JP5393677B2 - 5−HT2Aセロトニン受容体に関連した障害の治療のための5−HT2Aセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体 - Google Patents
5−HT2Aセロトニン受容体に関連した障害の治療のための5−HT2Aセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5393677B2 JP5393677B2 JP2010521039A JP2010521039A JP5393677B2 JP 5393677 B2 JP5393677 B2 JP 5393677B2 JP 2010521039 A JP2010521039 A JP 2010521039A JP 2010521039 A JP2010521039 A JP 2010521039A JP 5393677 B2 JP5393677 B2 JP 5393677B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- piperazin
- imidazo
- pyridin
- sleep
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 C*NC(OCI*(C)*)=O Chemical compound C*NC(OCI*(C)*)=O 0.000 description 3
- BFUCCJOIGPOJED-UHFFFAOYSA-N Cc(c(Cl)c1)cc(OC)c1C(CN(CC1)CCN1C(c1ccc[n]2c1ncc2)=O)=O Chemical compound Cc(c(Cl)c1)cc(OC)c1C(CN(CC1)CCN1C(c1ccc[n]2c1ncc2)=O)=O BFUCCJOIGPOJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABHYANHOWXLJLE-UHFFFAOYSA-N Cc(c(Cl)cc(C(CN(CC1)CCN1C(c1ccc[n]2c1ncc2)=O)=O)c1OC)c1[N+]([O-])=O Chemical compound Cc(c(Cl)cc(C(CN(CC1)CCN1C(c1ccc[n]2c1ncc2)=O)=O)c1OC)c1[N+]([O-])=O ABHYANHOWXLJLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHNEEMCBOUXDT-UHFFFAOYSA-N O=C(c1ccc[n]2c1ncc2)N1CCN(CCc(cccc2)c2F)CC1 Chemical compound O=C(c1ccc[n]2c1ncc2)N1CCN(CCc(cccc2)c2F)CC1 FHHNEEMCBOUXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
本発明は、5−HT2Aセロトニン受容体の活性を調節する、式(Ia)のある種のイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体及びその薬剤組成物に関する。式(Ia)の化合物及びその薬剤組成物は、不眠症及び関連する睡眠障害、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、アンギナ、脳卒中、心房細動、血栓症、ぜん息又はその症候、激越又はその症候、行動障害、薬剤性精神病、興奮性精神病、ジルドラツーレット症候群、そう病、器質性又はNOS精神病、精神病性障害、精神病、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症及び関連障害、糖尿病関連障害、進行性多巣性白質脳症などの治療に有用である方法を対象とする。
セロトニン受容体
セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン、5−HT)受容体は、Gタンパク質共役受容体の重要な一クラスである。セロトニンは、学習及び記憶、睡眠、体温調節、気分、運動活性、疼痛、性的及び攻撃行動、食欲、神経変性調節並びにバイオリズムに関連したプロセスにおいてある役割を果たすと考えられる。セロトニンが、不安、抑うつ、強迫性障害、統合失調症、自殺、自閉症、片頭痛、おう吐、アルコール依存症、神経変性疾患などの病態生理学的症状に関連づけられることは驚くにあたらない。セロトニン受容体に焦点をおいた抗精神病治療手法に関して、これらのタイプの治療法は、一般に、2つのクラス、すなわち「定型」と「非定型」に分類することができる。どちらも抗精神病効果を有するが、定型は、付随する運動関連副作用(錐体外路症候群、例えば、唇鳴らし(lip−smacking)、舌出し(tongue darting)、歩行運動など)も含む。かかる副作用は、黒質線条体路におけるヒトドパミンD2受容体などの他の受容体と相互作用する化合物に関連すると考えられる。したがって、非定型治療が好ましい。ハロペリドールは定型抗精神病薬と考えられ、クロザピンは非定型抗精神病薬と考えられる。
本発明の一態様は、式(Ia)で示される化合物から選択されるある種のイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体、並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物及び水和物を包含する。
R1及びR2は、H、C1−C6アシル、C1−C6アシルオキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルアミノ、C1−C6アルキルカルボキサミド、C1−C6アルキルスルホンアミド、C1−C6アルキルスルフィニル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルキルウレイル(alkylureyl)、アミノ、アリール、アリール−C1−C4−アルキレニル、カルボ−C1−C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ジアルキルカルボキサミド、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルキルスルフィニル、C1−C6ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ及びスルホンアミドからなる群から各々独立に選択され、
R3、R4及びR5は、H、C1−C6アシル、C1−C6アシルオキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルアミノ、C1−C6アルキルカルボキサミド、C1−C6アルキルスルホンアミド、C1−C6アルキルスルフィニル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルキルウレイル、アミノ、アリール、アリール−C1−C4−アルキレニル、カルボ−C1−C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ジアルキルカルボキサミド、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルキルスルフィニル、C1−C6ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ及びスルホンアミドからなる群から各々独立に選択され、
R6及びR7は、H、C1−C6アシル、C1−C3アルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から各々独立に選択され、
R8及びR9は、H、C1−C6アシル、C1−C3アルキル、アリール、カルボキサミド、C1−C3アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C3−C7シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から各々独立に選択され、又は
R8とR9は一緒になってオキソを形成し、又は
R8とR9は、それら両方が結合している原子と一緒になってC3−C7シクロアルキル環を形成し、
R10、R11、R12、R13及びR14は、H、C1−C6アシル、C1−C6アシルオキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルキルカルボキサミド、C1−C6アルキルスルフィニル、C1−C6アルキルスルホンアミド、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−C6アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−C6シクロアルキル、C3−C7シクロアルキルカルボニル、C2−C8ジアルキルアミノ、C2−C6ジアルキルカルボキサミド、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルキルスルフィニル、C1−C6ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル、スルホンアミド及びスルホン酸からなる群から各々独立に選択され、前記フェニル基は、場合によっては、1、2又は3個のハロゲンで置換されている。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式(Ia)の化合物から選択される化合物、並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物及び水和物。
(式中、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 及びR 5 は、H、C 1 −C 6 アシル、C 1 −C 6 アシルオキシ、C 1 −C 6 アルコキシ、C 1 −C 6 アルコキシカルボニルアミノ、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 アルキルアミノ、C 2 −C 8 ジアルキルアミノ、C 1 −C 6 アルキルカルボキサミド、C 1 −C 6 アルキルスルホンアミド、C 1 −C 6 アルキルスルフィニル、C 1 −C 6 アルキルスルホニル、C 1 −C 6 アルキルウレイル、アミノ、アリール、アリール−C 1 −C 4 −アルキレニル、カルボ−C 1 −C 6 −アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 −C 7 シクロアルキル、C 2 −C 6 ジアルキルカルボキサミド、C 1 −C 6 ハロアルコキシ、C 1 −C 6 ハロアルキル、C 1 −C 6 ハロアルキルスルフィニル、C 1 −C 6 ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ及びスルホンアミドからなる群から各々独立に選択され、
R 6 及びR 7 は、H、C 1 −C 6 アシル、C 1 −C 3 アルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシ、C 3 −C 7 シクロアルキル、C 1 −C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から各々独立に選択され、
R 8 及びR 9 は、H、C 1 −C 6 アシル、C 1 −C 3 アルキル、アリール、カルボキサミド、C 1 −C 3 アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C 3 −C 7 シクロアルキル、C 1 −C 3 ハロアルキル、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から各々独立に選択され、又は
R 8 とR 9 は一緒になってオキソを形成し、又は
R 8 とR 9 は、それら両方が結合している原子と一緒になってC 3 −C 7 シクロアルキル環を形成し、
R 10 、R 11 、R 12 、R 13 及びR 14 は、H、C 1 −C 6 アシル、C 1 −C 6 アシルオキシ、C 1 −C 6 アルコキシ、C 1 −C 6 アルコキシカルボニルアミノ、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 アルキルアミノ、C 1 −C 6 アルキルカルボキサミド、C 1 −C 6 アルキルスルフィニル、C 1 −C 6 アルキルスルホンアミド、C 1 −C 6 アルキルスルホニル、C 1 −C 6 アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C 1 −C 6 アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 3 −C 7 シクロアルキルカルボニル、C 2 −C 8 ジアルキルアミノ、C 2 −C 6 ジアルキルカルボキサミド、C 1 −C 6 ハロアルコキシ、C 1 −C 6 ハロアルキル、C 1 −C 6 ハロアルキルスルフィニル、C 1 −C 6 ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル、スルホンアミド及びスルホン酸からなる群から各々独立に選択され、該フェニル基は、場合によっては、1、2又は3個のハロゲンで置換されている。)
(項目2)
R 1 及びR 2 が、H、C 1 −C 6 アシルオキシ、C 1 −C 6 アルコキシ、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 アルキルスルホニル、アリール、アリール−C 1 −C 4 −アルキレニル、カルボ−C 1 −C 6 アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C 3 −C 7 シクロアルキル、C 1 −C 6 ハロアルコキシ、C 1 −C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヒドロキシルからなる群から各々独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 及びR 2 が、H、メチル、t−ブチル、フェニル、シアノ、トリフルオロメチル、クロロ及びブロモからなる群から各々独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R 1 がHであり、R 2 がシアノ、クロロ又はブロモである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R 1 とR 2 がどちらもHである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R 3 、R 4 及びR 5 が、H、メチル、メトキシ及びブロモからなる群から各々独立に選択される、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
R 3 、R 4 及びR 5 が各々Hである、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
R 6 及びR 7 が、H及びメチルからなる群から各々独立に選択される、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
R 6 とR 7 がどちらもHである、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
R 8 及びR 9 が、H、C 1 −C 3 アルキル、アリール、C 1 −C 3 アルコキシ、C 3 −C 7 シクロアルキル、C 1 −C 3 ハロアルキル、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から各々独立に選択され、又は
R 8 とR 9 が一緒になってオキソを形成し、又は
R 8 とR 9 が、それら両方が結合している原子と一緒になってC 3 −C 7 シクロアルキル環を形成する、
項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
R 8 とR 9 がどちらもHである、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
R 8 とR 9 が一緒にオキソを形成する、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
R 10 、R 11 、R 12 、R 13 及びR 14 が、H、C 1 −C 6 アシルオキシ、C 1 −C 6 アルコキシ、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 アルキルアミノ、C 2 −C 8 ジアルキルアミノ、C 1 −C 6 アルキルカルボキサミド、C 1 −C 6 アルキルスルホンアミド、C 1 −C 6 アルキルスルホニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 2 −C 6 ジアルキルカルボキサミド、C 1 −C 6 ハロアルコキシ、C 1 −C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル、スルホンアミド及びスルホン酸からなる群から各々独立に選択され、該フェニル基が、場合によっては、1、2又は3個のハロゲンで置換されている、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
R 10 、R 11 、R 12 、R 13 及びR 14 が、H、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、−NHSO 2 CH 3 、メチルスルホニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、シクロヘキシル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、モルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、チエン−2−イル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル及びスルホン酸からなる群から各々独立に選択される、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
R 10 とR 12 がどちらもFであり、
R 11 、R 13 及びR 14 が各々Hである、
項目1から12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
式(Ic)の化合物及び薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物から選択され、
式中、
R 1 が、H、C 1 −C 6 アルキル、アリール及びC 1 −C 6 ハロアルキルからなる群から選択され、
R 2 が、H、シアノ及びハロゲンからなる群から選択され、
R 8 及びR 9 が、H及びハロゲンからなる群から各々独立に選択され、又は
R 8 とR 9 が一緒になってオキソを形成し、
R 12 及びR 14 が、H及びハロゲンからなる群から各々独立に選択される、
項目1に記載の化合物。
(項目17)
式(Ic)の化合物及び薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物から選択され、
式中、
R 1 が、H、メチル、t−ブチル、フェニル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R 2 が、H、シアノ、クロロ及びブロモからなる群から選択され、
R 8 及びR 9 が、H及びFからなる群から各々独立に選択され、又はR 8 とR 9 が一緒になってオキソを形成し、
R 12 及びR 14 が、H、フルオロ及びクロロからなる群から各々独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目18)
式(Ie)の化合物及び薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物から選択され、
式中、
R 6 及びR 7 が、H及びC 1 −C 3 アルキルからなる群から各々独立に選択され、
R 8 及びR 9 が、H及びハロゲンからなる群から各々独立に選択され、又は
R 8 とR 9 が一緒になってオキソを形成し、
R 10 、R 11 、R 12 、R 13 及びR 14 が、H、C 1 −C 6 アルコキシ、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 8 ジアルキルアミノ、C 1 −C 6 アルキルスルホンアミド、C 1 −C 6 アルキルスルホニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 1 −C 6 ハロアルコキシ、C 1 −C 6 ハロアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル及びスルホン酸からなる群から各々独立に選択される、
項目1に記載の化合物。
(項目19)
式(Ie)の化合物及び薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物から選択され、
式中、
R 6 とR 7 がどちらもHであり、
R 8 及びR 9 が、H及びFからなる群から各々独立に選択され、又は
R 8 とR 9 が一緒になってオキソを形成し、
R 10 、R 11 、R 12 、R 13 及びR 14 が、H、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、−NHSO 2 CH 3 、メチルスルホニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、シクロヘキシル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、モルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、チエン−2−イル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル及びスルホン酸からなる群から各々独立に選択される、
項目1に記載の化合物。
(項目20)
以下の化合物及び薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物から選択される項目1に記載の化合物:
(3−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)(4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)メタノン;
8−(4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−カルボニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボニトリル;
(4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
1−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
(4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(2−tert−ブチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)(4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)メタノン;
(4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(4−(2−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(3−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)(4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)メタノン;
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル(4−(4−メトキシフェネチル)ピペラジン−1−イル)メタノン;
(4−(3,4−ジメトキシフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(4−(3−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(4−(4−クロロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(4−(3−クロロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(4−(2−クロロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(4−(2−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(4−(2,4−ジクロロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−1−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニル)エタノン;
