PL198852B1 - Podstawione pochodne fenylu, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie - Google Patents

Podstawione pochodne fenylu, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL198852B1
PL198852B1 PL347371A PL34737199A PL198852B1 PL 198852 B1 PL198852 B1 PL 198852B1 PL 347371 A PL347371 A PL 347371A PL 34737199 A PL34737199 A PL 34737199A PL 198852 B1 PL198852 B1 PL 198852B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
urea
tetrazol
phenyl
bromo
trifluoromethylphenyl
Prior art date
Application number
PL347371A
Other languages
English (en)
Other versions
PL347371A1 (en
Inventor
Bjarne H. Dahl
Palle Christophersen
Original Assignee
Neurosearch As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch As filed Critical Neurosearch As
Publication of PL347371A1 publication Critical patent/PL347371A1/xx
Publication of PL198852B1 publication Critical patent/PL198852B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest zwi azek o wzo- rze I, sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie zwi azków do leczenia. Zwi azki wed lug wynalazku s a u zy- teczne jako blokery kana lu chlorkowego. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy podstawionych pochodnych fenylu, kompozycji farmaceutycznej je zawierającej oraz ich zastosowania. Nowe podstawione pochodne fenylu według wynalazku są silnymi blokerami kanałów chlorkowych i jako takie są użyteczne w leczeniu niedokrwistości sierpowatokomórkowej, obrzęku mózgu następującego po niedokrwieniu lub nowotworów, biegunki, nadciśnienia (środek moczopędny), zaburzeń metabolizmu kości, chorób związanych z komórką kościogubną i do zmniejszania ciśnienia wewnątrzocznego, do leczenia zaburzeń takich jak jaskra.
Kanały chlorkowe zapewniają dużą różnorodność specyficznych funkcji komórkowych. Kanały chlorkowe mają udział w normalnym funkcjonowaniu komórek szkieletowych i mięśni gładkich. Blokery kanałów chlorkowych są znane jako użyteczne w leczeniu obrzęku mózgu następującego po niedokrwieniu lub nowotworów, biegunki, nadciśnienia (środek moczopędny), niedokrwistości sierpowatokomórkowej, zaburzeń metabolizmu kości, przerzutowego raka kości i generalnie chorób związanych z komórką koś ciogubną i do zmniejszania ciś nienia wewną trzocznego w chorobach, takich jak jaskra. Związki według wynalazku mogą być także użyteczne w leczeniu alergii i stanów zapalnych i przyczyniać się do gojenia ran.
Niedokrwistość sierpowatokomórkowa
Stosowanie blokerów kanałów chlorkowych do leczenia niedokrwistości sierpowatokomórkowej tworzy nowe podejście terapeutyczne.
Niedokrwistość sierpowatokomórkowa i występowanie hemoglobiny sierpowatej było uważane za pierwszą chorobę genetyczną na poziomie molekularnym. Genetyczny defekt będący podstawą niedokrwistości sierpowatokomórkowej powoduje podstawienie pojedynczego aminokwasu wywołujące hemoglobinę mutant, hemoglobinę sierpowatą.
Fizycznymi objawami choroby krwinki czerwonej sierpowatej jest niedokrwistość i bolesny kryzys niedokrwienny wywołany zamykaniem krążenia w najmniejszych naczyniach przez zdeformowane erytrocyty (komórki sierpowe). Pierwszą przyczyną deformacji sierpowatej krwinki czerwonej i zniekształcenia (lub wytwarzanie krwinek czerwonych sierpowatych) jest odwracalna polimeryzacja i żelowanie hemoglobiny sierpowatej wywołanych przy niskim natężeniu tlenu występującym przeważnie w metabolicznie aktywnych tkankach. Komórki sierpowate charakteryzują się też zwiększoną przepuszczalnością kationu, powodując wyczerpanie kationu i dehydratację komórkową. Ponieważ opóźniony czas polimeryzacji został opisany jako ekstremalne działanie macerujące samego stężenia hemoglobiny sierpowatej, jakiekolwiek zmniejszenie objętości komórki będzie znacznie podnosić możliwość wytwarzania krwinek czerwonych sierpowatych i przez to zamykanie naczyń. Związki, które blokują deoksydację wywołaną solą i stratą objętości (wody) mogą opóźnić dostatecznie proces wytwarzania krwinek czerwonych sierpowatych aby zapobiec zamykaniu na przejściu krwinek czerwonych sierpowatych przez metabolicznie aktywną tkankę. Oszacowano, że czas opóźnienia 10 s może być wystarczający.
Sugeruje się, że kilka membranowych kanałów jonowych i transporterów obecnych w normalnych krwinkach czerwonych ma udział w zmienianiu przepuszczalności membrany komórek sierpowatych. Korzystną hipotezą jest stymulacją kanału K+ aktywowanego Ca2+ i kilka blokerów tego kanału uważa się za środki terapeutyczne w leczeniu niedokrwistości sierpowatokomórkowej (Effects of Cetiedil on Monovalent Cation Permeability in the Eryuthrocyte: An explanation for the Efficacy of Cetiedil in the treatment of Sickle Cell Anaemia, Berkowitz, L., Orringer, E. P., Blood cells, (283-288 (1982) i patent US No 5 273 992).
Ponieważ po wypływie K+ przez kanał-K musi nastąpić równoważny wypływ Cl- aby utrzymać elektroobojętność, blokada kanałów chlorkowych erytrocytu powinna być tak skuteczna jak blokowanie kanałów K. Zaletą stosowania kanałowych blokerów chlorkowych jest ubytek soli co może mieć miejsce dzięki aktywacji nieznanych typów kanałów K, które pośrednio będą także blokowane.
Związki według wynalazku są silnymi blokerami kanałów chlorkowych jak zmierzono przy udziale współtowarzyszących pomiarów przewodzenia bezwzględnych strumieni chlorku i potencjałów membrany w zawiesinie erytrocytów, i dlatego związki te są przewidziane jako użyteczne w leczeniu choroby komórki sierpowatej.
Osteoporoza i inne zaburzenia związane z komórką kościogubną
Tkanka kostna jest stale odnawiana przez kontrolowaną aktywność dwóch typów komórek, osteoblastów, które leżą poniżej nowej masy kostnej i osteoklastów, które rozkładają i ponownie absorbują tkankę kostną przez wydzielanie enzymów proteolitycznych takich jak katepsyna jak również
PL 198 852 B1 kwas w szczególności HCl na powierzchni kości. W osteoporozie równowaga pomiędzy degradacją i syntezą jest poważ nie zaburzona, co daje progresywny ubytek materiał u kości i stopniowe osł abienie kośćca. Klinicznie badanie odstawienia hormonu wykazało, że spadek poziomu estrogenu na początku menopauzy jest ważnym czynnikiem hormonalnym wyzwalającym chorobę. Badania in vitro wskazały, że osteoklasty są ważnymi komórkami docelowymi dla estrogenu (i.e. Mano et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 223(3), 637-642, 1996) i że hormon inhibituje aktywność reabsorpcji kości osteoklastów przez wywołanie apoptozy osteoklastu (Kameda et al., J.Exp. Med., 186(4), 489-495, 1997) i/lub przez zmianę zdolności resorpcji pojedynczych komórek. A więc główny efekt estrogenu na metabolizm kości wydaje się być inhibitowaniem degradacji kości przez bezpośredni wpływ na osteoklasty.
Fizjologia osteoklastu
Alternatywnie do dodawania hormonu obniżanie aktywności wytwarzania kwasu przez osteoklast poprzez modulatory transporterów błonowych jest zachęcające, ale dotychczas nie było możliwości przebadania klinicznego. Fizjologiczny proces za pomocą którego osteoklast wydziela HCl-kluczowe zjawisko w reabsorbcji kości - jest stosunkowo dobrze rozumiany i jest pojęciowo podobny do transportu nabłonkowego. Podobnie jak komórki nabłonkowe osteoklasty są morfologicznie bardzo spolaryzowanymi komórkami z transporterami membranowymi asymetrycznie rozłożonymi pomiędzy falistą błonę zwróconą do kości i błonę gładką zewnętrzną. Na granicy pomiędzy segmentami falistymi i gładkimi membrany osteoklast silnie przylega do powierzchni kości, w ten sposób tworząc zamkniętą jamę pomiędzy komórką i powierzchnią kości. Ubytki tworzą się pod jamą jako wynik demineralizacji wywołanej HCl i enzymatycznego rozkładu substancji międzykomórkowej kości.
Zasadniczym zdarzeniem w wydzielaniu HCl osteoklastu poprzez falistą membranę jest aktywny transport H+ przez pompę protonową typu pęcherzykowego i pasywny transport Cl- za pośrednictwem kanału Cl zewnętrznie oczyszczonego. Dzięki wydzielaniu HCl wewnątrzkomórkowe pH ma tendencję wzrastającą a Cl- tendencję malejącą, co jeśli nastąpi szybko prowadzi do wstrzymania wydzielania kwasu. Osteoklasty mają dwa ważne układy skierowane na utrzymanie stałego dostarczania wewnątrzkomórkowego H+ i Cl- dla transporterów pomarszczonej membrany. Po pierwsze, komórka zawiera bardzo duże stężenie enzymu cytosolowego anhydrazy węglanowej II, która katalizuje powolną normalnie zupełnie powolną hydratację CO2 do H2CO3, cząsteczki, która spontanicznie dysocjuje tworząc H+ i HCO3-. Po drugie, membrana zewnętrzna osteoklastu jest upakowana transporterami (AE2), które pośredniczą w wymianie Cl-/HCO3-. A więc HCO3- wytworzony przez enzym anhydrazy węglanowej jest wymieniony przez Cl- zewnątrzkomórkowy. Oprócz erytrocytów, osteoklasty są typem komórki ssaka z najwyższym poziomem ekspresji tej proteiny.
Na zakończenie, pompa protonowa i kanał Cl są zasilane przez H+ i Cl- odpowiednio przez zgodną aktywność anhydrazy węglanowej i wymieniacza anionowego.
Możliwa interwencja farmakologiczna
W zasadzie każda z czterech protein opisanych wyżej, które są bezpośrednio zaangażowane w przezkomórkowe wydzielanie HCl jest waż nym obiektem docelowym interferencji z resorpcyjnymi właściwościami osteoklastów.
Bezpośrednia blokada pompy protonowej jest osiągalna za pomocą antybiotyku bafilomycyny Al, która jest estremalnie silnym, odwracalnym inhibitorem, podczas gdy omeprazol - nieodwracalny inhibitor pompy protonowej odpowiedzialny za produkcję kwasu w żołądku - jest nieefektywny. In vitro bafilomycyna Al całkowicie eliminuje resorpcję kości w teście tworzenia ubytku w plastrze kości (Ohba et al., FEBS lett. 387 (2-3), 175-178, 1996). In vivo związek obniża degradację kości u rosnących młodych szczurów (Keeling et al./ Ann.N. Y. Acad. Sci., 834, 600-608 1997). Zasadniczo stosowalność związku jest ograniczona jego toksycznością, co może być spowodowane niepożądanym inhibitowaniem pomp protonowych w innych przestrzeniach ciała. Podtypy pompy protonowej pęcherzykowej istnieją, jednak nie wiadomo czy będzie możliwe otrzymanie farmakologicznej selektywności tych izoform.
Inhibitowanie enzymu anhydrazy węglanowej z acetakolamidem jest efektywne in vitro w próbie tworzenia ubytku (Ohba et al., FEBS lett. 387 (2-3), 175-178, 1996). Różne inhibitory enzymu anhydrazy węglanowej nerki uprzednio stosowano jako diuretyki.
