JPH04164032A

JPH04164032A - 過酸化脂質生成抑制剤

Info

Publication number: JPH04164032A
Application number: JP28986290A
Authority: JP
Inventors: Yoshio Hayashi; 林　良夫; Yasuhiro Morinaka; 盛中　泰洋; Maki Shinoda; 篠田　真樹; Hiroyoshi Nishi; 西　廣吉; Kazutoshi Watanabe; 渡邊　和俊; Nobuko Fukushima; 福島　信子
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1990-10-26
Filing date: 1990-10-26
Publication date: 1992-06-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、過酸化脂質生成抑制剤に関する。更に詳細に
は、本発明は、４−イミダシリン系化合物を有効成分と
する活性酸素種による細胞障害を抑制する作用や記憶障
害を改善する作用を有する新規な過酸化脂質生成抑制剤
に関する。

〔従来の技術および発明が解決しようとする問題点〕

亮度文明化社会と高齢化社会の進展に伴い、虚血性疾患
、例えば脳虚血障害、虚血性心疾患、虚血性腎障害等が
先進国における死亡率の上位を占めるようになってきて
いる。

これらの疾患の発症や進展に、活性酸素種、例えばスー
パーオキシドアニオンラジカル、ヒドロキシラジカル、
−事項酸素、過酸化脂質等が原因物質として大きな役割
を果していることが明らかになりつつある。そしてこれ
らの疾患は、虚血状態で起こるばかりか、虚血後に血流
を再潅流した際の再酸化状態によっても加速・促進され
ることが知られている。

また、最近活性酸素種は、上記疾患以外にも、例えば小
腸の虚血性障害、アテローム性動脈硬化症、肺酸素毒症
、好中球食作用異常等にかかわっていること〔脳神経、
土工、１５７〜１６３（１９８９）Ｌ更にはアルツハイ
マー型痴呆症の病因にも関与している可能性があること
〔日本臨床。

１旦、１６１６　（１９８９）；精神薬療基金研究年報
、土旦、２Ｂ　（１９８８）Ｌまた記憶障害等の精神機
能障害に対しては、活性酸素種が、中枢神経系における
抑制性神経伝達物質であるＴ　−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ
）の取込みを抑制し、ＧＡＢＡ受容体への結合を亢進す
ることにより中枢神経系の正常な情報伝達を抑制して神
経細胞の機能を低下させること〔プレイン・リサーチ（
ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ）　、　　３３３．　　ｌ
　１１　　（１９８５）　　；ジャーナル・オブ・ニュ
ーロケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｎｅｕｒｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ）、土７．１８０４　　（１９８６）
］が報告されている。

このほかにもヒドロキシラジカルや過酸化脂質等の活性
酸素種が関与していると考えられる疾患として、敗血症
、喘息、気管支炎、エンドトキシンショック、胃腸内潰
瘍、肝炎、膵炎、口内症、炎症、関節炎、皮膚炎、臓器
移植障害等挙げられる（Ｙ、Ｏｙａｎａｇｉ、　Ｓ００
　ａｎｄ　ａｃｔｉｖｅ　ｏｘｙｇｅｎ　ｍｏｄｕｌａ
ｔ−ｏｒｓ−Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｃｌ
ｉｎｉｃａｌ　ｔｒｉａｌ、　Ｎｉｈｏｎ−Ｔｇａｋｕ
ｋａｎ、　Ｔｏｋｙｏ、１９８９）。

従って、活性酸素種による細胞障害やＧＡＢＡを介した
作用を抑制することができれば、細胞機能の低下や壊死
を防ぐことが可能となり、活性酸素種に基づく上記の諸
疾患を予防または治療することも可能となる。

そこで、従来からラジカル捕捉剤や脂質過酸化抑制剤等
の活性酸素種による細胞障害の抑制剤の提案が種々なさ
れている。

例えば活性酸素種による脂質過酸化を抑制する作用やラ
ジカル捕捉作用を有する化合物としては、ビタミンＣ１
ビタミンＥ。

で示されるイデベノン〔バイオケミカル・アンド・バイ
オフィジカル・リサーチ・コミュニケイションズ（Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ
　ＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、
　１２５　、　１０４６　（１９８４）；武田研究所報
、土工、３０　（１９８５））。

ＮＯ□ で示されるニジフェノン〔ジャーナル・オブ・ニューロ
ケミストリー（Ｊｏｕｒｕａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ）＋主７，９３４　（１９８１））。

で示されるＣＶ−３６１１［ジャーナル・オン・メディ
シナルケミストリ−（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　）１ｅｄ
ｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　　３よ、７９３
　（１９８Ｂ））。

で示されるＥ−２００１（ザ・ジャパニーズ・ジャーナ
７Ｌ／−オン・）７−７　’：１０ジー（Ｔｈｅ　Ｊａ
ｐａｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ）＋　　４６　、　Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｕｍ
２４５Ｐ　（１９８Ｂ））及び天然物由来のジヒドロエ
ルゴトキシン等が知られている。

しかしながら、ビタミンＣやビタミンＥは作用が不充分
であり、またイデベノン、ニジフェノン、ＣＶ−３６１
１及びＥ−２００１は合成経路が長く、ニジフェノンは
中枢神経系の抑制作用が強い〔医薬品研究、１立、１　
（１９８５））という欠点を有する。

一方、４−イミダシリン−２−オン誘導体としては種々
のものが知られている。その中で本発明化合物に類似の
化合物としては、〔ジャーナル・オン・ヘテロサイクリ
ック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、上立（５）
、９８３　（１９７９））に次式：％式％で示される化合物が記載されている。

米国特許３，７２１，７３８号には、次式：で示される
化合物及びその抗血栓剤及び抗動脈硬化剤としての用途
が記載されている。

ＤＥ３，５０４，６７７号には、抗血栓、抗動脈硬化、
脂質低下、抗炎症作用を有する化合物の合成中間体とし
て次式：で示される化合物が記載されている。

また米国特許３，６２９，２７９号には抗炎症作用を有
する化合物として、次式：で示される化合物の具体的な記載がある。

以上挙げた本発明化合物に類似した化合物いずれに関し
ても、活性酸素種による脂質過酸化抑制作用やラジカル
捕捉作用、更には記憶障害に対する改善作用に関する記
載は全くなく、後述の実施例にも示すように、脂質過酸
化抑制作用は非常に弱い。