2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン;
N−(2−ヒドロキシ−5−(2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)アセチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
1−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(ビフェニル−4−イル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)エタノン;
(4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(5,7−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
1−(4−シクロヘキシルフェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−1−フェニルプロパン−1−オン;
1−(4−クロロ−2−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン;
2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−1−(4−(チオフェン−2−イル)フェニル)エタノン;
(4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(7−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
2−ヒドロキシ−5−(2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)アセチル)ベンズアミド;
2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン;
4−(2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)アセチル)ベンゾニトリル;
1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−ニトロフェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−1−(4−モルホリノフェニル)エタノン;及び
(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)(4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)メタノン。
(項目21)
項目1から20のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬剤組成物。
(項目22)
個体における5−HT 2A 媒介性障害を治療する方法であって、該治療を必要とする該個体に治療有効量の項目1から20のいずれか一項に記載の化合物又は項目21に記載の薬剤組成物を投与することを含む、方法。
(項目23)
前記5−HT 2A 媒介性障害が睡眠障害である、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記睡眠障害が睡眠異常である、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記睡眠障害が不眠症である、項目23に記載の方法。
(項目26)
前記睡眠障害が錯睡眠である、項目23に記載の方法。
(項目27)
個体における徐波睡眠を増大させる方法であって、該増大を必要とする該個体に治療有効量の項目1から20のいずれか一項に記載の化合物又は項目21に記載の薬剤組成物を投与することを含む、方法。
(項目28)
個体における睡眠強化を改善する方法であって、該改善を必要とする該個体に治療有効量の項目1から20のいずれか一項に記載の化合物又は項目21に記載の薬剤組成物を投与することを含む、方法。
(項目29)
個体における睡眠持続を改善する方法であって、該改善を必要とする該個体に治療有効量の項目1から20のいずれか一項に記載の化合物又は項目21に記載の薬剤組成物を投与することを含む、方法。
(項目30)
個体における血小板凝集に関連する症状を治療する方法であって、該治療を必要とする該個体に治療有効量の項目1から20のいずれか一項に記載の化合物又は項目21に記載の薬剤組成物を投与することを含む、方法。
(項目31)
5−HT 2A 媒介性障害の治療のための医薬品の製造における項目1から20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目32)
睡眠障害の治療のための医薬品の製造における項目1から20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目33)
睡眠異常の治療のための医薬品の製造における項目1から20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目34)
不眠症の治療のための医薬品の製造における項目1から20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目35)
錯睡眠の治療のための医薬品の製造における項目1から20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目36)
徐波睡眠を増大させるための医薬品の製造における項目1から20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目37)
睡眠強化を改善するための医薬品の製造における項目1から20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目38)
睡眠持続を改善するための医薬品の製造における項目1から20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目39)
血小板凝集に関連する症状の治療のための医薬品の製造における項目1から20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目40)
療法によるヒト又は動物の体の治療方法に使用するための、項目1から20のいずれか一項に記載の化合物。
(項目41)
5−HT 2A 媒介性障害の治療方法に使用される、項目1から20のいずれか一項に記載の化合物。
(項目42)
睡眠障害の治療方法に使用される、項目1から20のいずれか一項に記載の化合物。
(項目43)
睡眠異常の治療方法に使用される、項目1から20のいずれか一項に記載の化合物。
(項目44)
不眠症の治療方法に使用される、項目1から20のいずれか一項に記載の化合物。
(項目45)
錯睡眠の治療方法に使用される、項目1から20のいずれか一項に記載の化合物。
(項目46)
徐波睡眠を増大させるための方法に使用される、項目1から20のいずれか一項に記載の化合物。
(項目47)
睡眠強化を改善するための方法に使用される、項目1から20のいずれか一項に記載の化合物。
(項目48)
睡眠持続を改善するための方法に使用される、項目1から20のいずれか一項に記載の化合物。
(項目49)
血小板凝集に関連する症状の治療方法に使用される、項目1から20のいずれか一項に記載の化合物。
(項目50)
項目1から20のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することを含む、組成物を調製するプロセス。
定義
明瞭性及び一貫性のために、以下の定義をこの特許文書全体を通して使用する。
(3)疾患の改善。例えば、疾患、症状又は障害の病状又は総体的症状を経験し又は示している個体における疾患、症状又は障害の改善(すなわち、病状及び/又は総体的症状の後退)。
「C1−C6アシル」という用語は、カルボニル基の炭素に付加したC1−C6アルキル基を意味するものとする。ここで、アルキルの定義は、本明細書に記載のものと同じ定義を有する。幾つかの例としては、アセチル、プロピオニル、n−ブタノイル、sec−ブタノイル、ピバロイル、ペンタノイルなどが挙げられるが、それだけに限定されない。
本発明の一態様は、式(Ia)で示されるある種の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物及び水和物に関する。
一部の実施形態においては、R1及びR2は、H、C1−C6アシルオキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルスルホニル、アリール、アリール−C1−C4−アルキレニル、カルボ−C1−C6アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C3−C7シクロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヒドロキシルからなる群から各々独立に選択される。
一部の実施形態においては、R3、R4及びR5は、H、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、シアノ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から各々独立に選択される。
一部の実施形態においては、R6及びR7は、H及びC1−C3アルキルからなる群から各々独立に選択される。
一部の実施形態においては、R8及びR9は、H、C1−C3アルキル、アリール、C1−C3アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から各々独立に選択され、又は
R8とR9は一緒になってオキソを形成し、又は
R8とR9は、それら両方が結合している原子と一緒になってC3−C7シクロアルキル環を形成する。
R8とR9は一緒にオキソを形成する。
R8とR9は一緒にオキソを形成する。
一部の実施形態においては、R10、R11、R12、R13及びR14は、H、C1−C6アシルオキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルアミノ、C1−C6アルキルカルボキサミド、C1−C6アルキルスルホンアミド、C1−C6アルキルスルホニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ジアルキルカルボキサミド、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル、スルホンアミド及びスルホン酸からなる群から各々独立に選択され、前記フェニル基は、場合によっては、1、2又は3個のハロゲンで置換されている。
R10及びR14は、H、C1−C6アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、C1−C6ハロアルコキシ及びC1−C6ハロアルキルからなる群から各々独立に選択され、
R11及びR13は、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルスルホンアミド、C1−C6アルコキシ、カルボキサミド、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル及びニトロからなる群から各々独立に選択され、
R12は、H、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、C2−C8ジアルキルアミノ、C1−C6アルキルスルホンアミド、C1−C6アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、C3−C6シクロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル及びスルホン酸からなる群から選択される。
R10及びR14は、H、メトキシ、カルボキシ、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から各々独立に選択され、
R11及びR13は、H、メチル、メトキシ、−NHSO2CH3、フルオロ、クロロ、カルボキサミド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル及びニトロからなる群から各々独立に選択され、
R12は、H、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、−NHSO2CH3、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロヘキシル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、モルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、チエン−2−イル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル及びスルホン酸からなる群から選択される。
R10、R12及びR14は、H及びハロゲンからなる群から各々独立に選択され、
R11及びR13はどちらもHである。
R10、R12及びR14は、H及びFからなる群から各々独立に選択され、
R11及びR13はどちらもHである。
R10とR12はどちらもFであり、
R11、R13及びR14は各々Hである。
一部の実施形態においては、
R1及びR2は、H、C1−C6アルキル、アリール、シアノ、C1−C6ハロアルキル及びハロゲンからなる群から各々独立に選択され、
R3、R4及びR5は、H、C1−C6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロゲンからなる群から各々独立に選択され、
R6及びR7は、H及びC1−C3アルキルからなる群から各々独立に選択され、
R8及びR9は、H及びハロゲンからなる群から各々独立に選択され、又は
R8とR9は一緒になってオキソを形成し、又は
R8とR9は、それら両方が結合している原子と一緒になってC3−C7シクロアルキル環を形成し、
R10、R11、R12、R13及びR14は、H、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、C2−C8ジアルキルアミノ、C1−C6アルキルスルホンアミド、C1−C6アルキルスルホニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−C6シクロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル及びスルホン酸からなる群から各々独立に選択される。
R1は、H、C1−C6アルキル、アリール及びC1−C6ハロアルキルからなる群から選択され、
R2は、H、シアノ及びハロゲンからなる群から選択され、
R3は、H及びC1−C6アルキルからなる群から選択され、
R4はH又はハロゲンであり、又は
R3及びR4は、それら両方が結合している原子と一緒になって複素環を形成し、
R5は、H、C1−C6アルコキシ及びC1−C6アルキルからなる群から選択され、
R6とR7はどちらもHであり、
R8及びR9は、H及びハロゲンからなる群から各々独立に選択され、又は
R8とR9は一緒になってオキソを形成し、
R10、R11、R12、R13及びR14は、H、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、C2−C8ジアルキルアミノ、C1−C6アルキルスルホンアミド、C1−C6アルキルスルホニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−C6シクロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル及びスルホン酸からなる群から各々独立に選択される。
R1は、H、メチル、t−ブチル、フェニル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R2は、H、シアノ、クロロ及びブロモからなる群から選択され、
R3は、H及びメチルからなる群から選択され、
R4はH又はブロモであり、
R5は、H及びメチルからなる群から選択され、
R6とR7はどちらもHであり、
R8及びR9は、H及びFからなる群から各々独立に選択され、又は
R8とR9は一緒になってオキソを形成し、
R10、R11、R12、R13及びR14は、H、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、−NHSO2CH3、メチルスルホニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、シクロヘキシル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、モルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、チエン−2−イル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル及びスルホン酸からなる群から各々独立に選択される。
R1は、H、C1−C6アルキル、アリール及びC1−C6ハロアルキルからなる群から選択され、
R2は、H、シアノ及びハロゲンからなる群から選択され、
R8及びR9は、H及びハロゲンからなる群から各々独立に選択され、又は
R8とR9は一緒になってオキソを形成し、
R12及びR14は、H及びハロゲンからなる群から各々独立に選択される。
R1は、H、メチル、t−ブチル、フェニル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R2は、H、シアノ、クロロ及びブロモからなる群から選択され、
R8及びR9は、H及びFからなる群から各々独立に選択され、又は
R8とR9は一緒になってオキソを形成し、
R12及びR14は、H、フルオロ及びクロロからなる群から各々独立に選択される。
R6及びR7は、H及びC1−C3アルキルからなる群から各々独立に選択され、
R8及びR9は、H及びハロゲンからなる群から各々独立に選択され、又は
R8とR9は一緒になってオキソを形成し、
R10、R11、R12、R13及びR14は、H、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、C2−C8ジアルキルアミノ、C1−C6アルキルスルホンアミド、C1−C6アルキルスルホニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−C6シクロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル及びスルホン酸からなる群から各々独立に選択される。
R6とR7はどちらもHであり、
R8及びR9は、H及びFからなる群から各々独立に選択され、又は
R8とR9は一緒になってオキソを形成し、
R10、R11、R12、R13及びR14は、H、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、−NHSO2CH3、メチルスルホニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、シクロヘキシル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、モルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、チエン−2−イル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル及びスルホン酸からなる群から各々独立に選択される。
本明細書に開示する5−HT2Aセロトニン受容体活性の調節物質の上記有益な使用に加えて、本明細書に開示する化合物は、幾つかの更なる疾患及び障害の治療、並びにその症候の改善に有用であると考えられる。これらとしては、以下が挙げられるが、それだけに限定されない。
National Sleep Foundation’s 2002 Sleep In America Pollにおいて、調査した成体の58%が1回以上の不眠症の症候を過去1年間に1週間に少なくとも数夜経験したことを報告したことが報告された。さらに、調査した成体の35%が不眠症のような症候を毎晩又はほぼ毎晩経験したと話した。
a.内在因性睡眠障害:
精神生理性不眠症、睡眠状態誤認、特発性不眠症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群、中枢性肺胞低換気症候群、周期性四肢運動障害、下肢静止不能症候群及びNOS(特定不能の)内在因性睡眠障害。
b.外在因性睡眠障害:
不適切睡眠衛生、環境因性睡眠障害、高地不眠症、適応性睡眠障害、睡眠不足症候群、しつけ不足睡眠障害、入眠時関連障害、夜間摂食症候群、催眠薬依存性睡眠障害、刺激薬依存性睡眠障害、アルコール依存性睡眠障害、毒物起因性睡眠障害及びNOS外在因性睡眠障害。
c.概日リズム睡眠障害:
時間帯域変化(時差)症候群、交代勤務睡眠障害、不規則な睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非24時間型睡眠覚醒障害、及びNOS概日リズム睡眠障害。
B.錯睡眠
a.覚醒障害:
錯乱性覚醒、夢遊症及び夜驚症。
b.睡眠覚醒移行障害:
律動性運動障害、睡眠跳起症、寝言及び夜間下肢けいれん。
C.内科的/精神障害に付随する睡眠障害
a.精神障害に付随する:
精神病、気分障害、不安障害、恐慌性障害及びアルコール依存症。
b.神経疾患に付随する:
大脳変性疾患、認知症、パーキンソン症、致死性家族性不眠症、睡眠関連てんかん、睡眠時電気的てんかん重積及び睡眠関連頭痛。
c.他の内科的障害に付随する:
睡眠病、夜間心虚血、慢性閉塞性肺疾患、睡眠関連ぜん息、睡眠関連胃食道逆流、消化性潰よう疾患、結合織炎症候群、骨関節炎、リウマチ様関節炎、線維筋痛及び術後。
睡眠は、2つの生理学的状態、すなわち、非急速眼球運動(NREM)と急速眼球運動(REM)睡眠を含む。NREM睡眠は4段階からなり、その各々は、次第に遅くなる脳波パターンを特徴とし、より遅いパターンはより深い睡眠を示す。いわゆるデルタ睡眠は、NREM睡眠の段階3及び4であり、最も深く、最も爽快なタイプの睡眠である。多くの睡眠障害患者は、段階3及び4の回復性の睡眠を十分にとることができない。臨床用語では、患者の睡眠パターンは断片的と記述され、患者が、段階1及び2(半覚醒状態)と覚醒を交互に長時間を費やし、熟睡にほとんど時間を費やしていないことを意味する。本明細書では「断片的睡眠構造」という用語は、睡眠障害患者などの個体が、睡眠時間の大部分をNREM睡眠の段階1及び2、すなわち、個体がわずかの外部刺激によって容易に覚醒状態になり得るより浅い睡眠時間に費やすことを意味する。その結果、個体は、睡眠期間全体にわたって頻繁な覚醒によって中断される頻繁な浅い眠りの期間を繰り返す。多くの睡眠障害は、断片的睡眠構造を特徴とする。例えば、睡眠の不調を抱えた多くの高齢患者は、長期の深い爽快な睡眠(NREM段階3及び4)を得ることが困難であり、その代わりに睡眠時間の大部分をNREM睡眠段階1及び2に費やす。
睡眠の開始、持続時間又は質(例えば、非回復性又は回復性睡眠)が損なわれたか改善されたかを判定する幾つかの方法がある。一方法は、患者の主観的な判定であり、例えば、目覚めたときにうとうとしているか休息した感覚があるかである。他の方法は、他人による睡眠中の患者の観察、例えば、患者が入眠するまでの時間、患者が夜間覚醒する回数、患者が睡眠中どれほど安眠できないかなどを含む。別の方法は、睡眠ポリグラフを用いて睡眠段階を客観的に測定することである。
強力な選択的5−HT2Aセロトニン受容体逆作動物質APD125は、欧州特許第1558582号に開示された属の一メンバーである。第1相試験では、APD125は、覚醒EEGに対して覚醒状態を低下させる効果を示し、40〜80mgで最大の効果を示した。ピーク効果は、投薬後2〜4時間で認められた。正常ボランティアにおける不眠症の午睡モデルでは、APD125は、主に睡眠の初期に、徐波睡眠及び関連パラメータを用量依存的に増加させた。これらの効果は、レム睡眠を犠牲にして生じた。入眠潜在期は、APD125によって減少しなかった。午睡モデルでは、APD125は、入眠後の微小覚醒、睡眠段階シフト数及び覚醒数を減少させた。
抗血小板薬(抗血小板物質)は、種々の症状に対して処方される。例えば、冠動脈疾患においては、抗血小板薬を使用して、閉塞性血餅(例えば、冠動脈血栓症)を発症するリスクのある患者における心筋梗塞又は脳卒中の防止を助ける。
5−HTは、急性ぜん息の病態生理に関連づけられてきた(Cazzola,M.and Matera,M.G.,Trends Pharmacol.Sci.21:201−202,2000、及びDe Bie,J.J.et al.,British J.Pharm.,1998,124,857−864参照)。本明細書に開示する本発明の化合物は、ぜん息の治療及びその症候の治療に有用である。したがって、一部の実施形態においては、本発明は、治療を必要とする患者におけるぜん息を治療する方法であって、本明細書に開示する5−HT2A逆作動物質を含む組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。更なる実施形態においては、治療を必要とする患者におけるぜん息の症候を治療する方法であって、本明細書に開示する5−HT2A逆作動物質を含む組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
激越は、敵意、極度の興奮、衝動調節不良、緊張及び非協調性を含めて、ある範囲の症候を有するよく認識された行動上の症候群である(Cohen−Mansfield J.and Billig,N.,(1986),Agitated Behaviors in the Elderly.I.A Conceptual Review.J.Am.Geriatr.Soc.34(10):711−721参照)。
統合失調症は、起源の不明な精神障害であり、通常、成人期初期に初めて出現し、幾つかの特性、すなわち精神病性症候、進行、これまで到達した最高レベル未満の領域における社会的行動及び専門能力の段階的発達及び悪化によって特徴づけられる。特徴的な精神病性症候は、思考内容の障害(複数の、断片的な、一貫しない、信じ難い又は単に妄想的な迫害の内容又は考え)及び知能障害(関連の損失、想像の高揚、不可解なまでの矛盾)、並びに知覚障害(幻覚)、情動障害(表面的又は不適当な情動)、自己認識の障害、意図及び衝動の障害、人間関係の障害、及び最後に(カタトニーなどの)心身症性障害である。他の症候もこの障害に付随する。American Statistical and Diagnostic Handbookを参照されたい。
高血糖は、糖尿病性末梢神経障害(DPN)、糖尿病性腎症(DN)、糖尿病性網膜症(DR)などの糖尿病合併症の発病の主原因であるが、ある臨床研究によれば、糖尿病患者における高い血しょうセロトニン濃度は、疾患の進行にある役割を果たす(Pietraszek,M.H.,et al.,Thrombosis Res.1992,66(6),765−74、及びAndrzejewska−Buczko J.,et al.,Klin.Oczna.1996;98(2),101−4)。セロトニンは、血管れん縮及び高血小板凝集にある役割を果たすと考えられる。微小血管の血流を改善することは、糖尿病合併症に有益である。
5−HT2受容体拮抗物質の局所眼投与は、サル(Chang et al.,J.Ocul.Pharmacol.1:137−147(1985))及びヒト(Mastropasqua et al.,Acta.Ophthalmol.Scand.Suppl.224:24−25(1997))において眼内圧(IOP)を減少させる。これは、緑内障に付随する高眼圧症の治療における5−HT2A逆作動物質などの類似化合物の有用性を示している。5−HT2受容体拮抗物質ケタンセリン(Mastropasqua、上掲)及びサルポグレラート(Takenaka et al.,Investig.Ophthalmol.Vis.Sci.36:S734(1995))は、緑内障患者においてIOPをかなり低下させることが示された。
進行性多巣性白質脳症(PML)は、免疫無防備状態の患者における乏突起こう細胞の日和見ウイルス感染に起因する致死的な脱髄疾患である。病原体はJCウイルスであり、これは成人期前の集団の大多数に感染し、腎臓において潜伏感染を確立する、広範に分布するパポバウイルスである。免疫無防備状態の宿主では、ウイルスは、再活性化し、乏突起こう細胞に増殖性に感染することができる。以前はまれであったこの症状は、1984年までは主にリンパ球増殖性疾患を潜在的に有する人において報告されたが、現在は、AIDS患者の4%で発生するので、より一般的である。患者は、通常、半身麻ひ、視野欠損などの容赦のない進行性局所神経障害、又は精神状態の変化を呈する。脳MRIでは、1個以上の白質病変部が存在し、それらはT2強調画像では高信号であり、T1強調画像では低信号である。質量効果はなく、コントラスト増強はまれである。診断は、脳生検によって確認することができ、ウイルスは、in situハイブリダイゼーション又は免疫細胞化学によって示される。CSF由来のJCウイルス配列のポリメラーゼ連鎖反応増幅によって、生検の必要なしに、診断を確認することができる[Antinori et al.,Neurology(1997)48:687−694、Berger and Major,Seminars in Neurology(1999)19:193−200、及びPortegies,et al.,Eur.J.Neurol.(2004)11:297−304]。現在、有効な療法はない。診断後の生存期間は、AIDS患者において約3から5か月である。
セロトニンは、血管緊張、血管収縮及び肺高血圧の調節に重要な役割を果たすことが認められた(Deuchar,G.et al.,Pulm.Pharmacol.Ther.18(1):23−31.2005、及びMarcos,E.et al.,Circ.Res.94(9):1263−70 2004)。5−HT2A逆作動物質ケタンセリンは、熱射病中の循環ショック、頭蓋内圧亢進及び脳虚血に対して防御し(Chang,C.et al.,Shock 24(4):336−340 2005)、自然発症高血圧ラットにおいて血圧を安定化する(Miao,C.Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.30(3):189−193)ことが実証された。5−HT2A逆作動物質メインセリン(mainserin)は、ラットにおいてDOCA塩誘導性高血圧症を防止することが示された(Silva,A.Eur,J.Pharmacol.518(2−3):152−7 2005)。
10.疼痛
5−HT2A逆作動物質は、疼痛の治療にも有効である。サルポグレラートは、腹腔内投与後のラットにおける熱誘導性疼痛と、髄腔内又は腹腔内投与後のラットにおける炎症性疼痛の両方に対してかなりの鎮痛効果をもたらすことが認められた(Nishiyama,T.Eur.J.Pharmacol.516:18−22 2005)。ヒトにおけるこの同じ5−HT2A逆作動物質は、腰椎椎間板ヘルニアによって引き起こされる坐骨神経痛に付随する腰痛、下肢痛及び知覚麻ひの有効な治療であることが示された(Kanayama,M.et al.,J.Neurosurg.:Spine 2:441−446 2005)。
本発明の別の一態様は、本明細書中に記載の1種類以上の化合物と1種類以上の薬学的に許容される担体とを含む薬剤組成物に関する。一部の実施形態は、本発明の1種類の化合物と1種類の薬学的に許容される担体とを含む薬剤組成物に関する。
本発明の別の一目的は、ヒトを含めた組織試料における5−HT2Aセロトニン受容体の位置を特定し、定量するために、さらに、放射性標識化合物の阻害結合によって5−HT2Aセロトニン受容体リガンドを特定するために、in vitroとin vivoの両方で、放射性イメージングだけでなくアッセイにおいても有用である、放射性標識された本発明の化合物に関する。本発明の更なる一目的は、かかる放射性標識化合物を含む新規5−HT2A受容体アッセイを開発することである。
本発明の化合物の図解合成を図1から5に示す。ここで、記号はこの開示全体を通して使用する同じ定義を有する。
2−アミノニコチン酸(2.0g、14.48mmol)と2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(2.247mL、14.48mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液をマイクロ波照射下で150℃で2時間加熱した。生成した沈殿をろ別し、アセトニトリル及びヘキサンで洗浄して、標記化合物(2.783g)を固体として得た。C8H6N2O2に対して計算された正確な質量:162.0。実測:LCMS m/z=163.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.62(dd,J=6.82,7.33Hz,1H),8.06(d,J=2.27Hz,1H),8.36(d,J=2.02Hz,1H),8.62(d,J=7.33Hz,1H),9.04(d,J=6.82Hz,1H)。
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸(100mg、617μmol)、1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(110mg、617μmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)を室温で1時間撹拌した。生成した沈殿をろ別し、アセトニトリル及びヘキサンで洗浄して、標記化合物を固体として得た(68mg)。C8H5BrN2O2に対して計算された正確な質量:239.95。実測:LCMS m/z(%)=241.2((M+H)+、79Br、100%)、243.2((M+H)+、81Br、97%)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.58(t,J=7.07Hz,1H),8.13(s,1H),8.50(d,J=7.58Hz,1H),8.84(d,J=7.07Hz,1H)。
1−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン塩酸塩(84mg、0.28mmol)を3−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸(68mg、0.28mmol)、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(138mg、364μmol)及びトリエチルアミン(117μL、840μmol)のTHF(2.7mL)溶液に添加した。反応混合物をマイクロ波照射下で100℃で20分間加熱した。溶媒を減圧除去し、残留物を分取HPLCによって精製して、標記化合物のTFA塩を固体として得た(162mg)。C20H19BrF2N4Oに対して計算された正確な質量:448.1。実測:LCMS m/z(%)=449.1((M+H)+、79Br、100%)、451.1((M+H)+、81Br、97%)。1H NMR (400 MHz,アセトニトリル−d3)δ3.01−3.14(m,2H),3.14−3.91(m,10H),6.93−7.01(m,2H),7.34(dd,J=8.59,15.16Hz,1H),7.50(t,J=7.07Hz,1H),7.85(d,J=7.33Hz,1H),8.02(s,1H),8.56(d,J=7.07Hz,1H)。
アセトニトリル(20mL)中の2−アミノニコチン酸(0.6906g、5.00mmol)の混合物にブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(0.591mL、5.00mmol)を添加した。生成したスラリーをマイクロ波照射下で150℃で2時間加熱した。生成した沈殿をろ別し、アセトニトリル及びヘキサンで洗浄して、標記化合物(0.924g)を灰色固体として得た。C8H6N2O2に対して計算された正確な質量:162.04。実測:LCMS m/z=163.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.58−7.69(m,1H),8.15(d,J=2.27Hz,1H),8.50(dd,J=7.45,1.14Hz,1H),8.56(d,J=2.02Hz,1H),9.20(dd,J=6.69,1.14Hz,1H)。
2−(2,4−ジフルオロフェニル)酢酸(5.00g、29.1mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾル−1−オール(4.46g、29.1mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(EDAC)(5.57g、29.1mmol)及びトリエチルアミン(4.05mL、29.1mmol)をDCM(30mL)中で15分間撹拌した。tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(2.71g、14.5mmol)を添加し、混合物を室温で8時間撹拌した。反応物をDCM(10mL)で希釈し、1N NaOH(5mL)、続いて1Mクエン酸(5mL)で洗浄した。有機抽出物をNa2SO4を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。油性残留物を分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む画分を凍結乾燥させて材料を得た。この材料をNaHCO3(75mL)で中和し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物(1.68g)を黄色固体として得た。C17H22F2N2O3に対して計算された正確な質量:340.2。実測:LCMS m/z=341.3(M+H)+。1H NMR (400 MHz,DMSO−d6)δ1.42(s,9H),3.25−3.39(m,4H),3.42−3.48(m,2H),3.49−3.56(m,2H),3.74(s,2H),7.02(dt,J=2.7,8.5Hz,1H),7.18(dt,J=2.6,9.7Hz,1H),7.25−7.33(m,1H)。
tert−ブチル4−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.12g、3.30mmol)をTHF(8.5mL)に溶解させ、ボラン−テトラヒドロフラン複合体(1.0M、15.8mL、15.8mmol)を添加した。反応物を66℃で還流させた。メタノール(0.4mL)を滴下して、反応物を徐々にクエンチした。次いで、0.5M HCl(10.0mL)を添加し、混合物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む画分をNaHCO3(20mL)に添加し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物(1.08g)を白色固体として得た。C17H24F2N2O2に対して計算された正確な質量:326.2。実測:LCMS m/z=327.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.41(s,9H),2.80−2.96(m,6H),3.10−3.03(m,2H),3.50−3.60(m,4H),7.06(dt,J=2.6,8.5Hz,1H),7.22(dt,J=2.6,9.6Hz,1H),7.38−7.46(m,1H)。
tert−ブチル4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(0.853g、2.61mmol)を4M HClのジオキサン(10.0mL)溶液に溶解させ、1時間撹拌した。反応物を濃縮して、標記化合物の塩酸塩(0.718g)を淡色固体として得た。C12H16F2N2に対して計算された正確な質量:226.1。実測:LCMS m/z=227.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ2.95−3.75(m,12H),6.03−6.80(bs,1H),7.04−7.12(m,1H),7.24(dt,J=2.6,9.6Hz,1H),7.39−7.50(m,1H)。
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸(36.6mg、226μmol)、1−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン塩酸塩(45.0mg、150μmol)及びトリエチルアミン(210μl、1504μmol)のDMF(0.75mL)溶液に、1−プロピルホスホン酸無水物溶液(50%酢酸エチル溶液、183μL、0.301mmol)を添加した。混合物を2時間撹拌し、水でクエンチし、分取HPLC/MSによって精製した。得られた凍結乾燥物(lyophilate)をDCMに溶解させ、MP−カルボナート樹脂(約200mg)で処理した。混合物を30分間撹拌し、ろ過して樹脂を除去した。溶媒を減圧除去して、標記化合物を白色固体として得た(33.0mg)。C20H20F2N4Oに対して計算された正確な質量:370.16。実測:LCMS m/z=371.4(M+H)+。1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ2.45−2.53(m,2H),2.57−2.64(m,2H),2.64−2.71(m,2H),2.74−2.84(m,2H),3.29−3.43(m,2H),3.85−3.98(m,2H),6.69−6.92(m,3H),7.10−7.21(m,1H),7.23−7.28(m,1H),7.64(d,J=1.26Hz,1H),7.69(d,J=1.26Hz,1H),8.18(dd,J=6.82,1.26Hz,1H)。
tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(5.00g、26.8mmol)と2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)エタノン(6.99g、32.2mmol)をDMF(5mL)に溶解させ、室温で10分間撹拌した。粗製材料をカラムクロマトグラフィーにかけ、DCMとMeOHの混合物で溶出させて精製して、標記化合物(3.50g)をオイルとして得た。C17H23FN2O3に対して計算された正確な質量:322.2。実測:LCMS m/z=323.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,アセトニトリル−d3)δ1.42(s,9H)2.47(t,J=5.0Hz,4H),3.36(t,J=5.0Hz,4H),3.77(s,2H),7.20(t,J=8.8,2H),8.07(td,J=2.0,8.8Hz,2H)。
段階Aからのオイルを4M HClのジオキサン(12mL)溶液に溶解させ、45℃で20分間撹拌した。溶媒を減圧除去して、標記化合物の塩酸塩(1.80g)を白色固体として得た。C12H15FN2Oに対して計算された正確な質量:222.1。実測:LCMS m/z=223.3(M+H)+。1H NMR (400MHz,アセトニトリル−d3)δ3.56(s,8H),5.05(s,2H),7.46(t,J=8.8,2H),8.10(td,J=2.1,8.8Hz,2H)。
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸(24.3mg)及び1−(4−フルオロフェニル)−2−(ピペラジン−1−イル)エタノン塩酸塩(29.5mg)を出発材料として用いて、実施例1.3、段階Eに記載の方法に類似した方法で標記化合物を調製して、褐色のオイルを得た(28.2mg)。C20H19FN4O2に対して計算された正確な質量:366.15。実測:LCMS m/z=367.3(M+H)+。
tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(1.00g、5.37mmol)をDMF(20mL)に溶解させた。次いで、1−(2−ブロモエチル)−4−フルオロベンゼン(2.62g、12.9mmol)及び炭酸カリウム(2.23g、16.1mmol)を溶液に添加した。反応物を肉厚封管中でマイクロ波照射下で120℃で1時間加熱した。生成物をHPLC(5〜95%アセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物のTFA塩(1.65g)をオイルとして得た。C17H25FN2O2に対して計算された正確な質量:308.2。実測:LCMS m/z=309.4(M+H)+。
tert−ブチル4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.65g、5.37mmol)及び4M HClのジオキサン(6mL)溶液を43℃で1時間撹拌した。生成物をHPLC(5〜50%アセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物のTFA塩(510mg)を固体として得た。C12H17FN2に対して計算された正確な質量:208.1。実測:LCMS m/z=209.0(M+H)+。
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸(24.3mg)及び1−(4−フルオロフェネチル)−ピペラジン塩酸塩(28.1mg)を出発材料として用いて、実施例1.3、段階Eに記載の方法に類似した方法で標記化合物を調製して、オレンジ色の固体を得た(34.2mg)。C20H21FN4Oに対して計算された正確な質量:352.17。実測:LCMS m/z=353.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.43−2.54(m,2H),2.65−2.70(m,2H),2.73−2.81(m,2H),3.36(t,J=4.80Hz,3H),3.90−3.97(m,3H),6.84(t,J=6.82Hz,1H),6.92−7.00(m,2H),7.15(dd,J=8.59,5.56Hz,2H),7.23−7.26(m,1H),7.63(d,J=1.01Hz,1H),7.68(d,J=1.01Hz,1H),8.13−8.22(m,1H)。
メタノール(45mL)中の2−アミノニコチン酸(2.07g、15mmol)のスラリーに2.0M TMS−ジアゾメタンのヘキサン溶液(15mL、30mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。生成した黄色の溶液を酢酸(10mL)でクエンチし、減圧濃縮し、ヘキサンと共沸させた。残留物をMeOHに取り、MP−カルボナート樹脂(10g、約30mmol)で30分間処理した。混合物をろ過して樹脂を除去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(1:9〜1:2 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標記化合物を白色固体として得た(1.63g)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ3.81(s,3H),6.62(dd,J=7.83,4.55Hz,1H),7.17(bs,2H),8.05(dd,J=7.83,2.02Hz,1H),8.21(dd,J=4.55,2.02Hz,1H)。
メチル2−アミノニコチナート(0.304g)のアセトニトリル(10mL)溶液に3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトン(0.230mL)を添加した。生成した溶液を80℃に18時間加熱した。溶液を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物を水に取り、K2CO3(0.691g、5mmol)を添加し、混合物をEtOAcで3回抽出した。混合抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(1:5〜1:1 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標記化合物を白色固体として得た(0.148g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.05(s,3H),7.03(t,J=7.07Hz,1H),7.99(s,1H),8.10(dd,J=7.07,1.26Hz,1H),8.35(dd,J=6.82,1.26Hz,1H)。
H2O/EtOH(1:2)5mL中のメチル2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボキシラートの溶液(0.148g、0.606mmol)に5M NaOH(0.195mL、0.975mmol)を添加した。溶液を2時間加熱還流させた。1M HCl(1.0mL、1.0mmol)で中和後、溶液を冷凍庫中で終夜冷却した。生成した沈殿をろ別し、EtOHで洗浄して、標記化合物を白色固体として得た(0.0676g)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.18(t,J=6.95Hz,1H),8.03(dd,J=7.20,1.14Hz,1H),8.66(s,1H),8.81(dd,J=6.82,1.01Hz,1H),13.34(bs,1H)。
2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸(34.5mg)及び1−(4−フルオロフェネチル)−ピペラジン塩酸塩(28.2mg)を出発材料として用いて、実施例1.3、段階Eに記載の方法に類似した方法で標記化合物を調製して、透明なオイルを得た(12.8mg)。C21H20F4N4Oに対して計算された正確な質量:420.16。実測:LCMS m/z=421.3(M+H)+。
1−ブロモ−3,3−ジメチルブタン−2−オン(90%、0.4439mL)及びメチル2−アミノニコチナート(0.304g)を出発材料として用いて、実施例1.6、段階Bに記載の方法に類似した方法で標記化合物を調製して、白色固体を得た(0.303g)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ1.43(s,9H),4.01(s,3H),6.78(t,J=6.95Hz,1H),7.42(s,1H),7.90(d,J=7.33Hz,1H),8.22(d,J=6.82Hz,1H)。
