva de argón seco o nitrógeno seco, y se agitaron
magnéticamente a no ser que se indique otra cosa. Los líquidos y
soluciones sensibles se trasfirieron mediante jeringuilla o cánula,
y se introdujeron en los recipientes de reacción a través de
tapones de caucho. A no ser que se indique otra cosa, la expresión
"concentración a presión reducida" hace referencia al uso de un
evaporador rotativo Buchi a aproximadamente 15 mmHg.
Todas las temperaturas se consignan en grados
Celsius (ºC) sin corregir. A no ser que se indique otra cosa, todas
las partes y porcentajes se expresan en peso.
Se utilizaron reactivos y disolventes de calidad
comercial sin purificación ulterior. La cromatografía en capa
delgada (TLC) se realizó utilizando placas de 250 \mum de gel de
sílice 60A F-254 pre-recubiertas y
con respaldo de vidrio. La visualización de las placas se efectuó
por una o más de las técnicas siguientes: (a) iluminación
ultravioleta, (b) exposición a vapor de yodo, (c) inmersión de la
placa en una solución al 10% de ácido fosfomolíbdico en etanol
seguida por calentamiento, (d) inmersión de la placa en una
solución de sulfato de cerio seguida por calentamiento, y/o (e)
inmersión de la placa en una solución en etanol ácido de
2,4-dinitrofenilhidrazina seguida por calentamiento.
La cromatografía en columna (cromatografía súbita) se realizó
utilizando gel de sílice EM Science® de mallas
230-400.
230-400.
Los puntos de fusión (pf) se determinaron
utilizando un aparato de punto de fusión
Thomas-Hoover o un aparato de punto de fusión
automático de Mettler FP66 y están sin corregir. Los espectros
infrarrojos según la transformada de Fourier se obtuvieron
utilizando un espectrofotómetro Mattson 4020 Galaxy Series. Los
espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) del protón
(^{1}H) se midieron con un espectrómetro General Electric
GM-Omega 300 (300 MHz) empleando como estándar
Me_{4}Si (d 0,00) o disolvente protonizado residual (CHCl_{3}
\delta 7,26; MeOH \delta 3,30; DMSO \delta 2,49). Los
espectros NMR del carbono (^{13}C) se midieron con un
espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (75
MHz) con disolvente (CDCl_{3} \delta 77,0;
MeOD-d_{3}; \delta 49,0;
DMSO-d_{6} \delta 39,5) como estándar. Los
espectros de masas de baja resolución (MS) y los espectros de masas
de alta resolución (HRMS) se obtuvieron o bien como espectros de
masas con impacto de electrones (EI) o como espectros de masas con
bombardeo de átomos rápidos (FAB). Los efectos de masas con impacto
de electrones (EI-MS) se obtuvieron con un
espectrómetro de masas Hewlett Packard 5989A equipado con una sonda
de Ionización Química por Desorción Vacumetrics para introducción de
la muestra. La fuente de iones se mantuvo a 250ºC. La iniciación
con impacto de electrones se realizó con energía electrónica de 70
eV y una corriente de atrapamiento de 300 \muA. Los espectros de
masas con ion secundario cesio líquido (FAB-MS), una
versión actualizada del bombardeo de átomos rápidos se obtuvieron
utilizando un espectrómetro Kratos Concept 1-H. Los
espectros de masas por ionización química (CI-MS) se
obtuvieron utilizando un equipo Hewlett Packard
MS-Engine (5989A) con metano o amoníaco como el gas
reactivo (1 x 10^{-4} torr a 2,5 x 10^{-4} torr). La sonda de
iniciación química con deserción de inserción directa (DCI)
(Vacumetrics Inc.) se aumentó rápidamente desde 0 a 1,5 amps en 10
s y se mantuvo a 10 amps hasta que desaparecieron todas las trazas
de la muestra (\sim 1-2 min). Los espectros se
escanearon desde 50 a 800 amu a 2 s por escaneo. Los espectros de
masas con pulverización electrónica HPLC (HPLC
ES-MS) se obtuvieron utilizando un aparato Hewlett
Packard 1100 HPLC equipado con una bomba cuaternaria, un detector
de longitud de onda variable, una columna C-18, y un
espectrómetro de masas de atrapamiento iónico Finnigan LCQ con
ionización por pulverización electrónica. Los espectros se
escanearon desde 120 a 800 amu utilizando un tiempo de ion variable
de acuerdo con el número de iones en la fuente. Los espectros de
cromatografía de gases-masas de iones selectivos
(GC-MS) se obtuvieron con un cromatógrafo de gases
Hewlett Packard 5890 equipado con una columna de
metil-silicona HP-1 (recubrimiento
0,33 mM, 25 m x 0,2 mm) y un Detector Selectivo de Masas Hewlett
Packard 5971 (energía de ionización 70 eV). Los análisis
elementales fueron realizados por Roberson Microlit Labs.
Madison NJ.
Madison NJ.
Todos los compuestos exhibían espectros NMR, LRMS
y o bien análisis elemental o HRMS consistentes con las estructuras
asignadas.
AcOH | ácido acético |
anh | anhidro |
BOC | terc-butoxicarbonilo |
conc | concentrado |
desc | descomposición |
DMPU | 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona |
DMF | N,N-dimetilformamida |
DMSO | dimetilsulfóxido |
DPPA | difenilfosforil-azida |
EtOAc | acetato de etilo |
EtOH | etanol (100%) |
Et_{2}O | dietil-éter |
Et_{3}N | trietilamina |
m-CPDA | ácido 3-cloroperoxibenzoico |
MeOH | metanol |
pet. Éter | éter de petróleo (intervalo de ebullición 30-60ºC) |
THF | Tetrahidrofurano |
TFA | ácido trifluoroacético |
Tf | trifluorometanosulfonilo |
Paso
1
A una solución de
4-terc-butil-2-nitroanilina
(1,04 g, 5,35 mmol) en xileno (25 ml) se añadieron anhídrido
succínico (0,535 g, 5,35 mmol), y trietilamina (0,75 ml, 5,35
mmol). La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo
durante 24 h, se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con
Et_{2}O (25 ml). La mezcla resultante se lavó secuencialmente con
una solución al 10% de HCl (50 ml), una solución saturada de
NH_{4}Cl (50 ml) y una solución saturada de NaCl (50 ml), se secó
(MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía súbita (60% EtOAc/40% hexano) para
proporcionar la succinimida como un sólido amarillo (1,2 g, 86%):
pf 135-138ºC; ^{1}H-NMR
(CHCl_{3}) \delta 1,38 (s, 9H), 2,94-2,96 (m,
4H), 7,29-7,31 (m, 1H), 7,74-7,78
(m, 1H), 8,18-8,19 (m, 1H).
Paso
2
A una solución de
4-terc-butil-1-(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)-2-nitrobenceno
(1,1 g, 4,2 mmol) en EtOAc (25 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,1 g). La
suspensión espesa resultante se puso en atmósfera de H_{2}
utilizando 3 ciclos de un protocolo de
vacío-enfriamiento rápido y se mantuvo en agitación
en atmósfera de H_{2} durante 8 h. La mezcla de reacción se
filtró a través de una compresa de Celita® y el residuo se lavó con
CHCl_{3}. El filtrado combinado se concentró a presión reducida
para proporcionar la anilina deseada como un sólido blanquecino
(0,75 g, 78%): pf 208-211ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
1,23 (s, 9H), 2,62-2,76 (m, 4H), 5,10 (br s, 2H),
6,52-6,56 (m, 1H), 6,67-6,70 (m,
2H).
Paso
1
A una solución de
4-terc-butil-2-nitrofenol
(1,05 g, 5,4 mmol) en THF anh (25 ml) se añadieron
3-hidroxitetrahidrofurano (0,47 g, 5,4 mmol) y
trifenilfosfina (1,55 g, 5,9 mmol) seguidos por azodicarboxilato de
dietilo (0,93 ml, 5,9 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a la
temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla resultante se diluyó
con Et_{2}O (50 ml) y se lavó con una solución saturada de
NH_{4}Cl (50 ml) y una solución saturada de NaCl (50 ml), se secó
(MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía súbita (30% EtOAc/70% hexano) para dar el
éter deseado como un sólido amarillo (1,3 g, 91%):
^{1}H-NMR (CHCl_{3}) \delta 1,30 (s, 9H),
2,18-2,24 (m, 2H), 3,91-4,09 (m,
4H), 5,00-5,02 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 7,52 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,6
Hz, 1H).
Paso
2
A una solución de
4-terc-butil-1-(3-tetrahidrofuraniloxi)-2-nitrobenceno
(1,17 g, 4,4 mmol) en EtOAc (25 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,1). La
suspensión espesa resultante se puso en atmósfera de H_{2}
utilizando 3 ciclos de un protocolo
vacío-enfriamiento rápido y se dejó en agitación en
atmósfera de H_{2} durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró a
través de una compresa de Celita® y se lavó con CHCl_{3}. El
filtrado combinado se concentró a presión reducida para dar la
anilina deseada como un sólido amarillo (0,89 g, 86%): pf
79-82ºC; ^{1}H-NMR (CHCl_{3})
\delta 1,30 (s, 9H), 2,16-2,20 (m, 2H), 3,78 (br
s, 2H), 3,85-4,10 (m, 4H), 4,90 (m, 1H),
6,65-6,82 (m, 3H).
Paso
1
Se añadió anhídrido acético (0,90 ml, 9,6 mmol) a
una solución de fluoruro de 4-metoximetanililo (1,0
g, 4,8 mmol) en piridina (15 ml). Después de agitar a la temperatura
ambiente durante 4 h, la mezcla de reacción se concentró a presión
reducida. El residuo resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (25
ml), se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (25 ml), se
secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida para dar
una espuma que se trituró con una solución Et_{2}O/hexano para
proporcionar el compuesto del título (0,85 g):
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 2,13 (s, 3H),
3,98 (s, 3H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J =
2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,62 (br s,
1H).
Paso
2
A una suspensión enfriada en hielo de
difluorotrimetilsiliconato de
tris(dimetilamino)sulfonio (0,094 g, 0,34 mmol) en THF
(4 ml) se añadió una solución de
(trifluorometil)trimetilsilano (1,0 ml, 6,88 mmol) en THF (3
ml) seguida por una solución de
2-metoxi-5-(fluorosulfonil)acetanilida
(0,85 g, 3,44 mmol) en THF (3 ml). La mezcla de reacción se agitó
durante 2 h en un baño de hielo, se dejó calentar luego a la
temperatura ambiente y se concentró después a presión reducida. El
residuo resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (25 ml), se lavó
con agua (25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a
presión reducida. El material resultante se purificó por
cromatografía súbita (3% MeOH/97% CH_{2}Cl_{2}) para
proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,62
g): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 2,13 (s, 3H),
4,00 (s, 3H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J =
2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,64 (br s, 1);
FAB-MS m/z 298 ((M+1)^{+}).
Paso
3
Una solución de
2-metoxi-5-(trifluorometanosulfonil)-acetanilida
(0,517 g, 1,74 mmol) en EtOH (5 ml) y una solución 1N de HCl (5 ml)
se calentó a la temperatura de reflujo durante 4 h y la mezcla
resultante se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió
en CH_{2}Cl_{2} (30 ml), se lavó con agua (30 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida para
proporcionar el compuesto del título como una goma (0,33 g):
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 3,90 (s, 3H),
5,57 (br s, 2H), 7,11-7,27 (m, 3H);
FAB-MS m/z 256 ((M+1)^{+}). Este
material se utilizó en la formación de urea sin purificación
ulterior.
Paso
1
Una mezcla de ácido nítrico fumante (3,24 g, 77,1
mmol) en HOAc glacial (10 ml) se añadió gota a gota a una solución
de m-terc-butilfenol (11,58 g, 77,1 mmol) en
HOAc glacial (15 ml) a 0ºC. La mezcla se dejó en agitación a 0ºC
durante 15 min y se calentó luego a la temperatura ambiente.
Después de 1 h, la mezcla se vertió en agua con hielo (100 ml) y se
extrajo con Et_{2}O (2 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con una
solución saturada de NaCl (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se
concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía súbita
(30% EtOAc/70% hexano) para dar el fenol deseado (4,60 g, 31%):
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
1,23 (s, 9H), 7,00 (dd, J = 1,84, 8,83 Hz, 1H), 7,07 (d,
J = 1,84 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,83 Hz, 1H), 10,74
(s, 1H).
