KR100799892B1 - 치환된 페닐 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물을 기술한다. 당해 화합물은 클로라이드 채널 차단제로서 유용하다.
화학식 I
Figure 112004047240128-pct00023
위의 화학식 I에서,
치환체는 명세서에서 기술한 바와 같다.
치환된 페닐 유도체, 클로라이드 채널 차단제, 겸상 적혈구 빈혈증, 골다공증, 파골세포

Description

치환된 페닐 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{Substituted phenyl derivatives and a pharmaceutical composition comprising them}
본 발명은, 강력한 클로라이드 채널(chloride channel) 차단제이며, 겸상 적혈구 빈혈증, 허혈 또는 종양에 따른 뇌 부종, 설사, 고혈압(이뇨), 골 대사 장애, 파골세포와 관련된 장애를 치료하고 녹내장과 같은 장애의 치료를 위해 안압을 저하시키는 데 유용한 신규한 치환된 페닐 유도체에 관한 것이다.
클로라이드 채널은 다양한 특이적 세포 기능을 한다. 따라서, 클로라이드 채널은 골격근 세포 및 평활근 세포의 정상 기능에 기여한다. 클로라이드 채널의 차단제는 허혈 또는 종양에 따른 뇌 부종, 설사, 고혈압(이뇨), 겸상 적혈구 빈혈증, 골 대사 장애, 골 전이성 암 및 일반적으로 파골세포와 관련된 장애의 치료 뿐만 아니라, 녹내장과 같은 장애에서 안압의 저하에 유용한 것으로 공지되어 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 알레르기 및 염증 질환의 치료 및 상처 치유 촉진에 유용할 것이다.
겸상 적혈구 빈혈증
겸상 적혈구 빈혈증 치료를 위한 클로라이드 채널의 차단제의 사용은 신규한 치료학적 접근법을 형성한다.
겸상 적혈구 빈혈증 및 겸상 헤모글로빈의 존재는 분자 수준에서 이해되어야 하는 제1 유전자 질환이였다. 겸상 적혈구 빈혈증의 원인이 되는 유전자 결함이 단일 아미노산의 치환을 야기시켜, 돌연변이체 헤모글로빈인 겸상 헤모글로빈을 발생시킨다.
겸상 적혈구 질환의 신체적 징후는 변형된 적혈구(겸상 적혈구)에 의한 미세순환의 폐색으로 인한 빈혈 및 동통성 허혈 발작증이다. 겸상 적혈구 변형 및 찌그러짐(또는 겸상 적혈구화)의 주요 원인은 대사 활성 조직에서 일반적인 낮은 산소 분압에서 유도되는 겸상 헤모글로빈의 가역성 중합화 및 겔화이다. 겸상 적혈구는 또한 양이온 감소 및 세포 탈수를 일으키는 증강된 양이온 투과성을 특징으로 한다. 중합화에 대한 지연 시간이 겸상 헤모글로빈 농도 자체의 매우 급한 기울기 함수로서 기술되어 있으므로, 세포 용적의 감소는 겸상 적혈구화, 이에 의한 혈관 폐색 가능성을 크게 증가시킬 것이다. 탈산소화 유도된 염 및 용적(물) 손실을 차단하는 화합물은, 겸상 적혈구가 대사 활성 조직을 통과할 때 폐색을 방지하기에 충분하도록 겸상 적혈구화 과정을 지연시킬 수 있다. 단지 10초의 지연 시간으로 충분할 것으로 추정되었다.
정상 적혈구에 존재하는 수개의 막 이온 채널 및 운반체는 겸상 적혈구의 변화된 막 투과성에 관여하는 것으로 암시되어 있다. 지지된 가설은 Ca+2-활성화 K+-채널의 자극이고 이 채널의 수개의 차단제는 겸상 적혈구 빈혈증 치료를 위한 치료제로서 제안되어 있다[참고문헌: Effects of Cetiedil on Monovalent Cation Permeability in the Erythrocyte: An explanation for the Efficacy of Cetiedil in the treatment of Sickle Cell Anaemia, Berkowitz, L. R., Orringer, E. P., Blood cells, 283-288 (1982) 및 미국 특허 제5,273,992호].
K-채널을 통한 K+ 유출 후에는 전기중화를 유지시키기 위해 Cl-의 동등한 유출이 뒤따라야 하기 때문에, 적혈구 클로라이드 채널의 차단은 K-채널 자체를 차단하는 만큼 효과적이여야 한다. 클로라이드 채널 차단제의 사용에 대한 이점은, 미지의 K-채널 유형의 활성화로 인해 발생할 수 있는 염 손실이 또한 간접적으로 차단될 수 있다는 것이다.
본 발명의 화합물은, 적혈구 현탁액 속에서 클로라이드의 전도성 순유동(conductive netfluxes)과 막 전위의 동시 측정에 의해 측정한 바와 같이, 클로라이드 채널의 강력한 차단제이며, 따라서 당해 화합물은 겸상 적혈구 질환 치료에 유용할 것으로 예측된다.
골다공증 및 기타 파골세포와 관련된 장애
골 조직은 2종의 세포, 즉 새로운 골량(bone mass)을 형성하는 조골세포, 및 카텝신과 같은 단백질분해 효소 및 산, 특히 HCl를 골 표면 위에 분비하여 골 조직을 분해하고 흡수시키는 파골세포의 조절된 활성에 의해 끊임없이 재생된다. 골다공증에서는, 분해와 합성간의 균형은 심하게 붕괴되며, 이는 골 물질의 진행성 소실과 골격의 점진적인 약화를 야기시킨다. 임상적으로, 호르몬 대체 연구 결과, 폐경기가 개시될 때 에스트로겐 수준의 저하가 질환을 유발하는 중요한 호르몬 요인으로 나타났다. 시험관 내 연구 결과, 파골세포가 에스트로겐에 대한 중요한 표적 세포[참조: Mano et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 223(3), 637-642, 1996]이고, 호르몬이 파골세포 아폽토시스(apoptosis)의 유도[참조: Kameda et al., J. Exp. Med., 186(4), 489-495, 1997] 및/또는 개개 세포의 변화된 흡수능에 의한 파골세포의 골 흡수 활성을 억제하는 것으로 나타났다. 따라서, 골 대사에 미치는 주요 에스트로겐 효과는 파골세포에 대한 직접적 작용에 의한 골 분해 억제인 것으로 보인다.
파골세포 생리학
호르몬 대체에 대한 대안으로서, 막 운반체의 조절인자에 의해 파골세포의 산 생산 활성을 하향 조절하는 것은 관심을 끌었지만, 지금까지는 실현성이 임상적으로 시험되지 않았다. 파골세포가 HCl을 분비 (골 흡수에서의 주요 현상) 하는 생리학적 과정은 비교적 충분히 이해되고 상피 운반과 개념상 유사하다. 상피 세포와 유사하게, 파골세포는 골과 접한 주름진 막과 평활한 외막 사이에 비대칭적으로 분포된 막 운반체를 가진 형태학적으로 고도로 분극화된 세포이다. 주름진 막과 평활한 막 단편 사이의 경계에서 파골세포는 골 표면에 단단히 밀착하여, 세포와 골 표면 사이에 밀폐된 강(cavity)을 생성시킨다. 골 매트릭스의 HCl-유도된 탈염 및 효소적 분해의 결과로 상기 강 아래에 소와(pit)가 형성된다.
주름진 막을 통한 파골세포 HCl 분비의 궁극적인 작용은 공포형 양성자 펌프에 의한 H+의 능동 수송 및 외부로 정류하는 Cl-채널를 통해 매개된 Cl-의 수동 수송이다. HCl 분비로 인해, 세포 내 pH는 증가하는 경향이고 Cl- i는 감소하는 경향이며, 발생하도록 방치할 경우에 이로 인해 산 분비가 급속히 중단된다. 파골세포는 주름진 막 운반체에 대해 세포 내 H+ 및 Cl-의 일정한 공급을 유지시키기 위한 2종의 중요한 백업 시스템을 갖추고 있다. 첫째, 세포는 CO2를 H+ 및 HCO3 - 형태로 자연 해리되는 분자인 H2CO3로 통상적으로 상당히 느리게 수화시키는 과정을 촉매화하는 세포질 효소인 탄산 탈수효소 II를 매우 높은 농도로 함유한다. 둘째, 파골세포 외막은 강제적인 Cl-/HCO3 - 교환을 매개하는 운반체(AE2)로 채워져 있다. 따라서, 탄산 탈수효소에 의해 생산된 HCO3 -는 세포외 Cl-와 교환된다. 적혈구를 제외하고는, 파골세포가 상기 단백질의 가장 높은 발현 수준을 갖는 포유동물의 세포 유형이다.
결론적으로, 양성자 펌프 및 Cl-채널은 탄산 탈수효소와 음이온 교환체의 협동된 활성에 의해 각각 H+ 및 Cl-에 의해 조장된다.
가능한 약리학적 조정
원칙적으로, HCl의 세포관통(transcellular) 분비에 직접적으로 관련된 상기한 4종의 단백질은 파골세포의 흡수 특성을 방해하는 데 유효한 목표이다.
양성자 펌프의 직접 차단은 극도로 강력한 가역성 억제제인 항생물질 바필로마이신 A1을 사용하여 달성할 수 있으나, 위 내에서 산 생산을 초래하는 양성자 펌프의 비가역성 억제제인 오메프라졸은 비효과적이다. 시험관 내 바필로마이신 A1은 골편 검정 소와 (bone slice assay pit) 형성 시험[참조: Ohba et al, FEBS lett. 387(2-3), 175-178, 1996]에서 골 흡수를 완전히 배제한다. 생체 내에서 당해 화합물은 성장 중인 새끼 래트에서의 골 분해를 억제한다[참조: Keeling et al., Ann. N. Y. Acad. Sci., 834, 600-608, 1997]. 당해 화합물의 일반적인 적용성은 신체의 다른 부위에서 양성자 펌프의 바람직하지 않은 억제에 기인할 수 있는 이의 독성 때문에 제한된다. 공포의 양성자 펌프의 아유형이 존재하나, 이들 동형체 사이의 약리학적 선택성을 수득할 수 있는지의 여부가 공지되어 있지 않다.