Ustalono dobrze, że zdolność osteoklastu resorpcji kości jest w bardzo dużym stopniu skorelowana z ekspresją kanału Cl membrany falistej (Schlkesinger et. al. Jour. Biol. Chem., 272(30),
18636-18643, 1997). Blokada kanału Cl na granicy sfalowanej jest jedynie osiągalna za pomocą bardzo dużych stężeń stylben-sulfoniany jak DIDS, co czyni mocnymi wnioski o skuteczności spornego
PL 198 852 B1 blokowania selektywnego, zwłaszcza dlatego, że stylbeny najprawdopodobniej będą blokować wymieniacz anionowy nawet lepiej niż kanał Cl.
Blokada wymieniacza anionowego w osteoklastach będzie także miejscem regulacyjnym dla aktywności osteoklastu ewentualnie w kombinacji z blokadą kanału chlorkowego jako współistniejąca blokada obydwu kanałów lub blokada jedynie jednego kanału.
Ustalono, że osteoklasty mają udział w innych zaburzeniach związanych z tkanką kostną (i.e. Clohisy et. al., J. Orthop. Res., 14(3), 396-702, 1996) i interwencja związania z aktywnością osteoklastu z dużą dozą pewności zapobiega tego rodzaju zaburzeniom. Związki według wynalazku podawane same jak i w kombinacji z innymi dobrze znanymi sposobami leczenia zaburzeń związanymi z metabolizmem kości oddziaływują na te choroby.
Związki według wynalazku są silnymi blokerami kanałów chlorkowych i także wymieniaczami anionowymi, jak zmierzono za pomocą współtowarzyszących pomiarów przewodzenia strumieni chlorku i potencjałów membrany w zawiesinie erytrocytów i dlatego związki te są przeznaczone do stosowania w leczeniu choroby komórkowo-sierpowatej, osteoporozy i innych zaburzeń związanych z osteoklastem.
Stan techniki
Kilka blokerów kanału chlorkowego i ich stosowanie już opisano:
Kilka związków z aktywnością blokowania kanału chlorkowego opisano w PIWgers Arch (1986), 407 (suppl.2), strony 128-141. Bardzo silnym związkiem opisanym tu jest kwas 5-nitro-2-(3-fenylopropyloamino)benzoesowy. Stosowanie blokerów kanału chlorkowego do leczenia niedokrwistości sierpowatokomórkowej nie zostało tu ujawnione.
Patent Stanów Zjedn. Am. nr 4 889 612 opisuje pochodne Calixarenu i ich stosowanie jako blokerów kanałów chlorkowych.
Patent Stanów Zjedn. Am. nr 4 994 493 opisuje pewne pochodne kwasu 5-nitrobenzoesowego i ich stosowanie w leczeniu obrzęku mózgu.
W publikacji WO 96/16647 opisano stosowanie blokerów kanałów chlorkowych do zmniejszania ciśnienia wewnątrzocznego i specyficzne stosowanie blokerów kanałów chlorkowych do leczenia jaskry.
W publikacji WO 97/45400 opisano inne pochodne fenylowe jako blokery kanałów chlorkowych.
Niniejszy wynalazek dotyczy serii podstawionych pochodnych fenylowych, które są silnymi blokerami kanału chlorkowego i ich stosowania w leczeniu niedokrwistości sierpowatokomórkowej i osteoporozy a także zaburzeń metabolicznych kości. Związki niniejszego wynalazku są nowe i różnią się także wzorami i właściwościami farmakodynamicznymi takimi jak zachowanie kinetyczne, dostępność biologiczna, rozpuszczalność i skuteczność.
Cel wynalazku
Celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie nowych podstawionych pochodnych fenylu i ich farmaceutycznie akceptowalnych soli, które są stosowane do leczenia zaburzeń lub chorób czułych na blokowanie kanałów chlorkowych. Ponadto celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie sposobu leczenia zaburzeń lub chorób czułych na blokadę kanałów chlorkowych, takich jak obrzęk mózgu następujący po niedokrwieniu lub nowotwory, biegunki, nadciśnienie (środek moczopędny), jaskra i zwłaszcza niedokrwistość sierpowatokomórkowa i osteoporoza.
Wynalazek obejmuje związek o wzorze
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym
R1 oznacza tetrazolil;
R4, R5 i R2 są niezależnie wybrane z atomu wodoru, alkilu, alkoksylu, hydroksylu, chlorowca, trifluorometylu, grupy cyjano, nitro, amino, alkilamino, NHCOR9, CO2R9, -CON(R9)2, -NHSO2-R9,
-SO2N(R9)2; lub aryl ewentualnie podstawiony CON(R9)2, NHCOR9, SO2N(R9)2, CO2R9;
PL 198 852 B1 gdzie R9 oznacza atom wodoru, alkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkil lub 5- do 6- członową heterocykliczną monocykliczną grupę;
R3 oznacza chlorowiec lub aryl, przy czym aryl może być podstawiony jeden lub więcej razy podstawnikami wybranymi z alkilu, hydroksylu, alkoksylu, chlorowca, trifluorometylu, grupy cyjano, nitro, amino, NHCOR9, CO2R9, -CON(R9)2, -NHSO2-R9, -SO2N(R9)2 gdzie R9 ma wyżej podane znaczenia;
Y oznacza -NHCONHR11, R12, R13, R14 i R15 są niezależnie wybrane z atomu wodoru; alkilu; alkoksylu; hydroksylu; chlorowca; trifluorometylu; grupy cyjano; nitro; amino; alkilamino; -COOR7 -NHSO2-alkilu; -SO2N(R7)2; -SO2OR7; -CO-R7; aryl, fenylamino, fenoksylu albo 5 lub 6 członowej heterocyklicznej monocyklicznej grupy, przy czym grupa fenylowa, arylowa albo 5 lub 6 członowa heterocykliczna monocykliczna grupa może być podstawiona jeden lub więcej razy podstawnikami wybranymi z alkilu, hydroksylu, alkoksylu, chlorowca, trifluorometylu, grupy cyjano, nitro, amino i alkilamino, -COOR7; CON(R7)2. -NHSO2-R7; -SO2N(R7)2; -SO2OR7; -CO-R7, albo jeden z R11 i R12, R12 i R13, R13 i R14 i R14 i R15 razem tworzą 4-8 członowy nasycony albo nienasycony pierścień i inne podstawniki R11, R12, R13, R14 i R15 mają wyżej podane znaczenia przy czym R7 oznacza atom wodoru, alkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkil, 5 lub 6 członową heterocykliczna monocykliczną grupę.
W korzystnym wykonaniu wynalazku związek o powyższym wzorze stanowi taki zwią zek, w którym jeden lub większa ilość z podstawników R11, R12, R13, R14 i R15 niezależnie oznacza CF3, chlorowiec, alkil, alkoksyl, NO2, acyl, COOH, CH2COOR16, CON(R16)2, NHSO2R16, CO2R16, CO2N (R16)2, SO2N(R16)2 CONHSO2R16; SO2OR16 albo aryl ewentualnie podstawiony NHCOR7, CO2R7, -CON(R7)2, -NHSO2-R7, -SO2N(R7)2 gdzie R7 ma znaczenia podane w zastrzeżeniu 1; albo R11 i R12 razem z grupą fenylową do której są przyłączone tworzą 6-członowy nienasycony pierścień.
Do kolejnego korzystnego wykonania wynalazku zalicza się związek w którym
R1 oznacza tetrazolil;
R3 oznacza atom chlorowca;
R2, R4, i R5 oznacza atom wodoru;
Y oznacza -NHCONHR12 oznacza CF3 lub atom chlorowca;
R13 oznacza atom wodoru lub chlorowca;
R14 oznacza atom wodoru lub CF3;
R11 i R15 mają wyżej podane znaczenia.
W innym korzystnym wykonaniu wynalazek obejmuje związek, w którym
R1 oznacza tetrazolil;
R3 oznacza atom chlorowca;
R2, R4, i R5 oznacza atom wodoru;
Y oznacza -NHCONHR12 oznacza CF3 lub atom chlorowca;
R13 oznacza atom wodoru lub chlorowca;
R14 oznacza atom wodoru lub CF3;
R11 i R15 oznaczają atom wodoru.
Przykłady korzystnych związków według wynalazku obejmują:
N-(3-bromofenylo)-N'-[2-(1H-tetrazol-5-ylo)-4-bifenylo] mocznik;
N-(3-trifluorometylofenylo)-N'-[4'-(N,N-dimetylosulfamoilo)-2-(1H-tetrazol-5-ylo)-4-bifenylo] mocznik;
N-(3-bromofenylo)-N'-[4'-(N,N-dimetylosulfamoilo)-2-(1H-tetrazol-5-ylo)-4-bifenylo] mocznik;
N-(3-bromofenylo)-N'-[4'-(N,N-dimetylokarbamoilo)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4-bifenylo] mocznik;
N-(3-triflurometylofenylo)-N'-[4-amino-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik;
N-(3-trifluorometylofenylo)-N'-[4-acetyloamino-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik;
N-(3-trifluorometylofenylo)-N'-[4'-karbamoilo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)-4-bifenylo] mocznik;
N-(3-trifluorometylofenylo)-N'-[4'-(N,N-dimetylokarbamoilo)-2-(1H-tetrazol-5-ylo)-4-bifenylo] mocznik;
N'-(3-trifluorometylofenylo)-N'-[4'-karboksy-2-(1H-tetrazol-5-ylo)-4-bifenylo] mocznik;
N-(3-trifluorometylofenylo)-N'-[4'-(N-fenylokarbamoilo)-2-(5-tetrazoilo)-4-bifenylo] mocznik;
N-(3-trifluorometylofenylo)-N'-[2-(1-metylotetrazol-5-ylo)-4-bifenylo] mocznik;
N-(3-bifenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik;
PL 198 852 B1
N-(3-(3-pirydylo)fenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik;
N-(3-bromofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik;
3-trifluorometylofenylo-4-(4-benzoilokarbonylofenylo)-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo mocznik;
N-(3-bromofenylo)-N'-[3'-nitro-2-(1H-tetrazol-5-ylo)bifenylo] mocznik;
N-(3-bromofenylo)-N'-[4'-(sulfoamido-N-metylopiperazyniowy chlorek)-2-(1H-tetrazol-5-ylo)-4-bifenylo] mocznik;
N-(3-bromofenylo)-N'-[4'-karbamoilo-N-metylopiperazyno)-2-(1H-tetrazol-5-ylo)-4-bifenylo] mocznik; N-(3,5-dichlorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(4-trifluorometylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(4-bromofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik;
N-(3-metoksyfenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(3-chlorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(3-metylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(3,4-dichlorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(2-naftylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik;
N-(4-metylo-3-nitrofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(2-chloro-4-trifluorometylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(3,5-di(trifluorometylo)fenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik;
N-(3,5-dimetylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(4-etoksyfenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(4-metoksyfenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(2-trifluorometylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(2-bromofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(2-chlorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-yl)fenylo] mocznik; N-(2-fluorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-yl)fenylo] mocznik;
N-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(2-metylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(2-etylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik;
N-(4-metylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(2-nitrofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(3-fluorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-ylo)fenylo] mocznik; N-(4-[2-propylo]fenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(3-nitrofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(3-acetylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-yl)fenylo] mocznik; albo N-(4-nitrofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; i farmaceutycznie akceptowalne sole addycyjne powyż szych zwią zków.