Paso
2
Una suspensión espesa de
2-nitro-5-terc-butilfenol
(3,68 g, 18,9 mmol) y K_{2}CO_{3} (3,26 g, 23,6 mmol) en DMF
anh (100 ml) se agitó a la temperatura ambiente con agitación
durante 15 min y se trató luego con yodometano (2,80 g, 19,8 mmol)
por medio de una jeringuilla. La reacción se mantuvo en agitación a
la temperatura ambiente durante 18 h, se trató luego con agua (100
ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas
reunidas se lavaron con una solución saturada de NaCl (50 ml), se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para dar el éter
deseado (3,95 g, 100%): ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,29 (s, 9H), 3,92 (s, 3H),
7,10 (dd, J = 1,84, 8,46 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,84
Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,26 Hz, 1H). Este material se utilizó
en el paso siguiente sin purificación ulterior.
Paso
3
Una solución de
2-nitro-5-terc-butilanisol
(3,95 g, 18,9 mmol) en MeOH (65 ml) se añadió a un matraz que
contenía 10% Pd/C en MeOH (0,400 g), y se puso luego en atmósfera
de H_{2} (matraz). La mezcla de reacción se mantuvo en agitación
durante 18 h a la temperatura ambiente, se filtró luego a través de
una compresa de Celita® y se concentró a vacío para proporcionar el
producto deseado como un sólido pegajoso oscuro (3,40 g, 99%):
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
1,20 (s, 9H), 3,72 (s, 3H), 4,43 (br s, 2H), 6,51 (d, J =
8,09 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 2,21, 8,09 Hz, 1H), 6,76 (d,
J = 2,21 Hz, 1H).
Paso
1
A una solución de ácido
2-nitro-4-(trifluorometil)benzoico
(4,0 g, 17,0 mmol) en MeOH (150 ml) a la temperatura ambiente se
añadió H_{2}SO_{4} conc (2,5 ml). La mezcla se calentó a la
temperatura de reflujo durante 24 h, se enfrió a la temperatura
ambiente y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con agua (100
ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas
reunidas se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron
(MgSO_{4}), y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía súbita (14% EtOAc/86% hexano) para dar el éster
deseado como un aceite amarillo pálido (4,17 g, 98%):
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
3,87 (s, 3H), 8,09 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 8,25 (dd, J
= 1,11, 8,09 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,11 Hz, 1H).
Paso
2
Una solución de
2-nitro-4-(trifluorometil)benzoato
de metilo (3,90 g, 15,7 mmol) en EtOAc (100 ml) se añadió a un
matraz que contenía 10% Pd/C (0,400 mg) en EtOAc (10 ml), y se puso
luego en atmósfera de H_{2} (matraz). La mezcla de reacción se
mantuvo en agitación durante 18 h a la temperatura ambiente, se
filtró luego a través de Celita® y se concentró a vacío para
proporcionar el producto deseado como un sólido cristalino blanco
(3,20 g, 93%): ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 3,79 (s, 3H), 6,75 (dd,
J = 1,84, 8,46 Hz, 1H), 6,96 (br s, 2H), 7,11 (d, J =
0,73 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,09 Hz, 1H).
Paso
1
Una suspensión espesa de
3-hidroxi-2-naftoato
de metilo (10,1 g, 50,1 mmol) y K_{2}CO_{3} (7,96 g, 57,6 mmol)
en DMF (200 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 15
minutos, y se trató luego con yodometano (3,43 ml, 55,1 mmol). La
mezcla se mantuvo en agitación a la temperatura ambiente durante
una noche, y se trató luego con agua (200 ml). La mezcla resultante
se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Las capas orgánicas reunidas se
lavaron con una solución saturada de NaCl (100 ml), se secaron
(MgSO_{4}), y se concentraron a vacío (aproximadamente 0,4 mmHg
durante una noche) para dar el éter deseado como un aceite ambarino
(10,30 g): ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,70 (s, 3H), 2,85 (s, 3H),
7,38 (t aparente, J = 8,09 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (t
aparente, J = 8,09 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,09 Hz,
1H), 7,90 (s, 1H), 8,21 (s, 1H).
Paso
2
Una solución de
3-metoxi-2-naftoato
de metilo (6,28 ml, 29,10 mmol) y agua (10 ml) en MeOH (100 ml) a la
temperatura ambiente se trató con una solución 1N de NaOH (33,4 ml,
33,4 mmol). La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante
3 h, se enfrió a la temperatura ambiente, y se acidificó con una
solución al 10% de ácido cítrico. La solución resultante se extrajo
con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con
una solución saturada de NaCl, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron a vacío. El residuo se trituró con hexanos y se lavó
varias veces con hexanos para dar el ácido carboxílico deseado como
un sólido cristalino blanco (5,40 g, 92%):
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
3,88 (s, 3H), 7,34-7,41 (m, 2H),
7,49-7,54 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,09 Hz,
1H), 7,91 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 12,83 (br s,
1H).
Paso
3
Una solución de ácido
3-metoxi-2-naftoico
(3,36 g, 16,6 mmol) y Et_{3}N (2,59 ml, 18,6 mmol) en tolueno anh
(70 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos, y se
trató luego con una solución de
difenilfosforil-azida (5,12 g, 18,6 mmol) en
tolueno (10 ml) mediante una pipeta. La mezcla resultante se calentó
a 80ºC durante 2 h. Después de enfriar la mezcla a la temperatura
ambiente, se añadió alcohol bencílico (2,06 ml, 20 mmol) por medio
de una jeringuilla. La mezcla se calentó luego a 80ºC durante una
noche. La mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente, se
enfrió luego rápidamente con una solución al 10% de ácido cítrico, y
se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se
lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron (MgSO_{4}),
y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía
súbita (14% EtOAc/86% hexano) para dar el
bencil-carbamato como un aceite amarillo pálido
(5,1 g, 100%): ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 3,89 (s, 3H), 5,17 (s, 2H),
7,27-7,44 (m, 8H), 7,72-7,75 (m,
2H), 8,20 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).
Paso
4
Una suspensión espesa de
2-(N-(carbobenciloxi)amino-3-metoxinaftaleno
(5,0 g, 16,3 mmol) y 10% Pd/C (0,5 g) en EtOAc (70 ml) se mantuvo
bajo una atmósfera de H_{2} (matraz) a la temperatura ambiente
durante una noche. La mezcla resultante se filtró a través de
Celita® y se concentró a vacío para dar la amina deseada como un
polvo de color rosado pálido (2,40 g, 85%):
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
3,86 (s, 3H), 6,86 (s, 2H), 7,04-7,16 (m, 2H), 7,43
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H);
EI-MS m/z 173 (M^{+}).
Paso
1
A una solución enfriada en hielo de
4-terc-butil-2-nitrofenol
(6,14 g, 31,5 mmol) y piridina (10 ml, 125 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(50 ml) se añadió lentamente anhídrido trifluorometanosulfónico (10
g, 35,5 mmol) mediante una jeringuilla. La mezcla de reacción se
agitó durante 15 min, se dejó calentar luego hasta la temperatura
ambiente y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La mezcla
resultante se lavó sucesivamente con una solución 1M de NaOH (3 x
100 ml), y una solución 1M de HCl (3 x 100 ml), se secó
(MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida para proporcionar el
compuesto del título (8,68 g, 84%): ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,39 (s, 9H), 7,30-8,20 (m,
3H).
Paso
2
Una mezcla de ácido
3-fluorobencenoborónico (3,80 g, 27,5 mmol), KBr
(2,43 g, 20,4 mmol), K_{3}PO_{4} (6,1 g, 28,8 mmol), y
Pd(PPh_{3})_{4} (1,0 g, 0,9 mmol) se añadió a una
solución de
5-terc-butil-2-(trifluorometanosulfonil)oxi-1-nitroben-ceno
(6,0 g, 18,4 mmol) en dioxano (100 ml). La mezcla de reacción se
calentó a 80ºC durante 24 h, en cuyo momento la TLC indicó reacción
completa. La mezcla de reacción se trató con una solución saturada
de NH_{4}Cl (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las
capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía súbita
(3% EtOAc/97% hexano) para dar el compuesto del título (4,07 g,
81%): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,40 (s,
9H), 6,90-7,90 (m, 7H).
Paso
3
A una solución de
5-terc-butil-2-(3-fluorofenil)-1-nitrobenceno
(3,5 g, 12,8 mmol) y EtOH (24 ml) en EtOAc (96 ml) se añadió 5% Pd/C
(0,350 g) y la suspensión espesa resultante se agitó en una
atmósfera de H_{2} durante 24 h, llegado cuyo tiempo la TLC
indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de
reacción se filtró a través de una compresa de Celita® para dar el
producto deseado (2,2 g, 72%): ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,35 (s, 9H), 3,80 (br s, 2H),
6,90-7,50 (m, 7H).
Paso
1
Una solución de dicarbonato de
di-terc-butilo (2,0 g, 9,2 mmol) y
4,4'-metilenodianilina (1,8 g, 9,2 mmol) en DMF
(100 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 h, y se
enfrió luego a la temperatura ambiente. Esta mezcla se diluyó con
EtOAc (200 ml), se lavó sucesivamente con una solución saturada de
NH_{4}Cl (200 ml) y una solución saturada de NaCl (100 ml), y se
secó (MgSO_{4}). El residuo se purificó por cromatografía súbita
(30% EtOAc/70% hexano) para dar el carbamato deseado (1,3 g, 48%):
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,51 (s, 9H),
3,82 (s, 2H), 6,60-7,20 (m, 8H).
Paso
2
A una solución enfriada en hielo de
4-(4-(2-propoxicarbonilamino)fenil)metilanilina
(1,05 g, 3,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se añadió
m-CPBA (1,2 g, 7,0 mmol). La mezcla de reacción se dejó
calentar lentamente a la temperatura ambiente y se agitó durante 45
min, en cuyo momento la TLC indicó la desaparición del material de
partida. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó
secuencialmente con una solución 1M de NaOH (50 ml) y una solución
saturada de NaCl (50 ml), y se secó (MgSO_{4}). El residuo se
purificó por cromatografía súbita (20% EtOAc/80% hexano) para dar el
nitrobenceno deseado (0,900 g): FAB-MS m/z
328 (M^{+}).
Paso
3
A una solución de
4-(4-(2-propoxicarbonilamino)fenil)metil-1-nitrobenceno
(0,900 g, 2,8 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió una solución conc.
de HCl (4,0 ml) y la mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 1
h, transcurrido cuyo tiempo la TLC indicó la desaparición del
material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a la
temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (50
ml), se lavó luego con una solución 1M de NaOH (3 x 50 ml), y se
secó (MgSO_{4}) para dar la anilina deseada (0,570 mg, 89%):
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 3,70 (br s, 2H),
3,97 (s, 2H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,95 (d, J =
8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,10 (d, J =
8,8 Hz, 2H).
Paso
1
A una solución enfriada en hielo de morfolina
(2,17 g, 24,9 mmol) y diisopropiletilamina (3,21 g, 24,9 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (70 ml) se añadió una solución de bromuro de
bromoacetilo (5,05 g, 25 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) mediante
una jeringuilla. La solución resultante se mantuvo a 0ºC durante 45
min, y se dejó calentar luego a la temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó sucesivamente con
una solución 1M de HCl (250 ml) y una solución saturada de NaCl (250
ml), y se secó (MgSO_{4}) para dar el producto deseado (3,2 g,
62%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})
\delta 3,40-3,50 (m, 4H),
3,50-3,60 (m, 4H), 4,11 (s, 2H).
Paso
2
Una suspensión espesa de
4-terc-butil-2-nitrofenol
(3,9 g, 20 mmol) y K_{2}CO_{3} (3,31 g, 24 mmol) en DMF (75 ml)
se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos, y se añadió
luego una solución de
4-(\alpha-bromoacetil)morfolina (4,16 g, 20
mmol) en DMF (10 ml). La mezcla de reacción se mantuvo en agitación
a la temperatura ambiente durante una noche, se diluyó luego con
EtOAc (500 ml) y se lavó sucesivamente con una solución saturada de
NaCl (4 x 200 ml), y una solución 1M de NaOH (400 ml). El residuo
se purificó por cromatografía súbita (75% EtOAc/25% hexano) para dar
el nitrobenceno (2,13 g, 33%): ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,25 (s, 9H),
3,35-3,45 (m, 4H), 3,50-3,58 (m,
4H), 5,00 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
7,50-7,80 (m, 2H).
Paso
3
A una solución de
2-(N-morfolinilcarbonil)-metoxi-5-terc-butil-1-nitrobenceno
(2,13 g, 6,6 mmol) y EtOH (10 ml) en EtOAc (40 ml) se añadió 5% Pd/C
(0,215 g). La suspensión espesa resultante se agitó en una
atmósfera de H_{2} durante 6 h, en cuyo momento la TLC indicó el
consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se
filtró a través de una compresa de Celita® para dar el producto
deseado (1,9 g, 98%): ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,18 (s, 9H),
3,40-3,50 (m, 4H), 3,50-3,60 (m,
4H), 4,67 (br s, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,40-6,70 (m,
3H).
Paso
1
Una solución de
4-terc-butil-2-nitrofenol (30
g, 0,15 mol) y fluoruro de tetra-n-butilamonio (0,771 g, 3,0
mmol) en carbonato de etileno (10,24 ml, 0,15 mol) se calentó a
150ºC durante 18 h, se enfrió luego a la temperatura ambiente y se
separó entre agua (50 ml) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna (20% EtOAc/80%
hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite pardo
(35,1 g, 90%): ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,25 (s, 9H),
3,66-3,69 (m, 2H), 4,10-4,14 (t,
J = 5,0 Hz, 2H), 4,85 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,27 (d,
J = 8,8 Hz, 1H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,75 (d,
J = 2,6 Hz, 1H).
Paso
2
Una solución de
5-terc-butil-2-(2-hidroxietoxi)-1-nitrobenceno
(0,401 g, 1,68 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (0,46 ml,
2,0 mmol) y dimetil-aminopiridina (0,006 g, 0,05
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se agitó a la temperatura
ambiente durante 30 min, en cuyo momento la TLC indicó el consumo
del material de partida. La mezcla resultante se lavó con agua (20
ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna (3% MeOH/97%
CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto deseado como un aceite
amarillo (0,291 g, 51%): ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,25 (s, 9H), 1,38 (s, 9H),
4,31 (br s, 4H), 7,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,64 (dd,
J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,6 Hz, 1H).
Paso
3
A una mezcla de
5-terc-butil-2-(2-terc-butoxicarboniloxi)etoxi)-1-nitrobenceno
(0,290 g, 0,86 mmol) y 5% Pd/C (0,058 g) en MeOH (2 ml) se añadió
formiato de amonio (0,216 g, 3,42 mmol) y la mezcla resultante se
agitó a la temperatura ambiente durante 12 h, después de lo cual se
filtró a través de una compresa de Celita® con ayuda de EtOH. El
filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó
por cromatografía en columna (2% MeOH/98% CH_{2}Cl_{2}) para
dar el producto deseado como un aceite amarillo pálido (0,232 g,
87%): TLC (20% EtOAc/80% hexano) R_{f} 0,63;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
1,17 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 4,03-4,06 (m, 2H),
4,30-4,31 (m, 2H), 4,54 (br s, 2H), 6,47 (dd,
J = 2,2, 8,1 Hz, 1H), 6,64-6,67 (m, 2H).
A una solución de
4-(4-nitrobencil)piridina (7,0 g, 32,68
mmol) en EtOH (200 ml) se añadió 10% Pd/C (0,7 g) y la suspensión
espesa resultante se agitó mediante sacudidas en atmósfera de
H_{2} [50 psi (3,52 kg/cm^{2})] utilizando un agitador de
sacudidas Parr. Después de 1 h, la TLC y la
^{1}H-NMR de una parte alícuota indicaron
reacción completa. La mezcla se filtró a través de una pequeña
compresa de Celita®. El filtrado se concentró a vacío para
proporcionar un sólido blanco (5,4 g, 90%):
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
3,74 (s, 2H), 4,91 (br s, 2H), 6,48 (d, J = 8,46 Hz, 2H),
6,86 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 5,88 Hz, 2H),
8,40 (d, J = 5,88 Hz, 2H), EI-MS m/z
184 (M^{+}). Este material se utilizó en reacciones de formación
de urea sin purificación ulterior.
A una solución de
4-(2-piridiniltio)-1-nitrobenceno
(Menai ST 3335A; 0,220 g, 0,95 mmol) y H_{2}O (0,5 ml) en AcOH (5
ml) se añadió hierro en polvo (0,317 g, 5,68 mmol) y la suspensión
resultante se agitó durante 16 h a la temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (75 ml) y H_{2}O (50 ml),
se basificó a pH 10 por adición de K_{2}CO_{3} sólido en
porciones (Precaución: formación de espuma). La capa
orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó
(MgSO_{4}), y se concentró a vacío. El sólido residual se
purificó por MPLC (30% EtOAc/70% hexano) para dar el producto
deseado como un aceite espeso (0,135 g, 70%): TLC (30% EtOAc/70%
hexanos) R_{f} 0,20.
Paso
1
A una suspensión de NaH (95%, 1,50 g, 59 mmol) en
DMF (100 ml) a la temperatura ambiente se añadió gota a gota una
solución de 4-metoxifenol (7,39 g, 59 mmol) en DMF
(50 ml). La reacción se agitó durante 1 h, y se añadió luego una
solución de
1-fluoro-4-nitrobenceno
(7,0 g, 49 mmol) en DMF (50 ml) gota a gota para formar una solución
de color verde oscuro. La mezcla de reacción se calentó a 95ºC
durante una noche, se enfrió luego a la temperatura ambiente, se
enfrió rápidamente con H_{2}O, y se concentró a vacío. El residuo
se repartió entre EtOAc (200 ml) y H_{2}O (200 ml). La capa
orgánica se lavó sucesivamente con H_{2}O (2 x 200 ml), una
solución saturada de NaHCO_{3} (200 ml), y una solución saturada
de NaCl (200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a
vacío. El residuo se trituró (Et_{2}O/hexano) para proporcionar
1-metoxi-4-(4-nitrofenoxi)benceno
(12,2 g, 100%): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
3,83 (s, 3H), 6,93-7,04 (m, 6H), 8,18 (d, J
= 9,2 Hz, 2H); EI-MS m/z 245 (M^{+}).
Paso
2
A una solución de
1-metoxi-4-(4-nitrofenoxi)benceno
(12,0 g, 49 mmol) en EtOAc (250 ml) se añadió 5% Pt/C (1,5 g) y la
suspensión espesa resultante se agitó mediante sacudidas en una
atmósfera de hidrógeno [50 psi (3,52 kg/cm^{2})] durante 18 h. La
mezcla de reacción se filtró a través de una compresa de Celita®
con ayuda de EtOAc y se concentró a vacío para dar un aceite que
solidificó lentamente (10,6 g, 100%): ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}) \delta 3,54 (br s, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,65 (d,
J = 8,8 Hz, 2H), 6,79-6,92 (m, 6H);
EI-MS m/z 215 (M^{+}).
Paso
1
Una solución de
4-mercaptopiridina (2,8 g, 24 mmol),
2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoruro
(5 g, 23,5 mmol), y carbonato de potasio (6,1 g, 44,3 mmol) en DMF
anhidra (80 ml) se agitó a la temperatura ambiente y bajo argón
durante una noche. La TLC demostró reacción completa. La mezcla se
diluyó con Et_{2}O (100 ml) y agua (100 ml) y la capa acuosa se
extrajo de nuevo con Et_{2}O (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se
lavaron con una solución saturada de NaCl (100 ml), se secaron
(MgSO_{4}), y se concentraron a presión reducida. El residuo
sólido se trituró con Et_{2}O para proporcionar el producto
deseado como un sólido de color canela (3,8 g, 54%): TLC (30%
EtOAc/70% hexano) R_{f} 0,06; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 7,33 (dd, J = 1,2,
4,2 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,46 (dd, J =
2,4, 8,7 Hz, 1H), 8,54-8.56 (m, 3H).
Paso
2
Una suspensión espesa de
3-trifluorometil-4-(4-piridiniltio)-nitrobenceno
(3,8 g, 12,7 mmol), hierro en polvo (4,0 g, 71,6 mmol), ácido
acético (100 ml), y agua (1 ml) se agitó a la temperatura ambiente
durante 4 horas. La mezcla se diluyó con Et_{2}O (100 ml) y agua
(100 ml). La fase acuosa se ajustó a pH 4 con una solución 4N de
NaOH. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con una solución
saturada de NaCl (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se
concentraron a presión reducida. El residuo se filtró a través de
una compresa de sílice (gradiente desde 50% EtOAc/50% hexano a 60%
EtOAc/40% hexano) para proporcionar el producto deseado (3,3 g): TLC
(50% EtOAc/50% hexano) R_{f} 0,10; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 6,21 (s, 2H),
6,84-6,87 (m, 3H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 6,3 Hz,
1H).
Paso
1
Una solución de
2-mercapto-4-feniltiazol
(4,0 g, 20,7 mmol) en DMF (40 ml), se trató con
1-fluoro-4-nitrobenceno
(2,3 ml, 21,7 mmoles) seguido por K_{2}CO_{3} (3,18 g, 23
mmoles), y la mezcla se calentó aproximadamente a 65ºC durante una
noche. La mezcla de reacción se diluyó luego con EtOAc (100 ml), se
lavó secuencialmente con agua (100 ml) y una solución saturada de
NaCl (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión
reducida. El residuo sólido se trituró con una solución
Et_{2}O/hexano para proporcionar el producto deseado (6,1 g): TLC
(25% EtOAc/75% hexano) R_{f} 0,49; ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}) \delta 7,35-7,47 (m, 3H),
7,58-7,63 (m, 3H), 7,90 (d, J = 6,9 Hz, 2H),
8,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
Paso
2
Se redujo
4-(2-(4-fenil)tiazolil)tio-1-nitrobenceno
de una manera análoga a la utilizada en la preparación de
3-(trifluorometil)-4-(4-piridiniltio)anilina:
TLC (25% EtOAc/75% hexano) R_{f} 0,18; ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}) \delta 3,89 (br s, 2H), 6,72-6,77
(m, 2H), 7,26-7,53 (m, 6H),
7,85-7,89 (m, 2H).
Paso
1
A una solución de
5-hidroxi-2-metilpiridina
(5,0 g, 45,8 mmol) y
1-fluoro-4-nitrobenceno
(6,5 g, 45,8 mmol) en DMF anh (50 ml) se añadió K_{2}CO_{3}
(13,0 g, 91,6 mmol) en una sola porción. La mezcla se calentó a la
temperatura de reflujo con agitación durante 18 h y se dejó enfriar
luego a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió en
agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Las fases
orgánicas reunidas se lavaron secuencialmente con agua (3 x 100 ml)
y una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a vacío para proporcionar el
producto deseado (8,7 g, 83%). Este material se arrastró al paso
siguiente sin purificación ulterior.
Paso
2
Una solución de
4-(6-metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno
(4,0 g, 17,3 mmol) en EtOAc (150 ml) se añadió a 10% Pd/C (0,500 g,
0,47 mmol) y la mezcla resultante se puso en atmósfera de H_{2}
(matraz) y se mantuvo en agitación durante 18 h a la temperatura
ambiente. Se filtró luego la mezcla a través de una compresa de
Celita® y se concentró a vacío para proporcionar el producto
deseado como un sólido de color canela (3,2 g, 92%):
EI-MS m/z 200 (M^{+}).
Paso
1
A una solución de
3,4-dimetoxifenol (1,0 g, 6,4 mmol) y
1-fluoro-4-nitrobenceno
(700 \mul, 6,4 mmol) en DMF anh (20 ml) se añadió K_{2}CO_{3}
(1,8 g, 15,9 mmol) en una sola porción. La mezcla se calentó a la
temperatura de reflujo con agitación durante 18 h y se dejó enfriar
luego a la temperatura ambiente. La mezcla se vertió después en agua
(100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas
reunidas se lavaron secuencialmente con agua (3 x 50 ml) y una
solución saturada de NaCl (2 x 50 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a vacío para proporcionar el
producto deseado (0,8 g, 54%). El producto bruto se llevó al paso
siguiente sin purificación adicional.
Paso
2
Una solución de
4-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-1-nitrobenceno
(0,8 g, 3,2 mmol) en EtOAc (50 ml) se añadió a 10% Pd/C (0,100 g) y
la mezcla resultante se puso en atmósfera de H_{2} (matraz) y se
dejó en agitación durante 18 h a la temperatura ambiente. Se filtró
luego la mezcla a través de una compresa de Celita® y se concentró a
vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco
(0,6 g, 75%): EI-MS m/z 245 (M^{+}).
Paso
1
A una solución de
3-hidroxipiridina (2,8 g, 29,0 mmol),
1-bromo-3-nitrobenceno
(5,9 g, 29,0 mmol) y bromuro de cobre(I) (5,0 g, 34,8 mmol)
en DMF anh (50 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (8,0 g, 58,1 mmol) en
una sola porción. La mezcla resultante se calentó a la temperatura
de reflujo con agitación durante 18 h y se dejó enfriar luego a la
temperatura ambiente. Se vertió luego la mezcla en agua (200 ml) y
se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Las fases orgánicas reunidas se
lavaron sucesivamente con agua (3 x 100 ml) y una solución saturada
de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se
concentraron a vacío. El aceite resultante se purificó por
cromatografía súbita (30% EtOAc/70% hexano) para proporcionar el
producto deseado (2,0 g, 32%). Este material se utilizó en el paso
siguiente sin purificación ulterior.
Paso
2
Una solución de
3-(3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno
(2,0 g, 9,2 mmol) en EtOAc (100 ml) se añadió a 10% Pd/C (0,200 g) y
la mezcla resultante se puso en atmósfera de H_{2} (matraz) y se
dejó en agitación durante 18 h a la temperatura ambiente. Se filtró
luego la mezcla a través de una compresa de Celita® y se concentró
a vacío para proporcionar el producto deseado como un aceite rojo
(1,6 g, 94%): EI-MS m/z 186 (M^{+}).
Paso
1
A una solución de
3-hidroxi-5-metilpiridina
(5,0 g, 45,8 mmol),
1-bromo-3-nitrobenceno
(12,0 g, 59,6 mmol) y yoduro de cobre (I) (10,0 g, 73,3 mmol) en DMF
anh (50 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (13,0 g, 91,6 mmol) en una
sola porción. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo con
agitación durante 18 h, y se dejó enfriar luego a la temperatura
ambiente. Se vertió luego la mezcla en agua (200 ml) y se extrajo
con EtOAc (3 x 150 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron
sucesivamente con agua (3 x 100 ml) y una solución saturada de NaCl
(2 x 100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a
vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía súbita
(30% EtOAc/70% hexano) para proporcionar el producto deseado (1,2 g,
13%).
Paso
2
Una solución de
3-(5-metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno
(1,2 g, 5,2 mmol) en EtOAc (50 ml) se añadió a 10% Pd/C (0,100 g) y
la mezcla resultante se puso en atmósfera de H_{2} (matraz) y se
dejó en agitación durante 18 h a la temperatura ambiente. Se filtró
luego la mezcla a través de una compresa de Celita® y se concentró a
vacío para proporcionar el producto deseado como un aceite rojo
(0,9 g, 86%): EI-MS m/z 201
((M+H)^{+}).
Paso
1
A una solución de
2-cloro-5-nitropiridina
(6,34 g, 40 mmol) en DMF (200 ml) se añadieron
4-metilfenol (5,4 g, 50 mmol, 1,25 equiv) y
K_{2}CO_{3} (8,28 g, 60 mmol, 1,5 equiv). La mezcla se agitó
durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla resultante
se trató con agua (600 ml) para generar un precipitado. Esta mezcla
se agitó durante 1 h, y los sólidos se separaron y se lavaron
sucesivamente con una solución 1N de NaOH (25 ml), agua (25 ml) y
éter de petróleo (25 ml) para dar el producto deseado (7,05 g,
76%): pf 80-82ºC; TLC (30% EtOAc/70% éter de
petróleo) R_{f} 0,79; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,31 (s, 3H), 7,08 (d,
J = 8,46 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 7,24 (d,
J = 8,9 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 2,94, 8,82 Hz, 1H),
8,99 (d, J = 2,95 Hz, 1H); FAB-MS m/z
(abundancia relativa) 231 ((M+H)^{+}), 100).
\newpage
Paso
2
Una solución de
5-nitro-2-(4-metilfenoxi)-piridina
(6,94 g, 30 mmol, 1 eq) y EtOH (10 ml) en EtOAc (190 ml) se purgó
con argón y se trató luego con 10% Pd/C (0,60 g). La mezcla de
reacción se puso luego en atmósfera de H_{2} y se agitó
enérgicamente durante 2,5 h. La mezcla de reacción se filtró a
través de una compresa de Celita®. Se añadió al filtrado gota a
gota una solución de HCl en Et_{2}O. El precipitado resultante se
separó y se lavó con EtOAc para dar el producto deseado (7,56 g,
92%): pf 808-810ºC (desc); TLC (50% EtOAc/50% éter
de petróleo) R_{f} 0,42; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,25 (s, 3H), 6,98 (d,
J = 8,45 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,19 (d,
J = 8,09 Hz, 2H), 8,46 (dd, J = 2,57, 8,46 Hz, 1H),
8,63 (d, J = 2,57 Hz, 1H); EI-MS m/z
(abundancia relativa) (M^{+}), 100).
Paso
1
A una solución de 4-nitrotiofenol
(pureza 80%; 1,2 g, 6,1 mmol), 3-bromotiofeno (1,0
g, 6,1 mmol) y óxido de cobre (II) (0,5 g, 3, 7 mmol) en DMF anhidra
(20 ml) se añadió KOH (0,3 g, 6,1 mmol), y la mezcla resultante se
calentó a 130ºC con agitación durante 42 h y se dejó enfriar luego
a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió después
en una mezcla de hielo y una solución 6N de HCl (200 ml) y la mezcla
acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas
orgánicas reunidas se lavaron sucesivamente con una solución 1M de
NaOH (2 x 100 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se
secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a vacío. El aceite residual
se purificó por MPLC (gel de sílice; gradiente desde 10% EtOAc/90%
hexano a 5% EtOAc/95% hexano) para proporcionar el producto deseado
(0,5 g, 34%). GC-MS m/z 237 (M^{+}).
Paso
2
Se redujo
4-(3-tieniltio)-1-nitrobenceno
a la anilina de una manera análoga a la descrita en el método
B1.
Se disolvió 4-aminofenol (1,0 g,
9,2 mmol) en DMF (20 ml), y se añadieron luego
5-bromopirimidina (1,46 g, 9,2 mmol) y
K_{2}CO_{3} (1,9 g, 13,7 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC
durante 18 h y a 130ºC durante 48 h, llegado cuyo momento el
análisis GC-MS indicó que quedaba algo del material
de partida. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura
ambiente y se diluyó con agua (50 ml). La solución resultante se
extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con una
solución saturada de NaCl (2 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}), y se
concentró a vacío. Los sólidos residuales se purificaron por MPLC
(50% EtOAc/50% hexanos) para dar la amina deseada (0,650 g,
38%).
Paso
1
Una mezcla de 2,5-dibromopiridina
(5,5 g, 23,2 mmol) y NaOMe (3,76 g, 69,6 mmol) en MeOH (60 ml) se
calentó a 70ºC en un recipiente de reacción herméticamente cerrado
durante 42 h, y se dejó enfriar luego a la temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se trató con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc
(2 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida para dar un
aceite volátil amarillo pálido (4,1 g, 95% de rendimiento): TLC
(10% EtOAc/90% hexano) R_{f} 0,57.
Paso
2
A una solución agitada de
5-bromo-2-metoxipiridina
(8,9 g, 47,9 mmol) en THF (175 ml) a -78ºC se añadió una solución de
n-butil-litio (2,5 M en hexano; 28,7
ml, 71,8 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se mantuvo en
agitación a -78ºC durante 45 min. Se añadió borato de trimetilo
(7,06 ml, 62,2 mmol) mediante una jeringuilla y la mezcla
resultante se agitó durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción
de color anaranjado brillante se calentó a 0ºC y se trató con una
mezcla de una solución 3N de NaOH (25 ml, 71,77 mmol) y una
solución de peróxido de hidrógeno (30%; aprox. 50 ml). La mezcla de
reacción resultante amarilla y ligeramente turbia se calentó a la
temperatura ambiente durante 30 min y se calentó luego a la
temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó
enfriar luego a la temperatura ambiente. La capa acuosa se
neutralizó con una solución 1N de HCl y se extrajo luego con
Et_{2}O (2 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida para dar un
aceite amarillo viscoso (3,5 g, 60%).
Paso
3
A una suspensión espesa agitada de NaH (97%, 1,0
g, 42 mmol) en DMF anh (100 ml) se añadió una solución de
5-hidroxi-2-metoxipiridina
(3,5 g, 28 mmol) en DMF (100 ml). La mezcla resultante se dejó en
agitación a la temperatura ambiente durante 1 h, y se añadió
4-fluoronitrobenceno (3 ml, 28 mmol) mediante una
jeringuilla. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC durante una
noche, se trató luego con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x
75 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a
presión reducida. El aceite pardo residual se cristalizó
(EtOAc/hexano) para proporcionar cristales amarillos (5,23 g,
75%).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Se redujo
4-(5-(2-metoxi)piridil)oxi-1-nitrobenceno
a la anilina de una manera análoga a la descrita en el método B3d,
Paso 2.
A una solución de 3-aminotiofenol
(3,8 ml, 34 mmoles) en DMF anh (90 ml) se añadió hidrocloruro de
4-cloropiridina (5,4 g, 35,6 mmoles) seguido por
K_{2}CO_{3} (16,7 g, 121 mmoles). La mezcla de reacción se
agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 h, y se diluyó luego con
EtOAc (100 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo
con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con
una solución saturada de NaCl (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), y
se concentraron a presión reducida. El residuo se filtró a través de
una compresa de sílice (gradiente desde 50% EtOAc/50% hexano a 70%
EtOAc/30% hexano) y el material resultante se trituró con una
solución de Et_{2}O/hexano para proporcionar el producto deseado
(4,6 g, 66%): TLC (100% acetato de etilo) R_{f} 0,29;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
5,41 (s, 2H), 6,64-6,74 (m, 3H), 7,01 (d, J =
4,8, 2H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 4,8,
2H).
A una solución de 4-aminofenol
(3,6 g, 32,8 mmol) y 4-cloropicolina (5,0 g, 39,3
mmol) en DMPU anh (50 ml) se añadió terc-butóxido de potasio
(7,4 g, 65,6 mmol) en una sola porción. La mezcla de reacción se
calentó a 100ºC con agitación durante 18 h, y se dejó enfriar luego
a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió en agua
(200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Los extractos
reunidos se lavaron secuencialmente con agua (3 x 100 ml) y una
solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a vacío. El aceite resultante
se purificó por cromatografía súbita (50% EtOAc/50% hexano) para
proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo (0,7 g,
9%): CI-MS m/z 201 ((M+H)^{+}).
Paso
1
A una suspensión de
N-metil-4-nitroanilina (2,0
g, 13,2 mmol) y K_{2}CO_{3} (7,2 g, 52,2 mmol) en DMPU (30 ml)
se añadió hidrocloruro de 4-cloropiridina (2,36 g,
15,77 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 20 h,
y se enfrió luego a la temperatura ambiente. La mezcla resultante
se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La
capa orgánica se lavó con agua (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4})
y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente desde 80%
EtOAc/20% hexanos a 100% EtOAc) para proporcionar
metil(4-nitrofenil)-4-piridilamina
(0,42 g).
Paso
2
Se redujo
metil(4-nitrofenil)-4-piridilamina
de una manera análoga a la descrita en el método B1.
Paso
1
A una solución de
4-(4-nitrofeniltio)fenol (1,50 g, 6,07 mmol)
en DMF anh (75 ml) a 0ºC se añadió NaH (60% en aceite mineral, 0,267
g, 6,67 mmol). La suspensión de color pardo se agitó a 0ºC hasta
que cesó el desprendimiento de gas (15 min), y se añadió luego una
solución de yodobutano (1,12 g, 0,690 ml, 6,07 mmol) en DMF anh (20
ml) gota a gota durante 15 min a 0ºC. La mezcla de reacción se
agitó a la temperatura ambiente durante 18 h, llegado cuyo momento
la TLC indicó la presencia de fenol sin reaccionar, y se añadieron
cantidades adicionales de yodobutano (56 mg, 0,035 ml, 0,303 mmol,
0,05 equiv) y NaH (13 mg, 0,334 mmol). La mezcla de reacción se
agitó durante 6 h adicionales a la temperatura ambiente, y se enfrió
luego rápidamente por adición de agua (40 ml). La mezcla resultante
se extrajo con Et_{2}O (2 x 500 ml). Las fases orgánicas reunidas
se lavaron con agua (2 x 400 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se
concentraron a presión reducida para dar un aceite amarillo claro,
que se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente desde
20% EtOAc/80% hexano a 50% EtOAc/50% hexano) para dar el producto
como un sólido amarillo (1,24 g, 67%): TLC (20% EtOAc/80% hexano)
R_{f} 0,75; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 0,92 (t, J = 7,5 Hz,
3H), 1,42 (app. hex, J = 7,5 Hz, 2H), 1,70 (m, 2H), 4,01 (t,
J = 6,6 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (d,
J = 9 Hz, 2), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,09 (d,
J = 9 Hz, 2H).
Paso
2
Se redujo
4-(4-butoxifenil)tio-1-nitrobenceno
a la anilina de una manera análoga a la utilizada en la preparación
de
3-(trifluorometil)-4-(4-piridiniltio)anilina
(Método B3b, Paso 2): TLC (33% EtOAc/77% hexano) R_{f} 0,38.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4,4'-metilenodianilina (3,00 g, 15,1 mmol) en THF
anh (50 ml) a la temperatura ambiente se añadió una solución de
dicarbonato de di-terc-butilo (3,30 g, 15,1 mmol) en THF anh
(15 ml). La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de
reflujo durante 3 h, en cuyo momento la TLC indicó la presencia de
metilenodianilina sin reaccionar. Se añadió una cantidad adicional
de dicarbonato de di-terc-butilo (0,664 g, 3,03 mmol, 0,02
equiv) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo
durante 16 h. La mezcla resultante se diluyó con Et_{2}O (200 ml),
se lavó sucesivamente con una solución saturada de NaHCO_{3} (100
ml), agua (100 ml) y una solución saturada de NaCl (50 ml), se secó
(MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. El sólido blanco
resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente
desde 33% EtOAc/67% hexano a 50% EtOAc/50% hexano) para
proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (2,09 g,
46%): TLC (50% EtOAc/50% hexano) R_{f} 0,45;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
1,43 (s, 9H), 3,63 (s, 2H), 4,85 (br s, 2H), 6,44 (d, J = 8,4
Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,4
Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 9,18 (br s, 1H),
FAB-MS m/z 298 (M^{+}).
Paso
1
Una solución de 3-bencilpiridina
(4,0 g, 23,6 mmol) y ácido nítrico al 70% (30 ml) se calentó
durante una noche a 50ºC. La mezcla resultante se dejó enfriar a la
temperatura ambiente y se vertió luego en agua con hielo (350 ml).
La mezcla acuosa se basificó luego con una solución 1N de NaOH, y se
extrajo después con Et_{2}O (4 x 100 ml). Los extractos reunidos
se lavaron sucesivamente con agua (3 x 100 ml) y una solución
saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se
concentraron a vacío. El aceite residual se purificó por MPLC (gel
de sílice: 50% EtOAc/50% hexano) seguido por recristalización
(EtOAc/hexano) para proporcionar el producto deseado (1,0 g, 22%):
GC-MS m/z 214 (M^{+}).
Paso
2
Se redujo
3-(4-nitrobencil)piridina a la anilina de
una manera análoga a la descrita en el Método B1.
Paso
1
A una solución de imidazol (0,5 g, 7,3 mmol) y
bromuro de 4-nitrobencilo (1,6 g, 7,3 mmol) en
acetonitrilo anh (30 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (1,0 g, 7,3
mmol). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente
durante 18 h y se vertió luego en agua (200 ml), y la solución
acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas
orgánicas reunidas se lavaron sucesivamente con agua (3 x 50 ml) y
una solución saturada de NaCl (2 x 50 ml), se secaron (MgSO_{4}),
y se concentraron a vacío. El aceite residual se purificó por MPLC
(gel de sílice; 25% EtOAc/75% hexano) para proporcionar el producto
deseado (1,0 g, 91%): EI-MS m/z 203
(M^{+}).
Paso
2
Se redujo
4-(1-imidazolilmetil)-1-nitrobenceno
a la anilina de una manera análoga a la descrita en el Método
B2.
Paso
1
A una solución agitada de
3-(4-nitrobencil)piridina (6,0 g, 28 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (90 ml) se añadió m-CPBA (5,80 g, 33,6
mmol) a 10ºC, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante una noche. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con
una solución al 10% de NaHSO_{3} (50 ml), una solución saturada
de K_{2}CO_{3} (50 ml) y una solución saturada de NaCl (50 ml),
se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El sólido
amarillo resultante (2,68 g) se disolvió en anhídrido acético anh
(30 ml) y se calentó a la temperatura de reflujo durante una noche.
La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió
en MeOH (25 ml) y se trató con una solución acuosa al 20% de
NH_{3} (30 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 1 h, y se concentró luego a presión reducida. El residuo se
vertió en una mezcla de agua (50 ml) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La
capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró a presión reducida,
y se purificó por cromatografía en columna (80% EtOAc/20% hexano)
para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,53 g,
8%): pf 110-118ºC; TLC (80% EtOAc/20% hexano)
R_{f} 0,12; FAB-MS m/z 367
((M+H)^{+}, 100%).
Paso
2
Se redujo
4-(1-hidroxi-1-(4-piridil)-metil-1-nitrobenceno
a la anilina de una manera análoga a la descrita en el método B3b,
Paso 2.
Paso
1
Ésta es una reacción muy peligrosa,
potencialmente explosiva). A una solución de
4-cloropiridina (10,0 g) en N-metilformamida
(250 ml) bajo argón a la temperatura ambiente se añadió
HO_{2}SO_{4} conc. (3,55 ml) (exotermia). Se añadió a esto
H_{2}O_{2} (17 ml, 30% en peso en H_{2}O) seguido por
FeSO_{4}\cdot7H_{2}O (0,55 g) para producir una exotermia. La
mezcla de reacción se agitó en la oscuridad a la temperatura
ambiente durante 1 h y se calentó luego lentamente durante 4 h a
45ºC. Cuando disminuyó el borboteo, la mezcla de reacción se
calentó a 60ºC durante 16 h. La solución parda opaca se diluyó con
H_{2}O (700 ml) seguida por una solución al 10% de NaOH (250 ml).
La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml) y las capas
orgánicas se lavaron por separado con una solución saturada de NaCl
(3 x 150 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y
se filtraron a través de una compresa de gel de sílice eluyendo con
EtOAc. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo pardo se
purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente desde 50%
EtOAc/50% hexano hasta 80% EtOAc/20% hexano). El aceite amarillo
resultante cristalizó a 0ºC durante 72 h para dar
2-(N-metilcarbamoil)-4-cloropiridina
(0,61 g, rendimiento 5,3%): TLC (50% EtOAc/50% hexano) R_{f} 0,50;
MS; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,44 (d, 1H,
J = 5,1 Hz, CHN), 8,21 (s, 1H, CHCCO), 7,96 (b s, 1H, NH), 7,43
(dd, 1H, J = 2,4, 5,4 Hz, ClCHCN), 3,04 (d, 3H, J = 5,1 Hz, metilo);
CI-MS m/z 171 ((M+H)^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución de
4-(4-metiltiofenoxi)-1-nitrobenceno
(2 g, 7,66 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (75 ml) a 0ºC se añadió
lentamente m-CPBA (57-86%, 4 g), y la mezcla
de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 5 h. Se trató
la mezcla de reacción con una solución 1N de NaOH (25 ml). La capa
orgánica se lavó sucesivamente con una solución 1N de NaOH (25 ml),
agua (25 ml) y una solución saturada de NaCl (25 ml), se secó
(MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida para dar
4-(4-metilsulfonilfenoxi)-1-nitrobenceno
como un sólido (2,1 g).
\newpage
Paso
2
Se redujo
4-(4-metilsulfonilfenoxi)-1-nitrobenceno
a la anilina de una manera análoga a la descrita en el Método B3d,
paso 2.
Paso
1
A una solución de
(3-carboxi-4-hidroxifenoxi)-1-nitrobenceno
(preparado de manera análoga a la descrita en el Método B3a, paso 1,
12 mmol) en acetona (50 ml) se añadieron K_{2}CO_{3} (5 g) y
sulfato de dimetilo (3,5 ml). La mezcla resultante se calentó a la
temperatura de reflujo durante una noche, se enfrió luego a la
temperatura ambiente y se filtró a través de una compresa de
Celita®. La solución resultante se concentró a presión reducida, se
absorbió sobre gel de sílice, y se purificó por cromatografía en
columna (50% EtOAc/50% hexano) para dar
4-(3-metoxicarbonil-4-metoxifenoxi)-1-nitrobenceno
como un polvo amarillo (3 g): pf 115-118ºC.
Paso
2
Una mezcla de
4-(3-metoxicarbonil-4-metoxifenoxi)-1-nitro-benceno
(1,2 g), KOH (0,33 g), y agua (5 ml) en MeOH (45 ml) se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche y se calentó luego a la
temperatura de reflujo durante 4 h. la mezcla resultante se enfrió
a la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El
residuo se disolvió en agua (50 ml), y la mezcla acuosa se acidificó
con una solución 1N de HCl. La mezcla resultante se extrajo con
EtOAc (50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró
a presión reducida para dar
4-(3-carboxi-4-metoxifenoxi)-1-nitrobenceno
(1,04 g).
A una solución de
5-terc-butil-2-(3-tetrahidrofuraniloxi)anilina
(0,078 g, 0,33 mmol) en tolueno (2,0 ml) se añadió
p-tolil-isocianato (0,048 g, 0,36 mmol) y la
mezcla resultante se dejó en agitación a la temperatura ambiente
durante 8 horas para producir un precipitado. La mezcla de reacción
se filtró y el residuo se lavó sucesivamente con tolueno y hexanos
para dar la urea deseada como un sólido blanco (0,091 g, 75%): pf
229-231ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 1,30 (s, 9H),
1,99-2,03 (m, 1H), 2,19-2,23 (m,
4H), 3,69-3,76 (m, 1H), 3,86-3,93
(m, 3H), 4,98-5,01 (m, 1H),
6,81-6,90 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,09 Hz, 2H),
7,32 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,22 (d, J =
2,21 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H).
Se añadió
p-tolil-isocianato (0,19 ml, 1,55 mmol) a una
solución de
2-metoxi-5-(trifluoro-metanosulfonil)anilina
(0,330 g, 1,29 mmol) en EtOAc (5 ml), y la mezcla de reacción se
agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El precipitado
resultante se recogió por filtración y se lavó con Et_{2}O para
dar un sólido blanco (0,28 g). Este material se purificó luego por
HPLC (columna C-18, 50% CH_{3}CN/50% H_{2}O) y
los sólidos resultantes se trituraron con Et_{2}O para
proporcionar el compuesto del título (0,198 g):
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,08 (d, J
= 8,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H),
8,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H);
FAB-MS m/z 389 ((M+1)^{+}).
Se añadió
p-tolil-isocianato (0,058 ml, 0,46 mmol) a
una solución de
2-metoxi-5-(difluorometano-sulfonil)anilina
(0,100 g, 0,42 mmol) en EtOAc (0,5 ml), y la mezcla resultante se
agitó a la temperatura ambiente durante 3 días. El precipitado
resultante se filtró y se lavó con Et_{2}O para proporcionar el
compuesto del título como un sólido blanco (0,092 g):
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 2,22 (s, 3H),
4,01 (s, 3H), 7,02-7,36 (m, 6H), 7,54 (dd, J
= 2,4, 8,6 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,79 (d, J = 2,6 Hz, 1H),
9,33 (s, 1H); EI-MS m/z 370 (M^{+}).
Se añadió
p-tolil-isocianato (0,16 ml, 1,24 mmol) a una
solución de
2,4-dimetoxi-5-(trifluorometil)-anilina
(0,25 g, 1,3 mmol) en EtOAc (3 ml), y la mezcla resultante se agitó
a la temperatura ambiente durante 18 h. El precipitado resultante
se lavó con Et_{2}O para dar el compuesto del título como un
sólido blanco (0,36 g): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 2,21 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,88 (s, 1H),
7,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H),
8,13 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,09 (s, 1H); FAB-MS
m/z 355 ((M+1)^{+}).
A una solución de
2-amino-3-metoxinaftaleno
(0,253 g, 1,50 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a la temperatura
ambiente se añadió una solución de
1-naftil-isocianato (0,247 g, 1,50
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y la mezcla resultante se dejó en
agitación durante una noche. El precipitado resultante se separó y
se lavó con CH_{2}Cl_{2} para dar la urea deseada como un polvo
blanco (0,450 g, 90%): pf 235-236ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta
4,04 (s, 3H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,38 (s, 1H),
7,44-7,72 (m, 6H), 7,90-7,93 (m,
1H), 8,05-8,08 (m, 1H), 8,21-8,24
(m, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,44 (s, 1H);
FAB-MS m/z 343 ((M+H)^{+}).
Una mezcla de
5-terc-butil-2-(2-terc-butoxicarboniloxi)etoxi)anilina
(Método A10, 0,232 g, 0,75 mmol) y
p-tolil-isocianato (0,099 ml, 0,79 mmol) en
EtOAc (1 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días para
producir un sólido, que se separó. El filtrado se purificó por
cromatografía en columna (100% CH_{2}Cl_{2}) y el residuo se
trituró (Et_{2}O/hexano) para dar el producto deseado (0,262 g,
79%): pf 155-156ºC; TLC (20% EtOAc/80% hexano)
R_{f} 0,49; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 1,22 (s, 9H), 1,37 (s,
9H), 2,21 (s, 3H), 4,22-4,23 (m, 2H),
4,33-4,35 (m, 2H), 6,89-7,00 (m,
4H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz,
2H), 7,96 (s, 1H), 8,22 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H);
FAB-MS m/z (abundancia relativa) 443
((M+H)^{+}, 6%).
A una solución de piridina (0,61 ml, 7,5 mmol,
3,0 equiv.) y fosgeno (20% en tolueno; 2,65 ml, 5,0 mmol, 2,0 equiv)
en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadió
2-metoxi-5-(trifluorometil)anilina
(0,48 g, 2,5 mmol) a 0ºC. La mezcla resultante se dejó calentar a la
temperatura ambiente, se agitó durante 3h, se trató luego con
tolueno anh (100 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo
se suspendió en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y piridina
anh (10 ml) y se trató con
3-(4-piridiniltio)anilina (0,61 g, 2,5 mmol,
1,0 equiv). La mezcla se agitó durante una noche a la temperatura
ambiente, se vertió luego en agua (50 ml) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). Las capas orgánicas reunidas se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El
residuo se disolvió en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y se
trató con éter de petróleo para dar el producto deseado como un
precipitado blanco (0,74 g, 70%): pf 202ºC; TLC (5% acetona/95%
CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,09; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 7,06 (d, J = 5,5 Hz,
2H), 7,18 (dd, J = 2,4, 4,6 Hz, 2H), 7,31 (dd, J =
2,2, 9,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H),
7,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,37 (s, 2H), 8,50 (dd, J =
2,2, 9,2 Hz, 2H), 9,63 (s, 1H), 9,84 (s, 1H); FAB-MS
m/z 420 ((M+H)^{+}, 70%).
A una solución de piridina (0,61 ml, 7,5 mmol,
3,5 equiv) y fosgeno (20% en tolueno; 2,65 ml, 5,0 mmol, 2,0 equiv)
en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadió
4-(4-piridiniltio)anilina (0,506 g, 2,5 mmol)
a 0ºC. Después de agitar durante 3 h a la temperatura ambiente, la
mezcla se trató con tolueno anh (100 ml) y se concentró luego a
presión reducida. El residuo se suspendió en una mezcla de
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y piridina anh. (10 ml) y se trató con
2-metoxi-5-(trifluorometil)anilina
(0,50 g, 2,5 mmol, 1,0 equiv). Después de agitar la mezcla durante
una noche a la temperatura ambiente, se vertió la misma en una
solución 1N de NaOH (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x
25 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron a presión reducida para dar la urea deseada (0,74 g,
71%): pf 215ºC; TLC (5% acetona/95% CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,08;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta
3,96 (s, 3H), 6,94 (dd, J = 1,1, 4,8 Hz, 2H), 7,19 (d,
J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2,2, 9,3 Hz, 1H), 7,50
(d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,32
(d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,53 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,58
(s, 1H), 9,70 (s, 1H); FAB-MS m/z 420
((M+H)^{+}).
Paso
1
A una solución de fosgeno (1,95 M en tolueno; 3,0
ml, 5,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) a 0ºC se añadió una
solución de
5-(difluorometilsulfonil)-2-metoxianilina
(0,70 g, 2,95 mmol) y piridina (0,44 ml, 8,85 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) gota a gota. Después de mantener en
agitación a 0ºC durante 30 min y a la temperatura ambiente durante 3
h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se
trató luego con tolueno (50 ml). La mezcla resultante se concentró
a presión reducida, y se trató luego con Et_{2}O (50 ml) para
producir un precipitado (hidrocloruro de piridinio). El filtrado
resultante se concentró a presión reducida para proporcionar el
compuesto del título como un sólido blanco (0,33 g). Este material
se utilizó en el paso siguiente sin purificación ulterior.
Paso
2
Se añadió
2-fluoro-4-metilanilina
(0,022 ml, 0,19 mmol) a una solución de
5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil-isocianato
(0,046 g, 0,17 mmol) en EtOAc (1 ml). La mezcla de reacción se agitó
a la temperatura ambiente durante 3 días. El precipitado resultante
se lavó con Et_{2}O para proporcionar el compuesto del título
como un sólido blanco (0,055 g): ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}): \delta 2,24 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 6,93 (d,
J = 8,5 Hz, 1H), 7,01-7,36 (m, 3H), 7,56 (dd,
J = 2,4, 8,6 Hz, 1H), 7,98 (t aparente, J = 8,6 Hz,
1H), 8,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,26 (s, 1H);
FAB-MS m/z 389 ((M+1)^{+}).
Paso
1
A una solución de fosgeno (1,93 M en tolueno; 16
ml, 31,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (120 ml) a 0ºC se añadió una
solución de
2-metoxi-5-(trifluorometil)anilina
(3,0 g, 15,7 mmol) y piridina (2,3 ml, 47,1 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (30 ml) gota a gota. La mezcla resultante se agitó
a 0ºC durante 30 min y a la temperatura ambiente durante 3 h, y se
concentró luego a presión reducida. El residuo se diluyó con
tolueno (30 ml), se concentró a presión reducida, y se trató con
Et_{2}O. El precipitado resultante (hidrocloruro de piridinio) se
separó y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el
compuesto del título como un aceite amarillo (3,0 g) que cristalizó
después de dejar en reposo a la temperatura ambiente durante unos
cuantos días.
Paso
2
Se añadió 4-fluoroanilina (0,24
ml, 2,53 mmol) a una solución de
2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil-isocianato
(0,50 g, 2,30 mmol) en EtOAc (6 ml) y la mezcla de reacción se agitó
a la temperatura ambiente durante 3 días. El precipitado resultante
se lavó con Et_{2}O para dar el compuesto del título como un
sólido blanco (0,60 g): NMR: 3,94 (s, 3H), 7,13-7,18
(m, 3H), 7,30 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 8,45
(s, 1H), 8,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,42 (s, 1H);
FAB-MS m/z 329 ((M+1)^{+}).
A una solución de ácido
3-metoxi-2-naftoico
(Método A6, Paso 2; 0,762 g, 3,80 mmol) y Et_{3}N (0,588 ml, 4,2
mmol) en tolueno anh (20 ml) a la temperatura ambiente se añadió
una solución de difenilfosforil-azida (1,16 g, 4,2
mmol) en tolueno (5 ml). La mezcla resultante se calentó a 80ºC
durante 2 h, se enfrió a la temperatura ambiente, y se añadió
p-toluidina (0,455 g, 4,1 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC
durante una noche, se enfrió a la temperatura ambiente, se apagó
con una solución al 10% de ácido cítrico, y se extrajo con EtOAc (2
x 25 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con una solución
saturada de NaCl (25 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron
a vacío. El residuo se trituró con CH_{2}Cl_{2} para dar la
urea deseada como un polvo blanco (0,700 g, 61%): pf
171-172ºC; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,22 (s, 3H), 3,99 (s, 3H),
7,07 (d, J = 8,49 Hz, 2H), 7,27-7,36 (m,
5H), 7,67-7,72 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,57 (s, 1H),
9,33 (s, 1H); FAB-MS m/z 307
((M+H)^{+}).
Una solución de
4-(4-piridinilmetil)-anilina (0,300
g, 1,63 mmol) y N,N'-carbonildiimidazol
(0,268 g, 1,65 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 hora, llegado cuyo momento el
análisis TLC indicó la ausencia de la anilina de partida. La mezcla
de reacción se trató luego con
2-amino-4-cloro-5-nitrofenol
(0,318 g, 1,65 mmol) y se agitó a 40-45ºC durante 48
h. La mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente y se
diluyó con EtOAc (25 ml). El precipitado resultante se separó para
dar el producto deseado (0,416 g, 64%): TLC (50% acetona/50%
CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,40; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 3,90 (s, 2H), 7,18 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,38 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,43-8,45 (m,
3H), 8,78 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 11,8 (br s, 1H);
FAB-MS m/z (abundancia relativa) 399
((M+H)^{+}, 10%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-amino-3-terc-butilisoxazol
(0,100 g) en tolueno anh (5 ml) se añadió
4-cloro-3-(trifluorometil)feniliso-cianato
(0,395 g). El recipiente de reacción se cerró herméticamente, se
calentó a 85ºC durante 24 h, y se enfrió a la temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se añadió a una suspensión espesa de resina
Dowex® 50WX2-100 (0,5 g) en CH_{2}Cl_{2} (40
ml), y la mezcla resultante se agitó enérgicamente durante 72 h. Se
filtró la mezcla y el filtrado se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente desde
100% CH_{2}Cl_{2} a 5% MeOH/95 CH_{2}Cl_{2}) para dar
bis(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea
seguida por
N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea.
El residuo procedente de las fracciones de urea simétricas se
trituró (Et_{2}O/hexano) para dar la urea como un sólido blanco
(0,110 g): TLC (3% MeOH/97% CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,55;
FAB-MS m/z
417 ((M+H)^{+}).
417 ((M+H)^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Se añadió
p-tolil-isocianato (0,066 ml, 0,52 mmol) a
una solución de
2-hidroxi-5-(trifluorometiltio)anilina
(0,100 g, 0,48 mmol) en EtOAc (2 ml) y la mezcla de reacción de
agitó a la temperatura ambiente durante 2 días. El precipitado
resultante se lavó con EtOAc para proporcionar el compuesto del
título (0,13 g): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
2,24 (s, 3H), 7,44-7,03 (m, 6H), 8,46 (s, 1H), 8,60
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,16 (s, 1H), 10,41 (s, 1H);
FAB-MS m/z 343 ((M+1)^{+}). Este
material se utilizó en el paso siguiente sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Una solución de
N-(2-hidroxi-5-(trifluorometiltio)fenil)-N'-(4-metilfenil)urea
(0,125 g, 0,36 mmol) yodometano (0,045 ml, 0,73 mmol), y
K_{2}CO_{3} (100 mg, 0,53 mmol) en acetona (2 ml) se calentó a
la temperatura de reflujo durante 6 h, se enfrió luego a la
temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. El residuo
se disolvió en una cantidad mínima de MeOH, se absorbió sobre gel
de sílice, y se purificó luego por cromatografía súbita (3%
Et_{2}O/97% CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el compuesto del
título como un sólido blanco (68 mg): ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}) \delta 2,22 (s, 3H), 3,92 (s, 3H),
7,05-7,32 (m, 6H), 8,37 (s, 1H), 8,52 (d, J =
2,2 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H); FAB-MS m/z 357
((M+1)^{+}).
Una solución de
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(2-nitro-4-metilfenil)urea
(preparada de una manera análoga al Método B1a; 4,0 g, 11,2 mmol)
en EtOH (100 ml) se añadió a una suspensión espesa de 10% Pd/C (0,40
g) en EtOH (10 ml), y la mezcla resultante se agitó en una
atmósfera de H_{2} (matraz) a la temperatura ambiente durante 18
h. Se filtró la mezcla a través de una compresa de Celita® y se
concentró a vacío para proporcionar el producto deseado (3,42 g,
94%) como un polvo: pf 165-166ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
1,30 (s, 9H), 2,26 (s, 3H), 3,50 (br s, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,39 (br
s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 6,99 (dd,
J = 2,21, 8,46 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,46 Hz, 1H),
7,29 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,57 Hz, 1H);
FAB-MS m/z 328 ((M+H)^{+}).
A una solución de
5-terc-butil-2-metoxianilina
(0,372 g, 2,07 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió
1-naftil-tioisocianato (0,384 g,
2,07 mmol) y la mezcla resultante se dejó en agitación a la
temperatura ambiente durante 8 h para producir un precipitado. Se
separaron los sólidos y se lavaron sucesivamente con tolueno y
hexano para dar el producto deseado como un polvo blanquecino
(0,364 g, 48%): pf 158-160ºC;
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta
1,31 (s, 9H), 3,59 (s, 3H), 6,74 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,13
(dd, J = 2,21, 8,46 Hz, 1H), 7,53-7,62 (m,
4H), 7,88-7,95 (m, 4H), 8,06-8,08
(m, 1H), 8,09 (br s, 1H); FAB-MS m/z 365
((M+H)^{+}).
Una solución de
N-(5-terc-butil-2-(2-terc-butoxicarboniloxi)etoxi)fenil)-N'-(4-metilfenil)urea
(Método B1f; 0,237 g, 0,54 mmol) y TFA (0,21 ml, 2,7 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante
18 h, y se lavó luego con una solución saturada de NaHCO_{3} (2
ml). La capa orgánica se secó por paso a través de papel de filtro
1PS (Whatman®) y se concentró a presión reducida. La espuma blanca
resultante se trituró (Et_{2}O/hexano), y se recristalizó luego
(Et_{2}O) para dar el producto deseado (3,7 mg): TLC (50%
Et_{2}O/50% hexano) R_{f} 0,62; ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,22 (s, 9H),
3,75-3,76 (m, 2H), 4,00-4,03 (m,
2H), 4,80 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,88-6,89 (m,
4H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz,
2H), 7,97 (s, 1H), 8,20 (br s, 1H), 9,14 (m, 1H);
FAB-MS m/z (abundancia relativa) 343
((M+H)^{+}, 100%).
Los productos siguientes se han sintetizado de
acuerdo con los Métodos Generales arriba expuestos:
Las propiedades inhibidoras in vitro de
los compuestos se determinaron utilizando un ensayo de inhibición
de la quinasa p38. La actividad de p38 se detectó utilizando un
ensayo de quinasas in vitro realizado en placas de
microtitulación de 96 pocillos. Se mezcló p38 humana recombinante
(0,5 \mug/ml) con sustrato (proteína básica mielina, 5 \mug/ml)
en tampón de quinasa (Hepes 25 mM, MgCl_{2} 20 mM y NaCl 150 mM) y
compuesto. Se añadió 1 \muCi/pocillo de ATP marcado con ^{33}P
(10 \muM) hasta un volumen final de 100 \mul. La reacción se
realizó a 32ºC durante 30 min y se paró con una solución 1M de HCl.
La cantidad de radiactividad incorporada en el sustrato se determinó
por atrapamiento del sustrato marcado sobre papel de filtro de
fibra de vidrio cargado negativamente, utilizando una solución de
ácido fosfórico al 1% y se leyó con un contador de centelleo. Los
controles negativos incluyen sustrato más ATP solo.
Todos los compuestos ilustrados exhibían valores
CI_{50} de p38 comprendidos entre 1 nM y 10 \muM.
Las propiedades inhibidoras in vivo de
compuestos seleccionados se determinaron utilizando un modelo in
vivo de producción de TNF\alpha inducida por LPS en murinos.
Ratones BALB/c (Charles River Breeding Laboratories; Kingston, NY)
se trataron en grupos de 10 con vehículo o compuesto por la ruta
indicada. Después de 1 hora, se administró por vía intraperitoneal
(i.p.) endotoxina (lipopolisacárido (LPS) de E. Coli, 100
\mug). Después de 90 min, se practicó la eutanasia a los animales
por asfixia con dióxido de carbono y se obtuvo plasma de animales
individuales por punción cardiaca en tubos heparinizados. Las
muestras se clarificaron por centrifugación a 12.500 x g
durante 5 min a 4ºC. Los sobrenadantes se decantaron a tubos nuevos,
que se guardaron en caso necesario a -20ºC. Se midieron los
niveles de TNF\alpha en los sueros utilizando un kit comercial
ELISA TNF de murino (Genzyne).
Los ejemplos que anteceden pueden repetirse con
éxito similar empleando las sustancias reaccionantes y/o las
condiciones de operación de esta invención descritas genérica o
específicamente en sustitución de las utilizadas en los ejemplos que
anteceden.
A partir de la exposición precedente, un experto
en la técnica puede determinar fácilmente las características
esenciales de esta invención y, sin apartarse del espíritu y
alcance de la misma, realizar diversos cambios y modificaciones de
la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones.
Claims (22)
1. Uso de un compuesto de fórmula I
en la
cual
A es
B es un resto arilo o heteroarilo hasta
tricíclico, sustituido o insustituido, de hasta 30 átomos de
carbono con al menos una estructura aromática de 6 miembros que
contiene 0-4 miembros del grupo constituido por
nitrógeno, oxígeno y azufre, en la cual si B está sustituido, está
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por halógeno, hasta per-halo, y W_{n},
donde n es 0-3 y cada W se selecciona
independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{7},
-C(O)NR^{7}R^{7},
-C(O)-R^{7}, -NO_{2}, -OR^{7},
-SR^{7}, -NR^{7}R^{7}, -NR^{7}C(O)OR^{7},
-NR^{7}C(O)R^{7}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2-10}, alcoxi C_{1-10},
cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{14}, alcarilo
C_{7}-C_{24}, heteroarilo
C_{3}-C_{13}, alc-heteroarilo
C_{4}-C_{23}, alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido, alquenilo
C_{2-10} sustituido, alcoxi
C_{1-10} sustituido, cicloalquilo
C_{3}-C_{10} sustituido,
alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}
sustituido y Q-Ar;
en la cual, si W es un grupo sustituido, está
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{7},
-C(O)-R^{7},
-C(O)NR^{7}R^{7}, -OR^{7}, -SR^{7},
-NR^{7}R^{7}, NO_{2}, -NR^{7}C(O)R^{7},
-NR^{7}C-(O)OR^{7} y halógeno hasta
per-halo;
en la cual cada R^{7} se selecciona
independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10},
alquenilo C_{2-10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{14}, hetarilo
C_{3}-C_{13}, alcarilo
C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo
C_{4}-C_{23}, alquilo
C_{1}-C_{10} hasta perhalosustituido, alquenilo
C_{2-10} hasta per-halosustituido,
cicloalquilo C_{3-10} hasta
per-halosustituido, arilo
C_{6}-C_{14} hasta
per-halosustituido y hetarilo
C_{3}-C_{13} hasta
per-halosustituido,
en la cual Q es -O-, -S-, -N(R^{7})-,
-(CH_{2})-_{m}, -C(O)-, -CH(OH)-,
-(CH_{2})_{m}O-,
-NR^{7}C(O)NR^{7}R^{7'}-, -NR^{7}C(O)-,
-C(O)NR^{7}-, -(CH_{2})_{m}S-,
-(CH_{2})_{m}N(R^{7})-,
-O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}, -CX^{a}_{2}-,
-S-(CH_{2})_{m}- y
-N(R^{7})(CH_{2})_{m}-,
m = 1-3, y X^{a} es halógeno;
y
Ar es una estructura aromática de
5-10 miembros que contiene 0-2
miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, que
está insustituida o esta sustituida con halógeno hasta
per-halo y sustituida opcionalmente con Z_{n1},
donde n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del
grupo constituido por
-CN, -CO_{2}R^{7},
-C(O)NR^{7}R^{7},
-C(O)-NR^{7}, -COR^{7}, -NO_{2},
-OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7},
-NR^{7}C(O)OR^{7},
-NR^{7}C(O)R^{7}, alquilo
C_{1}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{14}, hetarilo
C_{3}-C_{13}, alcarilo
C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo
C_{4}-C_{23}, alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo
C_{3}-C_{10} sustituido, alcarilo
C_{7}-C_{24} sustituido y
alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}
sustituido; donde el o los sustituyentes de Z se seleccionan del
grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{7},
-C(O)NR^{7}R^{7}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NO_{2},
-NR^{7}R^{7}, -NR^{7}C(O)R^{7},
-NR^{7}C(O)OR^{7},
R^{3'}, R^{4'}, R^{5'} se seleccionan cada
uno independientemente de H, alquilo C_{1-10},
sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo, alcoxi
C_{1-10}, sustituido opcionalmente con halógeno,
hasta perhaloalcoxi, halógeno; NO_{2} o NH_{2};
R^{6'} es H, alquilo
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10},
-NHCOR^{1}; -NR^{1}COR^{1}; NO_{2};
- uno de R^{4'}, R^{5'} o R^{6'} puede ser -X-Y,
- o 2 R^{4'}-R^{6'} adyacentes pueden ser juntos un anillo arilo o hetarilo con 5-12 átomos, sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo C_{2-10}, alcanoílo C_{1-10}, arilo C_{6-12}, hetarilo C_{5-12} o aralquilo C_{6-12};
- R^{1}
- es alquilo C_{1-10} sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo;
- X
- es -CH_{2}-, -S-, -N(CH_{3})-, -NHC(O)-, -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -C(O)-, o -O-; y
- X
- es adicionalmente un enlace simple cuando Y es piridilo;
- Y
- es fenilo, piridilo, naftilo, piridona, pirazina, benzodioxano, benzopiridina, pirimidina o benzotiazol, cada uno de ellos sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno, OH, -SCH_{3} o NO_{2} o, cuando Y es fenilo, con
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad distinta del cáncer, mediada por
p38.
2. El uso de un compuesto de fórmula Ia
en la
cual
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno
independientemente H; halógeno; alquilo C_{1-10}
sustituido opcionalmente con halógeno hasta perhalo; alcoxi
C_{1-10} sustituido opcionalmente con al menos un
grupo hidroxi o halógeno hasta perhalo, arilo
C_{6-12}, sustituido opcionalmente con alcoxi
C_{1-10} o halógeno, hetarilo
C_{5-12}, sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} o
halógeno, NO_{2}; SO_{2}F;
-SO_{2}CH_{p}X^{a}_{3-p};
-COOR^{1}; -OR^{'}CONHR^{1}; -NHCOR^{1};
-SR^{1}; NH_{2}; -N(SO_{2}R^{1})_{2};
furiloxi;
R' es alquilo
C_{1}-C_{10}
2 sustituyentes R^{3}-R^{6}
adyacentes pueden formar juntos un anillo arilo o hetarilo con
5-12 átomos, sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10},
cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo
C_{2-10}, alcanoílo C_{1-10},
arilo C_{6-12}, hetarilo
C_{5-12}, aralquilo C_{6-12},
alcarilo C_{6-12}, halógeno;
-NR^{1}R^{1}; -NO_{2}; -CF_{3};
-COOR^{1}; -NHCOR^{1}; -CN; -CONR^{1}R^{1};
-SO_{2}R^{2}; -SOR^{2}; -SR^{2}; en cuyas fórmulas R^{1}
es H o alquilo C_{1-10} y R^{2} es alquilo
C_{1-10} sustituido opcionalmente con halógeno,
hasta perhalo,
p es 0 ó 1; X^{a} es halógeno;
uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} puede
ser -X-Y,
con la condición de que si R^{3} y R^{6} son
ambos H, uno de R^{4} o R^{5} no es H, y
R^{3'}-R^{6'} son como se define en la
reivindicación 1,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad distinta del cáncer, mediada por p38.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en
el cual
- R^{3}
- es H; halógeno; alquilo C_{1-10} sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo, NO_{2}, -SO_{2}F o -SO_{2}CF_{3};
- R^{4}
- es H, alquilo C_{1-10} alcoxi C_{1-10}, halógeno o NO_{2};
- R^{5}
- es H, alquilo C_{1-10} sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo;
- R^{6}
- es H, hidroxi, alcoxi C_{1-10} sustituido opcionalmente con al menos un grupo hidroxi; -COOR^{1}; -OR^{'}CONHR^{1}; -NHCOR^{1}; -SR^{1}; fenilo sustituido opcionalmente con halo o alcoxi C_{1-10}; NH_{2}; -N(SO_{2}R^{1})_{2}, furiloxi, tiofeno, pirrol o pirrol sustituido con metilo,
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en
el cual R^{3} es Cl, F, alquilo C_{4-5}
ramificado, -SO_{2}F o -SO_{2}CF_{3}; y R^{6} es hidroxi;
alcoxi C_{1-10} sustituido opcionalmente con al
menos un grupo hidroxi; -COOR^{1}; -OR'CONHR^{1}; -NHCOR^{1};
-SR^{1}; fenilo sustituido opcionalmente con halo o alcoxi
C_{1-10}; NH_{2};
-N(SO_{2}R^{1})_{2}, furiloxi,
\vskip1.000000\baselineskip
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en
el cual R^{4'} es alquilo C_{1-10} o halógeno;
R^{5'} es H, alquilo C_{1-10}, halógeno,
CF_{3}, halógeno, NO_{2} o NH_{2}; y R^{6'} es H, alquilo
C_{1-10}, halógeno, -NHCOCH_{3},
-N(CH_{3})COCH_{3}, NO_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en
el cual R^{5'} es alquilo C_{1-10}, halógeno,
CF_{3}, halógeno, NO_{2} o NH_{2}.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en
el cual R^{6'} es alquilo C_{1-10}, halógeno,
-NHCOCH_{3}, -N(CH_{3})COCH_{3}, NO_{2},
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en
el cual R^{3} es t-butilo o CF_{3} y R^{6} es
-OCH_{3}.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en
el cual la enfermedad está mediada por una citoquina o proteasa
regulada por p38.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en
el cual la enfermedad está mediada por TNF\alpha,
MMP-1, MMP-3, IL-1,
IL-6 o IL-8.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en
el cual la enfermedad es una enfermedad inflamatoria o
inmunomoduladora.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en
el cual la enfermedad es osteoartritis, artritis reumatoide,
osteoporosis, asma, choque séptico, enfermedad inflamatoria del
intestino, o el resultado de reacciones de rechazo inverso.
13. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el cual el compuesto de fórmula I es
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-feniloxifenil)-urea;
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-metoxifenil-oxi)fenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-piridiniloxi)fenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-piridiniltio)fenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-(4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-dionil)metil)fenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-fenilfenil)-N'-(2,3-diclorofenil)-urea;
N-(5-terc-butil-2-(3-tienil)fenil)-N'-(2,3-dicloro-fenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(N-metilaminocarbonil)metoxifenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(N-metilaminocarbonil)metoxifenil)-N'-(1-naftil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(N-morfolinocarbonil)metoxifenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(N-morfolinocarbonil)metoxifenil)-N'-(1-naftil)urea;
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(3-piridinil)-metilfenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(3-tetrahidrofuraniloxi)fenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-metilfenil)-urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-2-fluorofenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-fluoro-3-clorofenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-3-clorofenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-3-fluorofenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(2,4-difluorofenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-feniloxi-3,5-diclorofenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-piridiniltio)fenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-piridiniloxi)fenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(3-(4-piridiniltio)fenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-(3-(N-metil-aminocarbonil)feniloxi)fenil)urea;
N-(5-fluorosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-etilfenil)-urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metilfenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-fluorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-2-fluorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-3-fluorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-3-clorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-fluoro-3-clorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(2,3-dimetilfenil)urea;
N-(5-(trifluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metilfenil)urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(2-fluorofenil)urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(4-metilfenil)urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(3-fluorofenil)urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(4-metil-3-fluorofenil)-urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(2,3-dimetilfenil)urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(1-naftil)urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)-fenil)urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(4-(4-piridiniltio)fenil)-urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(4-(4-metoxifeniloxi)-fenil)urea;
y
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(4-(4-(4,7-metano-1H-iso-indol-1,3(2H)-dionil)metil)fenil)urea;
N-(2-hidroxi-4-nitro-5-clorofenil)-N'-(fenil)urea;
o
N-(2-hidroxi-4-nitro-5-clorofenil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenil)urea.
14. Un compuesto de fórmula II
en la
cual
R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} son cada uno
independientemente H; halógeno; alquilo C_{1-10}
sustituido opcionalmente con halógeno hasta perhalo; alcoxi
C_{1-10} sustituido opcionalmente con al menos un
grupo hidroxi; NO_{2}; SO_{2}F;
-SO_{2}CH_{P}X^{a}_{3-p}; -COOR^{1};
-OR^{'}CONHR^{1}, -NHCOR^{1}; -SR^{1}; arilo
C_{6-12}, sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} o
halógeno, hetarilo C_{5-12}, sustituido
opcionalmente con alquilo C_{1-10}, alcoxi
C_{1-10} o halógeno; NH_{2};
-N(SO_{2}R^{1})_{2}; furiloxi;
R' es alquilo
C_{1}-C_{10};
2 sustituyentes R^{3}-R^{6}
adyacentes pueden formar juntos un anillo arilo o hetarilo con
5-12 átomos, sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10},
cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo
C_{2-10}, alcanoílo C_{1-10},
arilo C_{6-12}, hetarilo
C_{5-12}, aralquilo C_{6-12},
alcarilo C_{6-12}, halógeno; NR^{1}R^{1};
NO_{2}; -CF_{3}; -COOR^{1}; -NHCOR^{1}; -CN;
-CONR^{1}R^{1}; -SO_{2}R^{2}; -SOR^{2}; -SR^{2}; en
cuyas fórmulas R^{1} es H o alquilo C_{1-10} y
R^{2} es alquilo C_{1-10}; alcoxi
C_{1-10}, sustituido opcionalmente con halógeno
hasta perhaloalcoxi,
R^{3'}, R^{4'} y R^{5'} son
cada uno independientemente H, alquilo C_{1-10},
sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo; halógeno;
NO_{2} o
NH_{2};
- R^{6'}
- es H, alquilo C_{1-10}, halógeno, -NHCOR^{1}; -NR^{1}COR^{1}; NO_{2};
o 2
R^{4'}-R^{6'} adyacentes pueden formar juntos un
anillo arilo o hetarilo con 5-12
átomos;
- R^{1}
- es alquilo C_{1-10},
- p
- es 0 ó 1; X^{a} es halógeno;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
con las salvedades de
que
- (a)
- si R^{3} y R^{6} son ambos H, uno de R^{4} o R^{5} no es H,
- (b)
- R^{6} es fenilo sustituido con halógeno, alcoxi sustituido con hidroxi, -SO_{2}CF_{2}H, -OR'CONHR^{1},
- furiloxi o -N(SO_{2}R^{1})_{2}, o R^{6'} es
- y
- (c)
- los compuestos tienen un valor pKa mayor que 10.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
14, en el cual
- R^{3}
- es H, halógeno o alquilo C_{1-10} sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo, NO_{2}, -SO_{2}F o -SO_{2}CF_{3};
- R^{4}
- es H, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno o NO_{2};
- R^{5}
- es H, alquilo C_{1-10} sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo;
- R^{6}
- es H, hidroxi, alcoxi C_{1-10} sustituido opcionalmente con al menos un grupo hidroxi; -COOR^{1}; -OR^{'}CONH R^{1}; -NHCOR^{1}; -SR^{1}; fenilo sustituido opcionalmente con halo o alcoxi C_{1-10}; NH_{2}; -N(SO_{2}R^{1})_{2}, furiloxi,
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
14, en el cual R^{3} es Cl, F, alquilo C_{4-5}
ramificado, -SO_{2}F o -SO_{2}CF_{3}; y R^{6} es hidroxi;
alcoxi C_{1-10} sustituido opcionalmente con al
menos un grupo hidroxi; -COOR^{1}; -OR^{'}CONH
R^{1}; -NHCOR^{1}; -SR^{1}; fenilo sustituido opcionalmente con halo o alcoxi C_{1-10}; NH_{2}; -N(SO_{2}R^{1})_{2}, furiloxi,
R^{1}; -NHCOR^{1}; -SR^{1}; fenilo sustituido opcionalmente con halo o alcoxi C_{1-10}; NH_{2}; -N(SO_{2}R^{1})_{2}, furiloxi,
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
14, en el cual R^{4'} es alquilo C_{1-10} o
halógeno; R^{5'} es H, alquilo C_{1-10},
halógeno, CF_{3}, halógeno, NO_{2} o NH_{2}; y R^{6'} es H,
alquilo C_{1-10}, halógeno, -NHCOCH_{3},
-N(CH_{3})COCH_{3}, NO_{2},
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
14, en el cual R^{3} es t-butilo o CF_{3}, y
R^{6} es -OCH_{3}.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
14, que es
N-(5-terc-butil-2-(N-metilaminocarbonil)metoxifenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(N-metilaminocarbonil)metoxifenil)-N'-(1-naftil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(N-morfolinocarbonil)metoxifenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(N-morfolinocarbonil)metoxifenil)-N'-(1-naftil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(3-tetrahidrofuraniloxi)fenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metilfenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-fluorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-2-fluorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-3-fluorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-3-clorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-fluoro-3-clorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea.
20. Un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} son cada uno
independientemente H; halógeno; alquilo C_{1-10}
sustituido opcionalmente con halógeno hasta perhalo; alcoxi
C_{1-10} sustituido opcionalmente con al menos un
grupo hidroxi; NO_{2}; SO_{2}F;
-SO_{2}CH_{p}X^{a}_{3-p}; -COOR^{1};
-OR^{'}CONHR^{1}; -NHCOR^{1}; -SR^{1}; fenilo sustituido
opcionalmente con halógeno o alcoxi C_{1-10};
NH_{2}; -N(SO_{2}R^{1})_{2}; furiloxi;
\vskip1.000000\baselineskip
R' es alquilo
C_{1}-C_{10};
2 sustituyentes R^{3}-R^{6}
adyacentes pueden formar juntos un anillo arilo o hetarilo con
5-12 átomos, sustituido opcionalmente con alquilo
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10},
cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo
C_{2-10}, alcanoílo C_{1-10},
arilo C_{6-12}, hetarilo
C_{5-12}, aralquilo C_{6-12},
alcarilo C_{6-12}, halógeno; -NR^{1}R^{1};
-NO_{2}; -CF_{3}; -COOR^{1}; -NHCOR^{1}; -CN;
-CONR^{1}R^{1}; -SO_{2}R^{2}; -SOR^{2}; -SR^{2}; en
cuyas fórmulas R^{1} es H o alquilo C_{1-10} y
R^{2} es alquilo C_{1-10};
R^{3'}, R^{4'} y R^{5'} son
cada uno independientemente H, alquilo C_{1-10},
sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo; halógeno;
NO_{2} o
NH_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{6'}
- es H, alquilo C_{1-10}, halógeno, -NHCOR^{1}; -NR^{1}COR^{1}; NO_{2};
- R^{1}
- es alquilo C_{1-10};
- p
- es 0 ó 1; X^{a} es halógeno;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
con las salvedades de
que
- (a)
- si R^{3} y R^{6} son ambos H, uno de R^{4} o R^{5} no es H, y
- (b)
- R^{6} es alcoxi sustituido con hidroxi, -SO_{2}CF_{2}H, -OR^{'}CONHR^{1},
- furiloxi o -N(SO_{2}R^{1})_{2}; o R^{6'} es
21. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 14, y un vehículo fisiológicamente
aceptable.
22. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 20, y un vehículo fisiológicamente
aceptable.
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