CZ20011020A3

CZ20011020A3 - Substituované fenylové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití

Info

Publication number: CZ20011020A3
Application number: CZ20011020A
Authority: CZ
Inventors: Bjarne H. Dahl; Palle Christophersen
Original assignee: Neurosearch A/S
Priority date: 1999-10-19
Filing date: 1999-10-19
Publication date: 2001-07-11

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, kde uvedené substituenty mají specifický význam, jsou vhodné jako blokátory chloridového kanálu. Dále jc popsán způsob jejich výroby a farmaceutická kompozice sjejich obsahem

Description

Substituované fenylové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití

Oblast techniky

Vynález se týká nových substituovaných fenylových derivátů které jsou účinnými blokátory chloridového kanálu a jako takové jsou vhodné k léčbě srpkovité anémie, edému mozku následkem ischémie nebo tumorů, průjmu, hypertenze (diuretikum), metabolických chorob kostí, chorob souvisejících s funkcí osteoklastů a k snížení nitroočního tlaku při léčbě chorob jako je glaukom.

Dosavadní stav techniky

Chloridové kanály mají různé specifické buněčné funkce. Chloridové kanály přispívají k normální funkci skeletárních buněk a buněk hladkého svalstva. Je známé, že blokátory chloridových kanálů jsou vhodné k léčbě edému mozku následkem ischémie nebo tumorů, průjmu, hypertenze (diuretikum), srpkovité anémie, metabolických chorob kostí, zhoubných nádorů metastázujicích do kostí, chorob souvisejících s funkcí osteoklastů a rovněž k snížení nitroočního tlaku při léčbě chorob jako je glaukom. Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž vhodné při léčbě alergických a zánětlivých stavů a k podpoře hojení ran.

Srpkovitá anémie

Použití blokátorů chloridových kanálů při léčbě srpkovité anémie znamená nový přístup v tomto oboru.

Srpkovitá anémie a přítomnost srpkovitého hemoglobinu je první choroba rozpoznaná na molekulové úrovni. Genetickou poruchu která je příčinou srpkovité anémie působí náhrada jedné aminokyseliny za tvorby mutantního hemoglobinu, hemoglobinu srpkovitého.

Klinickým projevem srpkovité anémie je anémie a k bolestivé ischemické krize vyvolané poruchami mikrocirkulace způsobené deformovanými erytrocyty (krvinkami srpkovitého V tvaru). Primární příčinou srpkovité deformace erytrocytu a jeho distorze (nebo srpkovitosti) je reverzibilní polymerace a želatinizace hemoglobinu S indukovaná při výskytu nízkých tenzí kyslíku v metabolicky aktivních tkáních. Srpkovité buňky jsou charakterizované rovněž zvýšenou permeabilitou pro kationty, což vede k depleci kationtů a dehydrataci buněk. Protože již je známé, že doba zpoždění polymerace v závislosti na koncentraci samotného hemoglobinu S má extrémně strmý průběh, jakékoliv snížení objemu buněk značně zvyšuje pravděpodobnost vzniku srpkovitých buněk a tím okluze cév. Sloučeniny které blokují deoxygenační tvorbu soli a objemovou ztrátu (vody) mohou prodloužit procesy při srpkovité anémii takovým způsobem, že zabrání okluzi při průchodu srpkovitých erytrocytu metabolicky aktivní tkání. Odhaduje se, že jako dostatečná doba zpoždění může být pouhých 10 sekund.

* Předpokládá se, že svoji funkci ve změněné permeabilitě membrány srpkovitých buněk má několik iontových kanálů buněčné membrány a přenašečů přítomných v normálních erytrocytech. Mezi přední hypotézy patří stimulace Ca^2taktivovaného K⁺-kanálu a několik blokátorů tohoto kanálu již bylo navrženo jako terapeutické prostředky pro léčbu srpkovité anémie (Effects of Cetiedil on Monovalent Cation Permeability in the Erythrocyte: An explanation for Efficacy of Cetiedil in the treatment of Sickle Cell Anaemia,

Berkowitz L.R., Orringer E.P., Blood cells, (283-288 (1982) a

US patent č. 5,273,992).

Protože po výstupu iontů K⁺ K-kanálem musí k zachování elektroneutrality následovat stejný výstup Cl', blokování erytrocytových chloridových kanálů by mělo být stejně účinné jako blokování samotných K-kanálů. Výhodou použití blokátorů chloridového kanálu je, že ztráty soli které mohou vzniknout aktivací dosud neznámých typů K-kanálů budou nepřímo b blokované rovněž.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými blokátory chloridových kanálů jak bylo zjištěno současnými stanoveními čistých konduktivnich chloridových toků a membránových potenciálů v suspenzích erytrocytů, a sloučeniny podle vynález tak mají předpoklady k vhodnému použití při léčbě srpkovité anémie.

Osteoporóza a další choroby související s osteoklasty

Kostní tkáň se konstantně obnovuje řízenou aktivitou dvou typů buněk, osteoblastů které produkují novou kostní hmotu, a osteoklastů, které degradují a reabsorbují kostní tkáň sekrecí proteolytických enzymů jako je kathepsin a rovněž kyselina, zejména HCI, na povrch kosti. Při * osteoporóze je rovnováha mezi degradací a syntézou silně porušena, což vede k progresivními úbytku kostní hmoty a postupnému slábnutí kostry. Klinicky bylo ve studiích se substitucí hormonu prokázáno, že snížení hladiny estrogenů po menopauze je důležitý hormonální faktor pro nástup choroby.

V in vitro studiích bylo prokázáno, že osteoklasty jsou důležitými cílovými buňkami estrogenů ( v Mano a sp.,Biochem. Biophys.Res.Commun. 223(3), 637-642, 1996) a že tento hormon ínhibuje reabsorpční aktivitu osteoklastů indukcí apoptosy osteoklastu (Kamed a a sp., J.Exp.Med., 186(4), 489-495,

1997) a/nebo mění resorpční kapacitu jednotlivých buněk. Hlavním účinkem estrogenů v metabolizmu kosti se tedy zdá být inhibice degradace kosti přímým účinkem na osteoklasty.

Fyziologie osteoklastů

Alternativní a slibnou možností místo hormonální substituce, která však osud nebyla klinicky zkoušena, je potlačení tvorby kyseliny produkované osteoklasty regulačními modulátory membránových přenašečů. Fyziologický proces kterým osteoklast vyměšuje HCI, což je klíčový jev v reabsorpci kosti, je poměrně dobře pochopen a je koncepčně podobný epiteliálním.u transportu. Podobně jako epitheliální buňky jsou osteoklasty morfologicky vysoce polarizované buňky s buněčnými přenašeči asymetricky rozmístěnými mezi zřaseným povrchem směřujícím ke kosti a hladkým vnějším povrchem.

Okraj buňky mezi zřasenými a hladkými membránovými segmenty osteoklastu je těsně připojený k povrchu kosti a vytváří tak utěsněnou dutinu mezi buňkou a povrchem kosti. V ploše omezené dutinou se tvoří jamky jako výsledek demineralizace indukované HCI a enzymatickým rozkladem matrice kosti.

Konečnou fází sekrece HCI zřasenou membránou osteoklastu je aktivní transport H⁺ protonovou pumpou vakuolárního typu a pasivní transport Cl“ zprostředkovaný ven směřujícím Clkanálem. Díky sekreci HCI má hodnota pH intracelulární prostoru sklon se zvyšovat a koncentrace Cl má sklon se snižovat, což při umožnění sekrece by rychle vedlo k zániku sekrece kyseliny. Osteoklasty mají dva podpůrné systémy sloužící k zachování konstantního přívodu intracelulárního H^fa Cl' pro přenašeče v zřasené membráně. První systém je založen na tom, že buňky obsahují velmi vysoké koncentrace ···· cytosolového enzymu, karbonanhydrázy II, který katalyzuje pomalou, obvykle velmi pomalou hydrataci C0₂ na H₂COj, tj. sloučeninu která spontánně dísociuje na H⁴ a HCO-J. Druhý systém spočívá v tom, že vnější membrána osteokiastu obsahuje přenašeče (AE2) jejichž účelem je výměna CIVHCO3’. Tímto způsobem dochází k tomu, že iont HCO3” produkovaný karboanhydrázou se vyměňuje za extracelulární Cl’. Kromě < erytrocytů, jsou osteoklasty typem savčích buněk s nejvyšší expresí tohoto proteinu.

* u,’

Souhrnně tedy protonová pumpa a Cl-kanál mají přívod příslušných iontů H⁺ a Cl’ zprostředkovaný společnou aktivitou karboanhydrázy a měniče aniontů.

Možnosti farmakologických zásahů

V zásadě každý ze čtyř výše uvedených proteinů, které mají přímou účast v transcelulární sekreci HCI, jsou efektivními cílovými prostředky pro interferenci s resorpčními vlastnostmi osteokiastu.

Přímé blokování protonové pumpy je možné pomocí antibiotika bafilomycinu AI, mimořádně účinného reverzního inhibitoru, zatímco omeprazol, ireverzibilní inhibitor protonové pumpy odpovědné za produkci kyseliny v žaludku, je neúčinný. V in vitro stanoveni tvorby jamek na kostních řezech bafiiomycin AI úplně eliminuje kostní resorpci (Ohba a

M.

sp., FEBS lett., 387 (2-3), 175-178, 1996). V in vivo stanovení tato sloučenina potlačuje degradaci kosti u krys v růstu (Keeling a sp., Ann.N.Y.Acad.Sci., 834, 600-608,

1997). Obecná aplikovatelnost uvedené sloučeniny je omezená její toxicitou, která může být způsobena nežádoucí inhibicí protonových pump v jiných oblastech těla. Je známé, že

existují subtypy protonových pump vakuolárního typu, nicméně není dosud známé, zda je možné docílit pro tyto isoformy farmakologickou selektivitu.

Inhibice karboanhydrázy acetakolamidem se ukázala jako účinná v in vitro pokusu stanovení tvorby jamek (Ohba a sp., FEBS lett., 387 (2-3), 175-178, 1996). Různé inhibitory \ ledvinových karboanhydráz již byly použity jako diuretika.

U Je dobře známé, že schopnost osteokiastu resorbovat kost vysoce koreluje s expresí Cl-kanálu v řasinkové membráně (Schlesinger a sp., Jour.Biol.Chem., 272(30), 18636-18643, 1997). Blokace Cl-kanálu v řasinkové membráně je dosažitelná pouze velmi vysokými koncentracemi stilben-sulfonátů jako je DIDS, což zpochybňuje účinnost selektivní blokace zejména proto, že stílbeny s největší pravděpodobností blokují měnič aniontů ješoě účinněji než Cl-kanál.

Regulační prostředek aktivity osteokiastu je rovněž blokace měniče aniontů v osteoklastech, a to případně v kombinaci s blokací chloridového kanálu ve formě současné blokády obou kanálu nebo samostatným blokováním každého z těchto uvedených kanálů.

Rovněž již bylo spolehlivě potvrzeno, že osteoklasty mají účast v dalších chorobách projevujících se v kostních tkáních (tj. Clohisy a sp., J.Orthop.Res., 14(3), 396-702, 1996) a že regulace aktivity osteokiastu s velkou pravděpodobnosti těmto chorobám zabraňuje. Sloučeniny podle vynálezu podávané samotné stejně tak jako v kombinaci s dalšími prostředky pro léčbu chorob souvisejících s metabolismem kosti jsou vůči těmto chorobám účinné.

r

Sloučeniny podle vynálezu jsou, jak bylo zjištěno při současném měření čistých konduktivních chloridových toků a membránových potenciálů v suspenzích erytrocytú, účinnými biokátory chloridových kanálů a měniče aniontú, a mají proto předpoklady vhodného použití při léčbě srpkovité anémie, osteoporózy a dalších chorob s účastí osteoklastů.