さらに、ＥＰ−０，０５９，０９０号には、次式で示される化合物及び抗リウマチ作用、抗炎症作用、鎮
痛作用、抗アレルギー作用、リポキシゲナーゼ抑制作用
、ラジカル捕捉作用についての記載があるが、当該特許
記載の化合物は、３，５−ジｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒ
ドロキシフェニル基ヲ有していることに特徴があり、本
発明化合物とは構造的に異なる。また、この特許には脂
質過酸化抑制作用及び記憶障害改善作用に関する記載は
全くない。

〔問題を解決するための手段〕

そこで本発明者等は、優れた脂質過酸化抑制作用を有す
る化合物を提供することを目的として鋭意研究を重ねた
結果、特定の４−イミダプリン−２−オン誘導体及び／
又はそのエノール型である２−ヒドロキシ−４−イミダ
ゾール誘導体、およびその薬学的に許容される塩類が強
力な脂質過酸化抑制作用等を有し、さらに低用量で記憶
障害に対する改善作用を有していることを見い出し、本
発明を完成するに至った。

即ち、本発明の要旨は、下記一般式（１）及び／又は一
般式（ｎ）〔上記（Ｎ式又は（ＩＩ）式中、ｐｌはＣ＋””Ｃｓの
アルキル基、Ｃ８〜Ｃ８のシクロアルキル基または数を
表わす）を表わし、Ｒ２はＣ３〜Ｃｏｏのアルキル基、
Ｃ１〜Ｃ２゜のアルコキシ基、０３〜Ｃ８のシクロアル
キル基、０１〜ＣＩＯのアルキルチオ基、（ｎは０また
は１〜３の整数を表わす）を表わし、Ｒ３は０１〜Ｃ８
のアルキル基を表わす。〕で表わされる４−イミダシリ
ン系化合物又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分
とする過酸化脂質生成抑制剤に存する。

以下本発明を説明するに、本発明の過酸化脂質生成抑制
剤は、前記一般式（１）で表わされる４−イミダプリン
−２−オン誘導体、そのエノール型である前記一般式（
ＩＩ）で表わされる２−ヒドロキシ−４−イミダゾール
誘導体及びそれらの薬学的に許容し得る塩を有効成分と
するものである。

具体的には、Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基、
ヘキシル基、オクチル基等の０１〜ｃ８のアルキル基ニ
ジクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロへキシル
基、シクロオクチル基等の０３〜ｃ８のシクロアルキル
基；フェニル基；ベンジル基；フェネチル基または３−
フェニルプロピル基を表わす。

Ｒ２はプロピル基、ブチル基、ペンチル基、デシル基、
オクタデシル基、エイコシル基等のＣ８〜Ｃ２゜のアル
キル基；プロポキシ基、ヘキシルオキシ基、トリデシル
オキシ基、ヘキサデシルオキシ基、エイコシルオキシ基
等のＣ３〜Ｃｏｏのアルコキシ基；前記のＲ１の具体例
として挙げたようなＣ４〜Ｃ３のシクロアルキル基；メ
チルチオ基、エチルチオ基、ブチルチオ基、ヘプチルチ
オ基、ノニルチオ基、デシルチオ基等の０１〜ＣＩ６の
アルキルチオ基；フェニル基；ベンジル基；フェネチル
基；３−フエニルブロピル基；フェノキシ基；ベンジル
オキシ基；フェネチルオキシ基または３−フェニルブロ
ポキシ基を表わす。

またＲ４は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基等のＣ８〜Ｃ６のアルキル
基を表わす。

なお、本発明においては、以下の置換基が好ましい。即
ち、Ｒ１としては、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、５ｅｃ−ブ
チル基、ｔ−ブチル基等の０１〜Ｃ４のアルキル基；シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ２〜Ｃ６のシ
クロアルキル基；フェニル基又はベンジル基が好ましい
。

Ｒ２としては、Ｃ１〜Ｃ２゜のアルキル基；Ｃ３〜Ｃ２
゜のアルコキシ基；Ｃ２〜Ｃ６のシクロアルキル基；メ
チルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチ
オ基、ペンチルチオ基等のＣ＋−Ｃｓのアルキルチオ基
；フェニル基；フェノキシ基；ベンジルオキシ基；フェ
ネチルオキシ基又は３−フェニルプロポキシ基が好まし
い。

また、Ｒ３としては、Ｒ１と同様のｃ、−Ｃ，のアルキ
ル基が好ましい。

上記化合物の薬学的に許容し得る塩としては、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム、
カルシウム等のアルカリ土類金属との塩が挙げられる。

本発明の４−イミダシリン−２−オン誘導体は種々の方
法により合成することができる。

合成経路中のＲ’　、Ｒ”及びＲ３は前記（１）式及び
（Ｉ［）式において定義したとおりであり、：Ｂは塩基
を表わし、Ａは酸を表わす。

ルートＡでは、（ＩＶ）式で表わされるα−アミノケト
ン誘導体の塩酸塩を塩基の存在下イソシアナートと反応
させ、（Ｖ）式で表わされるケトウレアを得る。この際
の反応溶媒としては（Ｉｔ／）式の原料及びインシアナ
ートと反応しない溶媒を使用できるが、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の炭化水素系溶媒；エーテル、イソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオ
キサン等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエ
ステル系溶媒が好ましい。反応温度は一２０°Ｃ〜溶媒
の沸点の間の温度で実施すればよく、特に０〜８０°Ｃ
で実施することが好ましい。用いる塩基としては、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基；トリエチ
ルアミン、ピリジン等の有機塩基が好ましい。こうして
得られた（Ｖ）式のケトウレアを閉環反応に付す事によ
り、（■）式で表わされる４−イミダシリン−２−オン
誘導体を合成できる。

この反応において酸の使用は必須ではないが、硫酸、リ
ン酸等の無機酸；トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸
、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸；塩化アルミニウ
ム、四塩化スズ等の無機ルイス酸を使用してもよい。ま
た反応溶媒の使用も必須ではないが、（Ｖ）式〇ケトウ
レア及び上記の酸と反応しない溶媒を用いてもよく、た
とえば前述の炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ケトン
系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン等のハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。反応温度
は、０〜２５０°Ｃが好ましい。

一方ルートＢでは、（ＩＶ）式のα−アミノケトン誘導
体の塩酸塩を、炭酸ジエチル、クロロギ酸エチル、クロ
ロギ酸メチル等のアシル化剤を用いて、（ＶＴ）式で表
わされるケトカルバメート誘導体を得る。この反応にお
いて、溶媒は前述の炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、
ハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましく、反応温度は０〜
１００”Ｃが好ましい。こうして得られた（Ｖｌ）式の
ケトカルバメート誘導体を１級アミンと反応させること
により、（■）式の４−イミダシリン−２−オン誘導体
を合成できる。この反応において、溶媒は用いなくても
よいが、前述の炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系
溶媒を使用してもよい。

反応温度は０〜２５０°Ｃが好ましい。この反応におい
て、触媒として前述の酸または塩基を用いることが好ま
しい。

このようにして合成される本発明化合物は、公知の分離
、精製手段（例えばシリカゲルクロマトグラフィー、再
結晶等）により容易に単離することができる。

また、上記４−イミダシリン−２−オン誘導体は、容易
にケト−エノール変換する。本発明においては、ケト型
、エノール型のいずれであってもよい。

本発明化合物は、顕著な脂質過酸化抑制作用、ラジカル
捕捉作用および記憶障害改善作用を有する。即ち、後述
の実施例の記載からも明らかなように、本発明化合物は
、現在臨床上で記憶障害等の脳血管障害治療薬として用
いられているイデベノン、ジヒドロエルゴトキシンより
も、ラット脳ホモジネートを用いた試験官的実験で、よ
り強力な脂質過酸化抑制作用やラジカル捕捉作用を示し
、またマウスを用いた受動回避試験モデルにおいて、記
憶障害の改善作用を示し、しかも毒性が低い化合物であ
る。

かかる本発明化合物を臨床に応用するに際し、治療上有
効な成分の担体成分に対する割合は、１重量％から９０
重量％の間で変動させうる。例えば本発明化合物は顆粒
剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤
、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の剤形にして経
口投与してもよいし、注射剤として静脈内投与、筋肉内
投与又は皮下投与してもよい。また、層剤として用いる
こともできる。また、注射用の粉末にして用時調製して
使用してもよい。経口、経腸、非経口に適した医薬用の
有機又は無機の、固体又は液体の担体若しくは希釈剤を
本発明薬剤を調製するために用いることができる。固形
製剤を製造する際に用いられる賦形剤としては、例えば
乳糖、蔗糖、デンプン、タルク、セルロース、デキスト
リン、力、オリン、炭酸カルシウム等が用いられる。経
口投与のための液体製剤、即ち、乳剤、シロップ剤、懸
濁剤、液剤等は、−船釣に用いられる不活性な希釈剤、
例えば水又は植物油等を含む。この製剤は、不活性な希
釈剤以外に補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤
、芳香剤、着色剤又は保存剤等を含むことができる。液
体製剤にしてゼラチンのような吸収されうる物質のカプ
セル中に含ませてもよい。非経口投与の製剤、即ち、注
射剤、層剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤とし
ては、例えば水、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、
レシチン等が挙げられる。また本発明化合物は、シクロ
デキストリンとの包接化合物を形成することによって、
またリポソームに組み込むことによっても用いることが
できる。層剤に用いられる基剤としては、例えばカカオ
脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、ライテップゾール等が
挙げられる。製剤の調製方法は常法によればよい。

臨床投与量は、経口投与により用いられる場合には、成
人に対し本発明の化合物として、一般には、１日ｔｏ、
０１〜１０００ｍｇであり、好ましくは０．０１〜１０
０ｍｇであるが、年令、病態、症状により適宜増減する
ことが更に好ましい。前記１日量の本発明薬剤は、１日
に１回、又は適当な間隔をおいて１日に２若しくは３回
に分けて投与してもよいし、間欠投与してもよい。

また、注射剤として用いる場合には、成人に対し本発明
の化合物として、１同量ｏ、　ｏ　ｏ　ｉ〜１００ｍｇ
を連続投与又は間欠投与することが好ましい。

〔本発明の効果〕

本発明の過酸化脂質生成抑制剤は顕著な脂質過酸化抑制
作用やラジカル捕捉作用を有し、さらに記憶障害に対す
る改善作用を有しているため、諸種虚血性疾患もしくは
それに基づく諸種疾患、即ち、脳梗塞、脳卒中等の脳血
管障害、又はそれに基づく脳機能低下、血管性痴呆、加
齢に伴う脳血管組織病変等の諸種脳疾患；心筋梗塞、心
不全等心筋虚血に基づく諸種心臓の疾患：虚血性腎障害
、虚血性消化器障害、アテローム性動脈硬化症及び肺酸
素毒性等のような諸種末梢循環障害や炎症性変化のみな
らず多発梗塞性脳動脈硬化症にもとづく痴呆及びアルツ
ハイマー型痴呆を含む神経変性疾患の予防又は治療剤と
して有用であると考えられる。

〔発明の実施例〕

以下に、本発明を合成例、実施例及び試験例に基づいて
更に詳細に説明するが、これらは、本発明の範囲を何ら
制限するものではない。合成例及び実施例中の’ｍ、Ｐ
、Ｊ、ｒｌＲ，、ｒＮＭＲＪ及びｒＭＳＪの記号は各々
「融点Ｊ、「赤外吸収スペクトル」、「核磁気共鳴スペ
クトル」及び「質量分析」を表わし、クロマトグラフィ
ーによる分離の箇所に記載されている溶媒の割合は体積
比を示し、ｒＩＲ，は特別の記載が無い場合はＫＢｒＢ
ｒ法で測定したものであり、ｒＮＭＲＪのカッコ内の溶
媒は測定溶媒を示している。

合成例１４′−イソアミルオキシ−２−トリフルオロアセチルア
ミノプロピオフェノンの合成４′−イソアミルオキシプロピオフェノン１０゜０　ｇ
　（４５，５ｍｍｏｆ）をクロロホルム１００ｍｆ！に
溶かし、ここに水冷下で臭素７．６３ｇ（４７，７ｏ＋
ｍｏｆ）を滴下した。３時間撹拌し、臭素の色が消失し
たのを確認した後、反応液を水にあけ、ジクロロメタン
で抽出を行った。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、粗ブロム化
生成物を得た。これを精製することなくアセトン１００
ｍｊ！に溶かし、ここにトリフルオロアセトアミド１０
．２ｇ（９０１１ＩＩｌｏ２）、無水炭酸カリウム１２
．４ｇ（９０ｍｍｏｆ）を加え、１．５時間加熱還流し
た。冷却後、アセトンを留去し、ジクロロメタンで抽出
した。

抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥して、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマト
グラフィーにて精製して、標記化合物４．４４ｇ（収率
２９％）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ！　ｓ　）　δ（ｐｐｍ）　　
：　７．９６　（ｄ。

２Ｈ，９Ｈｚ）、６．９８　（ｄ、２Ｈ，９Ｈｚ）。

５．４８　（ｔ、ＩＨ，７Ｈｚ）、４．０８　（ｔ、２
Ｈ。

６．７Ｈｚ）、１．６５〜１．９５　（ｍ、３Ｈ）、１
．５２　（ｄ、３Ｈ，７Ｈｚ）、０．９８　（ｄ、６Ｈ
，６゜５Ｈｚ）合成例２２−アミノ−４′−イソアミルオキシプロピオフェノン
塩酸塩の合成前記の合成例１で得た４′−イソアミルオキシ−２−ト
リフルオロアセチルアミノプロピオフェノン４．０ｇ　
（１２，１ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍ１２に溶解し
、ここに製塩Ｍ１０ｍ１２を加え、４゜０時間加熱還流
した。エタノールを留去し、生成した結晶をろ別し、ク
ロロホルムにて洗浄することにより、標記化合物２．２
５ｇ（収率６９％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｉ　）　　δ　（ｐｐｉ＋）　：　
８．５７　（ｓ。

３Ｈ）、８．０４　（ｄ、２Ｈ，９）１ｚ）、７．１１
（ｄ、２Ｈ，９Ｈｚ）、５．０５　　（ｑ、　　ＩＨ，
７Ｈｚ）、４．１３　　（ｔ、２Ｈ，７Ｈｚ）、１．８
０（ｈｅｐ、ＩＨ，７Ｈｚ）、１．６５　　（ｑ、２Ｈ
。

７Ｈｚ）、１．４４　　（ｄ、３Ｈ，７Ｈｚ）、０．９
４（ｄ、、６Ｈ，７Ｈｚ）合成例３１−シクロへキシル−５−（４’　−イソアミルオキシ
フェニル）−４−メチル−４−イミダシリン−２−オン
の合成前記の合成例２で得た２−アミノ−４′−イソアミルオ
キシプロピオフェノン塩酸塩、５４３ｍｇ（２，０ｍｍ
ｏｆｆ）を水冷下でアセトン２０ｍ！に懸濁させ、ここ
にシクロヘキシルイソシアナート２７５ｍｇ　（２，２
ｍｍｏｆｆｉ）を加えた。次いでトリエチルアミン１．
１１　ｍｌ　（８，０ｍｍｏｊ２）を加え、徐々に室温
まで昇温しつつ、３時間攪拌した。この後、トリフルオ
ロ酢酸２ｍ！！を加え、さらに１時間攪拌し、減圧下で
溶媒を留去した。クロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素
ナトリウム水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧下で留去することにより、粗生成物
を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製して、標記化合物５２０ｍｇ（収率７６％）を得た。

ｍ、ｐ、：１９Ｂ〜２００°ＣＩＲ（ｃ＋ｎ−’）：１６７５，１５２０，１３７５゜
１２５０．１１８ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）δ　（ｐｐｍ　）　　：　９．
１１　（ｓ。

ＬＨ）、７．１４　（ｄ、２Ｈ，８，７Ｈｚ）、６．９
３（ｄ、２Ｈ，８，７Ｈｚ）、４．０３　Ｎ、２Ｈ，６
゜７　Ｈｚ　）　、　　３．４〜３．６　（ｍ、　　Ｉ
　Ｈ）　、　　２．０〜２．３（ｍ、２Ｈ）、１．９３
　（ｓ、３Ｈ）、１．８７　（ｈｅｐ、ＬＨ，６，５Ｈ
ｚ）、１．４〜１．８　（ｍ、８Ｈ）。

１．０〜１．３　（ｍ、　　２Ｈ）　、　０．９９　（
ｄ、　　６Ｈ，６゜５Ｈｚ）合成例４〜８２合成例３と同様の方法により、下記表１の化合物を合成
した。

合成例８３５−（４’−ｎ−ブチルフェニル）−１，４−ジメチル
−４−イミダシリン−２−オンの合成２−アミノ−４′
−ｎ−ブチルプロピオフェノン塩酸塩５．３６　ｇ　（
２２，２＋＋＋＋５ｏｆ）を水冷下でアセトン１８０ｍ
１に懸濁させ、ここにメチルイソシアナート１．６１　
ｇ　（２８，２ｍｍｏｆ）を加えた。

次いでトリエチルアミン４．４９　ｇ　（４４，５ｍａ
ａｏｌ）を加え、同温度で４０分間攪拌した。この後、
トリフルオロ酢酸１６ｍｊ！を加え、室温で５時間攪拌
し、減圧上溶媒を留去した。ジクロロメタンで抽出を行
い、水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して粗生成物を得、これをカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム／エタノール＝
５０／１）及び再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）により
精製して、標記化合物３．８５ｇ（収率７１％）を得た
。

ｍ、Ｐ、：１８０〜１８０．５℃ ＩＲ（ｃｍ−’）：１６Ｂ０．１５２０．１４４０゜１
３９０．７５ＯＮＭＲＣＣＤＣ１，３”）　　δ　（ｐｐｍ　）　　：
　７．２　Ｂ　　（ｄ。

２Ｈ，８Ｈｚ）、７．１６　　（ｄ、２Ｈ，８Ｈｚ）。

３．２２　　（ｓ、３Ｈ）、２．６６　　（ｔ、２Ｈ，
８Ｈｚ）。

２．１０　　（ｓ、　　３Ｈ）　、　　１．６〜１．８
　　（ｍ、　　２Ｈ）　。

１．３〜１．５　　（ｍ、　　２Ｈ）　、　　０．９５
　　（ｔ、　　３Ｈ，７Ｈｚ）ＭＳ　　（ｍ／ｅ）：２４４　　（Ｍ”）、２０１．　
１４４．１１６合成例８４１−ベンジル−５−（４’−ｎ−ブチルフェニル）−４
−メチル−４−イミダシリン−２−オンの合成２−アミノ−４′−ｎ−ブチルプロピオフェノン塩酸塩
４．４１　ｇ　（１Ｂ、３　ａ＋ｍｏｊりを氷冷下アセ
トン１８０ｍｊ２に懸濁させ、ここにベンジルイソシア
ナート３．０３　ｇ　（２２，８ｍｍｏＩｌ）を加えた
。

次いでトリエチルアミン３．８３　ｇ　（３７，９＋ｕ
＋ｏｆ）を加え、同温度で５０分間攪拌した。この後ト
リフルオロ酢酸１２ｍｇを加え、室温で一夜攪拌した。

＊圧下で溶媒を留去し、ジクロロメタンで抽出し、水及
び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去して粗生成物を得、これをカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム／エタノール＝５０／１
）及び再結晶（酢酸エチル）に上り精製して、標記化合
物４．７６　ｇ（収率８１％）を得た。

ｍ、ｐ、：１５５．５〜１５６℃ ＩＲ（ｃｍ−リ　：１６７５，１５２０．１４１５゜１
４００．１３６ＯＮＭＲ（ＣＤＣｆｓ　）　δ　（ｐｐｍ　）　　：　７
．０〜７．３（ｍ、９Ｈ）、４．７９　（ｓ、２Ｈ）、
２．６１　（ｔ。

２Ｈ，８Ｈｚ）、２．０４　（ｓ、３Ｈ）、１．５〜１
゜８　（ｍ、２Ｈ）、１．２〜１．５　（ｍ、２Ｈ）、
０．９４　（ｔ、３Ｈ，７Ｈｚ）合成例８５５−（４’−シクロヘキシルフェニル）−１−イソブロ
ピルニ４−メチル−４−イミダシリン−２−オンの合成２−アミノ−４′−シクロヘキシルプロピオフェノン塩
酸塩４７７ｍｇ　（１，７８ｍ５ｏｊ！　）を水冷下で
アセトン３０ｍ１に懸濁させ、ここにイソプロピルイソ
シアナート１９８ｍｇ　（２，３３ｍｍｏｊ２　）を加
えた０次いでトリエチルアミン５３３Ｂ（５，２８ｍｍ
ｏｆ）を加え、同温度で１時間攪拌した。この後トリフ
ルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温にて２日間攪拌した。減
圧下で溶媒を留去し、ジクロロメタンで抽出し、水及び
飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して粗生成物を得、これをカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム／エタノール＝５０／１）
及び再結晶（エタノール−クロロホルム）によりｔｈ製
して、標記化合物３５１ｍｇ（収率６６％）を得た。

ｍ、Ｐ、：２７４°ＣＩＲ（ｅｌｍ−’）：１６Ｂ０，１５２０，１４５０゜
１４１０．１３Ｂ０，１３６０，１３３０．１２００．
１１５５Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｊ！　３）　　δ　（ｐｐ＋ｍ　
）　　：　９．３９　（ｓ。

ＩＨ）、７．２９　（ｄ、２Ｈ，９Ｈｚ）、７．１５（
ｄ、２Ｈ，９Ｈｚ）、３．９〜４．１　（ｍ、ＩＨ）。

２．４〜２．６　（ｍ、　　２Ｈ）　、　　１．９６　
（ｓ、　　３Ｈ）　。

１．７〜２．２　　（ｍ、　　６Ｈ）　、　　１．４１
　　（ｄ、　　６Ｈ，７Ｈｚ）、　　１．２〜１．６　
　（ｍ、　　２Ｈ）合成例８６ ■−シクロへキシル−５−（４−ビフェニル）−４−メ
チル−４−イミダシリン−２−オンの合成２−アミノ−４′−フェニルプロピオフェノン塩酸塩５
７７ｍｇ　（２，２１ｎ＋ｍｏｊ２）を水冷下でアセト
ン３０ｍ１に懸濁させ、ここにシクロヘキシルイソシア
ナート３３４ｍｇ　（２，６７ｍｍｏｆ　）を加えた。

次いでトリエチルアミン６０８ｍｇ　（６，０２ｍｇ＞
を加え、同温度で４５分間攪拌した。どの後トリフルオ
ロ酢酸２ｍｌを加え、室温にて一夜攪拌した。減圧下で
溶媒を留去し、ジクロロメタンで抽出し、水及び飽和食
塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去して粗生成物を得、これを再結晶（エタノール
−クロロホルム）により精製して、標記化合物６２９ｍ
ｇ（収率８６％）を得た。

ｍ、ｐ、：２４８°ＣＩＲ（ｃｍ−リ　：１６７０，１４８５，１４５０゜１
４０５、　１３６５ＮＭＲ（ＣＤ（１２）　　δ　（ｐｐｍ　）　　：　９
．４１　　（ｓ。

Ｌ　Ｈ）　、　　７．２〜７．７　　（ｍ、　　９Ｈ）
　、　　３．４〜３．７（ｍ、　　ＩＨ）、２．１〜２
．５　　（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、　　３Ｈ）、　
　１．４〜２．０　　（ｍ、　　６Ｈ）、　　１．０〜
１．４　　（ｍ、２Ｈ）合成例８７１−シクロへキシル−４−メチル−５−（４’−フェノ
キシフェニル）−４−イミダプリン−２−オンの合成２−アミノ−４′−フェノキシプロピオフェノン塩酸塩
４５９１１ｇ　（１，６５１１１１Ｉｌｏｆ）を水冷下
でアセトン３０ｍ１に懸濁させ、ここにシクロヘキシル
イソシアナート２７　ｆ３ｍｇ　（２，２２ｍ＋５ｏｆ
）を加えた０次いでトリエチルアミン４７６ｓ＋ｇ　（
４，７１■−ｏｆ）を加え、同温度で５０分間攪拌した
。この後トリフルオロ酢酸１．５　ｍ　ｌを加え、室温
にて３日間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、ジクロロ
メタンで抽出し、水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して粗生成物を
得、これをカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／
エタノール＝５０／１）及び再結晶（酢酸エチル）によ
り精製して、標記化合物５２０ｍｇ（収率９０％）を得
た。

ｍ、ｐ、：１９８°ＣＩＲ（ＣＩｌｌ−’）：１６７０，１５８５，１５１０
゜１４９０．１３６５，１２４０．１１６ＯＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｆ３　）　　δ　（ｐｐｍ　）　　：　９．７３　
（ｓ。

Ｉ　Ｈ）　、　７．０〜７．４　（ｍ、　　９Ｈ）　、
　３．１７　（ｓ。

３Ｈ）、２．０８　（ｓ、３Ｈ）合成例８８５−　（４’−ベンジルオキシフェニル）−１−シクロ
へキシル−４−メチル−４−イミダシリン−２−オンの
合成２−アミノ−４′−ベンジルオキシプロピオフェノン塩
酸塩３４９ａ＋ｇ　（１，２０ｍｍｏｊｌ！　）を水冷
下でアセトン３０ｍｆに懸濁させ、ここにシクロヘキシ
ルイソシアナート２０４ｍｇ　（１，６２ｍｍｏｊ２）
を加えた。次いでトリエチルアミン３７７ｍｇ　（３゜
７３ＩＩＩＩＩｌｏＩ２）を加え、同温度で１時間攪拌
した。

この後トリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温にて６日間
攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、ジクロロメタンで抽
出し、水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して粗生成物を得、これを
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／エタノール
＝５０／１）及び再結晶（エタノール−クロロホルム）
により精製して、標記化合物２４０ｍｇ（収率５５％）
を得た。

ｍ、ｐ、：２６２℃ ＩＲ（ｃｍ−’）：１６７０．１５１０，１４５０．１
３７５．１２Ｂ０，１２４０．１１７５ＮＭＲ（ＣＤ（
１４：ｉ）　　δ　（ｐｐｍ　）　　：　７．６２　（
ｓ。

Ｉ　Ｈ）　、　７．２〜７．５　（ｍ、　　５Ｈ）　、
　７．１６　（ｄ。

２Ｈ，９Ｈｚ）、７．０２　（ｄ、２Ｈ，９Ｈｚ）。

５．１１　（ｓ、２Ｈ）、３．４〜３．６　（ｍ、ＩＨ
）。

２．０〜２．３　（ｍ、　　２Ｈ）　、　　１．９１　
（ｓ、　　３Ｈ）。

１．５〜１．８　（ｍ、　　６Ｈ）　、　　１．０〜１
．３　（ｍ、　　２Ｈ）合成例８９１−シクロへキシル−５−（４’　−デシルオキシフェ
ニル）−４−メチル−４−イミダシリン−２−オンの合
成２−アミノ−４′−デシルオキシプロピオフェノン塩酸
塩５００ｓ＋ｇ　（１，４６ｍｍｏｌ）を水冷下でアセ
トン３０ｍｊ！に懸濁させ、ここにシクロヘキシルイソ
シアナー）　２０１ｍｇ　（１，６１ｖｎｏｊりを加え
た。次いでトリエチルアミン５９０ｍｇ　（５，８４ａ
＋ａ＋ｏＩりを加え、同温度で１時間攪拌した。この後
トリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温にて一夜攪拌した
。減圧下で溶媒を留去し、エーテルで抽出し、水及び飽
和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を留去して粗生成物を得、これをカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム／エタノール＝５０／１）に
より精製して、標記化合物２３５ｍｇ（収率３９％）を
得た。

ｍ、　　ｐ、　　：１３７〜１３８°ＣＩＲ（ｃｍ−リ
　：ｌ６７０．１５２０，１３７５゜１２Ｂ５，１２５
０．１１８ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｊ！　ｓ　）δ（ｐｐｍ）　：　
７．１８　（ｄ。

２Ｈ，９Ｈｚ）、６．９５　（ｄ、２Ｈ，９Ｈｚ）。

３．９６　　（ｔ、２Ｈ，７Ｈｚ）、３．１３　　（ｓ
。

３Ｈ）　、　　２．０５　　（ｓ、　　３Ｈ）　、　　
１．８１　　（ｑｕｉｎｔｅｔ。

２Ｈ，７Ｈｚ）、１．２〜１．６　　（ｍ、１４Ｈ）、
０゜８８　　（ｔ、３Ｈ，７Ｈｚ）合成例９０４’−ｎ−へキシル−２−Ｎ−メトキシカルボニルアミ
ノプロピオフェノンの合成２−アミノ−４′−ｎ−へキシルプロピオフェノン塩酸
塩８１５ｍｇ　（３，０２ｎｕｓｏｆ　）を水冷下でア
セトン１０ｍＩ！に懸濁させ、ここにクロロギ酸メチル
０．５５ｍｊ！　（７，２５ｍｍｏｎりを加えた。次い
でトリエチルアミン０．８４ｍｊ！　（６，０４ｓ＋ｍ
ｏｆｆｉ）を加えて室温まで昇温し、３時間攪拌した。

アセトンを留去し水を加えて、エーテルで抽出を行った
。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去
して、標記粗生成化合＠８５Ｂｍｇを得た。

合成例９１１．４−ジメチル−５−（４’−ｎ−へキシルフェニル
）−４−イミダシリン−２−オンの合成前記の合成例９
０で得た４′−ｎ−へキシル−２−Ｎ−メトキシカルボ
ニルアミノプロピオフェノン８５８ｍｇ及びメチルアミ
ン塩酸塩９９２ｍｇ（１４，７ｍｍｏｆ）とをジメチル
ホルムアミド２ｍｌに溶かし、１７０°Ｃにて１０時間
攪拌した。この後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去して
得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製
して、標記化合物４５＋ｗｇ（収率６％）を得た。

ｍ、ｐ、：１２２〜１２３℃ ＩＲ（ｃｍ−’）：１６８０．１５１７．１４４０゜３
９ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１，３）δ（ｐｐｍ）　：　７．
２７　（ｄ。

２Ｈ，８Ｈｚ）、７．１７　（ｄ、２Ｈ，８Ｈｚ）。

３．１６　（ｓ、３Ｈ）、２．６４　（ｔ、２Ｈ，８Ｈ
ｚ）。

２．０８　（ｓ、３Ｈ）、１．６〜１．８　（ｍ、２Ｈ
）。

１．２〜１．５　（ｍ、　　６Ｈ）　、　　０．８〜１
．０　（ｍ、　　３Ｈ）合成例９２５−（４’−シクロヘキシルフェニル）−１゜４−ジメ
チル−２−ヒドロキシイミダゾールナトリウム塩の合成５−　（４’−シクロへキシルフェニル）−１゜４−ジ
メチル−４−イミダシリン−２−オン５４０＋ｓｇ　（
２，０ｍｍｏｆ　）をジオキサン３０ｍｊ！に溶解し、
ここに水酸化ナトリウム８０ｍｇ　（２，０＋ｎｍｏｆ
）の水１ｍｌ！溶液を加えて、１．５時間室温で攪拌し
た。その後生成した結晶をろ別し、標記化合物２８０ｍ
ｇ（収率４８％）を得た。

ｍ、ｐ、：＞３００°ＣＩＲ（Ｃ１ｌ−’）：１６０３．１５５０，１５１５゜
１４４０．１３８５．１３１０上記合成例と同様の方法により、下記表２及び表３の化
合物を合成すること、ができる。

実施例１脂質過酸化抑制作用（ａ）脳ホモジエネートの作製ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットを用い、以下
の操作手順に従って脳ホモジエネートを作製した。ベン
トパルビタールナトリウム４５＋＋＋ｇ／ｋｇの腹腔内
投与で麻酔下に開胸し、左心室からポリエチレンチュー
ブを大動脈内に挿入し固定した０次いで、このチューブ
を介して氷冷した５０ｍＭリン酸塩緩衝生理食塩水（ｐ
Ｈ７，４）　　（以下ｒＰＢＳ、という。）で脳潅流を
行い、全脳を摘出した。小脳を除去後、大脳の湿重量を
測定し、その９倍量のＰＢＳを加え、氷水中においてテ
フロンホモジエナイザーで破砕し均質化した。この脳ホ
モジエネートを４°Ｃにおいて２２０　Ｏｒ、ｐ、ｍ、
で１０分間遠心分離後、上清部０．３　ｍ　１２を共栓
付遮光試験管に分取し、薬物評価用脳ホモジエネートと
した。

（ｂ）被験薬の評価（ａ）で調製した脳ホモジエネートにＰ　Ｂ　３０゜６
ｍｊ２及び被験薬のエタノール溶液１０μ！（０，３〜
１００μＨの公比３での最終濃度）を添加し、３７°Ｃ
の温浴中で３０分間加温した。次いで、３５％過塩素酸
水溶液２００μ！を添加後、４°Ｃにおいて２６０　Ｏ
ｒ、ｐ、ｍ。

で１０分間遠心分離し、上清を得た。また、ブランク測
定用として被験薬のエタノール溶液１０μ！の代りにエ
タノール１０μ！を添加しくブランク）、同様に操作し
た。

（ｃ）過酸化脂質の定量（ｂ）で得た上清部０．１　ｍ　ｌに８．１％ドデシル
硫酸ナトリウム水溶液０．２　ｍ　ｌ、２０％酢酸緩衝
液（ｐＨ３，５）　１．５ｍｆ、０．６７％２−チオバ
ルビッール酸水溶液１．５　ｍ　ｌ及び蒸留水０、７　
ｍ　ｌを加えて混和した。次いで、この混液を沸騰水浴
中で６０分間加熱後、氷水で急速に冷却し、蒸留水１．
０　ｍ　ｌ及びピリジン−ブタノール混液（１：　１５
）５．０ｍｆを加え、約３０秒間振盪後、３０００ｒ、
ｐ、ｍ、で１０分間遠心分離し、その上滑部を過酸化脂
質測定用試料とした。なお、リボパーオキシド−テスト
試薬（Ｌｉｐｏｐｅｒｏｘｉｄｅ−ｔｅｓｔ）　（和光
純薬■製；ｔ、１，３．３−テトラエトキシプロパン５
　ｎｅｏ　ｌ　／　ｍ　ｊ！金含有０．１ｍ１．を（ｂ
）で得た脳ホモジエネートの代りに添加し、標準液とし
た。

過酸化脂質は蛍光分光光度計（■日立製作所製２０４型
）を用い、励起波長５１５ｎｍ、蛍光波長５５０ｎｍで
測定し、次式に従って過酸化脂質量（ＴＢＡ値）を求め
た。

Ｆ：標準液の蛍光強度ｆ：被験薬の蛍光強度次いで、（ｂ）のブランクのＴＢＡ（！に対する被験薬
各濃度の抑制率を求め、最小二乗法に従ってＩＣ，。値
を算出した。結果を表４に示す。

なお表４に対照として既知の脂質過酸化抑制作用を有す
るイデベノン及びジヒドロエルゴトキシン、更に一般式
（１）においてＲ２がｐ−メトキシ基である化合物Ａ及
び一般式（１）においてＲ１が水素原子である化合物Ｂ
の測定結果を併記した。

／表４　脂質過酸化抑制作用　（その１）表４　脂質過酸
化抑制作用　（その２）表４　脂質過酸化抑制作用　で
その３）表４　脂質過酸化抑制作用　でその４）表４　
脂質過酸化抑制作用　（その５）表４　脂質過酸化抑制
作用　（その６）表４の結果から明らかなように、本発
明化合物の脂質過酸化抑制作用が対照化合物に比較して
優れていることが分る。

実施例２ α、α−’；　７　ｚ−１−ルーβ−ビクリルヒドラジ
ル（ＤＰＰＨ）ラジカルの捕捉作用ＤＰＰＨ１００μ台を含むエタノール溶液３ｍ２に、終
濃度が１００μｈとなるようにエタノールに溶かした被
験薬を加え、経時的に吸光度（ＯＤ５１６．８Ｄｍ）を
測定した。比較薬として同様に調製したビタミンＣ５０
μ台を用いた。この時のＤＰＰＨラジカル捕捉作用の１
２０分後にお　′ける作用強度を次式に従って算出した
。

１２０分後における０Ｄ（５１６，８）の変化ａ：エタ
ノール３０μ！のＯＤｂ：ビタミンＣ過剰量添加時のＤＰＰＨのＯＤＣ：被験薬のＯＤ使用した何れの被験薬も強いＤＰＰＩ（ラジカル捕捉作
用を示した。結果を表５に示す。

表５　安定ラジカル（ＤＰＰＨ）を用いたラジカル捕捉
作用実施例３記憶障害改善作用１群１５匹のマウスを用い、５ｔｅｐ　ｄｏｗｎ型の明
暗弁別法による受動回避反応試験を行なった。用いた明
暗弁別装置は、黒色硬質塩化ビニール製の暗室（奥行３
ＱｃｍＸ幅３０ＣＩＩＸ高さ３１ｃｍ）と、側室として
透明硬質塩化ビニール製の明室（奥行き１５ｃｍＸ幅１
０ＣＩＩＸ高さ２１ｃｍ）から構成されている。明室の
床面は暗室グリッド面から２ｃｍ上に設置した５ｔｅｐ
　ｄｏｗｎ型であり、両室間にギロチンドアを設けた。

このような装置を用い、薬物投与前に一馴化試行を行な
って明室から暗室に移動するまでの反応潜時を測定した
。

次いで、生理食塩水に溶解したシクロへキシミド（シグ
マ社）　１２０＋ｇ／ｋｇを皮下投与し、その３０分後
に再びマウスを明室に入れ、暗室に移動直後にクリッド
通電（０，５ｍＡ、３秒間）を行なった（獲得試行）、
この獲得試行の２４時間後に１％トラガント溶液に懸濁
した被験薬を経口投与し、動物を明室に入れた。その後
暗室に移動するまでの時間を測定した。対照群には１％
トラガント溶液のみを投与した。

効果の判定は、薬物投与後の明室から暗室に移動するま
での反応潜時が、対照群より統計的に有意に延長された
時、記憶障害改善作用有り（有効）と判断した。有効と
判断された各被験薬の最小量を最小有効量として表６に
示す。

表６　記憶障害改善作用　（その１）表６　記憶障害改善作用　（その２）表６　記憶障害改善作用　（その３）試験例象、性毒性試験３０４１ｍラットに本発明の化合物を１％トラガント溶
液に懸濁させたものを経口投与し、７日間観察を行い死
亡数を調べた。そのＬ　Ｄ　ｓ。の値を表７に示した。

表７製剤例（１）錠剤下記成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打錠
した。

化合物Ｎｏ、１　　　　　　　　　　１０ｍｇ結晶セル
ロース　　　　　　　　２１ｍｇコーンスターチ　　　
　　　　　３３ｍｇ乳　　　＄Ｊ！　　　　　　　　　
　　　　　　　　６５ｍｇステアリン酸マグネシウム　
　　　１．３ｍｇ（２）軟カプセル剤下記成分を常法に従って混合し、軟カプセルに充填した
。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ）及び／又は一般式（II）▲数式、
化学式、表等があります▼・・・（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II）〔上記（ I ）式又は（II）式中、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ
＿８のアルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿８のシクロアルキル基
または▲数式、化学式、表等があります▼（ｌは０また
は１〜３の整数を表わす）を表わし、Ｒ＾２はＣ＿３〜
Ｃ＿２＿０のアルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿２＿０のアルコ
キシ基、Ｃ＿３〜Ｃ＿８のシクロアルキル基、Ｃ＿１〜
Ｃ＿１＿０のアルキルチオ基、▲数式、化学式、表等が
あります▼（ｍは０または１〜３の整数を表わす）または▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎは０または１〜３の整数を表わす）を表わし、Ｒ＾
３はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキル基を表わす。〕で表わさ
れる４−イミダゾリン系化合物又はその薬学的に許容さ
れ得る塩を有効成分とする過酸化脂質生成抑制剤。
（２）Ｒ＾１がＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基、Ｃ＿５〜
Ｃ＿６のシクロアルキル基、フェニル基またはベンジル
基を表わし、Ｒ＾２がＣ＿３〜Ｃ＿２＿０のアルキル基
、Ｃ＿３〜Ｃ＿２＿０のアルコキシ基、Ｃ＿５〜Ｃ＿６
のシクロアルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿５のアルキルチオ基
、フェニル基または ▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは０または１〜
３の整数を表わす）を表わし、Ｒ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿４の
アルキル基を表わすことを特徴とする請求項１記載の薬
剤。
（３）Ｒ＾２の置換位置がパラ位であることを特徴とす
る請求項２記載の薬剤。