EA043742B1

EA043742B1 - Ингибиторы mcl-1

Info

Publication number: EA043742B1
Application number: EA202092239
Authority: EA
Inventors: Хан Чу; Хуан А. Герреро; Анна И. Хёртли; Тхэ Х. Хван; Лань Цзян; Дэррил Като; Тецуя Кобаяши; Джон Э. Нокс; Скотт И. Лазервит; Сяофэнь Ли; Дэвид В. Линь; Джонатан В. Медли; Майкл Л. Митчелл; Деван Надутхамби; Закари Ньюби; Нил Х. Сквайерс; Викки Х. Цуй; Чандрасекар Венкатарамани; Уильям Дж. Уоткинс; Хун Ян
Original assignee: Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date: 2018-05-14
Filing date: 2019-05-13
Publication date: 2023-06-19

Description

Область техники

Настоящая заявка относится в целом к определенным соединениям, которые ингибируют MCL-1, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к применению указанных соединений для лечения рака и к способам получения указанных соединений.

Уровень техники

Апоптоз (запрограммированная гибель клетки) представляет собой процесс удаления нежелательных или потенциально опасных клеток из организма. Уклонение от апоптоза играет ключевую роль в развитии и устойчивом росте опухолей. Белок миелоидных лейкемических клеток 1 (MCL-1, также сокращенно называемый Mcl-1 или MCL1) является антиапоптозным членом семейства белков Bcl-2. MCL1 сверхэкспрессируется при многих видах рака. Сверхэкспрессия MCL-1 препятствует апоптозу раковых клеток. В исследованиях было показано, что для лечения рака можно использовать ингибиторы MCL-1. Таким образом, существует потребность в новых соединениях, ингибирующих MCL-1.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение направлено на удовлетворение вышеуказанной потребности. В частности, в настоящем документе предложены ингибиторы MCL-1.

В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I)

где представляет собой одинарную или двойную связь;

X представляет собой O или NR⁷;

R¹² представляет собой водород или -C(O)R1;

R¹ представляет собой C₁.₆алkил, C₁.₆галогеналкил, C₂.₆алкенил, C₂.₆алкинил, C₃.₁₀циклоалкил, C₆.₁₀арил, 3-12-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил, -OR⁷ или -NR8R⁹, где указанный C₁.₆алкил, C₁.₆гетероалкил, C₂.₆алкинил, C₃.₁₀циклоалкил, C₆.₁₀арил, 3-12-членный гетероциклил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещен 1-5 группами R¹⁰;

R² представляет собой водород, C₁.₆алкил, C₁.₆гетероалkил, C₃.₁₀циклоалкил или 3-12-членный гетероциклил, где указанный C₁.₆алkил, C₁.₆гетероалкил, C₃.₁₀циkлоалkил и 3-12-членный гетероциклил необязательно замещен 1-5 группами R¹⁰;

R³ и R⁴ независимо представляют собой водород, C1.6алкил, -OR⁷, C1.₆гетероалкил, -NR8R⁹, NR⁸C(O)R⁹, -NR⁸C(O)OR⁹, C₆.₁₀арил, C₃.₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 3-12-членный гетероциклил, -C(O)R⁷, -C(O)OR⁷, -C(O)NR⁸R⁹, -OC(O)NR⁸R⁹, -CN или -SO2R⁷, где указанный C₁.₆алкил, C₁.₆гетероалкил, C₆.₁₀арил, C₃.₁₀циkлоалkил, 5-10-членный гетероарил и 3-12членный гетероциклил необязательно замещен 1-5 группами R¹⁰;

R⁵ представляет собой водород, C1.6алкил, -(CH2CH2O)pR⁷, C1.₆гетероалкил, C₆.₁₀арил, С₃.₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероарил или 3-12-членный гетероциклил, где указанный C₁.₆алкил, C₁.₆гетероалкил, C₆.₁₀арил, C₃.₁₀циkлоалkил, 5-10-членный гетероарил и 3-12членный гетероциклил необязательно замещен 1-5 группами R¹⁰;

R⁶ представляет собой водород или галоген;

каждый R⁷ независимо представляет собой водород, C₁.₆алкил, C₃.₁₀циклоалкил, C₁.₆гетероалкил, 312-членный гетероциклил, C₆.₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, где указанный C₁.₆алкил, C₃.₁₀циклоалкил, C₁.₆гетероалкил, 3-12-членный гетероциклил, C₆.₁₀арил и 510-членный гетероарил необязательно замещен 1-5 группами R¹⁰;

каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой водород, C₁.₆алкил, C₃.₁₀циклоалкил, C₁.₆гетероалкил, 3-12-членный гетероциклил, C₆.₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, или R⁸ и R⁹ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-12-членный гетероцикл, где указанный C₁.₆алкил, C₃.₁₀циклоалкил, C₁.₆гетероалкил, 3-12-членный гетероциклил, C₆.₁₀арил и 510-членный гетероарил необязательно замещен 1-5 группами R¹⁰;

каждый R¹⁰ независимо представляет собой C₁.₆алкил, C₃.₁₀циkлоалкил, C₁.₆гетероалkил, 3-12членный гетероциклил, C₆.₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, галоген, оксо, -OR^a, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -S(O)qR^a, -S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2R^b, -N3,

- 1 043742

-CN или -NO₂, или две группы R¹⁰ образуют конденсированный, спироциклический или мостиковый

С+шПиклоалкил или 3-12-членный гетероциклил, где каждый C₁.₆алкил, C₁.₆гетероалкил, C₂.₆алкинил, С_3-10циклоалкил, C₆.₁₀арил, 3-12-членный гетероцикл и 5-10-членный гетероарил необязательно замещен 1-5 группами R²⁰;

каждый R^a и R^b независимо представляет собой водород, С_1-6алкил, C₂.₆лкенил, С_3-10циклоалкил, C₁.₆гетероалкил, 3-12-членный гетероциклил, С_6-10арил, 5-10-членный гетероарил, или R^a и R^b вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-12-членный гетероциклил, где указанный С_1-6алкил, C₂.₆лкенил, С_3-10циклоалкил, С_1-6гетероалкил, 3-12-членный гетероциклил, C₆.₁₀арил, 5-10-членный гетероарил необязательно замещен 1-5 группами R²⁰;

каждый R²⁰ независимо представляет собой С_1-6алкил, С_3-10циклоалкил, С_1-6гетероалкил, 3-12членный гетероциклил, С_6-10арил, 5-10-членный гетероарил, гидроксил, С_1-6алкокси, амино, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C_1-6алкил), -C(O)N(C_1-6алкил)₂, -COOH, -С(О)С_1-6алкил, -С(О)ОС_1-6алкил или гало ген;

n равен 0, 1 или 2;

p равен 0, 1 или 2; и q равен 0, 1 или 2; или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых вариантах реализации в настоящем документе предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его таутомер, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В некоторых вариантах реализации в настоящем документе предложен способ ингибирования MCL-1 у пациента, включающий введение пациенту соединения формулы (I) или его таутомер, или его фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых вариантах реализации в настоящем документе предложен способ лечения рака у пациента, включающий введение пациенту соединения формулы (I) или его таутомер, или его фармацевтически приемлемой соли.

Подробное описание

Если в контексте не требуется иное, то в данном описании и формуле изобретения термин содержат и его варианты, такие как содержит и содержащий, следует толковать в открытом, включительном смысле, т.е. как включающая, но не ограничиваясь ими.

Приставка, такая как C_u-v или (C_u-C_v), означает, что следующая группа содержит от и до v атомов углерода, где u и v представляют собой целые числа. Например, C_1-6алкил означает, что алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода.

Дефис (-), стоящий не между двумя буквами или символами, использован для обозначения точки присоединения заместителя. Например, -C(O)NH2 присоединен через атом углерода. Дефис в начале или в конце химической группы указан для удобства; химические группы могут быть изображены с одним или более такими дефисами или без них, не теряя своего обычного значения. При отсутствии химически или структурно обусловленной необходимости, порядок записи или наименования химической группы не означает или не подразумевает какое-либо конкретное направление.

γΟΗ

Волнистая линия у химической группы, как показано ниже, например ’ означает точку присоединения, т.е. показывает разорванную связь, посредством которой данная группа связана с другой описанной группой.

Термин замещенный означает, что один или более атомов водорода в углеводороде заменены на один или более атомов или групп, отличных от водорода, при условии, что не превышена нормальная валентность указанного атома или атомов углерода. Заместитель представляет собой атом или группу, которая заменяет атом водорода в углеводороде, если он является замещенным. Если не указано иное, при описании группы как необязательно замещенной, любые заместители в указанной группе сами яв ляются незамещенными.

Термин примерно относится к значению или параметру ±10% от указанного количества.

В данном контексте алкил представляет собой линейный или разветвленный насыщенный одновалентный углеводород. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Me, -CH₃), этил (Et, -CH2CH3), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -CH₂CH₂CH₃), 2-пропил (i-Pr, изо-пропил, -CH(CH₃)₂), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -CH₂Ch₂CH₂CH₃), 2-метил-1-пропил (n-Bu, i-бутил, -CH₂CH(Ch₃)₂), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -CH(CH₃)CH₂CH₃), 2-метил-2-пропил(i-Bu, трет-бутил, -C(CH₃)₃), 1-пентил (нпентил, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-пентил (-Ch(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-пентил (-CH(CH₂CH₃)₂), 2-метил-2бутил (-C(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-метил-2-бутил (-CH(CH₃)CH(CH₃)₂), 3-метил-1-бутил (-CH₂CH₂Ch(CH₃)₂), 2метил-1 -бутил(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), 1 -гексил(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-гек сил(-СН(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3 -гексил(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-метил-2-пен тил(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃), 3 -метил-2-пентил(-СН(CH₃)Сн(CH₃)CH₂CH₃), 4-метил-2-пен тил(-СН(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂), 3 -метил-3-пентил(-C(Cн₃)(CH₂CH₃)₂), 2-метил-3-пен тил(-Сн(cH₂CH₃)Сн(cH₃)₂) и 2,3-диметил-2-бутил(-C(Cн₃)₂СН(Cн₃)₂), 3,3-диметил-2-бу

- 2 043742 тил(-СН(СНз)С(СНз)з.

Алкенил относится к алифатической группе, содержащей по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, бутадиенил (включая

1,2-бутадиенил и 1,3-бутадиенил).

Алкокси в данном контексте относится к радикалу формулы -ORA, где RA представляет собой алкильный радикал, определение которого приведено выше. Неограничивающие примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси и бутокси.

Алкинил относится к алифатической группе, содержащей по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь.

Арил относится к монорадикальной или дирадикальной ароматической карбоциклической группе, содержащей одно кольцо (например, моноциклическая) или несколько колец (например, бициклическая или трициклическая), включая конденсированные кольцевые системы, в которых одно или более конденсированных колец являются полностью или частично ненасыщенными. Неограничивающие примеры арильных групп, встречающихся в данном контексте, включают фенил, нафтил, флуоренил, инданил, тетрагидроинданил и антрил. Однако арил никоим образом не включает или не пересекается с гетероарилом, определение которого приведено ниже. Если одна или более арильных групп конденсированы с гетероарильным кольцом, то полученная кольцевая система представляет собой гетероарил. Классификация моно- или дирадикалов означает, что арильная группа замыкает цепь (монорадикальная) или находится в цепи (дирадикальная). Представленное выше определение не исключает дополнительные заместители в арильной группе. Например, в данном контексте арильная группа в Л-арил-В представляет собой дирадикал, а арильная группа в Л-В-арил представляет собой монорадикал, несмотря на то, что в каждой арильной группе могут присутствовать дополнительные заместители.

Термин арилокси относится к группе -O-арил.

Циклоалкил относится к насыщенной или частично насыщенной циклической алкильной группе, содержащей одно кольцо или несколько колец, включая конденсированные, мостиковые и спирокольцевые системы. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Гало и галоген использованы в данном контексте для обозначения фтора (-F), хлора (-Cl), брома (-Br) и йода (-I).

Термин галогеналкил в данном контексте относится к алкилу, определение которого приведено в данном документе, где один или более атомов водорода алкила независимо заменены на галогенный заместитель, которые могут быть одинаковыми или различными. Например, С1.бгалогеналкил представляет собой С1_₆алкил, где один или более атомов водорода указанного С_1-6алкила заменены на галогенный заместитель. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются ими, фторметил, фторхлорметил, дифторметил, дифторхлорметил, трифторметил, 1,1,1-трифторэтил и пентафторэтил.

Гетероалкил относится к алкильной группе, в которой один или более атомов углерода (и все связанные с ними атомы водорода), каждый независимо, заменены одинаковыми или различными гетероатомными группами. Термин гетероалкил включает неразветвленную или разветвленную цепь, содержащую атомы углерода и гетероатомы, выбранные из азота, серы, фосфора и кислорода. Гетероатомы в гетероалкиле могут быть окислены, например, -N(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-. Примеры гетероалклиьных групп включают -OCH₃, -CH₂OCH₃, -SCH₃, -CH₂SCH₃, -NRCH₃ и -CH2NRCH₃, где R представляет собой водород или алкил.

Гетероарил относится к монорадиальной или дирадикальной ароматической группе, содержащей одно кольцо, несколько колец или несколько конденсированных колец, с одним или более кольцевыми гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода и серы. Гетероатомы в гетероариле могут быть окислены, например -N(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-. Данный термин включает конденсированные кольцевые системы, в которых одно или более конденсированных колец являются полностью или частично ненасыщенными. Классификация моно- или дирадикалов означает, что гетероарильная группа замыкает цепь (монорадикальная) или находится в цепи (дирадикальная). Представленное выше определение не исключает дополнительные заместители в гетероарильной группе. Например, гетероарильная группа в Лгетероарил-В представляет собой дирадикал, а гетероарильная группа в Л-В-гетероарил представляет собой монорадикал, несмотря на то, что в каждой гетероарильной группе могут присутствовать дополнительные заместители. Гетероарил не включает или не пересекается с арилом, определение которого приведено выше. Неограничивающие примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензиндолил, бензодиоксолил, бензофуранил, безоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[Ь][1,4]диоксепинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотриазолил, бензо[4.6]имидазо[1,2-а]пиридинил, карбазолил, циннолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 1-оксидопиридинил, 1-оксидопиримидинил, 1-оксидопиразинил, 1-оксидопиридазинил, 1-фенил-1Н-пирро- 3 043742 лил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, хинуклидинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и тиофенил.

Термин гетероарилокси относится к группе -O-гетероарил.

Термин гетероциклил, гетероцикл или гетероциклический относится к монорадикалу или дирадикалу насыщенной или ненасыщенной группы, содержащей одно кольцо или несколько конденсированных колец, содержащих в кольце один или более гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода. Гетероатомы в гетероциклиле могут быть окислены, например, -N(O)-, -S(O)-, -S(O)₂-. Гетероциклил может представлять собой одно кольцо или несколько колец, причем несколько колец могут быть конденсированными, мостиковыми или спироциклическими. Любое неароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, считается гетероциклилом, независимо от присоединения (т.е. может быть связан через атом углерода или гетероатом). Иллюстративные гетероциклические группы включают, но не ограничиваются ими, азетидинил, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопирперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тиетанил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксотиоморфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил.

Термин циано относится к группе -CN.

Термин оксо относится к группе =O.

Термин карбокси относится к группе -C(O)-OH.

Изомеры являются различными соединениями, имеющими одинаковую молекулярную формулу. Изомеры включают стереоизомеры, энантиомеры и диастереомеры.

Стереоизомеры представляют собой изомеры, которые отличаются только расположением атомов в пространстве.

Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые не являются зеркальными отражениями друг друга. Смесь пары изомеров 1:1 является рацемической смесью. Символ (±) использован для обозначения рацемической смеси, где это уместно.

Диастереоизомеры являются стереоизомерами, которые имеют, по меньшей мере, два асимметричных атома, но не являются зеркальными отражениями друг друга.

В данном контексте лечить или лечение представляет собой подход к достижению преимущественных или требуемых результатов. В контексте настоящего изобретения преимущественные или требуемые результаты включают, но не ограничиваются ими, облегчение симптома и/или уменьшение тяжести симптома, связанного с заболеванием или патологическим состоянием. В одном варианте реализации лечить или лечение включает одно или более из следующих: a) подавление заболевания или патологического состояния (например, уменьшение одного или более симптомов, возникающих в результате заболевания или патологического состояния, и/или уменьшение степени заболевания или патологического состояния); b) замедление или остановка развития одного или более симптомов, связанных с заболеванием или патологическим состоянием (например, стабилизация болезни или патологического состояния, задержка усугубления или прогрессирования заболевания или состояния); и c) облегчение заболевания или патологического состояния, например, инициация регрессии клинических симптомов, облегчение болезненного состояния, отсрочка прогрессирования заболевания, улучшение качества жизни и/или увеличение продолжительности жизни.

В данном контексте предупреждать или предупреждение относится к режиму, который защищает от возникновения заболевания или расстройства, так что клинические симптомы заболевания или расстройства не проявляются. Так, предупреждение относится к введению субъекту терапевтического средства до появления обнаруживаемых признаков заболевания у субъекта. Субъектом может быть индивидуум с риском развития заболевания или расстройства, такой как индивидуум, имеющий один или более факторов риска, которые, как известно, связаны с развитием или началом заболевания или расстройства.

В данном контексте термин терапевтически эффективное количество или эффективное количество относится к количеству, которое является эффективным для достижения требуемого биологического или медицинского ответа, включая такое количество соединения, которое при введении субъекту для лечения заболевания является достаточным для обеспечения такого лечения заболевания. Эффективное количество варьируется в зависимости от конкретного соединения и характеристик субъекта, подлежащего лечению, таких как возраст, масса и т.д. Эффективное количество может включать диапазон значений. Как понятно в данной области техники, эффективное количество может быть представлено в одной или более дозах, т.е. для достижения требуемого результата лечения может потребоваться одна доза или несколько доз. Эффективное количество можно рассматривать в контексте введения одного или более терапевтических агентов, и можно считать, что один агент введен в эффективном количестве, если в сочетании с одним или более другими агентами может быть достигнут или достигнут требуемый или пре- 4 043742 имущественный результат. Подходящие дозы любых совместно введенных соединений могут быть необязательно снижены вследствие комбинированного действия (например, аддитивного или синергетического эффекта) соединений.

В данном контексте совместное введение включает введение разовых доз соединений, описанных в настоящем документе, до или после введения разовых доз одного или более дополнительных терапевтических агентов, например, введение соединения, описанного в настоящем документе, в течение нескольких секунд, минут или ч после введения одного или более дополнительных терапевтических агентов. Например, в некоторых вариантах реализации сначала вводят разовую дозу соединения, описанного в настоящем документе, затем в течение нескольких секунд или минут вводят разовую дозу одного или более дополнительных терапевтических агентов. Альтернативно, в других вариантах реализации сначала вводят разовую дозу одного или более дополнительных терапевтических агентов, затем в течение нескольких секунд или минут вводят разовую дозу соединения, описанного в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации сначала вводят разовую дозу соединения, описанного в настоящем документе, затем, по истечении нескольких ч (например, 1-12 ч) вводят разовую дозу одного или более дополнительных терапевтических агентов. В других вариантах реализации сначала вводят разовую дозу одного или более дополнительных терапевтических агентов, затем, по истечении нескольких ч (например, 1-12 ч) вводят разовую дозу соединения согласно настоящему изобретению.

В настоящем изобретении предложены также фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, таутомерные формы, полиморфы и пролекарства соединений, описанных в данном документе. Фармацевтически приемлемые или физиологически приемлемые относятся к соединениям, солям, композициям, лекарственным формам и другим материалам, которые подходят для фармацевтического применения в ветеринарии или медицине.

Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть получены и/или составлены в композицию в форме фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли представляют собой нетоксичные соли соединения в форме свободного основания, которые обладают требуемой фармакологической активностью указанного свободного основания. Такие соли могут быть получены из неорганических или органических кислот или оснований. Например, соединение, которое содержит основной атом азота, может быть получено в форме фармацевтически приемлемой соли посредством приведения в контакт указанного соединения с неорганической или органической кислотой. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, металсульфонаты, пропилсульфонаты, безилаты, ксилолсульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты и манделаты. Перечень других фармацевтически приемлемых солей представлен в публикации Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^е издание, Lippincott Wiliams and Wilkins, Филадельфия, штат Пенсильвания, 2006.

Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей соединений, описанных в настоящем документе, также включают соли, полученные из соответствующего основания, например, щелочного металла (например, натрия, калия), щелочноземельного металла (например, магния), аммония и NX₄ ⁺ (где X представляет собой C₁-C₄-алкил). Также включены соли присоединения оснований, такие как соли натрия или калия.

Стереоизомер относится к соединению, состоящему из таких же атомов, связанных такими же связями, но имеющему другую трехмерную структуру, которая не является взаимозаменяемой. В настоящем изобретении предусмотрены различные стереоизомеры и их смеси и включены энантиомеры, которые относятся к двум стереоизомерам, молекулы которых не являются совпадающими зеркальными отражениями друг друга.

Таутомер относится к смещению протона от одного атома молекулы к другому атому той же молекулы. Настоящее изобретение включает таутомеры любых указанных соединений.

Сольват образуется в результате взаимодействия растворителя и соединения. Также предложены сольваты солей соединений, описанных в настоящем документе. Также предложены гидраты соединений, описанных в настоящем документе.

Термин пролекарство в данном контексте представляет собой биологически неактивное производное лекарственного соединения, которое при введении в организм человека каким-либо химическим или ферментативным путем превращается в биологически активное исходное лекарственное соединение.

- 5 043742

Перечень сокращений и обозначений

Сокращение	Значение
ACN	ацетонитрил
Ме-ТГФ	2-метилтетрагидрофуран
Вос	/ттрет-бутилоксикарбонил
BSA	альбумин бычьей сыворотки
расч.	расчетный
ДХМ	дихлорметан
DIPEA	Ν,Ν-диизопропилэтиламин
DMAP	4-диметиламинопиридин
ДМФА	диметилформамид
ДМСО	диметилсульфоксид
Et	этил
EDCI	1 -этил-3 -(3 -диметиламинопропил)карбодиимид
ЭДТК	этилендиаминтетрауксусная кислота
ИЭР	электрораспылительная ионизация
EtOAc	этилацетат
EtOH	этанол
ч. или час(ы)	час(-ы)
i-Pr	изопропил
KHMDS	бис(триметилсилил)амид калия
ЖХМС или ЖХ/МС	жидкостная хроматомасс-спектрометрия
МеОН	метанол
мин.	минута(-ы)
МС	масс-спектрометрия
m/z	отношение массы к заряду
ЯМР	спектроскопия ядерного магнитного резонанса
n-BuLi	н-бутиллитий
комн, т-ра или	комнатная температура
к.т.	триацетоксиборгидрид натрия
STAB
сжх	сверхкритическая жидкостная хроматография
TBAF	фторид тетра-н-бутиламмония
TBDMS	отреот-бутилдиметилсилил
TBDMSC1	/7?/7с/7?-бутилдиметилсилилхлорид
TBSOTf	/ттреот-бутилдиметилсилилтрифлат
ТЭА	триметиламин
ТФК	трифторуксусная кислота
ТГФ	тетрагидрофуран
ТСХ	тонкослойная хроматография

- 6 043742

Соединения.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I)

X представляет собой O или NR⁷;

R¹² представляет собой водород или -C(O)R1;

R¹ представляет собой C_1-6алкил, C_1-6галогеналкuл, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-10цuклоалкил, С_6-10арил, 3-12-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил, -OR⁷ или -NR8R⁹, где указанный С_1-6алкил, С_1-6гетероалкил, С_2-6алкинил, C_3-10циклоалкил, С_6-10арил, 3-12-членный гетероциклил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещен 1-5 группами R¹⁰;

R² представляет собой водород, C_1-6алкил, C_1-6гетероαлкил, C_3-10циклоалкил или 3-12-членный гетероциклил, где указанный C_1-6алкил, C_1-6гетероалкuл, C_3-10циклоалкил и 3-12-членный гетероциклил необязательно замещен 1-5 группами R¹⁰;

R³ и R⁴ независимо представляют собой водород, С1-6алкил, -OR⁷, C1-6гетероалкил, -NR8R⁹, NR⁸C(O)R⁹, -NR⁸C(O)OR⁹, С6-10арил, C3-10циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 3-12-членный гетероциклил, -C(O)R⁷, -C(O)OR⁷, -C(O)NR⁸R⁹, -OC(O)NR⁸R⁹, -CN или -SO2R⁷, где указанный С_1-6алкил, C_1-6гетероалкил, С_6-10арил, C_3-10циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 3-12членный гетероциклил необязательно замещен 1-5 группами R¹⁰;

R⁵ представляет собой водород, С1-6алкил, -(CH2CH2O))pR⁷, С1-6гетероалкил, С_6-10арил, С_3-10циклоалкил, 5-10-членный гетероарил или 3-12-членный гетероциклил, где указанный С_1-6алкил, С_1-6гетероалкил, С_6-10арил, С_3-10циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 3-12членный гетероциклил необязательно замещен 1-5 группами R¹⁰;

R⁶ представляет собой водород или галоген;

каждый R⁷ независимо представляет собой водород, С_1-6алкил, С_3-10циклоалкил, С_1-6гетероалкил, 312-членный гетероциклил, С_6-10арил или 5-10-членный гетероарил, где указанный С_1-6алкил, С_3-10циклоалкил, С_1-6гетероалкил, 3-12-членный гетероциклил, С_6-10арил и 510-членный гетероарил необязательно замещен 1-5 группами R¹⁰;

каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой водород, С_1-6алкил, С_3-10циклоалкил, С_1-6гетероалкил, 3-12-членный гетероциклил, С_6-10арил или 5-10-членный гетероарил, или R⁸ и R⁹ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-12-членный гетероцикл, где указанный С_1-6алкил, С_3-10циклоалкил, С_1-6гетероалкил, 3-12-членный гетероциклил, С_6-10арил и 510-членный гетероарил необязательно замещен 1-5 группами R¹⁰;

каждый R¹⁰ независимо представляет собой С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С1-6гетероалкил, 3-12членный гетероциклил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил, галоген, оксо, -OR^a, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -S(O)qR^a, -S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2R^b , -N₃, 10

-CN или -NO₂, или две группы R образуют конденсированный, спироциклический или мостиковый С_3-10циклоалкил или 3-12-членный гетероциклил, где каждый С_1-6алкил, С_1-6гетероалкил, С_2-6алкинил, С_3-10циклоалкил, С_6-10арил, 3-12-членный гетероцикл и 5-10-членный гетероарил необязательно замещен 1-5 группами R²⁰;

каждый R^a и R^b независимо представляет собой водород, С_1-6алкил, С_2-6лкенил, С_3-10циклоалкил, С_1-6гетероалкил, 3-12-членный гетероциклил, С_6-10арил, 5-10-членный гетероарил, или R^a и R^b вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-12-членный гетероциклил, где указанный С_1-6алкил, С_2-6лкенил, С_3-10циклоалкил, С_1-6гетероалкил, 3-12-членный гетероциклил, С_6-10арил, 5-10-членный гетероарил необязательно замещен 1-5 группами R²⁰;

каждый R²⁰ независимо представляет собой С_1-6алкил, С_3-10циклоалкил, С_1-6гетероалкил, 3-12членный гетероциклил, С_6-10арил, 5-10-членный гетероарил, гидроксил, С_1-6алкокси, амино, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6алкил), -C(O)N(C1-6алкил)2, -COOH, -C(O)C1-6алкил, -C(O)OC1-6алкил или галоген;

n равен 0, 1 или 2;

- 7 043742

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) в соответствии с формулой (Ia)

или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (II)

R¹ представляет собой C_1-6алкил, C_1-6галогеналкил, C_2-6алкинил, C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, 5-10членный гетероарил, C_1-6гидроксиалкил, -OC_1-6алкил, -NHC_1-6алкил, -NHC_1-6галогеналкил, 4-6-членный гетероциклил, C_3-6циклоалкил, -NHC_3-10циклоалкил или -N(C_1-6алкил)₂, где указанный C_1-6алкил необязательно замещен группой C_1-6алкокси, -N(C_1-6алкил)₂, 5-10-членным гетероарилом, C_3-6циклоалкилом, -SO₂C_1-6алкилом, фенилом, 5-членным гетероарилокси, фенокси или -O(4-10-членным гетероциклилом), указанный 5-10-членный гетероарил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, C_1-6алкила и C_1-6галогеналкила, указанный 5-членный гетероарилокси необязательно замещен 1-3 C_1-6алкилами, и указанный фенил необязательно замещен 1-3 галогенами или C_1-6галогеналкилами;

указанный -NHC_3-6циклоалкил необязательно замещен C_1-3галогеналкилом;

указанный -NHC_1-6алкил необязательно замещен фенилом, 5-6-членным гетероарилом или С_3-6циклоалкилом, причем указанный фенил необязательно замещен 1-5 галогенами, указанный 5-6-членный гетероарил необязательно замещен 1-3 галогенами или C_1-6алкилами, и указанный C_1-6гидроксиалкил необязательно замещен фенилом;

указанный C_3-6циклоалкил необязательно замещен 5-членным гетероарилом, причем указанный 5-членный гетероарил необязательно замещен C_1-6алкилом;

указанный -OC_1-6алкил необязательно замещен 5-членным гетероарилом, причем указанный 5-членный гетероарил необязательно замещен C_1-6алкилом;

указанный 5-10-членный гетероарил необязательно замещен C_1-6алкилом; R² представляет собой водород или C_1-6алкил;

R³ представляет собой водород или C_1-6алкил;

R⁴ представляет собой водород; и

R⁵ представляет собой водород или C_1-6алкил, причем указанный С_1-6цлкил необязательно замещен 5-6-членным гетероциклилом; или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (II) в соответствии с формулой (IIa)

- 8 043742

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (Ia), формулы (II) или формулы (IIa), где

R² представляет собой водород или C_1-3алкил;

R³ представляет собой водород или C_1-3алкил;

R⁴ представляет собой водород; и

R⁵ представляет собой C_1-3алкил, причем указанный C_1-3алкил необязательно замещен 5-6-членным гетероциклилом; или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль.

R² представляет собой водород, метил или этил;

R³ представляет собой водород или метил;

R⁴ представляет собой водород; и

R⁵ представляет собой водород, метил, ^или ’ или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль.

R² представляет собой водород; и R³ представляет собой C_1-3алкил; или его таутомер, или фарма цевтически приемлемая соль.

R² представляет собой C_1-3алкил; и

R³ представляет собой водород; или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль.

R² представляет собой водород; и

R² представляет собой C_1-3алкил; и

R³ представляет собой C_1-3алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль

R¹ представляет собой C_1-6алкил, C_1-6галогеналкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, 3-12-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил, -OR⁷ или -NR8R⁹;

причем указанный C₁_₆алкил, C₁.₆галогеналкил, C₂.₆алкенил, C₂.₆алкинил, C₃.₁₀циклоалкил, C₆.₁₀арил, 3-12-членный гетероциклил и 5-10-членный гетероарил для R¹ независимо необязательно замещен 1-5

- 9 043742 группами R¹⁰;

каждый R², R³, R⁴ и R⁵ независимо представляет собой водород или С_1-6алкил;

R⁶ представляет собой водород или галоген;

каждый R⁷ независимо представляет собой водород или C_1-6алкилом, причем указанный C_1-6алкил необязательно замещен 1 -5 группами R¹⁰;

каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой водород, C_1-6алкил, C₃_l₀циклоалкил, C_1-6гетероалкил, 3-12-членный гетероциклил, C_6-10арил или 5-10-членный гетероарил, или R⁸ и R⁹ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-12-членный гетероцикл, где указанный C₁_₆алкил, C₃_₁₀циклоалкил, C₁_₆гетероалкил, 3-12-членный гетероциклил, C₆_₁₀арил и 5-10-членный гетероарил для R⁸ и R⁹ независимо необязательно замещен 1-5 группами R¹⁰;

каждый R¹⁰ независимо представляет собой C₁_₆алкил, C₃_₁₀циклоалкил, C₁_₆гетероалкил, 3-12-членный гетероциклил, C₆_₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, галоген, оксо, -OR^a, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -S(O)qR^a, -S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2R^b, -N₃, -CN или -NO₂, или две группы R¹⁰ образуют конденсированный, спироциклический или мостиковый C₃_l₀циклоалкил или 3-12-членный гетероциклил, где каждый Cl_₆алкил, Cl_₆гетероалкил, C₂_₆алкинил, C₃_l₀циклоалкил, C₆_l₀арил, 3-12-членный гетероцикл и 5-10-членный гетероарил для R¹⁰ независимо необязательно замещен 1-5 группами R²⁰;

каждый R^a и R^b независимо представляет собой водород, Cl_₆алкил, C₂_₆лкенил, C₃_l₀циклоалкил, Cl_₆гетероαлкил, 3-12-членный гетероциклил, C₆_l₀арил или 5-10-членный гетероарил, или R^a и R^b вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-12-членный гетероциклил, где каждый указанный Cl_₆алкил, C₂_₆лкенил, C₃_l₀циклоалкил, Cl_₆гетероалкил, 3-12-членный гетероциклил, C₆_l₀арил, 5-10-членный гетероарил для R^a и R^b независимо необязательно замещен 1-5 группами _R20_; каждый R²⁰ независимо представляет собой Cl_₆алкил, C₃_l₀циклоалкил, Cl_₆гетероалкил, 3-12членный гетероциклил, C₆_l₀αрил, 5-10-членный гетероарил, гидроксил, Cl_₆алкокси, амино, -CN, -C(O)H, -C(O)NH₂, -C(O)NH(C₁_₆алкил), -C(O)N(C₁_₆алкил)₂, -COOH, -C(O)C₁_₆αлкил, -C(O)OC₁_₆алкил или гало ген;

n равен 0, 1 или 2; и q равен 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (III) в соответствии с формулой (IIIa)

или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль, в соответствии с формулой (IIIb)

где R¹ представляет собой Cl_₆алкил, C₃_l₀циклолалкил, C₆_l₀αрил, 5-10-членный гетероарил, -NHCl_₆алкил, -NHCl_₆галогеналкил, 4-6-членный гетероциклил, C₃_₆циклоалкил, -NHC₃_l₀циклоалкил или -NH(4-6членный гетероциклил);

каждый C₁_₆алкил и -NHC₁_₆алкил для R¹ независимо необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из гидроксила, Cl_₆алкокси, 5-10-членного гетероарила, C₃_₆циклоалкила, фенила или -С-(4-10-членного гетероциклила);

причем каждый 5-10-членный гетероарил, C₃_₆циклоалкил, фенил и -O-(4-10-членный гетероциклил) независимо необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, Cl_₆алкила и C₁_₆галогеналкила;

- 10 043742 каждый С_6-10арил и 5-10-членный гетероарил для R¹ необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, -CN, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_1-6гетероалкила, 46-членного гетероциклила и C_3-6циклоалкила; и каждый 4-6-членный гетероциклил, C_3-6циклоαлкил, -NHC_3-10циклоалкил и -NH(4-6-членный гетероциклил) для R¹ необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, оксо, гидроксила, -CN, C1-6алкила, C1-6гαлогеналкила, C1-6гетероαлкила, -C(O)OR^a, C6-10арила, 5-10-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклила и C_3-6циклоαлкилα;

причем каждый C_6-10арил, 5-10-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклил и C_3-6циклоaлкил независимо необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C_1-4алкила и C_1-4галогеналкила;

каждый R², R³, R⁴ и R⁵ независимо представляет собой водород или C_1-6алкил; и R⁶ представляет собой водород или галоген.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (IIIc) или его фармацевтически приемлемая соль

каждый R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ является таким, как определено выше или в любом месте данного описа ния.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (IIId) или его фармацевтически приемлемая соль

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемая соль

где R¹ представляет собой C_3-10циклоαлкил, 3-12-членный гетероциклил, C_6-10арил или 5-10-членный ге тероарил;

где R¹ независимо необязательно замещен 1-4 группами R¹⁰;

где каждый R¹⁰ независимо выбран из галогена, гидроксила, -CN, C_1-6алкила, C_1-6гетероалкила, C_3-10циклоалкила и 3-12-членного гетероциклила;

где C_1-6алкил, C_1-6гетероалкил, C_3-10циклоалкил и 3-12-членный гетероциклил для R¹⁰ независимо необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C_1-4алкила, C_1-4галогеналкила и C_1-4гетероαлкила;

R² представляет собой водород, C_1-6αлкил или C_1-6гетероалкил;

причем C_1-6алкил и C_1-6гетероалкил для R² необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, оксо и гидроксила;

R³ и R⁴ независимо представляют собой водород, C_1-6αлкил, C_1-6гетероалкил, -OR⁷ или -SO2R⁷;

- 11 043742 причем С_1-6алкил и С_1-6гетероалкил для R³ и R⁴ независимо необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, оксо, C_3-6циклоалкила, 4-6-членного гетероциклила,

C_6-10арила и 5-10-членного гетероарила;

и C_3-6циклоалкил, 4-6-членный гетероциклил, C_6-10арил и 5-10-членный гетероарил независимо необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C_1-4алкила и C_1-4гетероалкила;

R⁵ представляет собой водород, C_1-6алкил или C_1-6гетероалкил;

причем C_1-6алкил и C_1-6гетероалкил для R⁵ необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, оксо, C_3-6циклоалкила и 4-6-членного гетероциклила; и

R⁷ независимо представляет собой водород, C_1-6алкил, C_1-6гетероалкил, C_3-10циклоалкил, 3-10членный гетероциклил, C_6-10арил или 5-10-членный гетероарил;

где C_1-6алкил, C_1-6гетероалкил, C_3-10циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил, C_6-10арил и 5-10членный гетероарил для R⁷ независимо необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, оксо, C_1-4алкила, C_1-4галогеналкила и C_1-4гетероалкила.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемая соль, в соответствии с формулой (IVa)

Ό

ci (IVa);

где R¹ представляет собой 3-12-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил; где R¹ независимо необязательно замещен 1-4 группами R¹⁰;

где каждый R¹⁰ независимо выбран из галогена, гидроксила, -CN, C_1-6алкила, C_1-4алкоксила, С_3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклила;

каждый R², R³ и R⁴ независимо представляет собой водород, C_1-4алкил или C_1-4алкоксил.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa) или формулы (IIIb), или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где гетероциклильные группы представляют собой частично ненасыщенные кольцевые системы, содержащие одну или более двойных связей. В некоторых вариантах реализации гетероциклильные группы представляют собой конденсированные кольцевые системы с одним ароматическим кольцом и одним неароматическим кольцом, но не полностью ароматические кольцевые системы.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa) или формулы (IIIb), или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой водород.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa) или формулы (IIIb), или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой C_1-3алкил.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa) или формулы (IIIb), или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой метил.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa) или формулы (IIIb), или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой C_1-3алкил.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa) или формулы (IIIb), или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где R³ представляет собой метил.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa) или формулы (IIIb), или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где R⁴ представляет собой водород.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa) или формулы (IIIb), или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой C_1-3алкил.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa) или формулы (IIIb), или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой метил.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I),

- 12 043742 формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa) или формулы (IIIb), или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где R⁶ представляет собой Cl.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II) или формулы (IIa), где -C(O)R1 выбран из группы, состоящей из

- 13 043742

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa) или формулы (IIIb), или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где R¹ выбран из

или его фармацевтически приемлемая соль.

- 14 043742 или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой 3-12членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-2 группами R¹⁰.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ выбран из

каждый из которых замещен 1-2 группами R¹⁰. В некоторых вариантах реализации каждый R¹⁰ не зависимо выбран из -CH₃, -CHF2 и -OCH₃.

, %

В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой ’ необязательно замещенный 1-2 группами R¹⁰. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой > необязательно замещенный 1-2 группами R¹⁰. В некоторых вариантах реализации R¹⁰ независимо выбран из C_1-4алкила и C_1-4алкоксила. В некоторых вариантах реализации R¹⁰ независимо выбран из -CH3 и -OCH3. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой ’ замещенный группой -CH3 и -OCH3.

В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой

О' • В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой ·

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его фармацевтически приемлемая соль, где R²представляет собой водород или C_1-3алкил. В некоторых вариантах реализации R² выбран из водорода и метила. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации R² представляет собой метил.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его фармацевтически приемлемая соль, где R³представляет собой водород или C_1-3алкил. В некоторых вариантах реализации R³ выбран из водорода и метила. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой водород.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁴представляет собой водород, C1-3алкил или C1-3алkоксил. В некоторых вариантах реализации R⁴ выбран из водорода, метила и -OCH3. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации R⁴ представляет собой -OCH₃. В некоторых вариантах реализации R⁴представляет собой метил.

- 15 043742

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его фармацевтически приемлемая соль, где R² и R⁴представляют собой водород, и R³ представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации R² и R³представляют собой метил, и R⁴ представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации R²представляет собой водород, R³ представляет собой метил, и R⁴ представляет собой -OCH₃.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой водород или C_1-3алкил. В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации R⁵ представляет собой водород.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение, выбранное из примеров 1-464.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение, выбранное из примеров 1-154.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение, выбранное из примеров 155-464.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из '0 о

- 16 043742

- 17 043742

- 18 043742

- 19 043742

- 20 043742

- 21 043742

- 22 043742

- 23 043742

- 24 043742

- 25 043742

- 26 043742

или его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение, выбранное из

- 27 043742

- 28 043742

- 29 043742

- 30 043742

- 31 043742

- 32 043742

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены изотопно-меченые формы соединений формулы (I), формулы (Ia), формулы (II) или формулы (IIa). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены изотопно-меченые формы соединений формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa). Изотопно-меченые соединения имеют структуры, изображенные формулами, представленными в настоящем документе, за исключением того, что один или более атомов заменены на изотоп, имеющий выбранную атомную массу или массовое число. Изотопно-меченые соединения имеют структуры, изображенные формулами, представленными в настоящем документе, за исключением того, что один или более атомов заменены на изотоп, имеющий выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть внедрены в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, но не ограничиваясь ими, ²H (дейтерий, D), ³H (тритий), ⁿC, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ³⁶Cl и ¹²⁵I. Различные изотопно-меченые соединения согласно настоящему изобретению, например, те, в которые внедрены радиоактивные изотопы, такие как ³H, ¹³C и ¹⁴C, входят в объем настоящего изобретения. Такие изотопно-меченые соединения могут быть пригодны для метаболических исследований, исследований кинетики реакций, технологий обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), включая анализы распределения лекарственного соединения или субстрата в тканях, или для лечения пациентов. Такие изотопно-меченые аналоги соединений согласно настоящему изобретению также могут быть пригодны для лечения заболеваний, описанных в настоящем документе, поскольку они могут обеспечивать улучшенные фармакокинетические и/или фармакодинамические свойства по сравнению с теми же соединениями без метки. Такие изотопно-меченые формы соединений или аналоги соединений согласно настоящему изобретению входят в объем данного изобретения. Специалисты в данной области техники могут получить и использовать такие изотопно-меченые формы способами внедрения изотопных меток в соединения или аспекты соединений для создания аналогов соединений, описанных в настоящем документе, с изотопной или радиоактивной меткой.

Соединения, описанные в настоящем документе, могут содержать один или более асимметричных центров, и, следовательно, могут образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть описаны, в терминах абсолютной стереохимии, как (R)- или (S)-, или как (D)- или (L)- для аминокислот. Настоящее изобретение включает все возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптически активные (+) и (-), (R)- и (S)-, или (D)- и (L)изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или разделены стандартными технологиями, например, хроматографией и фракционной кристаллизацией. Стандартные технологии получения/выделения отдельных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с применением, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ВЭЖХ). Точно так же предусмотрены и включены все таутомерные формы.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит один или более дополнительных терапевтических агентов, как подробнее описано ниже.

Фармацевтические композиции, содержащие соединения, описанные в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемые соли, могут быть получены с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые могут быть выбраны в соответствии со стандартной практикой. Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает, без ограничения, любой адъювант, носитель, вспомогательное вещество, скользящую добавку, подсластитель, разбавитель, консервант, краситель/окрашивающий агент, усилитель вкуса, поверхностно-активное вещество, смачивающий агент, диспергирующий агент, суспендирующий агент, стабилизатор, изотонический агент, растворитель или эмульгатор, одобренный Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США как приемлемый для применения для людей или домашних животных.

В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции представлены в виде твердой лекарственной формы, включая твердую пероральную лекарственную форму, такую как таблетка. Таблетки могут содержать вспомогательные вещества, включая скользящие добавки, наполнители, связующие вещества и т.п. Водные композиции могут быть получены в стерильной форме, и если они предназначены для доставки способом, отличным от перорального введения, они обычно могут быть изотоничными. Все композиции могут необязательно содержать вспомогательные вещества, такие как описаны в публикации Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6^е издание, American Pharmacists Association, 2009. Вспомогательные вещества могут включать аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатообразующие агенты, такие как ЭДТК, углеводы, такие как декстрин, гидроксиалкилцеллюлозу, гидроксиалкилметилцеллюлозу, стеариновую кислоту и т.п.

Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, включают те, которые подхо

- 33 043742 дят для разных способов введения, включая пероральное введение. Композиции могут быть представлены в единичных лекарственных формах и могут быть получены любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики. Такие способы включают стадию приведения в контакт активного ингредиента (например, соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли) с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Композиции могут быть получены посредством равномерного и тщательного приведения в контакт активного ингредиента с жидкими вспомогательными веществами или тонкоизмельченными твердыми вспомогательными веществами, или с обоими вариантами, а затем, при необходимости, придания продукту формы. Технологии и лекарственные формы представлены, в общем, в публикации Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^е издание, Lippincott Wiliams and Wilkins, Филадельфия, штат Пенсильвания, 2006.

Композиции, описанные в настоящем документе, которые подходят для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц (единичных лекарственных форм), включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента. В одном варианте реализации фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.

Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, содержат одно или более соединений, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом и необязательно другими терапевтическими агентами. Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть в любой форме, подходящей для предполагаемого способа введения. При использовании для перорального применения, например, могут быть получены таблетки, пастилки, леденцы, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в данной области техники для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или более вспомогательных веществ, включая подсластители, ароматизаторы, окрашивающие агенты и консерванты, для получения препарата с приятным вкусом. Приемлемы таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые пригодны для производства таблеток. Такие вспомогательные вещества могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, моногидрат лактозы, кроскармеллоза натрия, повидон, фосфат кальция или натрия; гранулирующие агенты и разрыхлители, такие как маисовый крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, такие как целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, желатин или гуммиарабик; и смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или с покрытием, полученным известными способами, включая микроинкапсуляцию, для замедления расщепления и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и обеспечения, таким образом, устойчивого действия в течение более продолжительного периода. Например, можно использовать такой материал для временной задержки, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, отдельно или вместе с воском.

Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с неактивными ингредиентами для получения лекарственной формы, может варьироваться зависимости от субъекта, подлежащего лечению, и конкретного способа введения. Например, в некоторых вариантах реализации лекарственная форма для перорального введения человеку может содержать примерно 1-1000 мг активного материала, составленного в лекарственную форму с соответствующим и подходящим количеством фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества. В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество составляет от примерно 5 до примерно 95% от всей композиции (масса:масса).

Способы.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ ингибирования MCL-1. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ ингибирования MCL-1 у индивидуума (например, человека), включающий введение индивидууму соединения формулы (I) или его таутомера или фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения или предупреждения рака. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения или предупреждения рака, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его таутомера или фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой гематологическое злокачественное заболевание. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой множественную миелому. В некоторых вариантах реализации рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака толстой и прямой кишок, рака кожи, меланомы, рака яичника, рака почки, мелкоклеточного рака легких, немелкоклеточного рака легких, лимфомы и лейкоза.

Соединения, описанные в настоящем документе, можно вводить любым способом, подходящим для применения в способе, описанном в настоящем документе. Подходящие способы включают перораль- 34 043742 ный, ректальный, назальный, местный (включая буккальный и сублингвальный), трансдермальный, вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, интрадермальный, интратекальный и эпидуральный) и т.п.

Соединения, описанные в настоящем документе, можно вводить индивидууму в соответствии с эффективной схемой лечения в течение требуемого периода времени или продолжительности, например, в течение по меньшей мере одной недели, по меньшей мере примерно одного месяца, по меньшей мере примерно 2 месяцев, по меньшей мере примерно 3 месяцев, по меньшей мере примерно 6 месяцев или по меньшей мере примерно 12 месяцев или более. В одном варианте реализации соединение вводят по ежедневной или чередующейся схеме на протяжении всей жизни индивидуума.

Доза или частота введения доз соединения согласно настоящему изобретению может быть скорректирована в течение курса лечения, по решению лечащего врача.

Терапевтически эффективные количества соединений, описанных в настоящем документе, составляют от примерно 0,00001 мг/кг массы тела в сутки до примерно 10 мг/кг массы тела в сутки, например от примерно 0,0001 мг/кг массы тела в сутки до примерно 10 мг/кг массы тела в сутки или, например, от примерно 0,001 мг/кг массы тела в сутки до примерно 1 мг/кг массы тела в сутки или, например, от примерно 0,01 мг/кг массы тела в сутки до примерно 1 мг/кг массы тела в сутки или, например, от примерно 0,05 мг/кг массы тела в сутки до примерно 0,5 мг/кг массы тела в сутки или, например, от примерно 0,3 мкг до примерно 30 мг в сутки или, например, от примерно 0,3 мкг до примерно 30 мг в сутки.

Соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль можно комбинировать с одним или более дополнительными терапевтическими агентами в любом размере дозы соединения согласно настоящему изобретению (например, от 1 мг до 1000 мг соединения). Терапевтически эффективные количества соединения формулы (I), формулы (Ia), формулы (II) или формулы (IIa) или его таутомера или фармацевтически приемлемой соли могут варьироваться от примерно 0,01 мг на дозу до примерно 1000 мг на дозу, например, от примерно 0,01 мг на дозу до примерно 100 мг на дозу, или от примерно 0,1 мг на дозу до примерно 100 мг на дозу, или от примерно 1 мг на дозу до примерно 100 мг на дозу, или от примерно 1 мг на дозу до примерно 10 мг на дозу. Другие терапевтически эффективные количества соединения формулы (I), формулы (Ia), формулы (II) или формулы (IIa) составляют примерно 1 мг на дозу или примерно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 8θ, 85, 90, 95 или примерно 100 мг на дозу. Другие терапевтически эффективные количества соединения формулы (I), формулы (Ia), формулы (II) или формулы (IIa) составляют примерно 100 мг на дозу или примерно 125, 150, 175, 20θ, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450 или примерно 500 мг на дозу.

Терапевтически эффективные количества соединения формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa) или его таутомера или фармацевтически приемлемой соли могут варьироваться от примерно 0,01 мг на дозу до примерно 1000 мг на дозу, например, от примерно 0,01 мг на дозу до примерно 100 мг на дозу, или от примерно 0,1 мг на дозу до примерно 100 мг на дозу, или от примерно 1 мг на дозу до примерно 100 мг на дозу, или от примерно 1 мг на дозу до примерно 10 мг на дозу. Другие терапевтически эффективные количества соединения формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa) составляют примерно 1 мг на дозу или примерно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или примерно 100 мг на дозу. Другие терапевтически эффективные количества соединения формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa) составляют примерно 1θ0 мг на дозу или примерно 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 4θθ, 450 или примерно 500 мг на дозу.

Однократную дозу можно вводить каждый час, один раз в сутки или один раз в неделю. Например, однократную дозу можно вводить один раз в 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 ч или один раз в 24 ч. Однократную дозу также можно вводить один раз в 1, 2, 3, 4, 5, 6 дней или один раз в 7 дней. Однократную дозу также можно вводить один раз в 1 неделю, 2, 3 или один раз в 4 недели. В некоторых вариантах реализации однократную дозу можно вводить один раз в неделю. Однократную дозу также можно вводить один раз в месяц. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем документе, вводят один раз в сутки способом, описанным в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем документе, вводят два раза в сутки способом, описанным в настоящем документе.

Частота введения доз соединения, описанного в настоящем документе, определяется потребностями конкретного пациента и может составлять, например, один или два раза в сутки, или несколько раз в сутки. Введение соединения продолжают столько, сколько это необходимо для лечения рака. Например, соединение, описанное в настоящем документе, можно вводить человеку, страдающему от рака, на протяжении от 20 до 180 дней или, например, на протяжении от 20 до 90 дней или, например, на протяжении от 30 до 60 дней.

- 35 043742

Введение может быть периодическим, с периодом, составляющим несколько или более дней, в течение которых пациент получает суточную дозу соединения, описанного в настоящем документе, после чего следует период, составляющий несколько или более дней, в течение которых пациент не получает суточную дозу соединения. Например, пациент может получать дозу соединения через день или три раза в неделю. Снова, в качестве неограничивающего примера, пациент может получать дозу соединения каждый день на протяжении от 1 до 14 дней, после чего следует период, составляющий от 7 до 21 дня, в течение которого пациент не получает дозу соединения, а затем следует новый период (например, от 1 до 14 дней), в течение которого пациент снова получает суточную дозу соединения. Чередующиеся периоды введения соединения с последующим периодом без введения соединения можно повторять в соответствии с клинической необходимостью для лечения данного пациента.

Комплексная терапия.

Также предложены способы лечения, в которых соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту в комбинации с одним или более дополнительными активными агентами или терапевтическими средствами.

Так, в одном варианте реализации способ лечения рака и/или заболеваний или симптомов, которые присутствуют вместе или усугубляются или активируются при раке, например аллергического расстройства и/или аутоиммунного и/или воспалительного заболевания, и/или острой воспалительной реакции, включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомера или фармацевтически приемлемой соли, необязательно в комбинации с дополнительным агентом (например, вторым, третьим, четвертым или пятым активным агентом), который может быть пригодным для лечения рака, аллергического расстройства и/или аутоиммунного и/или воспалительного заболевания, и/или острой воспалительной реакции, связанной с раком или присутствующей вместе с раком. Лечение вторым, третьим, четвертым или пятым агентом можно осуществлять до, одновременно или после лечения соединением формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомером или фармацевтически приемлемой солью. В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль комбинирована с другим активным агентом в одной лекарственной форме. Подходящие противоопухолевые или противораковые терапевтические средства, которые можно использовать в комбинации с соединением формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa) или его фармацевтически приемлемым таутомером или фармацевтически приемлемой солью, включают, но не ограничиваются ими, химиотерапевтические агенты, например митомицин C, карбоплатин, таксол, цисплатин, паклитаксел, этопозид, доксорубицин или комбинации, содержащие по меньшей мере один из вышеуказанных химиотерапевтических агентов. Также можно использовать радиотерапевтические противоопухолевые агенты, отдельно или в комбинации с химиотерапевтическими агентами.

Соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль можно использовать в качестве агентов, усиливающих чувствительность к химиотерапии, и, следовательно, их можно использовать в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами, в частности, с препаратами, вызывающими апоптоз. Так, в одном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ повышения чувствительности раковых клеток к химиотерапии, включающий введение пациенту, нуждающемуся в прохождении химиотерапии, химиотерапевтического агента вместе с соединением формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa) или его таутомером или фармацевтически приемлемой солью в количестве, достаточном для повышения чувствительности раковых клеток к химиотерапевтическому агенту.

Примеры других химиотерапевтических препаратов, которые можно использовать в комбинации с соединениями формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa) или их таутомерами или фармацевтически приемлемыми солями, включают ингибиторы топоизомеразы I (камптотезин или топотекан), ингибиторы топоизомеразы II (например, дауномицин и этопозид), алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, мелфалан и BCNU), агенты, направленно воздействующие на тубулин (например, таксол и винбластин), и биологические агенты (например, антитела, такие как антитело CD20, IDEC 8, иммунотоксины и цитокины).

В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль используют в комбинации с

- 36 043742

Rituxan® (ритуксимабом) и/или другими агентами, действующими посредством селективного истощения

B-клеток CD20+.

Включены также способы лечения, в которых соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с противовоспалительным агентом. Противовоспалительные агенты включают, но не ограничиваются ими, нестероидные противовоспалительные препараты, неспецифические и COX-2 специфические ингибиторы фермента циклооксигеназы, соединения золота, кортикостероиды, метотрексат, антагонисты рецепторов фактора некроза опухоли (TNF), иммунодепрессанты и метотрексат.

Примеры нестероидных противовоспалительных препаратов включают, но не ограничиваются ими, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен и напроксен натрия, диклофенак, комбинации диклофенака натрия и мизопростола, сулиндак, оксапрозин, дифлунизал, пироксикам, индометацин, этодолак, фенопрофен кальция, кетопрофен, набуметон натрия, сульфасалазин, толметин натрия и гидроксихлорохин. Примеры нестероидных противовоспалительных препаратов включают также специфические ингибиторы COX-2 (т.е. соединения, которые ингибируют COX-2 с IC₅₀, которая по меньшей мере в 50 раз ниже значения IC₅₀ для COX-1), такие как целекоксиб, валдекоксиб, лумиракоксиб, эторикоксиб и/или рофекоксиб.

В дополнительном варианте реализации противовоспалительный агент представляет собой салицилат. Салицилаты включают, но не ограничиваются ими, ацетилсалициловую кислоту или аспирин, сали цилат натрия и холин и салицилаты магния.

Противовоспалительный агент также может представлять собой кортикостероид. Например, кортикостероид может быть выбран из кортизона, дексаметазона, метилпреднизолона, преднизолона, преднизолон-фосфата натрия и преднизона. В некоторых вариантах реализации противовоспалительный терапевтический агент представляет собой соединение золота, такое как тиомалат золота-натрия или ауранофин. В некоторых вариантах реализации противовоспалительный агент представляет собой метаболический ингибитор, такой как ингибитор дигидрофолатредуктазы, такой как метотрексат, или ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы, такой как лефлуномид.

В одном варианте реализации соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль используют в комбинации с по меньшей мере одним противовоспалительным соединением, которое представляет собой анти-C5 моноклональное антитело (такое как экулизумаб или пекселизумаб), антагонист TNF, такой как энтанерцепт, или инфликсимаб, который представляет собой анти-TNF-αльфа моноклональное антитело.

В одном варианте реализации соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль используют в комбинации по меньшей мере с одним активным агентом, который представляет собой иммунодепрессивное соединение, такое как метотрексат, лефлуномид, циклоспорин, такролимус, азатиоприн или микофенолат мофетила.

В других вариантах реализации соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль используют в комбинации с одним или более ингибиторами фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), включая, например, соединения A, B и C (структуры которых представлены ниже), или их фармацевтически приемлемые соли

Соединение А Соединение В Соединение С

Соединения A, B и C описаны в WO 2015/017460 и WO 2015/100217. Дополнительные примеры ингибиторов PI3K включают, но не ограничиваются ими, ACP-319, AEZA-129, AMG-319, AS252424, AZD8186, BAY 10824391, BEZ235, бупарлисиб (BKM120), BYL719 (алпелисиб), CH5132799, копанлисиб (BAY 80-6946), дувелисиб, GDC-0941, GDC-0980, GSK2636771, GSK2269557, иделалисиб (Zydelig®), IPI-145, IPI-443, IPI-549, KAR4141, LY294002, LY3023414, MLN1117, OXY111A, PA799, PX-866, RG7604, ригосертиб, RP5090, таселисиб, TG100115, TGR-1202, TGX221, WX-037, X-339, X-414, XL147 (SAR245408), XL499, XL756, вортманнин, ZSTK474 и соединения, описанные в WO 2005/113556 (ICOS), WO 2013/052699 (Gilead Calistoga), WO 2013/116562 (Gilead Calistoga), WO 2014/100765 (Gilead Calistoga), WO 2014/100767 (Gilead Calistoga) и WO 2014/201409 (Gilead Sciences).

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), фор- 37 043742 мулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль можно использовать в комбинации с ингибиторами тирозинкиназы селезенки (SYK). Примеры ингибиторов SYK включают, но не ограничиваются ими, 6-(1H-индазол-6-ил)-N-(4-морфолинофенил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-амин, BAY-61-3606, цердулатиниб (PRT-062607), энтосплетиниб, фостаматиниб (R788), HMPL-523, NVP-QAB 205 AA, R112, R343, таматиниб (R406) и агенты, описанные в US 8450321 (Gilead Connecticut) и в US 2015/0175616.

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль можно использовать в комбинации с ингибиторами тирозинкиназы (TKI). TKI могут направленно воздействовать на рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) и рецепторы к фактору роста фибробластов (FGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF). Примеры TKI включают, но не ограничиваются ими, афатиниб, ARQ-087, asp5878, AZD3759, AZD4547, босутиниб, бригатиниб, кабозантиниб, цедираниб, креноланиб, дакомитиниб, дазатиниб, довитиниб, E6201, эрдафитиниб, эрлотиниб, гефитиниб, гилтеритиниб (ASP-2215), FP-1039, HM61713, икотиниб, иматиниб, KX2-391 (Src), лапатиниб, лестауртиниб, мидостаурин, нинтеданиб, ODM-203, осимертиниб (AZD-9291), понатиниб, позиотиниб, квизартиниб, радотиниб, роцилетиниб, сульфатиниб (HMPL-012), сунитиниб и TH-4000.

В других вариантах реализации соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль можно использовать в комбинации с одним или более ингибиторами лизилоксидазоподобного белка 2 (LOXL) или субстанции, которая связывается с LOXL, включая, например, гуманизированное моноклональное антитело (mAb) с изотипом иммуноглобулина IgG4, направленно воздействующим на человеческий LOXL2. Примеры ингибиторов LOXL включают, но не ограничиваются ими, антитела, описанные в WO 2009/017833 (Arresto Biosciences). Примеры ингибиторов LOXL2 включают, но не ограничиваются ими, антитела, описанные в WO 2009/017833 (Arresto Biosciences), WO 2009/035791 (Arresto Biosciences) и WO 2011/097513 (Gilead Biologies).

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль можно использовать в комбинации с ингибиторами Toll-подобного рецептора 8 (TLR8). Примеры ингибиторов TLR8 включают, но не ограничиваются ими, E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, мотолимод, резиквимод, VTX-1463 и VTX-763.

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль можно использовать в комбинации с ингибиторами Toll-подобного рецептора (TLR9). Примеры ингибиторов TLR9 включают, но не ограничиваются ими, IMO-2055, IMO-2125, лефитолимод, литенимод, MGN-1601 и PUL-042.

В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль подходит для лечения рака в комбинации с ингибитором BTK (тирозинкиназы Брутона). Примером такого ингибитора BTK является соединение, описанное в патенте США 7405295. Дополнительные примеры ингибиторов BTK включают, но не ограничиваются ими, (S)-6-амино-9-(1-(бут-2иноил)пирролидин-3-ил)-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-8(9H)-он, акалабрутиниб (ACP-196), BGB-3111, HM71224, ибрутиниб, M-2951, тирабрутиниб (ONO-4059), PRN-1008, спебрутиниб (CC-292) и TAK-020.

В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль подходит для лечения рака в комбинации с ингибитором BET. Примером такого ингибитора BET является соединение, описанное в WO 2014/182929, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль подходит для лечения рака в комбинации с ингибитором TBK (Tank-связывающей киназы). Примером такого ингибитора TBK является соединение, описанное в WO 2016/049211.

В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc),

- 38 043742 формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль подходит для лечения рака в комбинации с ингибитором OX40. Примером такого ингибитора OX40 является соединение, описанное в US 8450460, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль подходит для лечения рака в комбинации с ингибитором JAK-1. Примером такого ингибитора JAK1 является соединение, описанное в WO 2008/109943. Примеры других ингибиторов JAK включают, но не ограничиваются ими, AT9283, AZD1480, барицитиниб, BMS-911543, федратиниб, филготиниб (GLPG0634), гандотиниб (LY2784544), INCB039110, лестауртиниб, момелотиниб (CYT0387), NS-018, пакритиниб (SB1518), пефицитиниб (ASP015K), руксолитиниб, тофацитиниб (ранее тазоцитиниб) и XL019.

В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль подходит для лечения рака в комбинации с ингибиторами индоламинпиррол-2,3-диоксигеназы (IDO). Примером такого ингибитора IDO является соединение, описанное в WO 2016/186967. В одном варианте реализации соединения формулы (I), формулы (Ia), формулы (II) или формулы (IIa) пригодны для лечения рака в комбинации с ингибиторами IDO1, включая, но не ограничиваясь ими, BLV-0801, эпакадостат, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, индоксимод, NKTR-218, вакцину на основе NLG-919, PF-06840003, производные пиранонафтохинона (SN-35837), ресминостат, SBLK-200802 и shIDO-ST.

В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль подходит для лечения рака в комбинации с ингибитором митоген-активируемой протеинкиназы (MEK). Ингибиторы MEK, подходящие для комбинированного лечения с соединением(ями) формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), включают антрохинонол, биниметиниб, кобиметиниб (GDC-0973, XL-518), MT-144, селуметиниб (AZD6244), сорафениб, траметиниб (GSK1120212), упросертиб и траметиниб.

В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль подходит для лечения рака в комбинации с ингибиторами киназы, регулирующей апоптотические сигналы (ASK): ингибиторы ASK включают, но не ограничиваются ими, те, которые описаны в WO 2011/008709 (Gilead Sciences) и WO 2013/112741 (Gilead Sciences), включая, например, селонсертиб.

В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль можно комбинировать с ингибиторами кластера дифференцировки 47 (CD47). Примеры ингибиторов CD47 включают, но не ограничиваются ими, анти-CD47 mAb (Vx-1004), античеловеческие mAb CD47 (CNTO-7108), CC-90002, CC-90002-ST-001, гуманизированные анти-CD47 антитела (Hu5F9-G4), NI-1701, NI-1801, RCT-1938 и TTI-621.

В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль можно комбинировать с ингибиторами циклин-зависимой киназы (CDK). Ингибиторы CDK включают ингибиторы CDK 1, 2, 3, 4, 6 и 9, такие как абемациклиб, алвоцидиб (HMR-1275, флавопиридол), AT-7519, FLX-925, LEE001, палбоциклиб, рибоциклиб, ригосертиб, селинексор, UCN-01 и TG-02.

В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль можно комбинировать с ингибиторами рецептора домена дискоидина (DDR) для лечения рака. Ингибиторы DDR включают ингибиторы DDR1 и/или DDR2. Примеры ингибиторов DDR включают, но не ограничиваются ими, те, которые описаны в WO 2014/047624 (Gilead Sciences), US 2009-0142345 (Takeda Pharmaceutical), US 2011-0287011 (Oncomed Pharmaceuticals), WO 2013/027802 (Chugai Pharmaceutical) и WO 2013/034933 (Imperial Innovations).

В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомер или фармацевтически приемлемую

- 39 043742 соль можно комбинировать с ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC), такими как описаны в патенте

США 8575353, и их эквивалентами. Дополнительные примеры ингибиторов HDAC включают, но не ограничиваются ими, абексиностат, ACY-241, AR-42, BEBT-908, белиностат, CKD-581, CS-055 (HBI-8000),

CUDC-907, энтиностат, гивиностат, моцетиностат, панобиностат, прациностат, квизиностат (JNJ26481585), ресминостат, риколиностат, SHP-141, вальпроевую кислоту (VAL-001) и вориностат.

В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомер или фармацевтически приемлемая соль подходит для лечения рака в комбинации со стандартной схемой лечения соответствующего рака. Специалистам в данной области техники известны современные стандартные схемы лечения в конкретной области противораковой терапии или в отношении конкретного рака.

Некоторые варианты реализации настоящей заявки включают или подразумевают применение одного или более дополнительных терапевтических агентов. Один или более дополнительных терапевтических агентов могут представлять собой агент, подходящий для лечения рака, воспаления, аутоиммунного заболевания и/или связанных с ними состояний. Один или более дополнительных терапевтических агентов могут представлять собой химиотерапевтический агент, антиангиогенный агент, противофиброзный агент, противовоспалительный агент, иммуномодулирующий агент, иммунотерапевтический агент, терапевтическое антитело, радиотерапевтический агент, антинеопластический агент, противораковый агент, антипролиферативный агент или любую их комбинацию. В некоторых вариантах реализации соединение(ия), описанное в настоящем документе, можно использовать или комбинировать с химиотерапевтическим агентом, антиангиогенным агентом, противофиброзным агентом, противовоспалительным агентом, иммуномодулирующим агентом, иммунотерапевтическим агентом, терапевтическим антителом, радиотерапевтическим агентом, антинеопластическим агентом или противораковым агентом, антипролиферативным агентом или любой их комбинацией.

В одном варианте реализации соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa) или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль, необязательно в комбинации с дополнительным противораковым агентом, описанным в настоящем документе, можно использовать или комбинировать с антинеопластическим агентом или противораковым агентом, противофиброзным агентом или противовоспалительным агентом, или иммуномодулирующим агентом.

В одном варианте реализации предложены наборы, содержащие фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II) или формулы (IIa) или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный противораковый агент или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте реализации предложены наборы, содержащие фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa) или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный противораковый агент или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте реализации набор содержит инструкции по применению для лечения рака. В одном варианте реализации инструкции в наборе относятся к применению фармацевтической композиции для лечения гематологического злокачественного заболевания, множественной миеломы, рака молочной железы, рака толстой и прямой кишок, рака кожи, меланомы, рака яичника, рака почки, мелкоклеточного рака легких, немелкоклеточного рака легких, лимфомы и/или лейкоза.

В изобретении также предложен способ лечения субъекта, проходящего одну или более стандартных терапий, таких как химиотерапия, радиотерапия, иммунотерапия, хирургическая операция или их комбинация, включающий введение или совместное введение указанному субъекту соединения формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa) или его таутомера или фармацевтически приемлемой соли. Соответственно, одно или более соединений формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или их таутомеров или фармацевтически приемлемых солей можно вводить до, во время или после введения химиотерапии, радиотерапии, иммунотерапии, осуществления хирургической операции или их комбинации.

В одном варианте реализации субъектом может быть человек, который (i) по существу невосприимчив по меньшей мере к одному химиотерапевтическому лечению, или (ii) находится в стадии рецидива после химиотерапевтического лечения, или (i) и (ii). В некоторых вариантах реализации субъект невосприимчив по меньшей мере к двум, по меньшей мере трем или по меньшей мере четырем химиотерапевтическим лечениям (включая стандартные или экспериментальные химиотерапевтические препараты).

В одном варианте реализации субъект невосприимчив по меньшей мере к одном, по меньшей мере двум, по меньшей мере трем или по меньшей мере четырем химиотерапевтическим лечениям (включая стандартные или экспериментальные химиотерапевтические препараты), выбранным из флударабина,

- 40 043742 ритуксимаба, обинутузумаба, алкилирующих агентов, алемтузумаба и других химиотерапевтических схем, таких как CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон); R-CHOP (ритуксимабCHOP); гипер-CVAD (гиперфракционированный циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, дексаметазон, метотрексат, цитарабин); R-гипер-CVAD (ритуксимаб-гипер-CVAD); FCM (флударабин, циклофосфамид, митоксантрон); R-FCM (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид, митоксантрон); бортезомиба и ритуксимаба; темсиролимуса и ритуксимаба; темсиролимуса и Velcade®; йод-131-тозитумомаба (Bexxar®) и CHOP; CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизон); R-CVP (ритуксимаб-CVP); ICE (ифосфамид, карбоплатин, этопозид); R-ICE (ритуксимаб-ICE); FCR (флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб); FR (флударабин, ритуксимаб); и D.T. PACE (дексаметазон, талидомид, цисплатин, Adriamycin®, циклофосфамид, этопозид).

Другие примеры химиотерапевтических препаратов (включая стандартные или экспериментальные химиотерапевтические препараты) описаны ниже. Кроме того, лечение некоторых лимфом рассмотрено в публикациях Cheson, B.D., Leonard, J.P., Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), c. 613-626; и Wierda, W.G., Current and Investigational Therapies for Patients with CLL Hematology 2006, c. 285-294. Заболеваемость лимфомой в Соединенных Штатах Америки рассмотрена в публикации Morton, L.M., et al. Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001 Blood 2006, 107(1), с 265-276.

Примеры иммунотерапевтических агентов, используемых для лечения лимфомы или лейкоза, включают, но не ограничиваются ими, ритуксимаб (такой как Rituxan), алемтузумаб (такой как Campath, MabCampath), анти-CD19 антитела, анти-CD20 антитела, анти-MN-14 антитела, анти-TRAIL, антиTRAIL DR4 и DR5 антитела, анти-CD74 антитела, аполизумаб, бевацизумаб, CHIR-12.12, эпратузумаб (hLL2-анти-CD22 гуманизированное антитело), галиксимаб, ha20, ибритумомаб тиуксетан, лумиликсимаб, милатузумаб, офатумумаб, PRO131921, SGN-40, аналог пептидной вакцины WT-1, пептидную вакцину WT1 126-134, тозитумомаб, аутологичный препарат HSPPC-96 из опухоли человека и велтузумаб. Дополнительные иммунотерапевтические агенты включают применение противораковых вакцин на основе генетического состава опухоли конкретного пациента, например примером вакцины против лимфомы является GTOP-99 (MyVax®).

Примеры химиотерапевтических агентов для лечения лимфомы или лейкоза включают альдеслейкин, альвоцидиб, антинеопластон AS2-1, антинеопластон A10, антитимоцитарный глобулин, амифостина тригидрат, аминокамптотецин, триоксид мышьяка, бета-алетин, ингибитор семейства белков Bcl-2 ABT263, BMS-345541, бортезомиб (Velcade®), бриостатин 1, бусульфан, карбоплатин, кампат-1H, CC-5103, кармустин, ацетат каспофунгина, клофарабин, цисплатин, кладрибин (Leustarin), хлорамбуцил (Leukeran), куркумин, циклоспорин, циклофосфамид (Cyloxan, Endoxan, Endoxana, Cyclostin), цитарабин, денилейкин дифтитокс, дексаметазон, DT PACE, доцетаксел, доластатин 10, доксорубицин (Adriamycin®, Adriblastine), гидрохлорид доксорубицина, энзастаурин, эпоэтин-альфа, этопозид, эверолимус (RAD001), фенретинид, филграстим, мелфалан, месна, флавопиридол, флударабин (Fludara), гелданамицин (17-AAG), ифосфамид, гидрохлорид иринотекана, иксабепилон, леналидомид (Revlimid®, CC-5013), лимфокин-активируемые клетки-киллеры, мелфалан, метотрексат, гидрохлорид митоксантрона, мотексафин гадолиния, микофенолат мофетила, наларабин, облимерсен (Genasense), обатоклакс (GX15-070), облимерсен, ацетат октреотида, жирные кислоты омега-3, оксалиплатин, паклитаксел, PD0332991, ПЭГилированный липосомный доксорубицин-гидрохлорид, пегфилграстим, пентастатин (Nipent), перифосин, преднизолон, преднизон, R-росковитин (Selicilib, CYC202), рекомбинантный интерферон-альфа, рекомбинантный интерлейкин-12, рекомбинантный интерлейкин-11, рекомбинантный лиганд flt3, рекомбинантный тромбопоэтин человека, ритуксимаб, сарграмостим, цитрат силденафила, симвастатин, сиролимус, стирилсульфоны, такролимус, танеспимицин, темсиролимус (CCl-779), талидомид, терапевтические аллогенные лимфоциты, тиотепа, типифарниб, Velcade® (бортезомиб или PS-341), винкристин (Oncovin), сульфат винкристина, дитартрат винорелбина, вориностат (SAHA), вориностат и FR (флударабин, ритуксимаб), CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон), CVP (циклофосфамид, винкристин и преднизон), FCM (флударабин, циклофосфамид, митоксантрон), FCR (флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб), гипер-CVAD (гиперфракционированный циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, дексаметазон, метотрексат, цитарабин), ICE (ифосфамид, карбоплатин и этопозид), MCP (митоксантрон, хлорамбуцил и преднизолон), R-CHOP (ритуксимаб плюс CHOP), R-CVP (ритуксимаб плюс CVP), R-FCM (ритуксимаб плюсFСМ), R-ICE (ритуксимаб-ICE) и R-MCP (ритуксимаб-MCP).

В некоторых вариантах реализации рак представляет собой меланому. Подходящие агенты для применения в комбинации с соединениями, описанными в настоящем документе, включают, без ограничения, дакарбазин (DTIC), необязательно вместе с другими химиотерапевтическими препаратами, такими как кармустин (BCNU) и цисплатин; схема Дартмута, которая состоит из DTIC, BCNU, цисплатина и тамоксифена; комбинацию цисплатина, винбластина и DTIC, темозоломид или YERVOY™. Соединения, описанные в настоящем документе, также можно комбинировать с иммунотерапевтическими препаратами, включая цитокины, такие как интерферон-альфа, интерлейкин 2 и фактор некроза опухоли

- 41 043742 (TNF), для лечения меланомы.

Соединения, описанные в настоящем документе, также можно использовать в комбинации с вакцинотерапией для лечения меланомы. Вакцины против меланомы в некотором роде подобны противовирусным вакцинам, которые используют для предупреждения заболеваний, вызываемых вирусами, такими как полиомиелит, корь и паротит. Ослабленные клетки меланомы или части клеток меланомы, называемые антигенами, можно вводить посредством инъекции пациенту для стимуляции иммунной системы организма для разрушения клеток меланомы.

Меланомы, поражающие руки или ноги, также можно лечить комбинацией агентов, содержащей одно или более соединений, описанных в настоящем документе, с применением, например, технологии изолированной гипертермической перфузии конечностей. В таком протоколе лечения временно изолируют кровоток пораженной конечности от остальной части тела и вводят инъекцию высоких доз химиотерапевтического агента в артерию, питающую конечность, обеспечивая высокие дозы в зоне опухоли без воздействия указанных доз на внутренние органы, которое в противном случае может вызывать тяжелые побочные эффекты. Обычно жидкость нагревают до 102-104°F (38,9-40°C). В такой химиотерапевтической процедуре чаще всего используют мелфалан. Его можно вводить вместе с другим агентом, называемым фактором некроза опухоли (TNF), и необязательно в комбинации с соединением формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa).

Терапевтические средства лечения могут быть дополнены или комбинированы с любым из вышеуказанных терапевтических средств с пересадкой стволовых клеток или с лечением с их применением. Одним из примеров модифицированного подхода является радиоиммунотерапия, в которой моноклональное антитело комбинируют с радиоизотопной частицей, такой как индий In 111, иттрий Y 90, йод I131. Примеры комбинированных терапевтических средств включают, но не ограничиваются ими, йод131 тозитумомаб (Bexxar®), иттрий-90 ибритумомаб тиуксетан (Zevalin®), Bexxar® с CHOP.

Другие терапевтические процедуры, применимые в комбинации с лечением с использованием соединения формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa) или его таутомера или фармацевтически приемлемой соли, включают трансплантацию стволовых клеток периферической крови, трансплантацию аутологичных гематопоэтических стволовых клеток, трансплантацию аутологичного костного мозга, терапию с антителами, биологическую терапию, терапию с ингибиторами ферментов, общее облучение тела, инфузию стволовых клеток, абляцию костного мозга с поддержкой стволовых клеток, трансплантацию обработанных in vitro стволовых клеток периферической крови, трансплантацию пуповинной крови, иммуноферментную технологию, фармакологические исследования, гаммалучевую терапию с использованием кобальта-60 с низким значением LET, блеомицин, стандартные хирургические операции, лучевую терапию и трансплантацию немиелоаблативных аллогенных гематопоэтических стволовых клеток.

В некоторых варианте реализации настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa) или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль в комбинации с MMP9-связывающим белком и/или одним или более дополнительными терапевтическими агентами, и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или вспомогательное вещество. В одном варианте реализации фармацевтические композиции содержат MMP9-связывающий белок, один или более дополнительных терапевтических агентов и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель. В некоторых вариантах реализации фармацевтические композиции содержат соединение формулы (I) и анти-MMP9 антитело AB0045.

В одном варианте реализации фармацевтические композиции содержат соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa) или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль, анти-MMP9 антитело AB0045, по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, который представляет собой иммуномодулирующий агент, и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или вспомогательное вещество. В некоторых других вариантах реализации фармацевтические композиции содержат анти-MMP9 антитело AB0045, по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, который представляет собой противовоспалительный агент, и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или вспомогательное вещество. В некоторых других вариантах реализации фармацевтические композиции содержат соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa) или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль, анти-MMP9 антитело AB0045, по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, который представляет собой антинеопластический агент или противораковый агент, и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или вспомогательное вещество. В одном варианте реализации соединения MMP9, подходящие для комбинированного лечения с соединением формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы

- 42 043742 (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомером или фармацевтически приемлемой солью, включают, но не ограничиваются ими, маримастат (BB-2516), ципемастат (Ro 32-3555) и соединения, описанные в WO 2012/027721 (Gilead Biologies).

В одном варианте реализации один или более дополнительных терапевтических агентов представляют собой иммуномодулирующий агент, например, иммуностимулирующий или иммунодепрессивный агент. В некоторых других вариантах реализации иммуномодулирующий агент представляет собой агент, способный изменять функцию иммунных контрольных точек, включая каскады CTLA-4, LAG-3, B7-H3, B7-H4, Tim3, BTLA, KIR, A2aR, CD200 и/или PD-1. В других вариантах реализации иммуномодулирующий агент представляет собой агент, модулирующий иммунную контрольную точку. Иллюстративные агенты, модулирующие иммунную контрольную точку, включают анти-CTLA-4 антитело (например, ипилимумаб), анти-LAG-3 антитело, анти-B7-H3 антитело, анти-B7-H4 антитело, анти-Tim3 антитело, анти-BTLA антитело, анти-KIR антитело, анти-A2aR антитело, анти-CD200 антитело, анти-PD-1 антитело, анти-PD-L1 антитело, анти-CD28 антитело, анти- CD80 или - CD86 антитело, анти-B7RP1 антитело, анти-B7-H3 антитело, анти-HVEM антитело, анти-CD137 или -CD137L антитело, анти-OX40 или -OX40L антитело, анти-CD40 или -CD40L антитело, анти-GAL9 антитело, αнтu-IL-10 антитело и препарат A2aR. Для некоторых таких генных продуктов иммунных путей предусмотрено использование антагонистов или агонистов указанных генных продуктов, а также низкомолекулярных модуляторов указанных генных продуктов. В одном варианте реализации иммуномодулирующий агент представляет собой анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитело. В некоторых вариантах реализации иммуномодулирующие агенты включают агенты, способные изменять функцию медиаторов в сигнальных путях, опосредованных цитокинами.

В некоторых вариантах реализации одна или более дополнительных терапий или противораковых агентов представляет собой генную терапию или клеточную терапию рака. Генная терапия и клеточная терапия рака включают внедрение нормального гена в раковые клетки для замены мутированного или измененного гена; генетическую модификацию для сайленсинга мутированного гена; генетические подходы для непосредственного уничтожения раковых клеток; включая инфузию иммунных клеток, предназначенных для замены большей части собственной иммунной системы пациента для усиления иммунного ответа на раковые клетки или для активации собственной иммунной системы пациента (T-клетки или естественные клетки-киллеры) для уничтожения раковых клеток, или для обнаружения и уничтожения раковых клеток; генетические подходы для модификации клеточной активности для дальнейшего изменения эндогенной иммунной реактивности против рака. Неограничивающими примерами являются Algenpantucel-L (2 линии клеток поджелудочной железы), Sipuleucel-T, система липосомной нанодоставки SGT-53 (scL) гена p53; T-клеточная терапия, например, CD19 CAR-T Tisagenlecleucel-T (CTL019) WO 2012079000, WO 2017049166, аксикабтаген цилолейцел (KTE-C19) US 7741465, US 6319494, JCAR-015 US 7446190, JCAR-014, JCAR-020, JCAR-024, JCAR-023, JTCR-016, JCAR-018 WO 2016090190, JCAR017, (WO 2016196388, WO 2016033570, WO 2015157386), BPX-501 US9089520, WO 2016100236, AU-105, UCART-22, ACTR-087, P-BCMA-101; активированные аллогенные естественные клетки-киллеры CNDO109-AANK, FATE-NK100 и гематопоэтические стволовые клетки LFU-835.

В одном варианте реализации один или более дополнительных терапевтических агентов представляют собой ингибитор иммунной контрольной точки. Опухоли поражают иммунную систему благодаря механизму, известному как истощение T-клеток, который обусловлен хроническим воздействием антигенов и характеризуется повышенной регуляцией ингибирующих рецепторов. Указанные ингибирующие рецепторы служат в качестве иммунных контрольных точек для предотвращения неконтролируемых иммунных реакций.

PD-1 и со-ингибирующие рецепторы, такие как цитотоксичный T-лимфоцитарный антиген 4 (CTLA-4, аттенюатор B- и T-лимфоцитов (BTLA; CD272), T-клеточный иммуноглобулин и муциновый домен-3 (Tim-3), ген-3 активации лимфоцитов (Lag-3; CD223), и другие часто упоминаются как регуляторы контрольных точек. Они действуют как молекулярные детерминанты, определяющие, должен ли продолжаться клеточный цикл и другие внутриклеточные процессы передачи сигналов, на основании внеклеточной информации.

Помимо специфического распознавания антигенов через T-клеточный рецептор (TCR), активация T-клеток регулируется балансом положительных и отрицательных сигналов, подаваемых костимулирующими рецепторами. Указанные поверхностные белки обычно являются членами суперсемейств рецепторов TNF или B7. Агонистические антитела, направленные против активирующих костимулирующих молекул и блокирующих антител против отрицательных костимулирующих молекул, могут усиливать стимуляцию T-клеток для ускорения разрушения опухоли.

Белок 1 запрограммированной гибели клеток (PD-1 или CD279), трансмембранный белок 1 типа размером 55 кДа, является членом семейства CD28 костимулирующих рецепторов T-клеток, которое включает члены суперсемейства иммуноглобулинов CD28, CTLA-4, индуцибельный костимулятор (ICOS) и BTLA. PD-1 в высокой степени экспрессируется на активированных T-клетках и B-клетках. Экспрессию PD-1 также можно обнаружить на подмножествах T-клетках памяти с различной степенью

- 43 043742 экспрессии. Идентифицированы два лиганда, специфических к PD-1: лиганд 2 запрограммированной гибели (PD-L1, также известный как B7-H1 или CD274) и PD-L2 (также известный как B7-DC или CD273). Показано, что PD-L1 и PD-L2 подавляют активацию T-клеток при связывании с PD-1 в мышиных и человеческих системах (Okazaki et al, Int. Immunol., 2007; 19: 813-824). Взаимодействие PD-1 с его лигандами, PD-L1 и PD-L2, которые экспрессируются на антиген-презентирующих клетках (APC) и дендритных клетках (DCs), передают отрицательный регулирующий сигнал для понижающего модулирования активированного T-клеточного иммунного ответа. Блокада PD-1 подавляет указанный негативный сигнал и усиливает реакцию T-клеток. В многочисленных исследованиях показано, что в микроокружении рака используется сигнальный путь PD-L1/PD-1, и что индукция экспрессии PD-L1 связана с подавлением иммунного ответа на рак, что обеспечивает возможность прогрессирования и метастаза рака. Сигнальный путь PD-L1/ PD-1 является главным механизмом уклонения рака от иммунного ответа по нескольким причинам. Указанный путь участвует в подавлении иммунного ответа активированных эффекторных T-клеток, находящихся на периферии. PD-L1 активируется в микроокружении рака, при этом PD-1 также активируется на активированных инфильтрующихся T-клетках опухоли, тем самым вероятно усиливая замкнутый цикл ингибирования. Указанный путь также сложным образом участвует во врожденной и адаптивной иммунной регуляции посредством двунаправленной передачи сигналов. Указанные факторы обусловливают центральное положение комплекса PD-1/PD-L1, посредством которого рак может изменять иммунный ответ и ускорять собственное развитие.

Первый ингибитор иммунной контрольной точки, подлежащий клиническому исследованию, представляет собой ипилимумаб (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), mAb CTLA-4. CTLA-4 принадлежит к иммуноглобулиновому суперсемейству рецепторов, которое также включает PD-1, BTLA, TIM-3 и Vдоменный иммуноглобулиновый суппресор активации T-клеток (VTSTA). Ahtu-CTLA-4 mAb является мощным ингибитором конечной точки, который удаляет разрыв в нативных и обработанных антигеном клетках.

