KR20080103106A - 디페닐우레아 유도체 및 클로라이드 채널 차단제 또는 ＢＫＣａ 채널 조정자로서의 이의 용도 - Google Patents

디페닐우레아 유도체 및 클로라이드 채널 차단제 또는 ＢＫＣａ 채널 조정자로서의 이의 용도 Download PDF

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KR20080103106A
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자르네 에이치 달
팔레 크리스토퍼센
라스 시임 매드센
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뉴로서치 에이/에스
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Abstract

본 발명은 클로라이드 채널 차단제 또는 BKCa 채널 조정자로서 유용한 화학식 I의 신규한 디페닐우레아 유도체에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 치료방법에 있어서의 당해 화합물의 용도, 및 당해 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008071201092-PCT00008
디페닐우레아 유도체, 클로라이드 채널 차단제, ＢＫＣａ 채널 조정자, 평활근 세포, 세포 용적 조절, 막 전위의 안정화

Description

디페닐우레아 유도체 및 클로라이드 채널 차단제 또는 ＢＫＣａ 채널 조정자로서의 이의 용도 {Diphenylurea derivatives and their use as chloride channel blockers or BKca channel modulators}
기술 분야
본 발명은 클로라이드 채널 차단제 또는 BKCa 채널 조정자로서 유용한 신규한 디페닐우레아 유도체에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 치료방법에 있어서의 당해 화합물의 용도, 및 당해 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
배경 기술
클로라이드 채널은 다양한 특이 세포 기능을 수행하며, i.a. 골격근 및 평활근 세포의 정상 기능에 기여한다. 클로라이드 채널은 아마도 세균으로부터 포유동물에 이르기까지의 모든 세포에서 발견된다. 이의 생리학적 임무는 세포 용적 조절로부터 막 전위의 안정화, 상피통과 또는 세포통과 운반 및 세포내 소기관의 산성화에까지 이른다.
마찬가지로, Ca2+-활성화 BK 채널은 췌장 b-세포를 포함하는 내분비- 및 외분비샘 및 신장 세관에서 대부분의 중추 및 말초 신경 세포, 횡문근 세포, 심장 세포, 기도의 평활근 세포, 맥관계, 위장관 및 방광을 포함하는 많은 세포에 존재한다.
최적화된 약리학적 프로파일을 사용하여 클로라이드 채널 차단제 또는 BKCa 채널 조정자로서의 화합물 활성을 제공하려는 계속적인 강한 요구가 있다. 추가로, 노후 화합물과 관련된 원치않는 부작용 없이 유효한 화합물을 발견하려는 강한 요구가 있다.
국제 공개공보 제WO 2005/023237호 및 제WO 2005/023238호[포세이돈 파마슈티칼즈 아/에스(Poseidon Pharmaceuticals A/S)]는 과감작-관련 신경 질환 및 심장 부정맥의 치료용 ERG 채널 개시자의 용도를 기재하고 있다. 당해 화합물 중에는, 1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-3-[2-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-4-(4'-N,N-디메틸-카바모일)-바이페닐]-우레아가 기재되어 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 클로라이드 채널 차단제 또는 BKCa 채널 조정자로서 작용하는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 우수한 선택도를 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 추가의 목적은 우수한 효능을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 세포 또는 조직 특이 클로라이드 채널 또는 BKCa 채널상에서 작용하는 화합물을 제공하는 것이다. 추가의 목적은 클로라이드 채널의 특이한 그룹 또는 아형상에서 작용하는 화합물을 제공하는 것이다.
추가의 목적은 동력학적 거동, 생체이용율, 용해도 및 효능과 같은 보다 최적의 약역학적 특성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 제1의 양태에서, 당해 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 임의의 이성체 또는 이성체의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112008071201092-PCT00001
위의 화학식 I에서,
Ro, Rm, Rp, R2, R3, R4, R5 및 R6은 아래에서 정의하는 바와 같다.
이의 제2의 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 당해 발명의 화합물, 이의 임의의 이성체 또는 이성체의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 양태에 있어서, 본 발명은 사람을 포함하는 포유동물의 클로라이드 채널의 차단 또는 BKCa 채널의 조정에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 또는 혈액 뇌관문(blood-brain barrier) 투과성의 증가에 유용한 약제의 제조를 위한, 당해 발명의 화합물, 이의 임의의 이성체 또는 이성체의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
추가의 양태에 있어서, 본 발명은 치료적 유효량의 당해 발명의 화합물, 이의 임의의 이성체 또는 이성체의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 클로라이드 채널의 차단 또는 BKCa 채널의 조정에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감을 필요로 하는 사람을 포함하는 살아있는 동물체에게 투여하는 단계를 포함하는, 사람을 포함하는 살아있는 동물체의 상기 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 다음의 상세한 설명 및 실시예로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백하다.
발명의 상세한 설명
디페닐우레아 유도체
본 발명의 제1의 양태에서, 당해 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 임의의 이성체 또는 이성체의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한 다.
화학식 I
Figure 112008071201092-PCT00002
위의 화학식 I에서,
Ro, Rm, Rp, R2, R3, R4, R5 및 R6은, 서로 독립적으로, 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬 또는 알콕시이다.
화학식 I의 화합물의 한 가지 양태에서, Ro는 수소이고; Rm은 수소이고; Rp는 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬 또는 알콕시이다. 추가의 양태, Ro는 수소이고; Rm은 수소이고; Rp는 할로 또는 트리플루오로메틸이다. 특정 양태에 있어서, Rp는 트리플루오로메틸이다.
추가의 양태에 있어서, R3, R4, R5 및 R6은 수소이고; R2는 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬 또는 알콕시이다. 특정 양태에서, R2는 할로, 예를 들면, 클로로이다.
추가의 양태에 있어서, R2, R4, R5 및 R6은 수소이고; R3은 할로, 트리플루오 로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬 또는 알콕시이다. 특정 양태에서, R3은 할로, 예를 들면, 브로모이다.
추가의 양태에 있어서, R2, R5 및 R6은 수소이고; R3 및 R4는, 서로 독립적으로, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬 또는 알콕시이다. 추가의 양태에 있어서, R3 및 R4는, 서로 독립적으로, 할로 또는 트리플루오로메틸이다. 특정 양태에 있어서, R3 및 R4 중 하나는 할로, 예를 들면, 클로로이고, R3 및 R4 중 나머지 하나는 트리플루오로메틸이다. 추가의 양태에 있어서, R3은 트리플루오로메틸이고, R4는 할로, 예를 들면, 클로로이다.
추가의 양태에 있어서, R2, R4 및 R6은 수소이고; R3 및 R5는, 서로 독립적으로, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬 또는 알콕시이다. 특정 양태에 있어서, R3 및 R5는, 서로 독립적으로, 할로이다. 추가의 양태에 있어서, R3은 플루오로이고, R5는 플루오로이다.
특정 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은
N-(3,5-디플루오로-페닐)-N'-[3-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일] 우레아;
N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N'-{3-(5-옥소-4,5-디하이드로- [1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일} 우레아;
N-(3-브로모-페닐)-N'-{3-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-4'-트리플루오로메틸-바이펜-4-일} 우레아;
N-(2-클로로-페닐)-N'-{3-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일] 우레아 또는
약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
치환체의 정의
본 발명에서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하지만 이로써 제한되지 않는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄를 의미하고; 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이 바람직한 그룹이다.
알콕시는 O-알킬이고, 여기서 알킬은 위에서 정의한 바와 같다.
약제학적으로 허용되는 염
본 발명의 화합물은 목적하는 투여에 적합한 임의의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 형태는 본 발명의 화합물의 약제학적으로(즉, 생리학적으로) 허용되는 염, 및 프리드러그(predrug) 또는 프로드러그(prodrug) 형태를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 부가 염의 예는 비독성 무기 및 유기산 부가 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 나이트레이트, 퍼클로레이트, 포스페이트, 설페이트, 포르메이트, 아세테이트, 아코네이트, 아스코르베이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 신나메이트, 시트레이트, 엠보네이트, 엔안테이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 프탈레이트, 살리실레이트, 소르베이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 톨루엔-p-설포네이트 등을 포함하지만 이로써 제한되지는 않는다. 이러한 염은 당해 분야에서 익히 공지되고 기재된 과정에 의해 형성될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 것으로 간주되지 않는 옥살산과 같은 그 밖의 산은 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 수득하는 데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조시에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 양이온성 염의 예는 음이온성 그룹을 함유하는 본 발명의 화합물의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 알루미늄, 리튬, 콜린, 리시늄 및 암모늄 염 등을 포함하지만 이로써 제한되지는 않는다. 이러한 양이온성 염은 당해 분야에서 익히 공지되고 기재된 과정에 의해 형성될 수 있다.
본 발명에서, N 함유 화합물의 "오늄 염"은 약제학적으로 허용되는 염으로서 간주되기도 한다. 바람직한 "오늄 염"은 알킬-오늄 염, 사이클로알킬-오늄 염 및 사이클로알킬알킬-오늄 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 프리드러그 또는 프로드러그 형태의 예는 모 화합물의 하나 이상의 반응성 또는 유도체성 그룹에서 조절된 화합물을 포함하여 본 발명에 따르는 물질의 적합한 프로드러그의 예를 포함한다. 카복실 그룹, 하이드록실 그룹 또는 아미노 그룹에서 조절된 화합물이 특히 유리하다. 적합한 유도체의 예는 에스테르 또는 아미드이다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올 등과 함께 가용성 또는 불용성 형태로 제공될 수 있다. 가용성 형태는 또한 수화된 형태, 예를 들면, 1수화물, 2수화물, 반수화물, 3수화물, 4수화물 등을 포함할 수 있다. 일반적으로, 가용성 형태는 본 발명의 목적을 위해 불용성 형태와 등가물로 간주된다.
이성체
당해 분야의 숙련가는 본 발명의 화합물이 거울상이성체, 부분입체이성체 및 시스-트랜스-이성체를 포함하여 상이한 입체이성체성 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명은 라세미 혼합물을 포함하여 이러한 모든 이성체 및 이의 임의의 혼합물을 포함한다.
당해 분야의 숙련가에게 공지된 광학 이성체의 분해방법이 사용될 수 있으며, 당해 분야의 숙련된 보통 작업자에게 명백하다. 이러한 방법은 문헌[참조: J. Jaques, A. Collet, and S. Wilen in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)]에 의해 논의된 것을 포함한다.
광학 활성 화합물은 또한 광학 활성 출발 물질 또는 중간체로부터 제조될 수 있다.
표지된(labelled) 화합물
본 발명의 화합물은 이의 표지되거나 표지되지 않은 형태로 사용될 수 있다. 본 발명에서, 표지된 화합물은 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 하나 이상의 원자를 갖는다. 라벨링은 상기 화합물의 용이한 정량적 검출을 허용한다.
본 발명의 표지된 화합물은 다양한 진단방법에서 진단 기구, 방사성 트레이서 또는 모니터링제로서, 및 생체내에서 수용체 영상(receptor imaging)용으로 유용할 수 있다.
본 발명의 표지된 이성체는 바람직하게는 표지로서 하나 이상의 방사성핵종(radionuclide)을 포함한다. 양전자 방출 방사성핵종은 모두 사용을 위한 캔디데이트(candidate)이다. 본 발명에서, 방사성핵종은 바람직하게는 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 131I, 125I, 123I 및 18F로부터 선택된다.
본 발명의 표지된 이성체를 검출하기 위한 물리적 방법은 위치 방출 단층촬영(Position Emission Tomography; PET), 단일 광자 영상 전산화 단층촬영(Single Photon Imaging Computed Tomography; SPECT), 자기 공명 분광법(Magnetic Resonance Spectroscopy; MRS), 자기 공명 영상(Magnetic Resonance Imaging; MRI) 및 전산화 축방향 X선 단층촬영(Computed Axial X-ray Tomography; CAT) 또는 이들 의 조합으로부터 선택될 수 있다.
제조방법
본 발명의 화합물은 화학 합성에 대한 종래의 방법, 예를 들면, 실시예에 기재된 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명에 기재된 방법에 대한 출발 물질은 공지되어 있거나 시판 화학품으로부터 통상의 방법으로 용이하게 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 하나의 화합물은 종래의 방법을 사용하여 본 발명의 또 다른 화합물로 전환될 수 있다.
본원에 기재된 반응의 최종 생성물은 통상의 기술, 예를 들면, 추출, 결정화, 증류, 크로마토그라피 등에 의해 분리될 수 있다.
생물학적 활성
본 발명의 화합물은 클로라이드 채널의 차단제 또는 BKCa 채널의 조정자로서 유용하다.
본 발명의 바람직한 화합물은 서브-마이크로몰 및 마이크로몰 범위, 즉, 1 내지 약 100μM 이하의 생물학적 활성을 나타낸다.
클로라이드 채널의 유형의 예는 파골 세포 또는 적혈구의 용적 조절된 음이온 채널(Volume regulated anion channel; VRAC) 또는 클로라이드 채널이다. 화합물의 활성을 측정하기 위해, 당해 분야에서 공지된 다양한 클로라이드 채널 차단 검정이 사용될 수 있다.
따라서, 추가의 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 클로라이드 채널의 차단에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감에 유용한 것으로 간주된다.
특정 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 다음 질환의 치료, 예방 또는 경감에 유용한 것으로 간주된다:
* 골 대사 질환, 예를 들면, 파골 세포 관련 골질환, 예를 들면, 골다공증, 폐경후 골다공증, 2차 골다공증, 골용해 유방암 골전이, 골용해 암 침투 또는 골의 파제트병(Paget's disease of bone);
* 혈관형성의 억제에 반응하는 질환, 예를 들면, 종양 세포, 예를 들면, 암, 전이암, 전립선암, 폐암, 유방암, 방광암, 신장암, 결장암, 위암, 췌장암, 난소암, 흑색종, 간암, 육종 또는 림프종의 증식을 포함하는 질환;
* 안과용 혈관형성 관련 질환, 예를 들면, 삼출 반상 변성, 연령-관련 반상 변성(age-related macular degeneration; AMD), 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 증식성 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 반상 부종(diabetic macular edema; DME), 허혈성 망막병증[예: 망막 신생물(vain) 또는 동맥 폐쇄], 미숙아의 망막병증, 신생혈관 녹내장 및 각막 신생혈관; 및
* 안내 압력, 예를 들면, 고안압증, 개방-각(open-angle) 녹내장, 만성 개방-각 녹내장, 폐쇄-각(angle-closure) 녹내장 및 폐쇄-각 녹내장에 의해 유발된 섬모 주사의 감소에 반응하는 질환, 장애 또는 상태,
* 류마티스 관절염, 건선 및
* 낫적혈구 빈혈(sickle-cell anaemia).
추가의 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 BKCa 채널의 조정에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감에 유용한 것으로 간주된다.
특정 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 다음 질환의 치료, 예방 또는 경감에 유용한 것으로 간주된다:
* 심혈관 질환, 예를 들면, 죽상경화증, 허혈, 재관류 손상, 고혈압, 재협착증, 동맥 염증, 심근 허혈 또는 허혈성 심장 질환;
* 폐쇄 또는 염증 기도 질환, 예를 들면, 기도 과다반응, 진폐증, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석폐증, 첩모탈락증(ptilosis), 철침착증(siderosis), 규폐증, 연초 중독증, 면폐증(byssinosis), 사르코이드증(sarcoidosis), 베릴륨증, 폐기종, 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome; ARDS), 급성 폐 손상(acute lung injury; ALI), 급성 또는 만성 감염성 폐질환, 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD), 기관지염, 만성 기관지염, 색색거리는(wheezy) 기관지염, 기도 과다반응 또는 낭 섬유증 악화, 또는 만성 기침을 포함하는 기침, 기도 과다반응의 악화, 폐 섬유증, 폐 고혈압, 염증성 폐질환, 또는 급성 또는 만성 호흡 감염 질환,
* 요실금, 정신병, 간질 또는 동통.
추가로, 본 발명의 화합물은 또한 혈액 뇌관문을 통해 치료 물질의 운반을 촉진시키고, 특히 종양 세포 및 그 밖의 이상 뇌 조직의 바이러스 입자 및 화학요법제의 혈관경유 전달을 촉진시키기에 매우 적합할 수 있다.
따라서, 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 혈액 뇌관문 투과성을 증가시키기에 유용하며, 따라서, 뇌 종양에서 발견된 혈액 종양 장벽을 포함하여, 혈액 뇌관문을 통해 치료 물질의 운반을 촉진시킬 수 있는 촉진제로서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
당해 국면의 한 가지 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 손상, 외상, 감염, 뇌졸중 또는 허혈에 의해 생리학적으로 작용하는 뇌 조직의 이상 뇌 영역에 대한 촉진제로 사용된다. 이러한 이상 뇌 영역은 양성 또는 악성 종양 조직 또는 그 밖의 신생물 질환 또는 상태의 영역이다. 악성 종양은 특히 신경아교증, 아교모세포종, 핍지교신경아교증, 별아교세포종, 뇌실막세포종, 원시 신경외배엽 종양, 예외적인 수막종, 악성 수막종, 신경모세포종, 육종, 흑색종, 림프종 또는 암종일 수 있다.
촉진제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 임의의 적절한 경로에 의해 임의의 편리한 방식으로 치료제를 사용하여 통시 투여될 수 있다. 바람직하게는, 촉진제는 치료제를 사용하여 동시에(즉, 동시대적으로 또는 동시발생으로), 또는 실질적으로 동시에(즉, 약 1시간내, 바람직하게는 30분내, 보다 더 바람직하게는 15분내) 투여된다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 제제, 즉, 촉진제 및 치료제는 제제가 혈류로 전달되는 임의의 적절한 경로로 투여될 수 있다. 이는 바람직하게는 정맥내, 근육내 또는 동맥내 주사 또는 주입에 의해 수행된다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 치료제는 임의의 제제 또는 약물일 수 있다. 그러나, 본 발명에 따라 사용하기 위한 바람직한 치료제 또는 약물은 항신생물제, 화학요법제, 세포 독성제, DNA 발현 벡터, 단백질, 올리고뉴클레오티드, 뉴클레오티드 유사체, 항균제, 인터페론, 시토킨, 시토킨 작용제, 시토킨 길항제, 면역 독소, 면역억제제, 붕소 화합물, 단클론 항체, 아드레날린제, 항경련제, 허혈-보호제, 항외상제(anti-trauma agent), 항암 화학요법제 및 진단제이다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 바람직한 화학요법는 다음을 포함한다:
* 알킬화제, 예를 들면, 질소 머스터드(예: 메클로르에타민, 사이클로포스파미드, 이포사미드, 멜팔란 및 클로르암부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예: 헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 설포네이트(예: 부설판), 니트로소우레아(예: 카무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 세무스틴(메틸-CCNU) 및 스트렙토조신), 트리아젠[예: 다카바진(DTIC)];
* 항대사물, 예를 들면, 엽산 유사체(예: 메토트렉세이트), 피리미딘 유사체(예: 플루오로우라실, 폴록수리딘 및 사이타라빈), 퓨린 유사체 및 관련 억제제(예: 머캅토퓨린, 티오구아닌 및 펜토스타틴); 및
* 천연 항유사분열 생성물, 예를 들면, 빈카 알칼로이드(예: 빈블라스틴 및 빈크리스틴), 에피포도필로톡신(예: 에토포시드 및 테니포시드), 항생제(예: 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신, 필카마이신 및 미토마이신), 효소(예: L-아스파라기나제), 백금 배위결합 복합체(예: 시스플라틴 및 카보플라틴) 및 생물학적 반응 조절제, 예를 들면, 인터페론(예: 인터페론-α).
또 다른 바람직한 양태에 있어서, DNA 발현 벡터는 바이러스 벡터, 바람직하 게는 아데노바이러스-유도된 벡터 또는 헤르페스 단순 바이러스-유도된 벡터이다.
또 다른 바람직한 양태에 있어서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 진단제는 특히 영상 또는 조영제일 수 있고, 이는 특히 방사성 표지된 물질, 갈륨-표지된 물질, 또는 제1철 자기, 형광제, 발광 및 요오드화 조영제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 조영제일 수 있다.
촉진제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 물리화학 또는 생화학적 손상, 예를 들면, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 파킨슨 증후군, 외상, 감염, 뇌졸중, 뇌 허혈, 또는 뇌, 예를 들면, 양성 또는 악성 뇌 종양 조직내에 신생물 성장의 영역에 의해 생리학적으로 직접 영향받는 뇌 조직의 영역을 표적화하기 위한 치료제를 사용하여 동시 투여될 수 있다.
치료방법
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은
유효량의 본 발명의 화합물을 클로라이드 채널의 차단 또는 BKCa 채널의 조정에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감을 필요로 하는 사람을 포함한 살아있는 동물체에 투여함을 포함하는,
사람을 포함한 살아있는 동물체의 상기 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감방법을 제공한다.
본 발명에 따라 예상되는 바람직한 의약 지시는 상기에 언급한 바와 같다.
현재, 적합한 투여 범위는 대개 정확한 투여 방식, 투여 형태, 투여 지시, 발병한 환자, 발병한 환자의 체중, 및 추가로 선호도 및 담당 의사 또는 수의사의 경험에 따라 1일에 0.1 내지 1000㎎, 1일에 10-500㎎, 특히 1일에 30 내지 100㎎인 것으로 간주된다. 질환의 치료를 위해 당해 분야에 공지된 화합물과 배합된 상태로 투여되는 경우, 도시스(dosis) 요법은 감소될 수 있다.
복합 치료
본 발명의 화합물의 용도는 클로라이드 채널의 차단에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감에 유용한 그 밖의 화합물의 용도와 조합될 수 있다.
예로서, 당해 화합물은 혈관형성의 억제에 반응하는 질환의 치료, 예방 또는 경감에 유용한 하나 이상의 추가의 약물, 예를 들면, 항전이 치료에 유용한 화합물과 배합된 상태로 사용될 수 있다. 이러한 추가의 약물은 세포 독성 화합물, 항유사분열 화합물 및 항대사물을 포함한다.
세포 독성 화합물(세포 독성 알킬화제 포함)의 예는 카무스틴(BCNU), 포테무스틴, 테모졸로미드(테모달), 이포스파미드 및 사이클로포스파미드를 포함한다.
항유사분열 화합물의 예는 파클리탁셀(탁솔) 및 도세탁셀을 포함한다.
항대사물의 예는 메토트렉사트를 포함한다.
추가로, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 그 밖의 치료 또는 요법과 병용하여 사용되거나 투여될 수 있다. 그 밖의 치료 또는 요법의 예는 방사선요법 및 수술을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물의 용도는 골 대사 질환의 치료를 위한 그 밖의 골 대사 조절 화합물의 용도와 병용될 수 있다. 이러한 공지된 골 대사 조절 화합물은 칼슘과 임의로 배합된 비스포스포네이트, 예를 들면, 에티드로네이트, 파미드로네이트 또는 클로드로네이트; 에스트로겐-수용체 활성 화합물, 예를 들면, 에스트로겐 즉, 에스트라디올 및 에틸에스트라디올, 칼시토닌, 1,25-디하이드록시비타민 D 및 이의 대사물, 플루오라이드, 성장 호르몬, 파라타이로이드 호르몬, 트리요오도-티로신, 콜라겐 분해 효소, 예를 들면, 프로테아제 억제제 또는 암 치료제를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물의 용도는 안내 압력의 감소에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감에 유용한 하나 이상의 추가의 약물의 용도와 병용할 수 있다. 이러한 추가의 약물은 β-차단제, 부교감신경흥분 동공 축소제, 교감신경흥분제 및 탄소 탈수효소 억제제를 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물의 용도는 그 밖의 치료 또는 요법과 병용할 수 있다.
질환 및 장애의 치료는 질환 및 장애에서 급성 발작의 치료 뿐만 아니라 만성 또는 장기간의 치료시에 수행될 수 있다.
약제학적 조성물
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 신규한 약제학적 조성물을 제공한다.
치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 원료 화합물의 형태로 투여될 수 있으나, 약제학적 조성물에서 임의로 생리학적으로 허용되는 염 형태의 활성 성분을 하나 이상의 보조제, 부형제, 담체, 완충제, 희석제, 및/또는 그 밖의 통상의 약제학적 보조제와 함께 도입하는 것이 바람직하다.
바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 당해 발명의 화합물, 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로, 당해 분야에서 공지되고 사용된 그 밖의 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 혼화성인 의미에서 "허용 가능"해야 하고, 이의 부형제에 대해 유해하지 않아야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 기관지, 비강, 폐, 국소(구강 및 설하 포함), 경피, 질 또는 비경구(피부, 피하, 근육내, 복강내, 정맥내, 동맥내, 뇌내, 안내 주사 또는 주입 포함) 투여에 적합한 조성물이거나, 분말 및 액체 에어로졸 투여를 포함한 흡입 또는 통기법에 의한, 또는 지속 방출 시스템에 의한 투여에 적합한 형태의 조성물일 수 있다. 지속 방출 시스템의 적합한 예는 본 발명을 화합물을 포함하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 매트릭스는 성형품, 예를 들면, 필름 또는 마이크로캡슐의 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물과 종래의 보조제, 담체 또는 희석제는 약제학적 조성물 및 이의 단위 투여량의 형태로 위치할 수 있다. 이러한 형태는 경구용의 고체 및 특히 정제, 충전된 캡슐, 분말 및 펠렛 형태, 및 액체, 특히 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭서제 및 이들로 충전된 캡슐, 직장 투여용 좌제, 및 비경구용 멸균 주사 가능한 용액을 포함한다. 이러한 약제학적 조성물 및 이의 단위 투여 형태는 추가의 활성 화합물 또는 활성 소(active principle)의 존재 또는 부재하에 통상의 비율로 통상의 성분을 포함할 수 있으며, 이러한 단위 투여 형태는 사용하고자 하는 목적하는 1일 투여 범위와 같은 양의 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 당해 분야의 숙련가에게는 다음의 투여 형태가 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있음이 명백하다.
본 발명의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합물로 존재하는 미분된 고체이다.
정제에서, 활성 성분은 적합한 비율의 필요한 결합 용량을 갖는 담체와 혼합되고 목적하는 형태 및 크기로 압축된다.
분말 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물 5 또는 10 내지 약 70%를 포함한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 활성 성분이 담체의 존재 또는 부재하에서 담체로 포위되고, 따라서, 담체와 결합되어 있는 캡슐을 제공하는 담체로서의 캡슐화 물질과 활성 화합물의 제형을 포함하는 것으로 생각된다. 마찬가지로, 카세제 및 당의정이 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카세제 및 당의정은 경구 투여에 적합한 고체 형태로서 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 저융점 왁스, 예를 들면, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용해시키고, 활성 성분을 여기서 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형에 부어 넣고, 냉각시킨 다음, 고체화한다.
질 투여에 적합한 조성물은 활성 성분 이외에 당해 분야에서 적절한 것으로 공지된 이러한 담체를 포함하는 질 좌제, 탐폰, 크림제, 겔, 페이스트, 발포제 또는 분무제로서 존재할 수 있다.
액체 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들면, 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 예를 들면, 비경구 주사 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중 액제로서 제형화될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따르는 화합물은 비경구 투여(예: 주사, 예를 들면 거환 주사 또는 연속 주입에 의해)용으로 제형화될 수 있고 앰풀, 예비충전된 주사기, 소용적 주입 또는 다용량 용기 속에서 첨가된 방부제와 함께 단위 용량 형태로 존재할 수 있다. 당해 조성물은 유성 또는 수성 비히클에서 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 이러한 형태를 가질 수 있으며, 제형화제, 예를 들면, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제를 포함할 수 있다. 대안으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히 클, 예를 들면, 멸균 발열원 제거수로 구성하기 위해 멸균 고체의 무균 분리 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득된 분말 형태로 존재할 수 있다.
경구용으로 적합한 수성 용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 목적하는 적합한 착색제, 풍미제, 안정제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다.
경구용으로 적합한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예를 들면, 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 또는 그 밖에 익히 공지된 현탁제를 사용하여 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
사용 직전에 경구 투여용의 액체 형태 제제로 전환시키고자 하는 고형 제제도 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 활성 성분 외에도, 이러한 제제는 착색제, 풍미제, 안정제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 포함할 수 있다.
표피에 국소 투여하기 위해, 본 발명의 화합물은 연고제, 크림제 또는 로션제로서, 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 연고제 및 크림제는, 예를 들면, 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 기제를 사용하여 제형화될 수 있다. 로션제는 수성 또는 유성 기제를 사용하여 제형화될 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 에멀전화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제도 포함한다.
입 속에 국소 투여에 적합한 조성물은 풍미 기제, 통상 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트 속에 활성제를 포함하는 당의정; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로즈 및 아카시아와 같은 불활성 기제 속에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합 한 액체 담체 속에 활성 성분을 포함하는 구강세척제를 포함한다.
용액 또는 현탁액은 종래 수단, 예를 들면, 점적기, 피펫 또는 분무에 의해 비강에 직접 적용된다. 당해 조성물은 단일용량 또는 다용량 형태로 제공될 수 있다.
기도에의 투여는 활성 성분이 적합한 추진제, 예를 들면, 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 그 밖의 적합한 가스를 사용하여 가압 팩에 제공되는 에어로졸 제형에 의해 성취될 수도 있다. 에어로졸은 편리하게는 계면활성제, 예를 들면, 레시틴을 포함할 수도 있다. 약물의 용량은 계량 밸브의 제공에 의해 조절될 수 있다.
대안으로, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들면, 적합한 분말 기제, 예를 들면, 락토즈, 전분, 전분 유도체, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈(PVP) 중의 화합물의 분말 믹스(mix)의 형태로 제공될 수 있다. 편리하게는, 분말 담체는 비강 속에 겔을 형성한다. 분말 조성물은 단위 투여 형태로, 예를 들면, 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지, 또는 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 물집 팩에 존재할 수 있다.
비강내 조성물을 포함한, 기도에 투여하고자 하는 조성물에서, 당해 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예를 들면, 5μ 이하의 차수를 갖는다. 이러한 입자 크기는 당해 분야에서 공지된 수단에 의해, 예를 들면, 미분화에 의해 수득될 수 있다.
목적하는 경우, 활성 성분의 지속 방출을 제공하기에 적합한 조성물이 사용될 수 있다.
약제학적 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서, 당해 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 분복된다. 단위 투여 형태는 패키지된 제제일 수 있으며, 패키지는 바이알 또는 앰풀 속에 패키지된 정제, 캡슐제 및 분말과 같은 이산 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐제, 정제, 카세제 또는 당의정 자체이거나, 패키지된 형태에서 이들 중의 임의의 적절한 수로 존재할 수 있다.
경구 투여용 정제 또는 캡슐제 및 정맥내 투여 및 연속 주입용 액체가 바람직한 조성물이다.
제형화 및 투여를 위한 기술에 대한 추가의 상세한 사항은 문헌[참조: the latest edition of Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA]에서 발견될 수 있다.
치료학적으로 유효한 용량은 증상 또는 상태를 개선시키는 활성 성분의 양을 의미한다. 치료 효능 및 독성, 예를 들면, ED50 및 LD50은 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약리학적 과정에 의해 측정될 수 있다. 치료와 독성 효과간의 용량비는 치료 지수이며, 비 LD50/ED50로 나타내 수 있다. 거대 치료 지수를 나타내는 약제학적 조성물이 바람직하다.
투여되는 용량은 물론 치료하고자 하는 개인의 연령, 체중 및 상태, 뿐만 아 니라 투여 경로, 투여 형태 및 요법, 및 목적하는 결과에 따라 조심스럽게 조절되며, 정확한 투여량은 물론 의료인에 의해 결정되어야 한다.
실제 투여량은 치료하고자 하는 질환의 특성 및 중증도에 의존하며, 의사의 재량의 범위내이며, 목적하는 치료 효과를 얻기 위해 본 발명의 특정 상황에 투여량을 적정함으로써 변할 수 있다. 그러나, 현재, 개별 용량에 따라 활성 성분 약 0.1 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 100mg, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 10mg을 함유하는 약제학적 조성물이 치료 효과에 적합한 것으로 간주된다.
활성 성분은 1일당 1 내지 7용량으로 투여될 수 있다. 만족스러운 결과는, 특정 경우, 0.1㎍/kg 정맥내 및 1㎍/kg 비경구만큼 낮은 투여량으로 수득될 수 있다. 투여 범위의 상한은 현재 약 10mg/kg 정맥내 및 100mg/kg 비경구인 것으로 간주된다. 바람직한 범위는 약 0.1㎍/kg 내지 약 10mg/kg/day 정맥내, 및 약 1㎍/kg 내지 약 100mg/kg/day 비경구이다.
실시예
본 발명은 다음 실시예를 참고하여 추가로 예시되며, 이는 어떠한 방식으로든 청구된 본 발명의 범주로 제한하는 것으로 간주되지 않는다.
실시예 1
4-아미노-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-카보니트릴
Figure 112008071201092-PCT00003
물 250㎖ 및 1,2-디메톡시에탄 500㎖에 4-(트리플루오로메틸)벤젠붕산 26.5g, 2-아미노-5-브로모-벤조니트릴 25g 및 탄산칼륨 57.9g을 혼합하였다. 혼합물을 10분 동안 질소를 통해 버블링한 다음, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 1g을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 700㎖를 첨가한 다음, 에틸 아세테이트 800㎖로 추출하였다. 유기상을 먼저 포화 염화나트륨 300㎖로 세척한 다음, 2M 염화칼슘 300㎖로 세척하고, 마지막으로 물 300㎖로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 오일로 증발시킨 다음, 에테르로 적정하였다. 수율 30.5g(92%).
실시예 2
4-아미노-N-하이드록시-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-카복스아미드
Figure 112008071201092-PCT00004
4-아미노-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-카보니트릴(10g)을 메탄올 250㎖ 에 용해시키고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 5.6g 및 트리에틸아민 8.1g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하고, 물 100㎖ 및 에틸 아세테이트 100㎖를 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 100㎖로 추출하였다. 유기상을 물 100㎖로 세척한 다음, 포화 염화나트륨 100㎖로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 오일로 증발시켰다. 수율 10.8g(96%).
실시예 3
3-(4-아미노-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-온
Figure 112008071201092-PCT00005
나트륨(1.6g)을 용해될 때까지 무수 에탄올 200㎖에서 교반하고, 당해 용액에 4-아미노-N-하이드록시-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-카복스아미드 10.8g 및 디에틸 카보네이트 16g을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하고, 오일로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기상을 4N 수성 NaOH로 추출하였다. 수성상을 진한 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 오일로 증발시켰다. 잔류물을 비등 에탄올 150㎖에 용해시켰다. 당해 용액을 실온으로 냉각시키고, 결정화된 생성물을 여과하여 분리시키고, 건조시켰다. 수율 5.1g(45%).
실시예 4
N-(3,5-디플루오로-페닐)-N'-[3-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일] 우레아
Figure 112008071201092-PCT00006
무수 톨루엔 100㎖ 중 3-(4-아미노-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-3-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 5g을 현탁시키고, 3,5-디플루오로페닐 이소시아네이트 2.5g을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 3,5-디플루오로페닐 이소시아네이트 1.3g을 첨가하고, 교반을 밤새 계속했다. 3,5-디플루오로페닐 이소시아네이트(1.3g) 및 아세토니트릴 100㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 90분 동안 실온에서 교반한 다음, 건조증발시켰다. 잔류물을 비등 아세톤 100㎖에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시키고, 여과하였다. 침전물을 에탄올 200㎖로부터 재결정화하고, 가열하면서 여과한 후, 당해 용액을 물 400㎖에 첨가하였다. 생성물을 여과하여 분리시켰다. 수율 4g(54%). 융점 > 150℃ 분해.
다음 화합물이 유사하게 제조되었다:
N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N'-{3-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일} 우레아. 융점 > 139℃ 분해.
N-(3-브로모-페닐)-N'-{3-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-4'-트리플루오로메틸-바이펜-4-일} 우레아. 융점 > 200℃ 분해.
N-(2-클로로-페닐)-N'-{3-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일] 우레아. 융점 220-222℃.
실시예 5
시험관내 사람 적혈구 클로라이드 컨덕턴스
클로라이드 컨덕턴스를 국제 공개공보 제WO 00/24707호의 명세서의 "생물학" 단락에 기재된 방식에 따라 측정하였다. 당해 연구로부터 계산된 변수는 IC50 값 - 클로라이드 채널 50%가 차단된 농도이다.
실시예 4의 제1의 화합물인, N-(3,5-디플루오로-페닐)-N'-[3-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일] 우레아는 IC50 값이 0.28μM를 나타낸다.
실시예 6
용적 조절된 음이온 채널(VRAC) 효과
용적 조절된 음이온 채널(VRAC)에 대한 활성은 문헌[참조: Helix et al., J Membr Biol. 2003 196(2):83-94]에 기재된 바와 같이 사람 배아 신장 세포(HEK293)를 사용하여 전체 세포 패치 클램프 기술에 의해 시험되었다. 간단히, VRAC를 저긴장성(75% 긴장성) 세포외 염 용액에서 세포를 팽윤시킴으로써 활성화하고, 전압 경사로(ramp)에 의해 유발된 음이온 전류를 시간에 대하여 측정하였다. 전류의 안정화 후, 시험하고자 하는 화합물을 세포외 용액에 첨가하고, KD 값의 계산을 위해 시간 의존성 차단을 수행했다.
실시예 4의 제1의 화합물인, N-(3,5-디플루오로-페닐)-N'-[3-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일] 우레아는 KD 값이 0.23μM를 나타낸다.
실시예 7
사람 BK 채널 스크리닝
막 전류에 대한 화합물의 영향을 사람 BK 채널을 발현할 수 있는 Xenopus Oocytes에 대해 전기생리학적으로 측정하고, 채널을 통과하는 전류를 전형적인 2전극 전압 클램프 기술을 사용하여 기록하였다.
실시예 4의 제1의 화합물인, N-(3,5-디플루오로-페닐)-N'-[3-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일] 우레아를 시험 화합물 0.3μM의 농도에서 이러한 측정을 수행하였고, 이는 200% 초과의 기저 전류에 대해 BK 전류의 증가를 야기하였다.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 임의의 이성체 또는 이성체의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112008071201092-PCT00007
    위의 화학식 I에서,
    Ro, Rm, Rp, R2, R3, R4, R5 및 R6은, 서로 독립적으로, 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬 또는 알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ro가 수소이고;
    Rm이 수소이고;
    Rp가 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬 또는 알콕시인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    Ro가 수소이고;
    Rm이 수소이고;
    Rp가 할로 또는 트리플루오로메틸인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3, R4, R5 및 R6이 수소이고;
    R2가 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬 또는 알콕시인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2, R4, R5 및 R6이 수소이고;
    R3이 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬 또는 알콕시인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2, R5 및 R6이 수소이고;
    R3 및 R4가, 서로 독립적으로, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬 또는 알콕시인 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2, R4 및 R6이 수소이고;
    R3 및 R5가, 서로 독립적으로, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬 또는 알콕시인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    N-(3,5-디플루오로-페닐)-N'-[3-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일] 우레아;
    N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-N'-{3-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일} 우레아;
    N-(3-브로모-페닐)-N'-{3-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-4'-트리플루오로메틸-바이펜-4-일} 우레아; 또는
    N-(2-클로로-페닐)-N'-{3-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일] 우레아인 화합물; 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 치료학적 유효량의 화합물, 이의 임의의 이성체 또는 이성체의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 내용 없음.
  11. 사람을 포함한 포유동물의 클로라이드 채널의 차단 또는 BKCa 채널의 조정에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 임의의 이성체 또는 이성체의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 클로라이드 채널의 차단 또는 BKCa 채널의 조정에 반응하 는 질환, 장애 또는 상태가 파골 세포 관련 골질환, 골다공증, 폐경후 골다공증, 2차 골다공증, 골용해 유방암 골전이, 골용해 암 침투, 골의 파제트병(Paget's disease of bone), 암, 전이암, 전립선암, 폐암, 유방암, 방광암, 신장암, 결장암, 위암, 췌장암, 난소암, 흑색종, 간암, 육종, 림프종, 삼출 반상 변성, 연령-관련 반상 변성(age-related macular degeneration; AMD), 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 증식성 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 반상 부종(diabetic macular edema; DME), 허혈성 망막병증, 망막 신생물(vain) 또는 동맥 폐쇄, 미숙아의 망막병증, 신생혈관 녹내장, 각막 신생혈관, 고안압증, 개방-각(open-angle) 녹내장, 만성 개방-각 녹내장, 폐쇄-각(angle-closure) 녹내장, 폐쇄-각 녹내장에 의해 유발된 섬모 주사, 류마티스 관절염, 건선, 낫적혈구 빈혈(sickle-cell anaemia), 죽상경화증, 허혈, 재관류 손상, 고혈압, 재협착증, 동맥 염증, 심근 허혈, 허혈성 심장 질환, 기도 과다반응, 진폐증, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석폐증, 첩모탈락증(ptilosis), 철침착증(siderosis), 규폐증, 연초 중독증, 면폐증(byssinosis), 사르코이드증(sarcoidosis), 베릴륨증, 폐기종, 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome; ARDS), 급성 폐손상(acute lung injury; ALI), 급성 또는 만성 감염 폐 질환, 만성 폐쇄 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD), 기관지염, 만성 기관지염, 색색거리는(wheezy) 기관지염, 기도 과다반응의 악화 또는 낭 섬유증, 만성 기침을 포함하는 기침, 기도 과다반응의 악화, 폐 섬유증, 폐 고혈압, 염증성 폐질환, 또는 급성 또는 만성 호흡 감염 질환, 요실금, 정신병, 간질 또는 동통인 용도.
  13. 혈액 뇌관문 투과성의 증가에 유용한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 임의의 이성체 또는 이성체의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  14. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 임의의 이성체 또는 이성체의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 클로라이드 채널의 차단 또는 BKCa 채널의 조정에 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감을 요하는 사람을 포함한 살아있는 동물체에게 투여하는 단계를 포함하는, 사람을 포함한 살아있는 동물체의 상기 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017150927A1 (ko) * 2016-03-02 2017-09-08 광주과학기술원 Bkca 채널 활성화용 조성물

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2225214A1 (en) * 2007-11-28 2010-09-08 NeuroSearch AS Novel phenyl-acetamide and phenyl-propionamide derivatives useful as potassium channel modulators
US8951222B2 (en) * 2011-08-10 2015-02-10 Western Vascular Institute Arterial shunt
KR101913827B1 (ko) * 2016-01-29 2018-11-01 한국화학연구원 카르바닐리드 유도체를 유효성분으로 포함하는 이상증식혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물
RS61786B1 (sr) 2016-05-17 2021-06-30 Scandion Oncology As Kombinovani tretman za kancer
WO2022075780A1 (ko) * 2020-10-07 2022-04-14 광주과학기술원 과민성 방광의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
OA11665A (en) * 1998-10-22 2004-12-08 Neurosearch As Substituted phenyl derivatives, their preparation and use.
JP2006507329A (ja) * 2002-11-21 2006-03-02 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 新規アリールウレイド安息香酸誘導体及びその使用
EP1638948B1 (en) * 2003-06-17 2008-10-15 Neurosearch A/S Diphenylurea derivatives and their use as chloride channel blockers
AU2004269924A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Neurosearch A/S ERG channel openers for the treatment of cardiac arrhythmias
WO2005023238A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Poseidon Pharmaceuticals A/S Erg channel openers for the treatment of hyperexcitability-related neuronal diseases

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017150927A1 (ko) * 2016-03-02 2017-09-08 광주과학기술원 Bkca 채널 활성화용 조성물
US11517556B2 (en) 2016-03-02 2022-12-06 Gwangju Institute Of Science And Technology Composition for BKCa channel activation

Also Published As

Publication number Publication date
NO20084279L (no) 2008-12-09
MX2008011409A (es) 2008-09-22
US20090018172A1 (en) 2009-01-15
AU2007224457A1 (en) 2007-09-20
US7985761B2 (en) 2011-07-26
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