아세트알콜아미드에 의한 탄산 탈수효소의 억제는 시험관내 소와(pit) 형성 검정[참조: Ohba et al, FEBS lett. 387(2-3), 175-178, 1996]에서 효과적이다. 신장 탄산 탈수효소의 다양한 억제제가 이미 이뇨제로서 사용되고 있다.
골 흡수에 대한 파골세포 능력은 주름진 막 Cl-채널의 발현과 상당히 관련되어 있다[참조: Schlesinger et al., Jour. Biol. Chem., 272(30), 18636-18643, 1997]. 주름진 경계의 Cl-채널의 차단은 DIDS와 같은 스틸벤-설포네이트를 매우 높은 농도로 사용할 경우에만 달성가능한데, 특히 스틸벤이 십중팔구 Cl-채널보다는 음이온 교환체를 차단할 것이기 때문에, 선택적 차단의 효능에 관한 확고한 결론을 의심스럽게 한다.
또한, 파골세포에서의 음이온 교환체의 차단은 양쪽 채널의 동시 차단 또는 한쪽 채널의 단독 차단으로서, 임의로 클로라이드 채널의 차단과 함께 파골세포 활성에 대한 조절 부위일 것이다.
또한, 파골세포가 기타 골 조직과 관련된 장애와 관련되어 있음은 충분히 입증되어 있고[참조: Clohisy et al., J. Orthop. Res., 14(3), 396-702, 1996], 파골세포 활성을 이용한 조정은 아마도 이들 유형의 장애를 예방할 것이다. 본 발명의 화합물의 단독 투여 뿐만 아니라, 골 대사와 관련된 질환의 기타 익히 공지된 치료제와 병용하여 투여하는 것도 이들 질환에 효과적일 것이다.
본 발명의 화합물은, 적혈구 현탁액 속에서 클로라이드의 전도성 순유동과 막 전위의 동시 측정에 의해 측정한 바와 같이, 클로라이드 채널의 강력한 차단제이며 또한 음이온 교환체이므로, 겸상 적혈구 질환, 골다공증 및 기타 파골세포와 관련된 장애 치료에 유용할 것으로 예측된다.
선행 기술
수개의 클로라이드 채널 차단제 및 이의 용도는 이미 기술되어 있다:
문헌[참조: Pflugers Arch (1986), 407 (suppl. 2), pages 128-141]에는 클로라이드 채널 차단 활성을 갖는 몇몇 화합물이 기술되어 있다. 당해 문헌에 기술된 매우 강력한 화합물은 5-니트로-2-(3-페닐프로필아미노)벤조산이다. 겸상 적혈구 빈혈증 치료를 위한 클로라이드 채널 차단제의 용도는 당해 문헌에 기술되어 있지 않다.
미국 특허 제4,889,612호에는 칼릭사렌 유도체 및 클로라이드 채널 차단제로서의 이의 용도가 기술되어 있다.
미국 특허 제4,994,493호에는 특정 5-니트로벤조산 유도체 및 뇌 부종 치료에서의 이의 용도가 기술되어 있다.
제WO 96/16647호에는 안압 저하를 위한 클로라이드 채널 차단제의 용도 및 특히 녹내장 치료를 위한 클로라이드 채널 차단제의 용도가 기술되어 있다.
제WO 97/45400호에는 클로라이드 채널 차단제로서의 기타 페닐 유도체가 기술되어 있다.
본 발명은 강력한 클로라이드 채널 차단제인 일련의 치환된 페닐 유도체, 및 겸상 적혈구 빈혈증 및 골다공증과 기타 골 대사 장애 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 신규하며, 치환 패턴 뿐만 아니라 약력학 특성, 예를 들어, 속도론적 양상, 생체이용율, 용해성 및 효능에 있어서 다르다.
본 발명의 목적
본 발명의 목적은, 클로라이드 채널 차단에 반응성인 장애 또는 질환의 치료에 유용한, 신규한 치환된 페닐 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 클로라이드 채널의 차단에 반응성인 장애 또는 질환, 예를 들어, 허혈 또는 종양에 따른 뇌 부종, 설사, 고혈압(이뇨), 녹내장, 특히 겸상 적혈구 빈혈증 및 골다공증의 치료 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요지
본 발명은 특히 다음을 단독으로 또는 조합하여 포함한다:
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염;
Figure 112001009058355-pct00001
위의 화학식 I에서,
R1, R2 및 R3 중의 하나는, pKa 값이 8 이하인 산성 작용성 그룹 또는 생체 내에서 이러한 그룹으로 전환가능한 그룹이고,
R4, R5, 및 R1, R2 및 R3 중의 나머지 2개 치환체는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, NHCOR9, CO2R9, -CON(R9)2, -NHSO2 -R9, -SO2N(R9)2(여기서, R9는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴을 나타내거나, R9는 이중 결합을 임의로 함유하고 알킬 또는 아실에 의해 치환될 수 있는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 8원 환을 포함하거나, (R9)2는 이에 결합되어 있는 헤테로원자와 함께 이중 결합을 임의로 함유하고 알킬 또는 아실에 의해 치환될 수 있는 또 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 8원 환을 나타낸다), 아릴, 페닐아미노, 페녹시 및 헤테로아릴[여기서, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, NHCOR9, CO2R9, -CON(R9)2 , -NHSO2-R9 및 -SO2N(R9)2(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 선택된 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다]로부터 선택되거나, R3과 R4 또는 R4와 R5는 함께 4원 내지 8원의 포화 또는 불포화 환을 형성하고, 나머지 치환체 R1, R2, R3, R4 및 R5 는 위에서 정의한 바와 같으며,
Y는
Figure 112001009058355-pct00024
,
Figure 112001009058355-pct00025
,
Figure 112001009058355-pct00026
,
Figure 112001009058355-pct00027
또는
Figure 112001009058355-pct00028
(여기서, R0 및 R00은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내고, X는 O 또는 S이다)이고,
R6은 수소 또는 알킬이며,
R11, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, -COOR7, -NHSO2- 알킬, -SO2N(R7)2, -SO2OR7, -CO-R7, 아릴, 페닐아미노, 페녹시 및 헤테로아릴[여기서, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, -COOR7, CON(R7)2, -NHSO2-R7, -SO2N(R7)2, -SO2OR7 및 -CO-R7로부터 선택된 치환체{여기서, R7은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴을 나타내거나, R7은 이중 결합을 임의로 함유하고 알킬 또는 아실에 의해 치환될 수 있는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 8원 환을 포함하거나, (R7)2는 이에 결합되어 있는 헤테로원자와 함께 이중 결합을 임의로 함유하고 알킬 또는 아실에 의해 치환될 수 있는 또 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 8원 환을 나타낸다}로 1회 이상 치환될 수 있다]로부터 선택되거나, R11과 R12, R12와 R13, R13과 R14 및 R14와 R15 중의 하나는 함께 4원 내지 8원의 포화 또는 불포화 환을 형성하고 나머지 치환체 R11, R12, R13, R14 및 R15 는 위에서 정의한 바와 같다.
(a) 화학식
Figure 112001009058355-pct00007
의 화합물(여기서, W는 O 또는 S이고, R11, R12, R13, R14 및 R15는 위에서 정의한 바와 같다)을 화학식
Figure 112001009058355-pct00008
의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시키거나,
(b) 화학식
Figure 112001009058355-pct00009
의 화합물(여기서, X, Y, R6, R11, R12, R13, R14 및 R15는 위에서 정의한 바와 같다)을 화학식
Figure 112001009058355-pct00010
의 화합물(여기서, Hal은 할로겐이고, R1, R2, R3, R4 및 R5는 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시키고,
이어서 임의로 수득된 화합물을 통상적인 방법을 사용하여 본 발명의 또 다른 화합물로 전환시키고/거나, 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법;
골 대사 장애의 공지된 치료학적 요법과 임의로 병용되는 상기한 바와 같은 클로라이드 채널 차단제;
치료학적 유효량의 상기한 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이 의 염과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물;
클로라이드 채널의 차단에 반응성인, 사람을 포함한 동물 생체의 장애 또는 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 상기한 바와 같은 화합물의 용도 및
클로라이드 채널의 차단에 반응성인 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 사람을 포함한 동물 생체에 치료학적 유효량의 상기한 바와 같은 화합물을 투여함을 포함하여, 클로라이드 채널의 차단에 반응성인 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 사람을 포함한 동물 생체에서 당해 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
본 발명은 바람직한 국면에서 화학식 I의 화합물을 포함한다.
화학식 I
Figure 112001009058355-pct00011
위의 화학식 I에서,
R1, R2 및 R3 중의 하나는 3-하이드록시-4-옥소-피라닐, 2-하이드록시-4-옥소-피리미딜, 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리디닐, 2,4-디옥소-이미다졸리디닐, 2,5-디옥소-3-하이드록시-피롤릴, 2,5-디옥소-피롤리디닐, 2,4-디 옥소-1,3-티아졸리디닐, 3-하이드록시-이속사졸릴, 5-하이드록시-이속사졸릴, 3-하이드록시-이소티아졸릴, 3-하이드록시-1,2,5-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 3-하이드록시-트리아졸릴, 3-하이드록시-피라졸릴, 2-하이드록시-1,3,4-옥사디아졸릴 또는 2-하이드록시-3,4-디옥소-사이클로부테닐, NH2, -COOR16, -CH2COOR16 , -CON(R16)2, -NHSO2-R16, -SO2N(R16)2, -SO2OR16 , -PO3H2, -PO3RH, -PO2NH2, -CONHOH, -CONHCN, -CONHSO2R16 또는 -CONHNH2(여기서, R16은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴이거나, R16은 이중 결합을 임의로 함유하고 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 8원 환을 포함하거나, (R16)2는 이에 결합된 헤테로원자와 함께 이중 결합을 임의로 함유하고 또 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 8원 환을 나타낸다)이고, R1, R2 및 R3 중의 나머지는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 바람직한 국면은, R1, R2 및 R3 중의 하나가 COOH, CH2 COOR16, CON(R16)2, 테트라졸릴, 메틸테트라졸릴, NHSO2R16, CO2 R16, CO2N(R16)2, SO2N(R16)2 , CONHSO2R16 또는 SO2OR16(여기서, R16은 위에서 정의한 바와 같다)인 상기한 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 국면은, R4, R5, 및 나머지 R1, R2 또는 R3이 독립적으로 수소, 알킬, 니트로, 아미노, 알킬아미노, CO2R9, CF3, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, NHCOR9 또는 -CON(R9)2이거나, CON(R9)2, NHCOR9, SO2N(R9)2 또는 CO2R9(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)로 임의로 치환된 아릴인 상기한 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 국면은, R11, R12, R13, R14 및 R15가 독립적으로 CF3, 할로겐, COOH, CH2COOR16, CON(R16)2, NHSO2R16, CO2R16, CO2N(R16)2, SO2N(R16)2, CONHSO2R16 또는 SO2OR16이거나, NHCOR7, CO2R7, -CON(R7)2, -NHSO2-R7 또는 -SO2N(R7)2(여기서, R7은 위에서 정의한 바와 같다)로 임의로 치환된 아릴이거나; R11 및 R12가 이에 결합되어 있는 페닐 그룹과 함께 6원의 불포화 환을 형성하고; R16 및 R7이 위에서 정의한 바와 같은 상기한 화합물을 포함한다.
Y는 바람직하게는 -NHCONH-를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 국면에서, Y는 -NHCONH-를 나타내고; R1은 테트라졸릴을 나타내며; R3은 할로겐, 특히 브로모를 나타내거나; R3은 SO2N(R16 )2(여기서, R16은 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이거나, R16은 이중 결합을 임의로 함유하고 1개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 8원 환을 포함하거나, (R16)2는 이에 결합되어 있는 헤테로원자와 함께 이중 결합을 임의로 함유하고 알킬 또는 아실에 의해 치환될 수 있는 또 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 8원 환을 나타낸다)에 의해 치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, Y는 -NHCONH-를 나타내고; R12는 CF3, 또는 할로겐, 특히 브로모 또는 클로로를 나타내며; R13은 수소 또는 할로겐, 특히 클로로를 나타내고; R14는 수소 또는 CF3를 나타낸다.
본 발명의 가장 바람직한 국면은 다음 화합물을 포함한다:
N-페닐-N'-(2-카복시페닐) 우레아;
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-카복시페닐)-N-메틸 우레아;
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(4-브로모-2-카복시페닐) 우레아;
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-카복시-4-클로로페닐) 우레아;
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-카복시-4-플루오로페닐) 우레아;
N-(3-브로모페닐)-N'-(2-(1-H-테트라졸-5-일)-4-비페닐) 우레아;
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(4'-(N,N-디메틸설파모일)-2-(1-H-테트라졸-5-일)-4-비페닐) 우레아;
N-(3-브로모페닐)-N'-(4'-(N,N-디메틸설파모일)-2-(1-H-테트라졸-5-일)-4-비페닐) 우레아;
N-(3-브로모페닐)-N'-(4'-(N,N-디메틸카바모일)-2-(1-H-테트라졸-5-일)-4-비페닐) 우레아;
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(4-아미노-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐) 우레아;
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(4-아세틸아미노-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐) 우레아;
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(4'-카바모일-2-(1-H-테트라졸-5-일)-4-비페닐) 우레아;
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(4'-(N,N-디메틸카바모일)-2-(1-H-테트라졸-5-일)-4-비페닐) 우레아;
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(4'-카복시-2-(1-H-테트라졸-5-일)-4-비페닐) 우레아;
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(4'-(N-페닐카바모일)-2-(5-테트라졸릴)-4-비페닐) 우레아;
N-(2-인단)-N'-(2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐) 우레아;
N-(4-비페닐)-N'-(2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐) 우레아;
N-(3-비페닐)-N'-(2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐) 우레아;
N-(3-아세틸페닐)-N'-(2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐) 우레아;
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)-4-비페닐) 우레아;
N-(3-비페닐)-N'-(4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐) 우레아;
N-(3-(3-피리딜)페닐)-N'-(4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐) 우레아 하이드로클로라이드;
N-(3-브로모페닐)-N'-(4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐) 우레아;
N-(3-브로모페닐)-N'-[3'-니트로-2-(1-H-테트라졸-5-일)-비페닐] 우레아;
N-(3-브로모페닐)-N'-[4'-(설포아미도-N-메틸피페라지늄 클로라이드)-2-(1-H-테트라졸-5-일)-4-비페닐] 우레아;
N-(3-브로모페닐)-N'-[4'-카바모일-N-메틸피페라진)-2-(1-H-테트라졸-5-일)-4-비페닐] 우레아;
N-(3,5-디클로로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아;
N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아;
N-(4-브로모페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아;
N-(3-메톡시페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아;
N-(3-클로로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아;
N-(3-메틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아;
N-(3,4-디클로로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아;
N-(2-나프틸)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아;
N-(4-메틸-3-니트로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아;
N-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아;
N-(3,5-디(트리플루오로메틸)페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아;
N-(3,5-디메틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아;
N-(4-에톡시페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아;
N-(4-메톡시페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아;
N-(2-트리플루오로메틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아;
N-(2-브로모페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아;
N-(2-클로로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아;
N-(2-플루오로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아;
N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아;
N-(3-브로모페닐)-N'-(2,3-디플루오로페닐) 우레아;
N-(2-메틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아;
N-(2-에틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아;
N-(4-메틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아;
N-(2-니트로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아;
N-(3-플루오로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아;
N-(4-[2-프로필]페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아;
N-(3-니트로페닐)-N'-[4-브로모-2-(5-테트라졸-5-일)페닐] 우레아;
N-(3-아세틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아 또는
N-(4-니트로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아;
및 약제학적으로 허용되는 상기 화합물의 부가 염.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 부가 염의 예에는 무기산 부가 염 및 유기산 부가 염, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 니트레이트, 퍼클로레이트, 설페이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 만델레이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 신나메이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 톨루엔-p-설포네이트, 포르메이트, 말로네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 살리실레이트 및 아세테이트가 포함된다. 이러한 염은 당해 분야에 익히 공지된 과정에 의해 형성된다.
옥살산과 같은 그 밖의 산은 자체로는 약제학적으로 허용되지 않으나, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가 염을 수득하는 데 있어서 중간체로서 유용한 염을 제조하는 데 유용할 수 있다.
치환체의 정의
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
알킬은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄를 의미하고, 여기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니며, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이 바람직한 그룹이다.
알콕시는 O-알킬(여기서, 알킬은 위에서 정의한 바와 같다)이다.
아미노는 NH2 또는 NH-알킬 또는 N-(알킬)2(여기서, 알킬은 위에서 정의한 바와 같다)이다.
아실은 -CO-알킬(여기서, 알킬은 위에서 정의한 바와 같다)이다.
아릴은 방향족 탄화수소, 예를 들어, 페닐 및 나프틸이다.
pKa 값이 8 이하인 산성 작용성 그룹 또는 생체 내에서 이러한 그룹으로 전환되는 그룹은, 3-하이드록시-4-옥소-피라닐, 2-하이드록시-4-옥소-피리미딜, 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리디닐, 2,4-디옥소-이미다졸리디닐, 2,5-디옥소-3-하이드록시-피롤릴, 2,5-디옥소-피롤리디닐, 2,4-디옥소-1,3-티아졸리디닐, 3-하이드록시-이속사졸릴, 5-하이드록시-이속사졸릴, 3-하이드록시-이소티아졸릴, 3-하이드록시-1,2,5-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 3-하이드록시-트리아졸릴, 3-하이드록시-피라졸릴, 2-하이드록시-1,3,4-옥사디아졸릴 및 2-하이드록시-3,4-디옥소-사이클로부테닐, NH2, -COOR16, -CH2COOR16, -CON(R16 )2, -NHSO2-R16, -SO2N(R16)2, - SO2OR16, -PO3H2, -PO3RH, -PO2NH2 , -CONHOH, -CONHCN, -CONHSO2R16 및 -CONHNH2(여기서, R16은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴이거나, R16은 이중 결합을 임의로 함유하고 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 8원 환을 포함하거나, (R16)2는 이에 결합된 헤테로원자와 함께 이중 결합을 임의로 함유하고 또 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 8원 환을 나타낸다)와 같은 그룹이다.
헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 모노사이클릭 그룹이다. 이러한 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에는, 예를 들어, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,2,5-옥사디아졸-4-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1,2,5-티아디아졸-4-일, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴 및 4-피라졸릴이 포함된다.
이중 결합을 임의로 함유하고 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 8원 환에는, 예를 들어, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 사이클로헥실, 사이클로헥센, 디하이드로피롤, 디하이드로푸란, 디하이드로티오펜, 디하이드로피리딘, 디하이드로피리다진, 디하이드로피리미딘, 디하이드로피라진, 테트라하이드로피리딘, 테트라하이드로피리다진, 테트라하이드로피리미딘, 테트라하이드로피라진, 호모피페라진, 호모피페리딘 및 아자사이클로로옥탄이 포함된다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들어, 물 에탄올 등과 함께 비용매화 형태 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본 발명의 목적을 위해 비용매화 형태와 등가물인 것으로 간주된다.
입체 이성체
본 발명의 화합물이 수개의 키랄 중심을 가지며 이러한 화합물이 이성체(즉, 에난티오머) 형태로 존재한다는 것은 당해 분야의 숙련가에게는 명백할 것이다. 본 발명은 이러한 모든 이성체 및 라세미 혼합물을 포함한 이의 모든 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 중 몇몇은 (+) 및 (-) 형태 뿐만 아니라, 라세미 형태로 존재한다. 라세미 형태는 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산을 사용하여 이의 부분입체이성체성 염을 분리하고, 광학적으로 활성인 아민 화합물을 염기로 처리하여 유리시킴으로써 광학 대장체를 분할할 수 있다. 라세미체를 광학 대장체로 분할하는 또 다른 방법은 광학적으로 활성인 매트릭스 상에서 크로마토그래피를 이용한다. 이와 같이, 본 발명의 라세미 화합물은, 예를 들어, d- 또는 l-(타르트레이트, 만델레이트 또는 캠퍼설포네이트) 염의 분별 결정화에 의해 이의 광학 대장체로 분할할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물을 (+) 또는 (-) 페닐알라닌, (+) 또는 (-) 페닐글리신, 또는 (+) 또는 (-) 캄판산으로부터 유래된 것과 같은 광학 활성인 활성화된 카복실산과 반응시켜 부분입체이성체성 아미드를 형성시키거나, 본 발명의 화합물을 광학적으로 활성인 클로로포르메이트 등과 반응시켜 부분입체이성체성 카바메이트를 형성시킴으로써 분할할 수 있다.
당해 분야의 숙련가에게 공지된, 광학 이성체를 분할하는 또 다른 방법을 사용할 수 있으며, 당해 방법은 당해 분야의 일반적인 연구자에게는 자명할 것이다. 이러한 방법은 문헌[참조: J. Jaques, A. Collet, and S. Wilen, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)]에 논의된 방법을 포함한다.
제조방법
본 발명의 화합물은 다수의 방식으로 제조할 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체는 유사한 구조의 화합물을 제조하기 위한 상기한 바와 같은 방법 또는 당해 분야에 공지된 방법, 및 이후 기술되는 대표적인 실시예에서 제시되는 바와 같은 방법에 의해 제조할 수 있다.
생물학
본 발명의 화합물은 통상적인 클로라이드 채널 및 겸상 적혈구의 강력한 차단제이다. 적혈구 클로라이드 채널을 차단하는 당해 화합물의 능력은 패치 클램핑(patch clamping)과 같은 전통적인 전기생리학적 측정법에 의해 입증될 수 없는데, 이는 채널 유니트 전도도가 상기 기술의 검출 한계 보다 낮기 때문이다.
따라서, 모든 용량-반응 실험은 적혈구 현탁액 속에서 Cl-의 전도성 순유동(JCl)과 막 전위(Vm)의 동시 측정에 의해 수행되었다[참고문헌: Bennekou, P. and Christophersen, P.(1986), Flux ratio of Valinomycin - Mediated K+ Fluxes across the Human Red Cell Membrane in the presence of the Protronophore CCCP. J. Membrane Biol. 93, 221-227]. 막 Cl- 전도도(GCl)는 다음 수학식에 의해 계산되었다[참고문헌: Hodgkin, A. L. and Huxley, A. F.(1952), The components of membrane conductance in the giant axon of Loligo. J. Physiol. Lond. 116, 449-472]:
Figure 112007009097411-pct00029
위의 수학식 1에서,
F는 패러데이(Faraday) 상수이고,
ECl은 Cl-이온에 대한 네른스트(Nernst) 전위이다.
3-트리플루오로메틸페닐-2-카복시페닐 우레아를 정상 적혈구의 현탁액에 투여하면 GCl을 95% 이상 차단하며, KD 값은 1.3μM이다. 본 발명의 화합물은 산소처리된 동형접합성 겸상 적혈구 및 탈산소처리된 동형접합성 겸상 적혈구로부터 GCl을 동일한 정도로 차단한다.
본 시험에서 N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(4'-(N,N-디메틸설파모일)-2-(1-H-테트라졸-5-일)-4-비페닐) 우레아에 대한 KD 값은 0.3μM이다.
본 발명의 화합물은 파골세포의 골 분해 활성의 차단제로서 유용하다. 본 발명의 화합물의 활성을 측정하기 위해, 당해 분야에 공지된 상이한 파골세포 억제 검정법을 사용할 수 있다.
약제학적 조성물
치료법에서 사용하기 위해, 본 발명의 화합물을 원 화학물질로서 투여할 수 있으나, 활성 성분을 약제학적 제형으로서 제공하는 것이 바람직하다. 임의로, 본 발명의 화합물을 또 다른 치료학적 화합물과 함께 투여할 수 있다. 이는 임의로 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 형태일 수 있다.
이와 같이, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 유도체를 이에 대한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 및 임의로 다른 치료학적 및/또는 예방학적 성분과 함께 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 담체는 제형의 다른 성분과 혼화성이며 이의 수용체에 무해하다는 의미에서 "허용가능"하여야 한다.
약제학적 제형은 경구, 직장, 경비, 국소(협측 및 설하 포함), 질 또는 비경구(근육내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 제형, 또는 흡입 또는 취입에 의해 투여하기에 적합한 형태의 제형을 포함한다.
이와 같이, 본 발명의 화합물은 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약제학적 조성물 및 이의 단위 투여 형태로 제조될 수 있으며, 이러한 형태로 경구용으로 정제 또는 충전 캡슐제와 같은 고체, 또는 액제, 현탁제, 유제, 엘릭시르, 또는 이들로 충전된 캡슐제와 같은 액체로서, 직장 투여용 좌제 형태로, 또는 비경구(피하 포함)용 멸균 주사가능한 액제 형태로 사용될 수 있다. 당해 약제학적 조성물 및 이의 단위 투여 형태는 통상적인 성분을 부가 활성 화합물 또는 요소의 존재 또는 부재하에 통상적인 비율로 포함할 수 있고, 당해 단위 투여 형태는 사용될 계획된 1일 투여량 범위에 비례하여 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 정제당 활성 성분을 10mg, 보다 광범위하게는 0.1 내지 100mg 함유하는 제형이 적합한 대표적 단위 투여 형태이다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 투여할 수 있다. 다음 투여 형태가 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 본 발명의 화합물의 염을 포함할 수 있음은 당해 분야의 숙련가에게는 자명할 것이다.
약제학적 조성물을 본 발명의 화합물로부터 제조하기 위해, 약제학적으로 허 용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세이, 좌제 및 분산가능한 입제를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화제로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
산제에서는, 담체는 미분 활성 성분과의 혼합물인 미분 고체이다.
정제에서는, 활성 성분을 적합한 비율로 필요한 결합 용량을 갖는 담체와 혼합하여 목적하는 형태 및 크기로 압축시킨다.
산제 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물을 5 또는 10% 내지 약 70% 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 활성 성분이 담체의 존재 또는 부재하에 이와 관련된 담체에 의해 둘러싸인 캡슐제를 제공하는 담체로서의 캡슐화제 물질과 활성 화합물과의 제형을 포함한다. 유사하게는, 카세이 및 로젠지가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐제, 환제, 카세이 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태로서 사용할 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 저융점 왁스, 예를 들어, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시킨 다음, 활성 성분을 교반에 의해 이 속에 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 적당한 크기의 금형에 부어, 냉각시켜 고형화시킨다.
질 투여에 적합한 제형은 활성 성분 이외에 당해 분야에 적합한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이로서 제공될 수 있다.
액체 형태 제제는 액제, 현탁제 및 유제, 예를 들어, 물 또는 물-프로필렌 글리콜 액제를 포함한다. 예를 들어, 비경구 주사 액체 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 액제로서 제형화시킬 수 있다.
이와 같이, 본 발명에 따르는 화합물은 비경구 투여(예: 주사, 예를 들어, 일시 주사 또는 연속 주사)용으로 제형화할 수 있고 앰풀, 예비충전 주사기, 소용량 주입물 또는 방부제가 첨가된 다중-투여 컨테이너내에 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 당해 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁제, 액제 또는 유제와 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산화제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 또는, 활성 성분은, 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균, 발열원-비함유 수와 조성하기 위해, 멸균 고체의 무균 분리에 의해 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
경구용으로 적합한 수성 액제는 활성 성분을 물에 용해시키고, 필요한 경우, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 가하여 제조할 수 있다.
경구용으로 적합한 수성 현탁제는 미분 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 또는 기타 익히 공지된 현탁화제와 같은 점성 물질과 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 투여용 액체 형태 제제로 전환시키고자 하는 고체 형태 제제도 포함된다. 이러한 액체 형태에는 액제, 현탁제 및 유제가 포함된다. 이들 제제는 활성 성분 이외에 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산화제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
표피에 국소 투여하기 위해, 본 발명에 따르는 화합물을 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 제형화시킬 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어, 수성 또는 유성 기제를 사용하여 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하면서 제형화시킬 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제를 사용하여 제형화시킬 수 있으며, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산화제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다.
구강내 국소 투여에 적합한 제형은 활성 성분을 향미첨가 기제, 통상적으로 수크로즈 및 아라비아 고무 또는 트라가칸트 중에 활성 제제를 포함하는 로젠지; 불활성 기제, 예를 들어, 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로즈 및 아라비아 고무를 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세척제를 포함한다.
액제 또는 현탁제는 통상적인 수단에 의해, 예를 들어, 드롭퍼, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 적용한다. 당해 제형은 단일 또는 다중 투여량 형태로 제공될 수 있다. 드롭퍼 또는 피펫의 후자 경우에, 이는 액제 또는 현탁제의 적합한 예정된 용적을 환자에게 투여함으로써 달성할 수 있다. 스프레이 경우에, 이는, 예를 들어, 정량 분무 스프레이 펌프에 의해 달성할 수 있다.
또한, 기도에의 투여는, 활성 성분이 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 이외의 적합한 기체와 같은 적합한 추진제를 포함한 압축 팩내에 제공되는 에어로졸 제형에 의해 달성할 수 있다. 또한, 에어로졸은 통상적으로 레시틴과 같은 계면활성제를 함유한다. 약물의 투여량은 계량 밸브의 제공에 의해 조절할 수 있다.
또는, 활성 성분은 무수 분말, 예를 들어, 락토즈, 전분, 전분 유도체, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 적합한 분말 기제 중의 화합물의 분말 혼합물 형태로 제공될 수 있다. 통상적으로, 분말 담체는 비강내에 겔을 형성할 것이다. 산제 조성물은 단위 투여 형태로, 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지, 또는 산제를 흡입기에 의해 투여할 수 있는 블리스터 팩내에 제공할 수 있다.
비내 제형을 포함한, 기도에 투여하기 위한 제형에서, 화합물은 일반적으로, 예를 들어, 약 5마이크론 이하의 작은 입자 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 당해 분야에 공지된 수단, 예를 들어, 미분화에 의해 수득할 수 있다. 필요한 경우, 활성 성분의 서방성을 제공하기에 적합한 제형을 사용할 수 있다.
약제학적 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적당량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할된다. 단위 투여 형태는 분리된 양의 제제를 포장용기에 포함하는 포장 제제, 예를 들어, 포장 정제, 캡슐제, 및 바이알 또는 앰풀내의 산제일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐제, 정제, 카세이 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 적합한 수로 포장된 형태의 캡슐제, 정제, 카세이 또는 로젠지일 수 있다.
경구 투여용 정제 또는 캡슐제와 정맥내 투여용 액제가 바람직한 조성물이 다.
치료 방법
본 발명의 화합물은 이의 강력한 클로라이드 채널 차단 활성으로 인해 겸상 적혈구 빈혈증, 허혈 또는 종양에 따른 뇌 부종, 설사, 고혈압(이뇨), 골 대사 장애, 파골세포와 관련된 장애 및 녹내장의 치료에 유용하다. 이들 특성은 본 발명의 화합물을 겸상 적혈구 빈혈증, 허혈 또는 종양에 따른 뇌 부종, 설사, 고혈압(이뇨), 골 대사 장애, 파골세포와 관련된 장애 및 녹내장 뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 클로라이드 채널 차단 활성에 감응성인 기타 장애의 치료에 극히 유용하도록 만든다. 따라서, 본 발명의 화합물은 클로라이드 채널 차단 활성과 관련되거나 이에 반응성인 징후의 치료, 완화 또는 제거를 필요로 하는, 사람을 포함한 동물 생체에 투여될 수 있다. 이는 특히 겸상 적혈구 빈혈증, 허혈 또는 종양에 따른 뇌 부종, 설사, 고혈압(이뇨), 골 대사 장애, 파골세포와 관련된 장애 및 녹내장을 포함한다.
적합한 투여량 범위는 매일 0.1 내지 500mg, 특히 10 내지 70mg이고, 이는 통상 정확한 투여 방식, 투여 형태, 투여가 지시되는 징후, 해당 환자 및 해당 환자의 체중, 및 추가로 주치의 또는 주치수의사의 선호도 및 경험에 따라 달라지며, 하루에 1회 또는 2회 투여된다. 상기한 질환 치료용으로 당해 분야에 공지된 화합물과 배합하여 투여할 경우, 투여 섭취량은 감소될 수 있다.
또한, 본 발명은 다음을 단독으로 또는 함께 포함한다:
겸상 적혈구 빈혈증, 허혈 또는 종양에 따른 뇌 부종, 설사, 고혈압(이뇨), 골 대사 장애, 녹내장, 알레르기 또는 염증 질환의 치료용, 또는 궤양의 치유용 약제를 제조하기 위한, 위에서 언급한 화합물의 용도;
골 대사 장애 또는 질환을 치료하기 위한 다른 골 대사 조절용 화합물과 배합된 위에서 언급한 화합물의 용도;
공지된 화합물이, 칼슘과 임의로 배합된 에티드로네이트, 파미드로네이트, 또는 클로드로네이트와 같은 비스포스네이트; 오에스트로겐과 같은 오에스트로겐-수용체 활성 화합물, 즉, 오에스트라디올 및 에틸오에스트라디올, 칼시토닌, 1,25-디하이드록시비타민 D 및 이의 대사물질, 플루오라이드, 성장 호르몬, 부갑상선 호르몬, 트리요오도-티로신, 프로테아제 억제제, 즉, 콜라겐 분해 효소, 또는 암 치료제인 상기한 용도;
겸상 적혈구 빈혈증, 허혈 또는 종양에 따른 뇌 부종, 설사, 고혈압(이뇨), 골 대사 장애, 녹내장, 알레르기 질환, 염증 질환 또는 궤양의 치료를 필요로 하는 사람을 포함한 동물 생체에 치료학적 유효량의 상기한 바와 같은 화합물을 투여함을 포함하여, 겸상 적혈구 빈혈증, 허혈 또는 종양에 따른 뇌 부종, 설사, 고혈압(이뇨), 골 대사 장애, 녹내장, 알레르기 질환, 염증 질환 또는 궤양의 치료를 필요로 하는 사람을 포함한 동물 생체에에서 당해 장애 또는 질환을 치료하는 방법; 및
골 대사 장애의 치료를 필요로 하는 사람을 포함한 동물 생체에 치료학적 유효량의 상기한 바와 같은 화합물을 다른 골 대사 조절용 화합물과 임의로 배합하여 투여함을 포함하여, 골 대사 장애의 치료를 필요로 하는 사람을 포함한 동물 생체에서 당해 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
본 발명의 범주에서, 골 대사 장애 또는 질환은 골 형성 및/또는 골 흡수에서의 모든 왜곡, 예를 들어, 파골세포와 관련된 질환 또는 장애, 나이와 관련된 골량의 감소, 골다공증, 골감소증, 불완전 골형성증, 골화석증, 골경화증, 골의 파제트병, 골 전이성 암, 골수염, 골괴사, 불소침착증, 골 악성 종양 등을 포함하고, 일반적으로 언급된 질환의 모든 임상적 유형을 포함한다.
본 발명의 범주에서, 골 대사 장애 치료용으로 공지된 화합물은 비스포스네이트, 예를 들어, 에티드로네이트, 파미드로네이트, 오에스트로겐-수용체 결합 화합물, 예를 들어, 오에스트로겐, 즉, 오에스트라디올 및 에틸오에스트라디올, 칼시토닌, 1,25-디하이드록시비타민 D 및 이의 대사물질, 플루오라이드, 성장 호르몬, 부갑상선 호르몬, 트리요오도-티로신, 암 치료제 및 콜라겐 분해 효소 억제제, 예를 들어, 프로테아제 억제제를 포함한다.
본 발명의 범주에서, 본 발명의 화합물을 공지된 화합물과 임의로 배합하여 투여하고 임의로 감소된 투여량으로 화합물(들)을 투여함을 포함하는, 사람을 포함한 동물 생체의 장애 또는 질환의 치료 방법이 포함된다.
질환 및 장애 치료는 만성 또는 장기간 치료 뿐만 아니라, 질환 및 장애의 급성 발증의 치료일 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 추가로 예시하나, 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
N-3-트리플루오로메틸페닐-N'-2-카복시페닐 우레아
3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트(1.87g, 10mmol) 및 2-아미노벤조산(1.37g, 10mmol)을 톨루엔(50mL) 속에서 2-아미노벤조산이 소모될 때까지 교반하였다. 생성물을 여과하였다. 융점: 171-172℃.
다음 화합물을 유사하게 제조하였다:
N-페닐-N'-(2-카복시페닐) 우레아. 융점: 168-169℃.
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-카복시페닐)-N-메틸 우레아. 융점: 113-116℃.
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(4-브로모-2-카복시페닐) 우레아. 융점: 177-178℃.
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-카복시-4-클로로페닐) 우레아. 융점: 167-168℃.
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-카복시-4-플루오로페닐) 우레아. 융점: 176℃.
N-(3-브로모페닐)-N'-(2-(1-H-테트라졸-5-일)-4-비페닐) 우레아. 융점: >240℃.
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(4'-(N,N-디메틸설파모일)-2-(1-H-테트라졸-5-일)-4-비페닐) 우레아. 융점: 258-260℃.
N-(3-브로모페닐)-N'-(4'-(N,N-디메틸설파모일)-2-(1-H-테트라졸-5-일)-4-비페닐) 우레아. 융점: 242-244℃.
N-(3-브로모페닐)-N'-(4'-(N,N-디메틸카바모일)-2-(1-H-테트라졸-5-일)-4-비페닐) 우레아. 융점: 173-175℃.
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(4-아미노-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐) 우레아. 융점: 175-180℃.
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(4-아세틸아미노-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐) 우레아. 융점: 280-282℃.
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(4'-카바모일-2-(1-H-테트라졸-5-일)-4-비페닐) 우레아. 융점: 252-253℃.
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(4'-(N,N-디메틸카바모일)-2-(1-H-테트라졸-5-일)-4-비페닐) 우레아. 융점: 263-263℃.
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(4'-카복시-2-(1-H-테트라졸-5-일)-4-비페닐) 우레아. 융점: >300℃.
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(4'-(N-페닐카바모일)-2-(1-H-테트라졸-5-일)-4-비페닐) 우레아. 융점: >300℃.
N-(2-인단)-N'-(2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐) 우레아. 융점: 154-157℃.
N-(4-비페닐)-N'-(2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐) 우레아. 융점: 224-226℃.
N-(3-비페닐)-N'-(2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐) 우레아. 융점: 189-191℃.
N-(3-아세틸페닐)-N'-(2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐) 우레아. 융점: 115-120 ℃.
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)-4-비페닐) 우레아. 융점: 170-171℃.
N-(3-비페닐)-N'-(4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐) 우레아. 융점: 232-234℃.
N-(3-(3-피리딜)페닐)-N'-(4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐) 우레아 하이드로클로라이드. 융점: 211-213℃.
N-(3-브로모페닐)-N'-(4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐) 우레아. 융점: >275℃.
N-(3-브로모페닐)-N'-[3'-니트로-2-(1-H-테트라졸-5-일)-비페닐] 우레아. 융점: 266-268℃.
N-(3-브로모페닐)-N'-[4'-(설포아미도-N-메틸피페라지늄 클로라이드)-2-(1-H-테트라졸-5-일)-4-비페닐] 우레아. 융점: 176-177℃.
N-(3-브로모페닐)-N'-[4'-카바모일-N-메틸피페라진)-2-(1-H-테트라졸-5-일)-4-비페닐] 우레아. 융점: 155-158℃.
N-(3,5-디클로로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아. 융점: 246-255℃.
N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아. 융점: 263-264℃.
N-(4-브로모페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아. 융점: 242-243℃.
N-(3-메톡시페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아. 융점: 180-200℃.
N-(3-클로로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아. 융점: 254-256℃.
N-(3-메틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아. 융점: 258-263℃.
N-(3,4-디클로로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아. 융점: 228-231℃.
N-(2-나프틸)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아. 융점: 230℃(분해).
N-(4-메틸-3-니트로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아. 융점: 231-234℃.
N-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아. 융점: 269-271℃.
N-(3,5-디(트리플루오로메틸)페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아. 융점: 268-271℃.
N-(3,5-디메틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아. 융점: 258-268℃.
N-(4-에톡시페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아. 융점: 168-170℃.
N-(4-메톡시페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아. 융점: 215-218℃.
N-(2-트리플루오로메틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아. 융점: 268-270℃.
N-(2-브로모페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아. 융점: 277-279℃.
N-(2-클로로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아. 융점: 270-273℃.
N-(2-플루오로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아. 융점: 270-273℃.
N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아. 융점: 259-261℃.
N-(3-브로모페닐)-N'-(2,3-디플루오로페닐) 우레아. 융점: 210-220℃.
N-(2-메틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아. 융점: 261-264℃.
N-(2-에틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아. 융점: 272-273℃.
N-(4-메틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아. 융점: 253-254℃.
N-(2-니트로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아. 융점: 270-272℃.
N-(3-플루오로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아. 융점: 269-271℃.
N-(4-[2-프로필]페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아. 융점: 233-237℃.
N-(3-니트로페닐)-N'-[4-브로모-2-(5-테트라졸-5-일)페닐] 우레아. 융점: 225-230℃.
N-(3-아세틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아. 융점: >300℃.
N-(4-니트로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아. 융점: 230-235℃.
실시예 2
(중간체)
2-클로로-5-하이드록시벤조산
5-아미노-2-클로로벤조산(85%, 10g, 49.7mmol)을 희석 황산(1.25%, 800mL)에 현탁시키고 빙욕 상에서 5℃로 냉각시켰다. 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서, 물(150mL)에 용해된 아질산나트륨(5g, 72mmol)을 서서히 가하였다. 아질산나트륨의 첨가 후, 청정한 용액이 수득될 때까지, 반응물을 5 내지 10℃에서 추가 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 열수(70-85℃, 1.5L)에 붓고, 목탄을 가한 다음, 반응 혼합물을 환류하에 25분 동안 가열하였다. 여과하고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하여 목적 생성물 6.7g을 담갈색 결정으로서 수득하였다.
실시예 3
(중간체)
2-클로로-3-하이드록시-4-니트로-벤조산
냉 아세트산(150mL) 중의 2-클로로-5-하이드록시벤조산(6.5g, 38mmol) 용액에 농축 질산(2.7mL, 38mmol)을 가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 35℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 생성물을 여과하여 목적 화합물 1.5g을 황색 결정으로서 수득하였다.
실시예 4
(중간체)
4-아미노-6-클로로-3-하이드록시벤조산
에탄올(120mL)에 용해된 2-클로로-3-하이드록시-4-니트로-벤조산(2.2g, 10mmol)을 라니(Raney)-Ni 상에서 환원시켜 흑색 결정 1.7g을 수득하였다.
실시예 5
(중간체)
5-(2-아미노페닐)-1-H-테트라졸
2-아미노벤조니트릴(9.44g, 80mmol), 나트륨 아지드(6.24g, 0.1mol), 염화암모늄(5.12g, 0.1mol) 및 디메틸포름아미드(50mL)를 혼합하여 120℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 물에 용해시켰다. 조 생성물을 여과에 의해 분리하고 물로부터 재결정화시켰다. 순수한 생성물 8.4g을 수득하였다.
다음 화합물을 유사하게 제조하였다:
5-(2-아미노페닐-5-브로모페닐)-1-H-테트라졸,
5-(4-아미노-3-비페닐)-1-H-테트라졸,
5-(2-아미노-5-니트로페닐)-1-H-테트라졸,
5-(2-아미노-5-(2-나프틸)페닐)-1-H-테트라졸,
5-(2-아미노-5-(3-피리딜)페닐)-1-H-테트라졸,
5-(2-아미노-5-(1-나프틸)페닐)-1-H-테트라졸,
5-(2-아미노-5-(4-트리플루오로메틸페닐)페닐)-1-H-테트라졸,
5-(2-아미노-5-(3-푸릴)페닐)-1-H-테트라졸,
5-(2-아미노-5-(3-티에닐)페닐)-1-H-테트라졸,
5-(2-아미노-5-(4-트리플루오로메틸페닐)페닐)-1-H-테트라졸,
5-(2-아미노-5-(3-니트로페닐)페닐)-1-H-테트라졸,
5-(2-아미노-5-(4-에톡시카보닐페닐)페닐)-1-H-테트라졸,
5-(2-아미노-5-(4-디에틸아미노카보닐페닐)페닐)-1-H-테트라졸,
5-(2-아미노-5-(4-아미노카보닐페닐)페닐)-1-H-테트라졸,
5-[2-아미노-5-(4-{설포아미도-N'-메틸피페라진}페닐)페닐]-1-H-테트라졸 및
5-[2-아미노-5-(4-{카바모일-N'-메틸피페라진}페닐)페닐]-1-H-테트라졸.
실시예 6
(중간체)
2-메틸설폰아미도카보닐아닐린
디메틸 설폭사이드(5mL) 중의 리튬 메탄설폰아미데이트(1.0g, 10mmol) 및 무수 이사토산(1.63g, 10mmol)을 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 디에틸 에테르 속에서 염화수소를 사용하여 산성화시켰다. 에테르를 증발시킨 다음, 물을 가하였다. 침전된 오일을 에틸 아세테이트/메탄올(95:5)로 용출시키는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 물질을 수율 0.52g으로 수득하였다.
2-페닐설폰아미도카보닐아닐린을 유사하게 제조하였다.
실시예 7
(중간체)
에틸 N-(2-브로모에틸)아미노벤조에이트
디브로모메탄(21.5mL, 0.25mol), 에틸-2-아미노벤조에이트(3.7mL, 0.25mmol) 및 트리에틸아민(4.2mL, 30mmol)을 디메틸포름아미드(50mL) 속에서 혼합한 다음, 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 얼음에 붓고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 용액을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 용출제로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 목적 물질 3.3g을 수득하였다.
실시예 8
1-(3-트리플루오로메틸페닐)-3-(2-카복시페닐)-2-이미다졸리돈
톨루엔 중의 N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-에틸옥시카보닐페닐)-1,2-디아미노에탄(1.1g, 3.1mmol) 및 트리에틸아민(1.1mL, 7.5mmol)의 용액에 톨루엔 중의 포스겐(1.84mL, 3.5mmol)을 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 물 및 디에틸 에테르를 가하였다. 유기 상을 건조시키고 증발 건조시켰다. 생성된 잔사를, 용출제로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 분리된 에스테르(0.96g)를 4N 수성 수산화나트륨 속에서 가수분해하여 목적 생성물을 수율 0.6g으로 수득하였다. 융점: 197-198℃.
실시예 9
(중간체)
2-아미노-4-페닐벤조니트릴
디메톡시에탄/물 2:1(60mL) 중의 2-아미노-5-브로모벤조니트릴(1.0g, 5mmol), 페닐보론산(0.92g, 7.5mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(50mg) 및 탄산칼슘(3.5g, 25mmol)의 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 용매를 증발시켰다. 석유 에테르로 연마하여 목적 화합물 0.89g을 수득하였다.
다음 화합물을 유사하게 제조하였다:
2-아미노-5-(2-나프틸)벤조니트릴,
2-아미노-5-(3-피리딜)벤조니트릴,
2-아미노-5-(1-나프틸)벤조니트릴,
2-아미노-5-(4-트리플루오로메틸페닐)벤조니트릴,
2-아미노-3-(3-푸릴)벤조니트릴,
2-아미노-5-(3-티에닐)벤조니트릴,
2-아미노-5-(3-니트로페닐)벤조니트릴,
2-아미노-5-(4-에톡시카보닐페닐)벤조니트릴,
2-아미노-5-(4-디에틸아미노카보닐페닐)벤조니트릴,
2-아미노-5-(4-아미노카보닐페닐)벤조니트릴,
1-(3-니트로-4-비페닐릴)-1,2-디하이드로-1,2,4-트리아졸-3-온,
2-아미노-5-(4-[설파미도-N'-메틸피페라진]페닐)벤조니트릴 및
2-아미노-5-(4-[카바모일-N'-메틸피페라진]페닐)벤조니트릴.
실시예 10
4-메틸페닐보론산
디에틸 에테르(400mL) 중의 4-요오도톨루엔(35g, 160.5mmol) 용액에 n-부틸리튬(펜탄 중의 2M, 88.3mL, 176.6mmol)을 0℃에서 가하였다. 0℃에서 추가 15분 동안 교반한 다음, 용액을 -60℃로 냉각시키고 트리부틸보레이트(60.6mL, 224.7mmol)를 가하였다. 냉각조를 제거한 다음, 반응물을 실온으로 가열하였다. 용액을 염산(2N, 280mL)으로 산성화시킨 다음, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 디에틸 에테르(2×125mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 수산화나트륨(1N, 5×50mL)으로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 산성화시켜 목적 물질 18.6g을 수득하였다.
실시예 11
4-카복시페닐보론산
온도를 35 내지 40℃로 유지시키면서, 수성 수산화나트륨(0.5N, 1000mL) 중의 4-메틸페닐보론산(34g, 0.25mol) 용액에 과망간산칼륨(83g, 0.53mol)을 가하였다. 첨가 후, 반응물을 여과하고, 여액을 농축 염산(65mL)으로 산성화시켰다. 생성물을 여과하였다. 수율 29.6g을 수득하였다. 융점: 228℃.
실시예 12
4-에톡시카보닐페닐보론산
4-카복시페닐보론산(15g, 0.09mol), 99% 에탄올(150mL) 및 농축 황산(0.5mL)의 용액을 환류하에 2일 동안 가열하였다. 용적을 약 20mL로 감소시켰다. 잔사를 석유 에테르로 연마하여 목적 물질 13.4g을 수득하였다.
실시예 13
4-아미노카보닐페닐보론산
4-카복시페닐보론산(10g, 0.06mol) 및 티오닐 클로라이드(875mL)의 용액을 50 내지 60℃에서 밤새 가열하였다. 티오닐 클로라이드를 여과하였다. 잔사의 1/2 용적을 농축 암모니아(30mL)에 가하였다. 반응물을 환류하에 가열하였다. 여액을 고온 여과하고, 이어서 산성화시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 희석 탄산수소나트륨에 현탁시킴으로써 정제하여 목적 물질 1.09g을 수득하였다.
4-디메틸아미노카보닐페닐보론산을 유사하게 제조하였다.
실시예 14
4-비페닐릴-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐 우레아
테트라하이드로푸란(10mL) 중의 N,N-카보닐디이미다졸(0.96g, 5.0mmol) 및 이미다졸(0.68g, 10mmol)의 용액에 0℃에서 테트라하이드로푸란(10mL) 중의 4-아미노비페닐(1.0g, 5.9mmol)을 가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 5-(2-아미노페닐)테트라졸(1.14g, 7.1mmol)을 가하였다. 반응물을 추가 4시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 증발 건조시키고 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 0.28g을 수득하였다. 융점: 224-226℃.
다음 화합물을 유사하게 제조하였다:
3-비페닐릴-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐 우레아. 융점: 189-191℃.
5-인다닐-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐 우레아. 융점: 154-157℃.

Claims (19)

  1. 삭제
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  4. 삭제
  5. 삭제
  6. N-(3-브로모페닐)-N'-(2-(1-H-테트라졸-5-일)-4-비페닐) 우레아,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(4'-(N,N-디메틸설파모일)-2-(1-H-테트라졸-5-일)-4-비페닐) 우레아,
    N-(3-브로모페닐)-N'-(4'-(N,N-디메틸설파모일)-2-(1-H-테트라졸-5-일)-4-비페닐) 우레아,
    N-(3-브로모페닐)-N'-(4'-(N,N-디메틸카바모일)-2-(1-H-테트라졸-5-일)-4-비페닐) 우레아,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(4-아미노-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐) 우레아,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(4-아세틸아미노-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐) 우레아,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(4'-카바모일-2-(1-H-테트라졸-5-일)-4-비페닐) 우레아,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(4'-(N,N-디메틸카바모일)-2-(1-H-테트라졸-5-일)-4-비페닐) 우레아,
    N'-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(4'-카복시-2-(1-H-테트라졸-5-일)-4-비페닐) 우레아,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(4'-(N-페닐카바모일)-2-(5-테트라졸릴)-4-비페닐) 우레아,
    N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-(2-(1-메틸테트라졸-5-일)-4-비페닐) 우레아,
    N-(3-비페닐)-N'-(4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐) 우레아,
    N-(3-(3-피리딜)페닐)-N'-(4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐) 우레아,
    N-(3-브로모페닐)-N'-(4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐) 우레아,
    3-트리플루오로메틸페닐-4-(4-벤조일카보닐페닐)-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐 우레아,
    N-(3-브로모페닐)-N'-[3'-니트로-2-(1-H-테트라졸-5-일)-비페닐] 우레아,
    N-(3-브로모페닐)-N'-[4'-(설포아미도-N-메틸피페라지늄 클로라이드)-2-(1-H-테트라졸-5-일)-4-비페닐] 우레아,
    N-(3-브로모페닐)-N'-[4'-카바모일-N-메틸피페라진)-2-(1-H-테트라졸-5-일)-4-비페닐] 우레아,
    N-(3,5-디클로로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(4-트리플루오로메틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(4-브로모페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(3-메톡시페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(3-클로로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(3-메틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(3,4-디클로로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(2-나프틸)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(4-메틸-3-니트로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(3,5-디(트리플루오로메틸)페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(3,5-디메틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(4-에톡시페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(4-메톡시페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(2-트리플루오로메틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(2-브로모페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(2-클로로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(2-플루오로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(2-메틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(2-에틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(4-메틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(2-니트로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(3-플루오로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(4-[2-프로필]페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(3-니트로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(3-아세틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아 또는
    N-(4-니트로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 당해 화합물의 부가 염.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112007051026791-pct00030
    위의 화학식 I에서,
    R1은 테트라졸릴이고;
    R3은 할로겐이고;
    R2, R4 및 R5는 수소이고;
    Y는 -NHCONH- 이고;
    R12는 CF3 또는 할로겐이고;
    R13은 수소 또는 할로겐이고;
    R14는 수소 또는 CF3이고;
    R11 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, -COOR7, -NHSO2-알킬, -SO2N(R7)2, -SO2OR7, -CO-R7, 아릴, 페닐아미노, 페녹시 및 헤테로아릴(여기서, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, -COOR7, CON(R7)2, -NHSO2-R7, -SO2N(R7)2, -SO2OR7 및 -CO-R7로부터 선택된 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다)로부터 선택되고, 상기 R7은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴을 나타내거나, R7은 이중 결합을 함유하거나 함유하지 않고 알킬 또는 아실에 의해 치환될 수 있는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 5원 내지 8원 환을 포함하거나, (R7)2는 이에 결합되어 있는 헤테로원자와 함께 이중 결합을 함유하거나 함유하지 않고 알킬 또는 아실에 의해 치환될 수 있는 또 다른 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 5원 내지 8원 환을 나타낸다.
  17. 제16항에 있어서,
    R1은 테트라졸릴이고;
    R3은 할로겐이고;
    R2, R4 및 R5는 수소이고;
    Y는 -NHCONH- 이고;
    R12는 CF3 또는 할로겐이고;
    R13은 수소 또는 할로겐이고;
    R14는 수소 또는 CF3이고;
    R11 및 R15는 수소인 화합물.
  18. 제16항에 있어서,
    N-(3-브로모페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(3,5-디클로로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(4-브로모페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(3-클로로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(3,4-디클로로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(3,5-디(트리플루오로메틸)페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(2-트리플루오로메틸)페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(2-브로모페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(2-클로로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(2-플루오로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸)페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아, 또는
    N-(3-플루오로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 당해 화합물의 부가 염.
  19. 제16항에 있어서,
    N-(3,5-디클로로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(3,4-디클로로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(4-메틸-3-니트로페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(3,5-디(트리플루오로메틸)페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아,
    N-(3,5-디메틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아, 또는
    N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-N'-[4-브로모-2-(1-H-테트라졸-5-일)페닐] 우레아인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 당해 화합물의 부가 염.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9834537B2 (en) 2013-11-27 2017-12-05 Korea Institute Of Science And Technology Compounds as chloride channel blocking agent

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1360504B1 (en) * 2001-01-23 2006-09-13 Pharmos Bioscience A/S Method for screening compounds for activity in treating an osteoclast related bone disease
DE10102977A1 (de) 2001-01-23 2002-08-01 Thomas Jentsch Testsystem zur Entwicklung von Therapeutika, insbesondere von Wirkstoffen zur Behandlung von Osteoporose
US20050080112A1 (en) * 2001-06-22 2005-04-14 Madsen Lars Siim Compounds for use in disorders associated with mast cell or basophil acitvity
EP1426762A4 (en) * 2001-08-08 2007-05-09 Chugai Pharmaceutical Co Ltd DRUGS FOR CARDIAC DISEASES
US7087631B2 (en) * 2002-07-18 2006-08-08 Inotek Pharmaceuticals Corporation Aryltetrazole compounds, and compositions thereof
US7078423B2 (en) 2002-07-18 2006-07-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation 5-Aryltetrazole compounds, compositions thereof, and uses therefor
US7291603B2 (en) 2002-07-24 2007-11-06 Ptc Therapeutics, Inc. Nucleoside compounds and their use for treating cancer and diseases associated with somatic mutations
US20060058395A1 (en) * 2002-08-01 2006-03-16 Neurosearch A/S Compounds useful for the treatment of diseases responsive to antiangiogenetic therapy
AU2003258491A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-29 Neurosearch A/S Amide derivatives and their use as chloride channel blockers
JP2005538152A (ja) * 2002-09-05 2005-12-15 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ ジアリール誘導体及びこれをクロライドチャネル遮断剤として使用する方法
EP1565429B1 (en) 2002-11-21 2009-05-13 Neurosearch A/S Diaryl ureido derivatives and their medical use
AU2003297441A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
KR20060059901A (ko) * 2003-06-17 2006-06-02 뉴로서치 에이/에스 디페닐우레아 유도체 및 클로라이드 채널 차단제로서의이의 용도
DE602004000260T2 (de) 2003-07-22 2006-08-24 Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen
CN1845726A (zh) 2003-09-04 2006-10-11 波塞东医药公司 用于治疗心脏心律失常的erg通道开放剂
WO2005023238A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Poseidon Pharmaceuticals A/S Erg channel openers for the treatment of hyperexcitability-related neuronal diseases
US7812176B2 (en) * 2004-03-23 2010-10-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing substituted N-aryl-N′-[3-(1H-pyrazol-5-YL) phenyl] ureas and intermediates thereof
DK1737831T3 (da) * 2004-04-02 2013-08-19 Prana Biotechnology Ltd Neurologisk aktive forbindelser
RU2381213C2 (ru) * 2004-05-12 2010-02-10 Протеотек, Инк. Замещенные n-арилбензамиды и родственные соединения для лечения амилоидных заболеваний и синуклеинопатии
PE20061130A1 (es) 2004-11-19 2007-01-05 Arena Pharm Inc Derivados de 3-fenil-pirazol como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a
WO2006060762A2 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
TWI367098B (en) * 2004-12-23 2012-07-01 Kowa Co Treating agent for glaucoma
WO2006076592A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. 1,3 substituted diaryl ureas as modulators of kinase activity
WO2006078610A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis or treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy
US7777040B2 (en) 2005-05-03 2010-08-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
KR20080103106A (ko) * 2006-03-14 2008-11-26 뉴로서치 에이/에스 디페닐우레아 유도체 및 클로라이드 채널 차단제 또는 ＢＫＣａ 채널 조정자로서의 이의 용도
EP2012789B1 (en) 2006-04-14 2013-09-25 Prana Biotechnology Limited Method of treatment of age-related macular degeneration (AMD)
MX2008014622A (es) 2006-05-18 2008-11-28 Arena Pharm Inc Formas cristalinas y procesos para la preparacion de fenil-pirazoles utiles como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a.
USRE45337E1 (en) 2006-05-18 2015-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US8148417B2 (en) 2006-05-18 2012-04-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
JP5393677B2 (ja) 2007-08-15 2014-01-22 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連した障害の治療のための５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
EP2212303A1 (en) * 2007-11-26 2010-08-04 NeuroSearch AS Novel benzamide derivatives useful as potassium channel modulators
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
HUE036506T2 (hu) 2008-10-28 2018-07-30 Arena Pharm Inc 5-HT2A szerotonin receptor modulátort tartalmazó készítmények az ilyen receptor modulátorokkal kapcsolatos rendellenességek kezelésére
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
WO2011022028A2 (en) * 2009-05-18 2011-02-24 Tufts University Small molecule antagonists of phosphatidylinositol-3, 4, 5-triphosphate (pip3) and uses thereof
GB0915196D0 (en) 2009-09-01 2009-10-07 King S College London Therapeutic compounds and their use
WO2011075596A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US20120208855A1 (en) * 2010-07-12 2012-08-16 Sanofi Amino-benzoic acid derivatives for use in the treatment of dihydrogenase-related disorders
WO2016001452A1 (en) * 2014-07-04 2016-01-07 Universität Zürich Compounds, in particular for use in the treatment of a disease or condition for which a bromodomain inhibitor is indicated
MX2017016413A (es) 2015-06-12 2018-08-01 Axovant Sciences Gmbh Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5ht2a de serotonina útiles para la profilaxis y el tratamineto de un trastorno conductual del sueño rem.
JP2018520187A (ja) 2015-07-15 2018-07-26 アクソヴァント サイエンシーズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングAxovant Sciences GmbH 神経変性疾患と関連する幻覚の予防および処置のために有用な５−ｈｔ２ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体
SI3458052T1 (sl) 2016-05-17 2020-04-30 Scandion Oncology A/S Kombinirano zdravljenje raka
CA3069720A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
WO2022056447A1 (en) * 2020-09-14 2022-03-17 Genzyme Corporation Carboxylic acid-containing compounds as modulators of bis-phosphoglycerate mutase for the treatment of sickle cell disease
CA3221558A1 (en) 2021-06-14 2022-12-22 Peter Michael Vestlev Methods of increasing the plasma drug exposure of anticancer agents
WO2022263420A1 (en) 2021-06-14 2022-12-22 Scandion Oncology A/S Combination treatments for cancer patients and methods for identifying same
EP4104834A1 (en) 2021-06-14 2022-12-21 Scandion Oncology A/S Combination treatments for cancer patients and methods for identifying same
TW202321205A (zh) 2021-07-16 2023-06-01 丹麥商斯坎丁腫瘤公司 Sco-101的熱力穩定形式
CN117229258B (zh) * 2022-06-07 2024-07-19 杭州壹瑞医药科技有限公司 N-四唑基芳基脲类衍生物及其制备方法和应用
WO2024013058A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Scandion Oncology A/S Salts of sco-101 and methods involving salts

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0022958A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-28 Bayer Ag Harnstoffderivate zur Verwendung bei der Behandlung von Fettstoffwechselstörungen
EP0028099A1 (en) * 1979-10-15 1981-05-06 EASTMAN KODAK COMPANY (a New Jersey corporation) Photographic couplers, emulsions, materials and processes
DE4447096A1 (de) * 1994-12-29 1996-07-04 Rehau Ag & Co Funktionelle Harnstoff-Derivate und deren Verwendung als Stabilisatoren für chlorhaltige Polymerisate
WO1997045400A1 (en) * 1996-05-24 1997-12-04 Neurosearch A/S Phenyl derivatives containing an acidic group, their preparation and their use as chloride channel blockers

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1055786A (en) * 1963-07-12 1967-01-18 Ici Ltd Urea derivatives
FR2100943A1 (en) * 1970-07-23 1972-03-24 Ici Ltd O-carboylcarbanilides from anthranilic acid and substd - isocyanates - immuno-suppressive agents
DE3682136D1 (de) 1985-07-31 1991-11-28 Hoechst Ag N-substituierte 5-nitroanthranilsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen.
US4889612A (en) 1987-05-22 1989-12-26 Abbott Laboratories Ion-selective electrode having a non-metal sensing element
US4921997A (en) * 1988-06-15 1990-05-01 Montefiore Medical Center Method of synthesis and novel compounds for pharmaceutical uses
EP0518961A1 (fr) 1990-03-07 1992-12-23 Aventis Pharma S.A. Derives de glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant
US5489612A (en) 1991-08-23 1996-02-06 The University Of Alabama At Birmingham Research Foundation Calixarene chloride-channel blockers
US5273992A (en) 1992-11-02 1993-12-28 Beth Israel Hospital Assoc. Inc. Method for reducing sickle erythrocyte dehydration and delaying the occurrence of erythrocyte sickling in-situ
DK41193D0 (da) * 1993-04-07 1993-04-07 Neurosearch As Ionkanalaabnere
CA2137755C (en) * 1994-06-07 2002-07-02 William H. Waugh Palliation of sickle cell disorders by phenylurea, benzylurea, or phenylethylurea or by a homolog ring-substituted with one methoxyl, methyl, or hydroxyl radical
US5559151A (en) 1994-11-30 1996-09-24 Allergan Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of chloride channel blockers
WO1996025157A1 (en) * 1995-02-17 1996-08-22 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
US5773459A (en) * 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
SK286662B6 (sk) * 1996-04-23 2009-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty močoviny, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie ako inhibítorov aktivity IMPDH enzýmu
NZ337976A (en) * 1997-04-22 2001-05-25 Neurosearch As Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
US6093742A (en) * 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
IL136737A0 (en) * 1997-12-22 2001-06-14 Bayer Ag Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0022958A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-28 Bayer Ag Harnstoffderivate zur Verwendung bei der Behandlung von Fettstoffwechselstörungen
EP0028099A1 (en) * 1979-10-15 1981-05-06 EASTMAN KODAK COMPANY (a New Jersey corporation) Photographic couplers, emulsions, materials and processes
DE4447096A1 (de) * 1994-12-29 1996-07-04 Rehau Ag & Co Funktionelle Harnstoff-Derivate und deren Verwendung als Stabilisatoren für chlorhaltige Polymerisate
WO1997045400A1 (en) * 1996-05-24 1997-12-04 Neurosearch A/S Phenyl derivatives containing an acidic group, their preparation and their use as chloride channel blockers

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9834537B2 (en) 2013-11-27 2017-12-05 Korea Institute Of Science And Technology Compounds as chloride channel blocking agent

Also Published As

Publication number Publication date
HK1040699A1 (en) 2002-06-21
JP2002528432A (ja) 2002-09-03
EP1123274A1 (en) 2001-08-16
ES2235522T3 (es) 2005-07-01
SK5222001A3 (en) 2002-05-09
EP1514867A2 (en) 2005-03-16
PL198852B1 (pl) 2008-07-31
HUP0103673A2 (hu) 2002-02-28
AU6325999A (en) 2000-05-15
IS5875A (is) 2001-03-02
NZ510098A (en) 2003-09-26
WO2000024707A1 (en) 2000-05-04
HUP0103673A3 (en) 2003-03-28
RU2218328C2 (ru) 2003-12-10
US6706749B2 (en) 2004-03-16
TR200101126T2 (tr) 2001-09-21
US20020032210A1 (en) 2002-03-14
ZA200101824B (en) 2002-03-05
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