Лечение усиливает противоопухолевую функцию T-клеток CD8+, увеличивает отношение T-клеток CD8+ к регуляторным T-клеткам Foxp3+ и ингибирует подавляющую функцию регуляторных T-клеток. TIM-3 идентифицирован как другой важный ингибирующий рецептор, экспрессируемый истощенными T-клетками CD8+. В мышиных моделях рака показано, что большинство дисфункциональных, инфильтрующихся в опухоли T-клеток CD8+, фактически со-экспрессируют PD-1 и LAG-3. LAG-3 является другим недавно идентифицированным ингибирующим рецептором, который ограничивает функцию эффекторных T-клеток и усиливает подавляющую активность регуляторных T-клеток. Недавно было выявлено, что PD-1 и LAG-3 массово со-экспрессируются инфильтрующимися в опухоль T-клетками у мышей, и что комбинированная блокада PD-1 и LAG-3 вызывает мощный синергетический противоопухолевый иммунный ответ в мышиных моделях рака.

Так, в одном варианте реализации настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомера или фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним или более дополнительными ингибиторами иммунной контрольной точки. В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомера или фармацевтически приемлемой соли с одним или более ингибиторами иммунной контрольной точки и с антиMMP9 антителом или его антигенсвязывающим фрагментом для лечения или предупреждения рака. В некоторых вариантах реализации ингибиторы иммунной контрольной точки могут представлять собой анти-PD-1 и/или анти-PD-L1 антитело или ингибитор взаимодействия анти-PD-1/PL-L1. В некоторых вариантах реализации анти-PD-L1 антитело может представлять собой антитело B7-H1, антитело BMS 936559, антитело MPDL3280A (атезолизумаб), антитело MEDI-4736, антитело MSB0010718C или их комбинации. В соответствии с другим вариантом реализации, анти-PD-1 антитело может представлять собой антитело ниволумаб, антитело пембролизумаб, антитело пидилизумаб или их комбинации.

Кроме того, на PD-1 также можно направленно воздействовать с применением AMP-224, который представляет собой рекомбинантный гибридный белок PD-L2-IgG. Дополнительные антагонисты ингибирующих путей в иммунном ответе включают IMP321, растворимый гибридный белок Ig LAG-3 и агонист MHC II класса, который используют для усиления иммунной реакции на опухоли. Лирилумаб является антагонистом рецептора KIR, a BMS 986016 является антагонистом LAG3. Каскад TIM-3-галектин-9 представляет собой еще один ингибирующий путь контрольной точки, который также является перспективной мишенью для ингибирования контрольной точки. RX518 направленно воздействует и активирует индуцированный глюкокортикоидами рецептор фактора некроза опухоли (GITR), член суперсемейства рецепторов TNF, который экспрессируется на поверхности многих типов иммунных клеток, включая регуляторные T-клетки, эффекторные T-клетки, B-клетки, естественные клетки-киллеры (NK) и активированные дендритные клетки. Так, в одном варианте реализации соединение формулы (I) или его таутомер, или фармацевтически приемлемую соль используют в комбинации с IMP321, лирилумабом и/или BMS 986016.

- 44 043742

Анти-PD-I антитела, которые можно использовать в композициях и способах, описанных в настоящем документе, включают, но не ограничиваются ими: ниволумаб /MDX-1106/BMS-936558/ONO1152, полное человеческое lgG4 анти-PD-1 моноклональное антитело; пидилизумаб (MDV9300/CT-011), гуманизированное моноклональное антитело IgG1; пембролизумаб (MK-3475/пембролизумаб/ламбролизумаб), гуманизированное моноклональное антитело IgG4; дурвалумаб (MEDI-4736) и атезолизумаб. АнтиPD-L1 антитела, которые можно использовать в композициях и способах, описанных в настоящем документе, включают, но не ограничиваются ими: авелумаб; BMS-936559, полное человеческое антитело IgG4; атезолизумаб (MPDL3280A/RG-7446), человеческое моноклональное антитело; MEDI4736; MSB0010718C и MDX1105-01.

В одном варианте реализации соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту, нуждающемуся в этом, в комбинации с анти-PD-1 антителом ниволумабом, пембролизумабом и/или пидилизумабом. В одном варианте реализации анти-PD-L1 антитело, пригодное для комбинированного лечения с соединением формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомером или фармацевтически приемлемой солью, представляет собой BMS-936559, атезолизумаб или авелумаб. В одном варианте реализации иммуномодулирующий агент ингибирует путь иммунной контрольной точки. В другом варианте реализации путь иммунной контрольной точки выбран из CTLA-4, LAG-3, B7-H3, B7H4, Tim3, BTLA, KIR, A2aR, CD200 и PD-1. Дополнительные антитела, которые можно использовать в комбинации с соединением формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa), или его таутомером или фармацевтически приемлемой солью, в композициях и способах, описанных в настоящем документе, включают анти-PD-1 и анти-PD-L1 антитела, описанные в патентах США № 8008449 и 7943743, соответственно.

В одном варианте реализации один или более дополнительных терапевтических агентов представляют собой противовоспалительный агент. В некоторых других вариантах реализации противовоспалительный агент представляет собой ингибитор фактора некроза опухоли альфа (TNF-α). В данном контексте термины TNF альфа, TNF-α и TNFa использованы взаимозаменяемо. TNF-α представляет собой провоспалительный цитокин, секретируемый, главным образом, макрофагами, а также многими другими типами клеток, включая лимфоидные клетки, мастоциты, эндотелиальные клетки, миоциты сердца, адипозную ткань, фибробласты и нейронную ткань. TNF-α также известен как эндотоксин-индуцированный фактор в сыворотке, кахектин и индуктор дифференцировки. Семейство факторов некроза опухоли (TNF) включает TNF альфа, TNF бета, лиганд CD40 (CD40L), лиганд Fas (FasL), TNF-связанный лиганд, вызывающий апоптоз (TRAIL), и LIGHT (гомологичный лимфотоксинам, демонстрирует индуцибельную экспрессию и конкурирует с гликопротеином HSV D за HVEM, рецептор, экспрессируемый Tлимфоцитами), некоторые из наиболее важных цитокинов, участвующих, среди прочих физиологических процессов, в систематическом воспалении, лизисе опухоли, апоптозе и инициации реакции на острой фазе.

Описанные выше терапевтические агенты, используемые в комбинации с соединением(ями), описанным в настоящем документе, можно использовать, например, в количествах, указанных в упомянутых руководствах, например, в Настольном справочнике врача, или в количествах, обычно известных квалифицированным врачам, т.е. специалистам в данной области техники. В способах согласно настоящему изобретению указанный другой терапевтический агент(ы) можно вводить до, одновременно или после введения соединения(ий) формулы (I), формулы (Ia), формулы (II), формулы (IIa), формулы (III), формулы (IIIa), формулы (IIIb), формулы (IIIc), формулы (IIId), формулы (IV) или формулы (IVa) или его таутомера или фармацевтически приемлемой соли. Некоторые другие терапевтические агенты можно объединять в одну лекарственную форму или набор, если это уместно. Например, таблетки, капсулы или жидкие лекарственные формы можно объединять с другими таблетками, капсулами или жидкими лекарственными формами в одну фиксированную или комбинированную лекарственную форму или схему лечения. Другие комбинации можно вводить по отдельности, одновременно или иным образом.

Получение соединений

Некоторые варианты реализации настоящего изобретения относятся к способам и промежуточным соединениям, пригодным для получения рассматриваемых соединений или их фармацевтически приемлемых солей.

Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть очищены любыми способами, известными в данной области техники, включая хроматографические способы, такие как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), препаративная тонкослойная хроматография, колоночная флэшхроматография и ионообменная хроматография. Можно использовать любую подходящую неподвижную фазу, включая нормальную и обращенную фазы, а также ионообменные смолы. Чаще всего описанные соединения очищают хроматографией на силикагеле и/или оксиде алюминия.

- 45 043742

Во время выполнения любых способов получения рассматриваемых соединений может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы в любой из рассматриваемых молекул. Это может быть достигнуто с помощью обычных защитных групп, описанных в стандартных научных работах, таких как T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4^е изд., Wiley, Нью-Йорк, 2006. Защитные группы могут быть удалены на подходящей последующей стадии способами, известными из уровня техники.

Общие схемы синтеза.

Схема 1. Получение оптически чистых соединений формулы (I).

Схема 1

Промежуточные соединения A и E могут быть получены способами, описанными в международной публикации № WO 2016/033486.

Стадия 1. Промежуточное соединение B может быть получено обработкой раствора A в подходящем растворителе, например ТГФ, соответствующим основанием, таким как гидрид натрия, с последующей обработкой подходящим алкилирующим агентом, таким как йодметан.

Стадия 2. Промежуточное соединение C может быть получено обработкой раствора B в подходящем растворителе, например ДМФА, соответствующим основанием, таким как гидрид натрия, с последующей обработкой смеси подходящим алкилирующим агентом, таким как йодметан.

Стадия 3. Промежуточное соединение D может быть получено обработкой промежуточного соединения C подходящим основанием, таким как водный раствор NaOH, KOH или LiOH, в соответствующем растворителе, например MeOH, EtOH или ТГФ, при повышенной температуре, предпочтительно 60°C, в течение ночи. После охлаждения смеси, подкисления подходящим кислотным агентом, таким как HCl, концентрирования и фильтрования полученную твердую карбоновую кислоту растворяют в подходящем растворителе, таком как CH₂Cl₂ или 1,2-дихлорэтан. Может быть добавлен соответствующий агент, образующий хлорангидрид кислоты, например, тионихлорид или оксалилхлорид, с получением промежуточного соединения D, которое можно сразу использовать на следующей стадии.

Стадия 4. Промежуточное соединение F может быть получено растворением промежуточного соединения E в подходящем растворителе, таком как ТГФ, ДМФА или CH₂Cl₂, обработкой соответствую щим органическим основанием, таким как триметиламин, диизопропилэтиламин или имидазол, и соответствующим силилирующим агентом, таким как TBDMSCl или TBDMSOTf, при подходящей температуре, предпочтительно при 0°C.

Стадия 5. Промежуточное соединение G может быть получено суспендированием Ph₃PCl₂ с подходящем растворителе, таком как CH₂Cl₂ или 1,2-дихлорэтан, в атмосфере N₂, добавления соответствующего органического основания, такого как триметиламин или диизопропилэтиламин, с последующим добавлением раствора промежуточного соединения F в подходящем растворителе, таком как CH₂Cl₂ или 1,2-дихлорэтан, с последующим пропусканием газообразного аммиака.

- 46 043742

Стадия 6. Промежуточное соединение H может быть получено растворением промежуточного соединения D в подходящем полярном растворителе, таком как ацетонитрил, и добавления пиридазина, а затем промежуточного соединения G в подходящем полярном растворителе, таком как ацетонитрил.

Стадия 7. Промежуточные соединения I-1 и I-2 могут быть получены добавлением триэтиламина и хлорангидрида кислоты при охлаждении на ледяной бане к раствору промежуточного соединения H в подходящем растворителе, таком как CH₂Cl₂ или 1,2-дихлорэтан. Два стереоизомера могут быть выделе ны во время очистки.

Стадии 8 и 9. J-1 и J-2 могут быть получены перемешиванием промежуточного соединения I-1 или I-2, соответственно, с катализатором Ховейды-Граббса 2^го поколения в подходящем растворителе, таком как CH₂Cl₂ или 1,2-дихлорэтан, при повышенной температуре, предпочтительно 60°C. После концентрирования остаток может быть очищен препаративной ВЭЖХ или колоночной хроматографией на силика геле.

Схема 2. Получение оптически чистых соединений формулы (I)

Схема 2

J-1 и J-2 также могут быть получены из H, как показано на схеме 2. Раствор промежуточного соединения H в подходящем растворителе, таком как CH₂Cl₂ или 1,2-дихлорэтан, можно обрабатывать дитрет-бутилдикарбонатом при охлаждении на ледяной бане, в присутствии соответствующего основания, такого как DIPEA или ТЭА, и при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования и очистки хроматографией на силикагеле смесь Boc-защищенных диастереомеров можно обрабатывать катализатором Ховейды-Граббса 2^го поколения в подходящем растворителе, таком как CH₂Cl₂ или 1,2-дихлорэтан, при повышенной температуре, предпочтительно при 60°C. После концентрирования смесь диастереомеров L можно ацилировать подходящей ацилирующей системой, такой как хлорангидрид кислоты и органическое основание, или карбоновая кислота с EDCI и органическим основанием.

Схема 3. Получение оптически чистых соединений формулы (I).

J-1 и J-2 также могут быть выделены колоночной хроматографией на силикагеле или хиральной ВЭЖХ после ацилирования промежуточного соединения H и макроциклизации промежуточного соединения I на катализаторе Ховейды-Граббса 2^го поколения.

Схема 3

- 47 043742

Схема 4. Получение оптически чистых соединений формулы (I) Схема 4

Стадия 1. Промежуточные соединения K-1 и K-2 могут быть получены добавлением триэтиламина и ди-трет-бутилдикарбоната к раствору промежуточного соединения H в соответствующем растворителе, таком как CH₂Cl₂ или 1,2-дихлорэтан, при охлаждении на ледяной бане и перемешивания смеси при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования реакционной смеси остаток может быть очищен препаративной ВЭЖХ или колоночной хроматографией на силикагеле для разделения диа стереомеров.

Стадии 2 и 3. J-1 и J-2 могут быть получены перемешиванием промежуточного соединения K-1 или K-2 и катализатора Ховейды-Граббса 2^го поколения в подходящем растворителе, таком как CH₂Cl₂ или 1,2-дихлорэтан, при повышенной температуре, предпочтительно при 60°C. После концентрирования реакционной смеси и очистки остатка препаративной ВЭЖХ можно добавлять соответствующий ацилирующий агент, такой как хлорангидрид кислоты и органическое основание или карбоновая кислота с EDCI и органическим основанием, для ацилирования промежуточного соединения L-1 или L-2, которое может быть очищено препаративной ВЭЖХ или колоночной хроматографией на силикагеле с получением J-1 или J-2.

Схема 5. Получение оптически чистых соединений формулы (I).

Промежуточные соединения L-1 и L-2 могут быть выделены колоночной хроматографией на силикагеле или хиральной ВЭЖХ после Boc-защиты и макроциклизации на катализаторе Ховейды-Граббса 2^го поколения, а затем ацилированы с получением J-1 и J-2, соответственно.

- 48 043742

Схема 5

Схема 6. Получение оптически чистых соединений формулы (I). Схема 6

N-1 и N-2 могут быть получены из L, как показано на схеме 6, выделены колоночной хроматографией на силикагеле или хиральной ВЭЖХ после ацилирования с последующей макроциклизацией на катализаторе Ховейды-Граббса 2^го поколения.

Схемы 7 и 8. Получение соединений формулы (I), где -C(O)R1 представляет собой -C(O)NHR⁸.

Схема 7

M-2 может быть получен из L-2 посредством добавления триэтиламина и замещенного изоцианата в подходящем растворителе, таком как CH₂Cl₂ или 1,2-дихлорэтан, при охлаждении на ледяной бане.

Альтернативно, два стереоизомера M-1 и M-2 могут быть выделены колоночной хроматографией на силикагеле или хиральной ВЭЖХ после обработки L-2 замещенным изоцианатом в подходящем растворителе, таком как CH₂Cl₂ или 1,2-дихлорэтан, в присутствии соответствующего основания, такого как триэтиламин.

Схема 8

- 49 043742

Схема 9. Получение соединений формулы (I), где -C(O)R1 представляет собой -C(O)NR⁸R⁹

Схема 9

M-3 может быть получено посредством обработки L-2 дифенилкарбонатом, затем соответствующим амином (схема 9).

Схемы 10, 11 и 12. Получение соединений формулы (I), где -C(O)R1 представляет собой - C(O)OR⁷

O-2 может быть получено посредством обработки L-2 соответствующим хлоркарбонатом и соответствующим основанием, 1,2-дихлорэтан.

Схема 10 подходящем растворителе, таком как CH₂Cl₂ или таким как триэтиламин, в

Схема 11

сч₃с._?. о^пскомн. т-ра

Альтернативно, O-2 может быть получено посредством обработки L-2 дифенилкарбонатом, затем соответствующим спиртом.

Альтернативно, два стереоизомера могут быть выделены колоночной хроматографией на силикагеле или хиральной ВЭЖХ после обработки диастереомерной смеси L дифенилкарбонатом, затем соответствующим спиртом в качестве нуклеофила или замещенным хлорформиатом при охлаждении на ледяной бане, с образованием O-2 (схема 12).

Схема 12

Примеры

Иллюстративные химические вещества согласно настоящему изобретению представлены в кон кретных примерах, приведенных ниже. Специалистам в данной области техники понятно, что для получения различных соединений, описанных в настоящем документе, исходные материалы могут быть выбраны так, чтобы на схеме реакций получить необходимые в конечном итоге заместители, с использованием или без использования защиты, сообразно обстоятельствам, для получения требуемого продукта. Альтернативно, вместо необходимого в конечном итоге заместителя может быть необходимо или желательно использовать подходящую группу, которая может быть использована на схеме реакций и при необходимости замещена требуемым заместителем. Кроме того, специалистам в данной области техники понятно, что превращения, показанные на следующих схемах, могут быть выполнены в любом порядке, соответствующем функциональности конкретных подвешенных групп.

Примеры, приведенные в настоящем документе, описывают синтез соединений, представленных в

- 50 043742 настоящем изобретении, а также промежуточных соединений, использованных для получения указанных соединений. Следует понимать, что отдельные стадии, описанные в настоящем документе, можно объединять. Также следует понимать, что отдельные партии соединения можно объединять, а затем использовать на следующей стадии синтеза.

В следующем описании примеров представлены конкретные варианты реализации. Указанные варианты реализации описаны достаточно подробно, чтобы специалисты в данной области техники могли осуществить на практике некоторые варианты реализации настоящего изобретения. Могут быть использованы другие варианты реализации и логичные и другие изменения, без отступления от сущности настоящего изобретения. Таким образом, следующее описание не предназначено для ограничения объема настоящего изобретения.

Пример 1

Стадия 1. Получение метил-(S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нαфталин]-7-карбоксилата (1-1).

К перемешанному раствору (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)3',4,4',5-тетрαгидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксαзепин-3,1'-нαфталин]-7-карбоновой кислоты (полученной способом, описанным в международной патентной заявке № WO 2016/033486) (1,02 г, 2,18 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 183,1 мг, 4,57 ммоль) на ледяной бане, затем йодметан (618,7 мг, 4,359 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем реакционную смесь выливали в ледяную H2O и экстрагировали CH₂Cl₂. Органический слой концентрировали и очищали на силикагелевой колонке (EtOAc/ гексаны=2/3) с получением метил-(S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин]-7-карбоксилата. ЖХМС-ИЭР+: (m/z): [M+H]+ рассч. для C₂₈H₃₂ClNO₄: 482,0; найдено: 482,2.

Стадия 2. Получение метил-(S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-метоксиаллил)циклобутил)метил)3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нαфталин]-7-карбоксилата (1-2).

К перемешанному раствору метил-(S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-3 ',4,4',5-тетрαгидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b] [ 1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин]-7-карбоксилата (707,0 мг, 1,4 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 88,0 мг, 2,2 ммоль) на ледяной бане, затем йодметан (312,3 мг, 2,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь выливали в ледяную H2O и экстрагировали CH₂Cl₂. Органический слой концентрировали и очищали на силикагелевой колонке (EtOAc/гексаны=1/4) с получением метил-(S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-метоксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,Γ-нафтαлин]-7-карбоксилата. ЖХМС-ИЭР+: (m/z): [M+H]+ рассч. для C₂₉H₃₄ClNO₄: 496,0; найдено: 496,2.

Стадия 3. Получение (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-метоксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5тетрагидро-2H,2'H-спиро [бензо[b][1,4] оксазепин-3,1 '-нафталин] -7-карбонилхлорида (1-3).

Метил-(S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-метоксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нαфталин]-7-карбоксилат (659,0 мг, 1,33 ммоль) перемешивали в 2н. водном растворе NaOH (3 мл) и MeOH (8 мл) при 60°C в течение ночи. После охлаждения смесь подкисляли с помощью HCl и концентрировали. Полученное твердое вещество обрабатывали CH₂Cl₂ и

- 51 043742 отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и растворяли 174,5 мг (0,36 ммоль) в CH2C12 (6 мл). К полученному раствору добавляли тионилхлорид (1,5 мл) на ледяной бане. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали. Неочищенный (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2((S)-1-метоксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'нафталин]-7-карбонилхлорид напрямую использовали на следующей стадии.

Стадия 4. Получение (2R,3S)-N-(трет-бутилдиметилсилил)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамида (1-4).

К перемешанному раствору (2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамида (2,00 г, 11,28 ммоль) в ТГФ (16 мл) добавляли триэтиламин (3,15 мл, 22,57 ммоль) на ледяной бане, затем медленно добавляли TBDMSCl (2,13 г, 14,10 ммоль) в ТГФ (8 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Осадок отфильтровывали и промывали эфиром. Фильтрат концентрировали и очищали на силикагелевой колонке (EtOAc/гексаны=1/4) с получением (2R,3S)-N-(третбутилдиметилсилил)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамида. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5,76 - 5,67 (м, 1H), 5,08 - 5,02 (м, 2H), 3,95 (с, 1H), 3,95 - 2,97 (м, 1H), 2,44 - 2,41 (м, 1H), 2,14 - 2,08 (м, 1H), 2,02 1,96 (м, 1H), 1,27 (д, J=8,0 Гц, 3H), 1,02 (д, J=8,0 Гц, 3H), 0,94 (м, 9H), 0,27 - 0,26 (м, 6H).

Стадия 5. Получение (2R,3S)-N'-(трет-бутилдиметилсилил)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонимидамида (1-5).

К перемешанной суспензии Ph₃PCl₂ (754,33 мг, 2,264 ммоль) в CH₂Cl₂ (4,0 мл) в атмосфере N2 добавляли триметиламин (0,43 мл, 3,087 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре, затем охлаждали до 0°C и добавляли раствор (2R,3S)-N-(трет-бутилдиметилсилил)-3метилгекс-5-ен-2-сульфонамида (600,00 мг, 2,058 ммоль) в CH₂Cl₂ (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Через реакционную смесь пропускали газообразный аммиак. Реакционный сосуд закрывали, перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Полученный осадок отфильтровывали и промывали CH₂Cl₂. Фильтрат концентрировали и очищали на силикагелевой колонке (EtOAc/гексаны=1/4) с получением (2R,3S)-N'-(трет-бутилдиметилсилил)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонимидамида (1-5). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5,80 - 5,69 (м, 1H), 5,08 - 5,02 (м, 2H), 4,17 (ш, 2H), 3,06 - 2,98 (м, 1H), 2,54 2,46 (м, 1H), 2,11 - 1,95 (м, 2H), 1,29 - 1,26 (м, 3H), 1,01 -0,98 (м, 3H), 0,92 - 0,88 (м, 9H), 0,13 - 0,11 (м, 6H).

Стадия 6. Получение (3S)-N-(амино((2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-ил)(оксо)-16-сульфанилиден)-6'хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-метоксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2H-спиро[бензо[Ь][1 ,4]оксазепин-3,1 '-нафталин] -7-карбоксамида (1-6).

К перемешанному раствору (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-метоксиаллил)циклобутил)метил)3 ',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b] [ 1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин]-7-карбонилхлорида (181,00 мг, 0,362 ммоль) в ацетонитриле (2,0 мл) добавляли пиридазин (0,03 мл, 0,362 ммоль)) в 2 мл ацетонитрила, затем раствор (2R,3S)-N'-(трет-бутилдиметилсилил)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонимидамида (126,00 мг, 0,434 ммоль) в ацетонитриле (2,0 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После концентрирования остаток очищали на силикагелевой колонке (EtOAc/гексаны=2/3) с получением (3S)-N-(амино((2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-ил)(оксо)-16-сульфанилиден)-6'-хлор-5-(((1R,2R)2-((S)-1-метоксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'нафталин]-7-карбоксамида. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,70 (д, J=11,6 Гц, 1H), 7,62 - 7,58 (м, 2H), 7,15 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,10 -7,07 (м, 1H), 6,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,80 - 5,49 (м, 2H), 5,18 - 5,02 (м, 4H), 4,15 (дд, J=12,0, 5,2 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=12,0, 4,4 Гц, 1H), 3,71 - 3,61 (м, 2H), 3,49 - 3,28 (м, 3H), 3,25 -3,24 (м, 3H), 2,81 - 2,45 (м, 5H), 2,15 - 1,52 (м, 10H), 1,40 (дд, J=12,8, 6,8 Гц, 3H), 1,09 (дд, J=28,4, 6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+: (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₅H₄₆ClN₃O₄S: 640,3; найдено: 640,3.

Стадия 7. Получение 1-7 и 1-8.

К перемешанному раствору (3S)-N-(амино((2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-ил)(оксо)-16-сульфанилиден)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-метоксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксамида (30,00 мг, 0,047 ммоль) в CH₂Cl₂ (4,0 мл) добавляли триэтиламин (0,01 мл, 0,07 ммоль) на ледяной бане, затем пропионилхлорид (5,20 мг, 0,056 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После концентрирования остаток очищали препаративной ВЭЖХ (Phenomenex Luna 5 мкм C18 (2), 150x21,2 мм, 50% - 9095% ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты, 15 мл/мин, использовали во всем экспериментальном разделе, если не указано иное) с получением 1-7 (более полярная фракция) и 1-8 (менее полярная фракция). ЖХМС-ИЭР+: (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₈H₅₀ClN₃O₅S: 696,3; найдено: 696,3.

Стадия 8. Получение примера 1.

Один диастереомер 1-7 со стадии 7 (11,0 мг, 0,016 ммоль) и катализатор Ховейды-Граббса 2 поколения (2,0 мг, 0,003 ммоль) перемешивали в 1,2-дихлорэтане (6,0 мл) при 60°C в течение 4 ч. После концентрирования остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением примера 1. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,19 -7,16 (м, 2H), 7,08 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,86 - 5,80 (м, 1H), 5,69 (дд, J=15,8, 7,4 Гц, 1H), 4,30 - 4,26 (м, 1H), 4,05 (дд, J=22,8, 12,0 Гц, 2H), 3,80 - 3,72 (м, 3H), 3,37 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,27 (с, 3H), 3,06 (дд, J=14,8, 10,8 Гц, 1H), 2,85 2,75 (м, 3H), 2,58 -1,68 (м, 14H), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,15 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3H).

- 52 043742

ЖХМС-ИЭР+: (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₆H₄₆ClN₃O₅S: 668,3; найдено: 668,3.

Пример 2

Пример 2 синтезировали таким же образом, как Пример 1 (стадия 8), используя диастереомер 1-8 вместо 1-7. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,70 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,08 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,99 - 5,92 (м, 1H), 5,50 (дд, J=15,2, 8,8 Гц, 1H), 4,47 (ш, 1H), 4,13 - 4,04 (м, 2H), 3,82 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,71 - 3,65 (м, 2H), 3,31 - 3,24 (м, 1H), 3,22 (с, 3H), 2,99 (дд, J=15,2, 10,0 Гц, 1H), 2,80 - 2,70 (м, 3H), 2,49 - 1,64 (м, 13H), 1,54 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,42 - 1,36 (м, 1H), 1,17 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,02 (д, J=6,4 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₆H₄₆ClN₃O₅S: 668,3; найдено: 668,3.

Примеры 3 и 4

Стадия 1. Получение N'-(трет-бутилдиметилсилил)пент-4-ен-1-сульфонимидамида.

N'-(трет-бутилдиметилсилил)пент-4-ен-1-сульфонимидамид получали таким же образом, как Пример 1 (стадия 4 и стадия 5), используя пент-4-ен-1-сульфонамид вместо (2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2сульфонамида). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5,78 (ддт, J=17,0, 10,2, 6,8 Гц, 1H), 5,09 - 5,01 (м, 2H), 3,13 - 3,05 (м, 2H), 2,22 - 2,16 (м, 2H), 1,98 - 1,90 (м, 2H), 0,90 (с, 9H), 0,12 (с, 3H), 0,11 (с, 3H).

Стадия 2. Получение (3 S)-N-(амино(оксо)(пент-4-ен-1 -ил)-16-сульфанилиден)-6'-хлор-5-((( 1 R,2R)-2((S)-1 -метоксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b] [ 1,4]оксазепин-3,1'нафталин]-7-карбоксамида.

N'-(трет-бутилдиметилсилил)пент-4-ен-1-сульфонимидамид обрабатывали (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)2-((S)-1-метоксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,Γнафталин]-7-карбонилхлоридом в присутствии пиридазина таким же образом, как в примере 1 (стадия 6), с получением указанного в заголовке соединения.

Стадия 3. Получение (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-метоксиаллил)циклобутил)метил)-N-((R)оксо(пент-4-ен-1-ил)(пропионамидо)-16-сульфанилиден)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[Ь][1,4] оксазепин-3,1 '-нафталин] -7-карбоксамида.

К перемешанному раствору (3S)-N-(амино(оксо)(пент-4-ен-1-ил)-16-сульфанилиден)-6'-хлор-5(((1R,2R)-2-((S)-1-метоксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксамида (66 мг, 0,11 ммоль) в CH₂Cl₂ (5,0 мл) добавляли триэтиламин (0,02 мл, 0,162 ммоль) на ледяной бане, затем пропионилхлорид (11,97 мг, 0,129 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После концентрирования остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-метоксиаллил)циклобутил)метил)N-((R)-оксо(пент-4-ен-1-ил)(пропионαмидо)-16-сульфанилиден)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо [b] [ 1,4] оксазепин-3,1 '-нафталин] -7-карбоксамида.

Стадия 4. Получение примера 3 и примера 4.

(S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-метоксиаллил)циклобутил)метил)-N-((R)-оксо(пент-4-ен-1-ил)(пропионамидо)-16-сульфанилиден)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,Γ-нафталин]7-карбоксамид (55,0 мг, 0,082 ммоль) и катализатор Ховейды-Граббса 2 поколения (5,14 мг, 0,008 ммоль) перемешивали в 1,2-дихлорэтане (16,0 мл) при 60°C в течение 4 ч. После концентрирования остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением примера 3 (более полярная фракция) (ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₄H₄₂ClN₃O₅S: 640,2; найдено: 640,2) и примера 4 (менее полярная фракция) (1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,68 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,37 - 7,35 (м, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,08 - 7,06 (м, 2H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,86 - 5,82 (м, 1H), 5,74 - 5,70 (м, 1H), 4,06 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,99 - 3,95 (м, 2H), 3,81 3,71 (м, 4H), 3,59 - 3,57 (м, 1H), 3,34 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,04 - 2,98 (м, 1H), 2,78 - 2,73 (м, 4H), 2,50 (к, J=7,4 Гц, 2H), 2,38 - 1,66 (м, 10H), 1,39 - 1,34 (м, 1H), 1,22 (т, J=7,4 Гц, 3H), ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₄H₄₂ClN₃O₅S: 640,2; найдено: 640,2).

- 53 043742

Примеры 5 и 6

Способ 1.

Стадия 1. Получение трет-бутил-((R)-N-(S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-метоксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[бензо[Ь][1,4]оксазепин-3,Г-нафталин]-7-карбонил)пент4-ен-1-илсульфонимидоил)карбамата и трет-бутил-(N-((S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-метоkсиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[Ь][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбонил)пент-4-ен-1-илсульфонимидоил)карбамата.

К перемешанному раствору (3S)-N-(амино(оkсо)(пент-4-ен-1-ил)-16-сульфанилиден)-6'-хлор-5(((1R,2R)-2-((S)-1-метоксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[Ь][1,4]оkсазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксамида (пример 3/4, стадия 2, 32,00 мг, 0,052 ммоль) в CH₂Cl₂ (5,0 мл) добавляли триэтиламин (0,02 мл, 0,105 ммоль) на ледяной бане, затем ди-трет-бутилдикарбонат (17,11 мг, 0,078 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением трет-бутил-((R)-N-((S)-6'-хлор-5(((1R,2R)-2-((S)-1-метоксиаллил)циклобуmил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[Ь][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбонил)пент-4-ен-1-илсульфонимидоил)карбамата из более полярной фракции и трет-бутил-(N-((S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-метоксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро2H,2Ή-спиро[бензо[Ь][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбонил)пент-4-ен-1-илсульфонимидоил)карбамата из менее полярной фракции.

Стадия 2.

Получение примера 5. трет-Бутил-(N-((S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-метоксиаллил)циклобутил)метил)-3 ',4,4',5 -тетрагидро-2H,2H-спиро[бензо[Ь] [ 1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин]-7-карбонил)пент-4ен-1-илсульфонимидоил)карбамат (14 мг, 0,02 ммоль) и катализатор Ховейды-Граббса 2 поколения (1,25 мг, 0,002 ммоль) перемешивали в 1,2-дихлорэтане (6,0 мл) при 60°C в течение 4 ч. После концентрирования остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением примера 5. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₁H₃₈ClN₃O₄S: 584,2; найдено: 584,2.

Стадия 3.

Получение примера 6. Пример 6 синтезировали таким же образом, как пример 5, используя третбутил-((R)-N-((S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-метоксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро2H,2Ή-спиро[бензо[Ь] [ 1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин]-7-карбонил)пент-4-ен-1 -илсульфонимидоил)карбамат. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₁H₃₈ClN₃O₄S: 584,2; найдено: 584,2.

Способ 2

Стадия 1.

Получение трет-бутил-((R)-N-((S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-метоксиаллил)цикло- 54 043742 бутил)метил)-3 ',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро [бензо[b] [ 1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин]-7-карбонил)пент4-ен-1-илсульфонимидоил)карбамата.

К перемешанному раствору (3S)-N-(амино(оксо)(пент-4-ен-1-ил)-16-сульфанилиден)-6'-хлор-5(((1 R,2R)-2-((S)-1 -метоксиаллил)циклобутил)метил)-3 ',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро [бензо [b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксамида (140,00 мг, 0,229 ммоль) в CH₂Cl₂ (5,0 мл) добавляли триэтиламин (0,06 мл, 0,458 ммоль) на ледяной бане, затем ди-трет-бутилдикарбонат (74,97 мг, 0,343 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением трет-бутuл-((R)-N-((S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1метоксиаллил)циклобутил)метил)-3 ',4,4',5 -тетрагидро-2H,2Ή-спиро [бензо [b][1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин]-7-карбонил)пент-4-ен-1-илсульфонимидоил)карбамата в виде смеси диастереомеров.

Стадия 2 и 3. Boc-защищенную смесь диастереомеров из способа 2, стадии 1 (112,0 мг, 0,157 ммоль), и катализатора Ховейды-Граббса 2 поколения (9,83 мг, 0,016 ммоль) перемешивали в 1,2дихлорэтане (6,0 мл) при 60°C в течение 4 ч. После концентрирования остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением промежуточного соединения 5-1 в виде смеси диастереомеров, которые очищали колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексаны=3/2) с получением примера 5 (менее полярная фракция) и примера 6 (более полярная фракция).

Способ 3

Стадия 1. Получение (S)-4-нитрофенил-(1-фенилэтил)карбоната (5-3-1).

Смесь (1S)-1-(4-фенилфенил)этанола (8,7 г, 71,2 ммоль) растворяли в Me-ТГФ (90 мл) и охлаждали до 0°C. К полученному холодному перемешанному раствору добавляли пиридин (7,1 мл). Затем по каплям, через капельную воронку добавляли раствор 4-нитрофенилхлорформиата (14,4 г, 71,2 ммоль) в MeТГФ (60,0 мл). После добавления полученную смесь снимали с охлаждающей бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ показала, что (1S)-1-(4-фенилфенил)этанол израсходован, но 4-нитрофенилхлорформиат еще остался. Добавляли дополнительное количество (1S)-1-(4-фенилфенил)этанола (2,6 г, 21,3 ммоль) и пиридина (1,0 мл) и продолжали перемешивание в течение ночи. Затем реакционную смесь промывали 1н. раствором HCl (2x), насыщенным солевым раствором (2x), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Затем растворяли остаток в ДХМ и смешивали с силикагелем, концентрировали досуха, делили на две части, очищали нормально-фазовой хроматографией (силикагель, 0-20% EtOAc/гексаны). Требуемые фракции объединяли и концентрировали с получением 5-3-1. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,34 - 8,16 (м, 2H), 7,48 - 7,31 (м, 7H), 5,84 (к, J=6,6 Гц, 1H), 1,70 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Стадия 2. Раствор К'-(трет-бутилдиметилсилил)пент-4-ен-1-сульфонимидамида (2,0 г, 7,18 ммоль) в ТГФ (100 мл) охлаждали до -50°C. К полученному холодному раствору по каплям добавляли 1,6 М раствор n-BuLi в гексанах (9,65 мл, 15,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -50°C в течение 20 мин, затем медленно, по каплям добавляли раствор (4-нитрофенил)[(1S)-1-фенилэтил]карбоната в ТГФ (60 мл). Полученную смесь перемешивали при -50°C в течение 15 минут и затем переносили на ледяную баню и перемешивали при 0°C в течение 3 ч. Реакцию гасили льдом и экстрагировали EtOAc (1x). Орга

- 55 043742 нический слой промывали 1н. NaOH (3x), насыщенным солевым раствором (1x), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали нормально-фазовой хроматографией (силикагель, 020%EtOAc/гексаны). Очистку повторяли и объединяли требуемые фракции, и концентрировали с получением смеси диастереомеров (5-3-2) и (5-3-3). Затем разделяли смесь диастереомеров на отдельные диастереомеры с помощью хиральной СЖХ. Первому элюированному пику присваивали хиральность, изображенную структурой (5-3-2); второму элюированному пику присваивали хиральность, изображенную структурой (5-3-3). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) для смеси диастереомеров: δ 7,41 - 7,29 (м, 5H), 5,84 - 5,59 (м, 2H), 5,08 - 4,93 (м, 2H), 3,37 - 3,16 (м, 2H), 2,19 - 2,07 (м, 2H), 1,83 (г, J=7,3, 6,7 Гц, 2H), 1,57 (дк, J=6,6, 1,8 Гц, 3H), 0,91 -0,85 (м, 9H), 0,18 (два набора с, 3H), 0,12 (два набора с, 3H). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) для (5-3-2): δ 7,39 - 7,30 (м, 5H), 5,86 - 5,58 (м, 2H), 5,07 - 4,93 (м, 2H), 3,28 (тк, J=13,9, 7,9, 7,1 Гц, 2H), 2,13 (п, J=7,7, 7,2 Гц, 2H), 1,85 (п, J=7,2 Гц, 2H), 1,57 (дд, J=6,6, 2,2 Гц, 3H), 0,93 - 0,91 (м, 9H), 0,19 (два набора с, 6H).

Стадия 3. Раствор промежуточного соединения (5-3-2) (858 мг, 2,1 ммоль) в ТГФ (24 мл) обрабатывали 1,0 М раствором фторида тетрабутиламмония в ТГФ (6,3 мл, 6,3 ммоль) при комнатной температуре в течение 60 минут. Затем реакционную смесь концентрировали и очищали нормально-фазовой хроматографией (силикагель, 0-80% EtOAc/гексаны) с получением 5-3-3A. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,45 - 7,31 (м, 4H), 5,83 - 5,59 (м, 2H), 5,12 - 4,96 (м, 2H), 3,35 - 3,21 (м, 2H), 2,28 - 2,11 (м, 2H), 2,01 -1,87 (м, 2H), 1,59 (д, J=6,7 Гц, 3H).

Стадия 4. К смеси (3S)-6'хлор-5-[[(1R,2R)-2-[(1S)-1-метоксиаллил]циклобутил]метил]спиро[2,4дигидро-1,5-бензоксазепин-3,1'-тетралин]-7-карбонилхлорида (215 мг, 0,45 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°C добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (152 мг, 0,98 ммоль), затем 4(диметиламино)пиридин (120 мг, 0,98 ммоль). После перемешивания в течение 5 минут добавляли раствор промежуточного соединения (5-3-3A) (159 мг, 0,54 ммоль) в ДХМ (3 мл) и снимали полученную смесь с ледяной бани, и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ (30 мл) и промывали 1н. раствором HCl (15 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (15 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали нормально-фазовой хроматографией (силикагелевая колонка, 0-80% EtOAc/гексаны) с получением промежуточного соединения 5-3-4. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расч.: 761,0, найдено: 759,9. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,67 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,39 - 7,28 (м, 6H), 7,16 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,08 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,86 (п, J=6,3 Гц, 1H), 5,77 5,48 (м, 2H), 5,21 - 5,08 (м, 2H), 5,08 - 4,96 (м, 2H), 4,14 - 4,04 (м, 2H), 3,81 - 3,71 (м, 2H), 3,70 - 3,48 (м, 3H), 3,39 - 3,13 (м, 5H), 2,84 - 2,69 (м, 2H), 2,52 (дд, J=10,7, 7,4 Гц, 1H), 2,16 (дт, J=13,3, 7,6 Гц, 3H), 2,01 1,74 (м, 7H), 1,70 - 1,39 (м, 7H).

Стадия 5. Раствор промежуточного соединения 5-3-4 в ДХЭ (10 мл) продували азотом в течение 5 мин, затем добавляли катализатор Ховейды-Граббса 2-го поколения (7 мг, 0,011 ммоль). Полученную смесь дегазировали еще 2 мин и затем закрывали и нагревали при 60°C в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охаждали до комнатной температуры, концентрировали, очищали нормально-фазовой хроматографией (силикагель, 0-5% ДХМ/MeOH (с 2,0н. NH3)) с получением примера 5 (первый элюированный пик: ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расч.: 584,2; найдено: 583,4); и карбамат-защищенного макроциклического промежуточного соединения 5-3-5 (второй элюированный пик: ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расч.: 732,3; найдено: 730,8).

Стадия 6. Промежуточное соединение 5-3-5 (15,8 мг, 0,022 ммоль) растворяли в ДХМ (1,0 мл) при 0°C. К полученному холодному раствору добавляли ТФК (1,0 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 мин и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°C и подщелачивали 1н. NaOH до pH~8. Смесь экстрагировали ДХМ (2x). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (1x), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью Combiflash (силикагель, 0-100% EtOAc/гексаны) с получением примера 5. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расч.: 584,2; найдено: 583,3. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) для (S): δ 7,73 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,44 - 7,39 (м, 1H), 7,33 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,06 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,04 - 5,93 (м, 1H), 5,73 - 5,61 (м, 1H), 4,12 -3,94 (м, 2H), 3,88 - 3,68 (м, 2H), 3,62 - 3,51 (м, 2H), 3,40 - 3,17 (м, 6H), 3,00 (дд, J=15,0, 11,0 Гц, 1H), 2,82 - 2,63 (м, 4H), 2,47 - 2,20 (м, 4H), 1,99 - 1,59 (м, 6H), 1,37 (т, J=13,1 Гц, 1H).

Пример 6 синтезировали таким же образом, как пример 5 (способ 3, стадия 3-6), используя промежуточное соединение 5-3-3 вместо промежуточного соединения 5-3-2.

- 56 043742

Примеры 7 и 8

Пример 7 и пример 8 получали таким же образом, как пример 3 и пример 4, используя 2-метоксиацетилхлорид вместо пропионилхлорида.

Пример 7. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₄H₄₂ClN₃O₆S: 656,2; найдено: 656,2.

Пример 8. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₄H₄₂ClN₃O₆S: 656,2; найдено: 656,2.

Примеры 9 и 10

Получение примера 9 и примера 10. К перемешанному раствору промежуточного соединения 5-1 (пример 5/6, способ 2, 10,40 мг, 0,018 ммоль) в CH₂Cl₂ (5,0 мл) добавляли триэтиламин (0,004 мл, 0,027 ммоль) на ледяной бане, затем этилхлорформиат (2,32 мг, 0,021 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После концентрирования остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением примера 9 (более полярная фракция) (ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₄H₄₂ClN₃O₆S: 656,2; найдено: 656,2) и примера 10 (менее полярная фракция).

Примеры 11 и 12

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 11-1. К перемешанному раствору промежуточного соединения 5-1 (пример 5/6, способ 2, 17,90 мг, 0,031 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли оксид платины (IV) (3,48 мг, 0,015 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H2 в течение 0,5 ч. Фильтровали реакционную смесь через целит и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт (18,0 мг) напрямую использовали на следующей стадии.

Стадия 2. Получение примера 11 и примера 12. К перемешанному раствору промежуточного соединения 11-1 (18,0 мг, 0,031 ммоль) в CH₂Cl₂ (4,0 мл) добавляли триэтиламин (0,006 мл, 0,046 ммоль) на ледяной бане, затем пропионилхлорид (3,41 мг, 0,037 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После концентрирования остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением примера 11 (более полярная фракция) (ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₄H₄₄ClN₃O₅S: 642,3; найдено: 642,2) и примера 12 (менее полярная фракция) (ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₄H₄₄ClN₃O₅S: 642,3; найдено: 642,3).

- 57 043742

Примеры 13 и 14

Получение примера 13 и примера 14. К перемешанному раствору промежуточного соединения 5-1 (пример 5 и 6, способ 2, 10,9 мг, 0,019 ммоль) в CH₂Cl₂ (4,0 мл) добавляли триэтиламин (0,004 мл, 0,028 ммоль) на ледяной бане, затем этилизоцианат (1,59 мг, 0,022 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После концентрирования остаток очищали препаративной ВЭЖХ, затем препаративной ТСХ (5% MeOH / CH₂Cl₂) с получением примера 13 (более полярная фракция) (ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₄H₄₃ClN₄O₅S: 655,3; найдено: 655,2), и примера 14 (менее полярная фракция) (1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,71 (ш, 1H), 7,31 (ш, 1H), 7,16 (ш, 2H), 7,02 (ш, 1H), 6,78 (ш, 1H), 5,76 (ш, 2H), 4,02 -3,94 (м, 2H), 3,72 - 2,65 (м, 11H), 2,34 - 0,84 (м, 17H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₄H₄₃ClN₄O₅S: 655,3; найдено: 655,2.

Пример 15

К перемешанному раствору гидрохлорида 3-(диметиламино)пропионовой кислоты (3,94 мг, 0,026 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл) добавляли Et₃N (0,01 мл, 0,068 ммоль), EDCI (5,32 мг, 0,034 ммоль) и DMAP (4,18 мг, 0,034 ммоль), затем промежуточное соединение 5-1 (пример 5/6, способ 2, 10,00 мг, 0,017 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением примера 15. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C36H47ClN4O5S: 683,3; найдено: 683,3.

Примеры 16 и 17

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 16-1.

К перемешанному раствору промежуточного соединения 5-1 (пример 5/6, способ 2, 20,00 мг, 0,034 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли Pd/C (10% мас., 0,36 мг, 0,03 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H₂ в течение 1,5 ч. Фильтровали реакционную смесь через целит и промывали MeOH. Фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт напрямую использовали на следующей стадии.

Стадия 2. Получение примера 16 и примера 17.

Неочищенное промежуточное соединение 16-1 со стадии 1 затем связывали с пропионилхлоридом и очищали таким же образом, как пример 11 и пример 12, с получением примера 16 (менее полярная фракция) (ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C34H45N3O5S: 607,8; найдено: 608,3) и примера 17 (более полярная фракция) (ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C34H45N3O5S: 607,8; найдено: 608,4.

- 58 043742

Пример 18

К перемешанному раствору 3-метоксипропионовой кислоты (2,3 мг, 0,022 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) добавляли EDCI (4,52 мг, 0,029 ммоль) и DMAP (3,56 мг, 0,029 ммоль), затем пример 5 (8,50 мг, 0,015 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением примера 18. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,73 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,29 - 7,28 (м, 1H), 7,13 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,09 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,88 (дт, J=15,8, 5,0 Гц, 1H), 5,75 (дд, J=15,8, 7,8 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=32,4, 12,0 Гц, 2H), 3,95 - 3,73 (м, 6H), 3,60 (дд, J=8,0, 3,2 Гц, 1H), 3,46 (с, 3H), 3,37 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,32 (с, 3H), 3,04 (дд, J=15,0, 11,0 Гц, 1H), 2,80 - 2,71 (м, 5H), 2,43 - 2,28 (м, 4H), 2,11 - 1,69 (м, 8H), 1,42 1,36 (м, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C35H44QN3O6S: 670,3; найдено: 670,4.

Пример 19

К перемешанному раствору примера 5 (8,5 мг, 0,015 ммоль) в CH₂Cl₂ (2,0 мл) добавляли триэтиламин (0,003 мл, 0,022 ммоль) на ледяной бане, затем изопропилизоцианат (1,86 мг, 0,022 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После концентрирования остаток очищали препаративной ВЭЖХ, затем препаративной ТСХ (5% MeOH / CH₂Cl₂) с получением примера 19. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₅H₄₅ClN₄O₅S: 669,3; найдено: 691,3.

Пример 20

Пример 20 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 2-(пиразин-2-ил)уксусную кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₇H₄₂ClN₅O₅S: 704,3; найдено: 704,4.

Пример 21

К перемешанному раствору примера 5 (10,0 мг, 0,017 ммоль) в CH₂Cl₂ (2,0 мл) добавляли триэтиламин (0,004 мл, 0,026 ммоль) на ледяной бане, затем циклопропилацетилхлорид (3,04 мг, 0,026 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После концентрирования остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением примера 21. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C36H44ClN3O5S: 666,3; найдено: 666,3.

- 59 043742

Пример 22

Пример 22 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-(1-метил-1H-nиразол-5ил)пропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,64 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,29 - 7,27 (м, 1H), 7,04 (д, J=2,0 Гц, 2H), 6,99 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,64 - 6,61 (м, 1H), 6,33 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,82 (д, J=4,8 Гц, 2H), 3,99 - 3,94 (м, 6H), 3,70 - 3,56 (м, 4H), 3,45 - 3,28 (м, 4H), 3,11 - 2,98 (м, 4H), 2,87 - 2,72 (м, 4H), 2,58 - 1,75 (м, 12H), 1,32 - 1,26 (м, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₈H₄₆ClN₅O₅S: 720,3; найдено: 720,4.

Пример 23

Пример 23 синтезировали таким же образом, как пример 21, используя 3,3,3-трифторпропионилхлорид вместо циклопропилацетилхлорида. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₄H₃₉ClF₃N₃O₅S: 694,2; найдено: 694,4.

Пример 24

Пример 24 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя оксетан-3-карбоновую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,17 - 7,14 (м, 2H), 7,07 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,06 (дт, J=15,4, 6,2 Гц, 1H), 5,60 (дд, J=15,6, 8,8 Гц, 1H), 4,90 - 4,76 (м, 4H), 4,17 - 3,93 (м, 4H), 3,91 - 3,79 (м, 3H), 3,72 - 3,47 (м, 5H), 3,24 (с, 3H), 3,02 (дд, J=15,0, 10,6 Гц, 1H), 2,83 - 2,69 (м, 2H), 2,65 - 1,37 (м, 11H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₅H₄₂ClN₃O₆S: 668,3; найдено: 668,6.

Пример 25

Пример 25 синтезировали таким же образом, как пример 21, используя ацетилхлорид вместо циклопропилацетилхлорида. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₃H₄₀ClN₃O₅S: 626,2; найдено: 626,4.

- 60 043742

Пример 26

Пример 26 синтезировали таким же образом, как пример 21, используя изовалерилхлорид вместо циклопропилацетилхлорида. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₆H₄₆ClN₃O₅S: 668,3; найдено:

668,4.

Пример 27

Пример 27 синтезировали таким же образом, как пример 21, используя циклопропилацетилхлорид вместо циклопропилацетилхлорида. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₅H₄₂ClN₃O₅S: 652,3; най дено: 652,4.

Пример 28

Пример 28 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-(метилсульфонил)пропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₅H₄₄ClN₃O₇S₂: 718,3; найдено: 718,3.

Пример 29

Пример 29 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 2-(1-метил-1H-пиразол-5ил)уксусную кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₇H₄₄ClN₅O₅S: 706,3; найдено: 706,4.

Пример 30

Пример 30 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 2-(пиримидин-2- 61 043742 ил)уксусную кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для

C₃₇H₄₂ClN₅O₅S: 704,3; найдено: 704,3.

Пример 31

Пример 31 синтезировали таким же образом, как пример 21, используя хлорангидрид циклобутанкарбоновой кислоты вместо циклопропилацетилхлорида. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,78 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,10 (дт, J=15,6, 6,4 Гц, 1H), 5,60 (дд, J=15,6, 8,8 Гц, 1H), 4,25 - 4,13 (м, 1H), 4,03 (дд, J=21,6, 12,0 Гц, 3H), 3,94 3,85 (м, 2H), 3,74 - 3,66 (м, 2H), 3,35 - 3,30 (м, 2H), 3,27 (с, 3H), 3,22 0 3,14 (м, 1H), 3,04 (дд, J=15,2, 10,4 Гц, 1H), 2,86 - 2,72 (м, 2H), 2,39 - 1,72 (м, 17H), 1,46 - 1,40 (м, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C36H44ClN3O5S: 666,3; найдено: 666,4.

Пример 32

Пример 32 синтезировали таким же образом, как пример 19, используя 1-изоцианато-1 (трифторметил)циклопропан вместо изопропилизоцианата. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,07 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,78 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,08 - 6,02 (м, 1H), 5,62 -5,56 (м, 1H), 3,99 (дд, J=21,8, 12,2 Гц, 3H), 3,83 - 3,76 (м, 2H), 3,67 3,64 (м, 3H), 3,34 -3,30 (м, 2H), 3,24 (с, 3H), 3,07 - 3,00 (м, 1H), 2,83 - 2,69 (м, 2H), 2,53 - 1,68 (м, 11H), 1,44 -1,37 (м, 1H), 1,22 - 1,04 (м, 4H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃6H₄2ClF₃N₄O5S: 735,3; найдено: 735,3.

Пример 33

Пример 33 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 2-бутиновую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₅H₄₀ClN₃O₅S: 650,2; найдено: 650,3.

Пример 34

Пример 34 синтезировали таким же образом, как пример 19, используя 1,1,1-трифтор-2-изоцианато- 62 043742

2-метилпропан вместо изопропилизоцианата. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₆H₄₄ClF₃N₄O₅S:

737,3; найдено: 737,3.

Пример 35

Пример 35 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-(пиразин-2ил)пропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,58 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,43 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,42 - 7,35 (м, 2H), 7,24 - 7,18 (м, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,91 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,92 - 5,80 (м, 2H), 4,11 - 3,94 (м, 3H), 3,83 - 3,68 (м, 3H), 3,60 - 3,41 (м, 3H), 3,27 (с, 3H), 3,21 - 3,10 (м, 3H), 2,94 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,85 - 2,78 (м, 4H), 2,48 - 1,80 (м, 10H), 1,45 (т, J=12,8 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C^HuClNsOsS: 718,3; найдено: 718,3.

Пример 36

Пример 36 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 4,4-диметилпент-2-иновую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₈H₄₆ClN₃O₅S: 692,3; найдено: 692,3.

Пример 37

Пример 37 синтезировали таким же образом, как пример 19, используя 4-фторбензилизоцианат вместо изопропилизоцианата. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,76 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,36 - 7,27 (м, 4H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,04 (т, J=8,6 Гц, 2H), 6,90 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,99 - 5,93 (м, 1H), 5,77 - 5,71 (м, 1H), 4,36 (с, 2H), 4,05 (дд, J=26,4, 12,0 Гц, 2H), 3,92 (ш, 2H), 3,83 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,72 (д, J=14,0 Гц, 1H), 3,63 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,51 - 3,38 (м, 3H), 3,30 (с, 3H), 3,15 - 3,08 (м, 1H), 2,85 -2,77 (м, 3H), 2,66 - 1,79 (м, 10H), 1,44 (т, J=12,8 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₉H₄₄ClFN₄O₅S: 735,3; найдено: 735,3.

Пример 38

Пример 38 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-пиримидин-4илпропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 9,04 (с, 1H), 8,62 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H),

- 63 043742

7,19 (дд, J=9,0, 2,2 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,92 - 5,80 (м, 2H), 4,11 - 3,94 (м,

3H), 3,81 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,75 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,62 - 3,42 (м, 5H), 3,27 (с, 3H), 3,19 - 3,10 (м, 3H), 2,94 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,85 - 2,77 (м, 3H), 2,54 - 1,78 (м, 10H), 1,45 (т, J=12,4 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z):

[M+H]+ рассч. для C₃₈H₄₄ClN₅O₅S: 718,3; найдено: 718,3.

Пример 39

Пример 39 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-пиразол-1-илпропионовую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,49 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,26 - 6,25 (м, 1H), 5,94 - 5,79 (м, 2H), 4,49 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,05 (дд, J=33,4, 12,2 Гц, 2H), 3,96 - 3,91 (м, 1H), 3,81 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,75 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,68 - 3,55 (м, 3H), 3,51 - 3,41 (м, 2H), 3,31 (с, 3H), 3,16 - 3,10 (м, 1H), 2,96 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,85 2,77 (м, 3H), 2,46 - 1,79 (м, 10H), 1,45 C₃₇H₄₄ClN₅O₅S: 706,3; найдено: 706,3.

Пример 40 (т, J=12,6 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для

Пример 40 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-пиридинпропионовую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,78 (с, 1H), 8,65 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,50 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=8,0, 6,0 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,92 5,81 (м, 2H), 4,11 - 3,95 (м, 4H), 3,81 - 3,73 (м, 2H), 3,56 - 3,43 (м, 4H), 3,32 (с, 3H), 3,25 - 3,11 (м, 3H), 2,90 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,85 - 2,78 (м, 2H), 2,26 - 1,80 (м, 11H), 1,44 (т, J=12,8 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₉H₄₅ClN₄O₅S: 717,3; найдено: 717,4.

Пример 41

Пример 41 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-(пиридин-4ил)пропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,64 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,93 (д, J=5,6 Гц, 2H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,92 - 5,81 (м, 2H), 4,11 - 3,97 (м, 3H), 3,81 - 3,73 (м, 2H), 3,55 - 3,43 (м, 3H), 3,32 (с, 3H), 3,31 - 3,20 (м, 3H), 3,17 - 3,11 (м, 1H), 2,94 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,87 - 2,77 (м, 3H), 2,54 - 1,80 (м, 10H), 1,47 - 1,41 (м, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₉H₄₅ClN₄O₅S: 717,3; найдено: 717,3.

- 64 043742

Пример 42 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-(1П-1,2,4-триазол-1ил)пропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для

C36H43ClN6O5S: 707,3; найдено: 707,3.

Пример 42

Пример 43 ^хо

Пример 43 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-(1-метил-1H-имидазол-2ил)пропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C38H46CMO5S: 720,3; найдено: 721,3.

Пример 44

Пример 44 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-(пиримидин-2ил)пропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 8,73 (д, J=4,8 Гц, 2H), 7,76 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,38 - 7,34 (м, 2H), 7,17 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,93 - 5,79 (м, 2H), 4,10 - 3,93 (м, 3H), 3,80 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,74 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,67 - 3,59 (м, 1H), 3,55 (дд, J=8,2, 3,0 Гц, 1H), 3,43 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,35 3,30 (м, 4H), 3,25 (с, 3H), 3,16 - 3,09 (м, 1H), 3,00 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,86 - 2,73 (м, 3H), 2,52 - 1,78 (м, 10H), 1,47 - 1,41 (м, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₈H₄₄ClN₅O₅S: 718,3; найдено: 719,4.

Пример 45

Пример 45 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-(1-этил-1И-пиразол-5ил)пропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,42 - 7,35 (м, 3H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,91 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,14 (с, 1H), 5,93 - 5,81 (м, 2H), 4,17 (к, J=7,2 Гц, 2H), 4,11 - 3,94 (м, 3H), 3,81 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,74 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,63 - 3,50 (м, 2H), 3,44 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,34 - 3,31 (м, 2H), 3,31 (с, 3H), 3,17 - 3,10 (м, 1H), 3,02 - 3,00 (м, 2H), 2,87 - 2,79 (м, 5H), 2,55 - 1,79 (м, 10H), 1,48 - 1,35 (м, 4H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃9H48ClN₃O5S: 734,4; найдено: 734,4.

- 65 043742

Пример 46

Пример 46 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-(2-метил-2H-1,2,3-триазол4-ил)пропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,96 - 5,90 (м, 1H), 5,82 (дд, J=16,2, 8,6 Гц, 1H), 4,10 - 3,94 (м, 6H), 3,82 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,74 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,68 - 3,50 (м, 2H), 3,42 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,34 - 3,32 (м, 2H), 3,31 (с, 3H), 3,16 - 3,09 (м, 1H), 3,01 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,85 - 2,75 (м, 5H), 2,50 - 1,78 (м, 10H), 1,48 - 1,42 (м, 1H). ЖХМСИЭР+ (m/z): [m+H]+ рассч. для C₃₇H4₅ClN₆O₅S: 721,3; найдено: 721,3.

Пример 47

Пример 47 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 2-пиридинпропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,60 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,26 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,69 (т, J=6,6 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,31 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,91 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,92 - 5,79 (м, 2H), 4,12 3,92 (м, 3H), 3,82 - 3,74 (м, 2H), 3,57 - 3,51 (м, 2H), 3,44 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,33 - 3,24 (м, 4H), 3,17 - 3,11 (м, 1H), 2,96 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,92 - 2,78 (м, 3H), 2,49 - 1,81 (м, 10H), 1,48 - 1,41 (м, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C^ON^S: 717,3; найдено: 717,5.

Пример 48.

Пример 48 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-(1-метил-1H-пиразол-5ил)пропановую кислоту и пример 6 вместо 3-метоксипропионовой кислоты и примера 5. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₈H₄₆c1n₅O₅S: 720,3; найдено: 720,0.

- 66 043742

Пример 49

Стадия 1. К перемешанному раствору (3S)-N-(амино((2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-ил)(оксо)-16сульфанилиден)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-метоксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазеnин-3,1'-нафталин]-7-карбоксамида 1-6 (309,00 мг, 0,483 ммоль) в CH₂Cl₂ (15,0 мл) добавляли триэтиламин (0,14 мл, 0,965 ммоль) на ледяной бане, затем DMAP (23,58 мг, 0,193 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (157,99 мг, 0,724 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования смесь диастереомеров разделяли препаративной ВЭЖХ с получением 49-1 (менее полярная фракция) и 49-2 (более полярная фракция).

Стадия 2. Промежуточное соединение 49-3 синтезировали из промежуточного соединения 49-1 таким же способом, как в примере 5, способ 1, стадия 2.

Стадия 3. Пример 49 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-(1-метил-1Hпиразол-5-ил)пропановую кислоту и промежуточное соединение 49-3. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,75 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,13 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,15 (с, 1H), 6,00 - 5,93 (м, 1H), 5,60 (дд, J=15,4, 9,0 Гц, 1H), 4,32 - 4,28 (м, 1H), 4,09 (с, 2H), 3,85 3,81 (м, 4H), 3,75 - 3,67 (м, 3H), 3,51 - 3,79 (м, 1H), 3,25 (с, 3H), 3,16 - 3,09 (м, 1H), 3,01 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,85 - 2,79 (м, 5H), 2,48 - 1,77 (м, 10H), 1,51 - 1,44 (м, 4H), 1,06 (д, J=5,6 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₀H₅₀ClN₅O₅S: 748,4; найдено: 748,0.

Пример 50 ^хо

CI

Пример 50 синтезировали способом, описанным в примере 49 (стадия 2 и стадия 3), используя промежуточное соединение 49-2 вместо промежуточного соединения 49-1. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C40H50ClN5O5S: 748,4; найдено: 748,0.

Пример 51

- 67 043742

Пример 51 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-(1-метил-1H-пиразол-3ил)пропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ 7,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,12 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,94 - 5,81 (м, 2H), 4,11 - 3,94 (м, 3H), 3,83 - 3,80 (м, 4H), 3,75 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,68 - 3,47 (м, 2H), 3,43 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,34 - 3,31 (м, 5H), 3,16 - 3,10 (м, 1H), 2,94 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,85 - 2,78 (м, 3H), 2,74 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,53 - 1,78 (м, 10H), 1,45 (т, J=12,6 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₈H₄₆ClN₅O₅S: 720,3; найдено: 720,0.

Пример 52

Пример 52 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-индазол-1-илпропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₁H₄₆ClN₅O₅S: 756,4; найдено: 756,2.

Пример 53

Пример 53 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-(пиримидин-5 ил)пропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 9,00 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 7,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,34 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,92 -5,81 (м, 2H), 4,11 - 3,91 (м, 3H), 3,82 - 3,68 (м, 2H), 3,60 - 3,50 (м, 2H), 3,43 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,35 - 3,33 (м, 5H), 3,16 - 3,10 (м, 1H), 3,02 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,87 - 2,78 (м, 4H), 2,55 -1,78 (м, 10H), 1,44 (т, J=12,8 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃8H44ClN5O5S: 718,3; найдено: 718,1.

Пример 54

Пример 54 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя натриевую соль 3-(1H-1,2,3триазол-1-ил)пропановой кислоты вместо 3-метоксипропионовой кислоты. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C36H43QN6O5S: 707,3; найдено: 707,1.

Пример 55

Пример 55 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-(4-хлор-1H-пиразол-1ил)пропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,77 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12

- 68 043742 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,94 - 5,79 (м, 2H), 4,44 (т, J=6,2 Гц, 2H), 4,05 (дд, J=33,8, 12,2 Гц,

2H), 3,97 -3,89 (м, 1H), 3,81 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,75 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,64 - 3,50 (м, 2H), 3,43 (д, J=14,4

Гц, 1H), 3,34 - 3,31 (м, 5H), 3,16 - 3,10 (м, 1H), 2,96 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,85 - 2,77 (м, 3H), 2,53 - 1,79 (м,

10H), 1,45 (т, J=12,6 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C37H43CI2N5O5S: 740,7; найдено:

740,0.

Пример 56

Пример 56 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-(5-метил-1H-пиразол-1ил)пропановую кислоту. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₈H₄₆ClN₅O₅S: 720,3; найдено: 720,1.

Пример 57

Пример 57 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-изоксазол-4-илпропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,51 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,91 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,93 - 5,81 (м, 2H), 4,11 - 3,92 (м, 3H), 3,81 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,75 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,64 - 3,49 (м, 2H), 3,44 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,36 - 3,31 (м, 7H), 3,17 - 3,10 (м, 1H), 2,87 - 2,77 (м, 3H), 2,70 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,55 - 1,79 (м, 10H), 1,45 (т, J=12,6 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₇H₄₃ClN₄O₆S: 707,3; найдено: 707,1.

Пример 58

Пример 58 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-(1,2-оксазол-3ил)пропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,54 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,43 (д, J=1,6 Гц, 1H), 5,95 - 5,89 (м, 1H), 5,82 (дд, J=16,0, 8,4 Гц, 1H), 4,11 - 3,92 (м, 3H), 3,82 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,74 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,68 - 3,47 (м, 2H), 3,42 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,35 -3,32 (м, 2H), 3,31 (с, 3H), 3,16 - 3,04 (м, 3H), 2,85 - 2,72 (м, 5H), 2,51 - 1,78 (м, 10H), 1,45 (т, J=12,6 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₇H₄₃ClN₄O₆S: 707,3; найдено: 707,0.

Пример 59

Пример 59 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-(3-метил-1H-пиразол-1- 69 043742 ил)пропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,78 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,51 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,34 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,02 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,95 - 5,80 (м, 2H), 4,39 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,06 (дд, J=34,2, 12,2 Гц, 2H), 3,98 - 3,91 (м, 1H), 3,81 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,75 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,68 - 3,47 (м, 2H), 3,43 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,35 - 3,31 (м, 5H), 3,16 - 3,10 (м, 1H), 2,93 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,85 - 2,75 (м, 3H), 2,53 - 1,79 (м, 13H), 1,45 (т, J=12,6 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C38H4₆ClN5O5S: 720,3; найдено: 720,1.

Пример 60

Пример 60 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол2-ил)пропаноат лития вместо 3-метоксипропионовой кислоты. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₇H₄₄ClN₅O₆S: 722,3; найдено: 722,1.

Пример 61

Пример 61 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-(4-метил-1H-пиразол-1ил)пропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,41 (с, 2H), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,93 - 5,80 (м, 2H), 4,40 (тд, J=6,4, 2,4 Гц, 2H), 3,81 (дд, J=34,0, 12,4 Гц, 2H), 3,97 - 3,90 (м, 1H), 3,81 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,75 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,63 - 3,47 (м, 2H), 3,43 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,35 3,33 (м, 5H), 3,17 - 3,10 (м, 1H), 2,92 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,85 - 2,75 (м, 3H), 2,52 - 1,78 (м, 13H), 1,45 (т, J=12,8 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₈H₄₆ClN₅O₅S: 720,3; найдено: 720,1.

Примеры 62 и 63

- 70 043742

Стадия 1. К перемешанному раствору (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты (2,0 г, 4,27 ммоль) в тетрагидрофуране добавляли пиридин (1,0 г, 8,5 ммоль) и уксусный ангидрид (1,3 г, 8,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов, затем выпаривали растворители. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Органический слой концентрировали с получением неочищенного ангидрида 62-1.

Стадия 2. Перемешанный раствор ангидрида 62-1 (2,0 г, 3,6 ммоль) в CH₂Cl₂ охлаждали до 0°C. К полученной смеси по каплям добавляли SOCl₂ (2 мл) при энергичном перемешивании. Смесь перемешивали при 0°C и оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры. После завершения реакции смесь выпаривали для удаления избытка SOCl₂ с получением промежуточного хлорангидрида кислоты 62-2, который сразу использовали на следующей стадии.

Стадия 3. К раствору 62-2 (200 мг, 0,38 ммоль) и пиридазина (30 мг, 0,38 ммоль) в ацетонитриле, перемешиваемому в течение 5 минут при комнатной температуре, добавляли рацемическую смесь (S)-N'(трет-бутилдиметилсилил)пент-4-ен-1 -сульфонимидамида и (R)-N'-(трет-бутилдиметилсилил)пент-4-ен1-сульфонимидамида (99 мг, 0,38 ммоль). После завершения реакции остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Органический слой концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией, используя смесь ацетонитрил-вода, 50-90% за 30 мин, с получением диастереомерной смеси промежуточного соединения IV.

Стадия 4. Смесь сульфонимидамидного промежуточного соединения IV (150 мг, 0,23 ммоль), пропионилхлорида (26 мг, 0,29 ммоль) и триэтиламина (0,29 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в CH₂Cl₂ в течение одного ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, растворяли в ДМФА и очищали обращенно-фазовой хроматографией, используя смесь ацетонитрил-вода, 50-90% за 30 мин, с получением 62-3.

Стадия 5. Сложноэфирное промежуточное соединение 62-3 (25 мг, 0,036 ммоль) и катализатор Ховейды-Граббса 2^го поколения (2,2 мг, 0,004 ммоль) закрывали в колбе для работы в микроволновом реакторе и продували аргоном, и затем добавляли 1,2-ДХЭ. Колбу для работы в микроволновом реакторе нагревали до 60°C в течение 1 ч. После завершения реакции смесь выпаривали при пониженном давлении, растворяли в ДМФА и очищали обращенно-фазовой хроматографией, используя смесь ацетонитрилвода, 50-90% за 30 мин, с получением макроциклического промежуточного соединения 62-4 в виде смеси диастереомеров.

Стадия 6. Промежуточное соединение (62-4) растворяли в метаноле (3 мл) и воде (0,3 мл). К полученному раствору добавляли K2CO3 (10,8 мг, 0,08 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Смесь растворяли в этилацетате и промывали водой. Органический слой концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией, используя смесь ацетонитрил-вода, 50-90% за 30 мин, с получением примера 62 (менее полярная фракция) и примера 63 (более полярная фракция).

Пример 62. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,17 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,07 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,00 (дд, J=15,8, 7,6 Гц, 1H), 5,80 (дт, J=15,8, 5,2 Гц, 1H), 4,20 - 3,95 (м, 4H), 3,78 (т, J=14,7 Гц, 3H), 3,53 - 3,40 (м, 3H), 3,34 (д, J=14,4 Гц, 2H), 3,15 - 3,00 (м, 2H), 2,88 - 2,67 (м, 3H), 2,45 (к, J=7,5 Гц, 3H), 2,24 (дт, J=12,7, 6,3 Гц, 2H), 2,12 - 1,63 (м, 4H), 1,40 (д, J=13,3 Гц, 1H), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 1H), 1,17 (т, J=7,4 Гц, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₃H₄₀ClN₃O5S: 626,2; найдено: 626,2.

Пример 63. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,05 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,44 - 7,33 (м, 2H), 7,18 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 6,91 (т, J=8,1 Гц, 1H), 5,91 -5,71 (м, 2H), 4,15 - 4,00 (м, 3H), 3,99 - 3,85 (м, 1H), 3,71 (д, J=14,7 Гц, 2H), 3,58 (д, J=14,9 Гц, 1H), 3,43 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,27 (с, 2H), 3,00 (с, 2H), 2,95 - 2,87 (м, 2H), 2,80 (д, J=19,0 Гц, 3H), 2,46 (тт, J=7,4, 3,4 Гц, 3H), 1,90-1,60 (м, 6H), 1,23 (дт, J=18,1, 7,3 Гц, 4H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₃H4oC1N₃05S: 626,2; найдено: 626,2.

Примеры 64 и 65

Стадия 1. Получение (R)-N-(трет-бутилдиметилсилил)гепт-6-ен-3-сульфонамида.

К перемешанному раствору (R)-гепт-6-ен-3-сульфонамида (полученного способом, описанным в международной публикации № WO17/147410, 1,5 г, 9,2 ммоль) в ТГФ добавляли Et₃N (1,8 г, 18,3 ммоль) на ледяной бане, затем трет-бутилхлордиметилсилан (1,7 г, 11,5 ммоль) в ТГФ. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Осадок отфильтровывали и промывали эфиром. Фильтрат концентрировали и очищали нормально-фазовой хроматографией, используя смесь гексаны/EtOAc=3:1, с получением (R)-N-(трет-бутилдиметилсилил)гепт-6-ен-3-сульфонамида.

- 71 043742

Стадия 2. Получение (3R)-N'-(трет-бутилдиметилсилил)гепт-6-ен-3-сульфонимидамида.

К перемешанной суспензии Ph₃PCl₂ (4,2 г, 12,6 ммоль) в CH₂Cl₂ в атмосфере азота добавляли триэтиламин (1,2 г, 12,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре, затем охлаждали до 0°C и добавляли раствор (R)-N-(трет-бутилдиметилсилил)гепт-6-ен-3-сульфонамида (2,2 г, 7,9 ммоль) в CH₂Cl₂. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Через реакционную смесь пропускали газообразный аммиак. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 24 ч. Осадок отфильтровывали и промывали CH₂Cl₂. Фильтрат концентрировали и очищали нормально-фазовой хроматографией (гексаны:EtOAc=7:3) с получением (3R)-N'-(третбутилдиметилсилил)гепт-6-ен-3-сульфонимидамида. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5,78 (ддт, J=16,9, 10,5, 6,6 Гц, 1H), 5,13 - 4,85 (м, 2H), 4,38 (с, 2H), 2,75 (тт, J=7,0, 4,8 Гц, 1H), 2,32 - 2,10 (м, 2H), 2,06 - 1,86 (м, 2H), 1,79 - 1,54 (м, 2H), 1,03 (тд, J=7,5, 1,7 Гц, 3H), 0,87 (с, 9H), 0,09 (д, J=1,1 Гц, 6H).

Стадия 3. Пример 64 и пример 65 получали таким же образом, как пример 3 и пример 4, используя (3R)-N'-(трет-бутилдиметилсилил)гепт-6-ен-3-сульфонимидамид вместо N'-(трет-бутилдиметилсилил)пент-4-ен-1-сульфонимидамида.

Пример 64 (более полярная фракция). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,70 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,16 (т, J=4,2 Гц, 2H), 7,07 (с, 1H), 6,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,86 (с, 1H), 5,59 (дд, J=15,8, 7,8 Гц, 1H), 4,18 - 3,95 (м, 3H), 3,85 - 3,63 (м, 3H), 3,35 - 3,21 (м, 4H), 3,07 - 2,92 (м, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,44 (т, J=7,9 Гц, 7H), 2,18 - 1,57 (м, 10H), 1,25 (с, 1H), 1,13 (дт, J=28,4, 7,2 Гц, 6H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₆H₄₆ClN₃O₅S: 668,2; найдено: 668,3.

Пример 65 (менее полярная фракция). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,70 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,17 (д, J=10,5 Гц, 2H), 7,08 (с, 2H), 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,10-6,00 (м, 1H), 5,50 (дд, J=15,4, 8,5 Гц, 1H), 4,29 3,99 (м, 3H), 3,87 - 3,59 (м, 3H), 3,25 (с, 4H), 3,00 (с, 1H), 2,76 (д, J=13,4 Гц, 2H), 2,43 (дд, J=19,8, 12,5 Гц, 6H), 2,24 - 1,54 (м, 11H), 1,41 (с, 1H), 1,28 - 1,05 (м, 6H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₆H₄₆ClN₃O₅S: 668,2; найдено: 668,3.

Пример 66.

Стадия 1. Получение 66-1. Смесь промежуточного соединения IV (900 мг, 1,4 ммоль), ди-третбутилдикарбоната (429 мг, 1,9 ммоль), DMAP (17 мг, 0,14 ммоль) и триэтиламина (0,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в CH2Cl2 в течение одного ч. После завершения реакции смесь выпаривали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (Hex:EtOAc 1:1) с получением промежуточного соединения 66-1.

Стадия 2. В круглодонную колбу добавляли 66-1 (880 мг, 1,26 ммоль) и катализатор ХовейдыГраббса 2^го поколения (78 мг, 0,13 ммоль). Колбу закрывали и продували аргоном, затем добавляли 1,2ДХЭ. Колбу нагревали до 60°C в течение 1 ч. После завершения реакции смесь выпаривали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 66-2.

- 72 043742

Стадия 3. Промежуточное соединение 66-2 (600 мг, 0,84 ммоль) растворяли в метаноле (6 мл) и воде (0,6 мл). К полученному раствору добавляли K₂CO₃ (406 мг, 2,94 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Смесь растворяли в этилацетате и промывали водой. Органический слой концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией (ацетонитрил-вода 50%-90% за 30 минут) с получением диастереомеров 66-3 (более полярная фракция) и 66-4 (менее полярная фракция).

Стадия 4. Промежуточное соединение 66-3 (15 мг, 0,024 ммоль) растворяли в ДМФА и добавляли NaH (4 мг, 0,072 ммоль) при комнатной температуре, перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 2-бромэтилтрифторметансульфонат (12 мг, 0,048 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и растворяли в этилацетате, и промывали водой. Органический слой концентрировали с получением промежуточного бром-соединения 66-5, которое использовали без дополнительной очистки.

Стадия 5. Промежуточное бром-соединение 66-5 (15 мг, 0,02 ммоль) растворяли в морфолине и перемешивали при 50°C в течение 1 ч. Полученную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением соединения 66-6, которое использовали без дополнительной очистки.

Стадия 6. Морфолиновое промежуточное соединение 66-6 (9 мг, 0,011 ммоль) обрабатывали смесью CH₂Cl₂ (2 мл) и ТФК (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией, используя смесь ацетонитрилвода, 50%-90% за 30 мин, с получением промежуточного соединения 66-7.

Стадия 7. Промежуточное соединение 66-7 (5 мг, 0,007 ммоль), пропионилхлорид (1 мг, 0,007 ммоль) и триэтиламин (0,021 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в CH₂Cl₂ в течение одного ч. После завершения реакции смесь выпаривали при пониженном давлении, растворяли в ДМФА и очищали обращенно-фазовой хроматографией, используя смесь ацетонитрил-вода, 50-90% за 30 мин, с получением примера 66. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,46 -7,39 (м, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,22 - 7,15 (м, 1H), 7,07 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,94 (д, J=15,8 Гц, 1H), 5,73 (дд, J=15,9, 7,8 Гц, 1H), 4,10 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,03 - 3,75 (м, 7H), 3,66 (т, J=13,1 Гц, 5H), 3,51 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,36 (д, J=14,4 Гц, 2H), 3,27 (с, 2H), 3,14 - 2,92 (м, 3H), 2,76 (д, J=14,8 Гц, 3H), 2,53 - 2,39 (м, 3H), 2,32 - 1,64 (м, 10H), 1,41 (д, J=12,5 Гц, 2H), 1,22 (т, J=7,5 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C39H51QN4O6S: 739,3; найдено: 739,5.

- 73 043742

Пример 67

Пример 67 синтезировали таким же образом, как пример 66, используя промежуточное соединение 66-4 (менее полярная фракция). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,18 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 6,93 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,83 (с, 2H), 4,11 (д, J=12,1 Гц, 1H), 3,99 - 3,75 (м, 6H), 3,61 (дд, J=37,3, 15,1 Гц, 6H), 3,49 (с, 1H), 3,40 (с, 1H), 3,32 - 3,18 (м, 2H), 3,06 - 2,97 (м, 1H), 2,90 (с, 2H), 2,82 - 2,66 (м, 3H), 2,49 (с, 4H), 2,28 - 1,62 (м, 9H), 1,37 (с, 2H), 1,27 1,11 (м, 4H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C^HsiCMAS: 739,3; найдено: 739,5.

Пример 68

Пример 68 синтезировали таким же образом, как пример 67, используя промежуточное соединение 67-4 (менее полярная фракция) и 1-метилпиперазин вместо морфолина. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,47 - 7,30 (м, 2H), 7,21 - 7,13 (м, 1H), 7,07 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,11 (дд, J=15,9, 9,0 Гц, 1H), 5,75 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,12 - 3,93 (м, 4H), 3,85 - 3,49 (м, 8H), 3,36 (т, J=14,1 Гц, 4H), 3,16 - 3,00 (м, 3H), 2,87 (д, J=10,7 Гц, 4H), 2,82 - 2,60 (м, 4H), 2,09 (тд, J=15,4, 14,9, 8,0 Гц, 6H), 1,98 - 1,59 (м, 6H), 1,46 (д, J=3,0 Гц, 1H), 1,42 - 1,20 (м, 2H), 1,12 (т, J=7,1 Гц, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₀H₅₄ClN₅O₅S: 752,3; найдено: 752,4.

Пример 69.

Стадия 1. К'-(трет-бутилдиметилсилил)гекс-5-ен-1-сульфонимидамид получали таким же образом, как пример 1 (стадия 4 и стадия 5), используя гекс-5-ен-1-сульфонамид вместо (2R,3S)-3-метилгекс-5-ен2-сульфонамида. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5,87 - 5,63 (м, 1H), 5,07 - 4,84 (м, 2H), 4,71 - 4,01 (м, 2H), 3,04 (дддд, J=13,4, 10,0, 8,5, 5,0 Гц, 2H), 2,13 - 2,01 (м, 2H), 1,92 - 1,71 (м, 2H), 1,57 - 1,45 (м, 2H), 0,88 (д, J=5,9 Гц, 9H), 0,11 - 0,2 (м, 6H).

- 74 043742

Стадия 2. Получение промежуточного соединения 69-2. К смеси (S)-6'-хлоp-5-(((1R,2R)-2-((S)-1метоксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2Н-спиро[бензо[Ь][1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин]-7-карбонилхлорида (из примера 1, стадия 3, 200 мг, 0,40 ммоль) и пиридазина (32 мг, 0,40 ммоль) в ацетонитриле, перемешиваемой в течение 5 минут при комнатной температуре, добавляли N'-(тpетбутилдиметилсилил)гекс-5-ен-1-сульфонимидамид 70-1, (121 мг, 0,44 ммоль). После завершения реакции остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Органический слой концентрировали и очищали нормально-фазовой хроматографией, используя смесь Hex:AtOAc 1:1, с получением 69-2 в виде смеси диастереомеров.

Стадия 3. Получение промежуточного соединения 69-3. Диастереомерную смесь 69-2 (160 мг, 0,25 ммоль), пропионилхлорид (28 мг, 0,30 ммоль) и триэтиламин (0,56 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в CH₂Cl₂ в течение одного ч. После завершения реакции смесь выпаривали при пониженном давлении, растворяли в ДМФА и очищали обращенно-фазовой хроматографией, используя смесь ацетонитрил-вода, 50-90% за 30 мин, с получением 69-3 в виде смеси диастереоизомеров.

Стадия 4. Получение примера 69. В колбу для работы в микроволновом реакторе добавляли промежуточное соединение 69-3 (25 мг, 0,037 ммоль) и катализатор Ховейды-Граббса II (2,2 мг, 0,004 ммоль). Колбу закрывали и продували аргоном, а затем добавляли 1,2-ДХЭ. Колбу для работы в микроволновом реакторе нагревали до 60°C в течение одного ч. После завершения реакции смесь выпаривали при пониженном давлении, растворяли в ДМФА и очищали обращенно-фазовой хроматографией используя смесь ацетонитрил-вода, 50-90% за 30 мин, с получением примера 69 (менее полярная фракция). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,67 (дд, J=8,6, 4,6 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,32 - 7,05 (м, 3H), 6,96 (дд, J=18,1, 8,1 Гц, 1H), 5,63 - 5,30 (м, 2H), 4,25 - 4,01 (м, 2H), 3,86 - 3,56 (м, 4H), 3,49 - 3,27 (м, 5H), 3,22 (д, J=10,0 Гц, 2H), 2,76 (д, J=10,8 Гц, 2H), 2,58 - 2,37 (м, 4H), 2,15 - 1,74 (м, 10H), 1,63 (дт, J=18,7, 9,4 Гц, 6H), 1,23 (т, J=7,5 Гц, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C35H44QN3O5S: 654,4; найдено: 654,2.

Примеры 70 и 71

ЦнпирТО

Пример 71

Примеры 71 и 72 синтезировали таким же образом, как пример 3 и 4, используя (3R)-N'-(тpетбутилдиметилсилил)гепт-6-ен-3-сульфонимидамид (пример 64 и 65, стадия 1) и 3-(1-метил-1H-пиpαзол5-ил)пропановую кислоту.

Пример 70. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,69 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,55 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,16 (тд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,09 - 7,01 (м, 2H), 7,00 - 6,87 (м, 2H), 6,16 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,94 - 5,80 (м, 1H), 5,51 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,31 (с, 1H), 4,12 - 4,02 (м, 2H), 3,93 (с, 2H), 3,78 (т, J=13,6 Гц, 1H), 3,71 - 3,59 (м, 4H), 3,25 (д, J=15,2 Гц, 3H), 3,05 -2,89 (м, 6H), 2,87 - 2,72 (м, 4H), 2,48 - 2,19 (м, 4H), 2,16 - 1,57 (м, 11H), 1,49 1,30 (м, 1H), 1,16 (т, J=7,5 Гц, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C4oH5oC1N505S: 748,2; найдено: 748,3.

Пример 71. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,70 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,52 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,49 7,31 (м, 2H), 7,16 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,07 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,91 (дд, J=11,6, 8,3 Гц, 2H), 6,15 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,72 (тд, J=10,8, 5,0 Гц, 1H), 5,37 (т, J=10,3 Гц, 1H), 4,10 (к, J=9,0, 8,0 Гц, 3H), 3,98 - 3,55 (м, 5H), 3,48 - 3,35 (м, 1H), 3,35 - 3,14 (м, 4H), 3,11 - 2,63 (м, 9H), 2,46 - 2,14 (м, 5H), 2,12 - 1,52 (м, 10H), 1,45 1,34 (м, 1H), 1,14 (к, J=5,1, 2,9 Гц, 1H), 1,03 - 0,82 (м, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C40H50QN5O5S: 748,2; найдено: 748,3.

Пример 72

Пример 72 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя (S)-3-гидpокси-3фенилпропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,61 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,44 - 7,27 (м, 6H), 7,16 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,04 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,3 Гц, 2H), 5,88 - 5,66 (м, 2H), 5,25 (дд, J=9,9, 2,7 Гц, 1H), 3,99 (к, J=12,0 Гц, 3H), 3,71 (дд, J=27,2, 14,6 Гц, 3H), 3,56 (дд, J=7,5, 3,2 Гц, 1H), 3,32 (с, 4H), 3,03 (дд, J=15,6, 10,2 Гц, 2H), 2,87 - 2,64 (м, 4H), 2,47 - 2,06 (м,

- 75 043742

5H), 2,06 - 1,66 (м, 5H), 1,29 (д, J=30,9 Гц, 4H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C4oH46C1N306S:

732,2; найдено: 732,0.

Пример 73

К раствору примера 5 (12 мг, 0,021 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,041 ммоль) в 3 мл дихлорметана по каплям добавляли раствор тиоморфолин-4-карбонилхлорид-1,1-диоксида (8 мг, 0,041 ммоль) в 1 мл дихлорметана и оставляли смесь перемешиваться при кипении с обратным холодильником на 16 ч. ЖХ/МС показала завершение реакции. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и растворяли остаток в 3 мл метанола, и очищали с помощью ВЭЖХ с получнеием примера 73. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,77 - 7,62 (м, 1H), 7,23 - 7,11 (м, 2H), 7,08 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,04 - 6,81 (м, 2H), 5,93 - 5,74 (м, 1H), 5,53 (дд, J=15,5, 8,4 Гц, 1H), 4,28 - 3,85 (м, 7H), 3,79 - 3,49 (м, 4H), 3,40 - 3,20 (м, 4H), 2,99 (д, J=34,6 Гц, 4H), 2,85 - 2,61 (м, 2H), 2,55 - 2,20 (м, 4H), 2,20 - 1,58 (м, 9H), 1,42 (т, J=12,8 Гц, 2H). ЖХМСИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для Сз6Н45СМО^: 745,25; найдено:745,96.

Пример 74

Пример 74 синтезировали таким же образом, как пример 73, используя пример 6. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C36H45CMO7S2: 745,25; найдено: 745,96.

Пример 75

Раствору примера 5 (12 мг, 0,021 ммоль), дифенилкарбоната (5 мг, 0,023 ммоль) и DMAP (15 мг, 0,123 ммоль) в 3 мл ацетонитрила перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли (1-метил-1H-пиразол-5-ил)метанамин (6,8 мг, 0,062 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре еще 1 час. ЖХ/МС показала завершение реакции. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и растворяли остаток в 3 мл метанола, и очищали с помощью ВЭЖХ с получением примера 75. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,49 - 7,20 (м, 3H), 7,20 - 7,03 (м, 2H), 6,87 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,37 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,00 - 5,68 (м, 2H), 5,38 -5,16 (м, 2H), 4,21 - 3,90 (м, 2H), 3,82 - 3,47 (м, 3H), 3,46 - 3,18 (м, 11H), 3,10 (дд, J=15,0, 10,7 Гц, 1H), 2,93 - 2,60 (м, 3H), 2,58 - 2,15 (м, 3H), 2,15 - 1,64 (м, 6H), 1,52 - 1,17 (м, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₇H₄₅ClN₆O₅S: 721,29; найдено: 721,91.

Пример 76

Пример 76 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 6 и N-метилэтана

- 76 043742 мин. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₅H₄₅ClN₄O₅S: 669,28; найдено: 669,88. Пример 77

Пример 77 синтезировали таким же образом, как пример 77, используя N-метилэтанамин. ЖХМСИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C35H45ON4O5S: 669,28; найдено: 669,88.

Пример 78

же

Пример 78 синтезировали таким образом, как пример 76, используя (1-метил-1H-пиразол-5ил)метанол. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C3₇H44ClN5O₆S: 722,27; найдено: 723,24. Пример 79

Пример 79 синтезировали таким же образом, как пример 76, используя пиридин-4-илметанамин. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 8,70 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,96 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,68 (дд, J=8,9, 6,4 Гц, 1H), 7,41 - 7,16 (м, 2H), 7,18 - 6,98 (м, 2H), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,89 (дт, J=15,8, 5,3 Гц, 1H), 5,76 (т, J=12,0 Гц, 1H), 4,64 (с, 2H), 4,21 - 3,46 (м, 6H), 3,39 (д, J=14,5 Гц, 1H), 3,34 (с, 6H), 3,10 (дд, J=15,1, 10,8 Гц, 1H), 2,97 - 2,58 (м, 3H), 2,35 (д, J=58,3 Гц, 3H), 2,19 - 1,68 (м, 6H), 1,54 - 1,17 (м, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C38H44QN5O5S: 718,28; найдено: 719,76.

Пример 80

Пример 80 синтезировали таким же образом, как пример 76, используя пиразин-2-илметанамин. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,64 (с, 1H), 8,60 - 8,41 (м, 2H), 7,74 (дд, J=8,5, 5,2 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=12,5, 8,1 Гц, 2H), 7,23 - 7,00 (м, 2H), 6,86 (дд, J=16,3, 8,1 Гц, 1H), 5,89 (дт, J=15,8, 5,3 Гц, 1H), 5,76 (т, J=12,0 Гц, 1H), 4,64 (с, 2H), 4,21 -3,46 (м, 6H), 3,39 (д, J=14,5 Гц, 1H), 3,34 (с, 6H), 3,10 (дд, J=15,1, 10,8 Гц, 1H), 2,97 -2,58 (м, 3H), 2,35 (д, J=58,3 Гц, 3H), 2,19 - 1,68 (м, 6H), 1,54 - 1,17 (м, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₇H₄₃ClN₆O₅S: 719,27; найдено: 719,71.

- 77 043742

Пример 81

Пример 81 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-циклопропилпропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,40 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,18 - 7,05 (м, 2H), 6,87 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,93 - 5,76 (м, 2H), 4,06 (д, J=12,1 Гц, 1H), 4,02 - 3,89 (м, 2H), 3,78 (д, J=14,9 Гц, 1H), 3,71 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,67 - 3,46 (м, 2H), 3,40 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,34 (с, 1H), 3,25 (с, 3H), 3,11 (дд, J=15,3, 10,8 Гц, 1H), 2,82 - 2,72 (м, 2H), 2,47 (т, J=7,3 Гц, 3H), 2,26 - 2,17 (м, 1H), 2,13-1,98 (м, 3H), 1,93 (с, 1H), 1,77 (т, J=6,3 Гц, 2H), 1,53 (к, J=7,2 Гц, 2H), 1,41 (т, J=13,1 Гц, 2H), 1,28 (с, 2H), 0,89 (т, J=6,6 Гц, 1H), 0,80 - 0,68 (м, 1H), 0,48 - 0,39 (м, 2H), 0,08 (т, J=4,7 Гц, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃7H₄6ClN₃O5S: 680,29; найдено: 680,98.

Пример 82

Пример 82 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-циклопентилпропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₉H₅₀ClN₃O₅S: 709,32; найдено: 709,36.

Примеры 83 и 84

Стадия 1. Получение транс-(±)-этил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопропан-1-карбоксилата: Гидрид натрия (0,22 г, 9,1 ммоль) и йодид триметилсульфоксония (1,4 г, 18,1 ммоль) перемешивали в течение одного ч в 7 мл ДМСО при комнатной температуре. Этuл-(E)-3-(1-метил-1H-пиразол-5ил)акрилат (0,65 г, 3,6 ммоль) растворяли в 5 мл ДМСО/ТГФ (1:1) и добавляли в реакционную смесь. После завершения реакции (3 часа, ЖХ/МС) добавляли 1н. HCl и экстрагировали реакционную смесь диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, растворитель удаляли и использовали неочищенный продукт без дополнительной очистки

Стадия 2. Получение трaнс-(±)-2-(1-метuл-1H-пuрaзол-5-uл)циклоnропaн-1-кaрбоновой кислоты. К раствору транс-(±)-этил-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопропан-1-карбоксилатα (0,4 г, 2,4 ммоль) в 10 мл метанола добавляли 2 мл 1н. раствора NaOH и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Метанол удаляли при пониженном давлении и подкисляли водный раствор до pH 4 с помощью концентрированной HCl. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили на воздухе с получением кислоты, которую использовали без дополнительной очистки.

Стадия 3. Получение примера 83 и примера 84. Два диастереомера, пример 83 и пример 84, синтезировали таким же образом, как пример 18, используя транс-(±)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту и пример 5. Два диастереомера разделяли сверхкритической жидкостной хроматографией (Chiralpak AD-H, 5 мкМ, 21 х 250 мм, 50% MeOH, поток 65 мл/мин, 100 бар).

Пример 83 (менее полярная фракция): 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,55 7,24 (м, 3H), 7,24 - 7,02 (м, 2H), 6,88 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,01 (д, J=2.0 Гц, 1H), 5,85 (дк, J=15,8, 9,5 Гц, 2H),

- 78 043742

4,19 - 3,82 (м, 5H), 3,84 - 3,36 (м, 6H), 3,34 (с, 3H), 3,21 - 3,00 (м, 2H), 2,93 - 2,67 (м, 3H), 2,46 (дт, J=10,6,

5,6 Гц, 3H), 2,24 (д, J=8,1 Гц, 2H), 2,15 - 1,94 (м, 4H), 1,85 - 1,54 (м, 3H), 1,50 - 1,14 (м, 4H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C39H₄₆ClN5O5S: 732,29; найдено:732,00.

Пример 84 (более полярная фракция): ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,78 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,31 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,15 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,11 (дт, J=15,5, 6,4 Гц, 1H), 5,98 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,61 (дд, J=15,4, 9,0 Гц, 1H), 4,19 - 4,12 (м, 1H), 4,01 (дд, J=21,8, 11,8 Гц, 2H), 3,94 - 3,85 (м, 5H), 3,74 - 3,66 (м, 3H), 3,50 (п, J=1,6 Гц, 1H), 3,34 - 3,31 (м, 2H), 3,27 (с, 3H), 3,15 (п, J=1,6 Гц, 1H), 3,08 - 3,01 (м, 1H), 2,88 - 2,74 (м, 3H), 2,56 - 1,70 (м, 10H), 1,59 - 1,54 (м, 1H), 1,46 - 1,39 (м, 1H), 1,18 - 1,36 (м, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₉H₄₆ClN₅O₅S: 732,29; найдено: 732,06.

Пример 85

Пример 85 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 4-(1H-пиразол-1-ил)бутановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,64 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=1,9, 0,7 Гц, 1H), 7,40 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,21 - 7,04 (м, 2H), 6,87 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,27 (т, J=2,1 Гц, 1H), 5,97 - 5,74 (м, 2H), 4,20 (т, J=6,8 Гц, 2H),

4,12 - 3,88 (м, 3H), 3,74 (дд, J=26,9, 14,7 Гц, 2H), 3,66 - 3,47 (м, 2H), 3,38 (д, J=32,3 Гц, 4H), 3,10 (дд,

J=15,0, 10,9 Гц, 1H), 2,93 - 2,60 (м, 3H), 2,61 - 2,30 (м, 4H), 2,31 - 1,71 (м, 12H), 1,41 (т, J=13,2 Гц, 1H).

ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₈H₄₆ClN₅O₅S: 720,29; найдено: 720,97.

Пример 86

Пример 86 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 2-(имидазол[1,2-a]пиридин2-ил)уксусную кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄oH₄₄C1N505S: 742,28; найдено: 742,10.

Пример 87

Пример 87 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя пример 5 и 3-(2 (трифторметил)фенил)пропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄iH₄5C1F3N3O5S: 784,2793; найдено: 784,392.

Пример 88

- 79 043742

Пример 88 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-(фуран-2-ил)пропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,70 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,34 - 7,29 (м, 2H), 7,22 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,07 (д, J=2,3 Гц, 2H), 6,92 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,85 (дт, J=15,5, 5,2 Гц, 1H), 5,69 (дд, J=15,8, 7,9 Гц, 1H), 4,12 - 3,95 (м, 2H), 3,60 (дд, J=7,8, 3,4 Гц, 1H), 3,30 (д, J=1,9 Гц, 3H), 3,08 - 2,94 (м, 4H), 2,82 - 2,64 (м, 6H), 2,30 (тд, J=14,7, 13,8, 6,2 Гц, 4H), 2,06 - 1,64 (м, 12H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. для G^ClN^S: 706,2712; найдено: 706,305.

Пример 89

Получение 3-(1,3-диметил-1H-пирaзол-5-ил)пропановой кислоты.

Стадия 1. Гидрид натрия (70 мг, 3 ммоль) растворяли в ТГФ (6 мл) и затем охлаждали до 0°C, затем к смеси добавляли этил-2-(диметоксифосфорил)ацетат (650 мг, 3 ммоль) и перемешивали в течение 20 минут. Затем к реакционной смеси добавляли 1,3-диметил-1H-пиразол-5-карбaльдегид (300 мг, 2,417 ммоль) и нагревали до комнатной температуры в течение 30 минут. После завершения реакции, по данным ТСХ, содержимое разбавляли этилацетатом и водным раствором хлорида аммония, и затем сушили органический слой над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Затем неочищенную реакционную смесь очищали хроматографией на силикагеле в смеси 2/1 гексан/этилацетат, с получением этил-(Е)-3(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)aкрилата (405 мг) ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. для C₁₀H₁₄N₂O₂: 195,113; найдено: 195,132.

Стадия 2. Этил-(E)-3-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)акрилат (405 мг, 2 ммоль) загружали в реакционную колбу в этаноле (7 мл). Затем добавляли палладий на углероде и перемешивали реакционную смесь, и продували смесь азотом, и вакуумировали. Затем подавали газообразный водород из баллона и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч. ЖХМС показала полное превращение в гидрированный продукт. Затем содержимое отфильтровывали через фриттованную воронку и разбавляли этилацетатом. Палладиевую фритту смачивали водой. Содержимое концентрировали и использовали продукт на следующей стадии без дополнительной очистки, с получением этил-3-(1,3-диметил-1H-пиразол-5ил)пропаноата. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H] рассч. для C₁₀H₁₇N₂O₂: 197,129; найдено: 197,090.

Стадия 3. Этил-3-(1,3-диметил-1H-пирaзол-5-ил)пропaноaт (404 мг, 2 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл), этаноле (1 мл) и воде (1 мл), затем добавляли гидроксид натрия (412 мг, 10 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. ЖХМС показала полное превращение. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и затем подкисляли до pH ~4 с помощью 1н. HCl. Затем органический слой сушили над MgSO₄ и концентрировали с получением 3-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)пропановой кислоты. ЖХМСИЭР+ (m/z): [M+H] рассч. для C₈H₁₃N₂O₂: 169,0972; найдено: 169,082.

Получение примера 89: Пример 89 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)пропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,55 - 7,46 (м, 2H), 7,23 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,02 (д, J=2,6 Гц, 2H), 6,94 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,77 (д, J=7,5 Гц, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,89 (д, J=15,3 Гц, 1H), 3,65 (т, J=12,8 Гц, 2H), 3,56 -3,50 (м, 1H), 3,39 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,35 (с, 3H), 3,11 - 2,98 (м, 2H), 2,96 - 2,84 (м, 2H), 2,84 - 2,60 (м, 4H), 2,51 - 2,35 (м, 2H), 2,31 - 2,22 (м, 2H), 2,11 (д, J=8,7 Гц, 2H), 2,08 (с, 3H), 1,99 (д, J=17,1 Гц, 4H), 1,89 - 1,73 (м, 3H), 1,36 - 1,20 (м, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H] рассч. для C₃₉H₄₈ClN₅O₅S: 734,3137; найдено: 734,400.

Пример 90

Пример 90 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-(4-хлорфенил)пропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H] рассч. для C₃₉H₄₅Cl₂N₃O5S: 750,253; найдено: 750,976.

- 80 043742

Пример 91

Пример 91 синтезировали таким же образом, как пример

18, используя 3-(тиазол-2-ил)пропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,88 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,70 - 7,64 (м, 1H), 7,40 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,24 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,18 - 7,14 (м, 2H), 7,09 - 7,04 (м, 2H), 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,91 - 5,62 (м, 2H), 4,09 - 3,96 (м, 2H), 3,84 - 3,67 (м, 3H), 3,62 - 3,52 (м, 3H), 3,30 (с, 3H), 3,11 - 2,95 (м, 3H), 2,82 - 2,71 (м, 2H), 2,45 - 2,23 (м, 4H), 2,09 - 1,99 (м, 2H), 1,94 (к, J=9,6 Гц, 4H), 1,88 - 1,64 (м, 4H), 1,27 (д, J=9,8 Гц, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H] рассч. для C₃₇H₄₃ClN₄O₅S₂: 723,2436; найдено: 723,971.

Пример 92

Получение 3-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил)пропановой кислоты.

Стадия 1. (1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил)метанол (750 мг, 4,16 ммоль) загружали в круглодонную колбу и затем растворяли в ДХМ (10 мл). Затем добавляли периодинан Десс-Мартина (2,2 г, 5 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться на 45 минут. Затем ЖХМС показала завершение реакции, и содержимое разбавляли водным раствором бикарбоната натрия, и затем сушили органический слой над MgSO₄, и затем фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле в смеси 1/1 гексан/этилацетат с получением 1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пирαзол-5карбальдегида. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H] рассч. для C₆H₅F₃N₂O: 179,043; найдено: 179,016.

Стадия 2-4. 3-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил)пропановую кислоту синтезировали таким же образом, как 3-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)пропановую кислоту в примере 90 (стадия 1-3).

Получение примера 92.

Пример 92 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-(1-(2,2,2-трифторэтил)-Шпиразол-5-ил)пропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,60 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,10 - 6,99 (м, 2H), 6,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,28 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,78 (д, J=7,3 Гц, 2H), 4,91 (к, J=8,3 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,72 - 3,58 (м, 3H), 3,58 -3,53 (м, 1H), 3,36 (с, 3H), 3,09 - 2,91 (м, 4H), 2,88 - 2,66 (м, 4H), 2,44 (с, 2H), 2,33 - 2,21 (м, 3H), 2,04 - 1,91 (м, 4H), 1,89 - 1,74 (м, 4H), 1,33 - 1,21 (м, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H] рассч. для C₃₉H45ClN5O5S2: 788,2855; найдено: 788,261.

Пример 93

Пример 93 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-(4-метилтиазол-5ил)пропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H] рассч. для C38H45CMO5S2: 737,2593; найдено: 737,220.

- 81 043742

Пример 94

Пример 94 синтезировали таким же образом, как пример

18, используя 4,4,4-трифторбутановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,64 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,20 - 7,04 (м, 3H), 7,03 - 6,97 (м, 1H), 6,94 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,91 - 5,64 (м, 2H), 4,01 (к, J=12,0 Гц, 3H), 3,73 (дд, J=31,3, 14,6 Гц, 3H), 3,59 (дд, J=8,1, 3,2 Гц, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,18 (дт, J=12,1, 6,0 Гц, 1H), 3,02 (дд, J=15,2, 10,7 Гц, 1H), 2,80 - 2,63 (м, 4H), 2,59 - 2,46 (м, 2H), 2,39 - 2,27 (м, 3H), 2,08 - 1,90 (м, 5H), 1,88 - 1,78 (м, 2H), 1,76 - 1,65 (м, 2H), 0,98 - 0,77 (м, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H] рассч. для C₃₅H₄₁ClF₃N₃O₅S: 708,248; найдено: 708,865.

Пример 95

Пример 95 синтезировали таким же образом, как пример

18, используя 5,5,5-трифторпентановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,61 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,05 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=8,6, 4,0 Гц, 2H), 5,89 - 5,66 (м, 2H), 3,99 (к, J=11,8 Гц, 2H), 3,72 (дд, J=29,4, 14,8 Гц, 3H), 3,57 (дд, J=7,6, 3,1 Гц, 1H), 3,32 (с, 3H), 3,02 (дд, J=15,1, 10,9 Гц, 1H), 2,80 - 2,67 (м, 3H), 2,65 - 2,53 (м, 2H), 2,46 - 2,14 (м, 7H), 1,97 (дк, J=14,9, 7,4 Гц, 6H), 1,86 - 1,67 (м, 4H), 1,33 (т, J=12,9 Гц, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H] рассч. для C₃₆H₄₃ClF₃N₃O₅S: 722,264; найдено: 722,274.

Пример 96

Пример 96 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 2-феноксиуксусную кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,73 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,50 7,27 (м, 4H), 7,18 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,12 - 6,97 (м, 4H), 6,93 (дд, J=8,2, 2,8 Гц, 1H), 5,95 - 5,65 (м, 2H), 4,10 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,04 - 3,91 (м, 2H), 3,91 - 3,83 (м, 1H), 3,75 (к, J=14,1, 13,1 Гц, 2H), 3,61 (дд, J=7,7, 3,4 Гц, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,24 - 3,16 (м, 1H), 3,07 - 2,94 (м, 1H), 2,84 - 2,61 (м, 3H), 2,46 -2,23 (м, 3H), 2,08 1,56 (м, 8H), 1,44 - 1,29 (м, 3H), 0,88 C₃9H44ClN₃O6S: 718,271; найдено: 718,109.

Пример 97 (т, J=8,1 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H] рассч. для

Пример 97 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-фенилпропановую кислоту

- 82 043742 вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,67 (дд, J=14,8, 8,6 Гц, 1H), 7,34 - 7,27 (м, 3H), 7,25 - 7,16 (м, 4H), 7,10 -7,00 (м, 2H), 6,91 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,95 - 5,56 (м, 2H), 4,09 3,94 (м, 2H), 3,88 (к, J=14,4, 11,1 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=25,2, 14,8 Гц, 3H), 3,59 (дд, J=7,9, 3,3 Гц, 1H), 3,33 (с, 3H), 3,08 - 2,91 (м, 3H), 2,86 - 2,51 (м, 5H), 2,48 - 2,23 (м, 2H), 2,24 - 2,14 (м, 1H), 2,04 (т, J=10,7 Гц, 2H), 1,98 - 1,63 (м, 6H), 1,41 - 1,23 (м, 2H), 0,86 (т, J=10,0 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H] рассч. для C4oH46C1N₃05S: 716,292; найдено: 716,069.

Пример 98

образом,

Пример 98 синтезировали таким же карбоновую кислоту вместо 3-метоксипропионовой C41H45ClN4O5S: 741,287; найдено: 741,886.

Пример 99 как пример 18, используя 1-метил-1H-индол-2кислоты. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H] рассч. для

Пример 99 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-(2-метилтиазол-4ил)пропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,73 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=25,3, 8,7 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,21-7,13 (м, 2H), 7,08 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,97 - 5,63 (м, 2H), 4,09 (д, J=12,1 Гц, 1H), 4,01 (т, J=10,3 Гц, 1H), 3,84 (т, J=14,5 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,60 (д, J=7,4 Гц, 1H), 3,27 (д, J=3,9 Гц, 3H), 3,06 - 2,91 (м, 1H), 2,78 (с, 2H), 2,65 (с, 2H), 2,28 (д, J=31,5 Гц, 4H), 2,07 - 1,60 (м, 8H), 1,43 - 1,12 (м, 6H), 0,94 - 0,72 (м, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H] рассч. для C₃8H45ClN4O5S2: 737,295; найдено: 737,040.

Пример 100

Получение 2-((1-метил-Ш-пиразол-5-ил)окси)уксусной кислоты.

Стадия 1. 1-Метил-1H-пиразол-5-ол (250 мг, 3 ммоль) загружали в круглодонную колбу и затем добавляли карбонат калия (387 мг, 3 ммоль). Затем добавляли ТГФ (5 мл). Добавляли этилбромацетат (547 мг, 3 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч. ТСХ показала расходование 1-метил-1H-пиразол-5-ола. Затем содержимое разбавляли этилацетатом и водой, и затем сушили органический слой над MgSO₄ фильтровали и концентрировали с получением этил-2-((1-метил-1Hпиразол-5-ил)окси)ацетата.

Стадия 2. Затем этил-2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)окси)ацетат (0,265 мг, 1,44 ммоль) разбавляли в ТГФ (2 мл), воде (1 мл) и этаноле (1 мл), затем добавляли гидроксид натрия (115 мг, 2,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем разбавляли втор-бутанолом и 1н. HCl до pH~4 и сушили органический слой над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением 2-((1-метил-1Hпиразол-5-ил)окси)уксусной кислоты. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H] рассч. для C₆H₈N₂O₃: 157,061; найдено: 157,088.

Получение примера 100: Пример 100 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 2((1-метил-1H-пиразол-5-ил)окси)уксусную кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400

- 83 043742

МГц, ацетон-d6) δ 7,77 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,32 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H),

7,11 (д, J=2,4 Гц, 2H), 7,04 (с, 1H), 6,88 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,96 - 5,78 (м, 2H), 4,13 - 3,92 (м, 4H), 3,79 (дд,

J=23,4, 14,6 Гц, 2H), 3,63 (дд, J=13,4, 7,6 Гц, 1H), 3,53 (дд, J=7,7, 3,0 Гц, 1H), 3,45 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,26 (с, 3H), 3,04 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,90 - 2,80 (м, 2H), 2,62 (с, 3H), 2,46 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,34 - 2,18 (м, 2H), 2,01 - 1,91 (м, 5H), 1,84 - 1,70 (м, 3H), 1,57 - 1,39 (м, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H] рассч. для

C₃₇H₄₄ClN₅O₆S: 722,277; найдено: 722,907.

Пример 101

Пример 101 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-(5-метилтиазол-4ил)пропановую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H] рассч. для C₃8H₄5ClN₄O5S2: 737,2953; найдено: 737,894.

Пример 102 ^хо

Пример 102 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол2-ил)пропановую кислоту (полученную таким же образом, как 3-(1,3-диметил-1П-пиразол-5-ил)пропановая кислота в примере 89, из 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-карбальдегида). 1H ЯМР (400 МГц, хлоро форм-d) δ 7,64 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,27 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,06 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,91 - 5,64 (м, 2H), 4,01 (к, J=12,1 Гц, 2H), 3,89 (с, 1H), 3,83 - 3,65 (м, 3H), 3,59 (дд, J=8,2, 3,1 Гц, 1H), 3,50 - 3,35 (м, 2H), 3,32 (с, 3H), 3,04 (дд, J=16,7, 9,6 Гц, 3H), 2,78 (с, 3H), 2,76 - 2,62 (м, 3H), 2,47 - 2,22 (м, 4H), 2,09 - 1,91 (м, 4H), 1,81 (п, J=9,9 Гц, 2H), 1,71 (т, J=9,3 Гц, 1H), 1,43 - 1,14 (м, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H] рассч. для C₃₇H₄₄ClN₅O₅S₂: 738,255; найдено: 738,054.

Пример 103.

Пример 103 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-(1,4-диметил-1Ппиразол-5-ил)пропановую кислоту (полученную таким же образом, как 3-(1,3-диметил-1П-пиразол-5ил)пропановая кислота в примере 89, из 5-метил-1,3,4-тиадизаол-2-карбальдегида). 1П ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,54 (д, J=7,0 Гц, 2П), 7,22 (д, J=7,3 Гц, 1П), 7,14 - 6,99 (м, 2П), 6,94 (д, J=8,2 Гц, 1П), 6,80 (д, J=8,4 Гц, 1П), 5,90 - 5,66 (м, 2П), 4,06 - 3,94 (м, 4П), 3,85 (с, 1П), 3,66 (дд, J=22,7, 14,0 Гц, 2П), 3,58 3,50 (м, 1П), 3,37 (д, J=23,2 Гц, 3П), 3,04 (т, J=12,4 Гц, 2П), 2,99 - 2,65 (м, 5П), 2,40 (д, J=19,5 Гц, 2П), 2,24 (д, J=11,3 Гц, 2П), 2,11 (с, 2П), 2,09 (с, 3П), 1,99 (д, J=12,9 Гц, 4П), 1,90 - 1,65 (м, 3П), 1,37 - 1,20 (м, 3П), 0,80 (дд, J=55,2, 11,8 Гц, 1П). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+П] рассч. для C₃₉H₄₈ClN₅O₅S: 734,314; найдено: 734,132

- 84 043742

Пример 104

Пример 104 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 1-этил-1H-пиразол-4карбоновую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,43 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7.65 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.26 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 6.93 (дд, J=13.2, 8,6 Гц, 2H), 5.97 - 5.78 (м, 2H), 4,22 (к, J=7,3 Гц, 2H), 3,98 (д, J=15,3 Гц, 3H), 3.83 - 3.62 (м, 2H), 3,58 (дд, J=8,3, 2.9 Гц, 1H), 3,52 - 3,40 (м, 2H), 3,35 (с, 3H), 3,19 - 2.99 (м, 2H), 2.86 - 2,68 (м, 3H), 2,49 (с, 2H), 2,37 2,24 (м, 2H), 2,08 (д, J=12.7 Гц, 3H), 1,94 (с, 3H), 1,83 (т, J=6.7 Гц, 2H), 1,46 (т, J=7,3 Гц, 3H). ЖХМСИЭР+ (m/z): рассч. для H+C₃₇H44ClN5O5S: 706,22824; найдено: 706,194.

Пример 105.

Пример 105 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 2-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)окси)уксусную кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,07 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,86 (дт, J=15,8, 5,2 Гц, 1H), 5,73 (дд, J=15,9, 7,5 Гц, 1H), 4,15 (с, 2H), 4,12 - 3,92 (м, 4H), 3,92 - 3,63 (м, 4H), 3,55 (дддд, J=20,5, 11,9, 6,3, 3,2 Гц, 3H), 3,32-3,25 (м, 4H), 3,01 (дд, J=14,9, 11,0 Гц, 1H), 2,84 - 2,66 (м, 3H), 2,50 - 2,18 (м, 4H), 2,14 - 1,56 (м, 12H), 1,47 - 1,18 (м, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C^^ClN^S: 726,29; найдено: 726,22.

Пример 106

Стадия 1. N'-(трет-бутилдиметилсилил)гекс-5-ен-1-сульфонимидамид получали таким же образом, как пример 1 (стадия 4 и стадия 5), используя (S)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамид вместо (2R,3S)-3метилгекс-5-ен-2-сульфонамида. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5,75 (ддт, J=19,5, 9,5, 7,0 Гц, 1H), 5,06 (д, J=1,4 Гц, 1H), 5,03 (дк, J=5,1, 1,7 Гц, 1H), 4,75 (д, J=7,7 Гц, 2H), 3,13 (ддд, J=18,6, 13,7, 4,6 Гц, 1H), 2,91 (ддд, J=22,5, 13,8, 7,1 Гц, 1H), 2,32 - 2,16 (м, 2H), 2,16 - 2,02 (м, 2H), 1,10 (дд, J=6,6, 4,2 Гц, 3H), 0,88 (с, 9H), 0,10 (д, J=3,0 Гц, 6H).

Стадия 2. Получение промежуточного соединения 106-2. К перемешанному раствору (S)-6'-хлор-5(((1R,2R)-2-((S)-1-метоксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή- 85 043742 спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбонилхлорида (1,56 г, 3,11 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли пиридазин (0,22 мл, 3,11 ммоль) в ацетонитриле (6 мл), затем (2S)-N'-(третбутилдиметилсилил)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонимидамид (0,9 г, 3,27 ммоль) в ацетонитриле (6 мл).

Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали остаток на силикагелевой колонке (0-50% EtOAc в гексанах).

Стадия 3. Получение промежуточного соединения 106-3. К перемешанному раствору промежуточного соединения 106-2 (1,54 г, 2,46 ммоль) в CH₂Cl₂ (15 мл) добавляли триэтиламин (0,69 мл, 4,92 ммоль) на ледяной бане, затем ди-трет-бутилдикарбонат (0,81 г, 3,69 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (120,17 мг, 0,98 ммоль).

Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали остаток на силикагелевой колонке. Требуемую фракцию концентрировали, растворяли в EtOAc и промывали 1% раствором HCl, затем промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органическую фазу сушили над MgSO₄, фильтровали, концентрировали и снова очищали остаток на силикагелевой колонке с получением требуемого продукта.

Стадия 4. Получение промежуточного соединения 106-4. Реакционную смесь промежуточного соединения 106-3 (330 мг, 0,45 ммоль), катализатора Ховейды-Граббса 2^го поколения (85,18 мг, 0,14 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (150 мл) дегазировали аргоном. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали на силикагелевой колонке. Выделяли два диастереомера (менее полярный продукт представляет собой 106-4).

Стадия 5. Получение примера 106: Пример 106 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)уксусную кислоту (3,61 мг, 0,023 ммоль) вместо 3метоксипропионовой кислоты и менее полярное диастереомерное промежуточное соединение 106-4 (9 мг, 0,015 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,15 - 7,06 (м, 2H), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,10 (дт, J=14,7, 7,0 Гц, 1H), 5,63 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,22 (с, 2H), 4,15 (дд, J=14,8, 6,9 Гц, 1H), 4,11 - 4,01 (м, 2H), 4,00 - 3,92 (м, 2H), 3,92 - 3,81 (м, 2H), 3,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,71 (тд, J=10,0, 9,4, 4,9 Гц, 2H), 3,53 -3,45 (м, 2H), 3,29 (с, 3H), 3,07 (дд, J=15,1, 9,7 Гц, 2H), 2,93 - 2,69 (м, 3H), 2,48 (д, J=21,0 Гц, 3H), 2,37 - 2,06 (м, 4H), 2,06 - 1,88 (м, 4H), 1,88 1,73 (м, 3H), 1,65 (дтт, J=13,4, 9,0, 4,3 Гц, 2H), 1,45 (т, J=12,1 Гц, 1H), 1,15 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМСИЭР+: рассч. для C₃₉H₅₀ClN₃O₇S: 740,3 (M+H); найдено: 740,0 (M+H).

Пример 107.

Пример 107 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя промежуточное соединение 106-4 из примера 106 и циклопропилметанамин. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,12 (д, J=11,4 Гц, 2H), 7,02 (с, 1H), 6,89 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,06 (дд, J=14,6, 7,3 Гц, 1H), 5,60 (дд, J=15,3, 8,8 Гц, 1H), 4,25 (дд, J=14,9, 6,7 Гц, 1H), 4,11 - 3,99 (м, 2H), 3,84 (д, J=15,1 Гц, 2H), 3,78 (дд, J=8,9, 3,5 Гц, 1H), 3,67 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,13-3,01 (м, 3H), 2,88 - 2,69 (м, 2H), 2,46 (дт, J=23,9, 13,6 Гц, 3H), 2,18 (ддд, J=36,0, 20,5, 10,7 Гц, 3H), 1,99 - 1,89 (м, 3H), 1,79 (дт, J=17,4, 9,2 Гц, 3H), 1,43 (т, J=11,9 Гц, 1H), 1,31 (с, 1H), 1,14 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,08 - 0,97 (м, 1H), 0,57 - 0,47 (м, 2H), 0,25 (дт, J=5,9, 4,4 Гц, 2H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C₃₇H₄₇ClN₄O₅S: 695,3 (M+H); найдено: 694,8 (M+H).

Пример 108

Пример 108 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 2-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)окси)уксусную кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты и промежуточное соединение 49-3. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,16 - 7,12 (м, 2H), 7,00 (с, 1H), 6,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,00 - 5,93 (м, 1H), 5,59 (дд, J=15,2, 9,2 Гц, 1H), 4,38 - 4,32 (м, 1H), 4,18 (с, 2H), 4,00 -3,93 (м, 2H), 3,83 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,76 - 3,65 (м, 3H), 3,52 - 3,45 (м, 3H), 3,37 - 3,34 (м, 3H), 3,24 (с, 3H), 3,16 - 3,06 (м, 1H), 2,86 - 2,73 (м, 3H), 2,49 - 1,72 (м, 12H), 1,67 - 1,58 (м, 2H), 1,54 (д, J=6,8

- 86 043742

Гц, 3H), 1,50 - 1,42 (м, 1H), 1,14 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₀H₅₂ClN₃O₇S:

754,4; найдено: 754,2.

Пример 109.

Способ 1

Стадия б

Пртмер 109

Стадия 1. (4S)-5-[S-амино-N-[трет-бутил(диметил)силил]сульфонимидоил]-4-метилпент-1-ен (1061, 14,9 г, 53,9 ммоль) перегоняли азеотропной перегонкой с безводным толуолом (3x50 мл) и растворяли в безводном тетрагидрофуране (250 мл) в атмосфере аргона. Раствор охлаждали до -50°C (датчик внутренней температуры). По каплям добавляли 2,5 М раствор n-BuLi в гексанах (46,3 мл, 116 ммоль) в течение 5 минут. Полученную смесь оставляли перемешиваться на 15 минут. Одновременно проводили азеотропную перегонку (4-нитрофенuл)-[(1S)-1-фенилэтил]карбоната (5-3-1, 20,1 г, 70,1 ммоль) с толуолом (3x50 мл). Полученный материал растворяли в безводном тетрагидрофуране 950 мл) в атмосфере аргона. Полученный раствор добавляли в реакционную смесь через канюлю в течение 5 минут. Первоначальный желтый цвет реакционной смеси изменился на очень темный (зеленый). Через 15 минут реакционную смесь нагревали до 0°C (на ледяной бане). При нагревании реакционная смесь становилась желтой. Через 1 час ТСХ (20% этилацетат/гексаны, визуализация по окрашиванию KMnO₄) показала завершение реакции. Реакцию гасили водой (150 мл) при 0°C. Добавляли этилацетат (150 мл). Фазы разделяли и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2x75 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (150 мл) и насыщенным солевым раствором (150 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением неочищенного [(1S)-1-фенилэтил]-N-[N-[трет-бутил(диметил)силил]-S-[(2S)-2-метилпент-4-енил]сульфонимидоил]карбамата (109-1-1).

Стадия 2. Раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1,0 М, 63,6 мл, 63,6 ммоль) добавляли к раствору 109-1-1 (22,5 г, 53,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране при 0°C. Через 90 минут при 0°C реакция была завершена. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (150 мл) и этилацетатом (150 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали флэшхроматографии (0-65% этилацетат/гексаны, колонка 120 г Gold Teledyne ISCO с нагрузкой по твердой фазе). Для обнаружения пика использовали испарительный светорассеивающий детектор (ELSD) с УФобнаружением. Фракции, содержащие продукт, объединяли и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением ((2S)-2-метилпент-4-ен-1-илсульфонимидоил)карбамата в виде смеси диастереомеров у атома серы. Твердые вещества подвергали разделению с помощью хиральной СЖХ, используя этанол в качестве сорастворителя, на колонке ChiralPak IC. Альтернативно, метанол использовали в качестве сорастворителя на колонке ChiralPak AD-H. Фракции, содержащие один и тот же диастереомер, объединяли и удаляли растворитель при пониженном давлении, с получением (S)-1-фенилэтил ((2S)-2

- 87 043742 метилпент-4-ен-1-илсульфонимидоил)карбамата в виде двух диастереомеров.

Первый элюированный диастереомер (109-1-2, Rt=3,05 мин на колонке ChiralPak IC с 15% этанола в качестве сорастворителя, абсолютная стереохимия присвоена ориентировочно, в соответствии с изображением): ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,43 - 7,33 (м, 4H), 7,33 - 7,29 (м, 1H), 5,74 (к, J=6,7 Гц, 1H), 5,62 (ддт, J=16,0, 11,0, 7,1 Гц, 1H), 5,05 (д, J=1,3 Гц, 1H), 5,04 - 4,99 (м, 1H), 3,43 (дд, J=14,4, 4,5 Гц, 1H), 3,06 (дд, J=14,4, 7,9 Гц, 1H), 2,30 - 2,20 (м, 1H), 2,20 - 2,04 (м, 2H), 1,59 (д, J=6,7 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,7 Гц, 3H).

Второй элюированный диастереомер (109-1-3, Rt=4,92 мин на колонке ChiralPak IC с 15% этанола в качестве сорастворителя, абсолютная стереохимия присвоена ориентировочно, в соответствии с изображением): 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,44 - 7,32 (м, 4H), 7,32 - 7,30 (м, 1H), 5,79 - 5,73 (м, 1H), 5,73 - 5,66 (м, 1H), 5,16 - 5,05 (м, 2H), 3,38 (дд, J=14,5, 4,4 Гц, 1H), 3,20 (дд, J=14,4, 7,7 Гц, 1H), 2,27 (дк, J=12,5, 6,8 Гц, 1H), 2,22 - 2,10 (м, 2H), 1,59 (д, J=6,7 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,7 Гц, 3H).

Стадия 3. i) Получение (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-метоксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b] [ 1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин] -7-карбоновой кислоты (109-1-4). Метил(S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-метоксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксилат, 1-3 (11,2 г, 22,5 ммоль) перемешивали в 2н. водном растворе NaOH (10 мл) и смеси MeOH/ТГФ (1/1) (200 мл) при 60°C в течение ночи. После охлаждения смесь нейтрализовали с помощью HCl и концентрировали. Полученное твердое вещество суспендировали в воде и затем экстрагировали ДХМ. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением соединения 109-1-4, которое использовали далее без очистки. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C2₈H₃₂ClNO₄: 482,20; найдено: 482,14.

ii) Получение промежуточного соединения 109-1-5. К перемешанному раствору промежуточного соединения 109-1-4 (9,68 г, 20,1 ммоль) в ДХМ (200 мл) добавляли промежуточное соединение 109-1-2 (первый элюированный диастереомер) (6,17 г, 19,9 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкар6одиимид.НС1 (7,62 г, 39,75 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (4,21 г, 34,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали 1н. HCl и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали с получением соединения 109-1-5, которое использовали далее без очистки.

Стадия 4. К раствору промежуточного соединения 109-1-5 (12,7 г, 16,4 ммоль) в ДХМ (130 мл) добавляли ТФК (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в ДХМ, промывали насыщенным раствором NaHCO₃. Органическую фазу отделяли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением соединения 109-1-6, которое использовали далее без очистки.

Стадия 5. К раствору промежуточного соединения 109-1-6 (10 г, 15,97 ммоль) в ДХМ добавляли триэтиламин (4,45 мл, 31,94 ммоль), 4-(диметиламино)пиридин (500 мг, 4,09 ммоль) и ди-третбутилдикарбонат (5,23 г, 23,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали 1н. раствором HCl (водн.) и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/гексаны) с получением промежуточного соединения 109-1-7.

Стадия 6. Промежуточное соединение 109-1-7 (1 г, 1,38 ммоль), катализатор Ховейды-Граббса II (258,13 мг, 0,41 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (400 мл) дегазировали аргоном. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали остаток колоночной хроматографией (SiO₂, 0-70% EtOAc/гексаны) с получением примера 109. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформd) δ 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,32 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,27 (ддд, J=15,1, 7,9, 5,2 Гц, 1H), 5,99 (с, 2H), 5,56 (дд, J=15,3, 8,2 Гц, 1H), 4,20 (с, 2H), 4,06 (т, J=11,4 Гц, 2H), 3,92 - 3,82 (м, 1H), 3,82 - 3,69 (м, 2H), 3,47 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,36 (д, J=14,6 Гц, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,02 (дд, J=15,0, 11,0 Гц, 1H), 2,80 (дт, J=11,3, 5,1 Гц, 2H), 2,63 - 2,53 (м, 1H), 2,47 - 2,36 (м, 2H), 2,26 (дт, J=14,4, 7,3 Гц, 2H), 2,03 - 1,84 (м, 3H), 1,84 - 1,57 (м, 4H), 1,41 (т, J=13,4 Гц, 1H), 1,16 (д, J=6,1 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C32H40CIN3O4S: 598,2; найдено: 598,1.

- 88 043742

Способ 2

Стадия 1. К раствору промежуточного соединения 109-1 -3 (второй элюированный диастереомер из примера 109, способа 1, стадии 2, 1,1 г, 3,54 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (1,48 мл, 10,63 ммоль) и ангидрид трифторуксусной кислоты (1 мл, 7,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Реакцию гасили насыщенным солевым раствором. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали насыщенным раствором NaHCO₃. Органическую фазу отделяли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 109-2-1, которое использовали далее без очистки.

Стадия 2. К раствору промежуточного соединения 109-2-1 (1,4 г, 3,44 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли ТФК (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции смесь концентрировали и очищали остаток колоночной хроматографией на силикагеле (0-50% EtOAc/гексаны) с получением промежуточного соединения 109-2-2.

Стадия 3. К перемешанному раствору промежуточного соединения 109-1-4 (1,5 г, 3,11 ммоль) в ДХМ (200 мл) добавляли промежуточное соединение 109-2-2 (790 мг, 3,06 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид.HCl (1,5 г, 7,78 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (760 мг, 6,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали 1н. HCl и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgSO₄, фильтровали, концентрировали и очищали остаток колоночной хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/гексаны) с получением промежуточного соединения 109-2-3.

Стадия 4. К раствору промежуточного соединения 109-2-3 (72 мг, 0,1 ммоль) в ДХЭ (10 мл) добавляли ТФК (0,02 мл, 0,2 ммоль) и катализатор Ховейды-Граббса 2^го поколения (12,46 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном и затем перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали остаток колоночной хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/гексаны) с получением промежуточного соединения 109-2-4.

Стадия 5. К раствору промежуточного соединения 109-2-4 (130 мг, 0,19 ммоль) в MeOH (10 мл) и H₂O (2 мл) добавляли карбонат калия (129,4 мг, 0,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в этилацетате, промывали водой, снова экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-70% EtOAc/гексаны) с получением примера 109.

Способ 3.

Стадия 1. К раствору промежуточного соединения 106-1 (690 мг, 2,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 40°C добавляли н-бутиллитий (1,6 М в гексанах, 1,87 мл). Полученную смесь перемешивали при -40°C в течение 20 минут. Затем по каплям добавляли раствор (4-нитрофенил)-[(1S)-1-фенилэтил]карбоната (5-31, 1,43 г, 4,99 ммоль) в ТГФ (6 мл) и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры, и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию гасили водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагелевой колонке (0-20% EtOAc/гексаны). Выделяли два диастереомера.

- 89 043742

ММ^; И9-1Л 1ПМ«>

Стадии 2

Пример 1OS

Первый элюированный диастереомер (109-3-1, абсолютная стереохимия присвоена ориентировочно, в соответствии с изображением): ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,49 - 7,29 (м, 5H), 5,84 (дк, J=23,2, 6,6 Гц, 1H), 5,74 - 5,47 (м, 1H), 5,08 -4,93 (м, 2H), 3,32 (дд, J=14,1, 4,6 Гц, 1H), 3,18 - 2,95 (м, 1H), 2,29 - 2,10 (м, 2H), 2,03 (ддт, J=13,8, 6,9, 1,3 Гц, 1H), 1,59 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,09 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,93 (с, 9H), 0,21 (д, J=3,1 Гц, 6H).

Второй элюированный диастереомер (109-3-2, абсолютная стереохимия присвоена ориентировочно, в соответствии с изображением): ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,45 - 7,25 (м, 5H), 5,81 (т, J=6,6 Гц, 1H), 5,78 - 5,63 (м, 1H), 5,11 - 4,95 (м, 2H), 3,40 (дд, J=13,9, 4,2 Гц, 1H), 3,07 (дд, J=14,0, 7,5 Гц, 1H), 2,27 2,13 (м, 2H), 2,13 - 2,07 (м, 1H), 1,59 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,09 (дд, J=6,7, 3,2 Гц, 3H), 0,88 (с, 9H), 0,17 - 0,09 (м, 6H).

Стадия 2. К перемешанному раствору промежуточного соединения 109-3-1 (40 мг, 0,094 ммоль) в ТГФ (5 мл) на ледяной бане медленно добавляли фторид тетрабутиламмония (1,0 М в ТГФ, 0,14 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут и затем медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали остаток на силикагелевой колонке (0-60% EtOAc/гексаны) с получением промежуточного соединения 109-1-2. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,42 - 7,37 (м, 2H), 7,37 - 7,24 (м, 3H), 5,72 (к, J=6,6 Гц, 1H), 5,62 (ддт, J=15,9, 11,1, 7,1 Гц, 1H), 5,51 (с, 2H), 5,07 - 4,97 (м, 2H), 3,42 (дд, J=14,4, 4,5 Гц, 1H), 3,06 (дд, J=14,4, 7,9 Гц, 1H), 2,33 - 2,01 (м, 3H), 1,57 (д, J=6,7 Гц, 3H), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 3H).

Способ 4

Стадия 1. Промежуточное соединение 109-1-3 также получали таким же способом, как описано в способе 3, на стадии 2 (пример 109), используя промежуточное соединение 109-3-2 вместо промежуточного соединения 109-3-1. Пример 109 синтезировали таким же образом, как пример 109 (способ 2), используя промежуточное соединение 109-1-3.

Пример 110.

Способ 1.

Стадия 1. 1-[S-амино-N-[трет-бутил(диметил)силил]сульфонимидоил]гексан(1-5, 5,9 г, 20,1 ммоль) перегоняли азеотропной перегонкой с безводным толуолом (3x20 мл) и растворяли в безводном тетрагидрофуране (150 мл) в атмосфере аргона. Раствор охлаждали до -50°C (датчик внутренней температуры). По каплям добавляли 2,5 М раствор n-BuLi в гексанах (17,3 мл, 43,3 ммоль) в течение 5 мин. Смесь оставляли перемешиваться на 15 мин. Одновременно проводили азеотропную перегонку (4-нитрофенил)[(1S)-1-фенилэтил]карбоната (5-3-1, 7,5 г, 26,2 ммоль) с толуолом (3x20 мл). Полученный материал растворяли в безводном тетрагидрофуране (60 мл) в атмосфере аргона. Полученный раствор добавляли к реакционной смеси через канюлю в течение 5 мин. Первоначальный желтый цвет реакционной смеси

- 90 043742 изменился на очень темный (зеленый). Через 15 мин реакционную смесь нагревали до 0°C (на ледяной бане). При нагревании реакционная смесь становилась желтой. Через 1 ч ТСХ (20% EtOAc/гексаны, визуализация по окрашиванию KMnO₄) показала завершение реакции. Реакцию гасили водой (75 мл) при

0°C. Добавляли EtOAc (50 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (75 мл) и насыщенным солевым раствором (75 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением неочищенного [(1S)-1-фенилэтил]-N-[N-[трет-бутuл(диметuл)сuлил]-S[(1 R,2S)-1,2-диметилпент-4-енил] сульфонимидоил]карбамата (110-1-1).

Стадия 2. Раствор TBAF (1,0 М, 19,7 мл, 19,7 ммоль) добавляли добавляли к раствору соединения 110-1-1 (6,64 г, 15,1 ммоль) в безводном ТГФ при 0°C. Через 1 ч при 0°C реакция была завершена. ТГФ удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (80 мл) и EtOAc (80 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали флэш-хроматографии (0-65% EtOAc/гексаны, колонка 120 г Gold ISCO с загрузкой по твердому веществу). Использовали ELSD с УФ-визуализацией для обнаружения пика. Фракции, содержащие продукт, объединяли и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением [(1S)-1-фенилэтuл] N-[[(1R,2S)-1,2-диметилпент-4-енил]сульфонимидоил]карбамαта в виде смеси диастереомеров у атома серы. Твердое вещество подвергали разделению с помощью хиральной СЖХ, используя метанол в качестве сорастворителя на колонке ChiralPak IC.

Первый элюированный диастереомер (110-1-2, RT=2,37 мин на ChiralPak IC с 15% метанола в качестве сорастворителя, абсолютная стереохимия присвоена ориентировочно, в соответствии с изображением). ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,45 - 7,33 (м, 4H), 7,33 - 7,30 (м, 1H), 5,73 (к, J=6,7 Гц, 1H), 5,48 (дддд, J=16,4, 10,1, 8,2, 6,0 Гц, 1H), 5,06 - 4,93 (м, 2H), 3,41 (дк, J=7,0, 2,2 Гц, 1H), 2,53 - 2,39 (м, 1H), 2,07 (дт, J=14,0, 6,2 Гц, 1H), 2,00 - 1,86 (м, 1H), 1,59 (д, J=6,7 Гц, 3H), 1,34 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,02 (д, J=6,8 Гц, 3H).

Второй элюированный диастереомер (110-1-3, R_t=3,92 мин на ChiralPak IC с 15% метанола в качестве сорастворителя, абсолютная стереохимия присвоена ориентировочно, в соответствии с изображением). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,43 - 7,32 (м, 4H), 7,33 - 7,29 (м, 1H), 5,75 (к, J=6,6 Гц, 1H), 5,71 5,62 (м, 1H), 5,13 -5,03 (м, 2H), 3,38 (дк, J=7,1, 2,3 Гц, 1H), 2,47 (дтд, J=8,9, 6,9, 2,2 Гц, 1H), 2,11 (дтт, J=13,1, 6,5, 1,4 Гц, 1H), 2,07 - 1,96 (м, 1H), 1,59 (д, J=6,7 Гц, 3H), 1,31 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,04 (д, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 110 синтезировали таким же образом, как пример 109 (способ 1, стадии 3-6), используя промежуточное соединение 110-1-2 вместо промежуточного соединения 109-1-2. 1Н ЯМР (400 МГц, хло роформ-d) δ 7,778 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,91 (дт, J=15,8, 5,8 Гц, 1H), 5,69 (дд, J=15,8, 6,8 Гц, 1H), 4,18 - 3,95 (м, 2H), 3,87 (дд, J=14,9, 3,4 Гц, 1H), 3,73 (с, 5H), 3,41 - 3,23 (м, 4H), 3,01 (дд, J=15,0, 10,9 Гц, 1H), 2,89 - 2,72 (м, 2H), 2,62 (с, 2H), 2,46 (с, 1H), 2,31 - 2,01 (м, 3H), 1,99 - 1,64 (м, 6H), 1,46 (с, 3H), 1,11 (д, J=6,9 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. для Н+ C33H42CIN3O4S: 612,26; найдено: 612,06.

Способ 2

Стадия 1. К ледяному раствору промежуточного соединения 110-1-3 (второй элюированный диастереомер из примера 110, способа 1, стадии 2, 3,6 г, 11,10 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (3,5 г, 16,64 ммоль) в безводном дихлорметане добавляли ТЭА (2,32 мл, 16,64 ммоль) в атмосфере аргона и затем перемешивали раствор в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали с получением промежуточного соединения 110-2-1.

Стадия 2. К перемешанной смеси дихлорметана/трифторуксусной кислоты (3/1) (200 мл) добавляли

- 91 043742 промежуточное соединение 110-2-1 (4,2 г, 9,98 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Затем добавляли воду и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали нормально-фазовой хроматографией (SiO₂, 1:2 Hex:EtOAc) с получением промежуточного соединения 110-2-2. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5,70 (дддд, J=17,0, 10,2, 8,3, 5,8 Гц, 1H), 5,58 (с, 2H), 5,22 - 5,01 (м, 2H), 3,56 (дк, J=7,0, 2,2 Гц, 1H), 2,63 - 2,42 (м, 1H), 2,19 (дтт, J=15,1, 6,0, 1,6 Гц, 1H), 2,05 - 1,91 (м, 1H), 1,43 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,08 (д, J=6,8 Гц, 3H).

Стадия 3. К перемешанному раствору промежуточного соединения 109-1-4 (4,0 г, 8.29 ммоль) в ДХМ добавляли EDCI (2,5 г, 16,6 ммоль) и DMAP (2,0 г, 16,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли промежуточное соединение 110-2-2 (2,4 г, 9,13 ммоль) и перемешивали полученную суспензию в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой и промывали ДХМ, водным раствором NaHCO₃, 1н. водным раствором HCl и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили с помощью Mg₂SO₄ и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который подвергали колоночной хроматографии (SiO₂, 50-90% Hex/EtOAc) с получением требуемого промежуточного соединения 110-2-3.

Стадия 4. Промежуточное соединение 110-2-3 (1,2 г, 1,57 ммоль), ТФК (360 мг, 3,15 ммоль) и катализатор Ховейды-Граббса 2 поколения (196 мг, 0,32 ммоль) перемешивали в 1,2-дихлорэтане (150 мл) при 60°C в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество катализатора (196 мг, 0,32 ммоль) и перемешивали смесь при 60°C в течение 24 ч. После завершения очищали остаток колоночной хроматографией на силикагеле (5-95% Hex/EtOAc) с получением промежуточного соединения 110-2-4.

Стадия 5. К перемешанному раствору промежуточного соединения 110-2-4 (200 мг, 0,28 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли воду (2 мл) и затем K2CO3 (195 мг, 1,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 24 ч. Смесь выпаривали при пониженном давлении и затем растворяли в ДХМ. Добавляли воду и затем экстрагировали смесь ДХМ. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Mg₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (50-90% гексаны/EtOAc) с получением примера 110.

Способ 3.

Стадия 1. К раствору промежуточного соединения 1-5 (пример 1, стадия 5, 1 г, 3,44 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -50°C по каплям добавляли н-бутиллитий (1,6 М в гексанах, 4,6 мл, 7,40 ммоль) в течение 5 мин. Смесь оставляли перемешиваться на 15 мин. Одновременно проводили азеотропную перегонку (4нитрофенил)-[(1S)-1-фенилэтил]карбоната (5-3-1, 1,3 г, 4,47 ммоль) с толуолом (3x20 мл). Полученный материал растворяли в безводном тетрагидрофуране (30 мл) в атмосфере аргона. Полученный раствор добавляли в реакцию через канюлю в течение 5 мин. Первоначальный желтый цвет реакционной смеси изменялся на очень темный (зеленый). Через 15 мин реакционную смесь нагревали до 0°C (на ледяной бане). При нагревании реакционная смесь становилась желтой. Через 3 ч ТСХ (20% EtOAc/гексаны, визуализация по окрашиванию KMnO₄) показала завершение реакции. Реакцию гасили водой (75 мл) при 0°C. Добавляли EtOAc (50 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (75 мл) и насыщенным солевым раствором (75 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт снова растворяли в гексанах и очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 0 - 100% дихлорметана в гексанах, датчик ELSD). ELSDактивные фракции анализировали с помощью ТСХ на силикагеле (3:1 гексаны:этилацетат, окрашивание KMnO₄); и диастереомерные продукты элюировались вместе при 70-100% дихлорметана. Неочищенную смесь продуктов снова растворяли в гексанах и снова очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 0 - 20% этилацетата в гексанах, датчик ELSD). ELSD-активные фракции анализировали с помощью ТСХ на силикагеле (3:1 гексаны:этилацетат, окрашивание KMnO₄). Первый пик (110-3-1, абсолютная стереохимия присвоена ориентировочно, в соответствии с изображением) элюировался при 10% этилацетата, а элюированный позже пик (110-3-2, абсолютная стереохимия присвоена ориентировочно, в соответствии с изображением) элюировался при 15% этилацетата.

- 92 043742

Стадия 2. Раствор TBAF (1,0 М, 2,84 мл, 2,84 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 110-3-1 (830 мг, 1,89 ммоль) в безводном ТГФ при 0°C. Через 60 мин при 0°C реакция была завершена. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (80 мл) и EtOAc (80 мл). Разделяли фазы и экстрагировали водную фазу EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали флэш-хроматографии (0-50% EtOAc/гексаны, 80 г силикагель). Для обнаружения пика использовали ELSD с УФ-визуализацией. Фракции, содержащие продукт, объединяли и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 110-1-2.

Получение примера 110. Пример 110 синтезировали таким же образом, как пример 110 (способ 1), используя промежуточное соединение 110-1-2.

Способ 4

Стадия 1. Промежуточное соединение 110-1-3 также получали способом, аналогичным способу 3 на стадии 2 (пример 110), используя промежуточное соединение 110-3-2 вместо промежуточного соединения 110-3-1.

Получение примера 110. Пример 110 синтезировали таким же образом, как пример 109 (способ 2), используя промежуточное соединение 110-1-3.

Пример 111

К смеси примера 109 (10 мг, 0,0167 ммоль) в ДХМ (0,6 мл) добавляли ACN (1,7 мл) при комнатной температуре. Затем к смеси добавляли 4-диметиламинопиридин (10,2 мг, 0,0836 ммоль) и дифенилкарбонат (28,6 мг, 0,134 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Через 5 ч добавляли пиримидин2-амин (12,7 мг, 0,134 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 60°C в течение 5 ч и затем при ком

- 93 043742 натной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, снова растворяли в ДМФА (1,2 мл), фильтровали и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на системе Gilson, элюируя 60-100% ACN/H2O с 0,1% ТФК. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,73 (д, J=5,1 Гц, 2H), 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,38 - 6,82 (м, 7H), 6,14 (дк, J=14,4, 6,6 Гц, 1H), 5,62 (дд, J=15,4, 8,3 Гц, 1H), 4,21 (дд, J=14,8, 6,3 Гц, 1H), 4,12 - 4,01 (м, 3H), 3,91 - 3,64 (м, 3H), 3,29 (с, 3H), 3,08 (дд, J=15,2, 10,0 Гц, 1H), 2,89 - 2,71 (м, 2H), 2,60 - 2,37 (м, 3H), 2,32 - 2,06 (м, 3H), 2,02 - 1,67 (м, 7H), 1,45 (т, J=11,1 Гц, 1H), 1,15 (дд, J=8,4, 6,3 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₇H₄₃ClN₆O₅S: 719,2; найдено: 719,5.

Пример 112 •о

Пример 112 синтезировали таким же образом, как пример 111, используя (3S)-тетрагидрофуран-3амина гидрохлорид вместо пиримидин-2-амина, к указанной реакционной смеси добавляли также основание Хюнига (8,64 мг, 0,0669 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,24 - 7,10 (м, 3H), 7,03 - 6,88 (м, 2H), 6,23 - 5,97 (м, 1H), 5,64 - 5,50 (м, 1H), 4,37 - 4,21 (м, 2H), 4,11 - 4,01 (м, 2H), 3,98 - 3,75 (м, 6H), 3,72 - 3,48 (м, 3H), 3,28 (с, 3H), 3,08 (дд, J=15,3, 10,2 Гц, 1H), 2,89 - 2,71 (м, 2H), 2,57 2,33 (м, 3H), 2,31 - 2,09 (м, 3H), 1,98 - 1,73 (м, 8H), 1,44 (т, J=11,8 Гц, 1H), 1,14 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМСИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C3₇H₄₇ClN₄O₆S: 711,3; найдено: 710,8.

Пример 113 'о

К смеси 1-метилпиразол-4-карбоновой кислоты (3,76 мг, 0,0298 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид.HCl (5,71 мг, 0,0298 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (3,64 мг, 0,0298 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем добавляли пример 5 (8,7 мг, 0,0149 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали, снова растворяли в ДМФА (1,2 мл), фильтровали и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на системе Gilson, элюируя 60-100% ACN/H2O с 0,1% ТФК, с получением примера 113. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,42 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,65 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,07 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,99 - 6,83 (м, 2H), 5,98 - 5,90 (м, 1H), 5,86 (дд, J=16,0, 8,2 Гц, 1H), 3,97 (д, J=29,0 Гц, 6H), 3,77 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,71 - 3,65 (м, 2H), 3,62 - 3,55 (м, 2H), 3,47 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,37 (с, 3H), 3,16 (д, J=26,2 Гц, 1H), 2,88 - 2,74 (м, 3H), 2,50 (с, 2H), 2,30 (д, J=9,2 Гц, 2H), 2,10 (д, J=14,0 Гц, 3H), 2,00 - 1,84 (м, 4H), 1,41 (д, J=11,9 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₆H₄₂ClN₅O₅S: 692,2; найдено: 691,973.

Пример 114

CI

Пример 114 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и метил-3аминоазетидин-1-карбоксилат. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,17 - 7,12 (м, 2H), 7,09 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,07 - 5,89 (м, 1H), 5,57 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,60 - 4,41 (м, 1H), 4,25 (т, J=8,5 Гц, 3H), 4,13 - 3,98 (м, 2H), 3,96 - 3,79 (м, 3H), 3,75 (дд, J=9,0, 3,7 Гц, 1H), 3,69 -3,62 (м, 1H), 3,66 (с, 3H), 3,29 - 3,23 (м, 1H), 3,25 (с, 3H), 3,06 (дд, J=15,3, 10,3 Гц, 1H), 2,88 - 2,66 (м, 2H), 2,53 - 2,28 (м, 3H), 2,24 - 2,05 (м, 3H), 2,00 - 1,65 (м, 7H), 1,42 (т, J=12,4 Гц, 1H), 1,12 (д, J=6,5 Гц,

- 94 043742

3H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C38H48ClN5O7S: 754,29 (M+H); найдено: 753,97 (M+H). Пример 115

Пример 115 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и (1S,2R)-2фторциклопропанамин. Ή ЯМР (400 МГц, метαнол-d4) δ 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,24 - 7,15 (м, 2H), 7,12 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,03 - 6,97 (м, 1H), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,03 (дд, J=15,0, 7,6 Гц, 1H), 5,59 (дд, J=15,2, 8,9 Гц, 1H), 4,79 - 4,54 (м, 1H), 4,29 (дд, J=14,9, 6,4 Гц, 1H), 4,14 - 4,01 (м, 2H), 3,91 - 3,73 (м, 3H), 3,68 (д, J=14,5 Гц, 1H), 3,31 - 3,24 (м, 1H), 3,27 (с, 3H), 3,07 (дд, J=15,2, 10,3 Гц, 1H), 2,89 - 2,72 (м, 2H), 2,68 (дт, J=10,2, 5,5 Гц, 1H), 2,57 - 2,31 (м, 3H), 2,28 - 2,07 (м, 3H), 2,03 - 1,65 (м, 6H), 1,44 (т, J=12,5 Гц, 1H), 1,24 1,07 (м, 4H), 1,01 - 0,84 (м, 1H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C3₆H44ClFN4O5S: 699,27 (M+H); найдено: 698,73 (M+H).

Пример 116

Пример 116 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и (1R,2S)-2фторциклопропанамин. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,24 - 7,15 (м, 2H), 7,12 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,11 - 5,97 (м, 1H), 5,58 (дд, J=15,3, 8,9 Гц, 1H), 4,66 (дтд, J=64,4, 5,7, 3,2 Гц, 1H), 4,30 (дд, J=14,9, 6,3 Гц, 1H), 4,15 - 3,99 (м, 2H), 3,86 (д, J=14,8 Гц, 2H), 3,78 (дд, J=9,0, 3,7 Гц, 1H), 3,68 (д, J=14,6 Гц, 1H), 3,31 - 3,28 (м, 1H), 3,27 (с, 3H), 3,07 (дд, J=15,2, 10,3 Гц, 1H), 2,89 - 2,71 (м, 2H), 2,67 (дт, J=9,4, 5,3 Гц, 1H), 2,55 - 2,30 (м, 3H), 2,26 - 2,08 (м, 3H), 2,01 - 1,67 (м, 6H), 1,44 (т, J=12,2 Гц, 1H), 1,21 - 1,06 (м, 4H), 1,02 - 0,87 (м, 1H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C36H44ClFN4O5S: 699,27 (M+H); найдено: 698,65 (M+H).

Пример 117

Пример 117 получали таким же образом, как пример 75, используя (1S,2R)-2-метилциклопропан-1амина гидрохлорид, триэтиламин и пример 109. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,76 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,38 (с, 2H), 7,18 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,12 (с, 2H), 6,85 (с, 2H), 6,24 (с, 2H), 5,59 (с, 2H), 4,60 (с, 1H), 4,11 3,97 (м, 4H), 3,83 - 3,66 (м, 9H), 2,80 (д, J=19,4 Гц, 4H), 2,63 (с, 3H), 2,32 (с, 4H), 2,20 - 2,03 (м, 5H), 1,96 (с, 6H), 1,77 (с, 6H), 1,46 (с, 3H), 1,31 (с, 1H), 1,07 (д, J=6,1 Гц, 23H), 0,83 (ддт, J=12,2, 6,1, 3,0 Гц, 3H), 0,61 (ддд, J=9,0, 5,1, 3,6 Гц, 4H), 0,51 - 0,39 (м, 6H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H] рассчитано для C₃₇H₄₇ClN₄O₅S: 695,32; найдено 694,99.

Пример 118

- 95 043742

Синтез 5-хлор-1-метил-1H-пиррол-3-кαрбоновой кислоты. К раствору 5-хлор-1H-пиррол-3карбоновой кислоты (0,075 г; 0,515 ммоль) в 1,0 мл ДМСО добавляли свежеизмельченный гидроксид калия (KOH (твердый); 0,231 г; 4,12 ммоль). Гетерогенную суспензию перемешивали в течение 50 мин, затем добавляли йодметан (MeI; 0,048 мл; 0,109 г; 0,773 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре на 4 ч, затем разбавляли реакционную смесь, используя по 10 мл CH₂Cl₂ и 1н. HCl (водн.) Двухфазную смесь перемешивали в течение по меньшей мере десяти мин, затем разделяли слои. Водный слой снова экстрагировали, используя по 10 мл изопропилацетата и этилацетата. Объединенные органические фазы промывали 10 мл H₂O и сушили над безводным Na₂SO₄. Органические фазы концентрировали досуха in vacuo и напрямую использовали на следующей стадии (см. ниже) (62 мг; выход 82,7%) (¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,98 (с, 1H), 7,47 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,39 (д, J=2,1 Гц, 1H), 3,60 (с, 3H), 2,55 (с, 1H). ЖХМС-ИЭР+(m/z): [M+H] рассчитано для C₆H₆ClNO2: 160,01; найдено 160,07.

Пример 118 получали таким же образом, как пример 106, используя 5-хлор-1-метил-1H-пиррол-3карбоновую кислоту и пример 109. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,38 - 7,27 (м, 2H), 7,15 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,11 - 7,01 (м, 2H), 6,81 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,48 (с, 1H), 6,17 (дд, J=14,8, 7,4 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=15,4, 8,7 Гц, 1H), 4,15 (с, 1H), 4,10 (д, J=7,1 Гц, 0H), 4,09 - 3,95 (м, 2H), 3,86 - 3,70 (м, 2H), 3,60 (с, 4H), 3,25 (с, 4H), 3,03 (дд, J=15,0, 9,8 Гц, 1H), 2,86 - 2,67 (м, 2H), 2,59 (д, J=10,4 Гц, 1H), 2,41 (с, 3H), 2,22 - 2,05 (м, 4H), 1,99 (д, J=9,6 Гц, 2H), 1,91 (д, J=7,5 Гц, 2H), 1,79 (дд, J=19,5, 8,7 Гц, 1H), 1,73 (с, 2H), 1,69 (д, J=8,8 Гц, 0H), 1,41 (т, J=12,7 Гц, 1H), 1,33 - 1,19 (м, 2H), 1,06 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,89 (дд, J=7,3, 3,8 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+(m/z): [M+H] рассчитано для C38H₄₄Cl2N₄O5S: 739,24; найдено: 739,75 (M+H).

Пример 119

CI

Пример 119 получали таким же образом, как пример 18, используя 1-(дифторметил)-1H-пиразол-4карбоновую кислоту и пример 109. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ 8,48 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,66 (с, 0H), 7,52 (с, 1H), 7,40 - 7,32 (м, 1H), 7,18 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=6,4, 2,1 Гц, 2H), 6,84 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,22 (дт, J=14,4, 6,9 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=15,4, 8,6 Гц, 1H), 4,22 - 3,98 (м, 3H), 3,87 - 3,74 (м, 2H), 3,78 - 3,61 (м, 4H), 3,55 (дт, J=11,6, 2,8 Гц, 0H), 3,35 (с, 0H), 3,28 (с, 3H), 3,06 (дд, J=15,2, 10,2 Гц, 1H), 2,88 - 2,70 (м, 2H), 2,70 - 2,61 (м, 1H), 2,52 - 2,38 (м, 1H), 2,29 (с, 1H), 2,21 (дт, J=14,1, 7,0 Гц, 1H), 2,12 (д, J=13,7 Гц, 1H), 1,94 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,88 - 1,69 (м, 2H), 1,44 (т, J=11,9 Гц, 1H), 1,31 (с, 0H), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, метанол-d4) δ -97,35. :>KXMC-H3P+(m/z): [M+H] рассчитано для C37H₄₂ClF₂N₅O₅S: 742,26; найдено 742,13.

Пример 120 ~Ο

Пример 118 получали таким же образом, как пример 18, используя 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4карбоновую кислоту и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ 8,11 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,41 - 7,24 (м, 3H), 7,18 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,13 - 7,06 (м, 2H), 6,83 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,22 (дт, J=14,4, 6,8 Гц, 1H), 5,75 - 5,67 (м, 0H), 5,55 (дд, J=15,4, 8,7 Гц, 1H), 5,07 (с, 0H), 4,31 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,22 - 3,97 (м, 3H), 3,84 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,82 - 3,63 (м, 7H), 3,61 - 3,51 (м, 0H), 3,29 (д, J=12,4 Гц, 5H), 3,06 (дд, J=15,0, 10,0 Гц, 1H), 2,88 - 2,74 (м, 2H), 2,64 (д, J=13,8 Гц, 1H), 2,43 (с, 2H), 2,27 (с, 1H), 2,23 2,08 (м, 3H), 1,94 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,88 - 1,68 (м, 2H), 1,52 (д, J=6,6 Гц, 1H), 1,50-1,38 (м, 1H), 1,31 (с, 3H), 1,10 (дд, J=6,7, 3,6 Гц, 4H), 0,93 (д, J=5,7 Гц, 0H), 0,90 (с, 2H), 0,12 (с, 1H). ЖХМС-ИЭР+(m/z): [M+H] рассчитано для C₃₉H₄₈ClN₅O₆S: 750,30; найдено 750,08.

- 96 043742

Пример 121

Пример 121 синтезировали таким же

образом, как пример 18, используя ^)-2-гидрокси-3 фенилпропионовую кислоту и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-б3) δ 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,36 - 7,21 (м, 6H), 7,19 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,16 - 7,10 (м, 2H), 6,88 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,01 (дт, J=14,0, 6,5 Гц, 1H), 5,57 (дд, J=15,5, 7,9 Гц, 1H), 4,43 (дд, J=8,1, 4,2 Гц, 1H), 4,06 (д, J=12,1 Гц, 1H), 4,00 (д, J=12,1 Гц, 1H), 3,86 (с, 1H), 3,80 (д, J=15,3 Гц, 1H), 3,74 - 3,66 (м, 2H), 3,34 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,20 (с, 3H), 3,17 (дд, J=14,1, 4,2 Гц, 1H), 3,05 (дд, J=15,2, 10,1 Гц, 1H), 2,94 (дд, J=14,0, 8,2 Гц, 1H), 2,86 - 2,68 (м, 2H), 2,52 - 2,34 (м, 3H), 2,14 (т, J=8,5 Гц, 2H), 2,10 - 2,00 (м, 1H), 1,90 - 1,59 (м, 9H), 1,41 (дт, J=14,6, 7,8 Гц, 1H), 1,05 (д, J=6,3 Гц, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ацетонитрил-б3) δ -77,38. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₁H₄₈ClN₃O₆S: 746,3; найдено: 746,0.

Пример 122

Пример 122 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя (R)-2-гидрокси-3 фенилпропионовую кислоту и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-б3) δ 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,36 - 7,27 (м, 4H), 7,28 - 7,22 (м, 1H), 7,20 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=9,3, 2,2 Гц, 2H), 6,88 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,00 (дт, J=14,6, 6,9 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=15,6, 7,9 Гц, 1H), 4,49 (дд, J=7,6, 4,1 Гц, 1H), 4,06 (д, J=12,1 Гц, 1H), 4,00 (д, J=12,1 Гц, 1H), 3,83 - 3,75 (м, 2H), 3,75 - 3,64 (м, 2H), 3,34 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,20 (с, 3H), 3,15 (дд, J=14,1, 4,1 Гц, 1H), 3,04 (дд, J=15,1, 10,3 Гц, 1H), 2,96 (дд, J=14,1, 7,6 Гц, 1H), 2,86 - 2,64 (м, 2H), 2,49 - 2,32 (м, 3H), 2,11 - 1,99 (м, 2H), 1,92 - 1,57 (м, 10H), 1,40 (дт, J=15,1, 8,0 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,9 Гц, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ацетонитрил-d3) δ -77,38. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C4iH48C1N3O6S: 746,3; найдено: 746,0.

Пример 123

Пример 123 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 1-циклопропил-Шпиразол-4-карбоновую кислоту и пример 109. Ή ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-d3) δ 8,29 (с, 1H), 7,90 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,08 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,04 - 6,92 (м, 2H), 6,83 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,01 (дт, J=13,7, 6,6 Гц, 1H), 5,60 (дд, J=15,4, 8,4 Гц, 1H), 4,54 (hept, J=6,6 Гц, 1H), 4,12 (дд, J=14,8, 6,3 Гц, 1H), 3,97 (с, 2H), 3,86 - 3,67 (м, 3H), 3,63 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,35 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,21 (с, 3H), 3,06 (дд, J=15,2, 10,2 Гц, 1H), 2,86 - 2,65 (м, 2H), 2,59 (д, J=13,3 Гц, 1H), 2,47 - 2,32 (м, 2H), 2,19 (дк, J=14,5, 7,2 Гц, 2H), 2,08 - 1,97 (м, 2H), 1,90 (д, J=4,0 Гц, 2H), 1,83 - 1,63 (м, 3H), 1,46 (т, J=6,8 Гц, 6H), 1,34 (дт, J=13,3, 8,0 Гц, 1H), 1,08 (д, J=6,4 Гц, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ацетонитрил-d3) δ -77,37. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C39H48ClN5O5S: 734,3; найдено: 733,8.

- 97 043742

Пример 124 ^хо

ci

Пример 124 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 2-((4-метилтетрагидро-2Нпиран-4-ил)окси)уксусную кислоту и пример 109. 'Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-63) δ 7,72 (д, >8,5 Гц, 1Н), 7,34 (дд, >8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,19 (дд, >8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,13 (д, >2,3 Гц, 1Н), 6,88 (д, >8,3 Гц, 1Н), 6,04 (дт, >14,7, 6,7 Гц, 1Н), 5,58 (ддд, >15,5, 7,5, 1,4 Гц, 1Н), 4,08 (д, >1,0 Гц, 2Н), 4,05 (д, >12,1 Гц, 1Н), 3,99 (д, >12,1 Гц, 1Н), 3,90 (дд, >15,0, 5,3 Гц, 1Н), 3,81 (д, >7,1 Гц, 1Н), 3,79 3,75 (м, 1Н), 3,75 - 3,66 (м, ЗН), 3,61 (дт, >11,6, 4,2 Гц, 2Н), 3,36 (д, >14,5 Гц, 1Н), 3,21 (с, ЗН), 3,05 (дд, >15,1, 10,8 Гц, 1Н), 2,85 - 2,66 (м, 2Н), 2,57 - 2,45 (м, 2Н), 2,45 - 2,34 (м, 1Н), 2,33 - 2,21 (м, 1Н), 2,15 (дт, >14,7, 7,4 Гц, 1Н), 2,09 - 1,99 (м, 1Н), 1,92 - 1,85 (м, ЗН), 1,84 - 1,56 (м, 8Н), 1,40 (дт, >14,9, 7,6 Гц, 1Н), 1,25 (с, ЗН), 1,07 (д, >6,9 Гц, ЗН). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ацетонитрил-63) δ -77,38. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ рассч. для C40H52CIN3O7S: 754,3; найдено: 753,9.

Пример 125

О

Пример 125 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 6-оксаспиро[3.4]октан-2карбоновую кислоту и пример 109. Ή ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-63) δ 7,59 (д, >8,5 Гц, 1Н), 7,28 (дд, >8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,09 (д, >2,3 Гц, 1Н), 7,04 (д, >2,0 Гц, 1Н), 6,94 (дд, >8,6, 2,3 Гц, 1Н), 6,80 (д, >8,3 Гц, 1Н), 6,15 -5,99 (м, 1Н), 5,64 (дд, >15,5, 8,2 Гц, 1Н), 4,01 - 3,90 (м, ЗН), 3,85 (ддд, >14,7, 4,9, 3,1 Гц, 1Н), 3,79 - 3,64 (м, 6Н), 3,61 (д, >5,6 Гц, 2Н), 3,45 - 3,29 (м, 2Н), 3,26 (с, 4Н), 3,07 (дд, >15,2, 10,1 Гц, 1Н), 2,75 (дтт, >43,7, 17,9, 8,8 Гц, 4Н), 2,51 - 2,13 (м, 7Н), 2,10 -1,99 (м, ЗН), 1,95 - 1,89 (м, 2Н), 1,88 - 1,63 (м, 2Н), 1,43 - 1,23 (м, 2Н), 1,10 (дд, >6,8, 1,1 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. для Н+С₄оН₅оС1Хз0₆8: 736,3; найдено: 736,12.

Пример 126

Пример 126 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-хлор-1 -метил- 1Нпиразол-4-карбоновую кислоту и пример 109. 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ 8,23 (с, 1Н), 7,72 (д, >8,3 Гц, 1Н), 7,18 (дд, >8,1, 1,9 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,11 (с, 2Н), 7,00 - 6,87 (м, 2Н), 6,04 (дд, >15,0, 7,3 Гц, 1Н), 5,62 (дд, >15,2, 8,9 Гц, 1Н), 4,37 (дд, >14,8, 6,4 Гц, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 3,88 - 3,75 (м, ЗН), 3,67 (д, >14,2 Гц, 1Н), 3,28 (с, ЗН), 3,19 - 3,00 (м, 1Н), 2,91 - 2,70 (м, 2Н), 2,62 - 2,45 (м, 1Н), 2,44 -2,07 (м, 4Н), 2,05 - 1,73 (м, ЗН), 1,44 (т, >12,7 Гц, 1Н), 1,31 (с, 1Н), 1,17 (д, >6,3 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. для C37H43CI2N5O5S: 739,24; найдено: 739,99.

Пример 127 .0,,

-98043742

Пример 127 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя цис-3-метоксициклобутанкарбоновую кислоту и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=9,1, 2,1 Гц, 2H), 6,88 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,13 (дт, J=14,4, 6,9 Гц, 1H), 5,61 (дд, J=15,4, 8,5 Гц, 1H), 4,17 (дд, J=14,8, 6,7 Гц, 1H), 4,11 - 4,00 (м, 2H), 3,96 (дд, J=14,8, 5,3 Гц, 1H), 3,91 - 3,80 (м, 2H), 3,76 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,68 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,27 (д, J=13,7 Гц, 7H), 3,06 (дд, J=15,1, 9,8 Гц, 1H), 2,88 - 2,70 (м, 3H), 2,58 - 2,47 (м, 3H), 2,45 (с, 2H), 2,34 - 2,19 (м, 2H), 2,14 (дд, J=19,5, 10,9 Гц, 3H), 1,95 (с, 3H), 1,90 - 1,70 (м, 3H), 1,44 (т, J=12,4 Гц, 1H), 1,13 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМСИЭР+: рассч. для C₃₈H₄₈ClN₃O₆S: 710,3 (M+H); найдено: 710,1 (M+H).

Пример 128

CI

Пример 128 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя транс-3метоксициклобутанкарбоновую кислоту и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=4,1, 2,2 Гц, 2H), 6,88 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,14 (дт, J=14,5, 6,9 Гц, 1H), 5,62 (дд, J=15,4, 8,4 Гц, 1H), 4,20 - 4,08 (м, 2H), 4,06 (дд, J=7,6, 3,7 Гц, 2H), 4,03 - 3,93 (м, 2H), 3,85 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=8,5, 2,8 Гц, 1H), 3,69 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,36 (с, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,26 (с, 3H), 3,21 - 3,12 (м, 1H), 3,07 (дд, J=15,2, 9,8 Гц, 1H), 2,89 - 2,70 (м, 2H), 2,57 (дк, J=8,1, 4,1 Гц, 2H), 2,46 (с, 2H), 2,36 - 2,17 (м, 3H), 2,12 (д, J=13,9 Гц, 2H), 2,02 - 1,67 (м, 6H), 1,45 (т, J=12,5 Гц, 1H), 1,14 (д, J=6,9 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C38H₄8ClN₃O6S: 710,3 (M+H); найдено: 710,1 (M+H).

Пример 129

Пример 129 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и транс-рац(1R,2S)-2-(1-метилпиразол-4-ил)циклопропанамина гидрохлорид и триэтиламин. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 7,67 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,22 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,98 (с, 2H), 6,88 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,10 - 6,01 (м, 1H), 5,70 - 5,59 (м, 1H), 4,23 (дд, J=14,8, 6,8 Гц, 1H), 4,02 (с, 2H), 3,83 (с, 5H), 3,65 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,37 (с, 1H), 3,30 (с, 4H), 3,08 (дд, J=15,2, 9,9 Гц, 1H), 2,92 - 2,51 (м, 5H), 2,45 (с, 2H), 2,23 (с, 2H), 2,08 (т, J=11,5 Гц, 2H), 2,02 - 1,85 (м, 4H), 1,81 (д, J=7,5 Гц, 2H), 1,40 (т, J=12,9 Гц, 1H), 1,19 - 1,12 (м, 3H), 1,03 (к, J=6,3 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C₄oH₄9C1N605S: 761,3 (M+H); найдено: 760,8 (M+H).

Пример 130 '''О

CI

Пример 130 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 1-этилпиррол-3карбоновую кислоту и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,74 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,62 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,18 - 7,08 (м, 3H), 6,90 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=3,0, 2,1 Гц, 1H), 6,64 (дд, J=2,9, 1,8 Гц, 1H), 6,12 (дт, J=14,4, 6,6 Гц, 1H), 5,62 (дд, J=15,4, 8,5 Гц, 1H), 4,24 (дд, J=14,6, 6,3 Гц, 1H), 4,12 - 3,98 (м, 4H), 3,86 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,82 - 3,75 (м, 1H), 3,69 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,38 (с, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,08 (дд, J=15,1, 10,0 Гц, 1H), 2,89 - 2,70 (м, 2H), 2,57 (дд, J=12,9, 6,5 Гц, 1H), 2,46 (с, 2H), 2,32 2,15 (м, 2H), 2,12 (д, J=13,7 Гц, 1H), 1,96 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,88 -1,69 (м, 3H), 1,46 (т, J=7,3 Гц, 4H), 1,31 (с,

- 99 043742

1H), 1,14 (д, J=6,5 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C₃₉H₄₇ClN₄O₅S: 719,3 (M+H); найдено: 718,8 (M+H).

Пример 131

Пример 131 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и 1(метоксиметил)циклопропанамин. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,25 - 7,14 (м, 2H), 7,11 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,03 (дд, J=14,7, 7,4 Гц, 1H), 5,59 (дд, J=15,3, 8,9 Гц, 1H), 4,31 - 4,22 (м, 1H), 4,13 - 4,00 (м, 2H), 3,90 - 3,73 (м, 3H), 3,68 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,46 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,39 (с, 3H), 3,27 (с, 4H), 3,07 (дд, J=15,3, 10,2 Гц, 1H), 2,92 - 2,70 (м, 3H), 2,48 (д, J=7,6 Гц, 2H), 2,39 (д, J=9,2 Гц, 1H), 2,19 (дт, J=14,1, 7,0 Гц, 1H), 2,12 (д, J=13,1 Гц, 2H), 2,01 -1,87 (м, 3H), 1,77 (тк, J=17,6, 9,3, 8,8 Гц, 3H), 1,44 (т, J=11,6 Гц, 1H), 1,14 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,83 (д, J=12,6 Гц, 3H). ЖХМСИЭР+: рассч. для C₃8H₄9ClN₄O6S: 725,3 (M+H); найдено: 724,8 (M+H).

Пример 132

Пример 132 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и 2метоксиэтан-1-амин. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7,75 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,06 (дд, J=15,0, 6,9 Гц, 1H), 5,58 (дд, J=15,3, 8,9 Гц, 1H), 4,27 (дд, J=14,7, 6,5 Гц, 1H), 4,14 - 3,96 (м, 2H), 3,91 - 3,62 (м, 4H), 3,49 (д, J=5,3 Гц, 2H), 3,38 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 3,07 (дд, J=15,2, 10,2 Гц, 1H), 2,91 - 2,66 (м, 3H), 2,57 - 2,28 (м, 3H), 2,28 - 2,04 (м, 3H), 2,02 - 1,87 (м, 3H), 1,87 - 1,66 (м, 3H), 1,54 - 1,36 (м, 2H), 1,31 (с, 1H), 1,13 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C₃₆H₄₇ClN₄O₅S: 699,3 (M+H); найдено: 698,6 (M+H).

Пример 133

Пример 133 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 2-(((3R,4S)-3фтортетрaгидро-2H-пирaн-4-ил)окси)уксусную кислоту и пример 110. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,73 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,08 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,12 - 6,05 (м, 1H), 5,56 (дд, J=15,2, 8,8 Гц, 1H), 4,18 - 4,11 (м, 2H), 4,08 - 3,83 (м, 4H), 3,81 - 3,72 (м, 2H), 3,68 (с, 2H), 3,61 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,55 - 3,40 (м, 3H), 3,37 - 3,31 (м, 2H), 3,26 (с, 3H), 3,16 - 3,08 (м, 1H), 2,88 - 2,69 (м, 3H), 2,51 - 1,61 (м, 12H), 1,54 - 1,46 (м, 1H), 1,43 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,13 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для Qo^ClFN^S: 772,3 (M+H); найдено:

772,2 (M+H).

Пример 134

- 100 043742

Пример 134 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 1-этил-1H-пиразол-4карбоновую кислоту и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,29 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,71 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,14 - 7,07 (м, 2H), 6,99 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,07 (дт, J=14,3, 6,7 Гц, 1H), 5,62 (дд, J=15,3, 8,8 Гц, 1H), 4,34 (дд, J=14,8, 6,5 Гц, 1H), 4,24 (к, J=7,3 Гц, 2H), 4,06 (д, J=1,5 Гц, 2H), 3,92 (дд, J=14,7, 5,2 Гц, 1H), 3,84 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,78 (дд, J=8,8, 3,3 Гц, 1H), 3,67 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,36 (д, J=2,5 Гц, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,09 (дд, J=15,2, 9,9 Гц, 1H), 2,93 - 2,65 (м, 3H), 2,56 (д, J=10,0 Гц, 1H), 2,43 (дд, J=17,5, 8,9 Гц, 2H), 2,25 (дт, J=26,4, 9,7 Гц, 2H), 2,11 (д, J=13,5 Гц, 1H), 1,98 (дд, J=16,3, 5,2 Гц, 2H), 1,82 (дт, J=23,0, 9,3 Гц, 4H), 1,50 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C^H^ClNsOsS: 720,3 (M+H); найдено: 719,0 (M+H).

Пример 135

Стадия 1. Получение метил-3-(2-формил-1H-пиррол-1-ил)пропаноата. Раствор пирролкарбоксальдегида (5,0 г, 0,053 моль) в сухом ДМФА (10 мл) в атмосфере азота по каплям добавляли к перемешанной суспензии 60% гидрида натрия (дисперсия в масле) (2,56 г, 0,063 моль) в сухом ДМФА (40 мл). Температуру смеси поддерживали при 0°C. После завершения добавления продолжали перемешивание при той же температуре в течение 30 мин. Затем по каплям добавляли раствор метил-3-бромпропаноата (13,17 г, 0,079 моль) и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 48 ч. Затем добавляли воду и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении, и очищали нормально-фазовой хроматографией (силикагелевая колонка, 0-80% EtOAc/гексаны) с получением метил-3-(2-формил-1H-пиррол-1-ил)пропаноата.

Стадия 2. Получение метил-3H-пирролизин-6-карбоксилата. К раствору метил-3-(2-формuл-1Hпиррол-1-ил)пропаноата (2,0 г, 11,04 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли NaOMe (2,62 г, 12,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 48 ч. Затем добавляли воду и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении, и очищали нормально-фазовой хроматографией (силикагелевая колонка, 0-80% EtOAc/гексаны) с получением промежуточного метuл-3H-пирролизин-6-карбоксuлата. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,58 (п, J=1,2 Гц, 1H), 6,60 (дтд, J=6,1, 2,2, 0,7 Гц, 1H), 6,36 (к, J=0,9 Гц, 1H), 6,31 - 6,21 (м, 1H), 4,50 (тт, J=2,2, 1,0 Гц, 2H), 3,83 (с, 3H).

Стадия 3. Получение 3H-пирролизин-6-карбоновой кислоты. К перемешанному раствору метил-3Hпирролизин-6-карбоксилата (0,3 г, 1,8 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляли 2н. LiOH (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли 2н. HCl (1 мл) и концентрировали. Добавляли воду и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением 3H-пирролизин-6-карбоновой кислоты.

Стадия 4. Пример 135 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя ЗН-пирролизин6-карбоновую кислоту и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,86 - 7,61 (м, 2H), 7,40 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,20 (д, J=6,6 Гц, 2H), 7,10 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,63 (д, J=6,1 Гц, 1H), 6,44 (с, 1H), 6,34 (д, J=6,1 Гц, 1H), 6,04 - 5,86 (м, 1H), 5,62 (дд, J=15,7, 7,7 Гц, 1H), 4,56 (с, 2H), 4,20 - 3,94 (м, 3H), 3,82 (дд, J=42,9, 13,7 Гц, 3H), 3,58 - 3,39 (м, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,11 - 2,88 (м, 2H), 2,88 -2,69 (м, 2H), 2,46 (т, J=30,6 Гц, 4H), 2,16 - 1,66 (м, 7H), 1,28 (с, 2H), 1,13 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₀H₄₅ClN₄O₅S: 729,26; найдено: 729,30.

Пример 136

- 101 043742

Стадия 1. Получение метил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-6-карбоксилата. Метил-3Н-пирролизин-6карбоксилат (300 мг, 1,85 ммоль) и родий (5% на оксиде алюминия) смешивали в этаноле (10 мл). Смесь дегазировали, закачивали водород и затем перемешивали смесь в течение 5 ч. Смесь фильтровали через диоксид кремния и концентрировали. Затем добавляли воду и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением метuл-2,3-дuгидро-1H-пирролизин-6-карбоксилата. 1H ЯМР (400 МГц, хлоро форм-d) δ 7,21 (д, J=1,4 Гц, 1H), 6,22 (к, J=1,2 Гц, 1H), 3,99 - 3,86 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 2,80 (ддд, J=7,7, 6,7, 1,2 Гц, 2H), 2,48 (тт, J=8,0, 6,8 Гц, 2H).

Стадия 2. 2,3-Дигидро-1H-пирролuзuн-6-карбоновую кислоту синтезировали таким же образом, как пример 133 (стадия 3), используя метил-2,3-дигидро-1H-пирролизин-6-карбоксилат вместо метил-3Hпирролизин-6-карбоксилата.

Стадия 3. Пример 136 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 2,3-дигидро-1Нпирролизин-6-карбоновую кислоту и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,48 - 7,37 (м, 2H), 7,25 - 7,15 (м, 2H), 7,10 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,35 (д, J=1,4 Гц, 1н), 6,05 - 5,89 (м, 1H), 5,62 (дд, J=15,6, 7,5 Гц, 1H), 4,18 - 3,69 (м, 7H), 3,30 (с, 4H), 3,08 - 2,94 (м, 1H), 2,92 -2,74 (м, 3H), 2,61 - 2,32 (м, 5H), 2,21 - 1,62 (м, 13H), 1,41 (т, J=12,9 Гц, 1H), 1,13 (д, J=6,8 Гц, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₀H₄₇ClN₄O₅S: 731,30; найдено: 731,22.

Пример 137

Ό

Пример 137 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3,4-дигидро-1Нпирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7-карбоновую кислоту и пример 110. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,74 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,33 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 7,21 (дд, J=8,4, 2,5 Гц, 2H), 7,11 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,98 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,35 (д, J=1,6 Гц, 1H), 5,99 (д, J=11,2 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=15,2, 8,9 Гц, 1H), 4,81 (дд, J=3,3, 1,1 Гц, 2H), 4,57 (с, 1H), 4,18 - 3,96 (м, 3H), 3,92 - 3,79 (м, 2H), 3,76 - 3,65 (м, 2H), 3,26 (с, 3H), 3,02 (дд, J=15,2, 9,9 Гц, 1H), 2,87 - 2,70 (м, 3H), 2,42 (дт, J=25,8, 9,3 Гц, 3H), 2,29 - 1,93 (м, 5H), 1,82 (к, J=9,2 Гц, 3H), 1,72 - 1,55 (м, 4H), 1,41 (т, J=12,8 Гц, 1н), 1,28 (с, 2H), 1,01 (д, J=6,2 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₁H₄₉ClN₄O₆S: 761,29; найдено: 761,22.

Пример 138

Ό

CI

Пример 138 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 1-метил-1Н-пиразол-4карбоновую кислоту и пример 110. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,01 (д, J=0,7 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,21 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,18 - 7,07 (м, 2Н), 7,06 - 6,89 (м, 2н), 5,96 (дд, J=15,1, 8,6 Гц, 1Н), 5,53 (дд, J=15,2, 9,0 Гц, 1Н), 4,67 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 3,86 (д, J=15,0 Гц, 2Н), 3,76 -3,61 (м, 2Н), 3,26 (с, 3Н), 3,02 (дд, J=15,2, 10,2 Гц, 2Н), 2,79 (д, J=15,3 Гц, 3Н), 2,41 (дт, J=45,0, 9,2 Гц, 3Н), 2,27 - 1,92 (м, 5Н), 1,84 (т, J=8,9 Гц, 2Н), 1,70 - 1,58 (м, 3Н), 1,41 (т, J=12,4 Гц, 2Н), 0,96 (д, J=6,2 Гц, 2Н). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₈H₄₆ClN₅O₅S: 720,29; найдено: 720,23.

Пример 139

- 102 043742

Пример 139 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3,4-дигидро-Ш-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7-карбоновую кислоту и пример 109. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=15,0, 1,8 Гц, 2H), 7,18 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 2H), 7,10 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,37 (к, J=1,2 Гц, 1H), 5,99 (дт, J=13,7, 6,5 Гц, 1H), 5,62 (дд, J=15,6, 7,7 Гц, 1H), 4,84 (д, J=1,1 Гц, 2H), 4,18 -3,95 (м, 6H), 3,94 - 3,69 (м, 4H), 3,31 (с, 4H), 3,09 - 2,95 (м, 2H), 2,90 - 2,68 (м, 2H), 2,59 -2,25 (м, 4H), 2,21 - 2,03 (м, 2H), 2,02 - 1,82 (м, 3H), 1,81 - 1,60 (м, 3H), 1,41 (т, J=12,7 Гц, 1H), 1,13 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для CoHpClN^S: 747,29; найдено: 747,04.

Пример 140

Смесь 3-гидрокси-3-метилциклобутанкарбоновой кислоты (2,61 мг, 0,02 ммоль) и примера 109 (8,0 мг, 0,0134 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) охлаждали до 0°C. Добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид.HCl (5,11 мг, 0,0268 ммоль), затем DMAP (3,27 мг, 0,0267 ммоль). Реакционную смесь снимали с охлаждающей бани и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали, удаляя ДХМ, разбавляли ДМФА (1 мл), фильтровали и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на системе Gilson (60-100% ACN/H2O с 0,1% ТФК) с получением примера 140. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,76 - 7,67 (м, 1H), 7,31 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,14 7,04 (м, 3H), 6,86 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,14 (дт, J=14,6, 7,0 Гц, 1H), 5,63 (дд, J=15,4, 8,4 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=14,8, 6,9 Гц, 1H), 4,08 - 3,93 (м, 3H), 3,88 - 3,73 (м, 2H), 3,67 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,12 - 2,98 (м, 1H), 2,92 - 2,70 (м, 3H), 2,59 - 2,20 (м, 8H), 2,16 - 2,03 (м, 2H), 2,03 - 1,71 (м, 7H), 1,38 (с, 4H), 1,14 (д, J=6,9 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C38H48CIN3O6S: 710,3; найдено: 710,1.

Пример 141

Пример 141 синтезировали таким же образом, как пример 140, используя рацемическую 1-метил4,5,6,7-тетрагидроиндазол-6-карбоновую кислоту вместо 3-гидрокси-3-метилциклобутанкарбоновой кислоты. Элюированный позже пик при обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ произвольно обозначали S, фактическую стереохимию не определяли, 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,29 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 2H), 6,90 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,14 (дт, J=14,6, 7,0 Гц, 1H), 5,64 (дд, J=15,4, 8,3 Гц, 1H), 4,15 (дд, J=14,8, 7,0 Гц, 1H), 4,11 4,02 (м, 2H), 3,96 (дд, J=14,8, 4,9 Гц, 1H), 3,88 - 3,64 (м, 6H), 3,30 (с, 3H), 3,13 - 3,02 (м, 1H), 2,99 - 2,66 (м, 6H), 2,65 - 2,29 (м, 5H), 2,26 - 2,06 (м, 3H), 2,01 - 1,69 (м, 8H), 1,51 - 1,38 (м, 1H), 1,18 (д, J=6,9 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. [M+H] для C41H50CIN5O5S: 760,3; найдено: 760,1.

Пример 142

- 103 043742

Пример 142 синтезировали таким же образом, как пример 140, используя 3-(1-метилпиразол-4ил)пропановую кислоту вместо 3-гидрокси-3-метилциклобутанкарбоновой кислоты в ДМФА (1,0 мл), который также добавляли для данной реакции в качестве сорастворителя. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,75 - 7,69 (м, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,45 - 7,41 (м, 1H), 7,31 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,14 - 7,05 (м, 3H), 6,86 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,18 - 6,06 (м, 1H), 5,62 (дд, J=15,5, 8,4 Гц, 1H), 4,14 - 3,97 (м, 3H), 3,92 (дд, J=14,8, 4,8 Гц, 1H), 3,87 - 3,73 (м, 5H), 3,67 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,11 - 3,00 (м, 1H), 2,90 - 2,74 (м, 4H), 2,74 2,66 (м, 2H), 2,57 - 2,38 (м, 3H), 2,31-2,19 (м, 1H), 2,14 - 2,05 (м, 1H), 2,03 - 1,71 (м, 8H), 1,47 - 1,36 (м, 1H), 1,07 (д, J=6,9 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₉H₄₈ClN₅O₅S 734,35; найдено: 734,07.

Пример 143

Пример 143 синтезировали таким же образом, как пример 140, используя изохроман-3-карбоновую кислоту вместо 3-гидрокси-3-метилциклобутанкарбоновой кислоты. Элюированный раньше пик при обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ произвольно обозначали R, фактическую стереохимию не определяли. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,25 - 7,15 (м, 4H), 7,14 - 7,05 (м, 3H), 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,10 (дт, J=14,5, 6,9 Гц, 1H), 5,64 (дд, J=15,4, 8,3 Гц, 1H), 5,06-4,89 (м, 2H) 4,44 (дд, J=9,7, 4,7 Гц, 1H), 4,22 - 4,01 (м, 3H), 3,95 (дд, J=14,9, 5,0 Гц, 1H), 3,85 (д, J=14,9 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=8,4, 3,0 Гц, 1H), 3,70 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,18 - 3,02 (м, 3H), 2,90 2,75 (м, 2H), 2,56 - 2,40 (м, 3H), 2,34 -2,22 (м, 1H), 2,22 - 2,07 (м, 2H), 2,00 - 1,71 (м, 7H), 1,51 - 1,39 (м, 1H), 1,15 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₂H₄₈ClN₃O₆S: 758,37; найдено: 758,07.

Пример 144

Пример 109 (350 мг, 0,59 ммоль) растворяли в ДХМ (5,9 мл) при комнатной температуре, добавляли триэтиламин (0,24 г, 2,34 ммоль), затем изоцианатоциклопропан (107 мг, 1,3 ммоль) в ДХМ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем концентрировали реакционную смесь, удаляя ДХМ, полученный остаток снова растворяли в EtOAc (30 мл) и промывали 1н. раствором HCl (15 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2x10 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (15 мл), насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, снова растворяли в ДХМ, смешивали с силикагелем, концентрировали досуха и дважды очищали флэш-хроматографией на системе CombiFlash (12 г силикагель, 0-10% ДХМ/2,0н. NH3 в MeOH, сухая загрузка). Требуемые фракции объединяли и концентрировали с получением примера 144. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d₆) δ 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,32 7,05 (м, 4H), 6,84 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,14 (дт, J=14,2, 6,6 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=15,4, 8,4 Гц, 1H), 4,04 (к, J=11,9 Гц, 3H), 3,85 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,71 (д, J=14,8 Гц, 2H), 3,39 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,23 (с, 3H), 3,12 (дд, J=15,0, 9,8 Гц, 1H), 2,89 - 2,71 (м, 3H), 2,69 - 2,60 (м, 1H), 2,58 -2,40 (м, 3H), 2,20 - 2,10 (м, 3H), 2,00 1,89 (м, 3H), 1,83 - 1,69 (м, 3H), 1,51 - 1,34 (м, 1H), 1,08 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,66 (д, J=6,9 Гц, 2H), 0,56 - 0,48 (м, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₆H₄₅ClN₄O₅S: 681,28; найдено: 680,81.

Пример 145

- 104 043742

Стадия 1. трет-Бутилбут-3-еноат (1,40 мл, 5,75 ммоль) в течение 2 мин через шприц добавляли к перемешиваемому раствору 9-борабицикло[3.3,1]нонана (0,5 М в тетрагидрофуране, 17,2 мл, 9 ммоль) при 0°C и нагревали полученную смесь до комнатной температуры. Через 4,5 ч последовательно добавляли 5-бром-1H-nиррол-3-карбαльдегид (1,00 г, 5,75 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (210 мг, 0,287 ммоль), карбонат калия (1,59 г, 11,5 ммоль) и N,N-диметилформамид (30 мл) и нагревали полученную смесь до 75°C. Через 50 мин реакционную смесь нагревали до 100°C. Через 23 ч полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и последовательно добавляли диэтиловый эфир (400 мл) и насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл). Органический слой промывали водой (2x350 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0 - 80% этилацетата в гексанах) с получением соединения 145-1.

Стадия 2. Водный раствор гидроксида лития (2,0 М, 11,0 мл, 22 ммоль) через шприц добавляли к энергично перемешиваемому раствору соединения 145-1 (517 мг, 2,18 ммоль) в тетрагидрофуране (17 мл), воде (5,0 мл) и метаноле (5,0 мл) при комнатной температуре. Через 1 ч полученную смесь нагревали до 70°C. Через 3,5 ч полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и последовательно добавляли водный раствор хлороводорода (2,0 М, 20 мл) и этилацетат (100 мл). Органический слой промывали смесью воды и насыщенного солевого раствора (1:1 об.:об., 2x80 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (24 мл) и добавляли N,N-диметилформамид (4,0 мл), 4-диметиламинопиридин (400 мг, 3,27 ммоль) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре. Через 2 мин добавляли N-(3диметилaминопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид (774 мг, 4,36 ммоль). Через 14 ч добавляли диэтиловый эфир (120 мл). Органический слой последовательно промывали водным раствором хлороводорода (0,05 М, 100 мл) и водой (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0 - 80% этилацетата в гексанах) с получением соединения 145-2.

Стадия 3. Смесь водного раствора хлорита натрия (2,0 М, 469 мл, 0,94 ммоль) и моногидрата дигидрофосфата натрия (120 мг, 0,868 ммоль) через шприц добавляли к энергично перемешиваемой смеси соединения 145-2 (22 мг, 0,14 ммоль) и 2-метил-2-бутена (143 мл, 1,35 ммоль) в трет-бутаноле (0,4 мл) при комнатной температуре. Через 16,5 ч последовательно добавляли водный раствор хлороводорода (2,0 М, 20 мл) и этилацетат (100 мл). Органический слой промывали смесью воды и насыщенного солевого раствора (1:1 об.:об., 2x80 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 145-3.

Стадия 4. Получение примера 145. Пример 145 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя соединение 145-3 и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-4₆) δ 7,88 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,32 - 7,21 (м, 2H), 7,19 - 7,12 (м, 2H), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,39 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,20 - 6,06 (м, 1H), 5,60 (дд, J=15,4, 8,4 Гц, 1H), 4,11 (д, J=12,1 Гц, 1H), 4,05 (д, J=12,1 Гц, 1H), 3,93 - 3,65 (м, 3H), 3,40 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,24 - 3,08 (м, 1H), 2,96 - 1,22 (м, 23H), 1,13 (д, J=6,2 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C₄₁H₄₈ClN₄O₆S: 759,3 (M+H); найдено: 759,0 (M+H).

Пример 146

Пример 146 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 2-метилтиазол-4-карбо

- 105 043742 новую кислоту и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8,28 (с, 1H), 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,03 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,04 (дт, J=14,4, 6,8 Гц, 1H), 5,60 (дд, J=15,4, 8,7 Гц, 1H), 4,34 (дд, J=15,0, 6,4 Гц, 1H), 4,13 4,03 (м, 2H), 3,98 (дд, J=15,0, 5,7 Гц, 1H), 3,85 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,76 (дд, J=8,8, 3,5 Гц, 1H), 3,69 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,33 (с, 1H), 3,26 (с, 3H), 3,07 (дд, J=15,3, 10,0 Гц, 1H), 2,77 (с, 3H), 2,53 - 2,35 (м, 3H), 2,24 (тт, J=14,3, 7,2 Гц, 1H), 2,11 (д, J=13,9 Гц, 2H), 1,97 - 1,88 (м, 1H), 1,79 (дт, J=20,3, 8,5 Гц, 2H), 1,49 - 1,38 (м, 1H), 1,29 (с, 1H), 1,11 (д, J=6,7 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. для H+C37H43CMO5S2: 723,248; найдено: 723,221.

Пример 147

Пример 147 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 1-метил-1H-пиррол-3карбоновую кислоту и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,30 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,09 (с, 2H), 6,89 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,72 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,66 - 6,53 (м, 1H), 6,16 - 6,00 (м, 1H), 5,59 (дд, J=15,3, 8,5 Гц, 1H), 4,23 (дд, J=16,1, 5,8 Гц, 1H), 4,10 - 3,98 (м, 2H), 3,85 (д, J=14,9 Гц, 1H), 3,77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,68 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,27 (с, 3H), 3,10 3,00 (м, 1H), 2,80 (с, 2H), 2,44 (с, 2H), 2,28 - 2,15 (м, 1H), 2,10 (д, J=15,0 Гц, 1H), 1,76 (с, 2H), 1,49 - 1,38 (м, 1H), 1,29 (с, 2H), 1,12 (д, J=6,5 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. для H^^ClN^S: 705,288; найдено: 705,295.

Пример 148

Пример 148 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 1-метил-1H-пиразол-4карбоновую кислоту и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,17 (т, J=9,6 Гц, 2H), 7,09 (д, J=6,8 Гц, 2H), 6,85 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,35 - 6,01 (м, 1H), 5,55 (дд, J=15,2, 8,6 Гц, 1H), 4,03 (к, J=12,1 Гц, 2H), 3,84 (д, J=14,9 Гц, 1H), 3,78 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,67 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,42 (с, 2H), 3,27 (д, J=1,4 Гц, 3H), 3,11 - 2,99 (м, 1H), 2,89 (с, 6H), 2,80 (с, 1H), 2,60 (с, 0H), 2,43 (с, 2H), 2,23 - 2,08 (м, 1H), 2,06 - 1,97 (м, 1H), 1,92 (д, J=10,7 Гц, 2H), 1,76 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,42 (т, J=13,0 Гц, 1H), 1,23 (д, J=7,5 Гц, 3H), 1,09 (д, J=6,5 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. для H+C₃₇H₄₄ClN₅O₅S: 706,28; найдено: 706,27.

Пример 149

Пример 149 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 цис-3метоксициклобутан-1-амина гидрохлорид. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-06) δ 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,39 (шс, 1H), 7,31 - 7,15 (м, 2H), 7,10 (с, 1H), 6,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,23 (шс, 1H), 5,57 (шс, 1H), 4,05 (к, J=10,0 Гц, 2H), 4,00 (м, 2H) 3,88 - 3,61 (м, 4H), 3,44 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,26 (с, 3H), 3,19 (с, 3H), 3,13 (дд, J=15,2, 10,3 Гц, 1H), 2,89 - 2,68 (м, 2H), 2,67 - 2,37 (м, 2H), 2,37 - 2,16 (м, 7H), 2,16 -2,07 (м, 3H), 1,95 (м, 2H), 1,88 (м, 2H), 1,74 (м, 1H), 1,48 - 1,33 (м, 1H), 1,29 (с, 1H), 1,14 (д, J=6,4 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C₃₈H₅₀ClN₄O₆S: 725,3 (M+H); найдено: 724,8 (M+H).

Пример 150

- 106 043742

Пример 150 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и транс-3метоксициклобутан-1-амина гидрохлорид. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 7,64 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,07 (м, 2H), 6,97 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,16 - 6,02 (м, 1H), 5,67 (дд, J=15,5, 8,3 Гц, 1H), 4,31 (к, J=7,1 Гц, 1H), 4,00 (м, 2H) 3,88 - 3,61 (м, 4H), 3,44 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,26 (с, 3H), 3,19 (с, 3H), 3,13 (дд, J=15,2, 10,3 Гц, 1H), 2,89 - 2,68 (м, 2H), 2,67 - 2,37 (м, 2H), 2,37 - 2,16 (м, 7H), 2,16 - 2,07 (м, 3H), 1,95 (м, 2H), 1,88 (м, 2H), 1,74 (м, 1H), 1,48 - 1,33 (м, 1H), 1,29 (с, 1H), 1,14 (д, J=6,4 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для Ca^ClN^S: 725,3 (M+H); найдено: 724,5 (M+H).

Пример 151

Пример 151 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 1-циклопропил-Шпиразол-4-карбоновую кислоту и пример 109. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₉H₄₆ClN₅O₅S: 732,3; найдено: 732,3.

Пример 152

Пример 152 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 1-(оксетан-3-ил)-1Hпиразол-4-карбоновую кислоту и пример 110. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,11 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,03 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,16 - 6,09 (м, 1H), 5,59 - 5,50 (м, 2H), 5,05 (д, J=6,8 Гц, 4H), 4,31 4,25 (м, 1H), 4,15 - 4,00 (м, 3H), 3,84 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,78 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,62 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,37 3,30 (м, 2H), 3,24 (с, 3H), 3,10 - 3,04 (м, 1H), 2,85 - 2,72 (м, 2H), 2,47 - 1,68 (м, 10H), 1,51 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,48 - 1,41 (м, 1H), 1,18 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₀H₄₈ClN₅O₆S: 762,3; найдено: 762,1.

Пример 153

Пример 153 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 1-этил-1H-пиразол-4карбоновую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты и пример 110. 1H ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,00 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,0 Гц, 2H), 6,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,15 - 6,08 (м, 1H), 5,57 (дд, J=15,6, 8,8 Гц, 1H), 4,18 (к, J=7,2 Гц, 2H), 4,12 (к, J=7,0 Гц, 2H), 4,07 - 4,00 (м, 2H), 3,78 - 3,75 (м, 2H), 3,60 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,39 3,33 (м, 2H), 3,25 (с, 3H), 3,16 - 3,09 (м, 1H), 2,86 - 2,73 (м, 2H), 2,50 - 1,71 (м, 10H), 1,52 -1,44 (м, 7H), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для H+C₃₉H₄₈ClN₅O₅S: 734,4; найдено: 734,2.

- 107 043742

Пример 154

Пример 154 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-метокси-1-метил-1Hпиразол-4-карбоновую кислоту и пример 109. Пример 109 (620 мг, 1,04 ммоль) растворяли в дихлорметане (12 мл). Добавляли 3-метокси-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (324 мг, 2,08 ммоль, 2 экв.) и N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид (400 мг, 2,08 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре, затем одной порцией добавляли DMAP (253 мг, 2,08 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и следили за ходом реакции с помощью ЖХМС. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали остаток обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на системе Gilson (60-100% ACN/H2O с 0,1% ТФК) с получением примера 154. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8,07 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,22 - 7,10 (м, 3H), 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,20 - 6,05 (м, 1H), 5,63 (дд, J=15,5, 8,0 Гц, 1H), 4,10 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,06 (с, 4H), 3,91 - 3,83 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,79 (с, 1H), 3,72 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,38 (д, J=14,5 Гц, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,09 (дд, J=15,1, 10,0 Гц, 1H), 2,89 - 2,72 (м, 2H), 2,51 (д, J=26,7 Гц, 2H), 2,24 (дд, J=10,9, 6,0 Гц, 2H), 2,12 (д, J=13,7 Гц, 1H), 2,02 - 1,70 (м, 4H), 1,54 - 1,40 (м, 1H), 1,14 (д, J=6,1 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. для C₃₈H₄₆ClN₅O₆S: 735,28; найдено: 735,94.

Пример 155

Пример 155 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и (3R)тетрагидрофуран-3-амин. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,20 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,17 - 7,09 (м, 2H), 6,99 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,10 - 5,98 (м, 1H), 5,60 (дд, J=15,4, 8,8 Гц, 1H), 4,35 - 4,23 (м, 2H), 4,10 - 4,01 (м, 2H), 3,96 - 3,75 (м, 6H), 3,72 - 3,62 (м, 3H), 3,28 (с, 3H), 3,08 (дд, J=15,1, 10,2 Гц, 1H), 2,84 -2,72 (м, 2H), 2,55 - 2,37 (м, 3H), 2,32 - 2,07 (м, 3H), 1,97 - 1,76 (м, 8H), 1,43 (т, J=12,6 Гц, 1H), 1,14 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для Сз₇Н₄₇СМ^, расч.: 711,29; найдено: 710,79.

Пример 156

Пример 156 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя пример 109 вместо примера 5 и 1-циклопропил-1H-пиррол-3-kарбоновую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,62 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,15 - 7,05 (м, 2H), 6,95 - 6,84 (м, 2H), 6,61 (дд, J=3,0, 1,8 Гц, 1H), 6,11 (дт, J=14,5, 6,8 Гц, 1H), 5,61 (дд, J=15,4, 8,6 Гц, 1H), 4,27 (дд, J=14,8, 6,4 Гц, 1H), 4,14 - 3,94 (м, 3H), 3,87 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,79 (д, J=7,5 Гц, 1H), 3,70 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,56 - 3,46 (м, 1H), 3,36 (с, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,08 (дд, J=15,0, 9,4 Гц, 2H), 2,89 - 2,71 (м, 2H), 2,60 - 2,35 (м, 3H), 2,32 - 2,06 (м, 3H), 1,94 (д, J=11,6 Гц, 3H), 1,88 1,66 (м, 3H), 1,45 (т, J=12,1 Гц, 1H), 1,13 (д, J=6,7 Гц, 3H), 1,08 - 0,93 (м, 4H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄oH₄₇C1N₄05S: 731,35; найдено: 729,83.

Пример 157

- 108 043742

Пример 157 получали таким же образом, как пример 18, используя 3,4-дигидро-1H-2-бензопиран-7карбоновую кислоту и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-й₃) δ 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,71 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,16 - 7,07 (м, 2H), 6,96 (с, 1H), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,92 (дт, J=14,2, 6,5 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=15,3, 8,9 Гц, 1H), 4,77 (с, 2H), 4,33 (дд, J=15,3, 5,6 Гц, 1H), 4,05 (д, J=2,2 Гц, 2H), 3,94 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,84 - 3,64 (м, 3H), 3,26 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,18 (с, 3H), 3,05 (дд, J=15,3, 10,4 Гц, 1H), 2,89 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,84 -2,65 (м, 3H), 2,50 - 2,21 (м, 3H), 2,19 - 2,00 (м, 3H), 1,91 - 1,81 (м, 3H), 1,79 - 1,63 (м, 3H), 1,47 - 1,35 (м, 1H), 1,05 (д, J=6,3 Гц, 3H). ЖХМСИЭР+ (m/z): [M+H]⁺ рассчитано для C₄₂H₄₈ClN₃O₆S: 758,33; найдено: 758,0.

Пример 158

Пример 158 получали таким же образом, как пример 18, используя 1,4,6,7-тетрагидропирано[4,3Ь]пиррол-2-карбоновую кислоту и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, ацетонитрuл-d₃) δ 9,87 (с, 1H), 7,64 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,06 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,85 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 5,98 (дт, J=13,9, 6,5 Гц, 1H), 5,58 (дд, J=15,4, 8,4 Гц, 1H), 4,56 (д, J=2,7 Гц, 2H), 4,13 (дд, J=15,0, 5,9 Гц, 1H), 4,00 (с, 2H), 3,87 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,82 - 3,70 (м, 3H), 3,66 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,32 (д, J=14,6 Гц, 1H), 3,20 (с, 3H), 3,05 (дд, J=15,3, 10,1 Гц, 1H), 2,84 - 2,65 (м, 3H), 2,52 (дд, J=11,6, 5,3 Гц, 1H), 2,40 (дт, J=16,5, 6,2 Гц, 2H), 2,27 - 2,08 (м, 3H), 2,07 - 1,98 (м, 1H), 1,91 - 1,81 (м, 3H), 1,81 - 1,62 (м, 3H), 1,37 (дт, J=15,1, 7,8 Гц, 1H), 1,06 (д, J=6,3 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]⁺ рассчитано для C₄₀H₄₇ClN₄O₆S: 747,30; найдено: 747,0.

Пример 159

Пример 109 (11 мг, 0,018 ммоль), (1S,2R)-2-метилциклопропан-1-карбоновую кислоту (0,014 мл, 0,147 ммоль), дифенилфосфорилазид (0,032 мл, 0,147 ммоль) и триметиламин (0,028 мл, 0,202 ммоль) суспендировали в MeCN (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли i-PrOAc (10 мл) и насыщенный раствор NH₄Cl (8 мл) и перемешивали смесь 10 мин. Разделяли слои и экстрагировали водную фазу i-PrOAc. Органические фазы объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (от 50% EtOAc/Hex до 40% MeOH/EtOAc) с получением примера 159 (6 мг). ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,73 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,41 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,19 - 7,06 (м, 4H), 6,82 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,17 (с, 2H), 5,56 (с, 2H), 4,08 - 3,95 (м, 3H), 3,86 - 3,77 (м, 4H), 3,69 (д, J=32,3 Гц, 4H), 3,27 (с, 3H), 3,08 (д, J=12,6 Гц, 1H), 2,77 (д, J=21,0 Гц, 3H), 2,62 (с, 3H), 2,50 (тд, J=7,3, 4,1 Гц, 1H), 2,38 (с, 2H), 2,26 (с, 1H), 2,19 (с, 1H), 2,09 (д, J=13,6 Гц, 2H), 1,93 (с, 5H), 1,78 - 1,70 (м, 2H), 1,41 (д, J=13,7 Гц, 1H), 1,29 (с, 1H), 1,06 (дд, J=18,0, 10,9 Гц, 14H), 0,89 (ддд, J=15,2, 8,9, 4,2 Гц, 6H), 0,15 - 0,06 (м, 4H). ЖХМС-ИЭР+: рассчитано для C₃₇H₄₇ClN₄O₅S: 695,3 (M+H); найдено: 695,2 (M+H).

Пример 160

- 109 043742

Пример 160 синтезировали в виде смеси диастереомеров таким же образом, как пример 364, используя пример 109 и рαц-(1S*,2S*)-2-метоксициклопропан-1-кαрбоновую кислоту. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C37H47QN4O6S: 711,2978; найдено: 710,68. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,72 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,22 - 7,04 (м, 3H), 7,00 - 6,84 (м, 2H), 6,10 - 5,92 (м, 1H), 5,58 (дд, J=15,2, 8,9 Гц, 1H), 4,25 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,12 - 3,96 (м, 2H), 3,90 - 3,71 (м, 3H), 3,66 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,43 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,29 - 3,24 (м, 1H), 3,26 (с, 3H), 3,06 (дд, J=15,2, 10,2 Гц, 1H), 2,88 - 2,69 (м, 2H), 2,62 (с, 1H), 2,55 - 2,28 (м, 3H), 2,26 - 2,04 (м, 3H), 2,01 - 1,67 (м, 7H), 1,41 (т, J=12,8 Гц, 1H), 1,12 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,06 - 0,97 (м, 1H), 0,86 - 0,76 (м, 1H).

Пример 161

Пример 161 синтезировали таким же образом, как пример 364, используя пример 109 и (1R)-2,2дифторциклопропанкарбоновую кислоту. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₆H₄₃ClF₂N₄O₅S: 717,2684; найдено: 716,58. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,20 - 7,07 (м, 3H), 7,00 - 6,86 (м, 2H), 5,98 (дд, J=14,7, 7,7 Гц, 1H), 5,58 (дд, J=15,2, 9,0 Гц, 1H), 4,30 (дд, J=15,1, 6,2 Гц, 1H), 4,16 3,98 (м, 2H), 3,92 - 3,59 (м, 4H), 3,29 - 3,24 (м, 1H), 3,25 (с, 3H), 3,06 (дд, J=15,3, 10,3 Гц, 1H), 2,89 - 2,64 (м, 2H), 2,56 - 2,25 (м, 3H), 2,26 - 2,05 (м, 3H), 2,00 - 1,66 (м, 6H), 1,52 - 1,34 (м, 2H), 1,12 (д, J=6,4 Гц, 3H).

Пример 162

Пример 162 получали таким же образом, как пример 159, используя (1R,2S)-2-метилциклопропан-1карбоновую кислоту (0,014 мл, 0,147 ммоль), дифенилфосфорилазид, триэтиламин и пример 109. ЖХМС-ИЭР+: рассчитано для C37H47CMO5S: 695,3 (M+H); найдено: 695,2 (M+H).

Пример 163

Пример 163 получали таким же образом, как пример 18, используя пирроло[1,2-с]пиримидин-6карбоновую кислоту и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-б₃) δ 8,97 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,42 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,36 (д, J=6,5 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,00 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,03 - 5,90 (м, 1H), 5,57 (дд, J=15,3, 8,6 Гц, 1H), 4,26 (д, J=15,1 Гц, 1H), 4,04 (с, 2H), 3,79 (д, J=15,2 Гц, 2H), 3,74 - 3,64 (м, 2H), 3,30 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,19 (с, 3H), 3,06 (дд, J=15,3, 10,4 Гц, 2H), 2,85 - 2,66 (м, 3H), 2,52 - 2,27 (м, 4H), 2,22 - 2,13 (м, 2H), 2,05 (д, J=13,9 Гц, 1H), 1,83 - 1,64 (м, 3H), 1,39 (дт, J=14,5, 7,4 Гц, 1H), 1,09 (д, J=6,1 Гц, 2H). ЖХМСИЭР+ (m/z): [M+H]+рассчитано для C₄₀H₄₄ClN₅O₅S: 742,28; найдено: 742,0.

Пример 164

- 110 043742

Пример 164 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-циклопропил-1-метилШ-пиразол-4-карбоновую кислоту и пример 109. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,28 (с, 1H), 7,65 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,07 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,99 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,19 - 6,05 (м, 1H), 5,66 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,25 (с, 1H), 4,02 (с, 2H), 3,82 (с, 5H), 3,65 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,39 (д, J=14,5 Гц, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,18 - 3,03 (м, 1H), 2,90 - 2,62 (м, 3H), 2,52 (д, J=39,0 Гц, 3H), 2,28 (д, J=10,7 Гц, 2H), 2,16 - 2,04 (м, 2H), 1,96 (м, 4H), 1,83 (с, 3H), 1,40 (т, J=12,5 Гц, 1H), 1,18 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,01 - 0,79 (м, 5H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₀H₄₈ClN₅O₅S: 746,3; найдено: 746,0.

Пример 165

Пример 165 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя пример 109 и цис-3гидрокси-3-метилциклобутанкарбоновую кислоту, ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,72 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,09 (дт, J=7,5, 2,0 Гц, 3H), 6,86 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,14 (дт, J=14,6, 7,0 Гц, 1H), 5,63 (дд, J=15,4, 8,4 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=14,8, 7,0 Гц, 1H), 4,08 - 3,93 (м, 3H), 3,87 - 3,74 (м, 2H), 3,67 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,11 - 3,02 (м, 1H), 2,92 - 2,70 (м, 3H), 2,58 - 2,23 (м, 8H), 2,15 - 2,05 (м, 2H), 2,04 - 1,72 (м, 7H), 1,38 (с, 4H), 1,14 (д, J=6,9 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C₃₈H₄₈ClN₃O₆S: 710,30; найдено: 710,05.

Пример 166

Пример 166 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя пример 110 и цис-3гидрокси-3-метилциклобутанкарбоновую кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,25 - 7,15 (м, 2H), 7,12 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,10 - 7,02 (м, 1H), 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,03 - 5,92 (м, 1H), 5,61 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,38 - 4,27 (м, 1H), 4,13 - 4,03 (м, 2H), 3,83 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,77 - 3,71 (м, 1H), 3,68 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,25 (с, 3H), 3,18 - 3,08 (м, 1H), 2,90 - 2,71 (м, 3H), 2,50 - 2,20 (м, 9H), 2,16 2,07 (м, 1H), 2,01 - 1,72 (м, 7H), 1,55 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,52 - 1,41 (м, 1H), 1,38 (с, 3H), 1,14 - 1,05 (м, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C₃9H₅oC1N₃06S: 724,31; найдено: 723,99.

Пример 167

- 111 043742

Стадия 1. Энергично перемешиваемую смесь метил-5-формил-1Н-пиррол-3-карбоксилата (500 мг, 3,27 ммоль), (S)-2-метилоkсирана (458 мкл, 6,53 ммоль) и карбоната цезия (2,13 г, 6,53 ммоль) в ацетонитриле (6,0 мл) и метаноле (2,0 мл) нагревали до 60°C. Через 45 мин реакционную смесь оставляли остывать до комнатной температуры и добавляли этилацетат (60 мл). Органический слой промывали смесью воды и насыщенного солевого раствора (1:1 об.:об., 40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией на силикагеле (0 - 70% этилацетата в гексанах) с получением соединения 167-1.

Стадия 2. Трифторуксусную кислоту (163 мкл, 2,13 ммоль) через шприц добавляли к перемешанному раствору соединения 167-1 (150 мг, 0,710 ммоль) в дихлорметане (40 мл) при 0°C. Через 2 мин через шприц добавляли триэтилсилан (343 мкл, 2,15 ммоль) и нагревали полученную смесь до комнатной температуры. Через 45 мин через шприц добавляли триэтиламин (1,0 мл) и концентрировали полученную смесь при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0 - 40% этилацетата в гексанах) с получением соединения 167-2.

Стадия 3. Водный раствор гидроксида натрия (2,0 М, 800 мкл, 1,6 ммоль) через шприц добавляли к перемешанному раствору соединения 167-2 (53,6 мг, 0,275 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) и метаноле (3,0 мл) при комнатной температуре и нагревали полученную смесь до 60°C. Через 3 ч полученную смесь оставляли остывать до комнатной температуры, последовательно добавляли водный раствор хлороводорода (2,0 М, 1,0 мл) и этилацетат (30 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 167-3.

Стадия 4. Получение примера 167. Пример 167 синтезировали таким же образом, как пример 109, используя соединение 167-3 вместо 2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)уксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-06) δ 7,78 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,45 -7,21 (м, 4H), 7,13 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,32 - 5,99 (м, 2H), 5,70 - 5,58 (м, 1H), 4,89 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,71 (д, J=14,3 Гц, 1H), 4,23 - 3,59 (м, 9H), 3,43 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,21 - 3,10 (м, 1H), 2,85 - 1,17 (м, 19H), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС: 761,0.

Пример 168

Пример 168 синтезировали таким же образом, как пример 167, используя (R)-2-метилоксиран на стадии 1 вместо (S)-2-метилоксирана. ¹H ЯМР (400 МГц, ацетон-06) δ 7,79 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,33 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,24 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,14 (с, 1H), 6,89 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,27 (с, 1H), 6,24 - 6,11 (м, 1H), 5,59 (дд, J=15,4, 7,9 Гц, 1H), 4,89 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,71 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,17 - 3,59 (м, 9H), 3,42 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,13 (дд, J=15,2, 10,4 Гц, 1H), 2,84 - 1,15 (м, 19H), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС: 761,0.

Пример 169 'о

Получение 3-метокси-3-метилциклобутанкарбоновой кислоты.

3-Гидрокси-3-метилциклобутанкарбоновую кислоту (116 мг, 0,891 ммоль) растворяли в ДМФА (2,0 мл), полученный раствор охлаждали до 0°C. К полученной перемешиваемой смеси добавляли 55% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (61,4 мг, 1,47 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем добавляли MeI (758 мг, 5,37 ммоль). Затем реакционную смесь снимали с охлаждающей бани и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили льдом, разделяли смесь между EtOAc (15,0 мл) и водой (5,0 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5,0 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Затем неочищенный продукт растворяли в смеси MeOH (2,0 мл) и ТГФ (2,0 мл) и обрабатывали 1н. раствором NaOH (4,45 мл, 4,45 ммоль). Полученную смесь нагревали при 50°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток разбавляли EtOAc (20,0 мл), подкисляли 1н. раствором HCl (5,0 мл) и промывали органический слой насыщенным солевым раствором (2x5,0 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением ука- 112 043742 занного в заголовке соединения. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3,21 (с, 3H), 2,83 -2,69 (м, 1H), 2,49 2,41 (м, 2H), 2,23 - 2,14 (м, 2H), 1,37 (с, 3H).

Пример 169 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя пример 109 и 3-метокси-3метилциклобутанкарбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 7,18 - 7,13 (м, 1H), 7,10 (дд, J=9,2, 2,1 Гц, 2H), 6,88 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,14 (дт, J=14,4, 7,0 Гц, 1H), 5,62 (дд, J=15,4, 8,5 Гц, 1H), 4,16 (дд, J=14,8, 6,8 Гц, 1H), 4,10 - 3,92 (м, 3H), 3,84 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,68 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,21 (с, 3H), 3,12 - 3,01 (м, 1H), 2,96 2,70 (м, 3H), 2,54 - 2,24 (м, 6H), 2,22 - 2,05 (м, 4H), 2,00 - 1,72 (м, 7H), 1,39 (с, 4H), 1,14 (д, J=6,9 Гц, 3H). [M+H]+ рассч. для C₃₉H₅₀ClN₃O₆S: 724,35; найдено: 724,09.

Пример 170

PtO₂ (1,33 мг) суспендировали в растворе примера 144 (20 мг) в EtOH (5,0 мл), добавляли одну каплю ТФК из кончика стеклянной пипетки. Атмосферу заменяли на водород (из баллона). Перемешивали смесь в течение 3 ч. Реакционную смесь дегазировали и продували азотом, фильтровали через фильтровальный диск из ПТФЭ Nalgene и концентрировали. Затем полученный остаток растворяли в ДМФА (1,2 мл), фильтровали и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на системе Gilson. Требуемые фракции объединяли и концентрировали, снова обрабатывали смесью ACN/H2O и сушили замораживанием с получением примера 170 (6,30 мг). ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,21 - 7,09 (м, 3H), 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,15 - 4,02 (м, 3H), 3,88 - 3,80 (м, 1H), 3,68 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,40 -3,34 (м, 5H), 3,16 - 3,07 (м, 1H), 2,88 - 2,72 (м, 2H), 2,68 - 2,57 (м, 2H), 2,46 - 2,34 (м, 1H), 2,15 - 1,86 (м, 5H), 1,81 - 1,61 (м, 4H), 1,60 - 1,29 (м, 7H), 1,12 (д, J=6,7 Гц, 3H), 0,75 (д, J=7,1 Гц, 2H), 0,60 - 0,49 (м, 2H). [M+H]+ рассч. для C₃₆H₄₇ClN₄O₅S: 683,30; найдено: 682,85.

Пример 171

Пример 171 синтезировали в виде смеси диастереомеров таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и [рaц-(1R*,2R*)-2-аминоциклопропил]метанол. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₇H₄₇ClN₄O₆S: 711,2978; найдено: 710,93. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,24 7,04 (м, 3H), 6,97 (с, 1H), 6,88 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,01 (дд, J=14,9, 7,5 Гц, 1H), 5,58 (дд, J=15,3, 8,9 Гц, 1H), 4,24 (дд, J=14,9, 6,5 Гц, 1H), 4,12 - 3,97 (м, 2H), 3,89 - 3,71 (м, 3H), 3,71 - 3,60 (м, 1H), 3,51 - 3,40 (м, 2H), 3,29 - 3,24 (м, 1H), 3,26 (с, 3H), 3,05 (дд, J=15,2, 10,2 Гц, 1H), 2,88 - 2,67 (м, 2H), 2,56 - 2,30 (м, 4H), 2,26 2,05 (м, 3H), 2,00 - 1,67 (м, 6H), 1,42 (т, J=12,3 Гц, 1H), 1,24 - 1,16 (м, 1H), 1,12 (д, J=6,5 Гц, 3H), 0,83 0,65 (м, 2H).

Пример 172 ό

Пример 172 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и HCl соль транс-3-амино-1-метилциклобутан-1-ол, и DIEA. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,67 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,04 - 6,95 (м, 2H), 6,87 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,12 - 6,01 (м, 1H), 5,71 - 5,58 (м, 1H), 4,40 - 4,28 (м, 1H), 4,27 - 4,15 (м, 1H), 4,05 - 3,99 (м, 2H), 3,85 - 3,76 (м, 3H), 3,65 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,13 - 3,03 (м, 1H), 2,89 - 2,70 (м, 2H), 2,63 - 2,36 (м, 5H), 2,33 - 1,74 (м, 13H), 1,45 -1,35 (м, 4H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C₃₈H₄₉ClN₄O₆S: 725,31; найдено: 724,80.

- 113 043742

Пример 173

Ό

Cl

Пример 173 получали таким же образом, как пример 18, используя 3-амино-1-метил-1П-пиразол-4карбоновую кислоту и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-d₃) δ 8,01 (с, 1H), 7,62 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,93 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,04 - 5,88 (м, 1H), 5,59 (дд, J=15,3, 8,8 Гц, 1H), 4,23 (дд, J=19,5, 8,9 Гц, 1H), 4,00 (с, 2H), 3,80 - 3,71 (м, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,63 (с, 2H), 3,32 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,20 (с, 3H), 3,06 (дд, J=15,3, 10,5 Гц, 1H), 2,88 - 2,64 (м, 3H), 2,59 - 2,33 (м, 3H), 2,18 (д, J=10,6 Гц, 2H), 2,03 (д, J=13,9 Гц, 2H), 1,91 (д, J=4,1 Гц, 1H), 1,84 - 1,65 (м, 3H), 1,38 (т, J=7,3 Гц, 1H), 1,08 (д, J=6,1 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]⁺ рассчитано для C₃7H₄5ClN6O5S: 721,29; найдено: 721,0.

Пример 174.

Стадия 1. Получение соединения 174-1. К раствору 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7карбоновой кислоты (1,1 г, 6.9 ммоль) в ДХМ (12 мл) по каплям добавляли оксалилхлорид (1,3 г, 10,41 ммоль) и затем ДМФА (0,5 мл). Температуру смеси поддерживали при 0°C. После завершения добавления продолжали перемешивание при той же температуре в течение 60 мин. Затем выпаривали растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в растворе 2-метилпропан-2-ола (1,5 г, 20,8 ммоль) в ДХМ (5 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции удаляли растворитель при пониженном давлении и очищали нормально-фазовой хроматографией (силикагелевая колонка, 0-100% EtOAc/гексаны) с получением соединения 174-1

TWM

Стадия 2. Получение соединения 174-2. К соединению 174-1 (0,4 г, 1,79 ммоль) в ACN (10 мл) при 0°C добавляли Selectfluor (0,63 г, 1,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, удаляли растворитель при пониженном давлении и очищали остаток нормально-фазовой хроматографией (силикагелевая колонка, 0-100% EtOAc/гексаны) с получением соединения 174-2.

Стадия 3. Получение соединения 174-3. К соединению 174-2 (40 мг, 0,16 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли ТФК (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривали и использовали в неочищенном виде на следующей стадии.

Стадия 4. Синтез примера 174. К перемешанному раствору соединения 174-3 (4,6 мг, 0,025 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид.HCl (5,1 мг, 0,033 ммоль) и 4(диметиламино)пиридин (4 мг, 0,033 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и затем добавляли пример 109 (10 мг, 0,017 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали 1н. раствором HCl и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением примера 174. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,24 -7,14 (м, 2H), 7,08 (с, 1H), 6,95 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,19 (д, J=3,9 Гц, 1H), 6,06 - 5,89 (м, 1H), 5,61 (дд, J=15,5, 7,6 Гц, 1H), 4,74 (с, 1H), 4,17 - 3,99 (м, 3H), 3,98 - 3,68 (м, 5H), 3,29 (с, 1H),3,01 (дд, J=15,1, 10,2 Гц, 2H), 2,79 (д, J=15,2 Гц, 2H), 2,59 - 2,25 (м, 3H), 2,19 - 1,59 (м, 9H), 1,41 (т, J=12,5 Гц, 1H), 1,28 (с, 1H), 1,13 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₀H₄₆ClFN₄O₆S: 765,27; найдено: 765,25.

- 114 043742

Пример 175

Стадия 1. Метил-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-2-карбоксилат (50 мг, 0,26 ммоль) растворяли в MeOH (2,6 мл) и охлаждали реакционную смесь до 0°C. Одной порцией добавляли твердый боргидрид натрия (избыток). За ходом реакции следили с помощью ТСХ. После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали остаток хроматографией на силикагеле с получением метил-7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-2-карбоксилата.

Стадия 2. Метил-7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-2-карбоксилат (20 мг, 0,1 ммоль) растворяли в ДМФА и одной порцией добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 10 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем пипеткой добавляли йодметан (избыток). За ходом реакции следили с помощью ТСХ. После завершения реакции смесь разбавляли EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором NH4Cl (1x), затем насыщенным солевым раствором (2x). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3. Метил-7-метокси-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-2-карбоксилат растворяли в 1:1 смеси диоксан/1н. NaOH. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь промывали 1н. раствором HCl и разбавляли EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 4. Пример 175 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 7-метокси5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-2-карбоновую кислоту и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,31 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,17 (д, J=10,9 Гц, 2H), 7,08 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,36 (с, 1H), 5,98 (дт, J=14,1, 6,4 Гц, 1H), 5,59 (дд, J=15,5, 7,6 Гц, 1H), 4,21 3,91 (м, 6H), 3,92 - 3,71 (м, 4H), 3,41 (с, 3H), 3,29 (м, 4H), 3,05 - 2,68 (м, 5H), 2,56 - 2,26 (м, 5H), 2,13 (м, 4H), 2,01 - 1,79 (м, 3H), 1,80 - 1,61 (м, 3H), 1,39 (т, J=12,8 Гц, 1H), 1,09 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₂H₅₁ClN₄O₆S: 775; найдено: 774,9.

Пример 176

Пример 176 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя пример 109 и 1-циклобутил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,21 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,97 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,18 (дт, J=13,9, 6,4 Гц, 1H), 5,49 (дд, J=15,2, 9,3 Гц, 1H), 4,84 (, J=8,3 Гц, 1H), 4,48 (дд, J=14,0, 6,5 Гц, 1H), 4,09 - 3,99 (м, 2H), 3,99 - 3,87 (м, 2H), 3,82 (дд, J=9,4, 3,5 Гц, 1H), 3,66 (д, J=14,1 Гц, 1H), 3,29 - 3,22 (м, 4H), 3,02 (дд, J=15,1, 10,0 Гц, 1H), 2,88 -2,69 (м, 2H), 2,67 - 2,45 (м, 5H), 2,39 (м, 1H), 2,13 (д, J=13,8 Гц, 1H), 2,09 - 2,00 (м, 2H), 2,00 - 1,85 (м, 5H), 1,85 - 1,64 (м, 3H), 1,43 (т, J=12,4 Гц, 1H), 1,04 (д, J=6,0 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C₄₀H₄₉ClN₅O₅S: 746,31 (M+H); найдено: 746.17 (M+H).

Пример 177.

Стадия 1. Энергично перемешиваемую смесь метил-5-формил-1H-пиррол-3-карбоксилата (1,50 г, 9,80 ммоль), этиленбромида (10,0 мл, 188 ммоль) и карбоната калия (1,62 г, 11,8 ммоль) в ацетонитриле (20,0 мл) нагревали до 80°C. Через 60 мин реакционную смесь оставляли остывать до комнатной температуры и добавляли этилацетат (60 мл). Органический слой промывали смесью воды и насыщенного со- 115 043742 левого раствора (1:1 об.:об., 40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0-35% этилацетата в гексанах) с получением соединения 177-1.

Стадия 2. Энергично перемешиваемую смесь соединения 177-1 (600 мг, 2,31 ммоль) и азида натрия (240 мг, 3,69 ммоль) в диметилсульфоксиде (3,0 мл) нагревали до 85°C. Через 45 мин полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли диэтиловый эфир (120 мл). Органический слой промывали водой (3x100 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Через шприц добавляли раствор триметилфосфина (1,0 М в тетрагидрофуране, 3,46 мл, 3,5 ммоль). Через 39 мин полученную смесь охлаждали до 0°C. Последовательно добавляли боргидрид натрия (349 мг, 9,23 ммоль) и этанол (20 мл) и оставляли полученную смесь нагреваться до комнатной температуры. Через 20 мин добавляли диэтиловый эфир (100 мл). Органический слой экстрагировали смесью воды и насыщенного солевого раствора (1:1 об.:об., 2x100 мл). К энергично перемешиваемому объединенному водному слою последовательно добавляли тетрагидрофуран (80 мл) и ди-третбутилдикарбонат (1,51 г, 6,92 ммоль) при комнатной температуре. Через 60 мин водный слой экстрагировали дихлорметаном (4x150 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0 - 50% этилацетата в гексанах) с получением соединения 177-2.

Пример 177

Стадия 3. Водный раствор гидроксида натрия (2,0 М, 1,47 мл, 2,9 ммоль) через шприц добавляли к перемешанному раствору соединения 177-2 (514 мг, 1,83 ммоль) в метаноле (2,5 мл) и тетрагидрофуране (3,0 мл) при комнатной температуре, и нагревали полученную смесь до 70°C. Через 2 ч полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и последовательно добавляли водный раствор хлороводорода (2,0 М, 5 мл), насыщенный солевой раствор (30 мл) и воду (10 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x60 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в бензоле (30 мл) и концентрировали полученную смесь при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (6 мл) при комнатной температуре, через шприц добавляли 2,6-лутидин (854 мкл, 7,33 ммоль) и перемешивали полученную смесь. Через шприц добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (995 мкл, 5,50 ммоль). Через 10 мин через шприц добавляли метанол (10,0 мл). Через 10 мин полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли остаток в бензоле (10 мл). Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 177-3.

Стадия 4. Метилхлорформиат (50,5 мкл, 791 мкмоль) через шприц добавляли к перемешанной смеси соединения 177-3 (50,0 мг, 158 мкмоль) и триэтиламина (353 мкл, 2,53 ммоль) в дихлорметане при комнатной температуре. Через 10 мин добавляли трифторуксусную кислоту (0,2 мл) и очищали полученную смесь колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0 - 8% метанола в дихлорметане) с получением соединения 177-4.

Стадия 5. Получение примера 177. Пример 177 синтезировали таким же образом, как пример 109, используя соединение 177-4 вместо 2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)уксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d₆) δ 7.77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,29 - 7,19 (м, 2H), 7,14 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,43 (с, 1H), 6,21 - 6,07 (м, 1H), 5,64 (дд, J=15,5, 7,9 Гц, 1H), 4,66 (с, 2H), 4,17 (с, 2H), 4,11 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,04 (д, J=12,1 Гц, 1H), 4,01 - 3,65 (м, 6H), 3,72 (с, 3H), 3,44 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,25 (с, 3H), 3,15 (дд, J=15,2, 10,2 Гц, 1H), 2,89 - 1,21 (м, 16H), 1,14 (д, J=6,4 Гц, 3H). ЖХМС: 804,0.

- 116 043742

Пример 178

Пример 178 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя пример 109 и 3-(1гидрокси-1-метилэтил)циклобутанкарбоновую кислоту. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,22 - 7,15 (м, 1H), 7,14 - 7,07 (м, 2H), 6,88 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,14 (дт, J=14,5, 6,9 Гц, 1H), 5,61 (дд, J=15,3, 8,5 Гц, 1H), 4,17 (дд, J=14,7, 6,7 Гц, 1H), 4,11 - 4,01 (м, 2H), 3,98 (дд, J=14,9, 5,2 Гц, 1H), 3,85 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,77 (д, J=8,9 Гц, 1H), 3,69 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,11 - 3,00 (м, 2H), 2,89 - 2,75 (м, 2H), 2,51 - 2,40 (м, 3H), 2,36 - 2,23 (м, 4H), 2,18 -2,06 (м, 4H), 2,01 - 1,72 (м, 7H), 1,49 - 1,40 (м, 1H), 1,14 - 1,09 (м, 9H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C₄₀H₅₂ClN₃O₆S: 738,33; найдено: 738,03.

Пример 179

Пример 179 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и HCl соль транс-2-метоксициклобутанамина, и DIEA. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,77 - 7,67 (м, 1H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,17 - 7,07 (м, 2H), 6,99 (с, 1H), 6,90 (дд, J=8,1, 3,6 Гц, 1H), 6,11 - 5,99 (м, 1H), 5,60 (т, J=12,5 Гц, 1H), 4,31 - 4,21 (м, 1H), 4,09 - 4,01 (м, 3H), 3,88 - 3,64 (м, 6H), 3,28 (с, 3H), 3,08 (дд, J=15,2, 10,1 Гц, 1H), 2,89 - 2,71 (м, 2H), 2,56 - 2,33 (м, 3H), 2,25 - 2,02 (м, 6H), 2,02 - 1,71 (м, 7H), 1,59 - 1,36 (м, 4H), 1,13 (д, J=6,5 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C₃₈H₄₉ClN₄O₆S: 725,31; найдено: 724,85.

Пример 180

Стадия 1. Уксусный ангидрид (74,7 мкл, 791 мкмоль) через шприц добавляли к перемешанному раствору соединения 177-3 (50,0 мг, 158 мкмоль) и триэтиламина (353 мкл, 2,53 ммоль) в дихлорметане при комнатной температуре. Через 10 мин полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (0,1% трифторуксусной кислоты в смеси ацетонитрил/вода) с получением соединения 180-1.

Стадия 2. Пример 180 синтезировали таким же образом, как пример 109, используя соединение 1801 вместо 2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)уксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 7,78 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,34 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,28 - 7,18 (м, 2H), 7,14 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,43 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,19 - 6,06 (м, 1H), 5,64 (дд, J=15,4, 7,9 Гц, 1H), 4,80 (с, 0,92H), 4,69 (с, 1,08H), 4,34 - 3,60 (м, 10H), 3,44 (д, J=14,5 Гц, 1H), 3,25 (с, 3H), 3,15 (дд, J=15,1, 10,2 Гц, 1H), 2,90 - 1,23 (м, 19H), 1,18 - 1,09 (м, 3H). ЖХМС: 788,0.

Пример 181

Пример 181 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и HCl соль (1R,2S)-2-тетрагидропиран-4-илциклопропанамина, и DIEA. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,75 - 7,67

- 117 043742 (м, 1H), 7,26 - 7,16 (м, 1H), 7,13 - 7,05 (м, 2H), 6,99 (с, 1H), 6,89 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,12 - 6,00 (м, 1H), 5,62 (дд, J=15,3, 8,9 Гц, 1H), 4,30 -4,19 (м, 1H), 4,10 - 4,00 (м, 2H), 4,00 - 3,91 (м, 2H), 3,83 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,78 (дд, J=8,9, 3,4 Гц, 1H), 3,67 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,44 - 3,37 (м, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,12 - 3,03 (м, 1H), 2,88 - 2,73 (м, 2H), 2,57 - 2,37 (м, 4H), 2,28 - 2,07 (м, 3H), 2,01 - 1,72 (м, 8H), 1,71 -1,62 (м, 1H), 1,57 - 1,36 (м, 4H), 1,14 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,03 - 0,90 (м, 2H), 0,86 - 0,75 (м, 1H), 0,75 - 0,62 (м, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C41H53ClN₄O6S: 765,34; найдено: 764.86.

Пример 182

Стадия 1. Получение рац-трет-бутил-((1R,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопропил)карбамата. Реакционную смесь транс-рац-(1R,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (70 мг, 0,42 ммоль), дифенилфосфорилазида (0,095 мл, 0,44 ммоль) и триэтиламина (0,065 мл, 0,46 ммоль) в толуоле (1,0 мл) нагревали при 100°C в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли к смеси трет-бутанол (0,2 мл, 2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали остаток колоночной хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/гексан) с получением продукта (25 мг).

Стадия 2. Получение рац-(1R,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопропан-1-амина. Реакционную смесь рац-трет-бутил-((1R,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопропил)карбамата (85 мг, 0,36 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) и ТФК (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре. После окончания реакции смесь концентрировали и использовали остаток на следующей стадии без очистки.

Стадия 3. Получение примера 182. Реакционную смесь примера 109 (16 мг, 0,027 ммоль), дифенилкарбоната (36 мг, 0,168 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (13,07 мг, 0,107 моль) в ACN (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. К полученной смеси добавляли триэтиламин (0,19 мл, 1,34 ммоль) и рац-(1R,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопропан-1-амин (36,7 мг, 0,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (60-100% CAN/H2O, с 0,1% ТФК) с получением продукта (10 мг). Ή ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,69 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,37 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,10 (с, 2H), 6,97 (с, 1H), 6,94 - 6,76 (м, 1H), 6,19 - 5,94 (м, 2H), 5,62 (д, J=13,6 Гц, 1H), 4,38 - 4,18 (м, 1H), 4,13 - 3,92 (м, 4H), 3,80 (дд, J=22,8, 12,1 Гц, 3H), 3,66 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,29 (д, J=3,7 Гц, 3H), 3,08 (дд, J=15,3, 9,9 Гц, 1H), 2,81 (к, J=14,8, 11,3 Гц, 3H), 2,50 (д, J=35,6 Гц, 3H), 2,34 - 2,14 (м, 2H), 2,14 - 1,87 (м, 5H), 1,80 (д, J=8,1 Гц, 3H), 1,56 - 1,18 (м, 5H), 1,23 - 1,03 (м, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₀H₄₉ClN₆O₅S: 761,32; найдено: 760,53.

Пример 183 и 184

Пример 183 Пример 184

Пример 183 и 184 синтезировали таким же образом, как пример 182, используя рац-(1R,2S)-2-(1метилпиразол-4-ил)циклопропанамин вместо рац-(1R,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопропан-1амина. Смесь очищенного с помощью ВЭЖХ продукта разделяли хиральной СЖХ с получением примера 183 и примера 184. Структура каждого соединения присовена произвольно.

Пример 183. Ή ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,74 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,24 7,09 (м, 3H), 6,99 (с, 1H), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,02 (с, 1H), 5,59 (дд, J=15,2, 8,9 Гц, 1H), 4,27 (дд, J=15,0, 6,4 Гц, 1H), 4,17 - 4,01 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,77 (дд, J=8,9, 3,6 Гц, 2H), 3,68 (д, J=14,1 Гц, 1H), 3,27 (с, 3H), 3,08 (дд, J=15,2, 10,2 Гц, 1H), 2,89 - 2,70 (м, 3H), 2,65 (с, 1H), 2,48 (д, J=7,8 Гц, 2H), 2,39 (д, J=9,2 Гц, 1H), 2,28 -2,08 (м, 3H), 2,08 - 1,99 (м, 1H), 1,96 (с, 2H), 1,80 (ддд, J=29,3, 20,8, 9,4 Гц, 4H), 1,44 (т, J=12,3 Гц, 1H), 1,34 - 1,22 (м, 1H), 1,14 (с, 3H), 1,04 (к, J=6,3 Гц, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C40H49CMO5S: 761,32; найдено: 760,96.

Пример 184. Ή ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,71 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,10 (с, 2H), 6,98 (с, 1H), 6,89 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,05 (д, J=15,1 Гц, 1H), 5,62 (дд, J=14,8, 8,6 Гц, 1H), 4,25 (дд, J=14,5, 6,5 Гц, 1H), 4,18 -3,96 (м, 2H), 3,90 - 3,72 (м, 4H), 3,67 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,08 (дд, J=15,1, 10,0 Гц, 1H), 2,92 - 2,70 (м, 2H), 2,66 (дт, J=7,5, 3,9 Гц, 1H), 2,46 (дд, J=30,1, 19,3

- 118 043742

Гц, 3H), 2,32 - 2,14 (м, 2H), 2,14 - 1,93 (м, 4H), 1,93 - 1,66 (м, 4H), 1,50 - 1,23 (м, 4H), 1,23 - 1,09 (м, 3H),

1,04 (к, J=6,3 Гц, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₀H₄₉ClN₆O₅S: 761,32; найдено: 761,90.

Пример 185

3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (9,6 мг, 0,050 ммоль) и 4(диметиламино)пиридин (6,1 мг, 0,050 ммоль) добавляли к раствору 5-формил-1-метилпиррол-3карбоновой кислоты (5,1 мг, 0,033 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Через 5 мин добавляли пример 109 (10 мг, 0,016 ммоль). Через 17 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (8 мл) и промывали водой (5 мл) и насыщенным раствором хлорида аммония (5 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли боргидрид натрия (1,0 мг, 0,024 ммоль). Через 3 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (8 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и насыщенным раствором хлорида аммония (5 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали флэш-хроматографии (0-100% этилацетат/гексаны, затем промывание 20% смесью метанол/этилацетат). Чистые фракции, содержащие продукт, объединяли и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток выпаривали совместно с ацетонитрилом. Остаток растворяли в ацетонитриле (2 мл) и воде (2 мл). Раствор лиофилизировали с получением примера 185. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ 7,78 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,44 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,07 - 6,98 (м, 1H), 6,86 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,58 (т, J=1,7 Гц, 1H), 6,16 (дт, J=13,9, 6,5 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,56 (д, J=10,2 Гц, 2H), 4,48 - 4,30 (м, 1H), 4,12 3,99 (м, 2H), 3,96 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,88 (д, J=14,9 Гц, 1H), 3,81 (дд, J=9,0, 3,1 Гц, 1H), 3,72 (д, J=2,1 Гц, 3H), 3,67 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,27 (с, 4H), 3,04 (дд, J=15,1, 9,5 Гц, 1H), 2,89 - 2,69 (м, 2H), 2,57 (м, 1H), 2,51 - 2,35 (м, 2H), 2,12 (д, J=12,1 Гц, 3H), 2,04 - 1,86 (м, 2H), 1,77 (ддт, J=24,2, 17,1, 9,1 Гц, 3H), 1,51 - 1,35 (м, 1H), 1,07 (д, J=5,9 Гц, 3H), 0,91 (д, J=6,3 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C₃₉H₄₈ClN₄O₆S: 735,29 (M+H); найдено: 735,07 (M+H).

Пример 186 ''о

Пример 186 синтезировали таким же образом, как пример, используя пример 109 и цис-3-амино-1метилциклобутан-1-ол и DIEA. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,69 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,10 - 7,02 (м, 2H), 6,98 (с, 1H), 6,86 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,08 - 5,97 (м, 1H), 5,58 (дд, J=15,4, 8,7 Гц, 1H), 4,26 - 4,16 (м, 1H), 4,06 -3,97 (м, 2H), 3,85 - 3,71 (м, 4H), 3,64 (д, J=14,1 Гц, 1H), 3,26 (с, 3H), 3,09 - 3,01 (м, 1H), 2,86 - 2,71 (м, 2H), 2,52 - 2,36 (м, 5H), 2,23 - 1,90 (м, 9H), 1,81 - 1,70 (м, 3H), 1,45 - 1,37 (м, 1H), 1,33 (с, 3H), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C₃8H₄₉ClN₄O₆S: 725,31, Найдено: 724,78.

Пример 187.

Пример 187 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-этил-1-метил-1Hпиразол-4-карбоновую кислоту и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ 8,39 (с, 1H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,98 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,84 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,12 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,67 (дд, J=15,4, 8,5 Гц, 1H), 4,22 (с, 1H), 4,00 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,80 (д, J=10,8 Гц, 2H), 3,64 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,41 (д, J=14,5 Гц, 1H), 3,35 (м, 2H), 3,32 (с, 3H), 3,11 (дт, J=15,0, 8,3 Гц, 1H), 2,80 (тдд, J=22,6, 15,1, 8,6 Гц, 5H), 2,47 (с, 2H), 2,29 (с, 2H), 2,25 - 2,05 (м, 2H), 1,90 (д, J=47,6 Гц, 4H), 1,38 (т, J=12,9 Гц, 1H), 1,26 - 1,10 (м, 6H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₉H₄8ClN5O5S: 734,3; найдено: 734,0

- 119 043742

Пример 188

Пример 188 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-метокси-1-метил-1Hпиразол-4-карбоновую кислоту и пример 110. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,93 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,99 (д, J=16,9 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,00 (м, 1H), 5,58 (дд, J=15,3, 8,9 Гц, 1H), 4,38 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,09 (с, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,84 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,72 (дд, J=8,9, 3,1 Гц, 1H), 3,66 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,35 (м, 2H), 3,24 (с, 3H), 3,17 3,05 (м, 1H), 2,89 - 2,72 (м, 2H), 2,52 - 2,06 (м, 6H), 2,05 - 1,70 (м, 6H), 1,60 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,52 - 1,41 (м, 1H), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C39H48ClN5O6S: 750,3; найдено: 749,9.

Пример 189.

Пример 189 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя транс-(3-аминоциклобутил)метанол и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 7,69 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,08 (д, J=10,1 Гц, 4H), 6,87 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,08 (д, J=14,8 Гц, 1H), 5,72 - 5,54 (м, 1H), 4,32 (к, J=7,8 Гц, 1H), 4,18 - 3,95 (м, 3H), 3,90 - 3,65 (м, 4H), 3,60 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,41 (д, J=14,5 Гц, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,13 (дд, J=15,2, 10,0 Гц, 1H), 2,78 (дт, J=25,3, 16,7 Гц, 2H), 2,51 (д, J=33,4 Гц, 3H), 2,40 - 1,65 (м, 9H), 1,45 1,35 (м, 1H), 1,13 (д, J=6,2 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C38H5oC1N406S: 725,31; найдено: 724,79

Пример 190

Стадия 1. Метил-Ш-пиррол-3-карбоксилат (1,0 г, 7,99 ммоль) растворяли в ДМФА (15 мл) и охлаждали реакционную смесь до 0°C на ледяной бане. По частям добавляли гидрид натрия (480 мг, 60%

- 120 043742 дисперсия в масле, 12 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 15 мин и затем нагревали до 55°C в течение одного ч. Через шприц добавляли трет-бутил-4бромбутаноат (2,23 г, 10 ммоль, 1,25 экв.). Реакционную смесь нагревали до 60°C и следили за ходом реакции с помощью ТСХ (1:2 EtOAc:гексаны). После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали водой (40 мл), затем насыщенным солевым раствором (40 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (100% гексаны ^ 1:1 EtOAc:гексаны) с получением метил-1-(4-(трет-бутокси)-4-оксобутил)-1H-пиррол-3карбоксилата.

Стадия 2. Метил-1-(4-(трет-бутокси)-4-оксобутил)-1H-пиррол-3-карбоксилат (1 г, 3,7 ммоль) растворяли в 1:3 растворе трифторуксусной кислоты (5 мл) и дихлорметана (15 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток перегоняли азеотропной перегонкой с толуолом (40 мл) с получением 4-(3-(метоксикарбонил)-1H-пиррол-1-ил)бутановой кислоты (785 мг, 99%).

Стадия 3. К суспензии 4-(3-(метоксикарбонил)-1H-пиррол-1-ил)бутановой кислоты (900 мг, 4,26 ммоль) и HATU (1620 мг, 4,26 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (12 мл) добавляли триметиламин (1293 мг, 12,78 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. В отдельной колбе нагревали суспензию хлорида триметилсульфоксония (1,64 г, 12,78 ммоль, 3 экв.) и третбутоксида калия (1,43 г, 12,78 ммоль, 3 экв.) до 60°C с помощью металлического блока в течение 1,5 ч. Затем нагревательный блок убирали и охлаждали реакционную смесь до 0°C в течение 15 мин на ледяной бане. Затем через шприц по каплям добавляли аддукт HATU в течение 10 мин, и за это время смесь стала темно-красной. Реакционную смесь перемешивали еще 1 ч при 0°C, затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле (5% MeOH/ДХМ) с получением метил-1-(5-(диметил(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)-4-оксопентил)-1H-пиррол-3карбоксилата.

Стадия 4. Метил-1-(5-(диметил(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)-4-оксопентил)-1H-пиррол-3-карбоксилат (315 мг, 1,104 ммоль) и димер хлор(1,5-циклооктадиен)иридия (I) (74 мг, 0,11 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,2-дихлорэтане (25 мл). Через реакционную смесь пропускали поток аргона при атмосферном давлении в течение 10 мин, затем нагревали до 80°C примерно 10 мин, и за это время реакционная смесь стала зеленой. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали неочищенный продукт хроматографией на силикагеле с получением метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пирроло[1,2a]азепин-2-карбоксилата.

Стадия 5. Метил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пирроло[1,2-a]азепин-2-карбоксилат (50 мг, 0,24 ммоль) растворяли в MeOH (2,4 мл) и охлаждали реакционную смесь до 0°C. Одной порцией добавляли твердый боргидрид натрия (избыток). Ход реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали остаток хроматографией на силикагеле с получением метил-8-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пирроло[1,2-a]азепин-2-карбоксилата.

Стадия 6. 8-Гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пирроло[1,2-a]азепин-2-карбоксилат (23 мг, 0,11 ммоль) растворяли в ДМФА и одной порцией добавляли гидрид натрия (60% суспензия в масле, 10 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем пипеткой добавляли йодметан (избыток). Ход реакции контролировали с помощью ТСХ. После завершения реакции смесь разбавляли EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором NH₄Cl (1x), затем насыщенным солевым раствором (2x). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 7. Метил-8-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пирроло[1,2-a]азепин-2-карбоксилат растворяли в 1:1 смеси диоксан/1н. NaOH. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь промывали 1н. HCl и разбавляли EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 8. Пример 190 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 8-метокси6,7,8,9-тетрагидро-5H-пирроло[1,2-a]азепин-2-карбоновую кислоту и пример 109. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₃H₅₃ClN₄O₆S: 789,3, найдено: 789,2.

Пример 191

Стадия 1. Этилпропиолат (421 мкл, 4,16 ммоль) через шприц, в течение 2 мин добавляли к переме

- 121 043742 шанной смеси морфолин-3-карбоновой кислоты (545 мг, 4,16 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (2,17 мл, 12,5 ммоль) в тетрагидрофурана (24 мл) и этаноле (16 мл) при комнатной температуре. Через 2 ч полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток сушили азеотропно посредством выпаривания при пониженном давлении из толуола (2x20 мл). Остаток растворяли в дихлорметане (77 мл). Последовательно добавляли 4-(диметиламино)пиридин (254 мг, 2,08 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,59 мл, 9,14 ммоль) и трифенилфосфин (1,28 г, 4,86 ммоль) и перемешивали полученную смесь, и охлаждали до 0°C. Добавляли йод (1,21 г, 4,78 ммоль). Через 5 мин полученную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 33 мин полученную смесь нагревали до 50°C. Через 1 ч полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат (250 мл). Органический слой последовательно промывали водным раствором хлороводорода (200 мл) и насыщенным солевым раствором (150 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ацетоне (30 мл), добавляли карбонат цезия (5,42 г, 16,6 ммоль) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре. Через шприц добавляли метилсульфат (1,97 мл, 20,8 ммоль), через 1 ч полученную смесь отфильтровывали, осадок на фильтре экстрагировали дихлорметаном (75 мл). К объединенным фильтратам добавляли силикагель (12 г) и концентрировали полученную суспензию при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0 - 35% этилацетата в гексанах) с получением соединения 191-1.

Стадия 2. Водный раствор гидроксида натрия (2,0 М, 5,22 мл, 10 ммоль) через шприц добавляли к перемешанному раствору соединения 191-1 (338,3 мг, 1,50 ммоль) в метаноле (1,5 мл) и тетрагидрофуране (1,5 мл) при комнатной температуре и нагревали полученную смесь до 70°C. Через 1 ч полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и последовательно добавляли водный раствор хлороводорода (2,0 М, 6 мл) и насыщенный солевой раствор (20 мл). Водный слой последовательно экстрагировали дихлорметаном (2x30 мл) и этилацетатом (30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (0,1% трифторуксусной кислоты в смеси ацетонитрил/вода) с получением соединения 191-2.

Стадия 3. Пример 191 синтезировали таким же образом, как пример 109, используя соединение 1912 вместо 2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)уксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, αцетон-d6) δ 7,79 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,36 - 7,29 (м, 2H), 7,25 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,14 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,19 (дт, J=14,4, 6,8 Гц, 1H), 5,66 (дд, J=15,6, 7,6 Гц, 1H), 4,97 (д, J=14,1 Гц, 1H), 4,92 (д, J=14,1 Гц, 1H), 4,21 - 3,57 (м, 10H), 3,97 (с, 3H), 3,47 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,26 (с, 3H), 3,15 (дд, J=15,1, 11,0 Гц, 1H), 3,02 - 1,39 (м, 16H), 1,13 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС: 777,0.

Пример 192

Пример 192 получали по такой же последовательности, как пример 225, за исключением того, что на стадии 1 использовали HCl соль транс-3-амино-1-метилциклобутанола. 1H ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 7,66 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,03 - 6,95 (м, 2H), 6,87 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,12 - 6,01 (м, 1H), 5,70 - 5,59 (м, 1H), 4,27 - 4,14 (м, 2H), 4,05 - 3,99 (м, 2H), 3,84 - 3,75 (м, 3H), 3,66 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,22 (с, 3H), 3,13 - 3,03 (м, 1H), 2,87 - 2,75 (м, 2H), 2,57 - 2,43 (м, 5H), 2,26 1,77 (м, 12H), 1,44 - 1,38 (м, 1H), 1,35 (с, 3H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3H). [M+H]+ рассч. для Сз^С^О^: 739,36; найдено: 738,74.

Пример 193

Пример 193 получали по такой же последовательности, как пример 225, за исключением того, что на стадии 2 использовали йодметан вместо йодэтана. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,12 (д, J=7,6 Гц, 2H), 6,99 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,04 (дд, J=15,2, 7,5 Гц, 1H), 5,61 (дд, J=15,3, 8,9 Гц, 1H), 4,25 (дд, J=15,0, 6,5 Гц, 1H), 4,05 (д, J=2,4 Гц, 2H), 3,96 - 3,73 (м,

- 122 043742

4H), 3,67 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,20 (с, 3H), 3,08 (дд, J=15,2, 10,1 Гц, 1H), 2,89 - 2,71 (м, 2H), 2,55

- 2,32 (м, 5H), 2,26 - 1,91 (м, 9H), 1,80 (дт, J=17,1, 9,2 Гц, 3H), 1,43 (т, J=12,0 Гц, 1H), 1,35 (с, 3H), 1,13 (д,

J=6,5 Гц, 3H). [M+H]+ рассч. для C₃₉H₅₁ClN₄O₆S: 739,36; найдено: 738,79.

Пример 194

Стадия 1. 3-Гидрокси-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (100 мг, 0,704 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл) и одной порцией добавляли гидрид натрия (60% дисперсия, 84 мг, 2,1 ммоль, 3 экв.). Пипеткой добавляли йодэтан (2,1 ммоль, 328 мг, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80°C, пока ТСХ не показала полное расходование исходного материала. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl (3 мл), затем разбавляли EtOAc (10 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением этил-3-этокси-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилата.

Стадия 2. Этил-3-этокси-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилат (20 мг, 0,1 ммоль) растворяли в 1:1 смеси 1,2-диоксана (1 мл) и 1н. раствора NaOH (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 4 ч (за реакцией следили с помощью ТСХ и ЖХМС). Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили 1 М раствором HCl (1,5 мл), затем разбавляли EtOAc (5 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3этокси-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, которую использовали без дополнительной очистки.

Стадия 3. Пример 194 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-этокси-1метил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту и пример 109. ЖХМС-ИЭР+ C₃9H48ClN5O6S: 750,3; найдено: 750,1.

Пример 195 и 196 (m/z): [M+H]+ рассч. для

Пример 195 и 196 очищали из примера 160 разделением с помощью хиральной СЖХ, и стереохимию присваивали ориентировочно.

Пример 195. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,19 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,12 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,02 - 6,95 (м, 1H), 6,88 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,10 - 6,01 (м, 1H), 5,59 (дд, J=15,2, 8,8 Гц, 1H), 4,26 (с, 1H), 4,04 (д, J=4,7 Гц, 2H), 3,89 - 3,74 (м, 3H), 3,67 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,45 (с, 3H), 3,37 (с, 2H), 3,27 (д, J=4,3 Гц, 3H), 3,07 (дд, J=15,2, 10,2 Гц, 1H), 2,87 - 2,72 (м, 2H), 2,64 (с, 1H), 2,48 (ддд, J=34,7, 22,9, 8,1 Гц, 3H), 2,17 (ддд, J=33,0, 21,9, 10,5 Гц, 3H), 1,97 (д, J=14,6 Гц, 3H), 1,85 - 1,72 (м, 3H), 1,43 (т, J=12,3 Гц, 1H), 1,13 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,02 (ддд, J=8,9, 6,8, 3,8 Гц, 1H), 0,87 - 0,79 (м, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₇H₄₇ClN₄O6S: 711,29; найдено: 710,76.

Пример 196. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,23 -7,07 (м, 3H), 6,97 (с, 1H), 6,89 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,11 - 6,02 (м, 1H), 5,56 (дд, J=15,2, 9,0 Гц, 1H), 4,31 (дд, J=14,6, 6,4 Гц, 1H), 4,14 - 123 043742

4,00 (м, 2H), 3,91 - 3,74 (м, 3H), 3,67 (д, J=14,1 Гц, 1H), 3,44 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 3,21 (с, 1H), 3,06 (дд,

J=15,3, 10,3 Гц, 1H), 2,91 -2,69 (м, 3H), 2,63 (с, 1H), 2,51 (д, J=20,7 Гц, 2H), 2,37 (т, J=8,9 Гц, 1H), 2,14 (т,

J=15,4 Гц, 3H), 2,02 - 1,87 (м, 3H), 1,78 (тт, J=16,9, 9,3 Гц, 3H), 1,43 (т, J=12,5 Гц, 1H), 1,12 (д, J=6,3 Гц,

3H), 1,02 (ддд, J=8,8, 6,7, 3,8 Гц, 1H), 0,85 - 0,78 (м, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для

C₃₇H₄₇ClN₄O₆S: 711,29; найдено: 710,92.

Пример 197

Пример 197 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя пример 109 вместо примера 5 и 6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоновую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,08 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,09 (т, J=7,3 Гц, 1H), 6,04 (с, 1H), 5,62 (дд, J=15,3, 8,6 Гц, 1H), 4,40 - 4,36 (м, 1H), 4,29 (дт, J=13,4, 6,6 Гц, 2H), 4,15 - 3,95 (м, 3H), 3,90 - 3,69 (м, 3H), 3,37 (с, 3H), 3,28 (с, 2H), 3,09 (дд, J=15,2, 9,7 Гц, 2H), 2,90 - 2,71 (м, 3H), 2,47 (с, 3H), 2,33 (п, J=5,9 Гц, 2H), 2,28 - 2,08 (м, 3H), 1,95 (д, J=3,7 Гц, 3H), 1,79 (к, J=11,1, 9,0 Гц, 3H), 1,46 (т, J=13,1 Гц, 1H), 1,12 (д, J=6,7 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₉H₄₆ClN₅O₆S: 748,29;

найдено: 746,89.

Пример 198

Пример 198 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-гидрокси-3-(трифторметил)циклобутан-1-карбоновую кислоту и пример 109. 1Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-б3) δ 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,15 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,09 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,04 (дт, J=14,5, 6,9 Гц, 1H), 5,60 (дд, J=15,4, 8,3 Гц, 1H), 4,14 - 3,96 (м, 3H), 3,88 - 3,64 (м, 4H), 3,33 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,23 (с, 3H), 3,04 (дк, J=17,7, 9,3, 8,7 Гц, 2H), 2,87 - 2,66 (м, 4H), 2,46 (дк, J=24,9, 8,8, 7,2 Гц, 4H), 2,06 (с, 4H), 1,91 (т, J=4,9 Гц, 3H), 1,84 - 1,63 (м, 4H), 1,42 (дт, J=14,9, 7,7 Гц, 1H), 1,09 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₈H₄₅ClF₃N₃O₆S: 764,26; найдено: 764,09.

Пример 199

Пример 199 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и транс-2этилциклопропан-1-амина гидрохлорид. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,4, 2,5 Гц, 2H), 7,11 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,84 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,20 - 6,04 (м, 1H), 5,52 (дд, J=15,2, 9,1 Гц, 1H), 4,30 (д, J=14,3 Гц, 1H), 4,12 - 3,98 (м, 2H), 3,87 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,80 (дд, J=9,1, 3,4 Гц, 1H), 3,66 (д, J=14,1 Гц, 1H), 3,27 (с, 4H), 3,03 (дд, J=15,2, 9,9 Гц, 1H), 2,88 - 2,70 (м, 2H), 2,55 (м, 1H), 2,42 (м, 1H), 2,32 (с, 1H), 2,22 (дт, J=7,0, 3,4 Гц, 1H), 2,12 (д, J=12,4 Гц, 3H), 2,03 - 1,85 (м, 2H), 1,77 (ддт, J=25,7, 17,3, 9,2 Гц, 3H), 1,40 (дд, J=14,0, 70 Гц, 2H), 1,23 (дт, J=14,5, 7,2 Гц, 1H), 1,12 - 1,06 (м, 3H), 1,04 (д, J=2,7 Гц, 1H), 1,02 (д, J=2,7 Гц, 2H), 1,00 (д, J=2,8 Гц, 1H), 0,89 - 0,77 (м, 1H), 0,69 - 0,55 (м, 2H), 0,50 (м, 2H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C₃₈H₅₀ClN₄O₅S: 709,31 (M+H); найдено: 709,38 (M+H).

- 124 043742

Пример 200

Пример 189 (6,0 мг) обрабатывали гидридом натрия (75,0 мг, 60% дисперсия в минеральном масле) и йодметаном (12 мг, 0,008 ммоль, 10 экв.) в ТГФ при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) и целиком экстрагировали EtOAc (30 мл). Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл) и сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученную неочищенную смесь очищали препаративной ТСХ на силикагеле (5% MeOH/ДХМ, дважды давали растворителю подняться) с получением примера 200. 1Н ЯМР (400 МГц, ацетон-de) δ 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,39 - 7,08 (м, 4H), 6,92 - 6,84 (м, 1H), 6,13 - 6,03 (м, 1H), 5,55 - 5,64 (м, 1H), 4,36 - 4,24 (м, 1H), 4,12 - 4,00 (м, 2H), 3,88 - 3,77 (м, 1H), 3,71 (д, J=14,6 Гц, 2H), 3,40 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,31 (с, 3H), 3,23 (с, 3H), 3,00 - 2,10 (м, 19H), 2,00 -1,64 (м, 4H), 1,50 - 1,40 (м, 1H), 1,11 (д, J=6,3 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для Q^Cl^OeS: 739,32; найдено: 738,65.

Пример 201

Промежуточное соединение 201-1 получали таким же образом, как пример 109 в способе 1, используя (2S)-N'-(трет-бутилдиметилсилил)-2-этилпент-4-ен-1-сульфонимидамид (полученный из (S)-2-этилпент-4-ен-1-сульфонамида) вместо (4S)-5-[S-амuно-N-[трет-бутил(диметил)силил]сульфонuмидоил]-4метилпент-1-ена. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,32 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,33 (дт, J=14,8, 7,1 Гц, 1H), 5,89 (с, 2H), 5,53 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,11 - 4,01 (м, 2H), 3,87 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,84 - 3,75 (м, 1H), 3,71 (дд, J=8,5, 3,9 Гц, 1H), 3,61 (дд, J=14,5, 3,6 Гц, 1H), 3,42 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,39 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,27 (с, 3H), 3,01 (дд, J=15,0, 11,1 Гц, 1H), 2,88 - 2,71 (м, 2H), 2,58 (д, J=9,6 Гц, 1H), 2,46 (дк, J=20,6, 10,6, 9,1 Гц, 1H), 2,32 (дт, J=14,3, 6,9 Гц, 1H), 2,07 (с, 2H), 1,99 - 1,85 (м, 1H), 1,74 (дк, J=33,7, 9,2, 8,8 Гц, 2H), 1,50 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,42 (к, J=13,3, 12,9 Гц, 1H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₃H₄₂ClN₃O₄S: 612,3; найдено: 612,5.

Пример 201 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя промежуточное соединение 201-1 и 1-метил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,07 (с, 1H), 7,94 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,83 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,17 (ддд, J=14,6, 9,0, 5,1 Гц, 1H), 5,48 (дд, J=15,3, 9,3 Гц, 1H), 4,50 (дд, J=14,1, 9,3 Гц, 1H), 4,11 - 3,96 (м, 3H), 3,95 - 3,86 (м, 4H), 3,82 (дд, J=9,4, 3,8 Гц, 1H), 3,67 (д, J=14,1 Гц, 1H), 3,25 (м, 4H), 3,00 (дд, J=15,2, 10,1 Гц, 1H), 2,90 -2,75 (м, 2H), 2,71 (д, J=15,0 Гц, 1H), 2,53 - 2,41 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,19 - 2,05 (м, 2H), 2,05 - 1,82 (м, 4H), 1,82 - 1,64 (м, 2H), 1,49 - 1,27 (м, 4H), 0,90 (т, J=7,4 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C₃₈H₄₇ClN₅O₅S: 720,19 (M+H); найдено: 720,31 (M+H).

Пример 202

Пример 202 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя промежуточное соединение 201-1 и 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-7-карбоновую кислоту. 1H 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,28 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,87 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,34 (с, 1H), 6,15 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,61 - 5,49 (м, 1H), 4,78 (с, 2H),

- 125 043742

4,34 (с, 1H), 4,04 (м, 6H), 3,87 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,83 - 3,75 (м, 1H), 3,68 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,27 (с, 3H),

3,04 (дд, J=15,1, 9,4 Гц, 1H), 2,79 (м, 2H), 2,68 (м, 1H), 2,41 (м, 2H), 2,24 (м, 1H), 2,12 (м, 1H), 1,98 (м, 3H),

1,86 - 1,64 (м, 3H), 1,57 - 1,38 (м, 2H), ,33 (м, 4H), 0,94 (т, J=7,3 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для

C₄₁H₅₀ClN₄O₆S: 761,31 (M+H); найдено: 761,34 (M+H).

Пример 203

Пример 203 получали таким же образом, как пример 18, используя 4-метилфуран-2-карбоновую кислоту и пример 109. ¹H ЯМР (400 МГц, ацетон-й₆) δ 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,31 - 7,15 (м, 3H), 7,12 (д, J=2,5 Гц, 2H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,04 (дд, J=14,7, 7,3 Гц, 1H), 5,61 (дд, J=14,8, 8,8 Гц, 1H), 4,17 - 3,99 (м, 2H), 3,88 (д, J=15,0 Гц, 2H), 3,80 - 3,68 (м, 2H), 3,38 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,22 (с, 3H), 3,14 (дд, J=15,1, 9,9 Гц, 1H), 2,93 - 2,67 (м, 2H), 2,61 - 2,36 (м, 3H), 2,33-2,18 (м, 2H), 2,16- 2,07 (м, 3H), 2,08 (с, 3H) 2,00 - 1,85 (м, 2H), 1,84 - 1,65 (м, 3H), 1,46 (дт, J=15,2, 7,5 Гц, 1H), 1,14 (д, J=6,2 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₈H₄₅ClN₃O₆S: 706,26; найдено: 705,95.

Пример 204

Пример 204 получали таким же образом, как пример 18, используя 5-метилфуран-3-карбоновую кислоту и пример 109. ¹H ЯМР (400 МГц, ацетон-й₆) δ 8,09 (с, 1H), 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,20 (дт, J=8,4, 3,2 Гц, 2H), 7,15 - 7,05 (м, 2H), 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,43 (с, 1H), 6,06 (дт, J=14,3, 6,6 Гц, 1H), 5,61 (дд, J=15,5, 8,5 Гц, 1H), 4,27 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,15 - 4,00 (м, 2H), 3,85 (т, J=15,3 Гц, 2H), 3,77 - 3,67 (м, 2H), 3,38 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,22 (с, 3H), 3,13 (дд, J=15,3, 9,9 Гц, 1H), 2,91 - 2,68 (м, 2H), 2,49 (д, J=20,3 Гц, 4H), 2,31 (д, J=1,1 Гц, 3H), 2,29 - 2,07 (м, 3H), 2,09 (с, 4H), 2,02 - 1,89 (м, 3H), 1,77 (ддт, J=25,6, 15,2, 7,9 Гц, 3H), 1,45 (дт, J=15,0, 7,6 Гц, 1H), 1,14 (д, J=6,5 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C38H45ClN3O6S: 706,26; найдено: 706,06.

Пример 205.

Стадия 1. Раствор метил-1H-пиррол-3-кαрбоксилата (4,3 г, 0,034 моль) в сухом ДМФА (10 мл) в атмосфере азота по каплям добавляли к перемешанной суспензии NaH 60% (дисперсия в масле) (1,6 г, 0,041 моль) в сухом ДМФА (40 мл). Температуру смеси поддерживали при 0°C. После завершения добавления продолжали перемешивание при той же температуре в течение 30 мин. Затем по каплям добавляли раствор трет-бутил-2-бромацетата (10,1 г, 0,052 моль) и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 48 ч. Затем добавляли воду и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении, затем очищали остаток нормально-фазовой хроматографией (силикагелевая колонка, 0-100% EtOAc/гексаны) с получением соединения 205-1

- 126 043742

Стадия 2. К раствору соединения 205-1 (7,2 г, 0,30 моль) в ДХМ (45 мл) добавляли ТФК (15 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли воду и разделяли слои. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением соединения 205-2.

Стадия 3. Суспензию соединения 205-2 (4,3 г, 0,023 моль) и HATU (8,9 г, 0,023 моль) в ТГФ (60 мл) обрабатывали ТЭА (7,2 мл, 0,070 моль) и перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение примерно 16 ч. Отдельно нагревали суспензию трет-бутоксида калия (7,4 г, 0,066 моль) и хлорида триметилсульфоксония (8,4 г, 0,066 моль) в ТГФ (70 мл) при температуре примерно 60°C в течение примерно 2 ч и затем охлаждали на ледяной бане примерно 15 мин. Затем по каплям добавляли раствор активированного сложного эфира при температуре примерно 0°C в течение примерно 45 мин. Реакционную смесь перемешивали еще примерно 1 ч, после чего реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между ДХМ и водой. После разделения слоев органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над Mg₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали на силикагеле (80 г), используя градиент 0-100% EtOAc в гексанах. Дегазировали раствор активированной кислоты и димера хлор(1,5-циклооктадиен)иридия (I) (60 мг) в ДХЭ (80 мл). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при температуре примерно 80°C в течение примерно 10 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле, используя 5-80% EtOAc в гексанах, с получением соединения 205-3.

Стадия 4. К перемешанному раствору соединения 205-3 (50 мг, 0,27 ммоль) В метаноле (5 мл) при 0°C небольшими порциями добавляли NaBH₄ (11 мг, 0,27 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 1 ч и разбавляли 10% водным раствором хлорида аммония. Органический растворитель удаляли на испарителе. Оставшийся водный раствор дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией, используя смесь ACN/вода, 15-90% с 0,1% ТФК за 15 мин, с получением соединения 205-4.

Стадия 5. Получение соединения 205-5. К перемешанному раствору соединения 205-4 (32 мг, 0,17 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли NaH 60% (7 мг, 0,17 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь дважды экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали. Остаток использовали на следующей стадии.

Стадия 6. К перемешанному раствору соединения 205-5 (30 мг, 0,15 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли 1н. NaOH (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 1н. HCl (1 мл) и концентрировали реакционную смесь. Добавляли воду и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением соединения 205-6.

Стадия 7. Пример 205 синтезировали таким же образом, как пример 174, используя промежуточное соединение 205-6 и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,75 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 7,46 - 7,35 (м, 2H), 7,19 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,10 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,95 (дт, J=8,2, 1,5 Гц, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,00 (дт, J=13,6, 6,4 Гц, 1H), 5,62 (дд, J=15,6, 7,6 Гц, 1H), 4,57 (дт, J=6,1, 3,0 Гц, 1H), 4,21 (ддд, J=11,9, 5,9, 2,5 Гц,

- 127 043742

1H), 4,14 - 3,95 (м, 3H), 3,93 - 3,65 (м, 3H), 3,43 (с, 3H), 3,31 (с, 3H), 3,20 - 2,66 (м, 5H), 2,58-2,26 (м, 3H),

2,19 - 1,61 (м, 6H), 1,28 (м, 5H), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,95 - 0,63 (м, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₁H₄₉ClN₄O₆S: 761,31; найдено: 761,59.

Пример 206

Пример 206 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя (1R, 5S,6R)-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-6-амин и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,13 (д, J=14,6 Гц, 2H), 6,97 (с, 1H), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,03 (д, J=14,8 Гц, 1H), 5,60 (дд, J=15,2, 8,9 Гц, 1H), 4,26 (ш, 1H), 4,06 (м, 2H), 3,98 (д, J=8,5 Гц, 2H), 3,84 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,81 - 3,71 (м, 3H), 3,67 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,35 - 3,32 (м, 4H), 3,27 (с, 3H), 3,07 (дд, J=15,2, 10,3 Гц, 1H), 2,89 - 2,71 (м, 2H), 2,45 (д, J=28,6 Гц, 4H), 2,29 - 2,06 (м, 3H), 2,03 - 1,69 (м, 5H), 1,43 (т, J=12,8 Гц, 1H), 1,14 (д, J=6,5 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₈H₄₇ClN₄O₆S: 723,3; найдено: 722,9.

Пример 207

Пример 207 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и транс-2(дифторметил)циклопропан-1-амина гидрохлорид. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,11 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,08 - 5,99 (м, 1H), 5,99 - 5,67 (м, 1H), 5,59 (дд, J=15,3, 8,9 Гц, 1H), 4,33 - 4,22 (м, 1H), 4,11 - 4,01 (м, 2H), 3,85 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=9,0, 3,7 Гц, 1H), 3,68 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,27 (с, 4H), 3,08 (дд, J=15,3, 10,3 Гц, 1H), 2,79 (ддд, J=22,7, 17,7, 9,6 Гц, 3H), 2,48 (д, J=8,1 Гц, 2H), 2,37 (т, J=8,3 Гц, 1H), 2,28 - 2,04 (м, 3H), 2,04 - 1,88 (м, 2H), 1,79 (м, 2H), 1,69 - 1,49 (м, 1H), 1,44 (т, J=12,9 Гц, 1H), 1,33 (д, J=17,3 Гц, 2H), 1,14 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,09 (к, J=6,4 Гц, 1H), 0,95 (м, 2H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C₃₇H₄₆ClF₂N₄O₅S: 731,28 (M+H); найдено: 731,05 (M+H).

Пример 208 и 209

Стадия 1. Метил-Ш-пиррол-3-карбоксилат (2,0 г, 15,98 ммоль) растворяли в ацетонитриле (30 мл) и

- 128 043742 через шприц добавляли трет-бутилакрилат (2,46 г, 19,18 ммоль, 1,2 экв.). По каплям добавляли 1,8диазабицикло[5.4,0]ундец-7-ен (2,43 г, 15,98 ммоль, 1 экв.) при комнатной температуре в течение 2 мин. Реакционную смесь нагревали до 80°C и следили за ходом реакции с помощью ТСХ (1:2 EtOAc:гексаны). После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc (40 мл) и промывали насыщенным раствором хлорида аммония (40 мл), затем насыщенным солевым раствором (40 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (100% гексаны ^ 1:1 EtOAc:гексаны) с получением метил-1-(3-(трет-бутокси)-3оксопропил)-1H-пиррол-3-карбоксилата (4,05 г, 94%).

Стадия 2. Метил-1-(3-(трет-бугокси)-3-оксопропил)-1H-пиррол-3-карбоксилат (3,8 г, 15 ммоль) растворяли в 1:3 растворе трифторуксусной кислоты (10 мл) и дихлорметана (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток перегоняли азеотропной перегонкой с толуолом (40 мл) с получением 3-(3-(метоксикарбонил)-1П-пиррол-1-ил)пропановой кислоты (2,95 г, 99%).

Стадия 3. К суспензии 3-(3-(метоксикарбонил)-1П-пиррол-1-ил)пропановой кислоты (2,00 г, 10,14 ммоль) и HATU (3,86 г, 10,14 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (30 мл) добавляли триметиламин (3,91 г, 30,43 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. В отдельной емкости нагревали суспензию хлорида триметилсульфоксония (3,91 г, 30,43 ммоль, 3 экв.) и трет-бутоксида калия (3,41 г, 30,43 ммоль, 3 экв.) до 60°C с помощью металлического блока в течение 1,5 ч. Затем нагревательный блок убирали и охлаждали реакционную смесь до 0°C в течение 15 мин на ледяной бане. Затем по каплям, через шприц добавляли аддукт HATU в течение 10 мин, и за это время реакционная смесь становилась темно-красной. Реакционную смесь перемешивали еще 1 ч при 0°C, затем ее концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле (5% MeOH/ДХМ) с получением метил-1-(4-(диметил(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)-3-оксобутил)-1П-пиррол-3карбоксилата.

Стадия 4. Метил-1 -(4-(диметил(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)-3 -оксобутил)-1 П-пиррол-3 -карбоксилат (150 мг, 0,553 ммоль) и димер хлор(1,5-циклооктадиен)иридия (I) (37 мг, 0,00553 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,2-дихлорэтане (15 мл). Через реакционную смесь пропускали поток аргона при атмосферном давлении в течение 10 мин, затем нагревали до 80°C примерно 10 мин, и за это время реакционная смесь становилась зеленой. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали остаток хроматографией на силикагеле с получением метил-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-2карбоксилата.

Стадия 5. Метил-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-2-карбоксилат (40 мг, 0,207 ммоль) растворяли в ДМФА-DMA/EtOn (0,5 мл/0,5 мл) и нагревали реакционную смесь до температуры примерно 80°C в течение 16 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 6. Метил-8-((диметиламино)метилен)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-2-карбоксилат (15 мг) растворяли в EtOH (0,5 мл) и добавляли метилгидразин (0,1 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением метил-2метил-4,5-дигидро-2П-пиразоло[3,4-д]индолизин-8-карбоксилата и метил-3-метил-4,5-дигидро-3Hпиразоло [3,4-g] индолизин-8-карбоксилата.

Стадия 7. Метил-2-метил-4,5-дигидро-2П-пиразоло[3,4-д]индолизин-8-карбоксилат и метил-3метил-4,5-дигидро-3П-пиразоло[3,4-д]индолизин-8-карбоксилат (10 мг) растворяли в 1:1 смеси диоксан/1н. NaOH. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь промывали 1н. раствором HCl и разбавляли EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 8. Смесь региоизомеров, метил-2-метил-4,5-дигидро-2H-пиразоло[3,4-g]индолизин-8карбоксилата и метил-3-метил-4,5-дигидро-3Н-пиразоло[3,4-д]индолизин-8-карбоксилата, связывали с примером 109 таким же образом, как пример 18, и разделяли обращенно-фазовой хроматографией с получением примера 208 и примера 209, соответственно. Региохимию присваивали ориентировочно. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₃H₄₉ClN₆O₅S: 797,3; найдено: 797,0.

Пример 210

- 129 043742

Пример 210 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя цис-3-(метоксиметил)циклобутан-1-амина гидрохлорид и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d₆) δ 7,69 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,23 (ш, 1H), 7,09 (ш, 3H), 6,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,07 (м, 1H), 5,63 (дд, J=15,4, 8,4 Гц, 1H), 4,23 - 3,96 (м, 4H), 3,88 - 3,79 (м, 2H), 3,71 (т, J=11,3 Гц, 2H), 3,41 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,31 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,26 (с, 3H), 3,24 (с, 3H), 3,13 (дд, J=15,2, 10,1 Гц, 1H), 2,90 - 2,67 (м, 3H), 2,61 - 2,07 (м, 9H), 2,01 - 1,66 (м, 6H), 1,42 (с, 1H), 1,13 (д, J=6,4 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₉H₅₂ClN₄O₆S: 739,32; найдено: 738,87.

Пример 211

Пример 211 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя 3-(метоксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина гидрохлорид и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d₆) δ 7,66 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,33 - 7,17 (м, 2H), 7,05 (д, J=22,1 Гц, 2H), 6,87 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,06 (с, 1H), 5,66 (дд, J=15,5, 8,5 Гц, 1H), 4,18 - 3,92 (м, 3H), 3,89 - 3,62 (м, 3H), 3,44 (с, 2H), 3,42 (д, J=10,2 Гц, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,25 (с, 3H), 3,13 (дд, J=15,2, 10,2 Гц, 1H), 2,79 - 2,06 (м, 11H), 1,99 (с, 6H), 1,97 - 1,67 (м, 3H), 1,48 - 1,33 (м, 1H), 1,14 (д, J=6,5 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₀H₅₂ClN₄O₆S: 751,32; найдено: 750,72.

Пример 212

Стадия 1. Получение этил-1-метил-3-(метиламино)-Ш-пиразол-4-карбоксилата. В круглодонную колбу загружали этил-3-амино-1-метил-пиразол-4-карбоксилат (267 мг, 1,58 ммоль). Колбу на 5 мин вакуумировали под высоким вакуумом, затем наполняли азотом. Добавляли ТГФ (8 мл, 0,2 М ключевого компонента реакции), затем гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 73 мг, 1,89 ммоль) при 20°C. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 45 мин и затем добавляли йодметан (0,20 мл, 3,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 19 ч. Добавляли дополнительное количество йодметана (0,10 мл, 1,6 ммоль). Устанавливали обратный холодильник в атмосфере азота и нагревали реакционную смесь в металлическом нагревательном блоке до 70°C в течение 2 ч. За реакцией следили с помощью ЖХМС до обнаружения образования этил-1-метил-3-(метиламино)-1H-пиразол-4карбоксилата и этил-3-(диметиламино)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилата. Реакционную смесь вынимали из нагревательного блока и оставляли остывать до 20°C. Реакцию гасили водой и экстрагировали в этилацетат. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный остаток растворяли в дихлорметане и очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 24 г, 0 - 100% этилацетата в гексанах). Первый УФ-активный продукт элюировался при 40% этилацетата, второй УФ-активный продукт элюировался при 50% этилацетата, и третий УФ-активный продукт элюировался при 70% этилацетата. Фракции, содержащие второй УФ-активный продукт, собирали и концентрировали in vacuo с получением этил-1-метил-3-(метиламино)-1H-пиразол-4-карбоксилата (135 мг). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,53 (с, 1H), 4,22 (к, J=7,1 Гц, 2H), 3,72 (с, 3H), 2,93 (с, 3H), 1,29 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Стадия 2. Получение 1-метил-3-(метиламино)-1H-nиразол-4-карбоновой кислоты: В стеклянную колбу с винтовой крышкой загружали этил-1-метил-3-(метиламино)-1H-пиразол-4-карбоксилат (135 мг, 0,74 ммоль), добавляли ТГФ (7 мл), затем метанол (3,5 мл), затем гидроксид натрия (2 М в воде, 1,8 мл, 3,6 ммоль). Полученную смесь энергично перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, затем насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный неочищенный продукт растворяли в ТГФ (3,8 мл), затем добавляли гидроксид натрия (2 М в воде, 0,96 мл, 1,92 ммоль). Полученную смесь энергично перемешивали при 20°C в течение 21 ч. Добавляли дополнительное количество гидроксида натрия (2 М в воде, 0,96 мл, 1,92 ммоль), затем метанол (0,1 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°C в металлическом нагревательном блоке в течение 4 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ на силикагеле (1:1 гексаны:этилацетат) до обнаружения полного расходования исходного сложного эфира. Колбу вынимали из нагревательного блока и оставляли остывать до 20°C.

- 130 043742

Реакцию гасили 2н. HCl, которую по каплям добавляли до pH <3 по рН-индикаторной бумаге. Полученную смесь три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали in vacuo. ЯМР соответствовал 1-метил-3-(метиламино)1H-пиразол-4-карбоновой кислоте, с чистотой по меньшей мере 95% (50 мг). 1H ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 7,76 (с, 1H), 3,71 (с, 3H), 2,87 (с, 3H).

Стадия 3. Пример 212 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 1-метил-3(метиламино)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-d3) δ 8,18 (с, 1H), 7,54 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,06 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,97 - 6,84 (м, 2H), 6,80 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,04 - 5,93 (м, 1H), 5,61 (дд, J=15,3, 8,6 Гц, 1H), 4,24 - 4,08 (м, 1H), 3,95 (д, J=3,0 Гц, 2H), 3,81 - 3,65 (м, 2H), 3,74 (с, 3H), 3,59 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,36 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,21 (с, 3H), 3,07 (дд, J=15,4, 10,4 Гц, 1H), 2,89 (с, 3H), 2,83 - 2,57 (м, 3H), 2,48 - 2,33 (м, 2H), 2,29 - 2,05 (м, 3H), 2,05 - 1,97 (м, 1H), 1,92 - 1,66 (м, 7H), 1,33 (дд, J=14,6, 8,2 Гц, 1H), 1,08 (д, J=6,3 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]⁺рассчитано для C₃₈H₄₇ClN6O₅S: 735,31; найдено: 735,05.

Пример 213

Стадия 1. Получение этил-3-(диметиламино)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата. В круглодонную колбу загружали этил-3-амино-1-метил-пиразол-4-карбоксилат (267 мг, 1,58 ммоль). Колбу вакуумировали под высоким вакуумом в течение 5 мин, затем наполняли азотом. Добавляли ТГФ (8 мл, 0,2 М ключевого компонента реакции), затем гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 73 мг, 1,89 ммоль) при 20°C. Содержимое колбы перемешивали при 20°C в течение 45 мин, затем добавляли йодметан (0,20 мл, 3,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 19 ч. Добавляли дополнительное количество йодметана (0,10 мл, 1,6 ммоль). Устанавливали обратный холодильник в атмосфере азота и нагревали реакционную смесь до 70°C в металлическом нагревательном блоке в течение 2 ч. Ход реакции контролировали по ЖХМС до обнаружения образования этил-1-метил-3-(метиламино)-1Ппиразол-4-карбоксилата и этил-3-(диметиламино)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилата. Реакционную смесь вынимали из нагревательного блока и оставляли остывать до 20°C. Реакцию гасили водой и экстрагировали в этилацетат. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный остаток растворяли в дихлорметане и очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 24 г, 0 - 100% этилацетата в гексанах). Первый УФ-активный продукт элюировался при 40% этилацетата, второй УФактивный продукт элюировался при 50% этилацетата, и третий УФ-активный продукт элюировался при 70% этилацетата. Фракции, содержащие, главным образом, первый УФ-активный продукт, собирали и концентрировали in vacuo с получением этил-3-(диметиламино)-1-метил-1H-пuразол-4-карбоксилата (35 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,69 (с, 1H), 4,22 (к, J=7,1 Гц, 2H), 3,72 (с, 3H), 2,89 (с, 6H), 1,29 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Стадия 2. Получение 3-(диметиламино)-1-метил-1H-пиразол -4-карбоновой кислоты: В стеклянную колбу с винтовой крышкой загружали исходный материал, добавляли ТГФ, затем метанол, затем гидроксид натрия (2 М в воде). Полученную смесь энергично перемешивали при 20°C в течение 16 ч. Реакцию гасили, осторожно добавляя 2н. водный раствор HCl до pH <3 по рН-индикаторной бумаге. Смесь экстрагировали этилацетатом и промывали водой, затем насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный остаток снова растворяли в ТГФ (1,4 мл), затем добавляли гидроксид натрия (2 М в воде, 0,34 мл). Полученную смесь энергично перемешивали при 20°C в течение 18 ч. Затем добавляли дополнительное количество гидроксида натрия (2 М в воде, 0,34 мл), затем метанол (100 мкл). Реакционную смесь нагревали до 60°C в металлическом нагревательном блоке в течение 12 ч. За ходом реакции следили с помощью ТСХ на силикагеле (1:1 гексаны:этилацетат) до полного расходования исходного материала. Реакцию гасили 2н. раствором HCl, который по каплям добавляли до pH <3 по рН-индикаторной бумаге. Полученную смесь три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 3-(диметuламuно)-1-метuл-1H-пиразол-4карбоновой кислоты (20 мг), которую использовали на следующей стадии без какой-либо дополнитель- 131 043742 ной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,93 (с, 1H), 3,74 (с, 3H), 2,86 (с, 6H).

Стадия 3. Пример 213 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-(диметиламино)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-d3) δ 8,04 (с, 1H), 7,70 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,90 (дт, J=14,2, 6,7 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=15,2, 9,1 Гц, 1H), 4,41 (дд, J=15,0, 6,3 Гц, 1H), 4,05 (с, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,79 (дд, J=15,0, 4,0 Гц, 2H), 3,72 - 3,59 (м, 2H), 3,24 (с, 6H), 3,17 (с, 3H), 3,06 (дд, J=15,3, 10,5 Гц, 1H), 2,84 - 2,65 (м, 2H), 2,51 -2,31 (м, 2H), 2,25 (т, J=8,6 Гц, 1H), 2,19 - 2,10 (м, 1H), 2,05 (д, J=13,8 Гц, 2H), 1,89 (д, J=7,1 Гц, 4H), 1,81 - 1,61 (м, 4H), 1,46 - 1,35 (м, 1H), 1,07 (д, J=6,7 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]⁺ рассчитано для C₃9H₄9ClN₆O₅S: 749,32; найдено: 749,18.

Пример 214

Пример 214 синтезировали таким же образом, как пример 167, используя (R)-2-(метоксиметил)оксиран вместо (S)-2-метилоксирана и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 7,78 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,29 - 7,20 (м, 2H), 7,14 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,33 (с, 1H), 6,26 - 6,00 (м, 1H), 5,70 - 5,56 (м, 1H), 4,95 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,74 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,26 - 3,68 (м, 9H), 3,64 (дд, J=10,4, 5,4 Гц, 1H), 3,55 (дд, J=10,4, 4,8 Гц, 1H), 3,44 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,39 (с, 3H), 3,25 (с, 3H), 3,15 (дд, J=15,2, 10,3 Гц, 1H), 2,90 - 1,40 (м, 16H), 1,14 (д, J=6,4 Гц, 3H). ЖХМС: 813,2 (M+Na)+.

Пример 215

Пример 215 синтезировали таким же образом, как пример 214, используя пример 110 вместо 109. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 7,78 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,51 - 7,19 (м, 4H), 7,14 (с, 1H), 7,05 - 6,92 (м, 1H), 6,34 - 6,21 (м, 1H), 6,09 - 5,95 (м, 1H), 5,63 - 5,53 (м, 1H), 4,91 (д, J=14,3 Гц, 1H), 4,72 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,64 3,60 (м, 10H), 3,54 (дд, J=10,5, 4,9 Гц, 1H), 3,46 - 3,11 (м, 2H), 3,39 (с, 3H), 3,19 (с, 3H), 2,93 - 0,81 (м, 21H). ЖХМС: 827,1 (M+Na)+.

Пример 216

Стадия 1. 3-Гидрокси-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (100 мг, 0,704 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл) и одной порцией добавляли гидрид натрия (60% дисперсия, 84 мг, 2,1 ммоль, 3 экв.). С помощью пипетки добавляли 1-йод-2-метоксиэтан (2,1 ммоль, 391 мг, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80°C, пока ТСХ не показала полное расходование исходного вещества. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH₄Cl (3 мл), затем разбавляли EtOAc (10 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением 2-метоксиэтил 3-(2-метоксиэтокси)-1-метил-1H-пиразол-4

- 132 043742 карбоксилата.

Стадия 2. 2-Метоксиэтил-3-(2-метоксиэтокси)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилат (20 мг, 0,08 ммоль) растворяли в 1:1 смеси 1,2-диоксана (1 мл) и 1н. раствора NaOH (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 4 ч (реакцию контролировали по ТСХ и ЖХМС). Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили 1 М раствором HCl (1,5 мл), затем разбавляли EtOAc (5 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(2-метоксиэтокси)-1-метил-1H-пuразол-4-карбоновой кислоты, которую использовали без дополнительной очистки.

Стадия 3. Пример 216 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-(2метоксиэтокси)-1-метuл-1H-пирαзол-4-кαрбоновую кислоту и пример 109. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₀H₄₉ClN₅O₇S: 780,3; найдено: 780,0.

Пример 217

Пример 217 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя 2-оксаспиро[3.3]гептан-6амина гидрохлорид и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d₆) δ 7,59 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,05 (д, J=3,8 Гц, 2H), 6,84 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,08 (д, J=13,1 Гц, 1H), 5,73 (д, J=12,7 Гц, 1H), 4,65 (с, 2H), 4,55 - 4,47 (АВ q, 2H), 4,17-4,01 (м, 2H), 3,86 - 3,70 (м, 2H), 3,66 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,46 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,27 (с, 3H), 3,20 - 3,07 (м, 1H), 3,03 - 2,08 (м, 12H), 2,02 - 1,67 (м, 3H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМСИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₉H₅₀ClN₄O₆S: 737,31; найдено: 737,05.

Пример 218

Пример 218 синтезировали таким же образом, как пример 167, используя пример 110 вместо примера 109. Ή ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 7,78 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,39 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,28 - 7,24 (м, 1H), 7,24 - 7,20 (м, 1H), 7,17 - 7,07 (м, 2H), 7,01 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,29 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,04 - 5,95 (м, 1H), 5,57 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,89 (дд, J=14,3, 0,9 Гц, 1H), 4,71 (дд, J=14,4, 1,3 Гц, 1H), 4,54 - 4,38 (м, 1H), 4,19 4,06 (м, 3H), 4,04 - 3,92 (м, 1H), 3,92 - 3,81 (м, 1H), 3,79 - 3,60 (м, 3H), 3,39 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,26 - 3,11 (м, 1H), 3,17 (с, 3H), 2,91 - 1,67 (м, 15H), 1,58 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,54 - 1,41 (м, 1H), 1,32 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,05 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС: 775,0.

Пример 219

Пример 219 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя пример 109 вместо примера 5 и 2,3-дигидропиразоло[5,1-b]оксазол-6-кαрбоновую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 6,95 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,07 (дт, J=14,2, 6,8 Гц, 1H), 5,96 (с, 1H), 5,62 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 5,16 (т, J=8,1 Гц, 2H), 4,49 - 4,37 (м, 2H), 4,29 (дд, J=15,0, 6,3 Гц, 2H), 4,15 3,94 (м, 3H), 3,87 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,83 - 3,75 (м, 1H), 3,71 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,09 (дд, J=15,3, 9,6 Гц, 2H), 2,90 - 2,71 (м, 3H), 2,47 (с, 3H), 2,33 - 2,07 (м, 3H), 2,05 - 1,88 (м, 3H), 1,81 (дд, J=21,4,

- 133 043742

8,9 Гц, 3H), 1,46 (т, J=11,8 Гц, 1H), 1,13 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для

C38H44ClN5O6S: 734,27; найдено: 733,75.

Пример 220

Пример 220 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя промежуточное соединение 201-1 и 3-метокси-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,98 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,19 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,85 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,17 (с, 1H), 5,52 (с, 1H), 4,10 - 3,99 (м, 2H), 3,95 (д, J=3,3 Гц, 2H), 3,89 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,84 -3,79 (м, 1), 3,77 (с, 3H), 3,68 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,26 (с, 4H), 3,07 - 2,89 (м, 1H), 2,89 - 2,73 (м, 2H), 2,69 (д, J=17,0 Гц, 1H), 2,43 (с, 2H), 2,13 (м, 3H), 1,97 (м, 3H), 1,76 (д, J=9,2 Гц, 3H), 1,53 - 1,32 (м, 4), 0,93 (т, J=7,3 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C39H49ClN5O6S: 750,30 (M+H); найдено: 750,80 (M+H).

Пример 221

Стадия 1. 3-Гидрокси-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (100 мг, 0,704 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл) и одной порцией добавляли гидрид натрия (60% дисперсия, 84 мг, 2,1 ммоль, 3 экв.). С помощью пипетки добавляли (йодметил)циклопропан (2,1 ммоль, 382 мг, 3 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80°C, пока ТСХ не показала полное расходование исходного вещества. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH₄Cl (3 мл), затем разбавляли EtOAc (10 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением циклопропилметил-3-(циклопропилметокси)-1метил-1 H-пиразол-4-карбоксилата.

Стадия 2. Циклопропилметил-3-(циклоnропилметокси)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилат (20 мг, 0,08 ммоль) растворяли в 1:1 смеси 1,2-диоксана (1 мл) и 1н. раствора NaOH (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 4 ч (ход реакции контролировали по ТСХ и ЖХМС). Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили 1 М раствором HCl (1,5 мл), затем разбавляли EtOAc (5 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(циклопроnилметокси)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, которую использовали без дополнительной очистки.

Стадия 3. Пример 221 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3(циклопропилметокси)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту и пример 109. ЖХМС-ИЭР+ (m/z) [M+H]+: рассч. для C₄₁H₅₀ClN₅O₆S: 776,3, найдено: 776,0.

Пример 222

Пример 222 получали таким же образом, как пример 75, используя (1R,3R)-3-аминоциклопентан-1ол, триэтиламин и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,63 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8,5, 2,3

- 134 043742

Гц, 1H), 7,18 - 7,08 (м, 2H), 6,96 (с, 1H), 6,86 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,06 - 5,86 (м, 1H), 5,47 (дд, J=15,3, 8,7 Гц,

1H), 4,20 - 3,97 (м, 4H), 3,92 (д, J=12,2 Гц, 1H), 3,84 (д, J=13,7 Гц,1Н), 3,73 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,66 - 3,48 (м, 2H), 3,31 (с, 6H), 3,20 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,12 (с, 3H), 3,05 - 2,92 (м, 1H), 2,86 - 2,58 (м, 3H), 2,43 - 2,17 (м, 2H), 2,15 - 1,55 (м, 8H), 1,55 - 1,24 (м, 2H), 0,98 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч.

для C38H49CMO6S: 725,31; найдено: 724,82.

Пример 223

Стадия 1. К перемешанному раствору (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро [бензо [b] [ 1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин] -7-карбоновой кислоты (1140 мг, 2,4 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли 109-2-2 (703 мг, 2,55 ммоль), 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид.HCl (756 мг, 4,87 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (595 мг, 4,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали 1н. HCl и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 223-1.

Стадия 2. К перемешанному раствору 223-1 (1300 мг, 1,83 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли воду (5 мл), K₂CO₃ (899 мг, 9,17 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 60°C в течение 24 ч. Добавляли дополнительное количество воды и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением соединения 223-2.

Стадия 3. К перемешанному раствору соединения 223-2 (1000 мг, 1,63 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляли 3-метокси-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (280 мг, 1,79 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид.HCl (507 мг, 3,26 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (399 мг, 3,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали 1н. HCl и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgSO₄, фильтровали, концентрировали и очищали нормально-фазовой хроматографией, используя 0-10% ДХМ/MeOH, с получением соединения 223-3.

Стадия 4. Перемешанный раствор 223-3 (1000 мг, 1,33 ммоль), катализатора Ховейды-Граббса II (339 мг, 0,40 ммоль) и ТФК (455 мг, 3,99 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (370 мл) дегазировали аргоном. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией, используя 70-95% ацетонитрила с 0,1% ТФК, с получением примера 223. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,83 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,64 (т, J=7,3 Гц, 2H), 4,74 - 4,64 (м, 1H), 4,21 - 4,01 (м, 4H), 3,96 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,86 - 3,63 (м, 4H), 3,35 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,16 (дд, J=15,3, 9,1 Гц, 1H), 2,79 (дд, J=10,0, 5,3 Гц, 2H), 2,67 - 2,48 (м, 2H), 2,45 - 2,21 (м, 5H), 1,46 (тд, J=14,8, 6,9 Гц, 2H), 1,28 (с, 4H), 1,13 (д, J=7,1 Гц, 4H), 0,96 - 0,77 (м, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₇H₄₄ClN₅O₆S: 722,27; найдено: 722,33.

Пример 224

- 135 043742

Стадия 1. К перемешанному раствору (2S,4R)-4-метоксипирролидин-2-карбоновой кислоты (1,5 г, 10,33 ммоль), DIPEA (5,4 мл, 31,0 ммоль) в ТГФ (48 мл) и EtOH (32 мл) добавляли этилпропиолат (1,0 г, 10,33 ммоль) в течение 2 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество растворяли в 150 мл ДХМ и затем добавляли DMAP (0,63 г, 5,2 ммоль), DIPEA (3,9 мл, 22,7 ммоль) и трифенилфосфин (3,1 г, 12,0 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C и добавляли йод (3,0 г, 11,9 ммоль). Смесь энергично перемешивали в течение 40 мин до достижения комнатной температуры и затем нагревали при 50°C в течение 1 ч. Добавляли ДХМ, 0,2 М HCl и насыщенный солевой раствор, экстрагировали водную фазу, сушили над Mg₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в ацетоне (60 мл) и объединяли с Cs₂CO₃ (13,5 г, 41,3 ммоль) и метилсульфатом (6,5 г, 51,7 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Твердое вещество отфильтровывали и очищали органические слои нормально-фазовой хроматографией (0 - 35% EtOAc/гексаны) с получением соединения 224-1.

Стадия 2. К перемешанному раствору соединения 224-1 (120 мг, 0,53 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли ТГФ (3 мл) и 2н. NaOH (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. К реакционной смеси добавляли 2н. HCl (1 мл) и концентрировали реакционную смесь. Добавляли воду и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением соединения 224-2.

Стадия 3. Пример 224 синтезировали таким же образом, как пример 174 (стадия 3), используя (R)2,7-диметокси-2,3-дигидро-1H-пирролизин-6-карбоновую кислоту и пример 109. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,24 - 7,15 (м, 3H), 7,10 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,11 (дт, J=14,0, 6,6 Гц, 1H), 5,60 (дд, J=15,6, 7,8 Гц, 1H), 4,53 (тт, J=6,2, 3,5 Гц, 1H), 4,22 - 3,92 (м, 6H), 3,91 - 3,68 (м, 3H), 3,43 (м, 3H), 3,37 - 3,22 (м, 6H), 3,18 - 2,92 (м, 3H), 2,90 - 2,70 (м, 2H), 2,66 - 2,27 (м, 4H), 2,23 - 1,61 (м, 6H), 1,28 (м, 4H), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,96 - 0,72 (м, 1H). ЖХМСИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₂H₅₁ClN₄O₇S: 791,32; найдено: 791,35.

Пример 225

Стадия 1. Синтез соединения 225-1. цис-3-Амино-1-метилциклобутанол, HCl соль (340 мг, 3,36 ммоль), обрабатывали ДХМ (3,0 мл) и ДМФА (1,5 мл) при комнатной температуре. Добавляли DIEA (1,303 г, 10,1 ммоль), затем ди-трет-бутилдикарбонат (880 мг, 4,03 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (15,0 мл), промывали 1н. раствором HCl (3,0 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ (3,0 мл), насыщенным солевым раствором (3,0 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения 225-1, которое использовали напрямую.

Стадия 2. Синтез соединения 225-2. Соединение 225-1 (147 мг, 0,73 ммоль) в смеси ТГФ (1,5 мл) и ДМФА (1,5 мл) охлаждали до 0°C, добавляли NaH (60% мас. дисперсия в минеральном масле, 42 мг, 1,10 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин добавляли EtI (137 мг, 0,876 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разделяли между EtOAc (15,0 мл) и водой (3,0 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (3,0 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией на системе CombiFlash (4 г, силикагель, 0-43% EtOAc/гексаны). 2ой элюированный пик представлял собой требуемый продукт. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4,71 - 4,61 (м, 1H), 3,90 - 3,80 (м, 1H), 3,35 (к, J=7,0 Гц, 2H), 2,44 - 2,35 (м, 2H), 1,97 - 1,88 (м, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,32 (д, J=0,9 Гц, 3H), 1,19 (т, J=7,0 Гц, 3H).

Стадия 3. Получение соединения 225-3. Соединение 225-2 из предыдущей стадии растворяли в ДХМ (2,4 мл) при комнатной температуре, по каплям добавляли 4н. раствор HCl в 1,4-диоксане (0,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и выпаривали вместе с EtOAc (3x) с получением соединения 225-3.

- 136 043742

Стадия 4. Пример 225 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и соединение 225-3, и DIEA. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,69 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,24 - 7,17 (м, 1H), 7,11 7,05 (м, 2H), 6,99 (с, 1H), 6,88 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,10 - 5,99 (м, 1H), 5,62 (дд, J=15,4, 8,9 Гц, 1H), 4,23 (дд, J=14,8, 7,0 Гц, 1H), 4,07 -4,00 (м, 2H), 3,96 - 3,86 (м, 1H), 3,86 - 3,74 (м, 3H), 3,66 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,42 (к, J=7,0 Гц, 2H), 3,29 (с, 3H), 3,12 - 3,02 (м, 1H), 2,89 - 2,73 (м, 2H), 2,57 - 2,31 (м, 6H), 2,28 - 2,02 (м, 7H), 1,86 - 1,73 (м, 4H), 1,41 (т, J=11,0 Гц, 1Н), 1,31 (с, 3H), 1,19 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,7 Гц, 3H). [M+H]+ рассч. для C₄₀H₅₃ClN₄O₆S: 753,39; найдено: 752,79.

Пример 226

Пример 226 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя транс-3-аминоциклобутилдиэтилкарбамат-тетракис-трифторуксусную кислоту и пример 109. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=5,7 Гц, 2Н), 6,95 - 6,86 (м, 2Н), 5,95 (дт, J=14,3, 6,9 Гц, 1Н), 5,56 (дд, J=15,2, 9,1 Гц, 1Н), 5,15 - 5,05 (м, 1Н), 4,45 - 4,22 (м, 3Н), 4,15 - 3,89 (м, 4Н), 3,83 (д, J=15,1 Гц, 1Н), 3,74 (дд, J=9,2, 3,6 Гц, 1Н), 3,70 - 3,54 (м, 2Н), 3,35 (м, 4Н), 3,27 (д, J=14,8 Гц, 1Н), 3,24 (с, 3Н), 3,06 (дд, J=15,3, 10,3 Гц, 1Н), 2,89 - 2,66 (м, 2Н), 2,54 - 2,39 (м, 2Н), 2,33 (к, J=9,1 Гц, 1Н), 2,24 - 2,03 (м, 3Н), 2,01 - 1,65 (м, 6Н), 1,43 (т, J=13,4 Гц, 1Н), 1,13 (д, J=6.6).

Пример 227

Пример 227 синтезировали таким же образом, как пример 237, используя промежуточное соединение 375-2 и (1S,2R)-2-(дифторметил)циклопропан-1-амина гидрохлорид. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,24 - 7,14 (м, 2H), 7,12 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,02 5,91 (м, 1H), 5,86 - 5,66 (м, 2H), 4,23 (дд, J=15,1, 3,3 Гц, 1H), 4,08 (с, 2H), 3,95 - 3,76 (м, 2H), 3,72 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,67 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,31 (д, J=1,2 Гц, 7H), 3,15 - 3,05 (м, 1H), 2,92 - 2,69 (м, 3H), 2,54 (д, J=9,7 Гц, 1H), 2,46 - 2,29 (м, 1H), 2,17 - 2,00 (м, 2H), 2,00 - 1,91 (м, 2H), 1,91 -1,68 (м, 2H), 1,54 (м, 1H), 1,45 (т, J=13,2 Гц, 1H), 1,31 (с, 1H), 1,25 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,10 (к, J=6,6 Гц, 1H), 0,93 (м, 2H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C₃₈H₄₈ClF₂N₄O₆S: 761,29 (M+H); найдено: 761,26 (M+H).

Пример 228

Получение промежуточного соединения 228-1: Перемешанную смесь соединения 106-2 (2,14 г, 3,42 ммоль), оксида магния (413 мг, 10,3 ммоль) и (1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(о-изопропоксифенилметилен)рутения (449 мг, 717 мкмоль) в 1,2-дихлорэтане (485 мл) нагревали при 80°C. Через 18,5 ч полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси этилацетата (50 мл) и толуола (100 мл). Добавляли силикагель (40 г) и концентрировали полученную суспензию при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0 - 65% этилацетата в гексанах) с получением смеси промежуточного соединения 106-4 и промежуточного соединения 228-1. Смесь очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (0,1% трифторуксусной кислоты в смеси ацетонитрил/вода) с получением промежуточного соединения 228-1. ¹Н ЯМР (400 МГц, ацетон-46) δ 7,79 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,31 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,89 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 5,82 (тд, J=9,8, 6,1 Гц, 1Н), 5,54 - 5,43 (м, 1Н), 4,28 4,17 (м, 1Н), 4,11 (д, J=12,1 Гц, 1Н), 4,01 (д, J=12,1 Гц, 1Н), 3,94 (д, J=15,1 Гц, 1Н), 3,78 (д, J=14,3 Гц, 1Н),

- 137 043742

3,64 (дд, J=14,3, 3,4 Гц, 1H), 3,49 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,40 (дд, J=14,3, 8,1 Гц, 1H), 3,28 (дд, J=15,2, 10,7 Гц,

1H), 3,23 (с, 3H), 2,88 - 1,27 (м, 15H), 1,17 (д, J=6,9 Гц, 3H). ЖХМС: 598,2.

Пример 228 синтезировали таким же образом, как пример, используя промежуточное соединение 228-1 и 3-метокси-1-метил-пиразол-4-карбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ 8,14 (с, 1H), 7,78 - 7,68 (м, 1H), 7,37 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,32 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,16 - 7,09 (м, 2H), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,88 - 5,76 (м, 1H), 5,55 - 5,45 (м, 1H), 4,31 - 4,24 (м, 1H), 4,14 - 3,98 (м, 6H), 3,95 - 3,88 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,79 - 3,66 (м, 2H), 3,48 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,27 - 3,19 (м, 1H), 2,97 - 2,72 (м, 3H), 2,57 2,35 (м, 3H), 2,34 - 2,23 (м, 1H), 2,17 - 2,08 (м, 1H), 2,02 - 1,90 (м, 3H), 1,89 -1,79 (м, 3H), 1,53 - 1,42 (м, 1H), 1,14 (д, J=7,0 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C38H46GN5O6S: 736,29; найдено: 736,08.

Пример 229

22W. .229-1 229-3

ОН

Стадия 1. Перемешанную смесь метил-5-формил-1H-пиррол-3-карбоксилата (700 мг, 4,57 ммоль), (S)-4-(йодметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана (2,12 г, 8,76 ммоль) и карбоната калия (1,58 г, 11,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (18 мл) нагревали до 85°C. Через 16 ч полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и последовательно добавляли диэтиловый эфир (250 мл), этилацетат (150 мл) и насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл). Органический слой промывали водой (2x400 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0 - 45% этилацетата в гексанах) с получением соединения 229-1

Стадия 2. Водный раствор хлороводорода (6,0 М, 2,87 мл, 17 ммоль) через шприц добавляли к перемешанному раствору соединения 229-1 (766 мг, 2,87 ммоль) в метаноле (11,5 мл) при комнатной температуре. Через 30 мин последовательно добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (9 мл), насыщенный солевой раствор (30 мл) и воду (20 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (4x60 мл).

Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (200 мл) и метаноле (1,16 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре. Через шприц добавляли трифторуксусную кислоту (2,19 мл, 28,7 ммоль). Через 1 мин через шприц добавляли триэтилсилан (4,81 мл, 30,1 ммоль). Через 40 мин через шприц последовательно добавляли трифторуксусную кислоту (4,38 мл, 57,4 ммоль) и триэтилсилан (9,6 мл, 60,2 ммоль). Через 30 мин последовательно добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (43 мл) и насыщенный солевой раствор (100 мл). Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0 - 75% этилацетата в гексанах) с получением соединения 229-2.

Стадия 3. Йод (37,7 мг, 148 мкмоль) добавляли к перемешанной смеси соединения 229-2 (15 мг, 71 мкмоль), трифенилфосфина (38,9 мг, 148 мкмоль) и имидазола (14,5 мг, 213 мкмоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) при комнатной температуре. Через 50 мин последовательно добавляли (R)-октагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазина дигидрохлорид (153 мг, 710 мкмоль), карбонат калия (294 мг, 2,13 ммоль) и ацетонитрил (1,0 мл) и нагревали полученную смесь до 60°C. Через 135 мин полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и последовательно добавляли воду (15 мл) и насыщенный солевой раствор (15 мл). Водный слой последовательно экстрагировали дихлорметаном (30 мл) и этилацетатом (30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0 - 9% метанола в дихлорметане) с получением соединения 229-3.

Стадия 4. Получение примера 229. Водный раствор гидроксида натрия (2,0 М, 54 мкл, 108 мкмоль) добавляли через шприц к перемешанной смеси соединения 229-3 (3,0 мг, 14 мкмоль) в тетрагидрофуране (0,7 мл) и метаноле (0,2 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до 80°C. Через

- 138 043742

17,5 ч полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток азеотропно сушили, концентрируя при пониженном давлении из толуола (2 мл). Последовательно добавляли тетрагидрофуран (2 мл) и раствор хлороводорода (2,0 М в 1,4-диоксане, 27,2 мкл), и концентрировали полученную смесь при пониженном давлении. Остаток азетропно сушили, концентрируя при пониженном давлении из толуола (2 мл). Последовательно добавляли промежуточное соединение 359-4 (6,5 мг, 11 мкмоль), 4-диметиламинпиридин (4,0 мг, 33 мкмоль), триметиламин (6,1 мкл, 43 мкмоль) и дихлорметан (1,0 мл) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре. Добавляли 3-(((этилимино)метилен)амино)-N,N-диметилnропан-1-амина гидрохлорид (2,7 мг, 14 мкмоль) и нагревали полученную смесь до 45°C. Через 60 мин полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (0,1% трифторуксусной кислоты в смеси ацетонитрил/вода) с получением примера 229. Ή ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 7,78 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,31-7,17 (м, 3H), 7,15 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,31 (с, 1H), 5,93 - 5,79 (м, 1H), 5,74 (дд, J=15,3, 7,3 Гц, 1H), 4,93 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,79 (д, J=14,5 Гц, 1H), 4,54 - 1,66 (м, 40H), 1,56 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,54 - 1,43 (м, 1H), 1,10 - 0,98 (м, 3H). ЖХМС: 901,3.

Пример 230

Пример 230 получали таким же образом, как пример 75, используя 1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан, триэтиламин и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^₆) δ 7,65 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,85 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,88 (дт, J=14,3, 6,8 Гц, 1H), 5,49 (дд, J=15,2, 8,8 Гц, 1H), 4,40 (т, J=7,4 Гц, 2H), 4,27 - 3,91 (м, 5H), 3,86 - 3,53 (м, 4H), 3,19 (дд, J=13,7, 10,6 Гц, 1H), 3,13 (с, 3H), 3,01 (дд, J=15,2, 10,4 Гц, 1H), 2,89 - 2,58 (м, 4H), 2,41 2,29 (м, 3H), 2,29 - 2,04 (м, 2H), 2,02 - 1,59 (м, 7H), 1,36 (д, J=9,7 Гц, 1H), 1,24 (с, 1H), 1,01 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H] Рассчитано для C38H₄7ClN₄O₆S: 723,21; найдено 722,71.

Пример 231

Пример 231 получали таким же образом, как пример 75, используя 5-окса-2-азаспиро[3.4]октан, триэтиламин и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,65 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,86 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,89 (дт, J=14,3, 6,8 Гц, 1H), 5,49 (дд, J=15,2, 8,8 Гц, 1H), 4,14 - 3,84 (м, 5H), 3,75 (т, J=6,7 Гц, 3H), 3,66 - 3,54 (м, 2H), 3,20 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,13 (с, 3H), 3,01 (дд, J=15,3, 10,4 Гц, 1H), 2,86 - 2,60 (м, 3H), 2,43 - 2,28 (м, 2H), 2,29 - 2,08 (м, 2H), 2,07 - 1,91 (м, 4H), 1,84 (дк, J=11,3, 5,4, 4,1 Гц, 4H), 1,70 (ддт, J=23,7, 15,0, 7,1 Гц, 3H), 1,48 - 1,17 (м, 2H), 1,02 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H] Рассчитано для C₃₉H₄₉ClN₄O₆S: 737,31; найдено 736,84.

Пример 232

Пример 232 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и (2S)-2(метоксиметил)морфолина гидрохлорид и DIEA. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H),

- 139 043742

7,19 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,15 - 7,05 (м, 2H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,87 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,00 - 5,90 (м, 1H), 5,58 (дд, J=15,2, 9,3 Гц, 1H), 4,39 (дд, J=14,9, 6,4 Гц, 1H), 4,27 - 4,02 (м, 4H), 3,89 (дд, J=28,9, 13,1 Гц, 2H), 3,76 (дд, J=9,3, 3,7 Гц, 1H), 3,67 (д, J=14,6 Гц, 1H), 3,63 - 3,41 (м, 4H), 3,39 (с, 3H), 3,28 - 3,23 (м, 4H), 3,12 - 3,02 (м, 1H), 2,88 - 2,70 (м, 3H), 2,55 - 2,41 (м, 2H), 2,38 - 2,26 (м, 1H), 2,23 -2,07 (м, 3H), 2,00 - 1,69 (м, 7H), 1,50 - 1,36 (м, 2H), 1,14 (д, J=6,4 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C₃₉H₅₁ClN₄O₇S: 755,32; найдено: 754,99.

Пример 233

Пример 233 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и 3-цианоазетидина гидрохлорид, и триэтиламин. 1H ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-б3) δ 7,71 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,88 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,84 (дт, J=14,1, 6,7 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,2, 9,2 Гц, 1H), 4,32 (дд, J=15,1, 6,4 Гц, 1H), 4,24 (с, 2H), 4,14 (с, 2H), 4,05 (д, J=1,9 Гц, 2H), 3,79 (д, J=15,5 Гц, 1H), 3,70 (д, J=14,1 Гц, 1H), 3,67 -3,61 (м, 1H), 3,55 (тт, J=9,1, 6,0 Гц, 1H), 3,39 (дд, J=15,0, 4,9 Гц, 1H), 3,22 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,16 (с, 3H), 3,03 (дд, J=15,4, 10,3 Гц, 1H), 2,85 - 2,66 (м, 2H), 2,42 (дд, J=9,4, 5,6 Гц, 1H), 2,33 (дд, J=14,3, 5,9 Гц, 1H), 2,22 (п, J=9,4 Гц, 1H), 2,14 - 1,97 (м, 3H), 1,90 - 1,61 (м, 6H), 1,45 - 1,33 (м, 1H), 1,05 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМСИЭР+ (m/z): [M+H]⁺ рассчитано для C₃₇H₄₄ClN₅O₅S: 706,28; найдено: 705,8.

Пример 234

Пример 234 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и 4-(2метоксиэтокси)пиперидин. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,75 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,14 - 7,06 (м, 2H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,88 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,02 - 5,89 (м, 1H), 5,63 - 5,52 (м, 1H), 4,37 (дд, J=14,9, 6,3 Гц, 1H), 4,13 - 4,04 (м, 2H), 4,04 - 3,80 (м, 3H), 3,76 (дд, J=9,3, 3,7 Гц, 1H), 3,71 - 3,51 (м, 7H), 3,39 (с, 3H), 3,30 (с, 1H), 3,28 - 3,23 (м, 4H), 3,08 (дд, J=15,3, 10,3 Гц, 1H), 2,89 - 2,69 (м, 2H), 2,55 - 2,40 (м, 2H), 2,38 - 2,26 (м, 1H), 2,23 - 2,03 (м, 3H), 2,01 - 1,68 (м, 8H), 1,61 - 1,29 (м, 4H), 1,14 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C₄₁H₅₅ClN₄O₇S: 783,35; найдено: 783,61.

Пример 235

Пример 235 синтезировали таким же образом, как пример 182, используя 3-этоксиазетидин вместо рац-(1R,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопропан-1-амина. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,76 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,28 - 7,04 (м, 3H), 7,01 - 6,77 (м, 2H), 6,03 (с, 1H), 5,54 (дд, J=15,1, 9,4 Гц, 1H), 4,46 - 4,10 (м, 4H), 4,06 (д, J=2,2 Гц, 2H), 3,86 (д, J=14,6 Гц, 2H), 3,78 (дд, J=9,1, 3,5 Гц, 1H), 3,66 (д, J=13,9 Гц, 2H), 3,57 - 3,41 (м, 2H), 3,26 (с, 3H), 3,05 (дд, J=15,1, 10,3 Гц, 2H), 2,79 (д, J=18,0 Гц, 2H), 2,48 (с, 2H), 2,36 (д, J=9,8 Гц, 2H), 2,12 (д, J=13,4 Гц, 2H), 1,94 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,77 (тт, J=17,9, 9,5 Гц, 2H), 1,43 (т, J=13,0 Гц, 1H), 1,31 (с, 3H), 1,22 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,12 (д, J=6,2 Гц, 2H), 0,95 - 0,88 (м, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₈H₄₄ClN₅O6S: 725,31; найдено: 724,71.

- 140 043742

Пример 236

Пример 236 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и 3-окса-6азабицикло[3.1.1]гептана тозилат. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,75 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,21 - 7,17 (м, 1H), 7,12 (д, J=2,3 Гц, 2H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,98 (дд, J=14,8, 7,4 Гц, 1H), 5,59 (дд, J=15,2, 8,9 Гц, 1H), 4,33 (м, 2H), 4,27 (м, 3H), 4,13 - 4,01 (м, 2H), 3,89 - 3,80 (м, 3H), 3,77 (дд, J=9,2, 3,7 Гц, 1H), 3,67 (д, J=14,1 Гц, 2H), 3,27 (д, J=5,6 Гц, 4H), 3,08 (дд, J=15,4, 10,3 Гц, 1H), 2,88 - 2,74 (м, 2H), 2,66 (к, J=6,9 Гц, 1H), 2,56 - 2,43 (м, 3H), 2,35 (т, J=9,1 Гц, 1H), 2,25 - 2,07 (м, 4H), 2,04 - 1,87 (м, 2H), 1,87 - 1,70 (м, 3H), 1,45 (т, J=12,6 Гц, 1H), 1,14 (д, J=6,5 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C₃₈H₄₈ClN₄O₆S: 723,29 (M+H); найдено: 722,97 (M+H).

Пример 237

К смеси примера 109 (10 мг, 0,017 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (6,7 мг, 0,033 ммоль), DMAP (8 мг, 0,067 ммоль) и триэтиламин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 4 ч добавляли 2-(азетидин-3-ил)пропан-2-ол (6,7 мг, 0,059 ммоль) и непрерывно перемешивали смесь в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в MeOH (2 мл), фильтровали и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, люируя 60100% ACN/H2O с 0,1% ТФК, с получением примера 237. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,25 - 7,02 (м, 3H), 6,90 (д, J=8,3 Гц, 2H), 5,95 (дд, J=14,9, 7,6 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=15,2, 9,0 Гц, 1H), 4,27 (дд, J=14,9, 6,3 Гц, 1H), 4,11 - 3,87 (м, 7H), 3,85 -3,69 (м, 2H), 3,63 (т, J=15,5 Гц, 2H), 3,24 (с, 3H), 3,14 - 2,98 (м, 1H), 2,88 - 2,54 (м, 3H), 2,54 - 2,23 (м, 3H), 2,23 - 2,00 (м, 3H), 2,00 - 1,62 (м, 7H), 1,42 (т, J=12,8 Гц, 1H), 1,20 -1,06 (м, 9H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H] Рассчитано для C39H51ClN₄O6S: 739,33; найдено 738,98.

Пример 238

Пример 238 синтезировали по такой же последовательности, как пример 284, за исключением того, что на стадии 1 использовали (9aS)-1,3,4,6,7,8,9,9a-октагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазина дигидрохлорид, и в реакционную смесь добавляли также триэтиламин (2 экв.) перед добавлением STAB. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=10,5, 2,2 Гц, 2H), 6,86 - 6,75 (м, 3H), 6,22 - 6,11 (м, 1H), 5,69 (дд, J=15,4, 8,2 Гц, 1H), 4,17 - 4,08 (м, 1H), 4,05 - 3,90 (м, 7H), 3,84 - 3,73 (м, 7H), 3,63 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,46 (д, J=14,0 Гц, 1H), 3,24 - 3,07 (м, 5H), 3,05 - 2,68 (м, 8H), 2,59 - 2,38 (м, 4H), 2,34 - 2,21 (м, 3H), 2,07 (д, J=13,7 Гц, 1H), 2,01 - 1,92 (м, 3H), 1,90 1,81 (м, 3H), 1,40 - 1,30 (м, 1H), 1,16 (д, J=6,2 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C46H59ClN₆O₆S: 859,39; найдено: 859,15.

- 141 043742

Пример 239

Стадия 1. Ди-трет-бутилдиазен-1,2-дикарбоксилат (4,51 г, 19,6 ммоль) добавляли тремя равными порциями, в течение 5 мин, к перемешанной смеси метил-5-формил-1H-пиррол-3-карбоксилата (2,00 г, 13,1 ммоль), 2-метиленпропан-1,3-диола (5,32 мл, 65,3 ммоль) и трифенилфосфина (6,17 г, 23,5 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл) при 0°C и оставляли реакционную смесь медленно нагреваться до комнатной температуры. Через 42 ч полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0 - 43% этилацетата в гексанах) с получением соединения 239-1.

Стадия 2. AD-mix-β (14,9 г) добавляли к энергично перемешиваемому раствору соединения 239-1 (2,06 г, 9,24 ммоль) в трет-бутиловом спирте (55 мл) и воде (55 мл) при комнатной температуре. Через 21 ч добавляли насыщенный водный раствор бисульфита натрия (34 мл). Через 30 мин последовательно добавляли насыщенный солевой раствор (50 мл) и воду (20 мл). Водный слой последовательно экстрагировали этилацетатом (2x200 мл) и дихлорметаном (200 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. К водному слою добавляли метанол (300 мл), и полученную неоднородную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Фильтрат объединяли с остатком от концентрирования объединенных органических слоев и концентрировали полученную смесь при пониженном давлении. Последовательно добавляли метанол (300 мл) и тетрагидрофуран (200 мл) и энергично растирали полученный неоднородный слой, и затем энергично перемешивали. Через 15 мин полученную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Последовательно добавляли метанол (100 мл) и тетрагидрофуран (200 мл). Добавляли силикагель (24 г) и концентрировали полученную суспензию при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0 - 20% метанола в дихлорметане) с получением соединения 239-2.

Стадия 3. Трифторуксусную кислоту (3,65 мл, 47,7 ммоль) через шприц добавляли к перемешанному раствору соединения 239-2 (1,23 г, 4,77 ммоль) в дихлорметане (300 мл) и метаноле (3,87 мл) при комнатной температуре. Через 1 мин через шприц добавляли триэтилсилан (8,00 мл, 50,1 ммоль). Через 7 мин через шприц последовательно добавляли трифторуксусную кислоту (9,13 мл, 119 ммоль) и триэтилсилан (19,0 мл, 119 ммоль). Через 7 ч добавляли основной оксид алюминия (35 г) и концентрировали полученную суспензию при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0 - 9% метанола в дихлорметане) с получением соединения 239-3.

Стадия 4. Ди-изо-пропилдиазен-1,2-дикарбоксилат (147 мкл, 746 мкмоль) добавляли через шприц к перемешанной смеси соединения 239-3 (60,0 мг, 249 мкмоль) и трифенилфосфина (209 мг, 796 мкмоль) в толуоле (3,0 мл) при комнатной температуре и нагревали полученную смесь до 140°C в микроволновом реакторе. Через 30 мин полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0 - 48% этилацетата в гексанах) с получением соединения 239-4

Стадия 5. Водный раствор гидроксида натрия (2,0 М, 400 мкл, 800 мкмоль) через шприц добавляли к перемешанному раствору соединения 239-4 (16 мг, 69 мкмоль) в тетрагидрофуране (0,6 мл) и метаноле (0,4 мл) при комнатной температуре и нагревали полученную смесь до 75°C. Через 110 мин полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и последовательно добавляли водный раствор хлороводорода (2,0 М, 0,7 мл) и насыщенный солевой раствор (5 мл). Водный слой последовательно экстрагирова- 142 043742 ли дихлорметаном (2x15 мл) и этилацетатом (15 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 239-5.

Стадия 6. Пример 239 синтезировали таким же образом, как пример 106, используя промежуточное соединение 359-4 вместо примера 109 и используя соединение 239-5 вместо 2-((mеmрагидро-2H-пиран-4ил)окси)уксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 7,78 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,29 - 7,13 (м, 4H), 7,00 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,31 (с, 1H), 5,93 - 5,80 (м, 1H), 5,74 (дд, J=15,3, 7,4 Гц, 1H), 4,90 (с, 2H), 4,71 (д, J=7,0 Гц, 2H), 4,51 (дд, J=7,1, 2,8 Гц, 2H), 4,47 - 4,04 (м, 5H), 3,88 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,74 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,40 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,19 (дд, J=15,3, 8,9 Гц, 1H), 2,97 - 1,63 (м, 15H), 1,56 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,54 - 1,45 (м, 1H), 1,12 - 0,99 (м, 3H). ЖХМС: 789,0.

Пример 240

Стадия 1. Энергично перемешиваемую смесь соединения 106-4 (30,0 мг, 50,2 мкмоль) и оксида платины (IV) (5,7 мг, 25,1 мкмоль) в этаноле (1,5 мл) помещали в атмосферу газообразного водорода (1 атм.) при комнатной температуре. Через 220 мин полученную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 240-1.

Стадия 2. Пример 240 синтезировали таким же образом, как пример 106, используя соединение 2401 вместо 106-4. 1H ЯМР (400 МГц, αцетон-d6) δ 8,13 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,41 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,15 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,13 (д, J=12,1 Гц, 1H), 4,08 (с, 3H), 4,05 (д, J=12,1 Гц, 1H), 3,91 (д, J=14,6 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,74 (т, J=16,3 Гц, 2H), 3,46 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,40 - 3,30 (м, 1H), 3,32 (с, 3H), 3,19 (дд, J=15,1, 9,7 Гц, 1H), 3,07 - 1,33 (м, 20H), 1,07 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС: 738,1.

Пример 241

Стадия 1. Смесь 5-формил-1-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (150 мг, 0,98 ммоль), Nметилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина (118 мг, 1,03 ммоль) и уксусной кислоты (0,11 мл, 1,96 ммоль) в ДХЭ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней. Добавляли боргидрид натрия (74 мг, 1,96 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре еще 16 ч. Добавляли 5 мл воды, чтобы погасить реакцию. Затем смесь концентрировали досуха. Неочищенный остаток загружали на силикагель и очищали колоночной хроматографией, используя 10-50% MeOH в ДХМ, с получением промежуточного соединения 241-1. ЖХМС-ИЭР+: [M+H]+рассч. для C₁₃H₂₀N₂O₃: 253,16; найдено: 252,82.

Стадия 2. Пример 241 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя промежуточное соединение 241-1 и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,12 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,66 (с, 2H), 7,29 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,01 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,86 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,14 (д, J=14,7 Гц, 1H), 5,65 (т, J=12,0 Гц, 1H), 4,63 (с, 2H), 4,27 (с, 2H), 4,14 (д, J=11,5 Гц, 2H), 4,03 (с, 1H), 3,97 - 3,90 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,66 (д, J=14,2 Гц, 2H), 3,53 (д, J=12,7 Гц, 2H), 3,31 (с, 3H), 3,27 (с, 2H), 3,19 (с, 2H), 2,83 (с, 4H), 2,66 (с, 1H), 2,47 (с, 2H), 2,23 (д, J=7,8 Гц, 2H), 2,11 (д, J=11,6 Гц, 2H), 2,00 -1,89 (м, 3H), 1,82 (с, 2H), 1,41 (с,

- 143 043742

2H), 1,31 (с, 3H), 1,15 (д, J=6,3 Гц, 2H), 0,98 - 0,85 (м, 2H). ЖХМС-ИЭР+ [M+H]+ рассч. для

C₄₅H₅₈ClN₅O₆S: 832,39; найдено: 832,40.

Пример 242

Пример 242 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и 3этилазетидин. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,70 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,12 7,06 (м, 2H), 6,94 - 6,89 (м, 2H), 5,92 (дт, J=13,6, 6,4 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,2, 8,9 Гц, 1H), 4,40 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,18 - 4,01 (м, 4H), 3,82 (д, J=15,3 Гц, 1H), 3,77 - 3,61 (м, 4H), 3,25 (с, 4H), 2,96 (дд, J=15,2, 10,3 Гц, 1H), 2,76 (дд, J=11,6, 4,4 Гц, 2H), 2,63 - 2,21 (м, 2H), 2,18 - 1,89 (м, 5H), 1,78 (дк, J=17,1, 9,6 Гц, 2H), 1,69 - 1,57 (м, 3H), 1,38 (к, J=12,9, 11,5 Гц, 1H), 1,25 (с, 1H), 1,09 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,89 (т, J=7,3 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассчитано для C₃₈H₄₉ClN₄O₅S: 709,31; найдено: 708,95.

Пример 243

Пример 243 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и (1S,2S)-2(трифторметил)циклопропан-1-амина гидрохлорид. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ 7,77 - 7,67 (м, 1H), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,10 (с, 2H), 6,96 - 6,87 (м, 2H), 6,02 (т, J=7,9 Гц, 1H), 5,61 (дд, J=15,1, 8,9 Гц, 1H), 4,26 (д, J=13,3 Гц, 1H), 4,05 (с, 2H), 3,87 - 3,68 (м, 2H), 3,66 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,28 (м, 4H), 3,12 - 3,06 (м, 1H), 3,03 (дд, J=7,9, 4,6 Гц, 1H), 2,84 (д, J=16,2 Гц, 1H), 2,79 - 2,69 (м, 1H), 2,48 (д, J=15,1 Гц, 2H), 2,38 (с, 1H), 2,32 - 2,15 (м, 1H), 2,10 (д, J=13,6 Гц, 1H), 2,06 - 1,92 (м, 2H), 1,87 (д, J=10,6 Гц, 1H), 1,80 (к, J=6,8, 5,7 Гц, 1H), 1,62 (м, 1H), 1,40 (дд, J=25,6, 13,0 Гц, 2H), 1,31 (д, J=3,7 Гц, 2H), 1,20 (дт, J=7,6, 6,1 Гц, 1H), 1,15 (м, 4H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C₃₇H₄₅ClF₃N₄O₅S: 749,27 (M+H); найдено: 749,40 (M+H).

Пример 244

Дифенилкарбонат (29,4 мг, 137 мкмоль) добавляли к перемешанной смеси соединения 240-1 (9,5 мг, 16 мкмоль) и 4-(диметиламино)пиридина (9,7 мг, 79 мкмоль) в ацетонитриле (0,6 мл) при комнатной температуре. Через 21 ч последовательно добавляли 4-метоксиазетидина гидрохлорид (48,9 мг, 396 мкмоль) и N,N-диизопропилэтиламин (152 мкл, 871 мкмоль) и нагревали полученную смесь до 55°C. Через 150 мин полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (0,1% трифторуксусной кислоты в смеси ацетонитрил/вода) с получением примера 244. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-66) δ 7,79 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,31 - 7,21 (м, 2H), 7,17 - 7,11 (м, 2H), 6,98 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,35 - 3,78 (м, 7H), 3,73 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,49 - 3,22 (м, 4H), 3,30 (с, 3H), 3,24 (с, 3H), 3,16 (дд, J=15,4, 8,6 Гц, 1H), 2,92 - 1,25 (м, 16H), 1,12 (д, J=6,7 Гц, 3H). ЖХМС: 713,1.

Пример 245

Пример 245 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и метилпипера- 144 043742 зин-1-карбоксилат. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ 7,74 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,14 - 7,06 (м, 2H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,87 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,00 - 5,89 (м, 1H), 5,58 (дд, J=15,2, 9,3 Гц, 1H), 4,39 (дд, J=14,9, 6,4 Гц, 1H), 4,12 - 4,02 (м, 2H), 3,85 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,79 - 3,71 (м, 4H), 3,70 - 3,56 (м, 5H), 3,53 - 3,43 (м, 4H), 3,27 - 3,24 (м, 4H), 3,08 (дд, J=15,3, 10,3 Гц, 1H), 2,87 - 2,71 (м, 2H), 2,54 - 2,41 (м, 2H), 2,37 - 2,26 (м, 1H), 2,23 - 2,07 (м, 3H), 2,00 - 1,86 (м, 3H), 1,86 - 1,68 (м, 4H), 1,50 - 1,37 (м, 1H), 1,14 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C₃₉H₅₀ClN₅O₇S: 768,31; найдено: 767,73.

Пример 246

Пример 246 синтезировали таким же образом, как пример 237, используя пример 109 и 3-метокси-3(трифторметил)азетидина гидрохлорид. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,96 (дт, J=14,3, 6,8 Гц, 1H), 5,59 (дд, J=15,2, 9,2 Гц, 1H), 4,35 (дд, J=14,9, 6,4 Гц, 1H), 4,15 (д, J=24,8 Гц, 5H), 4,09 (д, J=1,2 Гц, 2H), 3,85 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,76 (дд, J=9,2, 3,7 Гц, 1H), 3,64 (дд, J=23,7, 14,6 Гц, 2H), 3,53 (д, J=1,1 Гц, 3H), 3,26 (м, 4H), 3,08 (дд, J=15,3, 10,3 Гц, 1H), 2,90 - 2,65 (м, 2H), 2,46 (дд, J=14,8, 5,5 Гц, 2H), 2,33 (п, J=9,1 Гц, 1H), 2,19 (дт, J=14,6, 7,2 Гц, 1H), 2,12 (д, J=12,9 Гц, 2H), 2,03 - 1,86 (м, 1H), 1,79 (тт, J=17,7, 9,6 Гц, 3H), 1,45 (т, J=12,5 Гц, 1H), 1,33 (д, J=16,3 Гц, 1H), 1,15 (д, J=6,7 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C₃8H47ClFsN4O6S: 779,28 (M+H); найдено: 779,62 (M+H).

Пример 247

Пример 247 получали таким же образом, как пример 237, используя 1-(пиперазин-1-ил)этан-1-он, триэтиламин и пример 109. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H] рассчитано для C₃₉H₅₀ClN5O₆S: 752,32; найдено 751,80.

Пример 248

Пример 248 получали таким же образом, как пример 237, используя 5,8-диокса-2-азаспиро[3.5]нонан, триэтиламин и пример 109. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H] рассчитано для C₃₉H₄₉ClN₄O₇S: 753,30; найдено 752,88.

Пример 249

Перемешанный раствор примера 359 (60 мг, 0,081 ммоль) в уксусном ангидриде (10 мл) нагревали при 60°C в течение 4 ч. Добавляли воду и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении, и очищали обращенно-фазовой хроматографией, используя 0,1% ТФК в 70-95% ацетонитриле, с получением приме- 145 043742 ра 249. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,86 - 7,61 (м, 3H), 7,35 -7,15 (м, 3H), 7,10 (д, J=2,3 Гц, 1H),

6,93 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,83 (с, 1H), 5,60 (дд, J=15,4, 6,7 Гц, 1H), 5,37 - 5,17 (м, 1H), 4,21 - 3,96 (м, 5H), 3,92 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,82 (д, J=12,5 Гц, 3H), 3,75 - 3,63 (м, 2H), 3,26 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,01 (дд, J=15,6, 7,5

Гц, 1H), 2,78 (дд, J=10,7, 5,1 Гц, 2H), 2,63 - 2,46 (м, 2H), 2,16 (д, J=16,3 Гц, 3H), 2,01 - 1,82 (м, 4H), 1,82 1,63 (м, 3H), 1,57 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,42 (д, J=9,3 Гц, 2H), 1,26 (д, J=13,1 Гц, 4H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₀H₄₈ClN₅O₇S: 778,30; найдено: 778,35.

Пример 250.

Стадия 1. К раствору трет-бутил-(2R,3S)-3-гидрокси-2-метилазетидин-1-карбоксилата (50 мг, 0,267 ммоль) в сухом ТГФ (1,3 мл) добавляли 60% гидрид натрия (дисперсия в масле) (15 мг, 0,401 ммоль). Температуру смеси поддерживали при 0°C. После завершения добавления продолжали перемешивание при той же температуре в течение 10 мин. Затем по каплям добавляли йодметан (0,02 мл, 0,321 ммоль) и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением трет-бутил(2R,3S)-3-метокси-2-метилазетидин-1-карбоксилата.

Стадия 2. К раствору трет-бутил(2R,3S)-3-метокси-2-метилазетидин-1-карбоксилата (53,7 мг, 0,267 ммоль) в изопропиловом спирте (1,65 мл), добавляли раствор хлороводорода в диоксане (4 М, 0,2 мл, 0,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 25 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением (2R,3S)-3-метокси-2-метилазетидина гидрохлорида.

Стадия 3. К раствору примера 109 (10 мг, 0,0167 ммоль), нитрофенилхлорформиата (4,04 мг, 0,0201 ммоль) и DMAP (4,08 мг, 0,0334 ммоль) в ДХМ (0,4 мл) добавляли триэтиламин (0,04 мл, 0,29 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли раствор (2R,3S)-3-метокси-2метилазетидина гидрохлорида (11,5 мг, 0,0836 ммоль) и триэтиламина (0,05 мл, 0,359 ммоль) в ДХМ (0,4 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток снова растворяли в ДМСО (2 мл) и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на системе Gilson, и элюировали смесью 50-100% ACN/H2O с 0,1% ТФК с получением примера 250. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол d4) δ 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,12 - 7,07 (м, 2H), 6,91 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,95 (дт, J=14,4, 6,6 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=15,2, 9,1 Гц, 1H), 4,31 (дд, J=14,8, 6,2 Гц, 1H), 4,23 4,11 (м, 2H), 4,06 (д, J=1,8 Гц, 2H), 3,83 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,77 - 3,71 (м, 3H), 3,65 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,61 3,52 (м, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,06 (дд, J=15,3, 10,3 Гц, 1H), 2,90 - 2,62 (м, 2H), 2,54 - 2,39 (м, 2H), 2,39 - 2,22 (м, 1H), 2,22 - 2,02 (м, 3H), 1,97 - 1,63 (м, 6H), 1,50 - 1,38 (м, 4H), 1,13 (д, J=6,4 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассчитано для C₃₈H₄₉ClN₄O₆S: 725,31; найдено: 724,92.

Пример 251

Пример 251 получали таким же образом, как пример 362, используя пример 109 и 3-(2-метоксиэтокси)азетидина гидрохлорид. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₉H₅iClN₄O₇S: 755,3240; найдено: 754,79. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,13 - 7,06 (м, 2H), 6,95 - 6,85 (м, 2H), 5,96 (дт, J=14,1, 6,7 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=15,2, 9,1 Гц, 1H), 4,40 - 4,13 (м, 4H), 4,12 - 4,00 (м, 2H), 3,98 -3,80 (м, 3H), 3,74 (дд, J=9,2, 3,7 Гц, 1H), 3,65 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,62 - 3,52 (м, 5H), 3,37 (с, 3H), 3,29 - 3,25 (м, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,06 (дд, J=15,3, 10,3 Гц, 1H), 2,87 - 2,69 (м, 2H), 2,52 2,41 (м, 2H), 2,32 (п, J=8,6, 7,9 Гц, 1H), 2,24 - 2,04 (м, 3H), 2,00 - 1,66 (м, 6H), 1,42 (т, J=12,7 Гц, 1H), 1,13 (д, J=6,6 Гц, 3H).

- 146 043742

Пример 252

Стадия 1. К суспензии этил-3-метокси-Ш-пиразол-4-карбоксилата (350 мг, 2,05 ммоль) в диоксане (1 мл) и воде (0,7 мл) добавляли KOH (346 мг, 6,17 ммоль). Через перемешанную смесь пропускали газообразный CHIF2 в течение 30 мин. Образовывались региоизомерные продукты с одинаковой массой 221 (RT=0,39 и 0,49). Реакционную смесь разбавляли эфиром (50 мл), промывали водой, затем насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без очистки. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H] рассчитано для C₈H11F₂N₃O₂: 220,08; найдено 220,90.

Стадия 2. К суспензии этил-1-(дифторметил)-3-метокси-1H-пиразол-4-карбоксилата (300 мг, 1,36 ммоль) в MeOH (3 мл), ТГФ (10 мл) добавляли 2н. раствор NaOH (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 90 мин. Растворитель концентрировали, а неочищенный остаток растворяли в воде (30 мл). Полученный раствор подкисляли 1,5н. раствором HCl, добавляя его по каплям, для поддержания pH ~2-3 и перемешивали в течение 5 мин. Продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили. Неочищенный продукт, 1-(дифторметил)-3-метокси-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту, использовали на следующей стадии. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H] рассчитано для C₆H₆F₂N₂O₃: 193,03; найдено 193,02.

Стадия 3. Пример 252 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 1-(дифторметил)3-метокси-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту и пример 109. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-й₄) δ 8,50 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,57 - 7,23 (м, 1H), 7,23 - 7,20 (м, 1H), 7,17 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,04 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,05 (дт, J=14,2, 6,5 Гц, 1H), 5,61 (дд, J=15,3, 8,6 Гц, 1H), 4,29 (дд, J=14,9, 6,0 Гц, 1H), 4,07 (д, J=2,4 Гц, 5H), 3,99 - 3,62 (м, 5H), 3,36 (с, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,16 3,00 (м, 1H), 2,79 (дддд, J=22,7, 16,7, 11,7, 5,2 Гц, 2H), 2,60 - 2,33 (м, 2H), 2,32 - 2,04 (м, 3H), 2,03 - 1,86 (м, 3H), 1,78 (дк, J=9,4, 8,5, 5,3 Гц, 3H), 1,44 (ддд, J=14,2, 11,7, 3,1 Гц, 1H), 1,15 (д, J=6,2 Гц, 3H). ЖХМСИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃8H₄₄ClF2N5O6S: 772,27; найдено: 772,04.

Пример 253

Пример 253 синтезировали таким же образом, как пример 250, используя трет-бутил-(2S,3R)-3гидрокси-2-метилазетидин-1-карбоксилат и пример 109. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=7,8, 2,0 Гц, 2H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 5,94 (дт, J=14,2, 6,7 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=15,2, 9,2 Гц, 1H), 4,30 (дд, J=14,9, 6,2 Гц, 1H), 4,19 - 4,13 (м, 1H), 4,06 (д, J=1,2 Гц, 2H), 3,83 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,77 - 3,69 (м, 3H), 3,65 (д, J=14,1 Гц, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,16 -2,99 (м, 1H), 2,88 - 2,69 (м, 2H), 2,66 (с, 0H), 2,52 - 2,37 (м, 1H), 2,33 (к, J=9,0 Гц, 1H), 2,23 - 2,02 (м, 3H), 2,00 1,64 (м, 4H), 1,47 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,44 - 1,24 (м, 2H), 1,14 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]⁺рассчитано для C₃₈H₄₉ClN₄O₆S: 725,31; найдено: 724,93.

Пример 254

- 147 043742

Пример 359 (10 мг, 0,14 ммоль), (((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)-L-валин (9,21 мг, 0,02 ммоль), EDCI.HCl (6,5 мг, 0,034 ммоль) и DMAP (3,3 мг, 0,027 ммоль) объединяли в колбе объемом 8 мл и добавляли ДХМ (3 мл). Полученную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 3 мин для полного растворения и перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Растворитель концентрировали и добавляли к неочищенному продукту 20% пиперидин в ДМФА (2 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя смесью 60-100% ACN/H₂O с 0,1% ТФК, с получением примера 254. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,26 (с, 3H), 7,98 (с, 1H), 7,63 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,16 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,51 (с, 2H), 5,98 (т, J=12,5 Гц, 1H), 5,79 (дд, J=15,1, 8,7 Гц, 1H), 5,42 (дд, J=8,7, 3,3 Гц, 1H), 4,15 - 3,94 (м, 3H), 3,95 - 3,85 (м, 2H), 3,81 (с, 4H), 3,70 (с, 3H), 3,58 (д, J=14,0 Гц, 1H), 3,25 - 2,94 (м, 2H), 2,85 - 2,59 (м, 2H), 2,35 (д, J=35,9 Гц, 1H), 2,21 - 1,60 (м, 10H), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 4H), 1,03 (д, J=5,9 Гц, 3H), 0,96 (дд, J=12,0, 6,9 Гц, 6H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₃H₅5ClN₆O₇S: 835,35; найдено: 834,95.

Пример 255.

Стадия 1. Перемешанную смесь 5-формил-1H-пиррол-3-карбоксилата (500 мг, 3,27 ммоль), 1-хлор2-метил-2-пропена (639 мкл, 6,53 ммоль) и карбоната цезия (2,03 г, 6,24 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) нагревали до 65°C. Через 150 мин полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и последовательно добавляли воду (30 мл), насыщенный солевой раствор (20 мл) и насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x60 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0 - 25% этилацетата в гексанах) с получением соединения 255-1

Ύ*' ΗΟ^Λγ он _н, О- Стадия! I _о_ Стадия 2 Ц п- Стадия 3 Г ^н 7 - К'-уС и —.—~ -i к- ь c-v 0 и q о A., θ

ИМ WI

Стадия 4

Стадия 2. Раствор тетраоксида осмия (2,5% мас. в трет-бутиловом спирте, 234 мкл, 19 мкмоль) через шприц, в течение 1 мин добавляли к перемешанной смеси соединения 255-1 (387 мг, 1,87 ммоль), 4(диметиламино)пиридина (6,9 мг, 56 мкмоль) и 4-метилморфолин-N-оксида (328 мг, 2,80 ммоль) в третбутиловом спирте (3,0 мл), воде (1,0 мл) и тетрагидрофуране (1,0 мл) при комнатной температуре. Через 74 мин полученную смесь нагревали до 90°C. Через 76 мин полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и последовательно добавляли сульфит натрия (471 мг) и воду (1,0 мл). Через 20 мин полученную смесь отфильтровывали через целит и экстрагировали осадок на фильтре этилацетатом (100 мл). Объединенные фильтраты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0 - 100% этилацетата в дихлорметане) с получением соединения 255-2.

Стадия 3. Трифторуксусную кислоту (1,43 мл, 18,7 ммоль) через шприц добавляли к перемешанному раствору соединения 255-2 (451 мг, 1,87 ммоль) в дихлорметане (117 мл) и метаноле (1,52 мл) при комнатной температуре. Через 1 минуту через шприц добавляли триэтилсилан (3,14 мл, 19,6 ммоль). Через 19 мин последовательно, через шприц добавляли трифторуксусную кислоту (3,58 мл, 46,8 ммоль) и триэтилсилан (7,48 мл, 46,7 ммоль). Через 55 мин добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (55 мл) и энергично перемешивали полученную двухфазную смесь. Через 15 мин добавляли насыщенный солевой раствор (30 мл) и разделяли слои. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (60 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0 - 70% этилацетата в гексанах) с получением соединения 255-3.

Стадия 4. Раствор бис(триметилсилил)амида калия (1,0 М в тетрагидрофуране, 466 мкл, 466 мкмоль) через шприц добавляли к перемешанному раствору соединения 255-3 (35,0 мг, 155 мкмоль) в тетрагидрофуране при 0°C. Через 6 мин через шприц добавляли йодметан (48,5 мкл, 777 мкмоль) и нагревали полученную смесь до комнатной температуры. Через 25 мин последовательно добавляли насы- 148 043742 щенный водный раствор хлорида аммония (5 мл) и этилацетат (30 мл). Органический слой промывали водой (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0 - 40% этилацетата в гексанах) с получением соединения 255-4.

Стадия 5. Водный раствор гидроксида натрия (2,0 М, 900 мкл, 1,80 ммоль) через шприц добавляли к перемешанному раствору соединения 255-4 (37,0 мг, 155 мкмоль) в тетрагидрофуране (0,65 мл) и метаноле (1,5 мл) при комнатной температуре и нагревали полученную смесь до 70°C. Через 16 ч полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и последовательно добавляли водный раствор хлоровдорода (2,0 М, 1,0 мл) и насыщенный солевой раствор (10 мл). Водный слой последовательно экстрагировали дихлорметаном (2x15 мл) и этилацетатом (15 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 255-5.

Стадия 6. Получение примера 255: Пример 255 синтезировали таким же образом, как пример 106, используя промежуточное соединение 359-4 вместо 106-4 и используя соединение 255-5 вместо 2((тетрагидро-2H-пиран-4-uл)окси)уксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 7,78 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,45 - 7,12 (м, 5H), 6,97 (с, 1H), 6,30 (с, 1H), 5,99 - 5,83 (м, 1H), 5,83 - 5,69 (м, 1H), 4,80 (с, 2H), 4,24 3,38 (м, 11H), 3,36 (с, 3H), 3,19 (дд, J=15,4, 9,0 Гц, 1H), 2,98 - 1,14 (м, 21H), 1,14 - 1,04 (м, 3H). ЖХМС: 805,1.

Пример 256

Пример 256 синтезировали таким же образом, как пример 237, используя пример 109 и (R)-3(метоксиметил)пирролидин. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,12 (тд, J=3,8, 1,8 Гц, 2H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,97 (дт, J=14,1, 6,5 Гц, 1H), 5,58 (дд, J=15,2, 9,1 Гц, 1H), 4,33 (дд, J=14,8, 5,9 Гц, 1H), 4,08 (д, J=1,8 Гц, 2H), 3,90 - 3,81 (м, 1H), 3,76 (дд, J=9,2, 3,7 Гц, 1H), 3,67 (м, 2H), 3,63 - 3,52 (м, 2H), 3,42 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,37 (м, 4H), 3,26 (с, 4H), 3,22 - 3,14 (м, 1H), 3,08 (дд, J=15,2, 10,3 Гц, 1H), 2,90 - 2,70 (м, 2H), 2,59 - 2,40 (м, 4H), 2,35 (к, J=9,0 Гц, 1H), 2,17 (м, 3H), 2,07 (м, 1H), 2,01 - 1,86 (м, 4H), 1,77 (м, 4H), 1,44 (т, J=12,5 Гц, 1H), 1,15 (д, J=6,3 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для Ca^ClN^S: 739,32 (M+H); найдено: 739,80 (M+H).

Пример 257

Пример 257 синтезировали таким же образом, как пример 237, используя пример 109 и 6-метокси-2азаспиро[3.3]гептана гидрохлорид. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=6,4, 2,1 Гц, 2H), 6,96 - 6,87 (м, 2H), 5,98 (дт, J=14,3, 6,8 Гц, 1H), 5,58 (дд, J=15,2, 9,1 Гц, 1H), 4,29 (дд, J=14,9, 6,4 Гц, 1H), 4,15 - 4,04 (м, 2H), 4,00 (м, 4H), 3,90 - 3,79 (м, 2H), 3,76 (дд, J=9,1, 3,7 Гц, 1H), 3,67 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,65 - 3,57 (м, 1H), 3,26 (м, 4H), 3,24 (с, 3H), 3,08 (дд, J=15,2, 10,3 Гц, 1H), 2,89 - 2,70 (м, 2H), 2,57 - 2,42 (м, 4H), 2,35 (к, J=9,0 Гц, 1H), 2,24 - 2,15 (м, 1H), 2,15 2,06 (м, 3H), 1,93 (м, 3H), 1,77 (м, 4H), 1,44 (т, J=12,5 Гц, 1H), 1,33 (д, J=16,3 Гц, 1H), 1,14 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C₄₀H₅₂ClN₄O₆S: 752,32 (M+H); найдено: 751,53 (M+H).

Пример 258

Пример 258 синтезировали таким же образом, как пример 237, используя пример 109 и 4(дифторметил)пиперидина гидрохлорид. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7.75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,19 (дд,

- 149 043742

J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,88 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,95 (дт, J=14,2, 6,7 Гц, 1H), 5,89 - 5,61 (м, 1H), 5,61 - 5,53 (м, 1H), 4,45 (с, 2H), 4,38 (дд, J=14,9, 6,3 Гц, 1H), 4,09 (с, 2H), 3,85 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,76 (дд, J=9,3, 3,7 Гц, 1H), 3,67 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,60 (дд, J=14,9, 5,8 Гц, 1H), 3,28 (м, 6H), 3,08 (дд, J=15,3, 10,3 Гц, 1H), 2,98 - 2,68 (м, 4H), 2,46 (дд, J=14,4, 5,3 Гц, 1H), 2,32 (п, J=9,2 Гц, 1H), 2,19 (к, J=7,6 Гц, 1H), 2,12 (д, J=15,9 Гц, 2H), 2,01 - 1,86 (м, 1H), 1,86 - 1,65 (м, 7H), 1,52 - 1,28 (м, 2H), 1,14 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C₃₉H₅₀ClF₂N₄O₅S: 759,31 (M+H); найдено: 759,33 (M+H).

Пример 259 он

Пример 259

Стадия 1. Периодинан Десс-Мартина (85,4 мг, 201 мкмоль) добавляли к перемешанному раствору соединения 255-3 (32,4 мг, 144 мкмоль) в дихлорметане (1,0 мл) при комнатной температуре. Через 45 мин последовательно добавляли водный раствор тиосульфата натрия (1,0 М, 1,0 мл), насыщенный раствор бикарбоната натрия (5,0 мл), диэтиловый эфир (60 мл) и этилацетат (60 мл). Органический слой последовательно промывали водой (50 мл), смесью воды и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (1:1 об.:об., 50 мл) и водой (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (2,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Последовательно добавляли морфолин (88,1 мкл, 1,01 ммоль), уксусную кислоту (57,6 мкл, 1,01 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (213 мг, 1,01 ммоль) и нагревали полученную сесь до 45°C. Через 45 мин полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и последовательно добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия (6,0 мл) и этилацетат (75 мл). Органический слой промывали смесью воды и насыщенного солевого раствора (3:1 об.:об., 50 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0 - 9% метанола в дихлорметане) с получением соединения 259-1.

Стадия 2. Получение примера 259. Пример 259 синтезировали таким же образом, как пример 229, используя соединение 259-1 вместо 229-3. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-66) δ 7,79 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,28 - 7,16 (м, 3H), 7,15 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,33 (с, 1H), 5,95 - 5,82 (м, 1H), 5,74 (дд, J=15,3, 7,3 Гц, 1H), 4,90 -4,76 (м, 2H), 4,48 - 3,59 (м, 16H), 3,40 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,19 (дд, J=15,2, 8,9 Гц, 1H), 3,10 - 1,42 (м, 15H), 1,56 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,32 (д, J=1,5 Гц, 3H), 1,05 (с, 3H). ЖХМС: 860,1.

Пример 260 но

CI

Пример 260 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 359 и (1R,2R)-2(дифторметил)циклопропан-1-амина гидрохлорид. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,99 - 6,92 (м, 2H), 5,99 - 5,79 (м, 2H), 5,79 - 5,65 (м, 1H), 4,42 - 4,26 (м, 1H), 4,20 (дд, J=8,5, 3,3 Гц, 1H), 4,10 (с, 2H), 3,84 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,66 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,29 (м, 1H), 3,15 - 3,06 (м, 1H), 2,96 - 2,68 (м, 3H), 2,50 - 2,35 (м, 1H), 2,31 (т, J=9,0 Гц, 1H), 2,17 (с, 2H), 2,11 (м, 2H), 2,03 - 1,91 (м, 2H), 1,91 - 1,81 (м, 2H), 1,75 (к, J=9,2 Гц, 1H), 1,66 1,42 (м, 5H), 1,23 - 1,00 (м, 4H), 1,00 - 0,88 (м, 1H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C₃₇H₄₆ClF₂N₄O₅S: 731,28 (M+H); найдено: 731,11 (M+H).

Пример 261

Ό

ci

Пример 261 синтезировали таким же образом, как пример 182, используя 3-(оксетан-3-ил)азетидин

- 150 043742 вместо рац-(1R,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопропан-1-амина. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,12 (дт, J=4,3, 1,9 Гц, 2H), 7,00 - 6,86 (м, 2H), 5,98 (дт, J=14,2, 6,7 Гц, 1H), 5,58 (дд, J=15,2, 9,1 Гц, 1H), 4,45 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,37 - 4,12 (м, 3H), 4,08 (д, J=2,1 Гц, 2H), 3,92 - 3,71 (м, 3H), 3,71 - 3,55 (м, 2H), 3,26 (с, 3H), 3,08 (дд, J=15,2, 10,3 Гц, 2H), 3,01 (с, 2H), 2,91 2,66 (м, 3H), 2,47 (дд, J=12,2, 7,9 Гц, 2H), 2,38 - 2,29 (м, 1H), 2,26 - 2,05 (м, 3H), 1,97 - 1,88 (м, 2H), 1,78 (тт, J=17,1, 9,5 Гц, 3H), 1,45 (т, J=11,8 Гц, 2H), 1,31 (с, 2H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для Сз9Н49СШ^: 737,31; найдено: 737,06.

Пример 262

O'-

Стадия 1. Получение этил-1-циклопропил-3-метокси-1H-пиразол-4-карбоксилата. Реакционную смесь этил-3-метокси-1H-пиразол-4-карбоксилата (113 мг, 0,66 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (114 мг, 1,33 ммоль), ацетата меди (II) (120,61 мг, 0,66 ммоль), 2,2'-бипиридила (103,71 мг, 0,66 ммоль) и карбоната натрия (140,76 мг, 1,33 ммоль) в толуоле (5 мл) нагревали при 60°C в течение ночи с доступом воздуха. Реакционную смесь охлаждали и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя смесью 0-100% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (105 мг).

Стадия 2. Получение 1-циклопропил-3-метокси-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты: Реакционную смесь этил-1-циклопропил-3-метокси-пиразол-4-карбоксилата (12 мг, 0,057 ммоль), 2 М NaOH (0,057 мл) в MeOH (1,0 мл) и воде (0,5 мл) перемешивали при 45°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия 3. Пример 262 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя пример 109 вместо примера 5 и 2,3-дигидропиразоло[5,1-Ь]оксазол-6-карбоновую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ 8,14 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,37 - 7,30 (м, 1H), 7,23 - 7,09 (м, 3H), 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,11 (дт, J=14,1, 6,4 Гц, 1H), 5,62 (дд, J=15,3, 8,2 Гц, 1H), 4,19 3,95 (м, 6H), 3,87 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,79 (дд, J=8,1, 3,3 Гц, 1H), 3,71 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,63 (тт, J=7,4, 3,8 Гц, 1H), 3,38 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,08 (дд, J=15,0, 9,9 Гц, 1H), 2,92 -2,71 (м, 3H), 2,51 (ддд, J=22,6, 9,8, 5,5 Гц, 3H), 2,30 - 2,19 (м, 2H), 2,12 (д, J=13,6 Гц, 1H), 1,94 (д, J=13,6 Гц, 3H), 1,78 (д, J=6,7 Гц, 3H), 1,51 - 1,40 (м, 1H), 1,17 - 1,07 (м, 5H), 1,07 - 1,00 (м, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄0H₄8ClN5O6S: 762,30; найдено: 760,83.

Пример 263

CI

Пример 263 синтезировали таким же образом, как пример 182, используя 3-(циклопропокси)азетидина гидрохлорид вместо рац-(1R,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопропан-1-амина. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ 7,75 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,12 (дт, J=4,3, 2,6 Гц, 2H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,97 (дт, J=14,2, 6,8 Гц, 1H), 5,58 (дд, J=15,2, 9,1 Гц, 1H), 4,48 - 4,39 (м, 1H), 4,38 - 4,15 (м, 3H), 4,08 (д, J=1,9 Гц, 2H), 4,01 - 3,80 (м, 3H), 3,76 (дд, J=9,1, 3,6 Гц, 1H), 3,67 (д, J=14,3 Гц, 2H), 3,36 (д, J=3,1 Гц, 1H), 3,26 (с, 3H), 3,08 (дд, J=15,3, 10,3 Гц, 1H), 2,88 - 2,70 (м, 2H), 2,52 - 2,42 (м, 2H), 2,35 (к, J=9,2 Гц, 1H), 2,25 - 2,04 (м, 3H), 2,01 - 1,69 (м, 5H), 1,44 (т, J=12,5 Гц, 1H), 1,31 (с, 3H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 2H), 0,96 - 0,88 (м, 1H), 0,68 - 0,58 (м, 2H), 0,58 -0,46 (м, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₉H₄₉ClN₄O₆S: 737,31; найдено: 735,76.

Пример 264 он

- 151 043742

Стадия 1. ди(1H-Имидазол-1-ил)метантион (58,6 мг, 329 мкмоль) добавляли к перемешанной смеси соединения 255-3 (37,0 мг, 164 мкмоль) и 4-(диметиламино)пиридина (10 мг, 82 мкмоль) в тетрагидрофуране при комнатной температуре. Через 5 мин полученную смесь нагревали до 65°C. Через 35 мин полученную смесь нагревали до 80°C. Через 23 ч полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Осадок на фильтре экстрагировали этилацетатом (20 мл) и концентрировали объединенные фильтраты при пониженном давлении. Остаток снова растворяли в толуоле (14 мл) и 1,4диоксане (12 мл), добавляли трибутилстаннан (221 мкл, 821 мкмоль) и перемешивали полученную смесь, и нагревали до 100°C. Через шприц добавляли раствор 2,2'-(диазен-1,2-диил)бис(2-метилпропаннитрила) (8,1 мг, 49 мкмоль) в толуоле (1,6 мл) в течение 30 мин. Через 20 мин полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0 - 27% этилацетата в гексанах) с получением соединения 264-1.

Стадия 2. Пример 264 синтезировали таким же образом, как пример 255, используя соединение 2641 вместо 255-4. Ή ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 7,78 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,29 - 7,10 (м, 4H), 6,99 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,31 (с, 1H), 5,95 - 5,82 (м, 1H), 5,74 (дд, J=15,3, 7,2 Гц, 1H), 4,91 - 3,81 (м, 12H), 3,74 (д,

J=14,2 Гц, 1H), 3,40 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,19 (дд, ЖХМС: 775,1.

Пример 265

J=15,3, 9,2 Гц, 1H), 3,09 - 1,13 (м, 24H), 1,05 (с, 3H).

Пример 265 синтезировали таким же образом, как пример 250, используя трет-бутил-3-(2гидроксипропан-2-ил)азетидин-1-карбоксилат и пример 109. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 7,14 - 7,08 (м, 2H), 6,91 (д, J=8,1 Гц, 2H), 5,97 (дт, J=14,2, 6,6 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=15,2, 9,1 Гц, 1H), 4,28 (дд, J=14,8, 6,3 Гц, 1H), 4,06 (д, J=2,3 Гц, 2H), 4,03 - 3,87 (м, 5H), 3,83 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=9,0, 3,7 Гц, 1H), 3,65 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,24 (д, J=1,5 Гц, 6H), 3,15 -2,97 (м, 1H), 2,74 (ддд, J=28,0, 14,0, 7,8 Гц, 3H), 2,52 - 2,40 (м, 2H), 2,34 (к, J=9,0 Гц, 1H), 2,23 - 2,05 (м, 3H), 2,00 - 1,85 (м, 1H), 1,76 (тт, J=17,1, 9,4 Гц, 2H), 1,43 (т, J=10,4 Гц, 1H), 1,29 (с, 2H), 1,13 (д, J=6,4 Гц, 9H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]⁺ рассчитано для C₄₀H₅₃ClN₄O₆S: 753,34; найдено: 752,98.

Пример 266

Стадия 1. Водный раствор гидроксида натрия (2,0 М, 3,1 мл, 6,2 ммоль) через шприц добавляли к перемешанному раствору метил-(S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксαзепин-3,1'-нафталин]-7-кαрбоксилата (500 мг, 1,04 ммоль) в метаноле (14,8 мл) при комнатной температуре и нагревали полученную смесь до 60°C. Через 27,5 ч полученную смесь оставляли остывать до комнатной температуры, подкисляли, добавляя водный раствор хлороводорода (1,0 М), и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали органический слой водой, сушили над безводным сульфатом магния, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (52 мл), добавляли соединение 109-2-2 (536 мг, 2,08 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (423 мг, 3,46 ммоль) и перемешивали

- 152 043742 полученную смесь при комнатной температуре. Добавляли 3-(((этилимино)метилен)амино)-^№ диметилпропан-1-амина гидрохлорид (498 мг, 2,60 ммоль). Через 18 ч добавляли этилацетат и водный раствор хлороводорода (1,0 М). Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (2,5 мл), метаноле (29 мл) и воде (0,16 мл) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре. Добавляли карбонат калия (2,39 г, 17,3 ммоль) и нагревали полученную смесь до 60°C. После перемешивания в течение ночи полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный солевой раствор (8 мл), и смесь лимонной кислоты (1,0 г) и воды (10 мл). Водный слой последовательно экстрагировали дихлорметаном (30 мл) и этилацетатом (30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией на силикагеле (0 - 30% этилацетата в гексанах) с получением промежуточного соединения 266-1.

Стадия 2. Перемешанную смесь промежуточного соединения 266-1 (500 мг, 817 мкмоль) и (1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(о-изопропоксифенилметилен)рутения (102 мг, 163 мкмоль) в 1,2-дихлорэтане (272 мл) нагревали до 75°C. Через 2,5 дня полученную смесь оставляли остывать до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением промежуточного соединения 266-2. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,50 - 7,38 (м, 2H), 7,26 - 7,17 (м, 1H), 7,16 - 7,06 (м, 1H), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,52 - 5,95 (м, 2H), 6,06 (дт, J=14,2, 6,6 Гц, 1H), 5,79 - 5,65 (м, 1H), 4,21 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,13 - 4,02 (м, 2H), 3,90 - 3,81 (м, 1H), 3,81 - 3,72 (м, 1H), 3,49 - 3,25 (м, 2H), 3,07 (дд, J=15,2, 9,1 Гц, 1H), 2,92 - 1,56 (м, 15H), 1,42 (т, J=13,0 Гц, 1H), 1,20 (д, J=6,5 Гц, 3H). ЖХМС: 584,2.

Стадия 3. В 4-драхмовую колбу загружал промежуточное соединение 266-2 (1 экв., 0,041 ммоль, 24 мг), дифенилкарбонат (1,3 экв., 0,053 ммоль, 11 мг), N,N-диметиламинопиридин (2,5 экв., 0,103 ммоль, 13 мг), CH₂Cl₂ (2 мл) и триэтиламин (10 экв., 0,411 ммоль, 57 мл), затем закрывали и перемешивали при 50°C в течение 15 ч. В отдельной колбе обрабатывали гидрохлорид 3-метоксиазетидина (10 экв., 0,411 ммоль, 51 мг) CH₂Cl₂ (0,5 мл) и триэтиламином (20 экв., 0,822 ммоль, 115 мл). Затем реакционные смеси объединяли и нагревали до 60°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и частично очищали препаративной ВЭЖХ (10-100% MeCN в воде, 0,1% ТФК). Фракции, содержащие требуемый продукт по ВЭЖХ, концентрировали, растворяли в EtOAc и промывали водой. Органический слой снова экстрагировали EtOAc и сушили объединенные органические слои над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали препаративной ТСХ в 5:1 смеси EtOAc:MeOH, фильтровали через целит (элюировали смесью 4:1 EtOAc:MeOH), затем концентрировали и снова очищали препаративной ВЭЖХ (10-100% MeCN в воде, 0,1% ТФК). Объединенные чистые фракции лиофилизировали с получением требуемого продукта, примера 266. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): (M)⁺ рассч. для C₃₆H₄₅ClN₄O₆S: 696,2748; найдено: 695,92. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,14 - 7,07 (м, 2H), 6,94 (с, 1H), 6,91 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,92 (дт, J=14,0, 6,7 Гц, 1H), 5,72 (дд, J=15,2, 8,5 Гц, 1H), 4,28 - 4,12 (м, 5H), 4,12 - 4,01 (м, 2H), 3,94 - 3,74 (м, 3H), 3,70 - 3,53 (м, 2H), 3,37 - 3,20 (м, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,06 (дд, J=15,3, 10,0 Гц, 1H), 2,88 - 2,68 (м, 2H), 2,46 - 2,24 (м, 3H), 2,19 1,78 (м, 8H), 1,72 (к, J=9,0 Гц, 1H), 1,43 (т, J=12,8 Гц, 1H), 1,14 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 267 ^о

Пример 267 получали таким же образом, как пример 362, используя пример 109 и (3метоксиазетидин-3-ил)метанола гидрохлорид. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): (M)⁺ рассч. для C₃₈H₄₉ClN₄O₇S: 740,3010; найдено: 739,79. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 7,10 (к, J=3,8 Гц, 2H), 6,94 - 6,88 (м, 2H), 5,96 (дт, J=14,2, 6,7 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=15,2, 9,1 Гц, 1H), 4,30 (дд, J=14,9, 6,2 Гц, 1H), 4,12 -4,01 (м, 2H), 4,02 - 3,79 (м, 5H), 3,78 - 3,71 (м, 3H), 3,69 - 3,53 (м, 2H), 3,33 (с, 3H), 3,30 -3,28 (м, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,06 (дд, J=15,2, 10,3 Гц, 1H), 2,88 - 2,68 (м, 2H), 2,53 - 2,40 (м, 2H), 2,38 - 2,26 (м, 1H), 2,22 - 2,05 (м, 3H), 2,00 - 1,68 (м, 6H), 1,43 (т, J=12,9 Гц, 1H), 1,13 (д, J=6,6 Гц, 3H).

- 153 043742

Пример 268

Пример 268 получали таким же образом, как пример 362, используя пример 109 и 3-(метоксиметил)азетидин-3-ола трифторацетат. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₈H₄₉ClN₄O₇S: 741,3083; найдено: 740,83. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,13 7,06 (м, 2H), 6,94 - 6,87 (м, 2H), 5,96 (дт, J=14,3, 6,7 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=15,2, 9,1 Гц, 1H), 4,30 (дд, J=14,8, 6,4 Гц, 1H), 4,15 - 3,95 (м, 4H), 3,93 - 3,70 (м, 4H), 3,70 - 3,57 (м, 2H), 3,48 - 3,46 (м, 2H), 3,43 (с, 3H), 3,30 3,27 (м, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,06 (дд, J=15,2, 10,3 Гц, 1H), 2,89 - 2,68 (м, 2H), 2,52 - 2,40 (м, 2H), 2,38 - 2,27 (м, 1H), 2,22 - 2,05 (м, 3H), 2,01 - 1,67 (м, 6H), 1,42 (т, J=12,9 Гц, 1H), 1,13 (д, J=6,7 Гц, 3H).

Пример 269

Пример 269 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 4-метоксибензойную кислоту и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,18 - 7,99 (м, 2H), 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,18 (ддд, J=8,6, 3,6, 2,1 Гц, 2H), 7,12 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,04 - 6,99 (м, 3H), 6,97 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,03 (дт, J=14,3, 6,5 Гц, 1H), 5,60 (дд, J=15,2, 9,0 Гц, 1H), 4,43 (дд, J=14,8, 6,1 Гц, 1H), 4,08 (д, J=1,7 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,87 - 3,82 (м, 2H), 3,78 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 1H), 3,68 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,30 - 3,25 (м, 2H), 3,27 (с, 3H), 3,08 (дд, J=15,3, 10,3 Гц, 1H), 2,91 - 2,70 (м, 2H), 2,48 (тд, J=12,7, 5,0 Гц, 2H), 2,39 (к, J=9,0 Гц, 1H), 2,28 - 2,07 (м, 3H), 2,05 - 1,70 (м, 5H), 1,44 (т, J=12,7 Гц, 1H), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 3H). ЖХМСИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₀H₄₆ClN₃O₆S: 732,3; найдено: 732,2.

Пример 270

Пример 270 синтезировали таким же образом, как пример 237, используя пример 109 и 2(пиперазин-1-ил)ацетонитрил. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,88 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,95 (дт, J=14,1, 6,7 Гц, 1H), 5,58 (дд, J=15,2, 9,3 Гц, 1H), 4,39 (дд, J=14,9, 6,4 Гц, 1H), 4,09 (с, 2H), 3,92 3,80 (м, 1H), 3,80 -3,72 (м, 3H), 3,67 (д, J=14,1 Гц, 1H), 3,64 - 3,55 (м, 1H), 3,50 (м, 4H), 3,26 (м, 4H), 3,08 (дд, J=15,2, 10,4 Гц, 1H), 2,91 - 2,71 (м, 3H), 2,61 (с, 4H), 2,47 (дд, J=14,1, 5,3 Гц, 2H), 2,33 (к, J=9,2 Гц, 1H), 2,20 (к, J=7,6 Гц, 1H), 2,16 - 2,04 (м, 3H), 2,04 - 1,85 (м, 1H), 1,77 (м, 3H), 1,45 (т, J=12,8 Гц, 1H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для ^^Cl^OsS: 749,32 (M+H); найдено: 749,26 (M+H).

Пример 271

Пример 271 синтезировали таким же образом, как пример 106, используя 2,4-диметоксипиримидин5-карбоновую кислоту вместо 2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)уксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 9,00 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,54 - 7,47 (м, 1H), 7,34 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,14 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,18 (дт, J=14,2, 6,6 Гц, 1H), 5,67 (дд, J=15,6, 7,4

- 154 043742

Гц, 1H), 4,27 (с, 3H), 4,13 (д, J=12,1 Гц, 1H), 4,09 (с, 3H), 4,04 (д, J=12,1 Гц, 1H), 4,02 - 3,72 (м, 4H), 3,49 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,26 (с, 3H), 3,16 (дд, J=15,1, 11,0 Гц, 1H), 2,97 - 1,37 (м, 16H), 1,14 (д, J=6,9 Гц, 3H).

ЖХМС: 764,1.

Пример 272

Пример 272 синтезировали таким же образом, как пример 237, используя пример 109 и 7-метил-5окса-2,7-диазаспиро[3.4]октан-6-она гидрохлорид. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,14 - 7,07 (м, 2H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,96 (дт, J=14,3, 6,7 Гц, 1H), 5,58 (дд, J=15,1, 9,2 Гц, 1H), 4,43 - 4,15 (м, 6H), 4,09 (д, J=1,6 Гц, 2H), 3,84 (д, J=7,0 Гц, 3H), 3,76 (дд, J=9,2, 3,6 Гц, 1H), 3,67 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,26 (м, 4H), 3,08 (дд, J=15,3, 10,3 Гц, 1H), 2,88 (с, 3H), 2,84 - 2,72 (м, 2H), 2,55 - 2,42 (м, 3H), 2,33 (м, 1H), 2,27 - 2,06 (м, 3H), 1,94 (т, J=6,9 Гц, 2H), 1,78 (м, 3H), 1,45 (т, J=12,7 Гц, 1H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C₃₉H₄₉ClN₅O₇S: 766,30 (M+H); найдено: 766,10 (M+H).

Пример 273

Пример 273 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 2-метоксипиримидин-5карбоновую кислоту и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9,21 (д, J=5,1 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,09 (с, 2H), 6,99 (дд, J=8,4, 3,8 Гц, 1H), 6,92 (д, J=9,4 Гц, 1H), 5,94 - 5,85 (м, 1H), 5,53 (дд, J=15,2, 9,1 Гц, 1H), 5,37 (с, 1H), 4,69 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,14 (д, J=1,5 Гц, 4H), 4,09 (с, 3H), 3,83 (д, J=15,3 Гц, 1H), 3,75 - 3,66 (м, 2H), 3,24 (с, 2H), 3,12 (с, 1H), 2,98 (дд, J=15,3, 10,3 Гц, 1H), 2,78 (дд, J=16,4, 11,7 Гц, 3H), 2,53-2,18 (м, 2H), 2,16 - 1,99 (м, 1H), 1,95 (д, J=10,5 Гц, 2H), 1,85 - 1,77 (м, 2H), 1,63 (т, J=9,5 Гц, 1H), 1,39 (т, J=12,7 Гц, 1H), 1,27 -1,19 (м, 1H), 1,15 (д, J=6,1 Гц, 1H), 1,08 (д, J=6,1 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. для H+C38H44CMO6S: 733,27; найдено: 734,050 (M+H).

Пример 274

В 2-драхмовую колбу загружали пример 267 (1 экв., 0,013 ммоль, 10 мг) и ТГФ (0,5 мл). Добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 2 экв., 0,027 ммоль, 1,1 мг) и перемешивали реакционную смесь в течение 10 мин. Затем добавляли йодметан (5 экв., 0,067 ммоль, 4,2 мл) и перемешивали реакционную смесь еще 30 мин, после чего ее гасили метанолом, концентрировали, затем снова растворяли в метаноле и очищали препаративной ВЭЖХ (60-100% MeCN в воде, 0,1% ТФК). Объединенные чистые фракции лиофилизировали с получением требуемого продукта, примера 274. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): (M)⁺ рассч. для C₃₉H₅₁ClN₄O₇S: 754,3167; найдено: 754,07. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,10 (тд, J=3,9, 1,9 Гц, 2H), 6,96 - 6,88 (м, 2H), 5,96 (дт, J=14,2, 6,7 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=15,2, 9,1 Гц, 1H), 4,30 (дд, J=14,9, 6,3 Гц, 1H), 4,13 - 4,02 (м, 2H), 4,01 - 3,78 (м, 5H), 3,74 (дд, J=9,2, 3,7 Гц, 1H), 3,69 - 3,54 (м, 4H), 3,42 (с, 3H), 3,32 (с, 3H), 3,31 - 3,28 (м, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,06 (дд, J=15,2, 10,3 Гц, 1H), 2,87 - 2,69 (м, 2H), 2,54 - 2,40 (м, 2H), 2,32 (п, J=9,0 Гц, 1H), 2,23 -2,05 (м, 3H), 2,00 - 1,66 (м, 6H), 1,43 (т, J=12,8 Гц, 1H), 1,13 (д, J=6,7 Гц, 3H).

- 155 043742

Пример 275

Пример 275 синтезировали таким же образом, как пример 362, используя пример 109 и 4-(азетидин3-илокси)пиридина дигидрохлорид. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]⁺ рассч. для C₄₁H₄₈ClN₅O6S: 774,3087; найдено: 773,81. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ 8,69 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,53 - 7,43 (м, 2H), 7,17 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,13 - 7,05 (м, 2H), 6,96 - 6,86 (м, 2H), 5,96 (дт, J=14,3, 6,8 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=15,2, 9,1 Гц, 1H), 5,39 (тт, J=6,6, 3,5 Гц, 1H), 4,56 (с, 2H), 4,32 (дд, J=14,9, 6,4 Гц, 1H), 4,26 3,96 (м, 4H), 3,83 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=9,2, 3,7 Гц, 1H), 3,70 - 3,55 (м, 2H), 3,30 - 3,27 (м, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,06 (дд, J=15,3, 10,3 Гц, 1H), 2,89 - 2,69 (м, 2H), 2,53 -2,39 (м, 2H), 2,32 (к, J=9,0 Гц, 1H), 2,23 2,06 (м, 3H), 2,01 - 1,66 (м, 6H), 1,43 (т, J=12,6 Гц, 1H), 1,13 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 276

Пример 276 синтезировали таким же образом, как пример 237, используя пример 109 и 2-(3метоксиазетидин-3-ил)-1-метил-1H-имидазола дигидрохлорид. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,54 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,97 (дт, J=14,3, 6,6 Гц, 1H), 5,58 (дд, J=15,2, 9,2 Гц, 1H), 4,59 (с, 2H), 4,49 - 4,28 (м, 3H), 4,09 (д, J=1,7 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,76 (дд, J=9,2, 3,7 Гц, 1H), 3,73 - 3,62 (м, 1H), 3,26 (м, 4H), 3,21 (с, 3H), 3,14 - 3,05 (м, 1H), 2,87 - 2,63 (м, 2H), 2,48 (м, 3H), 2,33 (т, J=9,1 Гц, 1H), 2,27 - 2,08 (м, 3H), 2,07 - 1,86 (м, 3H), 1,79 (тт, J=17,4, 9,5 Гц, 3H), 1,45 (т, J=12,7 Гц, 1H), 1,15 (д, J=6,5 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C₄₁H₅₂ClN₆O₆S: 791,33 (M+H); найдено: 791,43 (M+H).

Пример 277

Пример 277 синтезировали таким же образом, как пример 237, используя пример 109 и 5-(3-метоксиазетидин-3-ил)-1-метил-1H-1,2,4-триазола дигидрохлорид. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ 7,94 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,96 (дт, J=14,2, 6,6 Гц, 1H), 5,58 (дд, J=15,2, 9,2 Гц, 1H), 4,56 (м, 4H), 4,34 (дд, J=14,8, 6,3 Гц, 1H), 4,08 (д, J=1,5 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,85 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,76 (дд, J=9,3, 3,7 Гц, 1H), 3,67 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,59 (д, J=14,0 Гц, 1H), 3,26 (м, 4H), 3,13 (с, 3H), 3,11 - 3,01 (м, 1H), 2,89 2,70 (м, 2H), 2,56 - 2,42 (м, 3H), 2,34 (к, J=9,2 Гц, 1H), 2,24 - 2,05 (м, 4H), 2,05 - 1,86 (м, 1H), 1,78 (м, 3H), 1,45 (т, J=12,6 Гц, 1H), 1,15 (д, J=6,3 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C₄₁H₅₂ClN₆O₆S: 792,32 (M+H); найдено: 792,25 (M+H).

Пример 278

- 156 043742

Пример 278 синтезировали таким же образом, как пример 106, используя 3,6-диметоксипиридазин4-карбоновую кислоту вместо 2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)уксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 7,78 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,29 - 7,20 (м, 2H), 7,14 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,23 - 6,08 (м, 1H), 5,65 (дд, J=15,3, 7,9 Гц, 1H), 4,22 (с, 3H), 4,13 (д, J=12,1 Гц, 1H), 4,08 (с, 3H), 4,07 - 3,57 (м, 5H), 3,45 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,25 (с, 3H), 3,16 (дд, J=15,2, 10,5 Гц, 1H), 2,95 - 1,54 (м, 15H), 1,53 - 1,43 (м, 1H), 1,16 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС: 764,2.

Пример 279

Пример 154 (500 мг, 0,68 ммоль) объединяли с диоксидом селена (377 мг, 5 экв.) и добавляли 1,4диоксан (7 мл). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и контролировали ход реакции по ЖХМС. Через 4 ч (превращение примерно 50%) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ на системе Gilson (50-100% ACN/H2O с 0,1% ТФК) с получением примера 279. 1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8,15 (с, 1H), 7,72 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,16 - 7,07 (м, 2H), 6,89 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,15 (дд, J=15,5, 5,3 Гц, 1H), 5,83 (ддд, J=15,5, 8,0, 1,5 Гц, 1H), 4,54 (с, 1H), 4,05 (м, 7H), 3,90 - 3,82 (м, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,69 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,41 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,18 -3,04 (м, 1H), 2,92 - 2,69 (м, 2H), 2,51 (ш, 2H), 2,44 - 2,25 (м, 1H), 2,16 2,03 (м, 1H), 2,02 -1,92 (м, 3H), 1,88 - 1,74 (м, 3H), 1,43 (т, J=11,9 Гц, 1H), 1,15 (д, J=6,9 Гц, 3H). ЖХМСИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₈H₄₆ClN₅O₇S: 752,3; найдено: 751,9.

Пример 280

Пример 223 (10 мг, 0,014 ммоль) объединяли с PtO₂ (15 мг, 0,028 ммоль) и добавляли этанол (0,5 мл). К круглодонной колбе через стеклянный переходник подключали баллон с водородом (1 атм.). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 5 ч и следили за ходом реакции с помощью ЖХМС. После завершения реакции колбу продували потоком аргона. Твердое вещество отфильтровывали и промывали дополнительным количеством этанола. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали остаток обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на системе Gilson (50-100% ACN/H2O с 0,1% ТФК) с получением примера 280. 1H ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,08 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,18 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,15 - 4,01 (м, 5H), 4,01 - 3,84 (м, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,78 - 3,68 (м, 2H), 3,19 - 3,07 (м, 1H), 2,89 - 2,76 (м, 2H), 2,58 - 2,21 (м, 3H), 2,12 (д, J=13,4 Гц, 1H), 2,01 - 1,92 (м, 4H), 1,88 - 1,41 (м, 11H), 1,10 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₇H₄₆ClN₅O₆S: 724,3; найдено: 724,1.

Пример 281 и 282

Стадия 1. К тщательно перемешанному раствору метил-(1S,2R)-2-(2-гидроксиэтил)циклопропан-1- 157 043742 карбоксилата (0,5 г, 3,46 ммоль) в ДХМ (23 мл) при 0°C в атмосфере аргона одной порцией добавляли периодинан Десс-Мартина (1,76 г, 4,16 ммоль), нагревали до комнатной температуры (20 мин) и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и гасили 1:1 смесью 1н. водного раствора Na₂S₂O₃ и насыщенного раствора NaHCO₃ (40 мл). Водный раствор экстрагировали ДХМ (2x20 мл). К объединенному ДХМ раствору добавляли дополнительное количество 1:1 смеси 1н. водного раствора Na₂SO₂O₃ и насыщенного раствора NaHCO₃ (20 мл). ДХМ слои объединяли и один раз промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, концентрировали и использовали на следующей стадии.

Стадия 2. К раствору метил-(1S,2R)-2-(2-оксоэтил)циклопропан-1-карбоксилата в ДХМ (17,5 мл) при -78°C по каплям добавляли трифторид диэтиламиносеры (DAST) (1,7 г, 10,55 ммоль) и убирали охлаждающую баню. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили, используя Na₂HCO₃, разделяли между водой и ДХМ. Водный раствор экстрагировали ДХМ (2x20 мл). Объединенный ДХМ раствор сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и использовали на следующей стадии.

Стадия 3. К неочищенному метил-(1S,2R)-2-(2,2-дифторэтил)циклопропан-1-карбоксилату (300 мг, 1,82 ммоль) добавляли ТГФ (15 мл), MeOH (3 мл) и 1н. LiOH (3 мл). Полученную смесь перемешивали при 65°C в течение 90 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный остаток растворяли в воде (20 мл) и подкисляли, по каплям добавляя 1,5н. HCl, для поддержания pH ~2-3, и перемешивали 5 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением неочищенного продукта, (1S,2R)-2-(2,2дифторэтил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, которую использовали на следующей стадии. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,15 (с, 1H), 6,09 (тт, J=56,5, 4,5 Гц, 1H), 1,84 (тдд, J=17,5, 7,2, 4,5 Гц, 2H), 1,43 (ддт, J=13,1, 9,8, 7,3 Гц, 2H), 0,97 (дт, J=8,8, 4,3 Гц, 1H), 0,77 (дддд, J=17,6, 8,1, 6,2, 3,9 Гц, 1H).

Стадия 4. К смеси транс-2-(2,2-дифторэтил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (40 мг, 0,26 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли триэтиламин (118 мкл, 0,84 ммоль) и дифенилфосфорилазид (73,6 мг, 0,26 ммоль). Затем смесь нагревали при 60°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. К полученной смеси одной порцией добавляли пример 109 и перемешивали при 60°C в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в MeOH (3 мл), фильтровали и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя смесью 60-100% ACN/H2O с 0,1% ТФК, с получением двух изомеров, примера 281 и примера 282, и стереохимию приписывали произвольно.

Пример 281. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,66 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,06 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,98 - 6,91 (м, 1H), 6,84 (дд, J=8,2, 4,9 Гц, 1H), 6,15-5,87 (м, 2H), 5,61 (дт, J=15,6, 8,8 Гц, 1H), 4,18 (тд, J=16,0, 6,9 Гц, 2H), 3,99 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,87 - 3,70 (м, 4H), 3,63 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,27 (д, J=4,1 Гц, 4H), 3,05 (дд, J=15,2, 9,8 Гц, 1H), 2,90 - 2,64 (м, 2H), 2,49 (д, J=38,4 Гц, 4H), 2,31 - 1,63 (м, 5H), 1,52 - 1,22 (м, 3H), 1,12 (д, J=6,6 Гц, 4H), 0,96 (д, J=7,7 Гц, 1H), 0,83 (дт, J=9,5, 4,8 Гц, 1H), 0,70 (к, J=6,2 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C38H₄₇ClF₂N₄O5S: 745,29; найдено: 744,75.

Пример 282. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,78 - 7,52 (м, 1H), 7,40 - 7,10 (м, 1H), 7,10 - 6,91 (м, 2H), 6,85 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,22 - 5,76 (м, 1H), 5,67 - 5,51 (м, 1H), 4,16 (ддд, J=25,1, 15,0, 8,3 Гц, 1H), 4,00 (с, 2H), 3,90 - 3,70 (м, 2H), 3,63 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,27 (д, J=3,1 Гц, 3H), 3,15-2,94 (м, 1H), 2,90-2,62 (м, 2H), 2,61 - 1,63 (м, 15H), 1,33 (д, J=39,5 Гц, 3H), 1,12 (т, J=6,3 Гц, 3H), 0,98 (д, J=6,8 Гц, 1H), 0,90 - 0,77 (м, 1H), 0,69 (к, J=6,3 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C38H₄₇ClF₂N₄O5S: 745,29; найдено: 744,76.

Пример 283 о^х

CI

Пример 279 (200 мг, 0,27 ммоль) растворяли в ДМФА (2,7 мл) и одной порцией добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 22 мг, 0,53 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем добавляли йодметан (76 мг, 0,53 ммоль, 2 экв.). Затем реакционную смесь нагревали до 50°C и контролировали ход реакции по ЖХМС. После обнаружения существенного превращения (примерно 4:1 продукт:исходное вещество) реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли воду (примерно 5 капель). Затем напрямую очищали остаток обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на системе Gilson (60-100% ACN/H2O с 0,1% ТФК) с получением примера 283. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,08 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,36 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,24 - 7,15 (м, 2H), 7,12 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,01 (дд, J=15,4, 7,8 Гц, 1H), 5,83 (дд, J=15,3, 8,6 Гц, 1H), 4,06 (м, 6H), 3,9 - 3,8 (м, 7H), 3,73 (д, J=14,5 Гц, 1H), 3,41 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,30 (с, 3H), 3,19 - 3,06 (м, 1H), 2,92 - 158 043742

2,70 (м, 2H), 2,52 (ш, 2H), 2,24 (м, 1H), 2,05 (м, 2H), 1,96 (м, 3H), 1,83 (м, 3H), 1,46 (м, 1H), 1,19 (д, J=6,8

Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₉H₄₈ClN₅O₇S: 766,3; найдено: 766,0.

Пример 284

Стадия 1 Стадия2

-н

284^1

Q^z

2в« Пример 284

Стадия 1. Синтез метил-5-[[(3R)-4-изопропил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-1-метилпиррол-3карбоксилата, бис-ТФК соли. Смесь метил-5-формил-1-метилпиррол-3-карбоксилата (50,0 мг, 0,299 ммоль) и (2R)-1-изопропил-2-метилпиперазина (42,5 мг, 0,299 ммоль) в ДХЭ (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (95,1 мг, 0,449 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, снова растворяли в смеси вода:ДМФА (5:1 об.:об.), фильтровали и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на системе Gilson, элюируя смесью 2-50% ACN/H2O с 0,1% ТФК. Требуемые фракции объединяли и замораживали с получением метил-5-[[(3R)-4-изопропил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-1метилпиррол-3-карбоксилата; соли с 2,2,2-трифторуксусной кислотой (60,0 мг). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C₁₆H₂₇N₃O₂: 294,21; найдено: 293,99.

Стадия 2. Синтез 5-[[(3R)-4-изопропил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-1-метилпиррол-3-карбоновой кислоты; бис-ТФК соли: метил-5-[[(311)-4-изопропил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-1метилпиррол-3-карбоксилат; бис-ТФК соль (60,0 мг, 0,115 ммоль) растворяли в смеси MeOH (1,0 мл) и ТГФ (1,0 мл) при комнатной температуре. Добавляли 1н. NaOH (1,15 мл, 1,15 ммоль). Затем нагревали полученную смесь до 50°C в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали, снова растворяли в 1н. растворе HCl (1,0 мл), фильтровали и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, элюируя смесью 2-50% ACN/H₂O с 0,1% ТФК. Требуемые фракции объединяли и замораживали с получением указанного в заголовке соединения. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C₁₅H₂₅N₃O₂: 280,19; найдено: 280,20.

Стадия 3. Синтез примера 284: таким же способом, как для примера 18, с использованием примера 109 и промежуточного соединения 284-2. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,60 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,12 - 7,03 (м, 3H), 6,88 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,62 - 6,57 (м, 1H), 6,20 - 6,07 (м, 1H), 5,64 (дд, J=15,4, 8,4 Гц, 1H), 4,19 (дд, J=14,8, 6,4 Гц, 1H), 4,08 - 3,92 (м, 4H), 3,87 - 3,77 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,68 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,64 - 3,54 (м, 2H), 3,49 - 3,42 (м, 1H), 3,39 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,18 - 3,04 (м, 4H), 2,89 - 2,70 (м, 2H), 2,67 - 2,58 (м, 1H), 2,53 -2,33 (м, 3H), 2,33 - 2,17 (м, 3H), 2,15 - 2,06 (м, 1H), 2,04 - 1,91 (м, 3H), 1,86 - 1,73 (м, 3H), 1,46 - 1,34 (м, 8H), 1,29 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C47H63CMO5S: 859,43; найдено: 859,13.

Пример 285 о %

-Д—О /—( Стадия 1 Ο^ΝΗ^^Ν Стадия 2

I о

285-1

Стадия 1. Синтез трет-бутил-(3S)-4-[(2S)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутаноил]-3-метилпиперазин-1-карбоксилата. К смеси трет-бутил-(3R)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (250 мг, 1,25 ммоль) и (2R)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (241 мг, 1,37 ммоль) в ДХМ (6,0 мл) при комнатной температуре добавляли EDCI.HCl (358 мг, 1,87 ммоль), затем DMAP (229 мг, 1,87 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли ДХМ. Органический слой последовательно промывали насыщенным раствором NH₄Cl, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, затем его сушили над сульфатом натрия, фильт- 159 043742 ровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали флэшхроматографией на системе CombiFlash (0-100% EtOAc/гексаны). Требуемые фракции объединяли и концентрировали с получением требуемого продукта (446 мг). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для

C17H31N3O5: 358,23; найдено: 358,20.

Стадия 2. Синтез метuл-N-[(1S)-2-метил-1-[(2S)-2-метилпuперазин-1-карбонuл]пропuл]карбамата; ди-HCl соли. Затем трет-бутил-(3 8)-4-[(2Б)-2-(метоксикарбониламино)-3 -метилбутаноил] -3 -метилпиперазин-1-карбоксилат (446 мг, 1,25 ммоль) со стадии 1 растворяли в ДХМ (3,0 мл) и обрабатывали 4н. раствором HCl в 1,4-диоксане (1,25 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, выпаривали вместе с EtOAc (3x4,0 мл) с получением указанного в заголовке соединения (270 мг). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C₁₂H₂₃N₃O₃: 258,17; найдено: 258,17.

Стадия 3. Синтез примера 285. Таким же способом, как для синтеза примера 75, с использованием примера 109, промежуточного соединения 285-2 и DIEA. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-44) δ 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,14 - 7,05 (м, 2H), 6,95 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,88 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,00 5,90 (м, 1H), 5,58 (дд, J=15,2, 9,3 Гц, 1H), 4,47 - 4,31 (м, 3H), 4,13 - 4,04 (м, 2H), 3,85 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,76 (дд, J=9,3, 3,7 Гц, 1H), 3,71 - 3,62 (м, 5H), 3,31 - 3,24 (м, 5H), 3,12 - 3,04 (м, 2H), 2,88 - 2,70 (м, 2H), 2,54 - 2,41 (м, 2H), 2,38 - 2,24 (м, 1H), 2,23 - 1,67 (м, 12H), 1,49 - 1,30 (м, 3H), 1,23 -1,08 (м, 5H), 1,03 - 0,89 (м, 7H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C₄₃H6iC1N6O8S: 881,40; найдено: 880,97.

Пример 286

Пример 286 синтезировали таким же образом, как пример 182, используя 1-(азетидин-3-ил)-3метоксиазетидин вместо рац-(1R,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-uл)циклопропан-1-амина. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=9,6, 1,9 Гц, 2H), 6,96 - 6,87 (м, 2H), 6,02 (дт, J=14,2, 6,6 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=15,2, 9,2 Гц, 1H), 4,45 (с, 1H), 4,34 (к, J=8,4, 7,5 Гц, 4H), 4,28 (с, 1H), 4,12 (д, J=13,1 Гц, 2H), 4,07 (д, J=1,9 Гц, 2H), 4,02 (д, J=15,2 Гц, 2H), 3,86 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=9,2, 3,7 Гц, 1H), 3,66 (д, J=14,0 Гц, 2H), 3,39 (с, 3H), 3,26 (с, 4H), 3,07 (дд, J=15,3, 10,2 Гц, 1H), 2,89 - 2,69 (м, 2H), 2,55 - 2,41 (м, 2H), 2,41 - 2,24 (м, 1H), 2,18 (т, J=7,5 Гц, 1H), 2,09 (т, J=14,3 Гц, 3H), 2,03 1,87 (м, 3H), 1,78 (тт, J=17,7, 9,5 Гц, 3H), 1,44 (т, J=12,8 Гц, 1H), 1,12 (д, J=6,5 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄oH52ClNsO6S: 766,33; найдено: 766,11.

Пример 287

Пример 286 синтезировали таким же образом, как пример 182, используя 1-(азетидин-3-ил)-4метоксипиперидин вместо рац-(1R,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопропан-1-амина. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,24 - 7,06 (м, 3H), 6,90 (д, J=7,2 Гц, 2H), 6,00 (дд, J=14,7, 7,6 Гц, 1H), 5,57 (дд, J=15,2, 9,2 Гц, 1H), 4,34 (дд, J=14,6, 6,7 Гц, 3H), 4,21 (с, 2H), 4,07 (д, J=1,9 Гц, 3H), 3,93 3,55 (м, 6H), 3,40 (с, 3H), 3,26 (с, 3H), 3,08 (дд, J=15,3, 10,3 Гц, 3H), 2,90 - 2,70 (м, 3H), 2,58 - 2,42 (м, 3H), 2,34 (т, J=9,5 Гц, 2H), 2,15 (дд, J=25,4, 10,7 Гц, 4H), 2,04 - 1,60 (м, 8H), 1,44 (т, J=12,7 Гц, 1H), 1,13 (д, J=6,5 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₂H₅₆ClN₅O₆S: 794,36; найдено: 794,05.

Пример 288

- 160 043742

Пример 288 синтезировали таким же образом, как пример 283, используя 2-фторпиразин и пример 279. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-dO δ 8,25 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,08 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=2,8, 1,4 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,15 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,24 (дд, J=15,6, 5,4 Гц, 1H), 6,15 (с, 1H), 5,88 (дд, J=15,5, 8,1 Гц, 1H), 4,24 (т, J=5,8 Гц, 2H), 4,06 (д, J=6,0 Гц, 5H), 3,81 (м, 6H), 3,72 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,40 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,16 (с, 3H), 3,08 (дд, J=15,2, 10,4 Гц, 1H), 2,91 - 2,61 (м, 3H), 2,49 (дд, J=27,4, 14,6 Гц, 2H), 2,10 (д, J=13,7 Гц, 1H), 2,03 - 1,81 (м, 2H), 1,73 (дк, J=15,0, 8,1, 7,7 Гц, 2H), 1,59 - 1,39 (м, 2H), 1,22 (д, J=6,9 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₂H4₈ClN₇O₇S: 830,3; найдено: 829,7.

Пример 289

Пример 289 синтезировали такими же способами, как описаны в настоящем документе. ЖХМСИЭР+ (m/z): [M+H]⁺ рассч. для C₃₆H₄₅ClN₄O₆S: 697,2821; найдено: 696,81.

Пример 290

Синтез промежуточного соединения 290-1. Промежуточное соединение 359-4 (35,0 мг, 0,0585 ммоль) растворяли в EtOH (10,0 мл) при комнатной температуре, добавляли PtO₂ (16,0 мг), полученную смесь дегазировали и гидрировали в атмосфере водорода из баллона в течение 1 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через дисковый фильтр из ПТФЭ с размером пор 0,45 мкм. Фильтрат концентрировали, снова растворяли в ДМФА (1,2 мл), фильтровали и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Требуемые фракции объединяли и сушили заморозкой с получением соединения 359-4. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,78 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,23 - 7,14 (м, 2H), 7,11 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,11 - 3,97 (м, 3H), 3,86 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,80 - 3,72 (м, 1H), 3,69 3,62 (м, 1H), 3,28 (д, J=14,1 Гц, 1H), 3,05 (дд, J=15,2, 9,2 Гц, 1H), 2,86 - 2,69 (м, 2H), 2,50 - 2,31 (м, 2H), 2,31 - 2,22 (м, 1H), 2,13 - 2,05 (м, 1H), 2,01 - 1,84 (м, 3H), 1,83 - 1,74 (м, 2H), 1,74 - 1,52 (м, 4H), 1,51 - 1,23 (м, 7H), 1,04 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для Сз^С^О^ 600,26; найдено: 600,14.

Синтез примера 290. Промежуточное соединение 290-2 (10,0 мг, 0,0137 ммоль) и 3-метокси-1метилпиразол-4-карбоновую кислоту (2,79 мг, 0,0179 ммоль) смешивали в ДХМ (1,0 мл) при комнатной температуре. К полученной перемешанной смеси добавляли EDCI.HCl (3,41 мг, 0,0179 ммоль) и DMAP (2,18 мг, 0,0179 ммоль), затем DIEA (5,32 мг, 0,041 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней и затем ее концентрировали, снова растворяли в ДМФа (1,2 мл), фильтровали и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,95 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,31 - 7,24 (м, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,16 - 7,10 (м, 2H), 6,95 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,19 - 4,06 (м, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,85 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,74 - 3,65 (м, 2H), 3,18 - 3,08 (м, 1H), 2,88 - 2,71 (м, 2H), 2,51 - 2,20 (м, 3H), 2,15 - 2,06 (м, 1H), 2,04 - 1,87 (м, 3H), 1,87 - 1,77 (м, 2H), 1,77 -1,33 (м, 12H), 1,14 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C38H48ClN5O6S: 738,30; найдено: 737,88.

Пример 291

Пример 291 синтезировали таким же образом, как пример 283, используя 1-йод-2-метоксиэтан и

- 161 043742 пример 279. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-ф) δ 8,09 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,23 - 7,15 (м, 2H), 7,12 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,04 (дд, J=15,4, 7,2 Гц, 1H), 5,84 (дд, J=15,5, 8,5 Гц, 1H), 4,08 (м, 8H), 3,82 (м, 5H), 3,76 - 3,64 (м, 2H), 3,58 - 3,38 (м, 4H), 3,34 (с, 3H), 3,30 (с, 3H), 3,19 - 3,06 (м, 2H), 2,91 - 2,71 (м, 2H), 2,51 (м, 2H), 2,26 (м, 1H), 2,12 (м, 1H), 1,96 (м, 2H), 1,82 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,46 (т, J=13,1 Гц, 1H), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₁H₅₁ClFN₅O₈S: 810,3; найдено: 810,0.

Пример 292

Пример 292 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя бис-гидрохлоридную соль азетидин-3-илдиметилкарбамата (полученную таким же образом, как бис-гидрохлоридная соль транс-3аминоциклобутилдиметилкарбамата (пример 360-стадия 1/2), исходя из трет-бутил-3-гидроксиазетидин1-карбоксилата вместо транс-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклобутилдиметилкарбамата) и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,12 - 7,05 (м, 2H), 6,95 - 6,86 (м, 2H), 5,96 (дк, J=14,1, 7,2 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=15,2, 9,1 Гц, 1H), 5,15 - 5,00 (м, 1H), 4,30 (дд, J=15,5, 6,9 Гц, 4H), 4,13 - 3,90 (м, 4H), 3,83 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=9,1, 3,6 Гц, 1H), 3,69 - 3,54 (м, 2H), 3,24 (с, 3H), 3,06 (дд, J=15,3, 10,3 Гц, 1H), 2,98 (с, 3H), 2,90 (с, 3H), 2,87 - 2,68 (м, 2H), 2,44 (дд, J=14,2, 6,7 Гц, 2H), 2,39 - 2,26 (м, 1H), 2,23 -2,03 (м, 3H), 2,02 - 1,65 (м, 6H), 1,43 (т, J=12,9 Гц, 1H), 1,13 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₉H₅₁ClN₅O₇S: 768,31; найдено: 767,73.

Пример 293

Стадия 1. Получение N-(трет-бутилглицил)-N-метилглицина (293-1). К раствору N-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(трет-бутил)глицил)-N-метилглицина (600 мг, 1,98 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°C медленно добавляли ТФК (2 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем смесь концентрировали досуха и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+: [M+H]+ рассч. для C₉H₁₈N₂O₃: 203,14; найдено: 203,10.

Стадия 2. К неочищенному промежуточному соединению 293-1 (0,4 г, 1,98 ммоль) добавляли 1,0 М водный раствор Na₂CO₃ (6 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и постепенно добавляли 9флуоренилметоксикарбонилхлорид (Fmoc-Cl) (1,03 г, 3,97 ммоль) в диоксане (12 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч и затем нейтрализовали 1,0н. раствором HCl (13 мл) до значения pH 2. Затем смесь экстрагировали EtOAc (50 млх2). Органические слои объединяли, сушили и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией, используя 0-10% MeOH в ДХМ, с получением промежуточного соединения 293-2. ЖХМС-ИЭР+: [M+H]+ рассч. для C₂₄H₂₈N₂O₅: 425,21; найдено: 425,19.

Стадия 3. Промежуточное соединение 293-3 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя промежуточное соединение 293-2 и пример 359. ЖХМС-ИЭР+: [M+H]+ рассч. для C62H₇2C1N₇OioS: 1142,48; найдено: 1142,08.

Стадия 4. К раствору промежуточного соединения 293-3 (22 мг, 0,20 ммоль) в ДМФА (1,2 мл) добавляли пиперидин (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, и ЖХ/МС показала завершение реакции. Добавляли 0,5 мл воды, чтобы погасить реакцию. Неочищенную смесь разбавляли

- 162 043742

MeOH (2 мл) и очищали ОФ-ВЭЖХ (градиент 30-100%, 0,1%ТФК) с получением примера 293. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,94 (д, J=4,3 Гц, 1H), 7,76 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,26 - 7,03 (м, 4H), 6,94 (т, J=7,7 Гц, 1H), 5,99 (д, J=15,0 Гц, 1H), 5,77 (тд, J=16,8, 15,4, 8,2 Гц, 1H), 5,44 (ддд, J=37,1, 8,0, 3,8 Гц, 1H), 4,28 (д, J=28,4 Гц, 1H), 4,10 (т, J=4,4 Гц, 5H), 4,03 - 3,84 (м, 5H), 3,79 (д, J=1,5 Гц, 3H), 3,69 (т, J=12,5 Гц, 1H), 3,16 (т, J=5,5 Гц, 1H), 3,11 (с, 3H), 2,88 - 2,72 (м, 2H), 2,59 - 2,42 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,09 (д, J=13,7 Гц, 1H), 2,01 - 1,84 (м, 5H), 1,83 - 1,70 (м, 2H), 1,57 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,49 (д, J=12,7 Гц, 1H), 1,41 (д, J=9,4 Гц, 9H), 1,17 (к, J=3,1 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ [M+H] рассчитано для C₄₇H₆₂ClN₇O₈S: 920,41; найдено: 920,20.

Пример 294

Пример 294 синтезировали таким же способом, как описан в настоящем документе. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]⁺ рассч. для C37H48QN5O5S: 710,3137; найдено: 710,03.

Пример 295

Пример 291 синтезировали таким же образом, как пример 283, используя 4-(2-йодэтил)морфолин и пример 279. 1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8,09 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,21 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 5,93 (дд, J=15,3, 8,8 Гц, 1H), 4,27 (дд, J=14,9, 5,5 Гц, 1H), 4,08 (м, 9H), 3,99 - 3,76 (м, 8H), 3,76 - 3,57 (м, 4H), 3,59 - 3,38 (м, 4H), 3,36 - 3,20 (м, 2H), 3,30 (с, 3H), 3,20 - 3,08 (м, 2H), 2,89 - 2,73 (м, 2H), 2,54 (м, 2H), 2,33 (м, 1H), 2,12 (д, J=13,2 Гц, 1H), 1,96 (м, 2H), 1,83 (м, 3H), 1,47 (т, J=12,4 Гц, 1H), 1,25 (д, J=6,9 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₄H₅₇ClFN₆O₈S: 865,4; найдено: 865,4.

Пример 296

Пример 296 синтезировали таким же образом, как пример 283, используя йодэтан и пример 279. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8,10 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,42 - 7,31 (м, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,18 7,10 (м, 2H), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,04 (дд, J=15,4, 7,6 Гц, 1H), 5,80 (дд, J=15,4, 8,6 Гц, 1H), 4,12 - 4,02 (м, 5H), 3,98 (д, J=7,5 Гц, 1H), 3,82 (м, 5H), 3,72 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,61 (дк, J=9,5, 7,0 Гц, 1H), 3,45 - 3,25 (м, 3H), 3,31 (м, 2H), 3,29 (с, 3H), 3,18 - 3,06 (м, 1H), 2,87 - 2,71 (м, 3H), 2,51 (с, 2H), 2,24 (д, J=7,7 Гц, 1H), 2,11 (д, J=13,7 Гц, 1H), 1,96 (м, 2H), 1,82 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,45 (т, J=11,8 Гц, 1H), 1,23 - 1,12 (м, 6H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₀H₅₀ClN₅O₇S: 780,3; найдено: 780,1.

Пример 297.

Стадия 1. К смеси трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилата (50,0 мг, 0,292 ммоль) и (9aS)l,3,4,6,7,8,9,9а-октагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазина дигидрохлорида (62,8 мг, 0,292 ммоль) в ДХЭ (1,0 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (59,1 мг, 0,584 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (92,9 мг, 0,438 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь смешивали с MeOH, отфильтровывали осадок, фильтрат очищали флэшхроматографией на системе CombiFlash (4 г силикагель, 0-10% 2,0н. MeOH/EtOAc). Требуемые фракции

- 163 043742 объединяли и концентрировали с получением соединения 297-1. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3,94

- 3,75 (м, 5H), 3,73 - 3,62 (м, 2H), 3,24 (т, J=10,7 Гц, 1H), 3,11 - 3,02 (м, 1H), 2,82 - 2,71 (м, 2H), 2,68 (д,

J=11,5 Гц, 1H), 2,54 (дт, J=10,8, 2,3 Гц, 1H), 2,44 - 2,30 (м, 3H), 2,20 - 2,10 (м, 1H), 1,68 (т, J=10,5 Гц, 1H),

1,41 (с, 9H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C15H27N3O3: 298,21; найдено: 297,98.

Стадия 2. Промежуточное соединение 297-1 (53,2 мг, 0,179 ммоль) растворяли в ДХМ (1,0 мл) при комнатной температуре. Медленно добавляли 4н. HCl в 1,4-диоксане (0,224 мл, 0,894 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и выпаривали вместе с EtOAc (3x2,0 мл) с получением соединения 297-2. 1H ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 4,22 - 4,00 (м, 7H), 3,94 (т, J=12,4 Гц, 1H), 3,71 - 3,50 (м, 5H), 3,46 (д, J=12,6 Гц, 1H), 3,18 - 3,02 (м, 2H), 2,60 (т, J=12,7 Гц, 1H), 2,24 (т, J=11,7 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C10H19N3O: 198,15; найдено: 198,15.

Стадия 3. Синтез примера 297. К раствору примера 109 (10,0 мг, 0,0167 ммоль) в ДХМ (0,4 мл) добавляли ацетонитрил (2,0 мл). К полученной смеси добавляли DMAP (10,2 мг, 0,084 ммоль) и дифенилкарбонат (28,6 мг, 0,134 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К перемешанной смеси добавляли (9aS)-8-(азетидин-3-ил)-3,4,6,7,9,9a-гексагидро-1Hпиразино[2,1-с][1,4]оксазина тригидрохлорид (20,5 мг, 0,069 ммоль), затем DIEA (32,4 мг, 0,25 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 5 ч, затем ее концентрировали, снова растворяли в ДМФА (1,2 мл), фильтровали и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на системе Gilson. Требуемые фракции объединяли и концентрировали. Остаток разбавляли водой и сушили замораживанием с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,74 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,14 - 7,07 (м, 2H), 6,96 - 6,89 (м, 2H), 6,02 -5,92 (м, 1H), 5,58 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,31 (дд, J=14,9, 6,4 Гц, 1H), 4,21 - 3,97 (м, 5H), 3,89 - 3,81 (м, 1H), 3,76 (дд, J=9,1, 3,8 Гц, 1H), 3,71 - 3,63 (м, 1H), 3,54 - 3,46 (м, 1H), 3,45 - 3,36 (м, 1H), 3,32 - 3,17 (м, 13H), 3,13 - 3,04 (м, 2H), 2,87 - 2,73 (м, 2H), 2,55 -2,41 (м, 3H), 2,40 - 2,29 (м, 1H), 2,25 - 2,04 (м, 4H), 2,00 - 1,68 (м, 7H), 1,50 - 1,34 (м, 2H), 1,14 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C₄₃H₅₇N₆O₆S: 821,37; найдено: 821,07.

Пример 298

Пример 298 синтезировали таким же образом, как пример 280, используя пример 279. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,08 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,39 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,18 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,09 (м, 6H), 3,82 (м, 5H), 3,71 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,61 (с, 1H), 3,37 (д, J=4,2 Гц, 2H), 3,18 - 3,04 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 2,88 (с, 3H), 2,80 (м, 2H), 2,56 (м, 2H), 2,26 (с, 1H), 2,11 (д, J=13,5 Гц, 1H), 2,01 - 1,9 (м, 2H), 1,76 (м, 4H), 1,67 - 1,39 (м, 4H), 1,19 (д, J=6,9 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для Сз^С^ОтЗ: 754,3; найдено: 754,1.

Пример 299

- 164 043742

Пример 299 синтезировали таким же образом, как пример 280, используя пример 279. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,10 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,17 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,08 (м, 7H), 3,82 (м, 5H), 3,71 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,40 (м, 4H), 3,35 (м, 2H), 3,31 (с, 3H), 3,21 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,18 - 3,07 (м, 1H), 2,90 - 2,71 (м, 2H), 2,62 (м, 1H), 2,48 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,11 (д, J=13,5 Гц, 1H), 1,96 (м, 3H), 1,77 (д, J=7,4 Гц, 3H), 1,50 (к, J=11,3, 9,2 Гц, 4H), 1,16 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₉H₅₀C1N₅O₇S: 768,3; найдено: 768,1.

Пример 300

К перемешанному раствору 3-метокси-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (6 мг, 0,038 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида HCl (10,75 мг, 0,069 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (8,45 мг, 0,069 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли пример 223 (25 мг, 0,035 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ и водой и экстрагировали в ДХМ. Органическую фазу сушили над MgSO₄, фильтровали, концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией, используя 0,1% ТФК в 70-95% ацетонитрила, с получением примера 300. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 11,16 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,28 - 7,17 (м, 2H), 7,10 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,11 (дд, J=14,9, 7,7 Гц, 1H), 5,74 (дд, J=15,6, 6,2 Гц, 1H), 5,33 (т, J=5,3 Гц, 1H), 4,11 (д, J=5,5 Гц, 3H), 4,07 3,88 (м, 3H), 3,82 (с, 2H), 3,76 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,57 (д, J=61,0 Гц, 2H), 3,42 - 3,18 (м, 3H), 3,13 - 2,58 (м, 6H), 2,48 - 2,21 (м, 3H), 2,07 - 1,47 (м, 13H), 1,40 (т, J=12,8 Гц, 1H), 1,28 (с, 2H), 1,19 (д, J=6,2 Гц, 2H), 0,96 - 0,70 (м, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₄H₅₅C1N₆O₈S: 862,35; найдено: 862,95.

Пример 301

Пример 301 синтезировали таким же образом, как пример 404, используя диметилглицин и пример 223. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,10 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,25 7,12 (м, 2H), 7,10 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,37 - 6,21 (м, 1H), 5,85 (дд, J=15,7, 5,7 Гц, 1H), 5,33 (с, 1H), 4,55 (д, J=18,1 Гц, 1H), 4,35 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,15 - 3,87 (м, 5H), 3,90 - 3,66 (м, 4H), 3,29 (дд, J=28,4, 13,1 Гц, 3H), 3,04 (с, 5H), 2,78 (д, J=12,3 Гц, 5H), 2,49 - 2,15 (м, 5H), 2,11 - 1,91 (м, 3H), 1,89 - 1,62 (м, 4H), 1,38 - 1,13 (м, 4H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C^iONAS: 807,32; найдено: 806,99.

Пример 302

- 165 043742

Пример 302 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя пример 109 вместо примера и 7-метокси-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновую кислоту вместо 3-метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,93 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,16 (ддд, J=19,0, 8,6, 2,3 Гц, 3H), 6,99 - 6,88 (м, 2H), 6,07 (дт, J=14,2, 6,5 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=15,2, 9,3 Гц, 1H), 4,47 (дд, J=14,6, 6,2 Гц, 1H), 4,27 (дд, J=8,2, 4,3 Гц, 2H), 4,08 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,91 - 3,76 (м, 3H), 3,67 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,46 (с, 3H), 3,27 (с, 4H), 3,07 (дд, J=15,3, 10,3 Гц, 1H), 2,91 - 2,69 (м, 3H), 2,57 - 2,28 (м, 5H), 2,17 (дт, J=30,1, 13,2 Гц, 4H), 2,03 - 1,85 (м, 3H), 1,77 (дк, J=17,4, 9,1 Гц, 3H), 1,44 (т, J=12,2 Гц, 1H), 1,16 - 1,05 (м, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄iH5oC1N50₆S: 776,32; найдено: 776,29.

Пример 303

Стадия 1. Получение (1S,2S)-2-(метоксиметил)циклопропан-1-карбоновой кислоты. Раствор этил(1S,2S)-2-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксилата (640 мг, 4,44 ммоль) суспендировали в ТГФ (44 мл), охлаждали до 0°C и обрабатывали NaH (213 мг, 8,88 ммоль). Через 15 мин добавляли метилйодид (1,38 мл, 22,2 ммоль) и нагревали реакционную смесь до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 ч осторожно добавляли EtOH (22 мл), затем 2 М NaOH (22 мл, 44 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до 65°C и перемешивали при указанной температуре в течение 18 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в делительную воронку, содержащую 10% HCl. Водный слой 3 раза экстрагировали ДХМ.

Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (1S,2S)-2-(метоксиметил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (282 мг), которую использовали далее без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3,43 3,30 (м, 4H), 3,26 (дд, J=10,4, 6,7 Гц, 1H), 1,76 (дддд, J=12,8, 10,4, 7,8, 5,2 Гц, 1H), 1,56 (дт, J=8,6, 4,4 Гц, 1H), 1,32 - 1,21 (м, 1H), 0,93 (ддд, J=8,2, 6,3, 4,3 Гц, 1H).

Стадия 2. Получение примера 303. (1S,2S)-2-(метоксиметuл)циклоnропан-1-карбоновую кислоту (112 мг, 0,861 ммоль) суспендировали в PhMe (1 мл), затем обрабатывали дифенилфосфорилазидом (0,18 мл, 0,84 ммоль) и триметиламином (0,14 мл, 1,0 ммоль). Перемешанную реакционную смесь нагревали до 80°C, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли пример 109 (50 мг, 0,084 ммоль) и нагревали перемешанную реакционную смесь до 50°C в течение 4 ч. После завершения реакции смесь разбавляли EtOAc. Органическую фазу промывали насыщенным раствором NaHCO₃, 5% лимонной кислотой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0% - 40% MeOH/EtOAc), затем повторно очищали ВЭЖХ с получением примера 303. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,80 - 7,34 (м, 1H), 7,23 - 6,57 (м, 5H), 6,00 (дт, J=14,0, 6,7 Гц, 1H), 5,63 (ддд, J=41,7, 15,4, 8,5 Гц, 1H), 4,40 - 3,88 (м, 3H), 3,88 - 3,49 (м, 5H), 3,42 (с, 3H), 3,38 - 3,18 (м, 5H), 3,18 - 2,89 (м, 1H), 2,89 - 2,52 (м, 3H), 2,52 - 2,08 (м, 5H), 2,08 - 1,49 (м, 7H), 1,48 - 1,19 (м, 3H), 1,13 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,98 (дт, J=10,6, 5,4 Гц, 1H), 0,92 -0,80 (м, 1H), 0,75 (к, J=6,6 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+: рассчитано для C38H49ClN₄O₆S: 725,3 (M+H); найдено: 725,8 (M+H).

Пример 304.

Стадия 1. Боргидрид натрия (494 мг, 13,1 ммоль) добавляли к раствору 5-формил-1-метилпиррол-3карбоновой кислоты (500 мг, 3,27 ммоль) в метаноле (10 мл). Через 2 ч добавляли дополнительное количество боргидрида натрия (494 мг, 13,1 ммоль). Через 5 ч реакцию гасили водой (5 мл). Метанол удаляли при пониженном давлении. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Водные фазы разбавляли ACN и лиофилизировали с получением натриевой соли 5-(гидроксиметил)-1-метил-1H-пиррол-3карбоновой кислоты.

- 166 043742

Стадия 1

Стадия 2. Натриевую соль 5-(гидроксиметил)-1-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, полученную выше (507 мг, 3,27 ммоль), суспендировали в тетрагидрофуране (25 мл) и N-метил-2-пирролидоне (10 мл). Добавляли 60% суспензию гидрида натрия в минеральном масле (250 мг, 6,54 ммоль). Через 5 мин добавляли йодметан (0,61 мл, 9,8 ммоль). Через 16 ч добавляли 60% суспензию гидрида натрия в минеральном масле (250 мг, 6,54 ммоль). Через 5 мин добавляли йодметан (0,61 мл, 9,8 ммоль). Через 4 дня реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (50 мл), 5% раствором хлорида лития (2x) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток подвергали флэш-хроматографии (0-100 % этилацетат/гексаны). Фракции, содержащие продукт, объединяли и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением метил-5-(метоксиметил)-1-метил-1H-пuррол-3карбоксилата. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,47 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,43 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,33 (с, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,61 (с, 3H), 3,20 (с, 3H).

Стадия 3. 1н. раствор гидроксида лития (2,0 мл, 2,0 ммоль) добавляли к раствору метил-5(метоксиметил)-1-метил-1H-пиррол-3-карбоксилата (138 мг, 0,75 ммоль) в метаноле (10 мл). Раствор перемешивали при 40°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и доводили pH до 2 с помощью 1н. хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 5-(гидроксиметил)-1-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,68 (с, 1H), 7,38 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,38 (д, J=1,9 Гц, 1H), 4,32 (с, 2H), 3,60 (с, 3H), 3,20 (с, 3H).

Пример 304 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 5-(метоксиметил)-1-метил1H-пиррол-3-карбоновую кислоту и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,66 - 6,59 (м, 1H), 6,22 - 6,08 (м, 1H), 5,60 - 5,46 (м, 2H), 4,47 - 4,33 (м, 3H), 4,12 - 4,00 (м, 2H), 3,96 (д, J=11,9 Гц, 0H), 3,88 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,81 (дд, J=9,1, 3,2 Гц, 1H), 3,73 - 3,62 (м, 4H), 3,27 (м, 4H), 3,04 (дд, J=15,2, 9,6 Гц, 1H), 2,88 - 2,70 (м, 2H), 2,57 (м, 1H), 2,42 (м, 3H), 2,12 (м, 4H), 1,94 (м, 3H), 1,77 (м, 3H), 1,49 - 1,28 (м, 1H), 1,08 (д, J=5,9 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C₄₀H₄₉ClN₄O₆S: 749,31 (M+H); найдено: 749,85 (M+H).

Пример 305

Стадия 1. Синтез соединения 305-1. К смеси 3-амино-1-метилциклобутанкарбоновой кислоты (250 мг, 1,94 ммоль) в MeOH (1,0 мл) при комнатной температуре добавляли 4н. раствор HCl в 1,4-диоксане (1,94 мл, 7,74 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали, выпаривали вместе с EtOAc (3x) и затем сушили над сушили над вакуумной линией с получением соединения 305-1. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 3,95 - 3,80 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 2,65 - 2,52 (м, 2H), 2,40 - 2,25 (м, 2H), 1,46 (с, 3H).

Стадия 2. Пример 305 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и соединение 305-1, и DIEA. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,74 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,23 - 7,09 (м, 3H), 6,99 (с, 1H), 6,91 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,10 - 5,98 (м, 1H), 5,65 - 5,54 (м, 1H), 4,37 - 4,22 (м, 2H), 4,11 - 4,01 (м, 2H), 3,89 - 3,74 (м, 3H), 3,73 -3,65 (м, 4H), 3,27 (с, 3H), 3,12 - 3,02 (м, 1H), 2,89 - 2,71 (м, 2H), 2,53 - 2,35 (м, 5H), 2,32 -2,23 (м, 2H), 2,23 - 2,16 (м, 1H), 2,16 - 2,08 (м, 2H), 2,00 - 1,71 (м, 7H), 1,48 - 1,40 (м, 4H), 1,13 (д, J=6,7 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C₄₀H₅₁ClN₄O₇S: 767,32; найдено: 766,77.

Пример 306

- 167 043742

Пример 306 синтезировали таким же образом, как пример 214, используя ^)-2-(метоксиметил)оксиран вместо (R)-2-(метоксиметил)оксирана. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 7,78 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,50 - 7,38 (м, 1H), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,27 - 7,21 (м, 2H), 7,14 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,31 (с, 1H), 6,23 - 6,10 (м, 1H), 5,62 (дд, J=15,5, 8,0 Гц, 1H), 4,93 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,74 (д, J=14,5 Гц, 1H), 4,26 - 3,94 (м, 5H), 3,94 - 3,81 (м, 2H), 3,81 - 3,71 (м, 2H), 3,64 (дд, J=10,4, 5,4 Гц, 1H), 3,55 (дд, J=10,4, 4,8 Гц, 1H), 3,43 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,39 (с, 3H), 3,24 (с, 3H), 3,14 (дд, J=15,1, 10,4 Гц, 1H), 2,96 - 1,39 (м, 16H), 1,13 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС: 791,0.

Пример 307

Пример 307 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя (1R,2R)-2-(метоксиметил)циклобутан-1-амин и пример 109. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=20,9, 8,3 Гц, 2H), 7,13 (с, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,08 (д, J=15,2 Гц, 1H), 5,59 (дд, J=15,4, 9,0 Гц, 1H), 4,25 (с, 1H), 4,04 (дд, J=19,9, 7,0 Гц, 3H), 3,91 - 3,63 (м, 4H), 3,46 (дд, J=11,2, 5,8 Гц, 2H), 3,36 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 3,09 (дд, J=15,1, 10,2 Гц, 1H), 2,89 - 2,73 (м, 2H), 2,44 (д, J=35,2 Гц, 4H), 2,20 (дд, J=23,2, 5,7 Гц, 2H), 1,96 (с, 3H), 1,89 - 1,70 (м, 4H), 1,56 - 1,40 (м, 3H), 1,13 (д, J=6,7 Гц, 3H), 0,91 (д, J=7,1 Гц, 1H), 0,61 (с, 1H), 0,12 (д, J=12,1 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ [M+H]^+рассч- для Ca^ClN^S: 739,32; найдено:738,84.

Пример 308

Пример 308 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя пример 109 и 1-метил-5(морфолинометил)-1H-пиррол-3-карбоновую кислоту (полученную из 5-формил-1-метилпиррол-3карбоновой кислоты и морфолина таким же способом, как пример 309, стадия 1). 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,2 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,01 (дд, j=12,9, 2,1 Гц, 2H), 6,77 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 6,20 (дд, J=15,1, 7,7 Гц, 1H), 5,73 (дд, J=15,4, 8,2 Гц, 1H), 4,44 (с, 2H), 4,15 (дд, J=14,7, 7,1 Гц, 1H), 4,02-3,85 (м, 3H), 3,80 (с, 4H), 3,78-3,71 (м, 1H), 3,61 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,50 (д, J=14,5 Гц, 1H), 3,14 (дд, J=15,2, 10,7 Гц, 1H), 3,02-2,82 (м, 2H), 2,82-2,65 (м, 1H), 2,65-2,44 (м, 1H), 2,34 (д, J=15,2 Гц, 3H), 2,12-1,96 (м, 1H), 1,96-1,79 (м, 3H), 1,32 (д, J=10,5 Гц, 2H), 1,19 (д, J=6,2 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C43H54QN5O6S: 804,35 (M+H); найдено: 804,56 (M+H).

Пример 309

Стадия 1. 1-(Оксетан-3-ил)пиперазин добавляли к раствору 5-формил-1-метилпиррол-3-карбоновой кислоты (50 мг, 0,327 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли боргидрид натрия (346 мг, 9 ммоль) и метанол (0,5 мл). Через 2 ч реакцию

- 168 043742 гасили водой (2 мл) и трифторуксусной кислотой (0,3 мл). Раствор подвергали препаративной ВЭЖХ.

Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали с получением 1-метил-5-((4-(оксетан-3ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,49 (д,

J=1,8 Гц, 1H), 6,75 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,76 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,64 (дд, J=7,0, 5,6 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 3,83 (т,

J=6,1 Гц, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,29 - 3,10 (м, 4H), 2,81 (с, 5H).

Стадия 2. Пример 308 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя пример 109 и 1метил-5-((4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-пиррол-3-карбоновую кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,68 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=14,4, 2,1 Гц, 2H), 6,98 (с, 3H), 6,93 (с, 2H), 6,84 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,14 (дд, J=15,0, 7,6 Гц, 1H), 5,68 (дд, J=15,4, 8,3 Гц, 1H), 4,78 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,66 (т, J=6,3 Гц, 2H), 4,20 (д, J=14,2 Гц, 3H), 4,01 (с, 2H), 4,00 -3,90 (м, 0H), 3,65 (д, J=14,5 Гц, 1H), 3,43 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,20 - 3,02 (м, 1H), 2,86 (д, J=16,7 Гц, 1H), 2,76 (дк, J=16,7, 8,7, 7,4 Гц, 2H), 2,49 (с, 2H), 2,30 (д, J=15,5 Гц, 2H), 2,22 - 2,05 (м, 1H), 1,97 (д, J=9,0 Гц, 1H), 1,84 (с, 0H), 1,40 (т, J=12,3 Гц, 1H), 1,17 (д, J=6,1 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C₄₉H₅₉ClN₆O₆S: 859,39 (M+H); найдено: 859,46 (M+H).

Пример 310 '''о

ci

Пример 310 получали таким же образом, как пример 75, используя (1R,2R)-2-(дифторметил)циклопропан-1-амин, триэтиламин и пример 109. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,15 - 7,05 (м, 2H), 6,96 (с, 1H), 6,91 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,10 - 6,00 (м, 1H), 5,83 (тд, J=57,3, 4,2 Гц, 1H), 5,61 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,27 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,06 (д, J=1,8 Гц, 2H), 3,84 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 1H), 3,67 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,30 - 3,23 (м, 4H), 3,08 (дд, J=15,2, 10,2 Гц, 1H), 2,78 (ддд, J=22,7, 18,6, 10,0 Гц, 3H), 2,45 (дт, J=34,4, 13,8 Гц, 3H), 2,21 (дд, J=14,9, 6,4 Гц, 1H), 2,15 - 2,04 (м, 1H), 2,04 - 1,87 (м, 2H), 1,82 (дт, J=21,0, 8,2 Гц, 2H), 1,59 - 1,48 (м, 1H), 1,43 (т, J=11,9 Гц, 1H), 1,31 (с, 2H), 1,14 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,09 (к, J=6,3 Гц, 1H), 1,04 - 0,85 (м, 1H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для ЖХМСИЭР+: рассч. для C₃₇H₄₅ClF₂N₄O₅S: 731,28 (M+H); найдено: 731,13 (M+H).

Пример 311

CI

Пример 311 получали таким же образом, как пример 75, используя (1S,2S)-2-(дифторметил)циклопропан-1-амин, триэтиламин и пример 109. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,78 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,18 (дт, J=9,2, 3,1 Гц, 2H), 7,10 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,17 (дд, J=14,9, 7,4 Гц, 1H), 5,84 (тд, J=57,6, 4,0 Гц, 1H), 5,48 (дд, J=15,2, 9,3 Гц, 1H), 4,38 (дд, J=14,1, 6,9 Гц, 1H), 4,08 3,97 (м, 2H), 3,88 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,85 - 3,74 (м, 2H), 3,65 (д, J=14,1 Гц, 1H), 3,26 (м, 4H), 3,01 (дд, J=15,2, 10,0 Гц, 1H), 2,91 - 2,69 (м, 3H), 2,58 (дд, J=12,3, 6,2 Гц, 1H), 2,41 (дк, J=27,3, 9,2, 8,2 Гц, 2H), 2,18 - 2,01 (м, 3H), 1,99 - 1,85 (м, 2H), 1,76 (ддт, J=28,8, 18,5, 9,4 Гц, 2H), 1,55 - 1,30 (м, 3H), 1,06 (м, 4H), 0,92 0,79 (м, 1H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C₃₇H₄₅ClF₂N₄O₅S: 731,28 (M+H); найдено: 731,02 (M+H).

Пример 312

ci

Пример 312 получали таким же образом, как пример 75, используя (1R,2S)-2-метокси-2-метилциклопропан-1-амин, триэтиламин и пример 109. Стереохимия присвоена произвольно, и не является абсо- 169 043742 лютной. 1H ЯМР (400 МГц, метанолЩ4) δ 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,06 (дт, J=14,3, 6,8 Гц, 1H), 5,58 (дд, J=15,3, 8,9 Гц, 1H), 4,28 (дд, J=14,9, 6,5 Гц, 1H), 4,13 - 4,00 (м, 2H), 3,86 (д, J=14,9 Гц, 1H), 3,78 (дд, J=8,9, 3,7 Гц, 1H), 3,68 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,38 (с, 3H), 3,30 - 3,25 (м, 4H), 3,07 (дд, J=15,2, 10,2 Гц, 1H), 2,90 2,74 (м, 2H), 2,70 (дд, J=8,0, 4,8 Гц, 1H), 2,54 - 2,43 (м, 1H), 2,38 (т, J=9,1 Гц, 1H), 2,20 (дт, J=14,6, 7,3 Гц, 1H), 2,12 (д, J=13,4 Гц, 2H), 2,01 - 1,87 (м, 2H), 1,87 - 1,69 (м, 3H), 1,45 (д, J=12,1 Гц, 1H), 1,39 (с, 3H), 1,31 (с, 1H), 1,13 (д, J=6,7 Гц, 3H), 0,93 - 0,84 (м, 1H), 0,72 (т, J=5,7 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C₃₈H₄₉ClN₄O₆S: 725,31 (M+H); найдено: 726,03 (M+H).

Пример 313

Пример 313 получали таким же образом, как пример 312, используя (1S,2R)-2-метокси-2-метилциклопропан-1-амин, триэтиламин и пример 109. Стереохимия присвоена произвольно, и не является абсолютной. ЖХМС-ИЭР+: рассч. для C₃₈H₄₉ClN₄O₆S: 725,31 (M+H); найдено: 726,20 (M+H).

Пример 314

Стадия 1. Синтез соединения 314-1. К смеси метил-3-амино-1-метилциклобутанкарбоксилата, HCl соли (248 мг, 1,38 ммоль) в ДХМ (6,0 мл) при комнатной температуре добавляли DIEA (537 мг, 4,15 ммоль), затем ди-трет-бутилдикарбонат (362 мг, 1,66 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, снова растворяли в EtOAc, промывали 1н. HCl, насыщенным раствором NaHCO₃, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, дополнительно сушили над вакуумной линией с получением соединения 314-1. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4,88 - 4,68 (м, 1H), 4,38 - 4,20 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 2,36 - 2,24 (м, 4H), 1,45 (с, 9H), 1,42 (с, 3H).

Стадия 2. Синтез соединения 314-2: Соединение 314-1 (337 мг, 1,39 ммоль) растворяли в ТГФ (7,0 мл), охлаждали до 0°C, добавляли 1,0н. Superhydride в ТГФ (2,77 мл, 2,77 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры по мере плавления льда в течение ночи. Реакцию медленно гасили насыщенным раствором NH₄Cl и разбавляли EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на системе Combiflash (12 г силикагель, 0-100% EtOAc/гексаны) с обнаружением по ELS детектору. Требуемые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения 314-2 (110,0 мг). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4,18 - 4,08 (м, 1H), 3,54 (д, 1H), 3,36 (д, J=2,0 Гц, 1H), 2,09 - 1,99 (м, 2H), 1,92 - 1,78 (м, 2H), 1,43 (с, 9H), 1,15 - 1,09 (м, 3H).

Стадия 3. Синтез соединения 314-3: Соединение 314-2 (110 мг, 0,51 ммоль) обрабатывали ДХМ (2,0 мл) и 4н. HCl в 1,4-диоксане (0,5 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, выпаривали вместе с EtOAc (3x3,0 мл) и затем сушили над вакуумной линией с получением соединения 314-3.

Стадия 4. Пример 314 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и 314-3, и DIEA. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,70 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,26 - 7,18 (м, 1H), 7,12 - 7,03 (м, 2H), 7,00 (с, 1H), 6,88 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,12 -6,00 (м, 1H), 5,68 - 5,56 (м, 1H), 4,32 - 4,18 (м, 2H), 4,08 - 3,98 (м, 2H), 3,87 - 3,74 (м, 3H), 3,66 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,35 (с, 2H), 3,29 (с, 3H), 3,08 (дд, J=15,2, 9,9 Гц, 1H),

- 170 043742

2,89 - 2,70 (м, 2H), 2,59 - 2,39 (м, 3H), 2,25 - 2,01 (м, 6H), 1,98 - 1,74 (м, 8H), 1,46 - 1,35 (м, 1H), 1,18 (с,

3H), 1,14 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C₃₉H₅₁ClN₄O₆S: 739,32; найдено: 738,88.

Пример 315

Пример 315 синтезировали таким же образом, как пример 316, используя промежуточное соединение 316-3 и пример 109. Абсолютную конфигурацию цис-циклопропановых стереоцентров не определяли и обозначали произвольно. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]⁺ рассч. для C₃₈H₄₉ClN₄O₆S: 725,3134; найдено: 724,89. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,09 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,88 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,03 (дд, J=14,9, 7,5 Гц, 1H), 5,57 (дд, J=15,2, 8,9 Гц, 1H), 4,26 (дд, J=14,8, 6,6 Гц, 1H), 4,10 - 3,98 (м, 2H), 3,83 (д, J=15,0 Гц, 2H), 3,76 (дд, J=8,9, 3,7 Гц, 1H), 3,66 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,54 - 3,36 (м, 2H), 3,34 (с, 3H), 3,33 - 3,25 (м, 1H), 3,26 (с, 3H), 3,05 (дд, J=15,2, 10,2 Гц, 1H), 2,87 - 2,68 (м, 3H), 2,54 - 2,29 (м, 3H), 2,25 - 2,04 (м, 3H), 2,02 - 1,67 (м, 6H), 1,42 (т, J=12,6 Гц, 1H), 1,35 -1,22 (м, 1H), 1,12 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,02 (ддд, J=9,0, 7,4, 5,7 Гц, 1H), 0,53 (тд, J=6,0, 4,4 Гц, 1H).

Пример 316

Стадия 1. Раствор рац-[(1R*,2R*)-2-аминоциклопропил]метанола (1 экв., 3,44 ммоль, 300 мг) в триэтиламине (4 экв., 13,8 ммоль, 1,92 мл) и ТГФ (15 мл) обрабатывали (4-нитрофенил)-[(1S)-1фенилэтил]карбонатом (1 экв., 3,44 ммоль, 989 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексаны) с получением требуемого продукта в виде смеси диастереомеров 316-2/316-3 (375 мг). Диастереомерную смесь очищали хиральной СЖХ (колонка IC, 15% EtOH) с получением соединения 316-2 (R_T=1,52 мин; 186 мг) и соединения 316-3 (RT=1,14 мин; 191 мг). Абсолютную стереохимию соединений 316-2 и 316-3 не определяли и обозначали произвольно.

Промежуточное соединение 316-2. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,41 -7,27 (м, 5H), 5,81 (к, J=6,6 Гц, 1H), 5,03 (с, 1H), 3,96 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,32 (с, 1H), 3,18 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,62 (к, J=6,9, 6,5 Гц, 1H), 1,53 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,39 (к, J=7,6 Гц, 1H), 0,93 (ддд, J=9,3, 7,2, 5,7 Гц, 1H), 0,28 (тд, J=6,3, 4,2 Гц, 1H).

Промежуточное соединение 316-3. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,43 -7,29 (м, 5H), 5,82 (к, J=6,6 Гц, 1H), 5,02 (с, 1H), 3,87 (д, J=12,2 Гц, 1H), 3,20 - 2,94 (шс, 1H), 3,03 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,67 (д, J=5,4 Гц, 1H), 1,56 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,37 (ддп, J=13,6, 6,7, 4,0, 3,4 Гц, 1H), 0,93 (дт, J=9,4, 6,7 Гц, 1H), 0,25 (д, J=5,5 Гц, 1H).

Стадия 2. К раствору промежуточного соединения 316-2 (1 экв., 0,149 ммоль, 35 мг) в CH₂Cl₂ (0,75 мл) последовательно добавляли порошкообразные молекулярные сита 4 А (1 мас. экв., 35 мг), 1,8бис(диметиламино)нафталин (2,5 экв., 0,372 ммоль, 79,7 мг) и 1,8-бис(диметиламино)нафталин (2 экв., 0,298 ммоль, 44,0 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, фильтровали через целит и элюировали EtOAc. Фильтрат промывали 1н. HCl, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенную реакционную смесь очищали хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексаны) с получением требуемого промежуточного соединения 316-4. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.42 - 7,26 (м, 5H), 5,82 (к, J=6,7

- 171 043742

Гц, 1H), 5,26 - 4,88 (м, 1H), 3,60 (дд, J=10,4, 6,1 Гц, 1H), 3,38 - 3,22 (м, 1H), 3,35 (с, 3H), 2,72 (тдд, J=6,9,

4,1, 2,0 Гц, 1H), 1,54 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,28 (ддт, J=15,1, 8,6, 6,3 Гц, 1H), 1,00 (к, J=7,2 Гц, 1H), 0,50 (к,

J=5,4 Гц, 1H).

Стадия 3. Промежуточное соединение 316-4 обрабатывали 4н. HCl в диоксане (1,5 мл), закрывали и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под потоком аргона, затем дополнлительно сушили под высоким вакуумом в течение 30 мин с получением неочищенного промежуточного соединения 316-5, которое напрямую использовали на 4 стадии.

Стадия 4. В 4-драхмовую колбу загружали пример 109 (1 экв., 0,017 ммоль, 10 мг), дифенилкарбонат (6 экв., 0,10 ммоль, 21,5 мг), N,N-диметиламиноnиридин (4 экв., 0,067 ммоль, 8,2 мг) и MeCN (0,75 мл). Реакционную колбу закрывали и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь обрабатывали триэтиламином (25 экв., 0,42 ммоль, 0,06 мл), объединяли с неочищенным промежуточным соединением 316-5 со стадии 3 и нагревали до 50°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ (60-100% MeCN в воде, 0,1% ТФК) с получением примера 316. Абсолютную конфигурацию цисциклопропановых стереоцентров не определяли и обозначали произвольно. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]⁺рассч. для C₃₈H₄₉ClN₄O₆S: 725,3134; найдено: 724,74. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,25 - 7,12 (м, 2H), 7,10 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,89 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,09 - 5,96 (м, 1H), 5,57 (дд, J=15,3, 8,9 Гц, 1H), 4,26 (дд, J=14,8, 6,4 Гц, 1H), 4,11 - 3,99 (м, 2H), 3,89 - 3,78 (м, 2H), 3,76 (дд, J=8,9, 3,6 Гц, 1H), 3,66 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,60 - 3,45 (м, 1H), 3,46 - 3,37 (м, 1H), 3,35 (с, 3H), 3,30 - 3,25 (м, 1H), 3,25 (с, 3H), 3,05 (дд, J=15,2, 10,2 Гц, 1H), 2,88 -2,67 (м, 3H), 2,54 - 2,29 (м, 3H), 2,26 - 2,04 (м, 3H), 2,01 1,66 (м, 6H), 1,42 (т, J=12,3 Гц, 1H), 1,29 (п, J=7,5 Гц, 1H), 1,12 (д, J=6,7 Гц, 3H), 1,02 (ддд, J=9,1, 7,5, 5,7 Гц, 1H), 0,50 (к, J=5,6 Гц, 1H).

Пример 317

CI

Пример 317 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и (1S,2R)-2метоксициклопропанамина гидрохлорид. В реакционную смесь (на стадии 2) добавляли также триэтиламин (40 экв.). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]⁺ рассч. для C₃₇H₄₇ClN₄O₆S: 711,2978; найдено: 710,98. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,88 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,03 (дд, J=14,9, 7,4 Гц, 1H), 5,57 (дд, J=15,3, 8,9 Гц, 1H), 4,26 (дд, J=14,8, 6,5 Гц, 1H), 4,12 - 3,97 (м, 2H), 3,84 (д, J=14,9 Гц, 2H), 3,76 (дд, J=8,9, 3,7 Гц, 1H), 3,66 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,30 - 3,26 (м, 2H), 3,25 (с, 3H), 3,05 (дд, J=15,2, 10,2 Гц, 1H), 2,87 - 2,69 (м, 3H), 2,55 - 2,29 (м, 3H), 2,25 - 2,04 (м, 3H), 2,02 -1,64 (м, 6H), 1,42 (т, J=12,2 Гц, 1H), 1,12 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,96 (дт, J=8,2, 6,8 Гц, 1H), 0,55 (к, J=4,6 Гц, 1H).

Пример 318

Ό

CI

Пример 318 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и (1R,2S)-2метоксициклопропанамина гидрохлорид. В реакционную смесь (на стадии 2) добавляли также триэтиламин (40 экв.). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]⁺ рассч. для C₃₇H₄₇ClN₄O₆S: 711,2978; найдено: 710,64. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,09 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,88 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,03 (дд, J=14,9, 7,6 Гц, 1H), 5,57 (дд, J=15,3, 8,9 Гц, 1H), 4,26 (дд, J=14,8, 6,5 Гц, 1H), 4,11 - 3,97 (м, 2H), 3,83 (д, J=14,9 Гц, 2H), 3,76 (дд, J=8,9, 3,7 Гц, 1H), 3,66 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,41 (с, 3H), 3,29 - 3,26 (м, 2H), 3,25 (с, 3H), 3,05 (дд, J=15,2, 10,2 Гц, 1H), 2,87 - 2,66 (м, 3H), 2,56 - 2,29 (м, 3H), 2,25 - 2,04 (м, 3H), 2,01 -1,66 (м, 6H), 1,41 (т, J=12,4 Гц, 1H), 1,11 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,97 (к, J=7,0 Гц, 1H), 0,59 (дд, J=7,5, 4,0 Гц, 1H).

- 172 043742

Пример 319

Cl

Стадия 1. В круглодонную колбу загружали исходный этил-3-гидрокси-1-метил-4-пиразолкарбоксилат (100 мг, 0,588 ммоль). Колбу помещали под высокий вакуум на 5 мин, затем наполняли азотом. Добавляли ДМФА (3 мл), затем гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 27 мг, 1,2 экв.) при 20°C. Содержимое колбы перемешивали при 20°C в течение 60 мин, затем добавляли 4-(2йодэтил)морфолин (184 мг, 1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь снимали с нагревателя и оставляли остывать до 20°C, затем гасили реакцию водой и пять раз экстрагировали в этилацетат. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 120 мг неочищенного продукта. ТСХ на силикагеле (95:5 дихлорметан:метанол) неочищенного продукта показала полное расходование исходного аминопиразола (Rf ~0,60) и один новый УФ-активный продукт (Rf 0,50). Полученный остаток растворяли в дихлорметане и очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 12 г, 0 - 10% метанола в дихлорметане). Главный УФ-активный продукт элюировали при 5% дихлорметана. Фракции анализировали с помощью ТСХ на силикагеле. Фракции, содержащие главный УФ-активный продукт, собирали и концентрировали in vacuo с получением этил-1-метил-3-(2морфолиноэтокси)-1H-пиразол-4-карбоксилата (120 мг). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,63 (с, 1H), 4,37 (т, J=5,7 Гц, 2H), 4,21 (к, J=7,1 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,72-3,69 (м, 4H), 2,82 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,61 (т, J=4,7 Гц, 4H), 1,28 (т, J=7,1 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]⁺ рассчитано для C₁₃H₂₁N₃O₄: 284,2; найдено: 284,1.

Стадия 2. В стеклянную колбу с винтовой крышкой загружали этил-1-метил-3-(2-морфолиноэтокси)-1H-пиразол-4-карбоксилат (120 мг, 0,424 ммоль), добавляли ТГФ (4,2 мл), затем гидроксид натрия (2 М в воде, 0,96 мл). Полученную смесь энергично перемешивали в металлическом нагревательном блоке, нагретом до 60°C, в течение 12 ч, после чего ТСХ на силикагеле (95:5 дихлорметан: метанол) показала почти полное расходование исходного этилового эфира. Реакцию гасили 1н. раствором HCl (примерно 2 мл), который добавляли по каплям до pH 4-5 по рН-индикаторной бумаге. Полученную смесь три раза экстрагировали этилацетатом. Затем водную фазу концентрировали in vacuo с получением 1метил-3-(2-морфолиноэтокси)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты с чистотой по меньшей мере 95%, по данным ЯМР, с примесью неустановленного количества хлорида натрия (60 мг). 1H ЯМР (400 МГц, метaнол-d4) δ 7,80 (с, 1H), 4,49 (т, J=4,9 Гц, 2H), 3,88 (т, J=4,6 Гц, 4H), 3,74 (с, 3H), 3,27 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,11 (т, J=4,5 Гц, 4H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]⁺ рассчитано для CnH₁₇N₃O₄: 256,1; найдено: 256,1.

Стадия 3. Пример 319 получали таким же образом, как пример 18, используя 1-метил-3-(2морфолиноэтокси)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-d₃) δ 7,98 (с, 1H), 7,71 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,04 (дт, J=14,5, 6,9 Гц, 1H), 5,58 (дд, J=15,6, 7,6 Гц, 1H), 4,66 (дтт, J=13,0, 9,4, 4,6 Гц, 2H), 4,06 (д, J=12,2 Гц, 1H), 4,04 - 3,97 (м, 2H), 3,88 (дд, J=14,8, 7,3 Гц, 1H), 3,83 - 3,77 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,71 (д, J=14,3 Гц, 5H), 3,60 (с, 2H), 3,38 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,21 (с, 3H), 3,07 (дд, J=15,2, 10,8 Гц, 3H), 2,86 - 2,63 (м, 3H), 2,52 (дт, J=18,7, 7,6 Гц, 2H), 2,41 (тд, J=9,0, 4,2 Гц, 1H), 2,34 - 2,21 (м, 1H), 2,16 (дт, J=15,0, 7,6 Гц, 1H), 2,09 - 2,00 (м, 1H), 1,90 (дд, J=9,1, 5,1 Гц, 3H), 1,84 1,60 (м, 5H), 1,41 (дт, J=14,8, 7,7 Гц, 1H), 1,06 (д, J=6,9 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]⁺ рассчитано для C₄₃H₅₅ClN₆O₇S: 835,4; найдено: 835,3.

Пример 320

Ό

Пример 320 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и 4- 173 043742 метоксипиперидин. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,14 - 7,07 (м, 2H), 6,94 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,88 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,96 (дт, J=14,2, 6,7 Гц, 1H), 5,58 (дд, J=15,2, 9,3 Гц, 1H), 4,38 (дд, J=14,9, 6,3 Гц, 1H), 4,13 - 4,04 (м, 2H), 4,04 - 3,89 (м, 2H), 3,85 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,76 (дд, J=9,3, 3,7 Гц, 1H), 3,67 (д, J=14,1 Гц, 1H), 3,63 - 3,54 (м, 1H), 3,52 - 3,43 (м, 1H), 3,39 (с, 3H), 3,31 - 3,30 (м, 1H), 3,28 - 3,24 (м, 4H), 3,08 (дд, J=15,3, 10,3 Гц, 1H), 2,87 - 2,71 (м, 2H), 2,54 - 2,42 (м, 2H), 2,38 - 2,27 (м, 1H), 2,22 - 2,06 (м, 3H), 1,99 - 1,69 (м, 9H), 1,58 - 1,39 (м, 3H), 1,14 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C_3t9H51ClN4O6S: 739,32; найдено: 738,84.

Пример 321

Пример 321 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя транс-2-(дифторметил)циклопропан-1-амина гидрохлорид и промежуточное соединение 266-2. ¹H ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,15 (т, J=9,9 Гц, 2H), 7,09 (с, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,89 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,94 (д, J=13,4 Гц, 1H), 5,81 (д, J=4,2 Гц, 1H), 5,78 - 5,64 (м, 1H), 4,18 (т, J=10,8 Гц, 2H), 4,10 - 3,99 (м, 2H), 3,74 (дд, J=66,1, 14,7 Гц, 3H), 3,17 - 2,97 (м, 1H), 2,77 (д, J=22,1 Гц, 4H), 2,36 (с, 4H), 2,21 - 2,02 (м, 3H), 1,96 (д, J=21,9 Гц, 3H), 1,86 - 1,65 (м, 1H), 1,59 - 1,36 (м, 2H), 1,13 (д, J=6,3 Гц, 4H), 1,06 (к, J=6,5 Гц, 1H), 0,92 (с, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₆H₄₃ClF₂N₄O₅S: 717,26; найдено: 716,77.

Пример 322

Пример 322 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя (1R,3R)-3-метоксициклопентан-1-амина гидрохлорид и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,65 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,86 (дт, J=14,4, 6,8 Гц, 1H), 5,49 (дд, J=15,2, 8,9 Гц, 1H), 4,20 - 3,87 (м, 4H), 3,84 - 3,53 (м, 8H), 3,24 (с, 4H), 3,13 (с, 3H), 3,02 (дд, J=15,3, 10,4 Гц, 1H), 2,89 - 2,60 (м, 2H), 2,44 - 2,30 (м, 2H), 2,29 2,05 (м, 2H), 2,04 - 1,56 (м, 9H), 1,39 (тд, J=17,2, 14,6, 9,7 Гц, 1H), 1,02 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃9H5iC1N4O6S: 739,32; найдено: 738,81.

Пример 323

Пример 323 синтезировали таким же образом, как пример 244, используя соединение 106-4 вместо 240-1 и 3,3-дифторазетидина гидрохлорид вместо 3-метоксиазетидина гидрохлорида. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 7,77 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,28 - 7,20 (м, 1H), 7,17 - 6,92 (м, 4H), 6,05 - 5,88 (м, 1H), 5,58 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,36 (т, J=12,5 Гц, 4H), 4,12 (д, J=12,1 Гц, 1H), 4,08 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,88 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,82 - 3,61 (м, 2H), 3,54 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,35 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,21 (с, 3H), 3,15 (дд, J=15,4, 10,3 Гц, 1H), 2,89 - 1,53 (м, 15H), 1,53 - 1,38 (м, 1H), 1,13 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС: 717,5.

Пример 324

- 174 043742

Пример 324 синтезировали таким же образом, как пример 244, используя соединение 106-4 вместо 240-1 и 1,1-дифтор-5-азаспиро[2,3]гексана гидрохлорид вместо 3-метоксиазетидина гидрохлорида. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 7,77 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,14 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,01 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,98 (дт, J=14,1, 6,6 Гц, 1H), 5,58 (дд, J=15,3, 8,9 Гц, 1H), 4,45 - 3,94 (м, 6H), 3,89 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,80 - 3,67 (м, 2H), 3,58 - 3,40 (м, 1H), 3,35 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,21 (с, 3H), 3,15 (дд, J=15,4, 10,4 Гц, 1H), 2,96 - 0,77 (м, 18H), 1,14 (д, J=6,5 Гц, 3H).

ЖХМС: 742,9.

Пример 325

Пример 325 синтезировали таким же образом, как пример 214, используя промежуточное соединение 359-4 вместо 106-4. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 7,79 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,41 - 7,32 (м, 2H), 7,25 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 6,94 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,09 - 5,97 (м, 1H), 5,87 (дд, J=15,8, 6,2 Гц, 1H), 4,96 (д, J=14,5 Гц, 1H), 4,75 (д, J=14,5 Гц, 1H), 4,32 - 3,42 (м, 12H), 3,39 (с, 3H), 3,15 (дд, J=15,2, 10,5 Гц, 1H), 2,88 - 1,39 (м, 16H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H). ЖХМС: 777,1.

Пример 326 он

Пример 326 синтезировали таким же образом, как пример 214, используя промежуточное соединение 359-4 вместо 106-4 и (S)-2-(метоксиметил)оксиран вместо (R)-2-(метоксиметил)оксирана. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 7,79 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,55 - 7,47 (м, 1H), 7,39 - 7,32 (м, 2H), 7,25 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,14 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,10 - 5,95 (м, 1H), 5,87 (дд, J=15,7, 6,3 Гц, 1H), 4,96 (д, J=14,5 Гц, 1H), 4,75 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,35 - 3,85 (м, 8H), 3,75 (д, J=14,5 Гц, 1H), 3,65 (дд, J=10,4, 5,3 Гц, 1H), 3,56 (дд, J=10,4, 4,8 Гц, 1H), 3,45 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,39 (с, 3H), 3,15 (дд, J=15,2, 10,5 Гц, 1H), 2,84 - 1,65 (м, 15H), 1,53 - 1,42 (м, 1H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H). ЖХМС: 777,1.

Пример 327 он

Пример 327 синтезировали таким же образом, как пример 229, используя морфолин вместо (R)октагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазина дигидрохлорида. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 7,78 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,29 - 7,17 (м, 3H), 7,15 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,32 (с, 1H), 5,95 5,80 (м, 1H), 5,74 (дд, J=15,4, 7,3 Гц, 1H), 4,94 (д, J=14,5 Гц, 1H), 4,84 (д, J=14,5 Гц, 1H), 4,67 - 1,71 (м, 35H), 1,55 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,54 - 1,42 (м, 1H), 1,08 - 1,00 (м, 3H). ЖХМС: 846,1.

Пример 328

CO^Et стадия 1 CO₂Et _{Стад11Я 2} PO₂Et ^но'- * о 4 -—*

Стадия 1. Получение этил-(1S,2S)-2-формилциклопропан-1-карбоксилата.

- 175 043742

Реакционную смесь этил-рац-(1S,2S)-2-(гидроксиметил)цuклопропанкарбоксилата (110 мг, 0,76 ммоль), периодинана Десс-Мартина (388,34 мг, 0,92 ммоль) в ДХМ (4,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали 1% раствором Na₂S₂O₄, насыщенным раствором NaHCO₃, экстрагировали ДХМ, сушили над MgSO₄, фильтровали, концентрировали и очищали остаток на силикагелевой колонке (0-50% EtOAc/гексан) с получением продукта.

Стадия 2. Получение этил-(1S,2S)-2-(морфолинометил)циклопропан-1-карбоксилата. К раствору этил-(1S,2S)-2-формилциклопропан-1-карбоксилата (100 мг, 0,7 ммоль) в ДХМ (3,0 мл) добавляли морфолин (0,08 мл, 0,93 ммоль) при 0°C. Затем к смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,22 г, 1,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/гексан, затем 0-15% ДХМ/MeOH) с полу чением продукта.

Стадия 3. Получение (1S,2S)-2-(морфолинометил)циклопропан-1-карбоновой кислоты. Реакционную смесь этил-(1S,2S)-2-(морфолинометил)циклопропанкарбоксилата (80 мг, 0,375 моль), 2 М NaOH (0,38 мл) в MeOH (2 мл) и H₂O (0,5 мл) нагревали при 45°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, перегоняли азеотропной перегонкой с толуолом (x3) для удаления влаги и использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия 4. Получение примера 328. Реакционную смесь (1S,2S)-2-(морфолинометил)циклопропан-1карбоновой кислоты (60 мг, 0,32 ммоль), дифенилфосфорилазида (94 мг, 0,341 ммоль), триметиламина (35 мг, 0,352 ммоль) в толуоле (1,0 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. К смеси добавляли пример 109 и перемешивали реакционную смесь при 45°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, остаток очищали обращеннофазовой ВЭЖХ (10-100% ацетонитрил/H₂O, с 0,1% ТФК) с получением продукта. Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,12 (к, J=2,9, 2,2 Гц, 2H), 6,97 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,01 (дт, J=14,4, 6,8 Гц, 1H), 5,59 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,30 (дд, J=14,9, 6,5 Гц, 1H), 4,18 - 3,99 (м, 4H), 3,84 (дд, J=14,0, 8,7 Гц, 3H), 3,80 - 3,61 (м, 4H), 3,53 - 3,41 (м, 2H), 3,27 (с, 4H), 3,08 (дд, J=15,2, 10,3 Гц, 1H), 2,95 - 2,61 (м, 4H), 2,58 - 2,29 (м, 4H), 2,28 - 2,06 (м, 3H), 2,04 - 1,69 (м, 6H), 1,45 (т, J=12,1 Гц, 1H), 1,39 - 1,23 (м, 2H), 1,12 (дд, J=15,0, 5,6 Гц, 3H), 0,92 (дт, J=7,9, 5,8 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₁H₅₄ClN₅O₆S: 780,35; найдено: 780,39.

Пример 329 он

Пример 329 синтезировали таким же образом, как пример 167, используя соединение 229-2 вместо 167-2 и промежуточное соединение 359-4 вместо 106-4. 1Н ЯМР (400 МГц, ацетон-й6) δ 7,77 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,50 - 6,85 (м, 6H), 6,28 (с, 1H), 6,06 - 5,56 (м, 2H), 4,91 (д, J=14,5 Гц, 1H), 4,71 (д, J=14,5 Гц, 1H), 4,49 - 2,97 (м, 13H), 2,81 -1,13 (м, 19H), 1,13 - 0,96 (м, 3H). ЖХМС: 777,4.

Пример 330

Пример 330 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и 4-(дифторметокси)пиперидин. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,15 - 7,06 (м, 2H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,88 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,97 (дт, J=14,2, 6,7 Гц, 1H), 5,58 (дд, J=15,2, 9,2 Гц, 1H), 4,44 - 4,33 (м, 2H), 4,12 - 4,03 (м, 2H), 4,00 - 3,81 (м, 3H), 3,76 (дд, J=9,3, 3,7 Гц, 1H), 3,70 3,55 (м, 2H), 3,28 - 3,24 (м, 4H), 3,08 (дд, J=15,3, 10,3 Гц, 1H), 2,89 - 2,71 (м, 2H), 2,54 - 2,42 (м, 2H), 2,39 2,27 (м, 1H), 2,22 - 2,06 (м, 3H), 1,97 - 1,87 (м, 5H), 1,86 - 1,62 (м, 6H), 1,51 -1,38 (м, 1H), 1,14 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C₃₉H₄₉ClF₂N₄O₆S: 775,30; найдено: 774,79.

- 176 043742

Пример 331 синтезировали таким же образом, как пример 255, используя соединение 239-3 вместо

255-3. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 7,79 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,61 - 6,91 (м, 8H), 6,34 (с, 1H), 6,17 - 5,58 (м,

2H), 4,79 (с, 2H), 4,24 - 2,88 (м, 12H), 4,05 (с, 4H), 3,35 (с, 6H), 2,82 - 1,25 (м, 18H), 1,11 - 1,03 (м, 3H).

ЖХМС: 835,3.

Пример 332

Пример 331

Стадия 1. К перемешанному раствору примера 358 (25 мг, 0,033 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 1н. NaOH (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли 1н. HCl (1 мл) и концентрировали реакционную смесь при пониженном давлении. Добавляли воду и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 332-1.

Стадия 2. Пример 332 синтезировали посредством связывания промежуточного соединения 332-1 с диметиламином, используя EDCI/DMAP в ДХМ. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,44 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,87 (д, J=1,8 Гц, 1H), 5,96 (дт, J=13,8, 6,4 Гц, 1H), 5,59 (дд, J=15,4, 8,1 Гц, 1H), 4,37 - 4,00 (м, 2H), 3,86 (с, 2H), 3,75 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,38 - 2,90 (м, 5H), 2,87 - 2,66 (м, 1H), 2,45 (с, 2H), 2,29 - 1,47 (м, 9H), 1,28 (с, 14H), 1,11 (д, J=6,7 Гц, 2H), 0,90 (т, J=6,7 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₁H₅₀ClN₅O₆S: 776,32; найдено: 776,12.

Пример 333 ''О

Пример 333 синтезировали таким же образом, как пример 362, используя пример 109 и N,Nдиметилазетидин-3-амина дигидрохлорид. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₈H₅₀ClN₅O₅S: 724,3294; найдено: 724,08. 1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 7,71 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,93 - 6,86 (м, 2H), 5,97 (дт, J=14,3, 6,7 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=15,2, 9,2 Гц, 1H), 4,39 - 4,24 (м, 3H), 4,24 - 4,13 (м, 2H), 4,13 - 3,99 (м, 3H), 3,83 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=9,2, 3,7 Гц, 1H), 3,69 - 3,54 (м, 2H), 3,28 - 3,25 (м, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,06 (дд, J=15,3, 10,3 Гц, 1H), 2,91 (с, 6H), 2,87 - 2,69 (м, 2H), 2,46 (дд, J=13,0, 7,5 Гц, 2H), 2,32 (п, J=8,9 Гц, 1H), 2,23 - 2,03 (м, 3H), 2,01 - 1,65 (м, 6H), 1,42 (т, J=12,3 Гц, 1H), 1,12 (д, J=6,5 Гц, 3H).

- 177 043742

Пример 334

Пример 334 синтезировали таким же образом, как пример 362, используя пример 109 и (R)октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина дигидрохлорид. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]⁺ рассч. для C₄₀H₅₂ClN₅O₆S: 766,3400; найдено: 766,10. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,86 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,94 (дт, J=14,3, 6,7 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=15,2, 9,3 Гц, 1H), 4,57 (с, 2H), 4,39 (дд, J=14,9, 6,7 Гц, 1H), 4,20 - 3,94 (м, 4H), 3,84 (д, J=15,0 Гц, 2H), 3,75 (дд, J=9,4, 3,7 Гц, 1H), 3,70 - 3,60 (м, 2H), 3,61 3,36 (м, 4H), 3,30 - 3,25 (м, 3H), 3,24 (с, 3H), 3,21 - 3,12 (м, 1H), 3,07 (дд, J=15,4, 10,2 Гц, 1H), 2,87 - 2,69 (м, 3H), 2,54 - 2,38 (м, 2H), 2,29 (п, J=8,9, 8,4 Гц, 1H), 2,23 -2,02 (м, 3H), 2,01 - 1,66 (м, 6H), 1,43 (т, J=12,6 Гц, 1H), 1,11 (д, J=6,5 Гц, 3H).

Пример 335

Стадия 1. Реакционную смесь трет-бутил(транс-3-(гидроксиметил)циклобутил)карбамата (368 мг, 1,83 ммоль) и N,N-диметилкарбамоилхлорида (0,20 мл, 2,19 ммоль) в пиридине нагревали при 90°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 5 мл ледяной воды и разбавляли реакционную смесь EtOAc (70 мл), промывали водой (30 мл), насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали, и очищали колоночной хроматографией, используя 0-60% EtOAc в гексане, с получением промежуточного соединения 335-1. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d₆) δ 6,27 (с, 1H), 4,21 (м, 1H), 4,12 - 4,00 (м, 2H), 2,92 (с, 3H), 2,86 (с, 3H), 2,54 - 2,38 (м, 1H), 2,21-2,10 (м, 4H), 1,40 (с, 9H).

Стадия 2. Промежуточное соединение 335-2 (130 мг, 0,48 ммоль) растворяли в EtOAc (1 мл) и затем добавляли 4н. HCl в диоксане (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Через смесь пропускали газообразный азот, чтобы очистить ее от HCl, и удаляли растворитель с получением соединения 335-2. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3. Пример 335 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя промежуточное соединение 335-2 и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,67 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,31 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,86 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,03 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,57 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,34 - 4,27 (м, 1H), 4,20 (д, J=13,9 Гц, 1H), 4,11 (д, J=6,8 Гц, 2H), 4,03 (с, 2H), 3,79 (дд, J=23,6, 12,1 Гц, 3H), 3,68 (д, J=14,1 Гц, 1H), 3,27 (с, 3H), 3,06 - 3,00 (м, 1H), 2,94 (с, 3H), 2,92 (с, 3H), 2,77 (д, J=18,8 Гц, 2H), 2,56 (с, 2H), 2,45 (д, J=18,0 Гц, 2H), 2,29 - 2,21 (м, 3H), 2,15 (к, J=11,8, 10,2 Гц, 4H), 2,03 (д, J=7,4 Гц, 2H), 1,95 (д, J=11,5 Гц, 2H), 1,79 (д, J=5,1 Гц, 2H), 1,39 (д, J=13,8 Гц, 2H), 1,11 (д, J=6,2 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ [M+H]⁺ рассч. для C₄₁H₅₄ClN₅O₇S: 796,34; найдено: 795,87.

Пример 336

НО

Стадия 1

334-1 ^NHBoc Стадия 2 ,NH₂

° 336-2

- 178 043742

Стадия 1. Реакционную смесь трет-бутил(цис-3-(гидроксиметил)циклобутил)карбамата (515 мг, 2,56 ммоль) и N,N-диметилкарбамоилхлорида (0,31 мл, 3,33 ммоль) в пиридине нагревали при 90°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 5 мл ледяной воды и разбавляли реакционную смесь этиловым эфиром (70 мл), промывали водой (30 мл), насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали и очищали колоночной хроматографией, используя 30-80% EtOAc в гексане, с получением промежуточного соединения 336-1. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d₆) δ 6,24 (с, 1H), 3,98 (м, 3H), 2,90 (с, 3H), 2,87 (с, 3H), 2,34 (м, 2H), 2,29 - 2,19 (м, 1H), 1,78 (м, 2H), 1,39 (с, 9H).

Стадия 2. Получение промежуточного соединения 336-2. Промежуточное соединение 336-1 (165 мг, 0,61 ммоль) растворяли в EtOAc (1 мл) и затем добавляли 4н. HCl в диоксане (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Через смесь пропускали газообразный азот, чтобы очистить ее от HCl, и удаляли растворитель с получением соединения 336-2. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3. Пример 336 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя промежуточное соединение 336-2 и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-й₄/хлороформ-й (3/1)) δ 7,66 (д, 1H), 7,21 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,05 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,85 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,03 (дд, J=14,6, 7,6 Гц, 1H), 5,59 (дд, J=15,4, 8,7 Гц, 1H), 4,20 - 4,09 (м, 2H), 4,05 - 3,99 (м, 4H), 3,79 (дд, J=19,0, 12,5 Гц, 3H), 3,71 - 3,63 (м, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,03 (дд, J=15,1, 9,7 Гц, 1H), 2,93 (с, 3H), 2,91 (с, 3H), 2,85 2,73 (м, 2H), 2,55 - 2,39 (м, 5H), 2,35 - 2,28 (м, 1H), 2,21 (д, J=17,3 Гц, 2H), 2,07 (д, J=13,7 Гц, 2H), 1,96 (д, J=5,2 Гц, 1H), 1,77 (дд, J=19,6, 9,7 Гц, 6H), 1,41 - 1,32 (м, 2H), 1,12 (д, J=6,3 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ [M+H]+ рассч. для C₄1H5₄ClN5O7S: 796,34; найдено:795,84.

Пример 337

Стадия 1. Энергично перемешивали смесь метил-5-формил-1H-пиррол-3-карбоксилата (400 мг, 2,61 ммоль), 1-бром-2-метоксиэтана (982 мкл, 10,5 ммоль) и карбоната калия (722 мг, 5,22 ммоль) в ацетонитриле (8,0 мл) при 80°C. Через 210 мин реакционную смесь оставляли остывать до комнатной температуры, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0 - 45% этилацетата в гексанах) с получением соединения 337-1.

Стадия 2. Боргидрид натрия (274 мг, 7,24 ммоль) добавляли к перемешанному раствору соединения 337-1 (510 мг, 2,41 ммоль) в метаноле (10 мл) и тетрагидрофуране (5,0 мл) при 0°C, и нагревали полученную смесь до комнатной температуры. Через 20 мин добавляли этилацетат (125 мл). Органический слой промывали смесью воды и насыщенного солевого раствора (1:1 об.:об., 2x80 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (6,0 мл) и перемешивали полученную смесь, и охлаждали до -20°C. Через шприц добавляли раствор бис(триметилсилил)амида калия (1,0 М в тетрагидрофуране, 4,11 мл, 4,1 ммоль). Через 10 мин через шприц добавляли йодметан (342 мкл, 5,48 ммоль) и нагревали полученную смесь до комнатной температуры. Через 60 мин последовательно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (5 мл), диэтиловый эфир (65 мл) и этилацетат (65 мл). Органический слой последовательно промывали смесью воды и насыщенного солевого раствора (2:1 об.:об., 100 мл) и водой (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0 - 45% этилацетата в гексанах) с получением соединения 337-2.

Стадия 3. Водный раствор гидроксида натрия (2,0 М, 3,18 мл, 6,4 ммоль) через шприц добавляли к перемешанному раствору соединения 337-3 (248 мг, 1,09 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) и метаноле (3,0 мл) при комнатной температуре и нагревали полученную смесь до 70°C. Через 2 ч полученную смесь оставляли остывать до комнатной температуры и последовательно добавляли водный раствор хлороводорода (2,0 М, 3,5 мл), воду (5 мл) и насыщенный солевой раствор (20 мл). Водный слой последовательно экстрагировали дихлорметаном (2x) и этилацетатом (30 мл) и сушили объединенные органические слои над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 337-3.

Стадия 4. 3-(((Этилимино)метилен)амино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (6,7 мг, 35

- 179 043742 мкмоль) добавляли к перемешанной смеси соединения 106-4 (7,0 мг, 12 мкмоль), X-3 (5,0 мг, 23 мкмоль) и 4-(диметиламино)пиридина (4,3 мг, 35 мкмоль) в дихлорметане (1,0 мл) при комнатной температуре и нагревали полученную смесь до 45°C. Через 60 мин добавляли этилацетат (30 мл). Органический слой последовательно промывали водным раствором лимонной кислоты (5 мас.%, 30 мл) и водой (30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0 - 10% метанола в дихлорметане) с получением неочищенного примера 337. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на силикагелевой колонке C18 (0 -100% ацетонитрила в воде) с получением примера 337. Ή ЯМР (400 МГц, ацетон-46) δ 7,79 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,27 - 7,21 (м, 2H), 7,14 (с, 1H), 7,02 - 6,79 (м, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,32 - 6,06 (м, 1H), 5,75 - 5,44 (м, 1H), 4,72 - 3,02 (м, 14H), 3,32 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 3,24 (с, 3H), 2,86 - 1,18 (м, 16H), 1,13 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС: 815,1 (M+Na)+.

Пример 338

Пример 338 синтезировали таким же образом, как пример 337, используя 1-бром-3-метоксипропан вместо 1-бром-2-метоксиэтана. ¹H ЯМР (400 МГц, ацетон-06) δ 7,79 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,30 - 7,18 (м, 2H), 7,13 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,01 - 6,76 (м, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,37 - 6,06 (м, 1H), 5,69 5,46 (м, 1H), 4,57 - 2,97 (м, 14H), 3,31 (с, 3H), 3,26 (с, 3H), 3,24 (с, 3H), 2,96 - 1,18 (м, 18H), 1,12 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС: 829,1 (M+Na)+.

Пример 339

Пример 339 получали таким же образом, как пример 106, используя 5-(метоксиметил)-4-метилфуран-2-карбоновую кислоту и пример 109. ¹H ЯМР (400 МГц, ацетон-4₆) δ 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,28 - 7,18 (м, 2H), 7,11 (д, J=8,8 Гц, 3H), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,08 (шс, 1H), 5,61 (дд, J=15,4, 8,5 Гц, 1H), 4,43 (с, 2H), 4,16 - 3,99 (м, 2H), 3,88 (д, J=14,9 Гц, 1H), 3,73 (д, J=13,1 Гц, 2H), 3,38 (д, J=14,6 Гц, 2H), 3,33 (с, 3H), 3,22 (с, 3H), 3,20 - 3,10 (м, 2H) 2,87 - 2,69 (м, 2H), 2,47 (с, 4H), 2,25 (д, J=14,5 Гц, 4H), 2,11 (с, 3H), 2,00 1,66 (м, 5H), 1,14 (д, J=6,2 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C4oH49C1N307S: 750,29; найдено: 749,94.

Пример 340

Пример 340 синтезировали таким же образом, как пример 281, используя 1-метил-2-оксабицикло[2.1.1]гексан-4-карбоновую кислоту и пример 109. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,66 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,27 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,96 (дт, J=14,4, 6,8 Гц, 1H), 5,49 (дд, J=15,2, 8,7 Гц, 1H), 4,15 - 3,88 (м, 3H), 3,78 (т, J=16,6 Гц, 2H), 3,70 - 3,52 (м, 8H), 3,22 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,14 (с, 3H), 3,01 (дд, J=15,2, 10,5 Гц, 1H), 2,88 2,60 (м, 2H), 2,46 - 2,20 (м, 3H), 2,18 - 2,07 (м, 1H), 2,05 - 1,91 (м, 4H), 1,90 - 1,78 (м, 2H), 1,77 - 1,55 (м, 4H), 1,35 (с, 3H), 1,01 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₉H₄₉ClN₄O₆S: 737,31; найдено: 736,75.

- 180 043742

Пример 341

Пример 341 синтезировали таким же образом, как пример 281, используя 5-оксаспиро[2.4]гептан-1карбоновую кислоту и пример 109. Смесь двух изомеров разделяли и указывали стереохимию произвольно, но не абсолютно. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,66 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=14,5, 5,3 Гц, 2H), 6,97 (д, J=12,0 Гц, 2H), 6,89 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,55 (с, 1H), 6,07 - 5,85 (м, 1H), 5,49 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,17 - 4,01 (м, 2H), 3,95 (д, J=12,2 Гц, 1H), 3,91 - 3,72 (м, 3H), 3,69 - 3,47 (м, 3H), 3,27 - 3,17 (м, 6H), 3,14 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,01 (дд, J=15,2, 10,5 Гц, 1H), 2,87 - 2,58 (м, 3H), 2,44 2,31 (м, 2H), 2,31 - 2,06 (м, 1H), 2,00 (д, J=14,3 Гц, 1H), 1,74 (ддт, J=55,6, 20,6, 8,8 Гц, 6H), 1,36 (д, J=10,0 Гц, 1H), 1,08 (т, J=6,9 Гц, 1H), 1,00 (дд, J=6,8, 4,2 Гц, 3H), 0,70 (дт, J=21,3, 5,1 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₉H₄₉ClN₄O₆S: 737,31; найдено: 736,87.

Пример 342

Пример 342 синтезировали таким же образом, как пример 281, используя 5-оксаспиро[2.4]гептан-1карбоновую кислоту и пример 109. Указывали стереохимию произвольно, но не абсолютно. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,66 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=13,4, 5,2 Гц, 2H), 6,98 (д, J=16,0 Гц, 2H), 6,89 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 6,55 (с, 1H), 5,96 (с, 1H), 5,50 (дд, J=15,3, 8,6 Гц, 1H), 4,04 (д, J=12,3 Гц, 2H), 3,95 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,90 - 3,71 (м, 3H), 3,71 - 3,60 (м, 2H), 3,59 - 3,46 (м, 2H), 3,22 (д, J=14,5 Гц, 4H), 3,14 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,01 (дд, J=15,2, 10,5 Гц, 1H), 2,87 -2,58 (м, 4H), 2,44 - 2,32 (м, 2H), 2,20 (д, J=54,6 Гц, 1H), 1,99 (д, J=14,0 Гц ,2H), 1,91 -1,57 (м, 5H), 1,40 (д, J=13,8 Гц, 1H), 1,12 - 0,93 (м, 4H), 0,70 (дт, J=20,0, 5,1 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₉H₄₉ClN₄O₆S: 737,31; найдено: 736,87.

Пример 343

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 343-1. К перемешанному раствору промежуточного соединения 359-2 (1,4 г, 1,83 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли воду (2 мл), K₂CO₃ (1,7 г, 18,3 ммоль) и перемешивали при 60°C в течение 24 ч. Добавляли дополнительное количество воды и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении.

Стадия 2. К перемешанному раствору промежуточного соединения 184-1 (0,72 г, 1,1 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли 3-метокси-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (200 мг, 1,2 ммоль), 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид.HCl (397 мг, 2,5 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (312 мг, 2,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем реакци- 181 043742 онную смесь разбавляли ДХМ и промывали 1н. HCl и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgSO₄, фильтровали, концентрировали и очищали нормально-фазовой хроматографией, используя 0-10% ДХМ/MeOH, с получением промежуточного соединения 343-2.

Стадия 3. Перемешанный раствор промежуточного соединения 343-2 (100 мг, 0,13 ммоль), катализатора Ховейды-Граббса II (33 мг, 0,039 ммоль) и ТФК (44 мг, 0,39 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (38 мл) дегазировали аргоном. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией, используя 70-95% ацетонитрил с 0,1% ТФК, с получением примера 343. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,84 - 7,70 (м, 2H), 7,52 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,39 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,64 (т, J=10,0 Гц, 1H), 5,49 (тд, J=10,8, 4,1 Гц, 1H), 4,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,48 (дт, J=7,7, 3,9 Гц, 1H), 4,11 (д, J=18,9 Гц, 4H), 3,92 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,49 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,28 (дд, J=15,3, 10,1 Гц, 2H), 2,93 - 2,53 (м, 4H), 2,39 (с, 2H), 2,18 - 1,72 (м, 10H), 1,48 (д, J=6,9 Гц, 2H), 1,40 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,28 (с, 2H), 0,93 - 0,72 (м, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃8H4₆ClN5O₆S: 736,29; найдено: 736,16.

Пример 344 он

CI

Пример 344 синтезировали таким же образом, как пример 344, используя промежуточное соединение 359-4 вместо 106-4. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 7,79 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,30 - 7,17 (м, 3H), 7,15 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,30 (с, 1H), 5,95 - 5,81 (м, 1H), 5,74 (дд, J=15,1, 7,2 Гц, 1H), 4,92 (д, J=14,5 Гц, 1H), 4,80 - 4,67 (м, 1H), 4,44 - 3,31 (м, 12H), 3,39 (с, 3H), 3,19 (дд, J=15,2, 8,7 Гц, 1H), 3,13 -1,40 (м, 15H), 1,55 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,11 - 0,99 (м, 3H). ЖХМС: 791,0.

Пример 345 он

CI

Пример 345 синтезировали таким же образом, как пример 214, используя промежуточное соединение 359-4 вместо 106-4 и (S)-2-(метоксиметил)оксиран вместо (R)-2-(метоксиметил)оксирана. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 7,79 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,29 - 7,17 (м, 3H), 7,15 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,31 (с, 1H), 5,96 - 5,82 (м, 1H), 5,74 (дд, J=15,2, 7,3 Гц, 1H), 4,92 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,73 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,47 - 3,33 (м, 12H), 3,39 (с, 3H), 3,19 (дд, J=15,1, 8,7 Гц, 1H), 3,05 - 1,41 (м, 15H), 1,56 (д, J=7,1 Гц, 2H), 1,11 - 0,98 (м, 3H). ЖХМС: 791,0.

Пример 346

Ό

CI

Пример 346 получали таким же образом, как пример 75, используя 3-(метоксиметил)азетидина гидрохлорид, триэтиламин и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,65 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,87 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,90 (дт, J=14,4, 6,8 Гц, 1H), 5,49 (дд, J=15,2, 8,8 Гц, 1H), 4,17 - 3,87 (м, 4H), 3,83 - 3,68 (м, 2H), 3,68 - 3,53 (м, 2H), 3,51 (с, 6H), 3,28 (с, 3H), 3,20 (д, J=14,1 Гц, 1H), 3,13 (с, 4H), 3,01 (дд, J=15,3, 10,4 Гц, 1H), 2,87 - 2,59 (м, 4H), 2,45 - 2,31 (м, 2H), 2,29 - 2,06 (м, 2H), 2,04 - 1,57 (м, 7H), 1,45 - 1,32 (м, 1H), 1,01 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃8H4₉ClN4O₆S: 725,31; найдено: 725,06.

- 182 043742

Пример 347

Пример 347 получали таким же образом, как пример 75, используя (S)-3-метоксипирролидин, триэтиламин и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 7,65 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,86 (дт, J=14,4, 6,8 Гц, 1H), 5,49 (дд, J=15,2, 8,9 Гц, 1H), 4,20 - 3,87 (м, 4H), 3,84 - 3,53 (м, 8H), 3,24 (с, 4H), 3,13 (с, 3H), 3,02 (дд, J=15,3, 10,4 Гц, 1H), 2,89 - 2,60 (м, 2H), 2,44 - 2,30 (м, 2H), 2,29 - 2,05 (м, 2H), 2,04 -1,56 (м, 8H), 1,39 (тд, J=17,2, 14,6, 9,7 Гц, 1H), 1,02 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₈H₄₉ClN₄O₆S: 725,31; найдено: 725,00.

Пример 348

Пример 348 синтезировали таким же образом, как пример 362, используя пример 109 и 1-(азетидин3-ил)имидазола дигидрохлорид. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₉H₄₇ClN₆O₅S: 747,3090; найдено: 747,13. 1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 9,16 (с, 1H), 7,94 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,68 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,12 - 7,05 (м, 2H), 6,96 - 6,87 (м, 2H), 5,97 (дт, J=14,3, 6,5 Гц, 1H), 5,57 (дд, J=15,2, 9,1 Гц, 1H), 5,35 (тд, J=8,0, 4,0 Гц, 1H), 4,68 - 4,51 (м, 2H), 4,43 - 4,20 (м, 3H), 4,13 4,00 (м, 2H), 3,84 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,75 (дд, J=9,2, 3,6 Гц, 1H), 3,70 - 3,57 (м, 2H), 3,28 - 3,26 (м, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,07 (дд, J=15,2, 10,3 Гц, 1H), 2,88 - 2,68 (м, 2H), 2,52 - 2,40 (м, 2H), 2,32 (п, J=8,6 Гц, 1H), 2,24 2,03 (м, 3H), 2,00 - 1,67 (м, 6H), 1,43 (т, J=12,7 Гц, 1H), 1,14 (д, J=6,5 Гц, 3H).

Пример 349

Пример 349 синтезировали таким же образом, как пример 362, используя пример 109 и 4-(азетидин3-ил)морфолина дигидрохлорид. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₀H₅₂ClN₅O₆S: 766,3400; найдено: 765,95. 1H ЯМР (400 МГц, метαнол-d4) δ 7,70 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,18 - 7,03 (м, 3H), 6,97 - 6,82 (м, 2H), 5,96 (дт, J=14,1, 6,6 Гц, 1H), 5,57 (дд, J=15,2, 9,1 Гц, 1H), 4,39 - 4,15 (м, 5H), 4,11 - 3,99 (м, 4H), 3,93 (с, 3H), 3,83 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=9,2, 3,6 Гц, 1H), 3,69 - 3,59 (м, 2H), 3,31 - 3,25 (м, 5H), 3,24 (с, 3H), 3,07 (дд, J=15,3, 10,3 Гц, 1H), 2,87 - 2,68 (м, 2H), 2,53 - 2,40 (м, 2H), 2,33 (п, J=8,3, 7,4 Гц, 1H), 2,23 - 2,04 (м, 3H), 2,01 - 1,67 (м, 6H), 1,42 (т, J=12,6 Гц, 1H), 1,13 (д, J=6,5 Гц, 3H).

Пример 350

Пример 350 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и (3R)-3метоксипирролидина гидрохлорид, и DIEA. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,14 - 7,08 (м, 2H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,01 - 5,91 (м, 1H), 5,58 (дд,

- 183 043742

J=15,2, 9,2 Гц, 1H), 4,39 - 4,29 (м, 1H), 4,13 - 4,05 (м, 2H), 4,05 - 4,00 (м, 1H), 3,85 (д, J=15,4 Гц, 1H), 3,76 (дд, J=9,3, 3,6 Гц, 1H), 3,71 - 3,49 (м, 5H), 3,48 - 3,39 (м, 1H), 3,36 (с, 3H), 3,26 (с, 3H), 3,13 - 3,03 (м, 1H),

2,88 - 2,71 (м, 2H), 2,54 - 2,43 (м, 2H), 2,39 - 2,28 (м, 1H), 2,24 - 1,67 (м, 12H), 1,50 -1,39 (м, 1H), 1,18 - 1,11 (м, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C38H49CIN4O6S: 725,31; найдено: 724,95.

Пример 351

Пример 351 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя 3-(дифторметил)азетидин и пример 109. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 2H), 6,96 - 6,89 (м, 2H), 6,32 -5,87 (м, 2H), 5,58 (дд, J=15,2, 9,1 Гц, 1H), 4,33 (дд, J=14,9, 6,4 Гц, 1H), 4,24 - 3,93 (м, 5H), 3,85 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,76 (дд, J=9,2, 3,6 Гц, 1H), 3,65 (м, 2H), 3,27 (м, 2H), 3,26 (с, 3H), 3,18 - 3,00 (м, 2H), 2,92 - 2,71 (м, 2H), 2,55 - 2,29 (м, 3H), 2,25 - 2,07 (м, 3H), 1,97 - 1,70 (м, 5H), 1,44 (т, J=12,2 Гц, 1H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C37H45ClF2N4OsS: 731,3; найдено: 730,8.

Пример 352

Пример 352 синтезировали таким же образом, как пример 362, используя пример 109 и 3-(азетидин3-илокси)пиридина дигидрохлорид. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₁H₄₈ClN₅O₆S: 774,3087; найдено: 773,82. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-й₄) δ 8,41 (д, J=16,0 Гц, 2H), 7,76 (дд, J=27,1, 11,3 Гц, 3H), 7,16 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,13 - 7,03 (м, 2H), 6,95 - 6,86 (м, 2H), 5,95 (дт, J=14,3, 6,7 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=15,2, 9,1 Гц, 1H), 5,20 (с, 1H), 4,51 (с, 2H), 4,32 (дд, J=14,9, 6,3 Гц, 1H), 4,14 - 4,01 (м, 4H), 3,83 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=9,2, 3,7 Гц, 1H), 3,68 - 3,55 (м, 2H), 3,29 - 3,25 (м, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,06 (дд, J=15,2, 10,3 Гц, 1H), 2,87 - 2,66 (м, 2H), 2,54 - 2,38 (м, 2H), 2,32 (к, J=9,0 Гц, 1H), 2,23 - 2,04 (м, 3H), 2,00 1,65 (м, 6H), 1,42 (т, J=12,7 Гц, 1H), 1,13 (д, J=6,5 Гц, 3H).

Пример 353

Стадия 1. К перемешанному раствору промежуточного соединения 343-2 (145 мг, 0,19 ммоль) в ДХМ (5 мл) на ледяной бане одной порцией добавляли периодинан Десс-Мартина (241 мг, 0,56 ммоль). Реакционную смесь нагревали при комнатной температуре и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали 1н. HCl и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgSO₄, фильтровали, концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией, используя 70-95% ацетонитрил с 0,1% ТФК, с получением промежуточного соединения 353-1.

Стадия 2. Перемешанный раствор промежуточного соединения 353-1 (50 мг, 0,06 ммоль), катализатора Ховейды-Граббса II (16,6 мг, 0,020 ммоль) и ТФК (22 мг, 0,19 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (19 мл) де- 184 043742 газировали аргоном. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали нормально-фазовой хроматографией, используя 0-10% ДХМ/MeOH, с получением промежуточного соединения 353-2.

Стадия 3. К перемешанному раствору промежуточного соединения 174-2 (16 мг, 0,022 ммоль) в метаноле (2 мл) и CeCl₃ (16 мг, 0,065 ммоль) при 0°C небольшими порциями добавляли NaBH4 (1,2 мг, 0,033 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь разбавляли 10% водным раствором хлорида аммония. Органический растворитель удаляли на испарителе. Оставшийся водный раствор дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией, используя 70-95% ацетонитрил с 0,1% ТФК, с получением примера 353. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,84 - 7,72 (м, 2H), 7,63 (с, 1H), 7,33 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,21 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,58 (дд, J=15,5, 7,5 Гц, 1H), 5,51 - 5,40 (м, 1H), 4,11 (д, J=15,5 Гц, 4H), 3,96 (д, J=16,1 Гц, 1H), 3,84 - 3,68 (м, 3H), 3,26 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,08 - 2,90 (м, 1H), 2,85 - 2,72 (м, 2H), 2,59 (с, 2H), 2,09 (д, J=15,0 Гц, 5H), 1,98 - 1,67 (м, 4H), 1,56 (д, J=7,3 Гц, 3H), 1,28 (м, 2H), 1,02 (д, J=6,9 Гц, 2H), 0,92 - 0,78 (м, 3H), 0,72 - 0,45 (м, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃8H46ClNsO6S: 736,29; найдено: 736,16.

Пример 354 %

Пример 354 синтезировали таким же образом, как пример 182, используя 3-(дифторметокси)азетидин вместо рац-(1R,2R)-2-(1-метил-1H-nиразол-5-ил)циклопроnан-1-амина. 1H ЯМР (400 МГц, мета нол-d4) δ 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 2H), 7,00 - 6,88 (м, 2H), 6,49 (т, J=74,0 Гц, 1H), 5,97 (дт, J=14,4, 6,8 Гц, 1H), 5,58 (дд, J=15,2, 9,2 Гц, 1H), 4,32 (дд, J=14,7, 6,6 Гц, 2H), 4,09 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,85 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,76 (дд, J=9,2, 3,6 Гц, 1H), 3,72 - 3,54 (м, 3H), 3,26 (с, 3H), 3,08 (дд, J=15,2, 10,3 Гц, 2H), 2,88 - 2,67 (м, 3H), 2,55 - 2,43 (м, 2H), 2,35 (к, J=8,9 Гц, 2H), 2,25 - 2,08 (м, 3H), 1,96 (с, 3H), 1,79 (тт, J=17,5, 9,5 Гц, 3H), 1,45 (т, J=12,5 Гц, 1H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМСИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₇H₄₅ClF₂N₄O₆S: 747,27; найдено: 746,28.

Пример 355

Пример 355 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя 3-(2,2-дифторэтил)азетидин и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,3 Гц, 2H), 6,92 (д, J=2,6 Гц, 2H), 6,02 -5,93 (м, 1H), 5,58 (дд, J=15,2, 9,0 Гц, 1H), 4,30 (дд, J=14,8, 6,4 Гц, 1H), 4,21 (ш, 3H), 4,08 (д, J=2,5 Гц, 2H), 3,97 - 3,70 (м, 2H), 3,73 - 3,57 (м, 2H), 3,3 - 3,26 (м, 2H), 3,26 (с, 2H), 3,17 - 3,02 (м, 1H), 2,97 - 2,75 (м, 4H), 2,56 - 2,43 (м, 1H), 2,35 (к, J=9,3, 8,2 Гц, 1H), 2,28 2,07 (м, 3H), 2,01 - 1,78 (м, 4H), 1,45 (т, J=12,7 Гц, 1H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃8H47ClF2N4OsS: 745,3; найдено: 744,8.

- 185 043742

Пример 356

Стадия 1. Синтез соединения 356-1. К смеси этил-3-гидрокси-1-метилпиразол-4-карбоксилата (200,0 мг, 1,18 ммоль) и 1,3-диоксолан-2-илметанола (159 мг, 1,53 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) при комнатной температуре добавляли три-N-бутилфосфин (309 мг, 1,53 ммоль), затем по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (309 мг, 1,53 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем нагревали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, очищали флэш-хроматографией на системе Combiflash (12 г силикагель, 0-50% EtOAc/гексаны). Требуемые фракции концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,80 (с, 1H), 5,24 (т, J=3,9 Гц, 1H), 4,51 (д, J=3,9 Гц, 2H), 4,30 (к, J=7,1 Гц, 2H), 4,07 - 3,99 (м, 2H), 3,99 - 3,93 (м, 2H), 3,76 (с, 3H), 1,37 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Стадия 2. Синтез соединения 356-2: Промежуточное соединение 356-1 (44,0 мг, 0,172 ммоль) растворяли в EtOH и обрабатывали 1н. раствором NaOH (0,21 мл, 0,21 ммоль) при 60°C в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество 1н. раствора NaOH (1,72 мл, 1,72 ммоль), реакционную смесь непрерывно нагревали в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, разбавляли EtOAc, промывали 1н. раствором HCl, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 356-2. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,85 (с, 1H), 5,24 (т, J=3,9 Гц, 1H), 4,51 (д, J=3,9 Гц, 2H), 4,08 - 3,91 (м, 4H), 3,75 (с, 3H).

Стадия 3. Пример 356 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя пример 109 и 356-2. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,87 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,23 - 7,15 (м, 2H), 7,12 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,94 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,11 - 5,99 (м, 1H), 5,61 (дд, J=15,2, 8,9 Гц, 1H), 5,23 (т, J=3,7 Гц, 1H), 4,56 - 4,45 (м, 2H), 4,37 (дд, J=14,8, 6,4 Гц, 1H), 4,13 - 4,04 (м, 2H), 4,02 - 3,96 (м, 2H), 3,96 3,83 (м, 4H), 3,78 (дд, J=8,9, 3,6 Гц, 1H), 3,73 - 3,66 (м, 4H), 3,28 (с, 3H), 3,09 (дд, J=15,3, 10,2 Гц, 1H), 2,89 - 2,75 (м, 2H), 2,54 - 2,36 (м, 3H), 2,29 - 2,09 (м, 4H), 1,97 - 1,71 (м, 6H), 1,50 -1,40 (м, 1H), 1,16 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C₄₁H₅₀ClN₅O₈S: 808,31; найдено: 807,99.

Пример 357

Пример 357 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя (1г,3г)-3-фторциклобутан1-амина гидрохлорид и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,69 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,09 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,87 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,06 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,62 (дд, J=15,4, 8,9 Гц, 1H), 4,41 (с, 1H), 4,23 (д, J=12,7 Гц, 1H), 4,03 (с, 2H), 3,89 - 3,71 (м, 3H), 3,66 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,36 (с, 1H), 3,29 (с, 4H), 3,07 (дд, J=15,2, 9,9 Гц, 1H), 2,89 - 2,70 (м, 3H), 2,64 - 2,50 (м, 3H), 2,50 - 2,31 (м, 5H), 2,20 (с, 2H), 2,10 (д, J=13,6 Гц, 1H), 1,96 (с, 2H), 1,80 (д, J=6,9 Гц, 2H), 1,41 (т, J=13,1 Гц, 1H), 1,14 (д, J=6,4 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ [M+H] рассч. для C₃₇H₄₆ClFN₄O₅S: 713,29; найдено: 712,75.

- 186 043742

Пример 358

Пример 358 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 5-(метоксикарбонил)-1метил-Ш-пиррол-3-карбоновую кислоту и пример 109. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,51 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=6,4, 1,8 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,4 Гц, 2H), 6,97 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,96 (дт, J=14,6, 6,6 Гц, 1H), 5,59 (дд, J=15,5, 8,2 Гц, 1H), 4,17 - 4,03 (м, 2H), 4,00 (с, 2H), 3,91 - 3,69 (м, 7H), 3,29 (д, J=5,6 Гц, 4H), 3,06 - 2,90 (м, 2H), 2,88 - 2,68 (м, 3H), 2,45 (д, J=10,3 Гц, 2H), 2,32 - 1,57 (м, 8H), 1,48 - 1,23 (м, 3H), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₀H₄₇ClN₄O₇S: 763,29 найдено: 763,12.

Пример 359

Способ 1.

Стадия 1. К перемешанному раствору (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-3 ',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b] [ 1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин] -7-карбоновой кислоты (500 мг, 1,068 ммоль) в тетрагидрофуране добавляли пиридин (337 мг, 4,24 ммоль) и уксусный ангидрид (545 мг, 5,34 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение ночи, затем выпаривали растворители. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Органический слой концентрировали. Твердое вещество растворяли в CH₂Cl₂ и охлаждали до 0°C. К полученной смеси по каплям добавляли SOCl₂ (2 мл) при энергичном перемешивании. Перемешивали смесь при 0°C и оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры. После завершения реакции к смеси добавляли воду и энергично перемешивали в течение ночи. Требуемый продукт экстрагировали в ДХМ. Органическую фазу сушили над Mg₂SO₄ и выпаривали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 359-1.

Стадия 2. К перемешанному раствору соединения 359-1 (200 мг, 0,39 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли N-((S)-амино((2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-ил)(оксо)-16-сульфанилиден)-2,2,2-трифторацетамид (1102-2) (110 мг, 0,41 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид.HCl (122 мг, 0,78 ммоль) и 4(диметиламино)пиридин (96 мг, 0,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали 1н. HCl и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgSO₄, фильтровали, концентрировали и очищали нор- 187 043742 мально-фазовой хроматографией, используя 20-80% смесь EtOAc/гексаны, с получением промежуточного соединения 359-2.

Стадия 3. Синтез промежуточного соединения 359-3: Перемешанный раствор промежуточного соединения 359-2 (250 мг, 0,33 ммоль), катализатора Ховейды-Граббса II (61 мг, 0,098 ммоль) в 1,2дихлорэтане (90 мл) дегазировали аргоном. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и использовали остаток на следующей стадии.

Стадия 4. Получение промежуточного соединения 359-4. К перемешанному раствору промежуточного соединения 359-3 (58 мг, 0,079 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли воду (1 мл) и K₂CO₃ (38 мг, 0,39 ммоль) и перемешивали при 60°C в течение 24 ч. Добавляли воду и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель при пони женном давлении.

Стадия 5. Пример 359 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя 3-метокси-1метuл-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту и промежуточное соединение 359-4. ¹H ЯМР (400 МГц, хлоро форм-d) δ 7,83 - 7,66 (м, 3H), 5 7,33 (с, 1H), 7,21 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,85 - 5,74 (м, 1H), 5,70 - 5,62 (м, 1H), 4,19 - 4,00 (м, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,31 (д, J=14,2 Гц, 2H), 3,07 (д, J=15,7 Гц, 2H), 2,89 - 2,69 (м, 3H), 2,61 - 2,35 (м, 3H), 2,25 - 1,67 (м, 10H), 1,58 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,44 (т, J=12,5 Гц, 2H), 1,28 (с, 2H), 1,02 (д, J=6,7 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃8H46ClN5O6S: 736,29; найдено: 736,10.

Способ 2

Стадия 1. трет-Бутилхлордиметилсилан (4,5 г, 1,2 экв.) добавляли к раствору (S)-6'-хлор-5(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксиаллuл)циkлобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты (12 г, 24,9 ммоль) и имидазола (2,2 г, 1,3 экв.) в ДМФА (60 мл). Через 2 ч реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой, 5% водным раствором LiCl и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0100% EtOAc/гексаны). Фракции, содержащие продукт, объединяли и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением соединения 359-2-1 (14,5 г, 97%). ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,69 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,46 -7,38 (м, 2H), 7,18 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,97 - 6,90 (м, 1H), 5,82 (ддд, J=16,7, 10,4, 6,0 Гц, 1H), 5,23 (дт, J=17,1, 1,6 Гц, 1H), 5,05 (дт, J=10,5, 1,5 Гц, 1H), 4,20 - 4,03 (м, 4H), 3,90 (с, 3H), 3,59 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,48 (дд, J=14,5, 4,0 Гц, 1H), 3,38 - 3,21 (м, 2H), 2,79 (к, J=5,3 Гц, 2H), 2,69 (тд, J=8,7, 3,9 Гц, 1H), 2,22 - 2,10 (м, 1H), 2,10 - 1,86 (м, 2H), 1,77 - 1,68 (м, 2H), 1,65 - 1,49 (м, J=9,3 Гц, 3H), 0,91 (с, 9H), 0,05 (с, 3H), 0,05 (с, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]⁺ рассч. для C₃4H46ClNO4Si: 596,3; найдено: 596,2.

Стадия 2. Промежуточное соединение 359-2-1 (14,5 г, 24,3 ммоль) объединяли с гидроксидом лития (2,3 г, 4 экв.), водой (97 мл), метанолом (100 мл) и тетрагидрофураном (150 мл). Смесь нагревали при 60°C в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, затем подкисляли оставшийся раствор 1н. водным раствором HCl (120 мл). Смесь экстрагировали EtOAc и сушили объединенные органические фазы над сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 359-2-2. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,70 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,52 - 7,46 (м, 2H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,80 (ддд, J=16,8, 10,4, 6,0 Гц, 1H), 5,24 (дт, J=17,2, 1,6 Гц, 1H), 5,05 (дт, J=10,6, 1,5 Гц, 1H), 4,19 - 4,04 (м, 4H), 3,61 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,51 (дд, J=14,5, 4,0 Гц, 1H), 3,36 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,28 (дд, J=14,5, 9,5 Гц, 1H), 2,79 (д, J=4,5 Гц, 2H), 2,71 (тд, J=8,7, 4,0 Гц, 1H), 2,20 - 2,11 (м, 1H), 2,06 - 1,83 (м, 1H), 1,77 (к, J=8,4, 7,8 Гц, 2H), 1,65 (к, J=9,3 Гц, 2H), 1,55 (к, J=12,9, 12,2 Гц, 2H), 0,91 (с, 9H), 0,05 (д, J=4,5 Гц, 6H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]⁺рассч. для C33H44ClNO4Si: 582,3; найдено: 582,5.

Стадия 3. Промежуточное соединение 359-2-2 (13,2 г, 22,7 ммоль) объединяли с промежуточным

- 188 043742 соединением 110-1-2 (7,72 г, 1,05 экв.), гидрохлоридом 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (3,87 г, 1,10 экв.), 4-диметиламинопиридином, (3,05 г, 1,10 экв.) и ДХМ (160 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (200 мл) и промывали водой (150 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ (150 мл) и насыщенным раствором NH₄Cl (150 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-100% EtOAc/гексаны). Фракции, содержащие продукт, объединяли и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 359-2-3. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₉H₆₆ClN₃O₆SSi: 888,4; найдено: 889,6.

Стадия 4. Промежуточное соединение 359-2-3 (16,2 г, 18,2 ммоль) объединяли с ДХМ (300 мл) и трифторуксусной кислотой (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Вышеуказанные реагенты объединяли и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Большую часть летучих соединений удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли ДХМ (100 мл). Полученный раствор промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (2x300 мл). Водный слой промывали ДХМ (50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток подвергали флэшхроматографии (0-100% EtOAc/гексаны). Фракции, содержащие продукт, объединяли и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 359-2-4. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,83 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,85 (ддт, J=16,2, 11,4, 5,7 Гц, 1H), 5,75 (дт, J=10,4, 7,3 Гц, 1H), 5,33 - 5,23 (м, 1H), 5,15 - 5,06 (м, 3H), 4,21 - 4,03 (м, 1H), 3,94 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,66 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,60 - 3,48 (м, 1H), 3,26 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,12 (дд, J=14,8, 8,9 Гц, 1H), 2,81- 2,71 (м, 3H), 2,58 (дт, J=18,8, 8,5 Гц, 2H), 2,18 (дд, J=13,9, 6,6 Гц, 1H), 2,11-1,99 (м, 5H), 1,99 - 1,89 (м, 1H), 1,85 (к, J=9,2, 8,6 Гц, 2H), 1,74 - 1,43 (м, 3H), 1,37 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₄H₄₄ClN₃O₄S: 626,3; найдено: 626,8.

Стадия 5. Раствор промежуточного соединения 359-2-4 (300 мг, 0,48 ммоль) в ДХЭ (20 мл) дегазировали аргоном в течение 5 мин. Добавляли MgO (60 мг, 3,0 экв.) и катализатор Ховейды-Граббса II (60 мг, 0,20 экв.). Смесь перемешивали и дегазировали в течение 10 мин. Смесь нагревали при 70°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли ACN. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 20-100% (20%

MeOH/EtOAc)/гексаны). Фракции, содержащие продукт, объединяли и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 359-4. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,50 - 7,43 (м, 2H), 7,20 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,42 (с, 2H), 5,81 (дд, J=16,1, 4,2 Гц, 1H), 5,77 - 5,65 (м, 1H), 4,20 (с, 1H), 4,10 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,83 (дд, J=15,3, 5,8 Гц, 1H), 3,77 (д, J=14,5 Гц, 1H), 3,57 (т, J=7,2 Гц, 1H), 3,37 (д, 1H), 3,15 - 3,07 (м, 1H), 2,83 - 2,73 (м, 3H), 2,73 - 2,60 (м, 1H), 2,51 (дт, J=17,1, 9,6 Гц, 2H), 2,16 (т, J=14,5 Гц, 1H), 2,08 - 2,02 (м, 1H), 2,01 - 1,77 (м, 4H), 1,72 - 1,47 (дд, J=18,1, 9,2 Гц, 4H), 1,41 (м, 4H), 1,11 (д, J=6,9 Гц, 3H). ЖХМСИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃2H₄oC1N₃0₄S: 598,3; найдено: 598,5.

Стадия 6. Пример 359 получали таким же образом, как пример 18, используя промежуточное соединение 359-4 и 1-метил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту.

Пример 360

О'

CI

Стадия 1. Получение транс-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклобутилдиметилкарбамата: третбутил-транс-(3-гидроксициклобутил)карбамат (1000,0 мг, 5,341 ммоль) обрабатывали хлорангидридом диметилкарбаминовой кислоты (1723,0 мг, 16,02 ммоль, 3,0 экв.) в присутствии DMAP (1957,5 мг, 16,02 ммоль, 3 экв.) и DIPEA (3451,4 мг, 26,70 ммоль, 5 экв.) в ДХЭ (20 мл) при 60°C в течение 15 ч. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) и целиком экстрагировали EtOAc (30 млх3). Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл) и сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученную неочищенную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (13-50% EtOAc/гексан) с получением транс-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклобутилдиметилкарбамата.

Стадия 2. Получение транс-3-аминоциклобутилдиметилкарбамата, бис-соли с хлористоводородной кислотой. Транс-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклобутилдиметилкарбамат (114,2 мг, 0,442 ммоль)

- 189 043742 обрабатывали 4н. HCl (6 мл) при комнатной температуре. Через 2 ч удаляли растворитель при пониженном давлении с получение транс-3-аминоциклобутилдиметилкарбамата, бис-соли с хлористоводородной кислотой.

Стадия 3. Пример 360 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя транс-3аминоциклобутилдиметилкарбамат, бис-соль с хлористоводородной кислотой, и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-а₆) δ 7,70 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,12 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,04 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,10 (шс, 1H), 5,48 (шс, 1H), 4,96 (brs, 1H), 4,30 (шс, 1H), 4,00 (с, 2H), 3,94 - 3,55 (м, 3H), 3,51 - 3,16 (м, 7H), 2,89 (д, J=13,0 Гц, 6H), 2,75 (д, J=16,5 Гц, 2H), 2,64 - 1,55 (м, 16H), 1,38 (т, J=12,6 Гц, 1H), 1,02 (д, J=6,7 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C4oH53C1N50₇S: 782,33; найдено: 781,74.

Пример 361

Пример 361 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя 3метоксибицикло[1.1.1]пентан-1-амина гидрохлорид и пример 109. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-й₄) 7,69 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,25 (шс, 1H), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,07 - 6,96 (м, 2H), 6,80 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,08 (м, 1H), 5,50 (м, 1H), 4,05 - 3,92 (м, 3H), 3,89 -3,62 (м, 3H), 3,42 (д, J=10,2 Гц, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,25 (с, 3H), 3,13 (дд, J=15,2, 10,2 Гц, 1H), 2,79 - 2,06 (м, 11H), 1,99 (с, 6H), 1,97 - 1,67 (м, 3H), 1,48 - 1,33 (м, 1H), 1,05 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₉H₅₀ClN₄O₆S: 737,31; найдено: 736,72.

Пример 362

В 4-драхмовую колбу загружали пример 109 (1 экв., 0,025 ммоль, 15 мг), дифенилкарбонат (8 экв., 0,201 ммоль, 43,0 мг), N,N-дuметuламuнопиридин (5 экв., 0,125 ммоль, 15,3 мг) и MeCN (0,75 мл). Реакционную колбу закрывали и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В отдельной колбе обрабатывали гидрохлорид 3-метоксиазетидина (10 экв., 0,251 ммоль, 31,0 мг), используя MeCN (0,5 мл) и триэтиламин (40 экв., 1,0 ммоль, 0,14 мл), затем объединяли с реакционной смесью, закрывали и нагревали до 50°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ (60-100% MeCN в воде, 0,1% ТФК), и лиофилизировали с получением требуемого продукта, примера 362. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]⁺ рассч. для C₃₇H₄₇ClN₄O₆S: 711,2978; найдено: 710,79. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,14 - 7,02 (м, 2H), 6,96 - 6,85 (м, 2H), 5,96 (дт, J=14,2, 6,7 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=15,2, 9,1 Гц, 1H), 4,29 (дд, J=14,9, 6,3 Гц, 1H), 4,20 (с, 3H), 4,06 (д, J=2,2 Гц, 2H), 3,83 (д, J=15,2 Гц, 3H), 3,74 (дд, J=9,2, 3,7 Гц, 1H), 3,63 (т, J=17,6 Гц, 2H), 3,30 (с, 3H), 3,30 - 3,25 (м, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,06 (дд, J=15,2, 10,3 Гц, 1H), 2,87 - 2,66 (м, 2H), 2,45 (дд, J=12,6, 7,9 Гц, 2H), 2,32 (п, J=9,1 Гц, 1H), 2,14 (ддд, J=27,8, 14,4, 8,6 Гц, 3H), 2,01 - 1,63 (м, 6H), 1,42 (дд, J=14,2, 10,8 Гц, 1H), 1,13 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 363

Пример 363 синтезировали таким же образом, как пример 362, используя пример 109 и 3-метокси-3метилазетидина гидрохлорид. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]^+рассч' для C₃₈H₄₉ClN₄O₆S: 725,3134; найдено: 724,90. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,13 - 7,05 (м, 2H), 6,95 - 6,86 (м, 2H), 5,96 (дт, J=14,2, 6,7 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=15,2, 9,1 Гц, 1H), 4,29 (дд, J=14,9, 6,3 Гц, 1H), 4,11 -4,02 (м, 2H), 3,97 (с, 2H), 3,88 - 3,54 (м, 6H), 3,31 - 3,29 (м, 1H), 3,26 (с, 3H), 3,24 (с, 3H), 3,06

- 190 043742 (дд, J=15,3, 10,3 Гц, 1H), 2,87 - 2,69 (м, 2H), 2,52 - 2,40 (м, 2H), 2,33 (к, J=9,0 Гц, 1H), 2,23 - 2,03 (м, 3H),

1,98 - 1,66 (м, 6H), 1,48 (с, 3H), 1,45 - 1,36 (м, 1H), 1,13 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 364

В высушенную в печи 4-драхмовую колбу загружали (1S,2R)-2-фторцuклопропанкарбоновую кислоту (15 экв., 0,376 ммоль, 39,2 мг), толуол (0,75 мл), триэтиламин (16,5 экв., 0,414 ммоль, 0,058 мл) и дифенилфосфорилазид (15 экв., 0,376 ммоль, 0,081 мл). Колбу закрывали и нагревали до 85°C на предварительно нагретой песочной бане в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали примером 109 (1 экв., 0,025 ммоль, 15 мг), закрывали и нагревали до 45°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc, промывали полунасыщенным водным раствором NaHCO₃, нейтрализовали 1н. раствором HCl и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенную реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (60-100% MeCN в воде, 0,1% ТФК) и лиофилизировали с получением требуемого продукта, примера 364. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]⁺рассч. для C₃₆H₄₄ClFN₄O₅S: 699,2778; найдено: 698,72. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,71 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,19 - 7,05 (м, 3H), 6,98 -6,84 (м, 2H), 5,99 (дд, J=14,6, 7,5 Гц, 1H), 5,58 (дд, J=15,2, 9,0 Гц, 1H), 4,69 4,46 (м, 1H), 4,26 (дд, J=14,9, 6,4 Гц, 1H), 4,11 - 3,98 (м, 2H), 3,86 - 3,61 (м, 4H), 3,30 - 3,26 (м, 1H), 3,25 (с, 3H), 3,05 (дд, J=15,2, 10,3 Гц, 1H), 2,95 (ддд, J=20,9, 10,0, 5,1 Гц, 1H), 2,87 -2,68 (м, 2H), 2,55 - 2,41 (м, 2H), 2,41 - 2,29 (м, 1H), 2,25 - 2,04 (м, 3H), 2,01 - 1,67 (м, 6H), 1,41 (т, J=12,2 Гц, 1H), 1,37 - 1,22 (м, 1H), 1,12 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,96 (дддд, J=11,9, 7,8, 6,7, 5,3 Гц, 1H).

Пример 365

Пример 365 синтезировали таким же образом, как пример 316, используя промежуточное соединение 316-3 (напрямую со стадии 3) и пример 109. Абсолютную конфигурацию цис-циклопропановых стереоцентров не определяли и обозначали произвольно. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]⁺ рассч. для C₃₇H₄₇ClN₄O₆S: 711,2978; найдено: 710,84. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,19 7,12 (м, 2H), 7,10 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,01 (дт, J=14,3, 6,8 Гц, 1H), 5,57 (дд, J=15,3, 8,9 Гц, 1H), 4,26 (тд, J=15,5, 6,5 Гц, 1H), 4,11 - 3,98 (м, 2H), 3,89 - 3,60 (м, 5H), 3,44 - 3,36 (м, 1H), 3,31 - 3,26 (м, 1H), 3,25 (с, 3H), 3,05 (дд, J=15,2, 10,4 Гц, 1H), 2,87 - 2,63 (м, 3H), 2,54 - 2,41 (м, 2H), 2,35 (дт, J=17,7, 9,6 Гц, 1H), 2,25 - 2,03 (м, 3H), 2,01 - 1,66 (м, 6H), 1,42 (т, J=13,8 Гц, 1H), 1,35 - 1,21 (м, 1H), 1,12 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,99 (к, J=7,4 Гц, 1H), 0,44 (к, J=5,6 Гц, 1H).

Пример 366

Пример 366 синтезировали таким же образом, как пример 367, используя пример 223 и 4-(2йодэтил)морфолин вместо йодэтана. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₃H55ClN₆O₇S: 835,4; найдено: 835,0.

- 191 043742

Пример 367

Пример 223 (10 мг, 0,014 ммоль) растворяли в ДМФА (0,1 мл). Добавляли NaH при комнатной температуре, затем йодэтан (10 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80°C в металлическом нагревательном блоке. Ход реакции контролировали по ЖХМС. После обнаружения полного расходования исходного вещества остаток напрямую очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ на системе Gilson (60:40 ^ 100 MeCN/H₂O, 0,1% ТФК) с получением примера 367. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C39H48ClN5O6S: 750,3; найдено: 750,0.

Пример 368

Стадия 1. К перемешанному раствору (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-метоксиαллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбонилхлорида (600 мг, 1.19 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) добавляли пиридазин (105 мг, 1,31 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли раствор смеси диастереомеров (3R)-N'-(третбутилдиметилсилил)гепт-6-ен-3-сульфонимидамида (383 мг, 1,31 ммоль) в ацетонитриле и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением соединения 368-1.

Стадия 2. К перемешанному раствору соединения 368-1 (700 г, 1,09 ммоль) в ДХМ (14 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (334 мг, 1,53 ммоль), триметиламин (132 мг, 1,3 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (13 мг, 0,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали 1н. HCl, насыщенным солевым раствором и затем насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 368-2.

Стадия 3. Перемешанный раствор соединения 368-2 (600 мг, 0,81 ммоль) и катализатора ХовейдыГраббса II (50,6 мг, 0,08 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (270 мл) дегазировали аргоном. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали обращеннофазовой хроматографией, используя 65-95% ацетонитрила с 0,1% ТФК, с получением соединения 368-3.

Стадия 4. К перемешанному раствору соединения 368-3 (80 мг, 0,13 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли 2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)уксусную кислоту (31 мг, 0,196 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид.HCl (40 мг, 0,26 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (31,9 мг, 0,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали 1н. раствором HCl и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией, используя 70-95% ацетонитрила с 0,1% ТФК, с получением примера 368, 1H ЯМР (400 МГц, хлоро форм-d) δ 7,71 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,37 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,07 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,75 (тд, J=11,0, 5,2 Гц, 1H), 5,38 (т, J=10,3 Гц, 1H), 4,16 (с, 3H), 4,11 - 3,92 (м, 5H), 3,84 (д, J=15,3 Гц, 1H), 3,78 - 3,67 (м, 2H), 3,55 (ддд, J=11,8, 8,7, 4,1 Гц, 3H), 3,41 (д, J=14,7 Гц, 2H), 3,31 (с, 5H), 2,96 - 2,64 (м, 3H), 2,39 (к, J=8,8 Гц, 1H), 2,28 (т, J=13,7 Гц, 2H), 2,19 - 192 043742

1,58 (м, 15H), 1,42 (т, J=12,8 Гц, 1H), 1,25 (с, 2H), 1,02 (т, J=7,4 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₀H₅₂ClN₃O₇S: 754,32; найдено: 754,15.

Пример 369

Стадия 1. (3R,4S)-3-Фтортетрагидро-2H-nиран-4-ол (500 мг, 4,162 ммоль) и бензил-2-бромацетат (1,049 г, 4,579 ммоль, 1,1 экв.) обрабатывали KHMDS (1,0 М в ТГФ, 4,16 мл, 4,16 ммоль) в ТГФ (15 мл) при -78°C в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали, удаляя ТГФ, и суспендировали остаток в CH₂Cl₂. Суспензию отфильтровывали и концентрировали фильтрат с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-40% EtOAc/гексан) с получением бензил-2-(((3R,4S)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)ацетата. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,41 - 7,29 (м, 5H), 5,21 (с, 2H), 4,30 (с, 2H), 4,03 - 3,96 (м, 1H), 3,92 - 3,87 (м, 1H), 3,81 - 3,70 (м, 1H), 3,61 - 3,41 (м, 3H), 2,02 - 1,92 (м, 1H), 1,86 - 1,80 (м, 1H).

Стадия 2. Бензил-2-(((3R,4S)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)ацетат (50,0 мг, 1,983 мг) обрабатывали 10% Pd/C (1,9 мг) в EtOAc (5 мл) в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывали через целит и концентрировали полученный фильтрат. Неочищенную 2-(((3R,4S)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)уксусную кислоту сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки и определения характеристик.

Стадия 3. Пример 369 синтезировали таким же образом, как пример 21, используя 2-(((3R,4S)-3фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)уксусную кислоту. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,18 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,07 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,93 - 5,64 (м, 2H), 4,98 - 4,77 (м, 1H), 4,35 - 4,20 (м, 2H), 4,15 - 3,97 (м, 4H), 3,88 (п, J=9,4 Гц, 3H), 3,81 - 3,51 (м, 5H), 3,29 (с, 3H), 3,06 - 2,96 (м, 1H), 2,81 - 2,69 (м, 3H), 2,47 - 2,21 (м, 4H), 2,14 2,02 (м, 4H), 1,92 (п, J=8,6 Гц, 3H), 1,77 - 1,69 (м, 3H), 1,38 (т, J=12,9 Гц, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C38H47QFN3O7S: 744,28; найдено: 744,28.

Пример 370

1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 6,95 - 6,93 (м, 2H), 5,99 - 5,92 (м, 1H), 5,59 (дд, J=15,2, 9,2 Гц, 1H), 4,54 4,49 (м, 1H), 4,13 - 4,07 (м, 2H), 3,84 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,73 (дд, J=9,4, 3,4 Гц, 1H), 3,65 (д, J=14,0 Гц, 1H), 3,37 - 3,29 (м, 2H), 3,24 (с, 3H), 3,16 - 3,06 (м, 1H), 2,88 - 2,73 (м, 3H), 2,50 - 1,72 (м, 10H), 1,57 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,45 (т, J=13,0 Гц, 1H), 1,16 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассчитано для C₃₅H₄₁ClF₃N₃O₅S: 708,25; найдено: 708,2.

Пример 371.

Смесь 3-гидрокси-3-метилциклобутанкарбоновой кислоты (2,6 мг, 0,0196 ммоль) и примера 110 (8,0 мг, 0,0131 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) охлаждали до 0°C. Добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, HCl соль (5,0 мг, 0,0261 ммоль), затем DMAP (3,2 мг, 0,0261 ммоль). Реакционную смесь убирали с охлаждающей бани и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали для удаления ДХМ, разбавляли ДМФА (1 мл), фильтровали и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на системе Gilson (60-100% ACN/H2O с 0,1% ТФК). Требуемые фракции объединяли и замораживали с получением примера 371. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C₃₉H₅₀ClN₃O₆S: 724,31; найдено: 723,99.

- 193 043742

Пример 372

Пример 306 синтезировали таким же

гидроиндолизин-2-карбоновую кислоту C41H4₉ClN4O6S: 761,3; найдено: 761,0.

Пример 373 образом, пример как пример 18, используя гидрокси-5,6,7,8-тетра109. ЖХМ(ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для

Стадия 1. Синтез соединения 373-1. трет-Бутил-3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилат (139 мг, 0,742 ммоль) растворяли в ДХМ (5,0 мл) и охлаждали до 0°C, добавляли периодинан Десс-Мартина (409 мг, 0,965 ммоль). Реакционную смесь убирали с охлаждающей бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали 1н. тиосульфатом натрия (10,0 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (10,0 мл), энергично перемешивали в течение 15 мин. Затем смесь разбавляли ДХМ (20,0 мл), разделяли слои и промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 373-1.

Стадия 2. Синтез соединения 373-2. (9aS)-l,3,4,6,7,8,9,9a-Октагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазина дигидрохлорид (713 мг, 3,31 ммоль) суспендировали в ДХМ (10,0 мл) при комнатной температуре, по каплям добавляли 25 мас.% NaOMe в MeOH (1,55 мл). Полученную молочную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, обрабатывали EtOAc при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и сушили над вакуумной линией в течение ночи. Соединение в форме свободного основания (57,6 мг, 0,405 ммоль) растворяли в ДХМ (4,0 мл) при комнатной температуре. Добавляли соединение 373-1 (50,0 мг, 0,27 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов, затем добавляли STAB (85,8 мг, 0,405 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, удаляя ДХМ, снова растворяли в EtOAc и обрабатывали 1н. NaOH, разделяли слои. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 373-2. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C₁₆H₂₉N₃O₃: 312,22; найдено: 312,23.

Стадия 3. Синтез соединения 373-3. Соединение 373-2 (84,0 мг, 0,27 ммоль) растворяли в ДХМ (1,0 мл) при комнатной температуре, добавляли 4н. HCl в 1,4-диоксане (0,27 мл, 1,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, три раза выпаривали вместе с EtOAc, затем сушили над вакуумной линией с получением соединения 373-3.

Стадия 4. Пример 373 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и 373-3, и DIEA. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C₄₄H₅₉ClN₆O₆S: 835,39; найдено: 835,26.

Пример 374.

Пример 374 синтезировали таким же образом, как пример 279, используя пример 188 и диоксид селена (40 экв.). 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,97 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,25 - 7,16 (м, 2H), 7,12

- 194 043742 (д, J=2,3 Гц, 2H), 6,92 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 6,18 - 6,06 (м, 1H), 5,82 - 5,74 (м, 1H), 4,43 - 4,26 (м, 2H), 4,10 (с, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,86 -3,76 (м, 6H), 3,70 - 3,61 (м, 1H), 3,27 (с, 3H), 3,18 - 3,08 (м, 1H), 2,91 - 2,72 (м,

2H), 2,57 -2,27 (м, 3H), 2,14 - 2,05 (м, 1H), 1,99 - 1,79 (м, 6H), 1,71 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,53 - 1,41 (м, 1H),

1,27 (д, J=8,8, 7,0 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C39H48CIN5O7S: 766,30; найдено: 765,05.

о^х

Пример 375

CI

Стадия 1. Пример 109 (445 мг, 0,744 ммоль) растворяли в диоксане (7 мл).

Одной порцией добавляли диоксид селена (330 мг, 4 экв.) добавляли. Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником, пока ЖХМС не показала примерно 50% превращение в соответствующий аллиловый спирт. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали остаток обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на системе Gilson (40-90% ACN/H2O с 0,1% ТФК) с получением промежуточного соединения 375-1. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,76 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,07 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,25 (дд, J=15,3, 6,1 Гц, 1H), 5,76 (дд, J=15,5, 9,0 Гц, 1H), 4,38 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,26 (дд, J=15,0, 6,1 Гц, 1H), 4,09 - 4,00 (м, 2H), 3,93 - 3,81 (м, 2H), 3,65 (д, J=14,1 Гц, 1H), 3,30 (м, 6H), 3,10 - 3,03 (м, 1H), 2,87 - 2,70 (м, 3H), 2,57 -2,30 (м, 2H), 2,25 - 2,09 (м, 2H), 2,01 - 1,66 (м, 7H), 1,43 (т, J=12,7 Гц, 1H), 1,21 (д, J=6,9 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₂H₄₀ClN₃O₅S: 614,3; найдено: 614,1.

Стадия 2. ди-трет-Бутилдикарбонат (16,9 мг, 77,4 мкмоль) добавляли к перемешанной смеси промежуточного соединения 375-1 (31,7 мг, 51,6 мкмоль), триэтиламина (21,6 мкл, 155 мкмоль), 4(диметиламино)пиридина (18,9 мг, 155 мкмоль) и воды (4,6 мкл, 260 мкмоль) в тетрагидрофуране (3,0 мл) при 0°C и нагревали полученную смесь до комнатной температуры. Через 40 мин добавляли раствор лимонной кислоты (200 мг) в воде (5 мл). Добавляли этилацетат (60 мл). Органический слой последовательно промывали водой (30 мл) и смесью воды и насыщенного солевого раствора (1:1 об.:об., 30 мл), затем сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (1,0 мл), перемешивали и охлаждали до -40°C. Через шприц добавляли йодметан (32,2 мкл, 516 мкмоль). Через 1 мин через шприц добавляли раствор бис(триметилсилил)амида калия (1,0 М в тетрагидрофуране) в течение 1 мин. Через 1 мин полученную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 30 мин добавляли раствор фосфорной кислоты (260 мг) и дегидрата дигидрофосфата натрия (90 мг) в воде (10 мл). Добавляли этилацетат (60 мл). Органический слой последовательно промывали смесью воды и насыщенного солевого раствора (1:1 об.:об., 30 мл) и насыщенным солевым раствором (2x30 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (10 мл) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре. Добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл). Через 20 мин добавляли трифторуксусную кислоту (0,55 мл). Через 30 мин добавляли раствор дегидрата дигидрофосфата натрия (6,3 г) в воде (15 мл). Добавляли насыщенный солевой раствор (10 мл) и экстрагировали водный слой дихлорметаном (2x30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0 - 70% этилацетата в дихлорметане) с получением соединения 375-2.

- 195 043742

Стадия 2. Пример 375 синтезировали таким же образом, как пример 244, используя соединение 3752 вместо 240-1. ¹H ЯМР (400 МГц, ацетон-d₆) δ 7,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,18 7,03 (м, 3H), 6,96 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,94 (дд, J=15,3, 8,1 Гц, 1H), 5,80 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,35 - 4,16 (м,

4H), 4,13 (д, J=12,2 Гц, 1H), 4,08 (д, J=12,1 Гц, 1H), 3,97 - 3,44 (м, 6H), 3,39 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,30 (с, 3H),

3,28 (с, 3H), 3,25 (с, 3H), 3,18 (дд, J=15,3, 10,4 Гц, 1H), 3,05 - 1,38 (м, 14H), 1,23 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС:

741,2.

Пример 376

Пример 376 синтезировали таким же образом, как пример 283, используя 1-йод-2-(2-метоксиэтокси)этан и пример 279. Ή ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8,09 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,41 - 7,31 (м, 1H), 7,23 - 7,14 (м, 2H), 7,12 (м, 1H), 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,05 (дд, J=15,4, 7,3 Гц, 1H), 5,85 (дд, J=15,4, 8,5 Гц, 1H), 4,15 - 4,01 (м, 9H), 3,82 (м, 5H), 3,76 - 3,58 (м, 6H), 3,54 - 3,44 (м, 4H), 3,41 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,35 (с, 3H), 3,30 (с, 3H), 3,19 - 3,06 (м, 1H), 2,89 - 2,73 (м, 2H), 2,51 (ш, 2H), 2,27 (м, 1H), 2,11 (м, 1H), 2,0 - 1,89 (м, 2H), 1,82 (м, 3H), 1,46 (т, J=11,7 Гц, 1H), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₃H₅₆ClN₅O₉S: 854,3; найдено: 854,1.

Пример 377 и 378

2-(2-Тозилгидразоно)ацетилхлорид (34,4 мг, 132 мкмоль) и N,N-диметиланилин (33,5 мкл, 264 мкмоль) последовательно добавляли к перемешанному раствору примера 279 (33,1 мг, 44,0 мкмоль) в дихлорметане (0,9 мл) при 0°C. Через 7 мин полученную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 55 мин последовательно добавляли 2-(2-тозилгидразоно)ацетилхлорид (80,0 мг, 307 мкмоль) и N,N-диметиланилин (80,0 мкл, 630 мкмоль). Через 13 мин полученную смесь охлаждали до 0°C и через шприц добавляли триэтиламин (163 мкл, 1,17 ммоль). Через 20 мин последовательно добавляли толуол (60 мл) и смесь моногидрата дигидрофосфата натрия (160 мг) и гептагидрата гидрофосфата натрия (1,04 г) в воде (100 мл). Двухфазную смесь перемешивали и разделяли слои. Органический слой последовательно промывали смесью моногидрата дигидрофосфата натрия (80 мг) и гептагидрата гидрофосфата натрия (502 мг) в воде (50 мл), раствором лимонной кислоты (100 мг) в воде (50 мл) и водой (50 мл); сушили над безводным сульфатом натрия; фильтровали; и концентрировали при пониженном давлении до объема 8,5 мл. Полученную смесь, содержащую неочищенное соединение 377-1, в течение 90 мин добавляли с помощью шприцевого насоса к энергично перемешиваемой смеси комплекса трифторметансульфоната меди (I) с толуолом (6,7 мг, 22 мкмоль) и толуола (5,0 мл) при 100°C. Через 15 мин полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (0,1% трифторуксусной кислоты в смеси ацетонитрил/вода) с получением примера 377 в виде смеси диастереомеров 1:1. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 8,21 - 6,64 (м, 11H), 6,20 - 5,79 (м, 1H), 5,74 - 5,14 (м, 2H), 4,25 - 2,99 (м, 17H), 2,99 - 1,17 (м, 17H), 1,13 (д, J=6,9 Гц, 1,5H), 1,06 (д, J=6,9 Гц, 1,5H). ЖХМС: 890,1. После дополнительного

- 196 043742 элюирования получали пример 378. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 8,10 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,5 Гц, 1H),

7,53 - 6,32 (м, 10H), 6,32 - 5,21 (м, 3H), 4,29 - 2,84 (м, 8H), 4,08 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,23 (с, 3H), 2,83 - 1,21 (м, 18H), 1,15 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС: 884,2.

Пример 379.

Стадия 1. Получение этил-3-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилата. Реакционную смесь этил-3-бром-1-метилпиразол-4-карбоксилата (150 мг, 0,64 ммоль), 3-метоксиазетидина гидрохлорида (119,3 мг, 0,97 ммоль), Cs₂CO₃ (629,09 мг, 1,93 ммоль) и XtanTphos Pd G3 (122,07 мг, 0,13 ммоль) в N-метил-2-пирролидоне (3 мл) нагревали при 120°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, промывали водой, экстрагировали EtOAc, сушили над MgSO₄, фильтровали, концентрировали и очищали на силикагелевой колонке (элюировали смесью 0-100% EtOAc/гексан) с получением продукта.

Стадия 2. Получение 3-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты. Реакционную смесь этил-3-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1-метилпиразол-4-карбоксилата (14 мг, 0,06 ммоль), 2 М NaOH (0,06 мл) в EtOH (1,0 мл) и воде (0,5 мл) перемешивали при 45°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали, выпаривали вместе с толуолом для удаления влаги и использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия 3. Пример 379 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя пример 109 вместо примера 5 и 3-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту вместо 3метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,82 - 7,70 (м, 2H), 7,29 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 7,14 - 7,04 (м, 2H), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,10 (дт, J=14,2, 6,7 Гц, 1H), 5,61 (дд, J=15,4, 8,6 Гц, 1H), 4,56 (дд, J=8,8, 6,3 Гц, 1H), 4,51 - 4,45 (м, 1H), 4,33 - 4,23 (м, 2H), 4,19 (дд, J=8,7, 4,4 Гц, 1H), 4,13 - 4,02 (м, 3H), 4,02 - 3,91 (м, 2H), 3,86 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,78 (дд, J=8,5, 2,8 Гц, 1H), 3,74 (с, 2H), 3,69 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,08 (дд, J=14,9, 9,3 Гц, 2H), 2,92 - 2,70 (м, 3H), 2,49 (д, J=26,9 Гц, 4H), 2,33 - 2,19 (м, 2H), 2,19 -2,05 (м, 2H), 2,02 - 1,73 (м, 6H), 1,46 (д, J=11,8 Гц, 1H), 1,16 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₁H₅₁ClN₆O₆S: 791,33; найдено: 791,13.

Пример 380.

Стадия 1. Получение этил-3-(4-метокси-1-пиперидил)-1-метилпиразол-4-карбоксилата. Реакционную смесь этил-3-бром-1-метилпиразол-4-карбоксилата (200 мг, 0,86 ммоль), 4-метоксипиперидина (197,67 мг, 1,72 ммоль), Cs₂CO₃ (838,79 мг, 2,57 ммоль) и XtanTphos Pd G3 (162,76 мг, 0,17 ммоль) в диметилацетамиде (5 мл) нагревали при 120°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, промывали водой, экстрагировали EtOAc, сушили над MgSO₄, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/гексан) с получением продукта (14 мг).

Стадия 2. Получение 3-(4-метокси-1-пиперидил)-1-метилпиразол-4-карбоновой кислоты. Реакционную смесь этил-3-(4-метокси-1-пиперидил)-1-метилпиразол-4-карбоксилата (14 мг, 0,05 ммоль), 2М NaOH (0,05 мл) в EtOH (1 мл) и воде (0,5 мл) нагревали при 45°C в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали, концентрировали, выпаривали вместе с толуолом для удаления влаги и использовали на следующей стадии без очистки.

- 197 043742

Стадия 3. Пример 380 синтезировали таким же образом, как пример 18, используя пример 109 вместо примера 5 и 3-(4-метокси-1-пиперидил)-1-метилпиразол-4-карбоновую кислоту вместо 3метоксипропионовой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,92 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,11 (дт, J=14,5, 6,9 Гц, 1H), 5,62 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,32 (дд, J=14,8, 6,4 Гц, 1H), 4,14 - 3,97 (м, 3H), 3,91 - 3,74 (м, 5H), 3,70 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,52 - 3,45 (м, 1H), 3,42 (с, 2H), 3,29 (с, 3H), 3,27 - 3,22 (м, 3H), 3,13 - 3,00 (м, 2H), 2,90 - 2,69 (м, 3H), 2,46 (с, 3H), 2,36 - 2,20 (м, 2H), 2,10 (т, J=17,1 Гц, 4H), 1,94 (д, J=5,1 Гц, 2H), 1,91 - 1,65 (м, 6H), 1,45 (т, J=11,8 Гц, 1H), 1,15 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₃H₅₅ClN₆O₆S: 819,36; найдено: 819,20.

Пример 381

Пример 381 синтезировали таким же образом, как пример 223, используя 3-метилбутановую кислоту и промежуточное соединение 266-2. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,84 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,36 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,93 (дт, J=13,6, 6,6 Гц, 1H), 5,73 (дд, J=15,7, 6,1 Гц, 1H), 5,33 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,21 -3,97 (м, 6H), 3,96 - 3,62 (м, 6H), 3,32 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,04 (дд, J=15,2, 9,6 Гц, 1H), 2,88 - 2,70 (м, 2H), 2,61 (д, J=18,4 Гц, 1H), 2,55 - 2,23 (м, 3H), 2,20 - 1,99 (м, 4H), 1,97 - 1,60 (м, 5H), 1,34 (д, J=52,1 Гц, 3H), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,94 (дд, J=6,4, 5,2 Гц, 6H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₂H₅₂ClN₅O₇S: 807,42; найдено: 807,17.

Пример 382

Пример 382 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и трет-бутил(2R)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,74 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,14 - 7,07 (м, 2H), 6,95 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1H), 6,88 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,01 - 5,90 (м, 1H), 5,58 (дд, J=15,2, 9,3 Гц, 1H), 4,40 (дд, J=14,8, 6,3 Гц, 1H), 4,35 - 4,23 (м, 1H), 4,18 - 4,02 (м, 3H), 3,85 (д, J=14,6 Гц, 2H), 3,76 (дд, J=9,3, 3,7 Гц, 1H), 3,71 - 3,56 (м, 2H), 3,27 - 3,24 (м, 4H), 3,17 -2,98 (м, 3H), 2,89 2,70 (м, 2H), 2,55 - 2,41 (м, 2H), 2,38 - 2,23 (м, 1H), 2,23 - 2,06 (м, 4H), 2,01 - 1,68 (м, 7H), 1,49 (с, 9H), 1,46 - 1,38 (м, 1H), 1,24 - 1,09 (м, 6H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C₄₃H₅₈ClN₅O₇S: 824,37; найдено: 823,89.

Пример 383

Пример 383 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя пример 109 и метил-1,2,3,4тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-8-карбоксилат. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,14 - 7,06 (м, 2H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,90 - 6,84 (м, 1H), 6,68 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,54 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,02 - 5,89 (м, 1H), 5,58 (дд, J=15,2, 9,3 Гц, 1H), 4,44 - 4,29 (м, 1H), 4,12 - 4,00 (м, 5H), 3,88 - 3,53 (м, 8H), 3,28 - 3,23 (м, 4H), 3,13 - 3,02 (м, 1H), 2,88 - 2,71 (м, 2H), 2,55 - 2,40 (м, 2H), 2,37 - 2,24 (м, 1H), 2,24 - 2,06 (м, 4H), 2,01 - 1,66 (м, 7H), 1,50 - 1,37 (м, 1H), 1,20 - 1,14 (м, 3H). ЖХМСИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C₄₂H₅₀ClN₅O₇S: 804,31; найдено: 803,76.

- 198 043742

Пример 384

К перемешанному раствору примера 223 (10 мг, 0,014 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли изопропилкарбонохлоридат (16,97 мг, 0,138 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали и очищали обращенно-фазовой хроматографией, используя 70-95% ацетонитрила с 0,1% ТФК, с получением примера 384. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,84 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,04 (дт, J=14,3, 6,5 Гц, 1H), 5,74 (дд, J=15,8, 6,8 Гц, 1H), 5,17 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,86 (п, J=6,3 Гц, 1H), 4,21 - 3,96 (м, 5H), 3,82 (с, 6H), 3,32 (д, J=14,5 Гц, 1H), 3,04 (дд, J=15,2, 10,0 Гц, 1H), 2,86 - 2,24 (м, 9H), 2,20 -1,58 (м, 8H), 1,42 (т, J=10,3 Гц, 1H), 1,30 (дд, J=7,3, 6,2 Гц, 6H), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₁H₅₀ClN₅O₈S: 808,31; найдено: 808,60.

Пример 385

CI

Пример 385 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя бис-трифторацетатную соль транс-азетидин-3-илпиперидин-1-карбоксилата и пример 109. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,16 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,09 (д, J=6,2 Гц, 2H), 6,91 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,95 (дт, J=14,2, 6,7 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=15,2, 9,1 Гц, 1H), 5,14 - 5,02 (м, 1H), 4,38 - 4,25 (м, 3H), 4,14 - 4,01 (м, 2H), 3,97 (с, 1H), 3,83 (д, J=15,1 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=9,3, 3,6 Гц, 1H), 3,65 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,59 (дд, J=15,0, 5,7 Гц, 1H), 3,55 - 3,35 (м, 4H), 3,27 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,06 (дд, J=15,3, 10,3 Гц, 1H), 2,85 - 2,65 (д, J=18,2 Гц, 2H), 2,54 - 2,39 (м, 2H), 2,39 - 2,25 (м, 1H), 2,24 - 2,05 (м, 3H), 1,99 - 1,49 (м, 8H), 1,44 (д, J=12,8 Гц, 1H), 1,13 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C4₂H55ClN5O7S: 808,34; найдено: 807,90.

Пример 386

Стадия 1. Раствор бис(триметилсилил)амида калия (1,0 М в тетрагидрофуране, 199 мкл, 199 мкмоль) в течение 1 минуты, через шприц добавляли к перемешанной смеси примера 279 (30 мг, 40 мкмоль) и аллилбромида (20,7 мкл, 239 мкмоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл) при -40°C. Через 2 мин полученную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 40 мин добавляли раствор лимонной кислоты (100 мг) в воде (10 мл). Добавляли этилацетат (35 мл) и последовательно промывали органический слой водой (10 мл) и смесью воды и насыщенного солевого раствора (1:1 об.:об., 20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в трет-бутиловом спирте (1,0 мл), воде (0,5 мл) и тетрагидрофуране (0,3 мл). Полученную смесь

- 199 043742 перемешивали при комнатной температуре и последовательно добавляли 4-метилморфолин-N-оксид (9,9 мг, 85 мкмоль) и раствор тетраоксида осмия (2,5 мас.% в трет-бутиловом спирте, 50 мкл, 4 мкмоль). Через 90 мин добавляли сульфит натрия (83,2 мг, 808 мкмоль) и энергично перемешивали полученную смесь. Через 10 мин полученную смесь фильтровали через целит и экстрагировали осадок на фильтре этилацетатом (25 мл) и дихлорметаном (10 мл). Объединенные фильтраты последовательно промывали смесью лимонной кислоты (100 мг) в воде (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), и смесью воды и насыщенного солевого раствора (1:1 об.:об., 10 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 386-1.

Стадия 2. Периодат натрия (23,3 мг, 109 мкмоль) добавляли к энергично перемешиваемой смеси соединения 386-1 (12 мг, 15 мкмоль), тетрагидрофурана (1,0 мл) и воды (0,5 мл) при комнатной температуре. Через 45 мин последовательно добавляли этилацетат (30 мл) и раствор лимонной кислоты (100 мг) в воде (10 мл). Органический слой промывали смесью воды и насыщенного солевого раствора (1:1 об.:об., 2x15 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в толуоле (3,0 мл), добавляли тонкоизмельченный саркозин (25,9 мг, 290 мкмоль) и энергично перемешивали полученную смесь, и нагревали до 120°C. Через 45 мин полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (0,1% трифторуксусной кислоты в смеси ацетонитрил/вода) с получением примера 386. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,07 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 7,26 - 7,16 (м, 2H), 7,13 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,12 (дд, J=15,4, 8,3 Гц, 1H), 5,92 (дд, J=15,4, 8,6 Гц, 1H), 4,37 - 4,00 (м, 5H), 4,07 (с, 3H), 3,95 - 3,77 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,72 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,56 (ддд, J=10,2, 6,0, 3,8 Гц, 1H), 3,42 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,38 - 3,19 (м, 2H), 3,18 -3,07 (м, 1H), 2,93 - 1,59 (м, 13H), 2,77 (с, 3H), 1,55 - 1,41 (м, 1H), 1,25 (д, J=6,9 Гц, 3H). ЖХМС: 809,3.

Пример 387

CI

Пример 387 синтезировали таким же образом, как пример 75, используя бис-трифторацетатную соль транс-азетидин-3-илморфолин-4-карбоксилата и пример 109. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,72 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,09 (дт, J=5,0, 2,1 Гц, 2H), 6,94 - 6,86 (м, 2H), 5,95 (дт, J=14,3, 6,7 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=15,3, 9,1 Гц, 1H), 5,12 (тт, J=6,9, 4,0 Гц, 1H), 4,30 (м, 3H), 4,03 (дд, J=25,5, 6,3 Гц, 4H), 3,83 (д, J=15,0 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=9,2, 3,6 Гц, 1H), 3,71 - 3,56 (м, 6H), 3,48 (д, J=24,7 Гц, 4H), 3,27 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,05 (дд, J=15,3, 10,3 Гц, 1H), 2,89 - 2,67 (м, 2H), 2,55 - 2,39 (м, 2H), 2,33 (к, J=9,0 Гц, 1H), 2,23 - 2,05 (м, 3H), 1,99 - 1,65 (м, 5H), 1,42 (т, J=13,8 Гц, 1H), 1,13 (д, J=6,6 Гц, 3H). ЖХМСИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₁H₅₃ClN₅O₈S: 810,32; найдено: 809,82.

Пример 388

· 1 109-1-3 V Стадия 2 I Р 2 hnA ) м Стадия 4 _ ------

А V А 109-1 л сэ СУ⁴ ЗМ-1 а к А А Λ А % Стадия 3 ^н% Az? Uy М ъ 388-3 А -о - АА 3 Й.1 к '-/‘-Λ· ТА \\ р с Пример 388

- 200 043742

Стадия 1. Синтез промежуточного соединения 388-1. Смесь соединения 109-1-3 (155,0 мг, 0,498 ммоль) и 109-1-4 (200 мг, 0,415 ммоль) в ДХМ (3,0 мл) при комнатной температуре обрабатывали EDCI.HCl (159 мг, 0,830 ммоль), затем DMAP (101 мг, 0,83 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc (100,0 мл), промывали насыщенным раствором NH₄Cl, насыщенным раствором NaHCO₃, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 388-1. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C₄₃H₅₂ClN₃O₆S: 774,33; найдено: 774,02.

Стадия 2. Синтез соединения 388-2. Соединение 388-1 обрабатывали смесью ТФК (2,0 мл) и ДХМ (4,0 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc, нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃ до pH~7, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного соединения 3882, очищали флэш-хроматографией на системе Combiflash (12 г силикагель, 0-50% EtOAc/гексаны).

Требуемые фракции объединяли, концентрировали и обрабатывали MeOH с получением соединения 388-2. Ή ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,67 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,55 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,17 - 7,05 (м, 2H), 6,84 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,78 (ддт, J=16,1, 10,8, 6,9 Гц, 1H), 5,57 (ддд, J=17,1, 10,5, 7,9 Гц, 1H), 5,21 - 5,02 (м, 4H), 4,10 - 3,96 (м, 2H), 3,62 (дд, J=14,3, 4,4 Гц, 1H), 3,58 - 3,48 (м, 3H), 3,37 - 3,34 (м, 1H), 3,31 (с, 1H), 2,84 - 2,66 (м, 2H), 2,53 (пд, J=8,0, 4,0 Гц, 1H), 2,35 - 2,21 (м, 2H), 2,21 2,09 (м, 2H), 2,08 - 1,92 (м, 3H), 1,91 - 1,81 (м, 2H), 1,81 - 1,47 (м, 4H), 1,13 (д, J=6,3 Гц, 3H).

Стадия 3. Синтез соединения 388-3. Раствор соединения 388-2 (173 мг, 0,277 ммоль) в ДХЭ (35,0 мл) дегазировали азотом. Добавляли катализатор Ховейды-Граббса II (26,0 мг, 0,0415 ммоль), полученную смесь продували азотом еще 3 мин и затем закрывали и нагревали при 80°C в течение ночи в атмосфере азота из баллона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, смешивали с силикагелем, концентрировали досуха и очищали флэш-хроматографией на системе Combiflash (12 г силикагель, 0-60% EtOAc/гексаны, сухая загрузка). Требуемые фракции объединяли и концентрировали с получением соединения 388-3. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,06 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,02 (дт, J=14,1, 6,7 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=15,4, 8,7 Гц, 1H), 4,21 (дд, J=14,1, 6,8 Гц, 1H), 4,11 - 3,98 (м, 2H), 3,85 (д, J=14,9 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=8,8, 3,3 Гц, 1H), 3,69 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,27 (с, 3H), 3,19 - 3,11 (м, 1H), 3,11 - 3,03 (м, 1H), 2,89 - 2,71 (м, 2H), 2,58 - 2,37 (м, 3H), 2,29 - 2,20 (м, 1H), 2,17 -2,08 (м, 2H), 2,00 - 1,87 (м, 4H), 1,84 - 1,70 (м, 3H), 1,50 - 1,39 (м, 1H), 1,14 (д, J=6,8 Гц,3И). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C₃₂H₄₀ClN₃O₄S: 598,24; найдено: 598,03.

Стадия 4. К смеси 388-3 (70,0 мг, 0,117 ммоль) и 3-метокси-1-метилпиразол-4-карбоновой кислоты (36,5 мг, 0,234 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) при комнатной температуре добавляли EDCI.HCl (44,7 мг, 0,234 ммоль), затем DMAP (28,6 мг, 0,234 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали, снова растворяли в ДМФА (3,6 мл), фильтровали и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на системе Gilson. Требуемые фракции объединяли и концентрировали, сушили замораживанием, растирали с ацетонитрилом и фильтровали с получением примера 388. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,04 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,13 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,16 - 6,04 (м, 1H), 5,64 (дд, J=15,5, 8,1 Гц, 1H), 4,25 -4,13 (м, 1H), 4,11 - 3,99 (м, 6H), 3,83 - 3,74 (м, 6H), 3,30 (с, 3H), 3,17 - 3,13 (м, 1H), 2,91 - 2,76 (м, 2H), 2,66 - 2,40 (м, 5H), 2,30 - 2,21 (м, 1H), 2,17 - 2,08 (м, 1H), 1,99 - 1,91 (м, 3H), 1,84 1,73 (м, 3H), 1,53 - 1,41 (м, 1H), 1,20 (д, J=6,9 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C₃₈H₄₆ClN₅O₆S: 736,29; найдено: 735,97.

Пример 389 ''о

Пример 389 синтезировали таким же образом, как пример 106, используя 3-метокси-1-метил-1Hпиразол-4-карбоновую кислоту вместо 2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)уксусной кислоты и пример 5 вместо соединения 106-4. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 8,11 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,48 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,14 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,97 (дт, J=15,7, 5,1 Гц, 1H), 5,85 (дд, J=15,9, 8,0 Гц, 1H), 4,13 (д, J=12,1 Гц, 1H), 4,07 (с, 3H), 4,05 3,93 (м, 2H), 3,89 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,80 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,59 (дд, J=7,9, 3,2 Гц, 1H), 3,49 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,27 (с, 3H), 3,23 - 3,14 (м, 1H), 3,01 -1,55 (м, 16H), 1,54 - 1,41 (м, 1H). ЖХМС: 722,1.

- 201 043742

Пример 390

Пример 390 синтезировали таким же образом, как пример 244, используя пример 5 вместо соединения 240-1. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 7,78 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,32 - 7,21 (м, 3H), 7,14 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 5,98 - 5,87 (м, 1H), 5,79 - 5,69 (м, 1H), 4,36 - 4,16 (м, 3H), 4,12 (д, J=12,1 Гц, 1H), 4,03 (д, J=12,1 Гц, 1H), 3,99 - 3,22 (м, 7H), 3,30 (с, 3H), 3,24 (с, 3H), 3,17 (дд, J=15,2, 10,8 Гц, 1H), 2,95 1,55 (м, 16H), 1,52 - 1,41 (м, 1H). ЖХМС: 697,1.

Пример 391

Стадия 1. Диоксид селена (261 мг, 2,36 ммоль) добавляли к энергично перемешиваемому раствору примера 5 (393 мг, 673 мкмоль) в 1,4-диоксане (6,7 мл) при комнатной температуре и нагревали полученную смесь до 80°C. Через 10 мин полученную смесь нагревали до 100°C. Через 60 мин полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Осадок на фильтре экстрагировали дихлорметаном (10 мл) и концентрировали объединенные фильтраты при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (0,1% трифторуксусной кислоты в смеси ацетонитрил/вода) с получением соединений 391-1 и 391-2.

Стадия 2. Пример 391 синтезировали таким же образом, как пример 106, используя 3-метокси-1метил-Ш-пиразол-4-карбоновую кислоту вместо 2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)уксусной кислоты и соединение 391-1 вместо 106-4. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 8,11 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,51 - 7,43 (м, 2H), 7,25 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,14 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,176,01 (м, 2H), 5,72 (д, J=4,8 Гц, 1H), 4,26 (дд, J=14,2, 7,0 Гц, 1H), 4,13 (д, J=12,1 Гц, 1H), 4,10 - 3,70 (м, 4H), 4,08 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 3,48 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,27 (с, 3H), 3,15 (дд, J=15,0, 10,9 Гц, 1H), 2,93 - 1,54 (м, 14H), 1,54 - 1,43 (м, 1H). ЖХМС: 898,0 (M+Na)+.

Пример 392

Раствор бис(триметилсилил)амида калия (1,0 М в тетрагидрофуране, 27 мкл, 27 мкмоль) в течение 1 мин, через шприц добавляли к перемешиваемой смеси промежуточного соединения 391-3 (4,0 мг, 5,4 мкмоль) и йодметана (3,4 мкл, 54 мкмоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) при -40°C. Через 2 мин полученную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 7 мин добавляли трифторуксусную кислоту (50 мкл) и концентрировали полученную смесь при пониженном давлении. Остаток очищали обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ (0,1% трифторуксусной кислоты в смеси ацетонитрил/вода) с получением

- 202 043742 примера 392. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-66) δ 8,11 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,42 (д, J=8,3

Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,14 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,00 (дд, J=15,7, 7,2 Гц, 1H),

5,89 (дд, J=15,7, 8,0 Гц, 1H), 4,14 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,11 - 4,04 (м, 1H), 4,06 (с, 3H), 4,01 (д, J=12,1 Гц, 1H),

3,94 - 3,43 (м, 5H), 3,30 (с, 3H), 3,26 (с, 3H), 3,16 (дд, J=14,8, 10,9 Гц, 1H), 2,96 -1,63 (м, 14H), 1,56 - 1,46 (м, 1H). ЖХМС: 752,2.

Пример 393

CI

Уксусный ангидрид (5,0 мкл, 53 мкмоль) через шприц добавляли к перемешанной смеси примера 279 (4 мг, 5 мкмоль) и 4-(диметиламино)пиридина (7,8 мг, 64 мкмоль) в дихлорметане (0,6 мл) при комнатной температуре и нагревали полученную смесь до 45°C. Через 30 мин полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ (0,1% трифторуксусной кислоты в смеси ацетонитрил/вода) с получением примера 393. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-66) δ 8,14 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,36 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,14 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,13 (дд, J=15,8, 5,4 Гц, 1H), 5,90 (дд, J=15,7, 7,4 Гц, 1H), 5,72 (с, 1H), 4,18 (дд, J=15,2, 6,8 Гц, 1H), 4,11 - 4,03 (м, 2H), 4,09 (с, 3H), 4,01 - 3,88 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,77 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,49 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,23 (с, 2H), 3,18 (дд, J=15,2, 10,4 Гц, 1H), 2,96 - 1,18 (м, 17H), 1,12 (д, J=6,9 Гц, 3H). ЖХМС: 794,1.

Пример 394

Пример 394 синтезировали таким же образом, как пример 106, используя 3-метокси-1-метил-1Hпиразол-4-карбоновую кислоту вместо 2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)уксусной кислоты и соединение 391-2 вместо 106-4. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-66) δ 8,09 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,45 - 7,39 (м, 2H), 7,24 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,05 (дд, J=16,3, 7,9 Гц, 1H), 5,83 (дд, J=15,9, 5,0 Гц, 1H), 4,31 - 3,68 (м, 6H), 4,05 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,58 (дд, J=8,3, 3,0 Гц, 1H), 3,45 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,36 (с, 3H), 3,28 (с, 3H), 3,23 - 3,14 (м, 1H), 2,85 - 1,54 (м, 14H), 1,53 - 1,39 (м, 1H). ЖХМС: 752,1.

Пример 395 и 396

I

Получение примера 395 и примера 396. Раствор бис(триметилсилил)амида калия (1,0 М в тетрагидрофуране, 66,5 мкл, 66,5 мкмоль) в течение 1 мин, через шприц добавляли к перемешанному раствору примера 279 (5,0 мг, 6,6 мкмоль) в тетрагидрофуране (0,6 мл) при -40°C. Через 1 мин через шприц добавляли Ν,Ν-диметилкарбамилхлорид (12,2 мкл, 133 мкмоль). Через 2 мин полученную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 40 мин последовательно добавляли уксусную кислоту (50 мкл) и метанол (100 мкл) и концентрировали полученную смесь при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (0,1% трифторуксусной кислоты в смеси ацетонитрил/вода) с получением примера 395. 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-66) δ 8,43 - 7,66 (м, 2H), 7,48 - 7,05 (м, 4H), 7,04 - 6,82 (м, 1H), 6,13 - 5,42 (м, 2H), 5,38 - 5,15 (м, 1H), 4,34 - 3,10 (м, 17H), 3,10 - 1,18 (м, 28H). ЖХМС: 894,6. В результате дополнительного элюирования получали пример 396. 1Н ЯМР (400 МГц, ацетон-66) δ 8,20 - 6,65 (м, 7H), 6,34 - 5,38 (м, 3H), 4,51 - 3,22 (м, 17H), 3,22 - 1,12 (м, 20H), 1,05 (д, J=7,1 Гц, 3H). ЖХМС: 823,0.

- 203 043742

Пример 397

Стадия! ..... q Стадия2 О

NV ' * .NC^q / *

397-1 397-2 ό

Стадия 1. Диметилсульфат (8,54 мл, 90,2 ммоль) через шприц добавляли к перемешанному раствору 4-йод-1Н-пиразол-1-ола (3,79 г, 18,0 ммоль) в хлороформе (20 мл) при комнатной температуре. Через 16 ч полученную смесь выливали в диэтиловый эфир (150 мл) и энергично перемешивали полученную неоднородную смесь. Надосадочный раствор декантировали, а оставшийся гель растворяли в этаноле (19 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Последовательно добавляли триэтиламин (8,33 мл, 59,8 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (375 мг, 512 мкмоль). Полученную смесь помещали в атмосферу монооксида углерода (1 атм.) и нагревали до 90°C. Через 28 ч полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Осадок на фильтре экстрагировали смесью метанола (25 мл) и дихлорметана (50 мл). К объединенным фильтратам добавляли фосфат калия (14,5 г, 68,3 ммоль) и энергично перемешивали полученную неоднородную смесь. Через 15 мин полученную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси дихлорметана (50 мл) и толуола (25 мл), добавляли основной оксид алюминия (30 г) и концентрировали полученную взвесь при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией на силикагеле (0 - 6% метанола в дихлорметане) с получением соединения 397-1.

Стадия 2. Раствор комплекса хлорида 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилмагния и хлорида лития (1,0 М в смеси тетрагидрофуран/толуол, 3,85 мл, 3,85 ммоль) через шприц добавляли к перемешанному раствору соединения 397-1 (131 мг, 770 мкмоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при -40°C. Через 3 ч через канюлю добавляли раствор гексахлорэтана (1,28 г, 5,39 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл). Через 3 мин полученную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 4,5 ч добавляли силикагель (12 г) и концентрировали полученную суспензию при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией на силикагеле (0-5% метанола в дихлорметане) с получением неочищенного соединения 397-2. Неочищенный материал очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (0,1% трифторуксусной кислоты в смеси ацетонитрил/вода) с получением соединения 397-2.

Стадия 3. Раствор метоксида натрия (25 мас.% в метаноле, 121 мкл, 528 мкмоль) через шприц добавляли к перемешанному раствору соединения 397-2 (21,6 мг, 106 мкмоль) в метаноле (0,5 мл) при комнатной температуре и нагревали полученную смесь до 70°C. Через 22 мин через шприц добавляли водный раствор гидроксида натрия (2,0 М, 158 мкл, 317 мкмоль). Через 15 мин полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и через шприц добавляли раствор хлороводорода (4,0 М в 1,4-диоксане, 211 мкл, 844 мкмоль). Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (1,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Последовательно добавляли соединение 106-4 (10,0 мг, 16,7 мкмоль), 4-(диметиламино)пиридин (20,4 мг, 167 мкмоль) и 3-(((этилимино)метилен)амино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (12,8 мг, 66,9 мкмоль) и нагревали полученную смесь до 45°C. Через 1 ч полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (0,1% трифторуксусной кислоты в смеси ацетонитрил/вода) с получением примера 397. ¹H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 7,96 - 7,61 (м, 2H), 7,42 - 6,87 (м, 5H), 6,15 - 6,00 (м, 1H), 5,69 - 5,50 (м, 1H), 4,27 (с, 3H), 4,25 3,24 (м, 7H), 3,23 (с, 3H), 3,21 - 3,10 (м, 1H), 2,94 - 1,19 (м, 16H), 1,14 (д, J=6,1 Гц, 3H). ЖХМС: 752,2.

- 204 043742

Пример 398

Стадия 1. Синтез соединения 398-1. К раствору примера 279 (20,0 мг, 0,0266 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) при комнатной температуре добавляли аллилбромид (19,3 мг, 0,16 ммоль), затем 60% дисперсию NaH в минеральном масле (6,38 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 90 мин. ЖХМС показала примерно ~50% превращение. Добавляли дополнительное количество аллилбромида (19,3 мг, 0,16 ммоль) и 60% дисперсии NaH в минеральном масле (6,38 мг, 0,16 ммоль), нагревали при 50°C еще 90 мин. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 398-1. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C4iH5oC1N₃07S: 792,31; найдено: 792,03.

Стадия 2. Синтез соединения 398-2: Соединение 398-1 (21,0 мг, 0,0265 ммоль) растворяли в смеси tBuOH (1,0 мл), ТГФ (0,3 мл) и воды (0,5 мл) при комнатной температуре. Добавляли NaIO4 (42,5 мг, 0,199 ммоль), затем 2,5% раствор OsO₄ в tBuOH (33,2 мкл, 0,0027 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакцию гасили 1н. раствором тиосульфата натрия, энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, экстрагировали EtOAc (2x20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 398-2. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C4oH48C1N508S: 794,29; найдено: 793,96.

Стадия 3. Синтез примера 398. К смеси соединения 398-2 и (9aS)-1,3,4,6,7,8,9,9aоктагидропирαзино[2,1-c][1,4]оксазина дигидрохлорида (11,4 мг, 0,053 ммоль) в ДХЭ (1,0 мл) при комнатной температуре добавляли DIEA (6,83 мг, 0,053 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин, добавляли STAB (11,2 мг, 0,053 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, снова растворяли в ДМФА (1,2 мл) и воде (0,6 мл), фильтровали и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (40-90% ACN/H2O с 0,1% ТФК). Требуемые фракции объединяли и сушили замораживанием с получением примера 398. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,08 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,24 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,4 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,18 (дд, J=15,4, 8,5 Гц, 1H), 5,92 (дд, J=15,4, 8,8 Гц, 1H), 4,26 (дд, J=15,0, 5,1 Гц, 1H), 4,13 - 4,04 (м, 7H), 3,94 - 3,78 (м, 9H), 3,75 - 3,59 (м, 4H), 3,46 -3,36 (м, 4H), 3,31 (с, 3H), 3,23 - 3,09 (м, 3H), 2,90 - 2,76 (м, 4H), 2,70 - 2,47 (м, 5H), 2,36 -2,25 (м, 1H), 2,12 (д, J=13,6 Гц, 1H), 2,02 - 1,88 (м, 3H), 1,83 (д, J=7,4 Гц, 3H), 1,53 - 1,41 (м, 1H), 1,24 (д, J=6,9 Гц, 3H). ЖХМСИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C47H62ClN7O8S: 920,41; найдено: 920,45.

Пример 399.

Стадия 1. Синтез соединения 399-1. Промежуточное соединение 399-1 (22,0 мг, 0,0358 ммоль) и 5формил-1-метилпиррол-3-карбоновую кислоту (11,0 мг, 0,0716 ммоль) растворяли в ДХМ (2,0 мл) при комнатной температуре, добавляли EDCI.HCl (13,7 мг, 0,0716 ммоль), затем DMAP (8,75 мг, 0,0716 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, снова растворяли в EtOAc, органический слой последовательно промывали насыщенным раствором NH₄Cl, насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 399-1. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C39H45ClN4O7S: 749,27; найдено: 748,96.

- 205 043742

Стадия 2. Синтез соединения 399-2. Соединение 399-1 растворяли в ДМФА (1,0 мл) при комнатной температуре; добавляли MeI (21,4 мг, 0,151 ммоль), затем 60% дисперсию NaH в минеральном масле (6,02 мг, 0,151 ммоль). Полученную смесь нагревали при 50°C в течение 30 мин и затем охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры, разбавляли ДМФА (0,5 мл), фильтровали и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Требуемые фракции объединяли и сушили замораживанием с получением соединения 399-2. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C₄₀H₄₇ClN₄O₇S 763,29; найдено: 762,98.

Стадия 3. К перемешанной смеси соединения 399-2 (28 мг, 0,037 ммоль) и (9aS)-l,3,4,6,7,8,9,9aоктагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазина дигидрохлорида (11,8 мг, 0,055 ммоль) в ДХЭ (1,0 мл) при комнатной температуре добавляли DIEA (16,6 мг, 0,128 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли STAB (11,7 мг, 0,055 ммоль). Затем перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали, снова растворяли в ДМФА (1,2 мл), фильтровали и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Требуемые фракции объединяли и сушили замораживанием с получением примера 399. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): рассч. H+ для C₄₇H₆₁ClN₆O₇S: 889,40; найдено: 889,19. 1H ЯМР (400 МГц, метaнол-d4) δ 7,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=9,9, 2,1 Гц, 2H), 6,91 - 6,78 (м, 3H), 6,21 - 6,11 (м, 1H), 5,68 (дд, J=15,3, 8,3 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=14,7, 6,7 Гц, 1H), 4,06 - 3,88 (м, 7H), 3,84 - 3,72 (м, 7H), 3,64 (д, J=14,5 Гц, 1H), 3,47 - 3,42 (м, 1H), 3,25 - 3,09 (м, 5H), 3,06 - 2,65 (м, 8H), 2,58 - 2,34 (м, 3H), 2,34 - 2,14 (м, 4H), 2,08 (д, J=13,6 Гц, 1H), 2,02 - 1,78 (м, 6H), 1,42 - 1,35 (м, 1H), 1,16 (д, J=6,2 Гц, 3H).

Пример 400

Пример 279 (10 мг, 0,014 ммоль) растворяли в 1:1 смеси дихлорметана и H2O (0,15 мл: 0,15 мл). Добавляли твердый бифторид калия (15 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 мин, затем добавляли (бромдифторметил)триметилсилан (50 мкл). Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 8 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на системе Gilson (60-100% ACN/H2O с 0,1% ТФК) с получением примера 400. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,09 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,43 - 7,37 (м, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,21-7,14 (м, 1H), 7,12 (д, J=2,2 Гц, 2H), 6,92 (т, J=7,9 Гц, 1H), 6,44 (с, 1H), 6,18 (дд, J=15,5, 6,1 Гц, 1H), 5,93 (дд, J=15,2, 8,2 Гц, 1H), 4,16 - 3,99 (м, 8H), 3,89 (м, 2H), 3,82 (м, 4H), 3,73 (д, J=13,9 Гц, 1H), 3,41 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,15 (м, 1H), 2,83 (м, 2H), 2,52 (м, 1H), 2,40 (м, 1H), 2,08 (м, 1H), 1,92 (м, 2H), 1,79 (м, 3H), 1,33 (м, 1H), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₃₉H₄₅ClF₂N₅O₇S: 802,3; найдено: 802,5.

Пример 401

- 206 043742

Пример 401 синтезировали таким же образом, как пример 283, используя 2-бром-N,N-диметилацетамид и пример 279. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,11 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,23 - 7,08 (м, 3H), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,06 (дд, J=15,5, 7,6 Гц, 1H), 5,89 (дд, J=15,5, 8,5 Гц, 1H), 4,26 (д, J=13,9 Гц, 1H), 4,19 - 4,00 (м, 9H), 3,92 - 3,84 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,72 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,41 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,35 (м, 2H), 3,31 (с, 3H), 3,17 - 3,07 (м, 1H), 2,99 (с, 3H), 2,88 (с, 3H), 2,86 -2,71 (м, 1H), 2,52 (м, 2H), 2,36 (м, 1H), 2,11 (д, J=13,6 Гц, 1H), 1,96 (м, 2H), 1,82 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,47 (д, J=13,6 Гц, 1H), 1,23 (д, J=6,9 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₂H₅₃ClN₆O₈S: 837,3; найдено: 837,9.

Пример 402

Пример 402 синтезировали таким же образом, как пример 283, используя 2-(хлорметил)пиридин и пример 279. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,71 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,37 (т, J=8,4 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,94 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,85 - 7,80 (м, 1H), 7,77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,40 - 7,35 (м, 1H), 7,23 - 7,11 (м, 4H), 6,94 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,15 (дд, J=15,6, 7,6 Гц, 1H), 5,99 (дд, J=15,5, 8,3 Гц, 1H), 4,82 - 4,69 (м, 1H), 4,32 - 4,10 (м, 4H), 4,07 (с, 3H), 3,92 - 3,84 (м, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,79 - 3,68 (м, 2H), 3,41 (д, J=14,3 Гц, 1H), 3,28 (с,

3H), 3,21 - 3,01 (м, 2H), 2,87 - 2,75 (м, 2H), 2,66-2,34 (м, 3H), 2,11 (м, 1H), 1,96 (м, 2H), 1,83 (м, 3H), 1,47 (с, 1H), 1,26 (д, J=6,9 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₄H₅₁ClN₆O₇S: 843,3; найдено: 843,2.

Пример 403

Пример 279 (10 мг, 0,014 ммоль) растворяли в ДМФА (0,15 мл). Добавляли твердый гидроксид натрия (избыток, 1 гранула). Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 8 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь напрямую очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ на системе Gilson (40-90% ACN/H₂O с 0,1% ТФК) с получением примера 403. 1H ЯМР (400 МГц, мета нол-d,) δ 8,08 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,25 - 7,17 (м, 2H), 7,13 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,15 (дд, J=15,4, 8,7 Гц, 1H), 5,94 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,23 (дд, J=14,9, 4,3 Гц, 1H), 4,16 - 4,02 (м, 8H), 3,86 (д, J=9,8 Гц, 6H), 3,82 (с, 3H), 3,75 - 3,61 (м, 2H), 3,46 - 3,38 (м, 2H),

3,33 - 3,28 (м, 2H), 3,20 - 3,09 (м, 1H), 2,96 (м, 6H), 2,89 - 2,75 (м, 2H), 2,62 - 2,46 (м, 2H), 2,29 (м, 1H), 2,12 (д, J=13,7 Гц, 1H), 1,96 (м, 2H), 1,84 (м, 3H), 1,46 (д, J=10,5 Гц, 1H), 1,26 (д, J=6,9 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C₄₂H₅₅ClN₆O₇S: 823,4; найдено: 823,4.

Пример 404

К перемешанному раствору примера 223 (10 мг, 0,014 ммоль) в хлорангидриде диметилкарбаминовой кислоты (2 мл) добавляли DMAP (16 мг, 0,138 ммоль) и перемешивали при 80°C в течение ночи. Растворитель выпаривали и очищали реакционную смесь обращенно-фазовой хроматографией, используя 70-95% ацетонитрила с 0,1% ТФК, с получением примера 404 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,83 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,43 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H),

- 207 043742

7,10 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,89 (дт, J=13,3, 6,4 Гц, 1H), 5,73 (дд, J=15,7, 5,4 Гц, 1H), 5,26 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,18 - 3,97 (м, 5H), 3,82 (с, 3H), 3,71 (д, J=14,5 Гц, 2H), 3,33 (д, J=14,6 Гц, 1H), 3,06 (дд,

J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 2,93 - 2,63 (м, 7H), 2,61 - 2,47 (м, 2H), 2,43 - 1,55 (м, 11H), 1,41 (дд, J=23,1, 10,6 Гц,

2H), 1,28 (с, 1H), 1,14 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ рассч. для C4oH49ClN6O₇S: 793,31;

найдено: 792,58.

Примеры 405-464 синтезировали способами, описанными в настоящем документе.

Пример	Структура	ЖХМСИЭР+ (m/z): расч. [М+Н]+	ЖХМСИЭР+ (m/z): найдено [М+Н]+
405	0. ^z>° < / 5-° УЧ jOO о	706,28	706,19
406	\ р Ч.....А Р’'\ CI	754,3	754,3
407	^хо . н < о Ч . CI	726,3	726,1

- 208 043742

- 209 043742

414	У о н. л° иС уз λ ч CI	695,3	694,7
415	CI	745,31	745,31
416	Ч 1 А CI	758,34	758,82
417	ч oJJ ^н V( X ^С\|	796,34	796,2
418	......Ч. -о Ηό'^ΝΪΊ XJ 4ν Чо о /⁼\ о ⁴—' \ CI	811,34	811,05
419	у CI	746,3	746,1

- 210 043742

420	о =( 5 \ / О / jOO	733,31	734,33
421	^0 H ^H\ < ⁰ 'll ......r K^^NVA γ ;%i Л-? w Cl	669,28	668,76
422	.Ay, ,N A® ''ⁿ 1 A ? ^N' V-< О r=\ N=YO Cl	721,3	720,98
423	Ou -Z 0 H 0 ' vJ.^o=^ y, 1 rF/ I	695,3	694,78
424	Ch ϊ % 1 Cl	748,293	747,68
425	: λ \ у°г / \.„o Q 1 jOO 0	746,31	746,03

- 211 043742

426	о V° \ ¹ Q К оО о	743,3	743,11
427	О ! Д CI	696,2869	695,95
428	^0 н н J..... \|Д, г,- Жш CI	697,2821	696,92
429	Т п N-^y У у \ о о к 1 А / °^7\ W CI	764,25	763,93
430	я. I—Z Ο=ώ— —\ у / V2v '° о⁷ < ΓΎ j	758,3	758,2
431	Д^'Т^ул ° W CI	746,28	745,97

- 212 043742

432	Cl	743,29	743,24
433	Η H J· V J o' Αθ v? Cl	695,3	695,2
434	_Q h / \ VaaJ I if Ν^τΎ у \ о о к 1 A / ^<M^> Cl	722,24	721,86
435	/с. Cl	750,33	750,14
436	c/APob$ Cl	720,3	720,4
437	F сААд Cl	771,31	770,75

- 213 043742

438	—О /—1 Η II cP Ν π \Ζ \ ° Γ II X / V? CI	753,3083	753,02
439	Cl	753,3083	753,07
440	. .A, Cl	717,2684	716,71
441	%У°О ¹ /	718,28	718,01
442	QQi о д о Ο·( '—* \=У ’ 0⁰ί ¹ -^ζ^Ο^ο	725,31	724,69
443	СК-¹ / : о jQO	732,29	732,21

- 214 043742

444	ν 4 Cl	722,24	723,209
445	я о / X—z Ο=ώ—\ 4¾% γΛ-Ο Ο⁷ z—' jCO	696,3	695,9
446	-- I x_z ^zz⁷ г \ )=°' '/ / z=< \”° О 2 у jOO о	708,28	708,23
447	4'· Cl	708,28	708,23
448	o^z X 1 ('Χ^Χ,ΓΛ d \\ ,^Ν'·ς- / Ί Ί У \ ν /X/ Ά - Ν УД 7- / F^F A # Cl	756,3	756,9
449	o^z ^H 1 f 7 “A /—\ JQ ο ^υ / \ О-/ Cl	723,3	723,6

- 215 043742

450	/<N О Г О \| \\ zAA^ ,.s« A ,_v ^NXT ϊο^Ν γΎ χΛ χ ^H v? Cl	757,2933	757,1
451	^xo °‘L^⁼( P J..... \|'J <- I о N;,^s<,A ° А-Я Cl	791,32	791,2
452	1 1 pF Cl	711,3	710,66
453	f V-f 1 .''J ^F v—i о < о A’·-/ 9' A _vs<. r__< ^H i i о L H X > ^{н н} ААх_оАг=/ W Cl	779,28	778,68
454	< /V т	655,26	655,79
455	Lo O' ² ] L XJ )=° X— г jOfj	846,2732	846,1

- 216 043742

456	X— z Ο=ώ—l y—^2O О z— LX J	737,31	736,79
457	Cl	746,31	745,82
458	<Л Д О n n Φν ^N Алд Cl	734,2774	734,1
459	С XX z О O/^ Cj \ '- ^o=\ —X '—ω=ο Z—X o=( о— A > к о /	794,2985	794,1
460	А° I—Z Ο=ά>—, У° V О V-/^o/o' z—' jCIj	748,293	748,2
461	LX/ z о /^o,,U о '—ω=Ο z—τ ° =/ Λ	718,2824	718,1
462	А N ^Н /=4 Cl	819,3301	819,1

- 217 043742

Анализ AlphaLISA связывания MCL-1/Bim.

Ингибирование взаимодействия MCL-1 и Bim измеряли в следующем анализе AlphaLISA.

Материалы.

Рекомбинантный человеческий белок MCL-1 (C-концевой Mcl-1 с меткой 6xHis, содержащий остатки 171-327) получали в компании Gilead Sciences, Inc. (Фостер Сити, штат Калифорния). Биотинилированный пептид, полученный из человеческого Bim (остатки 51-76), приобретали у компании CPC Scientific (Саннивейл, штат Калифорния). (CPC 834113). Анти-6His-акцеnторные гранулы для AlphaLISA (AL128R), донорные стрептавидиновые гранулы для AlphaScreen (6760002B) и Proxiplate-384 Plus (6008289) приобретали у компании PerkinElmer.

Способы.

Анализ AlphaLISA проводили в 384-луночном планшете в общем объеме 40 мкл. Реакционная смесь содержала 0,0625 нМ 6x His-Mcl-1 (171-327), 0,0625 нМ биотинилированного пептида Bim, 10 мкг/мл антu-6xHis-AlphaLISA акцепторных гранул для AlphaLISA, 40 мкг/мл стрептавидиновых донорных гранул для AlphaScreen и серийно разбавленные экспериментальные соединения в буфере для связывания (20 мМ Hepes, pH 7,5 (Teknova H1035); 150 мМ NaCl (Promega V4221); 0,002% Brij 35 (Thermo Scientific 20150); 1 мМ раствор дитиотреитола (DTT) (Affymetrix 70726); 0,01% BSA (BioLabs B9000S)). Предварительно наносили 1000 x экспериментальных соединений на 384-луночный планшет Proxiplate (Labcyte Echo) с помощью жидкостного манипулятора Echo 555 (Labcyte Inc., Сан-Хосе, штат Калифорния), затем инкубировали 5 мкл Mcl-1 (171-327) в течение 1 ч. Затем добавляли 5 мкл Bim (51-76) и инкубировали в течение 2 ч. Затем добавляли пять мкл анти-6His-AlphaLISA акцепторных гранул для AlphaLISA на 1 час, после чего добавляли 5 мкл стрептавидиновых донорных гранул для AlphaScreen на 1 час. Затем реакционные планшеты считывали на многорежимном ридере Envision (PerkinElmer), используя настройки для AlphaScreen. Рассчитывали значения IC₅₀ и записывали в табл. 1. Сравнительный пример 1 представляет собой пример 4 из международной публикации № WO 2016/033486). Процентное ингибирование рассчитывали следующим образом:

% ингибирование=100% * (лунка - отриц.) / (полож. - отриц.)

Отриц.: отрицательный контроль, ДМСО.

Полож.: положительный контроль, без белка Mcl-1, без биотинилированного пептида Bim.

- 218 043742

Таблица 1. IC50 MCL-1/Bim (нМ)

Пример	1С₅₀ (нМ)	Пример	1С₅₀ (нМ)	Пример	1С₅₀ (нМ)	Пример	1С₅₀ (нМ)	Пример	1С₅о (нМ)
1	0,9	94	0,9	187	0,107	280	0,044	373
2	1,5	95	1,1	188	0,069	281	0,154	374	0,058
3	4,1	96	0,4	189	0,033	282	0,086	375	0,046
4	0,7	97	0,6	190	0,055	283	0,029	376	0,031
5	60,2	98	0,3	191	0,103	284	0,061	377	0,106
6	27,3	99	0,2	192	0,054	285	0,131	378	1,152
7	1,2	100	0,2	193	0,046	286	0,037	379	0,834
8	0,7	101	1,4	194	0,030	287	0,029	380	4,539
9	6,6	102	0,3	195	0,036	288	0,144	381	0,769
10	3,6	103	1,0	196	0,040	289	0,053	382	1,400
11	6,5	104	0,1	197	0,041	290	0,030	383	0,659
12	1,7	105	0,1	198	0,043	291	0,039	384	0,340
13	1,8	106	0,1	199	0,117	292	0,020	385	0,128
14	о,з	107	0,1	200	0,064	293	0,058	386	0,048
15	7,4	108	0,1	201	0,042	294	0,129	387	0,102

- 219 043742

16	4,2	109	10,643	202	0,082	295	0,040	388	1,065
17	11,3	ПО	2,634	203	0,073	296	0,053	389	0,075
18	о,з	111	0,093	204	0,048	297	0,033	390	0,061
19	1,1	112	0,047	205	0,075	298	0,016	391	0,702
20	0,5	113	0,046	206	0,047	299	0,039	392	0,070
21	0,8	114	0,043	207	0,162	300	0,026	393	0,062
22	ο,ι	115	0,068	208	0,136	301	0,040	394	1,718
23	0,8	116	0,08	209	0,202	302	0,091	395	5,267
24	0,2	117	0,113	210	0,071	303	0,045	396
25	0,6	118	0,103	211	0,082	304	0,129	397	0,045
26	1,8	119	0,145	212	0,040	305	0,088	398
27	1,6	120	0,167	213	0,076	306	0,057	399	0,070
28	0,2	121	0,163	214	0,185	307	0,120	400	0,058
29	0,6	122	0,161	215	0,203	308	0,031	401	0,044
30	0,6	123	0,071	216	0,196	309	0,029	402	0,098
31	3,1	124	0,066	217	0,065	310	0,074	403	0,059
32	1,4	125	0,074	218	0,345	311	0,024	404	0,092
33	2,9	126	0,099	219	0,099	312	0,039	405	0,113
34	2,0	127	0,085	220	0,122	313	0,064	406	0,103
35	0,2	128	0,068	221	0,046	314	0,054	407	0,113
36	8,1	129	0,077	222	0,044	315	0,127	408	0,054
37	1,4	130	0,18	223	0,039	316	0,056	409	0,147
38	0,2	131	0,046	224	0,195	317	0,034	410	0,194
39	ο,ι	132	0,038	225	0,043	318	0,066	411	0,178
40	ο,ι	133	0,051	226	0,095	319	0,038	412	0,072
41	0,1	134	0,072	227	0,076	320	0,035	413	0,478

- 220 043742

42	0,1	135	0,213	228	0,069	321	0,037	414	0,217
43	1,6	136	0,183	229	0,030	322	0,057	415	0,526
44	0,1	137	0,491	230	0,027	323	0,158	416	0,047
45	0,1	138	0,112	231	0,051	324	0,058	417	0,092
46	0,1	139	0,116	232	0,052	325	0,100	418	0,197
47	0,1	140	0,043	233	0,016	326	0,076	419	0,186
48	3,7	141	0,086	234	0,053	327	0,051	420	0,237
49	0,1	142	0,097	235	0,035	328	0,049	421	0,081
50	1,4	143	0,173	236	0,055	329	0,087	422	0,035
51	ο,ι	144	0,05	237	0,044	330	0,030	423	0,056
52	0,9	145	0,037	238	0,033	331	0,075	424	0,037
53	0,2	146	0,062	239	0,042	332	0,071	425	0,078
54	0,2	147	0,051	240	0,018	333	0,039	426	0,091
55	0,2	148	0,043	241	0,087	334	0,041	427	0,104
56	0,6	149	0,109	242	0,074	335	0,235	428	0,069
57	0,2	150	0,071	243	0,059	336	0,100	429	0,129
58	0,2	151	0,036	244	0,032	337	0,050	430	0,170
59	ο,ι	152	0,057	245	0,066	338	0,090	431	0,121
60	0,2	153	0,086	246	0,096	339	0,070	432	0,070
61	ο,ι	154	0,05	247	0,042	340	0,031	433	0,133
62	0,4	155	0,060	248	0,042	341	0,032	434	0,446
63	1,4	156	0,111	249	0,140	342	0,029	435	0,114
64	5,2	157	0,234	250	0,029	343	0,019	436	0,886
65	1,8	158	0,135	251	0,037	344	0,049	437	0,301
66	2,7	159	0,087	252	0,043	345	0,037	438	0,187
67	1,2	160	0,031	253	0,037	346	0,031	439	0,138
68	46,9	161	0,025	254	0,126	347	0,084	440	0,051
69	4,0	162	0,180	255	0,096	348	0,041	441	0,223
70	0,2	163	0,263	256	0,162	349	0,026	442	0,134

- 221 043742

71	0,7	164	0,141	257	0,083	350	0,055	443	0,187
72	0,1	165	0,035	258	0,117	351	0,035	444	0,101
73	о,з	166	0,067	259	0,098	352	0,046	445	0,091
74	7,3	167	0,141	260	0,061	353	0,103	446	0,149
75	о,з	168	0,222	261	0,053	354	0,039	447	0,132
76	10,5	169	0,048	262	0,056	355	0,062	448	0,117
77	5,3	170	0,060	263	0,073	356	0,081	449	0,131
78	0,8	171	0,033	264	0,263	357	0,113	450	0,234
79	0,4	172	0,022	265	0,046	358	0,114	451	0,520
80	о,з	173	0,087	266	0,085	359	0,038	452	0,045
81	0,5	174	0,153	267	0,030	360	0,052	453	0,092
82	1,1	175	0,140	268	0,058	361	0,055	454	0,098
83	0,1	176	0,138	269	0,081	362	0,024	455	0,147
84	0,1	177	0,129	270	0,041	363	0,042	456	0,099
85	0,6	178	0,141	271	0,100	364	0,064	457	0,085
86	1,8	179	0,102	272	0,018	365	0,040	458	0,079
87	3,2	180	0,092	273	0,077	366	0,086	459	0,085
88	1,5	181	0,146	274	0,043	367	0,063	460	0,089
89	0,5	182	0,144	275	0,053	368		461	0,087
90	0,5	183	0,132	276	0,068	369		462	0,251
91	0,1	184	0,108	277	0,061	370		463	0,219
92	0,1	185	0,041	278	0,089	371		464	0,209
93	51,0	186	0,066	279	0,041	372		Сравнительный пример 1	0,5

Анализ жизнеспособности клеток SKBR3.

Материалы.

Клетки SKBR3 (АТСС НТВ-30) приобретали в Американской коллекции типовых культур (АТСС, Манассас, штат Вирджиния) и выращивали в среде McCoy 5A (АТСС 30-2007) + 10% эмбриональной бычьей сыворотки (SH30071,03, HyClone, Питтсбург, штат Пенсильвания) с добавлением 1x пенициллина-стрептомицина L-глутамина (Corning 30-009-Cl, Корнинг, штат Нью-Йорк)).

Способы.

Анализ жизнеспособности клеток проводили в 384-луночном планшете для выращивания тканей (Grenier 781086, Монро, штат Северная Каролина) в общем объеме 70 мкл. Экспериментальные соединения получали в концентрации 1000 x, серийно разбавляли и предварительно наносили на 384-луночный планшет для выращивания тканей с помощью жидкостного манипулятора Echo 555 (Labcyte Inc., СанХосе, штат Калифорния). В каждую лунку планшета помещали семьдесят мкл с 6000 клеток SKBR3 и инкубировали при 37°C с 5% CO₂ в течение 72 ч. По окончании инкубации получали 2X реагенты CellTiter Glo (CTG) (1 часть буфера с 2 частями субстрата) (Promega, Мэдисон, штат Висконсин) и уравновешивали планшет и реагент до комнатной температуры в течение 30 мин. В каждый планшет добавляли реагент CTG с помощью Biomek FX в количестве 20 мкл на лунку, всасывая пипеткой и перемешивая 5 раз для инициации лизиса клеток. Люминесценцию считывали на многорежимном ридере Envision (PerkinElmer). Рассчитывали значения EC₅₀ и записывали в табл. 2. Сравнительный пример 1 представляет собой пример 4 из международной публикации № WO 2016/033486). Процентное ингибирование рассчитывали следующим образом:

Отриц., отрицательный контроль, ДМСО.

Полож., положительный контроль, 10 мкМ пуромицина.

- 222 043742

Таблица 2. EC50 MCL-1 CV SKBR3 (нМ)

Пример	ес₅₀ (нМ)	Пример	ес₅₀ (нМ)	Пример	ес₅₀ (нМ)	Пример	ес₅₀ (нМ)	Пример	ес₅₀ (нМ)
1	1701,8	94	901,6	187	43,096	280	50	373
2	792,2	95	1103,0	188	78,259	281	183,521	374	47,482
3	НО.	96	603,6	189	64,255	282	28,657	375	22,367
4	899,1	97	787,7	190		283	84,797	376	26,706
5	10000,0	98	2188,5	191	123,213	284	54,672	377	33,992
6	8731,8	99	2091,9	192	39,714	285	79,68	378	1182,46
7	4800,1	100	2260,5	193		286	65,07	379	1663,07
8	НО.	101	2586,5	194		287	25,014	380	3401,06
9	7776,1	102	891,3	195	29,64	288	169,57	381	534,464
10	НО.	103	10000,0	196	99,186	289	588,134	382	562,153
11	10000,0	104	НО.	197	129,808	290	26,375	383	1195,62
12	4464,8	105	351,4	198	103,987	291		384	153,799
13	3274,3	106	НО.	199	58,219	292	45,095	385	221,972
14	356,3	107	но.	200		293	69,205	386	83,761
15	7734,0	108	но.	201	103,304	294	260,141	387	161,643
16	10000,0	109		202	90,982	295	21,969	388	1395,31

- 223 043742

17	10000,0	НО		203	76,148	296	64,086	389	303,742
18	894,5	111	721,43	204	136,301	297	68,966	390	86,369
19	1084,8	112	73,25	205	58,879	298	71,896	391	4557,45
20	2060,5	113		206		299	59,742	392	142,343
21	1303,0	114	154,23	207	43,957	300	26,776	393	33,351
22	259,4	115		208	45,025	301	41,854	394	4745,65
23	1451,0	116	141,46	209		302	301,941	395	6177,74
24	891,2	117	82,89	210	43,444	303	22,84	396
25	2005,9	118	184,35	211	54,2	304	21,302	397
26	1685,9	119	93,75	212	37,619	305	139,57	398
27	2080,3	120	106,06	213	56,973	306	43,594	399	19,98
28	8407,1	121	71,54	214	55,876	307	96,799	400	530,34
29	1838,6	122	112,69	215		308	16,109	401	117,941
30	1835,7	123	114,49	216		309	10,548	402	90,153
31	2585,3	124	95,85	217	83,199	310	230,419	403	13,758
32	1478,8	125	88,65	218	85,531	311	13,432	404	196,712
33	7436,2	126	122,98	219	145,684	312	43,55	405	195,953
34	3354,6	127	157,55	220	97,761	313	94,474	406	332,427
35	265,7	128	96,44	221	103,725	314	32,934	407
36	10000,0	129	64,66	222	80,097	315	164,107	408	240,875
37	1612,6	130	152,35	223	37,34	316	115,522	409	297,308
38	280,0	131	161,74	224	83,461	317	48,506	410	145,606
39	261,6	132	71,99	225	51,277	318	74,379	411	174,67
40	328,0	133	130,07	226	71,326	319	19,879	412	179,346
41	255,5	134	59,56	227	21,252	320	36,615	413	129,529
42	3338,7	135	131,91	228	69,861	321	47,093	414	153,743
43	2410,8	136	76,42	229		322	64,447	415	104,739
44	375,6	137	103,58	230	47,091	323	169,714	416	130,943
45	191,2	138	60,54	231	39,981	324	37,906	417	403,335
46	512,3	139	94,07	232	242,625	325	50,295	418	335,297
47	758,2	140	38,59	233	47,175	326	52,579	419	135,182
48	8453,2	141	65,32	234	73,857	327	28,609	420	124,328
49	207,2	142	416,33	235	39,785	328	72,183	421	152,44
50	3320,5	143	218,95	236	151,512	329	56,983	422	187,244
51	705,4	144	50,76	237	120,97	330	56,423	423	168,533
52	1951,8	145	147,42	238	23,352	331	68,944	424	147,23
53	388,1	146	184,91	239		332	51,133	425	170,703
54	3809,1	147	110,61	240	91,536	333	38,306	426	316,412
55	685,2	148	37,17	241		334	48,609	427	331,872
56	1180,4	149	95,28	242	83,993	335	66,239	428	164,693

- 224 043742

57	596,5	150	39,26	243	41,72	336	60,424	429	260,617
58	663,5	151		244	116,254	337	86,397	430	139,281
59	873,9	152	55,70	245	60,739	338	123,754	431	233,147
60	1090,8	153	69,50	246	176,397	339	53,182	432	171,684
61	774,8	154	24,1	247	84,985	340	37,086	433	394,987
62	2427,2	155	43,01	248	55,287	341	39,429	434	402,832
63	9713,3	156	145,374	249	221,575	342	33,638	435	167,159
64	5825,9	157	64,776	250	44,38	343	17,328	436	752,744
65	1971,3	158	47,436	251	39,574	344	18,544	437	122,588
66	5828,7	159	144,479	252	82,721	345	22,56	438	278,341
67	1040,8	160	35,036	253	39,167	346	30,944	439	789,246
68	6299,0	161	168,251	254	154,781	347	79,756	440	284,088
69	7800,5	162	136,473	255		348	84,676	441	373,917
70	373,6	163	98,741	256	160,518	349	33,724	442	122,053
71	1385,7	164	106,452	257	89,674	350	75,591	443	161,763
72	262,0	165	45,503	258	194,681	351	58,806	444	171,572
73	2449,3	166	79,778	259		352	54,429	445	209,764
74	10000,0	167	58,568	260		353	256,743	446	175,783
75	691,7	168	74,154	261	72,01	354	36,948	447	161,434
76	6330,5	169	60,981	262	85,774	355	67,355	448	250,704
77	6036,1	170	209,553	263	62,236	356	233,261	449	146,579
78	4068,4	171	129,805	264		357	206,237	450	167,379
79	3031,6	172	125,128	265	96,236	358	95,129	451	160,647
80	1059,2	173	67,868	266	53,788	359	19,022	452	282,052
81	612,3	174	102,675	267	184,308	360	139,487	453	96,749
82	2315,0	175	33,867	268	88,772	361	44	454	146,083
83	460,5	176	79,254	269	264,075	362	17,259	455	145,824
84	783,2	177	46,373	270	61,679	363	46,531	456	174,228
85	3092,7	178	143,607	271	175,649	364	258,689	457	391,672
86	4913,7	179	82,519	272	47,923	365	145,67	458	376,136
87	10000,0	180	134,333	273	81,006	366	53,129	459	194,159
88	2571,9	181	37,915	274	82,551	367	100,501	460
89	854,8	182	136,147	275	90,367	368		461	151,118
90	4557,9	183	195,116	276	64,262	369		462	344,509
91	616,1	184	47,24	277	60,866	370	5795,45	463
92	245,0	185	99,209	278	80,523	371		464	222,449
93	4822,2	186	167,95	279		372		Сравнительный пример 1	2190,4

Все упоминаемые документы, включая публикации, патенты и патентные документы, включены в настоящий документ посредством ссылки, как если бы каждый из них был включен посредством ссылки. В изобретении ссылаются на различные варианты реализации и методики. Однако следует понимать, что возможны многочисленные варианты и модификации без выхода за рамки сущности и объема настоящего изобретения. Описание составлено с учетом того, что его следует рассматривать как пример заявленного объекта изобретения, и его не следует толковать как ограничение прилагаемой формулы изобретения до конкретных представленных вариантов реализации. Заголовки, использованные в настоящем документе, приведены для удобства, и их никоим образом не следует понимать как ограничение формулы изобретения. Варианты реализации, описанные под любым заголовком, можно комбинировать с вариантами реализации, описанными под любым другим заголовком.

Claims

1. Соединение формулы (I)

X представляет собой O или NR⁷;

R¹² представляет собой водород или -C(O)R1;

R¹ представляет собой С_1-6алкил, С_1-6галогеналкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, C_3-10циклоалкил, C_6-10арил, 3-12-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил, -OR⁷ или -NR8R⁹, где указанный С_1-6алкил, С_2-6алкинил, C_3-10циклоалкил, С_6-10арил, 3-12-членный гетероциклил и 5-10членный гетероарил необязательно замещен 1-5 группами R¹⁰;

R² представляет собой водород, С_1-6алкил, C_1-6гетероалкил, C_3-10циклоалкил или 3-12-членный гетероциклил, где указанный С_1-6алкил, С_1-6гетероалкил, C_3-10циклоалкил и 3-12-членный гетероциклил необязательно замещен 1-5 группами R¹⁰;

R³ и R⁴ независимо представляют собой водород, С1-6алкил, -OR⁷, С1-6гетероалкил, -NR8R⁹, NR⁸C(O)R⁹, -NR⁸C(O)OR⁹, C6-10арил, C3-10циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 3-12-членный гетероциклил, -C(O)R⁷, -C(O)OR⁷, -C(O)NR⁸R⁹, -OC(O)NR⁸R⁹, -CN или -SO2R⁷, где указанный С_1-6алкил, С_1-6гетероалкил, С_6-10арил, C_3-10циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 3-12членный гетероциклил необязательно замещен 1-5 группами R¹⁰;

R⁵ представляет собой водород, С1-6алкил, -(CH2CH2O)pR⁷, С1-6гетероалкил, С_6-10арил, С_3-10циклоалкил, 5-10-членный гетероарил или 3-12-членный гетероциклил, где указанный С_1-6алкил, С_1-6гетероалкил, С_6-10арил, С_3-10циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 3-12членный гетероциклил необязательно замещен 1-5 группами R¹⁰;

R⁶ представляет собой водород или галоген;

каждый R¹⁰ независимо представляет собой С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С1-6гетероалкил, 3-12членный гетероциклил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил, галоген, оксо, -OR^a, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -OC(O)NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aC(O)R^b, -NR^aC(O)OR^b, -S(O)qR^a, -S(O)2NR^aR^b, -NR^aS(O)2R^b, -N₃, 10

каждый R^a и R^b независимо представляет собой водород, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_3-10циклоалкил, С_1-6гетероалкил, 3-12-членный гетероциклил, С_6-10арил, 5-10-членный гетероарил, или R^a и R^b вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-12-членный гетероциклил, где указанный С_1-6алкил, С_2-6лкенил, С_3-10циклоалкил, С_1-6гетероалкил, 3-12-членный гетероциклил, С_6-10арил, 5-10-членный гетероарил необязательно замещен 1-5 группами R²⁰;

каждый R²⁰ независимо представляет собой С_1-6алкил, С_3-10циклоалкил, С_1-6гетероалкил, 3-12членный гетероциклил, С_6-10арил, 5-10-членный гетероарил, гидроксил, С_1-6алкокси, амино, -CN, -C(O)H, -C(O)NH₂, -C(O)NH(C_1-6алкил), -C(O)N(C_1-6алкил)₂, -COOH, -C(O)C_1-6алкил, -C(O)OC_1-6алкил или галоген;

n равен 0, 1 или 2;

p равен 0, 1 или 2;

q равен 0, 1 или 2;

- 226 043742 указанный C₁.₆гетероалкил представляет собой алкильную группу, в которой один или более атомов углерода каждый независимо заменены одинаковыми или разными гетероатомными группами; при этом указанный C_1-6гетероалкил содержит 1-6 атомов углерода; и при этом указанная гетероатомная группа независимо выбрана из азота, серы, фосфора, кислорода, -N(O)-, -S(O)- и -S(O)₂-;

указанный 3-12-членный гетероциклил представляет собой неароматическую группу, содержащую одно или несколько колец, при этом указанный 3-12-членный гетероциклил содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы, фосфора, -N(O)-, -S(O)- и -S(O)₂-; где указанные несколько колец могут быть конденсированными, мостиковыми или спироциклическими; и указанный 5-10-членный гетероарил представляет собой ароматическую группу, содержащую одно кольцо или несколько колец; при этом указанный 5-10-членный гетероарил содержит один или более кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода, серы, -N(O)-, -S(O)- и -S(O)2-, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу (IV)

R?

а (IV);

где R¹ представляет собой C₃.₁₀циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, C₆_₁₀арил или 5-10членный гетероарил;

где каждый R¹⁰ независимо выбран из галогена, гидроксила, -CN, C₁_₆алкила, C₁_₆гетероалкила, C₃.₁₀циклоалкила и 3-12-членного гетероциклила;

где C₁_₆алкил, C₁_₆гетероалкил, C₃_₁₀циклоалкил и 3-12-членный гетероциклил для R¹⁰ независимо необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁.₄алкила, C₁.₄галогеналкила и C₁_₄гетероалкила;

R² представляет собой водород, C₁.₆алкил или C₁.₆гетероалкил;

причем C₁_₆алкил и C₁_₆гетероалкил для R² необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, оксо и гидроксила;

R³ и R⁴ независимо представляют собой водород, C₁.₆αлкил, C_1-6гетероалкил, -OR⁷ или -SO2R⁷;

причем C₁.₆алкил и C₁.₆гетероалкил для R³ и R⁴ независимо необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, оксо, C₃_₆циклоалкила, 4-6-членного гетероциклила, C₆.₁₀арила и 5-10-членного гетероарила;

и C₃.₆циклоалкил, 4-6-членный гетероциклил, C₆_₁₀арил и 5-10-членный гетероарил независимо необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁.₄алкила и C₁.₄гетеро алкила;

R⁵ представляет собой водород, C₁_₆алкил или C₁_₆гетероалкил;

причем C₁.₆алкил и C₁.₆гетероалкил для R⁵ необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, оксо, C₃.₆циклоалкила и 4-6-членного гетероциклила; и

R⁷ независимо представляет собой водород, C₁.₆алкил, C₁.₆гетероалкил, C₃.₁₀циклоалкил, 3-10членный гетероциклил, C₆_₁₀арил или 5-10-членный гетероарил;

где C₁.₆алкил, C₁.₆гетероалкил, C₃_₁₀циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил, C₆.₁₀арил и 5-10членный гетероарил для R⁷ независимо необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, оксо, C₁_₄алкила, C₁_₄галогеналкила и C₁_₄гетероалкила.

3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что

R² представляет собой водород или C₁.₃алкил;

R³ представляет собой водород или C₁_₃алкил;

R⁴ представляет собой водород;

R⁵ представляет собой C₁.₃алкил, причем указанный C₁_₃алкил необязательно замещен 5-6-членным гетероциклилом; или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что

R³ представляет собой водород или метил;

R⁴ представляет собой водород; и

R⁵ представляет собой водород, метил,

- 227 043742 или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по любому из пп.1-4, или его что R³ представляет собой метил.

6. Соединение по любому из пп.1-5, или его что R⁴ представляет собой водород.

7. Соединение по любому из пп.1-6, или его что R⁵ представляет собой метил.

8. Соединение по любому из пп.1-7, или его что R¹ представляет собой

фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, замещенный двумя группами, выбранными из C₁.₄алкила и C_1-4αлкоксила.

9. Соединение по любому из пп.1-8, или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем,

что R¹ представляет собой

10. Соединение по любому из пп.1-7, или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R¹ выбран из

11. Соединение по любому из пп.1-10, или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из

- 228 043742

- 229 043742

- 230 043742

- 231 043742

- 232 043742

- 233 043742

- 234 043742

- 235 043742

- 236 043742

- 237 043742

- 238 043742

- 239 043742

- 240 043742

- 241 043742

- 242 043742

- 243 043742

- 244 043742

- 245 043742

- 246 043742

- 247 043742

- 248 043742

- 249 043742

- 250 043742

- 251 043742

- 252 043742

- 253 043742

- 254 043742

- 255 043742

- 256 043742

- 257 043742

- 258 043742

- 259 043742

- 260 043742

CI и ci

12. Соединение по любому из пи. 1-9 или 11, представляющее собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по любому из пи. 1-7 или 11, представляющее собой

ciили его фармацевтически приемлемая соль.

14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пп.1-9, И, 12 или 13 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, дополнительно содержащая один или более дополнительных терапевтических агентов, выбранных из ниволумаба, пембролизумаба, атезолизумаба и пидилизумаба.