Przykłady dalszych korzystnych związków według wynalazku obejmują: N-(3-bromofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(3,5-dichlorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(4-bromofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(3-chlorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(3,4-dichlorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(3,5-di(trifluorometylo)fenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(2-trifluorometylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(2-bromofenylo)-N'[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(2-chlorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(2-fluorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(3-fluorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-ylo)fenylo] mocznik; i farmaceutycznie akceptowalne sole addycyjne powyż szych związków.
Przykłady dalszych korzystnych związków według wynalazku obejmują: N-(3,5-dichlorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(3,4-dichlorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(4-metylo-3-nitrofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(2-chloro-4-trifluorometylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(3,5-di(trifluorometylo)fenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik;
PL 198 852 B1
N-(3,5-dimetylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik;
N-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik i farmaceutycznie akceptowalne sole addycyjne powyższych związków.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera kanałowy bloker chlorkowy, związek zdefiniowany powyższym wzorem i wymieniony jako korzystny w połączeniu z jednym lub większą ilością związków znanych do leczenia zaburzeń metabolicznych kości lub farmaceutycznie akceptowalną sól tych związków razem z co najmniej jednym farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera skuteczną ilość związku według wynalazku z przedstawionych wyżej albo ich farmaceutycznie akceptowalną sól razem z co najmniej jednym farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Wynalazek obejmuje zastosowanie związku wybranego z wyżej zdefiniowanych do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia lub choroby u żyjącego zwierzęcia włączając człowieka, przy czym zaburzenie lub choroba jest wrażliwa na blokadę kanałów chlorkowych zwłaszcza do wytwarzania leku do leczenia niedokrwistości sierpowatokomórkowej, obrzęku mózgu następującego po niedokrwieniu, lub nowotworu, biegunki, nadciśnienia (środek moczopędny), zaburzenia metabolizmu kości, chorób związanych z komórką kościogubną, raka kości dającego przerzuty, jaskry, stanów alergicznych i zapalnych oraz leczenia owrzodzeń.
Korzystne rozwiązanie obejmuje zastosowanie związku według wynalazku w połączeniu z zastosowaniem innych związków kontrolujących metabolizm kości do leczenia zaburzeń lub stanów metabolicznych kości.
Można wytworzyć związek według wynalazku stosując sposób polegający na tym, że a) poddaje się reakcji związek o wzorze
w którym W oznacza O, albo S a R11, R12, R13, R14 i R15 mają znaczenia podane wyżej, ze związkiem o wzorze
w którym R1, R2, R3, R4, R5 i R6 mają znaczenia podane wyżej, albo b) poddaje się reakcji związek o wzorze
w którym X, Y, R6, R11, R12, R13, R14 i R15 mają znaczenia podane wyżej ze związkiem o wzorze
PL 198 852 B1
w którym Hal oznacza chlorowiec i R1, R2, R3, R4 i R5 mają znaczenia podane wyżej, po czym otrzymany związek ewentualnie przekształca się w inny związek według wynalazku i/lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól stosując konwencjonalne sposoby;
Przykłady farmaceutycznie akceptowalnych soli związków według wynalazku obejmują sole organiczne i nieorganiczne takie jak: chlorowodorki, bromowodorki, fosforany, azotany, nadchlorany, siarczany, cytryniany, mleczany, winiany, maleiniany, fumarany, sole kwasu migdałowego, benzoesany, askorbiniany, cynamoniany, benzenosulfoniany, metanosulfoniany, stearyniany, bursztyniany, glutaminiany, sole kwasu glikolowego, tolueno-p-sulfoniany, mrówczany, maloniany, naftaleno-2-sulfoniany, salicylany i octany. Takie sole tworzy się według procedur znanych ze stanu techniki.
Inne kwasy jak kwas szczawiowy chociaż sam nie jest farmaceutycznie akceptowalny może być użyteczny w wytwarzaniu soli użytecznych jako związki pośrednie w otrzymywaniu związków według wynalazku i ich farmaceutycznie akceptowalnych soli.
Definicje podstawników
Atom chlorowca oznacza chlor, brom lub jod
Alkil oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch o 1 do 6 atomów węgla włączając bez ograniczania się do, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl i heksyl; metyl, etyl i izopropyl są korzystnymi grupami.
Alkoksy oznacza O-alkil, przy czym alkil jest wyżej określony.
Amino oznacza NH2 lub NH-alkil lub N-(alkil)2, przy czym alkil jest wyżej określony.
Acyl oznacza -CO-alkil, przy czym alkil jest wyżej określony.
Aryl oznacza węglowodór aromatyczny taki jak fenyl lub naftyl;
Funkcyjna grupa kwasowa mająca pKa poniżej 8 lub grupa, która przekształca się w taką grupę oznacza grupy takie jak 3-hydroksy-4-okso-piranyl, 2-hydroksy-4-okso-pirymidyl, 3,5-diokso-1,2,4-oksadiazolidynyl,
2,4-diokso-imidazolidynyl, 2,5-diokso-3-hydroksy-pirolil, 2,5-diokso-pyrolidynyl, 2,4-diokso-1,3-tiazolidynyl, 3-hydroksy-izoksazolil, 5-hydroksy-izoksazolil, 3-hydroksy-izotiazolil, 3-hydroksy-1,2,5-tiadiazolil, tetrazolil, 3-hydroksy-triazolil, 3-hydroksy-pirazolil, 2-hydroksy-1,3,4-oksadiazolil i 2-hydroksy-3,4-diokso-cyklobutenyl, NH2, -COOR16, -CH2 COOR16, -CON(R16)2, -NHSO2-R16, -SO2N(R16)2, -SO2OR16,
-PO3H2, -PO3RH, -PO2NH2, -CONHOH, -CONHCN, -CONHSO2R16 i -CONHNH2, gdzie R16 oznacza atom wodoru, alkil, cykloalkil, cykloalkilalkil, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkil, heteroaryl albo R16 oznacza 5-8 członowy pierścień ewentualnie zawierający wiązania podwójne i ewentualnie zawierający jeden albo dwa heteroatomy, albo R16 razem z heteroatomem do którego jest przyłączony oznacza 5-8 członowy pierścień ewentualnie zawierający wiązania podwójne i ewentualnie zawierający inny heteroatom.
Heteroaryl oznacza 5 lub 6 członową monocykliczną grupę heterocykliczną. Taka monocykliczna grupa heteroarylowa obejmuje np. oksazol-2-yl, oksazol-4-yl, oksazol-5-yl, izoksazol-3-yl, izoksazol-4-yl, izoksazol-5-yl, tiazol-2-yl, tiazol-4-yl, tiazol-5-yl, izotiazol-3-yl, izotiazol-4-yl, izotiazol-5-yl, 1,2,4-oksadiazol-3-yl, 1,2,4-oksadiazol-5-yl, 1,2,4-tiadiazol-3-yl, 1,2,4-tiadiazol-5-yl, 1,2,5-oksadiazol3-yl, 1,2,5-oksadiazol-4-yl, 1,2,5-tiadiazol-3-yl, 1,2,5-tiadiazol-4-yl, 1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, 2-pirymidynyl, 4-pirymidynyl, 5-pirymidynyl, 3-pirydazynyl, 4-pirydazynyl, 2-pirazynyl, 1-pirazolil, 3-pirazolil i 4-pirazolil.
5-8 członowy pierścień ewentualnie zawierający podwójne wiązania i ewentualnie zawierający jeden do dwóch heteroatomów obejmuje np. pirolidynę, piperydynę, piperazynę, morfolinę, cykloheksyl, cykloheksen, dihydropirol, dihydrofuran, dihydrotiofen, dihydropirydynę, dihydropirydazynę, dihydropirymidynę, dihydropirazynę, tetrahydropirydynę, tetrahydropirydazynę, tetrahydropirymidynę, tetrahydropirazynę, homopiperazynę, homopiperydynę, azacyklooktan.
PL 198 852 B1
Związki według wynalazku mogą występować w postaci niesolwatowanej jak i w postaci solwatowanej z farmaceutycznie akceptowalnymi rozpuszczalnikami takimi jak woda, etanol, i podobne.
Generalnie solwatowane postacie są uważane jako równoważne niesolwatowanym postaciom dla celów tego wynalazku.
Izomery steryczne (przestrzenne)
Fachowiec uzna, że związki według niniejszego wynalazku zawierają kilka centrów chiralnych i ż e takie zwią zki wystę pują w postaci izomerów (to jest enancjomerów). Wynalazek obejmuje wszystkie takie izomery i każdą ich mieszaninę włączając mieszaninę racemiczną.
Niektóre związki według niniejszego wynalazku występują w postaci (+) i (-) jak również w postaci racemicznej. Postacie racemiczne można rozdzielić znanymi metodami np. rozdzielanie diastereomerycznych soli optycznie czynnym kwasem i uwalnianie związku aminowego optycznie czynnego przez traktowanie zasadą. Inna metoda rozdzielania racematów oparta jest na chromatografii na optycznie aktywnym podłożu. Racemiczne związki według wynalazku mogą zatem być rozdzielone na optyczne enancjomery np. za pomocą krystalizacji frakcyjnej np. soli d- lub l- (winianów, soli kwasu migdałowego lub kamforosulfonianów). Związki według wynalazku można także rozdzielić tworząc diastereomeryczne amidy w reakcji związków według wynalazku z optycznie czynnym kwasem karboksylowym np. pochodzącym z (+) lub (-) fenyloalaniny, (+) lub (-) fenyloglicyny, (+) lub (-) kwasu kamfanowego lub przez tworzenie karbaminianów diastereomerycznych w reakcji związków według wynalazku z optycznie czynnym chloromrówczanem lub podobnym.
Inne metody rozdzielania optycznych izomerów znane fachowcom można zastosować i będą one oczywiste dla fachowca. Takie metody obejmują te metody, które omówił J. Jagues, A. Collet, and S. Wilen w „Enantiomer, Racemates, i Resolution, John Wiley and Sons, New York (1981).
Sposoby wytwarzania
Związki według wynalazku można wytworzyć na wiele sposobów. Związki według wynalazku i ich farmaceutycznie akceptowalne pochodne mo ż na zatem wytworzyć sposobem opisanym wyż ej lub znanym ze stanu techniki sposobem wytwarzania związków o analogicznej strukturze, i sposobem pokazanym w typowych poniższych przykładach.
Biologia
Związki według niniejszego wynalazku są silnymi blokerami kanałów chlorkowych w normalnych erytrocytach jak również w erytrocytach o komórkach sierpowatych. Zdolność związków do blokowania kanałów chlorkowych erytrocytu można przedstawić klasycznymi pomiarami elektrofizjologicznymi typu „patch clamping, ponieważ przewodnictwo jednostki kanału jest poniżej granicy detekcji tych technik.
Wszystkie doświadczenia dawka-odpowiedź były dlatego prowadzone przy współistniejących pomiarach przewodnictwa absolutnych strumieni (netfluxes) (JCl) i potencjałów membrany (Vm) w zawiesinie erytrocytów (Bennekou, P. and Christophersen, P.(1986), Flux ratio pf Valinomycin-Mediated K+ Fluxes across the Human Red Cell Membranę in the presence of the Protronophore CCCP. J. Membrane Biol. 93, 221-227).
Przewodnictwo Cl- membrany (GCl) wyliczono według następującego równania (Hodgkin, A. L. and Huxley, A. F. (1952) The components of membrane conductance in the giant of Loligo. J. Physiol. Lond.116, 449-472):
Cl
F * Ja (Vm - Ea ) gdzie F oznacza stałą Faradaya, ECl oznacza potencjał Nernsta dla jonu Cl.
Podanie 3-trifluorometylofenylo-2-karboksyfenylo mocznika do zawiesiny normalnych erytrocytów zablokowało GCi więcej niż 95% z wartością KD wynoszącą 1,3 μΜ. Związek równie silnie zablokował GCl z nasyconych tlenem lub odtlenionych homozygotycznych erytrocytów o komórkach sierpowych. Wartość KD dla N-(3-trifluorometylofenylo)-N'-[4'-(N,N-dimetylosulfamoilo)-2-(1H-tetrazol-5-ylo)4-bifenylo] mocznika w tym teście wynosiła 0,3 μM.
Związki według niniejszego wynalazku są użyteczne jako blokery aktywności komórek kościogubnych degradujących kości. Dla pomiaru aktywności związków można stosować różne próby inhibitowania komórek kościogubnych znane ze stanu techniki.
PL 198 852 B1
Kompozycje farmaceutyczne
Chociaż jest możliwe podawanie związku według wynalazku w postaci chemicznej surowej, korzystnie stosuje się składnik aktywny w postaci preparatu farmaceutycznego. Ewentualnie związki według wynalazku można podawać razem z innym związkiem leczniczym. Może być to postać kompozycji farmaceutycznej zawierającej więcej niż jeden związek.
Wynalazek ponadto zapewnia kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól lub pochodną razem z jednym lub większą ilością farmaceutycznie akceptowalnych nośników i ewentualnie z innymi terapeutycznymi i/lub profilaktycznymi składnikami. Nośnik(i) musi być „akceptowalny w sensie bycia kompatybilnym z innymi składnikami preparatu i nieszkodliwy dla biorcy.
Kompozycje farmaceutyczne obejmują kompozycje podawane doustnie, donosowo, miejscowo (policzkowe, podjęzykowe), pochwowo lub pozajelitowo (włączając domięśniowe, podskórne i dożylne) lub postacie odpowiednie do podawania inhalacyjnego lub do wdmuchiwania.
Związki według wynalazku razem z konwencjonalnym adjuwantem, nośnikiem lub rozcieńczalnikiem mogą być w postaci kompozycji farmaceutycznych i w postaci dawki jednostkowej i w takiej postaci mogą być zastosowane w postaci ciała stałego, takiego jak tabletki lub napełnione kapsułki lub w postaci cieczy takich jak roztwory, zawiesiny, emulsje, eliksiry lub kapsułki wypeł nione nimi, wszystkie do stosowania doustnie, w postaci czopków do podawania doodbytniczo; lub w postaci sterylnych roztworów do iniekcji stosowanych pozajelitowo (w tym podskórnie). Takie kompozycje farmaceutyczne i jednostkowe ich postacie mogą obejmować konwencjonalne składniki w konwencjonalnych proporcjach z lub bez dodatkowych aktywnych związków lub czynników, i takie jednostkowe dawki mogą obejmować każde odpowiednie skuteczne ilości składnika aktywnego proporcjonalnie do przewidywanego stosowania zakresu dziennej dawki. Kompozycje zawierające dziesięć (10) miligramów aktywnego składnika lub szerzej 0,1 do stu (100) miligramów, na tabletkę, są odpowiednimi przedstawicielami postaci jednostkowych.
Związki według wynalazku można podawać w szerokiej gamie dawek jednostkowych do podawania doustnego i pozajelitowego. Będzie oczywiste dla fachowca, że następujące postacie jednostkowe mogą obejmować jako składnik aktywny albo związek według wynalazku albo jego farmaceutycznie akceptowalna sól.
Do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych ze związków według niniejszego wynalazku farmaceutycznie akceptowalne nośniki mogą być albo w postaci stałej albo ciekłej. Stałe postacie preparatów obejmują proszki, tabletki, kapsułki, opłatki, czopki i dyspergowalne granulki. Stały nośnik może być jednym lub większą ilością substancji, które mogą także działać jako rozcieńczalniki, środki smakowe, solubilizatory, smary, środki zawieszające, wiążące, konserwujące, środki rozkładające tabletki lub materiałem otorbiającym.
W proszkach noś nik jest drobno rozdrobnionym ciałem stałym, który jest zmieszany z drobno rozdrobnionym składnikiem aktywnym.
W tabletkach składnik aktywny jest zmieszany z noś nikiem mają cym konieczną zdolność wią żącą w odpowiednich proporcjach i wytłoczony w pożądany rozmiar i kształt. Proszki i tabletki korzystnie zawierają od pięciu albo dziesięciu do około sześćdziesięciu procent związku aktywnego. Odpowiednimi nośnikami są węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza, pektyna, dekstryna, skrobia, żelatyna, tragakanta, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, wosk o niskiej temperaturze topnienia, masło kakaowe i temu podobne. Wyrażenie „preparat obejmuje preparat składający się z aktywnego związku z materiałem otorbiającym jako nośnikiem zapewniającym kapsułkę, w której aktywny składnik z lub bez nośników jest otoczony przez nośnik, który jest w ten sposób związany z nim. Podobnie obejmuje opłatki i pastylki do ssania. Tabletki, proszki, kapsułki, pigułki, opłatki i pastylki do ssania można stosować w postaci stałej do podawania doustnego.
W celu wytworzenia czopków, wosk o niskiej temperaturze topnienia taki jak domieszka glicerydu kwasu tłuszczowego lub masła kakaowego najpierw topi się i składnik aktywny dysperguje jednorodnie w nim np. przez mieszanie. Stopioną homogeniczną mieszaninę następnie przelewa się do formy o odpowiednim wymiarze, pozostawia do ochłodzenia i zestalenia.
Preparaty odpowiednie do podawania do pochwy mogą występować w postaci krążków, tamponów, kremów, żeli, past, pian lub płynów do rozpylenia zawierających poza składnikiem aktywnym odpowiednie nośniki znane ze stanu techniki.
Preparaty w postaci cieczy obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje, np. roztwory wodne wodaglikol propylenowy. Np. preparaty ciekłe do iniekcji pozajelitowej można formułować jako roztwory
PL 198 852 B1 w wodnym roztworze glikolu polietylenowego. Związki według wynalazku można więc formułować do podawania pozajelitowego (to jest przez iniekcję, np. wstrzyknięcie dawki szybko lub ciągły wlew) i można prezentować w postaci dawki jednostkowej w ampułkach, wstępnie napełnionych strzykawkach, małych objętości wlewki lub zbiornikach o wielu dawkach z dodanymi środkami konserwującymi. Kompozycje mogą przybierać postacie takie jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w olejowych lub wodnych nośnikach i mogą zawierać środki do formowania takie jak środki zawieszające, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie składnik aktywny może być w postaci proszku otrzymanego przez aseptyczne wydzielanie sterylnego ciała stałego lub przez liofilizację z roztworu do łączenia przed użyciem z odpowiednim nośnikiem np. sterylną wodą wolną od pirogenu. Wodne roztwory odpowiednie do stosowania doustnie można wytworzyć przez rozpuszczenie aktywnego składnika w wodzie i jeśli potrzeba dodania odpowiedniego barwnika, środka smakowego, stabilizatora i środka zagęszczającego. Wodne zawiesiny odpowiednie do podawania doustnie można wytworzyć przez rozproszenie subtelnie rozdrobnionego składnika aktywnego w wodzie z lepkim materiałem takim jak naturalne lub syntetyczne gumy, żywice, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa lub z innymi dobrze znanymi środkami zawieszającymi.
Włącza się także preparaty w postaci stałej, które mają być przekształcone krótko przed użyciem w preparaty w postaci ciekłej do podawania doustnie. Takie postacie ciekłe obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Te preparaty mogą zawierać poza składnikiem aktywnym barwniki, środki smakowe, stabilizatory, bufory, sztuczne i naturalne środki słodzące, środki dyspergujące, zagęszczacze, środki rozpuszczające i temu podobne.
Do podawania miejscowego na naskórek związki według wynalazku można formułować w postaci maści, kremów lub płynów leczniczych lub w postaci łatek przezskórnych. Maści i kremy można np. formułować z wodną lub olejową bazą z dodatkiem odpowiedniego środka zagęszczającego i/lub żelującego. Płyny lecznicze można formułować z wodną lub olejową bazą i mogą one także generalnie zawierać jeden lub więcej środków emulgujących, środków stabilizujących, środków dyspergujących, środków zawieszających, środków zagęszczających lub barwiących.
Preparaty odpowiednie do miejscowego podawania do ust w tym pastylki do ssania zawierają składnik aktywny w bazie smakowej, zwykle sacharozie i akacji lub tragakanie; pastylki zawierają składnik aktywny w obojętnej bazie takiej jak żelatyna i glicyna lub sacharoza i akacja; środki do mycia ust zawierają składnik aktywny w odpowiednim ciekłym nośniku.
Roztwory lub zawiesiny stosuje się bezpośrednio do otworu nosowego konwencjonalnymi technikami np. wkraplaczem, pipetą lub sprejem. Preparaty można zapewniać w postaci pojedynczej lub wielokrotnej dawki. Wielokrotną dawkę w przypadku wkraplacza lub pipety można uzyskać podając pacjentowi odpowiednio wcześniej określoną objętość roztworu lub zawiesiny. W przypadku urządzenia do rozpylania można to osiągnąć np. przez wyskalowanie atomizującej pompy urządzenia.
Podawanie do dróg oddechowych można osiągnąć za pomocą preparatu aerozolowego w którym składnik aktywny jest dostarczony w naboju pod ciśnieniem z odpowiednim propelentem takim jak chlorofluorowęgiel (CFC) np. dichlorodifluorometan, trichlorofluorometan, lub dichlorotetrafluoroetan, dwutlenek węgla lub inne odpowiednie gazy. Aerozol może wygodnie także zawierać środek powierzchniowo czynny np. lecytynę. Dawkę leku można kontrolować przez zapewnienie wyskalowanego zaworu.
Alternatywnie składnik aktywny można zapewnić w postaci suchego proszku np. mieszaniny proszkowej związku w odpowiedniej bazie proszkowej np. laktozie, skrobi, pochodnych skrobi takich jak hydroksypropyloceluloza i poliwinylopirolidon (PVP). Dogodnie nośnik proszkowy tworzy żel w otworze nosowym. Kompozycja proszkowa może być w postaci dawki jednostkowej np. w kapsułkach lub ładunku np. z żelatyny, lub w postaci listków (blister packs), z której proszek można podawać za pomocą inhalatora.
W preparatach przeznaczonych do podawania do dróg oddechowych włączając preparaty donosowe, związek będzie zasadniczo miał cząstki o małym rozmiarze np. rzędu 5 μm lub mniejszym. Taki rozmiar cząstki można otrzymać za pomocą technik znanych ze stanu techniki np. przez mikronizację. Gdy potrzeba stosuje się preparaty dostosowane do przedłużonego uwalniania składnika aktywnego. Korzystnie preparaty farmaceutyczne występują w postaci dozy jednostkowej. W takiej postaci preparat jest dzielony na dawki jednostkowe zawierające odpowiednie ilości składnika aktywnego. Doza jednostkowa może być preparatem paczkowanym, paczką zawierającą pojedyncze ilości preparatu np. zapakowane tabletki, kapsułki i proszki w fiolkach lub ampułkach. Także doza jednostkowa może być kapsułką, tabletką, opłatkiem lub samą pastylką do ssania lub może stanowić odpo12
PL 198 852 B1 wiednią liczbę tych zapakowanych postaci. Tabletki lub kapsułki do podawania doustnie i ciecze do podawania dożylnie są korzystnymi kompozycjami.
Sposoby leczenia
Związki według wynalazku są bardzo użyteczne w leczeniu niedokrwistości sierpowatokomórkowej, obrzęku mózgu następującemu po niedokrwieniu lub raka, biegunki, nadciśnienia (środek moczopędny), zaburzeń metabolizmu kości, chorób związanych z komórką kościogubną i jaskry dzięki ich silnej aktywności blokującej kanał chlorkowy. Te właściwości czynią związki według wynalazku ekstremalnie użyteczne w leczeniu niedokrwistości sierpowatokomórkowej, obrzęku mózgu następującemu po niedokrwieniu lub raka, biegunki, nadciśnienia (środek moczopędny), zaburzeń metabolicznych kości, zaburzeń związanych z komórką kościogubną jak również inne zaburzenia czułe na aktywność blokowania kanału chlorkowego związków według niniejszego wynalazku. Związki według wynalazku mogą zatem być podawane potrzebującemu tego zwierzęciu i człowiekowi, powodując złagodzenie lub eliminowanie wskazania związanego z lub wrażliwego na aktywność blokowania kanału chlorkowego. Obejmuje to zwłaszcza niedokrwistość sierpowatokomórkową, obrzęk mózgu następujący po niedokrwieniu lub raka, biegunki, nadciśnienie (środek moczopędny), zaburzenia metaboliczne kości, zaburzenia związane z komórką kościogubną i jaskrą.
Odpowiednia dzienna dawka wynosi od 0,1-500 miligramów, korzystnie 10-70 miligramów, podawana jeden raz lub dwa razy dziennie, w zależności od dokładnego trybu podawania, postaci podawanej, wskazania do którego podawanie jest skierowane, podmiotu i wagi podmiotu a dalej preferencji i doświadczenia lekarza lub weterynarza. Gdy podawane w kombinacji ze związkami znanymi ze stanu techniki do leczenia chorób, dawka może być zmniejszona.
Wynalazek zatem obejmuje samo lub w kombinacji co następuje:
zastosowanie dowolnego ze związków wymienionych wyżej do wytwarzania leku do leczenia niedokrwistości sierpowatokomórkowej, obrzęku mózgu następującego po niedokrwieniu, lub nowotworów, biegunki, nadciśnienia (środek moczopędny), zaburzeń metabolizmu kości, jaskry, stanów alergicznych i zapalnych oraz leczenia owrzodzeń;
zastosowanie dowolnego ze związków wymienionych wyżej połączone z zastosowaniem innych związków kontrolujących metabolizm kości do leczenia zaburzeń lub stanów metabolizmu kości;
zastosowanie jak wyżej, gdzie znane związki są bisfosfonianami takimi jak etidronate, pamidronate, lub clodronate ewentualnie połączone z wapniem: związki o aktywności oestrogenreceptorowej takie jak oestrogen to jest oestradiol i etyloestradiol, kalcytonina, 1,25-dihydroksywitamina D i ich metabolity, fluorek, hormon wzrostu, hormon przytarczyc, trijodo-tyrozyna, inhibitory proteazy to jest enzymy degradujące kolagen lub środki terapeutyczne raka.
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie w sposobie leczenia zaburzeń lub chorób u zwierząt, chorób lub zaburzeń, którymi są niedokrwistość sierpowatokomórkowa, obrzęk mózgu następujący po niedokrwieniu lub nowotwory, biegunka, nadciśnienie (środek moczopędny), zaburzenia metabolizmu kości, jaskra, stany alergiczne i zapalne oraz owrzodzenia, polegający na tym, że podaje się potrzebującemu tego zwierzęciu a także człowiekowi lecznico skuteczną ilość dowolnego powyższego związku;
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie w sposobie leczenia zaburzeń lub chorób u zwierzą t, przy czym zaburzeniem tym lub chorobą jest zaburzenie metabolizmu kości, polegający na tym, że podaje się zwierzęciu a także człowiekowi potrzebującemu tego terapeutycznie skuteczną ilość dowolnego powyższego związku ewentualnie w kombinacji z innymi związkami kontrolującymi metabolizm kości;.
W kontekś cie tego wynalazku zaburzenia lub choroby metabolizmu kości obejmują dowolne odchylenie w tworzeniu kości i/lub resorpcji kości to jest chorób lub zaburzeń związanych z komórką kościogubną, spadkiem masy kości związanych z wiekiem, osteoporozą, osteopenią, niedoskonałą osteogenezą, marmurkowatością kości, stwardnieniem kości, chorobą kości Paget'a, rakiem kości z przerzutem, zapaleniem szpiku, martwicą kości, fluorozą, nowotworowym charakterem kości itd. i obejmują generalnie wszystkie kliniczne rodzaje wyżej wymienionych chorób;
W kontekście tego wynalazku związki znane do leczenia zaburzeń metabolicznych kości obejmują bisfosfoniany takie jak etidronate, pamidronate, związki o aktywności oestrogenreceptorowej takie jak oestrogen to jest oestradiol i etyloestradiol, kalcytonina, 1,25-dihydroksywitamina D i ich metabolity, fluorek, hormon wzrostu, hormon przytarczyc, trijodo-tyrozyna, rakowe środki lecznicze i inhibitory enzymów degradujących kolagen takie jak inhibitory proteazy.
PL 198 852 B1
W kontekście tego wynalazku sposób leczenia chorób i zaburzeń u zwierzęcia w tym u człowieka polega na podawaniu związku według wynalazku ewentualnie razem ze znanym związkiem i ewentualnie podawanie związku(ów) w zredukowanej dawce;
Leczenie chorób i zaburzeń może być leczeniem przewlekłym lub trwającym długi czas jak również leczeniem nagłego kryzysu w chorobie lub zaburzeniu.
Następujące przykłady będą dalej ilustrować wynalazek, jednak nie są jego ograniczeniem.
P r z y k ł a d 1.
N-3-trifluorometylofenylo-N'-2-karboksylofenylo mocznik
Izocjanian 3-trifluorometylofenylu (1,87 g, 10 mmoli) i kwas 2-aminobenzoesowy (1,37 g, 10 mmoli) w toluenie (50 ml) mieszano do czasu zużycia kwasu 2-aminobenzoesowego. Produkt odfiltrowano. Temperatura topnienia 171-172°C.
Następujące związki wytworzono analogicznie:
N-fenylo-N'-(2-karboksyfenylo)mocznik; Temperatura topnienia 168-169°C.
N-(3-trifluorometylofenylo)-N'-(2-karboksyfenylo)-N-metylomocznik; Temperatura topnienia 113-116°C.
N-(trifluorometylofenylo)-N'-[4-bromo-2-karboksyfenylo] mocznik; Temperatura topnienia 177-178°C.
N-(trifluorometylofenylo)-N'-[2-karboksy-4-chlorofenylo] mocznik; Temperatura topnienia 167-168°C.
N-(trifluorometylofenylo)-N'-[2-karboksy-4-fluorofenylo] mocznik; Temperatura topnienia 176°C.
N-(3-bromofenylo)-N'-[2-(1H-tetrazol-5-ylo)-4-bifenylo] mocznik; Temperatura topnienia >240°C.
N-(3-trifluorometylofenylo)-N'-[4'-(N,N-dimetylosulfamoilo)-2-(1H-tetrazol-5-ylo)-4-bifenylo] mocznik; Temperatura topnienia 258-260°C.
N-(3-bromofenylo)-N'-[4'-(N,N-dimetylosulfamoilo)-2-(1H-tetrazol-5-ylo)-4-bifenylo] mocznik; Temperatura topnienia 242-244°C.
N-(3-bromofenylo)-N'-[4'-(N,N-dimetylokarbamoilo)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4-bifenylo] mocznik; Temperatura topnienia 173-175°C.
N-(3-triflurometylofenylo)-N'-[4-amino-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 175-180°C.
N-(3-trifluorometylofenylo)-N'-[4-acetyloamino-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 280-282°C.
N-(3-trifluorometylofenylo)-N'-[4'-karbamoilo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)-4-bifenylo] mocznik; Temperatura topnienia 252-253°C.
N-(3-trifluorometylofenylo)-N'-[4'-(N,N-dimetylokarbamoilo)-2-(1H-tetrazol-5-ylo)-4-bifenylo] mocznik; Temperatura topnienia 263-263°C.
N'-(3-trifluorometylofenylo)-N'-[4'-karboksy-2-(1H-tetrazol-5-ylo)-4-bifenylo] mocznik; Temperatura topnienia > 300°C.
N-(3-trifluorometylofenylo)-N'-[4'-(N-fenylokarbamoilo)-2-(5-tetrazoilo)-4-bifenylo] mocznik; Temperatura topnienia > 300°C.
N-(2-indan)-N'-[2-(1H-tetrazol-5-yl)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 154-157°C.
N-(4-bifenylo)-N'-[2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 224-226°C.
N-(3-bifenylo)-N'-[2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 189-191°C.
N-(3-acetylofenylo)-N'-[2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 115-120°C.
N-(3-trifluorometylofenylo)-N'-[2-(1-metylotetrazol-5-ylo)-4-bifenylo] mocznik; Temperatura topnienia 170-171°C.
N-(3-bifenylo-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 232-234°C. chlorowodorek N-(3-(3-pirydylo)fenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 211-213°C.
N-(3-bromofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia >275°C.
N-(3-bromofenylo)-N'-[3'-nitro-2-(1H-tetrazol-5-ylo)bifenylo] mocznik; Temperatura topnienia
266-268°C.
N-(3-bromofenylo)-N'-[4'-(sulfoamido-N-metylopiperazyniowy chlorek)-2-(1H-tetrazol-5-ylo)-4-bifenylo] mocznik; Temperatura topnienia 176-177°C.
N-(3-bromofenylo)-N'-[4'-karbamoilo-N-metylopiperazyno)-2-(1H-tetrazol-5-ylo)-4-bifenylo] mocznik; Temperatura topnienia 155-158°C.
N-(3,5-dichlorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia
246-255°C.
PL 198 852 B1
N-{4-trifluorometylofenylo-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 263-264°C.
N-(4-bromofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia
242-243°C.
N-(3-metoksyfenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 180-200°C.
N-(3-chlorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 254-256°C.
N-(3-metylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylomocznik; Temperatura topnienia 258-263°C.
N-(3,4-dichlorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 228-231°C.
N-(2-naftylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 230 (rozkład)°C.
N-{4-metylo-3-nitrofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 231-234°C.
N-(2-chloro-4-trifluorometylofenylo)-N'-[4-bromo-2-{1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 269-271°C.
N-(3,5-di(trifluorometylo)fenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 268-271°C.
N-(3,5-dimetylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 258-268°C.
N-(4-etoksyfenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 168-170°C.
N-(4-metoksyfenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 215-218°C.
N-(2-trifluorometylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 268-270°C.
N-(2-bromofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 277-279°C.
N-(2-chlorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-yl)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 270-273°C.
N-(2-fluorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-yl)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 270-273°C.
N-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 259-261°C.
N-(3-bromofenylo)-N'-[2,3-difluorofenylo] mocznik; Temperatura topnienia 210-220°C. N-(2-metylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia
261-264°C.
N-(2-etylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 272-273°C.
N-(4-metylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 253-254°C.
N-(2-nitrofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 270-272°C.
N-(3-fluorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 269-271°C.
N-(4-[2-propylo]fenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 233-237°C.
N-(3-nitrofenylo)-N'-[4-bromo-2-(5-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 225-230°C.
N-(3-acetylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-yl)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia >300°C.
N-(4-nitrofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; Temperatura topnienia 230-235°C.
PL 198 852 B1
P r z y k ł a d 2.
Kwas 2-chloro-5-hydroksybenzoesowy
Kwas 5-amino-2-chlobenzoesowy (85%, 10 g, 49,7 mmoli) zawieszono w rozcieńczonym kwasie siarkowym (1,25%, 800 ml) i ochłodzono do temperatury 5°C w łaźni lodowej, Azotyn sodu (5 g, 72 mmole) rozpuszczony w wodzie (150 ml) dodano powoli utrzymując temperaturę reakcji, poniżej 5°C. Po dodaniu azotynu sodu mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut w temperaturze 5-10°C aż do uzyskania klarownego roztworu. Mieszaninę reakcyjną przelano do gorącej wody (70-85°C) (1,51), dodano węgiel drzewny i mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 25 minut. Filtracja i ekstrakcja octanem etylu dostarczyła 6,7 g pożądanego produktu w postaci jasnobrązowych kryształów.
P r z y k ł a d 3 (związek pośredni)
Kwas 2-chloro-3-hydroksy-4-nitrobenzoesowy
Do roztworu kwasu 2-chloro-5-hydroksybenzoesowego (6,5 g, 38 mmoli) w zimnym kwasie octowym (150 ml) dodano stężony kwas azotowy (2,7 ml, 38 mmoli). Po dodaniu mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej i następnie ogrzewano w temperaturze 35°C przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną przelano do lodu i produkt odfiltrowano z wytworzeniem 1,5 g pożądanego związku w postaci żółtych kryształów.
P r z y k ł a d 4 (związek pośredni)
Kwas 4-amino-6-chloro-3-hydroksybenzoesowy
Kwas 2-chloro-3-hydroksy-4-nitrobenzoesowy (2,2 g, 10 mmoli) rozpuszczony w etanolu (120 ml) zredukowano nad Ni-Raneya z wytworzeniem 1,7 g czarnych kryształów.
P r z y k ł a d 5 (związek pośredni)
5-(2-aminofenylo)-1H-tetrazol
2-aminobenzonitryl (9,44, 80 mmoli), azydek sodu, (6,24, 0,1 mol), chlorek amonu (5,12, 0,1 mol) i dimetyloformamid (50 ml) zmieszano i ogrzewano w temperaturze 120°C przez noc. Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość roztworzono w wodzie. Surowy produkt wydzielono na drodze filtracji i rekrystalizacji z wody. Otrzymano 8,4 g czystego produktu.
Analogicznie wytworzono:
5-(2-amino-5-bromofenylo)-1H-tetrazol
5-(4-amino-3-bifenylo)-1H-tetrazol
5-(2-amino-5-nitrofenylo)-1H-tetrazol
5-(2-amino-5-(2-naftylo)fenylo)-1H-tetrazol
5-(2-amino-5-(3-pirydylo)fenylo)-1H-tetrazol
5-(2-amino-5-(1-naftylo)fenylo)-1H-tetrazol
5-(2-amino-5-(4-trifluorometylofenylo)fenylo)-1H-tetrazol
5-(2-amino-5-(3-furylo)fenylo)-1H-tetrazol
5-(2-amino-5-(3-tienylo)fenylo)-1H-tetrazol
5-(2-amino-5-(4-trifluorometylo)fenylo)-1H-tetrazol
5-(2-amino-5-(3-nitrofenylo)fenylo)-1H-tetrazol
5-(2-amino-5-(4-etoksykarbonylofenylo)fenylo)-1H-tetrazol
5-(2-amino-5-(4-dietyloaminokarbonylofenylo)fenylo)-1H-tetrazol
5-(2-amino-5-(4-aminokarbonylofenylo)fenylo)-1H-tetrazol
5-[2-amino-5-(4-{sulfoamido-N'-metylopiperazyno}fenylo)fenylo]-1H-tetrazol
5-[2-amino-5-(4-{karbamoilo-N'-metylopiperazyno}fenylo)fenylo]-1H-tetrazol
P r z y k ł a d 6 (związek pośredni)
2-metylosulfonamidokarbonyloanilina
Metanosulfonamidan litu (1 g, 10 mmoli) i bezwodnik isatoniczny (ang-isatoic) (1,63 g, 10 mmoli) w sulfotlenku dimetylu (5 ml) ogrzewano w temperaturze 80°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zakwaszono chlorowodorem w eterze dietylowym. Eter odparowano i dodano wody. Osadzony olej oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z ż elem krzemionkowym eluują c ukł adem octan etylu/metanol (95:5). Pożądany materiał otrzymano w ilości 0,52 g.
Analogicznie wytworzono 2-fenylosulfonoamidokarbonyloanilinę.
P r z y k ł a d 7 (związek pośredni)
N-(2-bromoetylo)aminobenzoesan etylu
PL 198 852 B1
Dibromometan (21,5 ml, 0,25 moli), etylo-2-aminobenzoesan (3,7, 0,25 mmoli) i trietyloamina (4,2 ml, 30 mmoli) zmieszano w dimetyloformamidzie (50 ml) i ogrzewano w temperaturze 110°C przez pięć godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną przelano na lód i ekstrahowano eterem dietylowym. Roztwór organiczny przemyto wodą , wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent dichlorometan z wytworzeniem 3,3 g pożądanego materiału.
P r z y k ł a d 8
1-(3-trifluorometylofenylo)-3-(2-karboksyfenylo)-2-imidazolidon
Do roztworu N-(3-trifluorometylofenylo)-N'-[2-etoksykarbonylofenylo)-1,2-diaminoetanu (1,1 g, 3,1 mmoli) i trietyloaminy 91,1 ml, 7,5 mmoli) w toluenie dodano fosgen w toluenie (1,84 ml, 3,5 mmoli). Po etapie mieszania w temperaturze pokojowej przez 30 minut dodano wodę i eter dietylowy. Fazę organiczna wysuszono i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent dichlorometan. Wyodrębniony ester (0,96 g) hydrolizowano w 4N roztworze wodnym wodorotlenku sodu z wytworzeniem pożądanego związku w iloś ci 0,6 g. Temperatura topnienia 197-198°C.
P r z y k ł a d 9 (związek pośredni)
2-amino-4-fenylobenzonitryl
Mieszaninę 2-amino-5-bromobenzonitryl (1,0 g, 5 mmoli), kwas fenyloborowy (0,92 g, 7,5 mmolo), tetrakis(trifenylofosfino)pallad (50 mg) i węglan potasu (3,5 g, 25 mmoli) w dimetoksyetanie/wodzie 2:1 (60 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Roztarcie z eterem naftowym dało 0,89 g pożądanego związku.
Podobnie wytworzono:
2-amino-5-(2-naftylo)benzonitryl
2-amino-5-(3-pirydylo)benzonitryl
2-amino-5-(1-naftylo)benzonitryl
2-amino-5-(4-trifluorometylofenylo)benzonitryl
2-amino-5-(3-furylo)benzonitryl
2-amino-5-(3-tienylo)benzonitryl
2-amino-5-(3-nitrofenylo)benzonitryl
2-amino-5-(4-etoksykarbonylofenylo)benzonitryl
2-amino-5-(4-dietyloaminokarbonylofenylo)benzonitryl
2-amino-5-(4-aminokarbonylofenylo)benzonitryl
1-(3-nitro-4-bifenylilo)-1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-on
2-amino-5-(4-[sulfamido-N'-metylopiperazyno]fenylo)benzonitryl
2-amino-5-(4-[karbamoilo-N'-metylopiperazyno]fenylo)benzonitryl
P r z y k ł a d 10
Kwas 4-metylofenyloborowy
Do roztworu 4-jodotoluenu (35 g, 160,5 mmoli) w eterze dietylowym (400 ml) dodano n-butylolit (2M w pentanie, 88,3 ml, 176,6 mmoli) w temperaturze 0°C. Po etapie mieszania w temperaturze 0°C przez dalsze 15 minut roztwór ochłodzono do temperatury -60°C i dodano boran tributylu (60,6 ml, 224,7 mmoli). Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej. Roztwór zakwaszono kwasem chlorowodorowym (2N, 280 ml) i oddzielono fazę organiczną. Fazę wodną ekstrahowano eterem dietylowym 2 x 125 ml. Połączone fazy organiczne ekstrahowano wodorotlenkiem sodu (1N, 5x 50 ml). Połączone ekstrakty wodne zakwaszono z wytworzeniem 18,6 g pożądanego materiału.
P r z y k ł a d 11
Kwas 4-karboksyfenyloborowy
Do roztworu kwasu 4-metylofenyloborowego (34 g, 25 moli) w wodnym roztworze wodorotlenku sodu (0,5 N, 1000 ml) dodano nadmanganianu potasu (83 g, 0,53 mole) utrzymując temperaturę 35-40°C. Po dodaniu mieszaninę reakcyjną filtrowano i filtrat zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym (65 ml). Produkt odfiltrowano. Uzyskano 29,6 g. Temperatura topnienia 228°C.
P r z y k ł a d 12
Kwas 4-etoksykarbonylofenyloborowy
PL 198 852 B1
Roztwór kwasu 4-karboksyfenyloborowy (15 g, 0,09 moli), 99% etanolu (150 ml) i stężony kwas siarkowy (0,5 ml) ogrzewano do temperatury wrzenia przez 2 dni. Objętość zmniejszono do około ml. Pozostałość roztarto z eterem naftowym z wytworzeniem 13,4 g pożądanego materiału.
P r z y k ł a d 13
Kwas 4-aminokarbonylofenyloborowy
Roztwór kwasu 4-karboksyfenyloborowego (10 g, 0,06 moli) i chlorek tionylu (875 ml) ogrzewano do temperatury 50-60°C przez noc. Odparowano chlorek tionylu. Połowę pozostałości dodano do stężonego amoniaku (30 ml). Mieszaninę reakcyjną podgrzano do temperatury wrzenia. Filtracja na gorąco i dalsze zakwaszenie filtratu dało surowy materiał. Surowy materiał oczyszczono przez zawieszenie go w rozcieńczonym wodorowęglanie sodu z wytworzeniem 1,09 g pożądanego materiału.
Podobnie wytworzono:
Kwas 4-dimetyloaminokarbonylofenyloborowy
P r z y k ł a d 14
4- bifenylo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylomocznik
Do roztworu N,N-karbonylodiimidazolu (0,96 g, 5,0 mmoli) i imidazolu (0,68 g, 10 mmoli) w tetrahydrofuranie (10 ml) w temperaturze 0°C dodano 4-aminobifenyl (1,0 g, 5,9 mmoli) w tetrahydrofuranie (10 ml). Po etapie mieszania w temperaturze 0°C w ciągu 10 minut, dodano 5-(2-aminofenylo)tetrazol (1,14 g, 7,1 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 4 godziny i filtrowano. Filtrat odparowano do sucha i surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej, Uzyskano 0,28 g produktu. Temperatura topnienia 224-226°C.
Podobnie wytworzono
3-bifenylilo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo mocznik.
Temperatura topnienia 189-191°C.
5- indanylo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo mocznik. Temperatura topnienia 154-157°C.