メチル2−tert−ブチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボキシラート(0.303g)を出発材料として用いて、実施例1.4、段階Cに記載の方法に類似した方法で標記化合物を調製して、白色固体を得た(0.0911g)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.40(s,9H),7.36(t,J=6.95Hz,1H),8.14(s,1H),8.21(d,J=7.07Hz,1H),8.91(dd,J=6.82,1.01Hz,1H)。
2−tert−ブチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸(32.7mg)及び1−(4−フルオロフェネチル)−ピペラジン塩酸塩(28.2mg)を出発材料として用いて、実施例1.3、段階Eに記載の方法に類似した方法で標記化合物を調製して、透明なオイルを得た(12.8mg)。C24H29FN4Oに対して計算された正確な質量:408.23。実測:LCMS m/z=409.5(M+H)+。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ1.36(s,9H),2.57(bs,2H),2.59−2.66(m,2H),2.70(t,J=4.93Hz,2H),2.76−2.84(m,2H),3.30−3.38(m,2H),3.93(bs,2H),6.74(t,J=6.95Hz,1H),6.93−7.02(m,2H),7.10−7.20(m,2H),7.20−7.25(m,1H),7.36(s,1H),8.08(dd,J=6.69,1.14Hz,1H)。
1−ブロモ−2,2−ジメトキシプロパン(0.271mL)及びメチル2−アミノニコチナート(0.304g)を出発材料として用いて、実施例1.6、段階Bに記載の方法に類似した方法で標記化合物を調製して、ベージュ色の固体を得た(0.102g)。1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ2.54(s,3H),4.04(s,3H),6.82(t,J=6.95Hz,1H),7.43(s,1H),7.93(dd,J=7.33,1.26Hz,1H),8.22(dd,J=6.57,1.26Hz,1H)。
H2O/EtOH(1:2)6mL中のメチル2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボキシラート(0.100g、0.525mmol)の溶液に1M NaOH(578μl、578μmol)を添加した。溶液を1時間加熱還流させた。溶液を室温に冷却し、減圧濃縮して、標記化合物を白色固体として得た(0.104g)。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ2.33(s,3H),4.14(bs,1H),6.77(t,J=6.82Hz,1H),7.56(dd,J=7.07,1.52Hz,1H),7.62(s,1H),8.38(dd,J=6.57,1.26Hz,1H)。
2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸、ナトリウム塩(26.4mg)及び1−(4−フルオロフェネチル)−ピペラジン塩酸塩(28.1mg)を出発材料として用いて、実施例1.3、段階Eに記載の方法に類似した方法で標記化合物を調製して、白色固体を得た(27.9mg)。C21H23FN4Oに対して計算された正確な質量:366.19。実測:LCMS m/z=367.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.46(s,3H),2.58−2.64(m,4H),2.67(bs,2H),2.73−2.82(m,2H),3.38(t,J=4.80Hz,2H),3.93(bs,2H),6.77(t,J=6.82Hz,1H),6.92−7.01(m,2H),7.10−7.21(m,3H),7.38(s,1H),8.07(dd,J=6.69,1.14Hz,1H)。
ブロモアセトフェノン(0.398g)及びメチル2−アミノニコチナート(0.304g)を出発材料として用いて、実施例1.6、段階Bに記載の方法に類似した方法で標記化合物を調製して、白色固体を得た(0.310g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.08(s,3H),6.88(t,J=6.95Hz,1H),7.32−7.38(m,1H),7.41−7.48(m,2H),7.96(s,1H),7.99(dd,J=7.07,1.26Hz,1H),8.01−8.05(m,2H),8.32(dd,J=6.57,1.26Hz,1H)。
メチル2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボキシラート(0.310g)を出発材料として用いて、実施例1.8、段階Bに記載の方法に類似した方法で標記化合物を調製して、白色固体を得た(0.320g)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.13(t,J=6.95Hz,1H),7.34−7.42(m,1H),7.50(t,J=7.58Hz,2H),7.93−8.03(m,3H),8.61(s,1H),8.82(dd,J=6.69,1.14Hz,1H)。
2−フェニル−H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸、ナトリウム塩(28.6mg)及び1−(4−フルオロフェネチル)−ピペラジン塩酸塩(28.1mg)を出発材料として用いて、実施例1.3、段階Eに記載の方法に類似した方法で標記化合物を調製して、白色固体を得た(37.8mg)。C26H25FN4Oに対して計算された正確な質量:428.20。実測:LCMS m/z=429.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.58(bs,2H),2.63−2.69(m,J=8.34Hz,2H),2.74(bs,2H),2.77−2.85(m,2H),3.44(bs,2H),3.97(bs,2H),6.84(t,J=6.82Hz,1H),6.93−7.03(m,2H),7.10−7.20(m,2H),7.29−7.37(m,2H),7.39−7.47(m,2H),7.92(s,1H),7.96−8.02(m,2H),8.18(dd,J=6.82,1.26Hz,1H)。
Schlosser et al.,Tetrahedron 60,2004,7731−7742に記載のように調製された1−(2−ブロモ−1−フルオロエチル)−4−フルオロベンゼン(334mg、1.511mmol)をDMF(1.5mL)に溶解させた。tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(310mg、1.662mmol)、炭酸水素カリウム(151mg、1.511mmol)及びヨウ化カリウム(25.08mg、0.151mmol)を添加し、混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで2回抽出した。混合抽出物を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗生成物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、1:1)によって精製して、標記化合物を白色固体として得た(142mg、28.8%)。C17H24F2N2O2に対して計算された正確な質量:326.18。実測:LCMS m/z=327.4(M+H)+。1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),2.62(ddd,J=33.3,14.3,2.8Hz,1H)2.62−2.45(m,4H),2.90(ddd,J=17.3,14.3,8.6Hz,1H),3.46(t,J=4.8Hz,4H),5.63(ddd,J=40.5,8.6,2.5Hz,1H),7.07(t,J=8.6Hz,2H),7.32(dd,J=8.5,5.6Hz,2H)。
塩化アセチル(0.152mL、2.145mmol)を氷冷メタノール(4mL)に激しく撹拌しながら滴下した。添加終了後、氷浴を除去し、溶液を室温で撹拌した。15分後、tert−ブチル4−(2−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)エチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(140mg、0.429mmol)を含むフラスコに溶液を移し、混合物を室温で4時間撹拌した。沈殿をろ過によって単離し、氷冷メタノール及びエーテルで洗浄し、KOHを用いて減圧乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た(104mg、81%)。C12H16F2N2:226.13に対して計算された正確な質量。実測:LCMS m/z=227.4(M+H)+。1H NMR (400MHz,D2O)δ3.35(ddd,J=35.6,14.3,2.2Hz,1H),3.56−343(m,8H),3.65(ddd,J=14.3,13.3,10.3Hz,1H),5.99(ddd,J=49.1,10.3,1.8Hz,1H),7.08(t,J=8.9Hz,2H),7.35(dd,J=7.7,5.5Hz,2H)。
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸(24.3mg)及び1−(2−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)エチル)ピペラジン塩酸塩(29.9mg)を用いて、実施例1.3、段階Eに記載の方法に類似した方法で標記化合物を調製して、白色固体を得た(31.0mg)。C20H20F2N4Oに対して計算された正確な質量:370.16。実測:LCMS m/z=370.9(M+H)+。
2−アミノニコチン酸(152.19g、1.102mol)の混合物にクロロアセトアルデヒド(45wt%水溶液、230mL及び1.31mol)を添加した。生成したスラリーを効率的に撹拌しながら油浴中で60℃に加熱した。スラリーは次第に均一になり、温度を20〜22℃上昇させる強い発熱反応が認められた。加熱を停止し、反応混合物を室温に冷却した。固体が析出し始め、生成したスラリーをイソプロパノール(870mL)で希釈し、混合物を室温で1時間撹拌し、続いて0〜10℃に更に1時間冷却した。固体をろ別し、イソプロパノール(435mL)及びヘプタン(2×140mL)で洗浄し、真空乾燥機中で40℃で乾燥させて、標記化合物(200.3g、92%)を淡褐色固体として得た。C8H6N2O2に対して計算された正確な質量:162.04。実測:LCMSm/z=163.0(M+H)+。1HNMR(400MHz,D2O)δ7.53(t,J=7.0Hz,1H),7.96(d,J=1Hz,1H),8.25(d,J=1Hz,1H),8.45(d,J=7.4Hz,1H),8.93(d,J=6.7Hz,1H)。
方法1:イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸塩酸塩(10.0g、50.4mmol)に塩化チオニル(98g、60mL、822mmol)を添加した。生成した混合物にN,N−ジメチルホルムアミド(1.6mL)を添加した。ガス発生が認められ、反応混合物を50℃に終夜(18時間)加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、生成物をろ過し、酢酸イソプロピル(40mL)、続いて10%イソプロパノールの酢酸イソプロピル(40mL)溶液で洗浄した。こうして得られた白色固体を減圧乾燥させて、標記化合物を得た(10.2g、93%)。化合物を更に精製せずに段階Eに使用した。
方法1:2−(2,4−ジフルオロフェニル)酢酸(100g、0.58mol)、ホウ酸(3.63g、58.7mmol)及びフェニルボロン酸(3.58g、29.36mmol)をトルエン(700mL)に溶解させた。15分後、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(121g、0.65mol)を分割添加し、生成した混合物を撹拌しながら110℃に加熱した。反応フラスコには水を除去するDean−Stark装置が備わっていた。理論量の水が収集されるまで、混合物を48時間軽く還流し続けた。反応終了後、混合物を20〜25℃に冷却し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残留物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水(75mL)で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム(Na2SO4)を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、粘着性固体を得た。この固体を酢酸エチル/ヘプタン(2:1、350mL)を用いてすりつぶした。こうして形成された固体をろ過し、乾燥させて、標記化合物(146.5g、74%)を淡黄色固体として得た。C17H22F2N2O3に対して計算された正確な質量:340.16;実測:LCMS m/z=341.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.42(s,9H),3.25−3.39(m,4H),3.42−3.48(m,2H),3.49−3.56(m,2H),3.74(s,2H),7.02(dt,J=2.7,8.5Hz,1H),7.18(dt,J=2.6,9.7Hz,1H),7.25−7.33(m,1H)。
tert−ブチル4−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(101.2g、297mmol)をTHF(800mL)に溶解させ、ボラン−テトラヒドロフラン複合体(1.0M、666mL、666mmol)を添加した。温度を20℃未満に維持しながら、添加を慎重に実施した。次いで、反応混合物を50〜55℃に2時間加熱した。反応を出発材料の消費についてLC/MSによってモニターした。粗製混合物を酢酸エチル(150mL)を用いて1時間慎重にクエンチし、続いてメタノール(150mL)を添加した。ガス発生が治まった後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒の約2/3を除去し、残留溶液を酢酸イソプロピル(800mL)で希釈した。温度を25℃未満に維持しながら、水酸化ナトリウム(25%溶液、160g)を滴下した。添加終了後、次いで、反応混合物を55〜60℃に2時間加熱し、次いで室温に徐々に冷却した。層を分離させ、塩基性水層を廃棄した。有機層を硫酸ナトリウム(50g)を用いて脱水し、ろ過した。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。残留オイルをイソプロパノール(800mL)に溶解させ、HCl(約10〜11N、79mL)を30分間徐々に添加した。添加終了後、混合物を65〜70℃に4時間加熱し、次いで氷浴中で0〜10℃に2時間冷却した。沈殿をろ過し、イソプロパノール(100ml)で洗浄し、乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た(75.6g、85%)。C12H16F2N2に対して計算された正確な質量:226.13;実測:LCMS m/z=227.2(M+H)+。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ2.95−3.75(m,12H),6.03−6.80(br,1H),7.04−7.12(m,1H),7.24(dt,J=2.6,9.6Hz,1H),7.39−7.50(m,1H)。
1−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン塩酸塩(13.0g、43.45mmol)をアセトニトリル(130mL)に懸濁させた。この溶液にジイソプロピルエチルアミン(23.1g、179mmol)を添加した。添加中、氷浴中で冷却して温度を20℃未満に維持した。反応混合物は徐々に均一になった。反応混合物にイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニルクロリド塩酸塩(10.2g、47.0mmol)を添加した。混合物を撹拌し、反応の進行をLC/MSによってモニターした。固体沈殿が急速に形成された。混合物を周囲で30分間撹拌し、45〜50℃に徐々に加熱し、次いで3時間撹拌した。反応混合物のLC/MSによれば反応は80%終了し、したがって酸塩化物の追加の部分(2.9g、9.2mmol)を添加した。混合物を45〜50℃で終夜(18時間)撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去し、残留物を水(75mL)に溶解させた。溶液のpHを25%水酸化ナトリウムで10〜11に調節した。油層を分離し、酢酸イソプロピル(2×40mL)で抽出した。混合有機相を水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(10g)を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を濃縮して、標記化合物の粗製フリーベース(freebase)(13.7g、収率85%)を黄褐色固体として得た。C20H20F2N4Oに対して計算された正確な質量:370.16;実測:LCMS m/z=370.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm2.38(t,J=1Hz,2H),2.52(m,4H),2.74(t,J=1Hz,2H),3.13(t,J=1Hz,2H),3.67(t,J=1Hz,2H),6.93(t,J=7Hz,1H),6.99(dt,J=7Hz,1Hz,1H),7.14(dt,J=6Hz,1Hz,1H),7.21(d,J=6Hz,1H),7.38(q,J=6Hz,1H),7.61(m,,1H),7.95(m,1H),8.62(d,J=6Hz,1H)。
段階Eで調製した(4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン(10.2g、27.5mmol)をイソプロパノール(110mL)に溶解させた。塩酸(10N、6.05mL)を添加し、混合物を40℃に加熱し、1時間撹拌した。固体沈殿が形成された。混合物を室温に冷却し、20〜25℃で終夜撹拌した。固体をろ過し、イソプロパノール(30mL)で洗浄し、真空乾燥機中で60℃で終夜乾燥させて、標記化合物を得た(10.6g、86%)。C20H20F2N4Oに対して計算された正確な質量:370.16;実測:LCMS m/z=371.4(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ 3.14(m,2H),3.22(m,2H),3.69−3.78(br,8H),4.45−4.77(br,1H),7.09(dt,J=1,8Hz,1H),7.25(dt,J=1,8Hz,1H),7.44(q,J=8Hz,1H),7.55(t,J=8Hz,1H),7.99(d,J=7Hz,1H),8.21(s,1H),8.50(d,J=1Hz,1H),9.01(d,J=8Hz,1H),12.05−12.25(br s,1H)。
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニルクロリド(2.00g、11.07mmol)を、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(2.269g、12.18mmol)とトリエチルアミン(5.40mL、38.8mmol)のTHF(15mL)溶液に添加した。溶液を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧除去して、標記化合物(1.25g)を固体として得た。C17H22N4O3に対して計算された正確な質量330.2、実測331.2(M+H)+。
tert−ブチル4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.25g、3.78mmol)と4M HClのジオキサン(15mL)溶液を43℃で30分間撹拌した。沈殿をろ過し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥させて、標記化合物のHCl塩を固体として得た(980mg)。C12H14N4Oに対して計算された正確な質量230.1。実測231.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ3.02−3.15(m,2H)3.57−3.71(m,2H),3.88−4.03(m,2H),4.15−4.68(m,2H),7.56(t,J=7.07Hz,1H),8.03(d,J=7.07Hz,1H),8.25(d,J=2.02Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),9.02(d,J=6.57Hz,1H)。
1−(2−ブロモエチル)−4−メトキシベンゼン(48mg、187μmol)をイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル(ピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩(50mg、187μmol)と炭酸カリウム(78mg、562μmol)のDMF(3.0mL)溶液に添加した。混合物をマイクロ波照射下で120℃で20分間加熱した。残留物を分取HPLCによって精製して、固体(TFA塩)を収率15.7%(14.1mg)で得た。C21H24N4O2に対して計算された正確な質量:364.2。実測:LCMS m/z=365.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,アセトニトリル−d3)δ2.97−3.02(m,2H)3.23−3.29(m,2H),3.30−3.75(m,8H),3.76(s,3H),6.86−6.90(m,2H),7.15−7.19(m,2H),7.43(t,J=7.1Hz,1H),7.84(d,J=7.1Hz,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),8.06(d,J=2.0Hz,1H),8.64(dd,J=0.6,6.8Hz,1H)。
段階A:6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸の調製
段階A:5,7−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸の調製
段階A:7−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリルの調製
A.pCMV
種々の発現ベクターが当業者に利用可能であるが、利用するベクターはpCMVであることが好ましい。このベクターは、Budapest Treaty for the International Recognition of the Deposit of Microorganisms for the Purpose of Patent Procedureの規定のもとでAmerican Type Culture Collection(ATCC)(10801 University Blvd.,Manassas,VA 20110−2209 USA)に1998年10月13日に寄託された。DNAはATCCによって試験され、生存可能であることが確認された。ATCCは、pCMVに以下の受託番号を割り当てた:ATCC#203351。
IP蓄積アッセイ(実施例3)ではHEK293細胞に移入され、DOI結合アッセイ(実施例3)ではCOS7細胞に移入された。当分野で周知である幾つかのプロトコルを使用して細胞に移入することができる。以下のプロトコルは、COS7又は293細胞に対して本明細書で使用する代表的な移入手順である。
組換えヒト5−HT2Aセロトニン受容体を移入したCOS7細胞を移入後48時間培養し、収集し、氷冷リン酸緩衝食塩水pH7.4(PBS)で洗浄し、次いで48,000gで4℃で20分間遠心分離した。次いで、細胞ペレットを、20mM HEPES、pH 7.4及び0.1mM EDTAを含む洗浄緩衝剤に再懸濁させ、Brinkman Polytronを用いて氷上でホモジナイズし、48,000gで4℃で20分間再遠心分離した。次いで、得られたペレットを20mM HEPES、pH7.4に再懸濁させ、氷上でホモジナイズし、遠心分離した(48,000g 4℃で20分間)。放射性リガンド結合アッセイに使用するまで、粗製膜ペレットを−80℃で貯蔵した。
5−HT2作動物質[125I]DOIを放射性リガンドとして使用して、ヒト5−HT2Aセロトニン受容体の放射性リガンド結合アッセイを実施した。非特異的結合を明確にするために、10μM DOIをすべてのアッセイに使用した。競合的結合試験では、0.5nM[125I]DOIを使用し、化合物を0.01nMから10μMの範囲で分析した。アッセイを96ウェルPerkin Elmer GF/Cろ板においてアッセイ緩衝剤(50mM Tris−HCl、pH7.4、0.5mM EDTA、5mM MgCl2及び10μMパージリン)中で総体積200μlで実施した。アッセイインキュベーションを室温で60分間実施し、Brandell細胞採取機を用いて0.5%PEIに予浸されたWhatman GF/Cガラス繊維フィルター上での反応混合物の急速な減圧ろ過によって終了させた。次いで、フィルターを氷冷洗浄緩衝剤(50mM Tris−HCl、pH7.4)で数回洗浄した。次いで、プレートを室温で乾燥させ、Wallac MicroBetaシンチレーションカウンターで計数した。本発明のある化合物及びその対応する活性値を表Bに示す。
本発明の化合物のヒト血小板凝集能力を試験した。Chrono−Log Optical血小板凝集計モデル410を使用して、凝集アッセイを実施した。ヒト血液(約100mL)をヒトドナーから3.8%クエン酸ナトリウムを含むガラスVacutainer(淡青色の蓋)に室温で収集した。100gで室温で15分間遠心分離して多血小板血しょう(PRP)を単離した。水性PRP層の除去後、2400gで20分間高速遠心分離して乏血小板血しょう(PPP)を調製した。血小板を数え、PPPで希釈してその濃度を250,000細胞/μLにした。製造者の仕様書に従って凝集アッセイを実施した。手短に述べると、PRP 450μLの懸濁液をガラスキュベット中で撹拌し(1200rpm)、ベースラインを確立後、1μM ADP、続いて食塩水又は1μM 5−HT及び(所望の濃度の)目的化合物を添加し、凝集応答を記録した。使用したADP濃度は、最大凝集の約10〜20%を引き起こす。5−HT濃度は、最大増強を生じる濃度に対応した。対照の光学濃度、及び阻害剤を含む試料の光学濃度の最大減少から凝集阻害パーセントを計算した。相乗効果のみを評価した。本発明のある化合物は、このアッセイにおいて約80μMから約15nMの活性値を有した。本発明の別の化合物は、このアッセイにおいて約8μMから約50nMの活性値を有した。
A.5−HT2A受容体
5−HT2A受容体クローンを活性化する本発明の化合物の能力をIP蓄積アッセイによって試験することができる。手短に述べると、ヒト5−HT2A受容体を含むpCMV発現ベクターをHEK293細胞に一過性導入する(受容体の配列については、米国特許第6,541,209号、配列番号24を参照されたい。)。IP蓄積アッセイは下記パートCに記載のように実施することができる。
常時活性型5−HT2A受容体クローンを阻害する本発明の化合物の能力をIP蓄積アッセイによって試験することができる。手短に述べると、常時活性型ヒト5−HT2A受容体を含むpCMV発現ベクターを293細胞に一過性導入する(受容体の配列については、米国特許第6,541,209号、配列番号30を参照されたい。)。常時活性型ヒト5−HT2A受容体は、細胞内ループ3(IC3)及び細胞質側末端が対応するヒトINI 5−HT2C cDNAで置換されている以外は、パートAに記載のヒト5−HT2A受容体を含む。IP蓄積アッセイは下記パートCに記載のように実施することができる。
移入の翌日、培地を除去し、細胞をPBS 5mLで洗浄し、続いて慎重に吸引する。次いで、細胞を0.05%トリプシン2mLで20〜30秒間トリプシン処理し、続いて温めた培地10mLを添加し、軽くすりつぶして細胞を解離させ、追加の温めた培地13mLを静かに添加する。次いで、細胞を数え、55,000個の細胞を96ウェル無菌ポリ−D−リシン処理プレートに添加する。5%CO2恒温器中で37℃で6時間インキュベートして、細胞を付着させる。次いで、培地を慎重に吸引し、イノシトールを含まない温かい培地100μLプラス0.5μCi 3H−イノシトールを各ウェルに添加し、プレートを5%CO2恒温器中で37℃で18〜20時間インキュベートする。
この実施例では、本発明の化合物の逆作動物質活性を、これらの化合物が新規環境においてラットにおけるDOI誘導性歩行運動低下を減衰させ得るかどうかを判定することによって試験した。DOIは、血液脳関門を通過する強力な5−HT2A/2C受容体作動物質である。使用する標準プロトコルを以下に手短に述べる。
体重200〜350gの雄性スプレーグドーリーラットをすべての試験に使用した。ラットをケージ1個当たり3から4匹収容した。
(R)―DOI HCl(C11H16INO2.HCl)をSigma−Aldrichから入手し、0.9%食塩水に溶解させた。本発明の化合物は、Arena Pharmaceuticals Inc.,San Diego,CAにおいて合成され、100%PEG400に溶解された。DOIを1mL/kgの量でs.c.注射し、本発明の化合物を1mL/kgの量でp.o.投与した。
「Motor Monitor」(Hamilton−Kinder,Poway,CA)をすべての活性測定に使用した。この装置は、赤外フォトビームを用いて立ち上がり回数(rears)を記録した。
結果(10分間の総立ち上がり回数)をt検定によって解析した。P<0.05を有意とみなした。図6に示すように、化合物18は、ラットにおけるDOI誘導性歩行運動低下を減衰させた。さらに、図7に示すように、化合物19も、ラットにおけるDOI誘導性歩行運動低下を減衰させた。
この実施例では、本発明の化合物の5−HT2A受容体占有率を測定することができる。試験は、アカゲザルにおいてPET及び18F−アルタンセリンを用いて実施することができる。
占有試験に使用されるPET放射性リガンドは、18F−アルタンセリンである。18F−アルタンセリンの放射合成(radiosynthesis)は、高比活性で実施され、5−HT2A受容体をin vivoで放射性標識するのに適している(Staley et al.,Nucl.Med.Biol.,28:271−279(2001)及びその中で引用されている参考文献を参照されたい。)。品質管理問題(化学的及び放射化学的純度、比活性、安定性など)及び放射性リガンドの適切な結合を、PET実験に使用する前にラット脳切片において確認する。
手短に述べると、放射性医薬品を無菌0.9%食塩水、pH約6〜7に溶解させる。本発明の化合物を60%PEG 400と40%無菌食塩水の混合物にPET実験当日に溶解させる。
サルにケタミン(10mg/kg)を使用して麻酔をかけ、サルを0.7から1.25%イソフルランを用いて維持する。典型的には、サルは2本のi.v.ラインを各腕に1本ずつ有する。1本のi.v.ラインを使用して放射性リガンドを投与し、他方のラインを使用して、放射性リガンド及び非標識薬物の薬物動態学的データ用血液試料を採取する。一般に、放射性リガンドを投与しながら、急速血液試料(rapid blood sample)を採取する。放射性リガンドは、次いでスキャンの終点までに漸減する。体積約1mLの血液を時点ごとに採取して、遠心沈殿させる。血しょうの一部を血中放射能について計数する。
小脳を基準領域として使用し、分布容積領域(DVR)法を使用することによって、PETデータを解析する。この方法は、非ヒト霊長類及びヒトの試験において、18F−アルタンセリンPETデータの解析に適用されている(Smith et al.,Synapse,30:380−392,(1998))。
この実施例では、睡眠及び覚醒に対する本発明の化合物の効果を基準薬物ゾルピデムと比較することができる。薬物を明期間(非活動期)の最中に投与する。
動物は、温度制御された記録室中で12/12の明/暗サイクル(午前7:00に点灯)下で収容され、食物及び水を自由に摂取することができる。室温(24±2℃)、湿度(50±20%相対湿度)及び点灯条件はコンピュータによって連続的にモニターされる。薬物は、上述したように経口経管栄養によって投与され、投薬間隔は最低3日である。動物をNIHガイドラインに従って毎日検査する。
EEG及びEMGデータを覚醒(W)、REMS、NREMSについて10秒ごとに視覚的に採点する。採点データを解析し、30分ごとに各状態に費やされる時間として表す。各状態に対する睡眠期間の長さ及び期間の数を1時間ごとの値域で計算する。「期間」は、連続した最低2回の所与の状態からなる。NREMS内のEEGデルタパワー(0.5〜3.5Hz)も1時間ごとの値域で解析する。NREMS中のEEGスペクトルは、高速フーリエ変換アルゴリズムを用いてすべての時点で人為的結果なしにオフラインで得られる。デルタパワーが通常は最低である時間である23:00から1:00の間のNREMSにおける平均デルタパワーに対してデルタパワーを正規化する。
Claims (60)
- 式(Ia)の化合物から選択される化合物、並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物及び水和物:
R1、R2、R3、R4及びR5は、H、C1−C6アシル、C1−C6アシルオキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルアミノ、C1−C6アルキルカルボキサミド、C1−C6アルキルスルホンアミド、C1−C6アルキルスルフィニル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルキルウレイル、アミノ、アリール、アリール−C1−C4−アルキレニル、カルボ−C1−C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ジアルキルカルボキサミド、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルキルスルフィニル、C1−C6ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ及びスルホンアミドからなる群から各々独立に選択され、
R6及びR7は、H、C1−C6アシル、C1−C3アルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から各々独立に選択され、
R8及びR9は、H、C1−C6アシル、C1−C3アルキル、アリール、カルボキサミド、C1−C3アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C3−C7シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から各々独立に選択され、又は
R8とR9は一緒になってオキソを形成し、又は
R8とR9は、それら両方が結合している原子と一緒になってC3−C7シクロアルキル環を形成し、
R10、R11、R12、R13及びR14は、H、C1−C6アシル、C1−C6アシルオキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルキルカルボキサミド、C1−C6アルキルスルフィニル、C1−C6アルキルスルホンアミド、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−C6アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−C6シクロアルキル、C3−C7シクロアルキルカルボニル、C2−C8ジアルキルアミノ、C2−C6ジアルキルカルボキサミド、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルキルスルフィニル、C1−C6ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル、スルホンアミド及びスルホン酸からなる群から各々独立に選択され、該フェニル基は、場合によっては、1、2又は3個のハロゲンで置換されている。)。 - R1及びR2が、H、C1−C6アシルオキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルスルホニル、アリール、アリール−C1−C4−アルキレニル、カルボ−C1−C6アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C3−C7シクロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヒドロキシルからなる群から各々独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2が、H、メチル、t−ブチル、フェニル、シアノ、トリフルオロメチル、クロロ及びブロモからなる群から各々独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1がHであり、R2がシアノ、クロロ又はブロモである、請求項1に記載の化合物。
- R1とR2がどちらもHである、請求項1に記載の化合物。
- R3、R4及びR5が、H、メチル、メトキシ及びブロモからなる群から各々独立に選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R3、R4及びR5が各々Hである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R6及びR7が、H及びメチルからなる群から各々独立に選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- R6とR7がどちらもHである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R8及びR9が、H、C1−C3アルキル、アリール、C1−C3アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から各々独立に選択され、又は
R8とR9が一緒になってオキソを形成し、又は
R8とR9が、それら両方が結合している原子と一緒になってC3−C7シクロアルキル環を形成する、
請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。 - R8とR9がどちらもHである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R8とR9が一緒にオキソを形成する、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R10、R11、R12、R13及びR14が、H、C1−C6アシルオキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルアミノ、C1−C6アルキルカルボキサミド、C1−C6アルキルスルホンアミド、C1−C6アルキルスルホニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ジアルキルカルボキサミド、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル、スルホンアミド及びスルホン酸からなる群から各々独立に選択され、該フェニル基が、場合によっては、1、2又は3個のハロゲンで置換されている、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R10、R11、R12、R13及びR14が、H、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、−NHSO2CH3、メチルスルホニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、シクロヘキシル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、モルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、チエン−2−イル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル及びスルホン酸からなる群から各々独立に選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R10とR12がどちらもFであり、
R11、R13及びR14が各々Hである、
請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。 - 式(Ie)の化合物及び薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物から選択され、
R6及びR7が、H及びC1−C3アルキルからなる群から各々独立に選択され、
R8及びR9が、H及びハロゲンからなる群から各々独立に選択され、又は
R8とR9が一緒になってオキソを形成し、
R10、R11、R12、R13及びR14が、H、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、C2−C8ジアルキルアミノ、C1−C6アルキルスルホンアミド、C1−C6アルキルスルホニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−C6シクロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル及びスルホン酸からなる群から各々独立に選択される、
請求項1に記載の化合物。 - 式(Ie)の化合物及び薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物から選択され、
R6とR7がどちらもHであり、
R8及びR9が、H及びFからなる群から各々独立に選択され、又は
R8とR9が一緒になってオキソを形成し、
R10、R11、R12、R13及びR14が、H、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、−NHSO2CH3、メチルスルホニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、シクロヘキシル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、モルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、チエン−2−イル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル及びスルホン酸からなる群から各々独立に選択される、
請求項1に記載の化合物。 - 以下の化合物及び薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物から選択される請求項1に記載の化合物:
(3−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)(4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)メタノン;
8−(4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−カルボニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボニトリル;
(4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
1−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
(4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(2−tert−ブチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)(4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)メタノン;
(4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(4−(2−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(3−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)(4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)メタノン;
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル(4−(4−メトキシフェネチル)ピペラジン−1−イル)メタノン;
(4−(3,4−ジメトキシフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(4−(3−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(4−(4−クロロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(4−(3−クロロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(4−(2−クロロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(4−(2−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(4−(2,4−ジクロロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−1−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニル)エタノン;
2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン;
N−(2−ヒドロキシ−5−(2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)アセチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
1−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(ビフェニル−4−イル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)エタノン;
(4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(5,7−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
1−(4−シクロヘキシルフェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−1−フェニルプロパン−1−オン;
1−(4−クロロ−2−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン;
2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−1−(4−(チオフェン−2−イル)フェニル)エタノン;
(4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(7−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
2−ヒドロキシ−5−(2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)アセチル)ベンズアミド;
2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン;
4−(2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)アセチル)ベンゾニトリル;
1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−ニトロフェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−1−(4−モルホリノフェニル)エタノン;及び
(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)(4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)メタノン。 - 以下の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物及び水和物から選択される請求項1に記載の化合物:
(3−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)(4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)メタノン。 - 以下の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物及び水和物から選択される請求項1に記載の化合物:
8−(4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−カルボニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボニトリル。 - 以下の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物及び水和物から選択される請求項1に記載の化合物:
(4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン。 - 以下の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物及び水和物から選択される請求項1に記載の化合物:
1−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン。 - 以下の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物及び水和物から選択される請求項1に記載の化合物:
(4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン。 - 以下の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物及び水和物から選択される請求項1に記載の化合物:
(2−tert−ブチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)(4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)メタノン。 - 以下の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物及び水和物から選択される請求項1に記載の化合物:
(3−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)(4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)メタノン。 - 以下の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物及び水和物から選択される請求項1に記載の化合物:
(4−(2,4−ジクロロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン。 - 以下の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物及び水和物から選択される請求項1に記載の化合物:
(4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(5,7−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン。 - 以下の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物及び水和物から選択される請求項1に記載の化合物:
(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)(4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)メタノン。 - 請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬剤組成物。
- 個体における5−HT2A媒介性障害を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物又は請求項31に記載の薬剤組成物を含み、該5−HT 2A 媒介性障害が、不眠症及び関連する睡眠障害、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、アンギナ、脳卒中、心房細動、血栓症、ぜん息又はその症候、激越又はその症候、行動障害、薬剤性精神病、興奮性精神病、ジルドラツーレット症候群、そう病、器質性又はNOS精神病、精神病性障害、精神病、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症及び関連障害、糖尿病関連障害、および進行性多巣性白質脳症からなる群より選択される、組成物。
- 前記5−HT2A媒介性障害が睡眠障害である、請求項32に記載の組成物。
- 前記睡眠障害が睡眠異常である、請求項33に記載の組成物。
- 前記睡眠障害が不眠症である、請求項33に記載の組成物。
- 前記睡眠障害が錯睡眠である、請求項33に記載の組成物。
- 個体における徐波睡眠を増大させるための組成物であって、治療有効量の請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物又は請求項31に記載の薬剤組成物を含む、組成物。
- 個体における睡眠強化を改善するための組成物であって、治療有効量の請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物又は請求項31に記載の薬剤組成物を含む、組成物。
- 個体における睡眠持続を改善するための組成物であって、治療有効量の請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物又は請求項31に記載の薬剤組成物を含む、組成物。
- 個体における血小板凝集に関連する症状を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物又は請求項31に記載の薬剤組成物を含む、組成物。
- 5−HT2A媒介性障害の治療のための医薬品の製造における請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、該5−HT 2A 媒介性障害が、不眠症及び関連する睡眠障害、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、アンギナ、脳卒中、心房細動、血栓症、ぜん息又はその症候、激越又はその症候、行動障害、薬剤性精神病、興奮性精神病、ジルドラツーレット症候群、そう病、器質性又はNOS精神病、精神病性障害、精神病、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症及び関連障害、糖尿病関連障害、および進行性多巣性白質脳症からなる群より選択される、使用。
- 睡眠障害の治療のための医薬品の製造における請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 睡眠異常の治療のための医薬品の製造における請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 不眠症の治療のための医薬品の製造における請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 錯睡眠の治療のための医薬品の製造における請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 徐波睡眠を増大させるための医薬品の製造における請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 睡眠強化を改善するための医薬品の製造における請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 睡眠持続を改善するための医薬品の製造における請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 血小板凝集に関連する症状の治療のための医薬品の製造における請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 療法によるヒト又は動物の体の治療方法に使用するための組成物であって、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- 5−HT2A媒介性障害の治療方法に使用するための組成物であって、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物を含み、該5−HT 2A 媒介性障害が、不眠症及び関連する睡眠障害、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、アンギナ、脳卒中、心房細動、血栓症、ぜん息又はその症候、激越又はその症候、行動障害、薬剤性精神病、興奮性精神病、ジルドラツーレット症候群、そう病、器質性又はNOS精神病、精神病性障害、精神病、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症及び関連障害、糖尿病関連障害、および進行性多巣性白質脳症からなる群より選択される、組成物。
- 睡眠障害の治療方法に使用するための組成物であって、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- 睡眠異常の治療方法に使用するための組成物であって、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- 不眠症の治療方法に使用するための組成物であって、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- 錯睡眠の治療方法に使用するための組成物であって、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- 徐波睡眠を増大させるための方法に使用するための組成物であって、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- 睡眠強化を改善するための方法に使用するための組成物であって、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- 睡眠持続を改善するための方法に使用するための組成物であって、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- 血小板凝集に関連する症状の治療方法に使用するための組成物であって、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- 請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することを含む、組成物を製造する方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US96484907P | 2007-08-15 | 2007-08-15 | |
US60/964,849 | 2007-08-15 | ||
PCT/US2008/009740 WO2009023253A2 (en) | 2007-08-15 | 2008-08-14 | IMIDAZO[L,2-α]PYRIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE 5-HT2A SEROTONIN RECEPTOR USEFUL FOR THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010536757A JP2010536757A (ja) | 2010-12-02 |
JP2010536757A5 JP2010536757A5 (ja) | 2012-09-13 |
JP5393677B2 true JP5393677B2 (ja) | 2014-01-22 |
Family
ID=39828967
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010521039A Active JP5393677B2 (ja) | 2007-08-15 | 2008-08-14 | 5−HT2Aセロトニン受容体に関連した障害の治療のための5−HT2Aセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9567327B2 (ja) |
EP (1) | EP2190844B3 (ja) |
JP (1) | JP5393677B2 (ja) |
ES (1) | ES2421237T7 (ja) |
WO (1) | WO2009023253A2 (ja) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200523253A (en) | 2003-07-22 | 2005-07-16 | Arena Pharm Inc | Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
SA05260357B1 (ar) | 2004-11-19 | 2008-09-08 | ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك | مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به |
SG171681A1 (en) | 2006-05-18 | 2011-06-29 | Arena Pharm Inc | Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor |
USRE45336E1 (en) | 2006-05-18 | 2015-01-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
AU2007254244C1 (en) | 2006-05-18 | 2014-07-31 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 3-pyrazolyl-benzamide-4-ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
TWI415845B (zh) | 2006-10-03 | 2013-11-21 | Arena Pharm Inc | 用於治療與5-ht2a血清素受體相關聯病症之作為5-ht2a血清素受體之調節劑的吡唑衍生物 |
JP5393677B2 (ja) | 2007-08-15 | 2014-01-22 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 5−HT2Aセロトニン受容体に関連した障害の治療のための5−HT2Aセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体 |
US20110021538A1 (en) | 2008-04-02 | 2011-01-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor |
US9126946B2 (en) | 2008-10-28 | 2015-09-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto |
WO2010062323A2 (en) | 2008-10-28 | 2010-06-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of a 5-ht2a serotonin receptor modulator useful for the treatment of disorders related thereto |
US20120220581A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-08-30 | Janssen-Cilag, S.A. | IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PDE10 INHIBITORS |
WO2011075596A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
AR080754A1 (es) | 2010-03-09 | 2012-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10 |
CA2799416A1 (en) * | 2010-05-14 | 2011-11-17 | University Of Rochester | Compositions and methods for targeting a3g:rna complexes |
WO2013000924A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-01-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-ARYL-4-METHYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]QUINOXALINE DERIVATIVES |
RU2657540C2 (ru) | 2012-06-26 | 2018-06-14 | Янссен Фармацевтика Нв | Комбинации, содержащие ингибиторы pde 2, такие как 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалиновые соединения, и ингибиторы pde 10, для применения в лечении неврологических или метаболических расстройств |
CA2875057C (en) | 2012-07-09 | 2021-07-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazo[1,2-b]pyridazine and imidazo[1,2-a]pyrazine compounds and their use as inhibitors of the phosphodiesterase 10 enzyme |
EP2968320B1 (en) | 2013-03-15 | 2020-11-11 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
KR102421656B1 (ko) | 2013-12-03 | 2022-07-15 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 신규한 방법 |
WO2015089218A1 (en) | 2013-12-10 | 2015-06-18 | David Wustrow | Monocyclic pyrimidine/pyridine compounds as inhibitors of p97 complex |
BR112016023162B1 (pt) | 2014-04-04 | 2022-11-29 | Intra-Cellular Therapies, Inc | Compostos orgânicos gama-carbolinas, composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos no tratamento ou na profilaxia de transtornos de sistema nervoso central |
EP3125892A4 (en) * | 2014-04-04 | 2017-12-27 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
CN104557922A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-04-29 | 定陶县友帮化工有限公司 | 6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法 |
MX2017016413A (es) * | 2015-06-12 | 2018-08-01 | Axovant Sciences Gmbh | Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5ht2a de serotonina útiles para la profilaxis y el tratamineto de un trastorno conductual del sueño rem. |
CA2992518A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Axovant Sciences Gmbh | Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease |
IL309536A (en) | 2016-01-26 | 2024-02-01 | Intra Cellular Therapies Inc | organic compounds |
PL3407889T3 (pl) | 2016-03-25 | 2021-11-22 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Związki organiczne i ich zastosowanie w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniom ośrodkowego układu nerwowego |
JP2019510039A (ja) | 2016-03-28 | 2019-04-11 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 新規組成物および方法 |
EP3525763A4 (en) | 2016-10-12 | 2020-06-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | AMORPHE FIXED DISPERSIONS |
US10906906B2 (en) | 2016-12-29 | 2021-02-02 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
US10961245B2 (en) | 2016-12-29 | 2021-03-30 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines for treatment of central nervous system disorders |
BR112019019875A2 (pt) | 2017-03-24 | 2020-04-22 | Intra Cellular Therapies Inc | novas composições e métodos |
WO2019060298A1 (en) | 2017-09-19 | 2019-03-28 | Neuroenhancement Lab, LLC | METHOD AND APPARATUS FOR NEURO-ACTIVATION |
US11717686B2 (en) | 2017-12-04 | 2023-08-08 | Neuroenhancement Lab, LLC | Method and apparatus for neuroenhancement to facilitate learning and performance |
US11273283B2 (en) | 2017-12-31 | 2022-03-15 | Neuroenhancement Lab, LLC | Method and apparatus for neuroenhancement to enhance emotional response |
KR102031652B1 (ko) * | 2018-01-19 | 2019-10-14 | 서울대학교산학협력단 | 전이체 단백질 과발현 관련 질환의 양성자방출단층촬영 방사성추적자, 형광영상 진단 및 광역학 치료를 위한 전이체 단백질 표적 리간드 및 이의 제조방법 |
US11364361B2 (en) | 2018-04-20 | 2022-06-21 | Neuroenhancement Lab, LLC | System and method for inducing sleep by transplanting mental states |
EP3843739A4 (en) | 2018-08-31 | 2022-06-01 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | NEW METHODS |
KR20210052471A (ko) | 2018-08-31 | 2021-05-10 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 신규한 방법 |
CN113382683A (zh) | 2018-09-14 | 2021-09-10 | 纽罗因恒思蒙特实验有限责任公司 | 改善睡眠的系统和方法 |
Family Cites Families (152)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1643310A1 (de) | 1966-12-29 | 1971-06-03 | Dow Chemical Co | 4-Alkyl-2,5-dimethoxy-alpha-methyl-phenaethylamin und seine pharmakologisch vertraeglichen Salze |
US4099012A (en) | 1975-08-28 | 1978-07-04 | Ciba-Geigy Corporation | 2-pyrazolyl-benzophenones |
DE2926517A1 (de) | 1979-06-30 | 1981-01-15 | Beiersdorf Ag | Substituierte 3-aryl-pyrazole und 5-aryl-isoxazole und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2928485A1 (de) | 1979-07-14 | 1981-01-29 | Bayer Ag | Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen |
IL61721A (en) | 1980-12-16 | 1984-03-30 | Blank Izhak | Nitroglycerin preparations |
US4555399A (en) | 1983-11-18 | 1985-11-26 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Aspirin tablet |
US4985352A (en) | 1988-02-29 | 1991-01-15 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | DNA encoding serotonin 1C (5HT1c) receptor, isolated 5HT1c receptor, mammalian cells expressing same and uses thereof |
IT1227626B (it) | 1988-11-28 | 1991-04-23 | Vectorpharma Int | Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione |
EP0412798A3 (en) | 1989-08-08 | 1992-07-01 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Substituted pyridines, their preparation, formulations and use in dementia |
US5661024A (en) | 1989-10-31 | 1997-08-26 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | DNA encoding a human serotonic (5-HT2) receptor and uses thereof |
US5077409A (en) | 1990-05-04 | 1991-12-31 | American Cyanamid Company | Method of preparing bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor |
US5128351A (en) | 1990-05-04 | 1992-07-07 | American Cyanamid Company | Bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor |
US5260303A (en) * | 1991-03-07 | 1993-11-09 | G. D. Searle & Co. | Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists |
JPH04334357A (ja) | 1991-05-02 | 1992-11-20 | Fujirebio Inc | 酵素阻害作用を有するアシル誘導体 |
FR2682379B1 (fr) | 1991-10-09 | 1994-02-11 | Rhone Poulenc Agrochimie | Nouveaux phenylpyrazoles fongicides. |
FR2690440B1 (fr) | 1992-04-27 | 1995-05-19 | Rhone Poulenc Agrochimie | Arylpyrazoles fongicides. |
EP0714389B1 (en) | 1993-08-20 | 1998-06-17 | Smithkline Beecham Plc | Amide and urea derivatives as 5ht1d receptor antagonists |
FR2722369B1 (fr) | 1994-07-13 | 1998-07-10 | Rhone Poulenc Agrochimie | Compositions fongicides a base de derives 3-phenyl-pyrazoles pour le traitement du materiel vegetal de multiplication, nouveaux derives 3-phenyl-pyrazoles et leurs applications fongicides |
KR970706242A (ko) | 1994-10-04 | 1997-11-03 | 후지야마 아키라 | 우레아 유도체 및 ACAT-억제제로서 그의 용도(Urea derivatives and their use as ACAT-inhibitors) |
CA2135253A1 (en) | 1994-11-07 | 1996-05-08 | Michael Dennis | Compound screening based on a window of chemical-messenger-independent activity |
US6540981B2 (en) | 1997-12-04 | 2003-04-01 | Amersham Health As | Light imaging contrast agents |
TR199700749T1 (xx) | 1995-02-02 | 1998-02-21 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-HT resept�r antagonisti olarak indole t�revleri. |
JPH11503110A (ja) | 1995-02-17 | 1999-03-23 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Il−8受容体拮抗剤 |
US5856326A (en) | 1995-03-29 | 1999-01-05 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
AU5658496A (en) | 1995-04-20 | 1996-11-07 | Vectorpharma International S.P.A. | Composite with sodium starch glycolate as a support material and products thereof |
US5861431A (en) | 1995-06-07 | 1999-01-19 | Iotek, Inc. | Incontinence treatment |
WO1997003967A1 (en) | 1995-07-22 | 1997-02-06 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use |
US6054472A (en) | 1996-04-23 | 2000-04-25 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
US6005008A (en) | 1996-02-16 | 1999-12-21 | Smithkline Beecham Corporation | IL-8 receptor antagonists |
GB9607219D0 (en) | 1996-04-04 | 1996-06-12 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US6417393B1 (en) | 1996-05-24 | 2002-07-09 | Neurosearch A/S | Phenyl derivatives containing an acidic group, their preparation and their use as chloride channel blockers |
AU2962297A (en) | 1996-05-24 | 1998-01-05 | Neurosearch A/S | Phenyl derivatives useful as blockers of chloride channels |
BR9709938A (pt) | 1996-06-27 | 1999-08-10 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistas dos receptores de il-8 |
CA2269707C (en) | 1996-10-25 | 2005-08-16 | Edward M. Rudnic | Soluble form osmotic dose delivery system |
JP2001508767A (ja) | 1996-12-02 | 2001-07-03 | 藤沢薬品工業株式会社 | 5―ht拮抗作用を有するインドール―ウレア誘導体 |
US6420541B1 (en) | 1998-04-14 | 2002-07-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof |
US6541209B1 (en) | 1997-04-14 | 2003-04-01 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof |
US6297261B1 (en) | 1997-04-22 | 2001-10-02 | Neurosearch A/S | Substituted phenyl derivatives, their preparation and use |
US6696475B2 (en) | 1997-04-22 | 2004-02-24 | Neurosearch A/S | Substituted phenyl derivatives, their preparation and use |
US6028083A (en) | 1997-07-25 | 2000-02-22 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol |
AU8673198A (en) | 1997-07-29 | 1999-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Il-8 receptor antagonists |
WO1999009988A1 (en) | 1997-08-27 | 1999-03-04 | Hexal Ag | New pharmaceutical compositions of meloxicam with improved solubility and bioavailability |
JP4555468B2 (ja) | 1997-10-31 | 2010-09-29 | アベンテイス・フアルマ・リミテツド | 置換アニリド |
JPH11183942A (ja) | 1997-12-19 | 1999-07-09 | Nippon Mitsubishi Oil Corp | エレクトロクロミック素子 |
ID26956A (id) | 1997-12-22 | 2001-02-22 | Bayer Ag | Pencegahan raf kinase menggunakan simetris dan nonsimetris yang digantikan diphenil urea |
CA2315715C (en) | 1997-12-22 | 2010-06-22 | Bayer Corporation | Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas |
US7517880B2 (en) | 1997-12-22 | 2009-04-14 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas |
CA2325559A1 (en) | 1998-04-14 | 1999-10-21 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof |
US6140509A (en) | 1998-06-26 | 2000-10-31 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof |
GB9816263D0 (en) | 1998-07-24 | 1998-09-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US6358698B1 (en) | 1998-10-07 | 2002-03-19 | Acadia Pharmacueticals Inc. | Methods of identifying inverse agonists of the serotonin 2A receptor |
TR200101126T2 (tr) | 1998-10-22 | 2001-09-21 | Neurosearch A/S | İkameli fenil türevleri, hazırlanma ve kullanımları |
US6150393A (en) | 1998-12-18 | 2000-11-21 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Small molecule modulators of non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors |
US6180138B1 (en) | 1999-01-29 | 2001-01-30 | Abbott Laboratories | Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption |
CN1353605A (zh) | 1999-03-26 | 2002-06-12 | 欧洲凯尔特股份有限公司 | 芳基取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯及其应用 |
GB9909409D0 (en) | 1999-04-24 | 1999-06-23 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6469006B1 (en) | 1999-06-15 | 2002-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives |
IT1312115B1 (it) | 1999-06-24 | 2002-04-04 | Nicox Sa | Composti amorfi e relative composizioni farmaceutiche |
DE19934433A1 (de) * | 1999-07-22 | 2001-01-25 | Merck Patent Gmbh | N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate |
RU2002105011A (ru) | 1999-07-28 | 2004-01-20 | Авентис Фармасьютикалз Инк. (Us) | Замещенные оксоазагетероциклические производные |
US6541477B2 (en) | 1999-08-27 | 2003-04-01 | Scios, Inc. | Inhibitors of p38-a kinase |
WO2001021160A2 (en) | 1999-09-23 | 2001-03-29 | Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft | Carboxymide and aniline derivatives as selective inhibitors of pathogens |
US6531291B1 (en) | 1999-11-10 | 2003-03-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Antimicrobial activity of gemfibrozil and related compounds and derivatives and metabolites thereof |
EP1108720A1 (en) | 1999-12-08 | 2001-06-20 | Basf Aktiengesellschaft | Herbicidal 2-Pyrazolyl-6-Aryloxy-Pyri(mi)dines |
WO2001044193A1 (en) | 1999-12-16 | 2001-06-21 | Biostream Therapeutics | 1,3,4-substituted piperidine analogs and uses thereof in treating addictions |
JP2003518107A (ja) | 1999-12-20 | 2003-06-03 | ニューロメド テクノロジーズ, インコーポレイテッド | 部分飽和カルシウムチャネルブロッカー |
WO2001064676A2 (en) | 2000-02-28 | 2001-09-07 | Scios, Inc. | INHIBITORS OF p38-α KINASE |
FR2810979B1 (fr) | 2000-06-29 | 2002-08-23 | Adir | Nouveaux derives de diphenyluree, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
AU2002223492A1 (en) | 2000-11-14 | 2002-05-27 | Neurosearch A/S | Use of malaria parasite anion channel blockers for treating malaria |
AR035521A1 (es) | 2000-12-22 | 2004-06-02 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 3-indolina y composicion farmaceutica que los comprende |
WO2002076464A1 (en) | 2001-03-22 | 2002-10-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Anti-psychosis combination |
EP1414414B1 (en) | 2001-06-29 | 2007-11-07 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Process of thermodynamical activation of water-insoluble drugs loaded into cross-linked polymers |
JP4733877B2 (ja) | 2001-08-15 | 2011-07-27 | 富士通セミコンダクター株式会社 | 半導体装置 |
MXPA04002526A (es) | 2001-09-21 | 2004-05-31 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos que contienen lactama y sus derivados como inhibidores del factor xa. |
EP1509505A2 (en) | 2002-01-23 | 2005-03-02 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | SMALL MOLECULE MODULATORS OF THE 5−HT2A SEROTONIN RECEPTOR USEFUL FOR THE PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO |
US6743864B2 (en) | 2002-03-12 | 2004-06-01 | Basell Poliolefine Italia S.P.A. | Polyolefin compositions having high tenacity |
AU2003298514A1 (en) | 2002-05-17 | 2004-05-04 | Eisai Co., Ltd. | Methods and compositions using cholinesterase inhibitors |
CA2499494A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Pfizer Inc. | N-substituted piperidinyl-imidazopyridine compounds as 5-ht4 receptor modulators |
AU2003275093A1 (en) | 2002-09-24 | 2004-04-19 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Process of making phenylpyrazoles useful as selective 5ht2a modulators and intermediates thereof |
TW200529597A (en) | 2002-11-08 | 2005-09-01 | Interdigital Tech Corp | Composite channel quality estimation techniques for wireless receivers |
WO2004046110A1 (ja) | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤 |
WO2004058722A1 (en) | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a |
US20040248850A1 (en) | 2003-02-11 | 2004-12-09 | Kemia, Inc. | Compounds for the treatment of HIV infection |
EP1611128A2 (en) | 2003-03-28 | 2006-01-04 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor |
GB0309781D0 (en) | 2003-04-29 | 2003-06-04 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
SI1558582T1 (sl) | 2003-07-22 | 2006-06-30 | Arena Pharm Inc | Diaril in arilheteroaril secninski derivati kot modulatorji 5-HT2A serotoninskega receptorja, koristnega za profilakso in zdravljenje motenj, ki so znjim povezane |
TW200523253A (en) | 2003-07-22 | 2005-07-16 | Arena Pharm Inc | Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
EP1653960A4 (en) | 2003-08-13 | 2008-11-26 | Amgen Inc | MELANIN CONCENTRATION HORMONE RECEPTOR ANTAGONIST |
US7091236B1 (en) | 2003-08-20 | 2006-08-15 | Sciele Pharma, Inc. | Method for increasing the bioavailability of glycopyrrolate |
US20050054691A1 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-10 | St. Jude Children's Research Hospital | Carboxylesterase inhibitors |
JP2007504220A (ja) * | 2003-09-03 | 2007-03-01 | ガラパゴス・エヌブイ | イミダゾ[1,5−a]ピリジン又はイミダゾ[1,5−a]ピペリジン誘導体および5HT2A受容体関連障害に対する薬剤の製造のためのその使用 |
WO2005077345A1 (en) | 2004-02-03 | 2005-08-25 | Astrazeneca Ab | Compounds for the treatment of gastro-esophageal reflux disease |
CN1926114B (zh) | 2004-03-23 | 2011-08-24 | 艾尼纳制药公司 | 用于制备经取代n-芳基-n′-′3-(1h-吡唑-5-基)苯基脲及其中间体的方法 |
US20060014705A1 (en) | 2004-06-30 | 2006-01-19 | Howitz Konrad T | Compositions and methods for selectively activating human sirtuins |
US20060172992A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-08-03 | Eisai Co., Ltd. | Therapeutic agent for overactive bladder resulting from cerebral infarction |
US20080261952A1 (en) | 2004-08-16 | 2008-10-23 | Jason Bloxham | Aryl Urea Derivatives for Treating Obesity |
US20060063754A1 (en) | 2004-09-21 | 2006-03-23 | Edgar Dale M | Methods of treating a sleep disorder |
US7846915B2 (en) | 2004-10-20 | 2010-12-07 | Resverlogix Corporation | Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
EP1804785A2 (en) | 2004-10-27 | 2007-07-11 | Neurogen Corporation | Diaryl ureas as cb1 antagonists |
US7563785B2 (en) | 2004-10-29 | 2009-07-21 | Hypnion, Inc. | Quetiapine analogs and methods of use thereof |
AU2005302452B2 (en) | 2004-11-01 | 2010-12-09 | Seo Hong Yoo | Methods and compositions for reducing neurodegeneration in Amyotrophic Lateral Sclerosis |
SA05260357B1 (ar) | 2004-11-19 | 2008-09-08 | ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك | مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به |
GB0426313D0 (en) | 2004-12-01 | 2005-01-05 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO2006060654A2 (en) | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Divergence, Inc. | Pesticidal compositions and methods |
US20080015223A1 (en) | 2004-12-03 | 2008-01-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole Derivatives as Modulators of the 5-Ht2a Serotonin Receptor Useful for the Treatment of Disorders Related Thereto |
DE102004061593A1 (de) | 2004-12-21 | 2006-06-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte N-heterocyclische Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung |
EP1831172B1 (en) | 2004-12-28 | 2009-02-18 | Council of Scientific and Industrial Research | Substituted carbamic acid quinolin-6-yl esters useful as acetylcholinesterase inhibitors |
PT1858877E (pt) | 2005-01-14 | 2014-06-05 | Gilead Connecticut Inc | Ureias substituídas 1,3 diarilo, moduladoras da atividade de quinase |
US20080200530A1 (en) | 2005-01-19 | 2008-08-21 | Unett David J | Diaryl and Arylheteroaryl Urea Derivatives as Modulators of 5-Ht2a Serotonin Receptor Useful for the Prophylaxis or Treatment of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy |
US20060188569A1 (en) | 2005-01-21 | 2006-08-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable pharmaceutical formulations of zonisamide and methods for their manufacture |
AR052886A1 (es) | 2005-01-26 | 2007-04-11 | Arena Pharm Inc | Procedimientos para preparar fenilpirazol ureas sustituidas y para la obtencion de sus intermediarios de sintesis |
BRPI0607088A2 (pt) | 2005-01-27 | 2009-08-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | derivados de tetrahidrofurano heterocìclico tetracìclico como inibidores de 5ht2 no tratamento de distúrbios cns |
GT200600042A (es) * | 2005-02-10 | 2006-09-27 | Aventis Pharma Inc | Compuestos de bis arilo y heteroarilo sustituido como antagonistas selectivos de 5ht2a |
WO2006089871A2 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Neurosearch A/S | Diphenylurea derivatives useful as erg channel openers for the treatment of cardiac arrhythmias |
CA2599987A1 (en) | 2005-03-03 | 2006-09-08 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators |
GB0504828D0 (en) | 2005-03-09 | 2005-04-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB0505437D0 (en) | 2005-03-17 | 2005-04-20 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB0505725D0 (en) | 2005-03-19 | 2005-04-27 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
EP1877405B1 (en) | 2005-04-26 | 2010-03-03 | Hypnion, Inc. | Benzisoxazole piperidine compounds and methods of use thereof |
EP1734039A1 (en) | 2005-06-13 | 2006-12-20 | Esbatech AG | Aryl urea compounds as BETA-secretase inhibitors |
CA2613522A1 (en) | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Exelixis, Inc. | Imidazole based lxr modulators |
US7754724B2 (en) | 2005-06-30 | 2010-07-13 | Dow Agrosciences Llc | N-substituted piperazines |
US8093401B2 (en) | 2005-08-04 | 2012-01-10 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
US7544685B2 (en) | 2005-08-17 | 2009-06-09 | H. Lundbeck A/S | 2,3-dihydroindole compounds |
TWI329641B (en) | 2005-08-31 | 2010-09-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | (benzo[b]thiophen-4-yl)piperazine compounds, pharmaceutical compositions comprising the same, uses of the same and processes for preparing the same |
AU2006299656A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of a 5-HT2a serotonin receptor modulator useful for the treatment of disorders related thereto |
WO2007120600A2 (en) | 2006-04-10 | 2007-10-25 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 3-pyridinyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
GB0608655D0 (en) | 2006-05-03 | 2006-06-14 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic Treatment |
USRE45336E1 (en) | 2006-05-18 | 2015-01-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
AU2007254244C1 (en) | 2006-05-18 | 2014-07-31 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 3-pyrazolyl-benzamide-4-ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
SG171681A1 (en) | 2006-05-18 | 2011-06-29 | Arena Pharm Inc | Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor |
WO2007136875A2 (en) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Acetamide derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
WO2008027483A1 (en) | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzofuran derivatives as modulators of the 5-ht2a receptor |
TWI415845B (zh) | 2006-10-03 | 2013-11-21 | Arena Pharm Inc | 用於治療與5-ht2a血清素受體相關聯病症之作為5-ht2a血清素受體之調節劑的吡唑衍生物 |
TW200823204A (en) | 2006-10-17 | 2008-06-01 | Arena Pharm Inc | Biphenyl sulfonyl and phenyl-heteroaryl sulfonyl modulators of the histamine H3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
WO2008054748A2 (en) | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Indazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
US8969402B2 (en) | 2006-11-15 | 2015-03-03 | Steven A. Rich | Combined acetylcholinesterase inhibitor and quaternary ammonium antimuscarinic therapy to alter progression of cognitive diseases |
US9034890B2 (en) | 2006-11-15 | 2015-05-19 | Steven A. Rich | Combined acetylcholinesterase inhibitor and quaternary ammonium antimuscarinic therapy to alter progression of cognitive diseases |
US8097633B2 (en) | 2006-11-15 | 2012-01-17 | Rich Steven A | Uses for quaternary ammonium anticholinergic muscarinic receptor antagonists in patients being treated for cognitive impairment or acute delirium |
KR20090094125A (ko) | 2006-12-08 | 2009-09-03 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | Lxr 및 fxr 조절자 |
JP5393677B2 (ja) | 2007-08-15 | 2014-01-22 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 5−HT2Aセロトニン受容体に関連した障害の治療のための5−HT2Aセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体 |
EP2200610B1 (en) | 2007-09-21 | 2018-01-10 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Co-administration of pimavanserin with other agents |
WO2009074607A1 (en) | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Glaxo Group Limited | Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline |
US20110021538A1 (en) | 2008-04-02 | 2011-01-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor |
US9126946B2 (en) | 2008-10-28 | 2015-09-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto |
WO2010062323A2 (en) | 2008-10-28 | 2010-06-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of a 5-ht2a serotonin receptor modulator useful for the treatment of disorders related thereto |
GB201111712D0 (en) | 2011-07-08 | 2011-08-24 | Gosforth Ct Holdings Pty Ltd | Pharmaceutical compositions |
US20130331399A1 (en) | 2012-06-11 | 2013-12-12 | Psychogenics, Inc. | Treatment of Motor and Movement Disorder Side Effects Associated with Parkinson's Disease Treatments |
JOP20210047A1 (ar) | 2012-10-25 | 2017-06-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | عامل وقائي و/أو علاجي للأعراض السلوكية والنفسية المصحوبة بمرض تنكسي عصبي أو الأعراض الإندفاعية المصحوبة بمرض ذهني، يحتوي على بريكسبيرازول أو ملحه |
WO2014085362A1 (en) | 2012-11-27 | 2014-06-05 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Methods for the treatment of parkinson's disease psychosis using pimavanserin |
KR101472682B1 (ko) | 2013-07-23 | 2014-12-15 | 고려대학교 산학협력단 | 메타물질 제조 방법, 이에 의해 제조된 메타물질 구조 필름 및 이를 이용한 광학 이미징 시스템 |
-
2008
- 2008-08-14 JP JP2010521039A patent/JP5393677B2/ja active Active
- 2008-08-14 ES ES08795334T patent/ES2421237T7/es active Active
- 2008-08-14 US US12/673,463 patent/US9567327B2/en active Active
- 2008-08-14 WO PCT/US2008/009740 patent/WO2009023253A2/en active Application Filing
- 2008-08-14 EP EP08795334.5A patent/EP2190844B3/en active Active
-
2017
- 2017-01-06 US US15/400,670 patent/US10058549B2/en active Active
-
2018
- 2018-08-13 US US16/101,896 patent/US20190142826A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-09-09 US US17/015,358 patent/US20210128552A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2190844B1 (en) | 2013-04-10 |
US20210128552A1 (en) | 2021-05-06 |
ES2421237T7 (es) | 2013-09-30 |
US20110263592A1 (en) | 2011-10-27 |
ES2421237T3 (es) | 2013-08-29 |
WO2009023253A3 (en) | 2009-04-09 |
JP2010536757A (ja) | 2010-12-02 |
US20170151236A1 (en) | 2017-06-01 |
US20190142826A1 (en) | 2019-05-16 |
EP2190844B3 (en) | 2013-07-17 |
US9567327B2 (en) | 2017-02-14 |
US10058549B2 (en) | 2018-08-28 |
WO2009023253A2 (en) | 2009-02-19 |
EP2190844A2 (en) | 2010-06-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5393677B2 (ja) | 5−HT2Aセロトニン受容体に関連した障害の治療のための5−HT2Aセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体 | |
US20210380537A1 (en) | Pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto | |
AU2007254244B2 (en) | 3-pyrazolyl-benzamide-4-ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto | |
TWI409062B (zh) | 作為5-ht2a5-羥色胺受體之調節子而有用於與該受體有關的疾病之治療之3-苯基吡唑衍生物 | |
ES2536762T3 (es) | Aminas primarias y sus derivados como moduladores del receptor de la serotonina 5-HT2A útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con este | |
JP2009533442A (ja) | 5−ht2aセロトニン受容体関連障害の治療のために有用な5−ht2aセロトニン受容体のモジュレータとしての3−ピリジニル−ピラゾール誘導体 | |
JP2013545740A (ja) | バニロイド受容体リガンドとしての置換された複素芳香族カルボキサミド誘導体および尿素誘導体 | |
WO2008054748A2 (en) | Indazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto | |
JP2010502618A (ja) | セロトニン5−ht2a受容体のモジュレータとしてのベンゾフラン誘導体 | |
JP2009537556A (ja) | 5−ht2aセロトニンレセプターに関連する障害の処置に有用な5−ht2aセロトニンレセプターのモジュレーターとしてのアセトアミド誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110803 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110803 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120724 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130507 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130729 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130805 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130904 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20131004 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20131015 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5393677 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |