KR20020015308A - 아릴 치환된 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸 및 피롤,및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물에 관한 것으로, 하기 식에서 Het 및 R5-R13은 본 명세서에서 기술한 바와 같다. 본 발명은 또한 전신 및 국소 허혈 후의 신경원 손상의 치료, 근위축성측삭경화증(ALS)과 같은 신경퇴행성 상태의 치료 또는 예방, 급성 또는 만성 통증의 치료, 예방 또는 개선, 항이명제, 항경련제, 항조울제, 국소 마취제, 항부정맥제, 당뇨병성 신경병질의 치료 또는 예방에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I

Description

아릴 치환된 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸 및 피롤, 및 이의 용도{ARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES, IMIDAZOLES, OXAZOLES, THIAZOLES AND PYRROLES, AND THE USE THEREOF}
국소 마취제, 예컨대 리도카인 및 부피바카인, 항부정맥제, 예컨대 프로파페논 및 아미오클라론 및 항경련제, 예컨대 라모트리긴, 페니토인 및 카바마제핀 등을 비롯한 치료 효능이 있는 여러 유형의 약물은 Na+채널 활성을 저해하거나 또는 변조에 의한 작용의 통상의 메카니즘을 공유하는 것이 밝혀졌다. 참고 문헌[Catterall, W.A.,Trends Pharmacol. Sci.8: 57-65 (1987)]. 이러한 각각의 제제는 Na+이온의 신속한 유입을 방해함으로써 작용하는 것으로 판명되었다.
최근, 기타의 Na+채널 차단제, 예컨대 BW619C89 및 리파리진은 전신 및 국소 허혈을 갖는 동물 모델에서의 신경보호 효능을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 현재임상 실험 중에 있다. 참고 문헌[Graham 등,J. Pharmacol Exp. Ther.269: 854-859 (1994), Brown 등,British J. Pharmacol.115: 1425-1432 (1995)].
Na+채널 차단제의 신경보호 작용은 이러한 독성자극성 아미노산 신경전달물질의 방출을 억제시킴으로써 허혈 중의 세포외 글루타메이트 농도를 감소시키는데 있어서의 이의 효능에 기인한 것이다. 글루타메이트 수용체 길항물질과 달리, Na+채널 차단제는 포유 동물의 백질에 저산소증 손상을 방지하게 된다. 참고 문헌[Stys 등,J. Neurosci.12: 430-439(1992)]. 그래서, 이들은 백질삭에 대한 손상이 두드러진 특정 유형의 졸중 또는 신경원 손상의 치료에 있어서 잇점을 제공할 수 있다.
Na+채널 차단제의 임상적 용도의 또다른 예로는 리루졸이 있다. 이 약물은 ALS를 앓고 있는 서브세트의 환자에게서의 생명을 연장시키는 것으로 밝혀졌으며 [Bensim 등,New Engl. J. Med.330: 585-591 (1994)], 그후 ALS의 치료에 대하여 FDA에서 승인받았다. 전술한 바와 같은 임상적 효능 이외에도, 카바마제핀, 리도카인 및 페니토인은 종종 신경병질 통증, 예컨대 3차 신경의 신경학, 당뇨병성 신경병질 및 기타 유형의 신경 손상으로부터의 질환을 치료하는 데 사용되고[Taylor 및 Meldrum,Trends Pharmacol. Sci.16: 309-316 (1995)], 카바마제핀 및 라모트리긴은 조울병의 치료에 사용되어 왔다[Denicott 등,J. Clin. Psychiatry55: 70-76 (1994)]. 또한, 만성 통증 및 이명 사이의 다수의 유사성을 기초로 하여[Moller, A.R.,Am. J. Otol.18: 577-585 (1997); Tonndorf,J. Hear. Res.28: 271-275(1987)], 이명은 만성 통증 지각의 형태로 간주되어야 하는 것이 제안되었다 [Simpson, J.J. 및 Davies, E.W.,Tip20: 12-18 (1999)]. 사실상, 리그노카인 및 카바마제핀은 이명의 치료에 있어서 유효한 것으로 밝혀졌다. 문헌[Majumdar, B. 등,Clin Otolaryngol.8: 175-180 (1983); Donaldson, I.Laryngol. Otol.95: 947-951 (1981)].
특히 신경독소와 결합하는 전압 민감성 Na+채널상의 적어도 5 내지 6개의 부위에 존재한다는 사실이 확인되었다[Catterall, W.A.,Science242: 50-61 (1988)]. 추가의 연구에 의하면, Na+채널에 의해 작용이 매개되는 치료적 항부정맥제, 항경련제 및 국소 마취제가 Na+채널의 세포간 측면과 상호 작용하며, 신경독소 수용체 부위 2와의 상호반응을 알로스테릭 억제함으로써 이들의 작용이 발생하는 것으로 밝혀졌다[Catterall, W.A.,Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.10: 15-43 (1980)].
PCT 국제 특허 출원 공보 WO96/40628호에는 하기 화학식의 세미카바존이 개시되어 있다.
상기 화학식에서, R1-R4는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C9알킬, C3-C9시클로알킬, 시아노, C1-C9알콕시 또는 C6-C10아릴옥시이고, R5는 수소, C1-C9알킬, C3-C9시클로알킬 또는 C6-C10아릴이고, X는 산소 또는 황이다. 이 화합물은 항경련제로서 유용한 것으로 개시되어 있다.
참고 문헌[Dimmock 등,J. Med. Chem.39: 3984-3997 (1996)]에는 마우스에게 복강내 투여시 또는 래트에게 경구 투여시 항경련 효능을 나타내는 (아릴옥시)아릴세미카바존이 개시되어 있다.
참고 문헌[Pevarello 등,J. Med. Chem.41: 579-590 (1998)]에는 하기 화학식을 갖는 2-[(아릴알킬)아미노]알칸아미드 유도체가 개시되어 있다.
상기 화학식에서, R1은 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸이고, R2는 클로로, 시아노, 플루오로, 메틸, 니트로, 메톡시 및 트리플루오로메틸이며, R3는 클로로 및 플루오로이고, X는 CH2O, 결합, CH2, CH2CH2, CH2S, CH2NH, OCH2, CH2CH2O, CH2CH2CH2O, CH2N(Me), NHCH2, CONH 및 CH=CH이다. 이러한 화합물은 나트륨 채널 차단제로서의 효능으로 인해 항경련제로서 유용한 것으로 개시되어 있다.
PCT 국제 특허 출원 공보 WO98/52940호에는 하기 화학식을 갖는 치환된 피라졸이 개시되어 있다.
상기 화학식에서, R1은 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐 및 아실이고, R3는 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 푸리닐, C-결합된 말레미드 및 피리디온 등으로 한정되어 있다. 이러한 화합물은 p38 키나제 억제제로서 유용한 것으로 개시되어 있다.
PCT 국제 특허 출원 공보 WO98/50348호에는 하기 화학식의 치환된 설폰아미드가 개시되어 있다.
상기 화학식에서, Z는 헤테로아릴기이다. 이 화합물은 금속단백분해효소 억제제인 것으로 개시되어 있다.
일본 특허 출원 제10168063호(CA 129: 91737)에는 하기 화학식의 화합물이 개시되어 있다.
이 화합물은 살균제로서 기재되어 있다.
유럽 특허 출원 제446,180호에는 하기 화학식의 치환된 피라졸이 개시되어 있다.
상기 화학식에서, X는 산소이고, Y는 OC2H5또는 OH이다. 이 화합물은 출발 물질로 개시되어 있다.
참고 문헌[Radwan, S.M.,Collect. Czech. Chem. Commun.57(7): 1553-1558 (1992)]에는 하기 화학식 화합물의 합성법이 기재되어 있다.
참고 문헌[Korshak, K.K., 등,Polym. Sci USSR (Engl. Transl.)6: 1087, 1196-1198 (1964) 및J. Polym. Sci Part A.3: 2425-2439 (1965)]에는 하기 화합물의 합성법이 기재되어 있다.
참고 문헌[Stille 등,J. Polym. Sci.Part A-1 6: 2317-2330 (1968)]에는 하기 화합물의 합성법이 기재되어 있다.
참고 문헌[Szmant 등,J. Am. Chem. Soc.78: 4386-4389 (1956)]에는 하기 화합물이 기재되어 있다.
참고 문헌[Grandberg 등,J. Gen. Chem.USSR (Engl. Transl) 30: 1404-1408 (1960)]에는 하기 화학식의 3-(4-페녹시페닐)피라졸의 합성법이 개시되어 있다.
상기 화학식에서, R1은 수소 또는 C(O)NH2이다. 여기서, R1이 수소인 경우, 피크르산염이 역시 생성된다.
하기의 피라졸은 입수 가능한 화학 디렉토리(ACD)의 일부이다.
2-클로로-6-[4-(1H-피라졸-5-일)페녹시]벤조니트릴, 2-클로로-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페녹시]벤조니트릴, 2-클로로-6-[4-[1-(4-클로로벤조일)-1H-피라졸-5-일]페녹시]벤조니트릴, 2-[4-(1-아세틸-1H-피라졸-5-일)페녹시]-6-클로로벤조니트릴, 2-클로로-6-(4-[1-[(4-클로로페닐)설포닐]-1H-피라졸-5-일]페녹시)벤조니트릴, 2-클로로-6-[4-[1-(메틸설포닐)-1H-피라졸-5-일]페녹시]벤조니트릴, 2-클로로-6-[4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]페녹시]벤조니트릴, 3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸, 3-[4-(4-니트로페녹시)페닐]-1H-피라졸, 3-[4-(4-메톡시페녹시)페닐]-1H-피라졸, 3-[4-(페닐티오)페닐]-1H-피라졸, 3-[4-(페닐설포닐)페닐]-1H-피라졸, 5-(메틸티오)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸, N1-페닐-5-(메틸티오)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-카복스아미드, (4-클로로페닐)[5-(메틸티오)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일]메타논, N1-(4-클로로페닐)-5-(메틸티오)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-카복스아미드, [5-(메틸티오)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일](페닐)메타논, 3-(2-클로로-4-[4-클로로페녹시])페닐피라졸, 1-페닐카바모일-3-(2-클로로-4-[4-클로로페녹시]페닐피라졸, 3-(2-클로로-4[4-클로로페녹시])페닐-1-(4-클로로페닐카바모일)피라졸, 3-(2-클로로-4[4-클로로펜옥실]페닐-1-(4-클로로벤조일)피라졸, 1-(4-클로로벤젠설포닐-3-(2-클로로-4-[4-클로로페녹시]페닐피라졸, 1-(2,4-디클로로페닐설포닐)-3-디메틸아미노-4-(4-페녹시페닐)-피라졸, N1-페닐-5-모르폴리노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-카복스아미드, 3-클로로-2-[5-[4-(페닐티오)페닐]-1H-피라졸-1-일]-5-(트리플루오로메틸)-피리딘 및 2-클로로-6-[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페녹시]-벤조니트릴.
참고 문헌[Yamada 등,Biosci. Biotechnol. Biochem.56: 1943-1948 (1992)]에는 하기 화학식의 화합물의 합성법이 기재되어 있다.
상기 화학식에서, R은 H 또는 Et이다. 이 화합물은 상추 파종(seedings)에서의 표백제로서 불활성이다.
참고 문헌[Kuwano 등,Agric. Biol. Chem.55: 2999-3004 (1991)]에는 하기화학식의 화합물의 합성법이 기재되어 있다.
이 화합물은 살충제로서 기재되어 있다.
참고 문헌[Walker 등,J. Chem. Soc.347-350 (1942)]에는 피크르산염으로서의 하기 화학식의 화합물이 기재되어 있다.
참고 문헌[Schubert 등,J. Prakt. Chem.18 (No. 3-4) 192-202 (1962)]에는 하기 화학식의 화합물이 기재되어 있다.
유럽 특허 출원 제269238호에는 식물 성장 조절제로서의 2-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카보니트릴 및 5-시아노-2-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-4-카복스아미드가 기재되어 있다.
WO99/11627, JP 05287563, JP 59075257, 문헌[Todorova 등, (Tr. Nauchnoizsled. Khim.-Farm. Inst.10: 85-94 (1978) 및 Vodenicharov 등, (Dokl. Bolg. Akad. Nauk.31(4): 441-444 (1978)]에는 치환된 벤즈이미다졸 유도체가 기재되어 있다.
참고 문헌[Golanova 등,Zh. Org. Khim.29: 1319-1324 (1993), Ermikow 등,Z. Obshch. Khim.58: 450-457 (1988) 및 Trofimov 등,Khim. Geterotsikl. Soedin.4: 489-491 (1978)]에는 2-(4-페녹시페닐)-1H-피롤이 기재되어 있다. 그러나, 이의 의약 용도에 관하여서는 기재되거나 또는 시사되어 있지 않다.
JP 07025849에는 농약 또는 의약에 대한 중간체로서 유용한 것으로 기재되어 있는 5-(4-페녹시페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-3-카보니트릴의 제법에 대해 기재되어 있다.
참고 문헌[Korostova 등,Khim. Geterotsikl. Soedin.5: 609-613 (1992)]에는 2-[4-(페닐티오)페닐]-1H-피롤의 합성법이 기재되어 있다.
참고 문헌[Anderson 등,J. Med. Chem.22: 977-980 (1979)]에는 항백혈병성 활성을 갖는 치환된 1,2-디메틸-5-[4-(페닐티오)]-1H-피롤 및 1,2-디메틸-5-[4-(페닐설포닐)]-1H-피롤이 개시되어 있다.
WO93/23374에는 항에스트로겐성 활성을 갖는 것으로 보고된 수개의 인돌 유도체가 개시되어 있다.
참고 문헌[Dann 등,Liebigs Ann. Chem.3: 409-425 (1984)]에는 항균 활성을 갖는 수개의 인돌 유도체가 기재되어 있다.
2-[4-[3-(아미노이미노메틸)페녹시]페닐]-1H-인돌-6-카복시미다미드는 항고혈압, 항종양, 수정저지, 항진균 및 항균 활성을 갖는 것으로 보고되어 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 포유 동물에서의 나트륨 채널의 차단에 반응하는 질환의 치료에 대하여서는 사용된 적이 없었다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I로 나타낸 아릴 치환된 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸 및 피롤이 항경련제이고, 나트륨(Na+) 채널의 차단제로서 작용한다는 발견을 토대로 한 것이다.
또한, 본 발명은 본 명세서에서 기재된 바와 같이 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 나트륨 채널의 과도한 활성으로 인해 병을 앓고 있는 포유 동물에서의 나트륨 채널의 차단에 반응하는 질환을 치료하는 것에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 항조울제으로서, 국소 마취제로서, 항부정맥제로서, 항경련제로서의 용도, 전신 및 국소 허혈에 수반되는 신경원 손상의 치료, 신경퇴행성 상태, 예컨대 근위축성측삭경화증(ALS)의 치료 또는 예방, 당뇨병성 신경병질의 치료 또는 예방, 이명의 치료, 그리고 급성 및 만성 통증 및 편두통을 비롯한 통증의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시 양태는 나트륨 채널의 차단제로서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시 양태는 하기의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 하기 화학식 I의 화합물을 투여함으로써, 전신 및 국소 허혈 후에 수반되는 신경원 손실을 치료, 예방 또는 개선하는 방법; 급성 및 만성 통증 및 신경병질 통증을 비롯한 통증을 치료, 예방 또는 개선하는 방법; 경련 및 신경퇴행성 상태를 치료, 예방 또는 개선하는 방법; 조울병을 치료, 예방 또는 개선하는 방법; 국소 마취제, 항부정맥제로서 사용하는 방법; 및 이명을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 실시 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 및 이와 혼합된 1 종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 나트륨 이온 채널의 차단에 반응하는 질환의 치료에 유용한 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명에 유용한 다수의 화합물은 지금까지 보고되지 않았다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 신규한 아릴 치환된 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸 및 피롤에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은3H 및14C 방사능 표지된 하기 화학식 I의 화합물 및 나트륨 채널상의 결합 부위에 대한 방사능 리간드로서의 이것의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시 양태 및 잇점은 이하의 발명의 상세한 설명에 기재되어 있으며, 부분적으로 상세한 설명으로부터 명백하거나 또는 본 발명의 실시에 의해 숙지할 수 있을 것이다. 본 발명의 실시 양태 및 잇점은 본 명세서에 첨부된 청구의 범위에서 지적된 구성 및 조합에 의해 숙지되고 달성될 수 있을 것이다.
상기의 일반적인 설명 및 이하의 상세한 설명은 예로서 제시하는 것으로서, 본 발명을 제한하는 것으로 이해하여서는 안된다.
본 발명은 의약 화학 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 아릴 치환된 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸 및 피롤 및, 이러한 화합물은 항경련 활성이 있으며, 이는 나트륨(Na+) 채널의 차단제로서 작용한다는 발견과 관련된 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 아릴 치환된 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸 및 피롤이 항경련제이며, Na+채널의 차단제로서 작용한다는 발견을 토대로 한 것이다. 이러한 발견에 의하면, 화학식 I의 화합물은 나트륨 이온 채널의 차단에 반응하는 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 이러한 구체예에 유용한 화합물은 하기 화학식 I의 아릴 치환된 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸 및 피롤 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물이다.
상기 화학식에서,
Het는
로 구성된 군에서 선택된 헤테로아릴이고;
R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, C(O)R14,CH2C(O)R14, S(O)R14및 SO2R14로 구성된 군에서 선택되며, 여기서 이들 모두는 임의로 치환 가능하고;
R2, R3및 R4는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 아르알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, 알킬카보닐, 헤테로시클로카보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 알킬설포닐 및 헤테로시클로설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 인접한 탄소 원자에서의 R기는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취하여 탄소환 또는 복소환을 형성할 수 있다. 이와 같이 함께 취한 R기에 의해 형성된 가교의 예로는 -OCH2O-, -OCF2O-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCH2CH2O-, -CH2N(R15)CH2-, -CH2CH2N(R15)CH2-, -CH2N(R15)CH2CH2- 및 -CH=CH-CH=CH- 등이 있으며, 여기서 R15는 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고;
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 수소, 할로, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 복소환, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 카복시알킬, 알콕시알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, 아실아미노, 아미드, 히드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카복시, 카보닐아미도 및 알킬티올로구성된 군에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R9및 R10또는 R10및 R11는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취하여 탄소환 또는 복소환을 형성한다. 함께 취한 R9및 R10또는 R10및 R11에 형성된 가교의 예로는 -OCH2O-, -OCF2O-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCH2CH2O-, -CH2N(R15)CH2-, -CH2CH2N(R15)CH2-, -CH2N(R15)CH2CH2- 및 -CH=CH-CH=CH-이고, 여기서 R15는 전술한 바와 같으며;
R14는 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, OR16, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴알킬아미노, 디알킬아미노알케닐, 복소환, 헤테로시클로알킬아미노 및 시클로알킬알킬아미노로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 이들 모두는 임의로 치환 가능하며; 여기서
R16은 수소, 임의로 치환된 알킬 및 알칼리 금속으로 구성된 군에서 선택되고;
X는 O, S, NR15, CH2, NR15C(O) 또는 C(O)NR15중 하나이며, 여기서 R15는 전술한 바와 같다.
본 발명의 유용한 화합물 중 한 군은 하기와 같은 화학식 I의 화합물이며, 여기서 Het는 (i)∼(vi)이고, R1-R16및 X는 전술한 바와 같으나, 단
1) Het가 (i) 또는 (ii)인 경우,
a) R1은 H이고, X는 O 또는 S이며, R2, R3및 R5-R13중 하나 이상은 H가아니나, 단, R3가 CH3인 경우 R11은 NO2가 아니며, 다른 치환체가 각각 H인 경우, R3는 -CH2CH2COOH가 아니고;
b) R1은 H이고, X는 O이며, R9∼R13중 하나는 NO2또는 OCH3이고, 하나 이상의 다른 치환체는 H가 아니며;
c) X는 O이며, R9또는 R13은 CN이고, Cl기는 CN에 대하여 오르토 위치에 있으며, R2, R3및 R5-R8중 하나 이상은 H가 아니며;
d) X는 O이고, R5및 R11은 Cl이고, R6∼R10, R12및 R13중 하나 이상은 H가 아니고;
e) X는 O이고, R2는 메틸티오이며, R1은 H 또는 C(O)R14이며, 여기서 R14는 임의로 치환된 페닐이고, R5-R13중 하나 이상은 H가 아니거나; 또는
f) R1은 C(O)NH2이고, X는 O이며, R2, R3및 R5-R13중 하나 이상은 H가 아니며;
2) Het가 (iii)인 경우,
a) R1은 H이고, X는 O 또는 CH2이며, R2및 R3가 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성하고, R5-R13은 모두가 H는 아니며;
b) R1은 Et이고, R2및 R3은 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성하며, X는 -NEt가 아니거나; 또는
c) R1은 H이고, X가 O이며, R2-R13은 모두가 H는 아니며;
3) Het가 (iv)이고, R1이 H 또는 알킬인 경우, R2-R13은 모두가 H는 아니거나; 또는
4) Het가 (vi)인 경우,
a) X는 O, S 또는 CH2이고, R2및 R4는 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성하지 않으며;
b) R1은 H이고, X는 O 또는 S이고, R2-R13은 모두가 H는 아니거나; 또는
c) X는 S이고, R1및 R2는 모두 Me이고, R3및 R4중 하나 이상은 -CH2OH가 아니다.
화학식 I의 범위에 포함되는 바람직한 화합물의 한 군은 R1이 C(O)R14또는 SO2R14이고, 여기서 R14는 아미노 또는 C1-C6알킬이며, X는 O 또는 S인 화합물이다.
화학식 I의 범위에 포함되는 바람직한 화합물의 한 군은 R1이 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C1-C6알킬 또는 CH2C(O)R14이고, 여기서 R14는 임의로 치환된 복소환, 예컨대 N-모르폴리닐, N-피롤리디닐 또는 N-피페라지닐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, C1-C6디알킬아미노, 또는 OR16이고, 여기서 R16은 C1-C6알킬이다.
화학식 I의 범위에 포함되는 바람직한 화합물의 한 군은 Het가 (i), (ii),(iv) 및 (v)로 구성된 군에서 선택되는 화합물이 있다.
Het가 (iii), (iv) 또는 (v)인 경우, R1은 H 또는 알킬이 바람직하며, R2및 R3는 모두 수소이다.
Het가 (vi)인 경우, R1은 수소, R2는 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐, 헤테로시클로카보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 알킬설포닐, 및 헤테로시클로설포닐로 구성된 군에서 선택되는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 아미노카보닐이며, R3및 R4는 모두 수소이다.
화학식 I의 범위에 포함되는 바람직한 화합물의 한 군은 Het가 (vii), (viii), (ix) 및 (x)로 구성된 군에서 선택된 화합물이 있다.
R1은 할로겐, 히드록시, 카바모일옥시, C1-C6아실, C1-C6알킬설포닐아미노, 아릴, 바람직하게는 페닐, 또는 아미노카보닐에 의해 임의 치환된 알킬, 헤테로아릴, 더욱 더 바람직하게는 피리미딘, C(O)R14, CH2C(O)R14, 또는 SO2R14으로 구성된 군에서 선택되며, 여기서 R14는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, OR16, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐아미노, 디(C1-C6)알킬아미노알케닐, 복소환, 및 헤테로시클로(C1-C6)알킬-아미노로 구성된 군에서 선택되며, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 R16은 전술한 바와 같다.
R14는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, OR16, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐아미노, 디(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알케닐, 복소환 및 헤테로시클로(C1-C6)알킬아미노로 구성된 군에서 선택되는 것이 바람직하고, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 R16는 상기 정의된 바와 같다.
R2-R4는 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 아미노(C1-C6)알킬, 아미노, C1-C6알킬티오, 시아노, C1-C6알킬설피닐, 히드록시(C1-C6)알킬, C1-C6알콕시, 아미노카보닐, C1-C6알킬아미노카보닐, C6-C10아릴아미노카보닐, C6-C10아릴(C1-C6)알킬아미노-카보닐, C1-C6알킬카보닐아미노, C6-C10아릴카보닐아미노, C6-C10아릴(C1-C6)알킬카보닐아미노, C1-C6알킬카보닐, 헤테로시클로카보닐, 아미노설포닐, C1-C6알킬아미노설포닐, C1-C6알킬설포닐 및 헤테로시클로설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것이 바람직하고, 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노 C1-C6알킬, C1-C6알킬티오 및 아미노카보닐로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
R5-R13의 바람직한 예로는 수소, 할로, C1-C6할로알킬, C6-C10아릴, C4-C7시클로알킬, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C6-C10아릴(C1-C6)알킬, C6-C10아릴(C2-C6)알케닐, C6-C10아릴(C2-C6)알키닐, C1-C6히드록시알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, C1-C6아실아미도, 히드록시, 티올, C1-C6아실옥시, 아지도, C1-C6알콕시 또는 카복시 등이 있다. R5-R13은 각각 수소 원자를 대신할 수 있으며, 그렇지 않을 경우에는 R기가 결합된 아릴 고리상의 임의의 위치에 존재한다.
R5-R8은 모두 수소인 화합물이 바람직하다.
X는 O 또는 S, 더욱 바람직하게는 X는 O이다.
R3및 R4는 모두 H인 것이 바람직하다.
본 발명의 유용한 화합물의 기타의 군으로는 하기의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물이 있다.
상기 화학식에서,
Het2는
으로 구성된 군에서 선택되고;
A는 C(O), CH2C(O), S(O) 및 SO2로 구성된 군에서 선택되고; R2-R15는 화학식 I와 관련하여 전술한 바와 같고;
X는 O 또는 S이며;
단, Het2가 (i)2또는 (ii)2인 경우,
a) X는 O, R2는 메틸티오이고, R1은 H 또는 C(O)R14이고, 여기서 R14는 임의로 치환된 페닐이고, R5-R13중 하나 이상은 H가 아니거나; 또는
b) R1은 C(O)NH2이고, X는 O이고, R2, R3및 R5-R13중 하나 이상은 H가 아니다.
특히, 화학식 II의 화합물은 R14가 아미노, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알킬아미노 또는 임의로 치환된 복소환, 예컨대 N-모르폴리닐, N-피롤리디닐 및 N-피페라지닐이고,
R2, R3및 R4는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬티오 또는 C1-C6알킬설피닐이며,
X는 0이나, 단 화합물은 3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-카복스아미드가 아닌 화합물이 바람직하다.
또한, 화학식 II의 바람직한 화합물은 A가 C(O) 또는 CH2C(O), X는 O이고, R14, R2, R3, 및 R4는 전술한 바와 같다.
추가로, 화학식 II의 바람직한 화합물은 A가 S(O) 또는 SO2, 바람직하게는 SO2이고, R2-R4는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬, X는 O인 화합물이다. 또한, 화학식 II의 바람직한 화합물은 A가 S(O) 또는 SO2, 바람직하게는 SO2이고, R2-R4가 H이며, R14가 메틸이고, X는 O인 화합물이다.
본 발명의 유용한 화합물의 추가의 기타 군은 하기 화학식 III의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물이다.
상기 화학식에서,
Het3는
로 구성된 군에서 선택되고;
R'1은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, C(O)R14,CH2C(O)R14, S(O)R14및 SO2R14로 구성된 군에서 선택되고;
R'2는 아릴기에 결합된 연결 원자가 아닌 탄소 원자에 결합되며, 이는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 아르알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, 알킬카보닐, 헤테로시클로카보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 알킬설포닐, 및 헤테로시클로설포닐로 구성된 군에서 선택되며;
R'5, R'6, R'9및 R'10은 수소, 할로, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 아미노알킬, 카복시알킬, 알콕시알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, 아실아미노, 아미드, 히드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카복시, 카보닐아미도 및 알킬티올로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R14는 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, OR16, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 디알킬아미노알케닐, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알케닐, 아릴알케닐, 복소환, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬알킬아미노로 구성된 군에서 선택되며, 여기서 이들 모두는 임의로 치환될 수 있으며; 여기서
R16은 수소, 임의로 치환된 알킬 및 알칼리 금속으로 구성된 군에서 선택되고;
X는 O, S, NR15, CH2, NR15C(O) 또는 C(O)NR15중 하나이고, 여기서 R15는 전술한 바와 같으나, 단
1) Het가 (i)3또는 (ii)3인 경우,
a) R'1은 H이며, X는 O 또는 S이고, R'2, R'5, R'6, R'9및 R'10중 하나 이상은 H가 아니나, 단 R'2가 CH3인 경우, R'9또는 R'10은 NO2가 아니며, 기타의 치환체가 각각 H인 경우 R'2는 -CH2CH2COOH가 아니며;
b) R'1은 H이며, X는 O이고, R'9또는 R'10은 NO2또는 OCH3이고, 기타의 치환체 중 하나 이상은 H가 아니며;
c) X는 O이고, R'9및 R'10은 CN 및, CN에 대해 오르토 위치의 Cl기이며, R'2, R'5또는 R'6중 하나 이상은 H가 아니고;
d) X는 O이고, R'5및 R'9은 Cl이고, R'6또는 R'10중 하나 이상은 H가 아니며;
e) X는 O이며, R'2는 메틸티오이고, R'1은 H 또는 C(O)R14이며, 여기서 R14는 임의로 치환된 페닐이며, R'5, R'6, R'9또는 R'10중 하나 이상은 H가 아니거나; 또는
f) R'1은 C(O)NH2이고, X는 O이며, R'2, R'5, R'6, R'9또는 R'10중 하나 이상은 H가 아니며;
2) Het가 (iii)3인 경우, R'1은 H이고, X는 O이며, R'5, R'6, R'9또는 R'10은 모두가 H는 아니고,
3) Het가 (iv)3이고, R'1은 H 또는 알킬인 경우, R'5, R'6, R'9또는 R'10은 모두가 H는 아니거나, 또는
4) Het가 (vi)3인 경우, R'1은 H이고, X는 O 또는 S이며, R'5, R'6, R'9또는 R'10은 모두가 H는 아니다.
화학식 III의 화합물에서 X는 O 또는 S인 것이 바람직하다.
Het3이 (i)3또는 (ii)3인 경우, R'1은 헤테로아릴, C(O)R14, CH2C(O)R14, 또는 SO2R14이고, 여기서 R14는 아미노, 알킬, 알킬아미노 또는 복소환이고, 더욱 바람직하게는 아미노이며, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있다. R'2가 아미노카보닐인 경우, R'1은 수소인 것이 바람직하다.
Het3이 (vi)3인 경우, R'1은 수소이고, R'2는 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐, 헤테로시클로카보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 알킬설포닐 및 헤테로시클로설포닐로 구성된 군에서 선택되고, 바람직하게는 아미노카보닐이며,
Het3가 (iii)3, (iv)3또는 (v)3인 경우, R'1은 수소 또는 알킬이고, R'2는 수소인 것이 바람직하다.
R'2는 수소, C1-C6알킬, 할로(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 알콕시(C1-C6)알킬, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, 카복시(C1-C6)알킬, C1-C6알킬아미노, 아미노카보닐, C1-C6알킬아미노카보닐, C1-C6알킬카보닐, 헤테로시클로카보닐, 아미노설포닐, C1-C6알킬아미노설포닐, C1-C6알킬설포닐 및 헤테로시클로설포닐로 구성된 군에서 선택되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 수소, 알킬, 할로(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 알콕시(C1-C6)알킬, 알킬티오, 알킬아미노 및 아미노카보닐이다. R'2는 수소 또는 아미노카보닐인 것이 더욱 바람직하다.
R'5, R'6, R'9및 R'10은 수소, 할로, 할로(C1-C6)알킬, C1-C6알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알킬, 알콕시(C1-C6)알킬, 니트로, 아미노, C1-C6아실아미노, 아미드, 히드록시, 티올, C1-C6아실옥시, C1-C6알콕시, 카복시, 카보닐아미도 및 C1-C6알킬티올로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다.
Het3가 (i)3, (ii)3또는 (vi)3인 경우, R'2는 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 결합되는 것이 바람직하다.
Het3가 (i)3, (ii)3, (iii)3, (iv)3및 (v)3으로 구성된 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
화학식 III의 바람직한 화합물의 한 군의 예로는 Het3가 (i)3또는 (ii)3이고, R'1은 C(O)R14이며, R'2는 전술한 바와 같고, R'5, R'6및 R'10은 수소, 할로, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 아미노알킬, 카복시알킬, 알콕시알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, 아실아미노, 아미드, 히드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카복시, 카보닐아미도 및 알킬티올로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, R'9은 할로, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 아미노알킬, 카복시알킬, 알콕시알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, 아실아미노, 아미드, 히드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카복시, 카보닐아미도 및 알킬티올로 구성된 군에서 선택되고, R14-R16및 X는 전술한 바와 같다.
화학식 III의 바람직한 화합물의 또다른 군은 Het3이 (iii)3, (iv)3, (v)3또는 (vi)3인 경우, R'1은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, C(O)R14, CH2C(O)R14, S(O)R14및 SO2R14로 구성된 군에서 선택되고, R'2는 전술한 바와 같고, R'5, R'6및 R'10은 수소, 할로, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 아미노알킬, 카복시알킬, 알콕시알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, 아실아미노, 아미드, 히드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카복시, 카보닐아미도 및 알킬티올로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, R'9는 할로, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 아미노알킬, 카복시알킬, 알콕시알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, 아실아미노, 아미드, 히드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카복시, 카보닐아미도 및 알킬티올로 구성된 군에서 선택되고, R14-R16및 X는 전술한 바와 같은 것인 화합물이 있다.
본 발명의 유용한 화합물의 기타의 군은 하기 화학식 IV의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물 등이 있다.
상기 화학식에서,
Het4는
로 구성된 군에서 선택되고;
R'2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 아르알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, 알킬카보닐, 헤테로시클로카보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 알킬설포닐 및 헤테로시클로설포닐로 구성된 군에서 선택되고;
R'5, R'6, R'9및 R'10은 수소, 할로, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 아미노알킬, 카복시알킬, 알콕시알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, 아실아미노, 아미드, 히드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카복시, 카보닐아미도 및 알킬티올로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
X는 O, S, NR15, CH2, NR15C(O) 또는 C(O)NR15중 하나이고, 여기서 R15는 전술한 바와 같다.
Het4는 (vii)4및 (x)4로 구성된 군에서 선택되는 것이 바람직하다. R'2, R'5, R'6, R'9및 R'10은 화학식 III에 대해 정의된 바와 같은 것이 바람직하다.
본 발명의 이러한 방법에 사용될 수 있는 화합물의 바람직한 비제한적인 예로는
3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸,
5-메틸티오-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-카복스아미드,
5-메틸설피닐-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-카복스아미드,
3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복스아미드,
3-[4-(4-니트로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복스아미드,
3-[4-(4-메톡시페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복스아미드,
3-[4-(4-아미노페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복스아미드,
3-[4-(4-시아노페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복스아미드,
3-[4-(3-클로로-2-시아노페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복스아미드,
3-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복스아미드,
3-[4-(4-클로로-2-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복스아미드,
3-[4-(2-클로로-4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복스아미드,
1-[3-[4-(4-니트로페녹시)페닐]-1H-피라졸릴]에타논,
2-메틸-1-[3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸]프로파논,
1-메탄설포닐-3-(4-페녹시)페닐-1H-피라졸,
2-{5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-일}-1-(4-메틸)피페라진-1-일-에타논,
1-{5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-일}-2-메틸-프로판-2-올,
1-{5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-일}-프로판-2-온,
1-모르폴린-4-일-2-{5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-일}-에타논,
1-[2-(메탄설포닐아미노)에틸]-5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸,
1-(2-카바모일옥시에틸)-5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸,
3-[4-(4-플루오로페닐티오)페닐]-1H-피라졸-1-카복스아미드,
3-[4-(4-플루오로페닐티오)페닐]-1H-피라졸,
2-[5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피라졸-1-일]에탄올,
3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복실산 디메틸아미드,
1-벤질-5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸,
2-[3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-2H-피라졸-2-일]-1-피롤리딘-1-일 에타논,
2-(N-메틸아세트아미도)-3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-2H-피라졸,
2-{5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피라졸-1-일}-아세트아미드,
2-{3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피라졸-1-일}-아세트아미드,
3-{5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피라졸-1-일}-프로피온아미드,
3-[3-플루오로-4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복스아미드,
2-{3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피라졸-1-일}-피리미딘 및
2-{3-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]피라졸-1-일}피리미딘 등이 있다.
본 발명의 추가의 유용한 화합물의 예로는
4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-이미다졸,
4-[4-(4-플루오로페녹시)-3-플루오로페닐]-1H-이미다졸,
4-[4-(4-플루오로페녹시)-3-플루오로페닐]-1H-이미다졸, 염산염,
4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1H-이미다졸,
4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1H-이미다졸, 염산염,
4-[4-(2-플루오로-4-클로로페녹시)페닐]-1H-이미다졸, 염산염,
4-(4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-1H-이미다졸, 염산염,
4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-2-메틸-1H-이미다졸,
4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복스아미드,
2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-이미다졸, 염산염,
2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-벤즈이미다졸,
2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-이미다졸-4-카복스아미드,
2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-이미다졸-4-카보니트릴,
5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피롤-2-카복스아미드,
5-(4-페녹시페닐)피롤-2-카복스아미드,
메틸 5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]피롤-2-카복실레이트,
2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]옥사졸-4-카복스아미드, 및
4-[4-(4-플루오로페녹시)-3-플루오로페닐]티아졸-2-카복스아미드 등이 있다.
유용한 아릴기는 C6-C14아릴, 특히 C6-C10아릴이다. 통상의 C6-C14아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트라실, 인데닐, 아줄레닐, 비페닐, 비페닐레닐 및 플루오레닐기 등이 있다.
유용한 시클로알킬기는 C3-C8시클로알킬이다. 통상의 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 등이 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5∼14개의 고리 원자를 포함하며, 고리형 배열에 공유된 6, 10 또는 14개의 π전자를 포함하며, 탄소 원자 및 1,2 또는 3개의 산소, 질소 또는 황 이종원자를 포함하는 기를 말하며, 여기서 헤테로아릴기의 예로는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 벤조푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤족사조닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐 및 페녹사지닐기 등이 있다.
할로 또는 할로겐기의 예로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 등이 있다.
알킬기의 유용한 예로는 직쇄형 및 분지쇄형 C1-C10알킬기, 더욱 바람직하게는 C1-C6알킬기가 있다. 통상의 C1-C10알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 3-펜틸, 헥실 및 옥틸기 등이 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 벤젠 고리상에 2개의 인접한 위치에서 치환된 트리메틸렌기도 가능하다.
유용한 알케닐기는 C2-C6알케닐기, 바람직하게는 C2-C4알케닐 등이 있다. 통상의 C2-C4알케닐기의 예로는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐 및 s-부테닐 등이 있다.
유용한 알키닐기는 C2-C6알키닐기, 바람직하게는 C2-C4알키닐기 등이 있다.통상의 C2-C4알키닐기의 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 2-부티닐기 등이 있다.
유용한 아릴알킬기의 예로는 전술한 C6-C14아릴기 중 임의의 기로 치환된 전술한 C1-C10알킬기 중 임의의 것을 들 수 있다. 유용한 예로는 벤질, 펜에틸 및 나프틸메틸 등이 있다.
유용한 아릴알케닐기의 예로는 전술한 C6-C14아릴기 중 임의의 기로 치환된 전술한 C2-C4알케닐기 중 임의의 것을 들 수 있다.
유용한 아릴알키닐기의 예로는 전술한 C6-C14아릴기 중 임의의 기로 치환된 전술한 C2-C4알키닐기 중 임의의 것을 들 수 있다. 유용한 예로는 페닐에티닐 및 페닐프로피닐 등이 있다.
헤테로아릴알킬기의 유용한 기의 예로는 전술한 헤테로아릴기 중 임의의 기로 치환된 전술한 C1-C10알킬 중 임의의 것이 있다.
헤테로아릴알케닐기의 유용한 예로는 전술한 헤테로아릴기 중 임의의 기로 치환된 전술한 C2-C4알케닐기 중 임의의 것이 있다.
헤테로아릴알키닐기 유용한 예로는 전술한 헤테로아릴기 중 임의의 기로 치환된 전술한 C2-C4알키닐기 중 임의의 것이 있다.
시클로알킬알킬기의 유용한 예로는 전술한 시클로알킬기 중 임의의 기로 치환된 전술한 C1-C10알킬기 중 임의의 것이 있다.
할로알킬기의 유용한 예로는 하나 이상의 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자로 치환된 C1-C10알킬기, 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 및 트리클로로메틸기 등이 있다.
히드록시알킬기의 유용한 예로는 히드록시로 치환된 C1-C10알킬기, 예컨대 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 및 히드록시부틸기 등이 있다.
유용한 알콕시기의 예로는 전술한 C1-C10알킬기 중 하나에 의해 치환된 산소 등이 있다.
알킬티오기의 유용한 예로는 전술한 C1-C10알킬 중 하나에 의해 치환된 황을 포함한다.
유용한 아실아미노기로는 아릴-치환된 C2-C6치환된 아실기 뿐 아니라, 아미노 질소 원자에 결합된 임의의 C1-C6아실 (알카노일), 예컨대 아세트아미도, 프로피온아미도, 부타노일아미도, 펜타노일아미도, 헥사노일아미도 등이 있다.
아실옥시기의 유용한 예로는 옥시 (-O-)기에 결합된 임의의 C1-C6아실 (알카노일), 예컨대 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부타노일옥시, 펜타노일옥시, 헥사노일옥시 등이 있다.
용어 복소환은 본 명세서에서 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 3-7원 단일환 또는, 7-10원 이중환 고리계를 의미하며, 이는 O, N, 및 S로 구성된 군에서독립적으로 선택된 1∼4종의 이종원자로부터 그리고 탄소 원자로 이루어지며, 여기서 질소 및 황 이종원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소는 임의로 4차화될 수 있으며, 이는 전술한 복소환 고리가 벤젠 고리에 융합된 임의의 이중환기를 포함하며, 여기서 복소환 고리기는, 생성된 화합물이 안정한 경우 탄소 또는 질소 원자상에서 치환될 수 있다. 이의 비제한적인 예로는 피롤리딘, 피페라진, 모르폴린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 벤조디아제핀 등이 있다.
헤테로시클로알킬기의 유용한 예로는 전술한 복소환기 중 임의의 것에 의해 치환된 전술한 C1-C10알킬기의 임의의 것이 있다.
알킬아미노 및 디알킬아미노기의 유용한 예로는 -NHR17및 -NR17R18이 있으며, 여기서 R17및 R18은 C1-C10알킬기이다.
아미노카보닐기는 -C(O)NH2이다.
알킬아미노카보닐기의 유용한 예로는 -NHR17및 -NR17R18로 치환된 카보닐기가 있고, 여기서 R17및 R18은 전술한 바와 같은 C1-C10알킬기이다.
알킬카보닐기의 유용한 예로는 전술한 C1-C10알킬기 중 임의의 기로 치환된 카보닐기가 있다.
알킬티올기의 유용한 예로는 -SH기로 치환된 전술한 C1-C10알킬기 중 임의의 것이 있다.
유용한 알킬설피닐기의 예로는 설피닐 (-SO-)에 결합된 전술한 C1-C10알킬기중 임의의 것이 있다.
유용한 알킬설포닐기의 예로는 설포닐 (-SO2-)에 결합된 전술한 C1-C10알킬기 중 임의의 것이 있다.
유용한 알킬아미노설포닐기의 예로는 설포닐에 결합된 -NHR17및 -NR17R18기가 있으며, 여기서 R17및 R18은 전술한 C1-C10알킬기이다.
아미노설포닐은 -SO2NH2이다.
카바모일옥시기는 -O-C(O)-NH2이다.
카복시기는 -COOH이다.
아지도기는 -N3이다.
우레이도기는 -NH-C(O)-NH2이다.
아미노기는 -NH2이다.
아미드기는 작용기로서 -NHC(O)-를 갖는 유기 라디칼이다.
R1, R'1및 R14-R16상에서의 임의의 치환체의 예로는 전술한 바와 같은 할로, 할로(C1-C6)알킬, 아릴, 복소환, 시클로알킬, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C2-C6)알케닐, 아릴(C2-C6)알키닐, 시클로알킬(C1-C6)알킬, 헤테로시클로(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알킬, 알콕시(C1-C6)알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, C1-C6아실아미노,히드록시, 티올, C1-C6아실옥시, 아지도, C1-C6알콕시, 카복시, 아미노카보닐, 카바모일옥시, C1-C6알킬설포닐아미노, C1-C6아실 및 C1-C6알킬티올기 중 임의의 것이 있다. 바람직한 임의의 치환체의 예로는 할로, 할로(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 히드록시, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노카보닐, 카바모일옥시, C1-C6알킬설포닐아미노, C1-C6아실 및 아미노 등이 있다.
Dimmock 등의 미국 특허 제5,741,818호에 개시되어 있는 세미카바존(이는 다소 가요성의 분자임)과 달리, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸 및 피롤 고리는 강성이 훨씬 크다. 또한, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸 및 피롤 고리의 전자는 세미카바존의 것과는 매우 상이하다. 예를 들면, 세미카바존에 존재하는 2'-질소 대신에 피라졸의 2-위치에 질소 원자를 포함하며, 그리하여 이는 6 개의 전자 방향족 고리의 일부가 된다. 염기성 아민(pKa >7)을 함유하는 Pevarello의 문헌에 기재된 아미노알칸아미드와 달리, 본 발명의 헤테로아릴 화합물은 염기성일 필요는 없다. 예를 들어 피라졸은 pH 2.5에서만 반-양성자화되고, 전자 흡인 카보닐의 치환에 의해 염기도가 추가로 감소될 것으로 예상된다. 또한, 세미카바존 및 아미노프로피온아미드에 존재하는 1차 아미드는 본 발명에서 청구하는 아릴피라졸 및 아릴이미다졸에서의 나트륨 채널 차단제로서의 활성에 대해서는 필수사항이 아니다. 이러한 고려 사항을 기준으로 했을 때, 아릴 치환된 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸 및 피롤은 나트륨 채널 차단제로서 우수한 활성을 갖는다는 것은 놀라운 발견이다.
화학식 I의 화합물이 (Na+) 채널의 차단제이기 때문에, 나트륨 이온 유입에 의해 매개되는 다수의 질환 및 상태는 본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있다. 그러므로, 본 발명은 졸중, 전신 및 국소 허혈, CNS 외상, 저혈당증 및 수술, 척수 외상과 관련된 신경원 손실의 치료, 예방 또는 개선 방법; 알츠하이머 질환, 근위축성측삭경화증, 파킨스병을 비롯한 신경퇴행성 질환의 치료 또는 개선 방법; 불안, 경련, 녹내장, 편두통 및 근육 경련의 치료 또는 개선 방법에 관한 것이다. 또한, 화학식 I의 화합물은 항이명제, 항조울제로서, 국소 마취제로서, 그리고 항부정맥제로서 유용하며, 또한 수술, 만성 및 신경병질 통증을 비롯한 통증의 치료, 예방 또는 개선을 위한 것이다. 각각의 예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 유효량의 나트륨 채널 차단제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그를 치료를 요하는 동물에게 투여하는 것을 필요로 한다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 개시된 화합물의 모든 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 비제한적인 예로는 금속염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염, 세슘염 등; 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염, 마그네슘염 등; 유기 아민염, 예컨대 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등, 무기산, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등, 유기산염, 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 주석산염 등, 설포네이트, 예컨대 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등, 아미노산염, 예컨대 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 등이 있다.
또한, 본 명세서에서 개시된 본 발명은 개시된 화합물의 프로드러그도 포함하는 것을 의미한다. 프로드러그는 생체내에 활성 모(母) 약물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체로 간주한다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 개시된 화합물의 생체내 대사 산물을 포함하는 것을 의미한다. 이러한 산물은 주로 효소 반응에 의해, 투여된 화합물의 예를 들면, 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 반응으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 이의 대사 산물을 생성하기에 충분한 시간 동안 본 발명의 화합물을 포유 동물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물도 포함한다. 이러한 산물은 통상적으로 본 발명의 방사능 표지된 화합물을 생성하고, 이를 검출가능한 투여량으로 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이와 같은 동물에게 또는 사람에게 비경구 투여한 후, 대사가 일어나기에 충분한 시간 동안 방치한 후, 소변, 혈액 또는 기타의 생물학적 시료로부터 이의 전환 산물을 분리하는 것에 의해 식별한다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환된 1종 이상의 원자를 갖는 것에 의해 동위원소 표지된 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소, 예컨대2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl의 동위원소를 포함한다.
본 명세서에 개시된 특정의 화합물은 1 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 그리하여 거울상 이성체, 부분입체 이성체 및 기타의 입체 이성체의 형태를 생성할 수 있다. 또한, 본 발명은 라세미체 및 분해된 형태 및 이들의 혼합물 뿐 아니라, 가능한 모든 형태를 포함하는 것을 의미한다. 본 명세서에 개시된 화합물이 올레핀형 이중 결합 또는 기타의 기하 비대칭 중심을 포함하는 경우, 특별한 언급이 없는 한, 이는 E 및 Z 기하 이성체 모두를 포함시키고자 한다. 모든 호변 이성체도 마찬가지로 본 발명에 의해 포함시키고자 한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "입체 이성체"는 공간에서 이의 원자의 배향만이 상이한 개개의 분자의 모든 이성체에 대한 일반적인 용어이다. 이의 예로는 거울상 이성체 및, 다른 것의 거울상이 아닌 1 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성체(부분입체 이성체)를 포함한다.
용어 "키랄 중심"은 4개의 상이한 기가 결합된 탄소 원자를 의미한다.
용어 "거울상 이성체"는 거울상에서의 중첩이 불가능하여 광학 활성인 분자로서, 여기서 거울상 이성체는 한방향으로 편광면을 회전시키고, 이의 거울상은 반대 방향으로 편광면을 회전시키는 분자를 의미한다.
용어 "라세미"는 동일한 비율의 거울상 이성체의 혼합물로서 광학적으로 불활성인 것을 의미한다.
용어 "분해"는 분자의 2개의 거울상 이성체 중 하나의 분리 또는 농축 또는 결실을 의미한다.
또한, 본 발명은 나트륨 채널채널쇄에 반응하는 질환을 앓고 있는 동물에서 이러한 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 아릴 치환된 헤테로아릴 화합물의 특히 바람직한 구체예는 상기 정의된 화학식 I∼IV로 나타난다.
또한, 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 1H-피라졸은 하기 반응식 1 및 2의 예시적인 반응에 의해 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 1은 시안화나트륨을 사용하여 해당 3-치환된-1H-피라졸로부터 피라졸-1-카복스아미드를 형성하는 것을 예시한다.
3-치환된-1H-피라졸은 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 제조하거나 또는 상업적으로 입수 가능하다. 3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸, 3-[(4-니트로페녹시)페닐]-1H-피라졸, 3-[(4-메톡시페녹시)페닐]-1H-피라졸, 5-메틸티오-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸 및 3-[(3-클로로-2-시아노페녹시)페닐]-1H-피라졸은 라이언 사이언티픽(Ryan Scientific) (아일 오브 팜즈, SC)으로부터 얻었다.
1,5-이중치환된 피라졸은 하기 반응식 3에 도시한 바와 같이 제조할 수 있다.
Het가 (iii)인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 4에서의 예시적인 반응에 의해 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
Het가 (iv) 및 (v)인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 5에서의 예시적인 반응에 의해 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
Het가 (vi)인 화학식 I의 화합물은 참고 문헌[Pichon, M. 등,Tetrahedron Lett.37: 7963-7966 (1966) 및 Fournie-Zaluski, M-C 등,J. Med. Chem.39: 2594-2608 (1996)]의 방법을 사용하여 하기 반응식 6의 예시적인 반응에 의해 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
Het가 (vii)인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 7의 예시적인 반응에서 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
Het가 (x)인 화학식 I을 가진 화합물은 하기 반응식 8에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의3H 및14C 방사능 표지된 화합물 및 나트륨 채널 상의 그 결합 부위에 대한 방사능 표지 리간드로서의 그 용도에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명의 표지된 화합물의 한 가지 용도는 특이적인 수용체 결합을 특성을 나타내는 것이다. 본 발명의 표지된 화합물의 다른 용도로는 구조-활성 관계의 평가를 위한 동물 테스트의 대용이다. 수용체 분석은 경쟁 분석에서 화학식 I의 표지된 화합물의 농도를 고정시키고, 테스트 화합물의 농도를 증가시켜서 수행한다.
화학식 I의 삼중수소화 화합물은, 예를 들면 삼중수소로의 촉매적 탈할로겐화 반응에 의하여 삼중수소를 화학식 I의 화합물에 도입함으로써 제조할 수 있다. 이 방법은 적절한 촉매, 예를 들면 Pd/C의 존재 하에서 염기의 유무 하에 화학식 I의 화합물의 적절하게 할로겐-치환된 전구체를 삼중수소와 반응시키는 단계를 포함한다. 삼중수소화 화합물의 다른 적절한 제조 방법은 문헌[Filer,Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6]에서 찾아볼 수 있다.14C-표지된 화합물은14C 탄소를 가진 출발 물질을 사용함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 나트륨 채널 차단제 활성에 대한 해리된 해마상 뉴런의 전기 생리학적 분석에 의해 평가하였다. 또한, 이들 화합물은 래트 전뇌막 및 [3H]BTX-B를 사용하여 뉴런 전압 의존성 나트륨 채널에 대한 결합을 분석할 수 있었다.
나트륨 채널은 다양한 조직에서 발현되는 대형 경막 단백질이다. 이들은 전압 민감성 채널이며, 근육, 신경 및 심장 세포를 비롯한 많은 흥분 가능한 세포에서 활성 포텐셜과 관련된 분극화에 반응하는 Na+투과성의 급속한 증가의 원인이 된다.
본 발명의 한 가지 양태는 본 명세서에서 특이적인 Na+채널 차단제로서 기술되는 화합물의 작용의 메카니즘의 발견이다. 이 메카니즘의 발견에 기초하여, 이들 화합물은 국소 허혈 또는 전신 허혈에 기인하는 뉴런 손실을 치료하거나 또는 예방하는 데 유용하고, ALS, 불안 및 간질을 비롯한 신경퇴행성 장애를 치료하거나 또는 예방하는 데 유용한 것으로 생각된다. 또한, 이들은 신경병 통증, 수술 통증, 만성 통증 및 이명을 치료, 예방 또는 개선하는 데 효과적인 것으로 예상된다. 또한, 본 발명의 화합물은 항부정맥제, 마취제 및 항조울제로서 유용한 것으로 예상된다.
본 발명은 전압 민감성 나트륨 채널의 차단제인 화학식 I-IV의 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 바람직한 나트륨 채널 차단 성질을 가진 그러한 화합물들은 본 명세서에 기재된 전기 생리학적 분석에서 약 100 μM 이하의 IC50을 나타낸다. 바람직하게, 본 발명의 화합물은 약 10 μM 이하의 IC50을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 약 1.0 μM 이하의 IC50을 나타내는 것이 가장 바람직하다. 본 발명의 치환 헤테로아릴 화합물은 하기 전기 생리학적 분석 및 결합 분석에 의해 이들의 Na+채널 차단 활성에 대해 테스트할 수 있다.
전기 생리학적 분석 1
세포 준비: Na+채널의 hSkM1 이소형을 안정하게 발현하는 HEK-293 세포(반더빌트 대학 메디컬 스쿨의 Dr. A. L. George로부터 제공받음)를 전술한 바와 같이, 표준 기술을 사용하여 배양하였다[Verdoorn, T. A. 등,Neuron4: 919-928(1990)]. 전기 생리학적 분석을 위해, 세포를 융합 배양물로부터 재파종한 날에 1:40의 밀도로 35 mm 페트리 접시(폴리-D-리신으로 사전 코팅됨)에 도말였다. 본 발명자들은 도말 후 2 내지 3일 동안 세포를 재파종하기가 적당하다는 것을 경험하였다.
전압 민감성 Na + 전류의 패치 클램프 기록: Axopatch 200A 증폭기(미국 캘리포니아주 포스터 시티에 소재하는 액손 인스트러먼츠 제품)로 통상의 패치 클램프 기술[Hamill 등,Pfluegers Arch.391: 85-100(1981)]을 이용하여 전체 세포 전압 클램프 기록을 하였다. 기록은 뉴런 해리 후 2 내지 3 시간 이내에 이루어졌다. 기록 챔버를 약 1 ㎖/분의 속도로 외부 용액(150 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 10 mM 글루코스, pH 7.4(NaOH))으로 연속적으로 과융합하였다. 기록 피펫을 후벽(厚壁) 모세관(미국 플로리다주 사라소타에 소재하는 WPI 제품)으로부터 당기고, 가열 연마하였다. 피펫 저항은 11O mM CsF, 10 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 11 mM EGTA, 1O mM HEPES를 함유하고 CsOH로 pH를 7.4로 조절한 내부 용액으로 피펫을 충전하였을 경우, 1 내지 3 MΩ범위였다. 삼투몰 농도는 외부 용액과 내부 용액(세포 내부가 더 낮음) 간의 차가 15 내지 20 mmol/kg이 되게 설정하였다. 약물과 개입하는 세척물을 직선 배열의 유동 파이프(Drummond Microcaps, 2 ㎕, 64-mm 길이)를 통하여 가하였다. 화합물을 디메틸설폭시드(DMSO)에 용해시켜서 30 mM 스톡 용액을 만들었으며, 이어서 외부 용액으로 희석시켜서 최종 농도가 0.1내지 100 μM이 되게 하였다. 최고(1%) 농도에서, DMSO는 Na+전류의 크기를 단지 약간 저해하였다. 전류를 실온(22 내지 25℃)에서 기록하였으며, 5 kHz에서 활성 8극 베셀 필터(미국 매사추세츠주 하버힐에 소재하는 프리퀀시 디바이시즈 제품)로 여과하고, 10 내지 50 ㎲ 간격으로 디지탈화한 다음, Pclamp6/Clampex 소프트웨어(액손 인스트러먼츠 제품)를 갖춘 1200 아날로그/디지탈 인터페이스를 사용하여 저장하였다. 직렬 저항은 필요에 따라서 일반적으로 ~75%까지 상쇄하였다. 약물의 저해 효능은 테스트된 화합물의 농도를 증가시킴으로써 유발된 Na+전류의 피크 진폭 감소를 측정함으로써 평가하였다. Na+전류는 -100 mV 내지 -50 mV 범위에 걸친 유지 포텐셜로부터 -10 mV의 펄스 포텐셜로 막 전류를 스텝핑함으로써 유도하였다. 테스트 펄스 지속 기간은 5 내지 10 msec였으며, 주파수 ≤1 Hz에서 반복하였다. 농도 저해 곡선은 수학식 1에 맞추었다:
상기 식에서, I대조는 길항제 부재 하의 최대 Na+이고, [화합물]은 약물 농도이며, IC50은 최대 저해의 절반을 생성하는 화합물의 농도이다.
전기 생리학적 분석 2
세포 준비: Na+채널의 rBIIA 이소형을 안정하게 발현하는 HEK-293(NaIIA-B2) 세포주를 내부 확립하였다. 전술한 바와 같이[Verdoorn, T. A. 등,Neuron4: 919-928(1990)] 표준 기술을 사용하여 세포를 배양하였다. 전기 생리학적 분석을 위해, 융합 배양액으로부터 재파종한 날에 폴리-D-리신 사전 코팅된 Cellware 35 mm 페트리 접시(BIOCOAT, 벡톤 디킨슨 제품)에 ~104세포/접시의 밀도로 세포를 도말하였다. 본 발명자들은 세포가 도말한 후 2 내지 3일 동안 기록에 적당하다는 것을 경험하였다.
전압 민감성 Na + 전류의 패치 클램프 기록: Axopatch 200A 증폭기(미국 캘리포니아주 포스터 시티에 소재하는 액손 인스트러먼츠 제품)로 통상의 패치 클램프 기술[Hamill 등,Pfluegers Arch.391: 85-100(1981)]을 이용하여 전체 세포 전압 클램프 기록을 하였다. 기록 챔버를 약 1 ㎖/분의 속도로 외부 용액(150 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 10 mM 글루코스, pH 7.4, NaOH로 조절함, 삼투몰 농도 ~320 mmol/kg)으로 연속적으로 과융합하였다. 기록 피펫을 후벽 모세관(미국 플로리다주 사라소타에 소재하는 WPI 제품)으로부터 당기고, 가열 연마하였다. 피펫 저항은 13O mM CsF, 20 mM NaCl, 2 mM MgCl2, 10 mM EGTA, 1O mM HEPES를 함유하고 CsOH로 pH를 7.4로 조절한, 삼투몰 농도가 ~310 mmol/kg인 내부 용액으로 피펫을 충전하였을 경우, 1 내지 3 MΩ범위였다. 약물과 개입하는 세척물을 직선 배열의 유동 파이프(Drummond Microcaps, 2 ㎕, 64-mm 길이)을 통하여 가하였다. 화합물을 디메틸설폭시드(DMSO)에 용해시켜서 30 mM 스톡 용액을 만들었으며, 이어서 외부 용액으로 희석시켜서 최종 농도가 0.1 내지 100μM이 되게 하였다. 최고(1%) 농도에서, DMSO는 Na+전류의 크기를 단지 약간 저해하였다. 전류를 실온(22 내지 25℃)에서 기록하였으며, 3 kHz에서 활성 8극 베셀 필터(미국 매사추세츠주 하버힐에 소재하는 프리퀀시 디바이시즈 제품)로 여과하고, 10 내지 50 ㎲ 간격으로 디지탈화한 다음, Pclamp6/Clampex 소프트웨어(액손 인스트러먼츠 제품)를 갖춘 1200 아날로그/디지탈 인터페이스를 사용하여 저장하였다. 직렬 저항은 필요에 따라서 일반적으로 ~75%까지 상쇄하였다.
하기 전압 펄스 프로토콜을 사용하여 화합물에 의한 Na+ 채널의 저해의 효능과 동력학을 평가하였다(도 1).
도 1. 전압 펄스 프로토콜 A. IV 곡선 C. 정류 상태 불활성화 B. 재프라이밍 동력학 D. 결합의 시간 경과.
전류-전압 관계(IV 곡선), 프로토콜 A를 최대 내부 Na+전류에 도달한 전압을 기록하는 데 사용하였다. 이 전압을 테스트 전압, Vt로서 실험 내내 사용하였다. 정류 상태 불활성화(또는 유용성) 곡선, 프로토콜 C를 Na+채널의 거의 완전한(≥95%) 불활성화가 일어나는 전압을 얻는 데 사용하였으며, 이것은 실험 전반에 걸쳐 제어 사전 펄스, Vc의 조절을 위한 전압으로서 작용하였다. 프로토콜 B는 과분극화된 전압에서 채널이 불활성화로부터 얼마나 빨리 회복되는지를 기록한다. 이것은 불활성화된 Na+채널에 대한 화합물의 결합 동력학(프로토콜 D)의 측정에 이용되는 과분극화 간극의 유지를 설정할 수 있게 하였다. 제어 조건 하에서 채널 재프라이밍은 빨랐다(처음 5 내지 10분 동안에 90% 이상 회복). 약물이 재프라이밍 단계를 실질적으로 지연시킨다면, 불화성화된 채널에 대한 결합의 동력학은 물론, 정류 상태 친화도(k+및 Ki)를 정확하게 측정하는 것이 가능하게 된다(프로토콜 D). k+값을 평가하기 위하여, 사전 펄스 지속 기간을 변화시킨 연속 시험에서의 피크 전류의 감소를 사전 펄스 지속 기간과, 단일 지수 적합도에 의해 측정된 시간 상수(τ)의 함수로서 플로팅하였다. 그 다음, 길항제 농도의 함수로서 1/τ플롯으로 길항제의 거시적 결합 속도를 계산하였다. Ki값을 결정하기 위하여, 정류 상태에서 부분 응답에 의해 측정된 부분 저해 곡선을 하기 대수식에 적용하였다:
상기 식에서 I대조는 길항제 부재시의 최대 Na+전류이고, [길항제]는 약물 농도이며, Ki는 최대 저해의 절반을 생성하는 길항제의 농도이고, p는 기울기 인자이다.
시험관내 결합 분석
Na+채널의 부위 1 또는 부위 2를 조절하는 본 발명의 화합물의 능력은 문헌[Yasushl,J. Biol. Chem.261: 6149-6152(1986)] 및 [Creveling,Mol. Pharmacol.23: 350-358(1983)]에 각각 기재된 절차를 따라서 측정할 수 있었다. 래트 전뇌막을 Na+채널 단백질원으로 사용하였다. 결합 분석은 각기 부위 1 및 부위 2에 대한 방사능 표지 리간드로서 [3H] 삭시톡신 및 [3H] 바트라코톡신을 이용하여 37℃, 130 μM 염화콜린 중에서 60분간 항온처리하여 수행하였다.
생체내 약학 분석
본 발명의 화합물은 최대 전기충격 발작 테스트(MES)를 비롯한 마우스에서의 다수의 항경련 테스트를 이용하여 정맥내 주사, 경구 투여 또는 복강내 주사 후, 생체내 항경련 활성을 테스트할 수 있다. 최대 전기 쇼크 발작은 체중이 15 내지 20 g인 수컷 NSA 마우스와 체중이 200 내지 225 g인 수컷 스프라그 돌리 래트에게 Ugo Basile ECT 디바이스(모델 7801)를 사용하여 전류(마우스의 경우: 50 mA, 60 펄스/초, 0.8 msec 펄스 폭, 1초 지속, 직류; 래트의 경우: 99 mA, 125 펄스/초, 0.8 msec 펄스 폭, 2초 지속, 직류)를 인가하여 유발하였다. 마우스를 등 표면 위의 물렁한 피부를 붙잡아 구속하고, 염수 코팅된 각막 전극을 두 개의 각막에 대해 가볍게 지탱시켰다. 래트는 벤치 위에서 자유롭게 움직이도록 하였으며, 귀 클립 전극을 사용하였다. 전류를 인가하고, 동물을 강직성 후지 신근 반응의 출현에 대해 30초 이하의 기간 동안 관찰하였다. 강직성 발작은 신체의 평면으로부터 90도이상 후지가 신장되는 것으로서 정의하였다. 결과는 계수 방식으로 처리하였다.
화합물은 문헌[Hunskaar, S., O. B. Fasmer, 및 K. Hole,J Neurosci. Methods14: 69-76(l985)]에 기재된 바와 같은 포르말린 모델에서 항외상수용 활성에 대해 테스트할 수 있다. 수컷 스위스 웹스터 NIH 마우스(20 내지 30 g; 미국 캘리포니아주 샌디에고에 소재하는 할란)를 모든 실험에서 사용하였다. 실험 당일에 는 먹이를 주지 않았다. 마우스를 1 시간 이상 동안 플렉시 유리병에 넣어 환경에 적응시켰다. 적응 기간 후, 마우스를 평량하고, 해당 화합물을 복강내 투여 또는 경구 투여하거나, 또는 적절한 부피의 비히클(10% Tween-80)을 투여하였다. 복강내 투여 후 15분, 경구 투여 후 30분째에 포르말린(염수 중의 5% 포름알데히드 용액 20 ㎕)으로 우측 뒷발 등 표면에 주사하였다. 마우스를 플렉시 유리병으로 옮기고, 주사된 발을 핥거나 무는 데 소모한 시간을 모니터하였다. 핥거나 무는 기간은 포르말린 주사 후 1 시간 동안 5분 간격으로 기록하였다. 모든 실험은 광 주기 동안 맹검 방식으로 행하였다. 포르말린 반응의 초기 단계를 0 내지 5 분 동안 핥기/물기로서 측정하였으며, 후기 단계는 15 내지 50분 동안 측정하였다. 비히클 처치군과 약물 처치군 간의 차는 분산의 일방 분석(ANOVA)에 의해 분석하였다. 0.05 이하의 P 값을 유의적인 것으로 간주하였다. 포르말린 유발 발 핥기 활성의 급성 및 제2 상태를 차단하는 활성을 가지면, 본 발명의 화합물은 급성 및 만성 통증에 효과적인 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 말초 신경병의 청(Chung) 모델에서 만성 통증(항이질통증 및 항통각과민 활성)의 치료에 대한 효능에 대해서 테스트할 수 있다. 체중이200 내지 225 g인 수컷 스프라그 돌리 래트를 할로탄(70% 공기 및 30% 산소의 혼합물 중의 1 내지 3%)으로 마취시키고, 항온 담요를 사용하여 마취 동안 체온을 조절하였다. 그 다음, 2 cm 등 중선 절개를 L5 및 L6 레벨로 행하고, 척추 인접 근육군을 양측으로 수축시켰다. 그 다음, L5 및 L6 척추 신경을 노출시키고, 분리하였으며, 6-0 실크 봉합사로 단단하게 결찰하였다. 모의 수술을 반대측면 L5 및 L6 척추 신경을 음성 대조군으로서 노출시켜서 수행하였다.
촉각 이질통증: 래트를 철사망 바닥을 한 승강식 테스트 케이지로 옮기고, 5 내지 10분 동안 순응시켰다. 일련의 세메스-와인스타인 모노필라멘트를 뒷발의 발바닥에 적용하여 동물의 퇴거(withdrawal) 한계치를 측정하였다. 사용된 제1 필라멘트는 버클링(buckling) 중량이 9.1 gm(0.96 로그값)이었으며, 5회 이하로 적용하여 퇴거 반응을 유도해내는 지를 관찰하였다. 동물이 퇴거 반응을 하면, 그 계열에서 다음으로 가벼운 필라멘트를 5회 이하 적용하여 반응을 유도해낼 수 있는 지를 측정하였다. 이 과정을 반응이 없을 때까지 계속 더 가벼운 필라멘트로 반복하였으며, 반응을 유도한 최경량 필라멘트를 기록하였다. 동물이 초기 9.1 gm 피라멘트로부터 퇴거 반응을 하지 않은 경우, 필라멘트가 반응을 유도할 때까지 더 무거운 중량의 다음 필라멘트를 적용한 후, 이 필라멘트를 기록하였다. 각각의 동물에서, 매 시점에서 3회 측정을 행하여 평균 퇴거 한계 측정치를 산출하였다. 테스트는 약물 투여 전과 약물 투여 후 1, 2, 4 및 24 시간째 수행하였다. 촉각 이질통증과 기계적 통각과민 테스트를 동시에 수행하였다.
기계적 통각과민: 래트를 철사망 바닥을 한 승강식 테스트 케이지로 옮기고,5 내지 10분 동안 순응시켰다. 약간 무딘 바늘을 피부를 관통하지 않으면서 피부가 움푹 들어가도록 뒷발의 발바닥 면에 대었다. 대조군 발에 바늘을 투여하는 것은 일반적으로 스톱워치로 시간을 재기에는 너무 짧은, 빠른 움찔함(flinching) 반응을 나타내며, 임의로 0.5초의 퇴거 시간을 부여하였다. 신경병 동물의 수술받은 쪽 발은 무딘 바늘에 대한 과장된 퇴거 반응을 나타내었다. 10초의 최대 퇴거 시간을 컷오프 시간으로 사용하였다. 동물의 양 발에 대한 퇴거 시간을 적용 사이에 5분 회복 주기로 하여 각 시점에서 3회 측정하였다. 3회 측정치를 사용하여 각 시점에 대한 평균 퇴거 시간을 얻었다. 촉각 이질통증 및 기계적 통각과민 테스트를 동시에 행하였다.
본 발명의 화합물은 문헌[Buchan 등,Stroke, Suppl. 148-152(1993)], 문헌[Sheardown 등,Eur. J. Pharmacol.236: 347-353(1993)] 및 문헌[Graham 등,J. Pharmacol. Exp. Therap.276: 1-4(1996)]에 기재된 방법에 따라서 래트 또는 게르빌루스 쥐에게 생성된 국소 허혈 및 전신 허혈 후 이들의 신경 보호 활성에 대해 테스트할 수 있다.
본 발명의 화합물은 문헌[Wrathall 등Exp. Neurology137: 119-126(1996)] 및 문헌[Iwasaki 등J. Neuro Sci.134: 21-25(1995)]에 기재된 방법에 따라서 외상성 척수 손상 후 이들의 신경 보호 활성에 대해서 테스트할 수 있다.
본 발명의 범주 내 조성물은 본 발명의 화합물이 소정 목적을 달성하는 데 효과적인 양으로 함유된 모든 조성물을 포함한다. 개개의 요구량은 다르지만, 각 성분의 유효량의 최적 범위의 결정은 당업자의 기술 범위 내에서 이루어진다. 통상적으로, 본 발명의 화합물은 간질, 신경퇴행성 질환, 마비, 천식, 조울증 및 통증에 대해 치료하고자 하는 동물의 체중의 1일 0.0025 내지 50 mg/kg의 투여량으로, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염을 동량으로 포유 동물, 예를 들면 사람에게 경구 투여할 수 있다. 근육내 주사의 경우, 그 투여량은 일반적으로 경구 투여량의 약 절반이다.
전신 허혈, 국소 허혈, 뇌 및 척수 외상, 저산소증, 저혈당증, 간질 지속 상태 및 수술에서의 뉴런 손실의 치료 또는 예방 방법에서, 본 발명의 화합물은 약 0.025 내지 약 10 mg/kg의 투여량으로 정맥내 주사에 의해 투여할 수 있다.
단위 경구 투여량은 약 0.01 내지 약 50 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mg의 화합물을 포함할 수 있다. 단위 투여량은 각기 약 0.1 내지 약 10, 용이하게는 약 0.25 내지 50 mg의 화합물 또는 그것의 용매화물을 함유하는 하나 이상의 정제로서 1일 1회 이상 투여할 수 있다.
원료 화학 물질로서 화합물을 투여하는 것 이외에도, 본 발명의 화합물은 약학적으로 사용할 수 있는 제제로 화합물을 가공하는 것을 촉진하는 부형제 및 보조제를 함유하는 적절한 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 약학적 제제의 일부로서 투여할 수 있다. 제제, 특히 경구 투여할 수 있는 제제, 정제, 당제 및 캡슐과 같이 투여의 바람직한 유형에 사용할 수 있는 제제, 또한, 좌약과 같이 장내 투여할 수 있는 제제, 뿐만 아니라 주사 또는 경구 투여용의 적절한 용액은 약 0.01 내지 99%, 바람직하게는 약 0.25 내지 75%의 활성 화합물(들)을 부형제와 함께 함유하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 화합물의 비독성의 약학적으로 허용 가능한 염도 본 발명의 범주 내에 포함된다. 산 부가염은 본 발명의 특정 헤테로아릴 화합물을 약학적으로 허용 가능한 비독성 산, 예컨대 염산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 인산, 옥살산, 디클로로아세트산 등과 혼합함으로써 형성된다. 염기 염은 본 발명의 헤테로아릴 화합물의 용액을 약학적으로 허용 가능한 비독성 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨 등의 용액과 혼합함으로써 형성된다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 본 발명의 화합물의 이로운 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물에게 투여할 수 있다. 그러한 동물 중에서도 포유 동물, 예를 들면 사람이 가장 중요하지만, 본 발명을 그렇게 한정하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 그 소정 목적에 도달시키는 임의의 수단에 의해 투여할 수 있다. 예를 들면, 투여는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피 또는 구강 경로에 의할 수 있다. 교대로, 또는 동시에 투여는 경구 경로에 의할 수 있다. 투여량은 수용체의 연령, 건강 및 체중, 동시 치료의 종류, 경우에 따라서, 치료 빈도 및 소정 효과의 성질에 따를 것이다.
본 발명의 약학적 제제는 그 자체로 공지된 수단, 예를 들면 통상적인 혼합, 과립화, 당제 제조, 용해 또는 동결 건조 과정에 의해 제조된다. 따라서, 경구용의 약학적 제제는 활성 화합물을 고형 부형제와 배합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄한 다음, 필요에 따라서 정제 또는 당제 코어를 얻기 위하여 적절한 보조제를 첨가한 후, 과립 혼합물을 가공함으로써 얻을 수 있다.
적절한 부형제로는, 특히 당류와 같은 충전제, 예를 들면 락토스 또는 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들면 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘, 뿐만 아니라 예를 들면 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 사용한 전분 페이스트와 같은 결합제가 있다. 필요에 따라서, 전술한 전분 및 또한, 카르복시메틸 전분, 가교결합 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 그것의 염, 예컨대 알긴산나트륨과 같은 붕괴제를 첨가할 수도 있다. 보조제로는, 그 중에서도 유동 조절제 및 윤활제, 예컨대 실리카, 탤크, 스테아르산 또는 그것의 염, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 당제 코어는 필요에 따라서, 위산에 내성인 적절한 코팅을 갖춘다. 이 목적을 위해서, 임의로 아라비아 검, 탤크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 진한 당 용액을 사용할 수도 있다. 위산에 내성인 코팅을 생성하기 위하여, 적절한 셀룰로스 제제, 예컨대 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트의 용액을 사용한다. 예를 들면, 식별을 위해서, 또는 활성 화합물 투여량의 배합을 특성화하기 위하여 염료 또는 안료를 정제 또는 당제에 첨가할 수 있다.
경구적으로 사용할 수 있는 다른 약학적 제제로는 젤라틴으로 이루어진 추진(push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴으로 이루어진 연질의 밀봉 캡슐 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제가 있다. 추진 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탤크 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제 및, 임의로 안정화제와 혼합할 수 있는 과립의 형태로 활성 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적절한 액체, 예컨대 지방 오일 또는 유동 파라핀에 용해시키거나 현탁시키는 것이 바람직하다. 또한, 안정화제를 첨가할 수도 있다.
장내 사용할 수 있는 가능한 약학적 제제로는, 예를 들면 1종 이상의 활성 화합물과 좌약 베이스의 배합물로 구성된 좌약이 있다. 적절한 좌약 베이스로는, 예를 들면 천연 또는 합성 트리글리세리드 또는 파라핀 탄화수소가 있다. 또한, 활성 화합물과 베이스의 배합물로 구성된 젤라틴 장용 캡슐을 사용하는 것도 가능하다. 가능한 베이스 재료로는, 예를 들면 액상 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소가 있다.
비경구 투여에 적절한 제제로는 수용성 형태, 예를 들면 수용성 염 및 알칼리성 용액 중의 활성 화합물 수용액이 있다. 또한, 적절한 유성 주사 현탁액으로서 활성 화합물의 현탁액을 투여할 수도 있다. 적절한 친지성 용매 또는 비히클로는 지방 오일, 예를 들면, 들깨유 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400(화합물은 PEG-400에 가용성이다)이 있다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있으며, 예를 들면 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 포함한다. 임의로, 현탁액은 안정화제를 함유할 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명의 방법 및 조성을 예시하는 것이며, 한정하려는 것은아니다. 임상 치료에서 통상 대면하고, 당업계의 숙련자에게 명백한 여러 가지 조건과 매개 변수의 다른 적절한 변형과 채용은 본 발명의 사상과 범주 내에 있다.
실시예 1
3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드
(a) 1-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]에타논
DMF(17 ㎖) 중의 4'-플루오로아세토페논(2.2 ㎖, 17.9 mmol), 4-플루오로페놀(2.34 g, 20.6 mmol) 및 탄산칼륨(5.2 g, 38 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 수산화나트륨 수용액(2 N)으로 여러번 세정하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜서 1-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]에타논을 얻었다.1H NMR(CDCl3): δ7.93(d, J=8.7Hz, 2H), 7.09-7.04(m, 4H), 6.96(d, J=8.4Hz, 2H), 2.57(s, 3H).
(b) 3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸
DMF(20 ㎖) 중의 미정제 1-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]에타논(17.9 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(2.6 ㎖, 18.4 mmol)의 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 이 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 층을 물로 2회 세정하고 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜서 황색 고체를 얻었다. 고체를 에탄올에 용해시키고, 순수한 히드라진 수화물(2.2 ㎖, 70 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 6 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 물로 여러번 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 증발시켜서 3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸 4.4 g(97% 미정제 수율)을 얻었다.1H NMR(CDCl3): δ10.6(bs, 1H), 7.71(d, J=8.4Hz, 2H), 7.60(d, J=2.1Hz, 1H), 7.04-6.99(m, 6H), 6.57(d, J=2.4Hz, 1H).
(c) 3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드
빙초산(60 ㎖) 및 물(5 ㎖) 중의 미정제 3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸(4.4 g, 17.3 mmol) 용액을 물 5 ㎖ 중의 시안산염나트륨(1.4 g, 21 mmol) 용액으로 처리하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 희석시켜서 고체 침전물을 얻었다. 미정제 생성물을 여과하고 건조시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.79 g(55%)을 고체 형태로 얻었다, 융점 141∼143℃).1H NMR(DMSO-d6): δ8.28(d, J=3.0Hz, 1H), 7.94(d, J=8.7Hz, 2H), 7.84(bs, 2H), 7.24(t, J=8.4Hz, 2H), 7.13-7.08(m, 2H), 7.04(d, J=8.4Hz, 2H), 6.94(d, J=2.7Hz, 1H).
유사한 절차를 이용하여 하기 피라졸-1-카복사미드를 제조하였다:
3-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸-1-카복사미드, 융점 132∼134℃.1H NMR(CDCl3): δ8.24(d, J=2.7Hz, 1H), 7.79(d, J=8.7Hz, 2H), 7.15-7.08(m, 2H), 6.99(d, J=8.4Hz, 2H), 6.94-6.85(m, 1H), 6.67(d, J=3.0Hz, 1H), 5.30(bs, 2H).
3-[4-(4-클로로-2-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드, 융점 150 ∼151℃.1H NMR(CDCl3): δ8.24(d, J=2.4Hz, 1H), 7.80(d, J=8.7Hz, 2H), 7.23(d, J=10.0Hz, 1H), 7.13(d, J=9.6Hz, 1H), 7.06(d, J=8.4Hz, 1H), 7.02(d, J= 8.7Hz, 2H), 6.68(d, J=3.0Hz, 1H), 5.25(bs, 2H).
3-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드, 융점 131∼ 132℃.1H NMR(CDCl3): δ8.27(d, 1H, J=2.7Hz), 7.86(d, 2H, J=8.4Hz), 7.59(d, 2H, J=8.4Hz), 7.16(br s, 1H), 7.11(d, 2H, J=8.4Hz), 7.09(d, 2H, J=8.4Hz), 6.71(d, 1H, J=2.7Hz), 5.81(br s, 1H). 이 화합물은 3-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-1H-피라졸로부터 제조하였으며[융점 102∼104℃, Rf0.33(7/3 헥산/EtOAc)], 이것은 3-[4-(4-플루오로메틸페녹시)페닐]-1H-피라졸 합성에 대해 기술한 절차를 이용하여 1-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]에타논으로부터 제조하였다.
3-[4-(2-클로로-4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드 역시 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
하기 3-치환-피라졸-1-카복사미드는 3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸의 3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드로의 전환에 대해 기술한 바와 같이 시판되는 3-치환-1H-피라졸(미국 사우스 캐롤라이나주 아일 오브 팜스 소재의 라이언 사이언티픽 제품)로부터 제조하였다:
3-[4-(4-메톡시페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드, 융점 156∼159℃;1H NMR(CDCl3): δ8.23(d, J=2.4Hz, 1H), 7.77(d, J=8.7Hz, 2H), 7.14(bs, 1H), 7.00(dd, J=9.0, 7.8Hz, 4H), 6.90(d, J=9.3Hz, 2H), 6.67(d, J=2.4Hz, 1H), 5.25(bs, 1H), 8.32(s, 3H).
5-메틸티오-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-카복사미드, 융점 142∼144℃;1H NMR(CDCl3): δ7.77(d, J=8.7Hz, 2H), 7.37(t, J=8.4Hz, 2H), 7.14(t, J=7.2Hz, 1H), 7.07-7.04(m, 4H), 6.34(s, 1H), 5.20(bs, 2H), 2.53(s, 3H).
3-[4-(4-니트로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드, 융점 145∼147℃;1H NMR(CDCl3): δ8.28(d, J=2.4Hz, 1H), 8.23(d, J=9.0Hz, 2H), 7.91(d, J=8.4Hz, 2H), 7.16(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(d, J=9.3Hz, 2H), 6.73(d, J=3.0Hz, 1H), 5.3(bs, 2H).
3-[4-(3-클로로-2-시아노페녹시)페닐]-1-H-피라졸-1-카복사미드, 융점 180 ∼181℃;1H NMR(CDCl3): δ8.27(d, J=3.0Hz, 1H), 7.90(d, J=8.4Hz, 2H), 7.40(d, J=8.1Hz, 1H), 7.21(d, J=8.1Hz, 1H), 7.16(d, J=8.4Hz, 2H), 6.80(d, J=8.4Hz,1H), 6.72(d, J=3.0Hz, 1H), 5.27(bs, 2H).
실시예 2
5-메탄설피닐-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-카복사미드
0℃에서 CHCl3중의 5-티오메틸-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-카복사미드 (122 ㎎, 0.375 mmol) 용액에 고체 m-클로로퍼옥시벤조산(57∼86%, 129 ㎎)을 첨가하였다. 0℃에서 여러 시간 후, 고체 Na2S2O3를 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물/EtOAc 혼합물에 첨가하였다. 수성층을 EtOAc로 세정하고, 합한 EtOAc층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (1:1 헥산/EtOAc)를 수행하여 백색 고체 형태로 설폭시드 74 ㎎(58%)을 얻었다, 융점 92℃.1H NMR(CDCl3): δ7.79(d, 2H, J=8.7Hz), 7.38(t, 2H, J=8.0Hz), 7.29(s, 1H), 7.14(t, 1H, J=7.2Hz), 7.06(d, 4H, J=8.4Hz), 5.45(br s, 2H), 3.05(s, 3H).
실시예 3
3-[4-(4-아미노페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드
에탄올 중의 3-[4-(4-니트로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드(100 ㎎, 0.308 mmol) 용액을 5분간 질소로 플러싱한 다음, 팔라듐(탄소 상의 10%, 200 ㎎)을 첨가하였다. 이 혼합물을 40 psi의 수소 하에서 16 시간 동안 진탕하였다. 그 다음, 이 혼합물을 셀라이트 층을 통과시켜서 여과하고 진공 하에서 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체 형태로 표제 화합물57 ㎎(60%)을 얻었다, 융점 158∼160℃.1H NMR(CDCl3): δ8.22(d, J=3.0Hz, 1H), 7.75(d, J=8.7Hz, 2H), 6.98(d, J=8.7Hz, 2H), 7.10(bs, 1H), 6.90(d, J=9.0Hz, 2H), 6.70(d, J=9.0Hz, 2H), 6.66(d, J=3.0Hz, 1H), 5.25(bs, 1H), 3.61(bs, 2H).
실시예 4
3-[4-(2-시아노페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드
에탄올 중의 3-[4-(3-클로로-2-시아노페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드 (65 ㎎, 0.192 mmol) 용액을 가열하면서 형성하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 질소로 5분간 정화하고, 10% 탄소 상 팔라듐(25 ㎎)을 첨가하였다. 이 혼합물을 수소로 채워진 벌룬 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 셀라이트 층을 통과시켜서 여과하고, 여과물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 하에 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(60:40 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 고체 형태로 표제 화합물 15 ㎎(26%)을 얻었다. TLC Rf= 0.38(60:40 헥산/에틸 아세테이트).1H NMR(CDCl3): δ8.26(d, J=2.4Hz, 1H), 7.88(d, J=9.0Hz, 2H), 7.69(dd, J=7.5, 1.5Hz, 1H), 7.53-7.47(m, 1H), 7.20-7.14(m, 1H), 7.15(d, J=9.0Hz, 2H), 6.93(d, J=8.7Hz, 1H), 6.72(d, J=2.7Hz, 1H), 5.30(bs, 2H).
실시예 5
1-[3-[4-(4-니트로페녹시)페닐]-1H-피라졸릴]에타논
피리딘(12 ㎖) 중의 3-[4-(4-니트로페녹시)페닐]-1H-피라졸(0.16 g, 0.57 mmol) 용액을 순수한 아세트산 무수물(1.0 ㎖, 1.0 mmol)로 처리하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 2 N HCl 수용액으로 여러번 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 116 ㎎(63%)을 얻었다. TLC Rf0.78(70:30 헥산/에틸 아세테이트).1H NMR(CDCl3): δ8.31(d, J=3.0Hz, 1H), 8.22(d, J=9.3Hz, 2H), 7.94(d, J=8.7Hz, 2H), 7.17(d, J=9.0Hz, 2H), 7.07(d, J=9.3Hz, 2H), 6.77(d, J=3.0Hz, 1H), 2.78(s, 3H).
실시예 6
2-메틸-1-[3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-1-온
DMF 5 ㎖ 중의 3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸(123 ㎎, 0.52 mmol) 및 NaH(28 ㎎, 0.70 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 순수한 이소부티릴 클로라이드(80 ㎕, 0.75 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 교반하였다. 그 다음, 반응물을 물과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(5% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체 형태로 표제 화합물 127 ㎎(80%)을 얻었다, 융점 49∼51℃.1H NMR(CDCl3): δ8.30(d, J=3.0Hz, 1H), 7.88(d, J=8.7Hz,2H), 7.39(t, J=8.0Hz, 2H), 7.17(t, J=7.2Hz, 2H), 7.12-7.08(m, 4H), 6.75(d, J=3.0Hz, 1H), 4.03(m, 1H), 1.78(d, J=6.9Hz, 6H).
실시예 7
1-메탄설포닐-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸
실온에서 피리딘(10 ㎖) 중의 3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸(125 ㎎, 0.529 mmol) 용액에 순수한 메탄설포닐 클로라이드(50 ㎕, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 물로 희석시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 형태로 표제 화합물 152 ㎎(91%)을 얻었다, 융점 136℃.1H NMR(CDCl3): δ8.06(d, J=3.0Hz, 1H), 7.84(d, J=8.7Hz, 2H), 7.37(t, J=8.7Hz, 2H), 7.14(t, J=7.5Hz, 1H), 7.06(d, J=8.7Hz, 2H), 7.06-7.04(m, 2H), 6.72(d, J=3.0Hz, 1H), 3.38(s, 3H).
실시예 8
1-[2-(메탄설포닐아미노)에틸]-5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸
(a) 2-[2-[5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]피라졸-1-일]에틸-이소인돌-1,3-디온
무수 THF 5 ㎖ 중의 2-[5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피라졸-1-일]에탄올 (210 ㎎, 0.704 mmol), 트리페닐포스핀(249 ㎎, 0.949 mmol) 및 프탈리미드(149 ㎎, 1.01 mmol) 용액을 빙냉 수조에서 냉각시키고 순수한 디에틸 아조디카복실레이트(145 ㎕, 160 ㎎, 0.919 mmol)를 주사기를 통해 적가하였다. 생성된 황색 용액을실온에서 밤새 교반하였다. TLC(9:1 CH2Cl2/EtOAc)는 반응이 완료되지 않았음을 나타내었고, 반응물을 실온에서 24 시간 동안 더 교반하였다. 그 다음, 반응물을 빙냉 수조에서 냉각시키고 염수 용액으로 반응을 중단시켰다. 물을 첨가하고, 수성층을 분리하고, EtOAc(3 x 5 ㎖)로 세정하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 최소량의 CH2Cl2를 첨가하면서 미정제 생성물을 1:1 EtOAc/헥산에 용해시켜서 투명한 용액을 얻었다. 생성된 용액을 4 cm 직경 컬럼 내의 11 cm의 플래쉬 실리카 겔에 첨가하였다. 1:1 EtOAc/헥산으로 용리시켜서 1,2-비스(에톡시카보닐)히드라진이 오염되어 있는 원하는 생성물 218 ㎎을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 9:1 CH2Cl2/EtOAc)로 정제하여 순수한 생성물 196 ㎎(65%)을 얻었다, 융점 126 ∼127℃.1H NMR(CDCl3): δ7.76-7.64(m, 4H), 7.48(d, 1H, J=2Hz), 7.17(d, 2H, J=8Hz), 7.10-6.99(m, 4H), 6.82(d, 2H, J=8Hz), 6.20(d, 1H, J=2Hz), 4.49(t, 2H, J=7Hz), 3.96(t, 2H, J=7Hz).
(b) 1-[2-(메탄설포닐아미노)에틸]-5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸
MeOH 중의 2 M MeNH2용액 3 ㎖ 중의 2-[2-[5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]피라졸-1-일]에틸]-이소인돌-1,3-디온(126 ㎎, 0.295 mmol)의 현탁액을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 농축 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(2 cm 직경 컬럼 내의 34 cm 플래쉬 실리카 겔; 9:1 CHCl3/MeOH로 용리시킴)를 통해 원하는 아민 36 ㎎을 얻었다. 피리딘 1 ㎖ 중의 아민(34 ㎎, 0.12 mmol) 용액에 주사기를 통해 순수한 메탄설포닐 클로라이드(22 ㎕, 32 ㎎, 0.28 mmol)를 첨가하면서 처리하였다. 밤새 교반한 후, 추가의 메탄설포닐 클로라이드 50 ㎕(74 ㎎, 0.65 mmol)를 주사기를 통해 적가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 1M HCl 수용액(1 x 15 ㎖ 및 1 x 15 ㎖)으로 추출하였다. 수성층을 EtOAc로 다시 추출하고, 합한 EtOAc 층을 물과 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 1 cm 직경 컬럼 내의 4.5 g의 플래쉬 실리카 겔에 첨가하였다. 3:1 EtOAc/헥산 140 ㎖로 용리시켜서 연황색 고체 형태로 표제 화합물 43 ㎎(95%)을 얻었다, 융점 96∼98℃.1H NMR(CDCl3): δ 7.53(d, 1H, J=2.1Hz), 7.32(d, 2H, J=8.7Hz), 7.10-7.05(m, 4H), 7.25(d, 2H, J=9Hz), 6.29(d, 1H, J=1.8Hz), 5.45(br t, 1H, J=6Hz), 4.26(m, 2H), 3.59(m, 2H), 2.89(s, 3H).
실시예 9
1-(2-카바모일옥시에틸)-5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸
톨루엔 1 ㎖ 중의 2-[5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피라졸-1-일]에탄올(118 ㎎, 0.40 mmol) 용액을 고체 시안산염나트륨(2 당량; 53 ㎎, 0.82 mmol)을 일부분 첨가하면서 처리하였다. 생성된 혼합물을 빙냉 수조에서 냉각시키고, 순수한 트리플루오로아세트산(60 ㎕, 89 ㎎, 0.78 mmol)을 주사기를 통해 적가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 2 시간 후, 반응물이 완전히 응고되었고, 톨루엔 1 ㎖을 더 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 0℃로 재냉각시키고, 포화 NaHCO3수용액3 ㎖로 희석시켰다. 수성층을 분리하고, EtOAc(3 x 5 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(2 cm 직경 컬럼 내의 13 cm의 플래쉬 실리카, 3:2 CH2Cl2/EtOAc 600 ㎖로 용리시킴)로 정제하여 고체 형태로 카바메이트 21 ㎎(15%)을 얻었다, 융점 120∼125℃.1H NMR(CDCl3): δ7.57(d, 1H, J=2Hz), 7.35(d, 2H, J=9Hz), 7.10-7.05(m, 4H), 7.02(d, 2H, J=9Hz), 6.26(d, 1H, J=2Hz), 4.60(br s, 2H), 4.43(t, 2H), 4.35(t, 2H).
실시예 10
3-[4-(4-플루오로페닐티오)페닐]-1H-피라졸
(a) 4-아세틸-4'-플루오로-디페닐 티오에테르
4'-플루오로-아세토페논(0.98 g, 7.1 mmol), 4-플루오로티오페놀(1.0 g, 7.8 mmol) 및 K2CO3(0.88 g, 6.4 mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸아세트아미드 50 ㎖ 중에서 155℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 50 ㎖로 반응을 중단시켰다. 클로로포름(2 x 50 ㎖)을 생성물을 추출하는 데 이용하였다. 합한 유기층을 2 N NaOH 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 수득한 오일은 에테르 300 ㎖에 용해시키고, 물로 4회 세정하여 N,N-디메틸아세트아미드를 얻었다. 에테르성 용액을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜서 1.9 g의 4-아세틸-4'-플루오로-디페닐 티오에테르를 오일 형태로 얻었다.
(b) 3-[4-(4-플루오로페닐티오)페닐]-1H-피라졸
DMF 6 ㎖ 중의 4-아세틸-4'-플루오로-디페닐 티오에테르(0.75 g, 3.1 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(0.47 ㎖, 3.4 mmol) 용액을 155℃에서 밤새 가열하였다. 실온에서 용액을 30 ㎖의 물에 부었다. EtOAc(2 x 100 ㎖)를 생성물을 추출하는 데 이용하였다. 합한 유기층을 물로 3회 세정하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜서 진한 갈색 오일 0.85 g을 얻었다. 히드라진 수화물(0.47 ㎖, 15.3 mmol)을 함유하는 EtOH 6 ㎖ 중의 오일 용액을 환류 하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 30 ㎖을 반응 혼합물에 부었다. EtOAc(2 x 75 ㎖)를 생성물을 추출하는 데 이용하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 40% EtOAC/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 황색 오일 형태로 표제 화합물 0.65 g(79%)을 얻었다; TLC Rf= 0.45(1:1 EtOAc/헥산).1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ12.95(s, 1H, NH), 7.83(br s, 1H), 7.81, 744 및 7.29(m, 8H, PhH), 6.72(br s, 1H).
실시예 11
3-[4-(4-플루오로페닐티오)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드
1.5 ㎖의 빙초산 중의 3-[4-(4-플루오로페닐티오)페닐]-1H-피라졸(85 ㎎, 0.31 mmol) 용액을 물 0.5 ㎖ 중의 시안산염나트륨(31 ㎎, 0.47 mmol) 용액으로 처리하였다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 현탁액을EtOAc 10 ㎖로 희석시켜서 황색 용액을 얻었고, 이를 물과 포화 NaHCO3용액으로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 25% EtOAc/헥산 3 ㎖로 분쇄하였다. 형성된 백색의 고체를 여과를 통해 모으고 건조시켜서 표제 화합물 65 ㎎(66%)을 얻었다, 융점 150∼155℃(TLC Rf= 0.22(25% EtOAc/헥산).1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ8.27(d, J=2.1Hz, 1H, 피라졸 H), 7.77(d, J=7.5Hz, 2H, PhH), 7.48-7.06(m, 6H, PhH), 6.71(d, J=2.1Hz, 1H, 피라졸 H), 5.31(br s, 2H, NH2).
실시예 12
2-[5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피라졸-1-일]에탄올
EtOH 8 ㎖ 중의 3-디메틸아미노-1-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-프로페논 (1.00 g, 3.50 mmol) 및 2-히드록시에틸히드라진(307 ㎎, 4.03 mmol) 용액을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. TLC는 불완전한 반응을 나타내었으며, 히드라진 88 ㎎(1.12 mmol)을 더 첨가하였다. 환류 하에 3.5 시간 후, 반응물을 냉각시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고 4 cm 직경 컬럼 내의 12.5 cm의 플래쉬 실리카 겔에 첨가하였다. 100% EtOAc로 용리시켜서 1,5- 및 1,3-이성체의 10:1 혼합물로서 생성물 920 ㎎(88%)을 얻었다. 혼합물(900 ㎎)을 피리딘 5 ㎖ 중에 현탁시키고, 빙냉 수조에서 냉각시키고, 순수한 아세트산 무수물(355 ㎕, 384 ㎎, 3.76 mmol)을 주사기를 통해 적가하면서 처리하였다. 생성된 투명한 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 빙냉 수조에서 냉각시키고, 빙냉 2 N HCl 수용액 35 ㎖ 및 EtOAc 30 ㎖에 첨가하였다. 유기층을 포화 NaHCO3수용액과 염수로 세정하였다. 건조(Na2SO4)시킨 후, 진공 하에서 용매를 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(4 cm 직경 컬럼 내의 12 cm의 플래쉬 실리카, 5% EtOAc/CH2Cl2600 ㎖ 및 10% EtOAc/CH2Cl2200 ㎖, 15% EtOAc/CH2Cl2300㎖, 20% EtOAc/CH2Cl2100 ㎖ 및 30% EtOAc/CH2Cl2100㎖)로 정제하여 원하는 1,5-피라졸(Rf5% EtOAc/CH2Cl20.28) 737 ㎎ 및 1,3-이성체(Rf5% EtOAc/CH2Cl20.52) 100 ㎎을 얻었다.
빙냉 수조 내에서 냉각시킨 MeOH 10 ㎖ 중의 1,5-이성체(719 ㎎, 2.11 mmol) 용액에 고체 K2CO3(283 ㎎, 2.05 mmol)를 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 2 N HOAc 수용액 1.3 ㎖을 주사기를 통해 적가하였다. 그 다음, 반응물을 25 ㎖의 물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. EtOAc층을 합하고 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성된 연황색 오일을 헥산으로 분쇄하여 연황색 고체 형태로 표제 화합물 555 ㎎(88%)을 얻었다, 융점 71∼72℃.1H NMR(CDCl3): δ7.55(d, 1H, J=1.8Hz), 7.35(d, 2H, J=7.0Hz), 7.10-7.00(m, 6H), 6.29(d, 1H, J=1.8Hz), 4.20(m, 2H), 4.00(m, 2H), 3.72(t, 1H, J=6.2Hz).
실시예 13
3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복실산 디메틸아미드
트리에틸아민 0.3 ㎖(2.13 mmol)을 함유하는 THF 7 ㎖ 중의 3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸(467 ㎎, 1.84 mmol) 용액에 0.3 ㎖(3.2 mmol)의 디메틸카바밀 클로라이드를 주사기를 통해 첨가하면서 처리하였다. 실온에서는 반응이 관찰되지 않았다. 0.3 ㎖의 디메틸카바밀 클로라이드를 더 첨가하고 반응물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 그 다음, 반응물을 포화 NaHCO3수용액 및 EtOAc에 첨가하였다. 수성층을 EtOAc로 세정하고 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(7/3 헥산/EtOAc)를 통해 황색 오일 형태로 표제 화합물 282 ㎎을 얻었으며, 이는 가만히 두자 응고하였다, 융점 59∼63℃.1H NMR(CDCl3): δ8.15(d, 1H, J=2.7Hz), 7.80(d, 2H, J=8.4Hz), 7.06-6.88(m, 6H), 6.62(d, 1H, J=2.7Hz), 3.30(br s, 6H).
실시예 14
1-벤질-5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸
EtOH 중의 3-디메틸아미노-1-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-프로페논(580 ㎎, 2.04 mmol) 용액에 벤질 히드라진 디히드로클로라이드(500 ㎎, 2.49 mmol)를 첨가하였다. TLC가 출발 에논이 완전히 소모되었음을 나타낼 때까지 반응물을 환류 하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물/EtOAc에 첨가하였다. 수성층을 분리하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(9:1에서 8:2 헥산/EtOAc 농도구배)로 정제하여 오일 형태로 표제 화합물 220 ㎎을 얻었다.1H NMR(CDCl3): δ7.59(d, 1H, J=1.5Hz), 7.30-6.90(m, 13H), 6.32(d, 1H, J=1.8Hz), 5.34(s, 2H).
실시예 15
2-[3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-2H-피라졸-2-일]-1-피롤리딘-1-일 에타논
MeOH 1 ㎖ 중의 [5-(4-플루오로페녹시)페닐)피라졸-1-일]-아세트산 에틸 에스테르(104 ㎎, 0.306 mmol) 용액을 순수한 피롤리딘(0.1 ㎖, 85 ㎎, 1.20 mmol)로 처리하였다. 실온에서 4일 동안 교반한 후, 반응물을 농축 건조시켰다. 고체 잔사를 헥산으로 분쇄하여 고체 형태로 아미드 80 ㎎(71%)을 얻었다, 융점 90∼95℃.1H NMR(CDCl3): δ7.58(br s, 1H), 7.46(d, 2H, J=8.7Hz), 7.10-6.98(m, 6H), 6.30(br s, 1H), 3.51(t, 2H, J=6.6Hz), 3.44(t, 2H, J=6.9Hz), 1.98(p, 2H, J=6.6Hz), 1.85(p, 2H, J=6.6Hz).
실시예 16
2-(N-메틸아세트아미도)-3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-2H-피라졸
메틸 아미드는 [5-(4-플루오로페녹시)페닐)피라졸-1-일]-아세트산 에틸 에스테르를 MeOH 중의 메틸아민과 반응시킴으로써 유사하게 제조하였다, 융점 132∼135℃.1H NMR(CDCl3): δ7.64(d, 1H, J=1.8Hz), 7.28(d, 2H, J=8.7Hz), 7.10-7.00(m, 4H), 7.01(d, 2H, J=8.7Hz), 6.38(br s, 1H), 6.35(d, 1H, J=1.8Hz), 4.77(s, 2H),2.83(d, 3H, J=5.4Hz).
메틸 아미드에 대해 기술한 절차를 이용하여 하기 아미드를 제조하였다:
2-{5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피라졸-1-일}-1-(4-메틸)피페라진-1-일-에타논; Rf0.30(10:1 CH2Cl2/MeOH);1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.61(d, J=1.8Hz, 1H), 7.44(d, J=9.0Hz, 2H), 7.10-7.01(m, 6H), 6.34(d, J=1.8Hz, 1H), 4.96(s, 2H), 3.68-3.65(m, 2H), 3.51-3.48(m, 2H), 2.42(t, J=5.0Hz, 4H), 2.33(s, 3H).
1-{5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피라졸-1-일}-2-메틸-프로판-2-올; Rf0.59(100% EtOAc);1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ7.60(d, J=1.8Hz, 1H), 7.35-7.28(m, 2H), 7.11-7.03(m, 6H), 6.32(d, J=1.8Hz, 1H), 5.17(s, 1H), 4.06(s, 2H), 1.06(s, 6H).
1-{5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피라졸-1-일}-프로판-2-온; Rf0.53(EtOAc);1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ7.63(d, J=1.8Hz, 1H), 7.31-7.28(m, 2H), 7.13-7.01(m, 6H), 6.37(d, J=1.8Hz, 1H), 4.91(s, 2H), 2.09(s, 3H).
1-모르폴린-4-일-2-{5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피라졸-1-일}-에타논; Rf0.40(19:1 CHCl3/MeOH); 융점 122∼124℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ7.61(d, J= 1.8Hz, 1H), 7.46(d, J=9.0Hz, 2H), 7.13-7.02(m, 6H), 6.34(d, J=1.5Hz, 1H),4.96(s, 2H), 3.69-3.66(m, 6H), 3.51-3.50(m, 2H).
실시예 17
2-{5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피라졸-1-일}-아세트아미드
EtOH 중의 3-디메틸아미노-1-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-프로페논(860 ㎎, 3.0 mmol) 용액에 에틸 히드라지노아세테이트 히드로클로라이드(580 ㎎, 3.64 mmol)를 고체 상태로 적가하였다. 환류 1 시간 후, 반응물을 냉각시키고 물과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 EtOAc층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(2% EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 원하는 에틸 에스테르(1,5-이성체; Rf0.28 5% EtOAc/CH2Cl2) 및 1,3-이성체(Rf0.68 EtOAc/CH2Cl2)를 얻었다. MeOH 중의 1,5-이성체 용액을 NH4OH 수용액으로 처리하고, 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 에틸 에스테르에 대해 기술한 워크-업 및 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)를 통해 백색 고체 형태로 표제 화합물 276 ㎎을 얻었다, 융점 168∼169℃.1H NMR(CDCl3): δ 7.65(d, 1H, J=1.8Hz), 7.31(d, 2H, J=8.7Hz), 7.10-7.00(m, 6H), 6.35(d, 1H, J=1.8Hz), 6.30(br s, 1H), 5.56(br s, 1H), 4.78(s, 2H).
실시예 18
2-{3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피라졸-1-일}-아세트아미드
1,5-이성체를 위해 실시예 17에서 기술한 방법을 이용하여 1,3-이성체를 반응시켜서 백색 고체 형태로 표제 화합물 35 ㎎을 얻었다, 융점 145℃.1H NMR(CDCl3): δ7.76(d, 2H, J=9Hz), 7.49(d, 1H, J=2.1Hz), 7.05-6.99(m, 6H), 6.59(d, 1H, J=2.4Hz), 6.40(br s, 1H), 5.45(br s, 1H), 4.83(s, 3H).
실시예 19
3-{5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피라졸-1일}프로피온아미드
전술한 바와 같이 3-디메틸아미노-1-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-프로페논과 2-시아노에틸히드라진을 반응시켜서 1-(2-시아노에틸)-5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]피라졸을 얻었다. 환류 하에 니트릴 용액과 20% KOH 수용액 10 ㎖ 및 30% H2O2수용액 4 ㎖을 반응시켜서 백색 고체 형태로 아미드 64 ㎎을 얻었다, 융점 118∼120℃.1H NMR(CDCl3): δ7.54(d, 1H, J=1.8Hz), 7.35(d, 2H, J=8.7Hz), 7.10-6.98(m, 6H), 6.26(d, 1H, J=1.8Hz), 6.08(br s, 1H), 5.30(br s, 1H), 4.39(t, 2H, J=6.6Hz), 2.86(t, 3H, J=6.6Hz).
실시예 20
2-{3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피라졸-1-일}-피리미딘
무수 THF 15 ㎖ 중의 3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸(930 ㎎, 3.66 mmol) 용액에 NaH 240 ㎎(6.00 mmol)을 천천히 첨가하였다. 실온에서 20분간 교반한 후, 2-클로로피리미딘 500 ㎎(4.15 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 농축 건조시켰다. 잔사를 CHCl3에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피를수행하였다. 3:2 헥산/EtOAc로 용리시켜서 고체 형태로 표제 화합물 994 ㎎을 얻었다, 융점 123∼125℃.1H NMR(CDCl3): δ8.77(d, 2H, J=4.8 Hz), 8.65(d, 1H, J=3.0Hz), 7.95(d, 2H, J=8.7Hz), 7.20(t, 1H, J=4.9Hz), 7.07-6.98(m, 5H), 6.78(d, 1H, J=3.0Hz).
하기 화합물은 유사한 절차를 이용하되, 3-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-1H-피라졸을 이용하여 제조하였다:
2-{3-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]피라졸-1-일}피리미딘, 융점 141 ∼144℃.
실시예 21
4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-이미다졸
(a) 1-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]에타논
DMF(40 ㎖) 중의 4-플루오로페놀(4.45 g, 39.3 mmol), 4-플루오로아세토페논 (4.4 ㎖, 36 mmol) 및 탄산칼륨(13 g, 94 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트(200 ㎖)와 물(200 ㎖) 사이에서 분배하였다. 분리된 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 수산화나트륨 수용액(2 N, 200 ㎖)으로 세정하고, 물로 2회 세정하고(각 200 ㎖), 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜서 어두운 색의 오일을 얻었다. 오일은 실온에서 밤새 가만히 두자 응고되었다. 미정제 1-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]에타논의 중량은 6.7 g(80%)이었다.1H NMR(CDCl3):δ7.96(d, J=9.0Hz, 2H), 7.11-7.06(m, 4H), 6.98(d, J=8.7Hz, 2H), 2.59(s, 3H).
(b) 2-브로모-1-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]에타논
메탄올(50 ㎖) 중의 1-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]에타논(2.1 g, 9.1 mmol) 및 수성 브롬화수소산(3 방울) 용액에 메탄올(20 ㎖) 중의 브롬(0.6 ㎖, 11.6 mmol) 용액을 적가하였다. 첨가한 후, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 이 용액을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 분리된 수성층을 에틸 아세테이트로 1회 이상 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜서 오일(2.5 g, 87%)을 얻었으며, 이를 정치하여 응고시켰다.1H NMR(CDCl3): δ7.96(d, J=9.0Hz, 2H), 7.10-7.06(m, 4H), 6.98(d, J=9.0Hz, 2H), 4.39(s, 2H).
(c) 4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-이미다졸
포름아미드(25 ㎖) 중의 2-브로모-1-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]에타논 (0.547 g, 17.7 mmol) 용액을 190℃에서 1 시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기층을 물로 3회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜서 오일을 얻었다. 이 오일을 컬럼 크로마토그래피(플래쉬 실리카 겔, 9:1 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 표제 화합물 94 ㎎(21%)을 얻었다, 융점 165∼168℃.1H NMR(DMSO-d6): δ7.76(d, J=8.4Hz, 2H), 7.71(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.23(t, J=9.0Hz, 2H), 7.07(dd, J=8.5, 4.9Hz, 2H), 6.99(d, J=8.4Hz, 2H).
하기 화합물은 유사하게 제조하였다:
4-[4-(4-플루오로페녹시)-3-플루오로페닐]-1H-이미다졸;1H NMR(CDCl3): δ 7.70(s, 1H), 7.56(dd, J=2.0, 12.0Hz, 1H), 7.46(dd, J=1.2, 8.4Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.04-6.93(m, 5H).
4-[4-(4-플루오로페녹시)-3-플루오로페닐]-1H-이미다졸, 히드로클로라이드 염; 상기에서 제조한 유리 염기를 클로로포름에 용해시키고 침전이 발생할 때까지 에테르 중의 1 N HCl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켜서 염을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6): δ14.8(bs, 2H), 9.16(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.97(d, J=11.7Hz, 1H), 7.71(d, J=9.0Hz, 1H), 7.25(t, J=8.4Hz, 3H), 7.11(dd, J=4.5, 8.7Hz, 2H).
4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1H-이미다졸;1H NMR(CDCl3): δ7.65(d, J=8.4Hz, 2H), 7.66(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.09-7.01(m, 1H), 6.97-6.90(m, 1H), 6.94(d, J=9.0Hz, 2H), 6.98-6.80(m, 1H), 융점 144-148℃.
4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1H-이미다졸, 히드로클로라이드 염;1H NMR(DMSO-d6): δ9.24(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.95(d, J=8.4Hz, 2H), 7.56-748(m, 1H), 7.42-7.34(m, 1H), 7.21-7.15(m, 1H), 7.09(d, J=8.7Hz, 2H), 융점 l92∼195℃.
4-[4-(4-클로로-2-플루오로페녹시)페닐]-1H-이미다졸, 히드로클로라이드 염;1H NMR(DMSO-d6): δ9.24(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.96(d, J=8.7Hz, 2H), 7.67(dd, J=10.5, 1.8Hz, 1H), 7.37-7.26(m, 2H), 7.14(d, J=8.4Hz, 2H), 융점 216∼220℃.
4-(4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-1H-이미다졸, 히드로클로라이드 염;1H NMR(DMSO-d6): δ1.50(bs, 2H), 9.25(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.98(d, J=8.4Hz, 2H), 7.77(d, J=9.0Hz, 2H), 7.29(d, J=8.7Hz, 2H), 7.21(d, J=8.7Hz, 2H), 융점 230∼232℃. 중간물질 1-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]에타논은 1-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]에타논의 합성에 대해 기술한 방법을 이용하여 4-히드록시아세토페논과 4-플루오로벤조트리플루오라이드로부터 제조하였다.
실시예 22
4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-2-메틸-1H-이미다졸
DMF 중의 아세트아미딘 히드로클로라이드(120 ㎎, 1.71 mmol) 용액을 THF 중의 1 M 칼륨 t-부톡시드 용액 2 ㎖(2.0 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 고체 2-브로모-1-[4-(4-플루오로페녹시)-3-플루오로페닐]에타논(2-브로모-1-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]에타논에 대해 기술한 대로 제조함; 345 ㎎, 1.00 mmol)을 첨가하고 반응물을 95℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 분리된 수성층을 EtOAc로 1회 추출하고, 합한 유기층을 물(3 x)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)로 정제하여 고체 형태로 이미다졸 86 ㎎을 얻었다; TLC Rf0.54(5% MeOH/EtOAc).1H NMR(CDCl3): δ 7.53(dd, 1H, J=11.9, 1.6Hz), 7.43(d, 1H, J=8.4Hz), 7.16(s, 1H), 7.03-6.92(m, 5H), 2.47(s, 3H).
실시예 23
4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복사미드
(a) 2-시아노-4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸
미정제 4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1H-이미다졸(전술한 대로 2-브로모-1-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]에타논 4.14 g 및 포름아미드 35 ㎖로부터 제조), 고체 KOH(2.57 g) 및 MeI(1 ㎖)의 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 여과한 후, 반응물을 농축 건조시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸을 고체 형태로 얻었다. -10℃에서 무수 DMF 30 ㎖ 중의 4-(디메틸아미노)피리딘(1.34 g, 10.9 mmol) 용액에 시아노겐 브로마이드(MeCN 중의 5.0 M 용액; 2.1 ㎖, 10.5 mmol)를 첨가하여 연황색 침전물을 얻었다. 고체 4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸 (1.39 g, 4.86 mmol)을 첨가하고 반응물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물과 EtOAc에 첨가하였다. 분리된 수성층을 EtOAc로 2회 세정하고, 합한 유기층을 물(3 x)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 유성 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(8.5/2.5∼7/3 헥산/EtOAc의 농도 구배)로 정제하여 고체 형태로 2-시아노-4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸 713 ㎎[융점 109∼110℃(Rf0.42, 7/3 헥산/EtOAc)] 및 4-시아노-4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸[융점 169∼170℃(Rf0.32, 7/3 헥산/EtOAc)]을 얻었다.1H NMR(2-시아노; CDCl3): δ7.65(d, 2H, J=9.0Hz), 7.16(s, 1H), 7.06(dt, 1H, J=9.3, 5.4Hz), 6.93(d, 2H, J=8.7Hz), 6.98-6.80(m, 2H), 3.65(s, 3H).1H NMR(4-시아노; CDCl3): δ7.69(d, 2H, J=8.7Hz), 7.27(s, 1H), 7.09(dt, J=8.7, 5.7Hz), 6.96(d, 2H, J=8.7Hz), 7.00-6.82(m, 2H), 3.90(s, 3H).
(b) 4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복사미드
에틸렌 글리콜 중의 2-시아노-4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸(0.40 g, 1.27 mmol), 에틸렌디아민(0.3 ㎖, 4.5 mmol), p-톨루엔설폰산 일수화물(110 ㎎, 1.27 mmol)의 혼합물을 환류 하에 20 시간 동안 가열하였다. 상기한 바와 같은 워크-업 및 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc∼5% MeOH/EtOAc의 농도 구배)로 정제하여 황색 고체 형태로 표제 화합물 47 ㎎을 얻었다, 융점 183∼187℃.1H NMR(CDCl3): δ10.44(br s, 1H), 7.38(d, 2H, J=9.0Hz), 7.10-6.80(m, 5H), 6.40(s, 1H), 3.32(s, 3H).
실시예 24
2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-이미다졸
에틸렌 글리콜 중의 4-(4-플루오로페녹시)벤조니트릴(720 ㎎, 3.38 mmol), 에틸렌디아민(0.3 ㎖, 4.4 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(420 ㎎, 2.20 mmol)의 혼합물을 48 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온에서, 반응물에 2 N NaOH 수용액을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과를 통해 분리하고 추가 정제하지 않고 사용하였다. 톨루엔 20 ㎖ 중의 이미다졸린(0.53 g, 2.0 mmol) 용액을 10% Pd/C(0.53 g)으로 처리하고 40 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응물을 EtOAc 100 ㎖과 2 N NaOH 수용액 200 ㎖ 사이에서 분배하였다. 분리된 유기층을 셀라이트 층을 통과시켜서 여과하고 증발시켜서 고체를 얻었다. MeOH 중의 유리 염기 용액을 HCl/에테르로 처리하고 증발시켜서 히드로클로라이드 염을 얻었다, 융점 86∼91℃.1H NMR(DMSO-d6): δ14.8(br s, 2H), 8.11(d, 2H, J=8.7Hz), 7.76(s, 2H), 7.31(t, 2H, J=8.9Hz), 7.22-7.19(m, 2H), 7.19(d, 2H, J=9.0Hz).
실시예 25
2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-벤즈이미다졸
25 g의 다중인산 중의 4-(4-플루오로페닐)벤조산(190 ㎎, 0.88 mmol) 및 페닐렌디아민(133 ㎎, 1.322 mmol)의 혼합물을 150℃에서 밤새 가열하였다. 실온에서 반응물을 물로 희석시켰다. 생성된 고체를 물로 세정하고, 건조시키고, 크로마토그래피(8/2∼7/3 헥산/EtOAc의 농도 구배)로 정제하여 고체 형태로 104 ㎎(39%)의 벤즈이미다졸을 얻었다, 융점 243∼245℃. Rf0.40 7/3 헥산/EtOAc.1H NMR(DMSO-d6): δ12.8(s, 1H), 8.16(d, J=8.4Hz, 2H), 7.61(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.29(t,J=8.4Hz, 2H), 7.20-7.16(m, 4H), 7.12(d, J=8.4Hz, 2H).
실시예 26
2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-이미다졸-4-카복사미드
물 10 ㎖ 중의 0.56 g(6.83 mmol)의 아세트산나트륨의 용액에 1.29 g(4.78 mmol)의 1,1-디브로모-3,3,3-트리플루오로아세톤을 첨가하였다. 생성된 용액을 30분간 가온시킨 다음, 얼음/물 수조에서 냉각시켰다. MeOH 중의 4-(플루오로페녹시)벤즈알데히드(789 ㎎, 3.65 mmol) 용액을 첨가한 다음, 10 ㎖의 농축 NH4OH 수용액을 첨가하였다. 균질 용액이 형성될 때까지 추가의 MeOH를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 물로 희석시켰다. 생성된 침전물을 수집하고 물로 세정하고 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(8/2∼2/3 헥산/EtOAc의 농도 구배)를 통해 0.6 g의 고체를 얻었다. 0.5 g의 고체 및 80 ㎖의 농축 NH4OH 수용액의 혼합물을 용액이 형성될 때까지 MeOH로 희석시켰다. 반응물을 밀폐된 튜브 안에서 1.5일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물/EtOAc 혼합물에 첨가하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 물로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 고체 형태로 2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-이미다졸-4-카보니트릴을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6): δ13.37(br s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.95(d, 2H, J=8.7Hz), 7.27(t, 2H, J=8.9Hz), 7.15(dd, 2H, J=9.3, 4.5Hz), 7.08(d, 2H, J=8.7Hz). EtOH 중의 니트릴 용액에 물 5 ㎖ 중에 용해된 1 g의 KOH과 30% H2O2수용액 1.5 ㎖을 첨가하였다. 3 시간 동안 환류 하에 가열한 후, 반응물을 물/EtOAc에 첨가하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔사로 플래쉬 크로마토그래피(100% EtOAc)를 수행하여 백색 고체 형태로 표제 화합물을 얻었다, TLC Rf0.34(5% MeOH/EtOAc).1H NMR(CDCl3): δ12.90(br s, 1H), 8.08(br s, 1H), 7.97(d, 2H, J=9.0Hz), 7.70(s, 1H), 7.63(br s, 1H), 7.26(t, 2H, J=8.7Hz), 7.15-7.10(m, 2H), 7.07(d, 2H, J=8.7Hz).
실시예 27
5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피롤-2-카복사미드
(a) 5-(부톡시카보닐)-1-(t-부톡시카보닐)-2-피롤리돈
무수 CH2Cl2(150 ㎖) 중의 부틸 2-피롤리돈-5-카복실레이트(알드리치; 7.41 g, 40 mmol) 용액에 디-t-부틸 디카보네이트(13.5 g, 61.5 mmol) 및 Et3N(12 ㎖)를 첨가하였다. 실온에서 3일간 교반한 후, 반응물을 농축 건조시켰다. 생성된 잔사를 크로마토그래피(헥산-EtOAc, 1:1)하여 황색 오일 형태로 5-(부톡시카보닐)-1-(t-부톡시카보닐)2-피롤리돈 9.8 g(86%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3): δ4.63(dd, 1H, J=9Hz, 3Hz), 4.19(t, 2H, J=7Hz), 2.72-2.27(m, 2H), 2.10-2.00(m, 2H), 1.69-1.62(m, 2H), 1.52(s, 9H), 1.48-1.37(m, 2H), 0.96(t, 3H, J=7.5Hz).
(b) 4-플루오로디페닐 에테르
DMSO(20 ㎖) 중의 4-플루오로페놀(5.6 g, 50 mmol), 칼륨 t-부톡시드(5.6 g, 50 mmol), 브로모벤젠(7.85 g, 50 mmol) 및 구리 분말(2 g)의 혼합물을 18 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc(150 ㎖)로 희석시키고 여과하였다. 여과물을 증발시키고 잔사로 크로마토그래피(헥산)를 수행하여 무색의 오일 형태로 에테르 6.0 g(63.8%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3): δ7.25(dt, 2H, J=8Hz, 2.5Hz), 7.11(dt, 1H, J=8Hz, 2.5Hz), 7.06-6.98(m, 6H).
(c) 4-브로모-4'-플루오로디페닐 에테르
빙냉 수조 내에 냉각된 CS2(20 ㎖) 중의 4-플루오로디페닐 에테르(6.0 g, 32 mmol) 및 I2결정의 용액에 브롬(2 ㎖)을 천천히 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공 하에서 농축시키고, 잔사로 크로마토그래피를 수행하여 무색의 오일 형태로 에테르 7 g(80%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3): δ7.46-7.42(m, 2H), 7.10-6.97(m, 4H), 6.88-6.84(m, 2H).
(d) 부틸 5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-5-케토-2-복-아미노-펜타노에이트
무수 THF(60 ㎖) 중의 4-브로모-4'-플루오로디페닐 에테르(3.88 g, 14.5 mmol) 용액에 Mg 금속(500 ㎎, 20.6 mmol) 및 작은 I2조각을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 환류시키고 냉각시켰다. 액상을 0℃ 이하로 냉각시킨 무수 THF(80 ㎖) 중의 5-(부톡시카보닐)-1-(t-부톡시카보닐)-2-피롤리돈(3.9 g, 13.7 mmol) 용액에 주사기를 이용하여 이전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 다음 환류시켰다. 실온에서 반응 혼합물을 50% AcOH 10 ㎖ 및 MeOH(10 ㎖)로 처리하고 30분간 교반하고 증발시켰다. 잔사를 EtOAc(300 ㎖)에 용해시키고, 염수(2 x 50 ㎖)로 세정하고, 증발시키고, 크로마토그래피(헥산-EtOAc, 7:3)로 정제하여 무색의 오일 형태로 원하는 에스테르 2.4 g(39%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3): δ7.95(d, 2H, J=8Hz), 7.11-6.85(m, 6H), 4.95-4.90(m, 1H), 4.20(t, 2H, J=7Hz), 3.21-2.94(m, 2H), 2.35-2.00(m, 2H), 1.73-1.64(m, 3H), 1.51(s, 9H), 1.48-1.36(m, 2H), 0 95(t, 3H, J=7.5Hz).
(e) 부틸 5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-ρ 1 -피롤린-2-카복실레이트
무수 CH2Cl2(12 ㎖) 중의 냉각된(빙냉 수조) 부틸 5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-5-케토-2-복-아미노펜타노에이트(2.4 g, 5.36 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(5 ㎖)을 첨가하였다. 2 시간 동안 냉각 교반한 후, 반응물을 CH2Cl2(200 ㎖)로 희석시켰다. CH2Cl2용액을 포화 NaHCO3용액과 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜서 황색 오일 형태로 원하는 피롤린 1.69 g(84%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3): δ7.87(d, 2H, J=9Hz), 7.12-6.80(m, 5H), 4.95-4.90(m, 1H), 4.20(t, 2H, J=7Hz), 3.21-2.94(m, 2H), 2.35-2.00(m, 2H), 1.73-1.64(m, 3H), 1.48-1.36(m, 2H), 0.96(t, 3H, J=7.5Hz).
(f) 부틸 5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피롤-2-카복실레이트
무수 CH2Cl2(100 ㎖) 중의 피롤린 에스테르(1.69 g, 4.76 mmol) 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ; 1.71 g, 5.16 mmol) 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과로 제거하고 여과물을 증발 건조시켰다. 잔사로 크로마토그래피(헥산-EtOAc, 4:1)하여 고체 형태로 피롤 에스테르 400 ㎎(24%)을 얻었다, 융점 133∼134℃.1H NMR(CDCl3): δ9.34(bs, 1H), 7.55(dd, 2H, J=9Hz, 2Hz), 7.11-6.96(m, 6H), 6.50-6.49(m, 1H), 4.31(t, 2H, J=7Hz), 1.80-1.71(m, 2H), 1.55-1.42(m, 2H), 1.00(t, 3H, J=7.5Hz).
(g) 5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피롤-2-카복실산
MeOH(60 ㎖) 중의 피롤 에스테르(900 ㎎, 2.55 mmol) 용액에 2 N NaOH 수용액(15 ㎖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시켰다. 실온에서 1 N HCl 수용액으로 반응물의 pH를 4로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과를 통해 수집하고 H2O로 세정하고 건조시켜서 회색 고체 형태로 산 700 ㎎(92%)을 얻었다, 융점 154∼155℃.1H NMR(DMSO-d6): δ7.86(d, 2H, J=9Hz), 7.29-7.23(m, 2H), 7.14-7.09(m, 2H), 7.00(d, 2H, J=9Hz), 6.84(d, 1H, J=3.6Hz), 6.58(d, 1H, J=3.6Hz).
(h) 5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피롤-2-카복사미드
DMF(10 ㎖) 중의 산(356 ㎎, 1.2 mmol) 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI, 406 ㎎, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 환류 하에 가열한 다음,NH4OAc(1.2 g, 15.6 mmol)를 첨가하였다. 16 시간 동안 추가로 환류시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(100 ㎖)로 희석시키고, 염수로 세정하고, 증발시키고, 잔사로 크로마토그래피(1/1 헥산/EtOAc)를 수행하여 회백색 분말 형태로 아미드 180 ㎎(51%)을 얻었다, 융점 218∼220℃.1H NMR(DMSO-d6): δ 11.59(s, 1H), 7.82(d, 2H, J=9Hz), 7.52(bs, 2H), 7.25(t, 2H, J=9Hz), 7.10-7.04(m, 2H), 6.97(d, 2H, J=9Hz), 6.83(dd, 1H, J=4Hz, 1Hz), 6.50(dd, 1H, J=4Hz, 1.2Hz).
실시예 28
메틸 5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]피롤-2-카복실레이트
5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피롤-2-카복실산(300 ㎎, 1.0 mmol) 및 SOCl2(2 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 생성된 용액을 증발 건조시켰다. 잔사를 빙냉 수조에서 냉각시키고 MeOH(5 ㎖) 중의 2 M NH3용액을 천천히 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 잔사를 CHCl3에 용해시키고, 이 CHCl3용액을 증발시키고, 잔사로 크로마토그래피(7/3 헥산/EtOAc)를 수행하여 연황색 고체 형태로 메틸 에스테르 200 ㎎(64%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3): δ 9.23(bs, 1H), 7.54(d, 2H, J=9Hz), 7.11.-6.96(m, 5H), 6.51-6.49(m, 1H), 3.90(s, 3H).
실시예 29
2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]옥사졸-4-카복사미드
(a) 4-(4-플루오로페녹시)벤조산
피리딘(25 ㎖) 중의 4-(4-플루오로페녹시)벤즈알데히드(1.1 g, 5.1 mmol) 용액을 고체 과망간산칼륨(1.0 g, 6.3 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 2 N HCl 수용액과 헥산/에틸 아세테이트 용액 사이에서 분배하였다. 수성층을 헥산/에틸 아세테이트로 2회 이상 추출하였다. 합한 유기층을 셀라이트 층을 통과시켜서 여과하였다. 여과물을 2 N HCl 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜서 백색 고체 형태로 원하는 생성물 790 ㎎(67%)을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6): δ 12.80(bs, 1H), 7.94(d, J=8.1Hz, 2H), 7.30(t, J=8.7Hz, 2H), 7.21-7.17(m, 2H), 7.01(d, J=8.4Hz, 2H).
(b) N-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]-L-세린 메틸 에스테르
DMF(20 ㎖) 중의 4-(4-플루오로페녹시)벤조산(0.79 g, 3.4 mmol), L-세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드(0.59 g, 3.7 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(0.57 g, 3.7 mmol)의 빙냉 용액에 N-메틸모르폴린(82 ㎖, 7.4 mmol) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드(0.72 g, 3.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온으로 가온시키고 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 세정하고 합한 에틸 아세테이트 층을 물(3 x)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜서 오일 형태로 원하는 생성물을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.51(d, J=7.5Hz, 1H), 7.92(d, J=8.7Hz, 2H), 7.28(t, J=8.4Hz, 2H), 7.18-7.13(m, 2H), 7.04(d, J=9.0Hz, 2H), 5.06(t, J=6.3Hz, 1H), 4.53(q, J=7.8Hz, 1H), 3.79(t, J=5.4Hz, 2H), 3.71(s, 3H).
(c) 메틸 4,5-디히드로-2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]옥사졸-4-카복실레이트
아세토니트릴(40 ㎖) 중의 N-[4-(4-플루오로페녹시)벤조일]-L-세린 메틸 에스테르(이전 반응으로부터 37 mmol이 생성된 것으로 추정됨) 및 트리페닐포스핀 (0.38 g, 6.8 mmol) 용액에 디이소프로필에틸 아민(1.2 ㎖, 6.8 mmol) 및 탄소 테트라클로라이드(0.66 ㎖, 6.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반하였고, 이 때 TLC 분석은 불완전한 반응을 나타내었다. 트리페닐포스핀(1.9 g, 7.2 mmol), 디이소프로필에틸 아민(1.2 ㎖, 6.8 mmol) 및 탄소 테트라클로라이드(0.66 ㎖, 6.8 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 농축 건조시켰다. 생성된 고체를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 910 ㎎(89%)을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6): δ7.88(d, J=8.7Hz, 2H), 7.29(t, J=9.3Hz, 2H), 7.20-7.17(m, 2H), 7.03(d, J=8.7Hz, 2H), 4.95(dd, J=8.1Hz, 1H), 4.64-4.25(m, 2H), 3.71(s, 3H).
(d) 메틸 2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]옥사졸-4-카복실레이트
벤젠(30 ㎖) 중의 메틸 4,5-디히드로-2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]옥사졸-4-카복실레이트(0.91 g, 2.88 mmol), 망간이산화물(2.2 g, 85%, 21.5 mmol) 및 4 Å 분자체(1.2 g)의 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 망간이산화물 1.2 g(11.7 mmol)을 추가로 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 더 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트 층을 통과시켜서 여과하였다. 여과물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고 합한 디클로로메탄 층은 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜서 연황색 고체 형태로 생성물을 얻었다.1H NMR(CDCl3): δ8.28(s, 1H), 8.09(d, J=8.7Hz, 2H), 7.11-7.02(m, 6H), 3.98(s, 3H).
(e) 2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-옥사졸-4-카복사미드
상기에서 제조한 미정제 메틸 에스테르를 MeOH에 용해시키고 수산화암모늄 수용액(10 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서 여러 시간 동안 교반한 후, TLC 분석은 불완전한 반응을 나타내었다. 수산화암모늄 수용액 10 ㎖을 추가로 첨가하고, 이 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이 용액을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 세정하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 형태로 표제 화합물 227 ㎎(26%)을 얻었다, 융점 164℃.1H NMR(CDCl3): δ8.27(s, 1H), 8.02(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.15-7.04(m, 6H), 6.93(bs, 1H), 5.61(bs, 1H).
실시예 30
4-[4-(4-플루오로페녹시)-3-플루오로페닐]-티아졸-2-카복사미드
(a) 2-브로모-1-[4-(4-플루오로페녹시)-3-플루오포페닐]-에타논
48% HBr 수용액(4 방울)을 함유하는 메탄올 중의 1-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-에타논)에 대해 기술한 대로 제조한 1-[4-(4-플루오로페녹시)-3-플루오로페닐] -에타논(2.68 g, 10.8 mmol) 용액을 메탄올 중의 브롬(0.61 ㎖, 11.8 mmol) 용액으로 처리하였다. 실온에서 여러 시간 동안 교반한 후, 용액을 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜서 미정제 브롬화물 3.45 g(97%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3): δ 7.82(dd, J=11.4, 2.4Hz, 1H), 7.24(d, J=8.7Hz, 1H), 7.28-7.07(m, 3H), 6.92(t, J=8.4Hz, 2H), 4.37(s, 2H).
(b) 에틸 4-[4-(4-플루오로페녹시)-3-플루오로페닐]-티아졸-2-카복실레이트
에탄올 중의 2-브로모-1-[4-(4-플루오로페녹시)-3-플루오로-페닐]에타논 (1.30 g, 3.97 mmol) 및 에틸 티옥사메이트(0.60 g, 4.3 mmol)를 함유하는 용액을 16 시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 이 용액을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트/헥산으로 2회 세정하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 이 물질을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.1H NMR(CDCl3): δ7.80(d, J=11.7Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.66(d, J=7.2Hz, 1H), 7.06-6.97(m, 5H), 4.51(q,J=6.9Hz, 2H), 1.47(t, J=6.9Hz, 3H).
(c) 4-[4-(4-플루오로페녹시)-3-플루오로페닐]-티아졸-2-카복사미드
메탄올(40 ㎖) 중의 미정제 에틸 4-[4-(4-플루오로페녹시)-3-플루오로페닐]-티아졸-2-카복실레이트 용액 및 수산화암모늄 수용액(10 ㎖)을 실온에서 여러 시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 증발시키고 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 형태로 표제 화합물 765 ㎎(58%)을 얻었다, 융점 183℃.1H NMR(CDCl3): δ7.76(dd, J=11.7, 2.1Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.60(d, J=8.7Hz, 1H), 7.18(bs, 1H), 7.08-7.00(m, 5H), 5.66(bs, 1H).
실시예 31
항경련제로서의 3-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드
최대 전기충격 유도 발작(MES)을 차단하는 3-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드의 능력을 앞서 기술한 대로 측정하였다.
3-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드를 테스트 절차 30분 전에 마우스에게 경구 투여하였다. 이 화합물은 3.5 ㎎/㎏의 ED50(이 용량은 50%의 동물의 방어를 제공하였다)으로 MES에 대한 방어를 나타내었다.
하기 표 1에 기재된 화합물들은 3-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드에 대해 기술한 대로 MES로 테스트하였다.
마우스에게 경구 투여 후 항경련 평가
화합물명 MES p.o.ED50/㎎/㎏
4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-이미다졸 4.2
4-[4-(4-플루오로페녹시)-3-플루오로페닐]-1H-이미다졸 3.2
4-[4-(2-플루오로-4-클로로페녹시)페닐]-1H-이미다졸, 히드로클로라이드 10
4-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-1H-이미다졸, 히드로클로라이드 7.7
4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-2-메틸-1H-이미다졸 7.5
메틸 5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]피롤-2-카복실레이트 6.0
5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피롤-2-카복사미드 10
3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드 7.0
3-[4-(4-클로로-2-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드 3.1
3-[4-(4-니트로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드 2.0
5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸 8.0
3-[3-플루오로-4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드 4.5
2-{5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피라졸-1-일}-아세트아미드 2.6
2-{3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피라졸-1-일}-피리미딘 4.7
3-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드 3.9
2-(N-메틸아세트아미도)-3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-2H-피라졸 2.9
3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복실산 디메틸아미드 8.6
1-[2-(메탄설포닐아미노)에틸]-5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸 7.5
1-모르폴린-4-일-2-{5-[4-(4-플루오로-페녹시)페닐]피라졸-1-일}-에타논 4.4
2-{5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피라졸-1-일}-1-(4-메틸)-피페라진-1-일-에타논 10
실시예 32
나트륨 채널 차단제로서의 3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드의 활성
3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드를 전술한 전기 생리학적 분석 및 결합 분석에서 테스트하였으며, 이는 hSkM1 나트륨 채널을 안정하게 발현하는 HEK-293 세포에서 기록된 전압 개폐 나트륨 전류의 용량 의존적 억제를유발하였다. Na+전류에 미치는 이 화합물의 차단 효과는 유지 전압에 상당히 민감하였으며, 이는 3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드가 불활성화된 상태의 전압 민감성 Na+채널에 결합하고 휴지 상태의 Na+ 채널에 대해서는 약한 영향력을 보유한다는 것을 나타낸다[Ragsdale 등,Mol. Pharmacol.40: 756-765(1991); Kuo 및 Bean,Mol. Pharmacol.46: 716-725(1994)]. 불활성화된 나트륨 채널에 대한 이 화합물의 겉보기 길항제 해리 상수(Kd)는 ∼8 nM이다.
3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드 및 기타의 테스트 화합에 대한 Ki(최대 억제의 반을 유발하는 화합물의 농도) 값은 표 2에 제시되어 있다.
전기생리학적 시험관내 분석 후 나트륨 채널 차단제로서의 테스트 화합물들의 평가
화합물명 HSkM1Ki/μM
3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드 0.008
3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-카복사미드 0.015
3-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드 0.010
3-[4-(4-클로로-2-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드 0.003
5-메틸티오-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-카복사미드 0.08
3-[4-(니트로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복사미드 0.011
1-{3-[4-(4-니트로페녹시)페닐]-피라졸-1-일}에타논 0.009
5-[4-(4-니트로페녹시)페닐]-1H-피라졸 0.11
4-[4-(4-플루오로페녹시)-3-플루오로페닐]티아졸-2-카복사미드 0.02
실시예 33
나트륨 채널 차단제로서의 4-[4-(4-플루오로페녹시)-3-플루오로페닐]-1H-이미다졸, 히드로클로라이드 염의 활성
4-[4-(4-플루오로페녹시)-3-플루오로페닐]-1H-이미다졸, 히드로클로라이드 염을 전술한 전기 생리학적 분석 및 결합 분석에서 테스트하였으며, 이는 Na+채널의 rBIIA 이소형을 안정하게 발현하는 HEK-293 세포에서 기록된 전압 개폐 나트륨 전류의 용량 의존적 억제를 유발하였다. Na+전류에 미치는 이 화합물의 차단 효과는 유지 전압에 상당히 민감하였으며, 이는 4-[4-(4-플루오로페녹시)-3-플루오로페닐]-1H-이미다졸, 히드로클로라이드가 불활성화된 상태의 전압 민감성 Na+채널에 결합하고 휴지 상태의 Na+채널에 대해서는 약한 영향력을 보유한다는 것을 나타낸다[Ragsdale 등,Mol. Pharmacol.40: 756-765(1991); Kuo 및 Bean,Mol. Pharmacol.46: 716-725(1994)]. 불활성화된 나트륨 채널에 대한 이 화합물의 겉보기 길항제 해리 상수(Kd)는 250 nM이다.
4-[4-(4-플루오로페녹시)-3-플루오로페닐]-1H-이미다졸, 히드로클로라이드 및 기타의 테스트 화합에 대한 Ki(최대 억제의 반을 유발하는 화합물의 농도) 값은 표 3에 제시되어 있다.
전기생리학적 시험관내 분석 후 나트륨 채널 차단제로서의 테스트 화합물들의 평가
화합물명 RBIIAKi/μM
4-[4-(4-플루오로페녹시)-3-플루오로페닐]-1H-이미다졸, 히드로클로라이드 0.25
2-{5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피라졸-1-일}아세트아미드 1.56
2-{3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피라졸-1-일}피리미딘 0.42
4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1H-이미다졸 1.03
4-[4-(2-플루오로-4-클로로페녹시)페닐]-1H-이미다졸, 히드로클로라이드 0.12
2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-이미다졸, 히드로클로라이드 1.1
2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]옥사졸-4-카복사미드 1.31
본 발명을 충분히 설명하였으므로, 당업자라면 본 발명의 범위 또는 임의의 양태에 영향을 주지 않고 본 발명이 광범위하고 동등한 조건, 조성물 및 다른 매개변수의 범위내에서 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 본 명세서에서 언급한 모든 특허 및 공보는 본 명세서에서 전체를 참고로 인용한 것이다.

Claims (50)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물:
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    Het는
    로 구성된 군에서 선택된 헤테로아릴이고;
    R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, C(O)R14,CH2C(O)R14, S(O)R14및 SO2R14로 구성된 군에서 선택되며, 여기서 이들 모두는 임의로 치환 가능하고;
    R2, R3및 R4는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 아르알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, 알킬카보닐, 헤테로시클로카보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 알킬설포닐 및 헤테로시클로설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 인접한 탄소 원자에서의 R기는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소환 또는 복소환을 형성할 수 있으며;
    R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 수소, 할로, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 복소환, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 카복시알킬, 알콕시알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, 아실아미노, 아미드, 히드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카복시, 카보닐아미도 및 알킬티올로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R9및 R10또는 R10및 R11은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소환 또는 복소환을 형성하게 되며;
    R14는 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, OR16, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴알킬아미노, 디알킬아미노알케닐, 복소환, 헤테로시클로알킬아미노 및 시클로알킬알킬아미노로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 이들 모두는 임의로 치환 가능하며; 여기서
    R16은 수소, 임의로 치환된 알킬 및 알칼리 금속으로 구성된 군에서 선택되고;
    X는 O, S, NR15, CH2, NR15C(O) 또는 C(O)NR15중 하나이며, 여기서 R15는 수소, 알킬 또는 시클로알킬이며, 단
    1) Het가 (i) 또는 (ii)인 경우,
    a) R1은 H이고, X는 O 또는 S이며, R2, R3및 R5-R13중 하나 이상은 H가 아니나, 단 R3가 CH3인 경우 R11은 NO2가 아니며, 다른 치환체가 각각 H인 경우, R3는 -CH2CH2COOH가 아니고;
    b) R1은 H이고, X는 O이며, R9∼R13중 하나는 NO2또는 OCH3이고, 하나 이상의 다른 치환체는 H가 아니며;
    c) X는 O이며, R9또는 R13은 CN이고, Cl기는 CN에 대하여 오르토 위치에 있으며, R2, R3및 R5-R8중 하나 이상은 H가 아니며;
    d) X는 O이고, R5및 R11은 Cl이고, R6∼R10, R12및 R13중 하나 이상은 H가 아니고;
    e) X는 O이고, R2는 메틸티오이며, R1은 H 또는 C(O)R14이며, 여기서 R14는 임의로 치환된 페닐이고, R5-R13중 하나 이상은 H가 아니거나; 또는
    f) R1은 C(O)NH2이고, X는 O이며, R2, R3및 R5-R13중 하나 이상은 H가 아니며;
    2) Het가 (iii)인 경우,
    a) R1은 H이고, X는 O 또는 CH2이며, R2및 R3가 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성하고, R5-R13은 모두가 H는 아니며;
    b) R1은 Et이고, R2및 R3은 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성하며, X는 -NEt가 아니거나; 또는
    c) R1은 H이고, X가 O이며, R2-R13은 모두가 H는 아니며;
    3) Het가 (iv)이고, R1은 H 또는 알킬인 경우, R2-R13은 모두가 H는 아니거나; 또는
    4) Het가 (vi)인 경우,
    a) X는 O, S 또는 CH2이고, R2및 R4는 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성하지 않으며;
    b) R1은 H이고, X는 O 또는 S이고, R5-R13은 모두가 H는 아니거나; 또는
    c) X는 S이고, R1및 R2는 모두 Me이고, R3및 R4중 하나 이상은 -CH2OH가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 R기가 함께 -OCH2O-, -OCF2O-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCH2CH2O-, -CH2N(R15)CH2-, -CH2CH2N(R15)CH2-, -CH2N(R15)CH2CH2- 및 -CH=CH-CH=CH-를 형성하며, 여기서 R15는 수소, 알킬 또는 시클로알킬인 것이 특징인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 함께 취해진 R9및 R10또는 R10및 R11은 -OCH2O-, -OCF2O-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCH2CH2O-, -CH2N(R15)CH2-, -CH2CH2N(R15)CH2-, -CH2N(R15)CH2CH2- 및 -CH=CH-CH=CH-을 형성하고, 여기서 R15는 수소, 알킬 또는 시클로알킬인 것이 특징인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Het는 (i), (ii), (iv) 및 (v)로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1은 할로겐, 히드록시, 카바모일옥시, C1-C6아실, C1-C6알킬설포닐아미노, 아릴, 또는 아미노카보닐에 의해 임의로 치환된 알킬, 헤테로아릴, C(O)R14, CH2C(O)R14, 또는 SO2R14로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 R14는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, OR16, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐아미노, 디(C1-C6)알킬아미노알케닐, 복소환, 및 헤테로시클로(C1-C6)알킬-아미노로 구성된 군에서 선택되며, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 R14및 R16은 제1항에서 정의한 바와 같은 것이 특징인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R14는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, OR16, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, C2-C6알케닐아미노, 디(C1-C6)알킬아미노(C2-C6)알케닐, 복소환 및 헤테로시클로(C1-C6)알킬아미노로 구성된 군에서 선택되고, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 R16는 제1항에서 정의된 바와 같은 것이 특징인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R1은 C(O)R14또는 SO2R14이고, 여기서 R14는 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 O 또는 S인 것이 특징인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R14는 아미노 또는 C1-C6알킬인 것이 특징인 화합물.
  9. 제5항에 있어서, R1은 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 C1-C6알킬또는 CH2C(O)R14이고, 여기서 R14는 임의로 치환된 복소환, 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, C1-C6디알킬아미노, 또는 OR16이고, 여기서 R16은 C1-C6알킬인 것이 특징인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 임의로 치환된 복소환은 임의로 치환된 N-모르폴리닐, N-피롤리디닐 또는 N-피페라지닐인 것이 특징인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, Het는 (iii), (iv) 또는 (v)이고, R1은 H 또는 알킬이고, R2및 R3는 모두 수소인 것이 특징인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, Het는 (vi)이고, R1은 수소이고, R2는 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐, 헤테로시클로카보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 알킬설포닐 및 헤테로시클로설포닐로 구성된 군에서 선택되고, R3및 R4는 모두 수소인 것이 특징인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, Het는 (vii), (viii), (ix) 또는 (x)이고, R2는 수소 또는 아미노카보닐이고, R3는 수소인 것이 특징인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R2-R4는 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 아미노(C1-C6)알킬, 아미노, C1-C6알킬티오, 시아노, C1-C6알킬설피닐, 히드록시(C1-C6)알킬, C1-C6알콕시, 아미노카보닐, C1-C6알킬아미노카보닐, C6-C10아릴아미노카보닐, C6-C10아릴(C1-C6)알킬아미노-카보닐, C1-C6알킬카보닐아미노, C6-C10아릴카보닐아미노, C6-C10아릴(C1-C6)알킬카보닐아미노, C1-C6알킬카보닐, 헤테로시클로카보닐, 아미노설포닐, C1-C6알킬아미노설포닐, C1-C6알킬설포닐 및 헤테로시클로설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것이 특징인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R2-R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 아미노 C1-C6알킬, C1-C6알킬티오 및 아미노카보닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것이 특징인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R5-R13은 수소, 할로, C1-C6할로알킬, C6-C10아릴, C4-C7시클로알킬, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C6-C10아릴(C1-C6)알킬, C6-C10아릴(C2-C6)알케닐, C6-C10아릴(C2-C6)알키닐, C1-C6히드록시알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, C1-C6아실아미도, 히드록시, 티올, C1-C6아실옥시, 아지도, C1-C6알콕시 및 카복시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것이 특징인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R5-R8은 모두 수소인 것이 특징인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, X는 O 또는 S인 것이 특징인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, X가 O인 것이 특징인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물:
    화학식 II
    상기 화학식에서,
    Het2는
    으로 구성된 군에서 선택되고;
    A는 C(O), CH2C(O), S(O) 및 SO2로 구성된 군에서 선택되고;
    R2-R15는 제1항에서 정의한 바와 같고;
    X는 O 또는 S이며;
    단, Het2가 (i)2또는 (ii)2인 경우,
    a) X는 O이고, R2는 메틸티오이고, R1은 H 또는 C(O)R14이고, 여기서 R14는 임의로 치환된 페닐이고, R5-R13중 하나 이상은 H가 아니거나; 또는
    b) R1은 C(O)NH2이고, X는 O이고, R2, R3및 R5-R13중 하나 이상은 H가 아니다.
  21. 제20항에 있어서, R14는 아미노, 임의로 치환된 C1-C6알킬아미노, 임의로 치환된 C1-C6알킬 또는 임의로 치환된 복소환이고, R2, R3및 R4는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬티오 또는 C1-C6알킬설피닐이며, X는 0이나, 단 이 화합물은 3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-카복스아미드가 아닌 것이 특징인 화합물.
  22. 제20항에 있어서, A는 C(O) 또는 CH2C(O)이고, X는 O이고, R14, R2, R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같은 것이 특징인 화합물.
  23. 제20항에 있어서, A는 S(O) 또는 SO2이고, R2-R4는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고, X는 O인 것이 특징인 화합물.
  24. 제20항에 있어서, A가 S(O) 또는 SO2이고, R2-R4가 H이며, R14가 메틸이고, X는 O인 것이 특징인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물:
    화학식 III
    상기 화학식에서,
    Het3는
    로 구성된 군에서 선택되고;
    R'1은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, C(O)R14, CH2C(O)R14, S(O)R14및 SO2R14로 구성된 군에서 선택되고;
    R'2는 아릴기에 결합된 연결 원자가 아닌 탄소 원자에 결합되며, 이는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 아르알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, 알킬카보닐, 헤테로시클로카보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 알킬설포닐, 및 헤테로시클로설포닐로 구성된 군에서 선택되며;
    R'5, R'6, R'9및 R'10은 수소, 할로, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 아미노알킬, 카복시알킬, 알콕시알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, 아실아미노, 아미드, 히드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카복시, 카보닐아미도 및 알킬티올로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R14는 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, OR16, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 디알킬아미노알케닐, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알케닐, 아릴알케닐, 복소환, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬알킬아미노로 구성된 군에서 선택되며, 여기서 이들 모두는 임의로 치환될 수 있으며; 여기서
    R16은 수소, 임의로 치환된 알킬 및 알칼리 금속으로 구성된 군에서 선택되고;
    X는 O, S, NR15, CH2, NR15C(O) 또는 C(O)NR15중 하나이고, 여기서 R15는 전술한 바와 같으나, 단
    1) Het가 (i)3또는 (ii)3인 경우,
    a) R'1은 H이며, X는 O 또는 S이고, R'2, R'5, R'6, R'9및 R'10중 하나 이상은 H가 아니나, 단 R'2가 CH3인 경우, R'9또는 R'10은 NO2가 아니며, 기타의 치환체가 각각 H인 경우 R'2는 -CH2CH2COOH가 아니며;
    b) R'1은 H이며, X는 O이고, R'9또는 R'10은 NO2또는 OCH3이고, 기타의 치환체 중 하나 이상은 H가 아니며;
    c) X는 O이고, R'9및 R'10은 CN 및, CN에 대해 오르토 위치의 Cl기이며, R'2, R'5또는 R'6중 하나 이상은 H가 아니고;
    d) X는 O이고, R'5및 R'9은 Cl이고, R'6또는 R'10중 하나 이상은 H가 아니며;
    e) X는 O이며, R'2는 메틸티오이고, R'1은 H 또는 C(O)R14이며, 여기서 R14는 임의로 치환된 페닐이며, R'5, R'6, R'9또는 R'10중 하나 이상은 H가 아니거나; 또는
    f) R'1은 C(O)NH2이고, X는 O이며, R'2, R'5, R'6, R'9또는 R'10중 하나 이상은 H가 아니며;
    2) Het가 (iii)3인 경우, R'1은 H이고, X는 O이며, R'5, R'6, R'9또는 R'10은 모두가 H는 아니고;
    3) Het가 (iv)3이고, R'1은 H 또는 알킬인 경우, R'5, R'6, R'9또는 R'10은 모두가 H는 아니거나; 또는
    4) Het가 (vi)3인 경우, R'1은 H이고, X는 O 또는 S이며, R'5, R'6, R'9또는 R'10은 모두가 H는 아니다.
  26. 제25항에 있어서, X는 O 또는 S인 것이 특징인 화합물.
  27. 제25항에 있어서, Het3이 (i)3또는 (ii)3이고, R'1은 헤테로아릴, C(O)R14, CH2C(O)R14, 또는 SO2R14이고, 여기서 R14는 아미노, 알킬, 알킬아미노 또는 복소환이고, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있는 것이 특징인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R14가 아미노인 것이 특징인 화합물.
  29. 제25항에 있어서, Het3이 (vi)3이고, R'1은 수소이고, R'2는 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐, 헤테로시클로카보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 알킬설포닐 및 헤테로시클로설포닐로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R'2는 아미노카보닐인 것이 특징인 화합물.
  31. 제25항에 있어서, R'2는 수소, C1-C6알킬, 할로(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 알콕시(C1-C6)알킬, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, 카복시(C1-C6)알킬, C1-C6알킬아미노, 아미노카보닐, C1-C6알킬아미노카보닐, C1-C6알킬카보닐, 헤테로시클로카보닐, 아미노설포닐, C1-C6알킬아미노설포닐, C1-C6알킬설포닐 및 헤테로시클로설포닐로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, R'2는 수소 또는 아미노카보닐인 것이 특징인 화합물.
  33. 제25항에 있어서, R'5, R'6, R'9및 R'10은 수소, 할로, 할로(C1-C6)알킬, C1-C6알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알킬, 알콕시(C1-C6)알킬, 니트로, 아미노, C1-C6아실아미노, 아미드, 히드록시, 티올, C1-C6아실옥시, C1-C6알콕시, 카복시, 카보닐아미도 및 C1-C6알킬티올로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것이 특징인 화합물.
  34. 제25항에 있어서, Het3가 (i)3, (ii)3또는 (vi)3인 경우, R'2는 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 결합되는 것이 특징인 화합물.
  35. 제25항에 있어서, Het3가 (i)3, (ii)3, (iii)3, (iv)3및 (v)3으로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 화합물.
  36. 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물:
    화학식 III
    상기 식에서,
    Het3가 (i)3또는 (ii)3이고;
    R'1은 C(O)R14이며;
    R'2는 아릴기에 결합된 연결 원자가 아닌 탄소 원자에 결합되며, 이는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 아르알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, 알킬카보닐, 헤테로시클로카보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 알킬설포닐 및 헤테로시클로설포닐로 구성된 군에서 선택되며;
    R'5, R'6및 R'10은 수소, 할로, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 아미노알킬, 카복시알킬, 알콕시알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, 아실아미노, 아미드, 히드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카복시, 카보닐아미도 및 알킬티올로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R'9은 할로, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 아미노알킬, 카복시알킬, 알콕시알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, 아실아미노, 아미드, 히드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카복시, 카보닐아미도 및 알킬티올로 구성된 군에서 선택되고;
    R14는 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, OR16, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 디알킬아미노알케닐, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알케닐, 아릴알케닐, 복소환, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬알킬아미노로 구성된 군에서 선택되며, 여기서 이들 모두는 임의로 치환될 수 있으며; 여기서
    R16은 수소, 임의로 치환된 알킬 및 알칼리 금속으로 구성된 군에서 선택되고;
    X는 O, S, NR15, CH2, NR15C(O) 또는 C(O)NR15중 하나이고, 여기서 R15는 수소, 알킬 또는 시클로알킬이다.
  37. 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물:
    화학식 III
    상기 식에서,
    Het3는 (iii)3, (iv)3, (v)3또는 (vi)3이고;
    R'1은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, C(O)R14, CH2C(O)R14, S(O)R14및 SO2R14로 구성된 군에서 선택되며;
    R'2는 아릴기에 결합된 연결 원자가 아닌 탄소 원자에 결합되며, 이는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 아르알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, 알킬카보닐, 헤테로시클로카보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 알킬설포닐 및 헤테로시클로설포닐로 구성된 군에서 선택되며;
    R'5, R'6및 R'10은 수소, 할로, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 아미노알킬, 카복시알킬, 알콕시알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, 아실아미노, 아미드, 히드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카복시, 카보닐아미도 및 알킬티올로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R'9은 할로, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 아미노알킬, 카복시알킬, 알콕시알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, 아실아미노, 아미드, 히드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카복시, 카보닐아미도 및 알킬티올로 구성된 군에서 선택되고;
    R14는 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, OR16, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 디알킬아미노알케닐, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알케닐, 아릴알케닐, 복소환, 헤테로시클로알킬 및 시클로알킬알킬아미노로 구성된 군에서 선택되며, 여기서 이들 모두는 임의로 치환될 수 있으며; 여기서
    R16은 수소, 임의로 치환된 알킬 및 알칼리 금속으로 구성된 군에서 선택되고;
    X는 O, S, NR15, CH2, NR15C(O) 또는 C(O)NR15중 하나이고, 여기서 R15는 수소, 알킬 또는 시클로알킬이다.
  38. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV을 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물:
    화학식 IV
    상기 화학식에서,
    Het4는
    로 구성된 군에서 선택되고;
    R'2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 아르알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, 알킬카보닐, 헤테로시클로카보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 알킬설포닐 및 헤테로시클로설포닐로 구성된 군에서 선택되고;
    R'5, R'6, R'9및 R'10은 수소, 할로, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 아미노알킬, 카복시알킬, 알콕시알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, 아실아미노, 아미드, 히드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카복시, 카보닐아미도 및 알킬티올로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    X는 O, S, NR15, CH2, NR15C(O) 또는 C(O)NR15중 하나이고, 여기서 R15는 전술한 바와 같다.
  39. 제38항에 있어서, Het4는 (vii)4또는 (x)4인 것이 특징인 화합물.
  40. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸,
    5-메틸티오-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-카복스아미드,
    5-메틸설피닐-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-카복스아미드,
    3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복스아미드,
    3-[4-(4-니트로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복스아미드,
    3-[4-(4-메톡시페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복스아미드,
    3-[4-(4-아미노페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복스아미드,
    3-[4-(4-시아노페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복스아미드,
    3-[4-(3-클로로-2-시아노페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복스아미드,
    3-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복스아미드,
    3-[4-(4-클로로-2-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복스아미드,
    3-[4-(2-클로로-4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복스아미드,
    1-[3-[4-(4-니트로페녹시)페닐]-1H-피라졸릴]에타논,
    2-메틸-1-[3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸]프로파논,
    1-메탄설포닐-3-(4-페녹시)페닐-1H-피라졸,
    2-{5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-일}-1-(4-메틸)피페라진-1-일-에타논,
    1-{5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-일}-2-메틸-프로판-2-올,
    1-{5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-일}-프로판-2-온,
    1-모르폴린-4-일-2-{5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-일}-에타논,
    1-[2-(메탄설포닐아미노)에틸]-5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸,
    1-(2-카바모일옥시에틸)-5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸,
    3-[4-(4-플루오로페닐티오)페닐]-1H-피라졸-1-카복스아미드,
    3-[4-(4-플루오로페닐티오)페닐]-1H-피라졸,
    2-[5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피라졸-1-일]에탄올,
    3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복실산 디메틸아미드,
    1-벤질-5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸,
    2-[3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-2H-피라졸-2-일]-1-피롤리딘-1-일 에타논,
    2-(N-메틸아세트아미도)-3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-2H-피라졸,
    2-{5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피라졸-1-일}-아세트아미드,
    2-{3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피라졸-1-일}-아세트아미드,
    3-{5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피라졸-1-일}-프로피온아미드,
    3-[3-플루오로-4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸-1-카복스아미드,
    2-{3-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피라졸-1-일}-피리미딘,
    2-{3-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]피라졸-1-일}피리미딘,
    4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-이미다졸,
    4-[4-(4-플루오로페녹시)-3-플루오로페닐]-1H-이미다졸,
    4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1H-이미다졸,
    4-[4-(2-플루오로-4-클로로페녹시)페닐]-1H-이미다졸,
    4-(4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페닐]-1H-이미다졸,
    4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-2-메틸-1H-이미다졸,
    4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복스아미드,
    2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-이미다졸,
    2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-벤즈이미다졸,
    2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-이미다졸-4-카복스아미드,
    2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-이미다졸-4-카보니트릴,
    5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-피롤-2-카복스아미드,
    5-(4-페녹시페닐)피롤-2-카복스아미드,
    메틸 5-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]피롤-2-카복실레이트,
    2-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]옥사졸-4-카복스아미드, 및
    4-[4-(4-플루오로페녹시)-3-플루오로페닐]티아졸-2-카복스아미드,
    또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염인 것이 특징인 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 하나의 항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  42. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 유효량을 치료가 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 나트륨 채널의 차단에 반응성인 질환을 앓고 있는 포유 동물에서 이 질환을 치료하는 방법:
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    Het는
    로 구성된 군에서 선택된 헤테로아릴이고;
    R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, C(O)R14, CH2C(O)R14, S(O)R14및 SO2R14로 구성된 군에서 선택되며, 여기서 이들 모두는 임의로 치환 가능하고;
    R2, R3및 R4는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 아르알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, 알킬카보닐, 헤테로시클로카보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 알킬설포닐 및 헤테로시클로설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는인접한 탄소 원자에서의 R기는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소환 또는 복소환을 형성할 수 있으며;
    R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 수소, 할로, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 복소환, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 카복시알킬, 알콕시알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, 아실아미노, 아미드, 히드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카복시, 카보닐아미도 및 알킬티올로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R9및 R10또는 R10및 R11은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소환 또는 복소환을 형성하게 되며;
    R14는 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, OR16, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴알킬아미노, 디알킬아미노알케닐, 복소환, 헤테로시클로알킬아미노 및 시클로알킬알킬아미노로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 이들 모두는 임의로 치환 가능하며; 여기서
    R16은 수소, 임의로 치환된 알킬 및 알칼리 금속으로 구성된 군에서 선택되고;
    X는 O, S, NR15, CH2, NR15C(O) 또는 C(O)NR15중 하나이며, 여기서 R15는 수소, 알킬 또는 시클로알킬이다.
  43. 제42항에 있어서, 투여되는 화합물이 제1항 내지 제40항 중 어느 하나의 항에서 청구된 것과 같은 화합물인 것이 특징인 방법.
  44. 하기의 질환의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 전신 및 국소 허혈 후에 수반되는 신경원 손실의 치료, 예방 또는 개선 방법; 신경퇴행성 상태의 치료, 예방 또는 개선 방법; 통증 또는 이명의 치료, 예방 또는 개선 방법; 조울병의 치료, 예방 또는 개선 방법; 국소 마취제의 제공 방법; 또는 부정맥의 치료 방법; 또는 경련의 치료 방법:
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    Het는
    로 구성된 군에서 선택된 헤테로아릴이고;
    R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, C(O)R14, CH2C(O)R14, S(O)R14및 SO2R14로 구성된 군에서 선택되며, 여기서 이들 모두는 임의로 치환 가능하고;
    R2, R3및 R4는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 아르알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, 알킬카보닐, 헤테로시클로카보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 알킬설포닐 및 헤테로시클로설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는인접한 탄소 원자에서의 R기는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소환 또는 복소환을 형성할 수 있으며;
    R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 수소, 할로, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 복소환, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 카복시알킬, 알콕시알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, 아실아미노, 아미드, 히드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카복시, 카보닐아미도 및 알킬티올로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R9및 R10또는 R10및 R11는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소환 또는 복소환을 형성하게 되며;
    R14는 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, OR16, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴알킬아미노, 디알킬아미노알케닐, 복소환, 헤테로시클로알킬아미노 및 시클로알킬알킬아미노로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 이들 모두는 임의로 치환 가능하며; 여기서
    R16은 수소, 임의로 치환된 알킬 및 알칼리 금속으로 구성된 군에서 선택되고;
    X는 O, S, NR15, CH2, NR15C(O) 또는 C(O)NR15중 하나이며, 여기서 R15는 수소, 알킬 또는 시클로알킬이다.
  45. 제44항에 있어서, 투여된 화합물이 제1항 내지 제40항 중 어느 하나의 항에서 청구된 것과 같은 화합물인 것이 특징인 방법.
  46. 제44항에 있어서, 방법이 통증을 치료, 예방 또는 개선시키기 위한 것이며, 상기 통증은 신경병질 통증, 수술 통증 또는 만성 통증 중 하나인 것이 특징인 방법.
  47. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 유효량을 치료가 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물 피검체에서 발작 활성을 완화 또는 예방하는 방법:
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    Het는
    로 구성된 군에서 선택된 헤테로아릴이고;
    R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, C(O)R14, CH2C(O)R14, S(O)R14및 SO2R14로 구성된 군에서 선택되며, 여기서 이들 모두는 임의로 치환 가능하고;
    R2, R3및 R4는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 아르알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, 알킬카보닐, 헤테로시클로카보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 알킬설포닐 및 헤테로시클로설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는인접한 탄소 원자에서의 R기는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소환 또는 복소환을 형성할 수 있으며;
    R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 수소, 할로, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 복소환, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 카복시알킬, 알콕시알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, 아실아미노, 아미드, 히드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카복시, 카보닐아미도 및 알킬티올로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R9및 R10또는 R10및 R11는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소환 또는 복소환을 형성하게 되며;
    R14는 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, OR16, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴알킬아미노, 디알킬아미노알케닐, 복소환, 헤테로시클로알킬아미노 및 시클로알킬알킬아미노로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 이들 모두는 임의로 치환 가능하며; 여기서
    R16은 수소, 임의로 치환된 알킬 및 알칼리 금속으로 구성된 군에서 선택되고;
    X는 O, S, NR15, CH2, NR15C(O) 또는 C(O)NR15중 하나이며, 여기서 R15는 수소, 알킬, 시클로알킬이다.
  48. 제47항에 있어서, 투여된 화합물이 제1항 내지 제40항 중 어느 하나의 항에서 청구된 것과 같은 화합물인 것이 특징인 방법.
  49. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물:
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    Het는
    로 구성된 군에서 선택된 헤테로아릴이고;
    R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, C(O)R14, CH2C(O)R14, S(O)R14및 SO2R14로 구성된 군에서 선택되며, 여기서 이들 모두는 임의로 치환 가능하고;
    R2, R3및 R4는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카복시알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 아르알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, 알킬카보닐, 헤테로시클로카보닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 알킬설포닐 및 헤테로시클로설포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 인접한 탄소 원자에서의 R기는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소환 또는 복소환을 형성할 수 있으며;
    R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12및 R13은 수소, 할로, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 복소환, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 카복시알킬, 알콕시알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, 아실아미노, 아미드, 히드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카복시, 카보닐아미도 및 알킬티올로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R9및 R10또는 R10및 R11는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해져서 탄소환 또는 복소환을 형성하게 되며;
    R14는 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, OR16, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴알킬아미노, 디알킬아미노알케닐, 복소환, 헤테로시클로알킬아미노 및 시클로알킬알킬아미노로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 이들 모두는 임의로 치환 가능하며; 여기서
    R16은 수소, 임의로 치환된 알킬 및 알칼리 금속으로 구성된 군에서 선택되고;
    X는 O, S, NR15, CH2, NR15C(O) 또는 C(O)NR15중 하나이며, 여기서 R15는 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고,
    여기서, 상기 화합물은3H 또는14C 방사능 표지된 것이다.
  50. 제49항의 화합물의 나트륨 채널 상의 결합 부위에 대한 방사능 리간드로서의 용도.
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Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7517880B2 (en) * 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
ATE556713T1 (de) 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
DK1169060T3 (da) 1999-04-09 2006-01-16 Euro Celtique Sa Natriumkanalblokkerpræparater og anvendelse deraf
TWI292316B (en) * 1999-10-11 2008-01-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of thiazole derivatives intended to inhibit mao and/or lipidic peroxidation and/or to act as modulators of sodium channels and the use thereof
AR029489A1 (es) 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
CN1321112C (zh) 2000-03-24 2007-06-13 欧洲凯尔特股份有限公司 作为钠通道阻滞剂的芳基取代的吡唑、三唑和四唑化合物
MXPA02009619A (es) 2000-03-31 2004-07-30 Eruro Celtique S A Aminopiridinas y su uso como anticonvulsivos y bloqueadores del canal de sodio.
FR2818978B1 (fr) * 2000-12-28 2003-02-28 Sod Conseils Rech Applic Modulateurs de canaux sodiques derives de 2-piperidylimidazoles
TWI248438B (en) * 2001-04-10 2006-02-01 Sod Conseils Rech Applic Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
FR2825926A1 (fr) 2001-06-14 2002-12-20 Sod Conseils Rech Applic Derives d'imidazoles modulant les canaux sodiques
IL159765A0 (en) * 2001-07-16 2004-06-20 Euro Celtique Sa Aryl substituted thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
MXPA04002009A (es) 2001-09-03 2004-07-08 Newron Pharm Spa Composicion farmaceutica que comprende gabapentina o un analogo de la misma y alfa-aminoamida y su uso como analgesico.
AR036873A1 (es) * 2001-09-07 2004-10-13 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento
AR037233A1 (es) 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
AU2003209116A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
PT1483247E (pt) * 2002-03-13 2009-08-18 Euro Celtique Sa Pirimidinas substituídas por arilo e a sua utilização
AU2003257033A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-16 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted benzimidazoles and their use as sodium channel blockers
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
AR044503A1 (es) 2003-03-18 2005-09-14 Merck & Co Inc Triazoles sustituidos con biarilo como bloqueantes del canal de sodio
JP4860474B2 (ja) 2003-05-20 2012-01-25 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション Ｐｄｇｆｒによって仲介される病気のためのジアリール尿素
MXPA06000795A (es) 2003-07-22 2006-08-23 Arena Pharm Inc Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5-ht2a de serotonina utiles para la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con el mismo.
DK1663978T3 (da) 2003-07-23 2008-04-07 Bayer Pharmaceuticals Corp Fluorsubstitueret omega-carboxyaryl-diphenylurinstof til behandling og forebyggelse af sygdomme og lidelser
SI1700856T1 (sl) * 2003-12-26 2016-02-29 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd., Tiazolni derivat
WO2005103011A1 (en) 2004-03-23 2005-11-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing substituted n-aryl-n’-[3-(1h-pyrazol-5-yl) phenyl] ureas and intermediates thereof
US7163945B2 (en) * 2004-04-29 2007-01-16 Pharmix Corp. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7183285B2 (en) * 2004-04-29 2007-02-27 Pharmix Corp. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20060084695A1 (en) * 2004-04-29 2006-04-20 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7199126B2 (en) * 2004-04-29 2007-04-03 Pharmix Corporation Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050272770A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-08 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050282883A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-22 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
PE20061130A1 (es) 2004-11-19 2007-01-05 Arena Pharm Inc Derivados de 3-fenil-pirazol como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a
US20060111436A1 (en) * 2004-11-23 2006-05-25 John Griffin Compositions and treatments for modulating kinase and/or HMG-CoA reductase
KR20060087386A (ko) * 2005-01-28 2006-08-02 주식회사 대웅제약 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
EP1894930A4 (en) 2005-06-23 2010-06-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVE
PE20070182A1 (es) 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
US9629817B2 (en) 2005-08-25 2017-04-25 Steven Michael Weiss Reducing myocardial damage and the incidence of arrhythmia arising from loss, reduction or interruption in coronary blood flow
TW200728258A (en) 2005-10-10 2007-08-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1943216B1 (en) 2005-10-10 2010-06-30 Glaxo Group Limited Prolinamide derivatives as sodium channel modulators
TW200730494A (en) 2005-10-10 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2009519349A (ja) * 2005-12-15 2009-05-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を変調する化合物
ES2556937T3 (es) 2005-12-22 2016-01-21 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Derivados de 2-feniletilamino como moduladores de los canales de calcio y/o sodio
JP5389642B2 (ja) 2006-05-18 2014-01-15 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターに関連する障害の処置に有用な５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターのモジュレーターとしての３−ピラゾリル−ベンズアミド−４−エーテル、二級アミンおよびその誘導体
CA2646081C (en) 2006-05-18 2017-06-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2007136703A1 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2008014199A2 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor
CA2662276C (en) * 2006-09-01 2015-10-13 Pleotint, L.L.C. Ligand exchange thermochromic, (letc), systems
CN101516839A (zh) * 2006-09-25 2009-08-26 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 调节cb2受体的化合物
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
EP1969934A1 (de) * 2007-03-12 2008-09-17 Bayer CropScience AG 4-Cycloalkyl-oder 4-arylsubstituierte Phenoxyphenylamidine und deren Verwendung als Fungizide
WO2008152109A1 (en) * 2007-06-14 2008-12-18 Hammersmith Imanet Limited Measurement of neural activity
ES2421237T7 (es) 2007-08-15 2013-09-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-a]piridin como moduladores del receptor serotoninérgico 5ht2a en el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
CA2704684A1 (en) * 2007-11-07 2009-05-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
JP5749162B2 (ja) * 2008-07-10 2015-07-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節するスルホン化合物
EP2342200B1 (en) 2008-09-25 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which selectively modulate the cb2 receptor
LT2364142T (lt) 2008-10-28 2018-06-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2a serotonino receptoriaus moduliatoriaus kompozicijos, naudotinos su juo susijusių sutrikimų gydymui
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
BRPI1016172A2 (pt) 2009-04-24 2016-04-19 Tibotec Pharm Ltd éteres diarílicos
US8299103B2 (en) * 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
EP2443107B1 (en) 2009-06-16 2018-08-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Azetidine 2 -carboxamide derivatives which modulate the cb2 receptor
WO2011016576A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alanine derivatives as inhibitors of apoptosis proteins
US8383651B2 (en) * 2009-09-22 2013-02-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
US8993612B2 (en) * 2009-10-08 2015-03-31 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel and methods for treatment of non-small cell lung cancer
WO2011075596A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
EP2523936A1 (en) 2010-01-15 2012-11-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which modulate the cb2 receptor
DE102010007281A1 (de) * 2010-02-08 2011-08-11 EMC microcollections GmbH, 72070 Neue Aminoalkyl-oxazol- und Aminoalkyl-thiazolcarbonsäureamide und ihre Anwendung zur Stimulation der endogenen situ Regeneration von Haarsinneszellen im Corti'schen Organ des Innenohres beim Säuger
EP2542539B1 (en) 2010-03-05 2014-02-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Tetrazole compounds which selectively modulate the cb2 receptor
US9120752B2 (en) 2010-07-16 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Pyridine compounds as sodium channel blockers
JP5746764B2 (ja) 2010-07-22 2015-07-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
CA2811479A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
US9045435B2 (en) 2010-10-05 2015-06-02 Purdue Pharma, L.P. Quinazoline compounds as sodium channel blockers
AU2011346751A1 (en) 2010-12-22 2013-05-02 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
JP5941546B2 (ja) 2011-09-02 2016-06-29 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ナトリウムチャネル遮断剤としてのピリミジン
US9388137B2 (en) 2011-10-31 2016-07-12 Purdue Pharma L.P. Quaternized amines as sodium channel blockers
US9181185B2 (en) 2011-10-31 2015-11-10 Purdue Pharma L.P. Heteroaryl compounds as sodium channel blockers
WO2013072758A1 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Purdue Pharma L.P. Pyrimidine diol amides as sodium channel blockers
WO2013098313A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Janssen R&D Ireland Hetero-bicyclic derivatives as hcv inhibitors
US9128307B2 (en) 2012-02-20 2015-09-08 Pleotint, L.L.C. Enhanced thermochromic window which incorporates a film with multiple layers of alternating refractive index
WO2013136170A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
EA201491875A1 (ru) 2012-04-17 2015-04-30 Пурдью Фарма Л.П. Системы и способы лечения индуцированного опиоидами побочного фармакодинамического ответа
EP2935257B1 (en) 2012-12-20 2018-02-07 Purdue Pharma LP Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
US9120786B2 (en) 2013-03-04 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Triazine carboxamides as sodium channel blockers
ES2680246T3 (es) 2013-03-04 2018-09-05 Purdue Pharma Lp Pirimidincarboxamidas como bloqueantes de canal de sodio
EP2968307A4 (en) 2013-03-15 2017-01-04 Purdue Pharma LP Carboxamide derivatives and use thereof
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
US9359330B2 (en) 2013-08-26 2016-06-07 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidines as sodium channel blockers
US9884865B2 (en) 2013-08-26 2018-02-06 Purdue Pharma L.P. Azaspiro[4.5] decane derivatives and use thereof
US9828348B2 (en) 2013-11-08 2017-11-28 Purdue Pharma L.P. Benzimidazole derivatives and use thereof
US9340504B2 (en) 2013-11-21 2016-05-17 Purdue Pharma L.P. Pyridine and piperidine derivatives as novel sodium channel blockers
MX2016008247A (es) 2013-12-20 2016-10-21 Novartis Ag Derivados de acido heteroaril butanoico como inhibidores de lta4h.
US9745287B2 (en) 2013-12-20 2017-08-29 Purdue Pharma L.P. Pyrimidines and use thereof
US9695144B2 (en) 2013-12-23 2017-07-04 Purdue Pharma L.P. Dibenzazepine derivatives and use thereof
JP6337124B2 (ja) * 2013-12-23 2018-06-06 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ インダゾール及びその使用
EP3089978B1 (en) 2013-12-30 2018-08-29 Purdue Pharma L.P. Pyridone-sulfone morphinan analogs as opioid receptor ligands
EP3097078B1 (en) 2014-01-24 2022-05-25 Purdue Pharma LP Pyridines and pyrimidines and use thereof
US10738026B2 (en) 2014-02-12 2020-08-11 Purdue Pharma L.P. Isoquinoline derivatives and use thereof
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
WO2015161011A1 (en) * 2014-04-17 2015-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzamide cgrp receptor antagonists
CA2948144A1 (en) 2014-05-06 2015-11-12 Purdue Pharma L.P. Benzomorphan analogs and use thereof
EP3154972A4 (en) 2014-06-13 2017-11-22 Purdue Pharma L.P. Azamophinan derivatives and use thereof
MA40170A (fr) 2014-06-13 2017-04-19 Purdue Pharma Lp Dérivés hétérocycliques de morphinan et leur utilisation
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
US10421716B2 (en) 2014-12-23 2019-09-24 Convergence Pharmaceuticals Limited Process for preparing alpha-carboxamide pyrrolidine derivatives
EP4119141A1 (en) 2015-06-12 2023-01-18 Axovant Sciences GmbH Nelotanserin for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder
CA2992518A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
CN107118586A (zh) * 2016-02-24 2017-09-01 中国科学技术大学 含氮杂环基取代的烯类化合物的用途
PL3426637T3 (pl) * 2016-03-11 2022-05-30 Angel Pharmaceutical Co., Ltd. Związki i sposoby modulowania kinazy tyrozynowej brutona
EP3573957B1 (en) * 2017-01-24 2023-04-26 Rivara, Mirko Compositions and methods for blocking sodium channels
US11192856B2 (en) 2017-10-05 2021-12-07 Biogen Inc. Process for preparing alpha-carboxamide pyrrolidine derivatives
US10707913B2 (en) * 2018-09-04 2020-07-07 Raytheon Company Composable transceiver using low bit count inputs and outputs
CN112839505B (zh) 2018-10-18 2023-06-06 住友化学株式会社 苯基吡唑化合物及植物病害防除方法
US20210393596A1 (en) * 2018-10-26 2021-12-23 University Of South Florida Drug for treating tinnitus
JP7325124B2 (ja) * 2018-12-25 2023-08-14 学校法人東京理科大学 ジャスモン酸内生促進剤及びジャスモン酸内生促進方法
CN111825658A (zh) * 2019-04-18 2020-10-27 华东理工大学 新型egfr三突变抑制剂及其应用

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ178996A (en) 1974-11-15 1978-06-02 Kornis G Pyrfazole amides and thioamides;herbicidal compositions
JPS5975257A (ja) 1982-10-23 1984-04-27 Ricoh Co Ltd 電子写真用感光体
DE3307364A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Zweikomponenten-diazontypiematerial
DE3503773A1 (de) * 1985-02-05 1986-08-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Thiazolylamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
GB8624879D0 (en) * 1986-10-17 1986-11-19 May & Baker Ltd Compositions of matter
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
US5104960A (en) * 1989-02-22 1992-04-14 The Dow Chemical Company Nucleophilic displacement method for synthesis of non-rigid PBZ polymers
WO1991000277A1 (en) 1989-06-30 1991-01-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted imidazoles
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
GB9005028D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
JPH04164032A (ja) * 1990-10-26 1992-06-09 Mitsubishi Kasei Corp 過酸化脂質生成抑制剤
JPH05287563A (ja) 1992-04-07 1993-11-02 Hideaki Yamaguchi 金属の表面処理方法
WO1993023374A1 (en) 1992-05-08 1993-11-25 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Indole derivative
JPH0725849A (ja) * 1993-07-08 1995-01-27 Nippon Soda Co Ltd ２−トリフルオロメチルピロール誘導体および製造方法
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5602156A (en) 1993-09-17 1997-02-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for inhibiting metalloproteinase expression
US5744492A (en) 1993-09-17 1998-04-28 United States Of America Method for inhibiting angiogenesis
US6057346A (en) 1994-12-12 2000-05-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of retroviral LTR promoters by calcium response modifiers
GB9503946D0 (en) * 1995-02-28 1995-04-19 Cancer Res Campaign Tech Benzazole compounds
US5741818A (en) 1995-06-07 1998-04-21 University Of Saskatchewan Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same
US5843951A (en) * 1995-09-28 1998-12-01 Otsuka Pharmaceutical Factory Inc. Analgesic composition of pyrazolo(1,5-A) pyrimidines
JP2001510450A (ja) * 1996-10-23 2001-07-31 ザイモジェネティクス，インコーポレイテッド 骨欠損状態を処置するための組成物および方法
JP4039707B2 (ja) 1996-12-03 2008-01-30 株式会社エス・ディー・エス バイオテック 置換ピラゾール誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分とする農園芸用殺菌剤
US5925654A (en) * 1997-03-12 1999-07-20 G.D. Searle & Co. LTA4 , hydrolase inhibitors
AU7294098A (en) 1997-05-09 1998-11-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
SK157899A3 (en) 1997-05-22 2000-08-14 Searle & Co Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions
CN1159302C (zh) * 1997-08-29 2004-07-28 武田舍林-普劳动物保健株式会社 三嗪衍生物,其制备及应用
US5942532A (en) 1997-09-05 1999-08-24 Ortho Pharmaceutical Corporation 2-substituted phenyl-benzimidazole antibacterial agents
JP4385414B2 (ja) * 1997-10-13 2009-12-16 アステラス製薬株式会社 アミド若しくはアミン誘導体
IL139828A0 (en) * 1998-05-22 2002-02-10 Avanir Pharmaceuticals COMPOUNDS HAVING IgE AFFECTING PROPERTIES
JP2000109465A (ja) * 1998-08-05 2000-04-18 Nippon Soda Co Ltd フェニルピラゾ―ル化合物、製法及び抗高脂血症薬
KR20010086005A (ko) * 1998-11-06 2001-09-07 스타르크, 카르크 트리사이클릭 피라졸 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
DE60044395D1 (de) 2010-06-24
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US6737418B2 (en) 2004-05-18
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ES2345921T3 (es) 2010-10-06

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