Stav v oboru

Popsaných je již několik blokátorů chloridového kanálu a jejich použití:

V Pfliigers Arch (1986), 407 (suppl.2), str. 128-141 je popsáno několik sloučenin vykazujících blokační aktivitu na chloridový kanál. Velmi účinnou sloučeninou popsanou v této práci je kyselina 5-nitro-2-(3-fenyipropylamino)benzoová.

V uvedené práci však není popsané použití blokátorů chloridového kanálu při léčbu srpkovité anémie.

V US patentu č.4,889,612 jsou popsané deriváty Calixarenu a jejich použití jako biokátory chloridového kanálu.

V US patentu č. 4,994,493 jsou popsané určité deriváty kyseliny 5-nitrobenzoové a jejich použití při léčbě edému mo z k u.

Ve WO 96/16647 je popsané použití blokátorů chloridového kanálu pro snížení nitroočního tlaku a specificky použití blokátorů chloridového kanálu pro léčbu giaukomu.

Ve WO 97/45400 jsou popsané další fenylové deriváty jako biokátory chloridového kanálu.

*·

Předložený vynález zahrnuje sérii substituovaných fenyiovýoh derivátů které jsou účinnými blokátory chloridového kanálu a jejich použiti při léčbě srpkovité anémie a osteoporózy a rovněž dalších metabolíckých kostních chorob. Sloučeniny podle vynálezu jsou nové sloučeniny a odlišují se jak typy substrtuentů tak farmakodynamickými vlastnostmi jako je kinetické chován1, biologická dostupnost, rozpustnost a účinnost,

Cíle vynálezu

Cílem vynálezu je poskytnout nové substituované fenylové deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné sole, které jsou vhodné při léčně chorob nebo poruch reagujících na blokádu chloridových kanálů.

Dalším cílem vynálezu je poskytnout způsob léčby chorob nebo poruch reagujících na blokádu chloridových kanálů, jako je například edém mozku následkem ischemie nebo tumorů, diarea, hypertenze (diuretikum), glaukom a zejména srpkovitá anémie a osteoooróza.

Podstata vynálezu

Vynález zahrnuje, kromě dalšího, samotnou nebo v kombinaci:

sloučeninu obecného vzorce _R13

R¹⁴ _R15

R³ ·«··

nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde jeden z R', R^-, a R³ znamená kyselou funkční skupinu mající hodnotu pKa pod 8 nebo znamená skupinu konvertibilní na takovouto skupinu;

R⁴, Ph a ostatní dva ze substituentů R¹, R², a R³, každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík; alkyl; alkoxy; hydroxy; halogen; trifluormethyl; kyanff nitro; amino; alkylamino, NHCOR⁹, COOT, -CON(R⁹)2, -NHSO2-R⁹, -SO2N(R^J)2, kde R⁹ znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkvl, heteroaryl, nebo R³ znamená 5-8 členný kruh případně obsahující dvojné vazby a případně obsahující jeden nebo dva heteroatomy, s případnou substitucí alkylovou nebo acylovou skupinou; nebo (R³) 2 společně s heteroatomem v místě připojení znamená 5-8 členný kruh případně obsahující dvojné vazby a případně obsahující další heteroatom, který může být substituovaný alkylovou nebo acylovou skupinou; aryl, fenylamino, fenoxy nebo heteroaryl, kde fenylová, arylová nebo neteroarylová skupina může být případně substituovaná jednou nebo vícekrát substituenty znamenajícími skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alkoxy, halogen, trifluormethyl, kyanp, nitro, amino, NHCOR⁵, CO2R⁹, -CON(R^?)2, -NHSO;-Rg -SO2N(R⁹)2, kde R⁹ má výše uvedený význam; nebo R? a R⁴ nebo R' a Ru společně tvoří 4-8 členný nasycený nebo nenasycený kruh a ostatní substituenty R¹, R², R³, R⁴ a R³ mají výše uvedený význam;

Y znamer

• · • · * ♦ · i • · 4 · •4 ··»· kde R^J a ?.^,u každý nezávisle znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu;

X znamená 0 nebo S;

lů znamená vodík nebo alkylovou skupinu;

zvolenou ze skupiny zahrnující vodík; alkyl; alkoxy; hydroxy; halogen; trif luormethyl; kyano; nitro; amino; alkylammo;

COOR⁷; -NHSO?-a1kyl; -SO2N(R⁷).-; -.-.11; -CO-R^?; aryl, řenylamino, fe.noxy nebo heteroaryl, kde fcnylová, arylová nebo heteroarylová skupina může být případně substituovaná jednou nebo vícekrát substituenty znamenajícími skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alkoxy, halogen, trifluormethyl, kyanfy nitro, amino, a alkylamino, COOR⁷, -CON(R⁷)2, -NHSO₂-R⁷; -SO?N(R⁷)2; -SO₂OR~; -CO-R\ nebo jedna z kombinací R a R¹³, R¹² a R¹³, R^lj a R¹⁴, a R^:; a R¹' společně tvoří 4-8 členný nasycený nebo nenasycený kruh a ostatní substituenty Fu ‘, R¹', R¹³, Rⁱ⁴ a R'-' mají výše uvedený význam a R' znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alker.yl, alkinyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, nebo R^? znamená 5-8 členný kruh případně obsahující dvojné vazby a případně obsahující jeden nebo dva heteroatomy, s případnou substitucí alkylovou nebo acylovou skupinou; nebo (R')₂ společně s heteroatomem v místě připojení znamená 5-8 členný kruh případně obsahující dvojné vazby a případně obsahující další heteroatom, který může být substituovaný alkylovou nebo acylovou skupinou;

způsob přípravy výše uvedené sloučeniny zahrnující:

a) reakci sloučeniny obecného vzorce • ·

kde W znamená uvedený význam., se kde R‘,

b) reakci

N = C=W

O nebo Ξ a R'*, R¹², R¹³, R^:2 a sloučeninou obecného vzorce

i^r>

caji výše

R

R^D mají význam uvedený výše, nebo sloučeniny obecného vzorce

kde X, Y, R⁶, R^l:, význam, se sloučeninou '7 ¹ 3 ^Λ ’ 5

R , R* , R·· a R^1J mají výše uvedený obecného vzorce

• · «4 ···· kde Hal znamená halogen a R¹, R², R³, R⁴, a R⁵ mají výše uvedený význam, a případnou následnou konverzi připravené sloučeniny na další sloučeninu podle vynálezu a/nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl s použitím obvyklých způsobů;

blokátor chloridového kanálu uvedený výše případně v kombinaci se známými způsoby léčby metabolických kostních chorob;

farmaceutickou kompozici obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny popsané výše nebo její farmaceuticky přijatelné solí, společně s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem;

použití sloučeniny popsané výše pro přípravu léčiva určeného k léčbě živočišného organismu včetně člověka, kde uvedená choroba nebo porucha reaguje na blokádu chloridových kanálů;

způsob léčby choroby nebo poruchy živočišného organismu, včetně člověka, kde uvedená choroba reaguje na blokádu chloridových kanálů, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství výše uvedené sloučeniny živočichovi kterého je zapotřebí léčit.

Podrobný popis vynálezu

Ve výhodném provedení vynález zahrnuje sloučeninu obecného vzorce

·« ·*4|<

«· · ff * ·· « · ’ • · ♦ • · · «» ··* kde jeden ze substituentů R¹, R² a R³ znamená skupinu ze skupiny zahrnující 3-hydroxy-4-oxo-pyranyl, 2-hydroxy-4-oxo-pyrimidyl, 3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidinyl, 2,4-dioxo-ímidazolidinyL, 2,5-dioxo-3-hydroxy-pyrrolyl, 2,5-dioxo-pyrroiidinyl·, 2,4-dioxo-1,3-thiazolidinyl, 3-hydroxy-isoxazolyl, 5-hydroxy-ísoxazolyl, 3-hydroxy-isothíazoiyl, 3-hydroxy-1,2,3-thiadiazolyl, tetrazolyl, 3-hydroxy-triazolyl, 3-hydroxy-pyrazolyl, 2-hydroxy-1, 3,4-oxadiazolyl nebo 2-hydroxy-3, 4-dioxo-cyklobutenyl, NH2, -COOR¹⁶, -CH2COOR¹⁶, -CON(R¹⁶)2, -NHSO2-R¹⁶, -SO2N(R¹⁶)2, -so2or¹⁶, -po3h₂, -po₃rh, -PO₂NH₂, -CONHOH, -CONHCN, -CONHSO₂R^{1 6} a -CONHNI1₂, kde R*’’ znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, cykloalkvl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, nebo R^lrj tvoří 5-8 členný kruh případně obsahující dvojné vazby a případně obsahující jeden nebo dva heteroatomy, nebo (RU₂ společně s heteroatomem ke kterému jsou obě skupiny připojené tvoří 5-8 členný kruh případně obsahující dvojné vazby a případně obsahující další heteroatom; a ostatní substituenty R, R a R³ mají význam uvedený výše.

Podle výhodného aspektu vynález zahrnuje výše uvedenou sloučeninu ve které jeden ze substituentů R¹, R² a R'^: znamená skupinu ze skupiny zahrnující COOH, CH2COOR¹⁶, CON(R^:r) ·, tetrazolyl, methyl tet ra zol y 1, NHSO2R^1C, CO2R^lfi, ΟΟ2Ν(Κ^1,:3·, SO'N(R‘^rj_;, CONHSOjR'-, S0-OR¹, kde R¹⁶ má význam uvedený výše.

Podle dalšího výhodného eispektu, vynález zahrnuje výše uvedenou sloučeninu ve které R⁴ a R^J a zbylé R^:, R' a R³ každý nezávisle znarená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, nitro, amino, alkylamino, CO2R⁹, CF3, alkyl, halogen, hydroxy, alkoxy, NHCOR, -CON(R⁹)2, aryl případně substituovaný -CON(R^j)2, NHCČR⁹, -SO2N(R'^Jb, CO₂R⁹, kde R⁹ má význam, uvedený výše .

Podle ještě dalšího výhodného aspektu, vynález zahrnuje sloučeninu popsanou výše ve které jeden nebo více ze substítuentů ? ‘, Rr, R'³, R¹⁴ a R^l3 nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující CF3, halogen, COOH, CH2COOR^;\ CON (R^;&b, NKSCbR¹⁶, CO:R--’, CO-N(R^:í)2, SO2N(R^í6)2, CONHS0₂R^1í, SO.-OR¹⁶ nebo aryl případně substituovaný NHCOR⁷, CCnR⁷, -CON(R^?b, -NHSCb-R', -SO_:N(r')₂ , kce R má význam uvedený výše; nebo R¹' a R^l2společně s ferylovou skupinou ke které jsou připojené tvoři 6členný nenasycený kruh; a R¹⁶ a R⁷ mají význam uvedený výše.

Y výhodně znamená -NHCONH-.

Ve výhodném provedení vynálezu Y znamená -NHCONH-; R¹znamená tetrazolylovou skupinu a R³ znamená halogen zejména brom; nebo R³ znamená fenylovou skupinu substituovanou SO2N(R-°)2, kde R^lc znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, cykloabtyl, cykloalkylalkyl, nebo R^ln tvoří 5-8 členný kruh případně obsahující dvojné vazby a připadne obsahující jeden heteroazznn, nebo (R^iD)2 společně s heteroatomem na které je tento subszzzuent navázaný tvoří 5-8 členný kruh, případně obsahující dvebné vazby a případně obsahující další hetsroatom, který může být substituovaný alkylovou nebo acylovou skupinou.

• φ • φ φφ φφ φ * φφ ·· *

V ještě ualším výhodném -NHCONH-; R¹ znamená CF3 nebo nebo chlor; R- ^; znamená vodík znamená vodík nebo CF3.

Ve svých nejvýhodnějších následující sloučeniny:

provedení vynálezu Y znamená halogen, zejména znamená brom nebo halogen, zejména chlor; a provedeních vynález zahrnuje

1-1

N-renyl(2-karboxyfenyl) močovina;

N- (.3-tri i luormethylfenyl) -Ν'- (2-karboxyfenyl) -N-rnethylmočoví n a ;

N- : 3- tri z luorme Lhyl fenyl) -Ν'- (4 - brom.-2- ka rboxyfenyl) močovina;

N- ( 3-triiluormethylfenyl) -Ν’- (2-karboxy-4-chlorfenyl)močovina;

N-(S-trifluormethylfenyl) -Ν'-(2-karboxy-4-fluorfenyl)močovina;

N—( í3-brzmfenyl )-Ν'- (2 - {l-H-tetrazoi-5-yl)-4-bífenyl)močovina;

N- (3-triíluormethylfenyl) -Ν'- ( 4'- (N, N-dimethylsulfamoyl) -2-(l-H-tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)močovina;

N~ (3-bromfenyl) -Ν'- (4'- (N, N-dimethylsulfamoyl) -2-(l-H-tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)močovina;

N- (3-brom. fenyl) -Ν'- (4'- (N, N-dimethylkarbamoyl) -2-(l-H-tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)močovina;

N- ( 3-trifluormethylfenyl)-Ν'- (4-amino-2-(l-H-tetrazol-5-yl) fenyl) močm.lna ;

N- 3-triíluormethylfenyl) -Ν'- (4-acetyiamino-2-(1-H-tetrazol-5-yl fenyl)močovina;

N- ( 3-trií _uormethyl fenyl ) -Ν' - ( 4'-karbamoy 1-2- Π -H-tetrazol- 5-y1j-1 - b i fenol)močovinu;

* » •

• · · · »9 ·

N- 3-tr ii Luormethylf eny 1) -Ν' - f 4' - (N, N-di methy! karbamoyl) - 2-(l-H-tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)močovina;

N - {3-tri f1 uormethylfeny1) -Ν'- ( 4'- kar boxy-2- (1-H-tetrazoi-5-yl)-4-bifenyl)močovina;

N-(3-trifluormethylfenyl)-N'~ ( 4'-(N-fenylkarbamoyl)-2 - ( 5-tetra zoyl)-4-bifenyl)močovina;

N- (2-indan) -Ν'- (2- (1-H-tetrazol·-5-y1) feny i) močovina ;

N- (4-bifenyl)-Ν'-(2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;

N- (3-bífenyl· ) - Ν' - (2 - (l-H-tetrazol-5-yl) fenyl) močovina;

N-(3-ace r y1fen v1)-Ν’ - (2 - (1-H-tezrazol-5-y1)fenyl)močovina; N-í3-trifiuormethylfenyl)-Ν'- (2-(1-methy1 tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)močovína;

N- (3-bifenyl) -Ν'- (4-brom-2- (l-H-tetrazol-5-yi ) fenyl) močovina;

N- (3-(3-pyridyl)fenyl)-Ν'- (4-brom-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina-hydrochlorid;

N-(3-bromfenyl)-Ν'- (4-brom-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl) močovina;

N - (3-brom. fenyl) -N’-[3'-nitro-2- (l-H-tetrazol-5-yl) bifenyl) močovina;

N- ( 3-brom.fenyl) -N'-[4'- (sul f amido-N-methylpiperaziniumchlorid)-2-(l-H-tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)močovina;

N- ( 3-bromfenyl) -N'-[4'-karbamoyl-N-methylpiperazin) -2- (1-H-tetrazol-5-yl) -4'-bifenyl]močovína;

N- ( 3,5-dichlorfenyl) -Ν'-[4-brom-2- (1-H-tetrazol-5-yi)fenyl)močovina;

N- (4-trifiuormethylfenyl) -N'-[4-brom-2- (1-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močoví na;

N- (4-bromfenyl) -N'-[4-brom-2- (1-H-tet razol-5-yl)feny1)močovina;

4 * ·

4 4 4

Μ - ( 3-methoxy £ ony 1 1 -N'-[4 - br cn-2 - (l-H-tetrazoi-5— y 1)fenyl)močoví na;

N- (3-chlcrfenyl ) -Ν'-[4-brom-2- (1 - H-tetrazol-5-y1)fenyl)močovina;

N- ( 3-methyl fenyl) -N'-[4-brom-2- (1-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;

N- {3, 4-diohlorfenyl) -N'-[4-brom-2- (1-H-tetrazol-5-y.1) fenyl) močovina ;

N- (2-r.a f oyl) -N'-[4 - brom-2 - (l-H-tetrazol-5-yl) fenyl) močovina;

N- ( 4-m.eto.yl“3-nitrofenyl) -N’-[-brom-2- (1 -H-t.etrazol-5-y1)f eny1)moče vina;

N- (2-ch1 or-4-trifluormethylfenyl) -Ν'-[4-brom-2- (Ί — H — -tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;

N- (3,5-oi(trifluormethyl)fenyl)-N'-[ 4-brom-2-(1-H-tetrazol-5-yl) fenyl)močovina;

N- (3, 5-domethyl fenyl) -N'-[4-brom-2- (l-H-tetrazoI-5-yl)fenyl)močovina;

N- (4-ethcxyfenyl) -N'-[4-brom-2- (l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;

N- ( 4-methoxy fenyl) -N'-[ 4-brom-2- (l-H-tetrazol-5-yl)fenyl}močovina;

N- (2-trií luormethylfenyl) -N'-[4-brom-2- (1-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;

N-(2-bromfenyl)-N'-[4-brom-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;

N-(2-chlc r fenyl)-N'-[4-brom-2-í1-H-tet razol-5-yl)fenyl)močovina;

N- (2-flucrfenyl) -Ν'-[4 - brom- 2 - l-H-tetrazol-5-yl) fenyl) močoví na;

*4*4 ♦ 4 · ·

4

N- (4 -chlr r-3-f r i f 1 uo rmet hylfenyl) -N'-[ 4 - brom- 2 - f 1 -H-tetra zol-5-yl: fenyl)-močovina;

N- (3-brcm.fenyl) -Ν'- (2, 3-diflnorfenyl·) močovina ;

N- (2-metrylfenyl) -Ν'-[4-brom-2- (1-H-tetrazol - 5-yl) fenyl) močovina;

N- (2-ethylfeny 1) -N'-[4-brom-2- (l-H-tetrazol-5-yl) fenyl) močovina;

N- (4-met ryl fenyl.) -N'-[4 - bror-2- (l-H-tetrazol-5-yl) fenyl) močovina;

N- (2-ni trefeny 1) -N'-[4-brom-2- (l-H-tetrazoi-5-yl) fenyl) močovina;

N - (3-flu:rfenyl) -Ν'-[4 -brom-2- (1-H-tet razo.1-5-yl) fenyl) močovina;

N- ( 4 -[2 -o ropy 1] fenyl) -N'-[4 -brom-2 - (l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina;

N-(3-nitrofenyl)-N'-[4-brom-2-(5-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;

N- (3-acer yl fenyl) -Ν'-[4 - brom-2- (1-H-tetrazol- 5-yl) fenyl)močovina;

N- ( 4-nitrofenyl)-N'-[4-brom-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;

a farmaceuticky přijatelné adiční sole všech výše uvedených sloučenin.

Příklady farmaceuticky přijatelných adičních soli sloučenin pod-a vynálezu zahrnují adiční soli s anorganickými a s organickým- kyselinami jako je hydrochlorid, hydrobromid, fosfát, dusičrín, chloristan, sulfát, citrát, lektat, tartrat, maieat, fumarar, mandlan, benzoár, askorbat, cínnamál·, benzensul f oné z , methansul lionát, stearát, sukcinat, qlutamat, glykoiat., p-tc_uensulfonat, formiat., malonat,

naftalen-2-sulfonát, salicylát a acetát. Příprava uvedených solí je v oboru dobře známá.

Je možné použít i další kyseliny, které samy o sobě netvoří farmaceuticky přijatelné soli, jako je kyselina šťavelová, ale které mohou být vhodné při přípravě solí užitečných jako meziprodukty pro přípravu sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Definice substituentů

Halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod.

Alkyl znamená přímý nebo rozvětvený řetězec jednoho až šesti atomů uhlíku, zahrnující skupiny jako jsou, ale bez omezení jen na ně, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terč.butyl, pentyl a hexyl; výhodné skupiny jsou methyl, ethyl, propyl a isopropyl.

Alkoxy znamená O-alkylovou skupinu kde alkyl je popsaný výše.

Amino znamená skupinu NH₂ nebo NH-alkyl, alkylová skupina má výše uvedený význam.

Acyl znamená skupinu -CO-alkyl, kde alkylová skupina má výše uvedený význam.

Aryl je aromatický uhlovodík a zahrnuje skupiny jako fenyl a naftyl.

Kyselá funkční skupina o pK nižším než 8 nebo skupina která je na takovouto skupinu konvertibilní in vivo znamená • * 4 4

4»

4· »· skupinu jako je 3-hydroxy-4-oxo-pyranyl, 2-hydroxy-4-oxopyrimidyl, 3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidínyl, 2,4-dioxoimidazolidínyl, 2,5-dioxo-3-hydroxy-pyrrolyl, 2,5-dioxopyrrolidínyl, 2,4-dioxo-l,3-thiazolidinyl, 3-hydroxyisoxazolyl, 5-hydroxy-isoxazolyl_r 3-hydroxy-isothiazolyl, 3hydroxy-1,2,5-thiadi azoly1, tetrazolyl, 3-hydroxy-triazolyl,

3-hydroxy-pyrezolyl, 2-hydroxy-l, 3,4-oxadiazolyl a 2-hydroxy3,4-cyklobutenyl, NH?, -COOR^Lř, -CH2COORⁱ⁶, -CON(R^lř’)2, -NHSO2-R¹⁶, -SCj-N (R¹-) -SOsOR¹⁶, -PO3H2, -PO3RH, -PO2NH2, -CONHOH, -CONHCN, -CONHSO_:R^;Ě, a -CONHNH·?, kde R¹⁶ znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, aryl nebo aralkyi, heteroaryl·, nebo R^-' znamená 5-8 členný kruh případně obsahující dvojné vazby a případně obsahující jeden nebo dva heteroatomy, nebo R*^c společně s heteroatomem ke kterému je tento substituent připojený tvoří 5-8 členný kruh případně obsahující dvojné vazby a případně obsahující další heteroatoip,.

Heteroaryl znamená 5- nebo 6-člennou heterocyklickou monocyklickou skupinu. Monocyklické heteroarylové skupiny zahrnují například oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, oxazol-5-yl, isoxazol-3-yí _r i soxazol-4-yl, ísoxazol-5-yl, thíazol-2-yl, thiazol-4-yl, ohiazol-5-yl, isothiazol-3-yl, isothíazol-4-yl, isothiazol-5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-y1, i,2,4-thiadiazol-3-yl, 1,2,4-thiadiazol-5-yl, 1,2,5-oxadiazol3- yi, 1,2, 5-oxad.iazol-4-yl, 1,2,5-thiadiazol-3-y1, 1,2,5thiadíazol-4-yl, 1-imídazolyl, 2-imidazolyl, 4-ímidazolyl, 1pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2pyrimidinyl, 4-pyr1midinyl, 5-pyrimidínyl, 3-pyridazinyl·,

4- pyridazínyl, 2-pyraz i nyi, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl a 4 pyrazolyl.

5-8 členný kruh případně obsahující dvojné vazby a případně obsahující jeden nebo dva heteroatomy zahrnuje například pyrrolldin, piperidin, píperazin, morfolin, cyklohexyl, cyklohexen, dihydropyrrol, dihydrofuran, dihydrothiofen, dihydropyridin, dihydropyridazin, dihydropyrimidin, dihydropyrazin, tetrahydropyridin, tetrahydropyrizíaz in, tetrahydropyrimidin, tetrahydropyrazín, homopiperazin, homopiperidin, azacyklooktan.

Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v nesolvatované formě nebo v =olvatovaných formách s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly jako je voda, ethanol a podobně. Obecně se prc účely předloženého vynálezu pokládají solvatované fermy za ekvivalentní s formami nesolvatovanými.

Sférické isomery

Pracovnicím v oboru bude jistě zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu obsahuji několik chirálních center a že tyto sloučeniny morou existovat v isomerních formách (tj. jako enantiomery). Předložený vynález zahrnuje všechny takovéto isomery a všechny jejich směsi včetně racemických směsí.

Některé ze sloučenin podle vynálezu mohou existovat v (+) a v (-) formách a rovněž v racemických formách. Racemické formy lze štěpit na jejich optická antipody známými způsoby, například separací diastereomerních solí s opticky aktivní kyselinou a uvolněním opticky aktivní aminové sloučeniny zpracováním s bází. Další způsob štěpeni racemátú je založen na chromatograzickcin zpracování na opticky aktivních fázích. Racemické sloučeniny podle vynálezu je tak možné rozštěpit na jejich optické antipody například frakční krystalizací • · * například d- nebo 1- solí (tartrátů, mandlanů nebo kafrsulfonátů). Sloučeniny podle vynálezu lze také rozštěpit tvorbou diastereomerních amidů připravených reakcí sloučenin podle vynálezu s opticky aktivní aktivovanou karboxylovou kyselinou, jako je kyselina odvozená od (+) nebo (-) fenylalaninu, (+) nebo (-) fenylglycinu, (+) nebo (-) kamfanové kyseliny nebo přípravou diastereomerních karbamátů reakcí sloučenin podle vynálezu s opticky aktivním chlorformiátem nebo podobnou sloučeninou.

Lze použít i další způsoby štěpení optických isomerů, které jsou pracovníkům v oboru známé a snadné k provedení. Mezi tyto způsoby patří způsoby popsané v práci autorů J.Jaques, A.Collet a S.Wilen, Enantíomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981).

Způsoby přípravy

Sloučeniny podle vynálezu lze připravit více způsoby. Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli tak lze připravit kterýmkoli ze způsobů popsaných výše nebo známých v oboru pro přípravu sloučenin s analogickou strukturou, kde uvedené způsoby znázorňují typické příklady provedení vynálezu uvedené níže.

Biologie

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné blokátory chloridových kanálů v normálních i v srpkovitých erytrocytech. Schopnost sloučenin blokovat chloridové kanály v erytrocytech nelze prokazovat klasickými způsoby elektrofyziologických stanovení jako jsou způsoby pomocí přichycených svorek,

protože vodivost kanálové jednotky je pod limitem detekce těchto technik.

Všechny pokusy sledující závislost dávka-odezva proto byly provedeny současnými stanoveními konduktivních čistých toků Cl” (Jci) a membránových potenciálů (V_m) v suspenzích erytrocytů (Bennekou P. a Christophersen P., (1986), Flux ratio of Valinomycin-Mediated K¹ Fluxes across the Human Red Cell Membrane in the presence of the Protronophore CCCP. J.Membrane Biol., 93, 221-227). Vodivosti Cl” membránou (G_Ci) se pak vypočtou z následující rovnice (Hodgkin A.L. a Huxley A,F. (1952), The components of membrane conductance in the giant axon of Loligo. J.Physiol.Lond. 116, 449-472):

F * Jd

Gci = (V_m-E_cl) kde F znamená Faradayovu konstantu a E_Ci je Nernstův potenciál pro Cl iont. Podání 3-trifluormethylfenyl-2-karboxyfenylmočoviny k suspenzi normálních erytrocytů blokuje G_Ci s více než 95% účinkem při K_D hodnotě 1,3 μΜ. Tato sloučenina stejně účinně blokuje Gci v oxydovaných i v deoxydovaných homozygotních srpkovitých erytrocytech.

Pro N- (3-trifluormethylfenyl) -Ν'- (4'- (N, N-dimethylsulfamoyl)-2-(l-H-tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)-močovinu byla zjištěna hodnota K_D 0,3 μΜ.

Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné jako blokátory aktivity osteoklastů při degradaci kostí. K hodnocení této aktivity sloučenin je možné použít různé způsoby stanovení inhibice osteoklastů známé v oboru.

Farmaceutické kompozice

I když je možné pro terapeutickou aplikaci použít sloučeninu podle vynálezu v její samostatné chemické formě, výhodné je ji použít ve formě farmaceutického přípravku. Případně je možné podávat sloučeninu podle vynálezu společně s dalším terapeutickým prostředkem. Společné podávání lze případně realizovat pomocí farmaceutické kompozice obsahující více než jednu sloučeninu.

Vynález tedy dále poskytuje farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její derivát, společně s jedním nebo s více farmaceuticky přijatelnými nosiči a případně s dalšími terapeutickými a/nebo profylaktickými prostředky. Nosič (nosiče) musí být přijatelný ve smyslu kompatibility s dalšími složkami přípravku a nesmí být pro příjemce škodlivý.

Uvedené farmaceutické přípravky zahrnují přípravky vhodné pro orální, rektální, nasální, topické (zahrnujícího bukální a sublingvální podání) vaginální nebo parenteráiní (zahrnující intramuskulární, subkutánní a intravenózní podání) podání nebo přípravky vhodné pro podání inhalací nebo insuflácí.

Sloučeniny podle vynálezu společně s obvykle používaným adjuvantním prostředkem, nosičem nebo ředidlem, lze tedy zpracovat do formy farmaceutické kompozice a jednodávkových lékových forem zahrnujících uvedenou kompozici, které mohou být ve formě pevných přípravků jako jsou tablety nebo plněné tobolky, tekutých přípravků jako jsou roztoky, suspenze, emulze, tinktury nebo tobolky plněné tekutou kompozicí, kde uvedené přípravky jsou určené pro orální podání, dále ve formě čípků určených pro rektální podání; nebo ve formě ·♦ ··* · sterilních injekčních roztoků pro parenterální (včetně subkutánního) podání. Tyto kompozice a jejich jednodávkové lékové formy mohou obsahovat obvykle používané přísady v obvykle používaných poměrech, společně s dalšími aktivními sloučeninami nebo složkami nebo bez nich, přičemž uvedené jednodávkové lékové formy mohou obsahovat jakékoliv vhodné množství účinné složky které je přiměřené pro předpokládané denní dávky. Typické příklady vhodných jednodávkových forem zahrnují přípravky obsahující deset (10) miligramů aktivní složky nebo obecněji, 0,1 až jedno sto (100) mg aktivní složky v jedné tabletě.

Sloučeniny podle vynálezu lze podávat pomocí různých lékových forem pro orální a parenterální podávání léčiv. Pracovníkům v oboru bude zřejmé, že následující lékové formy mohou obsahovat jako aktivní složku buď sloučeninu podle vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny podle vynálezu.

Při přípravě farmaceutických kompozic sloučenin podle vynálezu mohou farmaceuticky přijatelné nosiče být buď pevné nebo tekuté. Pevné lékové formy zahrnují prášky, tablety, pilulky, tobolky, oplatky, čípky a dispergovatelné granule. Jako pevný nosič lze použít jednu nebo více složek které mohou působit jako ředidlo, prostředek pro korekci chuti a vůně, solubilizátor, kluzný prostředek, suspendační prostředek, pojivo, konzervační prostředek, prostředek ovlivňující rozpadavost tablet nebo prostředek pro zapouzdření.

V případě prášků je nosič jemně dělený pevný prostředek který se smísí s jemně dělenou aktivní složkou.

·« ·· ·

V případě tableL se aktivní složka smísí ve vhodném poměru s nosičem majícím potřebnou pojivovou kapacitu a směs se slisuje na požadovaný tvar potřebné velikosti.

Uvedené prášky a tablety výhodně obsahuji, od pěti nebo deseti do asi sedmdesáti procent aktivní sloučeniny. Vhodné nosiče jsou uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, talek, sacharosa, la ktosa, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulosa, sodná sůl karboxymethyloeluiosy, vosk o nízké teplotě tání, kakaové máslo, a podobně. Výraz příprava zahrnuje i formulaci aktivní sloučeniny s prostředkem pro zapouzdření jako nosičem za získání tobolky, ve které aktivní sloučenina, s nosiči nebo bez nich, je obklopena nosičem a je tak s ním ve vzájemném spojení. Podobně tento výraz zahrnuje i oplatky a pastilky. Tablety, prášky, tobolky, pilulky, oplatky a pastilky se používají jako pevné lékové formy vhodné pro orální podání.

Při přípravě čípků se vosk o nízké teplotě tání, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo nejprve roztaví, a potom se do taveniny způsobem umožňujícím tvorbu homogenní disperze, jako je míchání, vnese aktivní sloučenina. Roztavená homogenní směs se pak vlije do formy vhodné velikosti a nechá se vychladnout přičemž dojde ke ztuhnutí taveniny.

Přípravky vhodné pro vaginální podání mohou být ve formě pesarů, tampónů, krémů, gelů, past, pěn nebo sprejů obsahujících kromě aktivní složky nosiče známé v oboru vhodné pro uvedený účel.

Tekuté přípravky zahrnuji roztoky, suspenze a emulze, například vodné roztoky nebo roztoky vody-propyleng1ykolu.

• 4

4 4

444· ··

Parenterální i roztoků ve vog

Sloucenir.

vhodných pro p podání formou které mohou bý v naplněných i pro infúzi ner podání s přídě mohou být rove v olejovém net prostředky jak dispergační pr účinné složky sterilní pevné kde uvedená úč vehikulem, nap látek.

njekční přípravky mohou být například ve iormě r.ém roztoku polyethylenglykolu.

v podle vynálezu lze tedy zpracovat do forem arenterální podání (například pro injekční jednorázové injekce nebo kontinuální infúze), e v jednodávkových lékových formách v ampulích, njekčních stříkačkách, v maloobjemových baleních o v infúzních prostředcích pro vícenásobné vuem konzervačního prostředku. Uvedená kompozice ěž ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí □ vodném vehikulu a mohou obsahovat pomocné o jsou suspendační, stabilizační a/nebo oseředky. Alternativní varianta zahrnuje použití ve formě prášku získaného aseptickou izolací složky nebo její izolací lyofilizaci z roztoku, inná složka se před použitím zpracuje s vhodným řiklad se sterilní vodou prostou pyrogenních

Vodné rozfoky vhodné pro orální podání lze připravit rozpuštěním akcivní složky ve vodě a následně přidat podle potřeby vhodné barviva, prostředky pro korekci chutě a vůně, stabilizační a zahušťovací přísady.

Vodné sus dispergací je.m viskózního pro syntetické púv karboxymethylc penze vhodné pro orální podání lze připraví .ně dělené aktivní složky ve vodě s obsahem středku, jako jsou gumy přirozeného nebo sou, pryskyřice, methylcelulosa, sodná sůl elulosy nebo další v oboru známé suspendačn prost ředky.

• to toto ·*· ·

Do uvedené skupiny patří i pevné přípravky určené pro převedení dc tekuté formy krátce před použitím. Tyto přípravky pak mohou být ve formě roztoků, suspenzí a emulzí. Uvedené přípravky mohou obsahovat kromě účinné složky barviva, prostředky korigující chuť a vůni, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergační prostředky, zahušťovací prostředky, solubilizační prostředky a podobně.

Pro topocké podání na pokožku lze sloučeniny podle vynálezu zpracovat do formy mastí, krémů nebo lotiony, nebo do formy transdermální náplasti. Masti a krémy mohou být formulovány například s vodným nebo s olejovým základem a s přídavkem vhodného zahušťovacího prostředku a/nebo prostředku umožňujícího tvorbu gelu. Lotiony lze formulovat pomocí vodného nebo olejového základu a obvykle obsahují jeden nebo více emulgátorů, stabilizátorů, dispergačních prostředků, suspendačních prostředků, zahušťovacích prostředků nebo barviv.

Přípravky vhodné k topickému podání v ústech zahrnují pilulky obsahující aktivní složku v ochuceném základě, tvořeném obvykle sacharosou a arabskou gumou nebo tragantem; pastilky, obsahující aktivní složku v inertním základě jako je želatina a glycerin nebo sacharosa a arabská guma; a ústní vody obsahující aktivní složku ve vhodném tekutém nosiči.

Roztoky nebo suspenze lze aplikovat do nosní dutiny obvyklými způsoby, například pomocí kapátka, pipetky nebo vstřikem. Příslušné lékové formy mohou být v jednodávkových nebo ve víceůávkových formách. V druhém z uvedených případů může si může pacient aplikovat pomocí kapátka nebo pipetky předem zvolený objem roztoku nebo suspenze. V případě spreje je možné dávkování řídit pomocí dávkovacího rozprašovacího ** ·· »* tlakového veivhu.

Podání c; respiračního traktu je možné pomocí aerosolového přípravku, kde účinná složka je v tlakovém obalu 3 vhodným hnacím plynem jako je chlorfluorkarbon (CFC), například dicvlordifluormethan, trichlorfluormethan nebo dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý, nebo jiný vhodný plyn. Vhodně může uvedený aerosol obsahovat povrchově aktivní prostředek javo je lecithin. Dávku léčiva lze řídit pomocí dávkovacího ventilu.

Alternat;

prášku, napři vhodném prásk; škrobem, deric polyvinylpyrr; nosič tvoří v v jednodávkov; zásobníků nap; kdy prásek se .vně mohou být účinné složky ve formě suchého ;lad ve formě práškovité směsi sloučeniny ve ;vém základě tvořeném například laktosou, 'áty škrobu jako je hydroxypropylmethylcelulosa a :lidon (PVP). Vhodné je, když použitý práškovítý nosní dutině gel. Práškové kompozice mohou být ;ch formách například ve formě tobolek nebo 'íklad z želatiny, nebo v blistrových baleních, pak podává pomocí inhalátoru.

V přípravcích určených pro podávání do respiračního traktu, včetně íntranasálních přípravků, má podávaná sloučenina obecně malou velikost částic, řádově například 5 μΜ nebo méně. Uvezenou velikost částic lze získat způsoby známými v oboru, napříelad mikronizací. Je-li to žádoucí, je možné přípravky upravit na přípravky s řízeným uvolňováním aktivní složky.

Uvedené f; v jednodávkove dělených podíl; aktivní složkv rmaceut.ícké přípravky jsou výhodně ;ormě. V této formě je přípravek ve formě obsahujících jednodávková množství příslušné Přípravek ve formě jednodávkové formy může mít «· 4···

• ·

společný obal, obsahující jednotlivé samostatné podíly přípravku, jako je obal obsahující tablety, tobolky a prášky rozplněné do lahviček nebo ampulí. Jednodávkou formu tak může také tvořit samotná tobolka, tobolka, oplatka nebo pastilka, nebo to může být příslušný počet kterékoli z uvedených forem ve společném obalu.

Výhodné kompozice zahrnují tablety nebo tobolky pro orální podání a tekutiny pro intravenózní podání.

Způsoby léčby

Sloučeniny podle vynálezu jsou velmi vhodné k léčbě srpkovité anémie, edému mozku následkem ischémie nebo tumorů, průjmu, hypertense (diuretikum), metabolických chorob kostí, chorob majících souvislost s osteoklasty, a giaukomu, díky jejich účinnému blokování chloridového kanálu. Tyto vlastnosti činí sloučeniny podle vynálezu mimořádně vhodné pro léčbu srpkovité anémie, edému mozku následkem ischémie nebo tumorů, průjmu, hypertense (diuretikum), metabolických chorob kostí, chorob majících souvislost s osteoklasty, a giaukomu, a rovněž dalších chorob senzitivních na blokaci aktivity chloridových kanálů sloučeninami podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu tedy lze podávat živočichovi včetně podávání člověku, kterého je zapotřebí léčit, mírnit průběh nebo eliminovat indikovaný stav spojený nebo reagující na blokaci aktivity chloridového kanálu. Tento stav zahrnuje zejména srpkovitou anémii, edém mozku následkem ischémie nebo tumorů, průjem, hypertensi (diuretikum), metabolické choroby kostí, choroby mající spojitost s osteoklasty, a glaukom.

Vhodná dávka je v rozmezí je 0,1-500 miligramů denně, a zejména 10-70 miligramů denně, podávaná jednou nebo dvakrát • to t to to r ·««· to *

• · · · ·· toto to • to ·· to to » • » tototo ·* to to· denně, a jako obvykle závisí na přesném způsobu podávání, podávané lékové formě, cílené indikaci daného podávání, na léčeném subjertu a jeho tělesné hmotnosti a dále na zkušenostech a preferencích ošetřujícího lékaře nebo veterinárního lékaře. Při podávání uvedených sloučenin se sloučeninami známými v oboru pro léčbu uvedených chorob je možné schéma dávkování zredukovat.

Vynález zahrnuje samostatné následující použití a způsoby nebo jejich kombinace:

použiti kterékoli z výše uvedených sloučenin pro přípravu léčiva určeného k léčbě srpkovité anémie, edému mozku následkem ischémie nebo tumorů, průjmu, hypertense (diuretikum), metabolických chorob kostí, glaukomu, alergických nebo zánětlivých stavů nebo k hojení vředů;

použití kterékoli z výše uvedených sloučenin spojené s použitím dalších sloučenin zasahujících do metabolismu kostí pro léčbu chorob nebo stavů metabolických chorob kostí;

použití ~ak je uvedené výše, kde uvedené známé sloučeniny jsou bifosfonaty jako je etidronat, pamidronat nebo klodronat případně v kombinací s vápníkem; sloučeniny aktivní k estrogenovému receptoru jako je estrogen, tj. estradiol a ethylestradiol, kalcitonin, 1,25-dihydroxyvitamin D a jeho metabolity, f luorid, růstový hormon, hormon pří štítných tělísek, trijcdtyrosin, inhibitory proteasy tj. enzymů degradujících kolagen, nebo cytostatika;

způsob léčby choroby nebo poruchy živočišného organismu, zde uvedená choroba nebo porucha zahrnuje srpkovitou anémii, edém mozku následkem ischémie nebo tumorů, průjem, hypertensi ·» *· • · · ·

4 4 »44 • 4 9

4·4* ·4 «444 (diuretikum), metabolické choroby kostí, glaukom, alergické nebo zánětlivé stavy nebo vředy, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny popsané výše uvedenému živočichovi včetně člověka, kterého je potřebné léčit;

způsob léčby choroby nebo poruchy živočišného organismu, kde uvedená choroba nebo porucha je metabolická choroba kostí, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny popsané výše případně v kombinaci s dalšími sloučeninami pro řízení metabolismu kostí uvedenému živočichovi včetně člověka, kterého je potřebné léčit.

V souvislosti s předloženým vynálezem výraz choroba nebo porucha metabolizmu kostí zahrnuje jakoukoliv odchylku tvorby kostí a/nebo resorpce kostí jako jsou choroby nebo poruchy spojené s osteoklasty, úbytkem kostní hmoty souvisejícím s věkem, osteoporóza, osteopenie, osteogenesis imperfecta, osteopetróza, osteoskleróza, Pagetova nemoc kostí, nádory metastázující do kostí, osteomyelitis, osteonekrosis, fluoróza, zhoubné nádory kostí atd., a uvedený výraz zahrnuje obecně všechny klinické typy výše uvedených chorob.

V souvislosti s předloženým vynálezem patři mezi sloučeniny známé pro léčbu metabolických kostních chorob bifosfonaty jako je etidronat, pamidronat, sloučeniny vázající se na estrogenový receptor jako je estrogen, tj. estradiol a ethylestrádio 1 ; kalcitonin, 1,25-dihydroxyv.í tamin D a jeho metabolity, fluorid, růstový hormon, hormon příštítných tělísek, trijodtyrosin, cytostatika a inhibitory kolagen degradujících enzymů jako jsou inhibitory proteasy.

• · φ · ·*·

η«ι · ’ ^w

V souvis_osci s ořed I oženým vynálezem, způsob léčby choroby nebo poruchy živočišného organizmu, včetně člověka, zahrnuje podávání sloučeniny podle vynálezu případně společně se známou sloučeninou a případně s podáváním této sloučeniny (sloučenin) ve snížených dávkách.

Uvedená léčba chorob nebo poruch může být léčbou trvalou nebo dlouhodobou, stejně tak jako to může být léčba náhle vzniklé krize při chorobě nebo poruše.

Pro další znázornění vynálezu jsou níže uvedené následující příklady, které však vynález nijak neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

N-3-tri fluormethylfenyl-N'-2-karboxyfenylmočovina

3-triflucrmethylfenylisokyanat (1,87 g, 10 mmol) a kyselina 2-aminobenzoová (1,37 g, 10 mmol) se mísí v toluenu (50 mi) až do spotřebování kyseliny 2-aminobenzoové. Získaný produkt se odfiltruje. T.t. 171-172 °C.

Následující sloučeniny byly připravené analogickým způsobem:

N-fenyl-N'-(2-karboxyfenyl) močovina; t.t. 168-169°C.

N- (3-triílucrmethylfenyl) -Ν'- (2-karboxyfenyl)-N-methylmočovir.a; t.t. 113-116 °C.

N- (trifluormethylfenyl) -Ν' - ( 4-brom-2-karboxyfenyl)močovina; t.t. 17^-178 °C.

N- (trif1ucrmefhylfeny!) -Ν'-(2-karboxy-4-ch1orfenyl)močovina; t.t. 16^-168 ^ŮC.

• · ·♦* ·

« · τ * · ϊ • J · «»·· ·· ν·.-! ι υ m ,χ'. j LiLit: l Π y ± ι_ Π y ± j ^— η ~ ( Z ^— rCdlDOXy ^- 4“ l iuu! luny ± ,· ' močovina; t.t. 176 °C.

N— ( (3-bromfenyl) -M-(2-(l-H-tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)močovina; t.t. >240 °C.

N- ( 3-trifluormethylfenyl)-Ν'- ( 4'-(N,N-dimethylsulfamoyl)-2-(1-H-tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)močovina; t.t. 258-260 ⁿC.

N- ( 3-brc.e.f enyl) -Ν'- ( 4'- (N, N-dimethylsulf amoyl) -2-(l.-H-tetrszol-5-y] )-4-bifenyl) močovina; t.t. 242-244 °C.

N- ( 3-bromfeny! ) -Ν'- ( 4'- (N, N-dimethyl karbamoyl) -2-(1-H-te tra zo'i-5-yl)-4-bifenyl) močovina; t.t. 17 3-175 “C.

N- { 3-trifluormethylfeny1 ) -Ν'-(4-amino-2 -(l-H-retrazol-5-yl)fenyl}močovina; t.t. 175-180 °C.

N- ( 3-trifluormethylfenyl) -Ν'-(4-acetylamíno-2-(1 — H — -tetrazol-5-yl)fenyl)močovina; t.t. 280-282 ^UC.

N- (3-tri i luormethyl fenyl) -Ν'- ( 4'-karbamoyl-2- (1-H-tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)močovina; t.t. 252-253 °C.

N-(3-trifluormethylfenyl)-Ν'- ( 4'-(N,N-dimethylkarbamoyl)-2-(l-H-tetrazcl-5-yl)-4-bifenyl)močovina; t.t. 263-263 °C.

N- ( 3-tri f luormethyl fenyl) -Ν'- (4'-karboxy-2- (1-H-tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)močovina; t.t. >300 °C.

N- ( 3-trif luormethylf enyl) -Ν'- (4'- (N-fenyl karbamoyl) -2- (1-H-tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)močovina; t.t. >300 °C.

N-(2-índan) -Ν'- (2-(1-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina; t.t. 154-157 °C.

N-(4-bifenyl) Ν'-(2-(1-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina; t.t. 224-226 'C.

N-(3-bifenyl)-Ν'- (2 - (l-H-tetrazol-5-yl) fenyl)močovina; t.t. 189-191 ^;C.

N- ( 3-acenylfenyl)-Ν'- (2 - (l-H-tetrazol-5-y1)fenyl)močovina; t.t. 11 5 -1.2 0 ^; 2 .

Μ··

Kj — ' 3 ^— t l _L 1' u o fp, θ t^- h y 1 f θ n y 1) ^— N^z — ( 2 — (1 ^— rn ethyl t~ o t~3 z o J. “ 5 ~

-yi )-4-bifeny_) močovina; t.t. 170-171 °C.

N-(.3-bifenyl) -Ν'- (4-brom-2-(1-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina; t.t. 232-234 C.

N-(3-(3-cyridyl)fenyl) -Ν'- (4-brom-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovína-hydrochlorid; t.t. 211-213 °C.

N- ( 3-brom. fenyl) -Ν'- ( 4-brom-2- (1 -H-tetrazol-5-yl) fenyl) močovina; t.t. >275 °C.

N- ( 3-brom. fenyl) -N'-[3'-nítro-2 - (1-H-tetrazol-5-yl) bifenyl) močovina; t.t. 265-268 °C.

N- ( 3-brom.fenyl) -N'-[4'- ( sulfonamido-N-methylpiperaziníumchLorid)-2-(1-H-tetrazol-5-yl)-4-bífenyl)močovina; t.t. 176177 °C.

N- ( 3-brom.fenyl) -N'-[4'-karbamoyl-N-methyl piperazin) -2 - (1 -H-tetrazol-5-yl)-4 -b.if enyl]močovina; t.t. 155-158 °C.

N- (3,5-dich.lorfenyl) -N'-[4-brom-2- (1 -H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina; t.t. 246-255 °C.

N- (4-trifluormethylfenyl)-Ν'-[4-brom-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina; t.t. 263-264 °C.

N- ( 4-brom.fenyl) -N'-[4-brom-2 - (1-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina; t.t. 242-243 °C.

N- ( 3-methoxy fenyl) -Ν'-[4-brom-2 - (1-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina; t.t. 180-200 °C.

N- (3-chlcrfenyl) -N'-[4-brom-2- (1-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina; t.t. 254-256 °C.

N-(3-methylfenyl)-N'-[4-brom-2-(1-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina; t.t. 258-263 °C.

N- (3, 4-di ohlorf enyl) -N'-[4-brom-2- (1-H-tetrazol -5-yl)fenyl)močovina; t.t. 228-231 °C.

N-(2-na fty1)-N'-[ 4-brom-2-(1-H-tetrazol-5-yi}fenyl)močovina; t.t. 23C °C (za rozkladu).

ν-.

;nyl) —Ν' —[4 —br om-

• 9 · ·· ··*

-yl;fenyl)močovina; t.t. 231-234 °C.

N- (2 -ch Ί or -4 t ri f luormethylf eny 1) -N'-[4 - brom-2- (1 — H — -teorazol-5-yl) fenyl}močovina; t.t. 269-271 ⁿC.

N- (3, 5-di (trifluormethyl) fenyl) -Ν'-[4-brom-2 - (1 — H —

-teorazol-5-yl)fenyl)močovina; t.t. 268-271 °C.

N- (3, 5-dimethylf enyl) -N'-[4-brom-2- (l-H-tetrazol-5-yi' fenyl) it.očov ina; t.t. 258-268 ^cC.

N- ( 4-ethoxyfenyl) -N'-[4-brom-2- (i-H-tetrazol-5-yi fenyl)močovina; o.t. 168-170 °C.

N- (4 -met boxy fenyl) -Ν'-[4 -brom-2 - (l-Il-tetrazol-5-yl'fenyl)močovina; o.t. 215-218 °C.

N- (2-trifluormethyl fenyl· ) -Ν'-[4-brom-2- (l-H-tetrazol-5-yl!feny1)močovina; t.t. 268-270 °C.

N-(2-bromfenyl)-N'-[4-brom-2-(1-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina; t.t. 277-279 °C.

N-(2-chlorfenyl)-N'-[4-brom-2-(1-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina; t.t. 270-273 °C.

N- (2-fluorfenyl)-Ν'-[4-brom-2-(1-H-tetrazo1-5-yl)fenyl)močovina; t.t. 270-273 ^DC.

N- ( 4-chlor-3-t r i f luormethylf enyl) -Ν'-[4 -brom-2 - (1—H — -oetrazol-S-yl)fenyl)močovina; t.t. 259-261 °C.

N-(3-bromfenyl)-Ν'-(2,3-difluorfenyl)močovina; t.t. 210220 °C.

N- (2-methylfenyl) -N'-[4-brom-2- (l-H-tetrazol-5-yl) fenyl) močovina; t.t. 261-264 °C.

N- (2-ethylfenyl)-N'-[4-brom-2-(1-H-tetrazol-5-yl)fenyl )močovina; t.t. 272-273 °C.

N- (4 -methyl feny 1) -N'-[4 - brom-2 - (l-H-tetrazol-5-yl ) fenyl) močovina; t.t. 253-254 °C.

V 9 «

N- (2-nitrofenyl) -N'-[4-brom-2- (i-H-tetrazol-5-yl) fenyl) močovina; t.t. 270-272 °C.

N- (3-fluorfenyl) -N'-[4-brom-2- (1-H-tetrazol-yl) fenyl) močovina; t.t. 269-271 ’C.

N- (4-[2-propyl]fenyl) -N'-[4-brom-2- (l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina; t.t. 233-237 °C.

N- {3-nitrofenyl) —Ν'—[4-brom-2 - (5-tetrazol-5-yl) fenyl) močovina; t.t. 225-230 °C.

N- (3-acetylfenyl) -N'-[4-brom-2- (l-H-tetrazol-5-yl) fenyl) močovina; t.t.>300 °C.

N- (4-nitrofenyl) -N'-[4-brom-2- (1-H-tetrazol-5-yl) fenyl) močovina; t.t. 230-235 °C.

Příklad 2 (meziprodukt)

2-chlor-5-hydroxybenzoová kyselina

Kyselina 5-amino-2-chlorbenzoová (85%, 10 g, 49,7 mmol) se suspenduje ve zředěné kyselině sírové (1,25%, 800 ml) a suspenze se ochladí v ledové lázni na 5 °C. Pak se pomalu za míchání přidá dusitan sodný (5 g, 72 mmol) rozpuštěný ve vodě (150 ml) přičemž teplota reakční směsi se udržuje pod teplotou 5 °C. Po přídavku dusitanu sodného se reakční směs míchá dalších 45 minut při teplotě 5-10 °C až se získá čirý roztok. Pak se reakční směs vlije do horké (70-85 °C) vody (1,5 1) přidá se aktivní uhlí a reakční směs se zahřívá 25 minut za refluxu. Požadovaný produkt (6,7 g) se získá ve formě světle hnědých krystalů filtrací a extrakcí z ethylacetátu.

Příklad 3 (meziprodukt)

2-chlor-3-hydroxy-4-nitrobenzoová kyselina

- ·· · ♦ ; ; 1 .· i : · » :. : : · i »4« « *

ΌΖ t O k'J k\7βo ] ϊ n v7 ý ^j C f ^r jýj jý Q X Jjj) fi Z O O V Ó \ B f 3 CJ_ř mmol) v chladné kyselině octové (150 ml) se přidá koncentrovaná kyselina dusičná (2,7 ml, 38 mmol) . Po přídavku se reakční směs 30 minut míchá při teplotě místnosti a pak se zahřívá 20 minut při 35 °C. Potom se reakční směs vlije na led a odfiltrováním produktu se ve formě žlutých krystalů získá 1,5 g požadované sloučeniny.

Přiklad 4 (meziprodukt)

4- amino-6-chlor-3-hydroxybenzoová kyselina

2-chlor-3-hydroxy-4-nitrcbenzoová kyselina (2,2 a, 10 mmol) se rozpustí v ethanolu (120 ml) a redukcí pomocí RaneyNi se získá 1,7 g černých krystalů.

Příklad 5 (meziprodukt)

5- (2-aminofenyl)-1-H-tetrazoi

2-aminobenzonitril (9,44 g, 80 mmol), azid sodný (6,24 g, 0,1 mol), chlorid amonný (5,12 g, 0,1 mol) a dimethylformamid (50 ml) se smísí a reakční směs se zahřívá přes noc při 120 °C. Pak se odpaří rozpouštědlo a zbytek se vyjme do vody. Surový produkt se oddělí filtrací a rekrystalizuje se z vody. Získá se 8,4 g čistého produktu.

Analogickým způsobem byly připraveny následující sloučeniny:

5-(2-amino-5-bromfenyl)-1-H-tetrazol,

- ( 4 -amino-3-b i f eny1)-1-H-1et ra zo1,

5-(2-amino-5-nnrofenyl'-1-H-tetrazol,

a »

R _ f O _ —> rr, π r cJ. 111 ₄

5- (2-ami:

5- [2-ami:

5-(2-ami:

5- (2-ami:

5- (2-amí:

5-(2-ami:

5- (2-ami: -tetrazol,

5- (2-ami:

5-[2-amir. f enyl]-l-H-tet

Příklad 6 (meziprodukt)

-methylsu 1 f o:

Methansu kyseliny isat ml) se zahřív na teplotu mí v diethylethe Vysrážený oie silikagelu s elučního pros 0,52 g.

Analogie sloučenina:

- S-', _ L. _ / ^r~) _ r-<-, Έ+· ' Ά V. , , i _ “ _ U t p, P V’| 7 Ο, Ί \ zu i iu r e γ o. , . y _l h e L v i U 2 ό j. _r .0-5-(3-pyridyi)fenyl)-1-H-tetrazol,

-.0-5- (1 - naftyl) fenyl) -1-H-tetrazol,

-.0-5- ( 4 -trif luormethylfenyl) fenyl ) -'l-H-tetrazol, :o-5-(3-furyl)fenyl)-1-H-tetrazol,

10-5-(3-thienyi)fenyl)-1-H-tetrazol, ίο-S - (4-trifluormetnyl fenyl) fenyl) -1-Il-tetrazol ,

10-5-(3-nitrofenyl)fenyl)-1-H-tetrazol,

10-5-(4-ethoxykarbcnylfeny1)fenyl)-1-H-tetrazol, ίο-S-M-diethylaminokarbonylfenyl)fenyl)-1-5-.0-5- ( 4-aminokarbony1f eny1) fenyl)-1-H-tetrazol, 0-5- ( 4-}sulfamido-N'-methylpiperazini fenyl)ra zol, .0-5- ( 4-{ karbamoyl-N'-methylpiperazin} fenyl) ra zol.

lamidokarbonylanilin ifonamidat lithný (1,0 g, 10 mmol) a anhydrid lnové (1,63 g, 10 mmol) v dímethylsulfoxidu (5 i 30 minut při 80 °C. Pak se reakční směs ochladí stnosti a okyselí se chlorovodíkem ru. Potom se ether odpaří a přidá se voda.

; se přečistí chromatografií na sloupci soužitím směsi ethylacetát/methanol (95:5) gako tředku. Požadovaný produkt se získá ve výtěžku tým způsobem byla připravena následující ·

0444 »*

4 4

t • ·4

2-fenylsuifonamidokarbonylaniiin.

Příklad 7 (meziprodukt)

Ethyl-N-(2-brsmethyl)aminobenzoat

V dimefhvlformamidu (50 ml) se smísí dibrommethan (21,5 ml·, 0,25 mol'·, ethyl-2-aminobenzoat (3,7 ml, 0,25 mmol) a tirethylamin 4,2 ml, 30 mmol) a reakční směs se zahřívá pot hodin při 11C ³C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs vlije dc ledu a extrahuje se diethyletherem. Organický roztok se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se do sucha. Zbyněk se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím dichlormethanu jako elučního prostředku a získá se 3,3 g požadovaného produktu.

Příklad 8

1-(3-trifluormethylfenyl)-3-(2-karboxyfenyl)-2-imida zolidon

K roztoku N-(3-trifluormethylfenyl)-Ν'-(2-ethyloxykarbonylfenyl -1,2-diaminoethanu (1,1 g, 3,1 mmol) a triethylaminu (1,1 ml, 7,5 mmol) v toluenu se přidá fosgen v toluenu (1,54 ml, 3,5 mmol). Reakční směs se pak míchá 30 minut při teplotě místností. Pak se přidá voda a diethylether. Organická fáze se vysuší a odpaří se do sucha. Získaný zbytek se přečistí cnromatografií na sloupci silikagelu s použitím dichlormethanu jako elučního prostředku. Izolovaný ester (0,96 g) se hydro]yzuje v 4 N vodném hydroxidu sodném a získá se 0,6 g požadované sloučeniny. T.t. 197-198 °C

Příklad 9 (meziprodukt) • · • w<*

2-amino-4-fenylbenzonitril

Směs 2-amíno-5-brombenzonitrilu (1,0 g, 5 mmol), kyseliny fenylborité (0,92 g, 7,5 mmol), tetrakis (trifenylfosfin)-palladia (50 mg) a uhličitanu draselného (3,5 g, 25 mmol) v dimethoxyethanu/vodě 2:1 (60 ml) se zahřívá 4 hodiny za refluxu. Po ochlazeni na teplotu místnosti se reakční směs zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Trituracl s petroletherem se získá 0,89 g požadované sloučeniny.

Podobným způsobem byly připravené následující sloučeniny:

2-amino-5-(2-naftyl)benzonitril,

2-amíno-S-(3-pyridyl)benzonitril,

2-amino-5-(1-naftyl)benzonitril,

2-amino-5-(4-trifluormethylfenyl)benzonitril,

2-amino-5-(3-furyl)benzonitril,

2-amino-5-(3-thienyl)benzonitril,

2-amino-5-(3-nitrofenyl)benzonitril,

2-amino-5-(4-ethoxykarbonylfenyl)benzonitril,

2-amino-5-(4-diethylaminokarbonylfenyl)benzonitril,

2-amino-5-(4-aminokarbony1fenyl)benzonitril,

1- (3-nitro-4-bifenylyl)-1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-on,

2- amino-5 - ( 4 -[sulf amido-N'-methylpiperaz in]f enyl) benzonitril,

2-amino-5- (4-[karbamoyl-N'-methylpiperazin]fenyl) benzonitril.

Příklad 10

Kyselina 4-methylfenylboritá

* *

K roztoku 4-jodtoluenu (35 g, 160,5 mmol) v diethyletheru (400 ml) se při 0 °C přidá butyllithium (2 M v pentanu, 88,3 ml, 176,6 mmol). Reakční směs se míchá 15 minut při 0 °C, pak se roztok ochladí na -60 °C a přidá se tributylborát (60,6 ml, 224,7 mmol). Pak se chladící lázeň odstraní a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Potom se roztok okyselí kyselinou chlorovodíkovou (2 N, 280 ml) a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se pak extrahuje diethyletherem (2 x 125 ml). Spojené organické fáze se pak extrahují hydroxidem sodným (1 N, 5 x 50 ml). Spojené vodné extrakty se pak okyselí a získá se 18,6 g požadovaného produktu.

Příklad 11

Kyselina 4-karboxyfenylboritá

K roztoku kyseliny 4-methylfenylborité (34 g, 0,25 mol) ve vodném hydroxidu sodném (0,5 N, 1000 ml) se přidá manganistan draselný (83 g, 0,53 mol), přičemž teplota se udržuje v rozmezí 35-40 °C. Po přídavku se reakční směs zfiltruje a filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (65 ml). Produkt se odfiltruje. Získá se 29,6 g produktu. T.t. 228^DC.

Příklad 12

Kyselina 4-ethoxykarbonylfenylboritá

Roztok kyseliny 4-karboxyfenylborité (15 g, 0,09 mol), 99% ethanol (150 ml) a koncentrovaná kyselina sírová (0,5 ml) se zahřívá dva dny za refluxu. Pak se objem sníží na asi 20 ml. Triturací zbytku s petroletherem se získá 13,4 g požadovaného produktu.

Příklad 13 * ·

Kyselina 4-aminokarbonylfenylboritá

Roztok kyseliny 4-karboxyfenylborité (10 g, 0,06 mol) a thionylchloridu (875 ml) se zahřívá přes noc při 50-60 °C.

Pak se thionylchlorid odpaří. Polovina získaného zbytku se pak přidá ke koncentrovanému amoniaku (30 ml). Pak se reakční směs zahřívá za refluxu. Filtrací za horka a následným okyselením filtrátu se získá surový produkt. Získaný surový produkt se přečistí suspendováním do zředěného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a získá se tak 1,09 g požadovaného produktu.

Podobným způsobem byla připravena následující sloučenina:

4-dimethylaminokarbonylfenylboritá kyselina

Příklad 14

4-bifenylyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)fenyimočovina

K roztoku N,N-karbonyldiimidazolu (0,96 g, 5,0 mmol) a imidazolu (0,68 g, 10 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při 0 °C přidá 4-aminobifenyl (1,0 g, 5,9 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Reakční směs se míchá 10 minut při 0 °C a pak se přidá 5-(2-aminofenyl}tetrazol (1,14 g, 7,1 mmol). Reakční směs se pak míchá další 4 hodiny a zfiltruje se. Filtrát se odpaří do sucha a surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci. Výtěžek produktu je 0,28 g. T.t. 224-226 °C.

Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:

3-bifenylyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)fenyimočovina. T.t. 189191 ’C,

*

4·** ·*

5-indanyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)fenylmočovina 157 °C.

Claims

VE NÁROKY

R^s R⁴

P A T E N T O

1. Sloučenina obecného vzorce

R¹² ,R¹¹

R¹⁴ R15 nebo její farmaceuticky přijatelná sul, kde jeden z R¹, R\ a R^J znamená kyselou funkční skupinu mající hodnotu pKa pod 8 nebo znamená skupinu konvertibilní na takovouto skupinu;

R⁴, R⁵ a ostatní dva ze substituentů R¹, R², a R^J, každý nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík; alkyl; alkoxy; hydroxy; halogen; trifluormethyl; kyan^nitro; amino; alkylamino, NHCOR⁹, CO2R³, -CON(R³)2, -NHSO₂-R⁹, -SO2N(R⁹)2, kde R⁹ znamená skupinu zc skupiny zahrnující vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, nebo R~’ znamená 5-8 členný kruh případně obsahující dvojné vazby a případně obsahující jeden nebo dva heteroatomy, s případnou substitucí alkylovou nebo acylovou skupinou; nebo (R⁹)₂ společně s heteroatomem v místě připojení znamená 5-8 členný kruh případně obsahující dvojné vazby a případně obsahující další heteroatom, který může být substituovaný alkylovou nebo acylovou skupinou; aryl, fenylamino, fenoxy nebo heteroaryl, kde fenylová, arylová nebo neteroarylová skupina může být případně substituovaná jednou nebo vícekrát substituenty znamenajícími skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alkoxy, halogen, trifluormethyl, kyanq nitro, amino, NHCOR⁹, CO2R⁹, -CON(R⁹).-:, -NHSO?-R⁹, -SC.-.R (R⁹) ₂, kde R^? má výše uvedený význam; nebo R³ a RÍ nebo R⁴ a Pc společně tvoří 4-8 členný nasycený nebo nenasycený kruh a ostatní substituenty R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam;

Y znamená

A.

k-

R° p<K

X

R° roo kde R' a -i každý nezávisle znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu;

X znamená 0 nebo S;

R znamená vodík nebe alkylovou skupinu;

R“, R¹, R'³, R¹¹ a R^1;: každý nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík; alkyl; alkoxy; hydroxy; halogen; trifluormethyl; kyano· nitro; amino; alkylamino;

-COOR⁷; -NHSCb-alkyl; -SO2N(R⁷):; -S0₂0R⁷; -CO-R⁷; aryl, fenylamino, fer.oxy nebo hereroaryl, kde fenylová, arylová nebo heteroarylová skupina může být případně substituovaná jednou nebo vícekrát substituenty znamenajícími skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alkoxy, halogen, trifluormethyl, kyanp nitra, amino, a alkylamino, -COOR\ -CON(Rj₂, -NHSO₂-R⁷; 5(111- ; -SO.OR'; -CO-R\ nebo jedna z kombinací R^;- a R¹², R¹² a R^;', R^;3 a R¹'¹, a R^] a R¹⁷ společně tvoří 4-8 členný nasycený nebo nenasycený kruh a ostatní substituenty z R¹¹, R¹, R'^;, R ' a R^!4 mají výše uvedený význam a R znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl,

9 · • 4 • 4 · 4

4 · · *

4 « *

4 4 · • 4 4

47 4··· ·· cykloalkyl, cyklo a 1kylalkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, nebo R^; znamená 5-8 členný kruh případně obsahující dvojné vazby a případně obsahující jeden nebo dva heteroatomy s případnou substitucí alkylovou nebo acylovou skupinou; nebo (R b společně s heteroatomem v místě připojení znamená 5-8 členný kruh případně obsahující dvojné vazby a případně obsahující další heteroatom a případnou substituci alkylovou nebo acylovou skupinou.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde jeden ze substítuentů ?u, 5'. a R³ znamená skupinu ze skupiny zahrnující 3-hydroxy-4-oxo-pyranvl, 2-hydroxy-4-oxo-pyrimidyl, 3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidinyl, 2,4-dioxo-imidazolidinyl, 2,5-dioxo-3-hydroxy-pyrrolyl, 2,5-dioxo-pyrrolidinyl, 2,4-dioxo-1, 3-thiazolidinyl, 3-hydroxy-isoxazolyl, 5-hydroxy-isoxazolyl, 3-hydroxy-isothiazolyl, 3-hydroxy-1,2,5-thiadiazolyl, tetrazolyl, 3-hydroxy-triazolyl, 3-hydroxy-pyrazolyl, 2-hydroxy-l,3, 4-oxadiazolyl nebo 2-hydroxy-3,4-dioxo-cyklobutenyl, NH?, -COOR^lc, -CH2COOR^lr', -CON(R¹⁵)?, -NH50?-Rⁱ⁶, -SO:bb'b, -SCyOR¹⁶, -PO3H₂, -PO₃RH, -PO₂NH₂, -CONHOH, -CONHCN, -CONHSCbR¹⁵ a -CONHNH₂, kde R znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, nebo R¹' tvoří 5-8 členný kruh případně obsahující dvojné vazby a případně obsahující jeden nebo dva heteroatomy a případnou substitucí alkylovou nebo acylovou skupinou, nebo (Ftb? společně s heteroatomem ke kterému jsou obě skupiny připojené tvoří 5-8 členný kruh případně obsahující dvojné vazby a případně obsahující další heieroatom , který může být substituovaný alkylovou nebo acylovou skupinou; kde ostatní substituenty R , R a R³ mají význam uvedený v nároku 1.

t* « «· ·
3. Sloučenina oodle kteréhokoli z nároků 1 a 2, ve které jeden ze subszíLucntů R^:, R^; a R³ znamená skupinu ze skupiny zahrnující COCH, CFRCOOR¹, CON(R¹⁶)₂, tetrazolyl, meLhyltetrazolyl, NHSO-R¹'', '1 - , 14-, SCyN (R) z,

CONHSO₂R^j°, SC.CR¹', kde R¹⁶ má význam uvedený v nároku 2.
4. Sloučenina oodle kteréhokoli z nároků 1 až 3, ve které

R’ a R⁵ a zbyle z R^:, R nebo R'^: každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, nitro, amino, alkyiamino, CO;R⁹, CF2, aleyl, halogen, hydroxy, alkoxy, NHCOR, -CON(R^?)z, aryl případně substituovaný NCR, -CON(R⁴) 2 , NHCOR¹, -SOlRRí;, CO2R\ kde R’ má význam uvedený v nároku 1.
5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, ve které jeden nebo více ze substituentů R¹¹, R¹², R'', R¹⁴ a R^lj nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující CF₂, halogen, alkyl, alkoxy, N0₂, azyl, COOH, CH₂COOR^ie, CON(R^1Ě)2, NHSO2R¹⁶, CO?R¹⁶, CO2N(R^l£)2, SO₂N(R^iř)2, CONHS02R¹⁶, SO2OR^L6 nebo aryl případně substituovaný NHCOR⁷, CO2Ký -CON(R³)₂, -NHSO_?-R⁷,

-SO₂N(R⁷)₂ , kde R má význam uvedený v nároku 1; nebo R^1; a R¹“ společně s fer.ylovou skupinou ke které jsou připojené tvoří 6členný nenasycený kruh.
6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kterou je sloučenina ze skupiny zahrnující následující sloučeniny:

N-fenyl-Ν' - (2-karboxyfenyl)močovina;

N- ( 3-t r i f luormethylfenyl) -Ν'- (2 karboxyf eny 1) -N-methylmočovir.a;

N- (3-trifluormet.hyl fenyl) - Ν'- (4 -brom-2 - karboxyf eny i ) močoví na;

N- ( 3-triíluormethylfenyl) -Ν'-(2-ka rboxy-4-chlorfenyl·) močovina;

4* <»♦·

N- ( 3-trifiuormethylfenyl) -Ν'- (2-karboxy-4-fluorfenyl) močovina; 3-trifIuormethylfeny1-2-fenyl-močovína;

N-((3-bromfenyl) -Ν'- (2-(l-H-tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)močovina;

N- (3-tr i f Iuormethylf enyl) -Ν'- (4'- (N,N-dimethylsulfamoyl) -2-(l-H-tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)močovina;

N- (3-bromf enyl) -Ν'- (4'- (N, N-dimethylsulf amoyl) -2 - {1-H-tetrazol-5-yl)-4-bifenyl·)močovina;

N- (3-bromf enyl) -Ν'- (4'- (N,N-dimethylkarbamoyl) -2-(l-H-tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)močovina;

N- ( 3-trifIuormethylfenyl) -Ν'-(4-amino-2-(1-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;

N- (3-trifIuormethylfenyl) -Ν'- (4-acetylamino-2-(1-H-tetrazol-S-yl)fenyl)močovina;

N- (3-trifluormethylfenyl) -Ν'- (4'-karbamoyl-2- (1-Hte trazol--5-yl) -4-bifenyl)močovina;

N- (3-trif luormethylfenyl) -Ν'- (4'- (N, N-dimethylkarbamoyl) 2-(l-H-tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)močovina;

N- (3-trif luormethylfenyl) -Ν'- (4'-karboxy-2- (1-H-tetrazol· -5-yl)-4-bifenyl)močovina;

N- (3-trif luormethylfenyl) -Ν'- (4'- (N-fenylkarbamoyl) -2- (5 -tetrazoyi)-4-bífenyl)močovina;

N- (2-indan)-Ν'- (2 - (l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;

N- (4-bifenyl)-Ν'- (2- (l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina; N- (3-bifenyl)-Ν'- (2 - (1-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina; N- (3-aoetylfenyl) -Ν'-(2-(1-H-tetrazol-5-yl) fenyl) močovina;

N- (3-trifluormethylfenyl) -Ν'- (2- (l-methyltetrazol-5-yl)-4-bifenyl)močovina;

N- (3-bifenyl)-Ν'- (4-brom-2-(1-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;

·· ♦··· ·« • ♦ • · · • * • v

N - (3 - ' 3 - o y r i d y 1) fenyl) -Ν'- (4-b rom-2- (1-H-tetrazol - 5 -yl) fenyl) močovina ;

N- ( 3-crcm.f enyl) -Ν'- ( 4-brom-2- (1-H-tetra zol -5-yl.) fenyl) močová na;

1- (3-trioluormethylfenyl)-3-(2-karboxyfenyl) -2-imidazolin;

3- trif 1normethylfeny1-4- ( 4-benzoyl karbony 1 fenyl) -2-(1-H-tetrazol-5-yi)fenylmočovina;

4- bifenylyl-2-(l-H-tctrazol-5-yl)fenylmočovina;

N- ( 3-c rc.t.f enyl) -N'-[3'-nitro-2- (1-H-tetrazol-5-yl) bifenyl) močovina;

N - ( 3-b r orní enyl) — Ν' —[4( sulf amido-N-methylpiperaziniumchlorld)-2-(1-H-tet razcl-5-yl)-4-bifenyl)močovina;

N- (3-brcmfenyl) -N'-[4'-karbamoyl-N-methylpiperazin) -2- (1-H -tetrazol-5-yl)-4-bifenyl ]močovina;

N- (3, 5-dichlorfenyl) -N'-[4-brom-2- (1-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;

N-(4-trifluormethylfenyl)-N'-[4-brom-2-(1-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;

N- (4-bromfenyl) -N'-[4-brom-2- (l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;

N- ( 3-met noxy fenyl) -N'-[4-brom-2- (1-H-tet razol-5-yl)fenyl)močovina;

N-(3-chlcrfenyl)-N'-[4-brom-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;

N- (3-methylfenyl) -N'-|4-brom-2- (l-H-Lctrazol-5-yl)fenyl)močovina;

N- (3, 4-diohlorfenyl ) -N'-[4 - brom-2 - (1-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;

N- (2-naftyl! -N'-[4 - brom-2 - (1-H-tetrazol-5-yl ) fenyl ) močovina;

• · »· ·»♦* • ·

N - (4-me t h y1-3-n i t r o f en y1) — Ν' — [4—brom—2 — (1 — H-tetrazol — 5-yl)fenyl)močovina;

N- (2-chle r-4-tri fluormethyl fenyl) -N'-[4 -brom-2- (1-Γ1-1 e t r a z o 1 - 5 - y 1f en y 1) mo čo v i na ;

N- ( 3 , 5-dz 'tri f luormethyl) fenyl) -N'-[4 - brom-2 - (1-H-tetrazol-5-yl.fenyl)močovina;

N- (3, 5-dimethylfenyl) -Ν'-[4-brom-2- (l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;

N- (4-ethcxyfenyl) -N'-[4-brom-2- (1-H-tetrazol-5— y1)fenyl)močovina ;

N- (4 -met boxy feny] ) -N'-[4 - brom-2 - (l-H-tetrazol-5-yl)feny))močovina;

N- (2-tri o luormethylf enyl) -N'-[4-brom-2 - (1-H-tetrazo1- 5-yl)fenyl)močovina;

N-(2-bromfenyl)-Ν'-[4-brom-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;

N-(2-chlcrfenyl)-N'-[4-brom-2-(1-H-tetrazol-5~yl)fenyl)močovina;

N- (2-flucrfenyl) -Ν'-[4-brom-2 - (l-H-tetrazol-5-yl) fenyl) močovina;

N- (4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-N'-[4-brom-2-(1 —H — -tetrazol-5-yl)fenyl)-močovina;

N-(3-bronienyl} -Ν'- (2,3-difluorfenyl)močovina;

N-(2-methylfenyl)-N'-[4-brom-2-(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;

N- (2-ethyl· fenyl·.) — Ν' —[4-brom-2 - (l-H-tetrazol-5-yl) fenyl) močovina;

N- ( 4-metr.y 1 fenyl) -Ν'-[4- brom-2- (1-H-tetrazo1-5-yl) fenyl ) močoví na;

N - (2-nitrefeny!) -N'-[4-brom-2- ( 1-H-tet. razol-5-yl) fenyl) močovina;

• * ·

4 4 4

4 · *

4 4 · ·

4* 4 4

4« ·

N— ( 3 — f 1 u g r f θ Ώ y 1 ) - N * [ 4 — b r om—2 — (1 — H — t^trazol-S — yl) f θ π y 1) ^—močovina;

N- (4 - [2-propyl]f enyl) -N'-f4-brom-2- (l-H-tetrazol-5-yl)feny!)-močovina;

N-(3-nitrofenyl)-Ν'-[4-brom-2-(5-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;

N - (3-acetylfenyl) -N'-[4-brom-2- (l-H-tetrazol-5-yl) fenyl) močovina; nebo

N- (4 -n itrofenyl)-N'-f 4-brom-2 -(l-H-tetrazol-5-yl)fenyl)močovina;

a farmaceuticky přijatelné adiční sole všech výše uvedených sloučenin.
7. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že zahrnuje:

a) reakci sloučeniny obecného vzorce

N-C-^:W kde W znamená 0 nebo S a R¹¹, R¹², R¹³, R^u a R¹³ mají výše uvedený význam., se sloučeninou obecného vzorce kde R, R , Rý R\ R^J a R^r máji význam uvedený výše, nebo • * φφ φφφ·

I φ · <

• · ·«

ό) reakci sloučeniny obecného vzorce kde X, Y, R', R¹¹, R-“, R· ', R^! a R‘^;: mají výše uvedený ’ význam, se sloučeninou obecného vzorce kde Hal znamená halogen a R¹, R², R³, R⁴, a R⁹ mají výše uvedený význam, s následnou případnou konverzí připravené sloučeniny na další sloučeninu podle vynálezu a/nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl s použitím obvyklých způsobů.
8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje blokátor chloridového kanálu podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 ve spojení s jednou nebo s více sloučeninami,, známými, že jsou vhodné pro léčbu metabolických kostních chorob, nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin, společně s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
9. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle

4* 4444 kteréhokoli z nároků 1 až 6 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, společně £ nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
10. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 pro přípravu léčiva pro léčbu choroby nebo poruchy v organizmu živočicha včetně člověka, kde uvedená choroba nebo porucha reaguje na blokádu chloridových kanálů.

’»
11. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 při přípravě léčiva pro léčbu srpkovité anémie, edému mozku následkem ischémie nebo tumorů, průjmu, hypertense (diuretikum), metabolických chorob kostí, chorob majících souvislost s funkci osteokiastu, zhoubných nádorů metastázujících do kosti, glaukomu, alergických nebo zánětlivých stavů nebo k hojení vředů;
12. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 ve spojení s dalšími sloučeninami ovlivňujícími metabolizmus kostí při léčbě metabolických chorob nebo stavů kostí.