Claims (12)

1. Podstawiona pochodna fenylu o wzorze lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym
R1 oznacza tetrazolil;
R4, R5 i R2 są niezależnie wybrane z atomu wodoru, alkilu, alkoksylu, hydroksylu, chlorowca, trifluorometylu, grupy cyjano, nitro, amino, alkilamino, NHCOR9, CO2R9, -CON(R9)2, -NHSO2-R9, -SO2N(R9)2; lub aryl ewentualnie podstawiony CON(R9)2, NHCOR9, SO2N(R9)2, CO2R9;
gdzie R9 oznacza atom wodoru, alkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkil lub 5- do 6- członową heterocykliczną monocykliczną grupę;
R3 oznacza chlorowiec lub aryl, przy czym aryl może być podstawiony jeden lub więcej razy podstawnikami wybranymi z alkilu, hydroksylu, alkoksylu, chlorowca, trifluorometylu, grupy cyjano, nitro, amino, NHCOR9, CO2R9, -CON(R9)2, -NHSO2-R9, -SO2N(R9)2 gdzie R9 ma wyżej podane znaczenia;
Y oznacza -NHCONHR11, R12, R13, R14 i R15 są niezależnie wybrane z atomu wodoru; alkilu; alkoksylu; hydroksylu; chlorowca; trifluorometylu; grupy cyjano; nitro; amino; alkilamino; -COOR7 -NHSO2-alkilu; -SO2N(R7)2; -SO2OR7; -CO-R7; aryl, fenylamino, fenoksylu albo 5 lub 6 członowej heterocyklicznej monocyklicznej grupy, przy czym grupa fenylowa, arylowa albo 5 lub 6 członowa heterocykliczna monocykliczna grupa może być podstawiona jeden lub więcej razy podstawnikami wybranymi z alkilu, hydroksylu, alkoksylu, chlorowca, trifluorometylu, grupy cyjano, nitro, amino i alkilamino, -COOR7; CON(R7)2. -NHSO2-R7; -SO2N(R7)2; -SO2OR7; -CO-R7, albo jeden z R11 i R12, R12 i R13, R13 i R14 i R14 i R15 razem tworzą
PL 198 852 B1
R14 i R15 mają
-CON(R7)2, -NHSO2-R7, 12
-SO2N(R7)2 gdzie R7 ma znaczenia podane w zai R12 razem z grupą fenylową do której s ą przyłączone tworz ą 6-czł onowy nie4-8 członowy nasycony albo nienasycony pierścień i inne podstawniki R11, R12, R wyżej podane znaczenia przy czym R7 oznacza atom wodoru, alkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkil, 5 lub 6 członową heterocykliczną monocykliczną grupę.
2. Związek według zastrz. 1, w którym jeden lub większa ilość z podstawników R1 i R15 niezależ nie oznacza CF3, chlorowiec, alkil, alkoksyl, NO2, acyl, COOH, CH2COOR NHSO2R16, CO2R wiony NHCOR7, CO2R strzeżeniu 1; albo R11 nasycony pierścień.
3. Związek według zastrz. 1, w którym
R1 oznacza tetrazolil;
R3 oznacza atom chlorowca;
R2, R4, i R5 oznacza atom wodoru;
Y oznacza -NHCONHR12 oznacza CF3 lub atom chlorowca;
R13 oznacza atom wodoru lub chlorowca;
R14 oznacza atom wodoru lub CF3;
R11 i R15 mają wyżej podane znaczenia.
4. Związek według zastrz. 1, w którym
R1 oznacza tetrazolil;
R3 oznacza atom chlorowca;
R2, R4, i R5 oznacza atom wodoru;
Y oznacza -NHCONHR12 oznacza CF3 lub atom chlorowca;
R13 oznacza atom wodoru lub chlorowca;
R14 oznacza atom wodoru lub CF3;
R11 i R15 oznaczają atom wodoru.
5. Związek według zastrz. 1, którym jest
N-(3-bromofenylo)-N'-[2-(1H-tetrazol-5-ylo)-4-bifenylo] mocznik;
N-(3-trifluorometylofenylo)-N'-[4'-(N,N-dimetylosulfamoilo)-2-(1H-tetrazol-5-ylo)-4-bifenylo] mocznik;
N-(3-bromofenylo)-N'-[4'-(N,N-dimetylosulfamoilo)-2-(1H-tetrazol-5-ylo)-4-bifenylo] mocznik;
N-(3-bromofenylo)-N'-[4'-(N,N-dimetylokarbamoilo)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4-bifenylo] mocznik;
N-(3-triflurometylofenylo)-N'-[4-amino-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik;
N-(3-trifluorometylofenylo)-N'-[4-acetyloamino-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik;
N-(3-trifluorometylofenylo)-N'-[4'-karbamoilo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)-4-bifenylo] mocznik;
N-(3-trifluorometylofenylo)-N'-{4'-(N,N-dimetylokarbamoilo)-2-(1H-tetrazol-5-ylo)-4-bifenylo] mocznik;
N'-(3-trifluorometylofenylo)-N'-[4'-karboksy-2-(1H-tetrazol-5-ylo)-4-bifenylo] mocznik;
N-(3-trifluorometylofenylo)-N'-[4'-(N-fenylokarbamoilo)-2-(5-tetrazoilo)-4-bifenylo] mocznik;
N-(3-trifluorometylofenylo)-N'-[2-(1-metylotetrazol-5-ylo)-4-bifenylo] mocznik;
N-(3-bifenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik;
N-(3-(3-pirydylo)fenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik;
N-(3-bromofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik;
3-trifluorometylofenylo-4-(4-benzoilokarbonylofenylo)-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylomocznik;
N-(3-bromofenylo)-N'-[3'-nitro-2-(1H-tetrazol-5-ylo)bifenylo] mocznik;
N-(3-bromofenylo)-N'-[4'-(sulfoamido-N-metylopiperazyniowy chlorek)-2-(1H-tetrazol-5-ylo)-4-bifenylo] mocznik;
N-(3-bromofenylo)-N'-[4'-karbamoilo-N-metylopiperazyno)-2-(1H-tetrazol-5-ylo)-4-bifenylo] mocznik;
R 12, R13, R14 , CON(R16)2,
CO2N (R16)2, SO2N(R16)2 CONHSO2R16; SO2OR16 albo aryl ewentualnie podstaN-(3,5-dichlorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik;
N-(4-trifluorometylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik;
N-(4-bromofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik;
N-(3-metoksyfenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik;
N-(3-chlorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik;
N-(3-metylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo mocznik;
PL 198 852 B1
N-(3,4-dichlorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(2-naftylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(4-metylo-3-nitrofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(2-chloro-4-trifluorometylofenylo)-N'-[4-bromo-2-{1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(3,5-di(trifluorometylo)fenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(3,5-dimetylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(4-etoksyfenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(4-metoksyfenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(2-trifluorometylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(2-bromofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(2-chlorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-yl)fenylo] mocznik; N-(2-fluorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-yl)fenylo] mocznik; N-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(2-metylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(2-etylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(4-metylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(2-nitrofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(3-fluorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-ylo)fenylo] mocznik; N-(4-[2-propylo]fenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(3-nitrofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(3-acetylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-yl)fenylo] mocznik; albo N-(4-nitrofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; i farmaceutycznie akceptowalne sole addycyjne powyższych związków.
6. Związek według zastrz. 1, którym jest
N-(3-bromofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(3,5-dichlorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(4-bromofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(3-chlorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(3,4-dichlorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(3,5-di(trifluorometylo)fenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(2-trifluorometylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(2-bromofenylo)-N'[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(2-chlorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(2-fluorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(3-fluorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-ylo)fenylo] mocznik; i farmaceutycznie akceptowalne sole addycyjne powyższych związków.
7. Związek według zastrz. 1, którym jest
N-(3,5-dichlorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(3,4-dichlorofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(4-metylo-3-nitrofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(2-chloro-4-trifluorometylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(3,5-di(trifluorometylo)fenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(3,5-dimetylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik; N-(4-chloro-3-trifluorometylofenylo)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-ylo)fenylo] mocznik i farmaceutycznie akceptowalne sole addycyjne powyższych związków.
8. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera kanałowy bloker chlorkowy określony w zastrzeżeniach 1-7 w połączeniu z jednym lub większą ilością związków znanych do leczenia zaburzeń metabolicznych kości lub farmaceutycznie akceptowalną sól tych związków razem z co najmniej jednym farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
9. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość związku określonego w zastrzeżeniach 1-7 albo ich farmaceutycznie akceptowalną sól razem z co najmniej jednym farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
10. Zastosowanie związku określonego w zastrzeżeniach 1-7 do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia lub choroby u żyjącego zwierzęcia włączając człowieka, przy czym zaburzenie lub choroba jest wrażliwa na blokadę kanałów chlorkowych.
PL 198 852 B1
11. Zastosowanie związku określonego w zastrzeżeniach 1-7 do wytwarzania leku do leczenia niedokrwistości sierpowatokomórkowej, obrzęku mózgu następującego po niedokrwieniu, lub nowotworu, biegunki, nadciśnienia (środek moczopędny), zaburzenia metabolizmu kości, chorób związanych z komórką kościogubną, raka kości dającego przerzuty, jaskry, stanów alergicznych i zapalnych oraz leczenia owrzodzeń.
12. Zastosowanie związku określonego w zastrzeżeniach 1-7 w połączeniu z innymi związkami kontrolującymi metabolizm kości do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń lub stanów metabolicznych kości.
PL347371A 1998-10-22 1999-10-19 Podstawione pochodne fenylu, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie PL198852B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199801362 1998-10-22
PCT/DK1999/000575 WO2000024707A1 (en) 1998-10-22 1999-10-19 Substituted phenyl derivatives, their preparation and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL347371A1 PL347371A1 (en) 2002-04-08
PL198852B1 true PL198852B1 (pl) 2008-07-31

Family

ID=8104026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL347371A PL198852B1 (pl) 1998-10-22 1999-10-19 Podstawione pochodne fenylu, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6706749B2 (pl)
EP (2) EP1514867A3 (pl)
JP (2) JP3960754B2 (pl)
KR (1) KR100799892B1 (pl)
CN (1) CN1263733C (pl)
AP (1) AP2001002103A0 (pl)
AT (1) ATE286021T1 (pl)
AU (1) AU759275B2 (pl)
BR (1) BR9914638A (pl)
CA (1) CA2342626A1 (pl)
DE (1) DE69922986T2 (pl)
EE (1) EE04849B1 (pl)
ES (1) ES2235522T3 (pl)
HK (1) HK1040699A1 (pl)
HU (1) HUP0103673A3 (pl)
IL (2) IL141479A0 (pl)
IS (1) IS2215B (pl)
NO (1) NO20011956D0 (pl)
NZ (1) NZ510098A (pl)
OA (1) OA11665A (pl)
PL (1) PL198852B1 (pl)
PT (1) PT1123274E (pl)
RU (1) RU2218328C2 (pl)
SK (1) SK5222001A3 (pl)
TR (1) TR200101126T2 (pl)
UA (1) UA73284C2 (pl)
WO (1) WO2000024707A1 (pl)
ZA (1) ZA200101824B (pl)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10102977A1 (de) 2001-01-23 2002-08-01 Thomas Jentsch Testsystem zur Entwicklung von Therapeutika, insbesondere von Wirkstoffen zur Behandlung von Osteoporose
AU2002224758A1 (en) * 2001-01-23 2002-08-06 Nordic Bioscience A/S Method for screening compounds for activity in treating an osteoclast related bone disease
US20050080112A1 (en) * 2001-06-22 2005-04-14 Madsen Lars Siim Compounds for use in disorders associated with mast cell or basophil acitvity
WO2003014727A1 (fr) * 2001-08-08 2003-02-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Medicaments pour maladies cardiaque
US7087631B2 (en) 2002-07-18 2006-08-08 Inotek Pharmaceuticals Corporation Aryltetrazole compounds, and compositions thereof
US7078423B2 (en) 2002-07-18 2006-07-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation 5-Aryltetrazole compounds, compositions thereof, and uses therefor
US7291603B2 (en) 2002-07-24 2007-11-06 Ptc Therapeutics, Inc. Nucleoside compounds and their use for treating cancer and diseases associated with somatic mutations
WO2004012733A2 (en) * 2002-08-01 2004-02-12 Neurosearch A/S Compounds useful for the treatment of diseases responsive to antiangiogenetic therapy
AU2003258491A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-29 Neurosearch A/S Amide derivatives and their use as chloride channel blockers
JP2005538152A (ja) * 2002-09-05 2005-12-15 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ ジアリール誘導体及びこれをクロライドチャネル遮断剤として使用する方法
CA2502705A1 (en) 2002-11-21 2004-06-03 Jon Valgeirsson Aryl ureido derivatives and their medical use
WO2004058722A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
JP2006527735A (ja) * 2003-06-17 2006-12-07 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ ジフェニル尿素誘導体、及びクロライドチャネル遮断剤としてのそれらの使用
ES2258760T3 (es) * 2003-07-22 2006-09-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de diaril y de la urea de arileteroaril usados como moduladores del receptor de la serotonina 5-ht2a utiles para la profilaxis y el tratamiento de desordenes a ellos asociados.
DE602004018162D1 (de) 2003-09-04 2009-01-15 Neurosearch As hERG1-KANAL-ÖFFNER ZUR BEHANDLUNG VON HERZARRYTHMIEN
WO2005023238A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Poseidon Pharmaceuticals A/S Erg channel openers for the treatment of hyperexcitability-related neuronal diseases
EP1727803B3 (en) * 2004-03-23 2014-04-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing substituted n-aryl-n'-[3-(1h-pyrazol-5-yl)phenyl] ureas and intermediates thereof
ES2425476T3 (es) * 2004-04-02 2013-10-15 Prana Biotechnology Limited Compuestos neurológicamente activos
KR101168451B1 (ko) * 2004-05-12 2012-07-25 프로테오테크, 인크. 아밀로이드 병 및 시뉴클레인 병의 치료를 위한 치환된 ｎ-아릴 벤즈아미드 및 관련 화합물
PE20061130A1 (es) * 2004-11-19 2007-01-05 Arena Pharm Inc Derivados de 3-fenil-pirazol como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a
US20080015223A1 (en) * 2004-12-03 2008-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole Derivatives as Modulators of the 5-Ht2a Serotonin Receptor Useful for the Treatment of Disorders Related Thereto
TWI367098B (en) * 2004-12-23 2012-07-01 Kowa Co Treating agent for glaucoma
EP1858877B1 (en) 2005-01-14 2014-03-12 Gilead Connecticut, Inc. 1,3 substituted diaryl ureas as modulators of kinase activity
EP1843762A1 (en) * 2005-01-19 2007-10-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis or treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy
US7777040B2 (en) 2005-05-03 2010-08-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
KR20080103106A (ko) * 2006-03-14 2008-11-26 뉴로서치 에이/에스 디페닐우레아 유도체 및 클로라이드 채널 차단제 또는 ＢＫＣａ 채널 조정자로서의 이의 용도
NZ590271A (en) 2006-04-14 2011-12-22 Prana Biotechnology Ltd 9-hydroxy-3-substituted-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones and 9-hydroxy-3-substituted-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-thiones
WO2007136703A1 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2007136689A2 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
EP3395816A1 (en) 2006-05-18 2018-10-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
TWI415845B (zh) * 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
WO2009023253A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Arena Pharmaceuticals Inc. IMIDAZO[L,2-α]PYRIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE 5-HT2A SEROTONIN RECEPTOR USEFUL FOR THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO
US20100286149A1 (en) * 2007-11-26 2010-11-11 Antonio Nardi Novel benzamide derivatives useful as potassium channel modulators
US20110021538A1 (en) * 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
ES2666324T3 (es) 2008-10-28 2018-05-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Composiciones de un modulador del receptor de serotonina 5-HT2A útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
US20120136033A1 (en) * 2009-05-18 2012-05-31 President And Fellows Of Harvard College Small Molecule Antagonists of Phosphatidylinositol-3,4,5-Triphosphate (PIP3) and Uses Thereof
GB0915196D0 (en) 2009-09-01 2009-10-07 King S College London Therapeutic compounds and their use
EP2493468A1 (en) * 2009-10-30 2012-09-05 Sanofi Amino-benzoic acid derivatives for use in the treatment of dihydrogenase-related disorders
US8980891B2 (en) 2009-12-18 2015-03-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US9834537B2 (en) 2013-11-27 2017-12-05 Korea Institute Of Science And Technology Compounds as chloride channel blocking agent
WO2016001452A1 (en) * 2014-07-04 2016-01-07 Universität Zürich Compounds, in particular for use in the treatment of a disease or condition for which a bromodomain inhibitor is indicated
MX2017016413A (es) 2015-06-12 2018-08-01 Axovant Sciences Gmbh Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5ht2a de serotonina útiles para la profilaxis y el tratamineto de un trastorno conductual del sueño rem.
AU2016291673A1 (en) 2015-07-15 2018-01-25 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
ES2770374T3 (es) 2016-05-17 2020-07-01 Scandion Oncology As Tratamiento combinado de cáncer
US10647661B2 (en) 2017-07-11 2020-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
WO2022056447A1 (en) * 2020-09-14 2022-03-17 Genzyme Corporation Carboxylic acid-containing compounds as modulators of bis-phosphoglycerate mutase for the treatment of sickle cell disease
EP4104834A1 (en) 2021-06-14 2022-12-21 Scandion Oncology A/S Combination treatments for cancer patients and methods for identifying same
AU2022292074A1 (en) 2021-06-14 2023-12-14 Scandion Oncology A/S Combination treatments for cancer patients and methods for identifying same
EP4355322A1 (en) 2021-06-14 2024-04-24 Scandion Oncology A/S Methods of increasing the plasma drug exposure of anticancer agents
TW202321205A (zh) 2021-07-16 2023-06-01 丹麥商斯坎丁腫瘤公司 Sco-101的熱力穩定形式
CN117229258B (zh) * 2022-06-07 2024-07-19 杭州壹瑞医药科技有限公司 N-四唑基芳基脲类衍生物及其制备方法和应用
WO2024013058A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Scandion Oncology A/S Salts of sco-101 and methods involving salts

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1055786A (en) * 1963-07-12 1967-01-18 Ici Ltd Urea derivatives
FR2100943A1 (en) * 1970-07-23 1972-03-24 Ici Ltd O-carboylcarbanilides from anthranilic acid and substd - isocyanates - immuno-suppressive agents
DE2928485A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
CA1156250A (en) * 1979-10-15 1983-11-01 Eastman Kodak Company Cyan dye-forming couplers
ATE68785T1 (de) 1985-07-31 1991-11-15 Hoechst Ag N-substituierte 5-nitroanthranilsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen.
US4889612A (en) 1987-05-22 1989-12-26 Abbott Laboratories Ion-selective electrode having a non-metal sensing element
US4921997A (en) * 1988-06-15 1990-05-01 Montefiore Medical Center Method of synthesis and novel compounds for pharmaceutical uses
CA2074357A1 (fr) 1990-03-07 1991-09-08 Jean-Dominique Bourzat Derives de glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant
US5489612A (en) 1991-08-23 1996-02-06 The University Of Alabama At Birmingham Research Foundation Calixarene chloride-channel blockers
US5273992A (en) 1992-11-02 1993-12-28 Beth Israel Hospital Assoc. Inc. Method for reducing sickle erythrocyte dehydration and delaying the occurrence of erythrocyte sickling in-situ
DK41193D0 (da) * 1993-04-07 1993-04-07 Neurosearch As Ionkanalaabnere
CA2137755C (en) * 1994-06-07 2002-07-02 William H. Waugh Palliation of sickle cell disorders by phenylurea, benzylurea, or phenylethylurea or by a homolog ring-substituted with one methoxyl, methyl, or hydroxyl radical
US5559151A (en) 1994-11-30 1996-09-24 Allergan Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of chloride channel blockers
DE4447096C2 (de) * 1994-12-29 1998-12-03 Rehau Ag & Co Stabilisierte chlorhaltige Polymerisate und Verwendung von funktionellen Harnstoff-Derivaten als Stabilisatoren
EP0809492A4 (en) * 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US5773459A (en) * 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
IL126674A (en) * 1996-04-23 2005-08-31 Vertex Pharma Use of cyclic and heterocyclic compounds for preparing pharmaceutical compositions inhibiting impdh activity, pharmaceutical compositions containing the same and novel thiazole and oxazole urea derivatives
CA2255858C (en) * 1996-05-24 2007-09-11 Neurosearch A/S Phenyl derivatives containing an acidic group, their preparation and their use as chloride channel blockers
CA2285424A1 (en) * 1997-04-22 1998-10-29 Neurosearch A/S Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
US6093742A (en) * 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
IL136737A0 (en) * 1997-12-22 2001-06-14 Bayer Ag Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas

Also Published As

Publication number Publication date
EP1123274A1 (en) 2001-08-16
ES2235522T3 (es) 2005-07-01
ZA200101824B (en) 2002-03-05
CN1322194A (zh) 2001-11-14
OA11665A (en) 2004-12-08
HK1040699A1 (en) 2002-06-21
UA73284C2 (en) 2005-07-15
DE69922986T2 (de) 2005-07-07
IS5875A (is) 2001-03-02
US6706749B2 (en) 2004-03-16
KR20010080270A (ko) 2001-08-22
JP3960754B2 (ja) 2007-08-15
EP1514867A3 (en) 2005-03-23
US20020032210A1 (en) 2002-03-14
PT1123274E (pt) 2005-04-29
ATE286021T1 (de) 2005-01-15
EP1123274B1 (en) 2004-12-29
HUP0103673A2 (hu) 2002-02-28
BR9914638A (pt) 2001-07-03
SK5222001A3 (en) 2002-05-09
CA2342626A1 (en) 2000-05-04
TR200101126T2 (tr) 2001-09-21
EE04849B1 (et) 2007-06-15
CN1263733C (zh) 2006-07-12
DE69922986D1 (de) 2005-02-03
IL141479A0 (en) 2002-03-10
HUP0103673A3 (en) 2003-03-28
JP2003246773A (ja) 2003-09-02
NZ510098A (en) 2003-09-26
EE200100185A (et) 2002-08-15
AP2001002103A0 (en) 2001-03-31
NO20011956L (no) 2001-04-20
AU759275B2 (en) 2003-04-10
EP1514867A2 (en) 2005-03-16
NO20011956D0 (no) 2001-04-20
WO2000024707A1 (en) 2000-05-04
PL347371A1 (en) 2002-04-08
JP2002528432A (ja) 2002-09-03
IL141479A (en) 2006-08-20
IS2215B (is) 2007-03-15
KR100799892B1 (ko) 2008-01-31
RU2218328C2 (ru) 2003-12-10
AU6325999A (en) 2000-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL198852B1 (pl) Podstawione pochodne fenylu, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie
US6696475B2 (en) Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
RU2197482C2 (ru) Замещенные фенильные производные, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и способ лечения (варианты)
WO1997045111A1 (en) Phenyl derivatives useful as blockers of chloride channels
US6413996B2 (en) Diaminocyclobutene-3,4-dione derivatives, their preparation and use
GB2272899A (en) Angiotensin-11 receptor blocking cycloalkylbenzylimidazoles
CZ20011020A3 (cs) Substituované fenylové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití